CS207748B2 - Method of making the derivatives of the hexahydroazepine,piperidine or pyrrolidine - Google Patents

Method of making the derivatives of the hexahydroazepine,piperidine or pyrrolidine Download PDF

Info

Publication number
CS207748B2
CS207748B2 CS788756A CS875678A CS207748B2 CS 207748 B2 CS207748 B2 CS 207748B2 CS 788756 A CS788756 A CS 788756A CS 875678 A CS875678 A CS 875678A CS 207748 B2 CS207748 B2 CS 207748B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
carbon atoms
formula
compound
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CS788756A
Other languages
English (en)
Inventor
John F Cavalla
Alan Ch White
Robin G Shepherd
Original Assignee
Wyeth John & Brother Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth John & Brother Ltd filed Critical Wyeth John & Brother Ltd
Publication of CS207748B2 publication Critical patent/CS207748B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby derivátů hexahydroazepinu, piperidinu nebo pyrrolidinu
Vynález se týká způsobu výroby hexahydroazepinových, piperidinových a pyrrolidinových derivátů, zejména pak nového způsobu výroby 3,3-disubstituovaných hexahydroazepinových, piperidinových a pyrrolidinových derivátů.
Je známa farmakologické účinnost, zejména analgetická účinnost různých 3,3-disubstituovaných hexahydroazepinů, piperidinů, a pyr rolidinů. Tak například analgeticky účinné 3,3-disubstituované hexahydroazepiny nesubstituované v poloze 2, jako meptazinol, jsou popsány v britském patentním spisu číslo 1 285 025. Profadol a příbuzné 3,3-disubstituované pyrrolidiny jsou popsány v J. Med. tentním spisu č. 850 777, zatímco myfadol a Chem. 1965, 8, 316 a v belgickém papříbuzné 3,3-disubstituované piperidiny jsou popsány v J. Med. Chem., 1965, 8, 313. Známé způsoby přípravy 3,3-disubstituovaných hexahydroazepinů, piperidinů a pyrrolidinů jsou nákladné a vynález si klade za cíl poskytnout nový způsob výroby žádaných 3,3-disubstituovaných hexahydroazepinů, piperidinů a pyrrolidinů, který by byl obecně ekonomičtější než postupy známé.
V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby derivátů hexahydroazepinů, piperidinu nebo pyrrolidinu, obecného vzorce A
ve kterém n je číslo o hodnotě 2, 3 nebo 4,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku,
R7 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že se aromatizuje a popřípadě 0-alkyluie nebo O-arylalkyluje sloučenina obecného vzorce I
ve kterém n má shora uvedený význam,
R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomů uhlíku a
R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za vzniku 2-oxo-he.xahydroazepinového, -piperidinového nebo -pyrrolidinového derivátu obecného· vzorce II
ve kterém n a Ri mají shora uvedený význam,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomů uhlíku a
R3‘ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomů uhlíku, přičemž v případě, že R1 znamená atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce II popřípadě C-alkyluje, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, v němž R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a v případě, že R3 znamená atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce II popřípadě N-alkyluje, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, v němž R3‘ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, a sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R1, R2 a n mají shora uvedený význam a ' R3‘ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 ato mů uhlíku a v alkylové části . nejvýše 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, se redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce A, načež se popřípadě získaná sloučenina · obecného vzorce A, ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomů uhlíku, podrobí etherovému štěpení za vzniku · odpovídající sloučeniny obecného vzorce A, ve kterém R2 představuje atom vodíku, nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce A, ve kterém R3 znamená atom vodíku, N-alkyluje, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce A, ve kterém R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku.
Pro zjednodušení budou v následujícím textu označovány příslušné zbytky namísto počtem atomů uhlíku výrazem „nižší“, který znamená, že tyto zbytky obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Dále používaným výrazem · „aryl“ se míní arylové zbytky, obsahující do 10 atomů uhlíku. Tak například nižší alkylovou skupinou ve významu symbolu R může být skupina methylová, ethylová, propylová nebo butylová. Obdobně může R1 znamenat například methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou skupinu. Arylfnižší] alkylovou skupinou ve významu symbolu R je s výhodou fenyl(nižší)alky lová skupina, jako skupina fenethylová · nebo · benzylová. Fenylový zbytek v těchto skup nách · muže být substituovaný, a to například jedním nebo několika · substituenty, jako atomy halogenů, alkoxylovými skupinami, tnfluor methylovými skupinami . nebo jinými substituenty. obvyklými v lékařské chemii.
Novými ·. · · výchozími látkami, používanými . při práci · způsobem podle vynálezu, jsou 2-oxchexahydroazepinové, -piperidinové · a -pyrrolidinovc · deriváty obecného vzorce I
ve kterém ;
n má hodnotu 2, 3 nebo 4,
R představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu . nebo aryl(nižší)alkylovou skupinu a
R2 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
V souhlase s vynálezem je možno sloučeniny obecného vzorce I dále popsaným postupem převádět na aromatizované deriváty obecného vzorce II
ve kterém n a ' R1 mají shora uvedený význam,
R2 představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aryl (nižší) alkylovou skupinu a
R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, aryl (nižší) alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu nebo nižší alkinylovou skupinu.
V nižších alkenyiových nebo nižších alkinylových skupinách, ve významu symbolů R3, se dvojná nebo trojná vazba nenachází v poloze 1 ' alkenylového nebo alkinylového zbytku. Jako příklady vhodných alkenylových a alkinylových skupin se uvádějí allylová, própargylová, 3,3-dlmethylallylová a 1-methyl-2-propinylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit aromatizací a případnou O-(nižší)alkylací nebo O-aryl(nižší)alkylací sloučenin obecného vzorce I, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aryl(nižší)alkylovou skupinu, a popřípadě N-alkylací sloučeniny obecného vzorce II, v němž R3 znamená atom vodíku, vedoucí k sloučenině obecného vzorce II, ve kterém R3 představuje nižší alkylovou, aryl (nižší)alkylovou, nižší alkenylovou nebo nižší alkinylovou skupinu.
Výrazem „N-alkylace“ se míní zavedení nižší alkylové, aryl (nižší Jalkylové, nižší alkenylové nebo nižší alkinylové skupiny na dusíkový atom heterocyklického kruhu.
Sloučeninu obecného vzorce I je možno aromatizovat na sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém R2 znamená atom vodíku, působením halogenidu mědnatého, například bromidu mědnatého nebo chloridu měďnatého, v přítomnosti nebo nepřítomnosti halogenidu lithného. Reakci je možno provádět v rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu nebo, a to s výhodou, v acetonitrilu. Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce I aromatizovat na sloučeninu ' obecného vzorce JI působením bromu, například v rozpouštědle, jako v chloroformu, methylendichloridu nebo v tetrachlormethanu. S výhodou se na každý mol sloučeniny obecného vzorce I používá nejvýše cca 1 mol bromu. Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce I aromatizovat a O-rnižíšiJalkylovcít na sloučeninu obecného vzorce II, v němž R2 představuje nižší alkylovou skupinu, působením bromu . v přítomnosti nižšího alkanolu (například v rozpouštědle, jako v benzenu, cyklohexanu nebo acetonitrilu) nebo působením bromačního činidla, jako N-bromsukcinimidu, například v rozpouštědle, jako v chloroformu, methylendichloridu nebo tetrachlormethanu, obsahujícím nižší alkanol.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit ze snadno dostupných výchozích látek. Tento postup spočívá v tom, že se cyklohexenový derivát obecného vzorce IV
O
αν) ve kterém
Q představuje hydrolyticky odštěpitelnou chrámci skupinu, jako nižší alkoxyskupinu (s výhodou methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo isopropyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, tri alkyl-, ' triaryl- nebo triaralkylsilyloxyskupinu (například trimethylsilyloxy5sk’d;pii^i^i), nechá reagovat s aniontem nebo dianiontem laktamů obecného vzorce V
ve kterém n a R1 mají shora uvedený význam a
R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, aryl(nižší)alkylovou skupinu nebo trialkyl-, triaryl- nebo triarylalkyisilylovou skupinu (například skupinu trimethylsilylovou), s tím, že znamená-li R1 nižší alkylovou · skupinu, má
R4 jiný význam než atom vodíku, a získaný produkt se podrobí hydrolýze.
Laktam shora uvedeného obecného vzorce V může tvořit dianiont v případě, že R4 znamená atom vodíku a anion v případě, že R4 má jiný význam než atom vodíku. Tak například znamená-li R1 atom vodíku a R4 má jiný význam než atom vodíku, je možno anion laktamů obecného vzorce V připravit in sítu reakcí tohoto laktamů s alkyllithiem (na příklad terč.butyllithiem) nebo se sloučeninou obecného vzorce
MA, ve kterém
M představuje zbytek —-MgX, kde X ie chlor, brom nebo jod, dále představuje sodík, draslík nebo lithium a
A znamená zbytek sekundárního aminu.
Pokud M znamená sodík, draslík nebo lithium, je sloučeninou obecného vzorce Ma amid kovu, který se s výhodou připravuje in šitu reakcí sloučeniny kovu obecného vzorce
MR5, kde
M znamená sodík, draslík nebo lithium a
R5 představuje alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu, se sekundárním aminem.
Tímto sekundárním aminem může být dialkylamin, například diethylamin, diisopropylamin, di-terc.butylamin, di-n-decylamin, dicyklohexylamin, N-terc.amyl-N-terc.butylamin, N-isopropyl-N-cyklohexylamin nebo N- (Γ-ethylcyklohexyl) -1,1,3-tetramethylbutylamin, nebo cyklická sloučenina, například piperidin nebo
2,2,6,6-tetramethylpiperidin.
Výhodným amidem kovu je lithiumdiisopropylamid.
Pokud R1 v laktamu obecného vzorce V představuje nižší alkylovou skupinu nebo atom vodíku a R4 má jiný význam než atom vodíku, je možno anion připravit reakcí tohoto laktamu s Grignardovým činidlem (s výhodou s isopropylmagnesiumbromidem) nebo s dialkylaminomagnesiumhalogenidem, například s brommagnesiumdiisopropylamidem.
Pokud v obecném vzorci V znamená R4 a tom vodíku a R1 rovněž atom vodíku, je možno dianion tohoto laktamu připravit reakcí laktamu s alkyllithiem (například terc.butyllithiem nebo butyllithiem) nebo s hydridem alkalického kovu (například natriumhydridem) a pak s alkyllithiem (například butyllithiem).
Produkt reakce aniontu nebo dianiontu laktamu obecného vzorce V a cyklohexenového derivátu obecného vzorce IV se s výhodou neizoluje, ale in šitu se hydrolyzuje na sloučeninu obecného vzorce I. Pokud R4 ve sloučenině obecného vzorce V představuje trialkyl-, triaryl- nebo triaralkylsilylovou skupinu, odštěpí se tato skupina hydrolýzou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve které R znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich jednoduché deriváty obecného vzorce II jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu farmakologicky účinných hexahydroazepinových, piperidinových a pyrrolidinových derivátů způsobem podle vynálezu. Tak například sloučeniny obecného vzorce I je možno aromatizovat [a popřípadě O-(nižší)alkylovat nebo O-aryl (nižší jalkylovat], jak je uvedeno výše, za vzniku sloučenin obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R3 znamená atom vodíku, lze rovněž N-alkylovat, jak je uvedeno výše. S výhodou se Ň-alkyluje sloučenina, ve které R2 představuje nižší alkylovou nebo aryl(nižší)alkylovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R2 znamená atom vodíku, je možno O-(nižšíJalkylovat nebo O-aryl(nižší)alkylovat za vzniku sloučenin, v nichž R2 znamená nižší alkylovou nebo aryl(nižší)alkylovou skupinu. Pokud R1 ve sloučeninách obecného vzorce II znamená atom vodíku, lze tyto sloučeniny alkylovat v poloze 3, například zavedením nižší alkylové skupiny, za vzniku sloučenin obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená nižší alkylovou skupinu. 3,3-disubstituované sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená nižší alkylovou skupinu, je možno redukovat na 3,3-disubstituované hexahydroazepinové, píperidinové nebo pyrrolidinové deriváty nesubstituované v poloze 2. Příklad přípravy 3,3-disubstituovaných hexahydroazepinů nesubstituovaných v poloze 2 tímto způsobem ilustruje následující reakční schéma:
Ve shora uvedeném reakčním schématu mají R a RS shora uvedený význam, R6 před* stavuje nižší alkylovou nebo aryl(nižší)alkylovou skupinu a R7 znamená nižší alkylovou skupinu.
Sloučeniny vzorců Ia a Ib je možno aroma* tizovat na sloučeniny vzorců Ha, respektive lib, shora popsaným postupem nebo alternativně sloučeniny vzorců Ia a Ib je možno shora popsaným způsobem aromatizovat a O-(nižší)alkylovat na sloučeniny vzorců líc, respektive lid. Je-li to žádoucí, lze sloučeniny vzorců Ila a lib etherifikovat na sloučeniny vzorců líc, respektive lid, působením alkylačního činidla, zavádějícího nižší alkylovou skupinu, například dimethylsulfátu, nebo působením aryl(nižší)alkylačního Činidla, jako benzylchloridu. Sloučeninu vzorce Ila i . sloučeninu vzorce líc je možno C-(nižší jalkylovat na sloučeninu vzorce lib, respektive lid, C-(nižší jalkylaci je možno uskutečnit například reakcí sloučeniny vzorce Ila nebo líc s alkylhalogenidem (napří klad alkylbromiděm] v přítomnosti silné báze, jako natriumhydridu, natriumamldu nebo amidu kovu vzorce ř+A, kde A má shora uvedený význam a M1 představuje sodík, draslík nebo hthium. Amid kovu, jako lithíumdiisopropylamid, je možno připravit in šitu. Za určitých podmínek je možno sloučeninu vzorce Ila jak C-, tak O-alkylovat na sloučeninu vzorce lid. Pokud R3 ve sloučenině vzorce Ila znamená atom vodíku, pák dusíkový atom je třeba před provedením C-(nižší)alkylace alkylovat (za použití báze, jako například natriumhydridu v toluenu) nebo benzylovat.
Sloučeniny vzorců lib a lid je možno redukovat na sloučeniny vzorců VII, respektive VI, jak je popsáno v našem britském patentním spisu č. 1 285 025. Tak například je možno redukci uskutečnit působením činidla, přenášejícího hydridový ion, například lithiumaluminiumhydridu. je-li to žádoucí, lze sloučeninu vzorce VI převést, etherovým štěpením na sloučeninu vzorce VII, a to například působením bromovodíku nebo bortribromidu, :11 jak je popsáno v našem výše zmíněném britském patentním spisu č. 1 285 025.
V britském patentním spisu č. 1 285 025 je uvedeno, že sloučeniny vzorců VI а VII vykazují farmakologickou účinnost, zejména analgetickou účinnost. Zvlášť důležitou analgeticky účinnou sloučeninou je látka vzorce VII, ve kterém R3 znamená methylovou skupinu a R7 představuje ethylovou skupinu. Touto sloučeninou je meptazinol. Předložený vynález popisuje nový způsob výroby těchto sloučenin ze snadno dostupných výchozích materiálů a v dobrém výtěžku. Tak například, výchozí látky vzorce V, v němž n má hodnotu 4, jsou snadno dostupnými deriváty kaprolaktamu.
Postup, znázorněný shora uvedeným reakčním schématem, je možno různě modifikovat. Tak například alkylhalogenidy, používané к C-alkylaci sloučenin vzorců Па a líc, je možno nahradit jinými aktivními halogenderiváty a získat tak sloučeniny odpovídající vzorcům VI а VII, v nichž 3-(nižší)alkylová skupina je nahrazena alkylovou skupinou, obsahující funkční skupinu. Pokud tato funkční skupina je redukovatelná, lze ji dále modifikovat následující redukcí. Podle další modifikace je možno skupinu, nacházející se v poloze 1 intermediárních sloučenin, odstranit za vzniku derivátů, nesoucích na dusíkovém atomu vodík, které pak je možno dále alkylovat, například postupem popsaným v britském patentním spisu č. 1 285 025, za vzniku produktu, obsahujícího v poloze 1 jiný substituent. Analogické reakce, jaké jsou popsány výše v souvislosti s reakčním schématem a dalšími modifikacemi, je možno provádět i se sloučeninami vzorců I а II, kde n má hodnotu 2 nebo 3, za vzniku analogických 2-nesubstituovaných 3,3-disubstituovaných piperidinů a pyrrolidinů, vykazujících farmakologickou účinnost, jako jsou profadol a příbuzné pyrrolidiny popsané v J. Med. Chem., 1965, 8, 316 a v belgickém patentním spisu č. 850 777, a myfadol a příbuzné piperidiny popsané v J. Med. Chem., 1965, 8, 313.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Hexahy dro-l-methyl-3- (3-oxocyklohexen-l-yl ]-2H-azepin-2on
К 86 ml 1,4M roztoku butyllithia v hexanu se za míchání a chlazení na —10cC přikape 12,14 g (17,0 ml) diisopropylaminu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Přikapávání se provádí pod dusíkem. Po 10 minutách je Gilmanův text negativní. Stále při teplotě —10 stupňů Celsia se přidá 14,19 g 1-methylkaprolaktamu ve 20 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se 10 minut míchá při 0°C, načež se к ní přidá 12,6 g (0,1 mol) 3-methoxy-2-cyklohexenonu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu míst nosti, při této teplotě se 1,5 hodiny míchá, načež se ochladí na —10 °C a rozloží se přídavkem 125 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, která se přidává sice rychle, ale tak, aby teplota nevystoupila nad 0 °C. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se vodná vrstva oddělí a extrahuje se dichlormethanern. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, který po krystalizaci ze směsi toluenu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) poskytne 18,99 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 109 až 110 °C.
Analýza pro C13H19NO2 vypočteno:
70,6 % C, 8,65 % H, 6,3 % N, nalezeno:
70,65 % C, 8,6 % H, 6,1 % N.
Příklad 2
Hexahydro-3- (3-hydroxyfenyl) -1-methyl-2H-azepin-2-on
11,1 g hexahydro-l-methyl-3-(oxocyklohexen-l-yl)-2H-azepin-2-onu ve 250 ml acetonitrilu se přes noc míchá se směsí 22,3 g bromidu mědnatého a 4,3 g bromidu lithného. Acetonitril se odpaří za sníženého tlaku a tmavě zbarvený zbytek se suspenduje ve 200 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Roztok se zfiltruje, sraženina se promyje vodou a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážený fenol, uvedený v názvu, se odfiltruje a po promytí vodou poskytne 8,62 g špinavě bílého práškového produktu o teplotě tání 185 až 187 °C. Další podíl produktu o hmotnosti 900 mg a teplotě tání 188 až 191 °C se získá extrakcí matečných louhů chloroformem. Po vyčištění překrystalováním z ethylacetátu nebo ze směsi ethylacetátu a methanolu se získá čistý produkt o teplotě tání 192 až 193 °C.
Analýza: pro C13H17NO2 vypočteno:
71,2 % C, 7,8 % H, 6,4 % N, nalezeno:
71,1% C, 8,0% H, 6,4% N.
P ř í к 1 a d 3
Hexahydro-3- (3-methoxyf enyl) -1-methyl-2H-azepin-2-on
21,9 g hexahydro-3-(3-hydroxyfenyl)-l-methyl-2H-azepin-2-onu se rozpustí ve 100 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a přidá se
18,3 g (14,5 ml) dimethylsulfátu,. Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti, pak se naočkuje a nechá se 3 hodiny stát při teplotě 0°C, přičemž produkt vykrystaluje.
Po odfiltrování, promytí vodou a vysušení se získá 16,99 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě špinavě bílého prášku o teplotě tání 73 až 74 °C.
Dalších 1,69 g žádaného produktu se získá tak, že se na vodné matečné louhy působí 50 ml 2M hydroxidu sodného a 7,25 ml dimcthylsulfátu.
Příklad 4
3-ethylhexahydro-3- (3-methoxyfenyl )-l~methyl-2H-azepin-2-on
К suspenzi 1,0 g natriumamidu v 50 ml suchého toluenu se za míchání přikape 4,66 g hexahydro-3- (3-methoxyf enyl) -l-methyl-2H-azepin-2-onu ve 25 ml suchého toluenu. Reakční směs se zahřeje к varu pod zpětným chladičem, přičemž se z ní uvolňuje amoniak a reakční směs zčervená. Po dvouhodinovém varu pod zpětným chladičem se přidá 20 mi suchého tetrahydrofuranu, směs se ochladí a přidá se к ní 3,7 g ethyljodidu. Vyloučí se bílá sraženina a červené zbarvení rychle vymizí. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a rozloží se přídavkem vody. Vodná fáze se oddělí, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, který po krystalizaci z diisopropyletheru poskytne 3,29 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 62 až 64 °C.
Analýza: pro C16H23NO2 vypočteno:
73,5 % C,-8,9 % H, 5,4 % N.
nalezeno:
73,5 % C, 9,0 % H, 5,15 % N.
P ř í к 1 a d 5
3-ethylhexahydro-3- (3-methoxyfenyl) -1-methy 1-lH-azepin
К suspenzi 1,5 g lithiumalumimumhydridu v 50 ml bezvodého etheru se za míchání přikape 5,52 g 3-ethylhexahydro-3-(3-methoxyfenyl)-l-methyl-2H-azepin-2-onu ve 100 ml bezvodého etheru. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se к ní přidá dalších l,0g lithiumaluminiumhydridu a v zahřívání se pokračuje ještě 2 hodiny. Po ochlazení se reakční směs rozloží postupným přidáním 3 ml vody, 3 ml 15% hydroxidu sodného a 6 ml vody. Vysrážený granulát se odfiltruje a promyje se etherem. Filtrát se spojí s etherem z promývání a extrahuje se třikrát, vždy 25 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselé extrakty se zalkalizují 15M vodným hydroxidem amonným a extrahují se etherem. Po vysušení bezvodým síranem horečnatým se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá 3,98 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého oleje o čistotě 98 % (podle plynové chromatografie), identického s materiálem připraveným alternativním způsobem.
Působením kyseliny bromovodíkové, podle postupu popsaného v britském patentním spisu č. 1 285 025, se získaný produkt převede na 3-ethylhexahydro-3-(3-hydroxyfenyl] · -1-methyl-lH-azepin.
Příklad 6
3-ethylhexahydro-3- (3-hydroxyf enyl) -l-methyl-2H-azepin-2-on
К roztoku 14,8 ml diisopropylaminu ve 20 mililitrech suchého tetrahydrofuranu se pod dusíkem při teplotě —10 °C přidá 77 ml 1,4M roztoku butyllithia v hexanu. Směs se 10 minut míchá při teplotě —10 °C, načež se к ní přidá 11 g práškového hexahydro-3-(3-hydroxyfenyl]-l-methyl-2H-azepin-2-onu. Po přidání 500 ml tetrahydrofuranu se výsledná směs 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, přidá se к ní 8,2 ethyljodidu a reakční směs se znovu 3 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem. К ochlazenému roztoku se opatrně přidá 20 ml vody, směs se odpaří na hnědý zbytek, který se rozpustí ve vodě. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem, dichlormethanový extrakt se promyje 2M hydroxidem sodným, vodná fáze se spojí s fází hydroxidu sodného z promývánňa okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážený pevný produkt se odfiltruje, promyje se vodou a po vysušení se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 8,72 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů o teplotě tání 178 až 180 °C.
Analýza: pro C15H21NO2 vypočteno:
72,8 % C, 8,6 % H, 5,7 % N, nalezeno:
72,55 % C, 8,6 % H, 5,3 % N.
Příklad 7
3-ethylhexahydro-3- (3-hydroxyfenyl ]-l-methyl-2H-azepin
К suspenzi 0,48 g lithlumaluminiumhydridu se za míchání přidá roztok 1,5 g 3-ethylhexahydro-3- (3-hydroxyf enyl) -l-methyl-2H-azepin-2-onu v suchém tetrahydrofuranu a směs se 5 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, rozloží se přidáním vody, vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se tetrahydrofuranem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a odpaří se na pevný zbytek, který se rozpustí ve vodě. К roztoku se přidá chlorid amonný, vyloučený olej se extrahuje dichlormethanem, extrakt se vysuší bezvodým síranem ho207748 řečnatým a odpaří se na pevný zbytek, který se překrystaluje z acetonitrilu. Získá se 0,91 gramů sloučeniny uvedené v názvu, tající při 127,5 až 133 °C, identické s materiálem připraveným alternativním způsobem, popsaným v britském patentním spisu č. 1 285 025.
Příklad 8 l-methyl-3- (3-oxocyklohexen-l-yl)-2-piperidon
К 120 ml 1,4M n-butyllithia v hexanu se při teplotě 20 °C v atmosféře suchého dusíku přidá 27 ml (19,2 g) diisopropylaminu ve 25 ml suchého etheru. Po skončeném přidávání se směs 10 minut míchá při teplotě 20 °C, načež se к ní během 10 minut přikape 20 g l-methyl-2-piperidonu ve 25 ml etheru. Výsledná směs se dalších 10 minut míchá, načež se к ní během 10 minut přikape 19,4 gramů 3-isopropoxy-2-cyklohexenonu ve 25 mililitrech etheru. Reakční směs se další 2 hodiny míchá při teplotě 20 °C, načež se hydrolyzuje postupným přikapáním směsi 50 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody.
Během přlkapávání této směsi se směs chladí ve vodní lázni. Okyselená směs se ochladí z teploty 35 °C na teplotu místnosti, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 0,63 g mobilního žlutého oleje. Vodná fáze se extrahuje desetkrát, vždy 10 ml chloroformu, spojené extrakty se promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 25,79 gramů světlezeleného olejovitého zbytku. Oba podíly olejovitého produktu se spojí a podrobí se destilaci, při níž se získají dvě frakce, a to frakce A tvořená 4,6 g bezbarvé pohyblivé kapaliny o teplotě varu pod 120 stupňů Celsia/133 Pa, a frakce В tvořená 14,46 g žlutého oleje o teplotě varu 150 až 164 °C/9,3 Pa, tuhnoucího na nažloutlou hmotu o teplotě tání 41 až 62 °C. Podle identifikace IC spektroskopií je frakce A tvořena měrně znečištěným l-methyl-2-piperidonem (regenerován ve výtěžku 23 °/o), zatímco frakce В je podle identifikace IC a NMR spektroskopií tvořena sloučeninou uvedenou v názvu.
Příklad 9
3- (3-hydroxyfeny 1 ] -1-methy 1-2-piperidon
3,5 g l-methyl-3-(3-oxocyklohexen-l-yl)-2-piperldonu se ve 100 ml acetonitrilu 0,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem v přítomnosti 1,4 g bromidu lithného a 7,6 g bromidu měďnatého. Acetonitril se odpaří, к pryskyřičnatému zbytku se přidá 100 ml 2N hydroxidu sodného, roztok se zfiltruje, к filtrátu se přidá 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, vodné fáze se extrahuje chloroformem, extrakt se vysuší síranem horečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, který stáním přes noc v hexanu při teplotě 0 °C poskytne žlutý pevný produkt. Tento produkt se odfiltruje a promyje se nejprve etherem a pak acetonem. Získá se 0,50 g sloučeniny uvedené v názvu, obsahující Vá mol krystalické vody, o teplotě tání 111 až 114 °C.
Analýza: pro C12H15NO2. ¥4 H2O vypočteno:
68,7 °/o C, 7,45 % H, 6,68 % N;
nalezeno:
69,1 % C, 7,27 % H, 7,11 % N.
Příklad 10
3-ethylhexahydro-l-methyl-3- (3-oxocyklohexen-l-yl) -2H-azepin-2-on
К 70 ml 2M roztoku isopropylmagnesiumbromidu v etheru se přidá 21,7 g 3-ethylhexahydro-l-methyl-2H azepin-2-onu (Aust. J. Chem. 1976, 29, 2651) ve 20 ml tetrahydrofuranu а к směsi se přikape 19,6 ml diisopropylaminu, přičemž dochází к exotermní reakci. Reakční směs se 2 hodiny míchá, načež se к ní přikape 12,6 3-methoxy-2-cyklohexanonu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po dvouhodinovém míchání se reakční směs vylije do 250 ml studené 2N kyseliny chlorovodíkové a po 10 minutách se vodná směs extrahuje dvakrát vždy 300 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem horečnatým, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se podrobí destilaci. Získá se 13 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě viskózního oleje o teplotě varu 155 až 160 °C/ /13,3 Pa. Redestilací (154 až 158 °C/9,3 Pa) se získá analyticky čistý materiál.
Analýza: pro C15H23NO2 vypočteno:
72,25 % C, 9,3 % H, 5,6 % N;
nalezeno:
72,4 % C, 9,6 % H, 5,4 % N.
Příklad 11
Hexahydro-l-methyl-3- (3-oxocyklohexen-1-y 1) -2H-azepin-2-on
К suspenzi 2,43 g hořčíku v 50 ml etheru se přidá 12,3 g 2-brompropanu takovou rychlostí, aby se udržel mírný var pod zpětným chladičem. Po skončeném přidávání se směs 30 minut míchá, načež se к ní přikape 14 ml diisopropylaminu a výsledná směs se míchá až do negativní hodnoty Gilmanova testu (cca 1 hodinu). Za exotermní reakce se přidá 12,7 g N-methylkaprolaktamu. Po přidání N-methylkaprolaktamu se míchání stane obtížným vzhledem k tomu, že se vylučuje lepivý pevný materiál, který se znovu převede do roztoku přídavkem 50 ml tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se reakční směs 30 minut míchá, pak se k ní přidá 16,4 g 3-isopropoxy-2-cyklohexenonu (exotermní reakce), reakční směs se přes noc míchá, načež se vylije do 250 ml 2N . vodné kyseliny chlorovodíkové a míchá se ještě 30 minut. Po přidání 300 ml dichlormethanu se vrstvy oddělí, vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 300 ml dichlormethanu a spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku a překrystalování zbytku z ethylacetátu se získá 13,2 g sloučeniny uvedené v názvu, identické s produktem připraveným v příkladu 1.
Příklad 12 l-methyl-3- (3-oxocyk lo hexx n-l-yl) -2-pyrrolidon
K 190 ml 1,4M n-butylllthia v hexanu se v atmosféře suchého dusíku přikape během 10 minut 30,3 g diisopropylaminu v 50 ml suchého etheru. Během přikapávání se směs chladí ve vodné lázni, aby se udržela teplota pod 25 °C. Po dalších 10 minutách se během 15 minut přikape 27,72 g čerstvě destilovaného suchého l-methyl-2-pyrrolidonu ve 25 mililitrech suchého etheru, výsledná suspenze se 20 minut míchá při teplotě 20 °C a pak se k ní během · 15 minut přidá 31 g 3-isopropoxy-2-cyklohexanonu ve 25 ml etheru, přičemž. se suspendovaný pevný materiál rozpustí.
Směs se ještě 2 hodiny míchá při teplotě 20 °C, pak se ochladí v ledu a přidá se k ní (nejprve po kapkách) směs 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 100 ml vody. Po dalších 10 minutách · se fáze oddělí a organická fáze se odloží. Vodná fáze se extrahuje desetkrát vždy 50 ml chloroformu, spojené extrakty se promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 37,82 g olejovitého materiálu, který je zpočátku ' bezbarvý, ale na vzduchu tmavne až do čirého červeného zabarvení. Destilací tohoto oleje se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě světležluté kapaliny o teplotě varu 161 °C/4,7 Pa až 165 °C/9,3 Pa, která po naočkování ztuhne, za vzniku žluté pevné hmoty o teplotě tání 42 až 46 °C. Výtěžek činí 32,75 g.
Příklad 13
3- (3-hydroxyfenyl) -l-methyl-2-pyrrolidon
Směs 9,Z4 g l-methyl-3-[3-oxocyklohexeii-l-yl)-2-pyrrolídonu, 21,39 g bromidu ' mědnatého a 4,16 g bromidu lithného se v 50 ml acetonitrilu 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Vzniklý tmavý roztok se odpaří k suchu a zbytek se rozmíchá se 100 ' ml 2N roztoku hydroxidu sodného.
Vzniklá oranžově zbarvená sraženina se odfiltruje a promyje se 10 ml 2N hydroxidu sodného a 25 ml vody. Zásaditý filtrát se spojí s kapalinami z promývání a k odstranění nezreagovaného výchozího materiálu se extrahuje třikrát vždy 50 ml dichlormethanu. Tmavě zbarvená vodná fáze se okyselí 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a · extrahuje se čtyřikrát vždy 50 ml chloroformu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na tmavý pryskyřičnatý zbytek · o hmotnosti 8,85 g, který po naočkování a zředění malým množstvím ethylacetátu zkrystaluje na hnědý krystalický produkt o teplotě tání 95 ' až 115 °C. Výtěžek činí 7,8 gramu (86,1 %). Tento materiál poskytne po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a benzinu (teplota varu 80 až 100 °C) 5,12 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle hnědožlutých krystalů, tajících za rozkladu při 123 až 124 °C.
Příklad 14
3- (3-hydroxyfenyl) -l-methyl-3- (1-propyl) -2-pyrrolidon
Ze 16 ml 1,4M n-butyllithia v hexanu a ; 2,8 mililitru (2,02 g) diisopropylaminu · se v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti připraví lithiumdiisopropylamid, · k němuž se přidá roztok 1,71 g 3- (3-hydroxyfenyl)-l-methyl-2-pyrrolidonu v 50 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní v jediné dávce přidá 0,95 ml (1,63 g) 1-)odpropanu, přičemž se pevné podíly okamžitě rozpustí. Směs. se během 2 hodin zahřeje· k varu pod zpětným chladičem, 30 minut se vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a přidá se k ní 20 ml vody.
Organická · rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, zbylá vodná fáze se zředí 20 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml dichlormethanu. Spodní emulzní fáze se oddělí, spojí se a extrahují se třikrát vždy 10 mililitry vody. Dichlormethanová fáze se vysuší síranem hořečnatým a . odpaří se, čímž se získá 0,3 g znečištěné sloučeniny uvedené v názvu, ve formě hnědého pryskyřičnatého materiálu, který zčásti zkrystaluje.
Vodné fáze se spojí s původní vodnou fází (pH vyšší než 12) a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH · nižší než 1. Vysrážený žlutý pryskyřičnatý materiál se extrahuje čtyřikrát vždy 25 ml dichlormethanu, spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Hnědý pryskyřičnatý zbytek zkrystaluje po trituraci s malým množstvím ethylacetátu. Získá se 2,04 gramu produktu, který se rozpustí v ethylacetátu, roztok se odbarví aktivním uhlím, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se krystaluje ze směsi stejných objemových dílů cyklohexanu a toluenu. Získá se 0,91 g 3-(3-hydroxyf eny 1) -l-methyl-3- (1-propyl) -2-pyrrolidonu ve formě okrově zbarvených krystalů o teplotě tání 75,5 až 76,5 °C.
Analýza: pro C14H19NO2 vypočteno:
72.1 % C, 8,2 % H, 6,0 % N;
nalezeno:
72.2 % C, 8,4 % H, 6,2 %N.
Příklad 15
Hexahydro-3- (3-oxocyklohexen-l-yl) -2H-azepin-2-on
Reakcí 45,3 ml diisopropylaminu s 231 ml 1,4M butyllithia v hexanu pod dusíkem při teplotě —10 °C se připraví lithiumdiisopropylamid, к němuž se při teplotě —60 °C přidá 63,7 g l-trlmethylsilylhexahydro-2H-azepin-2-onú v 50 ml suchého tetrahydrofuranu. К vzniklé bílé suspenzi se po 20 minutách přidá roztok 40,8 g 3-methoxy-2-cyklohexenonu v 50 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a po dalších 3 hodinách se к ochlazenému roztoku přidá 120 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se 18 hodin míchá. Tetrahydrofuranová vrstva se spojí s několika chloroformovými extrakty vodné vrstvy. Po odpaření rozpouštědla se získá žlutý pevný produkt, který po prekrystalování z ethylacetátu poskytne 45,5 g hexahydro-(3-oxocyklohexen-l-yl ]-2H-azepin-2-onu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 159 až 165 °C.
Analýza: pro CnHizNCh vypočteno:
69,54 °/o C, 8,27 % H, 6,76 °/o N;
nalezeno:
68,9 % c, 8,74 °/o H, 6,74 «/o N.
P г í к 1 a d 1 6
3- (3-hydroxyfenyl )hexahydro-2H-azepin-2-on
Směs 20,73 g hexahydro-3-(3-oxocyklohexen-l-yl )-2H-azepin-2-onu, 44,9 g bromidu mědnatého a 8,8 g bromidu lithného se v 1000 ml acetonitrilu 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Odpařením rozpouštědla se získá černý pryskyřičnatý zbytek, který se tritruje s nadbytkem 2N roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá oranžově zbarvená suspenze se zfiltruje přes křemelinu a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Bílá suspenze se několikrát extrahuje chloroformem, organické vrstvy se odpaří a zbytek se krystaluje z ethylacetátu.
Získá se 11,18 g 3-(3-hydroxyfenylJhexahydro-2H-azepin-2-onu o teplotě tání 175 až 178 stupňů Celsia.
Analýza: pro CrzHisNCte vypočteno:
70,22 % C, 7,37 % H, 6,82 % N;
ΓΊ Ώ 1 0*7 O ΤΊ П·
70,1 % C, 7,6 % H, 6,6 % N.
Příklad 17
3- (3-benzyloxyfenyl) hexahydro-2Hazepin-2-on
К suspenzi 0,3 g natriumhydridu se přikape roztok 2,05, g 3-( 3-hydroxyfenyl jhexahydro-2H-azepin-2-onu v suchém dimethylformamidu. Po třicetiminutové reakci při teplotě místnosti se přidá 1,3 g benzylchloridu, směs ss míchá ještě 2 hodiny, pak se ochladí a rozmíchá se s vodou. Výsledný roztok se několikrát extrahuje toluenem, spojené toluenové vrstvy se důkladně promyjí vodou a .rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek poskytne po krystalizaci z ethylacetátu 1,4 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 119 až 122 °C.
Analýza: pro C19H21NO2 vypočteno:
77,26 % C, 7,17 % H, 4,74 % N;
nalezeno:
77,42 °/o C, 7,37 % H, 4,64 %N.
Příklad 18
3-ethy lhexahy dro-3-(methoxyf eny 1) -2H-azepin-on
К lithiumdiisopropylamidu, připravenému přidáním 15,7 ml 15°/o butyllithia v hexanu к 3,15 ml diisopropylaminu při teplotě -—10 stupňů Celsia pod dusíkem, se přidá roztok hexahydro-3- (3-methoxyfenyl) -l-methyl-2H-azepin-2-cmu v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se přidá 1,0 ml ethylbromidu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po dalších 2 hodinách se reakční směs vylije do vody, organická vrstva se oddělí a odpaří se na olejovitý zbytek, který zkrystaluje po poškrabání stěn nádoby skleněnou tyčinkou. Po prekrystalování tohoto pevného materiálu z ethylacetátu se získá 1,68 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 85 až 87 °C.
Analýza: pro C15H21NO2 vypočteno:
72,84 % C, 8,56 % H, 5,66 % N;
nalezeno:
72,88 % C, 8,91 % H, 5,39 % N.
Příklad 19
Hexahydro-3- (3-hydroxyfenyl) -1-fenylmethyl-2Hazepin-2on
К 0,032 mol lithiumdiisopropylamidu (připraven z 4,4 ml diisopropylaminu a 22,9 ml roztoku butyllithia v hexanu) se při teplotě —10 °C přidá roztok 5,68 g hexahydro-l-fenylmethyl-2H-azepin-2-onu v suchém tetrahydrofuranu. Směs se 30 minut míchá, načež se к ní přidá roztok 2,53 g 3-methoxy-2-cyklohexanonu v tetrahydrofuranu. Po pětihodinové reakci při teplotě místnosti se směs vylije do 100 ml ledově chladné koncentrované kyseliny chlorovodíkové, výsledná směs se 12 hodin intenzívně míchá a pak se několikrát vytřepe chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se odpaří. Získá se 1,2 g který se spolu s 8,95 g bromidu měďnatého a 1,74 g (0,02 mol) bromidu lithného 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem v acetonitrilu. Po odpaření rozpouštědla se získá černý olejovitý zbytek, který se trituruje s nadbytkem 2N roztoku hydroxidu sodného.
Oranžová sraženina se odfiltruje a filtrát se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, vzniklá bílá suspenze se několikrát vytřepe chloroformem a chloroforimíové extrakty se odpaří. Získá se 1,2 g tmavě červeného olejovitého zbytku, který po krystalizaci z ethylacetátu poskytne 0,35 gramu sloučeniny uvedené v názvu, tající při 160 až 166 °C.
Analýza: pro C19H21NO2. Чг H2O vypočteno:
74,97 % C, 7,28 % H, 4,6 % N;
nalezeno:
75,31 % C, 7,48 % H, 4,36 °/o N.
Příklad 20
Hexahydro-3- (3-hydroxyfenyl) -1-methyl-2H-azepin-2-on
Roztok 150 g hexahydro-l-methyl-3-(3-oxocyklohexen-l-yl)-2H-azepin-2-onu v 750 ml dichlormethanu se ohřeje na 25 °C a během 40 minut se к němu při teplotě 25 až 32 °C (příležitostné ochlazení vodou) přidá 97,5 g bromu. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě cca 25 °C, načež se к ní přidá 200 mililitrů vody a dichlormethanová vrstva se promyje 100 ml vody. Vodné fáze se spojí a extrahují se dvakrát vždy 100 ml dichlormethanu.
Dichlormethanové extrakty se spojí a rozpouštědlo se oddestilovává, přičemž se nahrazuje ethylacetátem tak, aby se teplota udržela na 72 °C [přidáno 750 ml ethylacetátu, odebráno 900 ml destilátu). Směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se. Produkt se promyje 100 ml ethylacetátu a po vysušení poskytne 134,3 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světlehnědého krystalického prášku o teplotě tání 184 až 189 °C. Získaný produkt je identický s produktem připraveným v příkladu 2.
Příklad 21
Hexahy dro-3- [ 3-oxocyklohexen-l-yl) -2H-azepin-2-on
К roztoku 11,3 g kaprolaktamu v suchém tetrahydrofuranu se za míchání pod dusíkem přikape 143 ml 1,4M roztoku butyllithia v hexanu. Po padesátiminutovém míchání při teplotě 0 °C se přidá 12,6 g 3-methoxy-2-cyklohexenonu v tetrahydrofuranu a po dalších 39 minutách se reakční směs vylije do 5M kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 15 g žlutého pevného produktu, který po překrystalování z ethylacetátu poskytne 2,5 g sloučeniny uvedené v názvu, identické s produktem připraveným v příkladu 15.
Příklad 22
Hexahydro-3- (3-methoxyf eny 1) -2H-azepin-2-on
Suspenze 4,1 g hexahydro-3-(3-hydroxyfenyl )-2H-azepin-2-onu, 5,6 g bezvodého uhličitanu draselného a 2,52 g dimethylsulfátu v 50 ml acetonu se za míchání zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční roztok zfiltruje a odpaří se za sníženého tlaku к suchu. Po překrystalování produktu ze směsi diisopropyletheru a ethylacetátu se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 23
3-ethy lhexahydro-3- (3-methoxyf eny 1) -2H-azepin-2-on
К roztoku lithiumdiisopropylamidu (připraveného z 15,7 ml 1,4M butyllithia a 3,15 mililitru diisopropylaminu) se za míchání v dusíkové atmosféře při teplotě 0 °C přidá 2,19 g hexahydro-3-(3-methoxyfenyl )-2H-azepin-2-onu. К výsledné směsi se v jediné dávce přidá 1 ml ethylbromidu, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 2 hodinách se vylije do 2M kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří se na olejovitý zbytek, který po krystalizaci z ethylacetátu poskytne 1,68 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 85 až 87 °C.
Analýza: pro C15H21NO2 vypočteno:
72,8 % С, 8,6 % Η, 5,7 % Ν;
nalezsno:
72,0 % С, 8,9 % Η, 5,4 %Ν.
Příklad 24
3-n-butylhe.xahydro-3-( 3-hydroxyfenyl ]-l-methyl-2H-azepin-2-on
К roztoku lltliiumdiisopropylamidu (připraveného z 14,8 ml diisopropylaminu a 77 mililitrů 1,4M butyllithia) v 500 ml suchého tetrahydrofuranu se pod dusíkem po částech přidá 11 g jemně práškovaného 3-(3-hydroxyfenyl ] -l-methylhexahydro-2H-azepin-2-onu. Výsledná suspenze se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se к ní přidá 5,6 ml (7,14 g] n-brombutanu.
Reakční směs se ještě 6 hodin zahřívá к varu pod zpátným chladičem, pak se ochladí na 0 °C a pomalu se к ní přikape nadbytek 5M kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Olejovitý zbytek poskytne po krystalizaci a následujícím překrystalování z ethylacetátu 9,5 g žádaného produktu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 138 až 142 °C.
Analýza: pro C17H25NO2 vypočteno:
74,1 % C, 9,5 % H, 5,1 % N;
nalezeno:
74,05 % C, 9,52 % H, 4,58 % N.
Příklad 25
3-ethylhexahydro-3- (3-hydroxyfenyl) -l-methyl-2H-azepin-2-on
К roztoku 280,5 g surového 3-ethylhexahydro-l-rnethyl-3- (3-oxocyklohexen-l-yl ] -2H-azepin-2-onu v 1,4 litru methylenchloridu se za míchání při teplotě 20 až 25 °C (příležitostné chlazení vodou) přidá během 1,5 hodiny 180 g bromu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, podle chromatografie na tenké vrstvě však i po této době obsahuje ještě určité množství výchozího materiálu.
Během 10 minut se přidá dalších 18 g bromu a výsledný roztok se míchá ještě 1 hodinu. Po této době neobsahuje reakční směs podle chromatografie na tenké vrstvě již žádný výchozí materiál. Za chlazení se přidá 500 ml vody a methylenchloridová vrstva se promyje 500 ml vody. Oba vodné podíly se spojí, extrahují se 20b ml methylenchloridu a extrakt se promyje 100 ml vody. Methylenchloridové fáze se spojí, odpaří se к suchu a světlehnědý pevný odparek se trituruje s 250 ml ethylacetátu. Po odfiltrování, promytí 50 ml ethylacetátu a vysušení ve vzduchové sušárně při teplotě 60 °C se získá 244,7 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 172 až 175 °C.
Příklad 26 (a) 3-(3-oxo-l-cyklohexen-l-yl)-l-propyl-2-pyrrolidinon
К roztoku 0,24 mol lithiumdiisopropylamidu ve směsi hexanu a tetrahydrofuranu se za míchání pod dusíkem přikape 25,4 g (0,2 mol] l-propyl-2-pyrrolidinonu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu. Po desetiminutovém mícháni se za udržování teploty chlazením ledem na 10 °C přidá 26,1 g (0,21 mol) 3-methoxy-2-cyklohexenu v tetrahydrofuranu, reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí a okyselí se 5M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se několikrát extrahuje chloroformem. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, který destilací poskytne 29,65 gramu sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje o teplotě varu 175 až 180 °C/100 Pa.
(b) 3- (3-hydroxyfenyl) -1-propyl-2-pyrrolidon
К roztoku 8,9 g 3-(3-oxo-l-cyklohexen-l-yl)-l-propyl-2-pyrrolidinonu ve 100 ml dichlormethanu se za chlazení na 5 °C pod dusíkem za míchání přikape 6,2 g bromu ve 40 ml dichlormethanu. Po přidání všeho bromu se reakční směs 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 2M roztoku hydroxidu sodného a výsledný roztok se extrahuje dichlormethanem.
Organické extrakty se odloží, vodné extrakty se ochladí a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážený olej se extrahuje dichlormethanem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, z něhož se získá 3,09 g bezbarvého krystalického produktu, tajícího po krystalizaci z ethylacetátu při 94 až 96 stupních Celsia.
Příklady 2 7 až 32
Postupem popsaným v příkladu 7 se za použití příslušných výchozích látek získají následující sloučeniny:
příklad 27: 3- (m-hydroxyfenyl)-l,3-dimethylhexahydro-lH-azepin, jehož hydrobromid taje při 174 až 175 °C;
příklad 28: 3-(m-hydroxyf enyl]-3-pr opy 1hexahydro-lH-azepin; jehož hydrobromid taje při 74 až 78 0 C;
příklad 29: l-allyl-3-ethyl-3-(m-hydroxyfenyl)hexahydro-lH-azepin, jehož hydrobromid taje při 141 až 142 stupňů Celsia;
příklad 30: l,3-diethyl-3-(m-hydroxyfenyljhexahydro-lH-azepin, jehož hydrobromid taje za rozkladu při 205 až 207 °C;
2δ příklad 31: 3-ethyl-l-propyl-3-(m-hydroxyf enyl) hexahydro-lH-azepln o teplotě varu 200 až 240 °C/ /13 Pa;
příklad 32: 3-ethyl-l-(2-propinyl)-3-(m-hydroxyfenyl) hexahydro-lH-azepin o teplotě varu 240 až 260 °C/1,3 Pa.

Claims (7)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby derivátů hexahydroazepinu, piperidinu nebo pyrrolidinu, obecného vzorce A n je číslo o hodnotě 2, 3 nebo 4,
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku,
    R7 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
    R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že se aromatizuje, a popřípadě O-alkyluje nebo O-arylalkyluje sloučenina obecného vzorce I ve kterém n má shora uvedený význam, ·
    R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomů uhlíku a
    R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za vzniku 2-oxo-hexahydroazepinového, -pi peridinového nebo -pyrrolidinového derivátu obecného vzorce II ve kterém n a R1 mají shora uvedený význam,
    R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomů uhlíku a
    R3‘ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové část: nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomů uhlíku, přičemž v případě, že R1 znamená atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce II popřípadě C-alkyluje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, v němž R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a v případě, že R3‘ znamená atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce II popřípadě N-alkyluje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, v němž R3‘ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, a sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R1, R2 a n mají shora uvedený význam a R3‘ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů ' uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, se redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce A, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce A, ve které R8 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejTt výše 6 atomů uhlíku, podrobí etherovému štěpení za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce A, ve kterém R8 představuje atom vodíku, nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzoree A, ve kterém R3 znamená atom vodíku, N-alkyluje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce A, ve kterém R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku.
  2. 2. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém n, R a R1 mají význam jako v bodu 1, aromatizuje a popřípadě O-alkyluje nebo O-arylalkyluje za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém n, R1 a R2 mají význam jako v bodu 1 a R3‘ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomů uhlíku, přičemž v případě, že R1 znamená atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce II popřípadě C-alkyluje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, v němž R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a v přípa dě, že R3‘ znamená atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce II popřípadě N-alkyluje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, v němž R3 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomu uhlíku, a sloučenina obecného vzorce II, ve kterém n, R1 a R2 mají význam jako v bodu 1 a R3‘ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující v arylové části nejvýše 10 atomů uhlíku a v alkylové části nejvýše 6 atomů uhlíku, se redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce A, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce A, ve kterém R8 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, podrobí etherovému štěpení za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce A, v němž R8 představuje atom vodíku.
  3. 3. Způsob podl#.bodu 2, vyznačující se tím, že se sloučefiina obecného vzorce I, kde obecné symboly mají výše uvedený význam, aromatizuje na sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém R2 znamená atom vodíku, působením halogenidu měďnatého, popřípadě v přítomnosti halogenidu lithného.
  4. 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, kde obecné symboly mají výše uvedený význam, aromatizuje na sloučeninu obecného vzorce II působením bromu.
  5. 5. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, kde obecné symboly mají výše uvedený význam, aromatizuje a O-alkyluje na sloučeninu obecného vzorce II, v němž R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, působením bromu v přítomnosti alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo působením bromačního činidla v rozpouštědle, obsahujícím alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku.
  6. 6. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku a ostatní symboly mají výše uvedený význam.
  7. 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, a ostatní obecné symboly mají výše uvedený význam, aromatizuje a popřípadě O-alkyluje nebo O-arylalkyluje za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená atom vodíku, která se pak C-alkyluje působením alkylhalogenidu v silné bázi za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku.
CS788756A 1977-12-22 1978-12-21 Method of making the derivatives of the hexahydroazepine,piperidine or pyrrolidine CS207748B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB53370/77A GB1593888A (en) 1977-12-22 1977-12-22 Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS207748B2 true CS207748B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=10467561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS788756A CS207748B2 (en) 1977-12-22 1978-12-21 Method of making the derivatives of the hexahydroazepine,piperidine or pyrrolidine

Country Status (33)

Country Link
US (2) US4197241A (cs)
EP (1) EP0003253B1 (cs)
JP (1) JPS5488286A (cs)
AR (1) AR221710A1 (cs)
AT (1) AT373586B (cs)
AU (1) AU519653B2 (cs)
CA (2) CA1113092A (cs)
CS (1) CS207748B2 (cs)
CY (2) CY1144A (cs)
DD (2) DD149515A5 (cs)
DE (1) DE2862139D1 (cs)
DK (1) DK156302C (cs)
EG (1) EG13745A (cs)
ES (2) ES476160A1 (cs)
FI (1) FI70575C (cs)
GB (1) GB1593888A (cs)
GR (1) GR64029B (cs)
HK (2) HK18182A (cs)
HU (1) HU181997B (cs)
IE (1) IE47631B1 (cs)
IL (1) IL55924A (cs)
IN (1) IN150193B (cs)
IT (1) IT1102761B (cs)
KE (2) KE3207A (cs)
MX (1) MX5628E (cs)
MY (2) MY8200279A (cs)
NZ (1) NZ188863A (cs)
PH (2) PH14517A (cs)
PL (1) PL126008B1 (cs)
PT (1) PT68962A (cs)
SU (1) SU1301311A3 (cs)
YU (1) YU40543B (cs)
ZA (1) ZA786244B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3069897D1 (en) * 1979-07-03 1985-02-14 Wyeth John & Brother Ltd Method of preparing 2-oxo- and 2-unsubstituted-hexahydroazepine derivatives
IE54154B1 (en) * 1981-12-02 1989-07-05 Wyeth John & Brother Ltd M-hydroxyphenyl substituted compounds
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
SE0001438D0 (sv) 2000-04-18 2000-04-18 Axon Chemicals Bv New chemical compounds and their use in therapy
KR100421282B1 (ko) * 2001-08-22 2004-03-09 부광약품 주식회사 1-메틸헥사히드로-4-아제피논 염산염의 제조방법
RU2378258C2 (ru) * 2004-07-13 2010-01-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные сульфонамида

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2524643A (en) * 1947-12-04 1950-10-03 Maltbie Lab Inc 3-phenyl-2-piperidones
US3149123A (en) * 1961-01-04 1964-09-15 Parke Davis & Co 1, 3-dialkyl-3-oxyphenylpyrrolidine compounds
NL265485A (cs) * 1961-06-02
FR1337793A (fr) * 1962-06-19 1963-09-20 Parke Davis & Co Composés de pyrrolidine et procédé de préparation de ces composés
GB1285025A (en) * 1968-08-16 1972-08-09 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepines
CH526536A (de) * 1970-02-05 1972-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpyrrolidinderivate
CH526534A (de) * 1970-02-05 1972-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate
CH526535A (de) * 1970-02-05 1972-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate
US3729465A (en) * 1971-02-03 1973-04-24 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepines
JPS4911844A (cs) * 1972-05-09 1974-02-01
BE850777A (fr) * 1976-01-28 1977-07-26 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pyrrolidine

Also Published As

Publication number Publication date
IE782252L (en) 1979-06-22
EP0003253A1 (en) 1979-08-08
CA1113465A (en) 1981-12-01
PL126008B1 (en) 1983-06-30
DE2862139D1 (en) 1983-01-27
CY1144A (en) 1982-09-10
YU40543B (en) 1986-02-28
GB1593888A (en) 1981-07-22
EG13745A (en) 1983-03-31
MY8200278A (en) 1982-12-31
HK18082A (en) 1982-05-07
DK156302B (da) 1989-07-31
PL211970A1 (cs) 1980-02-25
IN150193B (cs) 1982-08-14
JPS64392B2 (cs) 1989-01-06
MX5628E (es) 1983-11-15
HU181997B (en) 1983-11-28
US4197241A (en) 1980-04-08
FI70575B (fi) 1986-06-06
ES481125A1 (es) 1980-02-01
AU519653B2 (en) 1981-12-17
JPS5488286A (en) 1979-07-13
KE3206A (en) 1982-05-21
PH14517A (en) 1981-08-26
CY1145A (en) 1982-09-10
CA1113092A (en) 1981-11-24
AR221710A1 (es) 1981-03-13
AU4147978A (en) 1979-06-28
EP0003253B1 (en) 1982-12-22
ATA898578A (de) 1983-06-15
YU299778A (en) 1983-12-31
DD141308A5 (de) 1980-04-23
AT373586B (de) 1984-02-10
FI70575C (fi) 1986-09-24
PT68962A (en) 1979-01-01
US4197239A (en) 1980-04-08
PH14412A (en) 1981-07-09
FI783922A7 (fi) 1979-06-23
MY8200279A (en) 1982-12-31
NZ188863A (en) 1982-03-16
IL55924A (en) 1982-01-31
DD149515A5 (de) 1981-07-15
HK18182A (en) 1982-05-07
IE47631B1 (en) 1984-05-16
IL55924A0 (en) 1979-01-31
KE3207A (en) 1982-05-21
IT7831286A0 (it) 1978-12-22
IT1102761B (it) 1985-10-07
DK546578A (da) 1979-06-23
GR64029B (en) 1980-01-19
ES476160A1 (es) 1979-11-16
DK156302C (da) 1989-12-11
ZA786244B (en) 1980-06-25
SU1301311A3 (ru) 1987-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3014911A (en) Derivatives of dibenzo[a, e]cycloheptatriene
Padwa et al. Formation of polysubstituted 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridines from the 4+ 2 cycloaddition reaction of bis (phenylsulfonyl) butadienes with aryl imines
CS207748B2 (en) Method of making the derivatives of the hexahydroazepine,piperidine or pyrrolidine
HU205116B (en) Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane
US3103513A (en) Process for preparing hexadehy-
US3037986A (en) 2-(para-methoxyphenylcarbinol)-1-(phenylalkyl) piperidinium hydrobromide
US4296029A (en) Process for preparing hexahydroazepine, piperidine and pyrrolidine derivatives
NO157782B (no) AnalogifremgangsmŸte for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater med et pyridoringsystem hvor de to ringsystemer har et felles n-atom.
NO131172B (cs)
CA1295332C (en) Hydropyridine derivatives
US3792042A (en) Dihydrodibenzo(b,f)azepine derivatives
CA1105928A (en) Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives
EP0090203B1 (en) Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine
US4463177A (en) Process for making m-hydroxyphenyl substituted compounds
JPH0225916B2 (cs)
IE47632B1 (en) Hexahydroazepine, piperidine and pyrrolidine derivatives
KR820000717B1 (ko) 헥사하이드로 아제핀, 피페리딘 및 피롤리딘 유도체의 제조방법
Snyder et al. Amine Replacement Reactions of α-Dimethylaminomethyl-β-methoxynaphthalene
GB1593889A (en) Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives
Part et al. Scheme
GB2113676A (en) m-Hydroxyphenyl substituted compounds
JPH051259B2 (cs)
JPS5950677B2 (ja) ビス（ε−カプロラクチム）二塩化第二スズの製法
SE192261C1 (cs)
JPH02138171A (ja) ラクタム誘導体