CS237320B2 - Processing of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione - Google Patents

Processing of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione Download PDF

Info

Publication number
CS237320B2
CS237320B2 CS815646A CS564681A CS237320B2 CS 237320 B2 CS237320 B2 CS 237320B2 CS 815646 A CS815646 A CS 815646A CS 564681 A CS564681 A CS 564681A CS 237320 B2 CS237320 B2 CS 237320B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
dione
hydrogen
thienyl
Prior art date
Application number
CS815646A
Other languages
English (en)
Other versions
CS564681A2 (en
Inventor
Rodney C Schnur
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/222,202 external-priority patent/US4367234A/en
Priority claimed from US06/252,962 external-priority patent/US4342771A/en
Priority claimed from US06/252,961 external-priority patent/US4332952A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS838032A priority Critical patent/CS237346B2/cs
Priority to CS838034A priority patent/CS237348B2/cs
Publication of CS564681A2 publication Critical patent/CS564681A2/cs
Publication of CS237320B2 publication Critical patent/CS237320B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby určitých
5-furyl-, 5-thienyl-, 5-chromanyl-, 2,3-dihydrobenzo[b]furanyl-, a 5-isoxazolylderivátů oxazolidin-2,4-dionu, které jsou užitečné jako hypoglykemická činidla.
Přes již dřívější objev insulinu a jeho následující rozsáhlé použití při léčbě diabetes, a přes novější objev a použití sulfonylmočovin (například preparátů chlorpropamid, tolbutamid, acetohexamid a tolazamid) a biguanidů (například preparátů phenformin] jako orálně aplikovatelných hypoglykemických činidel, je léčba diabetes stále málo uspokojivá. Použití insulinu, nutné u vysokého procenta diabetiků, u nichž nejsou účinná stávající syntetická hypoglykemická činidla, vyžaduje několikanásobnou denní injekční aplikaci, kterou si pacient obvykle provádí sám.
Stanovení vhodného dávkování insulinu vyžaduje časté zjišťování obsahu cukru, v moči nebo v krvi. Aplikace příliš vysoké dávky insulinu vede к hypoglykemii, která může mít za následek mírné abnormality v hladině glukózy v krvi až kóma, nebo dokonce i smrt. V případech, kdy jsou účinná, se před insulinem upřednostňují syntetická hypoglykemická činidla, která se snadněji aplikují a mají menší sklon vyvolávat těžké hypoglykemická reakce. Klinicky upotřebitelné hypoglykemické prostředky však naneštěstí vykazují jiné projevy toxicity, které omezují jejich použití. Obecně však platí, že selže-li v individuálním případě některé z těchto činidel, může mít jiné činidlo v takovém případě úspěch. Z výše uvedeného je zřejmé, že existuje neustále potřeba hypoglykemických činidel, která by byla méně toxická nebo byla úspěšná v případě, kde jiná činidla selhávají.
Kromě shora jmenovaných hypoglykemických prostředků byla již popsána celá řada dalších sloučenin vykazujících tento typ účinnosti, jak v poslední době přehledně shrnul Blank [viz Burger‘s Medicinal Chemistry,
4. vydání, část II, John Wiley and Sons, N. Y. (1979), str. 1057 až 1080].
Oxazolidin-2,4-diony podle vynálezu jsou novými sloučeninami, a to nehledě na skutečnost, že oxazolidin-2,4-diony jsou jako skupina sloučenin dalekosáhle známé [rozsáhlý přehled těchto látek je uveden v práci Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, str. 63 až 99 (1958)]. Mezi známé sloučeniny náležející do této skupiny patří 5-fenyloxazolidin-2,4-dion, různě popisovaný jako meziprodukt pro výrobu určitých antibakteriálních činidel β-laktamového typu (viz americký patent č. 2 721 197), jako antidepresivní prostředek (viz americký patent č. 3 699 229) a jako antikonvulsivní prostředek [viz Brink a Freeman, J. Neuro, Chem. 19 (7), str. 1783 až 1788 (1972)], a dále sem patří řada 5-fenyloxazolidin-2,4-dionů substituovaných na fenylovém kruhu, jako například 5-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dion [viz King a Clark-Lewis, J. Chem. Soc., str. 3077—3079 (1961)],
5-(4-chlorfenyl)oxazolidin-2,4-dion [viz Najer a spol., Bull. soc. chim. France, str. 1226 až 1230 (1961)], 5-(4-methylfenyl)oxazolidin-2,4-dion [viz Reibsomer a spol., J. Am. Chem. Soc. 61, str. 3491 až 3493 (1939)] a
5-(4-aminofenyl)oxazolidin-2,4-dion (viz německý patent č. 108 026), jakož 1 5-(2-pyrryl]oxazolidin-2,4-dion [viz Ciamacian a Silber, Gazz, chim. Ital. 16, 357 (1886); Ber. 19, 1708 až 1714 (1886)]. Posledně jmenovaná sloučenina, pro kterou není dosud známo žádné upotřebení, vykazuje pouze relativně slabou hypoglykemickou účinnost (viz níže uvedenou tabulku I].
Oxazolidin-2,4-dion a substituované oxazolid.in-2,4-diony (konkrétně 5-methyl- a 5,5-dimethylderivát) byly již popsány jako kyselé zbytky vhodné pro přípavu adičních solí hypoglykemicky účinných zásaditých biguanidů s kyselinami [viz americký patent čís. 2 961 377 ]. Nyní bylo zjištěna, že ani samotný oxazolidin-2,4-dion ani 5,5-dimethyloxazolidin-2,4-dion nemají hypoglykemickou účinnost sloučenin podle vynálezu.
V poslední době byla popsána skupina spirooxazolidin-2,4-dionových derivátů, které působí jako inhibitory reduktázy aldos a jsou tedy použitelné к léčbě určitých komplikací diabetů (viz americký patent č. 4 200 642).
Způsob syntézy 3-aryloxazolidin-2,4-dionů (kde arylová skupina obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jedním nebo několika atomy halogenů, methylovými nebo methoxylovými skupinami) je předmětem dalšího patentu z poslední doby (viz americký patent č. 4 220 787). Použitelnost těchto sloučenin není specifikována.
Vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém
R znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (například skupinu formylovou, acetylovou nebo isobutyrylovou), alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku (například methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou nebo isopropoxykarbonylovou skupinu) nebo alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (například N-methylkarbamoylovou nebo N-propylkarbamoylovou skupinu),
R1 znamená 3-alkyl-5-isoxazolylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
3- nebo 7-benzo[b]thienylovou skupinu, zbytek vzorce
kde
Z znamená atom halogenu a n má hodnotu 1 nebo 2, nebo zbytek vzorce
kde buď Y znamená atom kyslíku,
X1 znamená atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu a
X2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo
Y znamená atom síry,
X1 znamená atom vodíku, atom halogenu, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
X2 znamená atom vodíku nebo alkylovu skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají farmaceuticky upotřebitelné kationické soli těch sloučenin obecného vzorce 1, v němž R znamená atom vodíku, jakož i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami těch sloučenin, v nichž R1 obsahuje bazickou dusíkatou skupinu.
Předpokládá se, že vysokou účinnost charakteristickou pro tyto látky, zakládají v prvé řadě ty sloučeniny, v nichž R znamená atom vodíku, a že ty sloučeniny, v nichž R představuje některý z řady zbytků karbonylových derivátů definovaných výše, představují tzv. prekursory těchto léčiv z nichž se karboxylový postranní řetězec odštěpuje hydrolýzou za fyziologických podmínek, za vzniku odpovídajících plně aktivních sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku.
Výrazem „farmaceuticky upotřebitelné kationické soli“ se označují takové soli, jako soli s alkalickými kovy (například soli sodné a draselné), soli s kovy alkalických zemin (například soli vápenaté a hořečnaté), soli hlinité, soli amonné a soli s organickými aminy, jako s benzathinem (N,N‘-dibenzylethylendiaminem), cholinem, diethanolaminem, ethylendiaminem, megluminem (N-methylglukaminem), benethammem (N-benzylfenethylaminem), diethylaminem, piperazinem, tromethaminem (2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiolem), prokainem apod.
Výrazem „farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami“ se míní takové soli, jako hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, hydrogensulfáty, dihydrogenfosfáty, mesyláty, maleáty, sukcináty apod.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují hypoglykemickou účinnost, která umožňuje jejich klinické využití ke snižování hladiny glukózy v krvi hyperglykemických savců, včetně lidí, na normální hodnotu. Speciální výhoda popisovaných sloučenin tkví v tom, že tyto látky snižují hladinu glukózy v krvi na normální hodnotu bez toho, že by způsobovaly hypoglykemii. Sloučeniny podle vynálezu byly testovány co do hypoglykemické (antihyperglykemické) účinnosti na krysách, za použití tzv. testu tolerance glukózy, detailněji popsané níže.
Vzhledem ke své vyšší hypoglykemické účinnosti jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž R znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. Z těchto sloučenin obecného vzorce 1, v němž R znamená atom vodíku, jsou vzhledem ke své vynikající hypoglykemické účinnosti nejvýhodnější tyto látky:
5- (6-chlor-8-chromanyl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (6-f luor-8-chromanyl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (5-chlor-2,3-dihydro-7-benzof uranyl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (3-thienyl )oxazolidin-2,4-dion,
5- (4-brom-3-thienyl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (4-ethoxy-3-thi.enyl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (4-ethoxy-2-methyl-3-thieny 1) oxazolidin-2,4,-dion,
5- (4-methoxy-2-methyl-3-thienyl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (3-methy 1-2-thienyl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (3-methoxy-2-thienyl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (3-f uryl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (2-f uryl) oxa.zolidin-2,4-dion,
5- (3-brom-2-furyl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (5-chlor-2-f uryl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (7-benzo [ b ] thienyl ]oxazolidin-2,4-dion a
5- (5-chlor-7-benzo [ b ] f urany 1 joxazolidin-2,4-dion.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit tak, že se fosgen nechá v inertním rozpouštědle reagovat se sloučeninami obecného vzorce II
... (Π) ve kterém
R1 má · shora uvedený význam a
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a vzniklá sloučenina obecného vzorce III
(III) ve kterém
R1 a R2 mají shora uvedený význam, se hydrolyzuje za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného- vzorce I, · ve kterém R1 má shora uvedený význam a R znamená atom vodíku, načež se popřípadě vzniklá racemická sloučenina obecného vzorce I, v němž Ri má shora uvedený význam a R znamená atom vodíku, rozštěpí na opticky aktivní enantiomery oddělením diastereomerních solí připravených s opticky aktivním aminem a regenerací shora definovaných opticky aktivních sloučenin obecného vzorce I okyselením, a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž Ri má shora uvedený význam a R znamená atom vodíku, acyluje reakcí s příslušným chloridem kyseliny, anhydridem nebo isokyanátem, za ' vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri· a R mají shora uvedený význam s výjimkou atomů vodíku ve významu symbolu R, a výsledný produkt se izoluje jako· takový nebo ve formě farmaceuticky upotřebitelné soli ze skupiny zahrnující soli s alkalickými kovy a adiční soli s kyselinami, ve formě racemátu nebo opticky aktivního enantiomeru.
Shora zmíněný postup ilustruje následující reakční schéma:
V souladu s vynálezem se karboximidát obecného vzorce II nechá reagovat s fosfogenem v inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, v přítomnosti 2 až 2,3 ekvivalentu terciárního aminu (například triethylaminu nebo N-methylmorfolinu). Další ekvivalent terciárního aminu se používá v případě, že se karboximidát nasazuje k reakci ve formě své adiční soli s kyselinou (například ve formě hydrochloridu). Reakční teplota nehraje rozhodující úlohu, v počátečním stadiu reakce se však dává přednost nižším teplotám (například od —10 do· 10 °C), zvláště pak v případě, má-li se izolovat intermediární 4-alkoxyoxazol-2-on (III). Izolace tohoto meziproduktu se provádí - tak, že se reakční směs jednoduše adpaří k suchu.
(II)
Následující reakcí při vyšší teplotě (například 20 až 150 °C) nebo zpracováním v přítomnosti vody se meziprodukt (III) převede na žádaný oxazolidin-2,4-dion. Pokud má finální produkt obsahovat primární nebo sekundární aminovou funkci, zavádí se tato funkce přes odpovídající oxazolidin-2,4-dlon obsahující skupinu selektivně redukovatelnou (například katalytickou hydrogenací nebo· kovem v přítomnosti kyseliny) na primární nebo sekundární aminovou funkci. Jako prekursor indolového derivátu je možno použít například N-benzylindol.
Karboximidát (II) se účelně připravuje z odpovídajícího aldehydu postupem podle schématu:
ie
OSi(CH3)3
Aldehyd (11) se převede na kyanhydrin (13) standardním postupem (například přes adukt s hydrogensiřičitanem, který se . pak podrobí reakci s kyanidem, ve dvoufázovém systému voda — organické rozpouštědlo). Alternativně je možno aldehyd převést na trimethylsilyl-kyanhydrin, a to reakcí s trimethylsilylkarbonitrilem v přítomnosti katalytického množství Lewisovy kyseliny, například jodidu zinečnatého. Je-li .aldehyd pevný, používá se . obecně inertní organické rozpouštědlo (například metbyjenchlorid nebo ether), ' v případě kapalného aldehydu je popřípadě možno rovněž použít ' ' tohoto rozpouštědla. Reakční teplota nehraje rozhodující úlohu. Reakce se účelně zahajuje při snížené teplotě (například 0 až 5 °C) a pak se nechá probíhat při teplotě místnosti po . dobu ' několika hodin nebo dnů, ' jak je třeba ' k úplnému ' ukončení reakce. Je-li to žádoucí, lze trimethylsilylether hydrolýzovat na kyanhydrin, účelně při snížené teplotě (například —10 °C) ve dvoufázovém systému tvořeném jednak silnou vodnou kyselinou a jednak organickým rozpouštědlem.
Jak kyanhydrin (13) tak trimethylsilylether (12) se pak alkoholýzou katalyzovanou silnou kyselinou (za striktně bezvodých podmínek) převede na karboximidát (II). Účelně se postupuje tak, že se nitril jednoduše rozpustí v .alkoholu nasyceném chlorovodíkem a roztok se nechá stát až do ukončení tvorby karboximidátu. Teplota v tomto případě nehraje rozhodující roli, i když nižší teploty (například 0 až 25 °C) obecně vedou k ontmálnějším výtěžkům.
Aldehydy potřebné pro shora popsané syntézy jsou v široké míře dostupné buď obchodně nebo postupy známými z literatury.
Jako příklad je možno uvést Rosenmundovu hydrogenaci odpovídajícího chloridu kyseliny [např. 3-furaldehydj; viz Hayes, J. Am. Chem. Soc. 71, 2581 (1949) ], přípravu z halogenmethylderivátů So-mmeletovou reakcí [například 3-thenaldehyd; Campaigne a LaSuer, J. Am. Oiem. Soc. 70, 1557 (1948)], formylaci. [například 2-thenaldehyd, 3-methyl-2-thenaIdehyd, 5-methyl-2-thenaldehyd; Watson a Michaels, J. Am. Chem. Soc. 72, 1422 ' (195-0), Organic Syntheses ' 31, ' 108 (1951); 3-brom-2-thenaIdehyd; Elliot a spol., J. Chem. Soc. ' ' (C), 2551 (1971)], redukci chlormethylem-substituovaných . aldehydů [například 5-methyl-2-furaldehyd; Spence a Wild, J. Chem. ' Soc., 338 ’(193!5)], oxidaci odpovídajícího alkoholu [například ' 2-thenaldehyd; Emerson a Patrick, J. ' Org. Chem., 14, 790 ' (1949J], reakci Grignardových ' činidel s orthoestery kyseliny mravenčí [například 2-thenaldehyd; ' · Cagniant, Bull, soc. chim. France 16, 849 (194*9)], dekarboxylaci a-ketokyselin . [například ' 2-thenaldehyd; Barger a Easson, . J. Ohem. Soc., 2100 (1938)] a halogenaci [například 2-b]^Om--^--lu^^naldehyd; Elliott a spol., viz výše uvedenou citaci]. Široká paleta výše zmíněných potřebných aldehydů je dále dostupná hydrolýzou geminálních dihalogenidů, oxidací ' primárních alkoholů, reakcí Grignardových činidel s orthoestery kyseliny mravenčí a dalšími metodami známými v daném oboru. Další metody jsou' zmíněny níže v přípravách.
Farmaceuticky upotřebitelné kationické soli těch sloučenin podle vynálezu, které tyto soli tvoří, se snadno připraví reakcí sloučeniny ve formě kyseliny s příslušnou bází, obvykle s jedním ekvivalentem této báze, v pomocném rozpouštědlo. Jako typické báze lze uvést hydroxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, natriumhydrid, methoxid draselný, hydroxid horečnatý, hydroxid vápenatý, benzathin, cholin, díethanolamin, ethylendiamin, meglumin, benethamin, diethylamin, piperazin, a tromethamin. Ty soli, které se nevysráží přímo, se izolují zahuštěním reakční směsi k suchu nebo přidáním nerozpouštědla. V některých případech je možno žádané soli připravit smísením roztoku kyseliny s roztokem kationícké soli jiné kyseliny, například sodné soli ethylhexanové kyseliny nebo horečnaté soli kyseliny olejové, za použití rozpouštědla, z něhož se žádaná kationická sůl vysráží, přičemž sůl lze pochopitelně izolovat i jiným způsobem, jako zahuštěním reakční směsi a přidáním nerozpouštědla.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami těch sloučenin podle vynálezu, které takovéto, soli tvoří, se snadno připraví reakcí příslušné sloučeniny ve formě báze s příslušnou kyselinou, obvykle s jedním ekvivalentem této kyseliny, v pomocném rozpouštědle. Jako typické kyseliny lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu methansulfonovou, , kyselinu maleinovou, kyselinu jantarovou apod. Ty soli, které ,se nevysráží přímo, se izolují zahuštěním reakční směsi k suchu nebo přidáním nerozpouštědla.
3-acylované , deriváty , podle vynálezu se snadno připraví za použití standardních acylačních podmínek, nepříklad reakcí soli oxazolldin-2,4-dionu (jako takové nebo účelně připravené in sítu přidáním jednoho ekvivalentu terciárního aminu, jako triethylaminu , nebo·. ' N-methylm.o.rfolinu, · k · ekvivalentu chloridu či , anhydridu příslušné kyseliny) nebo oxazolidin-2.,4-dionu , s příslušným organickým isokyanátem, , popřípadě v, přítomnosti katalytického, množství terciární aminové báze. V každém , .z těchto , případů se , reakce provádí , v inertním rozpouštědle, · , jako v toluenu, tetrahydrofuranu či methylenchloridu. Teplota nehraje rozhodující úlohu a může se pohybovat v širokých mezích (například od 0 do 150 °C).
Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou asymetrické a mohou proto existovat ve dvou opticky aktivních enantiomerních formách. Ty racemické sloučeniny podle vynálezu, které mají povahu kyselin (R = vodík), tvoří soli s organickými aminy. Takovéto racemické formy je tedy obecně možno rozštěpit na formy opticky aktivní klasickou metodou přípravy diastereomerních solí s opticky aktivními aminy, kteréžto soli je možno oddělit selektivní krystalizací.
Reakce používané k přípravě sloučenin podle vynálezu je možno sledovat standardními metodami chromatografie na tenké vrstvě, za použití obchodně dostupných desek. Mezi vhodná eluční činidla náležejí běžná rozpouštědla, jako chloroform, ethylacetát nebo hexan, nebo jejich kombinace, při jejich použití je možno rozlišit výchozí látky, produkty, vedlejší produkty , a v některých případech i meziprodukty. Aplikace těchto metod, jež jsou vesměs dobře známé, umožní další zlepšení metodologie konkrétních příkladů uvedených dále, například výběr optimálnějších reakčních časů a teplot, ,a napomůže i výběru optimálních postupů.
Oxazolidin-2,4-diony podle vynálezu je možno klinicky používat jako, antidiabetická činidla. Hypoglykemickou účinnost požadovanou pro toto klinické použití dokládá níže popsaný test na toleranci glukózy.
K testu se jako pokusná zvířata používají intaktní samci bílých krys. Pokusná zvířata se nechají cca 18 až 24 hodiny hladovět, pak se zváží, očíslují se a podle potřeby se rozdělí do skupin po 5 nebo 6 zvířatech. Každé skupině pokusných zvířat se pak intraperitoneálně podá glukóza (1 g/kg) a orálně buď voda (kontrola) nebo, testovaná sloučenina v dávce pohybující se obvykle v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg. Z ocasů jak kontrolních, tak ošetřených zvířat se během 3 hodin odebírají vzorky krve, v nichž se stanovuje obsah glukózy (mg/100 ml). V čase 0 je obsah glukózy v krvi kontrolních a ošetřených zvířat stejný. Snížení obsahu glukózy v % po 0,5 hodiny, 1 hodině, 2 hodinách a 3 hodinách se , vypočte podle následujícího vztahu:
(obsah „glukózy ,, (obsah , glukózy u kontrolní , — u ošetřené skupiny) , b h ------ X1OO%.
(obsah glukózy u kontrolní, skupiny)
Klinicky upotřebitelná hypoglykemická činidla vykazují v tomto testu účinnost. Hodnoty ihypoglykemické účinnosti, naměřené pro , sloučeniny podle vynálezu, jsou , shrnuty do následující tabulky I. V této tabulce je uvedeno snížení obsahu glukózy v , % po, 0,5 hodiny a 1 hodině. Snížení obsahu glukózy 0' 9 % nebo· více obecně představuje statisticky významnou hypoglykemickou účinnost v tomto, testu. Pro ty sloučeniny, které vykazují významnou účinnost až po, 2 nebo 3 hodinách, je tato účinnost uvedena v poznámkách.
.................... Ί hypoglykemické účinnost oxazolidin-2,4-dionu při testu tolerance glukózy (krysa)
Tabulka I
Ar dávka (mgzkg] snížení 0,5 hodiny obsahu glukózy 1 hodina
2-thienyl 10 11 8
5-benzoyl- 25 10 7
3-brom- 10 8 6a
5-brom- 100 36 19
5-chlor- 100 26 17
3-methoxy- 5 13 16
5-methoxy- 25 9 7
3-methyl- 100 30 17
10 14 12
5-methyl- 50 18 10
5-fenyl- 50 1 5 b)
3-thienyl 10 23 20
5 20 17
4-brom- 100 31 25
10 14 9
4-methoxy- 5 11 8
4-methoxy-2-me-
thyl- 5 16 14
4-ethoxy- 5 19 19
4-ethoxy- 5 19 19
4-ethoxy-2-methyl- 5 7 12
4-propoxy- 5 11 6
2-furyl 100 27 23
10 11 7
3-brom- 25 18 10
5 11 11
5-brom- 50 19 20
10 2 11
5-chlor- 25 21 20
3-methoxy- 25 10 10
5-methyl- 100 27 19
5-fenyl 25 6 4 c)
3-furyl 10 17 13
5 14 8
2,5-dimethyl- 100 33 e) 16 f)
4-jod- 25 19 e) 0f)
3-benzo[b]thienyl 100 11 5
7-benzo[b]thienyl 100 -4 12 d)
7-benzo[b]furanyl — — —
5-chlor- 10 23 e) 10 ř>
8-chromanyl — — —
6-chlor- 10 — 11
6-fluor- 10 — 9
2,3-dihydrobenzo-
furanyl — — —
5-chlor- 25 — 23 й'
5-isoxazolyl- — — —
3-methyl- 100 4 7 h)
Legenda:
a) po 2 hodinách hodnota 11 b) po 2 hodinách hodnota 9
c) po 3 hodinách hodnota 10
d) po 2 hodinách hodnota 16, po 3 hodinách · hodnota 10
c) po 0,75 hodiny
f) po· 1,5 hodiny
g) po 0,75 hodiny
h) po 2 hodinách hodnota 24, po 3 hodinách hodnota 14.
Oxazolidin-2,4-diony podle vynálezu se klinicky aplikují savcům, včetně lidí, orálně nebo parenterálně. Orálnímu podání se dává přednost, protože je pohodlnější a nedochází při něm k případné bolesti nebo· podráždění, k němuž může dojít při injekční aplikaci. V případech, kdy pacient nemůže lék polknout nebo kdy je zhoršena absorpce po arálním podání (ať už v důsledku choroby nebo jiných vlivů), je pochopitelně nutné podat léčivo parenterálně. Při obou shora zmíněných způsobech podání se dávkování pohybuje v rozmezí zhruba od 0,10 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta denně, s výhodou zhruba od 0,20 do· 20 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta denně, přičemž účinná látka se podává buď jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Optimální dávkování v individuálních případech sice stanoví ošetřující lékař, obecně se však postupuje tak, že se zpočátku podávají nižší dávky, které se pak postupně zvyšují ke zjištění nejvhodnější. Dávkování se mění v závislosti na použitá sloučenině a na ošetřovaném pacientovi.
Sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují účinnou látku, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem. Mezi vhodné farmaceuticky upotřebitelné nosiče náležejí vodné či organické roztoky. Účinná látka je v těchto farmaceutických prostředcích obsažena v množstvích umožňujících dosáhnout shora popsaného žádoucího dávkování. K orálnímu podání je tedy možno účinné látky podle vynálezu kombinovat s vhodným pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem za vzniku kapslí, tablet, prášků, sirupů, roztoků, suspenzí apod. Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat ještě další přísady, jako· aromatické přísady, sladidla, pomocné látky apod.
K parenterální aplikaci je možno popisované sloučeniny kombinovat · se sterilním vodným nebo organickým prostředím za vzniku injekčních roztoků či suspenzí. Tak například je možno používat roztoky v sesamovém nebo podzemnicovém oleji, vodném propylenglykolu apod., jakož i vodné roztoky ve vodě rozpustných farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučenin podle vynálezu s kyselinami. Injekční roztoky při pravené tímto způsobem je možno aplikovat intravenosně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně, přičemž u člověka je výhodná aplikace intramuskulární.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Natrium-5- [ 1- (1-b utyl) -2-f ur yl ] oxazolidin-2,4-dion
370 mg (1,66 mmol) 5-[l-butyl)-2-furylJoxazolidin-2,4-dionu se rozpustní v 5 ml methanolu a k roztoku se přidá 90 mg (1,66 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok se odpaří k suchu a pevný zbytek se trituruje s etherem, čímž se získá 300 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající za rokladu při 123 až 126 °C.
Při chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu s 5 % kyseliny octové jako rozpouštědlového systému se produkt pohybuje stejně rychle jako odpovídající volná báze.
Příklad 2
2- (6-chlor-8-chr omany 1) -2-trimethylsiloxyethannitril '
Roztok 7 g (0,036 mol) 6-chlorchroman-8-karbaldehydu v 70 ml methylenchloridu se ochladí na 0 až 5 °C, přidá se k němu 100 mg jodidu zinečnatého a pak se k němu prikape 4,26 g (0,043 mol) trimethylsilylkarbonitrilu. Reakční směs se 64 hodiny · míchá při teplotě místnosti, pak se postupně promyje třikrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 9,5 g sloučeniny uvedené v názvu, rezultující ve formě oleje.
IČ (dichlormethan):
857, 1 479, 1 215, 1 190, 1 060 етЧ
Příklad 3
Ethyl-1- (6-chlor-8-chr omany 1) -1-hydroxymothankarbox’midáthydrochlorid
K 250 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku, ochlazeného na 0 až 5 °C, se za udržování teploty do 10 °C přikape roztok 9,29 g produktu z předcházejícího· příkladu v 15 ml ethanolu. Reakční směs se 35 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se odpaří olejovitý zbytek, který po krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru poskytne 5,7 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 125 až 127 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 271/269.
Přikládá
5- (6-chlor-8-chromanyl) oxazolidin-2,4-dion
5, 4 g (18,6 mmol] produktu z předcházejícího příkladu se suspenduje ve 250 ml tetrahydrofuranu suspenze se ochladí ve vodě s ledem a přidá se к ní 6,01 g (0,06 mol) triéthylaminu. Do studené směsi se 30 minut uvádí fosgen, reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se vylije na 1 miliVtr drceného ledu a extrahuje se třikrát methylencliloridem. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na pevný zbytek, který po překrystalování z toluenu poskytne 3,28 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, tající při 170 až 172 stupních Celsia.
Hmotnostní spektrum: m/e = 269/267.
Analýza pro C12H10O4NCI:
vypočteno:
53,84 % C, 3,77 % H, 5,23 % N.
nalezeno:
53.73 % C, 3,83 % H, 5,48 % N.
P ř í к 1 a d 5
5- (6-f luor-8-chromanyl) oxazolidin-2,4-dion
3,9 g (0,0134 mol) ethyl-l-(6-fluor-8-chromanylj-l-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu se postupem podle příkladu 4 převede na surovou sloučeninu uvedenou v názvu, Surový pevný produkt se vyjme 1 N hydroxidem sodným, roztok se extrahuje dvakrát etherem a produkt se vysráží pomalým vnášením zásadité vodné vrstvy do nadbytku 3 N kyseliny chlorovodíkové. Po překrystalování z toluenu se získá 2,73 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 174 až 176 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 251.
Analýza pro C12H10O4NF:
vypočteno:
57,37 % C, 4,01 % H, 5,58 % N, ηΑ]ρ7ρηη·
57.74 θ/o C, 3,91 % H, 5,40 0/o N.
Příklad 6
5- (5-chlor-2,3-dihydro-7-benzo[ b] furanyl )oxazolidin-2,4-dion
Za použití postupu popsaného v příkladu 4 se 1,1 g ethyl-l-(5-chlor-2,3-dihydro-7-benzo [ b ] f uranyl ] -1-hydr oxymethankarboximi dáthydrochloridu převede na 630 mg produktu uvedeného v názvu, tajícího při 197 až 199 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 255/253.
IC (KBr-technika):
3084, 1833, 1810, 1746 cm'k
Příklad 7
5- (3-methy 1-5-isoxazolyl) oxazolidin-2,4-dion
Za použití postupu popsaného v příkladu 4 se 2,2 g ethyl-l-hydroxy-l-(3-methyl-5-isoxazolyl)-methankarbox7 midáthydrochloridu převede na produkt uvedený v názvu. Po vylití reakční směsi na drcený led se produkt extrahuje etherem, spojené extrakty se vysuší a odpaří na olejovitý zbytek o hmotnosti 1,4 g. Další extrakcí ethylacetátem a odpařením se získá dalších 0,4 g olejovitého materiálu. Shora uvedené olejovité podíly se spojí a roztřepou se mezi 25 ml 1 N hydroxidu sodného a 25 ml etheru. Zásaditá vodná fáze se oddělí, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se 25 ml ethylacetátu. Ethylacetáto-vý extrakt se promyje vodou, odpaří se к suchu a zbytek se trituruje s etherem. Získá se 146 mg produktu o teplotě tání 173 až 175 °C. Ether z tr’turaco se odpaří к suchu a odparek se trituruje s čerstvým etherem, čímž se získá dalších 238 mg produktu o teplotě tání 175 až 177 °C.
Příklad 8
5- (3-f uryl) oxazolidin-2,4-dion
1,5 g (7,5 mmol) ethyl-l-hydroxy-l-(3-furyljmethankarboximidáthydrochloridu se smísí s 50 ml tetrahydrofuranu a 2,21 g (21,9 mmol) triethylaminu, směs se ochladí na 10 °C a za chlazení se do ní po dobu 20 minut uvádí plynný fosgen. Reakční směs se ještě 30 minut míchá, načež se do ní 10 minut uvádí dusík. Výsledná směs se pomalu vylije na 100 g drceného- ledu a extrahuje se dvakrát etherem. Po odpaření extraktu se získá surový olejovitý produkt, který se vyjme 5 ml 1 N hydroxidu sodného a extrahuje se etherem. Zásaditá vodná fáze se okyselí a extrahuje se čerstvým etherem. Odpařením tohoto posledního etherového extraktu se získá 600 mg produktu ve formě pryskyřičné pevné látky, která po trituraci s chloroformem poskytne 109 mg vyčištěného 5-(3-furyl)oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 86 až 88 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 167.
Přidáním hexanu к chloroformu z triturace se získá druhý podíl produktu o hmotnosti 66 mg a teplotě tání 86 až 88 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 167.
Analýza pro CzHsOéN:
vypočteno:
50,31 % C, 3,01 % H, 8,38 % N, nalezeno:
49,97 % C, 3,13 % H, 8,37 % N.
Příklad 9
5- (5-ch.lor-2-f uryl) oxazolidin-2,4-dion
1,2 g [5 mmol) ethyl-l-(5-chlor-2--uryl)-l-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu se suspenduje v 50 ml tetrahydrofuranu, suspenze se ochladí - v ledu a po přidání 2,1 ml (15 mmol) triethylaminu se do- ní po dobu 20 minut uvádí za udržování teploty na 10 až 20 °C plynný fosgen. Reakční směs se profouká dusíkem a pozvolna se vylije do 100 ml drceného- ledu. Vo-dná směs se extrahuje 100 mililitry etheru, etherický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného· a zahustí se. Olejovitý odparek se vyjme 15 ml čerstvého etheru, roztok se vyčeří a extrahuje se 10 ml 1 N hydroxidu sodného. Zásaditý extrakt se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a pak se zahustí na olejovitý zbytek o hmotnosti 550 mg; 500 mg tohoto oleje se chromatografuje zhruba na 50 ml silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu s 5 % kyseliny octové (5:1) jako elučního činidla. Průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografii na tenké vrstvě za použití téže směsi rozpouštědel. Později vymyté frakce obsahující produkt se spojí, odpaří se к suchu a zbytek se trituruje . s- hexanem. Získá se 177 mg 5-(5-chlor-2-furyl)oxazolidin-2,4-dionu o· teplotě tání 112 až 114 °G.
Hmotnostní spektrum: m/e = 201.
Rf = 0,25 (hexan-ethylacetát s 5 - % kyseliny octové 5:1).
Analýza pro C7H4O4NCI:
vypočteno:
41,71 % C, 2,00 % H, 6,95 % N, nalezeno:
41,80 % C, 2,21 % H, 6,77 % N.
Příklad 10
5- (5-brom-2-furyl) oxazolidin-2,4-dion
982 mg (3,4 mmol) ethy)-l-(5-brom-2-furyl)-1-hydr oxymethankarboximidáthydrochíoridu se postupem podle příkladu 8 převede na 126 mg 5-(5-brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 126 až 129 °C.
Hmotnostní spektrum: - in/u = 245, 247.
Rf = 0,2 (hexan-ethylacetát s 5 % kyseliny octové 5:1). ·
Příklad 11
5- (3-brom-2--uryl) oxazolidin-2,4-dion
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 9 s tím rozdílem, že se fosgen uvádí do reakční směsi při teplotě 0 až 10 °C. Tímto způsobem se 4,4 g ethyl-l-(3-brom-2-f uryl) -1-hy droxymethankarboximidáthydrochloridu. převede na 5-(3-brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion. Získá· se 847 mg vyčištěného produktu o teplotě tání 128 až 130 °C.
Rt = 0,20 (hexan-ethylacetát s 5 % kyseliny octové 5:1).
Analýza pro C7H4O4NBr:
vypočteno:
34,16 % C, 1,63 % H, 5,69 % N, nalezeno:
34,30 % G, 1,88 % H, 5,67 % N.
Příklad 12
5- (2-f uryl) oxazolidin-2,4-dion
10,5 g (6,2 mmol) ethyl-l-( 2-furyl)-1-hydroxymethankarbox:midátu se za míchání rozpustí ve 125 ml tetrahydrofuranu, roztok sé ochladí na 0 -až 5 °C, přidá se k němu 12,5 g (0,124 mol) triethylaminu a do studeného· roztoku se pak 35 minut uvádí plynný - fosgen. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, dalších 16 hodin se míchá, - načež- se pomalu vylije do 1 - litru vody s - ledem. - Produkt se- extrahuje třemi -podíly- ethylacetátu. Extrakty se spojí a - produkt se z nich extrahuje čtyřmi podíly 1 N hydroxidu sodného. Spojené vodné extrakty se okyselí 6 N kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje 4 podíly chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, vyčeří se aktivním uhlím -a po filtraci se odpaří. Získá se 2,1 g surového produktu ve formě oleje, který se chromatografuje na 100 g silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla. Odebírají se frakce po 10 mililitrech a průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po odpaření frakcí 36 až 48 se získá 281 miligramů vyčištěného 5-(2-furyljoxazo'lidin-2,4-d’onu o teplotě tání 99 až 102 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 167.
Po- překrystalování z toluenu se získá 235 miligramů ještě čistějšího produktu, tajícího při 101 až 103 °C.
Analýza pro C7H5O4N:
vypočteno:
50,31 % C, 3,02 % H, 8,38 % N,
П A 1Р7РП O*
50,41 % C, 3,25 % H, 8,28 % N.
Příklad 13
5- (5-fenyl-2-thienyl) oxazolldin-2,4-dÍon
790 mg (2,6 mmol) ethyl-l-hydroxy-l-^t tfenyl-2-thienyl)methankarboximidáthydrot chloridu a 1,4 ml (10 mmol) triethylaminu sa nechá reagovat s fosgenem. Po obvyklé izolaci a chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla se získá 172 mg 5-(5tfenylt2-thiet nyl)oxazolidin-2,4-dio.nu o teplotě tání 233 až 235 °C.
Analýza pro C13H9O3NS:
vypočteno:
60,23 % C, 3,50 % H, 554^0 % N , nalezeno:
59,94 % C, 3,65 % H, 5,38 % N.
Příklad 14
5- (2-thienyl ] oxazolidin-2,4-dion g (5,4 mmol) ethyl-l-hydroxytl-(2tth.ienyljmethankarboximidátu a 15,1 ml (10,8 mmol) · triethylaminu se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na 0 až 5°C a po dobu 45 minut se do něj uvádí plynný fosgen. · Reakční směs se ještě 5 hodin míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se pomalu vylije do 150Ό ml drceného ledu a produkt se extrahuje 1,1 litru ethylacetátu ve 3 podílech. Spojené ethylacetátové extrakty se dvakrát promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhl' čítánu sodného a jednou směsí stejných dílů vody a nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Spojené hydrogenuhličitanot vé a uhličitanové promývací kapaliny se 6 N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH · 1 až 2 a produkt se extrahuje několika podíly etheru. Spojené etherické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým· síranem horečnatým, vvčerí se aktivním uhlím a po filtraci se odpaří. Získá se 3,0 g produktu, který po překrystalování z toluenu poskytne 1,8 g 5-(2-thienyl joxazolidm-ž^-dio-nu o teplotě tání 138 až 140 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 183.
Analýza pro C7H5NO3S:
vypočteno:
15,89' °/0 C, 2,75 % H, 7,65 % N, nalezeno:
45,99 ' % ' C, 2,87 % H, 7,62 % N.
Příklad 15
5- [ 3-methyl -2 -Ih ienyl) oxazolidint2,4-dion
6,0 g (0,03 mol) ethyl·-lthyaroxytlt(3-met thyl·2-thienyl)methankarb(шmidatu ' se rozpustí v 75 ml tetrahydrofuranu, roztok se 0chladí na 0 až 5 °C, přidá se k němu 6,07 g (8,37 ml, 0,06 molu) triethylaminu ' a 35 minut se do· něj uvádí fosgen. ' Reakční ' směs se pomalu vylije do 1 litru vody s ledem a produkt se extrahuje třemi podíly ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty · se spojí a produkt se extrahuje čtyřmi podíly nasyceného · roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné extrakty se okyselí 6 N kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje třemi podíly čerstvého ethylacetátu. Tyto poslední organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 2,4 g (41 °/o) olejovitého produktu, který · zkrystaluje po poškrábání stěn nádoby skleněnou tyčinkou. Překrystalováním z , toluenu se získá 1,83 g (celkový výtěžek · 31 %) vyčištěného 5- (3-me tby 1-2--H Heny 1) oxazolidin-2,4-dio.nu o teplotě tání 119 až 121 °C. Hmotnostní spektrum: m/e = 197.
Analýza pro· C8H7O3NS:
vypočteno:
48,72 0/0 С» 3,58 0/0 7,10 % N · nalezeno:
48,65 % C, 3,58 % H, 7,01 % N.
Druhý podíl produktu o hmotnosti 0,63 · g se získá extrakcí počátečních ethylacetátových extraktů třemi podíly 1 N hydroxidu sodného a další izolací jako výše.
Příklad 16
5- (5-mcthyl-2--hienyl) oxazolidínt2,4tdion
Ve 250 ml tetrahydrofuranu se smísí 10 g (0,042 mol) ethyl-l-hydroxy-1-(5-methyl-2-f uryl) methankarboximidáthydrochloridu s 14,1 g (0,14 mol) triethylaminu, roztok se ochladí na 0 až 5 °C, za studená se do něj 30 minut uvádí plynný fosgen, pak se směs ohřeje na teplotu místnosti a po částech se vylije na cca 275 ml drceného ledu. Produkt se extrahuje dvakrát vždy 200 ml ethylacetátu, ethylacetátové extrakty se spojí a extrahují se dvakrát vždy 150 ml IN hydroxidu sodného. Spojené vodné extrakty se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se dvakrát vždy 250 ml čerstvého ethylacetátu. Poslední organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 7,2 g 5-(5tmethyl-2-thienyl)(>xaz,olidm-254-dionu5 který po pře237320 krystalování ze směsi chloroformu a hexanu poskytne 910 mg vyčištěného produktu o _ teplotě tání 108 až 109 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 197.
Příklad 17
5- (5-chlor-2-thienyl) oxazolidin-2,4-dion
3,0 g (12 mmol) ethyl-l-(5-chlor-2-thienyl) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu a 4,0 g (39 mmol) triethylaminu se smísí v 90 ml tetrahydrofuranu, suspenze se ochladí na 0 °C, po dobu 30 minut se do ní uvádí plynný fosgen, reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 16 hodin se míchá, pak se pomalu vylije na 100 ml drceného ledu a produkt se extrahuje dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí dvakrát vždy 50 ml vody a jednou 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po · filtraci se odpaří na polotuhý zbytek o hmotnosti 2,5 g. Překrystalováním tohoto produktu z toluenu se získá 0,6 g vyčištěného 5- (5-c hlor-2 -1 h ieny 1) oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 126 až 130 °C.
Analýza pro· C7H4O3NCIS:
vypočteno:
38,64 % C, 1,84 % H, 6,-^^4 % N, nalezeno:
38,17 % C, 2,07 % H, 6,91 % N.
Příklad 18
5- (4-brom-3-thienyl) oxazolidin-2,4tdion
6,0 g (23 mmol) ethyl-l-(4-brom-3-thicIryl)tl-hydroxymetharkaгbc)ximidátu se ve 250 ml tetrahydrofuranu smísí s 5,15 g (51 mmol) triethylaminu, směs se ochladí ve vodě s ledem a po dobu 35 minut se do ní uvádí plynný fosgen. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, 1,5 hodiny se míchá, pak se pomalu vylije na 1 litr drceného ledu a produkt se extrahuje 3 dávkami methylenchloridu. Spojené methylenchlori^d^ové extrakty se odpaří na olejovitý zbytek, který zkrystaluje po přidání malého· množství etheru a hexanu. Triturací s cca 40 ml etheru se získá 3,4 g (56 -%) 5-(4-brom-3-thiet ny^oxazolidin^^-dionu o teplotě tání 158 až 161 °C, který pe překrystalování ze 40 ml toluenu poskytne 2,51 g vyčištěného· produktu o· teplotě tání 164 až 166 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 263/261.
Příklad 19
5- (3-thienyl )oxazolidint2,4tdion
V 600 ml tetrahydrofuranu se smísí 12,5 g (0,067 mol) ethyl-l-hydroxy-l-( 3-thienyl )metharkarboximidátu a 16,1 g (0,159 mol) triethylamrnu, směs se ochladí na 0 · °C, po dobu 30 minut se do ní · uvádí plynný fosgen; reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, nechá se 16 hodin stát, načež se pomalu vylije do' 600 ml vody s ledem (za · pěnění se uvolňuje nadbytek fosgenu) a extrahuje se dvakrát vždy 600 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí dvakrát vždy 300 ml 1 N hydroxidu sodného. Spojené zásadité vodné extrakty se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje dvakrát vždy 300 ml čerstvého· ethylacetátu. Tyto· extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří na pevný zbytek o hmotnosti 8,0 g, který po překrystalování z horkého toluenu poskytne 5,5 g vyčištěného 5-(3-thienyl )oxazolidint2,4-dionu o· teplotě tání 133 až 136 °C. Po· druhém překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá ještě dále vyčištěný produkt. Jako první podíl z této krystalizace se získá 2,352 g produktu o teplotě tání 136 až 138 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 183.
IC (KBr--echrnka): 5,5, 5,8 μη.
Příklad 20
Natrium-5- () oxazolldlnt2,4tdion
3,0 g (16,4 mmol) 5-(3-thienylJoxazolidin-2,4-dionu se rozpustí v 60 ml ethylacetátu, přidá se 300 mg aktivního uhlí, směs se 10 minut míchá při teplotě 20 °C, načež se zfiltruje a zbytek na filtru se promyje ethylacetátem. K filtrátu se přidá 4,2 ml 3,78 N ηetharolického roztoku hydroxidu sodného a ze směsi se nechá vykrystalovat sodná sůl. Zhruba po 30 minutách se přidá 0,3 ml vody, suspenze se 30 minut granuluje při teplotě místnosti, pak se ochladí na 5 °C a nechá se granulovat ještě dalších 30 minut. Filtrací se získá 3,37 g (95 %) monohydrátu natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dioru o teplotě tání 208 až 210 °C.
Analýza pro C7H4Ú3NSNa . H2O:
vypočteno:
37.67 % C, 2,71 % H, 6,28 % N, 28,67 · % O,
14,37 % S, 10,30 % Na, 8,07 % H2O, nalezeno:
37,35 θ/ο C, 3,03 % H, 6,24 % N, 27,83 % O,
14,33 % S, 10,76 % Na, 8,30 % H2O.
Nahradí-li se hydroxid sodný ekvivalentním množstvím hydroxidu draselného, diethanolaminu, megluminu nebo piperazinu, získají se odpovídající soli. K usnadnění srážení produktu se podle potřeby odpaří reakční rozpouštědlo nebo se přidá nerozpouštědlo, jako ether nebo hexan.
Stejné postupy se používají k výrobě farmaceuticky upotřebitelných solí ostatních oxazolidin-2,4-dionů podle vynálezu.
Příklad 21
5- (3-brom-2-thienyl jT^.azzodcnir-Z/d-dnn
Ve 250 ml tetrahydrofuranu se smísí 6,8 g (23 mmol) ethyl-lI(2-bromI2Ithienyl)-l-hy4I гzxymethαnkαrbzximidáthydrochlzrCdu a 7,6 gramu (10,5 ml; 76 mmol) triethylaminu, směs se ochladí na 0 až 5 °C, po dobu 30 minut se do ní uvádí plynný fosgen, reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 16 hodin se míchá, pak se pomalu vylije do 300 ml drceného ledu a extrahuje se dvakrát vždy 200 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se promyjí 60 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří na olejovitý zbytek, z něhož se po přidání hexanu a etheru vyloučí krystalický produkt. Po překrystalování z toluenu se získá 2,25 g 5-(3-bromI2-thCenyl]zxazolidin-2,4ICdconu o teplotě tání 138 až 139 °C.
Analýza pro C7H4O3NSB1’:
vypočteno:
32,09 % C, 1,59 % H, 5,34 % N, 12,21 % S, nalezeno:
32,41 % C, 1,75 % H, 5,49 % N, 12,61 % S.
Příklad 2 2
5- (3-benzo [ b ] thienyl )oxazdlCdCπI2,4Idion
V 50 ml tetrahydrofuranu se smísí 2,36 g (8,7 mmol ] ethyl-l-( 3-benzo fbjthienyl) -l-hy4rdxymethαπkзrbzχimidáthydrochlorc4u a 2,64 g (26 mmol) triethylaminu, směs se ochladí na 10 °C a po dobu 30 minut se do ní uvádí plynný fosgen. Reakční směs se 10 minut proplachuje dusíkem, pak se pomalu vylije do 100 ml ledu a dvakrát se extrahuje etherem. Spojené etherické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného·, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se odpaří na 1,7 g - pryskyřičnatého pevného materiálu. Tento surový produkt se rozpustí v 1 N hydroxidu sodném, roztok se dvakrát promyje etherem a okyselí se 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 950 mg vyčištěného 5- (3-benzo [ b ] thienyl) dxazolCdCn-2,4-di.onu o teplotě tání 202 až 205 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 233.
Analýza pro C11H7O3NS:
vypočteno:
56,64 % C, 3,02 % H, 6,00 % N, nalezeno:
56,74 % C, 3,18 % H, 5,69 % N.
Příklad 23
5- (7-benzo [ b ] thienyl) oxazondin-Z^-dion
Za použití postupu popsaného v příkladu 22 se 1,1 g (4 mmol) ethyl-l-(7-benzz[b]thienyl) -1-hydr zxymethзnkarbdximidáthydrzchlzrCdu a 1,7 ml (12 mmol) triethylaminu nechá reagovat s fosgenem. Surový produkt, izolovaný ve formě oleje, se rozpustí ve 25 ml etheru a roztok se extrahuje 50 ml 1 N hydroxidu sodného. Tento vodný extrakt se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou 3 produkt se extrahuje čerstvím etherem, extrakt se promyje vodou a odpaří se ve vakuu na 670 mg pevného zbytku, který po překrystalování poskytne 0,45 g 5- (7-benzd [ b ] thienyl) oxazolčdin-.2,4-dionu o teplotě tání 130 až 132 °C.
Analýza pro C11H7O3NS:
vypočteno:
56,64 % C, 3,02 % H, 6,00 % N, nalezeno:
56,42 % C, 3,18 % H, 5,91 % N.
P ří klad 24
3-et·hoxykai’benyl-5- (3-thienyl) zxazdlCdCn-2,4-dion
Na trium-o- (3- thienyl ]zxazolCdln-2,4-didnse zbaví vody vysušením ve vakuu při teplotě 50 až 70 °C; 2,05 g (10 mmol) bezvodé soli se suspenduje ve 35 ml 1,2-dichldrsthanu, přidá se 1,41 g (10 mmol) ethyl-chldrfzrmCátu, reakční směs se zhruba 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti, chlorid sodný vznikající jako vedlejší produkt se odfiltruje a filtrát se zahustí k suchu. Získá se e-ethoxykar bonyl-5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dion.
příklad 25
3-acelyl-5- (3-thienyl) ox3zolidin-2,4-dion
Postup A
1,83 g (10 mmol) 5-(3-th.ienyl)ox3zolidin-2,4-díonu a 0,14 ml (10 mmol) triethylaminu se při teplotě místnosti smísí s 25 ml 1,2-diběhem několika málo minut se přikape 0,73 ml (10 mmol) зcetylchlzridu, reakční směs se 3 hodiny míchá, načež se odpaří k suchu. Zbytek se roztřepe mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a chloroform, chloroformová vrstva se promyje vodou -a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem , hořečnatým з po filtraci r odpaří. Získá , se 3-acΘCyl-5- (S-thienylVůazolidm-P.d-di.on.
3 7'320
Postup Β
1,83 g (10 mmol] 5-(3-thienyl Joxazolidin-2,4-dionu a 1,14 ml (12 mmol] acetanhydridu se smísí s 20 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se 40 hodin míchá, pak se odpaří k suchu a vzniklý · 3-acetyl-5-(3-thienyl )oxa> · nlidin-2,4-dion se dále izoluje jako v případě postupu A.
Příklad 26
3- (N-methylkarbamoyl )-5-( 3-thienyl) oxazolidin-2,4-dion
Do· 35 ml 1,2-dichlorethanu se vnese 1,83 gramu (10 mmol) 5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dionu a 1 kapka triethylaminu, přidá se 0,58 ml (10 mmol) methylisokyanátu a směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí · 35 ml 1,2-dichlorethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhllčitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí. Získá se 3-(N-methylkarbamoyl )-5-( 3-thieny 1) oxazolidin-2,4-di.on.
Příklad 27
5- (4-methoxy-3-thieny 1) oxazolidin-2,4-dion
Za použití postupu popsaného v příkladu 8 se 1,3 g (5,5 mmol) produktu z předcházejícího příkladu a 1,7 g (17 mmol) triethylaminu ' v 50 ml tetrahydrofuranu nechá při teplotě 0 až 5 °C 30 minut reagovat s fosgenem. Reakční směs· se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se pomalu vylije na 500 ml drceného· ledu a třikrát se extrahuje vždy 50 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí na pevný zbytek, který po překrystalování z toluenu poskytne 510 mg vyčištěného· produktu uvedeného v názvu, tajícího při 120 až 122 °C.
IC (KBr— technika): 1 377, 1 732, 1767,
808 cm-1.
Analýza pro C8H7O4NS;
vypočteno:
45,06 % C, 3,31 ·% H, 6,57 % N, nalezeno:
45,31 % C, 3,41 % H, 6,85 % N.
Příklad 28
5-(4tethoxy-2-thienyl)oxazo1idint2,4-dion
Do roztoku 9,2 g ethylt.l-hydroxy-l-(4tethoxy-3-thienyl)methankarboximidáthydrochloridu se při teplotě 0 až 5 °C 1 hodinu uvádí fosgen a reakční směs se pak nechá 1 hodinu reagovat při teplotě místnosti, · čímž se získá sloučenina uvedená v názvu. K izolaci produktu · se reakční směs vylije· · na 1,5 litru drceného ledu a extrahuje se třikrát vždy 200 ml chloroformu. Organické · vrstvy se spojí a extrahují se třikrát vždy 150 ml 1 N hydroxidu sodného, zásadité extrakty se spojí, promyjí se 200 ml čerstvého chloroformu, znovu se okyselí 3 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se třikrát vždy · 200 mililitry chloroformu. Poslední · tři · organické extrakty se spojí, promyjí se roztokem ' chloridu· sodného, vysuší se síranem horečnatým a po filtraci se odpaří na · pevný zbytek, který po krystalizaci z toluenu poskytne 4,06 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 144 až 146 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 227.
IČ (KBr — technika): 1 822, 1 737, 1 568 · cm1·
Analýza pro C9H9O4NS:
vypočteno:
47,57 % C, 3,99 % H, 6,17 % N, nalezeno:
47,18 % C, 4,04 % H, 6,06 % N.
Chloroform z promývání zásaditých· extraktů se extrahuje třikrát vždy 150 ml čerstvého· 1 N hydroxidu sodného, tyto· zásadité extrakty se spojí a ·analogickým postupem jako výše se z nich získá dalších 980 mg produktu o teplotě tání 144 až 146 °C.
P ř í k 1 a d 2 9
5-(4-( n-propoxy·) -3^-:hienyl] oxazolidin••2,4-dion
Za použití postupu · popsaného v příkladu 27 se 2,8 g (0,01 mol) ethyl-l-hydroxy-l-^- (n-propoxy) -3-thienyl ] methankarboximidáthydrochloridu převede na 5-[4-(n-pro'poxy)-3-thienyl.]oxazolidin-2,4-dion. Po· překrystalování z toluenu se získá 1,63 g produktu o teplotě tání · 134 až 136 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 241.
IČ (KBr — technika): · 1 827, 1 747, 1 564 cm“1.
Příklad ·3 0
5- (4-mcthoxy-2-methyll3--hienyl) oxazolidin-2,4-dion
Pracuje se postupem popsaným v příkladu pouze s tím rozdílem, že se reakce provádí
3,5 hodiny při teplotě místnosti. Tímto způsobem se 2,0 g (7,5 mmol) tthyl-l.-hydroxy-1- (4tmethoxy-2-methyl-3-thienyl) methankarboximidáthydrochloridu převede na slou237320 ceninu uvedenou v názvu. Po překrystalování z toluenu se získá 0,52 g žádaného· produktu, tajícího' při 179 až 181 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e — 227.
IC (KBr — technika): 1 820, 1 750, 1 727,
583 cm“!
Příklad 31
5- (4-ethoxy-2-methyl-3-thieny 1) oxazolidin-2,4-dion
Za použití postupu popsaném v předcházejícím příkl. se 1,9 g ethyl-l-hydroxy-l-(4-ethoxy-2-methyli3-thienyl jmethankarboximidáthydrochloridu převede na 245 mg sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 136 až 138 °C.
• Hmotnostní spektrum: m/e — 241.
IČ (KBr — technika): 1 824, 1 743 cm1.
Příklad 32
5- (5-chlor-7-benzo [ b ) furanyl) oxazolidin-2,4-dion
100 mg (0,39 mmol) sloučeniny uvedené · v názvu příkladu 6 se suspenduje v 6 ml chloroformu a k suspenzi se v jediné dávce přidá 100 mg (0,104 ml; 0,39 mmol) b.is-(trimethylsilyl)trifluoracttamidu. Po jednominutovém míchání se přidá 69 mg (0,39 mmol) N-hromsukcinimidu spolu se stopovým množstvím (jediný ' krystal) benzoylperoxidu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu místnosti, nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se v proudu dusíku odpaří na polotuhý zbytek, který se roztřepe mezi 1 N hydroxid sodný a ethylacetát. Vodná · vrstva · · se oddělí, promyje se čerstvým ethylacetátem, okyselí ’ se 1 N kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí na olejovitý zbytek. Z toluenu vykrystaluje 44 mg sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 154 až 157 °C.
Hmotnostní spektrum: · m/e = 251, 253.
Shora popsaným způsobem lze rovněž připravit následující sloučeniny:
5- (3-methoxy-2-f ur yl) oxazolidin-2,4-dion o teplotě tání 102 až 104 °C; Rf = 0,6 (hexan — ethylacetát 1: 1 s 5 % kyseliny octové],
5-(5-fenyl-2-furyl]oxazolidin-2,4-dion o teplotě tání 216 až 218 °C; Rf = 0,6 (hexan — ethylacetát 1: 1 s 5 % kyseliny octové),
5- () oxazolidin-2,4-dion o teplotě tání 136,5 až 137,5 °C,
5- (2,5 - -dme e th у 1 - 3-fri гу l) oxazolidin-2,4-dion o· teplotě tání 144 až 145 °C, hmotnostní spektrum: m/e = 195,
Rf = 0,3 (ethylacetát ·— hexan 1 : 5 s 5 % kyseliny octové),
Rf - 0,3 (ethylacetát — hexan 1:1),
P ř í p r a v a 1
6- cblorchroman
Směs 75 g granulovaného zinku, 7,5 g chloridu rtuťnatého, 125 ml vody a 4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 5 minut třepe, pak se nechá usadit a od vzniklého· amalgamového zinku se oddekantuje kapalný podíl. Ke kovovému amalgamu se přidá nejprve směs 100 ml vody a 126 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, potom 15 g 6-chlor-4-chromanonu a směs se
1,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se kapalný podíl oddekantuje od zinku a tento kapalný podíl se třikrát extrahuje etherem. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí na olejovitý zbytek o hmotnosti 14 g. Tento olej se vhromatografuje na 400 g silikagelu za použití směsí hexanu a etheru (9:1) jako elučního činidla. Průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě, Odebírají se frakce o objemu 15 ml. Frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří se, čímž se získá 8,72 g olejovité sloučeniny uvedené· v názvu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty á v ppm:
2,0 (multiplet, 2H], 3,7 (triplet, 2H),
4,1 (triplet, 2H], 6,9 (multiplet, 3H).
Hmotnostní spektrum: m/e = 170/168.
Rf ~ '0,88 (hexan — ether 2:1).
Příprava 2
C-chlorchreman-k-karbatdedyd
Směs 8,6 g (0,051 mol] produktu z předcházející přípravy a 75 ml methylenchloridu se o-chladí ve vodě s ledem, přidá se 19,34 g (11,2 ml; 0,102 mol) chloridu titaničitého a pak se přikape 6,2 g (0,054 mol] 1,1-dichlormethyl-methyletheru. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C, načež se pomalu vylije do 400 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát · extrahuje methylenchloridem, spojené organické vrstvy se promyjí 'roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 7,9 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 83 až 86 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,0 (multiplet, 2H), 2,8 (triplet, 2H),
4.2 (triplet, 2H), 7,1 až 7,5 (multiplet, 2H),
10.2 [singlet · 1H).
Hmotnostní spektrum: m/e = 198/196.
Příprava 3
6-fluorchroman
Za použití postupu ' popsaného· v přípravě se 15 g 6-fluor-4-chromanonu · převede na sloučeninu · uvedenou v názvu. . Po chromatografii ·se · získá 5,7 g 6-fluorchromanu ve · formě oleje.
NMR · (deuterochlhrofhrm, hodnoty δ v ppm):
2,0 '(multiplet, 2H), 3,8 (triplet, 2H),
4,1 '(triplet, 2H), · 6,8 (multiplet, 3H).
R( = 0,68 (hexan-ether 2:1).
Hmotnostní · spektrum: · m/e = 152.
Příprava 4
6-fluorcoroma8-8-karbaldehyd
Za použití postupu popsaného v přípravě ' se 5,5 g (0,036 mol) produktu z předcházející přípravy převede na sloučeninu uvedenou v názvu, která se nejprve izoluje ve formě · viskózního oleje, který· · se · krystaluje z hexanu. Získá se 3,4 g žádaného· produktu o teplotě tání 54 až 57 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 180.
Příprava 5
3-mrtllyl-5-isoxazklkarboxamid g 3-methyl-5-isoxazolkarboxylové kyseliny se 10 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve 350 ml thionylchloridu, pak se směs 16 hodin míchá při . teplotě místnosti, vyčeří ·· se · filtrací a odpaří se · na olejovitý zbytek, který '.se několikrát trituruje s horkým· hexanem. Kapaliny z těchto triturací se spojí a po- odpaření se z nich získá pevný chlorid kyseliny (16,2 až 21 g).
g chloridu kyseliny, připraveného tímto způsobem, . se při teplotě místnosti po · částech přidá k 300 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Po jednohodinové granulaci se filtrací získá 24,2 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 180 až 182 °C.
Příprava· 6
3-methyl-5-isoxazolkaгbonitril g produktu z předcházející přípravy se důkladně smísí ' s '' 10 g kysličníku fosforečného a reakční baňka se vloží do olejové lázně předehřáté na 140 °C. Teplota lázně se zvýší na 200 °C a vakuovou destilací se · izoluje 2,9 g sloučeniny uvedené v názvu. 16 spektrum · produktu ' (film) obsahuje nitrilový pás při 2220 cm_1 a žádný pás pro amid v oblast ti 1700 cm-1.
Příprava 7
3-mhyl-^l-5-o^c^?^^^2^^11^:^i^llah^i^l^yd
1,08 g (0,01 mol) produktu z předcházející přípravy se rozpustí ve ' 25 ml etheru, roztok se ochladí na —40 °C a při této teplotě se k němu · během· · 15 · minut · · přidá · ' 12 ml (0,012 mol) 1 M diisobutylaluminiumhydridu v hexanu. Směs se 10 minut míchá při teplotě —30 až —35 °C, za udržování teploty na —20 °C · se k ní přidá 60 · ml ethylacetátu, · pak se k ní za udržování teploty na —25 °C · přidá 15 ml ethanolu a nakonec se k ní za udržování teploty pod —20 °C přidají · 3 ml 6 ·N · kyseliny chlorovodíkové. Reakční · směs· se · zahřeje na · · 5 °C, organická fáze · se promyje 25 , mililitry vody a ' · odpaří se na olejovitý · --zbytek, který se chromatografuje na : 50 ml silikagelu za použití · směsi · · stejných dílů etheru a hexanu jako elučního činidla. ' Frakce · 'obsahující produkt se spojí a odpaří se, · čímž se získá 0,42 g · žádané sloučeniny, · tající ' při 39 až 4J. °C. Malý ' vzorek produktu po· dalším vyčištění · sublimací taje ' při 43 až 45 °C.
Příprava 8
5-chlorbenzo [ · b ] furan-2-karboxylová kyselina
31,3 g · (0,2 ··mol) ·5-chlorsalicylaldehydu ·se rozpustí ve 200 · ml 2-butanonu, · přidá se nejprve 82,9 g (0,6 mol) · uhličitanu draselného a pak 95,6 · g · (0,4 mol) diethyl-2-brommalonátu a směs se 5 hodin · zahřívá k · varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs filtrací zbaví solí · a zahustí ' se · na olejovitý zbytek, který se rOztřepe mezi 500 ml 10% kyseliny sírové · a 500 ml etheru. Vodná vrstva se extrahuje· ještě dvakrát vždy' 250 mililitry čerstvého etheru. · Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu · sodného, · vysuší se ' bezvodým síranem hořečnatým a · po filtraci · se zahustí na druhý ' olejovitý odparek. Tento· druhý olejovitý odparek · se rozpustí ve 400 ml 10% ethanolického roztoku hydroxidu draselného,· 1· · hodinu · se zahřívá · k · varu · pod ' zpětným · chladičem a pak se odpaří na pevný odparek· Tento · pevný · materiál se rozpustí v 1500 ml vody, roztok se filtrací zbaví stopového· množství nerozpustných podílů, okyselí se 6 N kyselinou chlo237320 rovodíkcvou a vysrážený pevný materiál se odfiltruje.
Rozmícháním tohoto surového produktu v 1 litru vody se získá 19 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, tající při 259 až 262 stupni Celsia.
Hmotnostní spektrum: m/e = 198/196.
Analogickým postupem se 5-fluorsalicylaldehyd a 6-chlorsalicylaldehyd převedou na 5-fluorbenzo [ b ] furan-2-karboxylovou kyselinu, . respektive 6-chlorbenzo[b]furan-2-karboxylovou kyselinu.
Příprava 9
5- chlorbenzoobnuran
7,8 g sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy se smísí se 700 mg práškové mědi a 50 ml chinolinu, směs se 5θ minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a zředí se 500 ml etheru. Nerozpustné podíly se odfiltrují, filtrát se postupně promyje pětkrát vždy 200 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se na olejovitý zbytek o hmotnosti 6,2 g, který se chromatografuje na 200 g silikagelu za použití etheru jako elučního činidla. Odebírají se frakce o· objemu 300 ml. Frakce 1 a 2 se · spojí a odpaří se, čímž se získá 6,1 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu.
Analogickým způsobem se i další benzofurankarboxylové kyseliny z předcházející přípravy převedou na 5-fluorbenzo oibjfuran a
6- chlorbenzo[b j furan.
Příprava 10
3-furaldehyd
K suspenzi 64,5 g [0,3 mol) pyridinium-chlorchromátu ve 450 ml methylenchloridu se přikape 19,6 g [0,2 mol) 3-furylmethanolu v 50 ml methylenchloridu. Exothermní reakce,, která vede k bouřlivému varu pod zpětným chladičem, se reguluje příležitostným chlazením v ledu. Ke konci šedesátiminutové reakční doby se začne srážet pryskyřičnatý produkt. Reakční směs se zředí 600 milibtry etheru a kapalina nad usazeninou se . oddělí za použití dekantace a filtrace. Filtrát se prolije krátkým sloupcem syntetického křemičitanu hořečnatého za použití etheru jako elučního činidla. Shromážděné frakce se spojí a odpaří se na olejovitý zbytek, který destilací poskytne 7,6 g 3-furaldehydu o teplotě varu 68 až 72 °C/5333 až 6000 Pa.
Alternativně se tento aldehyd připraví Rosenmundovou redukcí chloridu 3-furoové kyseliny [Hayes, J. Am. Chem. Soc. 71, 2581 [1949]].
Fříprava 11
2- (2-furyl)-1,3-dioxolan
Ve 150 ml toluenu se smísí 42 ml [0,5 mol) 2-furaldehydu, 50 ml [0,9 mol) ethylenglykolu a cca 200 mg p-toluensulfonové kyseliny a směs se 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem za shromažďování reakcí vznikající vody v Dean-Starkově jímce. Reakční směs se ochladí, zředí se 500 ml etheru a vyčeří se filtrací. Filtrát se promyje 200 ml nasyceného roztoku hyarogenuhličitanu sodného a organická fáze se znovu vyčeří filtrací. Tento druhý filtrát se promyje 200 ml vody a organická vrstva se zahustí k suchu, čímž se získá 45 g olejovitého 2-(2-furyl pi^-dioxolanu.
Příprava 12
2- (5-c lilcox-2 -1 иг у I) -1,3-ďoxolan g [0,1 mol] 2~(2-furyl)-l,3~dioxolanu se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na —25 až —20 °C a během 10 minut se k němu za udržování této teploty přidá 45 ml (0,1 mol) 2,2 M butyllithia v hexanu. Směs se během 25 minut nechá ohřát na 0 °C, pak se znovu ochladí na —30 °C a za udržování teploty v rozmezí —30 až —25 °C se k ní během 5 minut přidá 23,7 g [0,1 mol) hexachlormethanu v 50 ml tetrahyarrfuranu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti,
1.5 hodiny se míchá. pak se znovu ochladí na 5 °C a pomalu se zředí 500 ml vody. Produkt se extrahuje dvakrát vždy 500 ml etheru a odpařením extraktu k suchu se izoluje jako olejovitý zbytek o hmotnosti 15,8 g. Tento olej se chromatografuje na 200 ml silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu [8:1] jako elučního činidla. Průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití téže směsi rozpouštědel. Počáteční frakce obsahující produkt se spojí .a odpaří se, čímž se získá 5 g vyčištěného 2-[5-chlor-2-furyl)-l,3-dioxolanu ve formě oleje.
Rf =-0,6 (hexan-ethylacetát 8:1).
Fříprava 13
5-chlor-2-furaldehyd
4,8 g 2-(5-chlor-2-furyl)-l,3-dioxolanu se rozpustí ve 20 ml etheru, přidá se 10 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a dvoufázová směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Etherická fáze se oddělí, promyje se vodou a odpaří se, čímž se získá 2,8 g 5-chlor-2-furaldehydu ve formě oleje.
Příklad 14
5-brom-2-fLirylkarboxamid g 5-brom-2-furoové kyseliny se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 60 ml thionylchloridu a odpařením se izoluje příslušný chlorid kyseliny v olejovité formě. Tento chlorid kyseliny se za míchání přikape k 150' ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Filtrací se získá 17,0 g 5-brom-2-furylkarboxamidu o teplotě tání 140 až 143 stupňů Celsia.
Příprava 15
5-brom-2-furylkarbonitril g 5-brom-2-furylkarboxamidu se smísí s 50 ml oxychloridu fosforečného, směs se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se vylije na led a produkt se extrahuje etherem. Po odpaření se získá 6,4 g olejovitého 5-brom-2-furylkarbonitrilu.
Příprava 16
5-brom-2-furaldehyd
2,3 g [13 mmol] 5-brom-2-furyIkarbomtrif lu se rozpustí v 50 ml etheru, roztok se pod ' dusíkem ochladí na —10 °C a za udržování teploty okolo —10 °C se k němu přikape roztok 1,9 g (13 mmol) diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (25% roztok). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, zhruba 16 hodin se míchá, pak se ochladí na 0 až 5 °C, zředí se 1 ml methanolu, okyselí se 3 N kyselinou chlorovodíkovou a po promytí vodou se odpaří. Získá se 1,2 g 5-brom-2-furaldehydu o teplotě tání 74 až 76 °C.
Příprava 17
3-brom-2-furdldehyd
K 5,4 g (70 mmol) dimethylformamidu se při teplotě 0 až 10 °C přidá 6,5 g [70· mmol) oxychloridu fosforečného, výsledná suspenze se zředí 10 ml ethylendichloridu a za udržování teploty okolo 10 °C se k ní přidá 9,2 g (63 mmol) 3-bromfuranu. 'Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 58 až 60 OC, pak se ochladí na 10 °C a za intenzivního míchání a udržování teploty na 10 až 30 °C se k ní pomalu přidá ' 15 g trihydrátu octanu sodného rozpuštěného ve 25 ml vody. Výsledná směs se 20 minut zahřívá na 68 až 72 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a zředí se 20 ml vody. Produkt se extrahuje 75 ml etheru, etherický extrakt se promyje vodou a zahustí se. Získá se 0,9 g olejovitého 3-brom-2-furaldehydu.
Rf = 0,65 (hexan-ethylacetát) 3:1.
Příprava 18
3-jodfuran
14,7 g (0,1 mol) 3-biroi^j^i^iranu ve 100 ml etheru se ochladí . na —70 °C a za udržování · teploty od —70 do —65 °C se během 0,5 hodiny přikape 42 ml (0,1 mol) 2,4 M butyllithia v hexanu. Za udržování shora uvedené teploty se během 1 hodiny přidá 25 g (0,1 mol) jodu ve 200 ml etheru, reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, pak se znovu ochladí na 2 °C a přikape se k ní 100 ml vody. Etherická vrstva se oddělí, promyje . se vodným roztokem thiosíranu a vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se na olejovitý zbytek, který destilací poskytne
15,7 g З’-осИ^гапи o teplotě varu. 48°C/3,733 Pa.
Příprava 19
3fmethoxyfura'n
5.6 g [0,24 mol) kovového sodíku se rozpustí ve 150 ml suchého methanolu, přidá se 15,7 g (0,08 mol) 3-jodf uranu a 8 g (0,1 mol) kysličníku měďného, a směs se za intenzivního míchání 42 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí' se 200 ml vody a produkt se extrahuje 100 ml etheru. Etherický extrakt se promyje 15 ml vody, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se na surový 3-methoxyfuran vhodný pro další zpracování. Výtěžek tohoto produktu, který má zhruba 50'% čistotu, siní cca 3 až 4 g.
Příprava 20
5-fenyl-2--henaldehyd
1.6 g (0,01 mol] T-fí^nylthiofenu. [připraven podle J. Am. Chem. Soc. 46, 2339 (1924)] se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na —40 °C .a za udržování teploty na —40 až —30 °C se k němu během 3 minut přidá 4,5 ml 2,2 M butyllithia v hexanu. Směs se zahřeje na 0°C, pak se ochladí na —40 °C a za udržování teploty na —40 až —30 °C se k ní přidá 1,2 ml (15 mmol] dimethylformamidu. Výsledná směs se zahřeje na teplotu místnosti, na této teplotě se udržuje 0,5 hodiny, pak se ochladí na 0 °C, přidá se k ní 6 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové, směs se zředí 10 ml vody a extrahuje se 20 ml etheru. Po· odpaření etherického· extraktu k suchu se získá 1,9 g surového produktu, který po překrystalování z asi 35 ml hexanu poskytne 0,9 vyč^těného 5-:^enyl-^-^-^lhen^ldehydu o teplotě tání 90 až 92 °C.
Příprava 21
4- brom-3-thenaldehyd g (0,062 mol) 3,4-dibromthiofenu [J.
Org. Chem. 36, 2690 (1971)] ve 20 ml etheru se ochladí na —70 °C a během 5 minut se přikape 34,8 ml (0,073 mol) 2,1 M butyllithia v · hexanu. Po pětiminutovém míchání při teplotě —70 °C se roztok za použití nylonové hadičky pod dusíkem za tlaku přenese do roztoku 6,8 g (0,093 mol) dimethylformamidu ve 35 ml etheru. Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti, postupně se promyje nejprve dvakrát 1 N kyselinou chlorovodíkovou, pak jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se zahustí na olejovitý zbytek, který se podrobí dvojnásobné destilaci. Získá se 5,7 g 4-brom-3-thenaldehydu o teplotě varu 81 až 84 °C/107 Pa.
Hmotnostní spektrum: m/e = 192/190.
Příprava 22
2-fenylfuran
46,5 g (0,5 mol) anilinu se smísí s 500 ml vody a 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, směs se ochladí na —5 °C a za udržování teploty na —3 až —5 °C se k ní během 45 minut přikape roztok 36,2 g (0,525 mol) dusitanu sodného ve 100 ml vody.
Po skončeném přidávání se směs 30 minut míchá při teplotě —35 °C, načež se k ní přidá 68 g chloridu zinečnatého. Maximální vysrážení d'azoniové soli se docílí přidáním 100 gramů chloridu sodného. Reakční směs se vyjme z chladicí lázně, 5 minut se míchá opatrně se zfiltruje a bez promývání se 2 hodiny suší na vzduchu (předčasné vakuové sušení produktu vede k jeho explozivnímu rozkladu). IntArmediární diazoniová sůl se při teplotě 0 °C suspenduje v 750 ml furanu a k suspenzi se za intenzivního míchání přidá nejprve 5 g práškového hydroxidu sodného a pak 10 g bezvodého octanu sodného. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě 0 °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti, pevné podíly se odfiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 25 ml surového ' · produktu ve formě oleje, který destilací poskytne 9,2 až 9,6 g 1-fenylfuranu o teplotě varu 87 · ·až 95 °C/2000 Pa (50°C/133 Pa).
Příprava 23 ....... .............. ......
2-fenyl-2- (2-thienyl )-l,3-dioxolan
Směs 19 g (0,1 mol) 2-benzoylthiofenu, 11 ml (0,2 mol) ethylenglykolu, 150 ml toluenu a cca 0,2 g p-toluensulfonové kyseliny se 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž voda vznikající jako· vedlejší . produkt se shromažďuje v Dean-Starkově jímce. Podle chromatografie na tenké vrstvě (ethylacetát-hexan 1:8) je reakce ukončena zhruba ze 40 °/o. Přidá se dalších 30 ml ethylenglykolu a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 35 hodin, po kteréžto době není reakce stále ještě ukončena. Reakční směs se zředí 200 ml etheru, promyje se dvakrát vždy 150 ml vody a zahustí se k suchu. Zbytek se chromatografuje zhruba na 500 ml silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:8) jako elučního činidla. Průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografii na · tenké vrstvě. Rychleji postupující frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se, čímž se získá 8 g olejovitého 2-fenyl-2- (2-íhi.enyl )ll,3-diG.xolanu.
Rf = 0,6 (ethylacetát-hexan 1:8).
Příprava 24
Methyl-4-mcthoxy-3-thenoát g methyl-4-a.cetoxy-34henoátu (americký patent č. 3 144 235] se rozpustí ve 20 ml methanolu a tento roztok se přidá ke 100 ml methanolu, obsahujícím 0,31 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se 4 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se neutralizuje 0,6 g octanu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vyjme 200 ml etheru, etherický roztok se postupně promyje dvakrát vždy 50 ml vody, dvakrát vždy 50 ml 1 N hydroxidu sodného a dvakrát vždy 50 ml chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se odpaří na olejovitý zbytek, který stáním zkrystaluje. Získá se 4,35 g produktu o teplotě tání 64 až 66 °C.
Pokud se shora popsaná reakce nechá probíhat pouze jeden den, izoluje se po zpracování reakční směsi žádaný produkt pouze v nízkém výtěžku (2,2 g). Dva extrakty v 1 N hydroxidu sodném se spojí a okyselí se, čímž se vysráží 5,13 g methyl-4-hydгoxy-3-thenolátu.
Rozpustí-li . se tento alkohol ve 100 ml methanolu obsahujícího 0,3 ml koncentrované kyseliny sírová a zahřívá-li · se · tato· směs 3 dny k varu pod zpětným chladičem, získá · se po shora popsaném zpracování 2,10 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 64 až 66 °C.
Příprava 25
1- (4-metlíoxy-3dhieny 1) methanol
3,9 g (23 mmol) methyl-4-methoxy-3-thenoátu (americký patent č. 4 144 235) se rozpustí v 50 ml toluenu, roztok se ochladí v chladicí lázni tvořené pevným kysličníkem uhličitým v acetonu a během 30 minut se k němu přikape 46 ml (46 mmol) 1 H diisobutylaluminiumhydridu v hexanu. Směs se ještě 2 hodiny míchá za chlazení ve shora uvedené lázni, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a za udržování teploty pod 30 °C se k ní pomalu přidá 14,7 g (18,6 ml; 0,46 mol) methanolu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, přičemž se z ní vyloučí granulovaná sraženina. Výsledná směs se zfiltruje přes vrstvu kremeliny, která se promyje methanolem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a zahustí se, čímž se získá
2,8 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.
Hmotnostní spektrum: m/e = 144.
Příprava 26
4-methoxy-3-thenaIdehyd
6,4 g (29,7 mmo^ pyridinium-chlorchromátu se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a tento roztok se v jediné dávce přidá k roztoku 2,8 g (19,8 mmol) produktu z předcházející přípravy rovněž ve 100 ml methylencHoridu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 200 ml etheru a vyloučená černá sraženina se oddělí tak, že se od ní kapalný podíl oddekantuje. Sraženina se promyje dvakrát vždy 100 ml etheru, oddekantovaná kapalná fáze se spojí s promývacími kapalinami, postupně se promyje dvakrát 1 N kyselinou chlorovodíkovou, jednou vodou, dvakrát 1 N hydroxidem sodným a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci · se zahustí. Získá se 2,6 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.
Hmotnostní spektrum: m/e = 142.
IČ (a!chlrrmetean):
1688, 1544 cm'1.
Příprava 27
Ethyl-4-ethrxy-3-t]eenoát
Pracuje se zhruba za použití postupu popsaného v americkém patentu č. 4 144 235; 20 g methyl-4-acetoxy-3-tIicnoátu se rozpustí ve 240 ml ethanolu a k roztoku se přidá 0,62 mililitrů koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs · se 79 hodin mírně · vaří pod zpětným · chladičem, pak se neutralizuje přidáním 1,2 g octanu sodného a odpaří se na olejovitý zbytek, který . se roztřepe mezi 400 ml etheru a 50 ml vody. Organická vrstva se oddělí, postupně se promyje 75 ml vody, třikrát vždy 50 ml 1 N hydroxidu sodného a dvakrát vždy 75 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 14,9 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.
Podle NMR spektroskopie je produkt tvořen výlučně ethylesterem a neobsahuje žádný methylester.
Příprava 28
1- (4-cthorχ-C-thienyrl methanol
Postupem podle přípravy 25 se 14 g produktu z předcházející přípravy převede na
9,15 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.
Příprava 29
4tetrloxy-3-thenatdehyd
Za použití postupu popsaného v přípravě se 9,15 g produktu z předcházející přípravy převede na sloučeninu uvedenou v názvu, která se primárně izoluje jako olej, který po ochlazení rychle zkrystaluje. Získá se 8,18 g produktu o· teplotě tání 42 až 45 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 156.
IČ (KBrr-echnika):
3090, 2977, 1688 стЧ
Příprava 30 n-propy 1-4- (n-propoxy) -3-thenoát
Pracuje se postupem popsaným v přípravě s tím, že se reakční směs 10 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Tímto způsobem se 6 g leethyl-4-acetrxy-У-thenoátu v 750 ml ^propan^u obsaeujícílΊO^ 0,19 ml koncentrované kyseliny sírové převede na 5,4 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.
Hmotnostní spektrum: m/e = 228.
Příprava 31
1-(4-( n-propoxy) -3-thienyl] methanol
Za použití postupu · popsaného v přípravě 25 se 5,4 g produktu z předcházející přípravy redukuje na sloučeninu uvedenou v názvu, která se izoluje - jako olej-ovltá. látka. Výtěžek činí 3,44 g.
Hmotnostní· spektrum: m/e—172.
Příprava 32
4- (4ipropory]-C3:hennldahed
Za použití postupu popsaného· v přípravě 26 se 3,34 g produktu z předcházející přípravy převede na 3,19 g sloučeniny uvedené v názvu.
Hmotnostní spektrum: m/e = 170.
IČ (aichlrrmetean):
1689, 1539 cm“1.
Příprava 33
Eterl-4-methrxy-2-methyI-3-Chenoát
7,8 g ethyl-4-hydroxy-2-methyl-3-thenoátu [Chem. Ber. 48, str. 593 (1915)] se smísí s
600 ml methanolu a 0,25 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se 21 hodin · zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří na olejovitý zbytek, který se vyjme
500 ml etheru, roztok se promyje dvakrát vždy 50 ml 1 N hydroxidu sodného a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 7,8 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu.
I-Imotnostní spektrum: m/e — 200.
NMR spektrum produktu, měřené v deuterochloroformu, obsahuje singlet pro protony methoxyskupiny, při 3,9 ppm.
Produkt je znečištěn malým množstvím odpovídajícího methylesteru.
Příprava 34 (4-methoxy-2-methyl-3-thienyl) methanol
7,8 g (0,039 mol) produktu z předcházející přípravy se rozpustí ve 100 ml hexanu a 75 ml toluenu, roztok se ochladí na —78 °C a během 40 minut se к němu přikape 78 ml (0,078 mol) 1 M diisobutylaluminiumhydridu v hexanu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě —78 °C, pak se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se ještě dalších 16 hodin. К reakční směsi se za udržování teploty pod 30 °C přikape 25,0 g (31,6 ml; 0,78 mol) methanolu, výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se vyčerí filtrací přes vrstvu kremeliny. Filtrační koláč se rozmíchá s methanolem .a důkladně se methanolem promyje a nakonec se promyje ještě methylenchloridem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami, směs se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 5,56 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.
Hmotnostní spektrum: m/e = 158.
IČ (dichlormethan):
3598, 1582, 1708 cm“1.
Příprava 35
4-methoxy-2-methyl-3-thenaldehyd
Za použití postupu popsaného v přípravě 26 se 5,4 g produktu z předcházející přípravy (0,034 mol) převede na 5,23 g sloučeniny uvedené v názvu, izolované ve formě oleje.

Claims (4)

1. Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních 5-substituovaných oxazolidin-2,4-dionů obecného vzorce I (I) ve kterém
R znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a
R1 znamená 3-alkyl-5-isoxazolylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 3nebo 7-benzo[b]thienylovou skupinu, zbytek vzorce kde bud Y znamená atom kyslíku,
X1 znamená atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu a
X2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupmu, nebo Y znamená atom síry,
X1 znamená atom vodíku, atom halogenu, fenylovou skupnu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 <ťomy uhlíku a
X2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skup nu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuťcky upotřebitelných solí zahrnujících soli s alkalickými kovy a adiční soli s kyselinami, ve fo^mě racemátu nebo opticky aktivních enanticmerů, vyznačující se tím, že se fosgen nechá v inertním rozpouštědle reagovat se sloučeninou obecného vzorce II kde
Z znamená atom halogenu a n má hodnotu 1 nebo 2, nebo zbytek vzorce (II) ve kterém
R1 má shora uvedený význam a·
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a vzniklá sloučenina obecného vzorce III
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R má význam jako v bodu 1 a
R1 znamená
3- nebo 7-benzo[b]thienylovou skupinu, zbytek vzorce nebo zbytek vzorce kde
Y znamená atom kyslíku nebo síry,
X1 znamená methylovou skupinu a
X2 znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí zahrnujících soli s alkalickými kovy a adiční soli s kyselinami, ve formě racemátu nebo1 opticky aktivních enantiomerů.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající ^výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R má význam jako v bodu 1 a
R1 znamená zbytek vzorce
R1
R2O ve kterém
R1 a R2 mají shora uvedený význam, se hydrolyzuje za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R1 má shora uvedený význam a R znamená atom vodíku, načež se popřípadě vzniklá racemická sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 má shora uvedený význam a R znamená atom vodíku, rozštěpí na opticky aktivní enantiomery oddělením diastereomerních solí připravených s opticky aktivním aminem a regenerací shora definovaných opticky aktivních sloučenin obecného vzorce I okyselen ním, a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 má shora uvedený význam a R znamená atom vodíku, acyluje reakcí s příslušným chloridem kyseliny, anhydridem nebo isokyanátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 a R mají shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku ve významu symbolu R, a výsledný produkt se izoluje jako takový nebo ve formě farmaceuticky upotřebitelné soli ze skupiny zahrnující soli s alkalickými kovy a adiční soli s kyselinami, ve formě racemátu nebo opticky aktivního enantiomerů.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R má význam jako v bodu 1 a
R1 znamená 3-alkyl-5-isoxazolylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 3- nebo 7-benzo[b]thienylovou skupinu, zby- kde
Z znamená atom halogenu nebo zbytek vzorce kde buď Y znamená atom kyslíku,
X1 znamená atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu a
X2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu s tím, že znamená-li X1 atom vodíku nebo methylovou skupinu, nepředstavuje X2 atom vodíku, nebo Y znamená atom síry,
X1 znamená atom vodíku, atom halogenu, fenylovou skupinu, alkylovou nebo alkoxylovou. skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
X2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí zahrnujících soli s alkalickými kovy a adiční soli s kyselinami, ve formě racemátu nebo opticky aktivních enantiomerů.
kde
Y znamená atom kyslíku nebo síry, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí zahrnujících soli s alkalickými kovy a adiční soli s kyselinami, ve formě racemátu nebo opticky aktivních enantiomerů.
CS815646A 1980-07-28 1981-07-23 Processing of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione CS237320B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS838032A CS237346B2 (en) 1980-07-28 1981-07-23 Processing of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione
CS838034A CS237348B2 (en) 1980-07-28 1983-10-31 Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17320680A 1980-07-28 1980-07-28
US06/222,202 US4367234A (en) 1980-07-28 1981-01-02 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US06/252,962 US4342771A (en) 1981-01-02 1981-04-23 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US06/252,961 US4332952A (en) 1980-07-28 1981-04-23 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS564681A2 CS564681A2 (en) 1984-12-14
CS237320B2 true CS237320B2 (en) 1985-07-16

Family

ID=27497044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS815646A CS237320B2 (en) 1980-07-28 1981-07-23 Processing of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione

Country Status (29)

Country Link
JP (1) JPS5764692A (cs)
AR (3) AR229958A1 (cs)
AU (2) AU526733B2 (cs)
CA (1) CA1161843A (cs)
CH (1) CH653029A5 (cs)
CS (1) CS237320B2 (cs)
DD (1) DD202555A5 (cs)
DE (1) DE3129275A1 (cs)
DK (1) DK152650C (cs)
ES (4) ES504321A0 (cs)
FI (1) FI75820C (cs)
FR (1) FR2487350B1 (cs)
GB (5) GB2080803B (cs)
GR (1) GR75303B (cs)
HK (1) HK43886A (cs)
IE (1) IE51662B1 (cs)
IL (1) IL63424A (cs)
IT (1) IT1138111B (cs)
KE (1) KE3624A (cs)
LU (1) LU83513A1 (cs)
MY (1) MY8600596A (cs)
NO (1) NO812559L (cs)
NZ (1) NZ197854A (cs)
PH (2) PH21172A (cs)
PL (1) PL133220B1 (cs)
PT (1) PT73436B (cs)
SE (1) SE461039B (cs)
SG (1) SG56656G (cs)
YU (2) YU185481A (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695634A (en) * 1981-01-02 1987-09-22 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
GR78120B (cs) * 1982-03-01 1984-09-26 Pfizer
DE3233089A1 (de) * 1982-09-07 1984-03-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Chinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
JPS59152382A (ja) * 1983-02-18 1984-08-31 Tanabe Seiyaku Co Ltd フリルオキサゾリル酢酸誘導体
US4968707A (en) * 1987-06-10 1990-11-06 Pfizer Inc. Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
TW403748B (en) 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
IL117208A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
PL2384753T3 (pl) * 2003-08-29 2016-09-30 Pochodne hydantoiny jako inhibitory martwicy komórkowej
EP2520561B1 (en) * 2007-06-08 2016-02-10 MannKind Corporation IRE-1A Inhibitors
EP3000468A1 (en) 2008-12-23 2016-03-30 President and Fellows of Harvard College Small molecule inhibitors of necroptosis
US20160024098A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
KR20170123607A (ko) 2014-12-11 2017-11-08 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 세포 괴사 억제제 및 관련 방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE729852C (de) * 1939-07-06 1943-01-04 Carl Nachtigall Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxooxazolidinen
DE834992C (de) * 1946-09-16 1952-03-27 British Schering Res Lab Ltd Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl- oder N-Aralkylderivaten der Oxazolidin-2, 4-dine
US2721197A (en) * 1953-01-05 1955-10-18 Bristol Lab Inc Bicyclic lactams
US2954381A (en) * 1958-12-03 1960-09-27 Us Vitamin Pharm Corp Heteroaryloxazolidinediones
US3699229A (en) * 1970-12-18 1972-10-17 Abbott Lab 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent
DE2813873A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Basf Ag Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen
US4200642A (en) * 1978-08-21 1980-04-29 Pfizer Inc. Spiro-oxazolidindiones

Also Published As

Publication number Publication date
DD202555A5 (de) 1983-09-21
JPS5764692A (en) 1982-04-19
GB2134104A (en) 1984-08-08
AU7343681A (en) 1982-02-04
SE8104543L (sv) 1982-01-29
FI812339L (fi) 1982-01-29
FI75820B (fi) 1988-04-29
NO812559L (no) 1982-01-29
FI75820C (fi) 1988-08-08
ES514315A0 (es) 1983-05-01
GB2131422B (en) 1984-12-05
GB8317146D0 (en) 1983-07-27
DE3129275C2 (cs) 1987-10-15
PT73436A (en) 1981-08-01
ES8301976A1 (es) 1983-01-01
DK152650C (da) 1988-08-29
ES8305760A1 (es) 1983-04-16
YU91983A (en) 1983-10-31
KE3624A (en) 1986-05-16
FR2487350A1 (fr) 1982-01-29
DE3129275A1 (de) 1982-04-22
PT73436B (en) 1983-09-01
AU526733B2 (en) 1983-01-27
IE811696L (en) 1982-01-28
CS564681A2 (en) 1984-12-14
IE51662B1 (en) 1987-02-04
LU83513A1 (fr) 1982-02-17
JPS6335632B2 (cs) 1988-07-15
SG56656G (en) 1987-03-27
AR230053A1 (es) 1984-02-29
NZ197854A (en) 1984-11-09
GR75303B (cs) 1984-07-13
PH18925A (en) 1985-11-11
HK43886A (en) 1986-06-20
ES504321A0 (es) 1983-01-01
CH653029A5 (fr) 1985-12-13
AR230281A1 (es) 1984-03-01
PH21172A (en) 1987-08-07
ES8306147A1 (es) 1983-05-01
PL133220B1 (en) 1985-05-31
AR229958A1 (es) 1984-01-31
PL232330A1 (en) 1983-09-26
GB2131422A (en) 1984-06-20
GB2134105B (en) 1985-01-16
IL63424A0 (en) 1981-10-30
AU548932B2 (en) 1986-01-09
GB8317142D0 (en) 1983-07-27
IT1138111B (it) 1986-09-17
CA1161843A (en) 1984-02-07
YU185481A (en) 1983-10-31
GB2128184B (en) 1984-08-15
ES514314A0 (es) 1983-05-01
AU9010082A (en) 1983-03-03
DK334781A (da) 1982-02-25
GB2080803B (en) 1984-01-18
MY8600596A (en) 1986-12-31
ES514316A0 (es) 1983-04-16
GB2080803A (en) 1982-02-10
GB2128184A (en) 1984-04-26
GB2134104B (en) 1985-02-06
GB8317143D0 (en) 1983-07-27
ES8306148A1 (es) 1983-05-01
GB2134105A (en) 1984-08-08
IL63424A (en) 1985-09-29
SE461039B (sv) 1989-12-18
GB8317147D0 (en) 1983-07-27
FR2487350B1 (fr) 1986-04-04
DK152650B (da) 1988-04-05
IT8123176A0 (it) 1981-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4342771A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
IE890738L (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
IE58674B1 (en) Hypoglycemic thiazolidinediones
CS237320B2 (en) Processing of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione
US4332952A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4753956A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4689336A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
US4381308A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
KR870001267B1 (ko) 5-(2-알콕시페닐)티아졸 리딘디온의 제조방법
US4695634A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4423233A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
KR850000319B1 (ko) 5-치환된 옥사졸리딘-2,4-디온의 제조방법
US4565820A (en) Hypoglycemic 5-pyrrolyl, indolyl and quinolyl substituted oxazolidine-2,4-diones and their use
US4622406A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4562267A (en) Intermediates of hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4812471A (en) Hypoglycemic 5-(isoxazolyl or isothiazolyl)-oxazolidine-2,4-diones
US4431810A (en) Intermediates for the preparation of 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
CS237347B2 (en) Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione
WO1991003474A1 (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
HU204820B (en) Process for producing thiazolidinedione derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds