PL126008B1 - Method of manufacture of derivatives of hexahydroazepine,piperidine and pyrrolidine - Google Patents

Method of manufacture of derivatives of hexahydroazepine,piperidine and pyrrolidine Download PDF

Info

Publication number
PL126008B1
PL126008B1 PL1978211970A PL21197078A PL126008B1 PL 126008 B1 PL126008 B1 PL 126008B1 PL 1978211970 A PL1978211970 A PL 1978211970A PL 21197078 A PL21197078 A PL 21197078A PL 126008 B1 PL126008 B1 PL 126008B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
radical
lower alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
PL1978211970A
Other languages
English (en)
Other versions
PL211970A1 (pl
Original Assignee
Wyeth John & Brother Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth John & Brother Ltd filed Critical Wyeth John & Brother Ltd
Publication of PL211970A1 publication Critical patent/PL211970A1/xx
Publication of PL126008B1 publication Critical patent/PL126008B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych szesciowodoroazepizny, piperydyny i piroli¬ dyny, a dokladniej 3,3-dwupodstawionych pochodnych szesciowodoroazepiny, piperydyny i pirolidyny.Wiadomo, ze rózne 3,3-dwupodstawione — szesciowodoroazepiny, -piperydyny i -pirolidyny wykazuja czynnosc farmakologiczna, zwlaszcza przeciwbólowa. Przykladowo, przeciwbólowe, 2-niepodstawione-3.3- dwu- podstawione-szesciowodoroazepiny, jak meptazinol, sa przedstawione w opisie patentowym W. Bryt. nr 1 285 025. Profadol i zblizone 3,3-dwupodstawione pirolidyny sa opisane w J.Med.Chem. 1965, 8, 316 i w bel¬ gijskim opisie patentowym nr 850 777, natomiast myfadol i zblizone 3,3-dwupodstawione piperydyny w J.Med.Chem. 1965,8,313.W zakres wynalazku wchodzi sposób wytwarzania szesciowodoroazepiny, piperydyny i pirolidyny o wzorze ogólnym 3, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe aryloalkilowa, nizsza grupe alkenylowa lub nizsza grupe alkinylowa, R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, aR2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe aryloalkilowa. Zwiazki te sa znane miedzy innymi z wyzej wymienionych publikacji. Sposób opisany w tych publikacjach polega ogólnie na wytworzeniu pierscienia szesciowodoroazepiny, piperydyny lub pirolidyny. Przyklad tego rodzaju procesu ilustruje wytwarzanie meptazi- nolu wedlug reakcji przedstawionych na schemacie 2.Znane sposoby stosowane na skale przemyslowa wykazuja wiele wad. Na przyklad ze wzgledu na szereg etapów i niska wydajnosc sposoby te sa kosztowne, a wiele reagentów nie nadaje sie do uzycia na skale przemy¬ slowa.Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 3 pozbawiony powyzszych niedogodnosci. W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie nowe zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole okreslono ponizej. Nowe zwiazki wyjsciowe wytwarza sie w prosty sposób z nie- kosztownych substratów, takich jak N-metylokaprolaktam, zawierajacy pierscien szesciowodoroazepiny, pipery¬ dyny lub pirolidyny.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie pochodne szesciowodoroazepiny, piperydyny i pirolidyny o wzorze 3, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik2 126008 aryloalkilowy, nizszy rodnik alkenylowy lub nizszy rodnik alkinylowy, R1 oznacza nizj^y rodnik alkilowy, a R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy.Sposób wedlug wynalazku polega na aromatyzowaniu i ewentualnie 0-alkilowanili lub -O-aryloalkilowaniu zwiazku o wzorze 1, w którym n ma wyzej podane znaczenie, R oznacza atom wodoru!, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, aR1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy/z wytworzeniem pochod¬ nej 2-keto-szesciowodoroazepiny, -piperydyny lub -pirolidyny o wzorze 2, w którym n i R1 maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, a R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy i jezeli w zwiazku o wzorze 2 R1 oznacza atom wodoru, wówczas zwiazek ten poddaje sie C-alkilowaniu z otrzymaniem zwiazku o wzorze 2, w którym R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, i jezeli w zwiazku o wzorze 2 R oznacza atom wodoru, to zwiazek ten poddaje sie N-alkilowaniu. N-aryloalkilowaniu lub N-alkinylowaniu albo N-alkenylowaniu z otrzymaniem zwiazku o wzorze 2, w którym n i R1 maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilo¬ wy, rodnik alkinylowy lub alkenylowy, nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 2, w którym n, R1, R2 i R maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji z uzyskaniem zwiazku o wzorze 3, i jezeli we wzorze 3 R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, zwiazek ten poddaje sie rozszczepieniu wiazania eterowe¬ go z wytworzeniem zwiazku o wzorze 3, w którym R2 oznacza atom wodoru, albo jezeli we wzorze 3 R oznacza atom wodoru, wówczas zwiazek ten poddaje sie N-alkilowaniu, N-aryloalkilowaniu, N-alkinylowaniu lub N-alke¬ nylowaniu z wytworzeniem zwiazku o wzorze 3, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilowy, nizszy rodnik alkinylowy lub alkenylowy.Zwiazkami wyjsciowymi w sposobie wedlug wynalazku, sa nowe pochodne 2-keto- szesciowodoroazepiny, -piperydyny i-pirolidyny o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, a R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy.Przymiotnik „nizszy" oznacza, ze rodnik zawiera 1 do 6, korzystnie 1 do 4 atomów wegla. Przykladowo, gdy R oznacza nizszy rodnik alkilowy, to moze to byc np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy lub butylowy.G^y R jest nizszym rodnikiem aiyloalkilowym, to moze to byc nizszy rodnik fenyloalkilowy, taki jak fenetylowy lub benzylowy; grupa fenylowa tego rodnika moze byc podstawiona np. jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa alkoksylowa, grupa trójfluorometylowa lub inne podstawniki zwykle stosowa¬ ne w chemii srodków leczniczych.Przez „N-alkilowanie" rozumie sie przylaczenie do atomu azotu pierscienia heterocyklicznego nizszego rodnika alkilowego, nizszego rodnika aryloalkilowego, nizszego rodnika alkenylowego lub nizszego rodnika alki- nylowego. Aromatyzacje zwiazku o wzorze 1 do zwiazku o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, mozna przeprowadzic dzialajac halogenkiem miedziowym (np. bromkiem lub chlorkiem miedziowym) w obecno¬ sci lub pod nieobecnosc halogenku litu. Reakcje mozna prowadzic w rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofu- ran hib, korzystnie acetónitryl. Alternatywnie, zwiazek o wzorze 1 mozna aromatyzowac do zwiazku o wzorze 2 dzialajac bromem, np. w rozpuszczalniku, takim jak chloroform, chlorek metylenu lub czterochlorek wegla.Korzystnie brom stosuje sie w ilosci nie wiecej niz okolo 1 mol na mol zwiazku o wzorze 1. Inny sposób aromatyzowania i 0-alkilowania zwiazku o wzorze 1 do zwiazku o wzorze 2, w którym R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy polega na dzialaniu bromem w obecnosci nizszego alkanolu (np. w rozpuszczalniku, takim jak benzen, cykloheksen lub acetónitryl) lub czynnikiem bromujacym, np. N-bromosukcynimidem w rozpuszczalniku, takim jak chloroform, dwuchlorek metylenu lub czterochlorek wegla, zawierajacym nizszy alkanol.Zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymywac z latwo dostepnych materialów wyjsciowych. Sposób ich wytwa¬ rzania polega na dzialaniu na pochodna cykloheksenu o wzorze 4, w którym Q oznacza zdolna do hydrolizy gnipe ochronna, taka jak nizsza grupa alkoksylowa (korzystnie metoksylowa, etoksylowa lub izopropoksylowa), benzyloksylowa, trójalkilo-, trójarylo- lub trójaralkilosililoksylowa (np. trójmetylosililoksylowa), anionem lub dwuanionem laktamu o wzorze 5, w którym n i R1 maja wyzej podane znaczenia, a R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilowy lub rodnik trójalkilo-, trójarylo- lub trójaiyloalkilosilowy (np. trójmetylosililowy) z tym ograniczeniem, ze gdy R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to R4 ma znaczenie inne niz atom wodoru, i poddanie produktu reakcji hydrolizie. Jezeli R1 oznacza atom wodoru, a R4 ma znacze¬ nie rózne od atomu wodoru, anion laktamu o wzorze 5 moze tworzyc dwuanion. Na przyklad jezeli R1 oznacza atom wodoru, a R4 ma rózne znaczenie od atomu wodoru, anion laktamu o wzorze 5 mozna wytworzyc w mie¬ szaninie reakcyjnej, dzialajac na laktam alkilolitem (np. III rz. butylolitem) lub zwiazkiem o wzorze MA, w którym M oznacza wzór -MgX, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo M oznacza atom sodu, potasu lub litu, a A oznacza rodnik drugorzedowej aminy. W przypadku, gdy M oznacza atom sodu, potasu lub litu, zwiazek MA jest amidkiem metalu, który równiez korzystnie sporzadza sie w mieszaninie reakcyjnej, dziala¬ jac drugorzedowa amina na zwiazek metalu o wzorze MR5, w którym M oznacza atom sodu, potasu lub litu, a R5126008 3 oznacza rodnik alkilowy, arylowy lub aralkilowy. Jako drugorzedowa amine stosuje sie dwualkiloamine, np. dwuetyloamine, dwuizopropyloamine, dwu-III-rz.butyloamine, dwu-n-decyloamine, dwucykloheksyloamine, N-IIIrz.-amylo-N-IIIrz. butyloamine, N-izopropylo-N-cykloheksyloamine lub N-/r-etylocykloheksylo/-l,l,3,3- czterometylobutyloamine lub zwiazek cykliczny, np. piperydyne lub 2,2,6,6-czterometylopiperydyne. Jako amidek metalu korzystnie stosuje sie dwuizopropyloamidek litu. Jezeli R1 w laktamie o wzorze 5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, lub atom wodoru, a R4 nie oznacza atomu wodoru, to anion wytwarza sie poddajac laktam dzialaniu odczynnika Grignarda (korzystnie bromku izopropylomagnezu) lub halogenku dwualkiloaminomagne- zu np. dwuizopropyloamidku bromomagnezu. Jezeli R4 oznacza atom wodoru i R1 jest atomem wodoru, to dwuanion laktamu wytwarza sie poddajac laktam reakcji z alkilolitem (np. III rz.butylolitem lub butylolitem) lub kolejno reakcji z wodorkiem metalu alkalicznego (np. wodorkiem sodu) i alkilolitem (np. butylolitem).Korzystnie, produktu reakcji anionu lub dwuanionu laktamu o wzorze 5 z pochodna cykloheksanu o wzo¬ rze 4 nie wyodrebnia sie, lecz poddaje hydrolizie w mieszaninie reakcyjnej, otrzymujac zwiazek o wzorze 1.W przypadku, gdy R4 w zwiazku o wzorze 5 oznacza grupe trójalkilo-, trójarylo- lub trójaralkilosililowa, to grupe te odszczepia sie hydrolitycznie, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru.Wytwarzanie 2-niepodstawionych, 3,3-dwupodstawionych szesciowodoroazepin przedstawiono na schema¬ cie 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilowy, nizszy rodnik alkenylowy lub nizszy rodnik alkinylowy, Re oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, aR7 oznacza nizszy rodnik alkilowy, Zwiazki o wzorach la i Ib mozna wyzej opisanymi sposobami aromatyzowac odpowiednio do zwiazków o wzorach 2a lub 2b. Alternatywnie, zwiazki o wzorach la i Ib mozna aromatyzowac i 0-alkilowac odpowiednio do zwiazków o wzorach 2c i 2d. Ewentualnie zwiazki o wzorach 2a i 2b mozna eteryfikowac odpowiednio do zwiazków o wzorach 2c lub 2d, dzialajac czynnikiem alkilujacym, np. siarczanem dwumetylu lub czynnikiem aiyloalkilujacym, np. chlorkiem benzylu.Zwiazek o wzorze 2a lub 2c moze byc C-alkilowany odpowiednio do zwiazku 2b lub 2d. C-alkilowanie mozna przeprowadzic np. dzialajac na zwiazek o wzorze 2a lub 2c halogenkiem alkilu (np. bromkiem alkilu) w obecno¬ sci mocnej zasady, takiej jak wodorek sodu, amidek sodu lub amidek metalu o wzorze M*A. w którym A ma. wyzej podane znaczenie, aM1 oznacza atom sodu, potasu lub litu. Amidek metalu, np. dwuizopropyloamidek litu, mozna otrzymac w mieszaninie reakcyjnej. W pewnych warunkach zwiazek o wzorze 2a mozna C- i 0-alkilowac do zwiazku o wzorze 2d. Jezeli R3 w zwiazku o wzorze 2a oznacza atom wodoru, to atom N winien byc alkilowany (przy zastosowaniu zasady, takiej jak wodorek sodu w toluenie) lub benzylowany przed przepro¬ wadzeniem reakcji C-alkilowania. Zwiazki o wzorach 2b i 2d mozna zredukowac odpowiednio do zwiazków o wzorach 6 i 7, jak przedstawiono w opisie patentowym W. Bryt. nr 1 285 025. Przykladowo, redukcje mozna przeprowadzic czynnikiem przenoszacym jon wodorkowy, np. wodorkiem litowo-glinowym. Jezeli to jest poza¬ dane, zwiazek o wzorze 6 mozna przeprowadzic w zwiazek o wzorze 7, przez rozszczepienie wiazania eterowego, np. za pomoca bromowodoru lub trójbromku boru, jak przedstawiono w wyzej wymienionym opisie patentowym nr 1 285 025.Wedlug opisu patentowego W. Bryt. nr 1 285 025, zwiazki o wzorach 6 i 7 wykazuja czynnosc farmakolo¬ giczna, zwlaszcza czynnosc przeciwbólowa. Szczególnie cennym czynnikiem przeciwbólowym jest zwiazek o wzorze 7, w którym R3 oznacza rodnik metylowy, a R7 oznacza rodnik etylowy. Zwiazek ten jest znany pod nazwa meptazinol. Sposobem wedlug wynalazku zwiazek ten otrzymuje sie z duza wydajnoscia z latWo dostep¬ nych materialów wyjsciowych. Materialami wyjsciowymi w syntezie moga byc przykladowo zwiazki o wzorze 5. w którym n oznacza liczbe 4, które to zwiazki sa latwo dostepnymi pochodnymi kaprolaktamu.Reakcje przedstawione na schemacie 1 moga byc w rózny sposób modyfikowane. Np. halogenki alkilu stosowane do C-alkilowania zwiazków o wzorach 2a i 2c mozna zastapic innymi zwiazkami z czynnym atomem chlorowca, otrzymujac zwiazki odpowiadajace przedstawionym wzorami 6 i 7, w których rodnik alkilowy w po¬ lozeniu 3 jest podstawiony grupa funkcyjna. Jezeli ta grupa funkcyjna jest podatna na redukcje, to moze byc dalej modyfikowana w nastepnym etapie redukcji Inna modyfikacja polega na usunieciu grupy w polozeniu 1 zwiazku przejsciowego, prowadzacej do pochodnej -NH, która nastepnie mozna alkilowac, np. jak podano w opi¬ sie patentowym W. Bryt. nr 1 285 025, otrzymujac produkt z innym podstawnikiem w polozeniu 1. Reakcje analogiczne do wyzej opisanych w nawiazaniu do schematu 1 mozna przeprowadzac ze zwiazkami o wzorach 1 i 2, w których n oznacza liczbe 2 lub 3, otrzymujac 2-niepodstawione- 3,3-dwupodstawione piperydyny i piroli- dyny o czynnosci farmakologicznej, takie jak profadol i zblizone pirolidyny, opisane w J.Med.Chem., 1965, 8, 316, i w belgijskim opisie patentowym nr 850 777, lub myfadol i zblizone piperydyny, opisane w J. Med.Chem. 1965,8,313.Przedmiot wynalazku ilustruja ponizsze przyklady.4 126008 Przyklad I. Szesciowodoro-1-metylo-3-/3-ketocykloheksen-l-ylo/-2H-azepirton-2.Dwuizopropyloamine w ilosci 12,14g (17,0 ml) w 20 ml suchego czterowodorofiiranu (THF) wkrapla sie podczas mieszania do oziebionego (—10°C) roztworu butylolitu (86 ml 1,4 M roztworu w heksanie), w atmosfe¬ rze azotu. Po uplywie 10 minut próba Gilmana daje wynik ujemny. Utrzymujac temperature —10°C dodaje sie 1-metylokaprolaktamu (14,19 g) w THF (20 ml). Calosc miesza sie w ciagu 10 minut w0°C i dodaje 3-metoksy- cykloheksanu-2 (12,6 g, 0,1 mola) w THF (20 ml). Mieszanine doprowadza sie do temperatury pokojowej i w tej temperaturze miesza w ciagu 1,5 godziny, po czym oziebia do temperatury -10°C i rozklada dodaniem 2N HC1, szybko, lecz tak, by temperatura nie przekroczyla 0°C. Z kolei prowadzi sie mieszanie w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej. Wodna warstwe oddziela sie i ekstrahuje dwuchlorometanem. Polaczone ekstrakty orga¬ niczne suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje do oleju, który krystalizuje sie z toluenu — lekkiej frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60—80°C), otrzymujac zwiazek tytulowy (18,99 g)o tempe¬ raturze topnienia 109— 110° C.Analiza: wartosci znalezione: 70,65% C, 8,6% H, 6,1% N, wartosci obliczone dla C13H19N02: 70,6% C, 8,65% H, 6,3% N.Przyklad II. Szesciowodoro-3-/3-hydroksyfenylo/-l-metylo-2H- azepinon-2.Szesciowodoro-l-metylo-3-/3-ketocykloheksen-l-ylo/-2H-azepinon-2 w ilosci 11,1 g w 250 ml acetonitrylu miesza sie w ciagu nocy z mieszanina bromku miedziowego (22,3 g) i bromku litu (4,3 g). Acetonitryl odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a ciemnej barwy pozostalosc zawiesza w roztworze wodorotlenku sodu (2N, 200 ml). Roztwór przesacza sie, osad przemywa woda, a przesacz zakwasza stezonym kwasem solnym. Wytraco¬ ny wymieniony w tytule fenol odsacza sie i przemywa woda, otrzymujac 8,62 g bialej barwy proszku o tempera¬ turze topnienia 185-187°C. 900 mg drugiego rzutu o temperaturze topnienia 188—191°C otrzymuje sie przez ekstrakcje lugów macierzystych chloroformem. Produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z octanu etylu lub mieszaniny octan etylu-metanol, otrzymuja produkt czysty, o temperaturze topnienia 192—193°C.Analiza: wartosci znalezione: 71,1% C, 8,0% H, 6,4% N, wartosci obliczone dla C13H17N02: 71,2% C, 7,S%li6,4%N.Pi z y k l a d III. Szesciowodoro-3-/3-metoksyfenyto/-l-metylo-2H- azepinon-2. &eJckwodoro-3-/3-hydroksyfenylo/-l-metylo-2H-azepinon-2 w ilosci 21,9 g rozpuszcza sie w 100 ml 2M ftntwofu wodorotlenku sodu i dodaje 18,3 g (14,5 ml) siarczanu dwumetylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie wciagu t0 minut w temperaturze pokojowej i posiewa. Po 3 godzinach utrzymywania w temperaturze 0°C pro¬ dukt krystalizuje. Po odsaczeniu przemywa sie go woda i suszy, otrzymujac 16,99 g zwiazku wymienionego w tytule w postaci bialej barwy proszku o temperaturze topnienia 73—74°C.Dalsze 1,69 g zadanego materialu otrzymuje sie dodajac do wodnych lugów macierzystych 50 ml 2M wodorotlenku sodu i 7,25 ml siarczanu dwumetylu.Przyklad IV. 3-etylo-szesciowodoro-3-/3-metoksyfenylo/- 1-metylo- 2H-azepinon-2.Szesck)wodoro-3-/3-metoksyfenylo/-l-metylo-2H-azepinon-2 w ilosci 4,66 g w 25 ml suchego toluenu wkra¬ pla sie podczas mieszania do zawiesiny 1,0 g amidku sodu w 50 ml suchego toluenu. Mieszanine doprowadza sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Wydziela sie amoniak, a mieszanina przyjmuje czerwona barwe. Ogrzewanie pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie w ciagu 2 godzin, po czym dodaje 20 ml suchego czterowodorofuranu, oziebia mieszanine i dodaje 3,7 g jodku etylu. Wytraca sie bialej barwy osad, a czerwone zabarwienie szybko znika. Mieszanine reakcyjna w ciagu 2 godzin ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia i rozklada dodaniem wody. Faze wodna oddziela sie, a warstwe organiczna przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymujac oleisty produkt, który krystalizuje z eteru dwuizopropylowego. Otrzymuje sie 3,29 g wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 62-64°C.Analiza: wartosci znalezione: 73,5% C, 9,0% H, 5,15% N; wartosci obliczone dla Ci6H23N02: 73,5% C, 8,9% H, 5,4% N.Przyklad V. 3-etylo-szestiowodoro-3-/3-metoksyfenylo/-1-metylo- lH-azepina. 3-etylo-szesciowodoro-3-/3-metoksyfenylo/-l-metylo-2H -azepinón-2 w ilosci 5,52 g w 100 ml bezwodnego eteru wkrapla sie podczas mieszania do zawiesiny 1,5 g wodorku litowo-glinowego w 50 ml bezwodnego eteru.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Dodaje sie dalsza porcje wodorku litowo-glinowego (1,0 g) i kontynuuje ogrzewanie w ciagu dalszych 2 godzin. Po oziebieniu rozklada sie mieszanine reakcyjna kolejnym dodaniem 3 ml wody, 3 ml 15% wodorotlen¬ ku sodu i 6 ml wody. Granulowaty osad odsacza sie i przemywa eterem. Polaczone przesacze i popluczyny eterowe ekstrahuje sie 2N kwasem solnym (3 x 25 ml). Polaczone ekstrakty kwasne alkalizuje sie 15N wodnym wodorotlenkiem amonu i ekstrahuje eterem. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu odpedza sie126008 5 rozpuszczalnik, otrzymujac 3,98 g zwiazku wymienionego w tytule w postaci bezbarwnego oleju o czystosci 98%, z oznaczenia chromatografia gazowa, identycznego z materialem otrzymanym sposobem alternatywnym. (Pro¬ dukt przeprowadza sie w 3-etylo-szesciowodoro-3- /3-hydroksyfenylo/-l-metylo-lH-azepine dzialajac kwasem bromowodorowym, jak przedstawiono w opisie patentowym W. Bryt. nr 1 285 025).Przyklad VI. 3-etylo-szesciowodoro-3-/3-hydroksyfenylo/-1- metylo-2H-azepinon-2, 77 ml 1,4 molarnego roztworu butylolitu w heksanie dodaje sie do roztworu 14,8 ml dwuizopropyloaminy w 20 ml suchego czterowodorofuranu w temperaturze —10°C w atmosferze azotu. Mieszanine miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze -10°C i dodaje lig drobnosproszkowanego szesciowodoro-3-/3-hydroksyfenylo/-l- metylo -2H-azepinonu-2. Nastepnie dodaje sie 500 ml czterowodorofuranu i w ciagu 3 godzin utrzymuje miesza¬ nine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu dodaje sie jodku etylu (8,2 g) i ponownie utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin. Do oziebionego roztworu ostroznie dodaje sie 20 ml wody, a mieszanine odparowuje do brazowo zabarwionej pozostalosci Po rozpuszczeniu w wodzie mieszanine ekstrahu¬ je sie dwuchlorometanem, a dwuchlorometanowy ekstrakt ekstrahuje sie 2N wodorotlenkiem sodu. Ekstrakt wodny i ekstrakt w roztworze wodorotlenku sodu laczy sie i zakwasza stezonym kwasem solnym. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda, suszy i przekrystalizowuje z octanu etylu, otrzymujac 8,72 g zwiazku tytulo¬ wego w postaci bialej barwy krysztalów o temperaturze topnienia 178—180°C.Analiza: wartosci znalezione: 72,55% C, 8,6% H, 5,3% N, wartosci obliczone dla Ci5H2 iN02: 72,8% C, 8,6% H, 5,7% N.Przyklad VII. 3-etylo-szesciowodoro-3-/3-hydroksyfenylo/-l- metylo-2H-azepina* Roztwór 1,5 g 3-etylo-szesciowodoro-3-/3-hydroksyfenylo/-l-metylo- 2H-azepinonu-2 w suchym czterowo- dorofuranie dodaje sie podczas mieszania do zawiesiny 0,48 g wodorku litowo-glinowego i w ciagu 5 godzin utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna oziebia sie i rozklada dodaniem wody.Wytracony osad.odsacza sie, przemywa czterowodorofuranem, a polaczony przesacz i popluczyny odparowuje sie do stalej pozostalosci. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, a do roztworu dodaje chlorku amonu. Wytracona substancje oleista ekstrahuje sie dwuchlorometanem, a ekstrakt suszy nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu i odparowuje. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z acetonitrylu, otrzymujac 0.91 g wy¬ mienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 127,5—133°C, identycznego z materialem otrzymanym sposobem alternatywnym, przedstawionym w opisie patentowym W.Bryt. nr 1 285 025.Przyklad VIII. l-metylo-3-/3-ketocykloheksen-l-ylo/-piperydon-2. 120 ml 1,4 M n-butylolitu w heksanie zadaje sie w temperaturze 20°C, w atmosferze suchego azom. 27 ml 19,2 g dwuizopropyloaminy w 25 ml suchego eteru. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze 20°C, po czym w ciagu 10 minut wkrapla sie 20 g 1-metylopiperydonu w 25 ml eteruj Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w 20°C ihydrólizuje wkropleniem mieszaniny 50 ml stezonego kwasu solnego i 50 ml wody. W celu zwolnienia przebiegu reakcji, w trakcie zakwaszania mieszanine oziebia sie w lazni wodnej. Mieszanine oziebia sie do temperatury pokojowej (z 35°C), oddziela faze organiczna i suszy ja (MgS04). Po odpedzeniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie 0,63 g substancji oleistej barwy zóltej. Faze wodna wyczerpujaco ekstrahuje sie chlorofor¬ mem (10 x 40 ml), a polaczone ekstrakty przemywa woda (100 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (100 ml) i suszy (MgS04). Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 25,79 g substancji oleistej barwy jasnozielonej. Obie frakcje laczy sie i przedestylowuje, otrzymujac dwie frakcje: A, temperatura wrzenia <120°C/1 mm Hg (4,6g), bezbarwna, ruchliwa ciecz; i B, temperatura wrzenia 150-164'C/0,07 mm Hg (14,46 g), zóltej barwy olej zestalajacy sie w mase jasnozóltej barwy o temperaturze topnienia 41-62°C. Frak¬ cje A identyfikuje sie spektroskopia w podczerwieni jako nieco zanieczyszczony l-metylopiperydon-2 (odzysk 23%), a frakcje B spektroskopia w podczerwieni i spektroskopia magnetycznego rezonansu jadrowego jako zwia¬ zek tytulowy.Przyklad IX. 3-/3-hydroksyfenylo/-l-metylopiperydon-2„ l-metylo-3-/3-ketocykloheksen-l-ylo/piperydon-2 (3,5 g) w acetonitrylu (100 ml) utrzymuje sie w ciagu 0,5 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w obecnosci 1,4 g bromku litu i 7,6 g bromku miedziowe¬ go. Po odparowaniu acetonitrylu otrzymuje sie pozostalosc o konsystencji gumy, do której dodaje sie 100 ml 2N wodorotlenku sodu. Roztwór przesacza sie, do przesaczu dodaje stezonego 30 ml HC1, warstwe wodna ekstrahuje chloroformem, a ekstrakt suszy (MgS04) i odparowuje, otrzymujac substancje oleista, która rozpuszcza sie w heksanie. Z roztworu utrzymywanego w ciagu nocy w temperaturze 0°C wytraca sie zóltej barwy cialo stale, które odsacza sie i przemywa kolejno eterem i acetonem, otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule w postaci cwiercwodzianu, bezbarwnego ciala stalego o temperaturze topnienia 111—114°C w ilosci 0,50 g.Analiza: wartosci znalezione: 69,1% C, 7,27% H, 7,11% N; wartosci obliczone: dla C, :H15N02-H20: 68,7% C, 7,45% H, 6,68% N.6 126008 Przyklad X. 3-etylo-szesciowodoro-l-metylo-3-/3-ketocykloheksen-l- ylo/-2H-azepinon-2. 2 molowy roztwór bromku izopropylomagnezowego w 70 ml eteru zadaje sie 21,7 g 3-etylo-szesciowodoro- -l-metylo-2H- azepinonem-2 (Aust. J.Chem. 1976, 29, 2651) w 20 ml THF, a do mieszaniny wkrapla 19,6 ml dwuizopropyloaminy (reakcja egzotermiczna). Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin i wkrapla 12,6 g 3-metokcycy- kloheksenonu-2 w 20 ml THF. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 2 godzin, po czym wylewa mieszanine reakcyjna do zimnego 250 ml 2N HC1. Po uplywie 10 minut mieszanine ekstrahuje sie dwuchlorometanem (2 x 300 ml), a polaczone ekstrakty przemywa nasyconym roztworem wodnym NaHC03 i suszy (MgS04). Odpedzenie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika i destylacja daja zwiazek wymieniony w tytule w postaci lepkiego oleju o temperaturze wrzenia 155-160°C/0,1 mm Hg (13 g). Ponowna destylacja (154-158°C/0,07 mm) daje material analitycznie czysty.Analiza: wartosci znalezione: 72,4% C, 9,6% H, 5,4% N; wartosci obliczone dla C15H23N02: 72,25% C, 9,3% H, 5,6% N.Przyklad XI. Szesciowodoro-1-metylo-3-/3-ketocykloheksen-1-ylo/- 2H-azepinon-2 ^ Do zawiesiny 2,43 g magnezu dodaje sie 12,3 g 2-bromopropanu w 50 ml eteru z taka szybkoscia, by utrzymac lagodne wrzenie pod chlodnica zwrotna, a po zakonczeniu dodawania calosc miesza w ciagu 0,5 godzi¬ ny. Z kolei wkrapla sie 14 ml dwuizopropyloaminy i kontynuuje mieszanie do ujemnego odczynu próby Gilmana (okolo 1 godziny).Nastepnie wkrapla sie 12,7 g N-metylokaprolaktamu (reakcja egzotermiczna). Po wkropleniu N-metylokaprolaktamu mieszanie staje sie trudne, z powodu wydzielenia kleistego produktu stalego, który jed¬ nakze rozpuszcza sie po dodaniu 50 ml THF. Po zakonczeniu dodawania kontynuuje sie mieszanie w ciagu 30 minut, wkrapla 16,4g 3-izopropoksycykloheksenonu-2 (reakcja egzotermiczna) i calosc miesza wciagu nocy.Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 250 ml 2N wodnego HC1 i miesza w ciagu 30 minut. Nastepnie dodaje sie 300 ml dwuchlorometanu i rozdziela warstwy. Warstwe wodna ekstrahuje sie dwuchlorometanem (2 x 300 ml), a polaczone fazy organiczne suszy (MgS04). Odpedzenie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalników i prze- krystalizowanie pozostalosci z octanu etylu daje 13,2 g produktu wymienionego w tytule identycznego z pro¬ duktem z przykladu L Przyklad XII. l-metyk)-3-/3-ketocykloheksen-l-ylo/-pirolidon-2.Do 1,4 molarnego n-butylolitu w 190 ml heksanie wkrapla sie wciagu 10 minut w atmosferze suchego azotu 30,3 g dwuizopropyloaminy w 50 ml suchego eteru, zewnetrznie chlodzac dla utrzymania temperatury ponizej 25°C. Po dalszych 10 minutach wciagu 15 minut wkrapla sie 27,72 g swiezo przedestylowanego 1-mety- lopirolidonu-2 w 25 ml suchego eteru, a otrzymana zawiesine miesza w ciagu dalszychr20 minut w 20°C. Z kolei do mieszaniny wciagu 15 minut dodaje sie 31 g 3-izopropoksycykloheksenonu-2 w eterze (25 ml). W trakcie dodawania zawiesina ulega rozpuszczeniu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu dalszych 2 godzin, w 20°C, po czym mieszanine oziebia sie w lodzie i wkrapla do niej mieszanine 100 ml stezonego kwasu solnego i 100 ml wody. Po dalszych 10 minutach rozdziela sie fazy i odrzuca faze organiczna. Faze wodna ekstrahuje sie chloroformem (10 x 50 ml), a polaczone ekstrakty przemywa 100 ml wody i 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i suszy (MgS04). Odparowanie rozpuszczalnika daje olej poczatkowo bezbarwny, który na powietrzu ciem¬ nieje, przyjmujac barwe klarownie czerwona (37,82 g). Destylacja oleju daje zwiazek wymieniony w tytule w po¬ staci cieczy barwy jasnozóltej, która po posianiu zestala sie w mase (32,75 g) zóltej barwy r o temperaturze wrzenia 165°C/0,07 mm i temperaturze topnienia 42-46°C.Przyklad XIII. 3-/3-hydroksyfenylo/-l-metylopirolidon-2. 9,24 g l-metylo-3-/3-ketocykloheksen-l-ylo/-pirolidonu-2, 21,39 g bromku miedziowego i 4,16 g bromku litu w 50 ml acetonitrylu ogrzewa sie w ciagu godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Otrzymany ciemno zabarwiony roztwór odparowuje sie do sucha, a pozostalosc zadaje 100 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu.Wytracony, pomaranczowej barwy produkt odsacza sie i przemywa 10 ml 2N wodorotlenkiem sodu i 25 ml wody. Zasadowy przesacz i popluczyny laczy sie i ekstrahuje dwuchlorometanem (3x50 ml), dla usuniecia nieprzereagowanego materialu wyjsciowego. Ciemnej barwy faze wodna zakwasza sie 25 ml stezonego kwasu solnego i ekstrahuje chloroformem (4x 50 ml). Polaczone, wysuszone (MgS04 ) ekstrakty odparowuje sie, otrzy¬ mujac produkt ciemnej barwy o konsystencji gumy, który krystalizuje, po posianiu i rozcienczeniu mala iloscia octanu etylu, w brazowej barwy krystaliczna mase (7,8 g, 86,1%), temperatura topnienia 95-115°C. Powyzszy material przekrystalizowuje sie z octanu etylu/eteru naftowego (temperatura wrzenia 80-100°C), otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule w postaci krysztalów barwy plowozóltej (5,12 g) o temperaturze topnienia 123-124°C (z rozkladem).Przyklad XIV. 3-/3-hydroksyfenylo/- l-metylo-3-/l-propylo/- pirolidon-2, Z 16 ml 1,4 M roztworu n-butylolitu w heksanie i 2,8 ml 2,02 g dwuizopropyloaminy sporzadza sie pod azotem, w temperaturze pokojowej, dwuizopropyloamidek litu. Nastepnie dodaje sie roztwór 1,71 g 3-/3-hydro-126008 7 ksyfenylo/-l-metylopirolidonu-2 w 50 ml THF i otrzymana zawiesine miesza wciagu godziny w temperaturze pokojowej. W jednej porcji dodaje sie 1-jodopropanu (0,95 ml, 1,63 g), co powoduje natychmiastowe rozpuszcze¬ nie ciala stalego. Mieszanine w ciagu 2 godzin ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 30 minut, oziebia i zadaje woda. Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie rozpuszczal¬ niki organiczne, a pozostala faze wodna rozciencza 20 ml wody i ekstrahuje dwuchlorometanem (2 x 50 ml).Dolne fazy emulsji oddziela sie, laczy i zwrotnie ekstrahuje woda (3 x 10 ml). Fazy dwuchlorometanowe suszy sie (MgS04) i odparowuje, uzyskujac w pozostalosci zanieczyszczony zwiazek tytulowy (0,3 g) w postaci brazo¬ wej barwy gumy, która czesciowo krystalizuje. Fazy wodne laczy sie z poczatkowa faza wodna (pH12) i za¬ kwasza stezonym kwasem solnym do pH dwuchlorometanu (4 x 25 ml), a polaczone ekstrakty suszy (MgS04) i odparowuje, otrzymujac brazowej barwy, gumopodobny produkt, który krystalizuje przy rozcieraniu z mala objetoscia octanu etylu (2.04 g). Powyzszy material rozpuszcza sie w octanie etylu, traktuje weglem aktywnym, a po odparowaniu rozpuszczalnika przekry- stalizowuje z cykloheksanu-toluenu (okolo 1:1, objetosciowo), otrzymujac 3-/3-hydroksyfenylo/-l-metylo- 3-/l-propylo/-pirolidon-2 w postaci krysztalów barwy ochry (0,91 g) o temperaturze topnienia 75.5-76,5°C.Analiza: wartosci znalezione: 72,2% C, 8,4% H, 6,2% N, wartosci obliczone dla C14H19N02: 72,1% C, 8,2% H, 6,0% N.Przyklad XV. Szesciowodoro-3-/3-ketocykloheksen-l-ylo/-2H-azepinon-2 Dwuizopropyloamidek litu, otrzymany w reakcji 45,3 ml dwuizopropyloaminy z 231 ml 1,4 M butylolitu w heksanie, prowadzonej w temperaturze -10°C, w atmosferze azotu, zadaje sie w temperaturze -60°C 63,7 g 1-trójmetylosililoszesciowodoro-2H- azepinonu-2 w 50 ml suchego THF. Bialej barwy zawiesine po 20 minutach zadaje sie roztworem 40,8 g 3-metoksycykloheksenonu-2 w 50 ml THF. Otrzymany roztwór doprowadza sie do temperatury pokojowej. Po dalszych 3 godzinach oziebiony roztwór zadaje sie 120 ml stezonego kwasu solnego i miesza w ciagu 18 godzin. Warstwe THF laczy sie z kilkoma chlorofprmowymi ekstraktami warstwy wodnej.Odparowanie rozpuszczalnika daje cialo stale, zóltej barwy f które przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzy¬ mujac 45,5 g szesciowodoro-3-/3-ketocykloheksen-l-ylo/-2H- azepinonu-2 w postaci ciala stalego bialej barwy o temperaturze topnienia 159-165°C.Analiza: wartosci znalezione: 68,9% G, 8,74% H, 6,74% N, wartosci obliczone dla Ci2H, -N02: 69,54% C 8,27% H, 6,76% N.Przyklad XVI. 3-/3-hydroksyfenylo/szesciowodoro-2H-azepinon-2 Mieszanine 20,73 g szesciowodoro-3-/3-ketocykloheksen-l-ylo/- azepinonu- 2,44,9 g bromku miedziowego i 8,8 g bromku litu w 1000 ml acetonitrylu ogrzewa sie w ciagu godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie czarnej barwy gumopodobna substancje, która rozciera sie z nadmia¬ rem 2N roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymana pomaranczowej barwy zawiesine przesacza sie przez zel krze¬ mionkowy, a przesacz zakwasza stezonym HCL Bialej barwy zawiesine kilkakrotnie ekstrahuje sie chlorofor¬ mem, a pozostalosc po odparowaniu warstw organicznych przekrystalizowuje z octanu etylu, otrzymujac 11,18 g 3-/3-hydroksyfenylo/szesciowodoro- 2H-azepinonu-2 o temperaturze topnienia 175—178°C.Analiza: wartosci znalezione: 70,1% C, 7,6% H, 6,6% N, wartosci obliczone dla Ci2Hi5N02: 70,22% C, 7,37% H, 6,82% N.Przyklad XVII. 3-/3-benzoksyfenylo/szesciowodoro-2H-azepinon-2 Do zawiesiny 0,3 g wodorku sodu wkrapla sie roztwór 2,05 g 3-/3-hydroksyfenylo/ szesciowodorp-2H-aze- pinonu-2 w suchym DMF. Po 30 minutach w temperaturze pokojowej dodaje sie 1,3 g chlorku benzylu. Calosc miesza sie w ciagu dalszych 2 godzin, oziebia i zadaje woda. Otrzymany roztwór kilkakrotnie ekstrahuje sie toluenem, a.polaczone ekstrakty starannie przemywa woda. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie olej, który krystalizuje, sie z octanu etylu, otrzymujac 1,4 g zwiazku wymienionego w tytule w postaci bialej barwy ciala stalego o temperaturze topnienia 119—122°C.Analiza: wartosci znalezione: 77,42% C, 7,37% H, 4,64% N, wartosci obliczone dla d 9H21N02: 77,26% C, 7,17% H, 4,74% N.Przyklad XVIII. 3-etylo-szesciowodoro-3-/3-metoksyfenylo/-2H-azepinon-2 Dwuizopropyloamidek litu, otrzymany przez dodanie 15,7 ml 15% roztworu butylolitu w heksanie do 3,15 ml izopropyloaminy, w temperaturze —10°C, w atmosferze azotu, zadaje sie roztworem szesciowodoro-3-/3- -metoksyfenylo/- l-metylo-2H-azepinonu-2 w THF. Po uplywie 30 minut dodaje sie 1,0 ml bromku etylu, po czym doprowadza mieszanine do temperatury pokojowej. Po uplywie dalszych 2 godzin mieszanine reakcyjna zadaje sie woda. Warstwe organiczna odparowuje sie, otrzymujac substancje oleista, która przy pocieraniu krystalizuje. Staly produkt przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac 1,68 g zwiazku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 85-87°C.Analiza: wartosfci znalezione: 72,88% C, 8,91% H, 5,39% N, wartosci obliczone dla C15H2 !N02: 72,84% C, 8,56% H, 5,66% N.8 126008 Przyklad XIX. Szesciowodoro-3-/3-hydroksyfenylo/-l-fenylometylo- 2H-azepinon-2.Roztwór 5,68 g szesciowodoro-l-fenylometylo-2H-azepinonu-2 w suchym THF dodaje sie w temperature -10°C do dwuizopropyloamidku litu (0,032 m) otrzymanego z 4,4 ml dwuizopropyloaminy i 22,9 ml 1,4 roztworu butylolitu w heksanie. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut, po czym zadaje roztworem 3-metoksyj y- kloheksenonu-2 (2,53 g) w THF.Po 5 godzinach w temperaturze pokojowej mieszanine wylewa sie do oziebiane¬ go lodem stezonego kwasu solnego (100 ml). Po energicznym mieszaniu w ciagu 12 godzin roztwór ekstrahuje sie kilkoma porcjami chloroformu. Polaczone ekstrakty chloroformowe odparowuje sie, otrzymujac pomarancz/owej barwy olej. Ppwyzszy olej ogrzewa sie w ciagu godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 8,95 g bromku miedziowego i 1,74 g, 0,02 m roztworu bromku litu w acetonitrylu. Po odpedzeniu rozpuszczalnika otrzymuje sie olej czarnej barwy, który rozciera sie z nadmiarem 2N roztworu wodorotlenku sodu. Po odsaczeniu pomaran¬ czowej barwy osadu, przesacz ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna zakwasza sie stezonym kwasem solnym, a bialej barwy zawiesine wytrzasa z kilkoma porcjami chloroformu i odparowuje, otrzymujac 1,2 g oleistego produktu ciemnoczerwonej barwy, który krystalizuje sie z octanu etylu, otrzymujac 0,35 g zwiaz¬ ku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 160-166°C.Analiza: wartosci znalezione: 75,31% C, 7,48% H, 4,36% N, wartosci obliczone dla Ci 9 H2 iN02*l/2H2 0: 74.97% C, 7,28% H, 4,6% N.Przyklad XX. Szesciowodoro-3-/3-hydroksyfenylo/-l-metylo- 2H-azepinon-2.Roztwór 150 g szesciowodoro-l-metylo-3-/3-ketocykloheksen-l-ylo/- 2H-azepinonu-2 w 750 ml dwuchloro- metanu podgrzewa sie do 25°C. Wciagu 40 minut, od czasu do czasu chlodzac woda, dodaje sie 97,5 gbromu w temperaturze 25-32°C, po czym calosc miesza wciagu 2 godzin w temperaturze okolo 25°C. Nastepnie dodaje sie 200 ml wody i 100 ml wody przemywa warstwe dwuchlorometanowa. Fazy wodne laczy sie i ekstra¬ huje dwuchlorometanem (2 x 100 ml). Dwuchlorometanowe ekstrakty laczy sie, oddestylowuje rozpuszczalnik i zastepuje go octanem etylu, utrzymujac temperature 72°C (dodaje sie 750 ml octanu etylu, zbiera 900 ml destylatu). Mieszanine oziebia sie do temperatury pokojowej i przesacza. Produkt przemywa sie 100 ml octanu etylu i suszy, otrzymujac 134,3 g zwiazku wymienionego w tytule w postaci krystalicznego proszku plowej bar¬ wy o temperaturze topnienia 184-189°C, identycznego z produktem z przykladu IV.Przyklad XXI. Szesciowodoro-3-/3-ketocykloheksen-l-ylo/- 2H-azepinon-2.Dq roztworu 11,3 g kaprolaktamu w suchym czterowodorofuranie wkrapla sie podczas mieszania w atmos¬ ferze azotu 143 ml 1,4 molarnego roztworu butylolitu w heksanie. Calosc miesza sie w ciagu 50 minut w 0°C, po czym dodaje 12,6 g 3-metoksycykloheksenonu-2 w czterowodorofuranie. Po uplywie dalszych 30 minut miesza¬ nine reakcyjna wylewa sie do 5N kwasu solnego. Oddziela sie warstwe organiczna, a warstwe wodna ekstrahuje chloroformem Polaczone warstwy organiczne suszy sie nad siarczanem magnezu. Po odpedzeniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem rozpuszczalnika otrzymuje sie 15 g ciala stalego barwy zóltej. Produkt przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac 2,5 g zwiazku wymienionego w tytule, identycznego z opisanym w przykladzie XV.Przyklad XXII. Szesciowodoro-3-/3-metoksyfenylo/-2H-azepinon-2.Zawiesine 4,1 g szesciowodoro-3-/3-hydroksyfenylo/- 2H-azepinonu-2 i 5,6 g bezwodnego weglanu potasu w 50 ml acetonu zawierajacego 2,52 g siarczanu dwumetylu ogrzewa sie podczas mieszania, do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu roztwór przesacza sie i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha.Produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny eter dwuizopropylowy/octan etylu, otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 116-117°C.Przyklad XXIII. 3-etyloszesciowodoro-3-/3-metoksyfenylo/- 2H-azepinon-2.Roztwór 2,19 g szesciowodoro-3-/3-metoksyfenylo/-2H-azepinon-2 w suchym czterowodorofuranie dodaje sie podczas mieszania do roztworu dwuizopropyloamidku litu (otrzymanego z butylolitu, 1,4 molarny, 15,7 ml i dwuizopropyloaminy, 3,15 ml) w atmosferze azotu, w temperaturze 0°C. Wjednej porcji dodaje sie 1 ml brom¬ ku etylu i doprowadza mieszanine reakcyjna do temperatury pokojowej. Po uplywie 2 godzin mieszanine reak¬ cyjna wlewa sie do 2M HC1, oddziela warstwe organiczna, a warstwe wodna ekstrahuje chloroformem. Polaczone warstwy organiczne suszy sie nad siarczanem magnezu, przesacza i odparowuje do oleju, który przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac 1,68 g zwiazku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 85-87°C.Analiza: wartosci znalezione: 72,0% C, 8,9% H, 5,4% N, wartosci obliczone dla C15H21NO2: 72,8% C, 8,6% H, 5,7% N.Przyklad XXIV. 3-n-butylo-szesciowodoro-3-/3-hydroksyfenylo/- l-metylo-2H-azepinon-2. lig 3-/3-hydroksyfenylo/-l-metylo-szesciowodoro-2H-azepinon-2 w postaci drobno sproszkowanego ciala stalego dodaje sie porcjami do roztworu dwuizopropyloamidku litu (otrzymanego z dwuizopropyloaminy, 14,8 ml i 77 ml 1,4 M butylolitu) w 500 ml suchego czterowodorofuranu w atmosferze azotu. Zawiesine w ciagu 3 godzin ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna i dodaje 5,6 ml, 7,14 g n-bromobutanu. Mieszanine126008 9 reakcyjna ogrzewa sie w ciagu dalszych 6 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia do temperatury 0°C i powoli wkrapla nadmiar 5N kwasu solnego. Warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje chloroformem. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do oleju. Olej krystalizuje sie i przekrystalizowuje z octanu etylu, otrzymujac 9,5 g bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 138-142°C.Analiza: wartosci znalezione: 74,05% C, 9,52% H, 4,58% N, wartosci obliczone dla Ci -H25NO2: 74,1% C, 9,5% H, 5,1% N.Przyklad XXV. 3-etylo-szesciowodoro-3-/3-hydroksyfenylo/-l-metylo-2H-azepinon-2.Roztwór 280,5 g surowego 3-etylo-szesciowodoro-l-metylo-3-/3-ketocykloheksen- l-ylo/-2H-azepinonu-2 w 1,4 ml chlorku metylenu podczas mieszania w temperaturze 20-25°C i okresowym chlodzeniu woda, w ciagu 1,5 godziny zadaje 180 g bromu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Chroma¬ tografia cienkowarstwowa wykazuje obecnosc pewnej ilosci materialu wyjsciowego. W ciagu 10 minut dodaje sie dalszej ilosci bromu (18 g) i miesza roztwór nadal wciagu godziny. Po uplywie tego czasu chromatografia cienkowarstwowa nie wykazuje obecnosci materialu wyjsciowego. Chlodzac, dodaje sie 500 ml wody i 500 ml wody przemywa warstwe chlorku metylenu. Oba roztwory wodne laczy sie, zwrotnie ekstrahuje 200 ml chlorku metylenu, a ekstrakt przemywa 100 ml wody. Organiczne ekstrakty laczy sie, odparowuje do sucha, a plowej barwy cialo stale rozciera 50 ml octanu etylu i suszy w suszarce powietrznej w temperaturze 60°C, otrzymujac 244,7 g zwiazku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 172-17-5°C.Przyklad XXVI. Szesciowodoro-l-metylo-3-/3-metoksyfenylo/- 2H-azepinon-2.Do roztworu szesciowodoro-l-metylo-3-/3-ketocykloheksen-l-ylo/-2H-azepinonu-2 w 50 ml benzenu i 6,2 ml metanolu, podczas mieszania w temperaturze 5-10°C wkrapla sie 8,2 g bromu w 10 ml benzenu. Po 1,25 godziny mieszanine wlewa sie do wody, warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje sie dwuchlorometanem. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie 2M wodorotlenkiem sodu, woda i suszy (MgS04). Po odparowaniu otrzymuje sie 5,4 g substancji oleistej barwy bladozóltej, która poddaje sie chromato¬ grafowaniu na zelu krzemionkowym eluujac mieszanine chloroformu i metanolu (97:3). Otrzymano krystaliczny produkt, który zidentyfikowano z autentycznym zwiazkiem.Przyklad XXVII. 3-/3-etylo-l-metylo-3-piperydynylo/-fenol.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VIII 3-/3-hydroksyfenylo/ -l-metylo-2-pipe- rydon poddaje sie dzialaniu dwuizopropyloamidu litu w mieszaninie czterowodorofuranu i heksanu, a nastepnie reakcji -z jodkiem etylu. Produkt, stanowiacy l-etylo-l-metylo-3- /3-hydroksyfenylo/-piperydon-2 poddaje sie redukcji wodorkiem litowo-glinowym w sposób opisany w przykladzie IX. Otrzymuje sie 3-/3-etylo-l-metylo-3- piperydynylo/fenol, który w postaci soli chlorowodorowej ma temperature topnienia 223-225°C.Przyklad XXVIII. Szesciowodoro-l-metylo-3-n-butylo-3-/ 3-szesciofenylo/-2H-azepina.Do 6,5 g 3-n-butyloszesciowodoro-3-/3-szesciowodorofenylo/-l-metylo- 2H-azepinonu-2 w 100 ml suchego czterowodorofuranu wkrapla sie, podczas mieszania, zawiesine 2,0 g wodorku litowo-glinowego w 100 ml cztero¬ wodorofuranu w temperaturze 0°C. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 5 godzin i po ochlodzeniu zadaje sie 2,0 ml wody, 4,0 ml 2N NaOH i 2,0 ml wody. Nastepnie saczy sie. Przesacz odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i zadaje stalym chlorkiem amonu. Uzyskana substancje w postaci gumy ekstrahuje sie chlorkiem metylenu i roztwór suszy sie nad siarczanem magnezu.Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymane 5 g substancji oleistej krystalizuje sie z acetonitrylu. Otrzymuje sie 4,74 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 114-117°C.Przyklad XXIX. 3-/1-metylo-3-propylopirolidynylo-3/-fenol.Podczas mieszania do zawiesiny 0,65 g wodorku litowo-glinowego w 7,5 ml czterowodorofuranu dodaje sie porcjami 3,9 g 3-/3-hydroksyfenylo/-l-metylo-3-/l-propylo/-pirolidonu-2! i utrzymuje wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 4 godzin. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ochlodzenia i miesza w temperatu¬ rze pokojowej w czasie 65 godzin, po czym zadaje 1,4 ml wody, 0,7 ml 4M NaOH i 1,4 ml wody. Wytracony osad oddziela sie przez saczenie, a czterowodorofuran wydziela sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostala substan¬ cje oleista rozpuszcza sie w eterze, ekstrahuje 2M kwasem solnym i zobojetnia wodorotlenkiem amonu. Nastep¬ nie ekstrahuje sie do chloroformu, suszy i odparowuje do oleistej pozostalosci. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa woda i nasyconym roztworem NaHC03, suszy MgS04 i odparowuje do otrzyma¬ nia 2,2 g substancji oleistej. Otrzymana substancje oleista w mieszaninie eter/metanol przeprowadza sie w krysta¬ liczny zwiazek tytulowy w postaci chlorowodorku (2,2 g) o temperaturze topnienia 147—148°C.Zastrzezenia patentowe - 1. Sposób wytwarzania pochodnych szesciowpdoroazepiny, piperydyny lub pirolidyny o wzorze 3, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilo-10 126 008 wy, nizszy rodnik alkenylowy lub nizszy rodnik alkinylowy, R1 oznacza nizszy rodnik(alkilowy, a R2 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n i R1 maja baczenie podane wyzej, a R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, aromatyzuje sie z otrzyma¬ niem pochodnej 2-keto-szesciowodoroazepiny, -piperydyny lub -pirolidyny o wzorze 3, w którym n, R1 i R2 maja znaczenie podane wyzej, a R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy i otrzymana pochodna poddaje sie redukcji z wytworzeniem zwiazku o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, an, R1 i R2 maja znaczenie podane wyzej i wytworzony zwiazek ewentualnie poddaje sie N-alkilowa- niu, N-aryloalkilowaniu, N-alkenylowaniu lub N-alkinylowaniu z otrzymaniem zwiazku o wzorze 3, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilowy, nizszy rodnik alkenylowy lub nizszy rodnik alkiny¬ lowy, a n, R1 i R2 maja podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodriik aryloalkilowy, a R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie aromatyzowaniu przez dzialanie halogenkiem miedziowym, ewentualnie w obecno¬ sci halogenku litu z otrzymaniem zwiazku o wzorze 2, w którym n R i R1 maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, a R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie aromatyzowaniu przez dzialanie bromem z otrzymaniem zwia¬ zku o wzorze 2, w którym n, R1 i R maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru. 4. Sposób wytwarzania pochodnych szesciowodoroazepiny, piperydyny lub pirolidyny o wzorze 3, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilo¬ wy, nizszy rodnik alkenylowy lub nizszy rodnik alkinylowy, R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n i R1 maja podane znaczenie, aR oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, aromatyzuje sie i 0-alkiluje lub O-aryloalkiluje z otrzymaniem pochodnej 2-keto-szes¬ ciowodoroazepiny, -piperyny lub -pirolidyny o wzorze 2, w którym n i R1 maja podane znaczenie, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy i otrzymana pochodna redukuje sie otrzymujac zwiazek o wzorze 3, w którym n, R, R1 i R2 maja podane znaczenie i ewentualnie zwiazek o wzorze 3, w którym R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, a n, R i R1 maja podane znaczenie, poddaje sie rozszczepieniu wiazania eterowe¬ go, uzyskujac zwiazek o wzorze 3, w którym R2 oznacza atom wodoru, a n, R i R1 maja podane znaczenie, albo zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, an, R1 i R2 maja podane znaczenie, poddaje sie N-alkilowaniu, N-alkenylowaniu lub N-alkinylowaniu, otrzymujac zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilowy, nizszy rodnik alkenylowy lub nizszy rodnik alkinylowy, a n, R1 i R2 maja podane znaczenie. 5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, poddaje sie aromatyzowaniu i 0-alkilowaniu przez dzialanie bromem w obecno¬ sci nizszego alkanolu albo przez dzialanie srodkiem bromujacym w rozpuszczalniku zawierajacym nizszy alkanol, z otrzymaniem zwiazku o wzorze 2, w którym n, R1 iR maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy. 6. Sposób wytwarzania pochodnych szesciowodoroazepiny, piperydyny lub pirolidyny o wzorze 3, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilo¬ wy, R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy a R2 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n i R maja podane znaczenie, a R1 oznacza atom wodoru aromatyzuje sie z otrzymaniem pochodnej 2-keto-szesciowodoroazepiny, -piperydyny lub -pirolidyny o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, aR, R2 in maja podane znaczenie i uzyskana pochodna poddaje sie C-alkilowaniu z wytworzeniem zwiazku o wzorze 2, w którym n, R, R1 i R2 maja podane znaczenie, który poddaje sie redukcji, z otrzymaniem zwiazku o wzorze 3, w którym n, R, R1 i R2 maja podane znaczenie i ewentualnie zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, a n, R1 i R2 maja podane znaczenie, poddaje sie N-alkilowaniu lub N-aryloalkilowaniu, z otrzymaniem zwiazku o wzorze 3, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, a n, R1 i R2 maja podane znaczenie. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, a R1 oznacza atom wodoru, poddaje sie aromatyzowaniu przez dzialanie halogenkiem miedziowym, ewentualnie w obecnosci litu, z otrzymaniem zwiazku o wzorze 2, w którym n, R1 iR maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru.126008 11 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, a R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie aromatyzowaniu przez dzialanie bromem z otrzymaniem zwia- czku o wzorze 2, w którym n, R1 i R maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru. 9. Sposób wytwarzania pochodnych szesciowodoroazepiny, piperydyny lub pirolidyny o wzorze 3, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilo¬ wy, R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy albo nizszy rodnik aryloalkilowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n i R maja podane znaczenie, a R1 oznacza atom wodoru aromatyzuje sie i 0-alkiluje lub O-aryloalkiluje z otrzymaniem pochodnej 2-keto-sze- sciowodoroazepiny, -piperydyny lub -pirolidyny o wzorze 2, w którym n i R maja wyzej podane znaczenie, R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy i otrzymana pochod¬ na C-alkiluje sie, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 2, w którym R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, a n, R i R1 maja podane znaczenie, redukuje sie, otrzymujac zwiazek o wzorze 3, w którym n, R, R1 i R2 maja podane znaczenie, i ewentualnie zwiazek o wzorze 3, w którym R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, a n, R i R1 maja podane znaczenie, poddaje sie rozszczepieniu wiazania eterowego, z otrzymaniem zwiazku o wzorze 3, w którym R2 oznacza atom wodoru, a n, R i R1 maja podane znaczenie albo zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, a n, R1 i R2 maja podane znaczenie, poddaje sie N-alkilowaniu lub N-aryloalkilowaniu z otrzymaniem zwiazku o wzorze 3, w którym R oznacza rodnik n-alkilowy lub n-aryloalkilowy, a n, R1 i R2 maja podane znaczenie. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, poddaje sie aromatyzowaniu i 0-alkilowaniu przez dzialanie bromem w obecno¬ sci nizszego alkanolu albo przez dzialanie srodkiem bromujacym w rozpusczalniku zawierajacym nizszy alkanol z otrzymaniem zwiazku o wzorze 2, w którym n, R1 iR maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy.126 OOS R1 ^NT ""O I R WZOR 1 R1 (CH,l L" Vn i.R WZOR 2 R1 / _2 (CH2)n S-tj I R WZOR 3 O \\ Q WZOR i, CHR1 (CH2 J R* I vhT ""O WZOR 5126 008 WZÓR 2a OH WZOR 1a WZOR 1b WZOR /2c * R7 CR1 CHS WZOR 2d F-^b i 0R° WZOR 6 Sj i3 SCHEMAT 1 WZOR 7 CCH3 ^ szereg etapcw "CHO OCH3 OCH: CH-C^ CN Et CN (CH ) COOCH OCH3 C-H 2n5 ¦s? OCH3 n' N O H SCHEMAT 2 PL PL PL PL PL PL PL

Claims (10)

1. Zastrzezenia patentowe - 1. Sposób wytwarzania pochodnych szesciowpdoroazepiny, piperydyny lub pirolidyny o wzorze 3, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilo-10 126 008 wy, nizszy rodnik alkenylowy lub nizszy rodnik alkinylowy, R1 oznacza nizszy rodnik(alkilowy, a R2 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n i R1 maja baczenie podane wyzej, a R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, aromatyzuje sie z otrzyma¬ niem pochodnej 2-keto-szesciowodoroazepiny, -piperydyny lub -pirolidyny o wzorze 3, w którym n, R1 i R2 maja znaczenie podane wyzej, a R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy i otrzymana pochodna poddaje sie redukcji z wytworzeniem zwiazku o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, an, R1 i R2 maja znaczenie podane wyzej i wytworzony zwiazek ewentualnie poddaje sie N-alkilowa- niu, N-aryloalkilowaniu, N-alkenylowaniu lub N-alkinylowaniu z otrzymaniem zwiazku o wzorze 3, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilowy, nizszy rodnik alkenylowy lub nizszy rodnik alkiny¬ lowy, a n, R1 i R2 maja podane znaczenie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodriik aryloalkilowy, a R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie aromatyzowaniu przez dzialanie halogenkiem miedziowym, ewentualnie w obecno¬ sci halogenku litu z otrzymaniem zwiazku o wzorze 2, w którym n R i R1 maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, a R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie aromatyzowaniu przez dzialanie bromem z otrzymaniem zwia¬ zku o wzorze 2, w którym n, R1 i R maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru.
4. Sposób wytwarzania pochodnych szesciowodoroazepiny, piperydyny lub pirolidyny o wzorze 3, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilo¬ wy, nizszy rodnik alkenylowy lub nizszy rodnik alkinylowy, R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n i R1 maja podane znaczenie, aR oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, aromatyzuje sie i 0-alkiluje lub O-aryloalkiluje z otrzymaniem pochodnej 2-keto-szes¬ ciowodoroazepiny, -piperyny lub -pirolidyny o wzorze 2, w którym n i R1 maja podane znaczenie, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy i otrzymana pochodna redukuje sie otrzymujac zwiazek o wzorze 3, w którym n, R, R1 i R2 maja podane znaczenie i ewentualnie zwiazek o wzorze 3, w którym R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, a n, R i R1 maja podane znaczenie, poddaje sie rozszczepieniu wiazania eterowe¬ go, uzyskujac zwiazek o wzorze 3, w którym R2 oznacza atom wodoru, a n, R i R1 maja podane znaczenie, albo zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, an, R1 i R2 maja podane znaczenie, poddaje sie N-alkilowaniu, N-alkenylowaniu lub N-alkinylowaniu, otrzymujac zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilowy, nizszy rodnik alkenylowy lub nizszy rodnik alkinylowy, a n, R1 i R2 maja podane znaczenie.
5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, poddaje sie aromatyzowaniu i 0-alkilowaniu przez dzialanie bromem w obecno¬ sci nizszego alkanolu albo przez dzialanie srodkiem bromujacym w rozpuszczalniku zawierajacym nizszy alkanol, z otrzymaniem zwiazku o wzorze 2, w którym n, R1 iR maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy.
6. Sposób wytwarzania pochodnych szesciowodoroazepiny, piperydyny lub pirolidyny o wzorze 3, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilo¬ wy, R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy a R2 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n i R maja podane znaczenie, a R1 oznacza atom wodoru aromatyzuje sie z otrzymaniem pochodnej 2-keto-szesciowodoroazepiny, -piperydyny lub -pirolidyny o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, aR, R2 in maja podane znaczenie i uzyskana pochodna poddaje sie C-alkilowaniu z wytworzeniem zwiazku o wzorze 2, w którym n, R, R1 i R2 maja podane znaczenie, który poddaje sie redukcji, z otrzymaniem zwiazku o wzorze 3, w którym n, R, R1 i R2 maja podane znaczenie i ewentualnie zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, a n, R1 i R2 maja podane znaczenie, poddaje sie N-alkilowaniu lub N-aryloalkilowaniu, z otrzymaniem zwiazku o wzorze 3, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, a n, R1 i R2 maja podane znaczenie.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, a R1 oznacza atom wodoru, poddaje sie aromatyzowaniu przez dzialanie halogenkiem miedziowym, ewentualnie w obecnosci litu, z otrzymaniem zwiazku o wzorze 2, w którym n, R1 iR maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru.126008 118.
8.Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, a R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie aromatyzowaniu przez dzialanie bromem z otrzymaniem zwia- czku o wzorze 2, w którym n, R1 i R maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru.
9. Sposób wytwarzania pochodnych szesciowodoroazepiny, piperydyny lub pirolidyny o wzorze 3, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilo¬ wy, R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy albo nizszy rodnik aryloalkilowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n i R maja podane znaczenie, a R1 oznacza atom wodoru aromatyzuje sie i 0-alkiluje lub O-aryloalkiluje z otrzymaniem pochodnej 2-keto-sze- sciowodoroazepiny, -piperydyny lub -pirolidyny o wzorze 2, w którym n i R maja wyzej podane znaczenie, R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy i otrzymana pochod¬ na C-alkiluje sie, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 2, w którym R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, a n, R i R1 maja podane znaczenie, redukuje sie, otrzymujac zwiazek o wzorze 3, w którym n, R, R1 i R2 maja podane znaczenie, i ewentualnie zwiazek o wzorze 3, w którym R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, a n, R i R1 maja podane znaczenie, poddaje sie rozszczepieniu wiazania eterowego, z otrzymaniem zwiazku o wzorze 3, w którym R2 oznacza atom wodoru, a n, R i R1 maja podane znaczenie albo zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, a n, R1 i R2 maja podane znaczenie, poddaje sie N-alkilowaniu lub N-aryloalkilowaniu z otrzymaniem zwiazku o wzorze 3, w którym R oznacza rodnik n-alkilowy lub n-aryloalkilowy, a n, R1 i R2 maja podane znaczenie.
10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, poddaje sie aromatyzowaniu i 0-alkilowaniu przez dzialanie bromem w obecno¬ sci nizszego alkanolu albo przez dzialanie srodkiem bromujacym w rozpusczalniku zawierajacym nizszy alkanol z otrzymaniem zwiazku o wzorze 2, w którym n, R1 iR maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy.126 OOS R1 ^NT ""O I R WZOR 1 R1 (CH,l L" Vn i. R WZOR 2 R1 / _2 (CH2)n S-tj I R WZOR 3 O \\ Q WZOR i, CHR1 (CH2 J R* I vhT ""O WZOR 5126 008 WZÓR 2a OH WZOR 1a WZOR 1b WZOR /2c * R7 CR1 CHS WZOR 2d F-^b i 0R° WZOR 6 Sj i3 SCHEMAT 1 WZOR 7 CCH3 ^ szereg etapcw "CHO OCH3 OCH: CH-C^ CN Et CN (CH ) COOCH OCH3 C-H 2n5 ¦s? OCH3 n' N O H SCHEMAT 2 PL PL PL PL PL PL PL
PL1978211970A 1977-12-22 1978-12-20 Method of manufacture of derivatives of hexahydroazepine,piperidine and pyrrolidine PL126008B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB53370/77A GB1593888A (en) 1977-12-22 1977-12-22 Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL211970A1 PL211970A1 (pl) 1980-02-25
PL126008B1 true PL126008B1 (en) 1983-06-30

Family

ID=10467561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978211970A PL126008B1 (en) 1977-12-22 1978-12-20 Method of manufacture of derivatives of hexahydroazepine,piperidine and pyrrolidine

Country Status (33)

Country Link
US (2) US4197241A (pl)
EP (1) EP0003253B1 (pl)
JP (1) JPS5488286A (pl)
AR (1) AR221710A1 (pl)
AT (1) AT373586B (pl)
AU (1) AU519653B2 (pl)
CA (2) CA1113092A (pl)
CS (1) CS207748B2 (pl)
CY (2) CY1144A (pl)
DD (2) DD149515A5 (pl)
DE (1) DE2862139D1 (pl)
DK (1) DK156302C (pl)
EG (1) EG13745A (pl)
ES (2) ES476160A1 (pl)
FI (1) FI70575C (pl)
GB (1) GB1593888A (pl)
GR (1) GR64029B (pl)
HK (2) HK18082A (pl)
HU (1) HU181997B (pl)
IE (1) IE47631B1 (pl)
IL (1) IL55924A (pl)
IN (1) IN150193B (pl)
IT (1) IT1102761B (pl)
KE (2) KE3206A (pl)
MX (1) MX5628E (pl)
MY (2) MY8200279A (pl)
NZ (1) NZ188863A (pl)
PH (2) PH14517A (pl)
PL (1) PL126008B1 (pl)
PT (1) PT68962A (pl)
SU (1) SU1301311A3 (pl)
YU (1) YU40543B (pl)
ZA (1) ZA786244B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0021772B1 (en) * 1979-07-03 1985-01-02 JOHN WYETH &amp; BROTHER LIMITED Method of preparing 2-oxo- and 2-unsubstituted-hexahydroazepine derivatives
IE54154B1 (en) * 1981-12-02 1989-07-05 Wyeth John & Brother Ltd M-hydroxyphenyl substituted compounds
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
SE0001438D0 (sv) 2000-04-18 2000-04-18 Axon Chemicals Bv New chemical compounds and their use in therapy
KR100421282B1 (ko) * 2001-08-22 2004-03-09 부광약품 주식회사 1-메틸헥사히드로-4-아제피논 염산염의 제조방법

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2524643A (en) * 1947-12-04 1950-10-03 Maltbie Lab Inc 3-phenyl-2-piperidones
US3149123A (en) * 1961-01-04 1964-09-15 Parke Davis & Co 1, 3-dialkyl-3-oxyphenylpyrrolidine compounds
NL265485A (pl) * 1961-06-02
FR1337793A (fr) * 1962-06-19 1963-09-20 Parke Davis & Co Composés de pyrrolidine et procédé de préparation de ces composés
GB1285025A (en) * 1968-08-16 1972-08-09 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepines
CH526534A (de) * 1970-02-05 1972-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate
CH526535A (de) * 1970-02-05 1972-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate
CH526536A (de) * 1970-02-05 1972-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpyrrolidinderivate
US3729465A (en) * 1971-02-03 1973-04-24 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepines
JPS4911844A (pl) * 1972-05-09 1974-02-01
BE850777A (fr) * 1976-01-28 1977-07-26 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pyrrolidine

Also Published As

Publication number Publication date
EG13745A (en) 1983-03-31
DE2862139D1 (en) 1983-01-27
AT373586B (de) 1984-02-10
AR221710A1 (es) 1981-03-13
PT68962A (en) 1979-01-01
CY1145A (en) 1982-09-10
MY8200279A (en) 1982-12-31
ES481125A1 (es) 1980-02-01
CA1113092A (en) 1981-11-24
FI70575B (fi) 1986-06-06
EP0003253B1 (en) 1982-12-22
PH14412A (en) 1981-07-09
CA1113465A (en) 1981-12-01
DK546578A (da) 1979-06-23
IT7831286A0 (it) 1978-12-22
YU40543B (en) 1986-02-28
MY8200278A (en) 1982-12-31
US4197241A (en) 1980-04-08
GR64029B (en) 1980-01-19
CS207748B2 (en) 1981-08-31
IL55924A (en) 1982-01-31
KE3206A (en) 1982-05-21
HU181997B (en) 1983-11-28
IE782252L (en) 1979-06-22
EP0003253A1 (en) 1979-08-08
PL211970A1 (pl) 1980-02-25
GB1593888A (en) 1981-07-22
IL55924A0 (en) 1979-01-31
PH14517A (en) 1981-08-26
MX5628E (es) 1983-11-15
US4197239A (en) 1980-04-08
IT1102761B (it) 1985-10-07
DK156302B (da) 1989-07-31
AU4147978A (en) 1979-06-28
YU299778A (en) 1983-12-31
ZA786244B (en) 1980-06-25
CY1144A (en) 1982-09-10
IN150193B (pl) 1982-08-14
HK18082A (en) 1982-05-07
FI783922A (fi) 1979-06-23
ATA898578A (de) 1983-06-15
NZ188863A (en) 1982-03-16
JPS5488286A (en) 1979-07-13
DK156302C (da) 1989-12-11
AU519653B2 (en) 1981-12-17
IE47631B1 (en) 1984-05-16
KE3207A (en) 1982-05-21
JPS64392B2 (pl) 1989-01-06
ES476160A1 (es) 1979-11-16
HK18182A (en) 1982-05-07
SU1301311A3 (ru) 1987-03-30
FI70575C (fi) 1986-09-24
DD141308A5 (de) 1980-04-23
DD149515A5 (de) 1981-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3014911A (en) Derivatives of dibenzo[a, e]cycloheptatriene
NO760401L (pl)
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
AU617988B2 (en) Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
PL123672B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 4-arylpiperidines
PL126008B1 (en) Method of manufacture of derivatives of hexahydroazepine,piperidine and pyrrolidine
US5026854A (en) Method for the production of 2-bromo-5,6,7,8-tetrahydroquinoline and the analogous 2-bromo-trimethylene and pentamethylene pyridines
EP0021552B1 (en) Hexahydroazepine, piperidine and pyrrolidine derivatives and processes for preparing them
Kametani et al. Studies on the syntheses of heterocyclic compounds. Part DXXVI. A novel synthesis of isopavine-type alkaloids. Total synthesis of (±)-reframidine
SE437520B (sv) Dibensocyklohepteniminer, forfarande for framstellning av dessa och farmaceutisk komposition
KR820000718B1 (ko) 2-옥소-헥사하이드로 아제핀, 피페리딘 및 피롤리딘 유도체의 제조방법
CA1105928A (en) Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives
US4463177A (en) Process for making m-hydroxyphenyl substituted compounds
EP0004960A1 (en) 9.9-Dimethyl-6.7-benzomorphan derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
KR820000717B1 (ko) 헥사하이드로 아제핀, 피페리딘 및 피롤리딘 유도체의 제조방법
NO144099B (no) Dyse for maskinell flammehoevling av enkelte defekter paa overflaten til et metallegeme
IE58752B1 (en) Hydropyridine derivatives
JPS6139950B2 (pl)
EP0021772A1 (en) Method of preparing 2-oxo- and 2-unsubstituted-hexahydroazepine derivatives
GB2248618A (en) Process for preparing bromo-pyridine derivatives
GB1593889A (en) Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives
GB2250288A (en) Heterocyclic compounds
JPH051259B2 (pl)
NZ222517A (en) 1-benzooxacycloalkylpyridine carboxylic acid derivatives, intermediates, and pharmaceutical compositions
GB2145089A (en) Pyrrolidones, piperidones and hexahydroazepinones