SE461039B - Hypoglykemiska 5-substituerade oxazolidin-2,4-dioner - Google Patents
Hypoglykemiska 5-substituerade oxazolidin-2,4-dionerInfo
- Publication number
- SE461039B SE461039B SE8104543A SE8104543A SE461039B SE 461039 B SE461039 B SE 461039B SE 8104543 A SE8104543 A SE 8104543A SE 8104543 A SE8104543 A SE 8104543A SE 461039 B SE461039 B SE 461039B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- evaporated
- oxazolidine
- thienyl
- dione
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- -1 5-SUBSTITUTED OXAZOLIDINE-2,4-DIONE Chemical class 0.000 title claims description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 161
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 336
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 214
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 151
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 139
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 137
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 137
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 239000000047 product Substances 0.000 description 121
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 94
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 89
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 84
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 description 59
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 50
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 43
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 42
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 39
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 35
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 31
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 28
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 27
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 26
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 23
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 18
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 18
- 150000001477 2,4-oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 17
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Natural products CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 10
- 229950005792 tenoate Drugs 0.000 description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YNPAMTVSUKRXBH-UHFFFAOYSA-N 5-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CSC=C1 YNPAMTVSUKRXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 8
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 8
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- ZIIHZVKHFWOENY-UHFFFAOYSA-N 5,5-dihydroxy-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound OC1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O ZIIHZVKHFWOENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 5
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carboximidamide Chemical compound CCCCn1c(O)c(C(N)=N)c(=O)n(CCCC)c1=O VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDAJGVOMDMAEDI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromothiophen-2-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C=1SC=CC=1Br QDAJGVOMDMAEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- MEUYVGREGKPKKI-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-yl-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C=1C=CSC=1 MEUYVGREGKPKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNCQNLFZNRFLR-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-3-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=COC=C1 WHNCQNLFZNRFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- BVEWMNTVZPFPQI-UHFFFAOYSA-N dialuric acid Chemical compound OC1C(=O)NC(=O)NC1=O BVEWMNTVZPFPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQXOOGHQVPKHPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane-2,4,5-trione Chemical compound O=C1NCC(=O)C(=O)N1 FQXOOGHQVPKHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONMBFVYBULCCAX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylthiophen-2-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CC=1C=CSC=1C(O[Si](C)(C)C)C#N ONMBFVYBULCCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUGMDFFEJCUDDV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromothiophen-3-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CSC=C1Br CUGMDFFEJCUDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWLORIDORCENJS-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromofuran-2-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=C(Br)O1 PWLORIDORCENJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLULYBQHSPMNRL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chlorofuran-2-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=C(Cl)O1 DLULYBQHSPMNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKECAJBDEGZNFD-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylthiophen-2-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C(O[Si](C)(C)C)C#N)S1 DKECAJBDEGZNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVGZEQIQRYWWTA-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CO1 XVGZEQIQRYWWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVUPQEKUVSNRCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-oxazol-4-one Chemical class NC1=NC(=O)CO1 KVUPQEKUVSNRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBTKLNUAYZHUGD-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyloxy-2-thiophen-3-ylpropanedioic acid Chemical compound C1=CSC=C1C(C(=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 HBTKLNUAYZHUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FTEZJSXSARPZHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=CC=C1C(O)=O FTEZJSXSARPZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTECKCSGCDETOR-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yl-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CS1 LTECKCSGCDETOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXWLEQZDXOQZGW-UHFFFAOYSA-N 3-bromofuran Chemical compound BrC=1C=COC=1 LXWLEQZDXOQZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSAVZSUPQGDMRC-UHFFFAOYSA-N 3-bromofuran-2-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C=COC=1C=O KSAVZSUPQGDMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene Chemical compound BrC=1C=CSC=1 XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 3-furaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1 AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIXNIROIHWVYKM-UHFFFAOYSA-N 3-iodofuran Chemical compound IC=1C=COC=1 RIXNIROIHWVYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEWPFPUABRRBPS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-oxazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC=1C=C(C=O)ON=1 GEWPFPUABRRBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFOFYCOBCQUPEO-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=NC2=CC=CC=C2S1 XFOFYCOBCQUPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMMKJJVYGJZEKK-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethylpyrrol-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 MMMKJJVYGJZEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVFWHUHNYRMDEZ-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methylpyrrol-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 AVFWHUHNYRMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIDSJAXPYDTGHO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=NC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 JIDSJAXPYDTGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMQCXKAQHNQUND-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromothiophen-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CSC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1Br UMQCXKAQHNQUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQVQSVMYSSVHSS-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyfuran-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=COC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1OC JQVQSVMYSSVHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWZXRZXHTZQEPP-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxythiophen-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CSC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1OC PWZXRZXHTZQEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVAPOOOQKRQKBC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxy-2-methylthiophen-3-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CSC(C)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 GVAPOOOQKRQKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MURUIKHULLNMFL-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxypyridin-3-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=NC=C(Cl)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 MURUIKHULLNMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWGZZMVJNSHLJU-UHFFFAOYSA-N 5-(5-methylfuran-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 NWGZZMVJNSHLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARFBPCIFOBKHOJ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C(F)=CC=2CCCOC=2C=1C1OC(=O)NC1=O ARFBPCIFOBKHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJTFHWXMITZNHS-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)O1 WJTFHWXMITZNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQITUTYZZSIHDR-UHFFFAOYSA-N 5-quinolin-8-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC2=CC=CN=C12 PQITUTYZZSIHDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AADYIFLRRCYLRF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1CCCC2=CC(F)=CC=C21 AADYIFLRRCYLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUNBQTYAAUCTPN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxyquinoline-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=NC2=C(C=O)C(OC)=CC=C21 FUNBQTYAAUCTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical class OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZXAMLMPJNCSSD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromothiophen-3-yl)-2-hydroxyethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CSC=C1Br CZXAMLMPJNCSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLHMEJYWJAYKLV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-bromofuran-2-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=C(Br)O1 GLHMEJYWJAYKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUUBAVCETAYFQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(furan-2-yl)-2-hydroxyethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC=CO1 PUUBAVCETAYFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVQCDOLBWQGTMX-UHFFFAOYSA-N potassium;1h-pyrrole Chemical compound [K].C=1C=CNC=1 WVQCDOLBWQGTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN1 ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- XCRPPAPDRUBKRJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-7-ol Chemical compound C1=CC=NC2=CC(O)=CC=C21 XCRPPAPDRUBKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PURPVYFQAABQLY-UHFFFAOYSA-N sodium;5-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound [Na].O1C(=O)NC(=O)C1C1=CSC=C1 PURPVYFQAABQLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- AGFXCIHFHWKQPQ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-2-methylthiophen-3-yl)methanol Chemical compound COC1=CSC(C)=C1CO AGFXCIHFHWKQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- QMDIZIDCORWBJK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(1,3-dichloropropan-2-yloxy)propane Chemical compound ClCC(CCl)OC(CCl)CCl QMDIZIDCORWBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZTMCZAOQTVOJK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-one Chemical compound O=C1COCO1 GZTMCZAOQTVOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOBKPXZFXGCIDS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-methylsulfinylethanone Chemical compound C(C)OC1=NC=CC=C1C(=O)CS(=O)C BOBKPXZFXGCIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJLPQCBTBZTRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CSC2=C1 WDJLPQCBTBZTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJZQOCCEDXRQJM-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 NJZQOCCEDXRQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEZGAZKEOUKLBR-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrole Chemical compound C1=CC=CN1C1=CC=CC=C1 GEZGAZKEOUKLBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AATKADICNZFBGC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylthiophene Chemical compound C1=CC=C[S]1C1=CC=CC=C1 AATKADICNZFBGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFHCQHHOWHYKY-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-3-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound S1C=C(C=C1)N1C(NC(CC1=O)=O)=O OPFHCQHHOWHYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXTIVCKTUBVVAF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromofuran-2-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C=1OC=CC=1Br QXTIVCKTUBVVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBLXILFWZMIGPT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)-2-trimethylsilylacetonitrile Chemical compound CC=1C=C(C(C#N)[Si](C)(C)C)ON=1 PBLXILFWZMIGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUGTEIHNYCPPY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-2-methylthiophen-3-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CSC(C)=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N OCUGTEIHNYCPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDMQKQDQRTCNK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propoxythiophen-3-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CCCOC1=CSC=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N ZPDMQKQDQRTCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJOKGYMXNDEPSF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxypyridin-3-yl)-2-hydroxyacetamide methanol Chemical compound CO.ClC=1C=C(C(=NC1)OC)C(C(=O)N)O ZJOKGYMXNDEPSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVQITFDRKCXAED-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chlorofuran-2-yl)-1,3-dioxolane Chemical compound O1C(Cl)=CC=C1C1OCCO1 SVQITFDRKCXAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXVMINYKOOJELB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chlorothiophen-2-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=C(Cl)S1 HXVMINYKOOJELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJHKTWZPSQLBA-UHFFFAOYSA-N 2-(5-phenylthiophen-2-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound S1C(C(C#N)O[Si](C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZYJHKTWZPSQLBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNUMFAFGGRAKDH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(Cl)C=C2C(C#N)O[Si](C)(C)C NNUMFAFGGRAKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKXNBMMPOVFFHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloroquinolin-8-yl)-2-hydroxyacetamide ethyl 2-(6-chloroquinolin-8-yl)-2-hydroxyacetate Chemical compound ClC=1C=C2C=CC=NC2=C(C1)C(C(=O)OCC)O.ClC=1C=C2C=CC=NC2=C(C1)C(C(=O)N)O UKXNBMMPOVFFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJSIPRTFTTZLW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(F)C=C2C(C#N)O[Si](C)(C)C XLJSIPRTFTTZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCACHSUJEMZCMK-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-1,3-dioxolane Chemical compound O1CCOC1C1=CC=CO1 FCACHSUJEMZCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQXQETGXYYKVHK-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-3-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C=1C=COC=1 CQXQETGXYYKVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPHUMXXHTPIMOV-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypyridine-3-carboxylic acid ethyl 2-ethoxypyridine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC1=NC=CC=C1C(=O)O.C(C)OC1=NC=CC=C1C(=O)OCC ZPHUMXXHTPIMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 2-hydroxy-2-phenylacetic acid [(1R,5S)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] ester Chemical group C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 0.000 description 1
- RUOHSNPZDDQZQR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-thiophen-3-ylacetamide Chemical compound NC(=O)C(O)C=1C=CSC=1 RUOHSNPZDDQZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKEHURCMYKPVFW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxythiophene Chemical compound COC1=CC=CS1 OKEHURCMYKPVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRLYQTGWJNSQKW-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-thiophen-2-yl-1,3-dioxolane Chemical compound O1CCOC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CS1 CRLYQTGWJNSQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCXNJAXHHFZVIM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylfuran Chemical compound C1=COC(C=2C=CC=CC=2)=C1 GCXNJAXHHFZVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VGKLVWTVCUDISO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromothiophene Chemical compound BrC1=CSC=C1Br VGKLVWTVCUDISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTXIZXNARJDUHA-UHFFFAOYSA-N 3,4-diiodofuran Chemical compound IC1=COC=C1I TTXIZXNARJDUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGLCTRIUHVXAFL-UHFFFAOYSA-N 3-bromofuran-2-carbaldehyde phosphoryl trichloride Chemical compound P(=O)(Cl)(Cl)Cl.BrC1=C(OC=C1)C=O PGLCTRIUHVXAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPRWXBXHDHKODZ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2,5-dimethylfuran Chemical compound CC1=CC(I)=C(C)O1 HPRWXBXHDHKODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSKGCVUDQRZSD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxythiophene Chemical compound COC=1C=CSC=1 RFSKGCVUDQRZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWGHXEQLWFSUBS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-oxazole-5-carbonitrile Chemical compound CC=1C=C(C#N)ON=1 CWGHXEQLWFSUBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UASYBXVVJRSFMF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-oxazole-5-carboxamide 3-methyl-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NOC(=C1)C(=O)O.CC1=NOC(=C1)C(=O)N UASYBXVVJRSFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQFRDIUTZQMTAM-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxythiophene-3-carbaldehyde Chemical compound CCOC1=CSC=C1C=O CQFRDIUTZQMTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEWCTIXBOAKXTL-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidine-5-thione Chemical compound S=C1CN=CN=C1 WEWCTIXBOAKXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJFNDQBESEHJQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyloxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)OC(=O)NC1=O JYJFNDQBESEHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMUNOSXSZVBNRM-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-thiazol-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=NC=CS1 WMUNOSXSZVBNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLSMINJZLAQUBL-UHFFFAOYSA-N 5-(1-phenylpyrrol-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CN1C1=CC=CC=C1 GLSMINJZLAQUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBHKZHACUNPBFA-UHFFFAOYSA-N 5-(1h-pyrrol-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CN1 SBHKZHACUNPBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOWNGDQDSPZABN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromofuran-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=COC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1Br HOWNGDQDSPZABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKIGHEVZWCLYHB-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1N=C(C)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 IKIGHEVZWCLYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPTABTSFNCQYLC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylthiophen-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CSC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1C QPTABTSFNCQYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRVLAHKIQWPWCY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 LRVLAHKIQWPWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWCOHNCZMIMYAN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromothiophen-3-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1=CSC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 FWCOHNCZMIMYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXUJXXFQHJACO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromothiophen-3-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione ethyl 2-(4-bromothiophen-3-yl)-2-hydroxyethanimidate Chemical compound BrC=1C(=CSC1)C(C(OCC)=N)O.BrC=1C(=CSC1)C1C(NC(O1)=O)=O AJXUJXXFQHJACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPVNXXAWDQOVMV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 VPVNXXAWDQOVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLKZRZISMHYPGG-UHFFFAOYSA-N 5-(4-ethoxythiophen-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CSC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1 KLKZRZISMHYPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBQIQJQSHBMDCK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-iodofuran-3-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound IC1=COC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 BBQIQJQSHBMDCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHOYQVKOPIHKB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 FAHOYQVKOPIHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIQMSPWXMSCZPF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxythiophen-3-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CSC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 ZIQMSPWXMSCZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDBXXANXIVZRNL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 YDBXXANXIVZRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZZNKBGRHGGMLU-UHFFFAOYSA-N 5-(5-benzoylthiophen-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(S1)=CC=C1C1OC(=O)NC1=O RZZNKBGRHGGMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVKPISSJJWJWQN-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromothiophen-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(Br)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 KVKPISSJJWJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOLADUAPADBKCW-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromothiophen-2-yl)-2-sulfanylidene-1,3-oxazolidin-4-one Chemical compound S1C(Br)=CC=C1C1C(=O)NC(=S)O1 LOLADUAPADBKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUYSPLOIHDSFCU-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-1-benzofuran-7-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C=12OC=CC2=CC(Cl)=CC=1C1OC(=O)NC1=O QUYSPLOIHDSFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSGQZPNJSWZKAN-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2CCOC=2C=1C1OC(=O)NC1=O OSGQZPNJSWZKAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFNWXEOQAARPIO-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-ethoxypyridin-3-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=NC=C(Cl)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 PFNWXEOQAARPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYZJNLIZXOOHMZ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-ethoxypyridin-3-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione 5-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C(C)OC1=NC=CC=C1C1C(NC(O1)=O)=O.ClC=1C=C(C(=NC1)OCC)C1C(NC(O1)=O)=O YYZJNLIZXOOHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBELADSYGCYNNY-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chlorofuran-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(Cl)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 RBELADSYGCYNNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBWYSCVHRLQFX-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 CFBWYSCVHRLQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFGPDJXKKQYQG-UHFFFAOYSA-N 5-(5-methoxythiophen-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(OC)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 VDFGPDJXKKQYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZBGKODBFGPEAQ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-methylthiophen-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(C)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 VZBGKODBFGPEAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NICUZPMBAWADCA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-phenylfuran-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)O1 NICUZPMBAWADCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBGCBJYTILQPS-UHFFFAOYSA-N 5-(6-chloro-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2CCCOC=2C=1C1OC(=O)NC1=O ZBBGCBJYTILQPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNUUTUSVQMRFKS-UHFFFAOYSA-N 5-(6-chloroquinolin-8-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C=12N=CC=CC2=CC(Cl)=CC=1C1OC(=O)NC1=O ZNUUTUSVQMRFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAWKMZLNYOFSOC-UHFFFAOYSA-N 5-(6-methoxyquinolin-5-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C2N=CC=CC2=C1C1OC(=O)NC1=O JAWKMZLNYOFSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBJWCPPDGWVEP-UHFFFAOYSA-N 5-(7-methoxyquinolin-8-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C2C=CC=NC2=C1C1OC(=O)NC1=O AEBJWCPPDGWVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDWBOVODCFQSBA-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CO1 KDWBOVODCFQSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFDAOWISEQYGIF-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Br)O1 VFDAOWISEQYGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILSYFMFNLHYKGZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC(Cl)=CC2=C1OCC2 ILSYFMFNLHYKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYYXUYLIHZYOU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=N1 NPYYXUYLIHZYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAUAVDWXYXXGQ-UHFFFAOYSA-N 5-chlorofuran-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)O1 DGAUAVDWXYXXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLAYQIFDYTHSI-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carbaldehyde 2-(5-chlorothiophen-2-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(S1)C=O.ClC1=CC=C(S1)C(C#N)O[Si](C)(C)C HVLAYQIFDYTHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXVUIWCALZJVGS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-(1,3-thiazol-2-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione 1,3-thiazole Chemical compound S1C=NC=C1.OC1(C(NC(NC1=O)=O)=O)C=1SC=CN1 QXVUIWCALZJVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGKDNBUDKJFJO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-(3-methoxyfuran-2-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=COC(C2(O)C(NC(=O)NC2=O)=O)=C1OC NFGKDNBUDKJFJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRBIGMTZRVZKU-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-(3-methoxythiophen-2-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CSC(C2(O)C(NC(=O)NC2=O)=O)=C1OC IBRBIGMTZRVZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUDFNZMQXZILJD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-furaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)O1 OUDFNZMQXZILJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYYYVAMWBVIIX-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 SBYYYVAMWBVIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFYATIFKLMENCP-UHFFFAOYSA-N 5-thiophen-2-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CS1 SFYATIFKLMENCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLTDYHFVIVSQPJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O1CCC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 LLTDYHFVIVSQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBBIJZMIGAZHW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O1CCC(=O)C2=CC(F)=CC=C21 SWBBIJZMIGAZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSVLOWLCSDVHKN-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carbaldehyde Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(F)C=C2C=O RSVLOWLCSDVHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZUATWYOXFZFIX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinoline-5-carbaldehyde Chemical compound N1=CC=CC2=C(C=O)C(OC)=CC=C21 PZUATWYOXFZFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USROEJBTXWQSKM-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxyquinoline-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=NC2=C(C=O)C(O)=CC=C21 USROEJBTXWQSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOINWPRJXLNEBB-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-fluoroquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(F)=CC(Br)=C21 DOINWPRJXLNEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQSOIWBPQKPXOY-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(O1)C(=O)O.BrC=1OC(=CC1)C(=O)N Chemical compound BrC1=CC=C(O1)C(=O)O.BrC=1OC(=CC1)C(=O)N GQSOIWBPQKPXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYQVYSYCPRCIFO-UHFFFAOYSA-N BrC1=COC=C1.IC1=COC=C1 Chemical compound BrC1=COC=C1.IC1=COC=C1 SYQVYSYCPRCIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNZVZVDZHZBBFR-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)C=1SC=CC1.C1(=CC=CC=C1)C1(OCCO1)C=1SC=CC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C=1SC=CC1.C1(=CC=CC=C1)C1(OCCO1)C=1SC=CC1 XNZVZVDZHZBBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVJTVIGMHLENRG-UHFFFAOYSA-N Cl.BrC1(SC=CC1)C(C(OCC)=N)O.BrC1=C(SC=C1)C1C(NC(O1)=O)=O Chemical compound Cl.BrC1(SC=CC1)C(C(OCC)=N)O.BrC1=C(SC=C1)C1C(NC(O1)=O)=O MVJTVIGMHLENRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMWRPKHDPDPVLC-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=CC=C(O1)C(C(OCC)=N)O.ClC1=CC=C(O1)C1C(NC(O1)=O)=O Chemical compound Cl.ClC1=CC=C(O1)C(C(OCC)=N)O.ClC1=CC=C(O1)C1C(NC(O1)=O)=O YMWRPKHDPDPVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVRJTZJDPMDQMS-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(O1)C1OCCO1.ClC1=CC=C(O1)C=O Chemical compound ClC1=CC=C(O1)C1OCCO1.ClC1=CC=C(O1)C=O CVRJTZJDPMDQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014647 Lens culinaris subsp culinaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000043158 Lens esculenta Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- IQSWKDCJBWGNPD-UHFFFAOYSA-N NSBr Chemical compound NSBr IQSWKDCJBWGNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- SMDGSYSYIDGKSW-UHFFFAOYSA-N O1C(=CC=C1)C1OCCO1.ClC1=CC=C(O1)C1OCCO1 Chemical compound O1C(=CC=C1)C1OCCO1.ClC1=CC=C(O1)C1OCCO1 SMDGSYSYIDGKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCBJZQKZDMAFW-UHFFFAOYSA-N O1C(=CC=C1)C=O.O1C(=CC=C1)C(C#N)O[Si](C)(C)C Chemical compound O1C(=CC=C1)C=O.O1C(=CC=C1)C(C#N)O[Si](C)(C)C RWCBJZQKZDMAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYSBYFIEZCGBLP-UHFFFAOYSA-N O1C=C(C=C1)C(C#N)O[Si](C)(C)C.Cl.OC(C(OCC)=N)C1=COC=C1 Chemical compound O1C=C(C=C1)C(C#N)O[Si](C)(C)C.Cl.OC(C(OCC)=N)C1=COC=C1 NYSBYFIEZCGBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWJYPQDKBUONCD-UHFFFAOYSA-N O1C=C(C=C1)CO.O1C=C(C=C1)C=O Chemical compound O1C=C(C=C1)CO.O1C=C(C=C1)C=O PWJYPQDKBUONCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZFKDTVRXYNDHR-UHFFFAOYSA-N OC1(C(NC(NC1=O)=O)=O)C=1SC=CC1OC.COC1=C(SC=C1)C1C(NC(O1)=O)=O Chemical compound OC1(C(NC(NC1=O)=O)=O)C=1SC=CC1OC.COC1=C(SC=C1)C1C(NC(O1)=O)=O MZFKDTVRXYNDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006828 Rosenmund reduction reaction Methods 0.000 description 1
- YMBQBOBWKMSJPF-UHFFFAOYSA-N S(=O)(Cl)Cl.COC1=NC=CC=C1C(=O)OC Chemical compound S(=O)(Cl)Cl.COC1=NC=CC=C1C(=O)OC YMBQBOBWKMSJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000006007 Sommelet synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- UMMHYFONVNYPRF-UHFFFAOYSA-N [1-(2-methoxypyridin-3-yl)-2-methylsulfanyl-2-oxoethyl] acetate Chemical compound COC1=NC=CC=C1C(OC(C)=O)C(=O)SC UMMHYFONVNYPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPCKTOWYWZPPHE-UHFFFAOYSA-N [O-]CC.[Na+].C(C)OC1=NC=CC=C1C(=O)O Chemical compound [O-]CC.[Na+].C(C)OC1=NC=CC=C1C(=O)O GPCKTOWYWZPPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNVSOIIELVOPDD-UHFFFAOYSA-M [OH-].[Na+].OC1=C(C=2C=CC=NC2C=C1)C=O Chemical compound [OH-].[Na+].OC1=C(C=2C=CC=NC2C=C1)C=O YNVSOIIELVOPDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N alpha-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical group OC(=O)C(\C#N)=C\C1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- LQEJKDNALLXRCT-UHFFFAOYSA-N chloroform;toluene Chemical compound ClC(Cl)Cl.CC1=CC=CC=C1 LQEJKDNALLXRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006324 decarbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000006606 decarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N dichloroisocyanuric acid Chemical compound ClN1C(=O)NC(=O)N(Cl)C1=O CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCHFOOKTKZYYAE-UHFFFAOYSA-N ethoxyperoxyethane Chemical compound CCOOOCC WCHFOOKTKZYYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKOPLQJJKLNGT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-bromofuran-2-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C=1OC=CC=1Br BSKOPLQJJKLNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCACJEWDUHTVMD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-bromothiophen-2-yl)-2-hydroxyethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C=1SC=CC=1Br RCACJEWDUHTVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CROKJOHXTZFUMG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-bromothiophen-2-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C=1SC=CC=1Br CROKJOHXTZFUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJECUTOXJNJZAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-ethoxy-2-methylthiophen-3-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=C(C)SC=C1OCC SJECUTOXJNJZAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXQCYNCKLSWHLQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-ethoxythiophen-3-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CSC=C1OCC IXQCYNCKLSWHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBQOSWQNXVICY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-chlorofuran-2-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=C(Cl)O1 NGBQOSWQNXVICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBGIUFXEWHYAPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-chloro-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC2=C1C=C(Cl)C=C2C(O)C(=N)OCC QBGIUFXEWHYAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQLUQRNGMFCKBR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-fluoroquinolin-8-yl)-2-hydroxyacetate Chemical compound C1=CN=C2C(C(O)C(=O)OCC)=CC(F)=CC2=C1 XQLUQRNGMFCKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGPSLUDWDOOSBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-fluoroquinolin-8-yl)-2-hydroxyacetate 2-(6-fluoroquinolin-8-yl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound FC=1C=C2C=CC=NC2=C(C1)C(C(=O)OCC)O.FC=1C=C2C=CC=NC2=C(C1)C(C(=O)N)O VGPSLUDWDOOSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIDUNVQRCQLIRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-fluoroquinolin-8-yl)-2-oxoacetate Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)C(=O)OCC)=CC(F)=CC2=C1 SIDUNVQRCQLIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOVPZKNKWJTUBJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylthiophen-3-yl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=C(C)SC=C1OC AOVPZKNKWJTUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJMBRUBSVTKGO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(5-phenylthiophen-2-yl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C(C(O)C(=N)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JMJMBRUBSVTKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- WGDBHJNTIVIRRV-UHFFFAOYSA-N furan-2-carbaldehyde 2-(furan-2-yl)-1,3-dioxolane Chemical compound O1C(=CC=C1)C=O.O1C(=CC=C1)C1OCCO1 WGDBHJNTIVIRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUIFMCWPFMNRG-UHFFFAOYSA-N furan-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=COC=1 BTUIFMCWPFMNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B lithium magnesium sodium silicate Chemical compound [Li+].[Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- QUFUZPOMGMZNNL-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-1,3-thiazol-2-ide Chemical compound [Li+].C1=CS[C-]=N1 QUFUZPOMGMZNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N m-Trifluoromethylhippuric acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACKKAEQLOFPRAV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-2-(4-methoxythiophen-3-yl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=N)C(O)C1=CSC=C1OC ACKKAEQLOFPRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- XRVHSOXXNQTWAW-UHFFFAOYSA-N n-(methylcarbamoyl)acetamide Chemical compound CNC(=O)NC(C)=O XRVHSOXXNQTWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010653 organometallic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M periodate Chemical compound [O-]I(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5-trione Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C=N1 SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYWMEWYEJLIER-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ol Chemical compound N1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 OVYWMEWYEJLIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVZQVGZERAFSPI-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CN=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 OVZQVGZERAFSPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- HZUCLJUJYSJRNT-UHFFFAOYSA-N sodium methanolate 5-(2-methoxypyridin-3-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C[O-].[Na+].COC1=NC=CC=C1C1C(NC(O1)=O)=O HZUCLJUJYSJRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
461 10 15 20 25 30 35 40 039 N.Y. (1979), pp. 1057-1080).
Oxazolidin-2,4-dionerna enligt förevarande uppfinning är nya föreningar, trots att oxazolidin-2,4- -dioner är välkända som en föreningsklass (en omfattan- de översikt har gjorts av Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, pp. 63-99 /1958/1. Bland kända föreningar inom denna klass kan nämnas 5-fenyloxazolidin-2,4-dion, som ofta rapporteras som en mellanprodukt för vissa B-laktaman- tibakteriella medel (Sheehan, den amerikanska patent- skriften 2.721.197), som antidepressivt medel (Plotni- koff, den amerikanska patentskriften 3.699.229) och som antikonvulsionsmedel (Brink och Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), pp. 1783-1788 /1972/); ett antal 5-fenyloxazo- lidin-2,4-dioner substituerade på fenylringen, exempel- vis 5-(4-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion (King och Clark-Lewis, J. Chem. Soc., pp. 3077-3079 /1961/), 5- -(4-klorfenyl)oxazolidin-2,4-dion (Najer o.a., Bull. soc. chim. France, pp. 1226-1230 /1961/), 5-(4-metyl- fenyl)oxazolidin-2,4-dion (Reibsomer o.a., J. Am. Chem.
Soc. 61, pp. 3491-3493 /1939/), och 5-(4-aminofenyl)- Oxazolidin-2,4-dion (den tyska patentskriften 108.026); och 5-(2-pyrryl)oxazo1idin-2,4-dion (Ciamacian och Sil- ber, Gazz. chim. ital. 16, 357 /1886/; Ber. 19, 1708- 1714 /1886/). Den sist nämnda föreningen, om vilken man icke tidigare känt till någon användbarhet, uppvisar relativt svag hypoglykemisk aktivitet (se nedan, tabell 1).
Oxazolidin-2,4-dion och substituerade oxazo- lidin-2,4-dioner (i synnerhet 5-metyl- och S,5-dimetyl- derivaten) har rapporterats som syrakomponenter lämpli- ga för framställning av syraadditionssalter med hypo- glykemiska, basiska biguanidiner (Shapiro och Freedman, den amerikanska patentskriften 2.961.377). Det har vid de arbeten som ligger till grund för förevarande upp- finning fastställts, att varken oxazolidin-2,4-dionen själv eller 5,5-dimetyloxazolidin-2,4-dion har den hy- poglykemiska aktiviteten som kännetecknar föreningarna enligt förevarande uppfinning.
Nyligen har en grupp spiro-oxazolidin-2,4- -dionderivat rapporterats, vilka är aldosreduktasinhi- 10 15 20 25 30 35 461 039 bitorer, och följaktligen kan användas för behandling av vissa av diabetes orsakade komplikationer (Schnur, den amerikanska patentskriften 4.200.642).
Ett förfarande för syntes av 3-aryloxazo- lidin-2,4-dioner (i vilka nämnda arylgrupp innehåller 6-12 kolatomer, osubstituerade eller substituerade med en eller flera halogenatomer, metyl eller metoxi) ut- gör föremâl för en annan nyligen publicerad amerikansk patentskrift (Scholz, US-PS 4.220,787). Dessa förening- ars användbarhet har icke specificerats. .
Förevarande uppfinning hänför sig till race- miska eller optiskt aktiva föreningar med formeln (I) där R1 representerar / (a) eller N | H där R' är (Cl-C4)alkyl eller fenyl och X är halogen (fluor, klor, brom eller jod); dessa formler är avsedda att innefatta 2- eller 3-pyrrolyl- och -indolylderivat med de specificerade substituenterna; a 10 15 20 25 30 35 461 039 4 Yu / (b) där Y är (Cl-C3)alkoxi, och Y" är väte eller halogen; ZOI N Z" \\\ \\\ eller z' / z' där Z' är väte eller (Cl-C3)alkoxi och Z" är väte eller halogen; (cxmn w (d) där W är halogen, och n är 1 eller 2; dessa formler är avsedda att innefatta 6- eller 7-halogen-8-kromanyl- eller S- eller 6-halogen-7-bensofuranylderívat; /NÅ (e, N\\ (f) O 10 15 20 25 30 35 461 059 där V är väte eller (Cl-C3)-alkyl; dessa formler är avsedda att innefatta 3-, 4- och 5-isotiazo1yl- och -isoxazolylderivat; eller där Y är svavel eller syre; X är väte, halogen, såsom fluor, klor, brom, jod, metyl, fenyl, bensoyl eller (Cl-C3)-alkoxi; X1 är väte eller metyl; och X2 är väte eller halogen, såsom fluor, klor, brom eller jod; när X1 är väte, är det avsett, att den första formeln innefat- tar hela serien av 5-(2-furyl)-, 5-(3-furyl)-, 5-(2- tíenyl)- och 5-(3-tienyl)-derivaten av oxazolidin-2,4- díon, där substituenten X kan vara bunden vid varje fri kolställning i furan/tiofenringen, dvs där X och Y har ovan angivna betydelser och Ox användes som förkortning för oxazolidin-2,4-dionringen bunden vid 5-ställningen; när både X och X1 representerar andra (9) u. 10 15 20 25 30 35 461 G39 e substituenter än väte, kan den andra substituenten vara införd vid vilken som helst fri ställning i någon av dessa sex varianter; och varvid den andra formeln är av- sedd att innefatta de föreningar, i vilka oxazolidinen är substituerad i 2-, 3- eller 7-ställningen på benso[b]furan/benso[b]tiofenringsystemet, dvs Ox \°x \ Ox Uppfinningen innefattar också farmaceutiskt godtagbara katjonsalter av föreningarna I, när R är väte, liksom även farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, när R1 innehåller en basisk kvävefunktion.
Med 'farmaceutiskt godtagbara katjonsalter" avses sådana salter, som alkalimetallsalter, exempelvis natrium- och kaliumsalter, salter av alkaliska jordarte- metaller, exempelvis kalcium- och magnesiumsalter, alumi- niumsalter, ammoniumsalter och salter med organiska ami- ner, såsom bensatin (N,N'-dibensyletylendíamin), kolin, dietanolamin, etylendíamin, meglumin (N-metylglukamin), benetamin (N-bensylfenetylamin), dietylamin, piperazín, trometamin (2-amino-2-hydroximetyl-1,3-propandiol), prokain etc.
.Nam \. 10 15 20 25 30 35 7 461 039 I uttrycket "farmaceutískt godtagbara sy- raadditionssalter" innefattas sådana salter som hydro- klorid, hydrobromid, hydrojodid, nítrat, vätesulfat, divätefosfat, mesylat, maleat, succinat etc.
Föreningarna enligt uppfinningen har hypo- glykemisk aktivitet, som återspeglas i deras kliniska användbarhet för sänkning av blodsockerhalten hos hy- perglykemiska djur inklusive människor till normala värden. En speciell fördel är att de sänker blodsocker- halterna till normala värden utan risk för hypoglykemi.
Föreningarna enligt uppfinningen har provats beträffan- de hypoglykemisk (antihyperglykemisk) aktivitet på råt- tor med tillämpning av det s.k. glukostoleransprovet, som beskrives i närmare detalj här nedan.
Tack vare utmärkt hypoglykemisk aktivitet är de mest föredragna föreningarna enligt uppfinningen följande: 5-(1-metyl-2-pyrrolyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(1-etyl-2-pyrrolyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(1-fenyl-2-pyrrolyl)oxazolidin-2,4-dion; S-(2-metoxi-3-pyrrolyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(2-etoxi-3-pyridyl)0xazolidin-2,4-dion; 5-(5-klor-2-metoxi-3-pyridyl)oxazolidin- -2,4-dion: 5-(5-klor-2-etoxi-3-pyridyl)oxazolidín- -2,4-dion; 5-(8-kinolyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(7-metoxi-8-kinlyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(6-klor-8-kinolyl)oxazolidin-2,4-dion; S-(6-fluor-8-kinolyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(2-benstiazolyl)oxazolidin-2,4-dion; s- (2-c1azo1y1)<'>xazo1ia1n-2 , -z-aion; 5-(6-klor-8-kromanyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(6-fluor-8-kromanyl)oxazolidin-2,4-dion; 461 039 10 15 20 25 30 35 40 5-(5-klor-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)- oxazolidin-2,4-dion; 5-(3-metyl-5-isoxazolyl)oxazolidin-2,4- U -dion; 5-(3-tienyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(4-brom-3-tienyl)oxazolidin-2,4-dion; S-(4-etoxi-3-tienyl)oxazolidin-2,4-dion; S-(4-etoxi-2-metyl-3-tienyl)oxazolidin- -2,4-dion; 5-(4-metoxi-2-metyl-3-tienyl)oxazolidin- -2,4-dión; 5-(3-metyl-2-tienyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(3-metoxi-2-tienyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(3-furyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(2-furyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(3-brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(5-klor-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(7-benso[b]tienyl)oxazolidin-2,4-dion; och 5-(5-klor-7-benso[b]furanyl)oxazolidin- -2,4-dion.
Föreningarna enligt uppfinningen framstäl- les på ett flertal olika sätt, vilka är sammanfattade i flytschema I, där RI har ovan angiven betydelse, R? är lägre alkyl (exempelvis metyl eller etyl), Ra är vä- te, lägre alxyl eller fenyl, och R“ är vare eller acyl, såsom acetyl eller bensoyl.
En speciellt bekväm syntes för föreningarna enligt uppfinningen går via karboximidat (3). Den sist- nämnda föreningen omsättes med fosgen i ett inert lös- ningsmedel, exempelvis tetrahydrofuran i närvaro av 2- 2,3 ekvivalenter av en tertiär amin (exempelvis trietyl- amin, N-metylmorfolin). En ytterligare ekvivalent av tertiär amin användes, om karboximidatet införes 1 form av syraadditionssaltet (exempelvis hydrokloriden). Reak- tionstemperaturen är icke kritisk, men lägre temperatu- rer (exempelvis mellan -10°C och +10°C) föredrages un- der reaktionens första steg i synnerhet om man önskar isolera mellanprodukten 4-alkoxioxazol-2-on (4). Isole- ring av denna mellanprodukt åstadkommas helt enkelt ge- å 2 10 15 20 25 30 35 40 461 039 nom att man indunstar reaktionsblandningen till torrhet.
Vid ytterligare omsättning vid högre temperaturer (exem- pelvis 20 - 150°C) eller vid upparbetning i vattenhal- tigt medium omvandlas mellanprodukten (4) till den öns- kade oxazolidin-2,4-dionen. När en primär eller sekundär aminfunktion önskas i slutprodukten införes denna via en oxazolidin-2,4-dion som innehåller en grupp som är selektivt reducerbar (exempelvis genom katalytisk hyd- rering eller med hjälp av syra/metall) till den primära eller sekundära aminen. Som exempel kan man som prekur- sor för ett indolderivat använda en N-bensylindol. 461 039 10 15 20 25 30 35 40 OH Flztschema I Oxazolidin-2,4-dion-prekursor (10) (8) o O on on* ___, _ i RI / RI H on 2 <3» <4) (s) 3 Q__ NH -è *__ RI Na R, ° <1. 2) (e) (9) 1 Rz NH o__\{ .>---o +í- u 1 N 1 R R o (7) 10 15 20 25 30 35 40 11 461 059 Karboximidatet (3) framställes bekvämt ur den motsvarande aldehyden enligt följande reaktions- schema: OSÅÄCHÜ 3 //l\\CN (12) RI OH nlcno Rx (11) NH OH (3) m1 CN (13) on* Aldehyden (11) omvandlas till cyanhydrinen (13) enligt standardförfaranden (exempelvis via bisul- fitaddukten, som omsättes med cyanid i ett tvâfassystem bestående av en vattenhaltig och en organisk lösnings- medelsfas). Alternativt omvandlas aldehyden till trime- tylsilyl-cyanhidrinen (12) genom omsättning med trime- tyl-silylkarbonitril i närvaro av en katalytisk mängd av en Lewis-syra, exempelvis zinkjodid. Ett gentemot reak- tionen inert lösningsmedel (exempelvis metylenklorid el- ler eter) användes i allmänhet, när aldehyden är en fast substans, men när aldehyden är vätskeformig, är det val- fritt att använda ett lösningsmedel eller icke. Reak- tionstemperaturen är icke kritisk, men det är lämpligt att genomföra reaktionen vid låg temperatur (exempelvis vid en temperatur mellan 0 och 5°C) och låta den fort- skrida vid rumstemperaturen några timmar eller dagar, alltefter vad som erfordras för att reaktionen skall slutföras. Om så önskas kan trimetylsilyletern hydroly- seras till cyanhydrin, lämpligen vid låg temperatur (exempelvis -10°C) i ett tvåfassystem bestående av en stark, vattenhaltig syra och ett organiskt lösningsmedel. w 12 461 039 10 15 20 25 30 35 40 Cyanhydrinen (13) eller trimetylsilyletern (12) omvandlas till karboximidatet (3) genom alkoholys katalyserad med stark syra (varvid man strängt tilläm- par vattenfria betingelser). Ett lämpligt sätt är att helt enkelt lösa nitrilen i alkohol, som mättas med HCl och låta lösningen stå, till dess att karboximidatbild- ningen slutförts. Temperaturen är icke kritisk, men läg- re temperaturer (exempelvis 0 - 25°C) leder i allmänhet till mera optimala utbyten.
De för de ovan beskrivna synteserna erfor- derliga aldehyderna är tillgängliga i handeln eller ock- så kan de framställas enligt metoder som beskrives i litteraturen. Sålunda framställes N-alkylpyrrol-2-karb- aldehyder genom alkylering av pyrrol-2-karbaldehyd (Weygand, Organic Preparations, Interscience, New York, 1945, p. 403) med tillämpning av betingelser, som spe- cifikt exemplifieras här nedan för framställning av N- -alkylpyrroler, eller enligt Reimer-Tieman-formylering av N-alkylpyrrol (jfr Weygand, lOc.cit.); 3-f0rmy1indQ- ler framställes på samma sätt ur indoler (jfr Boyd and Robson, Biochem J. 29, p. S55 /1935/; Shabica o.a., J.
Am. Chem. Soc. 68, p. 1156 /1946/); Rosenmund-hydrering av den motsvarande syrakloriden (exempelvis 3-furalde- hyd; Hayes, J. Am. Chem. Soc. 71, 2581 /1949/), ur ha- logenmetylföreningar enligt Sommelet-reaktionen (exem- pelvis 3-tenaldehyd; Campaigne and LaSuer, J. Am. Chem.
Soc. 70, 1557 /1948/), formylering (exempelvis 2-ten- aldehyd, 3-metyl-2-tenaldehyd, S-metyl-2-tenaldehyd; Watson and Michaels, J. Am. Chem. Soc. 72, 1422 /1950/, Organic Syntheses 31, 108 /1951/; 3-brom-2-tenaldehyd; Elliott o.a., J. Chem. Soc. (C), 2551, /1971/); reduk- tion av klormetylsubstituerade aldehyder (exempelvis 5-metyl-2-furaldehyd, Spence and wild, J. Chem. Soc., 338 /1935/), oxidation av den motsvarande alkoholen (exempelvis 2-tenaldehyd; Emerson and Patrick, J. Org.
Chem., 14, 790 /1949/), omsättning av Grignard-fören- ingar med ortomyrsyraestrar (exempelvis 2-tenaldehyd; Cagniant, Bull. soc. chim. France 16, 849 /1949/), de- karboxylering av u-ketosyror (exempelvis 2-tenaldehyd; Barger and Easson, J. Chem. Soc., 2100 /1938/), och ha- 10 15 20 25 30 35 40 13 461 039 logenering (exempelvis 2-brom-3-tenaldehyd; Elliott o.a., loc.cit); ett flertal av de erforderliga alde- hyderna kan dessutom tillhandahållas genom hydrolys av gem-dihalogenider, oxidation av primära alkoholer, omsättning av Grignard-föreningar med ortomyrsyraest- _rar och andra metoder, som är kända inom här ifråga- varande område. Ytterligare metoder framgår av nedan- stående framställningsförfaranden.
En annan lämplig prekursor för de oxazo- lidin-2,4-dionerna enligt uppfinningen, som saknar primär eller sekundär aminfunktion, är a-hydroxiami- den (5). Denna sist nämnda förening omvandlas till den önskade oxazolidin-2,4-dionen (1) antingen genom om- sättning med alkylklorformiat i närvaro av en basisk katalysator, såsom kaliumkarbonat, eller genom omsätt- ning med dialkylkarbonat i närvaro av en starkare ba- sisk katalysator, exempelvis natriummetoxid eller ka- lium-t-butoxid. En alkohol är i allmänhet lämplig som lösningsmedel för denna sistnämnda reaktion med 1-3 ekvivalenter av både det använda dialkylkarbonatet och den använda basen, företrädesvis 2-3 ekvivalenter av vardera. När en primär eller sekundär aminfunktion öns- kas i slutprodukten införes denna funktionalitet via en oxazolidin-2,4-dion innehållande en lämplig prekur- sorgrupp, såsom ovan angives.
Den erforderliga u-hydroxiamiden framstäl- les bekvämt ur cyanhydrin (13) eller ur u-hydroxisyra eller -ester (6); OH OH /k on* n* CN ------:-> R* (13) g o \\\\\\1g CH ;(///// (6) I NH; R O 14 461 059 10 15 20 25 30 35 40 i Lämpliga betingelser för hydrolysen av cyanhydrinen (13) är att behandla cyanhydrinen i myrsyra med kon- centrerad saltsyra 1 överskott. Temperaturer mellan 0 och 75°C är i allmänhet tillfredsställande beroende på den enskilda amidens i detta medium stabilitet. Om så önskas kan en som mellanprodukt bildad myrsyraester (5) isoleras under dessa betingelser. Man kan genom tunnskiktskromatografisk övervakning av reaktionen und- vika alltför långt gående hydrolys till syran, såsom i närmare detalj skall förklaras här nedan. Lämpliga be- tingelser för aminolys av estern (6) är att helt enkelt upphetta estern i het, koncentrerad ammoniumhydroxid. u-hydroxiestern (6) kan också användas som omedelbar prekursor för den önskade oxazolidin-2,4-dio- nen. Estern omsättes med karbamid (eller en av bestämt substituerade karbamider, såsom fenylkarbamid eller 1-acetyl-3-metylkarbamid) i närvaro av en basisk kata- lysator, exempelvis natriumetoxid (lämpligen 1 ekviva- lent) i alkohol vid en temperatur av 50 - 110°C. Man behöver för detta ändamål ingalunda begränsa estern till en enkel, lägre alkylester, utan man kan använda vilken som helst bland ett stort antal olika estrar, exempelvis fenylestrar, bensylestrar etc. Vidare kan man utbyta estern mot en 1,3-dioxolan-4-on, en a-acyl- oxiester eller en tioester, exempelvis CH; $H; o* en, (FO fo O O O Rl IN ÛC2H5 I SCR; R R eller och karbamiden kan utbytas mot en uretan.
Två andra prekursorer lämpliga för syntes av de önskade oxazolidin-2,4-dionerna är tioförening- arna (7) och (8). 2-tioxoföreningen (7) omvandlas till de önskade oxazolidin-2,4-dionerna under oxidativa be- tingelser, exempelvis kvicksilver(II)jon, vattenhaltig .. .--,.....-.... . ......,,,.....wu~wl 10 15 20 25 30 35 40 15 461 039 brom eller klor, metaperjodat eller vattenhaltig väte- peroxid, vanligtvis i överskott och 1 närvaro av ett samlösningsmedel, såsom en lägre alkohol. Reaktionstem- peraturen är icke kritisk och temperaturer mellan 25 och 100°C ger i allmänhet tillfredsställande resultat.
Andra metoder föredrages vanligtvis när RI har en amin- funktion, enär konkurrerande oxidation vid kväveatomen leder till minskade utbyten och komplicerar isolering- en av den önskade produkten. Det har emellertid visat sig, att när produkten innehåller en t-amin (exempel- vis pyridin, kinolin) perjodat eller brom är lämpliga reagenser för detta ändamål. Oxazolidin-2,4-dioner er- hålles ur alkyltioföreningar (8) genom enkel syra- el- ler baskatalyserad hydrolys. Lämpliga betingelser är vattenhaltig saltsyra och ett temperaturintervall av o - so°c.
Prekursorn 2-tioxoföreningen (7) framstäl- les ur den motsvarande aldehyden (11) vanligtvis i ett vattenhaltigt, surt medium genom omsättning av tiocya- nat (1-1,1 ekvivalenter) och cyanid (1-1,2 ekvivalen- ter) vid 0 - 70°C, varvid man följer den av Lindberg och Pederson utarbetade metoden, som för framställning av S-(2-tienyl)-2-tiooxazolidin-4-on beskrivits i Acta Pharm. Suecica 5 (1), pp. 15-22 (1968): Chem. Abstr. 69, 52050k. Prekursorn 2-alkyltioföreningen (8) kan framställas genom alkylering av 2-tioxoföreningarna (7) med alkylhalogenid eller dialkylsulfat, företrädes- vis i närvaro av minst 2 ekvivalenter av en bas, exem- pelvis en lägre alkoxid, i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel, exempelvis en lägre alkanol. 3-al- kylderivatet kan vara en biprodukt vid denna reaktion.
Lämplig som prekursor är också 2-imino-oxa- zolidin-4-onderivatet (9), som lätt hydrolyseras till oxazolidin-2,4-dion, företrädesvis under vattenhaltiga, sura betingelser. Den erforderliga 2-imino-oxazolidin-4- -onen erhålles genom kondensation av u-hydroxiestern (6) med guanidin eller med tiokarbamid i närvaro av en ekvivalent av en stark bas, exempelvis natriumalkoxid, genom ammonolys av 2-alkoxiföreningen (isomerisk med 4) eller 2-tioalkylföreningen (8), genom alkaliskt in- 1161 10 15 20 25 30 35 40 16 0159 ducerad cyklisering av de lämpliga d-halogenureiderna (Rlcnzconuconflnfi där z är en halogen, såsom klor ei- ler brom) eller genom kondensation av de lämpliga al- kyl-u-halogenacetaten (RICHZCOORZ) med karbamid eller med en substituerad karbamid (R3NHCONH2).
Ammonolys av 4-alkoxiderivaten (4) ger 4- -iminoderivaten (isomera med 9). De sistnämnda fören- f ingarna kan också lätt hydrolyseras till oxazolidin-2,4- -dioner. Själva 4-alkoxiderivaten framställes också ur silversalter av den önskade oxazolidin-2,4-dionen. I hög grad användbara som prekursorer för oxazolidin-2,4- -dionerna enligt uppfinningen är också dialursyrorna och acyldialursyrorna (10). Dessa omvandlas lätt under milt basiska betingelser till de önskade oxazolidin- -2,4-dionerna. Förfaranden lämpliga för framställning av som prekursorer användbara dialursyror (10) framgår av flytschema II, där substituenterna R1, R2 och R“ har ovan angivna betydelser och M representerar Li, MgCl, MgBr, Mgl eller annan lämplig metall.
Ett allmänt förfarande för framställning av dialursyror lämpliga som prekursorer för oxazolidin- -2,4-dionerna enligt uppfinningen utgår från maleinsy- raesterderivaten (14) och innefattar två steg av baska- talyserad kondensation med karbamid och oxidation till hydroxi- eller acyloxiförening. När det första steget är oxidation är mellanprodukten det s.k. tartronsyra- derivatet (15), under det att när det första steget är kondensation, mellanprodukten är en s.k. barbitursyra (16). När R* innehåller en aminfunktion (exempelvis 2-aminofenyl), föredrages att genomföra oxidationen som det första steget och undvika de möjliga komplika- tionerna av kväveoxidationen. När kondensationen är det andra steget, isoleras dialursyran vanligtvis icke, åtminstone icke i ren form, och omvandlas ytterligare under basiska kondensationsbetingelser till oxazoli- aln-2,4-aion. I 10 15 20 25 30 35 40 17 461 039 Flxtschema II o R*H--_--> R“o NH C°°R2 ' o <------ Rlc-ow 1 __________> 1 R M R NH COOR, (10) (15) o coon* I N" Rlcu n* >=o 1 NH coon* o (14) (16) De substituerade malonsyraestrarna, som erfordras för de ovan beskrivna synteserna, framstäl- les i den mån de icke är tillgängliga i handeln, genom i litteraturen beskrivna förfaranden, exempelvis alko- holys av a-cyanestrar (jfr Steele, J. Am. Chem. Soc. 53, 286 /1931/), karbalkoxilering av estrar (jfr Horning och Finelli, Org. Syntheses 30, 43 /1950/) och dekarbonyle- ring av u-ketoestrar erhållna genom kondensation av di- alkyloxalat med karboxylatestrar (Reichsteln och Morsman, Helv. Chim. Acta 17, 1123 /1934/; Blicke och Zienty, J.
Am. Chem. Soc. 63, 2946 /1941/).
En mindre allmän metod för framställning av den lämpliga dialursyramellanprodukten är att om- sätta en elektronrik heteroaryl/arylförening, exempel- vis: 18 461 059 10 15 20 25 30 35 40 / \ -----+ I I CH 3 CH 3 HO Nfl O NH Br Br >==O \ i \ HO NH N N H H OCH 3 OCH 3 ¿/ \; .___-i / \ m, Y Y O HO NH Ännu ett annat förfarande för framställning av vissa dialursyramellanprodukter är tillgängligt. Det~ ta förfarande, som föredrages när lämpliga utgångsmate- rial är lätt tillgängliga, innefattar omsättning av en alloxan (företrädesvis i vattenfri form) med lämpligt metallorganiskt derivat (exempelvis litiumorganisk för- ening, Grignard-förening), exempelvis ÖLrr-r' När man tillämpar detta förfarande för fram- ställning av vissa oxazolidin-2,4-dioner, där RI uppbär en substituent, som icke är förenlig med de metallorga- niska reaktionerna, måste vissa grupper skyddas, exempel- vis en acylgrupp skyddas som motsvarar etylensyraketal. 10 15 20 25 30 35 40 19 461 B39 I andra fall, exempelvis när R* uppbär en sådan grupp som nitro eller amino, saknar detta förfarande i all- mänhet användbarhet.
Det är för fackmannen på här ifrågavaran- de område uppenbart att det föredragna förfarandet för framställning av oxazolidin-2,4-dionerna enligt uppfin- ningen varierar från ett givet värde för RI till ett annat beroende på sådana faktorer som tillgänglighet av utgångsmaterial, utbyten, förmåga att avlägsna olämpliga föroreningar från slutprodukten, den kemiska naturen hos substituentgrupperna som ingår i slutpro- dukterna etc.
De farmaceutiskt godtagbara katjonsalter- na av de föreningar enligt förevarande uppfinning som bildar sådana salter, framställes lätt genom omsätt- ning av syraformen med en lämplig bas, vanligtvis en ekvivalent i ett samlösningsmedel. Typiska baser är natriumhydroxid, natriummetoxid, natriumetoxid, nat- riumhydrid, kaliummetoxid, magnesiumhydroxid, kalcium- hydroxid, bensatin, kolin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin, benetamin, dietylamin, piperazin och tromet- amin. De salter som icke utfaller direkt isoleras genom koncentration till torrhet eller genom tillsats av ett ickelösningsmedel. I vissa fall kan salter framställas genom sammanblandning av en lösning av syran med en lösning av ett annat salt av katjonen (natriumetylhexa- noat, magnesiumoleat), med användning av ett lösnings- medel, i vilket det önskade katjonsaltet utfaller, el- ler också kan isoleringen åstadkommas genom koncentra- tion och tillsats av ett ickelösningsmedel.
Farmaceutiskt godtagbara syraadditionssal- ter av de föreningar enligt uppfinningen, som bildar sådana salter, kan lätt framställas genom omsättning av basformen med en lämplig syra, vanligtvis en ekviva lent, i ett samlösningsmedel. Typiska syror är saltsy- ra, bromvätesyra, salpetersyra, svavelsyra, fosforsyra, metansulfonsyra, maleinsyra, bärnstenssyra etc. De sal- ter som icke utfaller direkt isoleras genom koncentra- tion till torrhet eller genom tillsats av ett ickelös- ningsmedel. 10 15 20 25 30 35 40 20 461 039 3-acylerade derivat kan lätt framställas genom tillämpning av standardbetingel- ser vid acylering, exempelvis omsättning av oxazolidin- -2,4-dionsaltet (som sådant eller lämpligen framställt in situ genom tillsats av en ekvivalent av en tertiär amin, såsom trietylamin eller N-metylmorfolin till en ekvivalent av den lämpliga syrakloriden eller syraan- hydriden) eller omsättning av oxazolidin-2,4-dionen med lämpligt organiskt isocyanat, eventuellt i närvaro av en katalytisk mängd av en tertiär aminbas. I vart fall genomföres reaktionen i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel,såsom toluen, tetrahydrofuran eller mety- lenklorid. Temperaturen är icke kritisk och kan ligga inom ett brett intervall, exempelvis mellan 0 och 150oC.
Det är för fackmannen på här ifrågavarande område uppen- bart att sâdan acylering kompliceras genom konkurreran- de acylering eller till och med selektiv acylering i sidokedjan (RI), när denna innehåller en primär eller sekundär aminfunktion.
Det är för fackmannen på här ifrågavarande område uppenbart att föreningarna enligt uppfinningen är asymmetriska och följaktligen kan föreligga i tvâ op- tiskt aktiva enantiomerformer. De racemiska föreningarna enligt uppfinningen bildar, i och med att de är syror, salter med organiska aminer. Dessa racemformer kan följaktligen i allmänhet uppdelas i sina optiskt akti- va former genom tillämpning av klassiska förfaranden för framställning av diastereomersalter med optiskt aktiva aminer, som kan separeras genom selektiv kristallisation.
Alternativt kan de föreningar som innehåller en basisk aminfunktion spaltas genom att man därav framställer ett salt med en optiskt aktiv syra, företrädesvis en stark organisk syra, såsom en sulfonsyra. I allmänhet har en av enantiomerformerna visat sig ha större aktivitet än den andra.
De för framställning av föreningarna enligt förevarande uppfinning använda reaktionerna kan i all- mänhet övervakas medelst tunnskiktskromatografiska stan- dardmetoder med användning av i handeln tillgängliga plattor. Lämpliga elueringsmedel är vanliga lösningsme- 10 15 20 25 30 35 40 21 461 059 del, såsom kloroform, etylacetat eller hexan eller lämp- liga kombinationer därav, som differentierar utgângsma- terialen, produkterna och biprodukterna och i vissa fall mellanprodukterna. Genom att tillämpa dessa förfaranden, som är välkända på här ifrågavarande område, möjliggöres ytterligare förbättringar i metodologin i de specifika exemplen, som angives här nedan, exempelvis val av mera optimala reaktionstider och -temperaturer liksom även underlättande av val av optimala förfaranden.
Oxazolidin-2,4-dionerna enligt förevarande uppfinning kan lätt anpassas till klinisk användning som antidiabetika. Den hypoglykemiska aktiviteten som erford- ras för denna kliniska användning definieras medelst det här nedan beskrivna glukostoleransprovet. Intakta hanrât- tor (albino) användes som försöksdjur vid detta prov. För- söksdjuren fick fasta i ungefär 18 - 24 timmar. Râttorna vägdes, numrerades och antecknades i grupper om vardera 5 eller 6, alltefter behov. På varje försöksdjur i varje grupp administrerades därefter intraperitonealt glukos (1 g/kg) och oralt antingen vatten (kontrollprov) eller testföreningen (med en halt som vanligtvis valdes mellan 0,1 och 100 mg/kg). Blodsockerhalten (mg/100 ml) bestäm- des i blodprov som uttogs i svansen under loppet av 3 timmar både på kontrolldjuren och på de behandlade dju- ren. Med ekvivalent blodsockerhalt vid timmen 0 för kont- rolldjuren och de behandlade djuren beräknades blodsoc- kersänkningen vid 0,5; 1; 2: och 3 timmar med följande formel: - _ blodsockerhalt [blodsockerhalt, kontrolldjur] [behandlade djuš] x 100 S blodsockerhalt, kontrolldjur Kliniskt användbara hypoglykemiska medel upp- visar aktivitet vid detta prov. Hypoglykemisk aktivitet som bestämdes för föreningarna enligt uppfinningen är sam- manställda i tabell I. I denna tabell angives procent sänk- ning av blodsockerhalten vid 0,5 och 1 timme. En blodsoc- kerhaltminskning om 9 % eller mer anger i allmänhet sta- tistiskt signifikant hypoglykemisk aktivitet vid detta prov. 22 461 039 De föreningar som uppvisar signifikant aktivitet endast vid timme 2 eller 3 har sådan aktivitet angiven 1 fotno- ter.
Tabell I 5 gypoglykemisk aktivitet för oxazolidin-2,4- -dionerna vid glukostoleransprovet på råttor.
O °~< 10 H Ar 0 % sänkning av blod- Dos sockerhalten år (mg/kg) 0,5 timmar 1 timme 15 2-tienyl 10 11 8 5-bensoyl- 25 10 7 3-brom- 10 8 6(a) S-brom- 100 36 19 5-kl0r- 100 26 17 20 z-metoxi- s 13 16 S-metoxi- 25 9 7 B-metyl- 100 30 17 10 14 12 S-metyl 50 18 10 25 S-fenyl 50 1 5 (b) B-tienyl 10 23 20 5 20 17 4-brom- 100 31 25 10 14 9 30 4-metoxi- 5 11 8 4-metoxi-2-metyl- 5 16 14 4-etoxi- 5 19 19 4-etoxi-2-metyl- 5 7 12 4-propoxi- 5 11 6 35 2-furyl 100 27 23 10 11 7 3-brom- 25 18 10 5 11 11 5-brom- 50 19 20 40 10 2 11 10 15 20 25 '30 35 40 Ar 3- 3- 7- 7- 8- 2, 2.. 3- 3- Tabell I (forts.) 5-klor- 3-metoxi- S-metyl- 5-fenyl- furyl 2,5-dimety1- 4-jod- benso[b]tíenyl benso[b]tienyl benso[b]furanyl 5~klor- kromanyl 6-klor- 6-f1ucr- 3-dihydrobenso- furanyl 5-klor- pyrrolyl 1-metyl- 1-etyl- 1-(1-butyl)- 1-fenyl indolyl 5-brom- 1-metyl- pyridyl 2-metoxi 2-etoxi- 2-metoxi-S-k1or- 2-etoxi-5-k1or- 5-kinolyl 8... 6-metoxi- kinolyl 6-k1or- 6-f1uor- 23 461 039 % sänkning av blod- Dos sockerhalten (mg/kg) 0,5 timmar 1 timme 25 21 20 25 10 10 100 27 19 25 6 4(°) 10 17 13 s 14 s 100 33(°)“ 16(f) 25 19(E) o(f) 100 11 s 100 -4 12(d) 10 23(e) 10(f) 10 - 11 10 - 9 25 - 23(9) 100 11 0 100 18 17 100 14 16 100 4 13 100 30 32 100 9 10 100 11 8 10 - 13 25 - 20 25 22 17 10 - 24(9) 20 - 1(h) 10 19 16 10 - 16 10 - 15 10 15 20 25 30 35 40 24 461 039 Tabell I (forts.) % sänkning av blod- Dos sockerhalten år (mg/kg) 0,5 timmar 1 timme 7-metoxi- 10 - -(ïï 2-tiazolyl- 75 11 10 2-benstiazolyl- 50 8 10 5-isoxazolyl ~ - - 3-metyl- 100 4 7(j) (a) 11 vid 2 timmar (b) 9 vid 2 timmar (c) 10 vid 3 timmar (d) 16 vid 2 timmar; 10 vid 3 timmar (e) Vid 0,75 timmar (f) Vid 1,5 timmar (g) Vid 0,75 timmar (h) 9 vid 2 timmar (i) 12 vid 3 timmar (j) 24 vid 2 timmar; 14 vid 3 timmar Oxazolidin-2,4-dionerna enligt uppfinningen administreras kliniskt på däggdjur, inklusive människor, antingen oralt eller parenteralt. Oral administration föredrages på grund av att den är bekvämare och dessutom på grund av att man vid oral administration undviker den eventuella smärta eller irritation som kan uppträda vid injiciering. Om patienten icke kan svälja medicinen el- ler absorption efter oral administration är försämrad, exempelvis på grund av sjukdom eller annan abnormalitet, är det emellertid viktigt att administrera föreningen parenteralt. Vid både oral och parenteral administration ligger doserna mellan ca 0,10 och ca 50 mg, företrädes- vis mellan ca 0,20 och ca 20 mg/kg kroppsvikt, patient och dag, varvid administrationen sker i en enda dos el- ler i flera deldoser. Optimal dosering för en enskild patient bestämmes av patientens känslighet, och i all- mänhet påbörjas administrationen med mindre doser, var- på doserna ökas i och för fastställande av den lämpli- gaste doseringen. Detta varierar alltefter vilken spe- 10 15 20 25 30 35 40 25 461 059 ciell förening som användes och vilken patient som be- handlas.
Föreningarna kan användas i farmaceutiska beredningar innehållande föreningen eller farmaceutiskt godtagbara syrasalter därav i kombination med en farma- ceutiskt godtagbar substans som bärare eller utspäd- ningsmedel. Bland lämpliga farmaceutiskt godtagbara bä- rare kan nämnas inerta, fasta fyllmedel eller utspäd- ningsmedel och sterila vattenlösningar eller organiska lösningar. Den aktiva föreningen ingår i sådana farma- ceutiska beredningar i mängder tillräckliga för att ge den önskade doseringen inom det ovan angivna interval- let. För oral administration kan sålunda föreningarna kombineras med en lämplig, fast eller vätskeformig sub- stans som bärare eller utspädningsmedel och ingå i kaps- lar, tabletter, puder, sirap, lösningar, suspensioner o.d. De farmaceutiska beredningarna kan, om så önskas, innehålla ytterligare komponenter, såsom smakämnen, söt- medel, excipienter o.d. För parenteral administration kan föreningarna kombineras med sterila vattenhaltiga eller organiska medier till injicierbara lösningar el- ler suspensioner. Sålunda kan man för detta ändamål an- vända lösningar i sesamolja eller jordnötsolja eller lösningar i vattenhaltig propylenglykol o.d. liksom även vattenlösningar av vattenlösliga farmaceutiskt god- tagbara Syraadditionssalter av föreningarna. De inji- cierbara lösningarna som framställts på detta sätt kan administreras intravenöst,intraperitoneah:subkutant el- ler intramuskulärt, varvid intramuskulär administration föredrages på människor.
Uppfinningen belyses i följande exempel, men den är givetvis icke begränsad till de specifika detal- jer som angives i dessa exempel.
Exempel 1 Metyl-2-metoxipyridin-3-karboxylat Tionylklorid (50 ml) sattes till 2-metoxi- pyridin-3-karboxylsyra (5 g) i S0 ml koltetraklorid och blandningen kokades under återflöde i 2 timmar. Därpå kyldes reaktionsblandningen, indunstades till en fast återstod. Denna försattes med ny koltetraklorid, som 10 15 20 25 30 35 26 461 039 därefter förångades. Denna tillsats av koltetraklorid och förångning upprepades flera gånger. Den så erhåll- na syraklorid-hydrokloriden löstes i metanol i över- skott (50 ml), lösningen omrördes i 16 timmar vid rums- temperaturen, varpå den indunstades till en Olja, som upptogs i kloroform. Kloroformlösningen tvättades med två portioner mättad natriumbikarbonatlösning och där- efter med en portion saltvatten, torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, var- igenom man erhöll rubrikföreningen (med rubrikföreningen avses i förevarande sammanhang den 1 rubriken till ifrå- gavarande exempel angivna föreningen) i form av en olja [4,63 9: pnmr/CDCl@/6 (ppm)= 3,9 och 4,1 (zs, sn), 6,9 (m, 1H>, s,z tm, 2n)].
Exempel 2 3-metansulfinylmetylkarbonyl-2-metoxípyridin Natriumhydrid (2,69 g, 50 % dispersion i ol- ja, 0,056 mol) tvättades tre gånger med petroleumeter.
Efter den tredje dekanteringen avlägsnades spârmängder av petroleumeter genom indunstning i vakuum. Dimetylsulf- oxid (30 ml) sattes till blandningen och denna upphetta- des på ett oljebad vid 75°C i 45 minuter. Vid denna tid- punkt hade väteutvecklingen avklingat. Blandningen kyl- des i ett is-vattenbad och utspäddes med 30 ml torr tet- rahydrofuran. Rubrikföreningen från föregående exempel (4,63 g, 0,028 mol) i 10 ml torr tetrahydrofuran till- sattes droppvis under loppet av 5 minuter. Reaktions- blandningen uppvärmdes och omrördes vid rumstemperaturen i 30 minuter, hälldes i 180 ml vatten, det hela surgjor- des till pH 4 med 1N-HCl och extraktion genomfördes med tre portioner kloroform. De kombinerade organiska faser- na torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och induns- tades, varigenom man erhöll rubrikföreningen i form av en olja [4,97 g, pnmr/CDCI;/6 (ppm) 2,8 (s, 3H), 4,1 (s, an), 4,4 och 4,7 (za, zm, 7,0 (m, m), 8,3 (m, 2m]. 10 15 20 25 30 35 27 461 039 Exempel 3 S-mety1-2-acetoxi-2-(2-metoxi-3-pyridyl)- -tioacetat Rubrikföreningen enligt föregående exempel (3,97 g), natriumacetat (3,97 g) och ättiksyraanhydrid (40 ml) kombinerades i 80 ml toluen och det hela upp- nettaaes vid 11s°c 1 16 timmar. siananingen xyides och indunstades till torrhet i vakuum och man erhöll råpro- dukt. Denna kromatograferades på 200 g kiseldioxidgel med användning av kloroformzetylacetat 2:1 som elue- ringsmedel och övervakning med hjälp av tunnskiktskro- matografering. Man uppsamlade fraktioner om vardera 10 ml. De rena produktfraktionerna 58 - 79 kombinerades och indunstades till en olja. För att avlägsna möjliga spårmängder av resterande ättiksyraanhydrid upptogs ol- jan i våt etanol, hölls i denna i 15 minuter, varpå in- dunstning genomfördes. Toluen tillsattes och indunsta- des, och man upptog indunstningsåterstoden i kloroform, lösningen torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades på nytt, varigenom man er- höll rubrikföreningen i form av en olja (3,16 g; Rf 0,60 (etylacetat:metanol 3:1); m/e 255; IR (CH2Cl2) 1748, 1686, 1582, 1460, 1205 cm°*).
Exempel 4 5-(2-metoxi-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion Natriummetoxid (6,32 mg, 11,7 mmol) upptogs i 50 ml absolut etanol och lösningen kyldes i ett is- vattenbad. Karbamid (234 mg, 3,9 mmol) tillsattes åt- följd av rubrikföreningen i föregående exempel (1,0 9, 3,9 mmol) i S ml etanol. Blandningen upphettades vid återflödestemperaturen 1 16 timar, varpå den kyldes till rumstemperaturen, neutraliserades med 11,7 ml 1N-HCl och indunstades till ett gummi. Detta försattes med toluen som därefter indunstades. Gummit kromatogra- ferades på 40 g kiseldioxidgel med användning som elue- ringsmedel av etylacetatzkloroform 1:2 och övervakning medelst tunnskiktskromatografering. Fraktioner om var- 10 15 20 25 30 35 1161 28 (139 dera 10 ml uppsamlades. De produkthaltiga fraktionerna 6 - 15 kombinerades och indunstades till en viskös ol- ja, som kristalliserade i vatten [75 mg; smältpunkt 183 - 1s6°c, af 0,32 (ety1ace:au=k1or0form 1=2>].
Exempel 5 gtyl-2-etoxipyridin-3-karboxylat 2-etoxipyridin-3-karboxylsyra (4 g) omvand- lades till sin syraklorid-hydroklorid genom âterflödes- kokning med 8,6 ml tionylklorid i 60 minuter. Reaktions- blandningen indunstades till en fast återstod, som för- sattes med toluen, vilken därefter indunstades i och för avlägsnande av tionylkloridöverskott. Indunstnings- återstoden upptogs i 80 ml etanol och lösningen hölls i 16 timmar vid OOC, varpå den indunstades till en fast återstod. Denna fördelades mellan toluen och 1N-NaOH.
Vattenfasen extraherades med ny toluen och de båda orga- niska faserna kombinerades, tvättades med vatten och därefter med saltvatten, torkades över vattenfritt mag- nesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll rubrikföreningen i form av en olja [3,2 g; pnmr/CDCl3/6 (ppm) 1,6 (2s, 6H), 4,4 - 5,0 (2q, 4H), 7,2 och 8,2 (m, 7H)].
Exempel 6 2-etoxi-3-metansulfinylmetyl-karbonyl- pvridin Det i exempel 2 beskrivna förfarandet till- lämpades (med den ändringen, att man använde metylen- klorid i stället för kloroform vid isoleringen) för om- vandling av produkten enligt föregående exempel (3,0 g) till rubrikföreningen 1 föreliggande exempel [2,63 g; smaltpunkt as - 91°c; pnmr/cncl,/6 (ppm) 1,5 ct, an), 2,8 (s, 3H), 4,2 - 4,8 (s och q, 4H), 6,8 - 7,1 och s,o - 8,4 (3fl)].
Exempel 7 S-metyl-2-acetoxi-2-(2-etoxi-31gyridyl)- -tioacetat Det i exempel 3 heskrivna förfarandet till- 10 15 20 25 30 35 40 29 , -461 039 lämpades (med den ändringen, att man använde en reak- a-.iomstid av 4 timmar vid 1oo°c och därefter 48 timmar vid rumstemperaturen) för omvandling av produkten en- ligt föregående exempel (2,5 g) till râprodukt. Denna isolerades i form av en olja genom indunstning av reak- tionsblandningen. Oljan upptogs i etylacetat, tvätta- des först med tre portioner 1N-NaOH, därefter med en portion vatten och till sist med en portion saltvat- ten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och in- dunstades, varigenom man erhöll rubrikföreningen i form av en olja [2,96 g; Rf 0,78 (etylacetatzmetanol 10:1); m/e 269].
Exempel 8 2-(2-etoxi-3-pyridyl)-2-hydroxiacet- 251.13 Produkten enligt föregående exempel (2,9 g) kombinerades med 30 ml etanol och 30 ml koncentrerad ammoniumhydroxid och blandningen omrördes vid rumstempe- raturen i 3 timmar, varpå den indunstades. Man erhöll råprodukt i form av en olja (2,7 g). Oljan kromatogra- ferades på 170 g kiseldioxidgel med användning av etyl- acetat som elueringsmedel och övervakning med hjälp av tunnskiktskromatografering. Rena produktfraktioner kom- binerades och indunstades, varigenom man erhöll rubrik- föreningen i form av en olja [0,9 g; Rf 0,6 (etylacetat: metanol 10:1)2 Pnmr/CDCI;/6 (ppm) 1,4 (t, 3H), 4,5 (q, zm, 5,4 (s, m), 6,2 - 8,2 (m, sm].
Exempel 9 5-(2-etoxi-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion Produkten enligt föregående exempel (900 mg, 4,6 mmol) kombinerades med 25 ml t-butanol. Dimetylkar- bonat (1,08 g, 9,2 mmol) och därefter kalium-t-butoxid (1,03 g, 9,2 mmol) sattes till reaktionsblandningen och denna återflödeskokades i 3,5 timmar. Reaktionsbland- ningen kyldes, hälldes i 10 ml 1N-HCl, varpå pH injus- terades på 7,0 och extraktion genomfördes med två por- tioner etylacetat. Den vattenhaltiga fasen mättades med salt och extraherades med ytterligare etylacetat. De tre organiska faserna kombinerades, tvättades med en ringa mängd vatten och därefter med saltvatten, torka- 30 461 039 10 15 20 25 30 35 40 des över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades, varigenom man erhöll råprodukt 1 form av en viskös ol- ja. Renad produkt (rubrikföreningen) erhölls genom xristaiiisaticn 1 :einen (295 mg, smaltpunkc 140 - 143°c; m/e 272).
Analys: % C % H % N Beräkflåt för Clpfl; pOgNgt 54,05 4,54 12,61 Fuflnett 54,34 4,85 12,7Û Exempel 10 Metyl-S-klor-2-metoxipyridin-3-karbogylat På sätt som angives i exempel 1 omvandlades 5-klor-2-metoxipyridin-3-karboxylsyra (Sarges o.a., J.
Med. Chem. 19, 709 /1976/; 10 9) till sin syraklorid.
Denna sattes i en portion till 150 ml metanol (svagt exotermisk reaktion), varpå det hela gjordes basiskt med trietylamin (ca 1,1 ekvivalenter). Reaktionsbland- ningen indunstades till en fast återstod och denna för- delades mellan etylacetat och vatten. Etylacetatfasen tvättades med nytt vatten och därefter med saltvatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll rubrikföreningen [9,7s 9, smältpunkt 79 - s1°c; pnmr/cDc13/s (ppm) 3,8 (S, as). 4,1 (s, sn), 8,1 (d, 1u), a,3 (a, 1H)].
Exempel 11 5-klor-3-metansulfinylmetylkarbonyl-2- -metoxipxridin På sätt som angives i exempel 2 omvandlades produkten enligt föregående exempel (9,7 g, 0,045 mol) till rubrikföreningen, som isolerades i form av en vis- kös olja (10,3 g, m/e 249/247).
Exempel 12 S-metyl-2-acetoxi-2-(5-klor-2-metoxi-3- -p1ridX1)tioacetat Det i exempel 3 beskrivna förfarandet till- lämpades (med den ändringen, att reaktionstiden och -temperaturen var 19 timmar respektive 100°C) för om- vandling av produkten enligt föregående exempel (10,3 g) till rubrikföreningen, varpå isoleringen genomfördes på sätt som angives i exempel 7. Man erhöll en viskös olja (8,8 g, pnmr/CDCI3 innefattar singlett vid 6,4; m/e 291/ 289). 10 15 20 25 30 35 40 31 461 039 Exempel 13 2-(5-klor-2-metoxi-3-pyridyl)-2-hydroxi- acetamid Metanol (125 ml) mättades med vattenfri ammoniak vid 0 - 5°C. Produkten enligt föregående exem- pel (8,8 g) i 25 ml metanol tillsattes och reaktions- blandningen omrördes över natten vid rumstemperaturen, varpå den indunstades till en viskös olja (7,3 g). Ol- jan kromatograferades på 400 g kiseldioxidgel med an- vändning av kloroformzetylacetat 1:1 som elueringsme- del och övervakning med hjälp av tunnskiktskromatogra- fering. Fraktioner om vardera 10 ml uppsamlades. Rena produktfraktioner 190 - 270 kombinerades och indunsta- des och man erhöll rubrikföreningen (1,3 g: smältpunkt no - 113°c; m/e 218/216; IR (xsr) 3444, 3410, 1684 erffl).
Exempel 14 5-(5-klor-2-metoxi-3-pyridyl)oxazolidin- -2,4-dion Det i exempel 9 beskrivna förfarandet upp- repades med tillämpning av 15 timmars återflödeskokning för omvandling av produkten enligt föregående exempel (1,25 g, 5,8 mmol) till rubrikföreningen. För isolering kyldes reaktionsblandningen till rumstemperaturen och pH injusterades på 3 med 1N-HCl. Blandningen indunstades därefter i vakuum till en något litet gummiliknande, fast substans, som vid omrörning med 25 ml vatten gav en filtrerbar râprodukt (1,09 g, smältpunkt 199 - 204°C).
Genom omkristallisation i 15 ml etanol erhölls renad rubrikförening (470 mg; smältpunkt 212 - 214°C; m/e 244/242; IR (Kßr) 3174, 3074, 2980, 1830, 1752 cm'1).
Exempel 15 2-(6-klor-8-kinolyl)-2-hydroxiacetamid Etyl-2-(6-klor-8-kinolyl)-2-hydroxiacetat (1,6 g) i 300 ml koncentrerad ammoniumhydroxid upphet- tades under återflöde. Eftersom fullständig upplösning icke uppnåddes kyldes reaktionsblandningen, utspäddes med 50 ml etanol och upphettades på nytt vid återflö- destemperaturen i 0,5 timmar. Reaktionsblandningen kon- centrerades till en volym av 100 ml, kyldes långsamt och ett utbyte av rubrikföreningen (320 mg, smältpunkt 10 15 20 25 30 35 4651 32 (139 195 - 198°C) avfiltrerades. Ytterligare produkt (145 mg) utvanns genom indunstning av moderluten till 50 ml och extraktion in i tre portioner etylacetat. De kombinera- de organiska faserna tvättades med mättad natriumbikar- bonatlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till torrhet.
Exemgel 16 5-(6-klor-8-kinolyl)oxazolidin-2,4-dion Kalium-t-butoxid (292 mg, 2,6 mmol) löstes i 20 ml t-butanol. Dimetylkarbonat (234 mg, 2,6 mmol) och därefter rubrikföreningen enligt föregående exempel (300 mg, 1,3 mmol) tillsattes. Reaktionsblandníngen koka- des under âterflöde i 18 timmar, kyldes därefter till rumstemperaturen, pH injusterades på 3 med 1N-HCl och ut- späddes med 1N-HCI och etylacetat. Den vattenhaltiga fasen tvättades med ytterligare två portioner etylace- tat. De organiska faserna kombinerades, tvättades med två portioner ny 1N-HCl och därefter med saltvatten, torkades över vattenfritt magnesíumsulfat, filtrerades och indunstades till en olja (130 mg). Genom kristalli- sation av oljan i isopropyleter erhölls renad rubrikför- ening (se mg, smälcpunkt 207 - 21o°c; IR (xBr> 1839, 1825, 1740 cm'1).
Exemgel 17 2-(6-fluor-8-kinolyl)-2-hydroxiacetamid Etyl-2-(6-fluor-8-kinolyl)-2-hydroxiacetat (1,1 g) kokades under återflöde i 10 minuter i 300 ml koncentrerad ammoniumhydroxid. Reaktionsblandningen kyl- des något litet, klargjordes genom filtrering och induns- tades till en fast återstod. Denna triturerades med 25 ml toluen och man erhöll rubrikföreningen (860 mg, smält- punkt 169 - 171°c). ...,.....,...._._.......~.l..,.... . 10 15 20 25 30 35 33 461 039 Exemgel 18 S-(6-fluor-8-kinolyl)oxazolidin-2,4-dion Det i exempel 16 beskrivna förfarandet tillämpades (med den ändringen, att man genomförde återflödeskokningen i 3,5 timmar) för omvandling av produkten enligt föregående exempel (840 mg, 3,8 mmol) till rubrikföreningen. I detta fall tillämpades pH 2 vid isoleringen utan tillsats av överskott på 1N-HCl och råprodukten omkristalliserades i toluen (120 mg, smälcpunkt 202 - 2ø4°c; m/e 246; Ia (nar) 1819, 1743, 1363 em'1).
Exemgel 19 5-(8-kinolyl)oxazolidin-4-on-2-tion - Kaliumtiocyanat (484 mg, 4,9 mmol) och ka- liumeyanid (370 mg, 5,7 men xombinerades i s m1 vat- ten och det hela kyldes till OOC. Kinolin-8-karbaldehyd (J. Org. Chem. 41, p. 957 /1976/; 779 mg, 4,9 mmol) tillsattes åtföljd av en droppvis tillsats av HCl (30 %, 1,9 ml). Efter omrörning i 25 minuter vid OOC upphetta- des reaktionsblandningen vid 90 - 100°C i 25 minuter, kyldes, reaktionen avbröts genom att reaktionsbland- ningen hälldes i krossad is, pH injusterades med nat- riumbikarbonat och extraktion genomfördes med kloroform.
Den organiska fasen torkades över vattenfritt magnesium- sulfat, filtrerades och indunstades till torrhet (163 mg). Den så erhållna indunstningsâterstoden fördelades mellan 1N-NaOH och etylacetat. Den basiska fasen sur- gjordes och extraherades med nytt etylacetat. De båda etylacetatfaserna kombinerades, torkades, filtrerades, och indunstades och man erhöll rubrikföreningen [72 mg; Rf 0,65 (etylacetat)]. Den ursprungliga vattenfasen (pH 8) försattes med salt och extraherades med etylace- tat, varigenom man erhöll ett ytterligare utbyte (114 mg). Den sista vattenhaltiga fasen surgjordes och extra- herades med etylacetat, varigenom man erhöll ett tredje utbyte (115 mg). I I 10 15 20 25 30 35 461 039 “ Exempel 20 5-(8-kinolyl)Oxazolídin-2,4-dion Rubrikföreningen i föregående exempel (230 mg, 0,94 mmol) upptogs i 6 ml metanolzvatten 2:1 och det hela xymes :in o°c. arom (o,o7 m1, 21,1 mg, 2,7 mmol) tillsattes och reaktionsblandningens temperatur tilläts långsamt stiga till rumstemperaturen, varpå det hela omrördes i en timme. Reaktionsblandningen indunsta- des till torrhet och återstoden fördelades mellan 1N-Na0H och etylacetat. Den vattenhaltiga fasen avskildes, sur- gjordes och extraherades med två portioner nytt etylace- tat. De sura extrakten kombinerades, torkades och in- dunstades till en olja (144 mg). Genom kristallisation i toluen-kloroform och omkristallisation i toluen er- hölls den renades rubrikföreningen (40 mg, m/e 228).
Analys: % C % H % N Beräknat för C12H8O3N2.0,33H2O: 61,54 3,70 11,96 Funnet: 61,50 3,89 11,52 Exempel 21 5-(6-metoxi-5-kinolyl)oxazolidin-4-on-2- :E92 På sätt som angives i exempel 19 omvandla- des 6-metoxikinolin-5-karbaldehyd (0,77 g) till rubrik- föreningen. Sedan reaktionen avbrutits genom att reak- tionsblandningen hälldes i is isolerades ett första ut- byte (190 mg) genom extraktion in i etylacetat, torkning över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstning till torrhet. Ett andra utbyte (176 mg) isolerades på samma sätt genom injustering av den vattenhaltiga fasens pH på 8 med bikarbonat och extraktion med ytterligare etyl- acetat. Båda utbytena hade m/e 274. Det andra utbytet hade också m/e 258, vilket indikerar förorening med näs- ta stegs produkt.
Exempel 22 5-(6-metoxi-5-kinolyl)oxazolidin-2,4-dion De kombinerade produktutbytena enligt före- gående exempel (0,36 g, 1,31 mmol) upptogs i 15 ml me- .,1..»...,.M~.~.1 10 15 20 25 "so 35 40 35 461 039 tanol. Natriummetaperjodat (0,56 g, 2,62 mmol) i 7,2 ml 5 S natriumbikarbonatlösning tillsattes droppvis. Efter omrörning i 3 timmar vid rumstemperaturen avbröts reak- tionen genom tillsats av vatten, varpâ reaktionsbland- ningen surgjordes och extraherades med två portioner etylacetat. De organiska extrakten kombinerades, torka- des över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till torrhet (110 mg). Den vattenhaltiga fa- sen injusterades på pH 7 och ytterligare råprodukt (100 mg) utvanns genom extraktion med etylacetat. De råa ut- bytena kombinerades, upptogs i 1N-NaOH, lösningen sur- gjordes till pH 4 med ättiksyra och extraherades med nytt etylacetat. De så sist erhållna organiska extrak- ten kombinerades och indunstades till torrhet. Återsto- den triturerades med eter och blandningen fick stå till dess att kristallisationen var fullständig. Man erhöll på detta sätt rubrikföreningen (34 mg; smältpunkt 144 - 14s°c).
Exempel 23 5-(7-metoxi-8-kinolyl)oxazolidin-4-on-2- :E¿22 På sätt som angives i exempel 19 men med in- justering av pH 7 med bikarbonat sedan reaktionen av- brutits och användning av etylacetat för extraktionen, omvandlades 7-metoxikinolin-8-karbaldehyd (2,0 g, 10,7 mmolæ till rubrixföreningen [1,17 g; af 0,7 (ety1acetat= kloroform 2:1)]. Denna produkt fördelades icke mellan vattenhaltig bas och etylacetat och icke heller isolera- des ett andra utbyte genom utsaltning av den vattenhal- tiga fasen och ytterligare extraktion.
Exempel 24 5-(7-metoxi-8-kinolyl)oxazolidin-2,4-dion Produkten enligt föregående exempel (0,74 g, 2,7 mmol) kombinerades med 30 ml metanol och 15 ml S % natriumbikarbonatlösning. Natriummetaperjodat (1,15 g, 5,4 mmol) i 15 ml vatten tillsattes droppvis. Efter om- rörning 1 3 timmar vid rumstemperaturen avbröts reaktio- nen med vatten, reaktionsblandningen surgjordes till pH 2 - 3 och extraherades med två portioner etylacetat. Ex- trakten kombinerades, torkades och indunstades till torr- 36 461 039 10 15 20 25 30 35 40 het (360 mg). Genom omkristallisation i vatten erhölls rubrikföreningen i renad form (100 mg; smältpunkt 207 - 2oa°c).
Analys: % C 8 H % N Beräknat för C1;H9N2O31,2H20: 59,40 4,34 10,66 Funnet: 59,33 4,01 10,66 Exemgel 25 5-hydroxi-S-(1-metyl-2-pyrrolvl)-2,4-6- -(1H,3H,5H)pyrimidintrion Alloxanhydrat (3,2 g, 0,02 mol) löstes under uppvärmning i 50 ml etanol. 1-metylpyrrol (1,6 g, 0,02 mol) tillsattes och blandningen uppvärmdes i 5 minuter på ett vattenângbad, medan HCl inleddes. Sedan det hela fått stå vid rumstemperaturen i 0,5 timmar indunstades reaktionsblandningen till torrhet och återstoden tritu- rerades med vatten, varigenom man erhöll rubrikförening- en i form av en fast substans [2,9 g; m/e 223; Rf 0,5 (1:1 etylacetatzhexan/S % ättiksyra)].
Exemgel 26 5-(1-metyl-2-pyrrolyl)oxazolidin-2,4-dion Den i föregående exempel erhållna produkten (2,8 g) kombinerades med 25 ml 1N-NaOH och det hela upp- hettades på ett vattenângbad i 30 minuter. Vid denna tidpunkt hade den fasta substansen gått i lösning. Vid surgöring utföll ett gummi. Detta stelnade vid triture- ring med vatten (1,2 g). Genom omkristallisation i meta- nol-eter erhölls rubrikföreningen i renad form (0,70 g, smältpunkt 108 - 114°C under sönderdelning; m/e 180).
Analys: Q C Ä H S N Beräknat för C;H,O;N2: 53,33 4,48 15,55 Funnet: 53,16 4,72 15,28 Exemgel 27 5-hydroxi-5-(1-etyl-2-pyrrolyl)-2,4-6-(1H, 3H,5H)EXrimidintrion Kaliumpyrrol (J. Chem. Soc. p. 52 /1931/; 1 g; 0,01 mol) uppslammades i 5 ml tetrahydrofuran. Etyl- jodid (1 ml, 0,012 mol) tillsattes och en svagt exoter- misk reaktion iakttogs. Blandningen omrördes i 0,5 timmar, upphettades vid återflödestemperaturen i 0,5 timmar, kyl- des till rumstemperaturen, utspäddes med 15 ml vatten och _, man. . ,....,,.,..W..«.~...._~ 10 15 20 25 30 35 40 37 461 039 extraherades med 10 ml eter. Eterextraktet tvättades med 5 ml vatten, sattes därefter till alloxanhydrat (1,6 g) som under upphettning lösts i 25 ml etanol. Etern avko- kades och den etanolhaltiga återstoden kokades under återflöde i 0,5 timmar och indunstades därefter till ett vattenlösligt gummi. Detta upptogs i 25 ml etylacetat, lösningen tvättades med vatten (2 x 10 ml) och förångades på nytt, varigenom man erhöll rubrikföreningen i form av ett gummi (0,6 g, m/e 237).
Exempel 28 V 5-(1-etyl-2-pyrrolyl)oxazolidin-2,4-dion Det i föregående exempel beskrivna förfaran- det upprepades i skala tre gånger. Den först isolerade gummiprodukten (0,03 mol pyrimidintrion) omrördes med 60 ml 1N-NaOH i 0,5 timmar, varpå den surgjordes med koncent- rerad saltsyra och extraherades med etylacetat. Olösliga föroreningar avfiltrerades från extraktet och detta in- dunstades till ett gummi (2,2 g). Gummit kromatografera- des på 100 ml kiseldioxidgel med etylacetatzhexan 1:1 som elueringsmedel och övervakning med hjälp av tunn- skiktskromatografering. De tidiga fraktionerna innehöll den önskade produkten. Dessa kombinerades och indunsta- des till en olja, som kristalliserade, när den fick stå.
Vid triturering med vatten erhölls rubrikföreningen i renad form (170 mg; smäitpunkz 90 - 93°c; m/e 194).
Analys: % C % H % N Beräknat för C9H1°O3N2.0,25H20; 54,40 5,32 14,10 Funnet: 54,37 5,16 13,76 Exempel 29 s-hyar°xi-s-[1-(1-butyi)-2-pyrroiyij-2,4,6- -(1H,3H,5H)pyrimidintrion Kaliumpyrrol (3,0, 0,03 mol), 1-jodbutan (9,2 g, 0,05 mol) och 10 ml tetrahydrofuran kombinera- des och kokades under âterflöde i 1,5 timmar varvid reak- tionsblandningen blev en tjock massa. Reaktionsblandning- en utspäddes med 30 ml vatten och extraherades med 35 ml eter. Eterextraktet tvättades med vatten och sattes till en lösning av vattenfri alloxan (4,8 g, 0,03 mol) erhål- len genom upphettning i 50 ml etanol. Btern avdestillera- des, 6N-HCl (5 ml, 0,03 mol) tillsattes och blandningen 10 15 20 25 30 35 40 38 461 039 kokades under áterflöde i 3 minuter, kyldes och indunsta- des till ett gummi. Detta triturerades med vatten och man erhöll rubrikföreningen (5,1 g; smältpunkt 135°C under sönderdelningg m/e 265).
Exempel 30 5-[1-(1-butyl)-2-furyl]oxazolidin-2,4-dion Den i det föregående exemplet erhållna pro- auxten (5,1 9, 0.019 moi) kembineraaes med 1á-uaoa (as ml, 0,038 mol) och det hela omrördes vid rumstemperaturen i 10 minuter. Reaktionsblandningen filtrerades, tvättades med eter, kyldes i ett is-vattenbad, surgjordes med kon- centrerad saltsyra och extraherades med tre portioner etyl- acetat. De organiska extrakten, kombinerades, tvättades med saltvatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades till en gummiartad, fast substans. Denna kromatograferades på kiseldioxidgel med etylacetat som elueringsmedel och under tunnskiktskromatografisk över- vakning, varigenom man erhöll en partiellt renad produkt, som isolerades i form av en olja (950 mg). Denna kromato- graferades på nytt med användning av etylacetat:hexan 1:1 som elueringsmedel och man erhöll rubrikföreningen renad och i form av en olja (0,59 g; m/e 222; Rf (etylacetat) 0,72).
Analys: s c z a s N Beräknat för C1(H1~O3N2.0,5H1O: 57,38 6,57 12,17 Funnet: 57,40 6,35 12,15 Exempel 31 Natrium-S-[1-(1-butyl)-2-furyl]oxazolidin- -2,4-dion Den i föregående exempel erhållna produkten (370 mg, 1,66 mmol) löstes i 5 ml metanol. Natriumbikar- bonat (90 mg, 1,66 mmol) tillsattes. Den så erhållna lös- ningen indunstades till torrhet och den fasta återstoden triturerades med eter, varigenom man erhöll rubrikfören- ingen (300 mg; smältpunkt 123 - 126°C under sönderdelning; mobilitet vid tunnskiktskromatografering med 1:1 etylace- tatzhexan/5 8 ättiksyra som elueringsmedel var identisk med den fria basformens). 10 15 20 25 30 35 40 39 461 059 Exempel 32 5-hydroxi-5-(1-fenyl-2-pyrrolyl)-2,4,6- -(1a, an, sm Pïiimmlncrion 1-fenylpyrrol (1,4 g, 0,01 mol), alloxanhyd- rat (1,6 g, 0,01 mol) och 50 ml etanol kombinerades och det hela kokades under återflöde i 15 minuter. Ingen reak- tion kunde iakttagas med hjälp av tunnskiktskromatografe- ring. 1N-HC1 (10 ml, 0,01 mol) tillsattes och den surgjor- da blandningen kokades under återflöde i 15 minuter.
Ofullständig reaktion iakttogs med hjälp av tunnskikts- kromatografering. En andra portion av alloxanhydrat (1,6 g, 0,01 mol) tillsattes och blandningen kokades un- der återflöde ytterligare 15 minuter, kyldes och induns- tades till torrhet. Genom triturering av återstoden med vatten erhölls rubrikföreningen (2,3 g; m/e 285; smält- punkt 232-234°C under sönderdelning; Rf (etylacetat: hexan 1:1) 0,3).
Analys: % C S H 8 N Beräknat för C1~H;;O~N3.O,25H2O: 58,01 4,00 14,50 Funnet: 57,84 4,05 14,56 Exempel 33 S-(1-fenyl-2-pyrrolyl)oxazolidin-2,4-dion Produkten från det föregående exemplet (1 g) upphettades på ett vattenångbad i 20 minuter med 20 ml 1N-NaOH. Blandningen kyldes därefter i ett is-vattenbad, surgjordes med koncentrerad saltsyra och den övre fasen avdekanterades från den så bildade gummiartade fällning- en. Gummit upptogs i etylacetat, tvättades med vatten och indunstades till en olja (0,47 g). Den avdekanterades vat- tenhaltiga fasen extraherades också med etylacetat, ex- traktet tvättades med vatten och indunstades till en and- ra olja (0,28 g). De två oljorna kombinerades, kromato- graferades på 150 ml kiseldioxidgel med användning av etylacetatzhexan 1:1 som elueringsmedel och under tunn- skiktskromatografisk övervakning. De tidiga, produktin- nehållande fraktionerna kombinerades, indunstades till en olja (410 mg) och oljan kristalliserades i eter-hexan, varigenom man erhöll renad rubrikförening (280 mg; smält- punkt 130 - 132°C; m/e 242; Rf (etylacetatzhexan 1:1) 0,47). 40 461 039 Analys: $ C 2 H % N Beräknat för C;,H;@O,N;: 64,46 4,16 11,57 Funnet: 64,40 4,35 11,56 Exemæl 34 5 S~hydroxi-5-(1-metyl-3-indolyl)-2,4,6- 10 15 20 25 30 35 40 -(1H,3H,5fl)Pyrimidintrion Alloxanhydrat (1,6 g, 0,01 mol) 1-metylindol (1,3 g, 0,01 mol) och etanol (50 ml) kombinerades och blandningen kokades under återflöde 1 0,5 timmar, varpå den koncentrerades till halva sin volym och utspäddes med vatten. Den så bildade produkten avfiltrerades (2,7 g, Rf 0,5 (1:1 etylacetatzhexan/5% ättiksyra).
Exemgel 35 S-(1-metyl-3-indolyl)oxazolidin-2,4-dion Den i det föregående exemplet erhållna pro- dukten (2 g) upphettades på ett vattenângbad i 15 minu- ter med 35 ml 1N-NaOH. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperaturen, surgjordes till pH 1 med koncentrerad saltsyra, dekanterades från en ringa mängd gummi (130 mg).
Den avdekanterade vätskan klargjordes genom filtrering, kyldes i ett is-vattenbad och den så erhållna fasta sub- stansen (330 mg) avfiltrerades. Filtratet extraherades med etylacetat, extraktet tvättades med vatten och in- dunstades till en fast återstod (0,61 9). De fasta pro- dukterna kombinerades och omkristalliserades i etylace- tat/hexan och man erhöll rubrikföreningen (0,33 g; smält- punkt 152 - 1s3,s°c).
Analys: % C 8 H % N Beräknat för C12H1°03N,.0,12SH20: 61,99 4,45 12,05 Funnet: 61,99 4,45 12,02 Exemgel 36 5-hydrox1-5-(5-brom-3-indolyl)-2,4,6- - (m, 311, SH) pyrimidintrion Alloxanhydrat (1,6 g, 0,01 mol) löstes under upphettning 1 40 ml etanol. 5-bromindol (1,96 g, 0,01 mol) tillsattes och upphettningen 1 närheten av âterflödestem- peraturen fortsattes i 15 minuter. Genom tunnskiktskroma- tografering fastställdes att ingen reaktion skedde. 1N-HCl (10 ml) tillsattes därefter medan reaktionsblandningen hölls i närheten av âterflödestemperaturen. Efter 10 mi- \.(.1,,..(1.W.......1...»-W>.~. 10 15 20 25 30 35 40 41 461 039 nuter indunstades reaktionsblandningen till en våt, fast substans. Genom triturering av denna med vatten erhölls rubrikföreningen (3,17 g, smältpunkt 2S0°C, " Rf (1:1 etylacetat:hexan/5% ättiksyra)-0,45; Rf (1:5 etylacetatzhexan/5% ättiksyra) 0,3).
Exempel 37 5-(S-bromf3-indolyl)oxazolidin-2,4-dion Den i det föregående exemplet erhållna produkten (3,1 g) upphettades på ett vattenångbad med 50 ml 1N-NaOH i 15 minuter. Reaktionsblandningen kyl- des och råprodukt (1,25 g) utföll vid surgöring med koncentrerad saltsyra. Genom kromatografering på ki- seldioxidgel med användning av etylacetatzhexan 1:1 som elueringsmedel och tunnskiktskromatografisk över- vakning erhölls renad rubrikförening (0,41 g; smält- punkt 1ss - 1a9°c; af (1=s ety1ace:at=hexan/ss ättik- syra) 0,55).
Analys: % C % H % N Beräknat för C11H70;N2Br: 44,76 2,38 9,49 Funnet: 45,10 2,68 9,58 Exempel 38 5-hydroxi-5-(2-tiazolyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)- pxrimidintrion Tiazol (1,7 g, 0,02 mol) löstes i tetrahyd- rofuran (35 ml) och lösningen kyldes till -60°C. Butyl- litium (9 ml 2,4 M i hexan, 0,0216 mol) tillsattes dropp- vis under loppet av 20 minuter och reaktionsblandningen omrördes i ytterligare 30 minuter vid -60°C. På detta sätt bildades 2-tiazolyllitium. vattenfri alloxan (3 g, 0,021 mol) löstes i 20 ml tetrahydrofuran och lösningen tillsattes droppvis under loppet av 20 minuter, varunder temperaturen hölls vid -60°C. den under omrörning hållna reaktionsblandningen uppvärmdes till rumstemperaturen över 30 minuter, kyldes därefter på nytt till 0°C och reaktionen avbröts genom portionsvis tillsats av 1N-HCl (25 ml), varpå reaktionsblandningen extraherades med 50 ml etylacetat. Etylacetatextraktet tvättades med 15 ml, vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtre- rades och indunstades, varigenom man erhöll rubrikfören- ingen (1,9 g; m/e 227; Rf (1:1 etylacetatzhexan/5% ättik- 10 15 20 25 30 35 42 461 039 syra) 0,4).
Exemgel 39 5-(2-tiazolyl)oxazolidin-2,4-dion Rubrikföreningen 1 föregående exempel (1,37 g) omrördes vid rumstemperaturen med 24 ml 1N-NaOH. Reak- tionsblandningen fick stå i 25 minuter, surgjordes med 3 ml isättika och extraherades med etylacetat (2 x 50 ml).
Extrakten torkades vart för sig över natriumsulfat, filt- rerades och indunstades till fasta återstoder 184 respek- tive 85 mg. Dessa kombinerades och kromatograferades på 50 ml kiseldioxidgel med användning av 1:1 etylacetat: hexan/5 % ättiksyra som elueringsmedel och under tunn- skiktskromatografisk övervakning. Rena produktfraktioner kombinerades, indunstades till torrhet och återstoden triturerades med hexan, varigenom man erhöll den renade rubrikföreningen (155 mg, smältpunxt 150 - 1s2°c).
Analys: % C % H % N Beräknat för C6HrO3N2S: 39,13 2,19 15,21 Punnet: 39,53 2,52 14,95 Bxemgel 40 5-hydroxi-S-(2-benstiazolyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)- Exrimidintrion På sätt som angives i exempel 38 omvandlades benstiazol (2,7 q. 0,02 mol) till sitt z-liciumderivat och detta omsattes med vattenfri alloxan, varigenom man erhöll rubrikföreningen. Denna isolerades först som en ol- ja. Oljan kristalliserade i eter-hexan (2,2 g; Rf (1:1 etylacetatzhexan/S 5 ättiksyra) 0,55).
Exemgel 41 5-(2-benstiazolyl)oxazolidin-2,4-dion Produkten från det föregående exemplet (2,15 9) omrördes med 30 ml 1N-Naofl 1 30 minuter. Reaktionsbland- ningen extraherades med eter och produkten (0,46 g) utföll genom surgöring av den vattenhaltiga fasen med 6N-HC1. Ge- nom kromatografering på 50 ml kiseldioxidgel med användning 10 15 20 25 30 35 40 43 461 059 av 1:1 etylacetat:hexan/5 % ättiksyra som elueringsmedel och under tunnskiktskromatografisk övervakning och efter- följande omkristallisation i aceton/isopropyleter erhölls renad rubrikförening (110 mg, smältpunkt 214 - 216°C un- der sönderdelning).
Analys: % C B H S N Beräknat för_C1°H;O3N2S: 51,29 2,58 11,96 Funnec¿ 51,51 2,99 12,21 Exempel 42 2-(6-klor-8-kromanyl)-2-trimetylsiloxi- etannitril 6-klorkroman-8-karbaldehyd (7 g, 0,036 mol) í 70 ml metylenklorid kyldes till 0 - SOC. Zinkjodid (100 mg) tillsattes åtföljd av droppvis tillsats av tri- metylsilylkarbonitril (4,26 g, 0,043 mol). Reaktionsbland- ningen omrördes vid rumstemperaturen i 64 timmar, tvätta- des därefter först med tre portioner mättad natriumbikar- bonatlösning och därefter med en portion saltvatten, tor- kades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll rubríkföreningen i form av en olja (9,5 g; IR (CH;C1;) 2857, 1479, 1215, 1190, 1060 cm'*).
Exempel 43 Etyl-1-(6-klor-8-kromanyl)-1-hydroxi-metan- karboximidat-hydroklorid Till kall (0 - 5°C) mättad etanollösning av HCl (250 ml) sattes droppvis den i det föregående exemp- let erhållna produkten (9,29 g) löst i 15 ml etanol, varvid temperaturen hölls under 10°C. Blandningen omrör- des vid 0 - S°C i 35 minuter och indunstades därefter till en olja. Genom kristallisation i etanol-eter er- hölls rubrikföreningen 15,7 g, smäitpunkt 125 -127°c un- der sönderdelning; m/e 271/269).
Exempel 44 S-(6-klor-8-kromanyl)oxazolidin-2,4-dion Den i det föregående exemplet erhållna pro- dukten (5,4 g, 18,6 mmol) suspenderades i 250 ml tetra- hydrofuran, suspensionen kyldes i ett is-vattenbad och trimetylamin (6,01 g, 0,06 mol) tillsattes. I den kalla blandningen inleddes fosgen under 30 minuter, blandning- ,,.......a.....,.m-..w~|~«, 44 461 039 10 15 20 25 30 35 40 en omrördes vid rumstemperaturen 1 en time och reaktio- nen avbröts genom att blandningen hälldes 1 1 l krossad is. Reaktionsblandningen extraherades därefter med tre portioner metylenklorid. De kombinerade extrakten tvät- tades med saltvatten, torkades över vattenfritt magne- siumsulfat och indunstades till en fast substans. Denna omkristalliserades 1 toluen och man erhöll den renade rubrlkföreningen (3,2e g, smaltpunkt 170 - 112°c, m/e 269/267).
Analys: % C % H 8 N Beräknat för C12H1uO~NCl: 53,84 3,77 5,23 Funnet: 53,73 3,83 5,48 Exempel 45 2-(6-fluor-8-kromanyl)-2-trimetylsiloxi- etannitril På sätt som angives i exempel 42 omvandlades 6-fluorkroman-8-karbaldehyd (3,2 g, 0,0178 mol) till rub- rikföreningen i form av en olja (4,51 g, m/e 279; IR (cuclz) 1498, 1205, 1oes cm'1).
Exempel 46 Etyl-1-(6-fluor-8-kromanyl)-1-hydroxi-me- tankarboximidat-hydroklorid Det i exempel 43 beskrivna förfarandet till- lämpades (med den ändringen attreaktionstidencmh -tem- peraturen var en timme respektive 0 - SOC) för omvandling av den i det föregående exemplet erhållna produkten (4,4 g) till rubrikföreningen (4,1 g; smältpunkt 124 - 126°C under sönderdelning; m/e 253).
Exemæl 47 5-(6-fluor-8-kromanyl)oxazol1d1n-2,4-dion Det i exempel 44 beskrivna förfarandet upp- repades för omvandling av den 1 det föregående exemplet erhållna produkten (3,9 g, 0,0134 mol) till den råa rub- rikföreningen. Denna upptogs 1 IN-NaOH och extraherades med två portioner eter. Produkten återutfälldes genom 9 att den basiska vattenfasen långsamt sattes till 3N-Hcl i överskott. Genom omkristallisation 1 toluen erhölls :enad rubrikförening (2,7: g; smaitpunkc 114 - 17s°c; m/e 251). 10 15 20 25 30 35 45 4 61 0 39 Analys: S C % H Q N BGIäkflaC fÖI C11R1QÛQNFS S7, 4,01 Funnet: 57,74 3,91 5,40 Exempel 48 2-(5-klor-2,3-dihydro-7-bensofb]furanyl)-2- -trimetylsiloxietannitril 5-klor-2,3-dihydrobenso[b]furan-7-karbalde- hyd (900 mg, 4,9 mmol) löstes i 25 ml eter. Zinkjodid (25 mg) och därefter trimetylsilylkarbonitril (970 mg, 9,8 mmol) tillsattes och blandningen omrördes 1 16 tim- mar vid rumstemperaturen, varpå den utspäddes med 50 ml eter, tvättades med tre portioner mättad natriumbikarbo natlösning och en portion saltvatten, torkades över vat- tenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll rubrikföreningen i form av en olja (1,4 g; m/e 283/281; IR (CHCIZ) 1479, 1457, 1435, 1180, ses, 848 cnfl) .
Exempel 49 sty1-1- (s-klør-zg-aiflaro-'l-benso[b] fara- gyl)-1-hydroximetankarboximidat-hydroklorid På sätt som angives i exempel 43 omvandlades den i det föregående exemplet erhållna rubrikföreningen (1,37 g) till rubrikföreningen i föreliggande exempel.
Den först isolerade fasta substansen återuppslammades två gånger i eter, varigenom man erhöll renad produkt (1,28 g; smältpunkt 149 - 152°C under sönderdelning; m/e 257/255; IR (KBr) 3162, 2875, 1650, 1524, 1458 cm'1).
Exempel 50 5-(S-klor-2L;-dihydro-7-benso[b]furany1)- oxazolidin-2,4-dion På sätt som angives i exempel 44 omvandla- des den i det föregående exemplet erhållna rubrikfören- ingen (1,1 g) till rubrikföreningen i förevarande exem- 10 15 20 25 30 461 039 46 pel. Denna omkristalliserades i toluen (630 mg; smält- punkt 197 - 199°c, n/e zss/zsa, n man 3084, 1833, 1a1o, 1746 mfl).
Exemgel 51 2-(3-metyl-5-isoxazolyl)-2-trimetylsi1y1- etannitril På sätt som angives 1 exempel 42 omvandla- des 3-metylisoxazol-5-karbaldehyd (3,4 g, 0,032 mol) till rubrikföreningen, som isolerades i form av en ol- ja (6,5 g, ingen aldehydproton i NMR-spektrum).
Exemgel S2 Etyl-1-hydroxí-1-(3-metyl-S-isoxazo1yl)- -metankarboximidat-nydroklorid Rubrikföreningen enligt det föregående exemp- let (6,5 9) löstes i en kall, mättad lösning av HCl i etanol (so m1) och lösningen höns vid s°c i 16 timmar, Rubrikföreningen avfiltrerades (3,3 g, smältpunkt 119 - 121%) .
Exemgel 53 5-(3-metyl-5~isoxazolyl)oxazolidin-2,4-dion På sätt som angives i exempel 44 omvandlades rubrikföreningen enligt det föregående exemplet (2,2 g) till föreliggande exempels rubrikförening. Sedan reak- tionen avbrutits genom att reaktionsblandningen hälldes i krossad is, extraherades produkten in i eter. De kom- binerade extrakten torkades och indunstades till en olja (1,4 g). Genom ytterligare extraktion med etylacetat och .w-.wwv-n-.u 10 15 20 25 30 47 461 039 indunstning av extraktet erhölls ytterligare olja (0,4 g).
Oljorna kombinerades och fördelades mellan 25 ml 1N-NaOH och 25 ml eter. Den basiska, vattenhaltiga fasen avskil- des, surgjordes med koncentrerad saltsyra och extrahera- des med 25 ml etylacetat. Etylacetatextraktet tvättades med vatten, indunstades till torrhet och återstoden tri- turerades med eter (146 mg, smältpunkt 173 - 175°C).
Btertrituratet indunstades till torrhet och återstoden triturerades med ny eter (238 mg, smältpunkt 175 - 177°C).
Exemggl S4 5-(5-klor-2-etoxi-3-pyridyl)oxazolidin-2,4- -dion 5-(2-etoxi-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion (125 mg) suspenderades i 100 ml vatten och löstes genom uppvärm- ning till 56°C. Klor bubblades genom den varma lösningen i 30 minuter, varunder temperaturen långsamt sjönk till 34°C och en fällning bildades. Reaktionsblandningen genom- blåstes med kväve i 30 minuter och råprodukten avfiltrera- des (101 mg, smältpunkt 119 - 124°C). Genom omkristallisa- tion två gånger i etanol:vatten 2:1 erhölls rubrikfören- ingen i renad form (24 mg; smältpunkt 145 - 147°C; Rf 0,56 (etylacetatzkloroform 1:1); m/e 256).
Exemgel 55 2-(3-furyl)-2-trimetylsiloxietannitril Till en blandning av 3-furaldehyd (1,92 gf 20 mmol) och ungefär 100 mg zinkjodid i 25 ml eter sat- tes droppvis trimetylsilylkarbonitril (4,74 g, 48 mmol).
Blandningen omrördes i ungefär 16 timmar vid rumstempera- turen. Reaktionsblandningen tvättades först med mättad natriumbikarbonatlösning, därefter med vatten och till sist med saltvatten, varpå den torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och indunstades i vakuum, vari- 10 15 20 25 30 35 40 48 461 039 genom man erhöll 2-(3-furyl)-2-trimetylsiloxietannitril [2,2 9; pnmr/cnci,/6; 0,2 (S, su), 5,4 (S, 1n), 6,4 (m, 1n), 7,3 (m, 1u), 7,5 (m, 1u)].
Exempel S6 Etyl-1-hydroxi-1-(3-furyl)-metankarboximi- dat-hvdroklorid 2-(3-furyl)-2-trimetylsiloxietannitril (1,0 g) löstes i 10 ml av en mättad lösning av HC1 i etanol vid 0 - 5°C. Den så erhållna lösningen hölls vid en tempera- tur av ungefär 5°C i 16 timmar. Reaktionsblandningen kon- centrerades till ungefär halva sin volym och utspâddes med eter. Genom filtrering och tvättning med eter erhölls etyl- -1-hydroxi-1-(3-furyl)metankarhoximidat-hydroklorid (746 mg; smältpunkt 113 - 11s°c; m/e 169).
Exempel 57 5-(3-furyl)oxazolidin-2,4-dion Etyl-1-hydroxi-1-(3-furyl)metankarboximidat- -hydroklorid (1,5 g, 7,5 mmol) kombinerades med 50 ml tetrahydrofuran och trietylamin (2,21 g, 21,9 mmol) och det hela kyldes till 10°C. Fosgen bubblades genom den kyl- da reaktionsblandningen i 20 minuter. Efter omrörning av blandningen i ytterligare 30 minuter genomblåstes den med kväve i 10 minuter. Reaktionsblandningen hälldes långsamt i 100 g krossad is. Produkten extraherades in i två por- tioner eter och råprodukten isolerades i form av en olja genom indunstning, Oljan upptogs i 5 ml 1N-NaOH och lös- ningen extraherades med eter. Den basiska, vattenhaltiga fasen surgjordes och extraherades med ny eter. Produkten isolerades i form av en gummiartad, fast substans (600 mg) genom indunstning av det sist erhållna eterextraktet. Ge- nom triturering med kloroform erhölls :enad 5-(3-furyl)- oxazolidin-2,4-dion (109 mg; smältpunkt 86 - 88°C; m/e 167). Genom tillsats av hexan till kloroformtrituratet erhölls ett andra produktutbyte (66 mg; smältpunkt 86 - ss°c, m/e 167).
Analys: a c s H s N Beräknat för C1H5O~N: 50,31 3,01 8,38 Funnet: 49,97 3,13 8,37 Exempel 58 2-(5-klor-2-furyl)-2-trimetylsiloxietannitril .Wn-wmmw-nmr. 10 15 20 25 30 35 40 49 461 039 S-klor-Z-furaldehyd (2,7 9. 21 mmol) löstes i 30 ml eter. Trimetylsilylkarbonitril (6,3 ml, 50 mmol) och zinkjodid (ungefär 50 mg) tillsattes och blandningen omrördes i 1,5 timmar vid rumstemperaturen, då tunnskikts- kromatografering (hexanzetylaoetat 8:1) indikerade full- ständig reaktion. Genom indunstning till torrhet erhölls 2-(5-klor-2-furyl)-2-trimetylsiloxietannitril i form av en olja [s,s g; pnmr/cncl,/6: 0,3 (S, sn), s,4 (S, 1u), 6,1 (a, 1a), 6,5 (d, 1u)].
Exempel 59 Etyl-1-(5-klor-2-furyl)-1-nydroximetankarbox- imidat-hxdroklorid 2-(5-klor-2-furyl)-2-trimetylsiloxietannitril (2,3 g) löstes i en mättad lösning av HCl i etanol (25 ml) vid OOC. Lösningen hölls i 2,5 timmar vid ungefär SOC och indunstades därefter till en olja. Genom triturering med 20 ml eter erhölls kristallinisk etyl-1-(5-klor-2-furyl)- -1-hydroximetankarboximidat-hydroklorid (1,2 g; smältpunkt 112 - 114°c; m/e zcs).
Exempel 60 5-(5-klor-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion Etyl-1-(5-klor~2-furyl)-1-hydroximetankarbox- imidat-hydroklorid (1,2 g, S mmol) suspenderades i 50 ml tetrahydrofuran och suspensionen kyldes i ett isbad. Efter tillsats av trietylamin (2,1 ml, 15 mmol) bubblades fosgen genom reaktionsblandningen i 20 minuter, varpå blandningen hölls vid en temperatur mellan 10 och 20°C. Blandningen genomblåstes med kväve och hälldes långsamt i 100 ml kros- sad is, varigenom reaktionen avbröts. Därefter genomfördes extraktion med 100 ml eter och eterextraktet tvättades med saltvatten och indunstades till en olja. Oljan upptogs i 15 ml ny eter, lösningen klargjordes genom extraktion med 10 ml 1N-NAOH och det basiska extraktet surgjordes med kon- centrerad saltsyra. Produkten extraherades in i etylacetat.
Efter tvättning av extraktet med vatten indunstades etyl- acetatfasen till en olja (550 mg). En portion av denna ol- ja (500 mg) kromatograferades på ungefär 50 ml kiseldioxid- gel med användning av hexan:etylacetat 5:1 innehållande 5 2 ättiksyra som elueringsmedel. Kolonnen övervakades medelst tunnskiktskromatografering (samma elueringsmedel). Sent 50 461 039 10 15 20 25 'ao 35 40 eluat, fraktioner innehållande produkten, kombinerades, indunstades till torrhet och återstoden triturerades med hexan, varigenom man erhölls 5-(S-klor-2-furyl)oxazoli- din-2,4-aion (177 mg; smaitpunxt 112 - 114°c; m/e 201, Rf (hexanzetylacetat 5:1 med 5 % ättiksyra) 0,25).
Analys: % C 8 H % N Beräknat för C1H~0~NCl: 41,71 2,00 6,95 Funnet: 41,80 2,21 6,77 Exemgel 61 2-(S-brom-2-furyl)-2-trimetylsiloxietannitril S-brom-2-furaldehyd (1,1 g, 6 mmol) löstes i 50 ml eter. En katalytisk mängd (ca S0 mg) zinkjodid till- sattes och därefter tillsattes droppvis trimetylsilylkar- bonitril (746 mg, 1,2 ekvivalenter). Reaktionen övervaka- des medelst IR-spektroskopiering (försvinnandet av typisk karbonylabsorption) och pnmr (försvinnandet av typisk al- dehydprotontopp). Efter 60 minuter vid rumstemperaturen tvättades reaktionsblandningen med en mättad lösning av natriumbikarbonat, två gånger med vatten och till sist med saltvatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades, varigenom man erhöll 2-(5-brom-2-furyl)- -2-trimetylsiloxietannitril i form av en olja [1,2 g; pnmr/CDCI;/6: 0,3 (s, 9H), 5,6 (s, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,6 (d, 1m].
Exemgel 62 Etyl-1-(5-brom-2-furyl)-1-hydroximetankarbox- imidat-hxdroklorid På sätt som angives i exempel S6, med den änd- ringen, att reaktionsblandningen icke koncentrerades före etertillsatsen, omvandlades 2-(5-brom-2-furyl)-2-trimetyl- siloxietannitril (1,2 g) till etyl-1-(5-brom-2-furyl)-1- -hydroximetankarboximidat-hydroklorid (480 mg, smältpunkt 120 - 122°C, m/e 247, 249). Ett mindre rent, andra utbyte (235 mg, smältpunkt 104 - 106°C) utvanns genom indunstning av moderluten och triturering av återstoden med eter.
Exemgel 63 5-(S-brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion Etyl-1-(5-brom-2-furyl)-1-hydroximetankarbox- imidat-hydroklorid (982 mg, 3,4 mmol) omvandlades till É- -(5-brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-díon (126 mg, smältpunkt 51 461 059 126 - 129°C, m/e 245, 247, Rf lhexanzetylacetat 5:1 med S t ättiksyra) 0,2) på sätt som angives i exempel 57.
Exemgel 64 2-(3-brom-2-furyl)-2-trimetylsiloxietan- nitril På sätt som angives 1 exempel 55 omsattes 3-brom-2-furaldehyd (1,7S g, 10 mmol) i 50 ml eter med trimetylsilylkarbonitril (8,8 ml, 70 mmol) 1 närvaro av ungefär 100 mg zinkjodid. Vid slutet av den 16 timmar långa reaktionstiden avdekanterades den övre eterfasen från den fasta substansen och indunstades till torrhet, varigenom man erhöll 2-(3-brom-2-furyl)-2-trimetyls1loxi- etannitril (3 g, Rf (hexanzetylacetat 3:1) 0,7).
Exemgel 65 §tyl-1-(3-brom-2-furyl)-1-hydroxímetankar- boximidat-hydroklorid 2-(3-brom-2-furyl)-2-trimetoxisilyletannit- ril (6,8 g) löstes i 70 ml av en mättad lösning av HCl i etanol vid 0°C och lösningen hölls vid ungefär 5°C i 2 timmar. Genom indunstning till torrhet och triturering med aceton erhölls etyl-1-(3-brom-2-furyl)-1-hydroxime- tankarboximidat-hydroklorid (4,4 g, smältpunkt 117 - 119°C under sönderdelning).
Exemggl 66 S-(3-brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion På sätt som angives i exempel 60, med den ändringen, att fosgen bubblades in i reaktionsblandning- en vid OI- 10°C, omvandlades etyl-1-(3-brom-2-furyl)-1- -hydroximetankarboximidat-hydroklorid (4,4 g) till :enad S-(3-brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (847 mg, smältpunkt 128 - 130°C; Rf (hexan:etylacetat 5:1 innehållande 5 1 ättiksyra) 0,20).
Analys: 8 C S H 8 N Beräknat för C1H,0.NBr: 34,16 1,63 5,69 Funnet: 34,30 1,88 5,67 Exemggl 67 2-(2-furyl)-2-trimetylsiloxietannitril 2-furaldehyd (24 g, 0,25 mol) kyldes till o - s°c, zmkjoaia (soo mg) tnlsattes och blandningen omrördes. Trimetylsilylkarbonitril (30 ml) tillsattes 52 461 059 10 15 20 25 30 35 40 droppvis. Blandningens temperatur tilläts stiga till rumstemperaturen och blandningen omrördes i ungefär 64 timmar vid denna temperatur. Reaktionsblandningen utspäddes med metylenklorid, extraherades två gånger med en mättad natriumbikarbonatlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, behandlades med aktivkol, filtrerades och indunstades och man erhöll 2-(2-furyl)- -2-trimetylsiloxietannitril i form av en olja [36 g, 74 %, pnmr/CDCl;/6: 0,2 (s, 9H), 5,6 (s, 1H), 6,4 (m, m), 6,6 (m, m), 7,4 (a, un).
Exempel 68 Etyl-1-(2-furyl)-1-hydroximetankarboximidat På sätt som angives i exempel 56 omsattes 2-(2-furyl)-2-trimetylsiloxietannitril (15 g) med en mättad lösning av HCl i etanol (med den ändringen, att man tillämpade en reaktionstid av ungefär 2 timmar). Rå- produkten isolerades genom indunstning av reaktionsbland- ningen till en olja. Denna fördelades mellan 400 ml klo- roform och en mättad natriumbikarbonatlösning. Kloroformlös- :ungentvättadestwågângernedny, mättad natriumbikarbonatlös- ning, tvättades en gång med saltvatten, torkades över vat- tenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll etyl-1-(2-furyl)-1-hydroximetankarbox- imidat i form av en olja [10,6 g, 81 %, pnmr/CDCl3/6: 1,3 (t, 3H), 4,1 (q, ZH), 5,1 (s, 1H), 4,8 - 5,2 (m, 1H), 6,3 (m, zm, 7,3 (a, mfl.
Exempel 69 S-(2-furyl)oxazolidin-2,4-dion Etyl-1-(2-furyl)-1-hydroximetankarboximidat (10,5 g, 6,2 mmol) löstes i 125 ml under omrörning hållen tetrahydrofuran och lösningen kyldes till 0 - 5°C. Tri- etylamin (12,5 g, 0,124 mol) tillsattes och i den kalla lösningen inleddes fosgen 1 35 minuter, varpå lösningen uppvärmdes till rumstemperaturen och omrördes i ytterli- gare 16 timmar. Reaktionsblandningen hälldes långsamt i en liter is och vatten. Produkten extraherades i tre por- tioner etylacetat. Extrakten kombinerades och produkten extraherades i fyra portioner 1N-NaOH. De kombinerade vattenhaltiga extrakten surgjordes med 6N-HCl och produk- ten extraherades in i fyra portioner kloroform. De kombi- 10 15 20 25 30 35 40 53 461 059 nerade kloroformextrakten torkades över vattenfritt mag- nesiumsulfat, behandlades med aktivkol, filtrerades och w indunstades, varigenom man erhöll råprodukt i form av en olja (2,1 g). Genom kolonnkromatografering på 100 g ki- seldioxidgel, med användning av kloroformzetylacetat 2:1 som elueringsmedel, upptagning av fraktioner om vardera 10 ml och övervakning med hjälp av tunnskiktskromatogra- fering, erhölls genom indunstning av fraktionerna 36 - 48 renad 5-(2-fury1)oxazolidin-2,4-dion (281 mg; smält- punkt 99 - 102°C; m/e 167). Genom omkristallisation i toluen erhölls mera högrenad produkt (235 mg, smältpunkt 101 - 1o3°c).
Analys: 2 c s u s N Beräknat för C1H;O~N: 50,31 3,02 8,38 Funnet: 50,41 3,25 8,28 Exempel 70 5-hydrcxi-5-(3-metoxi-2-furyl)-2,4,6(1H,3H, SH)-pvridimidintrion 3-metoxifuran (3,5 g, ungefär S0 % ren, er- hållen genom framställningsförfarandet 10), alloxanhyd- rat (5,5-dihydroxi-2,4,6(1H,3H,SH)-pyrimídintrion, 4,8 g) och 75 ml etanol sammanblandades och blandningen kokades under återflöde 1 en timme. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperaturen och koncentrerades till torrhet. Ge- nom triturering av återstoden med 25 ml vatten erhölls 5- -hydroxi-5-(3-metoxi-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidin- trion (1,9 g, smältpunkt 120 - 130°C under sönderdelning, m/e 240).
Exempel 71 5-(3-metoxi-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion 5-hydroxi-S-(3-metoxi-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,SH)- pyrimidintrion (1,7 g) omrördes med 1N-NaH0 (14 ml, 14 mmol) i 20 minuter. Reaktionsblandningen surgjordes med ättiksyra och produkten extraherades in 1 etylacetat, var- på den isolerades 1 rå form genom indunstning till en olja. ' Genom kromatografering på ungefär 100 ml kiseldioxidgel un- der övervakning med hjälp av tunnskiktskromatografering er- hölls 5-(3-metoxi-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (470 mg, smältpunkt 102 - 104°C, Rf (hexanzetylacetat 1:1 med S 8 acciksyra) 0,6). ' 54 461 039 Exemgel 72 2-(5-fenyl-2-tienyl)-2-trimetylsilox1etan- nitril 5-fenyl-2-tenaldehyd (0,9 g) 1 35 ml eter 5 omsattes med 1 ml trimetylsilylkarbonitril i närvaro av 10 15 20 25 30 35 40 ungefär S0 mg zinkjodid. Efter en timmes omrörning vid rumstemperaturen indikerade tunnskiktskromatografering att reaktionen var fullständig. Genom indunstning till torrhet erhölls 2-(5-fenyl-2-tienyl)-2-trimetylsiloxi- etannitril (1,65 g, Rf (hexanzetylacetat 5:1 med 5 % ät- tiksyra) 0,5).
Exemgel 73 Ety1-1-hydroxi-1-(5-fenyl-2-tienyl)-metan- karboximidat-hydroklorid 2-(S-fenyl-2-tienyl)-2-trimetylsiloxietan- nitril (1,6 g) löstes 1 30 ml av en kall, mättad lösning av HCl i etanol och lösningen hölls vid 0 - 5°C i unge- fär 17 timmar. Reaktionsblandningen indunstades till torr- het och återstoden triturerades med etylacetat, varigenom man erhöll etyl-1-hydroxi-1-(5-fenyl-2-tienyl)-metankar- boximidat-hydroklorid [0,9 g; pnmr/DMSO/6: innefattar 1,1 (an), 4,o ma), 5,2 (m), 6,5 111411.
Exemgel 74 5-(5-fenyl-2-tienyl)oxazolidin-2,4-dion Etyl-1-hydroxi-1-(5-fenyl-2-tienyl)metan- karboximidat-hydroklorid (790 mg, 2,6 mmol) och trietyl- amin (1,4 ml, 10 mmol) omsattes med fosgen och produkten isolerades på sätt som angives i exempel 12 (med den änd- ringen, att man som elueringsmedel vid kromatograferingen användes etylacetat:hexan 2:1) och man erhöll S-(5-fenyl- -2-tienyl)oxazolidin-2,4-dion (172 mg, smältpunkt 233 - 23s°c).
Analys: S C 8 H 8 N Beräknat för C;,H,O;NS: 60,23 3,50 5,40 Funnet: 59,94 3,65 5,38 Exemgel 75 2-(2-tienyl)-2-trimetylsiloxietannitril På sätt som angives i exempel 67 omsattes 2- -tenaldehyd (56,1 g, 46,8 ml, 0,5 mol) i 16 timmar med trimetylsilylkarbonitril (60 ml) i närvaro av zinkjodid 10 15 20 25 30 35 40 ss 461 039 (ca 0,5 g). Man erhöll 2-(2-tienyl)-2-trimetylsiloxi- etannitril 1 form av en olja [92 g; m/e 211; pnmr/CDCl,/6: 0,2 (8, sn), s,a (S, 1H1, 5,9 - 7,5 (m, 3n1].
Exempel 76 Etyl-1-hydroxi-1-(2-tienyl)metankarboximidat 2-(2-tienyl)-2-trimetylsiloxietannitril (45 g) löstes 1 450 ml absolut etanol. Lösningen kyldes till 0 - 5°C och i lösningen inleddes HCl 1 40 minuter. Blandningen hölls vid ungefär SOC i 16 timmar, varpå den indunstades till torrhet. Återstoden triturerades med eter (4 x 200 ml) och fördelades därefter mellan 400 ml metylenklorid och en mättad natriumbikarbonatlösning. Den organiska fa- sen tvättades två gånger med mättad natriumbikarbonatlös- ning, behandlades med aktivkol, filtrerades och indunsta- des, varigenom man erhöll etyl-1-hydroxi-1-(2-tienyl)me- tankarboximidat i form av en olja. Denna stelnade, när den fick stå [10 g; pnmr/CDCI3/6: 1,2 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 5,2 (s, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,8 - 7,3 (m, 3H), 7,3 - 8,1 (S, 1u)].
Exempel 77 5-(2-tienyl)oxazolidin-2,4-dion Etyl-1-hydroxi-1-(2-tienyl)metankarboximidat (10 g, 5,4 mmol) och trietylamin (1S,1 ml, 10,8 mmol) lös- tes i 100 ml tetrahydrofuran. Lösningen kyldes till 0 - SCC och 1 lösningen inleddes därefter fosgen i 45 minuter. Om- rörningen fortsattes i ytterligare 5 timmar vid 0 - SOC.
Reaktionsblandningen hälldes långsamt över 1500 ml kros- sad is. Produkten extraherades in 1 1,1 l etylacetat 1 tre portioner. De kombinerade etylacetatextrakten extra- herades därefter två gånger med mättad natriumbikarbonat- lösning och en gång med en blandning av mättad natrium- karbonatlösning och vatten 1:1. Bikarbonat- och karbonat- lösningarna kombinerades och surgjordes till pH 1 - 2 med GN-HCl och produkten extraherades in i flera portioner eter. De kombinerade eterextrakten tvättades med saltvat- ten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, behandla- des med aktivkol, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll produkt (3,0 g). Genom omkristallisation i to- luen erhölls 5-(2-tienyl)0xazolidin-2,4-dion (1,8 g; smäitpunkt 138 - 14o°c, m/e 183). 10 15 20 25 30 35 40 56 461 039 Analys: 8 C 8 H % N Beräknat för C1H5NO;S: 45,89 2,75 7,65 Funnet: 45,99 2,87 7,62 Exemæl 78 2-(3-metyl-2-tienyl)-2-trimetylsiloxietan- nitril På sätt som angives i exempel 67 omsattes 3-metyl-2-tenaldehyd(31,6,g, 0,25 mol) med trimetylsi- lylkarbonitril (30 ml) i 16 timmar i närvaro av 500 mg zinkjodid. Reaktionsblandningen utspäddes med 200 ml metylenklorid och isolering genomfördes på sätt som an- gives i exempel 13. Man erhöll 2-(3-metyl-2-tienyl)-2- -trimetylsiloxietannitril [52 g, 93 %; pnmr/CDCI3/6: 0,2 (s, 9H), 2,3 (s, 3H), 5,7 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,25 (d, un).
Exemgel 79 Etyl-1-hydroxi-1-(3-metyl-2-tienyl)metan- karboximidat 2-(3-metyl-2-tienyl)-2-trimetylsiloxietan- nitril (13 g) sattes droppvis till 100 ml kall etanol mättad med HCl, varvid temperaturen hölls vid 0 - 4°C.
Efter en timme vid 0 - 4°C indunstades reaktionsbland- ningen till torrhet och återstoden triturerades med eter (3 x 100 ml), varpå den fördelades mellan 300 ml metylenklorid och en mättad natriumbikarbonatlösning_ Den avskilda metylenkloridfasen tvättades med två yt- terligare portioner mättad natriumbikarbonatlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll etyl-1-hydroxi-1- -(3-metyl-2-tienyl)metankarboximidat (8,0, 69 8; smält- punkt 73 - 76°C; m/e 199).
Exemggl 80 5-(3-metyl-2-tienyl)oxazolidin-2,4-dion Etyl-1-hydroxi-1-(3-metyl-2-tienyl)metan- karboximidat (6,0 g, 0,03 mol) löstes i 75 ml tetrahyd- rofuran och lösningen kyldes till 0 - 5°C. Trietylamin (6,07 g, 8,37 ml, 0,06 mol) tillsattes och i lösningen inleddes fosgen i 35 minuter, varvpå reaktionsbland- ningen långsamt hälldes i en liter is och vatten. Pro- dukten extraherades in i tre portioner etylacetat. Etyl- 10 15 20 25 30 35 40 57 461 039 acetatextrakten kombinerades och produkten extraherades in i fyra portioner mättad natriumbikarbonatlösning. De kombinerade vattenhaltiga extrakten surgjordes med 6N- HCl och produkten återextraherades in i tre portioner nytt etylacetat. De kombinerade, nya organiska extrak- ten torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrera- des och indunstades och man erhöll produkt i form av en olja (2,4 g, 41 3). Denna kristalliserade vid skrapning.
Genom omkristallisation i toluen erhölls renad S-(3-me- tyl-2-tienyl)0xazolid1n-2,4-dion (1,84 g, 31 8 totalt utbyte: smältpunkt 119 - 121°C, m/e 197).
Analys: 8 C % H % N Beräknat för C.H1O;NS: 48,72 3,58 7,10 Funnet: 48,65 3,58 7,01 Ett andra produktutbyte (0,63 g) erhölls genom extraktion av de ursprungliga etylacetatextrakten med tre portioner 1N-NaOH àtföljd av ytterligare isole- ring på ovan angivet sätt.
Exempel 81 2-(5-metyl-2-tienyl)-2-trimetylsiloxietan- nitril 5-metyl-2-tenaldehyd (25 g, 0,02 mol), zink- jodid (266 mg) och 100 ml eter kombinerades och det hela omrördes vid rumstemperaturen. Trimetylsilylkarbonitril (23,5 g, 0,24 mol) tillsattes droppvis och reaktionsbland- ningen omrördes i ytterligare 2 timmar. Reaktionsbland- ningen utspäddes med 100 ml eter, tvättades med 5 8 nat- riumbikarbonatlösning (2 x S0 ml) och därefter med salt- vatten (2 x 25 ml) och torkades över vattenfritt magne- siumsulfat, filtrerade: och indunstades till torrhet, vari- genom man erhöll 2-(5-metyl-2-tienyl)-2-trimetylsiloxi- ecannltrli [42 g; pnmr/cnch/s; o,2 (s, an), 2,2 (s, an), 5,6 (s, 1H), 6,6 - 7,4 (m, 2H)]¿ Exempel 82 Etyl-1-hydroxi-1-(5-metyl-2-tienyl)metan- karboximidat-hydroklorid Under kylning till 0 - 5°C mättades etanol (550 ml) med HCl. 2-(5-metyl-2-tienyl)-2-trimetylsiloxi- etannitril (42 g) löstes 1 portioner ochïlösningen hölls vid 0°C i 2,5 timmar. Reaktionsblandningen indunstades 10 15 20 25 30 35 40 58 461 039 därefter till torrhet och återstoden triturerades med dietyleter, varigenom man erhöll etyl-1-hydroxi(5-me- tyl-2-tienyl)-metankarboximidat-hydroklorid [33 g, amalcpuntk 122 - 123°c, pnmr/onso/6. 1,1 - 1,6 (su), 2,s (an), 4,6 (zu), 5,9 (1n), 6,6 - 7,2 <2u)].
Exemggl 83 S-(S-metyl-2-tienyl)oxazolidin-2,4-dion Etyl-1-hydroxi-1-(5-metyl-2-furyl)metankar- boximidat-hydroklorid (10 g, 0,042 mol) kombinerades med trietylamin (14,1 g, 0,14 mol) i 250 ml tetrahydro- faran och lösningen xylaaa :lll o - s°c. 1 aan kalla reaktionsblandningen inleddes fosgen i 30 minuter, var- på reaktionsblandningen uppvärmdes till rumstemperatu- ren och portionsvis hälldes i ca 275 ml krossad is. Pro- dukten extraherades in i etylacetat (2 x 200 ml). Etyl- acetatextrakten kombinerades och extraherades med IN-NaOH (2 150 ml). De kombinerade vattenhaltiga extrakten sur- gjordes med saltsyra och extraherades därefter med nytt etylacetat (2 x 250 ml). De sistnämnda extrakten kombi- nerades, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filt- rerades och indunstades och man erhöll 5-(5-metyl-2-tie- nyl)oxazolidin-2,4-dion (7,2 9). Genom omkristallisation i kloroform/hexan erhölls renad produkt (910 mg; smält- punkt 1oe - 1o9°c; m/a 197).
Exemgel 84 2-(5-klor-2-tienyl)-2-trimetylsiloxietan- nitril 5-klortenaldehyd (5 g, 34 mmol) kombinerades med zinkjodid (50 mg) och 30 ml dietyleter och blandning- en kylaas till o°c. Trlmatylallylkarbonltrll (4,o4 g, 40 mmol) tillsattes droppvis, reaktionsblandningen värm- des till rumstemperaturen och omrördes 1 4 timmar. Ytter- ligare lika portioner trimetylsilylkarbonitril och zink- jodid tillsattes och reaktionsblandningen omrördes 1 yt- terligare 16 timmar. Reaktionsblandningen utspäddes med eter, tvättades med 5 S natriumbikarbonat (2 x 30 ml) och därefter en gång med 30 ml saltvatten, torkades över vattenfritt maqnesiumsulfat och indunstades, varigenom man erhöll 2-(5-klor-2-tienyl)-2-trimetylsiloxietannitrl1 1 form av en olja [4,o g, pnmr/cnclyö: 0,3 (s, sn), 5,7 10 15 20 25 30 35 S9 461 039 (s: 7:0 (q: Exemggl 85 Etyl-1-(5-klor-2-tienyl)-1-§ydroximetankarbox- imidat-hzdroklorid 2-(5-klor-2-tienyl)-2-trimetylsiloxietannit- ril (4 g) löstes i absolut etanol (100 ml). Lösningen kïldes till 0 - 5°C och mättades med HCl. Reaktionsbland- - ningen hölls i 16 timmar vid 0°C, indunstades till torr- het och triturerades med eter, varigenom man erhöll fast etyl-1-(5-klor-2-tienyl)-1-hydroximetankarboximidat-hydro- klorid [3 g, pnmr/Dnso/6: 1,2 (an), 4,2 (zu), 5,3 (1n), 6,6 (1n). 6,9 (1fl), 7,4 (1n), 8,4 (1n)].
Exemgel 86 5-(S-klor-2-tienyl)oxazolidin-2,4-dion Etyl-1-(5-klor-2-tienyl)-1-hydroximetankar- boximidat-hydroklorid (3,0 g, 12 mmol) och trietylamin (4,0 g, 39 mmol) kombinerades i 90 ml tetrahydrofuran och det hela kyldes till 0°C. I uppslamningen inleddes fosgen i 30 minuter, reaktionsblandningen uppvärmdes till rums- temperaturen och omrördes i 16 timmar, varpå den långsamt hälldes i 100 ml krossad is. Produkten extraherades in i etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerade etylacetatextrak- ten tvättades med vatten (2 x S0 ml) och mättad natrium- kloridlösning (1 x 50 ml), torkades över vattenfritt mag- nesiumsulfat, filtrerades och indunstades till en halvfast återstod (2,5 g). Genom omkristallisation i toluen erhölls renad 5-(5-klor-2-tienyl)oxazolidin-2,4-dion (0,6 g, smält- punkt 126 - 13o°c).
Analys: a c s n 2 N Beräknat för C1B~0;NClS: 38,64 1,84 6,44 Funnet: 38,17 2,07 6,91 Exemgel 87 2-(4-brom-3-tienyl)-2-trimetylsiloxietannit- :il 4-brom-3-tenaldehyd (5,5 g, 29 mmol) 1 75 ml 10 15 20 25 30 35 40 60 461 059 menylenxioria xyiaes tiil o - s°c. zinxjoaia (so mg) tillsattes åtföljd av droppvis tillsats av trimetylsi- lylkarbonitril (3,47 9, 35 mmol) under loppet av 3 mi- nuter. Blandningen uppvärmdes till rumstemperaturen, omrördes i 16 timmar, tvättades två gånger med mättad natriumbikarbonatlösning och därefter med saltvatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades och man erhöll 2-(4-brom-3-tienvl)-2- -trimetylsiloxietannitril i form av en olja (7,6 g, 90 %, m/e 291/289).
Exemæl 88 Etyl-1-(4-brom-3-tienyl)-1-hydroximetan- karboximidat I 2-(4-brom-3-tíenyl)-2-trimetylsiloxietannit- ril (7,5 g) i 200 ml etanol, som kyldes i ett isbad, in- leddes HCl i 45 minuter. Efter ytterligare 20 minuter vid 0 - 5°C indunstades reaktionsblandningen till torr- het och återstoden triturerades med eter. Man erhöll hyd- rokloriden av produkten i form av en hygroskopisk fast substans. Saltet upptogs i en blandning av metylenklorid och mättad natriumbikarbonatlösning. Den avskilda metylen- kloridfasen tvättades två gånger med mättad natriumbikar- bonatlösning, därefter med saltvatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll ety1-1-(4-brom-3-tienyl)-1-hydroxi- metankarboximidat i form av en olja (6,1 g, 89 %, m/e 265/263).
Exempel 89 5-(4-brom-3-tienyl)oxazolidin-2,4-dion Etyl-1-(4-brom-3-tienyl)-1-hydroximetankar- boximidat (6,0 g, 23 mol) och trietylamin (5,15 g, 51 mmol) kombinerades i 250 ml tetrahydrofuran, varpå det hela kyldes i ett is-vattenbad. I reaktionsblandningen inleddes fosgen i 35 minuter, reaktionsblandningen upp- värmdes till rumstemperaturen, omrördes i 1,5 timar, hälldes långsamt över en liter krossad is och produkten extraherades in i tre portioner metylenklorid. De kombi- nerade metylenkloridextrakten indunstades till en olja, som kristalliserade vid tillsats av en liten mängd eter och hexan. Triturering genomfördes i ungefär 40 ml eter och 10 15 20 25 30 35 61 461 039 man erhöll 5-(4-brom-3-tienyl)oxazolidin-3,4-dion (3,4 g, 56 %, smältpunkt 158 - l6l°C). Genom omkristallisation i 40 ml toluen erhölls renad produkt (2,5l g; småltpunkt 164 - l66°C; m/Q 263/261).
Exemgel 90 2-(3-tienyl)-2-trimetylsiloxietannitril 3-tena1aenya (10 g, o,oa9 mel). z1nkjoa1d (120 mg) och eter (60 ml) kombinerades och det hela omrör- des. Trimetylsilylkarbonitril (10,6 g, 0,107 mol) till- sattes droppvis under 10 minuter och reaktionsblandningen omrördes därefter ytterligare i 16 timmar, utspäddes med 60 ml eter, tvättades med 5 % natriumbikarbonatlösning (2 x 30 ml), därefter med 30 ml saltvatten och torkades till sist över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades. Man erhöll 2-(3-tienyl)-2-trimetylsiloxi- etannitril i form av en olja [14,3 g, pnmr/CDCl;/6: 0,2 (sa), 5,6 (1n). 7,0 - 7,5 (au)].
Exemgel 91 Etyl-1-hydroxi-1-(3-tienyl)metankarboximi- šeå Vid 0 - SOC löstes 2-(3-tienyl)-2-trimetyl- siloxietannitril (14,3 g) portionsvis i 500 ml etanol, som dessförinnan mättats med HCl vid 0 - SOC. Lösningen hölls vid 0°C i 16 timmar och produkten isolerades i form av hydrokloriden genom indunstning av reaktions- blandningen till torrhet och triturering av återstoden med eter. Saltet upptogs 1 400 ml kloroform och 100 ml mättad natriumbikarbonatlösning. Den avskilda kloroform- fasen tvättades, först med ytterligare 100 ml mättad nat- riumbikarbonatlösning och därefter med saltvatten, torka- des över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades och man erhöll etyl-1-hydroxi-1-(3-tienyl)metankarboximidat [12,s g, pnmr/cocl,/6: 1,0 - 1,3 (an), 4,8 - 5,3 (zu), 5 10 15 20 25 30 35 40 461 039 62 s,o (1n). 6,9 - 1,2 (an). 7,3 - s,o (1n)].
Exemgel 92 5-(3-tienyl)oxazolidin-2,4-dion Etyl-1-hydroxi-1-(3-tienyl)metankarboximidat (12,S g, 0,067 mol) och trietylamin (16,1 g, 0,159 mol) kombinerades i 600 ml tetrahydrofuran och det hela kyl- des till 0°C. I blandningen inleddes fosgen i 30 minuter, varpå blandningen uppvärmdes till rumstemperaturen och fick stå i 16 timmar. Blandningen hälldes långsamt i 600 ml is och vatten (skumbildning på grund av fosgenöver- skott) och extraherades med etylacetat (2 x 600 ml). De kombinerade extrakten tvättades med 1N-NaOH (2 x 300 ml). De kombinerade basiska extrakten surgjordes med saltsyra och produkten återextraherades in i nytt etyl- acetat (2 x 300 ml). De kombinerade nya extrakten tor- kades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till en fast återstod (8,0 g). Genom omkris- tallisation i het toluen erhölls renad 5-(3-tienyl)oxa- zolidin-2,4-dion (5,5 g, smältpunkt 133- 136oC). En and- ra omrkristallisation i etylacetat/hexan medförde ytter- ligare rening (första utbytet: 2,352 g; smältpunkt 136 - 13s°c, m/e 183; In (xbr)= s,s; 5,8 um).
Exemgel 93 Etyl-2-hydroxi-2-(3-tienyl)acetat 3-tenaldehyd (10 g, 0,089 mol) och natriumbi- sulfit (13,8 g, 0,133 mol) upphettades vid 50 - 6O0C i 150 ml vatten i 2 timmar, varigenom bisulfitaddukten bil- dades in situ. Reaktionsblandningen kyldes till SOC och 200 ml etylacetat tillsattes. Till det under omrörning hållna tvåfassystemet tillsattes droppvis och under lop- pet av 30 minuter en lösning av kaliumcyanid (17,4 g, 0,267 mol) i 75 ml vatten. Reaktionsblandningen uppvärm- des till 20°C och hölls vid denna temperatur i en timme.
Ytterligare kaliumcyanid (5,7 g, 0,088 mol) tillsattes och blandningen omrördes i ytterligare 10 minuter vid 20°C.
Faserna separerades och den vattenhaltiga fasen tvättades med 50 ml etylacetat. De kombinerade etylacetatfaserna tvättades med mättad natriumkloridlösning och man erhöll en klar lösning av cyanhydrinen av 3-tenaldehyd i etyl- acetat. 10 15 20 25 30 35 40 63 461 039 Lösningen av cyanhydrinen av 3-tenaldehyd i etylacetat omrördes vid rumstemperaturen och försattes med 41,6 g (52,7 ml, 10 ekvivalenter) etanol och koncent- rerad saltsyra (15.2 ml. 0,182 moi) och blandningen koka- des under âterflöde i 17 timmar. Reaktionsblandningen kylda; till 2s°c, tvättaaes med 1oo ni vatten och aär- efter med en mättad natriumbikarbonatlösning till pH > 7,0, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, behand- lades med aktivkol, filtrerades och indunstades till en olja (ca 11,5 g). Vid tillsats av 46 ml av en blandning av toluen och isooktan 1:1 bildades kristalliniskt etyl- -2-hydroxi-2-(3-tienyl)acetat (7,4 g, 45 %, smältpunkt ss - s7°c) .
Exemgel 94 2-hydroxi-2-(3-tien1l)acetamid Etyl-2-hydroxi-2-(3-tienyl)acetat (168 g, 0,903 mol) uppslammades i 1SN-NH~OH (420 ml, 6,3 mol) och uppslamningen upphettades under återflöde i 2,5 tim- mar. Den så erhållna lösningen kyldes till 70°C och to- luen (840 ml) tillsattes. Blandningen omrördes, fick kall- na till 20°C, granulerades i en timme, filtrerades (med toluentvättning) och man erhöll 2-hydroxi-2-(3-tienyl)- acetamid (105,9 g, 75 %, smältpunkt 120 - 126°C). Ett andra utbyte (10,3 g, smältpunkt 114 - 120°C) erhölls ge- nom indunstning av filtratets vattenfas till S0 ml och granulering med 100 ml toluen. Genom omkristallisation av det första och det andra utbytet i etylacetat erhölls 77 - 79 s utbyte av renaa produkt (127 - 13o°c).
Exemgel 95 5-(3-tienyl)oxazolidin-2,4-dion Vid 25°C sattes 2-hydroxi-2-(3-tieny1)acet- amid (10,0 g, 0,064 mol) till en lösning av natriummet- oxid (10 g, 0,185 mol) och dietylkarbonat (22,0 ml, 0,182 mol) i 200 ml etanol. Reaktionsblandningen upp- hettades under återflöde i 3 timmar, kyldes till 20°C, utspäddes långsamt med 100 ml vatten, varpå etanol av- lägsnades genom förångning. Den vattenhaltiga återsto- den behandlades med aktivkol och filtrerades. Filtratet överskiktades med etylacetat och pH injusterades på 1,0 med koncentrerad saltsyra. Den vattenhaltiga fasen av- 10 15 20 25 30 35 461 64 039 skildes och tvâttades med 100 ml etylacetat. De kombine- rade etylacetatfaserna torkades över vattenfritt magne- siumsulfat. Etylacetatet avdestillerades i vakuum under fëmträngningnedtoluen till en slutlig volym av 150 ml.
Den så erhållna uppslamningen upphettades under återflö- de (lösning), kyldes till 0°C, filtrerades och man er- höll 5-((3-tienylloxazolidin-2,4-dion (8,92 g, 76,5 %, smältpunkt 135 - 138°C).
Exemgel 96 Natrium-5-(3-tienyl)oxazolidin-2,4-dion S-(3-tienyl)oxazolidin-2,4-dion (3,0 g, 16,4 mmol) löstes i 60 ml etylacetat och lösningen behandla- des med 300 mg aktivkol. Efter omrörning vid 2000 i 10 minuter filtrerades blandningen (med etylacetatstvätt- ning). En lösning av natriumhydroxid i metanol (3,78 N, 4,2 ml) tillsattes och natriumsaltet fick utkristallise- ra. Efter ca 30 minuter tillsattes 0,3 ml vatten. Upp~ slamningen granulerades i 30 minuter vid rumstemperatu- ren, kyldes därefter till SOC, granulerades i ytterli- gare 30 minuter och filtrerades. Man erhöll 5-(3-tienyl)- oxazolidin-2,4-dion i form av monohydratet (3,37 g, 95 %, smältpunkt zoe - 210%).
Analys: Beräknat för % C % H % N % O % S % Na 2 H20 C7H.O3NSNa.H2O: 37,67 2,71 6,28 28,67 14,37 10,30 8,07 Funnet: 37,35 3,03 6,24 27,83 14,33 10,76 8,30 Bxemgel 97 2-(3-brom-2-tienyl)-2-trimetylsiloxietannit- ril 3-brom-2-tenaldehyd (6 g, 31 mmol) och zink- jodid (S0 mg) kombinerades med 180 ml metylenklorid. Tri- 10 15 20 25 30 35 40 65 461 039 metylsilylkarbonitril (4,0 g, 5,2 ml, 41 mmol) tillsat- tes droppvis. Reaktionsblandningen omrördes i 24 timmar H vid rumstemperaturen, utspäddes med 50 ml metylenklorid, tvättades med 60 ml av en 5 % natriumbikarbonatlösning och därefter med 50 ml saltvatten, torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, vari- genom man erhöll 2-(3-brom-2-tienyl)-2-trimetylsiloxi- etannitril (7,2 g, olje, m/e 291/289).
Exemgel 98 Etyl-1-(3-brom-2-tienyl)-1-hydroximetankar- boximidat-hydroklorid Vid OOC löstes 2-(3-brom-2-tienyl)-2-trime- tylsiloxietannitríl (7,0 g, 24 mol) i 210 ml etanol mät- tad vid o°c med nci. efter omrörning 1 30 minuter vid nämnda temperatur indunstades reaktionsblandningen till torrhet. Genom triturering av den fasta återstoden med eter erhölls etyl-1-(3-brom-2-tienyl)-1-hydroximetankar- bøximidat-nyarokiorid (7,0 g, smältpunkc 120 - 122°c).
Exemgel 99 5-(3-brom-2-tienyl)oxazolidin-2,4-dion Etyl-1-(2-brom-2-tienyl)-1-hydroximetankar- boximidat-hydroklorid (6,8 g, 23 mmol) och trietylamin (7,6 g, 10,8 ml, 76 mmol) kombinerades i 250 ml tetrahyd- rofuran. Blandningen kyldes till 0 - S°C, i blandningen inleddes fosgen i 30 minuter, reaktionsblandningen upp- värmdes till rumstemperaturen, omrördes i 16 timmar och hälldes långsamt i 300 ml krossad is. Härigenom avbröts reaktionen och reaktionsblandningen extraherades med kloroform (2 x 200 ml). De kombinerade kloroformextrak- ten tvättades med 60 ml saltvatten, torkades över vat- tenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till en olja. Genom tillsats av hexan och eter erhölls en kristallinisk produkt. Genom omkristallisation 1 toluen erhölls 5-(3-brom-2-tienyl)oxazolidin-2,4-dion (2,2s g, smältpunkt 138 - 139°c). » Analys: S C S H % N % S Beräknat för C1H~03NSBr: 32,09 1,59 5,34 12,21 Funnet: 32,41 1,75 5,49 12,61 Exemgel 100 5-(5-brom-2-tienyl)-2-tioxooxazolidin-4-OD 10 15 20 25 30 35 40 461 039 °° Kaliumcyanid (7,9 g, 0,123 mol) och kalium- tiocyanat (10 g, 0,104 mol) kombinerades i 8,5 ml vatten och det hela omrördes vid 0°C. 5-brom-2-tenaldehyd (20 g, 0,104 mol) tillsattes och man erhöll en uppslamning. Salt- syra (30 %, 50,7 ml) tillsattes och man erhöll en oljeku- la. Reaktionsblandningen utspäddes med 104 ml vatten och omrördes i 48 timmar, efter vilken tid en fast, granulär substans bildats. Den fasta substansen avfiltrerades och fördelades mellan kloroform och 5 % natriumbikarbonatlös- ning. Blandningen filtrerades och den vattenhaltiga fasen avskildes, surgjordes och den utfällda produkten avfilt- rerades. Genom omkristallisation 1 toluen erhölls renad 5-(5-brom-2-tienyl)-2-tioxooxazolidin-4-on (2,08 g, smäitpunkt 119 - 12o°c, m/e 279/2771.
Analys: % C % H % N Beräknat för C7HtBrNO;S2: 30,23 1,95 5,04 Funnet: 30,54 1,72 5,26 Exemgel 101 5-(5-brom-2-tienyl)oxazolidin-2,4-dion 5-(5-brom-2-tienyl)~2-tioxooxazolidin-4-on (1,5 g) löstes i en blandning av vatten och etanol (1:1, 10 ml) vid SOOC. Väteperoxid (30 %, 7,0 ml) sattes till den under omrörning hållna lösningen, som därvid blev nå- got grumlig. Grumligheten minskades genom tillsats av 1 ml etanol. Blandningen upphettades vid 70°C i 30 minuter, kyldes något, utspäddes med 100 ml vatten och extrahera- des med kloroform. Kloroformextraktet tvättades med nat- riumbikarbonatlösning (2 x 50 ml). De kombinerade vatten- haltiga extrakten klargjordes genom filtrering, surgjordes med saltsyra till pH 1,0 och filtrerades, varigenom man erhöll 5-(5-brom-2-tienyl)oxazolidin-2,4-dion (0,51 g, ass, smaitpunkc 139 - 139,s°c, m/e 263/261).
Analys: % C % H % N Beräknat frö C1H(BrN3S: 32,08 1,54 5,34 Funnet: 32,16 1,69 5,47 Exemgel 102 51hydroxi-5-(3-metoxi-2-tienyl)-2,4,6- (1H,3H,5H)-pyrimidintrion 3-metoxitiofen (2,4 g, råmaterial framställt enligt Arkiv. Kemi. 12, 239 - 246 (1958): Chem. Abstr. 52, 10 15 20 25 30 35 40 67 461 039 2011Sd) och alloxanhydrat (3,2 g) löstes genom upphett- ning i 25 ml etanol. 1N-HCl (3 ml, 3 mmol) tillsattes och blandningen kokades under återflöde i 3 minuter.
Blandningen kyldes till rumstemperaturen och utspäddes med 15 ml vatten i och för inducering av ytterligare ut- kristallisation av produkt. Produkten avfilterades och tvättades först med etanolzvatten 1:1 och därefter med vatten och man erhöll 5-hydroxi-5-(3-metoxi-2-tienyl)- -2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1,5 g, smältpunkt 190 - 210°C under sönderdelning; Rf (hexan-etylacetat 1:1 med 5 % ättiksyra) 0,3; m/e 256).
Exempel 103 5-(3-metoxi-2-tienvl)oxazolidin-2,4-dion 5-hydroxi-5-(3-metoxi-2-tienyl)-2,4,6(1H,3H, SH)-pyrimidintrion (1 g) löstes i 1N-Na0H (20 ml) och lösningen omrördes i en timme. Blandningen surgjordes, klargjordes, extraherades med etylacetat (2 x 50 ml) och de kombinerade etylacetatextrakten tvättades med vatten, varpå de indunstades till torrhet (0,5 g fast substans). Genom kromatografering på ungefär 85 ml ki- seldioxidgel under tunnskiktskromatografisk övervakning erhölls 5-(3-metoxi-2-tienyl)oxazo1idin-2,4-dion (300 mg, smältpunkt 156 - 158°C).
Analys: % C % H % N Beräknat för C@H1O~NS: 45,08 3,31 6,57 Funnet: 45,21 3,39 6,47 Exempel 104 5-hydroxi-5-(5-fenyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3B, SH)-pxrimidintrion 2-fenylfuran (S,76 g, 40 mmol) kombinerades med 100 ml tetrahydrofuran och det hela kyldes till -30°C.
Butyllitium i hexan (2,3M, 19,1 ml) tillsattes droppvis under loppet av»5 minuter, varvid temperaturen hölls mel- lan -20 och -30°C. Reaktionsblandningens temperatur till- läts stiga till rumstemperaturen, varpå reaktionsbland- ningen kyldes på nytt till -30°C. Sublimerad alloxan (5,96 g, 42 mmol) i 40 ml tetrahydrofuran tillsattes un- der loppet av 5 minuter, varvid temperaturen återigen hölls mellan -20 och -30°C. Reaktionsblandningens tempe- ratur fick återigen stiga till rumstemperaturen, varpå 461 039 68 10 15 20 25 30 35 40 reaktionsblandningen kyldes på nytt till 0°C och försat- tes med S0 ml 1N-HCl portionsvis under loppet av 2 - 3 minuter. Härigenom avbröts reaktionen och reaktionsbland- ningen extraherades med 100 ml etylacetat. Extraktet filt- rerades genom en bädd av vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades, varigenom man erhöll 5-hydroxi-5-(S-fenyl- -2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidíntrion (9,4 g, gummiar- tad, fast substans, Rf (1:1 etylacetat:hexan/S % ättik- syra) 0,75) förorenad med utgångsmaterilet (Rf 0,45).
Exempel 105 5-(5-fenyl-2-furyl)oxazolidin~2l4-dion 5-hydroxi-S-(5-fenyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)- pyrimidintrion (0,7 g) löstes i 15 ml 1N-NaOH, lösningen omrördes vid rumstemperaturen i 15 minuter, extraherades med etylacetat, gjordes svagt sur med ungefär 1 ml is- ättika och extraherades på nytt med 25 ml etylacetat. Det sista extraktet tvättades med ungefär 6,5 ml vatten, filtrerades över en bädd av vattenfritt magnesiumsulfat, indunstades och man erhöll fast 5-(5-fenyl-2-furyl)-oxa- zolidin-2,4-dion (100 mg; smältpunkt 216 - 218OC; R (1:1 etylacetatzhexan/5 % ättiksyra) 0,6).
Exempel 106 5-hydroxi-5-(5-metyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)- 2-metylfuran (3,28 g, 3,58 ml, 40 mmol) kom- binerades med 100 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandning- en genomblåstes med kväve, kyldes till -30°C och butyl- litium (19,1 ml av en 2,3M-lösning i hexan) tillsattes under loppet av 10 minuter, varvid temperaturen hölls mellan -20 och -30°C. Reaktionsblandningen uppvärmdes till rumstemperaturen och kyldes därefter åter till -30°C. Sub- limerad alloxan (S,96 g) i 40 ml tetrahydrofuran tillsat- tes droppvis under loppet av 10 minuter, varvid tempera- turen hölls mellan -20 och -30°C. Reaktionsblandningen uppvärmdes till rumstemperaturen, kyldes till 0°C och f 50 ml 1N-HCl tillsattes portionsvis, varvid temperaturen hölls vid 0 - SCC. Reaktionsblandningen extraherades med 100 ml etylacetat. Extraktet tvättades med 25 ml vatten, filtrerades genom en bädd av vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades till fast 5-hydroxi-5-(5-metyl-2-furyl)- 10 15 20 25 30 35 40 69 461 059 -2,4,6(1H,3H,58)pyrimidintrion (6,3 g; m/e 224).
Exempel 107 5-(5-metyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion 5-hydroxi-5-(S-metyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,- 5H)pyrimidintrion (6,3 g) löstes i 50 ml 1N-NaOH och lös- ningen omrördes vid rumstemperaturen i 15 minuter. Reak- tionsblandningen extraherades med S0 ml etylacetat och surgjordes med isättika. Produkten extraherades därefter in i nytt etylacetat (3 x 30 ml). De kombinerade etylace- tatextrakten filtrerades genom en bädd av vattenfritt mag- nesiumsulfat och indunstades till en olja. Denna kromatogra- ferades på 50 ml kiseldioxidgel, varvid eluering genomför- des med 1:1 hexanzetylacetat/S % ättiksyra. Kolonnen över- vakades medelst tunnskiktskromatografering, varvid samma elueringsmedel användes. Fraktioner innehållande ren pro- dukt kombinerades, indunstades till torrhet och återsto- den triturerades med hexan (311 mg, smältpunkt 135 - 138°C).
Genom omkristallísation i metanol/vatten erhölls renad 5- -(5-metyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (142 mg, smältpunkt 136,5 - 137,s°c).
Analys: % C % H % N Beräknat för C;H1NO.: 53,04 3,90 7,73 Funnet: 52,82 4,03 7,65 Exempel 108 5-hydroxi-S-(3-tienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)PYri- midintrion Isopropyleter (40 mi) xyldes till -7o°c. au- tyllitium i hexan (2,4M, 10 ml, 24 mmol) tillsattes under loppet av 10 minuter, varvid temperaturen hölls mellan -70 och -so°c. 3-bramtiofen (1,9 mi, 20 mmol) tillsattes under loppet av 20 minuter, varvid temperaturen hölls mel- lan -72 och -68°C. Blandningen omrördes 1 ytterligare 30 minuter vid en temperatur mellan -72 och ~70°C. Sublime- rad alloxan (3 g, 21 mmol) i 25 ml tetrahydrofuran till- sattes under loppet av 40 minuter, varvid temperaturen hölls mellan -70 och -65°C. Omrörningen vid denna tempe- ratur fortsattes i 15 minuter. Kylbadet avlägsnades och reaktionsblandningen omrördes i en timme vid rumstempera- turen, kyiaes därefter till s°c och 1u-nc1 (40 ml) tili- sattes långsamt. Den organiska fasen avskildes. Den vat- 10 15 20 25 30 35 40 461 039 70 tenhaltiga fasen extraherades med 35 ml etylacetat. Den organiska fasen kombinerades med extraktet och det hela tvättades med 10 ml vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades, varigenom man erhöll fast 5hydroxi-5-(3-tienyll-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,41 g, 31 %; m/e 226).
När denna reaktion genomfördes i tetrahyd- rofuran med omkastning av ordningsföljden för tillsatsen av 3-bromtiofen och butyllitium och omedelbar tillsats av 0,5 ekvivalenter alloxanhydrat i stället för 1 ekvi- valent vattenfri alloxan, utgjordes produkten av en bland- ning av ovannämnda trion och 5-(3-brom-2-tienyl)-5-hyd- roxi-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion, som i sin tur omvand- lades till en blandning av 5-(3-brom-2-tienyl)oxazolidin- -2,4-dion och 5-(3-tienyl)oxazolidin-2,4-dion på sätt som angives i exempel 55.
Exempel 109 5-(3-tienyl)oxazolidin-2,4-dion 5-hydroxi-5-(3-tienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)PYrimi- dintrion (1,16 g, 5,1 mmol) löstes i 1N-NaOH (11 ml, 11 mmol) och lösningen fick stå vid rumstemperaturen i 15 mi- nuter. Därefter surgjordes lösningen med ättiksyra och produkten fick utkristallisera i 35 minuter. Genom filt- rering erhölls 5-(3-tienyl)oxazolidin-2,4-dion (480 mg, 51 %, smältpunkt 133 - 135oC). Ett ytterligare utbyte av produkt erhölls genom extraktion av moderluten med etyl- acetat. Bxtraktet tvättades med vatten och indunstades till torrhet (80 mg, förorenat med utgångsmaterial).
Exempel 110 5-(3-furyl)-5-nydroxi-2,4,6(1H,3H,5fllpyrimi- dintrion Det i exempel 108 angivna förfarandet till- lämpades med den ändringen, att man i stället för 3-brom- tiofen använde 3-bromfuran (2,94 g, 1,8 ml, 20 mmol) för framställning av S-(3-furyl)-5-hydroxi-2,4,6(1H,3H,5H)- pyrimidintrion (1,62 g, olja, m/e 210).
Exempel 111 5-(3-furyl)oxazolidin-2,4-dion 5-(3-furyl)-5-hydroxi-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimi- dintrion (1,62 g) löstes i 15 ml 1N-Na0H och lösningen 10 15 20 25 30 35 40 71 461 039 fick stå i 15 minuter vid rumstemperaturen, varpå extrak- tion genomfördes med S ml etylacetat. Den vattenhaltiga fasen surgjordes med isättika (ca 1,5 ml) och produkten extraherades in i_25 ml etylacetat. Extraktet tvättades med 5 ml vatten, filtrerades genom en bädd av vattenfritt natriumsulfat och indunstades, varigenom man erhöll rå- produkten i form av en olja (470 mg, m/e 167). Genom kris- tallisation i kloroform erhölls renad 5-(3-furyl)oxazo- iiain-2,4-aion (129 mg, smäitpunkt sa - 9o°c, m/e 167).
Ett andra, vid lägre temperatur smältande utbyte erhölls ur moderluten.
Exempel 112 3-tenaldehyd-cyanhydrin Natriumbisulfit (30,2 g, 0,29 mol) löstes i 190 ml vatten och lösningen uppvärmdes till 50°C. 3-ten- aldehyd (25 g, 0,22 mol) tillsattes och reaktionsbland- ningen hölls vid 50 - SSOC i 35 minuter och var då en lös- ning med undantag av en ringa mängd av en gummiartad, fast substans. Blandningen kyldes till SOC och överskiktades med 190 ml isopropyleter. Under omrörning tillsattes dropp- vis och under loppet av 20 minuter en lösning av natrium- cyanid (24,8 g, 0,25 mol) i 190 ml vatten, varvid tempe- raturen hölls under 10°C. Omrörningen fortsattes vid rumstemperaturen i en timme. Den organiska fasen avskil- des och den vattenhaltiga fasen extraherades med ny iso- propyleter (300 ml). De kombinerade organiska extrakten tvättades med saltvatten, torkades över vattenfritt mag- nesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll 3-tenaldehyd-cyanhydrin 1 form av en olja (28,3 g, 92 8).
Exempel 113 z-hyaroxi-z- (a-x-.ienyn acetamia Myrsyra (0,5 ml) kyldes 1 ett is-vattenbad. 3-tenaldehyd-cyanhydrin (1,0 g) och därefter koncentrerad saltsyra (0,5 ml) tillsattes. Reaktionsblandningen omrör- des vid rumstemperaturen i en timme, hälldes över krossad is och extraherades med tre portioner etylacetat. De kom- binerade extrakten tvättades med saltvatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till en olja. Denna kristalliserade delvis vid skrapning. 10 15 20 25 30 35 40 72 461 059 Genom omkristallisation i etylacetat erhölls 2-hydro-2- -ça-tienynacea-.amid (389 mg, 35 s, smaiz-.punkt 123 - 126%, m/e 157).
Exemgel 114 Blandade metvl/etylestrar av 2-bensoyl-2- -(3-tienXl)malonsXra I handeln tillgängliga blandade estrar av 1 2-(3-tienyl)malonsyra (47 % dietyl, 43 % metyl/etyl, 10 % É dimetyl; 11,4 g) sattes portionsvis till en dispersion av natriumhydrid i olja (50 %, 2,4 g) uppslammad i 70 ml toluen. En exotermisk reaktion iakttogs och temperaturen steg till 4S°C. Reaktionsblandningen omrördes i 3 timmar vid rumstemperaturen, varpå den kyldes i ett is-vattenbad.
Bensoylperoxid (8 g) i 100 ml toluen tillsattes under lop- pet av en timme, varvid temperaturen hölls mellan 10 och ZOOC. Blandningen omrördes i 30 minuter vid rumstempera- turen, utspäddes droppvis med S0 ml vatten (i början iakt- togs skumbildning) och utspäddes slutligen med 50 ml eter.
Den organiska fasen avskildes, tvättades med vatten (3 x 25 ml) och indunstades, varigenom man erhöll de blandade metyl/etylestrarna av 2-bensoyloxi-2-(3-tienyl)-malonsyran i form av en olja (15,5 g innehållande ca 1,2 g olja från natriumhydriddispersionen).
Exemgel 115 5-(3-tienyl)oxazolidin-2,4-dion Natrium (0,46 g, 20 mmol) löstes i 50 ml ab- solut etanol. Till den så erhållna varma lösningen av nat- riumetoxid (ca 60°C) sattes råa, blandade estrar av 2-ben- soyloxi-2-(3-tienyl)malonsyra (7 g, ca 20 mmol, framställd enligt exempel 60) och därefter karbamid (1,2 g, 20 mmol) löst i 20 ml het etanol. Reaktionsblandningen upphettades på ett oljebad vid 105 - 110°C i 4,5 timmar. Reaktions- blandningen kyldes, surgjordes med koncentrerad saltsyra och extraherades med etylacetat. Extraktet tvättades med vatten och indunstades till en olja. Genom triturering _ med 20 ml eter:hexan 1:1 erhölls en blandning av 5-(3- Å -tieny1)oxazolidin-2,4-dion och mellanprodukten 5-bensoyl- oxi-5-(3-tienyl)2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (0,8 9). En portion av denna blandning (0,3 g) löstes i 1N-NaOH (5 ml) och lösningen fick stå i 20 minuter vid rumstemperaturen. 10 15 20 25 '30 35 40 73 461 039 Reaktionsblandningen klargjordes genom filtrering och sur- gjordes med ättiksyra, varigenom man erhöll en fällning av 5-(3-tienyl)oxazolidin-2,4-dion (100 mg, smältpunkt 136 - 13e°c).
Exemgel 116 2-(3-bensQlh]tienyl)-2-trimetylsiloxietannit- Såå Benso[b]tiofen -3-karbaldehyd (1,8 g, 11 mmol, J. Chem. Soc. C., pp. 339 - 340 /1969/1 och ca 100 mg zinkjodid kombinerades i 35 ml eter. Trimetylsilylkarbo- nitril (1,98 g, 20 mmol) tillsattes droppvis. Efter unge- fär en timme tvättades reaktionsblandningen först med mät- tad natriumbikarbonatlösning, därefter med vatten och till sist med saltvatten, torkades över vattenfritt natriumsul- fat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll 2- -(3-benso[b]tienyl)-2-trimetylsiloxietannitril (2,5 g, ol- ja, Rf (etylacetatzhexan 1:2) 0,7).
Exemgel 117 Etyl-1-(3-benso[b]tienyl)-1-hydroximetankarb- oximidat-hydroklorid U Under kylning i ett is-vattenbad löstes 2-(3- -benso[b]tienyl)-2-trimetylsiloxietannitril (2,3 g) i 10 ml av en mättad lösning av HCl i etanol. Lösningen hölls i 16 timmar vid ca SOC. Reaktionsblandningen indunstades till torrhet och återstoden triturerades med eter, vari- genom man erhöll 1-(3-benso[b]tienyl)-1-hydroximetankar- boximidat-nyarøklorid (2,2 9, smältpunxt 128 - 131°c, m/e 235).
Exemzel 118 s-(3-bens°[b]tienyl)oxazoiiain-2,4-dion Etyl-1-(3-benso[b]tienyl)-1-hydroximetankar- boximidat-hydroklorid (2,36 g , 8,7 mmol) och trietylamin (2,64 g, 26 mmol) kombinerades i 50 ml tetrahydrofuran och det hela kyldes till 10°C. Fosgen bubblades genom den kyl- da reaktionsblandningen 1 30 minuter och därefter genom- blåstes kväve i 10 minuter. Reaktionsblandningen hälldes långsamt i 100 ml is och extraherades tvâ gånger med eter.
De kombinerade eterextrakten tvättades med vatten och där- efter med saltvatten, torkades över vattenfritt natrium- sulfat, filtrerades och indunstades och man erhöll en gum- 10 15 20 25 30 35 40 461 059 " miartad fast substans (1,7 g). Denna produkt löstes 1 1N-NaOH, lösningen tvättades två gånger med eter och surgjordes med 6N-HCI, varigenom man erhöll 5-(3-ben- so[b]tienyl)oxazolidin-2,4-dion (950 mg, smältpunkt 202 - 2os°c, m/e 233).
Analys: % C % H % N Beräknat för C,1H,O,NS: 56,64 3,02 6,00 Funnet: 56,74 3,18 5,69 Exemgel 119 2-(7-benso[b]tienyl)-2-trimety1siloxietan- nitril Bensofb]tiofen-7-karbaldehyd (1,3 g, 8 mmol, J. Org. Chem. 39, 2829 /1974/) löstes i 35 ml eter. Tri- metylsilylkarbonitril (1,5 ml, 12 mmol) och zinkjodid (ca 50 mg) tillsattes och blandningen omrördes vid rums- temperaturen i en timme. Då fastställdes genom tunnskikts~ kromatografering att omvandlingen var fullständig. Reak- tionsblandningen indunstades till torrhet och man erhöll 2-(7-bensø[b}:1eny11-2-trimetylsiløxienannitril (2,2 g, olja; Rf (1:5 etylacetatzhexan/5 % ättiksyra) 0,6).
Exemgel 120 Etyl-1-(7-bensglpltienyl)-1-n1droximetan- karboximidat-nydroklorid På sätt som angives i exempel 112 omvandla- des 2-(7-benso[b]tienyl)-2-trimetylsiloxietannitril (2,1 g) med användning av 35 ml av en mättad lösning av HCI i etanol till etyl-1-(7-benso[fltienylkl-hydroximetankarbox- imiaat-hydraxloria (1,1 g, smältpunkc 120 - 122°c efter omkristallisation i acet0n ).
Exemgel 121 5-(7-benso[b]tienyl)oxazolidin-2,4-dion På sätt som angives 1 exempel 118 omsattes etyl-1-(7-benso[b]tienyl)-1-hydroximetankarboximidat-hyd- roklorid (1,1 g, 4 mmol) och trietylamin (1,7 ml, 12 mmol) med fosgen. Râprodukten isolerades 1 form av en olja. Den- na löstes 1 25 ml eter och produkten extraherades in i 50 ml 1N-NaOH. Detta vattenhaltiga extrakt surgjordes med koncentrerad saltsyra och produkten extraherades in i ny eter. Extraktet tvättades med vatten och indunstades i vakuum till en fast återstod (670 mg), som omkristallise- 10 15 20 25 30 35 40 75 461 039 rades, varigenom man erhöll 5-(7-benso[b]tienyl)oxazo- iidin-2,4-aion (o,4s g, smäitpunkt 130 - 132°c>.
Analys: % C 8 H % N Beräknat för C11H7O3NS: 56,64 3,02 6,00 Funnet: 56,42 3,18 5,91 Exempel 122 5-hydroxi-5-(S-metoxi-2-tienyl)2,¶,§(1H,3H,- SH)-pxridimidintrion 2-metoxitiofen (2,3 g, 20 mmol) löstes i 35 ml eter. Under kylning tillsattes butyllitium i hexan (2,4M, 9 ml, 21,6 mmol) droppvis under loppet av 15 mi- nuter, varunder temperaturen steg ända upp till 35°C.
Reaktionsblandningen omrördes i en timme vid rumstempe- raturen. Medan temperaturen hölls mellan -20 och -15°C tillsattes under loppet av 10 minuter sublimerad alloxan (3 g, 21 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran. Blandningen upp- värmdes till rumstemperaturen, omrördes i 0,5 timmar, kyl- des till 5°C och reaktionen avbröts genom tillsats av 35 ml 1N-HCl i portioner. Den organiska fasen avskildes och den vattenhaltiga fasen extraherades med 25 ml etylacetat.
Den organiska fasen och extraktet kombinerades och det hela tvättades med vatten, indunstades till torrhet och åter- stoden triturerades med hexan, varigenom man erhöll fast 5-hydroxi-5-(5-metoxi-2-tienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimi- dintrion (1,4 g, m/e 256).
Exempel 123 S-(5-metoxi-2-tienyl)oxazolidin-2,4-dion 5-hydroxi-5-(S-metoxi-2-tienyl)-2,4,6(1H,3H,- SH)-pyrimidintrion (1,1 g) löstes i 10 ml 1N-NaOH, lös- ningen fick stå i 1,5 timmar vid rumstemperaturen, extra- herades med eter, surgjordes med ättiksyra, utspäddes med 15 ml vatten och filtrerades, varigenom man erhöll produkten (S67 mg, smältpunkt 144 - 146°C under sönder- delning). Genom omkristallisation 1 aceton-hexan erhölls renad 5-(5-metoxi-2-tienyl)oxazolidin-2,4-dion 1 två ut- byten (487 mg, smäicpunxt 147 - 14a°c under sönderdei- ning).
Analys: % C % H % N Beräknat för CgH1O~NS: 45,08 3,31 6,57 Funnet: 45,08 3,41 6,39 10 15 20 25 30 35 40 461 059 76 Exexmpel 124 s-ls- (2-feny1-1 , a-dioxoian-zyl) -z-uenyl] - -2,4,6(TH,3H,5H)-pyrimidintrion Vid rumstemperaturen löstes 2-fenyl-2-t1enyl- -La-aioxoian (3,26 g, 14 man i as' m1 acer. Bucyiiitium i hexan (2,4M, 6,25 ml, 15 mmol) tillsattes droppvis un- der loppet av 15 minuter, varvid temperaturen steg till 33°C. Blandningen omrördes i 75 minuter vid rumstempera- turen och kyldes därefter. Temperaturen hölls mellan -15 och -2o°c, subnmeraa anoxan (2,1: g, 15 man 1 2o m1 tetrahydrofuran tillsattes droppvis under loppet av 10 minuter. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstempera- turen i 30 minuter, kyldes till S°C, reaktionen avbröts med 35 ml 1N-HCl, som tillsattes i små portioner, varpå extraktion genomfördes med 25 ml etylacetat. Den organis- ka fasen tvättades med 15 ml vatten, filtrerades genom en bädd av vattenfritt natriumsulfat och indunstades, varigenom man erhöll 5-[S-(2-fenyl-1,3-di0x0lan-2-yl)- cieny1]-2,4,6(1n,smsxn-pyrimidincrion (olja, Rf nn hexanzetylacetat/S % ättiksyra) 0,25) förorenad med ut- gângsmaterial (Rf 0,8).
Exempel 125 5-LS-(2-fenvl-1,3-dioxolan-Zfyl)-2-tienyll- oxazolidin-2,4-dion Hela râprodukten från det föregående exemp- let upptogs i 35 ml 1N-NaOH och fick stå i 30 minuter.
Efter surgöring extraherades produkten in i isopropyleter.
Extraktet tvättades med vatten indunstades och man erhöll S-[S-(2-fenyl-1,3-dioxolan-2-yl)tienyl]oxazolidin-2,4-dion (0,40 g, Rf (1:1 etylacetat:hexan/5 8 ättiksyra) 0,65).
Exempel 126 5-(5-bensoyl-2-tienyl)oxazolidin-2,4-dion s- [s- (2-feny1-1 , s-aiaxoian-z-yi) -2-t1eny1] - -oxazolidin-2,4-dion (0,40 g) löstes i 30 ml eter och lösningen omrördes med 10 ml 6N-HCl vid rumstemperaturen i en timme. Etylacetat (10 ml) tillsattes, den organiska fasen avskildes och indunstades i vakuum till torrhet (0,388 g). Vid kromatografering på S0 ml kiseldioxidgel, eluering med 1:1 hexanzetylacetat/5 % ättiksyra Och över- vakning med hjälp av tunnskiktskromatografering erhölls i u... l_l__le 10 15 20 25 30 35 77 461 Û39 de tidiga fraktionerna renad 5-(5-beflS0yl'2'tieflY1)°Xa' zelidin-2,4-alen (0.22 9. Smältpuflkt 153 _ 15500' m/e 287).
Analys: S C 3 H % N Beräknat för C1uH9ÛuN5= 53:52 3:16 ÅI87 Funnet; Exempel 127 3-(4-metoxi-3-tienyl)-2-trimetylsiloxietan- nitril På sätt som angives i exempel 55 omvandlades 4-metoxi-3-tenaldehyd (2,6 g, 18,3 mmol) och trimetylsi- lylkarbonitril (2,15 g, 21,7 mmol) i 250 ml eter i närva- ro av 50 mg zinkjodid till rubrikföreningen i form av en olja (3,9 g, m/e 241).
Exempel 128 Metyl-1-hydroxi-1-(4-metoxi-3-tienyl)-metan- karboximidat-hydroklorid En mättad metanollösning av HC1 (100 ml) hölls vid o - s°c 1 ett iebaa. Den 1 föregående exempel framställda rubrikföreningen (3,9 g) i 20 ml metanol till- sattes droppvis och blandningen hölls i en timme vid 0 - SOC. Reaktionsblandningen koncentrerades till en fast återstod och denna triturerades med eter, varigenom man erhölls rubrikföreningen (2,76 g, smältpunkt 94 - 99°C un- der sönderdelning). Genom omkristallisation i metanol- eter erhölls renad rubrikförening (1,51 g; smältpunkt 112 - 114°C under sönderdelning; m/e 201).
Exempel 129 5-(4-metoxi-3-tienyl)oxazolidin-2,4-dion På sätt somahgivesi exempel 57 omsattes den 1 det föregående exemplet erhållna produkten (1,3 g, 5,5 mmol) och trietylamin (1,7 g, 17 mmol) i S0 ml tetrahyd- rofuran med fosqen i 30 minuter vid 0 - 5°C. Reaktions- blandningen omrördes över natten vid rumstemperaturen, ~ 78 461 039 10 15 20 25 30 35 40 varpå den långsamt hälldes i 500 ml krossad is. Extrak- tion genomfördes med kloroform (3 x 50 ml). De organis- ka faserna kombinerades och tvättades med saltvatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till en fast återstod. Genom omkristal- lisation av denna i toluen erhölls renad rubrikförening (510 mg; smältpunkt 120 - 122°C; IR (KBr) 1377, 1732, 1767, 1808 cm'1).
Analys: % C % H % N Beräknat för C,H10«NS: 45,06 3,31 6,57 Funnet: 45,31 3,41 6,85 Exempel 130 3-(4-etoxi-3-tienyl)-2-trimetylsiloxietannit- .fil På sätt som angives i exempel 55 omvandlades 4-etoxi-3~tenaldehyd (8,1 g, 0,052 mol) och trimetylsi- lylkarbonitril (6,13 g, 0,062 mol) i 300 ml eter i närva- ro av 50 mg zinkjodid till rubrikföreningen (13 g) i form av en viskös olja; pnmr indikerade frånvaro av aldehydpro- tonen.
Exempel 131 Etyl-1-hydroxi-1-(4-etoxi-3-tienyl)-metan- karboximidat-hydroklorid Med användning av etanol i stället för meta- nol, men för övrigt på samma sätt som angives i exempel 128 omvandlades produkten enligt det föregående exemplet (13 g) till rubrikföreningen (9,23 g, smältpunkt 126 - 128°C under sönderdelning).
Exempel 132 5-(4-etoxi-2-tienyl)oxazolidin-2,4-dion Med tillämpning av en fosgeninledningstid av en timme vid 0 - SOC och en ytterligare reaktionstid om en timme vid rumstemperaturen omvandlades den i det fö- regående exemplet erhållna produkten (9,2 g) till rubrik- föreningen. För isolering av produkten hälldes reaktions- blandningen i 1,5 1 krossad is och extraktion genomfördes med kloroform (3 x 200 ml). De organiska faserna kombine- rades och extraherades med 1N-NaOH (3 x 150 ml). De basis- ka extrakten kombinerades, tvättades med 200 ml ny kloro- form, surgjordes på nytt med 3N-HCl och extraherades med 10 15 20 25 30 35 40 79 461 039 kloroform (3 x 200 ml). Dessa sist erhållna tre organiska extrakten kombinerades, tvättades med saltvatten, torka- des över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till en fast återstod, som omkristalliserades i toluen, varigenom man erhöll rubrikföreningen (4,06 g, smältpunkt 144 - 146°c, m/e 227; in (xar) 1822, 1737, 1568 cm'1).
Analys: s c s n z N Beräknat för C9H9O6NS: 47,57 3,99 6,17 Funnet: 47,18 4,04 6,06 Den kloroform som använts för tvättning av de kombinerade, basiska extrakten extraherades på nytt med ny 1N-NaOH (3 x 150 ml). Dessa basiska extrakt kombi- nerades och man erhöll ytterligare produkt (980 mg, smältpunkt 144 - 146°C) som utvanns på ovan angivet sätt.
Exempel 133 2-[4-(n-prqpoxi)-3-tienyl]-2-trimetylsiloxi- etannitril På sätt som angives i exempel 55 omvandlades 4-(n-propoxi)-3-tenaldehyd (3,1 g, 18 mmol) och trimetyl- silylkarbonitril (2,28 g, 2,9 ml, 23 mmol) i 250 ml eter i närvaro av 50 mg zinkjodid till rubrikföreningen i form av en olja (4,6 9; m/e 269; IR (cazclz) 2936, 1558 cm'1).
Exempel 134 Etyl-1-hydroxi-1-[4-(nfpropoxi)-3-tienyl]- metankarboximidat-hydroklorid Med tillämpning av en reaktionstid av 20 mi- nuter efter slutförd tillsats användes förfarandet enligt exempel l3l för omvandling av den i det föregående exemp- let erhållna produkten (4,5 g) till föreliggande exempels rubrikförening (3,05 g, smältpunkt 127 - 129°C under sön- derdelning).
Exempel 135 5114-(n-prgpoxiP3-tïenyl}©xazolidin-2,4-dion På sätt som angives i exempel 135 omvandlades den i det föregående exemplet erhållna produkten (2,8 g, o,o1 m61) till s-[4-(n-propoxiy-3-cienyl]-oxaz61ia1n-2,4- dion, som omkristalliserades i toluen (1,63 g; smältpunkt 134 - 136°c, m/e 241; In (xsr) 1827, 1747, 1564 cm'*). 10 15 20 25 30 35 461 Exempel 136 2-(4-metoxi-2-metyl-3-tienyl)-2-trimetylsi- loxietannitril På sätt som angives 1 exempel 55 omvandlades 4-metoxi-2-metyl-3-tenaldehyd (5,2 g, 33,3 mmol) och tri- metylsilylkarbonitril (3,96 g, 40 mmol) i 350 ml eter i närvaro av 50 mg zinkjodid till rubrikföreningen, som iso- lerades i form av en viskös olja (7,3 g; m/e 255, IR (cmclz) 1575, 1204, 1075 mfl).
Exempel 137 Etyl-1-hydroxi-1-(4-metoxi-2-metyl-3-tienvl)- metankarboximidat-hydroklorid Det i exempel 131 beskrivna förfarandet till- lämpades på den i det föregående exemplet erhållna produk- ten (7,2 g) och man erhöll 5,8 g av en blandning av rub- rikföreningen och den motsvarande etoxietern (uppskattad medelst pnmr till ca 40 % metyleter och 60 % etyleter, som båda uppvisade m/e 243 och 229).
En portion av denna blandning (2,5 g) upptogs i 100 m1 metanol, lösningen kyldes till o - s°c och Hcl genomleddes i en timme. Efter omrörning i ytterligare en timme vid OOC indunstades reaktionsblandningen till en vis- kös olja. Genom omkristallisation i eter erhölls rubrikför- eningen (2,1 g; smältpunkt 123 - 12SoC under sönderdelning; m/e 229).
Exempel 138 Etyl-1-(hydroxi)-1-(4-etoxi-2-metyl-3-tienyl)- metankarboximidat-hydroklorid En portion av de blandade metyl- och etylest- :arna enligt det föregående exemplet (2,5 g) upptogs 1 100 ml etanol och lösningen kyldes till OOC. I den kalla lösningen inleddes HCl i en timme. Blandningen omrördes i ytterligare en timme vid 0°C och indunstades till en olja.
Denna kristalliserade vid triturering med eter. Genom åter- uppslamning i eter erhölls rubrikföreningen (2,07 g, smält- 10 15 20 25 30 35 40 81 461 039 punk: 1os - 1o7°c unaer sönaeraeinlng; m/e 243).
Exempel 139 5-(4-metoxi-2-mety1-3-tienyl)oxazolidin-2,4- -dion Med tillämpning av det i exempel 57 beskrivna förfarandet men med användning av en reaktionstid av 3,5 timmar vid rumstemperaturen omvandlades produkten enligt exempel 137 (2,0 g, 7,5 mmol) till rubrikföreningen, som omkristalliserades i toluen (0,52 g, smältpunkt 179 - 181°C; m/e 221;.1R (Kax) 1820. 1750, 1721, 1se3 =m'*).
Exempel 140 5-(4-etoxi-2-metyl-3-tienyl)oxazolidin-2,4- :Elen På samma sätt som i det föregående exemplet omvandlades produkten enligt exempel 138 (1,9 g) till rubrikföreningen (245 mg, smältpunkt 136 - 138°C; m/e 241; IR (xsr) 1824, 1743 cm"1).
Exempel 141 5-hydroxi-(2,5-dimetyl-3-furyl)-2,4,6(1H,3H,- 5H)pXrimidintrion Isopropyleter (35 ml) kyldes till -68°C. Bu- tyllitium (S ml av en 2,1M-lösning i hexan, 10,5 mmol) tillsattes, varvid temperaturen fick stiga till -60°C.
Därefter tillsattes droppvis 2,5-dimetyl-3-jodfuran (J.
Am. Chem. Soc. 70, p. 739 /1948/); 1,2 ml, 9 mmol), var- vid temperaturen hölls mellan -65 och -68°C. Efter omrör- ning i 0,5 timme vid -68°C tillsattes droppvis under lop- pet av 30 minuter en lösning av vattenfri alloxan (1,5 g, 10,6 mmol) i 15 ml tetrahydrofuran, varvid temperaturen hölls mellan -65 och -60°C. Den under omrörning hållna reaktionsblandningen uppvärmdes under 15 minuter till 0°C, 1N-HCl (25 ml) tillsattes och den organiska fasen avskil- des. Den vattenhaltiga fasen extraherades med 20 ml etyl- acetat. De organiska faserna kombinerades och tvättades med 10 ml vatten, varpå de indunstades. Man erhöll på detta sätt rubrikföreningen (Ü g, Rf (1:5 etylacetatzhexan/ 5 % ättiksyra) 0,05).
Exempel 142 S-(2,5-dimetyl-3-furyl)oxazolidin-2,4-dion Den i det föregående exemplet erhållna produk- 10 15 20 25 30 35 40 461 039 “z ten (1 g) upptogs i 10 ml 1N-NaOH och lösningen hölls 1 15 minuter, varpå den extraherades med 5 ml etylacetat, surgjordes med ättiksyra och extraherades med 25 ml etyl- acetat. Det sura extraktet tvättades med 5 ml vatten och indunstades till en fast återstod (340 mg). Denna kroma- tograferades på 50 ml kiseldioxidgel med användning av etylacetatzhexan 1:1 som elueringsmedel och tunnskikts- kromatografisk övervakning. Rena fraktioner kombinerades, indunstades till torrhet och återstoden omkristallisera- des i eter-hexan, varigenom man erhöll den renade rubrik- förening (170 mg; emältpunkt 144 - 14s°c; m/e 195; af (1:5 etylacetatzhexan/5 % ättiksyra) 0,3; Rf (etylacetat: hexan 1:1) 0,55).
Analys: % C % H % N Beräknat för CeHeO~N: 55,38 4,65 7,18 Funnet: 55,15 4,76 7,04 Exemgel 143 5-hydroxi-5-(4-jod-3-fugyl)-2,4,6(1H,3H,5H)- gxrimidintrion 3,4-dijodfuran (0,96 g, 3 mmol) i 5 ml eter sattes långsamt till en kall (~65°C) lösning av butylli- tium (2 ml av en 2,3M-lösning i hexan, 4,6 mmol) i 15 ml eter. Blandningen omrördes i 20 minuter vid -65°C. Vat- tenfri alloxan (0,57 g, 4 mmol) löstes i 10 ml tetrahydro- furan och lösningen sattes långsamt till 4-jod-3-furyl- litiumlösningen vid -65°C. Efter 10 minuter vid nämnda temperatur uppvärmdes reaktionsblandningen till 15°C, surgjordes med 15 ml 1N-HCl och extraherades med eter.
Eterextraktet tvättades med 10 ml vatten, koncentrerades till torrhet och återstoden triturerades med 2 ml hexan, varigenom man erhöll rubrikföreningen (108 mg; m/e 336; Rf (1:1 etylacetatzhexan/5 8 ättiksyra) 0,5).
Exemgel 144 5-(4-jod-3-furyl)oxazolidin-2,4-dion Den i det föregående exemplet erhållna produk- ten (100 mg) fick stå med 1 m1 1u-neon 1 15 minuter vid rumstemperaturen. Reaktionsblandningen surgjordes med ät- tiksyra, extraherades med 3 ml etylacetat och det organis- ka extraktet tvättades med 1 ml vatten, varpå det induns- tades till ett gummi (63 mg). Râmaterial (120 mg) fram- 10 15 20 25 30 35 83 461 039 ställt på detta sätt kromatograferades på S0 ml kiseldi- oxídgel med användning av etylacetatzhexan 1:1 som elue- ringsmedel och under tunnskiktskromatografisk övervakning.
De första fraktionerna från kolonnen kombinerades och in- dunstades till ett gummi (78 mg). Detta kristalliserades i kloroform och man erhöll renad rubrikförening (45 mg; smältpunxt 140 - 144%).
Analys: % C % H % N Beräknat för C1H~O~NI: 28,69 1,38 4,78 Funnet: 28,37 1,62i 4,74 Exempel 145 5-(5-klor-7-benso[b]furanyl)oxazolidin-2,4- ;<fi_°f¿ Rubrikföreningen i exempel 50 (100 mg, 0,39 mmol) suspenderades i 6 ml kloroform och bis(trimetylsi- lyl)trifluoracetamid (100 mg, 0,104 ml, 0,39 mmol) till- sattes i en portion. Efter omrörning i en minut tillsat- tes N-bromsuccinimid (69 mg, 0,39 mmol) tillsammans med en spârmängd (en enda kristall) bensoylperoxid. Bland- ningen upphettades vid återflödestemperaturen i 2 timmar, kyldes till rumstemperaturen, olösliga beståndsdelar av- filtrerades och filtratet indunstades under en kväveström till en halvfast återstod. Denna fördelades mellan 1N-NaOH och etylacetat. Den vattenhaltiga fasen avskildes, tvätta- des med nytt etylacetat, surgjordes med 1N-H01 och extra- herades med tre portioner kloroform. Kloroformextrakten kombinerades, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till en olja. Rubrikföreningen kristalliserades i toluen (44 mg; smältpunkt 154 - 157°C; m/e 251, 253).
Framställningsförfarande 1 2-etoxi-3-pyridinkarboxylsyra Natriumetoxid framställdes genom tillsats av natrium (1,4 g, 0,06 mol) portionsvis till 50 ml vatten- fri etanol. Lösningen utspäddes med 20 ml etanol och 4,5 g 2-klorpyridin-3-karboxylsyra tillsattes. Reaktionsbland- ningen upphettades i etttryckkärlav stål vid 170°C i 6 10 15 20 '25 30 35 40 84 461 059 timmar. Kärlet kyldes och innehållet föràngades till torr- het i vakuum. Återstoden upptogs 1 150 ml vatten och lös- ningen surgjordes till konstant pH 4,5. Vattenlösningen mättades med salt och extraherades med fyra portioner etylacetat. Etylacetatfaserna kombinerades och tvättades med-saltvatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll rubrik- föreningen (4,33 g, smältpunkt 85 - 88°C).
Framställningsförfarande 2 2-metoxi-3-pyridinkarbogylsyra En stâlautoklav försedd med omrörare beskic- kades först med metanol (2,8 l), därefter med natriummet- oxid (259 g) (i portioner, varvid temperaturen hölls un- der 35°C) och till sist med 2-klor-3-pyridinkarboxylsyra (190 9). Autoklaven tillslöts och reaktionsblandningen upphettades vid 110°C (345 kPa övertryck) i 48 timmar.
Reaktionsblandningen kyldes till 25°C och uttömdes ur autoklaven. De fasta beståndsdelarna avfiltrerades. Filt- ratet indunstades och man erhöll ett andra utbyte. Dessa för- faringssteg upprepades, till dess att väsentligen hela mängden metanol hade avlâgsnats. De olika utbytena av fast sub- stans kombinerades, upptogs i 2,5 l vatten och lösningen surgjordes med koncentrerad saltsyra till pH 2,7, varvid temperaturen hölls under 20°C. Den utfällda produkten granulerades i 30 minuter vid 1S°C och avfiltrerades (141 g). Renad rubrikförening erhölls genom omkristalli- sation 1 etylacetat-hexan (12o,s 9, smaitpunxt 146 - 1so°c).
Framställningsförfarande 3_ Etyl-2-(6-klor-8-kinolyl)-2-oxoacetat 8-brom-6-klorkinolin (J. Het. Chem. 6, pp. 243 - 245 /1969/; 6 g, 0,025 mol) i 50 ml tetrahydrofuran sattes droppvis under loppet av 10 minuter till en bland- ning av butyllitiu (2,3M i hexan, 12,2 ml, 0,028 mol) och 40 ml tetrahydrofuran, som hölls vid -70°C. Efter ytter- ligare 30 minuter vid denna temperatur tillsattes dropp- vis en kall (OOC) lösning av dietyloxalat (14,6 g, 0,10 mol) i 50 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen hölls vid OOC i en timme, varpå reaktionen avbröts vid 0 - SOC med isättika (17 ml) i 50 ml tetrahydrofuran. Sedan reak- tionsblandningens temperatur därefter höjts till rumstem- 10 15 20 25 30 35 40 85 461 039 peraturen hälldes den i 500 ml vatten och det hela ut- späddes med S00 ml etylacetat och 500 ml mättad natrium- bikarbonatlösning. Den organiska fasen avskildes, tvät- tades med 500 ml ny natriumbikarbonatlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och in- dunstades till en olja. Genom triturering med hexan (2 x 100 ml) erhölls rubrikföreningen (2,1 g, smältpunkt 107 - 11o°c; m/e zss/263).
Framställningsförfarande 4 Etyl-2-(6-klor-8-kinolyl)~2-hydroxiacetat Natriumborhydrid (2,5 g, 0,066 mol) löstes i 300 ml etanol vid 10°C och lösningen sattes i en por- tion till en lösning av den i det föregående framställ- ningsförfarandet erhållna produkten (2,0 g, 0,0076 mol) i 200 ml etanol, vilken lösning hade en temperatur av 10°C. Efter några få minuter utspäddes reaktionsbland- ningen med 750 ml etylacetat och 750 ml vatten. Vatten- fasen extraherades med 250 ml nytt etylacetat. De orga- niska faserna kombinerades, tvättades med saltvatten (3 x 250 ml), torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll rub- rikföreningen, först i form av en olja, som därefter kristalliserade, när den fick stå (1,87 g; smältpunkt 121 - 1z4°c; m/e 267/265).
Framställningsförfarande 5 Etyl-2-(6-fluor-8-kínolyl)-2-oxoacetat A På sätt som angives i framställningsförfa- rande 3 omvandlades 8-brom-6-fluorkinolin (J. Het. Chem. 6, pp. 243 - 245 /1969/; 4,5 g, 0,02 mol) till rubrik- föreningen, som triturerades i hexan (1,6 g; smältpunkt 114 - 117°c).
Framställningsförfarande 6 Etyl-2-(6-fluor-8-kinolyl)-2-hydroxiacetat På sätt som angives i framställningsförfa- rande 4 omvandlades den i det föregående framställnings- förfarandet erhållna produkten (1,5 9, 6,1 mmol) till rubrikföreningen. Produkten som först erhölls i form av en grumlig olja upptogs i etylacetat, tvättades med salt- vatten, torkades, filtrerades och indunstades till en ol- ja, som snabbt kristalliserade (1,23 g, smältpunkt 84-87°C). 461 10 15 20 25 30 35 40 86 039 Pramställningsförfarande 7 6-hydroxikinolin-5-karbaldehyd Natriumhydroxid (25 g) löstes i 35 ml vatten under kylning. Lösningen försattes med 6-hydroxikinolin (S g) i 15 ml kloroform och reaktionsblandningen upphet- tades vid återflödestemperaturen (ca 90°C) i 12 timmar, varunder ytterligare tvâ portioner om vardera 15 ml klo- roform tillsattes, den ena efter 2 timmar och den andra efter 6 timmar. Reaktionsblandningen kyldes och den råa produkten avfiltrerades, varpå den löstes i 125 ml hett vatten, den så erhållna lösningen behandlades med aktiv- kol, filtrerades het, kyldes och surgjordes med ättiksy- ra, varpå rubrikföreningen avfiltrerades (2,5 g; smält- punkt 136 - 137OC: m/e 173; pnmr/CDCI3 uppvisar aldehyd- proton vid 10,5 ppm och aromatiska protoner vid 7,2 - 9,4 Ppm).
Framställningsförfarande 8 6-metoxikinolin-S-karbaldehyd Den i det föregående framställningsförfaran- (1,7 g, 9,8 mmol) kombinerades med kaliumkarbonat (1,21 g, 8,8 mmol). Di- metylsulfat (0,83 ml, 8,8 mmol) en omrördes vid rumstemperaturen i 16 timmar. Ytterligare kaliumkarbonat (0,34 g, 2,5 mmol) och dimetylsulfat (0,23 det erhållna produkten i 85 ml aceton tillsattes och blandning- ml, 2,5 mmol) tillsattes och blandningen omrördes i ytter- ligare 4 timmar vid rumstemperaturen och därefter 3 timmar vid 60°C. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatu- ren, saltet avfiltrerades och filtratet indunstades till torrhet. Aterstoden upptogs i etylacetat, lösningen tvät- tades först med två portioner IN-NH~OH, därefter med vat- ten och till sist med saltvatten, torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet induns- tades, varigenom man erhöll rubrikföreningen (0,78 g, Rf (etylacetat:kloroform 2:1) 0,35; pnmr/CDCI3/6 (ppm): 4,2 (s, 3H), 7,4 - 9,1 (m, SH), 10,3 (s, 1H).
Framställningsförfarande 9 7-hydroxikinolin-8-karbaldehyd På sätt som angives i framställningsförfaran- de 7 omvandlades 7-hydroxikinolin (5 9) till rubrikfören- ingen (3,3 g, smältpunkt 127 - 130°C; m/e 173; pnmr/CDCI3 10 15 20 25 30 35 40 87 461 039 uppvisar aldehydproton vid 10,8 ppm, aromatiska protoner vid 7,0 - 8,9 ppm.
Framställniggsförfarande 10 7-metoxikinolin-8-karbaldehyd På sätt som angives i framställningsförfaran- de 8 omvandlades den i det föregående framställningsförfa- randet erhållna produkten (3,3 g, 19 mmol) till rubrikför- eningen [2,1 g, pnmr/CDCl;/6 (PPm): 4,1 (s, 3H), 7,5 - 9,0 (m, sn), 11,2 (s, 1fl)].
Framställningsförfarande 11 6-klorkroman Zinksvamp (75 g), 7,5 g kvicksilver(II)klorid, 125 ml vatten och 4 ml koncentrerad saltsyra kombinerades och skakades i 5 minuter, varpå blandningen fick stå så att det amalgamerade zinket avsatte sig. Vätskefasen av- dekanterades. En blandning av 100 ml vatten och 126 ml koncentrerad saltsyra och därefter 6-klor-4-kromanon (15 g) sattes till metallen och blandningen kokades under åter- flöde i 1,5 timmar, kyldes till rumstemperaturen, vätske- fasen avdekanterades från zinken och extraherades med tre portioner eter. Extrakten kombinerades, torkades över vat- tenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till en olja (14 g). Denna kromatograferades på 400 g kiseldi- oxidgel med användning av hexanzeter 9:1 som elueringsme- del och tunnskiktskromatografisk övervakning. Fraktioner om vardera 15 ml uppsamlades. Rena produktfraktioner kom- binerades och indunstades, varigenom man erhöll rubrik- föreningen i form av en olja (8,72 g; pnmr/CDC1;/6 (PPm): 2,0 (m, 2H), 3,7 (t, 28), 4,1 (t, ZH), 6,9 (m, 3H); m/e 170/168; Rf (hexan:eter 2:1) 0,88).
Framställningsförfarande 12 6-klorkroman-8-karbaldehyd Den 1 det föregående framställningsförfaran- det erhållna produkten (8,6 g, 0,051 mol) i 75 ml mety- lenklorid kyldes i ett is-vattenbad. Titantetraklorid (19,34 g, 11,2 ml, 0,102 mol) tillsattes och därefter tillsattes droppvis 1,1-diklormetyl-metyleter (6,2 g, 0,054 mol). Reaktionsblandningen omrördes vid 0°C i 30 minuter och hälldes därefter långsamt in i 400 ml mättad natriumbikarbonatlösning. Den vattenhaltiga fasen extra- 10 15 20 25 30 35 40 _ . .smm-ampwm 88 461 059 herades med tre portioner ny metylenklorid. De organiska faserna kombinerades och tvättades med saltvatten, torka- des över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och in- dunstades, varigenom man erhöll rubrikföreningen (7,9 g; smältpunkt 83 - 86°C; pnmr/CDCI3/6 (ppm): 2.0 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 7,1 - 7,5 (m, ZH), 10,2 (s, 1H), m/e 198/196).
Framställningsförfarande 13 6-fluorkroman Pâ sätt som angives i framställningsförfaran- de 11 omvandlades 6-fluor-4-kromanon (15 9) till kromato- graferad 6-fluorkroman (5,7 g; olja; pnmr/CDCI;/6 (ppm): 2.0 (m, ßfl), 3,8 (t, ZH), 4,1 (t, ZH), 6,8 (m, 3H); Rf (hexanzeter 2:1) 0,68; m/e 152).
Framställningsförfarande 14 6-fluorkroman-8-karbaldehyd På sätt som angives i framställningsförfaran- de 12 omvandlades den i det föregående framställningsför- farandet erhållna produkten (5,5 g, 0,036 mol) till rub- rikföreningen. Den isolerades först i form av en viskös olja, som därefter kristalliserades i hexan (3,4 g; smält- punkt s4 - s7°c; m/e 180).
Framställningsförfarande 15 3-metyl-5-isoxazolkarboxamid 3-metyl-5-isoxazolkarboxylsyra (20 g) kokades under âterflöde i 10 timmar i 350 ml tionylklorid och om- rördes därefter vid rumstemperaturen i 16 timmar. Reak- tionsblandningen klargjordes genom filtrering och induns- tades till en olja. Denna triturerades flera gånger med het hexan och de kombinerade hexantrituraten indunstades och man erhöll syraklorid (16,2 - 21 9) i form av en fast substans.
Sá framställd syraklorid (35 g) sattes under omrörning portionsvis till 300 ml koncentrerad ammonium- hydroxid vid rumstemperaturen. Efter granulering 1 en tim- me avfiltrerades rubrikföreningen (24,2 g, smältpunkt 1so - 1a2°).
Framställningsförfarande 16 3-metyl-5-isoxazolkarbonitril Den i det föregående framställningsförfarandet 10 15 20 25 30 35 40 89 461 039 erhållna produkten (S g) blandades omsorgsfullt med fos- forpentoxid (10 g) och blandningen placerades i ett olje- bad, som förupphettats till 140°C. Badets temperatur höj- des till 200°C och rubrikföreningen avdestillerades i vakuum (2,9 9; IR (film) nitrilband vid 2220 cm-1, ingen amidtopp i området 1700 cm_1).
Framställningsförfarande 17 3-metyl-5-isoxazolkarbaldehyd Den i det föregående framställningsförfaran- det erhållna produkten (1,08 g, 0,01 mol) löstes i 25 ml eter och lösningen kyldes till -40°C. Diísobutylaluminium- hydrid (12 ml av en 1M-lösning i hexan, 0,012 mol) till- sattes vid -40°C under loppet av 15 minuter. Blandningen omrördes vid en temperatur mellan -30 och -35°C i 10 mi- nuter. Medan temperaturen hölls vid -20°C tillsattes 60 ml etylacetat. Medan temperaturen hölls vid -25°C till- sattes droppvis 15 ml metanol och medan temperaturen hölls under -20°C tillsattes 3 ml 6N-HCl. Reaktíonsblandningen uppvärmdes till SOC och den organiska fasen tvättades med 25 ml vatten, varpå den indunstades till en olja. Oljan kromatograferades på 50 ml kiseldioxidgel med användning av eterzhexan 1:1 som elueringsmedel. Produktfraktioner kombinerades och indunstades och man erhöll rubrikfören- ingen (0,42 g; smältpunkt 39 - 41°C). Ett litet prov re- nades ytterligare genom sublimering och hade därefter en smäupunkt av 43 - 4s°.
Framställningsförfarande 18 5-klorbensofb]furan-2-karboxylsyra S-klorsalicylaldehyd (31,3 g, 0,2 mol) löstes i 200 ml 2-butanon. Kaliumkarbonat (82,9 g, 0,6 mol) och därefter dietyl-2-brommalonat (95,6 g, 0,4 mol) tillsattes och blandningen upphettades vid återflödestemperaturen i S timmar. Efter kylning avfiltrerades salter och reaktions- blandningen koncentrerades till en olja. Denna fördelades mellan S00 ml 10 % svavelsyra och 500 ml eter. Den vatten- haltiga fasen extraherades med ny eter (2x 250 ml). De kombinerade organiska faserna tvättades med saltvatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till en andra olja. Denna andra olja lös- tes i 400 ml av en 10 % lösning av kaliumhydroxid i etanol, n. 10 15 20 25 30 35 90 461 039 lösningen upphettades vid âterflödestemperaturen 1 en tim- me och koncentrerades till fast substans. Denna löstes i 1500 ml vatten, från lösningen avfiltrerades spårmängder olösligt material, filtratet surgjordes med 6N-HCl och den utfällda fasta substansen avfiltrerades. Renad rub- rikförening erhölls genom âteruppslamning av den fasta substansen i en liter vatten (19 g, smältpunkt 259 - 262°C, m/e 198/196).
Framställningsförfarande 19 S-klorbenso]b|furan Den i det föregående framställningsförfaran- det framställda rubrikföreningen (7,8 g) kombinerades med kopparpulver (700 mg) och kinolin (50 ml) och blandningen upphettades vid âterflödestemperaturen i 50 minuter, kyl- des därefter till rumstemperaturen och utspäddes med 500 ml eter. Olösliga beståndsdelar avfiltrerades och filtra- tet tvättades först med 2N-HCl (5 x 200 ml) och därefter en gång med saltvatten, torkades över vattenfritt magne- siumsulfat och koncentrerades till en olja (6,2 g). Oljan kromatograferades genom 200 g kiseldioxidgel med använd- ning av eter som elueringsmedel och uppsamling av fraktio- ner om vardera 300 ml. Fraktionerna 1 och 2 kombinerades och indunstades, varigenom man erhöll rubrikföreningen i form av en olja (6,1 g).
Framställningsförfarande 20 s-kiør-z , s-dinydrobenso [b] faran Pd/C (5 %, 12,2 9) i 400 ml ättiksyra för- hydrerades vid atmosfärstrycket och 25°C. Den i det fö- regående framställningsförfarandet erhållna rubrikför- eningen (6,1 g) i 100 ml ättiksyra tillsattes och hydre- ringen fortsattes till dess att något mer än 1 ekviva- lent väte förbrukats. Katalysatorn Återutvanns genom av- filtrering över diatomacéjord. Filtratet neutraliserades med en mättad kaliumkarbonatlösning och extraherades med eter (4 x 200 ml). De kombinerade extrakten tvättades med saltvatten, torkades över vattenfritt magnesiumsul- _ 5 fat, filtrerades och indunstades till en olja. Denna kro- matograferades på 400 g kiseldioxidgel med användning av hexan-3% eter som elueringsmedel. Fraktioner om vardera 15 ml uppsamlades under tunnskiktskromatografisk övervak- ning. Rena produktfraktioner 70 - 90 kombinerades och in- 10 15 20 25 30 35 91 461 059 dunstades, varigenom man erhöll rubrikföreningen (2,l5 g; olja; Rf 0,32 (hexan); m/e 156/154).
Framställnings förfarandet 21 5-klor-2,3-dihydrobenso[h]furan-7-karbaldehyd På sätt som angives i framställningsförfaran- de 12 omvandlades rubrikföreningen i det föregående fram- ställningsförfarandet (2,1 g) till råprodukt förorenad med en isomer aldehyd. Renad rubrikförening erhölls genom dige- rering av râprodukten i 50 ml kokande hexan, filtrering och ky1n1ng av fiicrazet (o,93 g; smäitpunkt 79 - a1°c; af o,ss (kloroform): m/e 184/182).
Framställningsförfarande 22 3-furaldehxd 3-furylmetanol (19,6 g, 0,2 mol) i 50 ml me- tylenklorid sattes droppvis till en uppslamning av pyri- diniumklorkromat (64,5 g, 0,3 mol) i 450 ml metylenklo- rid. Den exotermiska reaktionen, som ledde till kraftig âterflödeskokning, reglerades genom tillfällig kylning med ett isbad. Efter 60 minuter hade en gummiartad, fast substans utfallit. Reaktionsblandningen utspäddes med 600 ml eter och den övre vätskefasen avskildes genom en kombination av dekantering och filtrering. Filtratet pas- serades genom "Florisil“ (syntetiskt magnesiumsilikat) i en kort kolonn med användning av eter som elueringsmedel.
WDe uppsamlade fraktionerna kombinerades och indunstades till en olja. Genom destillation av oljan erhölls 3-fur- alaehya (7,6 g, smäitpunxc se - 72°c/40 - 45 mm Hg).
Alternativt framställdes denna aldehyd genom Rosenmund-reduktion av 3-furankarboxylsyraklorid (Hayes, J. Am. Chem. Soc. 71, 2581 /1949/).
Framställningsförfarande 23 2-(2-furyl)-1,3-dioxolan 2-furaldehyd (42 ml, 0,5 mol), etylenglykol (50 ml, 0,9 mol) och p-toluensulfonsyra (ca 200 mg) kom- binerades i 150 ml toluen och blandningen kokades under 92 461 059 10 15 20 25 30 35 40 âterflöde i 6 timmar, medan man uppsamlade det som bi- produkt bildade vattnet i en Dean-Stark-fälla. Bland- ningen kyldes, utspäddes med 500 ml eter och klargjor- des genom filtrering. Filtratet tvättades med 200 ml mättad natriumbikarbonatlösning och den organiska fa- sen klargjordes återigen genom filtrering. Detta and- ra filtrat tvättades med 200 ml vatten och den organis- ka fasen indunstades till torrhet, varigenom man erhöll 2-(2-furyl)-1,3-dioxolan i form av en olja (45 g).
Framställningsförfarande 24 2-(5-klor-2-furyl)-1,3-dioxolan 2-(2-furyl)-1,3-dioxolan (14 g, 0,1 mol) lös- tes i 100 ml tetrahydrofuran och lösningen kyldes till en temperatur mellan -25 och -20°C. Medan temperaturen hölls inom detta intervall tillsattes butyllitium i hexan (45 ml av en 2,2M-lösning, 0,1 mol) under loppet av 10 minuter. Blandningens temperatur tilläts stiga till OOC under loppet av 25 minuter och kyldes därefter på nytt till -30oC. Medan temperaturen hölls mellan -30 och -ZSOC tillsattes under loppet av 5 minuter hexakloretan (23,7 g, 0,1 mol) i 50 ml tetrahydrofuran. Reaktionsbland- ningen uppvärmdes till rumstemperaturen, omrördes i 1,5 timmar, kyldes på nytt till SOC och utspäddes långsamt med S00 ml vatten. Produkten extraherades in i eter (2 x S00 ml) och utvanns i form av en olja (15,8 g) genom förångning till torrhet. Oljan kromatograferades på ki- seldioxidgel (200 ml) med användning av hexanzetylacetat 8:1 som elueringsmedel och under övervakning medelst tunnskiktskromatografering på kiseldioxidgel och använd- ning av samma elueringsmedel. De tidiga, produkthaltiga fraktionerna kombinerades och indunstades och man erhöll renad 2-(5-klor-2-furyl)-1,3-dioxolan i form av en olja (5 g; Rf (hexan:etylacetat 8:1) 0,6).
Framställningsförfarande 25 5-klor-2-furaldehzd 2-(5-klor-2-furyl)-1,3-dioxolan (4,8 g) lös- tes i 20 ml eter. 6N-HCl (10 ml) tillsattes och tvåfas- blandningen omrördes i en timme vid rumstemperaturen.
Eterfasen avskildes, tvättades med vatten och indunsta- des, varigenom man erhöll 5-klor-2-furaldehyd i form av 10 15 20 25 30 35 40 93 461 059 en olja (2,8 9).
Framställningsförfarande 26 5-brom-2-furylkarboxamid 5-brom-2-furankarboxylsyra (20 g) kokades under återflöde i 3 timmar med 60 ml tionylklorid och den motsvarande syrakloriden isolerades genom indunst- ning i form av en olja. Syrakloriden sattes droppvis till 150 ml under omrörning hållen koncentrerad ammo- niumhydroxid. Genom filtrering erhölls 5-brom-2-furyl- xarboxamia (17,o g, smaltpunkt 140 - 143°c).
Framställningsförfarande 27 S-brom-2-furylkarbonitril 5-brom-2-furylkarboxamid (10 g) kombinera- des med 50 ml fosforoxiklorid och det hela kokades un- der återflöde i 24 timmar. Blandningen hälldes på is.
Produkten extraherades in i eter. Etern förångades och man erhöll 5-brom-2-furylkarbonitril i form av en olja (6,4 9).
Framställningsförfarande 28 5-brom-2-furaldehvd 5-brom-2-furylkarbonitril (2,3 g, 13 mmol) löstes i 50 ml eter och lösningen kyldes under käve till -10°C. Diisobutylaluminiumhydrid (1,9 g, 13 mmol) i form av en 25 % lösning i toluen tillsattes droppvis, varvid temperaturen hölls i närheten av -10°C. Reaktionsbland- ningen, vars temperatur tilläts stiga till rumstemperatu- ren, omrördes i ungefär 6 timmar, varpå den kyldes till 0 - 5°C, utspäddes med 1 ml metanol, surgjordes med 3N-BCl, tvättades med vatten och indunstades. Man erhöll 5-brom- -2-furaldehyd (1,2 g, smältpunkt 74 - 76°C).
Framställningsförfarande 29 3-brom-2-furaldehxd Fosforoxiklorid (6,5 g, 70 mmol) sattes till dimetylformamid (5,4 g, 70 mmol) vid en temperatur mellan 0 och 10°C. Den så erhållna uppslamningen utspäddes med 10 ml etylendiklorid. Blandningens temperatur hölls i när- heten av 10°C och 3-bromfuran (9,2 g, 63 mmol) tillsattes.
Reaktionsblandningen upphettades därefter vid 58 - 60°C i en timme, varpå den kyldes på nytt till IOOC. Natriumace- tat-trihydrat (15 9) löstes i 25 ml vatten och lösningen 10 15 20 25 30 35 40 94 I 461 059 tillsattes långsamt och under god omrörning, varvid tem- peraturen hölls mellan 10 och 30°C. Blandningen återupp- hettades vid 68 - 72°C i 20 minuter, kyldes till rums- temperaturen och utspäddes med 20 ml vatten. Produkten extraherades in i 75 ml eter och eterextraktet tvättades med vatten, varpå det koncentrerades. Man erhöll 3-brom- -2-furaldehyd i form av en olja (0,9 9. Rf (hexan:etyl- acetat 3:1) 0,65).
Framställniggsförfarande 30 3-jodfuran 3-bromfuran (14,7 g, 0,1 mol) i 100 ml eter kyldes till -70°C. Butyllitium (42 ml av en 2,4M-lösning, 0,1 mol) i hexan tillsattes droppvis under loppet av 0,5 timmar, varvid temperaturen hölls mellan -70 och -65oC.
Jod (25 g, 0,1 mol) i 200 ml eter tillsattes därefter un- der loppet av en timme, varvid temperaturen hölls inom nämnda intervall. Reaktionsblandningen uppvärmdes till rumstemperaturen och kyldes därefter åter till 2°C. Vat- ten (100 ml) tillsattes droppvis. Eterfasen avskildes, tvättades med en vattenlösning av tiosulfat och därefter med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat, in- dunstades till en olja, som destillerades. Man erhöll på detta sätt 3-jodfuran (1S,7 g, kokpunkt 48OC/28 mm Hg).
Framställningsförfarande 31 3-metoxifuran Natriummetall (5,6 g, 0,24 mol) löstes i 150 ml torr metanol. 3-jodfuran (15,7 g, 0,08 mol) och kop- par(I)oxid (8 g, 0,1 mol) tillsattes och blandningen ko- kades under återflöde och kraftig omrörning i 42 timmar.
Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperaturen, utspäd- des med 200 ml vatten och produkten extraherades in i 100 ml eter. Eterextraktet tvättades med 15 ml vatten, torka- des över vattenfritt natriumsulfat och indunstades, vari- genom man erhöll rå 3-metoxifuran (ca 3 - 4 g med en ren- het av ungefär 50 %) lämplig för vidarebehandling.
Framställningsförfarande 32 5~fenyl-2-tenaldehyd 1-fenyltiofen (1,6 g, 0,01 mol, framställd enligt J. Am. Chem. Soc. 46, 2339 /1924/) löstes i 20 ml tetrahydrofuran och lösningen kyldes till ~40oC. Butyl- 10 15 20 25 I 30 35 40 95 461 059 litium i hexan (4,5 ml av en 2,2M-lösning) tillsattes under loppet av 3 minuter, varvid temperaturen hölls mellan -40 och -30°C. Blandningen uppvärmdes till 0°C och kylaes därefter till -4o°c. olmetyiformamia (1,2 ml, 15 mmol) tillsattes, varvid temperaturen hölls mel- lan -40 och -30°C. Blandningen uppvärmdes till rumstem- peraturen och hölls vid denna temperatur i 0,5 timmar, varpå den kyldes på nytt till 0°C. Reaktionen avbröts med 6 ml 6N-HCl. Reaktionsblandningen utspäddes med 10 ml vatten och extraherades med 20 ml eter. Genom in- dunstning av eterextraktet till torrhet erhölls råpro- dukt (1,9 g). Genom omkristallisation i ungefär 35 ml hexan erhölls renad 5-fenyl-2-tenaldehyd (0,9 g, smält- punkt 90 - 92°c).
Framställningsförfarande 33 4-brom-3-tenaldehyd 3,4-dibromtiofen (15 g, 0,062 mol, J. Org. chem. as, 2690 /1971/) 1 20 m1 ere: kyldes till -1o°c och butyllitium i hexan (34,8 ml av en 2,1M-lösning, 0,073 mol) tillsattes droppvis under loppet av 5 minu- ter. Efter omrörning i 5 minuter vid -70°C överfördes lösningen via nylonslang och med hjälp av kvävetryck till en lösning av dimetylformamid (6,8 g, 0,093 mol) i 35 ml eter. Den så erhållna blandningen upphettades vid återflödestemperaturen i 2 timmar, kyldes till rumstemperaturen, tvättades först med två portioner 1N-HCl, därefter med en portion mättad natriumbikarbo- natlösning och till sist med en portion saltvatten, tor- kades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till en olja. Denna destillerades två gånger och man erhöll 4-brom-3-tenaldehyd (5,7 g, kokpunkt 81 - s4°c/o,a mm ng; m/e 192/190).
Framställningsförfarande 34 2-fenvlfuran Anilin (46,5 g, 0,5 mol) kombinerades med 500 ml vatten och 100 ml koncentrerad saltsyra och blandningen kyldes till -5°C. Natriumnitrit (36,2 g, 0,525 mol) i 100 ml vatten tillsattes droppvis under loppet av 45 minuter, varvid temperaturen hölls mellan -3 och -5°C. Sedan tillsatsen slutförts omrördes bland- 10 15 20 25 30 35 40 96 461 039 ningen 1 30 minuter vid -SCC och zinkklorid (68 g) till- sattes. Maximal fällning av diazoniumsaltet erhölls ge- nom tillsats av 100 g natriumklorid. Blandningen omrördes i 5 minuter med kylbadet avlägsnat och filtrerades försik- tigt utan tvättning, varpâ lufttorkning genomfördes i 2 timmar. (En tidigare genomförd vakuumtorkning av denna produkt ledde till explosiv sönderdelning.) Det som mel- lanprodukt erhållna diazoniumsaltet suspenderades i 750 ml furan vid 0°C. Under kraftig omrörning tillsattes pulveriserad natriumhydroxid (5 g) och därefter vatten- fritt natriumaCetât (10 9). Reaktionsblandningen omrör- des i 5 timmar vid OOC och därefter i 16 timmar vid rums- temperaturen. Fast material avfiltrerades och filtratet indunstades, varigenom man erhöll råprodukt (25 ml olja).
Genom destillation av oljan erhölls 1-fenylfuran (9,2 - 9,6 g, kokpmmkt av - 9s°c/15 mm ng, kokpumk: so°c/1 mm ng).
Framställningsförfarande 35 2-fenyl-2-(2-tienyl)-1,3-dioxolan 2-bensoyltiofen (19 g, 0,1 mol) etylenglykol (11 ml, 0,2 mol), toluen (150 ml) och p-toluensulfonsyra (ca 0,2 g) kombinerades och det hela kokades under åter- flöde i 6 timmar. Det som biprodukt bildade vattnet upp- samlades i en Dean-Stark-fälla. Tunnskiktskromatografe- ring (etylacetat:hexan 1:8) indikerade att reaktionen var till 40 % fullständig. Mer etylenklorid (30 ml) tillsat- tes och återflödeskokningen fortsattes i 35 timmar. Reak- tionen var fortfarande ofullständig. Reaktionsblandningen utspäddes med 200 ml eter, tvättades med vatten (2 x 150 ml) och koncentrerades till torrhet. Återstoden kromato- graferades på ungefär 500 ml kiseldioxidgel med använd- ning av etylacetat:hexan 1:8 som elueringsmedel och med tunnskiktskromatografisk övervakning. De produkthaltiga fraktionerna, som rörde sig snabbare, kombinerades och indunstades och man erhöll 2-fenyl-2-(2-tienyl)-1,3-di- Oxolan (8 q, olja, Rf (etylacetatzhexan 1:8) 0,6).
Framställningsförfarande 36 Metyl-4-metoxi-3-tenoat Metyl-4-acetoxi-3-tenoat (US-PS 3 144 235; 10 gl löstes i 20 ml metanol och lösningen sattes till 100 ml metanol innehållande 0,31 ml koncentrerad svavel- 10 15 20 25 30 35 40, 97 461 039 syra. Blandningen kokades under återflöde i 4 dagar, var- på den neutraliserades med 0,6 g natriumacetat och lös- ningsmedlet avlägsnades genom förångning. Aterstoden upp- togs i 200 ml eter. Eterlösningen tvättades först med vat- ten (2 x 50 ml), därefter med 1N-NaOH (2 x 50 ml) och till sist med saltvatten (2 x 50 ml), torkades över vat- tenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till en olja, som kristalliserade, när den fick stå (4,35 g; smältpunkt 64 - 66°C).
När denna reaktionsblandning upparbetades ef- ter endast en dag erhölls ett lågt utbyte av reaktions- produkten (2,2 g). De båda 1N-NaOH-extrakten kombinera- des och surgjordes. Metyl-4-hydroxi-3-tenoat (5,13 g) utföll. När denna alkohol löstes i 100 ml metanol inne- hållande 0,3 ml koncentrerad svavelsyra och lösningen kokats under återflöde i 3 dagar erhöll man genom uppar- betning på ovan angivet sätt rubrikföreningen (2,10 g, smäitpunkt 64 - 66%).
Framställningsförfarande 37 1-(4-metoxi-3-tienyl)metanol Metyl-4-metoxi-3-tenoat (US-PS 4 144 235; 3,9 g, 23 mmol) löstes i 50 ml toluen och lösningen kyldes i ett bad av aceton och fast koldioxid. Diisobutylaluminium- hydrid (46 ml av en 1M-lösning i hexan, 46 mmol) tillsat- tes droppvis under loppet av 30 minuter. Blandningen om- rördes i ytterligare 2 timmar vid badtemperaturen, varpå dess temperatur fick stiga till rumstemperaturen. Medan temperaturen hölls under 30°C tillsattes långsamt metanol (14,7 g, 18,6 ml, 0,46 mol). Blandningen omrördes däref- ter i 16 timmar vid rumstemperaturen. När detta skett ha- de det bildats en granulär fällning. Blandningen filtre- rades över diatomacëjord med metanoltvätt. Filtratet kom- binerades med tvättvätskorna och det hela koncentrerades, varigenom man erhöll rubrikföreningen i form av en olja (2,8 g, m/e 144).
Framställningsförfarande 38 4-metoxi-3-tenaldehyd Pyridiniumklorkromat (6,4 g, 29,7 mmol) lös- tes i 100 ml metylenklorid och lösningen sattes i en por- tion till en lösning av den i det föregående framställ- 461 10 15 20 25 30 35 40 98 059 ningsförfarandet erhållna produkten (2,8 g, 19,8 mmol) som också var löst i 100 ml metylenklorid. Reaktions- blandningen omrördes vid rumstemperaturen 1 3 timar, utspäddes med 200 ml eter, varpå vätskefasen avdekan- terades från den svarta fällningen. Denna tvättades med eter (2 x 100 ml). Den avdekanterade vätskan kombinera- des med tvättvätskorna och det hela filtrerades. Filtra- tet tvättades först med tvâ portioner 1N-HCl, därefter med en portion vatten, sedan med två portioner 1N-NaOH och till sist med en portion saltvatten, varpå torkning genomfördes med vattenfritt magnesiumsulfat, som avfilt- rerades. Filtratet indunstades och man erhöll rubrikför- eningen i form av en olja (2,6 g; m/e 142; IR (CHzCl2) 1688, 1544 cm'1).
Framställningsförfarande 39 Etvl-4-etoxi-3-tenoat På ungefär det sätt som angives i US-PS 4 144 235 löstes metyl-4-acetoxi-3-tenoat (20 g) i 240 ml etanol och 0,62 ml koncentrerad svavelsyra sattes till lösningen. Reaktionsblandningen underkastades mild återflödeskokning i 79 timmar, varpå den neutraliserades med natriumacetat (1,2 9) och indunstades till en olja.
Denna fördelades mellan 400 ml eter och 50 ml vatten. Den organiska fasen avskildes och tvättades först med 75 ml vatten, därefter med 1N-NaOH (3 x S0 ml) och till sist med saltvatten (2 x 75 ml), varpå torkning genomfördes med vattenfritt magnesiumsulfat, som avfiltrerades. Filt- ratet indunstades och man erhöll rubrikföreningen i form av en olja (14,9 g, pnmr indikerar enbart etylester men ingen metylester).
Framställningsförfarande 40 1-(4-etoxi-3-tienyl)metano1 På sätt som angives i framställningsförfaran- de 37 omvandlades den i det föregående framställningsför- farandet erhållna produkten (14 g) till rubrikföreningen i form av en olja (9,15 g).
Framställningsförfarande 41 4-etoxi-3-tenaldehvd På sätt som angives i framställningsförfaran- de 38 omvandlades den i det föregående framställningsför- 10 15 20 25 30 35 40 99 461 039 farandet erhållna produkten (9,15 9) till rubrikfören- ingen. Den isolerades 1 form av en olja. Denna kristal- liserade snabbt vid kylning (8,18 g; smältpunkt 42 - 4s°c, m/e 1ss; Ia (rar) 3090, 2977, wsaa =m'*).
Framställningsförfarande 42 n-prQQyl-4-(n-propoxi)-3-tenoat Pâ sätt som angives i framställningsförfa- rande 39 men med 10 dagars kokning under återflöde om- vandlades metyl-4-acetoxi-3-tenoat (6 g) i 750 ml 1-pro- panol innehållande 0,19 ml koncentrerad svavelsyra till rubrikföreningen i form av en olja (5,4 g; m/e 228).
Pramställningsförfarande 43 1-14-(n-propoxi)-3-tienyl]metanol På sätt som angives i framställningsförfa- rande 37 reducerades den i det föregående framställnings- förfarandet erhållna produkten (5,4 g) till rubrikfören- ingen, som isolerades i form av en olja (3,44 g; m/e 172).
Framställningsförfarande 44 4-(n-propoxi)-3-tenaldehyd På sätt som angives i framställningsförfa- rande 38 omvandlades den i det föregående framställnings- förfarandet erhållna produkten (3,34 g) till rubrikfören- ingen 0,19 g; m/e 170; n: (much) 1689, 1539 CHF).
Pramställningsförfarande 45 Etyl-4-metoxí-2-metyl-3-tenoat Etyl-4-hydroxi-2-metyl-3-tenoat (Chem. Ber. 48, p. 593 /1915/; 7,8 g) kombinerades med 600 ml meta- nol och 0,25 ml koncentrerad svavelsyra och det hela ko- kades under återflöde i 21 timmar. Reaktionsblandningen indunstades till en olja. Denna upptogs i 500 ml eter.
Lösningen tvättades med 1N-NaOH (2 x S0 ml) och därefter en gång med saltvatten, torkades över vattenfritt magne- siumsulfat och indunstades. Man erhöll rubrikföreningen i form av en olja (7,8 g; m/e 200; pnmr/CDCI, innefattar singlett OCH;-protoner vid 3,9 ppm). Produkten var för- orenad med en ringa mängd av den motsvarande metylestern.
Framställningsförfarande 46 (4-metoxi-2-metyl-3-tienyl)metanol Den i det föregående framställningsförfaran- det erhållna produkten (7,8 g, 0,039 mol) löstes 100 ml 100 461 059 10 15 20 25 30 35 40 hexan och 75 ml toluen och lösningen kyldes till -78°C.
Diisobutylaluminiumhydrid (78 ml) av en 1M-lösning i hexan, 0,078 mol) tillsattes droppvis under loppet av 40 minuter. Blandningen omrördes 1 2 timmar vid -78°C, uppvärmdes till rumstemperaturen och omrördes i ytter- ligare 16 timmar. Metanol (25,0 g, 31,6 ml, 0,78 mol) sattes droppvis till reaktionsblandningen, medan tempe- raturen hölls under 30°C. Efter omrörning i 1,5 timmar vid rumstemperaturen klargjordes reaktionsblandningen genom filtrering över diatomacëjord. Tvättning med me- tanol genomfördes omsorgsfullt och filterkakan återupp- slammades. Slutligen genomfördes tvättning med metylen- klorid. Filtratet kombinerades med tvättvätskorna och blandningen torkades över vattenfritt magensiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll rub- rikföreningen i form av en olja (5,56 g; m/e 158; IR (Clwïlz) 3598, 1582, noe mfl).
Framställningsförfarande 47 4-metoxi-2-metyl-3-tenaldehyd På sätt som angives i framställningsförfa- rande 38 omvandlades den i det föregående framställ- ningsförfarandet erhållna produkten (5,4 g, 0,034 mol) till rubrikföreningen, som isolerades i form av en olja (5,23 g; Rf (kloroform) 0,36).
Claims (1)
1. Racemisk eller optiskt aktiv förening med formeln 0 0 (I) N-H 1 där R representerar RI eller , (a) g-z där R' är (Cl-C4)alkyl eller fenyl och X är halogen; ï n» där Y är (Cl-C3)alkoxi och Y" är väte eller halogen; 461 059 \O2 N Z' 201 - \ \ (c) eller _ /// ,/ 2' Z' där Z' är väte eller (Cl-C3)alkoxi och 2” är väte eller halogen; Å (crmn w (d) där W är halogen och n är 1 eller 2; / N/)\ I ene: N/>f (e) V N/ (f) \o där V är väte eller (Cl-C3)alky1; eller 5 2 eller X 461 059 m3 där Y är svavel eller syre; X är väte halogen, metyl, fenyl, bensgyl eller (C -C3)alkoxi; X är väte eller metyl och X är väte eller halogen; eller ett farmaceu- tiskt godtagbart katjonsalt därav, när R är väte; eller ett farmaceutiskt godtagbart syraaddítionssalt därav, när R innehåller en besisk kvävefunktionalitet.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17320680A | 1980-07-28 | 1980-07-28 | |
US06/222,202 US4367234A (en) | 1980-07-28 | 1981-01-02 | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
US06/252,962 US4342771A (en) | 1981-01-02 | 1981-04-23 | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
US06/252,961 US4332952A (en) | 1980-07-28 | 1981-04-23 | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8104543L SE8104543L (sv) | 1982-01-29 |
SE461039B true SE461039B (sv) | 1989-12-18 |
Family
ID=27497044
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8104543A SE461039B (sv) | 1980-07-28 | 1981-07-24 | Hypoglykemiska 5-substituerade oxazolidin-2,4-dioner |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5764692A (sv) |
AR (3) | AR230053A1 (sv) |
AU (2) | AU526733B2 (sv) |
CA (1) | CA1161843A (sv) |
CH (1) | CH653029A5 (sv) |
CS (1) | CS237320B2 (sv) |
DD (1) | DD202555A5 (sv) |
DE (1) | DE3129275A1 (sv) |
DK (1) | DK152650C (sv) |
ES (4) | ES504321A0 (sv) |
FI (1) | FI75820C (sv) |
FR (1) | FR2487350B1 (sv) |
GB (5) | GB2080803B (sv) |
GR (1) | GR75303B (sv) |
HK (1) | HK43886A (sv) |
IE (1) | IE51662B1 (sv) |
IL (1) | IL63424A (sv) |
IT (1) | IT1138111B (sv) |
KE (1) | KE3624A (sv) |
LU (1) | LU83513A1 (sv) |
MY (1) | MY8600596A (sv) |
NO (1) | NO812559L (sv) |
NZ (1) | NZ197854A (sv) |
PH (2) | PH21172A (sv) |
PL (1) | PL133220B1 (sv) |
PT (1) | PT73436B (sv) |
SE (1) | SE461039B (sv) |
SG (1) | SG56656G (sv) |
YU (2) | YU185481A (sv) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4689336A (en) * | 1981-01-02 | 1987-08-25 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones |
US4695634A (en) * | 1981-01-02 | 1987-09-22 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
GR78120B (sv) * | 1982-03-01 | 1984-09-26 | Pfizer | |
DE3233089A1 (de) * | 1982-09-07 | 1984-03-08 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Chinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses |
JPS59152382A (ja) * | 1983-02-18 | 1984-08-31 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | フリルオキサゾリル酢酸誘導体 |
US4968707A (en) * | 1987-06-10 | 1990-11-06 | Pfizer Inc. | Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents |
TW403748B (en) | 1994-11-02 | 2000-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same |
IL117208A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Nissan Chemical Ind Ltd | Indole type thiazolidines |
HUE027546T2 (en) | 2003-08-29 | 2016-10-28 | Brigham & Womens Hospital Inc | Hydantoin derivatives as cell necrosis inhibitors |
WO2008154484A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Mannkind Corporation | Ire-1a inhibitors |
CA2772760A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | President And Fellows Of Harvard College | Small molecule inhibitors of necroptosis |
WO2014145022A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | President And Fellows Of Harvard College | Hybrid necroptosis inhibitors |
AU2015360291A1 (en) | 2014-12-11 | 2017-07-13 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibitors of cellular necrosis and related methods |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE729852C (de) * | 1939-07-06 | 1943-01-04 | Carl Nachtigall | Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxooxazolidinen |
DE834992C (de) * | 1946-09-16 | 1952-03-27 | British Schering Res Lab Ltd | Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl- oder N-Aralkylderivaten der Oxazolidin-2, 4-dine |
US2721197A (en) * | 1953-01-05 | 1955-10-18 | Bristol Lab Inc | Bicyclic lactams |
US2954381A (en) * | 1958-12-03 | 1960-09-27 | Us Vitamin Pharm Corp | Heteroaryloxazolidinediones |
US3699229A (en) * | 1970-12-18 | 1972-10-17 | Abbott Lab | 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent |
DE2813873A1 (de) * | 1978-03-31 | 1979-10-11 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen |
US4200642A (en) * | 1978-08-21 | 1980-04-29 | Pfizer Inc. | Spiro-oxazolidindiones |
-
1981
- 1981-07-22 GB GB8122524A patent/GB2080803B/en not_active Expired
- 1981-07-22 SG SG305/86A patent/SG56656G/en unknown
- 1981-07-23 PL PL1981232330A patent/PL133220B1/pl unknown
- 1981-07-23 CS CS815646A patent/CS237320B2/cs unknown
- 1981-07-24 DE DE19813129275 patent/DE3129275A1/de active Granted
- 1981-07-24 SE SE8104543A patent/SE461039B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-07-27 DK DK334781A patent/DK152650C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-07-27 FR FR8114542A patent/FR2487350B1/fr not_active Expired
- 1981-07-27 GR GR65638A patent/GR75303B/el unknown
- 1981-07-27 NZ NZ197854A patent/NZ197854A/en unknown
- 1981-07-27 ES ES504321A patent/ES504321A0/es active Granted
- 1981-07-27 IL IL63424A patent/IL63424A/xx unknown
- 1981-07-27 IE IE1696/81A patent/IE51662B1/en unknown
- 1981-07-27 PT PT73436A patent/PT73436B/pt unknown
- 1981-07-27 IT IT23176/81A patent/IT1138111B/it active
- 1981-07-27 AU AU73436/81A patent/AU526733B2/en not_active Ceased
- 1981-07-27 NO NO812559A patent/NO812559L/no unknown
- 1981-07-27 PH PH25966A patent/PH21172A/en unknown
- 1981-07-27 YU YU01854/81A patent/YU185481A/xx unknown
- 1981-07-27 LU LU83513A patent/LU83513A1/fr unknown
- 1981-07-27 JP JP56117572A patent/JPS5764692A/ja active Granted
- 1981-07-27 CH CH4878/81A patent/CH653029A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-07-27 DD DD81232129A patent/DD202555A5/de unknown
- 1981-07-27 FI FI812339A patent/FI75820C/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-07-27 CA CA000382568A patent/CA1161843A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-04-27 AR AR289218A patent/AR230053A1/es active
- 1982-04-27 AR AR289216A patent/AR230281A1/es active
- 1982-04-27 AR AR289217A patent/AR229958A1/es active
- 1982-07-23 ES ES514314A patent/ES8306147A1/es not_active Expired
- 1982-07-23 ES ES514315A patent/ES8306148A1/es not_active Expired
- 1982-07-23 ES ES514316A patent/ES8305760A1/es not_active Expired
- 1982-11-02 AU AU90100/82A patent/AU548932B2/en not_active Ceased
-
1983
- 1983-01-03 PH PH28343A patent/PH18925A/en unknown
- 1983-04-22 YU YU00919/83A patent/YU91983A/xx unknown
- 1983-06-24 GB GB08317146A patent/GB2131422B/en not_active Expired
- 1983-06-24 GB GB08317147A patent/GB2128184B/en not_active Expired
- 1983-06-24 GB GB08317142A patent/GB2134104B/en not_active Expired
- 1983-06-24 GB GB08317143A patent/GB2134105B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-04-04 KE KE3624A patent/KE3624A/xx unknown
- 1986-06-09 HK HK438/86A patent/HK43886A/xx unknown
- 1986-12-30 MY MY596/86A patent/MY8600596A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI93115B (sv) | Förfarande för framställning av hypoglykemiska tiazolidindionderivat | |
US4342771A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
SE461039B (sv) | Hypoglykemiska 5-substituerade oxazolidin-2,4-dioner | |
CS249539B2 (en) | Method of 3-substituted 2-oxindole-carboxamides production | |
NO340366B1 (no) | Metode for fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre eller salter derav | |
US4721712A (en) | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents | |
US4332952A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
CA2528093A1 (fr) | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation | |
JP2002531553A (ja) | 新規化合物 | |
US4753956A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
US4689336A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones | |
US4381308A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
HU204520B (en) | Process for producing pharmaceutically active compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
US4565820A (en) | Hypoglycemic 5-pyrrolyl, indolyl and quinolyl substituted oxazolidine-2,4-diones and their use | |
US4423233A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
KR850000389B1 (ko) | 5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법 | |
US4695634A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
HU189701B (en) | Process for producing 5-substituted oxazolidine-2,4-dione derivatives | |
US4812471A (en) | Hypoglycemic 5-(isoxazolyl or isothiazolyl)-oxazolidine-2,4-diones | |
US4622406A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
GB2080802A (en) | Process for preparing 5-substituted dialuric acids | |
US4431810A (en) | Intermediates for the preparation of 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
US4562267A (en) | Intermediates of hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
CA1255657A (en) | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti- inflammatory agents | |
IE51666B1 (en) | Carboximidate intermediates for hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8104543-7 Effective date: 19930204 Format of ref document f/p: F |