CH644103A5

CH644103A5 - In 1-stellung durch einen kohlenwasserstoffrest substituierte 5-cyano-pyrrolyl-essigsaeuren, ihre herstellung und verwendung zur herstellung entsprechender 5-acyl-verbindungen.

Info

Publication number: CH644103A5
Application number: CH1248078A
Authority: CH
Inventors: Kiyosi Kondo; Minoru Suda; Daiei Tunemoto
Original assignee: Sagami Chem Res
Priority date: 1977-12-08
Filing date: 1978-12-07
Publication date: 1984-07-13
Also published as: DE2852975A1; LU80620A1; GB2014131A; FR2411180B1; FI66848C; DK553378A; SE7811704L; IE782419L; FR2411180A1; IT1157750B; NL7811940A; FR2414040B1; CA1121364A; AU529229B2; IT7852240A0; ES475807A1; IE47793B1; SE435278B; US4238396A; FR2414040A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die in 1-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierte 5-Cyano-2-pyrrolyl-essigsäure, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von entsprechenden 1-substituierten 5-Acyl-pyrrolyl-2-essigsäuren.

Von einer grossen Vielzahl von in 1-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten 5-Acyl-pyrrolyl-2-es-sigsäuren ist es bekannt, dass sie brauchbare pharmakologische Eigenschaften besitzen. Beispielsweise hat l-Methyl-5-p-toluoylpyrrolyl-2-essigsäure eine markante entzündungshemmende Aktivität [J. Pharmacology and Expérimental Therapeutics, 185,127 (1973)]. Man vergleiche auch die US-Patentschriften 3 752 826, 3 755 307, 3 803 169, 3 803 171 und 4 048 191, die unter anderem zahlreiche 5-Acyl-l-(Koh-lenwasserstoffrest)-pyrrolyl-2-essigsäuren beschreiben, die entzündungshemmende und analgetische Aktivitäten aufweisen.

Üblicherweise werden 5-Acylpyrrolyl-2-essigsäuren, wie beispielsweise l-Methyl-5-aroylpyrrolyl-2-essigsäuren durch Acylierung der entsprechenden Pyrrolyl-2-essigsäure des Pyrrolyl-2-essigsäureesters oder des Pyrrolyl-2-acetonitrils hergestellt. Bekannte Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsverbindungen eingesetzten Pyrrolyl-2-essigsäure-Deri-vate in diesen Acylierungsverfahren schliessen die nachfolgenden Wege ein:

(1) Ein Verfahren zur Herstellung von 1-Methylpyrrolyl-2-essigsâurëestern durch Umsetzen von 1-Methylpyrrol mit Diazoacetat in Gegenwart von Kupferpulver als Katalysator [J. Org. Chem., 14,664 (1946)].

(2) Ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methylpyrrolyl-2-essigsäure durch Behandeln des Produktes, das man durch Friedel-Crafts-Reaktion von 1-Methylpyrrol und Oxalyl-chlorid erhält, mit Alkoholen zur Überführung in den (l-Methylpyrrolyl)-glyoxalsäureester, und Umsetzen desselben mit Hydrazin, gefolgt von einer Behandlung mit Ka-Iiumhydroxid [Wolff-Kishner-Reaktion; Liebigs Ann. Chem., 721,105 (1969)].

(3) Verfahren zur Herstellung von l-Methylpyrrolyl-2-essigsäure durch Hydrolyse von l-Methylpyrrolyl-2-acetoni-tril, das seinerseits durch Umsetzen von 1-Methylpyrrol mit Dimethylamin und Formaldehyd unter Bildung der sogenannten Mannich-Base (Mannich-Reaktion), Überführen derselben in das Methjodid durch Reaktion mit Methyl-jodid, gefolgt durch Umsetzen mit Natriumcyanid [J. Amer. Chem. Soc., 73,4921 (1951)] hergestellt wird.

Diese Verfahren haben zahlreiche Nachteile insofern, als sie eine Neigung zu niedrigen Ausbeuten haben und dass in vielen Fällen Ausgangsmaterialien oder Reagentien verwendet werden, die schwierig in technischem Massstab zu erhalten sind.

Unter den Verfahren zur Acylierung des geeigneten Pyr-rolyl-2-essigsäure-Derivats sind die folgenden bekannt:

5

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25

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(1) Umsetzen des Pyrrolyl-2-essigsäure-Derivats mit Aroylchlorid in Gegenwart von Alkylaluminiumchlorid (Deutsche Offenlegungsschrift 2 524 299).

(2) Acylierung unter Verwendung der gemischten Säureanhydride, die man aus Arylcarbonsäure und Trifluores-sigsäureanhydrid erhält (Japan Kokai 46-418).

(3) Acylierung unter Verwendung des Reaktionsproduktes, erhalten aus N,N-Dimethylaroylamid und Phosphoryl-chlorid (Japan Kokai 46-418).

(4) Acylierung unter Verwendung der gemischten Anhydride, erhalten aus Arylcarbonsäureanhydrid und Methan-sulfonsäure und dergleichen (Japan Kokai 50-126 660).

(5) Umsetzen des Pyrrolyl-2-essigsäure-Derivats mit Phosgen unter Bildung von 5-Chlorcarbonyl-Derivaten und anschliessendes Umsetzen derselben mit Arylmetallverbin-dungen (US-Patentschrift 3 846 447).

(6) Nichtkatalysierte Aroylierung von l-Alkylpyrrolyl-2-essigsäure-Derivaten mit Aroylchlorid unter Verwendung eines aprotischen Lösungsmittels (US-Patentschrift

3 998 844).

(7) Acylierung des geeigneten Pyrrolyl-2-essigsäure-De-rivats mit verschiedenen Acylierungsmitteln in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie beispielsweise Aluminiumchlorid (US-Patentschriften 3 752 826, 3 755 307, 3 803 169 und

3 803 171).

Diese Verfahren haben zahlreiche Mängel, wie beispielsweise deren niedrige Ausbeuten oder das Erfordernis, als Nebenprodukt anfallendes Isomeres mit einer Acylgruppe in der 4-Stellung abzutrennen.

Im Rahmen von Untersuchungen, die zur vorliegenden Erfindung führten, wurde ein Verfahren zur Herstellung von 5-Acyl-1 -(Kohlenwasserstoffrest)-pyrrolyl-2-essigsäuren mit hohen Ausbeuten durch Verwendung von 5-Cyano-l-(Koh-lenwasserstoffrest)-pyrrolyl-2-essigsäure, vorzugsweise 5-Cyano-l-methylpyrrolyl-2-essigsäure, als Ausgangsmaterial, das leicht in technischem Massstab erhalten werden kann, gefunden. In diesem Verfahren wird die 5-Cyano-l-(Kohlen-wasserstoffrest)-pyrrolyl-2-essigsäure mit einer Grignard-Verbindung umgesetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die in 1-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierte 5-Cyano-pyrrolyl-2-essigsäure und ihre Verwendung zur Herstellung entsprechender 5-Acyl-verbindungen, wie im Anspruch 8 beschrieben.

5-Cyano-1 -methylpyrrolyl-2-essigsäure, die bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung, kann erfindungsge-mäss durch Umsetzen von l-Methyl-2-(2',2',2'-trihalogen-r-hydroxyäthyl)-pyrrol erhalten werden, das durch Reaktion von 1-Methyl-pyrrol und Trihalogenacetaldehyd mit einem cyanierenden Reagens unter basischen Bedingungen gebildet wird. Die Einführung von anderen Pyrrolen, die durch einen Kohlenwasserstoffrest 1-substituiert sind, wie beispielsweise von 1-Äthylpyrrol, 1-Propylpyrrol, 1-Amylpyrrol, 1-Phenyl-pyrrol, 1-Cyclohexylpyrrol, 1-Benzylpyrrol und 1,3-Dime-thylpyrrol, in diese Reaktionsfolge liefert andere 5-Cyano-1-hydrocarbylpyrrolyl-2-essigsäuren gemäss der vorliegenden Erfindung.

Grignard-Verbindungen, das andere Ausgangsmaterial in diesem Verfahren, können ebenfalls leicht aus den entsprechenden organischen Halogeniden durch Anwendung der üblichen Grignard-Synthese erhalten werden. Verfahren zur Herstellung einer grossen Vielzahl von Grignard-Verbindungen sind in der Literatur ausführlich beschrieben, siehe beispielsweise Kharasch und Reinmuth, «Grignard Reaction of Nonmetallic Substances», Prentice-Hall, New York, 1954; und «Metal-Organic Compounds», (Number 23 der

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Reihe Advances in Chemistry), American Chemical Society, Washington, D.C., 1959, Seiten 73 bis 81.

Acylierungsverfahren

Bei der Durchführung des Acylierungsverfahrens der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von Lösungsmitteln bevorzugt und Beispiele der eingesetzten Lösungsmittel sind Äther, wie beispielsweise Diäthyläther, Dioxan, THF, Dimethoxyäthan und dergleichen, oder Kohlenwasserstoffe, welche organische tertiäre Amine enthalten. In diesen Lösungsmitteln wird das Grignard-Reagens hergestellt und dann die 5-Cyano-1-(Kohlen wasserstoffrest)-2-essig-säure zugesetzt. Die Reaktion kann bevorzugterweise bei Raumtemperatur oder bei Rückflusstemperatur des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion wird das Grignard-Reagens bevorzugterweise in einer Menge von mehr als 2molaren Äquivalenten verwendet. Ein molares Äquivalent des Grignard-Reagenses wird für die Bildung des Carbonsäuresalzes verbraucht und der Rest wird für die Einführung der Acylgruppe verwendet.

Die in dieser Stufe gebildete Reaktionsmischung wird aufgearbeitet und anschliessend hydrolysiert. Die Hydrolyse kann durch direkten Zusatz von sauren Substanzen, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, wässeriges Ammoniumchlorid und dergleichen bewirkt werden. Vom Standpunkt des Reaktionsmechanismus wird die Reaktion über die Bildung eines Keti-minsalzes als Zwischenprodukt wie folgt ablaufen:

XX

i 2

R

|2R'MgX

R'—C

NMgX R

|h20

R*

NH

I

R»—C

3

5

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50

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60

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(wobei in diesen Formeln R einen Kohlenwasserstoffrest und R' organische Gruppen, wie beispielsweise Alkyl, Aryl und dergleichen darstellen, und X ein Halogenatom ist).

Die Verbindung der allgemeinen Formel I in dieser Erfindung kann wie folgt hergestellt werden:

u

I

. R

jl. Verfahren

R OH |2. Verfahren

ITL

NC ^\N^^CHoC00H

i 2

R

(worin X ein Halogenatom und R einen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise niederes Alkyl und insbesondere bevorzugt Methyl bedeutet). In den 3- und/oder 4-Stellungen des Rings können unschädliche Substituenten (Alkyl, usw.) vorhanden sein.

1. Verfahren - Addukt-Bildung

In dem ersten Verfahren der vorliegenden Erfindung ist es wesentlich, den Pyrrol-Reaktionsteilnehmer mit Trihalo-genacetaldehyd unter Bildung des Addukts II umzusetzen. 1-Methyl-2-(2',2',2'-trihalogen-r-hydroxyäthyl)-pyrrol (Formel II; R = Methyl), erhalten unter Einsatz von 1-Methyl-pyrrol in diesem Verfahren, ist eine bekannte Verbindung, und bezüglich seiner Synthese wurde berichtet, dass 1-Methylpyrrol mit frisch destilliertem Chloral in Gegenwart von molekularen Mengen Zinkchlorid, einer Lewis-Säure [R.C. Blinn et al., J. Amer. Chem. Soc., 76, 37 (1954)] umgesetzt wird. Jedoch ist es schwierig, dieses Verfahren in technischem Massstab zu verwenden, da die Ausbeute sehr niedrig, wie beispielsweise lediglich 26,5% ist. Als Ergebnis von weiteren Untersuchungen über dieses Verfahren wurde gefunden, dass es möglich ist, die Verbindung der allgemeinen Formel II in nahezu quantitativer Ausbeute zu erhalten, indem man die Reaktionsteilnehmer bei Temperaturen im Bereich von — IO C bis Raumtemperatur ohne Verwendung zugesetzter Katalysatoren, wie einer Lewis-Säure und dergleichen, behandelt. Es wurde gefunden, dass die Geschwindigkeit dieser Reaktion, die vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, welche die Reaktion nicht direkt beeinflussen, beispielsweise Äther-Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dioxan, THF, und dergleichen, und Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Hexan, und dergleichen, durchgeführt wird, von der Herkunft (oder der Reinheit) des verwendeten Chlorais abhängt. Chloral aus einer frisch geöffneten Flasche reagierte bei Raumtemperatur nicht mit N-Methylpyrrol und es wurde das Addukt nur nach längerem Rückfluss (manchmal mehrere Tage) gebildet. Im Gegensatz hierzu reagierte Chloral aus einer alten Flasche bei Raumtemperatur sofort. Gestützt auf die Hypothese, dass Trichloressigsäure, die sich leicht durch Oxidation von Chloral bildet, diese Reaktion katalysiert, wurde im Rahmen von zur vorliegenden Erfindung führenden Untersuchungen gefunden, dass der Zusatz einer organischen Säure, wie Trichloressigsäure, Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure zur Reaktionsmischung diese Reaktion beschleunigt. Unter diesen drei Säuren scheint p-Toluolsulfonsäure derzeit sogar mehr wirksam zu sein als die anderen. Durch Durchführung des Verfahrens in Gegenwart einer Protonensäure, die vorzugsweise in Form von entweder einer organischen Säure, oder eines Kationenaustauscherharzes (z. B. Amberlyst) zugesetzt wird, wird das Addukt leicht in nahezu quantitativer Ausbeute gebildet.

2. Verfahren - Cyanierung/basische Hydrolyse

In diesem Verfahren ist es wesentlich, die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Cyanierungsreagens unter basischen Bedingungen umzusetzen. Beispiele von Cyanie-rungsreagentien sind anorganische Cyanide, wie beispielsweise Kaliumcyanid, Natriumcyanid, Kupfer(I)-cyanid, und dergleichen, und Acetoncyanhydrin, und dergleichen. Die Erzielung der basischen Bedingungen kann erhalten werden, indem man eine grosse Menge des Cyanierungsreagenses verwendet, wenn dieses eine Base ist. Besonders bevorzugt wird die Cyanierung in Gegenwart von Alkalimetallsalzen, wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, Alkalimetallhydroxiden, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, oder Alkalimetallalkoxi-den, wie beispielsweise Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid, und dergleichen (in diesem Falle ist die Gegenwart von Wasser wesentlich) durchgeführt. Die Verwendung von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid wird besonders bevorzugt.

Bei der Durchführung dieser Reaktion wird die Verwendung von Lösungsmitteln bevorzugt und Beispiele des verwendeten Lösungsmittels sind Alkohole, wie beispielsweise Methanol und Äthanol, Äther, wie beispielsweise Diäthyläther, Dioxan, THF, und dergleichen, polare Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Sulfolan, und deren Mischlösungsmittel mit Wasser. Die besten Ergebnisse wurden insoweit unter Verwendung einer Mischung von Methanol und Wasser als Reaktionslösungsmittel erzielt. Die Reaktion läuft bei oder unter Raumtemperatur ab, und, falls erforderlich, kann die Reaktionsmischung erhitzt werden.

Unter den oben erwähnten Bedingungen und durch Abtrennen des sauren Anteils aus der erhaltenen Reaktionsmischung, beispielsweise durch Extraktion mit Alkali und anschliessendem Ansäuern, kann die gewünschte 5-Cyano-1-hydrocarbyl-pyrrolyl-2-essigsäure selektiv erhalten werden.

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Addukt-Bildung - ohne Katalysatorzusatz

Zu einer Lösung von N-Methylpyrrol (810 mg,

10 mMol) in Benzol (10 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Chloral (1,47 g, 10 mMol) in Benzol (5 ml) unter Eiskühlung im Verlaufe von 40 Minuten zugegeben. Nach lstündigem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wurde Wasser zugesetzt und die Mischung mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt I-Methyl-2-(2',2,,2'-trichlor-

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s io

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r-hydroxyäthyl)-pyrrolyl (2,04 g) in Form eines Öls. Ausbeute: 90%

NMR (CCU): Ô 3,61 (3H, s), 5,03 (1H, s), 5,95 (1H, m), 6,32 (1H, m), 6,47 (1H, m).

Beispiel 2

Addukt-Bildung - unter Zusatz eines Säurekatalysators Zu einer Lösung von N-Methylpyrrol (8,10 g, 0,1 Mol) in Äther (50_ml) wurde eine Lösung von Chloral (16,21 g, 0,1 Mol) in Äther (50 ml) zugegeben. Hierzu wurde p-Toluolsulfonsäure (200 mg) und Hydrochinon (5 mg) zugesetzt. Anschliessend wurde die Mischung 15 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und dann nach Zusatz von Triäthylamin (5 ml) 5 Minutenlang gerührt. Kochsalzlösung (100 ml) wurde zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die organische Lösung durch ein Aktivkohle-Bett filtriert und eingeengt. Man erhielt das Addukt l-Methyl-2-(2',2',2'-trichlor-l '-hydroxyäthyl)-pyrrol (24,1 g) in Form von hellbraunen Prismen.

Beispiel 3

Addukt-Bildung und Cyanierung/basische Hydrolyse N-Methylpyrrol (2,43 g, 30,0 mMol) und Chloral (4,50 g, 30,5 mMol) wurden in Dioxan (10 ml) bei Raumtemperatur 4 Stunden lang zur Bildung des obigen Addukts umgesetzt. Diese Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von Ka-liumcyanid (1,90 g, 47,5 mMol), gelöst in Methanol (100 ml), zugesetzt. Kaliumcarbonat (8 g, 58 mMol) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Tage lang gerührt. Nach Entfernung der Hauptmenge des Lösungsmittels wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchlorid-Schicht wurde getrocknet und dann eingeengt und lieferte das Aus-gangsaddukt (7,2 mMol) und l-MethyIpyrroIyl-2-aldehyd (2,6 mMol). Die oben erwähnte Lösung wurde mit HCl angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über MgS04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 5-Cyano-l-methylpyrrolyl-2-essigsäure (940 mg). Ausbeute: 25%

Schmelzpunkt: 125 bis 126 °C

NMR (CDCI3): 5 3,64 (5H, s), 6,05 (1H, d, J = 4Hz), 6,68

(1H, d, J = 4Hz).

IR (KBr): 3200,2215, 1740 cm-'.

Beispiel 4

Addukt-Bildung und Cyanierung/basische Hydrolyse N-Methylpyrrol (1,62 g, 20,0 mMol) und Chloral (3,20 g, 21,7 mMol) wurden in Dioxan (5 ml) zur Bildung des Ad-duktes umgesetzt. Eine Lösung von Kaliumcyanid (5,70 g 88 mMol) und Kaliumcarbonat (2,80 g, 20 mMol), gelöst in Methanol (150 ml) wurden zu dem Addukt zugesetzt und die Mischung 4 Tage lang gerührt. Anschliessend wurde Natriumhydroxid (3,0 g, 75 mMol) portionsweise zu der Mischungwährend der nächsten 3 Tage zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet und ergab das gewünschte Pro-5 dukt, nämlich 5-Cyano-l-methyIpyrrolyl-2-essigsäure (1,50 g).

Ausbeute: 50%.

Beispiel 5

10 Addukt-Bildung und Cyanierung/basische Hydrolyse N-Methylpyrrol (1,62 g, 20,0 mMol) und Chloral (3,20 g, 21,7 mMol) wurden in Dioxan (5 ml) zur Bildung des Ad-duktes umgesetzt. Eine Lösung von Kaliumcyanid (6,20 g, 95 mMol) und Kaliumcarbonat (2,80 g), gelöst in Methanol i5 (100 ml), wurden zu der Lösung zugegeben und die Mischung unter Rückfluss 21 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet und lieferte das gleiche Produkt (880 mg).

20 Ausbeute: 27%.

Beispiel 6

Addukt-Bildung und Cyanierung/basische Hydrolyse Eine Lösung von N-Methylpyrrol (810 mg, 10 mMol) in 25 Äther (10 ml) und Chloral (1,6 g, 10,7 mMol) wurde 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei Raumtemperatur unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Methanol (30 ml) gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von Natriumcyanid (3,0 g, 60 mMol) in 30 Wasser (30 ml) zugegeben. Zu dieser, in einem Ölbad auf 30 bis 35 °C erwärmten Lösung wurde im Verlaufe von 20 Stunden eine Lösung von Kaliumhydroxid (2,6 g, 40 mMol) in Wasser (15 ml) zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung zusätzliche 2 Stunden bei der gleichen 35 Temperatur gehalten. Die Mischung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid gewaschen (diese organische Schicht enthielt nahezu kein Ausgangsmaterial). Die wässerige Schicht wurde sorgfältig unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Methylenchlorid 40 mehrere Male extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die organische Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde an Silicagel (Hexan/Äthylacetat-Eluie-rungsmittel) chromatographiert und lieferte die gewünschte 45 Cyanosäure, nämlich 5-Cyano- 1-methylpyrrolyl-2-essig-säure (945 mg).

Ausbeute: 58%.

Beispiel 7

50 Cyanierung/basische Hydrolyse

Das wie in Beispiel 6 hergestellte Chloral/N-Methylpyr-rol-Addukt wurde unter Variierung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 6 cyaniert. Die angewandten Reaktionsbedingungen und die erhaltenen Ergebnisse sind in der nach-55 folgenden Tabelle I niedergelegt.

Tabelle i

Herstellung von 5-Cyano-1-methylpyrrolyl-2-essigsäure

Versuch

Base

Lösungsmittel

Temperatur ( C)

Ausbeute (%)

2

3

4

5

k2co3

KOH

k2co3

KOH KOH

dmso-h2o dmso-h2o dmso-h2o ch30h-h20

ch3oh-h,o

40

Raum-Temp. .40 bis 45 Raum-Temp. 35

37 41

45

46 55

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Beispiel 8 Acylierung

Es wurde ein Grignard-Reagens aus Magnesium (1,14g, 46,9 mAtom) und p-Bromtoluol (8,20 g, 47,9 mMol) in THF hergestellt. Eine Lösung von 5-Cyano-1-methylpyrrolyl-2-essigsäure (1,61 g, 9,8 mMol), gelöst in THF (5 ml), wurde zu der obigen Lösung zugesetzt und die Mischung unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Nach Ansäuern mit HCl wurde die Mischung mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde getrocknet, eingeengt und dann durch Silica-gel-Säulenchromatographie gereinigt und man erhielt 500 mg des Ausgangsnitrils. Man Hess die wässerige Schicht bei Raumtemperatur 2 Wochen lang stehen. Diese Reaktionsmischung wurde dann mit Äther extrahiert und die ätherische Schicht getrocknet und eingeengt. Man erhielt Kristalle von l-Methyl-5-p-toluoylpyrrolyl-2-essigsäure (1,60 g).

Ausbeute: 92%

Schmelzpunkt: 155 bis 156 °C.

NMR (CDC13): S 2,37 (3H, s), 3,69 (2H, s), 3,89 (3H, s), 6,06 (IH, d, J = 4Hz), 6,62 (IH, d, J = 4Hz), 7,18 (2H, d, J = 8Hz), 7,66 (2H, d, J = 8Hz).

IR (KBr): 3425,2940,2900, 1700, 1600 cm-'.

Beispiel 9 Acylierung

In der gleichen Weise wie in Beispiel 8 beschrieben, wurde ein Grignard-Reagens aus Magnesium (890 mg, 36,6 mAtom) und p-Bromtoluol (6,25 g, 36,5 mMol) hergestellt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 5-Cyano-l-methylpyrrolyl-2-essigsäure ( 1,50 g, 9,14 mMol), gelöst in THF (15 ml), zugesetzt und die Mischung unter Rückfluss 21 Stunden lang erhitzt. Nach Zugabe von mit Wasser gesättigtem Äther zu der Mischung wurde Essigsäure (4 ml) und Wasser zugegeben. Die wässerige Schicht wurde mit Methylenchlorid und Dioxan (100 ml) gewaschen und konzentrierte HCl (4 ml) zugegeben. Man Hess die wässerige Mischung bei Raumtemperatur 1 Tag lang stehen und extrahierte dann mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt. Man erhielt 1,57 g des gewünschten Produktes, nämlich l-Methyl-5-p-toluoylpyr-rolyl-2-essigsäure. Zu der wässerigen Schicht wurde ferner Dioxan (50 ml) zugegeben, die Mischung 2 Tage lang stehengelassen und in der gleichen Weise, wie oben beschrieben,

behandelt. Man erhielt zusätzliche 400 mg des gewünschten Produkts.

Gesamtausbeute: 84%.

'5 Beispiel 10

Addukt-Bildung - zugesetztes Kationenaustauscherharz Zu einer Lösung von N-Methylpyrrol (1,62 g, 20 mMol) in Äther (10 ml) wurde eine Lösung von Chloral (3,24 g, 22 mMol) in Äther (10 ml) und anschliessend Amberlyst 10 (160 mg) zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Zusatz von Triäthylamin (0,3 ml) wurde die Mischung noch 5 Minuten lang gerührt und durch eine Cerit-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem 15 Druck eingeengt und man erhielt das rohe Addukt 1-Me-thyl-2-(2',2',2'-trichlor-r-hydroxyäthyl)-pyrrol (4,68 g) in Form hellbrauner Prismen.

Beispiel 11

20 Cyanierung/basische Hydrolyse

1 -Methyl-2-(2',2,,2'-trichlor-1 '-hydroxyäthyl)-pyrrol (1,14 g, 5 mMol), das nach dem Verfahren des Beispiels 2 hergestelt worden war, wurde in dem Lösungsmittel (15 ml), das in der nachfolgenden Tabelle II angegeben ist, gelöst. 25 Nach Zusatz von Wasser (15 ml) und Alkalimetallcyanid (MCN: in der Tabelle II angegebene Menge) zu der Lösung wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid in Wasser (10 ml) im Verlaufe eines Zeitraums von 6 Stunden unter heftigem Rühren bei 45 °C zugesetzt. Nach Bestätigung des Ver-30 schwindens des Ausgangs-Chloraladdukts (über Nacht) wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (100 ml) verdünnt und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die 35 Hauptmenge des Lösungsmittels wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand erneut in der exakten Menge von 50 ml Äthylacetat gelöst. Ein Teil der Lösung wurde aufgenommen und mit in Äther gelöstem Diazome-than behandelt. Nach Entfernung des überschüssigen Diazo-40 methans unter vermindertem Druck wurde trans-Stilben als innerer Standard zugegeben und die Ausbeute an Methyl-5-cyano-l-methylpyrrolyl-2-acetat (theoretische Ausbeute, 5 mMol) durch Gaschromatographie (2 Prozent EGA-Säule, 1 m, 160 °C) bestimmt.

Tabelle II

Herstellung von 5-Cyano-l-methylpyrrolyl-2-essigsäure

Versuch Lösungsmittel MCN MCN (Molverh.)* KOH Ausbeute

(Molverh.)* (%)

1 (HOCH2)2 NaCN 6 3 52,4

1 CH3OH NaCN 6 4 50,5

3 CH3OH NaCN 6 3 52,9

4 CH3OH NaCN 3 3 52,4 5** CH3OH NaCN 3 3 47,8 6 CH3OH NaCN 3 3 52,9

* Das Molverhältnis zum eingesetzten l-Methyl-2-(2',2',2'-trichIor-r-hydroxyäthyl)-pyrrol.

** Wässerige KOH-Lösung wurde während eines Zeitraums von 1,5 Stunden zugegeben.

s

Claims

644 103
2 Mol pro Mol 5-Cyano-l-methylpyrrolyl-2-essigsäure eingesetzt wird.

2. 5-Cyano-l-methyIpyrrolyl-2-essigsäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Substituierte Pyrrolyl-2-essigsäure der Formel (I)

r .

worin R einen Kohlenwasserstoffrest darstellt.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 1-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiertes 2-(2',2',2'-T richlor-1 '-hydroxyäthyl)-pyrrol mit einem cyanierenden Reagens unter basischen Bedingungen umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das cyanierende Reagens NaCN oder KCN ist und dass man zu der Reaktionsmischung Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid zusetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Misch-Lösungsmittel arbeitet, das aus Dimethylsulfoxid und Wasser oder Methanol und Wasser besteht.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein in 1-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiertes Pyrrol mit Trichloracetaldehyd zu einem entsprechenden in 1-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten 2-(2',2',2'-Trichlor-r-hydroxyäthyl)-pyrrol umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung mit einem cyanierenden Reagens unter basischen Bedingungen behandelt wird.
7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das in 1-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierte Pyrrolyl mit Trichloracetaldehyd in Gegenwart einer Protonensäure, die der Reaktionsmischung in Form einer organischen Säure oder eines Kationenaustauscherharzes zugesetzt wird, umsetzt.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 1, zur Herstellung von in 1-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten 5-AcyI-pyrroIyl-2-es-sigsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I) mit einer Grignard-Verbindung umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschliessend hydroly-siert.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man mehr als 2 Mol einer Grignard-Verbindung pro Mol Verbindung der Formel (I) einsetzt.
10. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Grignard-Verbindung eine Aryl-Grignard-Ver-bindung ist.
11. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (I) die 5-Cyano-l-methylpyrrolyl-2-essigsäure einsetzt.
12. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Grignard-Verbindung eine Aryl-Grignard-Verbindung in einem Verhältnis von mehr als
13. Verwendung nach Anspruch 8 der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 3 hergestellten Verbindung der Formel (I) zur Herstellung einer in 1-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten 5-Acyl-pyrrolyl-2-essigsäure,

dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (I) mit einer Grignard-Verbindung umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschliessend hydrolysiert.
14. Verwendung nach Anspruch 8 der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 6 hergestellten Verbindung der Formel (I) zur Herstellung einer in 1-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten 5-Acyl-pyrrolyl-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (I) mit einer Grignard-Verbindung umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschliessend hydrolysiert.