JPH02138171A - ラクタム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ラクタム誘導体に関し、更に詳しくは脳保護
作用を有するラクタム誘導体に関する。

従来の技術 本発明のラクタム誘導体は含窒素複素五員環または同六
員環のラクタム化合物である。これに似た構造の含窒素
複素環化合物が特開昭６２−８７５６２号公報に記載さ
れているが、この化合物は含窒素複素五員環の２−アゼ
チジノン誘導体であって血小板凝集阻害作用を有するが
脳保護作用は有しない。

発明が解決しようとする課題 これまでに脳保護作用を有する化合物が多数知られてい
るが、未だその作用が十分なものはない。

本発明の目的は、優れた脳保護作用を有する化合物を提
供することにある。

課題を解決するための手段 本発明者らは、前記課題を解決すべく研究した結果、含
窒素複素五員環または同六員環のラクタム化合物に優れ
た脳保護作用があることを見いだして本発明を完成した
。

本発明の化合物は、 一般式 で表されるラクタム誘導体である。

式（Ｉ＞で表される本発明の化合物は、たとえば次の反
応式で示きれる方法により製造することができる。

ｒｉｃｈｔｅ）　、第５８巻、第１０１３ページに記載
］を、たとえば、エーテル、テトラヒドロフラン、トル
エンなどの不活性溶媒中で、室温〜−７８°Ｃ１好まし
くは−５０〜−７８℃の温度で、５分〜１時間かけて、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキ
シルアミドなどの塩基を用いて式（ＩＩＩ）の化合物と
縮合した後、希塩酸または塩化アンモニウム水溶液にあ
け、常法により処理して式（１’／）の化合物を得る（
工程１）。

次に式（ＩＶ）の化合物を、たとえばエーテノ呟テトラ
ヒドロフラン、メタノール、エタノーノ呟　ジブライム
、ジメトキシエタン、トルエンなどの有機溶媒中、−７
８°Ｃ〜溶媒還流温度でアルカリ金属ボロヒドリド類、
アルカリ金属アルミニウムヒトラド類、アルキルアルミ
ニウム類、アラン類、ボラン類を用いて選択的に還元を
行って式（Ｖ）のアルコール体とする（工程２）。

式（Ｖ）のアルコール体は、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどの不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン
などのアミン類または水素化ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下もしくは不存在
下、メタンスルホニルクロリド、バラトルエンスルホニ
ルクロリド、塩化アセチルなどのアシル化剤またはオキ
シ塩化リン、五塩化リン、五塩化リン、塩化チオニルな
どのハロゲン化剤を用いて式（ＶＩ）の化合物とする（
工程３）。

これを単離してまたは単離することなく、エーテル、テ
トラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベン
ゼン、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどの不活性溶媒中または溶媒不存在
下、トリエチルアミン、ピリジン、１．８−ジアザビシ
クロ［５，４゜０コウンデセンなどの塩基を用い、０℃
〜溶媒還流温度で脱離反応を行い、式（■）の化合物と
する（工程４）。

次に式く■）の化合物を水、メタノール、エタノール、
アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの
溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、０°Ｃ〜溶媒還溶
媒還流塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンス
ルホン酸などの酸類によりその保護基を除去し、式（Ｉ
゛）の本発明の化合物を得る（工程５）。

また、式（Ｉ”）の本発明の化合物は、式（Ｉ　’）の
化合物を単離してもしくは単離することなく、更に酸で
処理することによって得る（工程６）。

発明の効果 本発明の化合物は、優れた脳保護作用を有するので脳保
護薬として有用である。

実施例 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

実施例１ （工程１） ジイソプロピルアミン１０．６ｍＩ！、および１．５５
モル濃度のｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液４７ｍｊ
２をテトラヒドロフラン１００威中−７８°Ｃで撹拌し
て得たリチウムイソプロピルアミド溶液に、１−フェニ
ル−２−ピロリドン［式（Ｉｔ）の化合物、ベリヒテ第
５８巻、第１０１３ページに記載］１０ｇのテトラヒド
ロフラン溶液１００ｄを加え、続いて２，２−エチレン
ジオキシプロピオン酸エチル９．９ｇのテトラヒドロフ
ラン溶液１０−を加え３０分間撹拌した。反応後、塩化
アンモニウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をエー
テルより再結晶して３（２，２−エチレンジ才キシブロ
ピ才二ル）−１−フェニル−２−ピロリドン１１．４　
ｇを得た。

ｍ、ｐ、８４〜８６°Ｃ （工程２） Ｏ′Ｃに冷却した水素化ホウ素ナトリウム１．８ｇのメ
タノール溶液１００Ｉｒ！！に３−（２，２−エチレン
ジ才キシブロピ才二ル）−１−フェニル−２−ピロリド
ンｌ１ｇのメタノール溶液２００ｄを滴下した後、同温
度で１時間撹拌した。反応後、酢酸８献、続いて水５０
０ｄを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ＝（溶出液　塩化メチレン：エーテ
ル＝５：１）に付した後、エーテルで再結晶し、３−（
Ｒ３）−（１−（ＳＲ）−ヒドロキシ−２，２−エチレ
ンジオキシプロピル）−１−フェニル−２−ピロッドン
７．１ｇ　（ｍ、　ｐ　、　９４〜９５℃）および３−
（Ｒ３）−（１−（Ｒ３）−ヒドロキシ−２，２−エチ
レンジオキシプロピル）−１−フェニル−２−ピロッド
ン３．６５ｇ　（ｍ、　ｐ　、　１２９〜１３０°Ｃ）
を得た。

（工程３）−１ ３−（Ｒ５＞−（１−（ＳＲ）−ヒドロキシ−２，２−
エチレンジオキシプロピル）−１−フェニル−２−ピロ
リドン６．８ｇ　およびトリエチルアミン７４ｇを塩化
メチレン１００ｄに溶解し、これに０℃でメタンスルホ
ニルクロリド２．３−を滴下し、室温で１時間撹拌した
。反応後、反応液を希塩酸にあけ、クロロホルムで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。

残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶出液　塩
化メチレン：エーテル＝５：１）に付した後、エーテル
で再結晶して３−（Ｒ５）−４１−（Ｓ　Ｒ）−メチル
スルホニルオキシ−２，２−エチレンジオキシプロピル
’１−１−フェニル−２−ピロリドン３．ｓｇを得た。

ｍ、ｐ、１０５〜１０７℃ （工程３）−２ ３−（Ｒ３＞−（１−（Ｒ８）−ヒドロキシ−２，２−
エチレンジオキジプロビル）−１−フェニル−２−ピロ
リドン３．３ｇを用いて（工程３）−１と同様に処理し
、３−（Ｒ８）−（１−（Ｒ８）−メチルスルホニルオ
キシ−２，２−エチレンジオキシプロピル）−１−フェ
ニル−２−ピロリドン１．９５ｇを得た。

ｍ、ｐ、１２７〜１２８℃ （工程４）−１ ３−（Ｒ９）−（１−（ＳＲ）−メチルスルホニルオキ
ジ−２，２−エチレンジオキシプロピル）−１フェニル
−２−ピロリドン３．５ｇのベンゼン１００献溶液に１
．８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７ウンデセン４
．５ｇを加え、２時間加熱還流した。反応後、反応液を
希塩酸、続いて食塩水で洗浄した。溶媒を留去した後、
エーテルで再結晶して（Ｅ）−３−（２，２−エチレン
ジオキシプロピリデン）−１−フェニル−２−ピロリド
ン２．５ｇを得た。

ｍ、ｐ、１１０〜１１２℃ （工程４）−２ ３−（Ｒ５）−（１−（Ｒ３）−メチルスルホニルオキ
シ−２，２−エチレンジオキシプロピル）−１−フェニ
ル−２−ピロリドン１．９５　ｇを用いて（工程４）−
１と同様に処理し、（Ｅ）−３−（２，２−エチレンジ
オキシプロピリデン）−１−フェニル−２−ピロリドン
１．１９ｇを得た。

ｍ、ｐ、１１０〜１１２℃ （工程５） （Ｅ）−３−（２，２−エチレンジオキシプロピリデン
〉−１−フェニル−２−ピロリドン１．５ｇを０℃に冷
却した８０％トリフルオロ酢酸に加えた。１分後に反応
液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし
た後、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、エーテル−塩化メチレン混液
から再結晶して（Ｅ）−３−（２−オキソプロピリデン
）−１−フェニル−２−ピロリドン１．０ｇを得た。

ｍ、ｐ、１５２〜１５３℃ 実施例２ （Ｅ）−３−（２−オキソプロピリデン）−１−フェニ
ル−２−ピロリドン２．０ｇのアセトン５０ｄ溶液にｐ
−トルエンスルホン酸水和物０．４ｇを加え、６時間加
熱還流した。反応液を留去した後、残渣にクロロホルム
を加え、水、続いて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエーテル−
塩化メチレン混液から再結晶して３−（２−オキソプロ
ピル）−２−才キソー１−フェニル−３−ピロリン０．
２８　ｇを得た。

ｍ、ｐ、９５〜９６℃ 実施例３ 実施例１および実施例２に準じて、それぞれ対応する出
発物質から下記の化合物を得た。

（Ｅ）−３−フエナシリデンー１−フェニル−２−ピロ
リドン ｍ、ｐ、１３６〜１３７℃ １−フェニル−３−フェナシル−２−オキソ−３−ピロ
リン ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３　）　　ｆ；ｐｐｍ４、０８
（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝２）１ｚ）　、　４．４２（２Ｈ，ｑ
Ｊ＝２Ｈｚ＞　。

７．１５（２Ｈ，ｍ＞　　、　　７．３〜７．７（５Ｈ
，ｍ＞、　　７．７６（２Ｈ，ｍ）。

８．０８（２Ｈ，ｍ） （Ｅ）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
３−フェナシル−２−ピロリドンｍ、ｐ、　１７３．５
〜１７４５℃ （Ｅ）−３−（２−オキソプロピリデン）−１フェニル
−２−ピペリドン ｍ、ｐ、９６〜９８℃ ３．４−デヒドロ−３−（２−オキソプロピル）１−フ
ェニル−２−ピペリドン ｍ、ｐ、８７〜８８℃ ３．４−デヒドロ−３−フェナシル−１−フェニル−２
−ピペリドン ｍ、ｐ、１３９〜１４０℃

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは１または２を示し、Ｒはメチル基またはフ
   ェニル基を示す。 ＸおよびＹはそれぞれ水素原子を示すか、または一緒に
   なって３，４−メチレンジオキシ基を示す。 Ｎ異項環において、３位と４位の炭素原子間の結合およ
   び３位の炭素原子と置換基の末端の炭素原子との間の結
   合は、それぞれ相異なって単一結合または２重結合を示
   す。〕 で表されるラクタム誘導体。