DE3129275A1 - Hypoglykaemische 5-substituierte oxazolidin-2,4-dione - Google Patents
Hypoglykaemische 5-substituierte oxazolidin-2,4-dioneInfo
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- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte 5-Furyl-, 5-Thienyl-,
5-Chromanyl-, 2,3-Dihydrobenzo/b/furanyl-, 5-Pyridyl-, 5-Chinolyl-,
5-Pyrrolyl-, 5-Indolyl-, 5-Thiazolyl-, 5-Oxazolyl-,
5-Isothiazolyl- und 5-Isoxazolyl-Derivate des Oxazolidin-2,4-dions,
die als hypoglykämische Mittel brauchbar sind.
Trotz der frühen Entdeckung von Insulin und der nachfolgenden weit verbreiteten Verwendung bei der Behandlung von
Diabetes und der späteren Entdeckung und Verwendung von SuIfonylharnstoffen (z.B. Chlorpropamid, Tolbutamid, Acetohexamid,
Tolazamid) und Biguaniden (z.B. Phenformin) als orale hypoglykämische Mittel bleibt die Behandlung von Diabetes
weniger als zufriedenstellend. Die Verwendung von Insulin, die bei starker Diabetes notwendig ist, wobei verfügbare
synthetische hypoglykämische Mittel nicht wirksam sind,
erfordert täglich mehrmalige, gewöhnlich Selbst-Injektion. Die Bestimmung der geeigneten Insulindosierung erfordert
häufige Zuckerbestimmungen im Urin oder im Blut. Die Verabreichung
einer überschüssigen Insulindosis verursacht Hypoglykainie mit Wirkungen, die von milden Anomal!täten
der Blutglucose bis zum Koma oder sogar zum Tod reichen. Wo wirksam, ist ein synthetisches hypoglykämisches Mittel
gegenüber Insulin bevorzugt, da es bequemer zu verabreichen -^
ist und weniger dazu neigt, schwere hypoglykämische Reaktionen
auszulösen. Doch leider sind die klinisch verfügbaren hypoglykämischen
Mittel mit anderen toxischen Erscheinungen belastet, die ihre Verwendung beschränken. Auf jeden Fall
kann dort, wo eines dieser Mittel im Einzelfall versagt, ein anderes erfolgreich sein. Jedenfalls besteht offensichtlich
ein ständiges Bedürfnis an hypoglykämischen Mitteln, die weniger toxisch oder erfolgreich sind, wo andere versagen.
Neben den oben genannten hypoglykämischen Mitteln wurde von
der großen Vielfalt weiterer Verbindungen berichtet, daß sie diese Art von Aktivität besitzen, wie eine kürzliche Übersicht
von Blank (Burger's Medicinal Chemistry, 4. Auflage, Teil II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), S. 1057-1080)
zeigt. -
Die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione sind neue Verbindungen; dies trotz der Tatsache, daß die Oxazolidin-2,4-dione
als Verbindungsklasse weithin bekannt sind (als umfassende Übersicht vgl. Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, S. 63-99
(1958)). Zu bekannten Verbindungen dieser Klasse gehören 5-Phenyloxazolidin-2,4-dion, verschiedentlich beschrieben als
Zwischenstufe für bestimmte ß-Lactam-Antibiotika (Sheehan,
US-PS 2 721 197), als antidepressives Mittel (Plotnikoff, US-PS 3 699 229) und als Mittel zur Entkrampfung (Brink %
und Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), S. 1783-1788 (1972));
eine Reihe von 5-Phenyloxazolidin-2,4-dionen, am Phenylring
substituiert, z.B. 5-(4-Methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion
(King und Clark-Lewis, J. Chem. Soc., S.3077-3079 (1961)), 5-(4-Chlorphenyl)oxazolidin-2,4-dion (Najer et al.,
Bull. soc. chim. France, S. 1226-1230 (1961)), 5-(4-Methylphenyl)-oxazolidin-2,4-dion
(Reibsomer et al., J. Am Chem. Soc. 61, S. 3491-3493 (1939)) und 5-(4-Aminpphenyl)-oxazolidin-2,4-dion
(DE-PS 108 026), 5-(2-Pyrryl)-oxazolidin-2,4-dion (Ciamacian und Silber, Gazz. chim.
ital. 16, 357 (1886), Ber. 19, 1708-1714 (1886)). Die letztgenannte
Verbindung, für die keine Brauchbarkeit bekannt ist, zeigt nur verhältnismäßig schwache hypoglykämische Aktivität
(siehe später, Tabelle I).
Oxazolidin-2,4-dion und substituierte Oxazolidin-2,4-dione
(insbesondere die 5-Methyl- und 5,5-Dimethyl-Derivate) wurden
als saure Reste beschrieben, die sich zur Bildung von Säureadditionssalzen
mit den hypoglykämischen basischen Biguaniden" eignen (Shapiro und Freedman, US-PS 2 961 377).
Im Rahmen der vorliegenden Untersuchungen wurde festgestellt, daß weder Oxazolidin-2,4-dion selbst noch 5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-dion
die hypoglykämische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen. In jüngerer Zeit wurde
eine Gruppe von Spiro-oxazolidin-2,4-dion-Derivaten beschrieben,
die Aldosereduktase-Inhibitoren sind, wodurch sie bei der Behandlung bestimmter Komplikationen der
Diabetes brauchbar sind (Schnur, US-PS 4 200 642).
Ein Verfahren zur Synthese von 3-Aryloxazolidin-2,4-dionen
(wobei die Arylgruppe 6 bis 12 Kohlenstoffatome
aufweist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, Methyl oder Methoxy) ist Gegenstand
der US-PS 4 220 787 (Scholz). Die Brauchbarkeit dieser Verbindungen ist nicht angegeben.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
β β O ί m · β β « ■» * *> ö & * |
β; «ι »»«» ac λ | • · O %1 |
O te * | — · · ο & | |
-ν**- | ||
ο—< | \ | |
,NR | ||
O | ||
(1) |
worin ■
R Wasserstoff, (C.-C4)-Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Isobutyryl),
Benzoyl, (C2-C4)-Carbalkoxy (z.B. Carbomethoxy,
Carbäthoxy, Carboisopropoxy), (C1-C3)-Alkylcarbamoyl (z.B.
N-Methylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl), (C5-C7)-Cycloalkylcarbamoyl
(z.B. N-Cyclohexylcarbamoyl) oder Di-(C1-C3)-alkylcarbamoyl
(z.B. N,N-Dimethylcarbamoyl) und
oder
worin R1 (C1-G4) Alkyl oder Phenyl, R" Wasserstoff, (C1-C4)
Alkyl oder Phenyl und X Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Jod) ist, wobei diese Formeln 2- oder 3-Pyrrolyl- und Indolyl-Derivate
mit umfassen sollen, mit Substituenten, wie angegeben,
W Φ V
worin Y Wasserstoff oder (C1-C3) Alkoxy, Y1 Wasserstoff oder
(C1-C3) Alkyl und Y" Wasserstoff oder Halogen, ist,
oder
worin Z1 Wasserstoff, Halogen oder (C1-C3) Alkoxy und Z"
Wasserstoff oder Halogen ist,
(d)
~"<CH2>n
worin W Wasserstoff oder Halogen und η 1 oder 2 ist, wobei diese Formel 6- oder V-Halogen-e-chromanyl- oder 5- oder 6-Halogen-7-benzofuranyl-Derivate
mit umfassen soll,
(e)
tsx
oder
worin Q Schwefel oder Sauerstoff und V Wasserstoff oder (C1-C3) Alkyl ist, oder
(f)
worin Q Schwefel oder Sauerstoff ist und V Wasserstoff oder
(C1-C,) Alkyl ist, wobei diese Formel 3-, 4- und 5-Isothiazolyl-
und Isoxazolyl-Derivate mit umfassen soll.
(g)
oder
worin Y Schwefel oder Sauerstoff, X Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Brom, Jod, Methyl, Phenyl, Benzoyl oder (C1-Co)-AIkOXy, X
2 -ίο
Wasserstoff oder Methyl, und X Wasserstoff, Fluor, Chlor, .
Wasserstoff oder Methyl, und X Wasserstoff, Fluor, Chlor, .
Brom oder Jod ist, wobei, .wenn X Wasserstoff ist, die erste
Formel den vollen Umfang der 5- (2-Furyl)-, 5-(3-Furyl)-, 5-(2-Thienyl)-
und 5-(3-Thienyl)-Derivate des Oxazolidin-2,4-dions
umfassen soll, wobei der Substituent X an jeder freien,
Kohlenstoffstellung des Furan/Thiophen-Rings sitzen kann,
d.h.
d.h.
i\
worin X und Y wie oben definiert sind und Ox als Abkürzung
für den in 5-Stellung sitzenden Oxazolidin-2,4-dion-Ring verwendet wird, wobei, wenn beide Reste X und X eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, der zweite Substituent an irgendeiner freien Stellung in jeder dieser sechs Varianten
sitzen kann, wobei die zweite Formel solche Verbindungen umfassen soll, bei denen das Oxazolidin in 2-, 3- oder 7-Stellung des Benzo/byfüran/Benzo/b/thiophen-Ringsystems substituiert sein kann, d.h.
für den in 5-Stellung sitzenden Oxazolidin-2,4-dion-Ring verwendet wird, wobei, wenn beide Reste X und X eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, der zweite Substituent an irgendeiner freien Stellung in jeder dieser sechs Varianten
sitzen kann, wobei die zweite Formel solche Verbindungen umfassen soll, bei denen das Oxazolidin in 2-, 3- oder 7-Stellung des Benzo/byfüran/Benzo/b/thiophen-Ringsystems substituiert sein kann, d.h.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren
kationischen Salze von Verbindungen der Formel (1), wenn R Wasserstoff ist, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säure-
additionssalze von diesen, wenn R eine basische Stickstofffunktion
enthält.
Vermutlich liegt die vorgegebene hohe Aktivität dieser Verbindungen
hauptsächlich bei solchen Verbindungen, bei denen R Wasserstoff ist, und Verbindungen, bei denen R eines der zahlreichen
oben definierten Carbonyl-Derivate ist, verkörpern sogenannte
Wirkstoff-Vorstufen, d.h., die Carbonyl-Seitenkette
wird unter physiologischen Bedingungen hydrolytisch abgespalten,, was zu den vollaktiven Verbindungen führt, in denen R
Wasserstoff ist.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare kationische Salze" soll solche Salze, wie die Alkalimetallsalze (z.B. Natrium-
und Kaliumsaize),' Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium- und
Magnesiumsalze), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit
organischen Aminen, wie Benzathin (N,N"-Dibenzyläthylendiamin),
Cholin, Diäthanolamin, Äthylendiamin, Meglumin
(N-Methylglucamin) , Benethamin (N-Benzylphenethylamin)..,
Diäthylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol),
Procain usw., definieren.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" soll solche Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydro-
jodid, Nitrat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Mesylat,
Maleat, Succinat usw. umfassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hypoglykämische Aktivität, was sich in ihrer klinischen Brauchbarkeit
zur Senkung des Blutglucosewertes hypoglykämischer Säugetiere,
den Menschen eingeschlossen, auf normale Werte wiederspiegelt. Sie haben den besonderen Vorteil, Blutglucosewerte
auf einen normalen Bereich ohne die Gefahr der Verursachung von Hypoglykämie zu senken. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen werden auf hypoglykämisehe (anti-hyperglykämische)
Aktivität bei Ratten getestet, wozu der sogenannte Glucoseveträglichkeitstest herangezogen wird, wie nachfolgend
im einzelnen beschrieben.
Aufgrund ihrer besseren hypoglykämisehen Aktivität bevorzugte
Verbindungen sind solche, bei denen R Wasserstoff ist, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Unter den Verbindungen
der Formel (1), bei denen R Wasserstoff ist, sind die aufgrund ihrer ausgezeichneten hypoglykämischen Aktivität am
meisten bevorzugten Verbindungen folgende:
5-(l-Methyl-2-pyrrolyl)oxazolidin :-2,4-dion■;
5-(l-A"thyl-2-pyrrolyl) oxazolidin -2,4-dion ;
5-(l-Phenyl-2-pyrrolyl)oxazolidin -2,4-dion-; 5- (2-M-ethoxy-3-pyridyl) oxazol idin -2,4-dion. ?
5-(2-Äthoxy-3-pyridyl) oxazol idin -2,4-dion·. ; 5-{5-Chlor .~2-methoxy-3-pyridyl)oxazolidin -2,4-dion
j
5-(5-Chlor ^-äthoxy-B-pyridyl) oxazol idin- -2,4-dion.
;
5_(8-chinolyl)oxazolidin -2,4-dion ;
5_ (7-]yfethoxy-8-chinolyl) oxazol idin -2,4-dion ;
5-(6-Chlor, -8-chinolyl) oxazol idin -2,4-dion. ;
5-(6-Fluor -8- chinolyl)oxazolidin. -2,4-dion ;
5-(2-Benzthiazolyl)oxazolidin -2,4-dion ;
5-(2-ttiiazolyl)oxazolidin -2,4-dion .; 5-(6-Chlor'.-8-chromanyl)oxazolidin -2,4-dion ;
5-(6-Fluor -8-chromanyl)oxazolidin ,-2,4-dion ;
5-(5-Chlor. -2,3-dihydro-7-benzofuranyl)oxazolidin 2,4-dioni-
;
5-(3-Methyl-5-isoxazolyl)oxazolidin -2,4-dion ; 5-{3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion ;
5-(4-Brom -3-thienyl) oxazolidin-2,4-dion ,·
5-(4-lithoxy-3-thienyl) oxazolidin-2,4-dion ;
5- (4-Äthoxy-2-Tnethyl-3-thienyl) oxazolidin-2,4-dion
;
5-(4-Methoxy-2-methyl-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
;
5-(3-Methyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion ;
5-(3-Methoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion ;
5-(3-Fury 1) oxazolidin-2,4-dion .; 5- (2-Furyl) oxazolidin-2,4-dion..;
5-(3-Brom -2-furyl)oxazolidin-2 ,4-dion..;
5-(5-Chlor -2-furyl)oxazolidin-2,4-dion· ? '
5-(7-Benz [b] thienyl) oxazol idin-2,4-dion ; iind
5-{5-Chlor -7-benzb[b]furanyl)oxazolidin-2,4-dion
.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einer Reihe von
Verfahren hergestellt, wie sie im Reaktionsschema I zusammengefaßt
sind, wobei
R wie oben definiert ist,
R2 Niederalkyl (z.B. Methyl oder Äthyl) ist,
R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl ist und R4 Wasserstoff oder Acyl,wie Acetyl oder Benzoyl, ist.
Eine besonders bequeme Synthese für erfindungsgemäße Verbindungen verläuft über Carboximidat (3). Die letztere Verbindung ·
«ο f* * β *
* IJ 6
wird mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart von 2 bis 2,3 Äquivalenten eines
tert.-Amins (z.B. Triäthylamin, N-Methylmorpholin) umgesetzt.
Ein weiteres Äquivalent des tert.-Amins wird verwendet, wenn
das Carboximidat in das Säureadditionssalz (z.B. das Hydrochlorid)
überführt wird. Die Temperatur für die Reaktion ist unkritisch, aber tiefere Temperaturen (z.B. -10 bis 100C)
sind während der ersten Reaktionsstufen bevorzugt, insbesondere, wenn die Zwischenstufe 4-Alkoxyoxazol-2-on (4) isoliert werden
soll. Die Isolierung dieser Zwischenstufe erfolgt durch einfaches
Eindampfen des Reaktionsgemischs zur Trockne. Bei der weiteren Umsetzung bei höheren Temperaturen (z.B. 20 bis
1500C) oder bei wässriger Aufarbeitung, wird die Zwischenstufe
(4) in das gewünschte Oxazolidin-2,4-dion umgewandelt. Wenn
im Endprodukt eine primäre oder sekundäre Aminfunktion gewünscht wird, wird diese funktionelle Gruppe über ein
Oxazolidin-2,4-dion mit einer (z.B. durch katalytische Hydrierung
oder Säure/Metall) selektiv zum primären oder sekundären Amin reduzierbaren Gruppe eingeführt. Beispielsweise kann ein
N-Benzylindol als Vorstufe für ein Indol-Derivat eingesetzt
werden.
Reaktionsschema I
Oxazolidin-2,4-dion-Vor stufen
(10)
(8)
(7)
Das Carboximidat (3) wird bequem aus dem entsprechenden Aldehyd nach folgender Folge hergestellt:
OSi
R1CHO
ClD
OR
(13)
Der Aldehyd (11) wird nach Standardarbeitsweisen (z.B. über
das Bisulfit-Addukt, das mit Cyanid in einem zweiphasigen, wässrig-organischen Lösungsmittelsystem umgesetzt wird)
in das Cyanhydrin (13) umgewandelt. Andererseits wird der
Aldehyd durch Umsetzen mit Trimethylsilylcarbonitril in Gegen wart einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure, z.B. Zinkjodid,
in das Trimethylsilylcyanhydrin (12) überführt. Ein inertes Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid, Äther) wird im
allgemeinen verwendet, wenn der Aldehyd ein Feststoff ist, aber nur gegebenenfalls, wenn der Aldehyd eine Flüssigkeit
ist. Die Umsetzungstemperatur ist unkritisch, ist aber bequemerweise
niedrig (z.B. 0 bis 50C) und die Umsetzung kann
Stunden oder Tage bei Raumtemperatur verlaufen, je nach Notwendigkeit
für vollständige Umsetzung. Wenn gewünscht, kann der Trimethylsilyläther zum Cyanhydrin hydrolysiert werden,
bequemerweise bei niedriger Temperatur (z.B. -1O0C) in einem
zweiphasigen, stark angesäuerten wässrig/organischen Lösungsmittelsystem.
Das Cyanhydrin (13) oder der Trimethylsilyläther (12)
wird durch eine stark sauer katalysierte Alkoholyse (unter strikt wasserfreien Bedingungen) in das Carboximidat
(3) umgewandelt. Eine bequeme Methode ist die, das Nitril einfach in Alkohol zu lösen, der mit Chlorwasserstoff gesättigt
worden ist, und die Lösung stehen zu lassen, bis die Carboximidatbildung beendet ist. Die Temperatur ist unkritisch,
wenngleich' tiefere Temperaturen (z.B. 0 bis 250C)
im allgemeinen zu optimaleren Ausbeuten führen.
Die für die obigen Synthesen erforderlichen Aldehyde sind weitgehend, entweder im Handel oder nach Literaturmethoden,
verfügbar. Beispielsweise werden N-Alkylpyrrol-2-carbaldehyde
durch Alkylieren von Pyrrol-2-carbaldehyd (Weygand, Organic
Preparations, Interscience, New York, 1945, S. 403) unter Bedingungen
erhalten, die beispielhaft speziell später für die Herstellung von N-Alkylpyrrolen angegeben sind, oder durch die
Reimer-Tieman-Formylierung von N-Alkylpyrrol (vgl. Weygand, loc.
cit.); ähnlich werden 3-Formylindole erhalten aus Indolen (vgl.
Boyd undRobson, Biochem. J. 29, S- 555 (1935), Shabica et al., J. Am. Chem. Soc. 68, S. 1156 (1946)); durch Rosenmund-Hydrierung
des entsprechenden Säurechlorids (z.B. 3-Furaldehyd, .
Hayes, J. Am. Chem. Soc. 71, 2581 (1949)), aus Halogenmethyl-Verbindungen durch die Sommelet-Reaktion (z.B. 3-Thenaldehyd,
Campaigne und LaSuer, J. Am. Chem. Soc. 70, 1557 (1948)), Formylierung
(z.B. 2-Thenaldehyd, 3-Methyl-2-th.enaldeh.yd, 5-Methyl-2-thenaldehyd;
Watson und Michaels, J. Am. Chem. Soc. 72, 1422 (1950), Organic Syntheses 31, 108 (1951), 3-Brom-2-thenaldehyd,
Elliott et al., J. Chem. Soc. (C), 2551 (1971)), Reduktion von chlormethyl-substituierten Aldehyden (z.B. 5-Methyl-2-furaldehyd,
Spence und Wild, J. Chem. Soc, 33.8 (1935)), Oxidation des entsprechenden Alkohols (z.B. 2-Thenaldehyd, Emerson
und Patrick, J. Org. Chem., 14, 790 (1949)), Wechselwirkung von Grignard-Reagentien mit Orthoameisensaureestern (z.B.
2-Thenaldehyd, Cagniant, Bull. soc. chim. France 16, 849 (1949)),
Decarboxylierung von oC-Ketosäuren (z.B. 2-Thenaldehyd, Barger
und Easson, J. Chem. Soc., 2100 (1938)), und Halogenierung
(z.B. 2-Brom-3—thenaldehyd, Elliot et al., loc. cit.); eine
Reihe erfindungsgemäß erforderlicher Aldehyde stehen ferner
durch Hydrolyse von gem.-Dihalogeniden, Oxidation von primären
Alkoholen, Wechselwirkung von Grignard-Reagentien mit Orthoameisensäureestern
und anderen bekannten Methoden zur Verfügung= Weitere Methoden sind in den nachfolgend im einzelnen
beschriebenen Herstellungen angegeben.
Eine weitere geeignete Vorstufe für solche erfindungsgemäßen
Oxazolidin-2,4-dione, denen eine primäre oder sekundäre Aminfunktion
fehlt, ist das «"-Hydroxyamid (5) . Die letztere Verbindung
wird in das gewünschte 0xazolidin-2,4-dion (1) entweder durch Umsetzen mit Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart
eines basischen Katalysators, wie von Kaliumcarbonat, oder durch Umsetzen mit einem Dialkylcarbonat in Gegenwart eines
stärker basischen Katalysators, wie Natriummethylat oder
Kalium-tert.-butylat, umgewandelt. Im allgemeinen eignet sich
ein-Alkohol als Lösungsmittel für die letztere Umsetzung mit
1 bis 3 Äquivalenten Dialkylcarbonat und eingesetzter Base, bevorzugt 2 bis 3 Äquivalenten von jedem. Wenn im Endprodukt
eine primäre oder sekundäre Aminfunktion vorliegen soll, wird diese über ein eine geeignete Vorstufengruppe, wie oben beschrieben,
aufweisendes 0xazolidin-2,4-dion eingeführt.
Das erforderliche <^-Hydroxyamid wird bequemerweise aus dem
Cyanhydrin (13) oder einer ©(-Hydroxysäure oder -ester (6) hergestellt;
·. · „ • ♦ ■»
* It
Angemessene Bedingungen für die Hydrolyse des Cyanhydrins (13) sind die Behandlung des Cyanhydrins in Ameisensäure
mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure. Ein Temperaturbereich von 0 bis 75 C reicht im allgemeinen aus, je
nach der Stabilität des einzelnen Amids in diesem Medium. Wenn gewünscht, kann ein Formiat (5) als. Zwischenstufe unter
diesen Bedingungen isoliert werden. Zu.weitgehende Hydrolyse zur Säure kann durch dünnschichtchormatographische
Überwachung der Umsetzung vermieden werden, wie im einzelnen später ausgeführt. Angemessene Bedingungen für die
Aminolyse des Esters (6) sind einfaches Erwärmen des Esters in heißem, konzentriertem Ammoniumhydroxid.
Der oi-Hydroxyester (6) selbst kann auch als Zwischenstufenvorstufe
des gewünschten Oxazolidin-274-dions eingesetzt
werden. Der Ester wird mit Harnstoff (oder einem bestimmter substituierter Harnstoffe, wie Pheny!harnstoff oder 1-Acetyl-3-methylharnstoff)
in Gegenwart.eines basischen Katalysators,,
wie von Natriumäthylat Cgeeigneterweise 1 .Äquivalent) in Alkohol
bei einer Temperatur von 50 bis 110 C umgesetzt. Der
für diesen Zweck zu verwendende Ester ist keineswegs auf einfache niedere Alky!ester beschränkt, sondern kann irgend
einer aus einer großen Vielfalt von Estern sein, z.B. Phenyl, Benzyl usw. Ferner kann der Ester durch ein 1,3-Dioxolan-4-on,
einen °i-Acyloxyester oder einen Thioester, z.B.
CH- CH -
^ J CH, CH0
C-O C=O
oder
und der Harnstoff durch ein Urethan ersetzt werden.
Zwei weitere, für diese Synthese der gewünschten Qxazolidin-2,4-dione
geeignete Vorstufen sind die Thioverbindungen (7) und (8). Die 2-Thioxoverbindung (7) wird unter
oxidativen Bedingungen, z.B. mit Quecksilber(II)-ion,
wässrigem Brom oder Chlor, Metaperjodat oder wässrigem Wasserstoffperoxid,
gewöhnlich im Überschuß und in Gegenwart eines Cosolvens, wie einem niederen Alkohol, in die gewünschten
Oxazolidin-2,4-dione umgewandelt. Die Reaktionstemperatur
ist nicht kritisch, Temperaturen im Bereich von 25 bis 100 C sind im allgemeinen zufriedenstellend. Andere Methoden
werden gewöhnlich bevorzugt, wenn R eine Aminfunktion ·
ist, da konkurrierende Oxidation am Stickstoff leicht zu verringerten Ausbeuten und komplizierter Isolierung des gewünschten
Produkts führt; es wurde jedoch gefunden, daß, wenn das Produkt ein tert.-Amin (z.B. Pyridin, Chinolin)
enthält. Perjodat oder Brom für diesen Zweck gut geeignete
Reagentien sind. Die 0xazolidin-2,4-dione werden aus den Alkylthioverbindungen (8) durch einfache säure- oder basenkatalysierte
Hydrolyse erhalten. Bevorzugte Bedingungen sind wässrige Salzsäure in einem Temperaturbereich von 0
bis 50 °C.
Die 2—Thioxo-Vorstufenverbindung (7) wird aus dem entsprechenden
Aldehyd (11) hergestellt, im allgemeinen in einem wässrig-sauren Medium durch Einwirkung von Thiocyanat (1
bis 1,1 Äquivalente) und Cyanid (1 bis 1,2 Äquivalente) bei 0 bis 70 0C nach der Methode von Lindberg und Pederson,
eine Methode, nach der die Herstellung von 5-(2-Thienyl)-2-thioxazolidin-4-on
berichtet worden ist CActa Pharm. Suecica 5 (T),- S. 15-22 (1968); Chem. Abstr. 69, 2505Ok).
Die 2-Alkylthio-VorStufenverbindungen (8) können durch Alkylieren
der 2-Thioxo-Verbindungen (7) hergestellt werden, (z.B. mit einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, vorzugsweise
in Gegenwart von wenigstens zwei Äquivalenten einer Base, wie einem niederen Alkoholat, in einem inerten Lösungsmittel,
wie einem niederen Alkohol. Das 3-Alkylderivat kann
ein Nebenprodukt dieser Reaktion sein.
Als Vorstufe eignet sich auch das 2-Imino-oxazolidin-4-on-Derivat (9), das, vorzugsweise unter wässrig-sauren Bedingungen,
leicht zu dem Oxazolidin-2,4-dion hydrolysiert.
Das erforderliche 2-Iminooxazolidin-4-on wird durch Kondensieren der oc-Hydroxyester (6) mit Guanidin oder mit Thioharnstoff
in Gegenwart eines Äquivalents einer starken Base, wie Natriumalkoholat, durch Ammonolyse der 2-Alkoxyverbindung
(isomer mit 4) oder der 2-Thioalky!verbindung (8),
durch Alkali-induzierte Cyclisierung der geeigneten oi-Halogenureide
(R CHZCONHCONHR , worin Z ein Halogen, wie Chlor oder Brom, ist), oder durch Kondensieren der geeigneten
1 ?
Alkyl-oc-halogenacetate (R CHZCOOR ) mit Harnstoff oder einem
substituierten Harnstoff (R3NHCONH2) erhalten.
Die Ammonolyse der 4-Alkoxyderivate (4) liefert 4-Iminoderivate
(isomer mit 9). Die letzteren Verbindungen werden auch leicht zu Oxazolidin-2,4-dionen hydrolysiert. Die 4-Alkoxyderivate
selbst werden auch aus dem Silbersalz des gewünschten Oxazolidin-2,4-dipns hergestellt.
Ebenfalls höchst brauchbar als Vorstufen für die erfindungsgemäßen
Oxazolidin-2,4-dione sind die Dialursäuren und Acyldialursäuren
(10). Diese werden unter mild basischen Bedingungen leicht in die gewünschten Oxazolidin-2,4-dione umgewandelt.
Für die Herstellung von Vorstufen-Dialursäuren (10)
geeignete Methoden sind im Reaktionsschema II dargestellt,
12 4 worin die Substituenten R , R und R wie oben definiert sind
und M Li, MgCl, MgBr, MgI oder ein anderes geeignetes Metall ist.
Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von als Vorstufen der erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione geeigneten Dialursäuren
ist die aus den Malonesterderivaten (14) mit den
zwei Stufen der Basen-katalysierten Kondensation mit Harnstoff und der Oxidation zur Hydroxy- oder Acyloxy-Verbindung.
Wenn die erste Stufe die Oxidation ist, ist die Zwischenstufe ein sogenanntes Tartronsäurederivat (15), während, wenn
die erste Stufe die Kondensation ist, die Zwischenstufe eine sogenannte Barbitursäure (16) ist. Wenn R eine Aminfunktion
(z.B. 2-Aminophenyl) enthält, wird bevorzugt die Oxidation
als erste Stufe durchgeführt, was mögliche Komplikationen einer- Stickstoff-Oxidation verhindert. Wenn die Kondensation
die zweite Stufe ist, wird die Dialursäure gewöhnlich nicht
isoliert, zumindest in reiner Form, und wird unter basischen Kondensationsbedingungen weiter in das Oxazolidin-2,4-dion
umgewandelt.
Reaktionsschema II
COOR
1 ■ 4 R1C-OR
COOR2 (15)
COOR
R1CH
(16)
«■ 2 COOR
(14)
Die für die obigen Synthesen erforderlichen substituierten Malonester werden, wenn nicht im Handel erhältlich, nach
Literaturmethoden erhalten, z.B. durch Alkoholyse von <*-
Cyanestern (vgl. Steele, J. Mi. Chem. Soc. 53, 286 (1931)),
durch Carbalkoxylieren von Estern (vgl. Homing und Finelli, Org. Syntheses3O, 43 (195O)) und durch Decarbonylieren von
pi-Ketoestern, erhalten durch Kondensation von Dialkyloxalat
mit Carboxylatestern (Reichstein und Morsman, HeIv. Chim.
Acta 17, 1123 (1934), Blicke und Zi'enty, J. Am. Chem. Soc. 63, 2946 (1941)).
Ein weniger allgemeines Verfahren zur Herstellung der geeigneten Dialursäure-Zwischenstufe besteht in der Umsetzung
einer elektronenreichen Heteroaryl/Aryl-Verbindung, z.B.
)CH
Doch nun steht ein weiteres Verfahren zur Herstellung bestimmter
Dialursäure-Zwischenstufen zur Verfugung. Dieses Verfahren, bevorzugt, wenn die geeigneten Ausgangsmaterialien
leicht zugänglich sind, umfaßt die Umsetzung von Älloxan (vorzugsweise in wasserfreier Form) mit dem geeigneten
metallorganischen Derivat (z.B. Organolithium, Grignard-Reagens). Beispielsweise:
Schutzmaßnahmen sind erforderlich, wenn dieses Herstellungsverfahren
für bestimmte Oxazolidin-2,4-dione angewandt wird,
• ■ ι ■
worin R einen Substituenten trägt, der mit metallorganischen
Reaktionen nicht kompatibel ist, z.B. eine Acylgruppe wird als äthylenisches Ketal geschützt. In anderen Fällen,
-1
z.B. wenn R eine Gruppe, wie Nitro <
diese Methode allgemein unbrauchbar.
z.B. wenn R eine Gruppe, wie Nitro oder Amino, trägt, ist
Der Fachmann wird erkennen, daß das bevorzugte Verfahren
für die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione von einem gegebenen
Wert für R zum anderen variieren wird, in Abhängigkeit von Faktoren, wie der Verfügbarkeit von Ausgangsmaterialien,
Ausbeuten, der Fähigkeit zum Entfernen unerwünschter Verunreinigungen aus den Endprodukten, der chemischen Natur
der in den Endprodukten enthaltenen Substituentengruppen usw.
Die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze der der
erfindungsgemäßen Verbindungen, die solche Salze bilden,
werden leicht durch Umsetzen der Säureformen mit einer geeigneten
Base, gewöhnlich einem Äquivalent, in einem Cosolvens, hergestellt. Typische Basen sind Natriumhydroxid,
Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumhydridr Kaliummethylat,
Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Benzathin, Cholin, Diäthanolamin, Äthylendiamin, Meglumin, Benethamin,
Diäthylamin, Piperazin und Tromethamin. Solche Salze, die nicht direkt ausfallen, werden durch Einengen zur Trockne
oder durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels isoliert. In manchen Fällen können Salze durch Mischen einer Lösung der
Säure mit einer Lösung eines anderen Salzes' des Kations
(Natriumäthylhexanoat, Magnesiumoleatj, Verwenden eines
Lösungsmittels, in dem das gewünschte kationische Salz ausfällt, hergestellt oder anderweitig durch Einengen und Zugeben
eines Nichtlösungsmittels isoliert werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen
Verbindungen, die solche Salze bilden, werden leicht durch Umsetzen der Baseformen mit einer geeigneten
Säure, gewöhnlich einem Äquivalent, in einem Cosolvens hergestellt. Typische Säurensind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulf on säure, Maleinsäure, Bernsteinsäure usw. Solche Salze,
die nicht direkt ausfallen, werden durch Einengen zur Trockne oder durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels isoliert.
3-acylierteDerivate gemäß der Erfindung werden leicht unter
Anwendung von Standardbedingungen der Acylierung hergestellt, z.B. durch Umsetzen des Oxazolidin-2,4-dion-Salzes (als solchem
oder bequemerweise in situ durch Zugabe eines Äquivalents eines tert.-Amins, wie von Triäthylamin oder N-Methylmorpholin,
mit einem Äquivalent des geeigneten Säurechlorids oder Säureanhydrids) ader durch Umsetzen des Oxazolidin-2,4-dions
mit dem geeigneten organischen Isocyanat, gegebenen-"
falls in Gegenwart einer katalytischen Menge einer tert.-Aminbase.
In jedem Falle wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Tetrahydrofuran-oder _Methylenchlorid,
durchgeführt. Die Temperatur ist unkritisch und kann
β- * *i
in einem großen Bereich liegen (z.B. von 0 bis 150 0C)..Für
den Fachmann ist klar, daß eine solche Acylierung durch konkurrierende oder sogar selektive Seitenketten (R )-Acylierung
kompliziert wird, wenn die Seitenkette eine primäre oder sekundäre Aminfunktion enthält.
Für den Fachmann ist klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
asymmetrisch sind und daher in zwei optisch aktiven enantiomeren Formen vorliegen können. Die racemischen Verbindungen
gemäß der Erfindung bilden als Säuren, wenn R H ist, Salze mit organischen Aminen. Diese racemischen Formen
können daher im allgemeinen in die optisch aktiven Formen nach der klassischen Methode der Bildung diastereomerer Salze
mit optisch aktiven Aminen aufgespalten werden, die durch selektives Kristallisieren trennbar sind; andererseits
können solche Verbindungen, die eine basische Aminfunktion haben, durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure,
vorzugsweise, einer starken organischen Säure, wie einer Sulfonsäure, aufgespalten werden. Im allgemeinen zeigt sich,
daß eine der enantiomeren Formen eine größere Aktivität als die andere aufweist.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandten
Umsetzungen können im allgemeinen nach dünnschichtchromatographisehen
Standardmethoden überwacht werden, wozu handelsübliche Platten eingesetzt werden. Geeignete Elutionsmittel
sind übliche Lösungsmittel, wie Chloroform, Äthylacetat oder Hexan, oder geeignete Kombinationen hiervon, die
Ausgangsmaterialien, Produkte, Nebenprodukte und in manchen Fällen Zwischenstufen differenzieren. Mit diesen auf dem
Fachgebiet gut bekannten Methoden sind weitere Verbesserungen in der Methodik der nachfolgend im einzelnen speziell
dargestellten Beispiele möglich, z.B. die Auswahl optimalerer Reaktionszeiten und Temperaturen sowie eine Auswahlhilfe
für optimale Verfahren.
Die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione sind an die
klinische Verwendung als Antidiabetesmittel leicht anzupassen.
Die für diese klinische Verwendung erforderliche hypoglykämische Aktivität ist definiert durch den folgenden
Glucose-Verträglichkeitstest. Gesunde männliche Albinoratten sind die für solche Zwecke verwendeten Versuchstesttiere.
Man läßt die Testtiere etwa 18 bis 24 h hungern. Die Ratten werden gewogen, numeriert/gezählt und in Gruppen von 5 oder
6, je nach Bedarf, eingeteilt. Jede Gruppe von Tieren erhält dann intraperitoneal eine Glucosedosis (1 g/kg) und oral
entweder Wasser (Kontrollen) oder Verbindung (bei einem Wert gewöhnlich im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg). Blutglucosewerte
(mg/100 ml) werden in Schwanzblutproben über einen Zeitraum von 3 h sowohl bei den Kontroll- als auch bei
den behandelten Gruppen gemessen. Bei äquivalenten Blutglucosewerten
zur Stunde 0 in der Kontroll- und behandelten Gruppe wird die Senkung der Blutglucose in % nach 0,5,
1, 2 und 3 Stunden berechnet zu
I Blutglucose der Kontrolle] - [Blutglucose der behandelten Tiere]
_ x
[Blutglucose der Kontrolle]
Klinisch brauchbare hypoglykämische Mittel zeigen.bei diesem
Test Aktivität. Die für erfindungsgemäße Verbindungen
bestimmten hypoglykämischen Aktivitäten sind in der Tabelle I zusammengestellt. Diese Tabelle zeichnet
die Senkung der Blutglucose in % nach 0,5 und 1 Stunde auf. Eine Senkung der Blutglucose von 9 % oder darüber gibt
statistisch signifikante hypoglykämische Aktivität bei diesem Test wieder. Solche Verbindungen, die signifikante Aktivität
nur nach 2 oder 3 Stunden zeigen, haben eine solche in Fußnoten wiedergegebene Aktivität.
Hypoglykämisehe Aktivität von Oxazolidin-2,4-dionen
beim Ratten-Glucoseverträglichkeitstest
Dosis | Senkung | des Blutglucose | 1 h | 8 | |
(mg/kg) | gehalts | in % | 7 | ||
0,5 h , | 6(a) | ||||
2-Thieiiyl | 10 | 11 | 19 | ||
5-Benaoyl- | 25 | 10 | 17 | ||
3-Brom - | 10 | 8 | 16 | ||
5-Brom - | 100 | 36 | 7 | ||
5-ChIor - | 100 | 26 | 17 | ||
3-Methoxy- | 5 | 13 | 12 | ||
5-Methoxy- | 25 | 9 | .10 | ||
3-Methyl- | 100 | 30 | 5(b) | ||
10 | 14 | 20 | |||
5-Methyl | 50 | 18 | 17 | ||
5-Phenyl | 50 | 1 | 25 | ||
3-Thienyl | 10 | 23 | 9 | ||
5 | 20 | 8 | |||
4-Brom - | 100 | 31 | 14 | ||
10 | 14 | 19 | |||
4-Methoxy- | 5 | 11 | 12 | ||
4-Methoxy-2-methyl- | 5 | 16 | 6 | ||
4-&thoxy- | 5 | 19 | 23 | ||
4-Äthoxy-2-methyl- | 5 | 7 | 7 | ||
4-Propoxy- | 5 | 11 | 10 | ||
2-Furyl | 100 | 27 | 11 | ||
10 | 11 | 20 | |||
3-Brom - | 25 | 18 | 11 | ||
5 | 11 | ||||
5-Brom - | 50 | 19 | |||
10 | 2 |
Tabelle Γ ( Eortsetzung)
Dosis | Senkung des | Blutglucose- | h | 1 h | 20 | |
(rag/kg) | gehalts in '■ | 10 | ||||
0,5 h | 19 | |||||
5-Chlor - | 25 | 21 | 4(c) | |||
3-Methoxy- | 25 | 10 | 13 | |||
5-Me tiki | 100 | 27 , | 8 | |||
s'Phenyl - | 25 | 6 | 16(f) | |||
3-Furyl | 10 | 17 | 0(f) | |||
5 | 14 | 5 | ||||
2,5-Dimethyl- | 100 | 33 (e) | 12 (d) | |||
4- Jod- | 25 | 19(e) | - | |||
3-Benz [b]thienyl | 100 | 11 | ' 10(f) | |||
7-Benz [b]thienyl | 100 | -4 | - - | |||
7-Benz [b]furanyl | - | — | 11 | |||
5-Chlor - | 10 | 23 (e) | 9 | |||
8-Chromanyl | — | - | ||||
6-Chior - | 10 | - | ||||
6-Fluor - | 10 | - | 23 (g) | |||
2,3-Dihydrobenzo- | 8 | |||||
f'uranyl | — | — | 17 | |||
5-Chlor - | 25 | - | 16 | |||
2-Pyrrolyl | 100 | 11 | 13 | |||
1-Methyl- | 100 | 18 | 32 | |||
1-Äthyl- | 100 | 14 | — | |||
l-(l-Butyl)- | 100 | 4 | 10 | |||
1-Phenyl | 100 | 30 | 8 | |||
3-Indolyl | - - | - | ||||
5-Brom - | 100 | 9 | ||||
1-Methyl-' | 100 | 11 |
Tabelle I (Fortsetzung)
Ar | Dosis | - |
(mg /kg) | 10 | |
3-Pyridyl | 25 | |
2-Methoxy | 25 | |
2-Äthoxy- | 10 | |
2-Methoxy-5-chlor | — | |
2-8thoxy-5-chlor | 20 | |
5-Chinolyl | 18 | |
6-Methoxy- | 10 | |
8-Chinolyl | 10 | |
.6 -ChI or - | 10 | |
6-Fluor - | 75 | |
7-Methoxy- | 50. | |
2-Thiazolyl- | — | |
2-Benzthiazolyl- | 100 | |
5-Isoxazolyl | ||
3-Methyl- | ||
(a) 11 nach2 h | ||
(b) 9 " 2 h | lOnach 3 h | |
(c) 10 " 3h | ||
(d) 16 " 2 h, | ||
(e) nach 0.75 h | ||
(f.) "1.5h | ||
(g) " 0.75 h | ||
(h) 9nach2 h | 14nach 3 h | |
(i) 12nach3 h | ||
(j.) 2 4 nach 2 h, |
Senkung des Blutglucosegehalts in %
0,5 h
22
19
11
8
8
1 h
13 20 17 24 (g)
7(h) 16 16 15
-(i) 10 10
Die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione werden Säugetieren/
den Menschen eingeschlossen, entweder oral oder parenteral klinisch verabreicht. Die orale Verabreichung
ist bevorzugt, da sie bequemer ist und möglichen Schmerz und Reizung durch Injektion vermeidet. Unter Umständen jedoch,
unter denen der Patient das Arzneimittel nicht schlucken kann oder die Absorption nach oraler Verabreichung beeinträchtigt
ist, wie durch Krankheit oder andere Anomalität, ist es wesentlich, daß der Wirkstoff parenteral verabreicht wird.
Bei jedem Verabreichungswege ist die Dosismenge im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Individuum
pro Tag, vorzugsweise 0,20 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, in einer Dosis oder unterteilt verabreicht.
Die optimale Dosierung jedoch für jedes zu behandelnde Ei P-z el Individuum wird von der für die Behandlung verantwortlichen
Person bestimmt, wobei im allgemeinen anfangs geringere und später steigende Dosen verabreicht werden,
um die geeignetste Dosierung zu ermitteln. Dies variiert mit der speziell eingesetzten Verbindung und mit dem zu
behandelnden Individuum.
Die Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die Verbindung oder deren pharmazeutisch
annehmbares Säuresalz in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Geeignete
pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen inerte feste Füllstoffe oder Verdünner und sterile wässrige oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung liegt in solchen
pharmazeutischen Mitteln in Mengen vor, die ausreichen, die gewünschte Dosismenge in dem oben beschriebenen Bereich zu
ergeben. So können für orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten Peststoff oder flüssigen Träger oder
Verdünner zu Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspension oder dgl. kombiniert werden. Die pharmazeutischen
Mittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile,
wie Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Excipientien und dgl.
enthalten. Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wässrigen oder organischen Medien
zu injizierbaren Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnußöl,
wässrigem Propylenglykol und dgl. verwendet werden, ebenso wässrige Lösungen wasserlöslicher pharmazeutisch
annehmbarer Säureadditionssalze der Verbindungen. Die so hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös,
intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht
werden, wobei die intramuskuläre Verabreichung beim Menschen bevorzugt ist.
Die Erfindung Wird, durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
Es versteht sich jedoch, daß sie nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1 Methyl-2-methoxypyridin —3-carboxylat
Thionylchlorid (50 ml) wurde zu 2~Methoxy-pyridin-3-carbonsäure
(5g) in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben und das Gemisch 2 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt,
zu Feststoffen eingeengt und mit mehreren Portionen frischen Tetrachlorkohlenstoffs abgetrieben. Das anfallende
Säurechlorid-hydrochlorid wurde in überschüssigem Methanol
(50 ml) gelöst, 16h bei Raumtemperatür gerührt, dann zu
einem öl eingeengt und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung
wurde mit 2 Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer Portion Salzlösung gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Titelverbindung, ein öl, eingeengt (4,63 g, PNMRZCDCl3/<5" (ppm):
3Ί29275
3,9 und 4,1 (2s, 6H), 6,9 (m, 1H), 8,2 (m, 2H)).
Nach der gleichen Arbeitsweise wurde 4-Methylpyridin-3-carbonsäure
in Methyl-4-methylpyridin-3-carboxylat umge
wandelt .
Beispiel 2
3 -Me thansulfinylmethy !carbonyl- 2 -ntethoxypyr id in
Natriumhydrid (2,69 g, 50 %ige Dispersion in Öl, 0,056 Mol)
wurde dreimal mit Petroläther gewaschen. Nach dem dritten Dekantieren wurden Spuren Petroläther durch Abziehen im
Vakuum entfernt. Dimethylsulfoxid (30 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch in einem Ölbad 45 min auf 75 C erwärmt,
worauf die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte. Das Gemisch
wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt und mit 30 ml trockenem Tetrahydrofuran verdünnt. Die Titelverbindung
des vorherigen Beispiels (4,63 g, 0,028 Mol) in 10 ml .trokkenem
Tetrahydrofuran wurde über5 min zugetropft. Das Reaktions'-gemisch
wurde erwärmt und bei Raumtemperatur 30 min gerührt, in 180 ml Wasser gegossen, mit 1 η Salzsäure auf pH 4 angesäuert
und mit 3 Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten
organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Titelverbindung, ein öl, eingeengt
(4,97 g, PNMR/CDCl3/cf (ppm) , 2,8 (s, 3H), 4,1 (s, 3H),
4,4 und 4,7 (2d, 2H), 7,0 (m, 1H), 8,3 (m, 2H)).
Nach der gleichen Arbeitsweise wird die 4-Methylverbindung
des vorherigen Beispiels in 3-Methansulfinylmethylcarbonyl-4-methylpyridin
umgewandelt.
* * fr
Beispiel 3
S-Methyl^-acetoxy^- (2-methoxy-3-pyridyl) -thioacetat
Die Titelverbindung des vorherigen Beispiels (3,97 g), Natriumacetat (3,97 g) und Essigsäureanhydrid (40 ml) wurden
in 80 ml Toluol vereinigt und 16 h auf Π 5 0C erwärmt.
Das Gemisch wurde gekühlt und im Vakuum zu einem Rohprodukt zur Trockne eingeengt. Dieses wurde an 200 g Kieselgel mit
2:1 Chloroform/Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, wobei dünnschichtchromatographisch überwacht wurde
und 10 ml-Fraktionen aufgefangen wurden. Saubere Produktfraktionen
58 bis 7 9 wurden vereinigt und zu einem öl
eingeengt. Zum Entfernen möglicher Spuren restlichen Essigsäur eanhydrids wurde das Öl in feuchtes Äthanol gebracht,
15 min darin gehalten, erneut eingeengt, mit Toluol abgetrieben,
in Chloroform aufgenommen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und erneut eingeengt, um das
Titelprodukt als Öl zu ergeben (3,16 g, Rf.0,60 (3:1
Äthylacetat/Methanol), m/e 255, IR (CH2Cl2) 1748, 1686,
1582, 1460, 12Ο5 cm"1)·
Nach der gleichen Arbeitsweise wird die Methylverbindung
des vorherigen Beispiels in S-Methyl-2-acetoxy-2-(4-methyl-3-pyridyl)thioacetat
umgewandelt.
Beispiel 4
5-(2-Methoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion
Natriummethylat (632 mg, 11,7 mMol) wurde in 50 ml absolutem
Äthanol aufgenommen und die Lösung in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt. Harnstoff (234 mg, 3,9 mMol) wurde züge-
~ 3S-
setzt, dann die Titelverbindung des vorherigen Beispiels (1,0g, 3,9 mMol) in 5 ml Äthanol. Das Gemisch wurde 16 h
auf Rückfluß erwärmt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit 11,7 ml 1 η Salzsäure neutralisiert und zu einem Harz eingeengt,
das mit Toluol abgetrieben wurde. Das Harz wurde an 40 g Kieselgel mit 1:2 Äthylacetat/Chlorform als Elutionsmittel
chromatographiert, wobei dünnschichtchromatographisch überwacht wurde und 10 ml-Fraktionen aufgefangen wurden.
Produkthaltige Fraktionen 6 bis 15 wurden vereinigt und zu
einem viskosen Öl eingeengt, das aus Wasser kristallisiert wurde (75 mg, Schmp. 183 - 186 °C, Rf 0,32 (1:2 Äthylacetat/
Chloroform)).
Nach der gleichen Methode wird das Methyl-Änalogon des vorherigen Beispiels in 5-(4-Methyl-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion
umgewandelt.
Beispiel 5
Äthyl-2-äthoxypyridin-3-carboxylat
2-Äthoxypyrrdin-3rcarbonsäure (4 g) wurde durch Rückflußkochen mit 8,6 ml Thionylchlorid für 60 min in das Säurechlorid
-Hydrochlor id umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Feststoffen eingedampft, mit Toluol abgetrieben, um
überschüssiges Thionylchlorid zu entfernen. Der Rückstand wurde in 80 ml Äthanol aufgenommen und 16h bei 0 0C gehalten,
dann zu Feststoffen eingeengt, die zwischen Toluol und 1· η Natronlauge verteilt wurden. Die wässrige Schicht wurde
mit frischem Toluol extrahiert und die beiden organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und zur Titelverbindung, ein Öl, eingeengt (3,2 g, PNMR/CDCl3/<T (ppm), 1,6 (2s, 6H), 4,4-5,0 (2q, 4H),
7,2 und 8,2 (m, 3H).
no«— erZ -J
a · λ k
O O O
-38-
Beispiel 6
2-Äthoxy-3-methansulfinylme thy 1-car bony lpyridin
Mit Methylenchlorid anstelle von Chloroform beim Isolieren
wurdedie Arbeitsweise des Beispiels 2 angewandt, um das
Produkt des vorherigen Beispiels (3,0 g) in die Titelverbindung umzuwandeln (2,63 g, Schmp. 89-91°C, PNMR/CDCl-jAT
(ppm), 1,5 (t, 3H), 2,8 (s, 3H), 4,2-4,8 (s und q, 4H), 6,8-7,1 und 8,0 - 8,4 (3H))t
Beispiel 7
S-Methyl^-acetoxy^- (2-äthoxy-3-pyridyl) -thioacetat
Mit einer Reaktionszeit von 4 h bei 1000C und dann 48 h bei
Raumtemperatur wurde die Arbeitsweise des Beispiels 3 angewandt, um das Produkt des vorherigen Beispiels (2,5 g) in
Rohprodukt zu überführen, isoliert als Öl durch Eindampfen des Reaktionsgemischs. Das öl wurde in Äthylacetat aufgenommen,
nacheinander mit 3 Portionen 1 η Natronlauge, einmal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und zur Titelverbindung, ein Öl, eingeengt (2,96 g, Rf 0,78 (10:1 Äthylacetat/Methanol)
, m/e 269),
Beispiel 8
2-(2-Äthoxy-3-pyridyl)-2-hydroxyacetamid
Das Produkt des vorherigen Beispiels (2,9 g) wurde mit 30 ml Äthanol und 30 ml konz. Ammoniumhydroxid zusammenge-
:":"? ·::- .: 3 Ί 29275
-"33*-ι
bracht, bei Raumtemperatur 3 h gerührt und dann zum Rohprodukt, ein öl (2,7 g), eingeengt. Das Öl wurde an 170 g
Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel und dünnschichtchromatographischer
Überwachung chromatographiert. Reine Produktfraktionen wurden vereinigt und zur Titelverbindung,
ein Öl, eingeengt (0,9 g, Rf 0,6 (10:1 Äthylacet/Methanol),
PNMR/CDCl-j/^ (ppm) 1,4 (t, 3H), 4,5 (q, 2H), 5,4 (s, 1H),
6,2-8,2 (m, 5H)).
Beispiel 9
ν · '
ν · '
5-(2-Äthoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion
Das Produkt des·· vorherigen Beispiels (900 mg, 4,6 mMol)
wurde mit 25 ml tert.-Butanol zusammengebracht. Dimethylcarbonat (1,08 g, 9,2 mMol und dann Kalium-tert.-butylat
(1,03 g, 9,2 mMol) wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3,5 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt,
in 10 ml 1 η Salzsäure gegossen, der pH-Wert auf 7,0 eingestellt und mit 2 Portionen Äthylacetat extrahiert.
Die wässrige Schicht wurde mit Salz gesättigt und mit weiterem
Äthylacetat extrahiert. Die drei organischen Schichten
wurden vereinigt, mit einer kleinen Menge Wasser und dann mit Salzlösung rückgewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und zum Rohprodukt, ein viskoses Öl, eingeengt. Gereinigtes Titelprodukt wurde durch Kristallisieren
aus Toluol erhalten (295 mg, Schmp. 14O-143°C, m/e 272).
Analyse, ber. für: C1O H1O°4N2: C 54'05' H 4'54' N 1'2,61
gef. C 54,34, H 4,85, N 12,70.
Beispiel 10
Methyl-5-chlor-2-methoxypyridin-3-carboxylat
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde 5-Chlor-2-meth~ oxypyridin-3-carbonsäure (Sarges et al., J. Med. Chem. 19,
709 (1976), 10 g) in das Säurechlorid überführt, das in einer Portion zu 150 ml Methanol (schwach exotherm) gegeben,
dann mit Triäthylamin (etwa 1,1 Äquivalente) basisch gemacht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zu Feststoffen
eingeengt und der Rückstand zwischen Jithylacetat und Wasser
verteilt. Die Äthylacetat-Schicht wurde mit frischem Wasser
und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Titeiverbindung
eingeengt (9,75 g, Schmp. 79-810C, PNMR/CDC13/^ (ppm) 3,8
(s, 3H), 4,1 (s, 3H), 8,1 (d, 1H)> 8,3 (d, 1H)).
5-Chlor-3-methansulfinylmethylcarbony1-2-methoxypyridin
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde das Produkt des vorherigen Beispiels (9,7 g, 0,045 Mol) in das Titelprodukt, als
viskoses Öl isoliert, umgewandelt (10,3 g, m/e 249/247).
Beispiel 12
S-Methyl-2-acetoxy-2- (5-chlor-2-methoxy-3-pyridyl)thioacetat
Mit einer Reaktionszeit von 19h bei 100°C wurde die Arbeitsweise
des Beispiels 3 und dann die isolierung des Beispiels
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angewandt, um Produkt des vorherigen Beispiels (10,3 g) in
Titelprodukt in Form eines viskosen Öls umzuwandeln (8,8 g, PNMR/CDCI3 mit einem Singulett bei 6,4, m/e 291/289).
Beispiel 13
2-(5-Chlor-2-methoxy-3-pyridyl·)-2-hydroxyacetamid
Methanol (125 ml) wurde mit wasserfreiem Ammoniak bei 0-5°C gesättigt. Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (8,8 g)
in 25 ml Methanol wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann zu einem viskosen
Öl (7,3 g) eingeengt. Das Öl wurde an 400 g Kieselgel· mit Chloroform/Äthylacetat, 1:1, als Elutionsmittel chromatographiert,
dünnschichtchromatographisch überwacht und in 10 ml-Fraktionen aufgefangen. Reine Produktfraktionen 190-270
wurden vereinigt und zur Titelverbindung eingeengt (1,3 gr
Schmp. 110~113°C, m/e 218/216, IR (KBr) 3444, 3410, 1684aif1).
Beispiel 14
5-(5-Chlor-2-methoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dipn
Mit einer Rückflußzeit von 15 h wurde die Arbeitsweise des
Beispiels 9 wiederholt, um das Produkt des vorhergehenden Beispiels (1,25 g, 5,8 mMol) in Titelprodukt umzuwandeln.
Zum Isolieren wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und der pH-Wert mit 1 η Salzsäure auf 3 eingesteht.
Das Gemisch wurde dann im Vakuum zu leicht harzartigen Feststoffen
eingeengt, die filtrierbares Rohprodukt beim Rühren mit 25 ml Wasser ergaben (1,09 g, Schmp. 199-2040C). Umkristallisieren
aus 15 ml Äthanol lieferte gereinigtes Titel-
produkt (470 mg, Schmp. 212-214°C, m/e 244/242, IR (KBr)
3174, 3074, 2980, 1830, 1752cm"1).
Beispiel 15 · 2-(6-ChIOr-S-ChJnOIyI)-2-hydroxyacetamid
Äthyl-2-(6-chlor-8-chinolyl)-2-hydroxyäcetat (1,6 g) in
300 ml konz. Ammoniumhydroxid wurde auf Rückfluß erwärmt.
Da vollständiges Lösen nicht eintrat, wurde das Reaktionsgemische
gekühlt, mit 50 ml Äthanol verdünnt und erneut 0,5 h auf Rückfluß erwärmt. Das'Reaktionsgemisch wurde auf
ein Volumen von 100 ml eingeengt, langsam gekühlt, und eine Menge der Titelverbindung (320 mg, Schmp. 195-198°C)
durch Filtrieren gewonnen. Weiteres Produkt (145 mg) wurde durch Konzentrieren der Mutterlauge auf 50 ml und Extrahieren
in 3 Portionen Äthylacetat gewonnen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt.
Nach der gleichen Arbeitsweise wird Äthyl-2-(6-chlor-2,3-dihy.dro-7-benzo/b/furanyl)
-2-hydroxyacetat in Äthyl-2-(6-chlor-2,3-dihydro-7-benzo/b/furanyl)-2-hydroxyacetamid
umgewandelt .
Beispiel 16
5-(6-ChIOr-S-ChJnOIyI)oxazolidin-2,4-dion
Kalium-tert.-butylat (292 mg, 2,6 mMol) wurde in 20 ml
tert.Butanol gelöst. Dimethylcarbonat (234 mg, 276 mMol)
und dann Titelverbindung des vorherigen Beispiels (300 mg.
1,3 mMol) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h
rückflußgekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit 1 η
Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mit 1 η Salzsäure und Äthylacetat verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit zwei
weiteren Portionen &thylacetat gewaschen. Die organischen
Schichten wurden vereinigt, mit zwei Portionen frischer 1 η Salzsäure und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem öl (130 mg) eingeengt. Kristallisieren des Öls aus Isopropyläther
ergab gereinigtes Titelprodukt (58 mg, Schmp. 207-2100C, IR (KBr) 1839, 1825, 1740 cm"1),
Nach der gleichen Arbeitsweise wird das Benzofuran-Analogon
des vorhergehenden Beispiels in 5-(6-Chlor-2, S-benzo/b/furanyl)
oxazolidin-2,4-dion umgewandelt.
Beispiel 17 2-(6-Fluor-8-chinolyl)-2-hydroxyacetamid
Äthy1-2-(6-fluor-8-chinoIyI)-2-hydroxyacetat (1,1 g) wurde
10 min irt 300 ml konz. Ammoniumhydroxid rückflußgekocht.
Das Reaktionsgemisch wurde leicht gekühlt, durch Filtrieren geklärt und zu Feststoffen eingeengt. Verreiben des Rückstands mit 25 ml Toluol ergab das Titelprodukt (860 mg,
Schmp. 169-171°C).
Beispiel 1 8 5-(6-Fluor-8-chinolyl)oxazolidin-2,4-dion
Mit einer Rückflußzeit von 3,5 h wurde das Produkt des vorhergehenden
Beispiels (840 mg, 3,8 mMol) in Titelprodukt
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nach der Arbeitsweise des Beispiels 16 umgewandelt. In
diesem Falle wurde ein pH-Wert von 2 beim Isolieren angewandt,- ohne Zugabe überschüssiger 1 η Salzsäure, und das
Rohprodukt wurde aus Toluol umkristallisiert (120 mg, Schmp. 2O2-2O4°C, m/e 246, IR (KBr) 1819, 1743, 1363 cm"1).
Beispiel 19
5-(8-ChinoTyl)oxazolidin-4-on-2-thion
Kaliumthiocyanat (484 mg, 4,9 mMol) und Kaliumcyanid
(370 mg, 5,7 mMol) wurden in 5 ml Wasser zusammengebracht und auf O0C gekühlt. Chinolin-8-carbaldehyd (J. Org. Chem.
41,S. 957 (1976), 779 mg, 4,9 mMol) wurde zugesetzt, dann Salzsäure (30 %, 1^9 ml) zugetropft. Nach 25 min Rühren
bei 0 C wurde das Reaktionsgemisch 25 min auf 90 bis 1000C
erwärmt, gekühlt, auf Eisstücken abgeschreckt, mit Natriumbicarbonat auf pH 8 eingestellt und mit Chloroform extrahiert.
Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne
(123 mg) eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 1 η Natronlauge
und Äthylacetat verteilt. Die basische Schicht wurde angesäuert und mit frischem Äthylacetat extrahiert. Die
beiden Äthylacetatschichten wurden vereinigt, getrocknet, filtriert und zur Titelverbindung eingeengt (72 mg, Rf 0,65
(Äthylacetat)). Die ursprüngliche wässrige Schicht, pH 8, wurde mit Salz versetzt und mit Äthylacetat extrahiert, um
eine weitere Menge (114 mg) zu ergeben. Die letzte wässrige Phase wurde angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, um
eine dritte Menge (115 mg) zu ergeben.
Nach der gleichen Methode wird 7-Chlorchinolin-8-carbaldehyd
in 5-(7-Chlor-8-chinolyl)oxazolidin-4-on-2-thion umgewandelt.
Beispiel 20
5- (S-ChinolyDoxazolidin^, 4-dion
Die Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (23Ο mg, 0,94 mMol·) wurde in 6 ml 2:1 Methanol/Wasser aufgenommen
und auf O0C gekühlt. Brom (0,07 ml, 21,7 mg, 2,7 mMol) wurde
zugesetzt und das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur langsam erwärmen, wurde dann 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen 1 η Natronlauge und Äthylacetat verteilt.
. Die wässrige Schicht wurde getrennt, angesäuert und mit 2 Portionen frischem Äthylacetat extrahiert. Die sauren
Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und zu einem Öl (144 mg) eingeengt. Kristallisieren aus Toluol/Chloroform und Umkristallisieren
aus Toluol ergab gereinigtes Titelprodukt (40 mg, m/e 228).
Analyse für C12HgO3N2-0,33H2O:
ber.: C 61,54, H 3,70, N 11,96
gef.: C 61,50, H 3,89·, N 11,52
Nach der gleichen Methode wird die Chlorverbindung des vorhergehenden
Beispiels in 5-(7-Chlor-8-chinolyl)-oxazolidin-2,4-dion
umgewandelt. . .
Beispiel 21
5-(6-Methoxy-5-chinolyl)oxazolidin-4-on-2-thion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 19 wurde 6-Methoxychinolin-5-carbaldehyd
(0,77 g) in Titelprodukt umgewandelt.
Nach dem Abschrecken auf Eis wurde eine erste Menge (190 ml)
durch Extrahieren in Äthylacetat, Trocknen über wasserfreiem
Magnesiumsulfat und Einengen zur Trockne isoliert. Eine
zweite Menge (176 mg) wurde ebenso durch Einstellen der wässrigen Phase auf pH 8 mit Bicarbonat und Extrahieren mit
weiterem Äthylacetat isoliert. Beide Mengen hatten m/e 274. Die zweite Menge hatte auch m/e 258, was Verunreinigung mit
dem Produkt der nächsten Stufe anzeigt.
5- (G-Methoxy-S-chinolyl) oxazolidin-2,4-dion
Die vereinigten Produktmengen des vorhergehenden Beispiels (0,36 g, 1,31 mMol) wurden in 15 ml Methanol aufgenommen.
Natriummetaperjodat (0,56 g, 2,62 mMol) in 7,2 ml 5%iger
Natriumbicarbonatlösung wurde zugetropft. Nach 3 h Rühren
bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt,
angesäuert und mit zwei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne (110 mg) eingeengt. Die wässrige Phase wurde auf pH 7 ·
eingestellt und weiteres Rohprodukt (100 mg) durch Extrahieren mit Äthylacetat erhalten. Die Rohmengen wurden vereinigt,
in 1 η Natronlauge aufgenommen, mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert
und mit frischem Äthylacetat extrahiert. Die letzteren organischen Extrakte wurden vereinigt und zur Trockne
eingeengt. Verreiben des Rückstands mit Äther und Stehenlassen des Gemischs bis zum beendeten Kristallisieren lieferte
Titelprodukt (34· mg, Schmp. 144-146°C).
Beispiel 23
5-(7-Methoxy-8-chinolyl)oxazolidin-4-on-2-thion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 19, aber unter Einstellung
des pH auf 7 mit Bicarbonat nach dem Abschrecken und mit Äthy.lacetat zum Extrahieren wurde 7-Methoxychinolin-8-carbaldehyd
(2,0 g, 10,7 mMol) in Titelprodukt umgewandelt (1,17 g, Rf 0,7 (2:1 Äthylacetat/Chloroform)). Dieses Produkt
wurde nicht zwischen wässriger Phase und Äthylacetat verteilt, noch wurde eine zweite Menge durch Salzzugabe zur
wässrigen Phase und weiteres Extrahieren isoliert.
Beispiel 24
5-(7-Methoxy-8-chinolyl)oxazolidin-2,4-dion
Produkt des vorhergehenden Beispiels (0,74 g, 2,7 mMol)
wurde mit 30 ml Methanol und 15 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung
zusammengebracht. Natriummetaperjodat (1,15 g,
5,4 mMol) in 15 ml Wasser wurde zugetropft. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser
abgeschreckt, auf pH 2 bis 3 angesäuert und mit zwei Portionen
Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und zur Trockne eingeengt (360 mg). Umkristallisieren
aus Wasser lieferte gereinigte Titelverbindung (100mg, Schmp. 2O7-2O8°C).
Analyse für C13H9N2O3-I^H2O:
ber.: C 59,40, H 4,34, N 10,66
gef.: C 59,33, H 4,01 N 10,66
Beispiel 25
5~Hydroxy-5- (1 -methyl-2-pyrrolyl) -2,4 , 6- (1H, 3H, 5H)pyr-
imidintrion
Alloxan-Hydrat (3,2 g, 0,02 Mol) wurde in 50 ml Äthanol unter
Erwärmen gelöst. 1-Methylpyrrol (1,6 g, 0,02 Mol) wurde zugesetzt und das Gemisch 5 min auf einem Dampfbad erwärmt,
wobei Chlorwasserstoff hindurchgeleitet wurde. Nach halbstündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch
zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Wasser
verrieben, um das Titelprodukt als Feststoff zu ergeben
(2,9 g, m/e 223, Rf 0,5 (1:1 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure))'.
verrieben, um das Titelprodukt als Feststoff zu ergeben
(2,9 g, m/e 223, Rf 0,5 (1:1 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure))'.
5-(1-Methyl-2-pyrrolyl)oxazolidin-2,4-dion
Produkt des vorhergehenden Beispiels (2,8 g) wurde mit 25 ml 1 η Natronlauge zusammengebracht und auf einem Dampfbad
30 min erwärmt, worauf vollständige Lösung eingetreten war. Beim Ansäuern fiel einHarz aus, das beim Verreiben mit Wasser erstarrte (1,2 g). Umkristallisieren aus Methanol/Äther lieferte gereinigtes Titelprodukt (0,70 g, Schmp. 108-114°C (Zers.), m/e 180).
30 min erwärmt, worauf vollständige Lösung eingetreten war. Beim Ansäuern fiel einHarz aus, das beim Verreiben mit Wasser erstarrte (1,2 g). Umkristallisieren aus Methanol/Äther lieferte gereinigtes Titelprodukt (0,70 g, Schmp. 108-114°C (Zers.), m/e 180).
Analyse für C8HoO3N2:
ber.: C 53,33, H 4,48, N 15,55 .
gef.: C 53,16, H 4,72 N 15,28.
5-Hydroxy-5-(1-äthyl-2-pyrrolyl)-2,4,6-(1H,3Η,5H)
pyrimidintrion
Pyrrol-kalium (J. Chem. Soc. , S. 52 (1931), 1g, 0,01 MpL)
wurde in 5 ml Tetrahydrofuran aufgeschlämmt. Äthyljodid
(1 ml, 0,012 Mol) wurde zugesetzt, wobei eine schwach exo-" therme Reaktion festzustellen war. Das Gemisch wurde 0,5 h
gerührt, 0,5 h auf Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit 15 ml Wasser verdünnt und mit 10 ml Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wurde mit 5 ml Wasser gewaschen, dann zu Alloxan-hydrat (1,6 g) gegeben, das in 25 ml Äthanol
unter Erwärmen gelöst worden war. Der Äther wurde abgedampft und der äthanolische Rückstand 0,5 h rückflußgekocht, dann
zu einem wasserlöslichen Harz eingeengt. Das Harz wurde in 25 ml Äthylacetat aufgenommen, mit zwei 10 ml-Portionen
Wasser gewaschen und erneut zum Titelprodukt, ein Harz, eingeengt (0,6 g, m/e 237). ■
Beispiel 28
5-(1-Äthyl-2-pyrrolyl)oxazolidin-2,4-dion
Die Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiels wurde in dreifach größerem Maßstab wiederholt. Das zunächst isolierte
Produktharz (0,03 Mol des Pyrimidintrions) wurde mit
60 ml 1 η Natronlauge 0,5 h gerührt, dann mit konz. Salzsäure,
angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde von unlöslichen Verunreinigungen durch Filtrieren
befreit und zu einem Harz (2,2 g) eingeengt. Das Harz wurde an 100 ml Kieselgel mit (1:1 Äthylacetat/Hexan als
Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer Überwa-
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chung chromatographiert. Frühe Fraktionen enthielten das gewünschte Produkt; sie wurden vereinigt und zu einem Öl eingeengt,
das beim Stehen kristallisierte. Reiben mit Äther lieferte gereinigtes Titelprodukt (170 mg, Schmp. 9O-93°C,
m/e 194).
Analyse für C9H10O3N2 * 0,25H2O:
ber°: C 54,40, H 5,32, N 14,10
gef-: · C 54,37, H 5,16, N 13,76
5-Bydroxy-5-(1-(1-butyl)-2-pyrrolyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)
- pyr imidin tr ion
Pyrrol-kalium (3,0 g, 0,03 Mol), 1-Jodbutan (9,2 g, 0,05MoI)
und 10 ml !tetrahydrofuran wurden zusammengebracht und 1,5 h
rückflußgekocht, worauf das Reaktionsgemiseh eine dicke Masse
geworden war. Es wurde mit 30 ml Wasser verdünnt und mit 35 ml Äther extrahiert. Der Äther wurde mit Wasser rückge- .
waschen, dann zu einer Lösung wasserfreien Alloxans (4,8 g, 0,03 Mol), erhalten durch Erwärmen in 50 ml Äthanol, gegeben.
Der Äther wurde abdestilliert, 6 n Salzsäure (5 ml, 0,03 Mol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 min rückflußgekocht,
gekühlt, zu einem Harz eingeengt und mit Wasser verrieben, um das Titelprodukt (5,1 g, Schmp. 135 (Zers.),
m/e 265) zu ergeben.
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Beispiel 30
5-(1-(1-Butyl)-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
Produkt des vorhergehenden Beispiels (5,1 g, 0,019 Mol)
wurde mit 1 η Natronlauge (3 8 ml, 0,038 Mol) zusammengebracht
und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Äther gewaschen, in einem Eis/
Wasser-Bad gekühlt, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte
wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu harzartigen
Feststoffen eingedampft. Letztere wurden an Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer
Überwachung chromatographiert, um teilweise gereinigtes Produkt, als Öl isoliert (950 mg) zu ergeben.
Dieses wurde erneut mit Äthylacetat/Hexan, 1:1, als Elutionsmittel
chromatographiert, was gereinigtes Titelprodukt als Öl ergab (0,59 g, Schmp. 222, Rf 0,72 (Äthylacetat)).
Analyse für C11H14O3N3 · 0,5H2O:
ber.: C 57,38, H 6,57, N 12,17
gef.: C 57,40, H 6,35, N 12,15.
Beispiel 31
Natrium-5-(1-(1-butyl)-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
Produkt des vorhergehenden Beispiels (370 mg, 1,66 mMol)
wurde in 5 ml Methanol gelöst. Natriumbicarbonat (90 mg,
1,66 mMol) wurde zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockne eingeengt und der feste Rückstand mit Äther verrie-
31 292f75
S3-
ben, um die Titelverbindung zu ergeben (300 mg, Schmp.
123-126°C (Zers.J, dünnschichtchromatographische Mobilität mit Äthylacetat/Hexan (1:1)/5% Essigsäure als Elutionsmittel
identisch mit der freien Basenform).
5-Hydroxy-5-(1-phenyl-2-pyrrolyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)
pyrimidintrion
1-Pheny!pyrrol (1,4 gp 0,01 Mol), Alloxan-Hydrat (1,6 g,
0,01 Mol) und 50 ml Äthanol wurden zusammengebracht und 15 min rückflußgekocht. Dünnschichtchromatographisch wurde,
keine Reaktion festgestellt. 1 η Salzsäure (10 ml, 0,01 Mol) wurde zugesetzt und das angesäuerte Gemisch 15 min rückflußgekocht.
Dünnschichtchromatographisch wurde unvollständige Reaktion festgestellt. Eine zweite Portion Alloxan-Hydrat
(1,6 g, 0,01 Mol) wurde zugegeben und das Gemisch weitere 15 min rückflußgekocht, gekühlt und zur Trockne
eingeengt. Verreiben des Rückstands mit Wasser lieferte Titelprodukt (2,3 g, m/e 285, Schmp. 232-234°C (Zers.),
Rf 0,3 (1:1 Äthylacetat/Hexan)).
Analyse für C14H11O4N3-O^SH2O:
ber.: ' C 58,01, H 4,00, N 14,50
gef.: C 57,84, H 4,05, N 14,56.
5-(1-Phenyl-2-pyrrolyl)oxazolidin-2,4-dion
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (1 g) wurde auf
einem Dampfbad 20 min mit 20 ml 1 η Natronlauge erwärmt.
Das Gemisch wurde dann in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt, mit
konz. Salzsäure angesäuert und die überstehende Flüssigkeit von dem anfallenden harzartigen Niederschlag dekantiert. Das
Harz wurde in Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen
und zu einem öl (0,47 g) eingeengt. Das wässrige Dekantat
wurde auch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser rückgewaschen und zu einem zweiten Öl (0,28 g) eingeengt.
Die beiden öle wurden vereinigt, an 150 ml Kieselgel mit 1:1
Äthylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert und
dünnschichtchromatographisch überwacht. Die frühen Produktfraktionen wurden vereinigt, zu einem Öl (410 mg) eingeengt
und das Öl aus Äther/Hexan kristallisiert, um gereinigtes Titelprodukt zu liefern (280 mg, Schmp. 13O-132°C, m/e 242,
Rf 0,47. (1:1 Äthylacetat/Hexan)).
Analyse für C1 ^EL qO3N~ :
ber. : C 64,46, H 4,16, N 11,57
gef.: ' C- 64,40, H 4,35, N 11,56. ·
5-Hydroxy-5-(1-methyl-3-indolyl)-2/4,6, (·1Η,3Η,5Η) '
pyr imidintr ion
Alloxan-Hydrat (1,6 g, 0,01 Mol), 1-Methylindol (1,3 g,
0,01 Mol) und Äthanol (50 ml) wurden vereinigt und das Gemisch 0,-5 h rückflußgekocht, dann auf das halbe Volumen
eingeengt, mit Wasser verdünnt und das anfallende Produkt durch Filtrieren gewonnen (2,7 g, Rf 0,5 (1:1 Äthylacetat/
Hexan/5% Essigsäure)).
Beispiel 35
5- (T-Methyl-3-indolyl) oxazolidin-2 ,4-dion
5- (T-Methyl-3-indolyl) oxazolidin-2 ,4-dion
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (2 g) wurde auf
einem Dampfbad 15 min mit 35 ml 1 η Natronlauge erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt,'
mit konz. Salzsäure auf pH 1 angesäuert und von einer kleinen Menge Harz (130 mg) dekantiert. Das Dekantat wurde
durch Filtrieren geklärt, in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt
und die anfallenden Feststoffe (330 mg) durch Filtrieren
gewonnen. Das Filtrat -wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser rückgewaschen und zu Feststoffen (0,61 g) eingeengt. Die festen Produkte wurden vereinigt und aus
Äthylacetat/Hexan zum Titelprodukt umkristallisiert (0,33g, Schmp. 152-153.,5°C) .
einem Dampfbad 15 min mit 35 ml 1 η Natronlauge erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt,'
mit konz. Salzsäure auf pH 1 angesäuert und von einer kleinen Menge Harz (130 mg) dekantiert. Das Dekantat wurde
durch Filtrieren geklärt, in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt
und die anfallenden Feststoffe (330 mg) durch Filtrieren
gewonnen. Das Filtrat -wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser rückgewaschen und zu Feststoffen (0,61 g) eingeengt. Die festen Produkte wurden vereinigt und aus
Äthylacetat/Hexan zum Titelprodukt umkristallisiert (0,33g, Schmp. 152-153.,5°C) .
Analyse für C1 2H1OO3N2-."O,1 25H2O:
ber.: C 61,99, H 4,45, N 12,05
gef.: C 61,99, H 4,45, N 12,02.
5-Hydroxy-5-(5-brom-3-indolyl)-2,4,6-(1H,3Η,5H)
- pyr imidintr ion
- pyr imidintr ion
Alloxan-Hydrat (1,6 g, 0,01 Mol) wurde in 40 ml Äthanol durch
Erwärmen gelöst. 5-Bromindol (1,96 g, 0,01 Mol) wurde zugesetzt
und 15.min nahe Rückflußjerwärmt. Die Dünnschichtchromatographie
zeigte nicht an, daß Reaktion eingetreten war«
1 η Salzsäure (10 ml) wurde dann zugesetzt, während das Reaktionsgemisch nahe Rückfluß gehalten wurde. Nach 10 min wur-
1 η Salzsäure (10 ml) wurde dann zugesetzt, während das Reaktionsgemisch nahe Rückfluß gehalten wurde. Nach 10 min wur-
de das Reaktionsgemisch zu feuchten Feststoffen eingeengt. Verreiben dieser feuchten Feststoffe mit Wasser ergab das
Titelprodukt (3,17 g, Schmp. 25O°C, Rf 0,45 (1:1 Äthylacetat/
Hexan/5% Essigsäure), Rf 0,3. (1:5 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure)
) ·
Beispiel 37
5-(5-Brom-3-indolyl)oxazolidin-2,4-dion
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (3,1 g) wurde auf einem Dampfbad mit 50 ml 1 η Natronlauge 15 min erwärmt, .
dann gekühlt und Rohprodukt (1 ,25 g) durch Ansäuern mit konz. Salzsäure ausgefällt. Chromatographie an Kieselgel
mit 1:1 fithylacetat/Hexan als Elutionsmittel und dünnschichtchromatographische
Überwachung ergab gereinigtes Titelprodukt (0,41 g, Schmp. 185-189°C, Rf 0,55 (1:5 Äthylacetat/Hexan/
5% Essigsäure)) .
Analyse für C11H7O3N3Br: ■
ber.: C 44,76, H 2,38, N 9,49
gef.: .C 45,10,H 2,68, N 9,58.
Beispiel 38 5-Hydroxy-5-(2-thiazolyl)-2,4,6- (1H,3H,5H)-pyrimidintrion
Thiazol (1,7· g, 0,02 Mol) wurde in Tetrahydrofuran (35 ml)
gelöst und auf -6O0C gekühlt. Butyllithium (9 ml, 2,4-molar
in Hexan, 0,0216 Mol) wurde über 20 min zugetropft und das
Reaktionsgemisch weitere 30 min bei -6O0C gerührt. So entstand
2-Thiazolyllithium. Wasserfreies Alloxan (3 g, 0,021
Mol) wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und über 2Ό min
zugetropft, wobei die Temperatur bei -6O0C gehalten wurde.
Das gerührte Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur über 30 min erwärmt, dann erneut auf 0°C gekühlt. 1 η Salzsäure
(25 ml) wurde portionsweise zugesetzt und das abgeschreckte
Reaktionsgemisch mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit 15 ml Wasser rückgewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
zum Titelprodukt eingeengt (1,9 g, m/e 227, Rf 0,4 (1:1
Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure)).
Nach der gleichen Arbeitsweise wird Oxazol in 5-Hydroxy-5-(2-oxazolyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidintrion
umgewandelt.
Beispiel 39
5-(2-ThJaZoIyI)OXaZOlJdJn^,4-dion
Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (1 ,37 g) wurde
bei Raumtemperatur mit 24 ml 1 η Natronlauge gerührt. Das Reaktionsgemisch konnte 25 min stehen, wurde mit 3 ml ·
Eisessig angesäuert und mit zwei 50 ml-Portionen Äthylacetat
extrahiert. Die Extrakte wurden getrennt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu Feststoffen eingeengt,
der erste lieferte 184 mg, der zweite 85 mg. Diese Feststoffe wurden vereinigt und an 50 ml Kieselgel mit 1 ti
Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure als Elutionsmittel und unter dünnschichtchromatographischer überwachung chromatographiert.
Reinproduktfraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Hexan verrieben, um gereinigtes
Titelprodukt zu ergeben (155 mg, Schmp. 15O-152°C)
Analyse berechnet für C6HaO3N^S:
ber.: C 39,13, H 2,19, N 15,21
gef.: C 39,53, H 2,52 N 14,95.
Nach der gleichen Arbeitsweise wird das andere Produkt des vorhergehenden Beispiels in 5- (2-0xazolyl)oxazolidin-2,4-dion
umgewandelt.
Beispiel 40 5-Hydroxy-5- (2-benzthiazolyl)-2/4/ 6- (1H,3H,5H)pyrimidintrion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 38 wurde Benzthiazol
(2,7 g, 0,02 Mol) in sein 2-Lithium-derivat überführt und
dann mit wasserfreiem Alloxan zum Titelprodukt umgesetzt/ das zunächst als Öl isoliert wurde. Letzteres wurde aus
Äther/Hexan kristallisiert (2,2 g, Rf 0,55 (1:1 Äthylacetat/ Hexan/5% Essigsäure)).
Beispiel 41
5- (2-Benzth.iazolyl)oxazolidin-2,4-dion
Produkt des vorhergehenden Beispiels (2,15 g) wurde mit
30 ml 1 η Natronlauge 30 min gerührt. Das'Reaktionsgemisch · wurde mit Äther extrahiert und Produkt (0,46 g). durch Ansäuern
der wässrigen Schicht mit 6 η Salzsäure ausgefällt.' Chromatographie an 50 ml Kieselgel mit 1 :1 Äthylacetat/
Hexan/5% Essigsäure als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer überwachung und anschließendes Umkristallisieren
aus Aceton/Isopropylather ergab gereinigtes
Titelprodukt (110mg, Schmp. 214-216°C (Zers.)).
Analyse für C10HgO3N2S:
ber.: C 51,29, H 2,58, N 11,96
gef.i C 51,51, H 2,99, N 12,21.
■β * A (I
<': ·: 3129775
Beispiel 42
2-(ö-Chlor-S-chromanyl)-2-trimethylsiloxy-äthannitril
e-Chlorchroman-S-carbaldehyd (7 g, 0,036 Mol) in 70 ml
Methylenchlorid wurde auf 0 - 5°C gekühlt. Zinkjodid (100 mg) wurde zugesetzt/ dann Trimethylsilylcarbonitril
(4,26 g, 0,043 Mol), zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 64 h gerührt, dann nacheinander mit
3 Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zum Titelprodukt als Öl eingeengt (9,5 g, IR (CH2Cl2) 2857, 1479, 1215, 1190, 1060 cm"1).
Äthyl-1 -(e-ehlor-S-chromanyl)-1-hydroxymethancarboximidat-
- - Hydrochlorid
Zu (0~5°C) kalter gesättigter äthanolischer Salzsäure (250 ml) wurde Produkt des vorhergehenden Beispiels (9,29 g)
■in 15 ml Äthanol getropft, wobei die Temperatur unter 1OC
gehalten wurde. Das Gemisch wurde 35 min bei 0 bis 5°C gerührt und dann zu einem öl eingeengt. Kristallisieren aus
Äthanol/Äther ergab das Titelprodukt (5,7 g, Schmp. 125-127°C
(Zers.), m/e 271/269).
Beispiel 44
5-(6-Chlor-8-chromanyl)oxazolidin-2,4-dion
Produkt des vorhergehenden Beispiels (5,4 g, 18,6 mMol)
wurde in 250 ml Tetrahydrofuran suspendiert, in einem Eis/
• *«
Wasser-Bad gekühlt und Triethylamin (6,01 g, 0,06 Mol) zugesetzt.
Das kalte Gemisch wurde mit Phosgen 30 min durchperlt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 1 1 Eisstücke
gegossen. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde mit drei Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu Feststoffen eingeengt.
Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, um gereinigtes Titelprodukt zu ergeben (3,28 g, Schmp. 170-172°C1
m/e 269/267).
Analyse für C12H-J0O4NCl:
ber.: . C 53,84, H 3,77, N 5,23
gef.: C 53,73, H 3,83, N 5,48.
Beispiel 45
2- (e-Fluor-S-chromanyl) ^-trimethylsiloxy-äthannitril
2- (e-Fluor-S-chromanyl) ^-trimethylsiloxy-äthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 42 wurde 6-Fluorchroman-8-carbaldehyd
(3,2 g, 0,0178 Mol) in Titelprodukt als Öl umgewandelt (4,51 g, m/e 279, IR (CHCl2) 1498, 1205, 1066 ein"1),
Äthyl-1-(6-fluor-8-chromanyl)-1-hydroxy-methancarboximidat-Hydrochlorid
Mit. einer Reaktionszeit von 1 h bei 0 bis 5°C wurde die Arbeitsweise
des Beispiels 43 angewandt, um das Produkt des vorhergehenden Beispiels (4,4 g) zum Titelprodukt (4,1 g,
Schmp. 124-126°C (Zers.), m/e 253), umzuwandeln.
Beispiel 47
5-(6-Fluor-8-chromanyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 44 wurde Produkt des vorhergehenden
Beispiels (3,9 g, 0,0134 Mol) in rohes Titelprodukt umgewandelt. Rohe Feststoffe wurden in 1 η Natronlauge
aufgenommen und mit zwei Portionen Äther extrahiert. Produkt wurde durch Zugabe der wässrig-basischen Schicht
langsam, zu überschüssiger 3 η Salzsäure ausgefällt. Umkristallisieren
aus Toluol ergab gereinigtes Titelprodukt (2,73 g, Schmp. 174-176°C, m/e 251).
Analyse für.C12H1oO4NF:
ber.: C 57,37, H 4,01, N 5,58
gef.:- C 57,74, H 3,91, N 5,40.
2- (5-Chlor-2, 3-dihydro-7-benzo/b/furanyl) -2-trimethylsiloxy-
äthannitril
5-Chlor-2,3-dihdrobenzo/b7furan-7-carbaldehyd (900 mg,
4,9 mMöl) wurde in 25 ml Äther gelöst. Zinkjodid (20 mg)
und dann Trimethylsilyl-carbonitril (970 mg, 9,8 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch 16h bei Raumtemperatur gerührt,
dann mit 50 ml Äther verdünnt,mit drei Portionen gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
zum Titelprodukt, einem Öl, eingeengt (1,4 g, m/e 283/281, IR (CH2Cl2) 1479, 1457, 1435, 1180, 866, 848 cm"1).
»a β »
62- ""
Nach der gleichen Methode wird 5-Fluor-2,3-dihydrobenzo/b7-furan-7-carbaldehyd
in 2-(5-Fluor-2,3-dihydro-7-benzo/b/-furanyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
umgewandelt.
Äthyl-1-(5-chlor-2,3-dihydro-7-benzo/b/-furanyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
\ .
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 43 wurde die Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (1,37 g) in Titelprodukt
umgewandelt. Die anfangs isolierten Feststoffe wurden erneut zweimal mit Äther aufgeschlämmt, um gereinigtes
Produkt zu erhalten (1/28 g, Schmp. 149-152°C (Zers.), •m/e 257/255, IR (KBr) 3162, 2875, 1650, 1524, 1458 cm"1)·
Nach der gleichen Methode wird die Fluorverbindung des vorhergehenden
Beispiels in Äthyl-1.- (5-fluör-2,3-dihydro-7-benzo/b/furanyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
umgewandeIt.
5-(5-Chlor-2,3-dihydro-7-benzo/b/furanyl)-oxazolidin-2,4-dion
. .
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 44 wurde Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (1,1 g) in' aus Toluol umkristallisiertes
Titelprodukt umgewandelt (630 mg, Schmp. 197-199°C,
m/e 255/253, IR (KBr) 3084, 1833, 1810, 1746 cm"1).
Nach der gleichen Arbeitsweise wird das Fluor-Analogon des
vorhergehenden Beispiels in 5- (5-Fluor-2,3-dihydro-7-benzo/b7-
■■...■ .:λ T '" -.J ie- -'.J .·.
-S3-
furanyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt.
Beispiel 51
2- (S-Methyl-S-isoxazoly!) -2-trimethylsilyl-äthannitril'
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 42 wurde 3-Methylisoxazol-5-carbaldehyd
(3,4 g, 0,032 Mol) in Titelprodukt umgewandelt, als öl isoliert (6,5 g, kein Aldehyd-Proton gemäß
NMR) .
Nach der gleichen Methode wird Isothiazol-5-carbaldehyd
in 2-(5-Thiazolyl)-2~trimethylsilyläthannitril und 5-Methy1-isoxazol-3-carbaldehyd
(Kane et al., Japan 62/17,572) in 2-(S-Methyl-S-isoxazolyl)-2-trimethylsilyläthannitril umgewandelt..
■
Äthyl-1-hydroxy-1- (3-methyl-5-isoxazolyl)-methancarboximidat-Hydrochlorid
Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (6,5 g) wurde in kalter, gesättigter äthanolischer Salzsäure (50 ml) gelöst
und 16 h bei 5 C gehalten. Titelprodukt wurde durch Filtrieren
gewonnen (3,3 g, Schmp. 119-121°C).
Nach der gleichen Methode wurden die anderen Produkte des vorhergehenden Beispiels in Äthyl-1-hydroxy-1-(5-isothiazolyl)methancarboximidat-Hydrochlorid
und Äthyl-1-hydroxy-1-(S-methyl-S-isoxazolyDmethancarboximidat-Hydrochlorid
umgewandelt.
Beispiel 53
5-Q-Methyl-S-isoxazolyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 44 wurde Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (2,2 g) in Titelprodukt umgewandelt.
Nach dem Abschrecken auf Eisstückenwurde das Produkt
in Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte getrocknet und zu einem öl (1,4 g) eingeengt. Weiteres Extrahieren
mit Methylacetat und Eindampfen ergab zusätzliches Öl (0,4g). Die Öle wurden vereinigt und zwischen 25 ml
1 η Natronlauge und 25 ml Äther verteilt. Die wässrig-basische Phase wurde abgetrennt, mit kpnz. Salzsäure angesäuert
und mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wurde mit Wasser rückgewaschen, zur Trockne' eingeengt,
der Rückstand mit Äther verrieben ( 146 mg, Schmp. 173-175°C).
Das mit Äther verriebene Produkt wurde zur Trockne •eingeengt und mit frischem Äther verrieben (238 mg, Schmp.
175-177°C) .
Nach der gleichen Methode werden die anderen Produkte des vorhergehenden Beispiels in 5-(5-Isothiazolyl)-oxazolidin-2,4-dion
und 5-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-oxazolidin-2,4-dion
umgewandelt.
Beispiel 54
5-(5-Chlor-2-äthoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2
,
4-dion
5-(2-Äthoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion (125 mg) wurde
in 100 ml Wasser suspendiert und durch Erwärmen auf 56 C gelöst. Chlor wurde 30 min in die warme Lösung eingeleitet,
wobei die Temperatur langsam auf 34°C fiel und sich ein Nie-
:::: ·: 3129775
derschlag bildete. Das Reaktionsgemisch wurde mit Stickstoff
30 min gespült und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen (101 mg, Schmp. 119-124°C). Zweimaliges Umkristallisieren
aus 2:1 Äthanol/Wasser ergab gereinigtes Titelprodukt (24mg,
Schmp. 145-147°C, Rf 0,56 (1:1 Äthylacetat/Chloroform),
m/e 256) .
Nach der gleichen Arbeitsweise wird mit 10 % Fluor in Stickstoff
5— (2-Äthoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion in 5-(5-Fluor—2-äthoxy-3-pyridyl)-oxazolidin-2,4-dion
umgewandelt.
Beispiel 55
2-(3-Furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Zu einem Gemisch von 3-Furaldehyd (1,92 g, 20 mMol) und etwa
100 mg Zinkjodid in 25 ml Äther wurde Trimethylsilylcarbonitril
(4,74 g, 48 mMol) getropft. Das Gemisch wurde etwa 16h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung,
Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum zu 2-(3-Furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
eingeengt (2,2 g, PNMR/CDCl3/<f:
0,2 (s, 9H), 5,4 (s, 1H), 6,4 (m, 1H), 7,3 (m, IH), 7,5
(m, 1H) .
Beispiel 56
Äthyl-1-hydroxy-1- (3-furyl)-methancarboximidat-Hydrochlorid
2-(3-Furyl-2-trimethylsiloxyäthannitril (1,0 g) wurde in 10 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure bei 0 bis 5 C
gelöst. Die anfallende Lösung wurde 16h bei etwa 5°C ge-
* *r # a
β Λ H «».(· ■ W *
(S(S-
halten. Das Reaktionsgemisch vrarde auf etwa das halbe Volumen
eingeengt und mit Äther verdünnt. Filtrieren und Waschen mit Äther ergab Äthyl-l-hydroxy-1-(3-furyl)methancarboximidat-Hydrochlorid
(746 mg, Schmp. 113-1150C7 m/e 169).
Beispiel 57
5-(3-Furyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1 -hydroxy-1 - (3-f urylJmethaiLcarboxlmidat-Hydrochlorid
(1,5 g, 7,5 mMol) wurde mit 50 ml Tetrahydrofuran und Tr iäthylamin
(2,21 g, 21,9 mMol) zusammengebracht und auf 100C .gekühlt. Phosgen wurde 20 min lang durch das gekühlte
Reaktionsgemisch geleitet. Nach weiteren 30 min Rühren des Gemischs wurde 10 min lang Stickstoff durch das Gemisch geleitet.
Das Reaktionsgemisch wurde langsam in 100 g gebrochenes Eis gegossen. Das Produkt wurde in zwei Portionen
Äther extrahiert und Rohprodukt als Öl durch Einengen isoliert. Das Öl wurde in 5 ml 1 η Natronlauge aufgenommen und
mit Äther extrahiert. Die wässrig-basische Phase wurde angesäuert und mit frischem Äther extrahiert. Produkt wurde
als harzartiger Feststoff (600 mg) durch Eindampfen des letzteren Ätherextrakte isoliert. Verreiben mit Chloroform
lieferte gereinigtes 5-(3-Furyl)oxazolidin-2,4-dion (109 mg,
Schmp. 86-88°C, m/e 167). Zugabe von Hexan zu dem in Chloroform verriebenen Produkt lieferte eine zweite Produktmenge
(66 mg, Schmp. 86-88°C, m/e 167).
Analyse für C7H5O4N:
ber.: C 50,31, H 3,01, N 8,38
gef.: ' " C 49,97, H 3,13, N 8,37.
Beispiel 58
2-(5-Chlor-2-furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
5-Chlor-2-furaldehyd (2,7 g, 21 mMol) wurde in 30 ml Äther gelöst. Trimethylsilylcarbonitril (6,3 ml, 50 mMol)
und Zinkjodid (etwa 50 ml) wurden zugegeben und das Gemisch 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf Dünnschichtchromatographie
(Hexan/Äthylacetat 8:1) vollständige Umsetzung anzeigte. Einengen zur Trockne lieferte 2-(5-Chlor-2-furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril,
ein Öl (5,5 g, PNMrZCDCI3/^.: 0,3 (s, 9h), 5,4 (s, 1H), 6,1 (d,.1H), 6,5
(d, 1H))..
Äthyl-1-(5-chlor-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
2-(5-Chlor-2-furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (2,3 g) wurde in gesättigter äthanolischer Salzsäure (25 ml) bei
0°C gelost. Die Lösung wurde 2,5 h bei 5 C gehalten und dann zu einem Öl eingeengt. Verreiben mit 20ml Äther lieferte
kristallines Äthyl-1-(5-chlor-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
(1,2 g, Schmp. 112-114°C,
m/e 203).
Beispiel 60 5-(5-Chlor-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1- (5-chlor-2-furyl) -1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
(1,2 g, 5 mMol) wurde in 50 ml Tetrahydrofuran suspendiert und in einem Eisbad gekühlt. Nach Zu-
gäbe von Triäthylamin (2,1 ml, 15 mMol) wurde Phosgen
20 min in das Reaktionsgemisch eingeleitet, wobei die Temperatur bei 10 bis 20°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde
mit Stickstoff gespült und langsam in 100 ml gebrochenes Eis gegossen. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde mit
100 ml Äther extrahiert und der Äther mit Salzlösung rückgewaschen und zu einem öl eingeengt. Das öl wurde in 15 ml
frischem Äther aufgenommen, die Lösung geklärt und mit 10 ml 1.η Natronlauge extrahiert. Der basische Extrakt wurde mit
konzentrierter Salzsäure angesäuert und Produkt in Äthyl-· acetat extrahiert. Nach dem Rückwaschen mitWasser wurde
die Äthylacetat-r;Schicht zu einem Öl (550 mg) eingeengt. Ein
Teil dieses Öls (500 mg) wurde an etwa 50 ml Kieselgel mit
Hexan/Äthylacetat, 5:1/5% Essigsäure als Elutionsmittel
chromatographiert. Die Säule wurde dünnschichtchromatographisch
überwacht (gleiches Lösungsmittel) . Spät eluierte, produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockne
eingeengt und mit Hexan verrieben, was 5-(5Chlor-2-furyl)-oxazölidin-2,4-dion
lieferte (177 mg, Schmp. 112-114°C,
m/e 201, Rf 0,25 (5:1 Hexan/Äthylacetat mit 5% Essigsäure)).
Analyse für C7H4O4NCl:
ber.: C.41,71, H 2,00, N 6,95
gef.: ■ C 41,80, H 2,21, N 6,77.
Beispiel 61
2-(5-Brom-2-furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
5-Brom-2-furaldehyd (1,1 g, 6 mMol) wurde in 50 ml Äther
gelöst. Eine katalytische Menge (etwa 50 mg) Zinkjodid wurde zugesetzt und dann wurde Trlmethylsilylcarbonitril (746 mg,
1,2 Äquivalente) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde
-69-
durch IR (Verschwinden der typischen Carbonyl-Absorption)
und PNMR (Verschwinden des typischen Aldehyd-Protonenpeaks) überwacht. Nach 60 min bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch
mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit Wasser und schließlich mit Salzlösung gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt,
um 2-(5-Brom-2-furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril als öl zu ergeben (1,2 g, PNMRZCDCI3ZcT: 0,3 (s, 9H), 5,6 (s, 1H),
6,4 (d, 1H), 6,6 (d, 1H)).
Äthyl-1-(5-brom-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat-
^ Hy dr ο ch 1 or i d
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 56, ausgenommen, daß das Reaktionsgemisch vor der Zugabe von Äther nicht eingeengt
wurde, wurde 2-(5-Brom-2-furyl)-2-trimethyl-siloxyäthannitril
(1,2 g) in Äthyl-1-(5-brom-2-furyl)-1-hydroxymethancarbQximidat-Hydrochlorid
umgewandelt (480 mg, Schmp. 12O-122°C, m/e 247, 249). Eine weniger reine zweite Menge (235 mg, Schmp.
T04-T06oC) wurde durch Eindampfen der Mutterlauge und Verreiben
des Rückstands mit Äther gewonnen.
Beispiel 63
5-(5-Brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-(5-brom-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydro-Chlorid
(982mg, 3,4 mMol) wurde in 5-(5-Brom-2-furyl)-oxazolidin-2,4-dion
umgewandelt (126 mg, Schmp. 126-129°C,
245,247 Rf 0,2 (5:1 HexanZÄthylacetat mit 5 % Essigsäure)),
und zwar nach der Arbeitsweise des Beispiels 57.
Beispiel 64
2- (3-Brom-2-furyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 55 wurde 3-Brom-2-furaldehyd
(1,75 g, 10 mMol) in 50 ml Äther mit Trimethylsilylcarbonitril
(8,8 ml, 70 mMol·) in Gegenwart von etwa 100 mg Zinkjodid umgesetzt. Nach 16stündiger Reaktionsdauer
wurde die überstehende Ätherphase von Feststoffen dekantiert und zur Trockne eingeengt, um 2-(3-Brom-2-furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
(3 g, R^ 0,7 (3:1 Hexan/Äthylacetat) ) zu ergeben.
Äthyl-1-(3-brom-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
2-(3-Brom-2-furyl)-2-trimethoxysilyläthannitril (6,8g)
wurde in 70 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure bei 00C gelöst und 2 h bei etwa 5°C gehalten. Einengen zur
Trockne und Verreiben mit Aceton lieferte Äthyl-1-(3-brom-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
(4,4g, Schmp. 117-119°C (Zers.)).
Beispiel 66 5- p-
Nach den Arbeitsweisen des Beispiels 60, ausgenommen, daß Phosgen in das Reaktionsgemisch bei 0 bis 10 C eingeleitet
wurde, wurde Äthyl-1-(3~brom-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
(4,4 g) in gereinigtes 5-(3-brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
umgewandelt (847 mg, Schmp. 128-13O°C, Rf 0,20 (5:1 Hexan/Äthylacetat mit 5%
.Essigsäure)).
Analyse für C7H4O4NBr:
Analyse für C7H4O4NBr:
ber. : C 34,16 H 1,63 N 5,69
gef.y C 34,30 H 1,88 N 5,67.
Beispiel 67
2-(2-Furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
2-Furaldehyd (24 g, 0,25 Mol) würde auf 0 bis 5°C gekühlt,
Zinkjodid (500 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch gerührt. Trimethylsilylcarbonitril (30 ml) wurde zugetropft. Das Gemisch
konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde etwa 64 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde mit Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zu 2-(2-Furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril,
ein öl, eingeengt (36 g, 74 %, PNMR/CDC13/<T : 0,2 (s, 9H),
5,6 (s, 1H), 6,4 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 7,4 (d, 1H)). .
Beispiel 68
Äthy1-1- (2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 56 wurde 2-(2-Furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
(15 g) mit gesättigter äthanolischer Salzsäure umgesetzt, mit der Ausnahme, daß eine
Reaktionszeit von etwa 2 h angewandt wurde. Rohprodukt wurde durch Einengen des Reaktionsgemische zu einem öl isoliert.
Das öl wurde in 400 ml Chloroform und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Das Chloroform wurde
zweimal mit frischer gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Äthyl-1-(2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat,
einem öl, eingeengt. (10,6 g, 81%, PNMrZCDCI3/£": 1,3 (t, 3H), 4,1 (q, 2H),
5,1 (s, 1H), 4,8-5,2 (m, 1H), 6,3 (m, 2H), 7,3 (d, 1H)).
Beispiel 69
5-(2-Furyl)oxazolidin-2,4-dion
' Äthyl-1 - (2-f ury 1) -1 -hydroxymethancarboximidat (10,5 g,
6,2 rnMol) wurde in 125 ml gerührtem Tetrahydrofuran gelöst
und auf 0 bis 5°C gekühlt. Triethylamin (12,5 g, 0,124 Mol) wurde zugesetzt und die kalte Lösung-dann mit
Phosgen 35 min durchströmt, auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 16h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam
in 1 1 Eis und Wasser gegossen. Das Produkt wurde in drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden
vereinigt und Produkt in vier Portionen 1 η Natronlauge extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit
6 η Salzsäure angesäuert und Produkt in vier Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte
wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zu einem Rohprodukt,
einem öl, eingeengt.(2,1 g). Säulenchromatographie an 100 g Kieselgel mit 2:1 Chloroform/Äthylacetat als Elutionsmittel
in 10 ml-Fraktionen, dünnschichtchromatographisch überwacht,
ergab durch Einengen der Fraktionen 36 bis 48 gereinigtes 5-(2-Furyl)oxazolidin-2,4-dion (281 mg, Schmp.
99-1O2°C, m/e 167). Umkristallisieren aus Toluol ergab stärker gereinigtes Produkt (235 mg, Schmp. 101-103°C).
Analyse für C7H5O4N;
ber, : gef. :
C 50,31 H 3,02, N 8,38 C 50,41, Η 3,25, N 8,28.
5-Hydroxy-5-(3-methoxy-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidin-
. trion
3-Methoxyfuran (3,5 g, etwa 50%ig rein, aus Herstellung 10),
Alloxan-hydrat (5,5-Dihydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrxmidintrion,
4,8 g) und 75 ml Äthanol wurden vereinigt und 1 h rückflußgekocht. Das Reaktxonsgemisch wurde auf Raumtemperatur
gekühlt und zur Trockne eingeengt. Verreiben des Rückstands mit 25 ml Wasser lieferte 5-Hydroxy-5-(3-methoxy-2-furyD-2,4,6
(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1,9 g, Schmp. 120-130°C
(Zers.)r m/e 240).
5-(3-Methoxy-2-fury1)oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(3-methoxy-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
(1,7 g) wurde mit 1 η Natronlauge (14 ml, 14 mMol)
20 min gerührt. Das Reaktxonsgemisch wurde mit Essigsäure
angesäuert und das Produkt in Äthylacetat extrahiert und in Rohform durch Eindampfen zu einem öl isoliert. Chromatographie
an ca. 100 ml Kieselgel, dünnschichtchromatographisch
überwacht, lieferte 5- (3-Methoxy-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (470mg, Schmp, 1O2-1O4°C, Rf 0,6 (1:1 Hexan:
Äthylacetat mit 5% Essigsäure)).
Beispiel 72
2-(5-Phenyl-2-thienyl)-2-trimethyl·sil·oxyäthannitril
5-Phenyl-2-thenaldehyd (0,9 g) in 35 ml Äther wurde mit
1 ml Trimethylsilylcarbonitril in Gegenwart von etwa 50 mg
Zinkjödid umgesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur
zeigte die Dünnschichtchromatographie vollständige Umsetzung an. Einengen bis zur Trockne ergab 2-(5-Phenyl-.
2-thienyl)-2-trimethylsiloxy-äthannitril (1,65 g, Rf 0,5
(5:1 Hexan/Äthylacetat mit 5% Essigsäure)).
Äthyl-1-hydroxy -1—(5-phenyl-2-thienyl)-methancarboximidat-Hydrochlorid
2-(5-Phenyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (1,6 g) wurde in 30 ml kalter, gesättigter äthanolischer Salzsäure
gelöst und- etwa 17h bei 0 bis 5°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und mit Äthylacetat
verrieben, um Äthyl-1-hydroxy-1-(5-phenyl)-2-thienyl)-methancarboximidat-Hydrochlorid
zu ergeben (0,9 g, PNMR/DMSO/ S:
1,1 (3H), 4,0 (2H), 5,2 (1H), 6,5 (1H).
Beispiel 74
5-(5-Phenyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-hydroxy -1-(5-phenyl-2-thienyl)methan-carboximidat-Hydrochlorid
(790mg, 2,6 rnMol) und Triäthylamin (1,4 ml,
10 mMol) wurde mit Phosgen umgesetzt und Produkt nach den Arbeitsweisen des Beispiels 12 isoliert, ausgenommen, daß
«ββ* «ι·
das Elutionsmittel bei der Chromatographie Äthylacetat/
Hexan, 2:1, war, was 5-(5-Phenyl-2-thienyl) oxazolidin-2 ,4--dion
(172 mg, Schmp. 233-235°C) lieferte.
Analyse für C1.,H9O3NS:
ber.: C 60,23, H 3,50, N 5,40
gef.: C 59,94, H 3,65, N 5,38.
<*■* · Beispiel 75
2-(2-Thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 67 wurde 2-Thenaldehyd
(56,1 g, 46,8 ml, 0,5 Mol) 16 h mit Trimethylsiliylcarbonitril (60 ml) in Gegenwart von Zinkjodid (etwa 0,5 g)
umgesetzt, was 2- (2-Thienyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril,
• ein öl, ergab (92.g, m/e 211, PNMi/CDCl3/ £ ι 0,2 (s, 9H),
5,8 (s, IH), 6,9-7,5 (m, 3H)).
■ Beispiel 76
2-(2-Thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (45 g) wurde
in 450 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde auf 0 - 5 C gekühlt und 40 min mit Chlorwasserstoff durchspült.
Das Gemisch wurde 16 h bei etwa 5°C gehalten und zur Trockne
eingeengt. Der Rückstand wurde mit vier 200 ml-Portionen Äther verrieben und dann zwischen 400 ml Methylenchlorid
und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingeengt, um Äthyl-i-hydroxy-1- (2-thienyl)methancarboximidat,
ein Öl, das beim Stehen erstarrte, zu ergeben (10 g, PNMR/
CDCl3/ ei: 1,2 (t, 3H) , 4,1 (q, 2H), 5,2 (s, 1H), 5,9 (s, 1H),
6,8-7,3 (m, 3H), 7,3-8,1 (s, 1H)).
Beispiel 77 5- (2-Thienyl) oxazolidin-2 ,4-dion
Äthyl-1-hydroxy .-1 — (2-thienyl)methancarboximidat (10 g,
5,4 mMol·) und Triethylamin (15,1 ml, 10,8 mMol) wurden in
100 ml Tetrahydrofuran, gelöst. Die Lösung wurde auf 0-5°C gekühlt und 45 min Phosgen eingeleitet. Bei 0-5 C wurde wei-'tere
5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam über
1500 ml Eisstücke gegossen. Das Produkt wurde in 1,1 1 Äthylacetat in drei Portionen extrahiert. Die vereinigten
Äthylacetatextrakte wurden dann zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung -und einmal mit 1 :1 gesättigter Natriumcarbonatlösung/Wasser
extrahiert.. Die vereinigten Bicarbonat- und Carbonat-Waschlösungen wurden mit 6 η Salzsäure
auf pH 1—2 angesäuert und Produkt in mehrere Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden
mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zum
Produkt (3,0 g) eingeengt. Umkristallisieren aus Toluol lieferte 5-(
m/e 183).
m/e 183).
Analyse für C7H5NO3S:
ferte 5-(2-Thienyl) oxazolidin-2,4-dion (1,8 g, Schmp. 138-14O°C,
ber.: C 45,89, H 2,75, N 7,65
gef.: C 45,99, H 2,87, N 7,62.
O* ♦ κ. *»
Beispiel 78
2-(3-Methyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 67 wurde 3-Methyl-2-thenaldehyd
(31,6 g, 0,25 Mol) mit Trimethylsilylcarbonitril (3O ml) 16 h in Gegenwart von 500 ml Zinkjodid umgesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt und auch gemäß Beispiel 13 weiter isoliert,
was 2-(3-Methyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril ergab (52 g, 93 %, PNMR/CDCl3/ £ : 0,2 (s, 9H), 2,3 (s, 3H),
5,7 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,25 (d, 1H)).
Äthyl-1-hydroxy —1- (3-methyl-2-thienyl)methanc ar boximida t
2-(3-Methyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (13 g) wurde zu TOO ml kaltem Äthanol getropft, das mit Chlor- .
wasserstoff gesättigt war, wobei die Temperatur bei 0-4 C gehalten wurde. Nach einer Stunde bei 0-4°C wurde das Reaktion
sgemi sch zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde dreimal mit 100 ml-Portionen Äther verrieben und dann zwischen
300 ml Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die abgetrennte Methylenchloridschicht
wurde mit zwei weiteren Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Äthyl-1-hydroxy-T-(3-methyl-2-thienyl)methancarboximidat
eingeengt (8,0 g, 69 %, Schmp. 73-76°C, m/e 199).
Beispiel 80
5-(3-Methyl·-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-hydroxy -1-(3-methyl-2-thienyl)methan-carboximidat
(6,0g, 0,03 Mol) wurde in 75 ml Tetrahydrofuran gelöst
und auf 0-5°C gekühlt. Triäthylamin (6,07 g, 8,37 mlr
0,06 Mol) wurde zugesetzt, die Lösung mit Phosgen 35 min durchspült und langsam in 1 1 Eis/Wasser gegossen. Das
Produkt wurde in drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt und Produkt in vier
Portionen gesättigte Bicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit 6 η Salzsäure angesäuert
und Produkt in drei Portionen frischen Äthylacetats rückextrahiert. Die vereinigten frischen organischen Extrakte
wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und zu dem Produkt, einem Öl, eingeengt (2,4 g, 41 %), das beim Kratzen kristallisierte. Umkristallisieren
aus Toluol ergab gereinigtes 5- (3-Methyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
(1,84 g, 31 % über alles, Schmp. 119-121°C, m/e 197).
Analyse für CgH7O3NS:
ber.: C 48,72, H 3,58, N 7,10
gef.: C 48,65, H 3,58, N 7,01.
Eine zweite Produktmenge (0,63 g) wurde durch Extrahieren der ursprünglichen Äthylacetatextrakte mit drei Portionen 1 η
Natronlauge und anschließende weitere Isolierung, wie oben, erhalten.
2-(5-Methyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
5-Methyl-2-thenaldehyd (25 g, 0,2 Mol), Zinkjodid (266 mg)
und 100 ml Äther wurden zusammengebracht und bei Raumtemperatur gerührt. Triniethylsilylcarbonitrxl (23,5 g, 0,24 Mol) wurde
zugetropft und das Reaktionsgemisch weitere 2 h gerührt.
Es wurde mit 100 ml Äther verdünnt, mit zwei 50 ml-Portionen
5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit zwei 25 ml-Portionen
Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt, um
2-(5-Methyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (42 g,
PNMR/CDCl3/<f: 0,2 (s, 9H), 2,2 (s, 3H), 5,6 (s, 1H), 6,6-7,4
(m, 2H)) zu erhalten.
Äthy 1-1 -hydroxy -1- (5-methyl-2-thienyl) -methancarboximidat-Hydrochlorid
'
unter Kühlen von 0-5 0C wurde Äthanol (550 ml) mit Chlorwasserstoff
gesättigt. 2-(5-Methyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (42 g) wurde in Portionen gelöst und die
Lösung 2,5 h bei 0 C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde
zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Diathyläther verrieben, um Äthyl-1-hydroxy-1-(5-methyl-2-thienyl)-methancarboximidat-Hydrochlorid
zu liefern (33 g, Schmp. 122-123 C, PNMR/DMSO/cT : 1,1-1,6 (3H), 2,5 (3H), 4,6 (2H), 5,9 (1H),
6,6-7,2(2H)).
Beispiel 83 5-(5-Methyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1 -hydroxy-1 - (5-methyl-2-f uryDmethan-carboximidat-Hydrochlorid
(10 g, 0,042 Mol) wurde mit Triäthylamin (14,1 g,
0,042 Mol) in 250 ml Tetrahydrofuran zusammengebracht und
auf 0-5 C gekühlt. In das kalte "Reaktionsgemisch wurde Phos-
Π ft
• ·» 9
■ * β O ϊ
-80-
gen für 30 min eingeleitet, es wurde auf Raumtemperatur
erwärmt und portionsweise auf etwa 275 ml Eisstücke gegossen. Das Produkt wurde in zwei 200 ml-Portionen Äthylacetat
extrahiert. Die Äthylacetat-Extrakte wurden vereinigt und mit zwei 150 ml-Portionen 1 η Natronlauge extrahiert. Die
vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit Salzsäure angesäuert und dann mit zwei 250 ml-Portionen frischen Äthylacetats
extrahiert. Die letzten vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und eingeengt, um 5-(5-Methyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (7,2 g) zu ergeben. Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan
ergab gereinigtes Produkt (910 mg, Schmp. 108-109°C, m/e 197).
Beispiel 84 ' 2-(5-Chlor-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
5-Chlorthenaldehyd (5 g, 34 mMol) wurde mit Zinkjodid (50 mg)
und 30 ml Diäthyläther zusammengebracht und auf 0 C gekühlt. Trimethylsilylcarbonitril (4,04 g, 40 mMol) wurde zugetropft
und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 4 h gerührt. Weitere gleiche Teilmengen Trimethylsilylcarbonitril
und Zinkjodid wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 16h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt,
mit zwei 30 ml-Portionen 5%iger Natriumbicarbonatlösung, einmal mit 30 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und zu 2-(5-Chlor-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril,
einem öl, eingeengt (4,0 g, PNMR/CDC13/f: 0,3 (s, 9H), 5,7 (s, 1H), 7,0 (q, 2H)).
Nach der gleichen Methode werden 3-Fluor-2—thenaldehyd, 4-Fluor-2-thenaldehyd,
5-fluor-2-thenaldehyd, 5-Fluor-3-thenaldehyd
(Gronowitz und Rosen, Chem. Ser. 1, S. 33-43 (1971), Chem. Abstracts 75, 2008Oc), 4-Fluor-3-thenaldehyd, 4-Methoxy-3-
thenaldehyd bzw, 4-Methylthio-3-thenaldehyd umgewandelt in
2-(3-Fluor-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril, 2-(4-Eluor-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril,
2-(5-Fluor-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril,
2-(5-Fluor-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril,
2-(4-Fluor-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril, 2-(4-Methoxy-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril,
2-(4-Methylthio-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril..
Äthyl-1~(5-chlor-2-thienyl)-l- hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid '
·
2-(5-Chlor-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (4 g) wurde in absolutem Äthanol (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde
auf O-5°C gekühlt und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das
Reaktionsgemisch wurde 16 h bei 00C gehalten, zur Trockneeingeengt und mit Äther verrieben, um festes Äthyl-1-(5-chlor-2-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
zu ergeben (3 g, PNMR/DMSO/«Γ ι 1,2 (3H), 4,2 (2H), 5,3 (1H),
6,6 (1H), 6,9 (1H), 7,4 (1H), 8,4 (1H)).
Nach der gleichen Methode werden die anderen Nitrile des vorhergehenden
Beispiels in Äthyl-1-(3-fluor-2-thieny!)-1-hydroxyitiethancarboximidat-Hydrochlorid,
Äthyl-1- (4-f luor-2-thienyl)-l-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid,.Äthyl-1
- ■( 5-f luor- 2- thi eny 1) -1 -hydr oxymethancarboximidat-Hydrochlorid,
Äthyl-1-(5-fluor-3-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid,
Äthyl-1-(4-fluor-3-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid,
Äthyl-1-hydroxy-1-(4-methoxy-3-thienyl)methancarboximidat-Hydrochlorid
und 1-Hydroxy-1-(4-methylthio-3-thienylmethancarboximidat-Hydrochlorid
umgewandelt.
Beispiel 86
5-(5-Chlor-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-(5-chlor-2-thienyl)-l-hydroxymethan-carboximidat-Hydrochlorid
(3,0 ^g, 12 inMol) und Triäthylamin (4,0 g,
39 mMol) wurden in 90 ml Tetrahydrofuran zusammengebracht und auf O0C gekühlt. In den Brei wurde Phosgen 30 min eingeleitet,
es wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 16h gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde langsam in 100 ml Eisstükke gegossen und Produkt in zwei 100 ml-Portionen Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten Äthylacetat-Extrakte wurden mit zwei 50 ml-Portionen Wasser und einer 50 ml-Portion gesättigter
Natriumchloridlösung rückgewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem halbfesten Material eingeengt (2,5 g). Umkristallisieren aus
Toluol lieferte gereinigtes 5-(5-Chlor-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
(0,6 g, Schmp. 126-130 0C).·
Analyse für C7H4O3NClS:
ber.: C 38,64, H 1,84, N 6,44
gef.: C 38,17, H 2,07, N 6,91.
Nach der gleichen Methode werden die anderen Iminoäther des vorhergehenden Beispiels umgewandelt in 5-(3-Fluor-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion,
5-(4-Fluor-2-thienyl)-oxazolidin-2,4-dion, 5- (5-Fluor-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion,
5-(5-Fluor-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion, 5-(4-Fluor-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion,
5-(4-Methoxy-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion und 5-(4-Methylthio-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion.
Beispiel 87
2-(4-Brom-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
4-Brorn-3-thenandehyd (5,5 g, 29 itiMol) in 75 ml Methylenehlorid
wurde auf 0-5°C gekühlt. Zinkjodid (50 mg) wurde zugesetzt, darauf Trimethylsilylcarbonitril (3,47 g, 35 mMol)
über 3 min zugetropft. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 16h gerührt, zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung,
mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 2- (4-Brom-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril,
einem öl, eingeengt (7,6 g, 90 %, m/e 291/289).
"■-" Beispiel 88
" Äthyl-T- (4-broiti-3-thienyl) -1 -hydroxymethancarboximidat
2-(4-Brom-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (7,5 g) in 200 ml Äthanol, in einem Eisbad gekühlt, wurde mit
Chlorwasserstoff 45 min lang durchströmt. Nach weiteren 20 min bei 0-5°C wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt
und mit Äther verrieben, um das Hydrochlorid des Produkts in Form eines hygroskopischen Feststoffs zu ergeben.
Das Salz wurde in ein Gemisch aus Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung aufgenommen= Die abgetrennte
Äthylenchloridschicht wurde zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, mit Salzlösung·gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet., filtriert und eingeengt,
um Äthyl-1-(4-brom-3-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat
, ein Öl, zu ergeben (6,1 g, 89%, m/e 265/263).
Beispiel 89
5- (4-Broiti-3-thienyl) oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1 - (4-brom-3-thienyl) -1 -hydroxymethan-carboximidat
(6,0 g, 23 mMol) und Triäthylamin {5,15 g, 51 mMol) wurden
in 250 ml Tetrahydrofuran vereinigt, in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und 35 min lang mit Phosgen durchströmt. Das Reaktionsgemisch
wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 1,5 h gerührt, langsam über .1 1 Eisstücke gegossen und das Produkt
in drei Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden zu einem Öl eingeengt,
durch Zugabe einer kleinen Menge Äther und Hexan kristallisiert und in etwa 40 ml Äther verrieben, um 5-(4-Brom-3-.thienyl)-oxazolidin-3,4-dion
(3,4 g, 56%, Schmp. 158-161°C) zu ergeben. Umkristallisieren aus 40 ml Toluol lieferte gereinigtes
Produkt (2,51 g, Schmp. 164-166°C, m/e 263/261).
Andererseits wird die Ätherlösung des Lithiumderivats von
3,4-Dibromthiophen mit 1,05 Äquivalenten Alloxan nach der
Arbeitsweise des Beispiels 54 umgesetzt, was 5-(4-Brom-3-thienyl)-5-hydroxy-2,4,6
(1H,3H,5H)-pyrimidintrion liefert. Nach der Arbeitsweise des Beispiesl 55 wird letztere Verbindung
in das gewünschte 5-(4-Brom-3-thienyl) oxazolidin-2 ,4-dion
umgewandelt.
Beispiel 90
2- (3-Thienyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril
3-Thenaldehyd (10 g, 0,089 Mol), Zinkjodid (120mg) und'Äther
(60 ml) wurden vereinigt und gerührt. Trimethylsilylcarbonitril (10,6 g, 0,107 Mol) wurde über 10 min zugetropft und
das Reaktionsgemisch 16h gerührt, mit 60 ml Äther verdünnt,
mit zwei 30 ml-Portionen 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
mit 30 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 2-(3-Thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril,
einem öl, eingeengt (14,3 g, PNMR/CDCl3/-<£ : 0,2 (9H), 5,6 (1H), 7,0-7,5 (3H)).
Beispiel 91 Äthy1-1-hydroxy -1- (3-"-thienyl) methancarboximidat
Bei 0-5°C wurde 2-(3-Thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (14,3 g) portionsweise in 500 ml Äthanol gelöst, das zuvor
mit Chlorwasserstoff bei 0-5°C gesättigt worden war. Die Lösung wurde -16 h bei 0°C gehalten und das Produkt als
Hydrochlorid durch Verdampfen des Reaktionsgemischs zur Trockne und verreiben des Rückstands mit Äther isoliert. Das
Salz wurde in 400 ml Chloroform und 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Die abgetrennte Chloroformschicht
wurde mit weiteren 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zu Äthy1-1-hydroxy-1-(3—
thienyl)methancarboximidat eingeengt (12,5 g, PNMR/CDClo/«^":
1,0-1,3 (3H), 4,8-5,3 (2H), 5,0 (1H), 6,9-7,2 (3H), 7,3-8,0
(1H)). ·
Beispiel 92 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthy1-1-hydroxy -(3-thienyl)methancarboximidat (12,5 g,
0,067 Mol) und Triäthylamin (16,1 g, 0,159 Mol) wurden in 600 ml Tetrahydrofuran vereinigt und auf 0°C gekühlt.
In das Gemisch wurde 30 min Phosgen eingeleitet, es wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 16h stehengelassen. Das
Gemisch wurde langsam in 600 ml Eis/Wasser gegossen (Schau-
ν « m m φ
-SG-
men überschüssigen Phosgens) und zweimal mit 600 rnl-Portionen
Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit zwei 300 ml-Portionen 1 η Natronlauge gewaschen. Die vereinigten
basischen Extrakte wurden mit Salzsäure angesäuert und das Produkt in zwei frische 300 ml-Portionen Äthylacetat rückextrahiert.
Die vereinigten frischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Feststoffen
eingeengt (8,0 g). Umkristallisieren aus heißem Toluol ergab gereinigtes 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion (5,5 g,
Schmp. 133-136°C). Ein zweites Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan
lieferte weitere Reinigung (erste Menge: 2,352 g, Schmp. 136-138°C, m/e 183, IR (KBr): 5,5, 5,8 pm).
Beispiel 93
Äthyl-2-hydroxy-2-(3-thienyl)acetat
3-Thenaldehyd (10 g, 0,089 Mol) und Natriumbisulfit (13,8 g,
0,133 Mol) wurden in 152 ml Wasser 2 h auf 5O-6O°C erwärmt,
wobei in situ das Bisulfit-Addukt entstand. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5 C gekühlt, und 2OO ml Äthylacetat wurden
zugesetzt. Das gerührte Zweiphasensystern wurde mit Kaliumcyanid
(17,4 g, 0,267 Mol) in 75 ml Wasser tropfenweise über 30 min versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20°C erwärmt
und 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Weiteres Kaliumcyanid (5,7 g, O,O88 Mol) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde
weitere 10 min bei 20°C gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit 50 ml Äthylacetat gewaschen.
Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, was eine saubere
Lösung des Cyanhydrins des 3-Thenaldehyds in Äthylacetat ergab.
Die Lösung des Cyanhydrine des 3-Thenaldehyds in Äthylacetat
wurde bei Raumtemperatur gerührt und mit 41,6 g
(52,7 ml, 10 Äquivalente) Äthanol und konzentrierter Salzsäure
(15,2 ml, 0,182 Mol) versetzt und das Gemisch 17h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 C gekühlt,
mit 100 ml Wasser und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung zu einem pH >7,0 gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zu einem Öl eingeengt (etwa 11,5 g), das nach
Zugabe von 46 ml Toluol/Isooctan, 1:1, kristallines Äthyl-2-Hydroxy-2-(3-thienyl)acetat
lieferte (.7,4 g, 45%, Schmp. 55-57°C).
Beispiel 94 2-Hydroxy-2-(3-thienyl)acetamid
Äthyl-2-hydroxy-2-(3-thienyl)-acetat (168 g, 0,903 Mol)
wurde in 15 η Ammoniumhydroxid (420 ml, 6,3 Mol) aufgeschlämmt
und 2,5 h rückflußgekocht. Die anfallende Lösung wurde auf 70°C gekühlt und Toluol (840 ml) zugesetzt. Das ge-„
rührte Gemisch konnte sich auf 20°C abkühlen und wurde 1 h granuliert. Filtrieren mit Toluol-Waschflüssigkeit ergab
2-Hydroxy-2-(3-thienyl)acetamid (105,9 g, 75 %, Schmp. 120-126°C).
Eine zweite Menge (10,3 g, Schmp. 114-12O°C) wurde durch Eindampfen der wässrigen Schicht des Filtrats auf
50 ml und Granulieren mit 100 ml Toluol.erhalten. Umkristallisieren
der ersten und zweiten Menge aus Äthylacetat lieferte in 77-79 % Ausbeute gereinigtes Produkt (Schmp. 127-1300C).
Beispiel 95 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Bei 25°C wurde 2-Hydroxy-2-(3-thienyl)acetamid (10,0 g,
----^r- w - ta* * tr
0,064 Mol) zu einer Lösung von Natriummethylat (10 g,
0,185 Mol) und Diäthylcarbonat (22,0 ml, 0,182 Mol) in
200 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h
auf Rückfluß erwärmt, auf 20°C gekühlt und langsam mit 100 ml Wasser verdünnt. Äthanol wurde abgedampft und der wässrige
Rückstand mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat
wurde mit Äthylacetat überschichtet und der pH-Wert mit konzentrierter
Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 100 ml Äthylacetat gewaschen.
Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde
w im Vakuum unter Ersatz durch Toluol bis auf ein Endvolumen
von 150 ml abdestilliert. Der anfallende Brei wurde auf Rückfluß erwärmt (Lösung), auf 00C gekühlt und filtriert, um
5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion zu ergeben (8,92 g, 76,5 %,
Schmp. 135-138°C).
Beispiel 96
Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion (3,0 g, 16,4 mMol) wurde in
60 ml Äthylacetat gelöst und mit 300 mg Aktivkohle behandelt. Nach .10 min Rühren bei 20 C wurde das Gemisch mit Äthylacetat
als Waschflüssigkeit filtriert. Methanolische Natronlauge
(3,78 n, 4,2 ml) wurde zugesetzt und das Natriumsalz konnte
auskristallisieren. Nach etwa 30 min wurde 0,3 ml Wasser zugesetzt. Der Brei wurde 30 min bei Raumtemperatur granuliert,
dann auf 5°C gekühlt und weitere 30 min granuliert. Filtrieren ergab Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4 -dion als Monohydrat
(3,37 g, 95%, Schmp. 2O8-21O°C).
ft ώ ti
Analyse für C7H4O3NSNa1H2O:
ber.: C 37,67; H 2,71; N 6,28; O 28,67; S 14,37; Na 10,30;
H2O 8,07
gef.: C 37,35;, H 3,03; N 6,24; O 27,83;' S 14,33; Na 10,76;
H-O 8,30.
Natriumhydroxid wird durch ein Äquivalent Kaiiumhydroxid,
Diäthanolamin, Meglumin oder Piperazin ersetzt, um die entsprechenden
Salze herzustellen. Das Lösungsmittel wird abgedampft oder ein Nichtlösungsmittel, wie Äther oder Hexan,
wird je nach Notwendigkeit für die Ausfällung des Produkts zugesetzt.
Die gleichen Methoden werden zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Salze der anderen erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione
angewandt.
Beispiel 97
2-(3-Brom-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
3-Brom-2-thenaldehyd (6 g, 31 mMol) und Zinkjodid (50 mg)
wurden mit 180 ml Methylenchlorid vereinigt. Trimethylsilylcarbonitril
(4,0 g, 5,2 ml, 41 mMol) wurde zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, mit
50 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 60 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung
und dann mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
zu 2-(3-Brom-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril eingeengt (7,2 g, öl, m/e 291/289).
* st β to α Ο
Äthyl-1-(3-brom-2-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-,Hydrochlorid
Bei 0°C wurde 2-(3-Brom-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
(7,0 g, 24 mMol) in.210 ml Äthanol, bei 0°C
mit Chlorwasserstoff gesättigt, nach 30 min Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne
eingeengt. Verreiben des festen Rückstands mit Äther lieferte
Äthyl-1-(3-brom-2-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
(7,0 g, Schmp. 12O-122°C).
Beispiel 99
5-(3-Brom-2-thienyl)oxazolidinr2,4-dion
Äthyl-1 -(2-brom-2-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
(6,8 g, 23 mMol) und Triäthylamin (7,6 g, 10,5 ml, 76 mMol) wurden in 250 ml Tetrahydrofuran zusammengebracht.■
Das Gemisch wurde auf 0-5°C gekühlt, 30 min Phosgen eingeleitet, auf Raumtemperatur erwärmt, 16h gerührt und langsam
auf 300 ml Eisstücke gegossen. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde zweimal mit 200 ml-Portionen Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 60 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und zu einem Öl eingeengt. Zugabe von Hexan und Äther lieferte kristallines Produkt. Umkristallisieren
aus Toluol ergab 5- (3-Brom-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
(2,25 g, Schmp. 138-139°C).
Analyse für C7H4O3NSBrS
ber.: C 32,09, H 1,59, N 5,34, S 12,21
gef.: C 32,41, H 1,75, N 5,49, S 12,61
<> O Cue <
> α. ±,
Beispiel 100 5- (5-Brom-2-thienyl) -^-•thioxoxazolidin-'i-on
Kaliumcyanid (7,9 g, 0,123 Mol) und Kaliumthiocyanat (10 g,
0,104 Mol) wurden in 8,5 ml Wasser zusammengebracht und bei O0C gerührt. 5-Brom-2-thenaldehyd (20 g,.0,104 Mol) wurde
zugesetzt, was einen Brei ergab. Salzsäure (30 %, 50,7 ml) wurde zugesetzt, was zu einer Ölkugel führte. Das Reaktionsgemisch wurde mit 104 ml Wasser verdünnt und 48 h gerührt,
worauf sich ein körniger Feststoff gebildet hatte. Dieser wurde abfiltriert und zwischen Chloroform und 5%-igem Natriumbicarbonat
verteilt. Das Gemisch wurde filtriert und die wässrige Schicht abgetrennt, angesäuert und das ausgefallene
Produkt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Toluol lieferte gereinigtes 5- (5-Brom-2-thienyl)-2-thioxoxazolidin-4-on
(2,08 g, Schmp. 119-12O°C, m/e 279/277).
Analyse für
her.: ' C 30,23, H 1,95, N 5,04
gef.: C 30,54, H 1,72, N 5,26
Beispiel 101 5- (5-Brom-2-thienyl)oxazo.lidin-2 , 4-dion
5-(5-Brom-2-thienyl)-2-thioxoxazolidin-4-on (1,5g) wurde
in 1:1 Wasser/Äthanol (10 ml) bei 50°C gelöst. Wasserstoffperoxid
(30%, 7,0 ml) wurde zu der gerührten Lösung gegeben, die etwas trüb wurde. Die Trübung wurde durch Zugabe von
1 ml Äthanol verringert. Das Gemisch wurde 30 min auf 70 C erwärmt, etwas gekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit
Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit zwei
50 ml-Volumina Natriumbxcarbonatlösung gewaschen. Die ver-
einigten wässrigen Extrakte wurden durch Filtrieren geklärt, mit Salzsäure auf pH 1,0 angesäuert und filtriert, um 5-(5-Brom-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
zu ergeben (0,51 g, 36%, Schmp. 139-139,5°C, m/e 263/261.
Analyse für C7H4BrNO3S: '
ber.: C 32,08, H 1,54, N 5,34
gef.: C 32,16, H 1,69, N 5,47.
5-Hydroxy-5- (3-methoxy-2-thienyl)-2,4,6 (1H,3H,5H)-pyrimidin-
trion
3-Methoxythiophen (2,4 g, Rohmaterial hergestellt gemäß
Arkiv. Kemi. 12, 239-246 (1958), Chem. Abstr. 52, 2O115d)
und Alloxan-Hydrat (3,2 g) wurden durch Erwärmen in 25 ml Äthanol gelöst. Salzsäure (1 n, 3 ml, 3 mMol) wurde zugesetzt
und das Gemisch 3 min rückflußgekocht. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 15 ml Wasser verdünnt,
um weitere Kristallisation des Produkts zu induzieren, Filtrieren mit 1:1 Äthanol/Wasser und dann mit Wasser als
Waschflüssigkeit lieferte 5-Hydroxy-5-(3-methoxy-2-thienyl)-2,4,6 (1H,.3H,5H)-pyrimidin-trion (1,5 g, Schmp. 19O-21O°C,
(Zers.) , Rf 0,3 (1:1 Hexan/Äthylacetat mit 5% Essigsäure).,
m/e 256) .
Beispiel 103
5-(3-Methoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(3-methoxy-2-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
(1 g) wurde in 1 η Natronlauge (20 ml) gelöst und 1 h gerührt. Das Gemisch wurde angesäuert, geklärt, zweimal mit
50 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser rückgewaschen und zur Trockne eingeengt (0,5 g Feststoffe). Chromatographie
an etwa 85 ml Kieselgel, dünnschichtchromatographisch über wacht, lieferte 5-(3-Methoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
(300mg, Schmp. 156-158°C).
Analyse für CgH7O4NS:
ber.: C 45,08, H 3,31, N 6,57
gef.: C 45,21, H 3,39, N 6,47.
Beispiel 104 5-Hydroxy-5-(5-pheny1-2-fury1)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
2-Phenylfuran. (5,76 g, 40 mMol) wurden mit 100 ml Tetrahydrofuran
zusammengebracht und auf -30 C gekühlt. Butyllithium in Hexan (2,3 m, 19,1 ml) wurde über 5 min zugetropft, wobei
die Temperatur zwischen -20 und -30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und
wurde dann wieder auf -30°C gekühlt. Sublimiertes Alloxan (5,96 g, 42 mMol) in 40 ml Tetrahydrofuran wurde über 5 min
zugesetzt, wobei die Temperatur wieder bei -20 bis -30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf Raumtemperatur
aufgewärmt, dann wieder auf O0C heruntergekühlt und 50 ml 1 η Salzsäure portionsweise über 2 bis 3 min zugesetzt.
Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde durch ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und eingeengt, um 5-■
Hydroxy-5-(5-phenyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
zu ergeben (9,4 g, harzartiger Feststoff, R- 0,75 (1:1 Hexan/
Äthylacetat/5% Essigsäure)), verunreinigt mit Ausgangsmaterial (Rf 0,45).
OO ft
DOO ti
t» o e» β ο ο »
Beispiel 105 5-(5-Phenyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(5-phenyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
(0,7 g) wurde in 15 ml 1 η Natronlauge gelöst, bei
Raumtemperatur 15 min gerührt, mit Äthylacetat extrahiert,
mit etwa 1 ml Eisessig schwach sauer gemacht und mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der letztere Äthylacetatextrakt wurde
mit etwa 6,5 ml Wasser rückgewaschen, über ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und zu festem 5-(5-
Phenyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (100mg, Schmp. 216-218 C,
Rp 0,6 (1:1 Hexan/Äthylacetat/5% Essigsäure)) eingeengt.
Beispiel 106 5-Hydroxy-5(5-methyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
2-Methylfuran (3,28 g, 3,58 ml, 40 mMol) wurde mit 100 ml
Tetrahydrofuran vereinigt. Das Reaktionsgemisch, mit Stickstoff
gespült, wurde auf -30 C gekühlt, und Butyllithium (19,1 ml, 2,3 m in Hexan) wurde über 10 min zugesetzt, wobei
die Temperatur bei -20 bis -30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder
auf-300C gekühlt. Sublimiertes Alloxan (5,96 g) in 40 ml
Tetrahydrofuran wurde über 10 min zugetropft, wobei die Temperatur bei -20 bis -30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch
wurde auf Raumtemperatur erwärmt, auf 0 C gekühlt und 50 ml 1 η Salzsäure portionsweise zugesetzt, wobei die Temperatur
bei 0 bis 5 C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch · wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde
mit 25 ml Wasser rückgewaschen, durch ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und zu festem 5-Hydroxy-5-(5-methyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
eingeengt (6,3 g, m/e 224).
· β β Λ ·» <a β ο-«
* O
β* <i
Beispiel 107
5-(5-Methyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
5-(5-Methyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(5-methyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
(6,3 g) wurde in 50 ml 1 η Natronlauge gelöst und bei
Raumtemperatur 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
mit 50 ml Äthyla.cetat extrahiert und mit Eisessig angesäuert. Produkt wurde dann in frisches Äthylacetat (drei 30 ml-Portionen)
extrahiert. Die vereinigten Kthylacetatextrakte wurden durch ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert
und zu einem Öl eingeengt. Das öl wurde an 50 ml Kieselgel
chromatographiert/ mit 1:1 Hexan/Äthylacetat/5% Essigsäure
als Elutionsmittel chromatographiert. Die Säule wurde dünnschichtchromatographisch
mit dem gleichen Elutionsmittel überwacht. Reinprodukt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt,
zur Trockne eingeengt und mit Hexan verrieben (311mg,
Schmp. 135-138°C). Umkristallisieren aus Methanol/Wasser
lieferte gereinigtes 5-(5-Methyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (142 mg, Schmp. 136,5-137,5 °C).
Analyse für CgH7NO4:
ber.: C 53,04, H 3,90, N 7,73
gef.; C 52,82, H 4,03, N 7,65.
Beispiel 108
5-Hydroxy-5-(3-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
Isopropylather (40 ml) wurde auf -700C gekühlt. Butyllithium
in Hexan (2,4 ra, 10 ml, 24 mMol) wurde über 10 min
zugesetzt, wobei die Temperatur bei -70 bis -6O0C gehalten
wurde. 3-Bromthiophen (1,9 ml, 20 mMol) wurde über 20 min
zugesetzt, wobei die Temperatur bei -72 bis -68°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 30 min bei -72 bis -70°C
gerührt. Sublimiertes Alloxan (3g, 21 mMol) in 25 ml Tetrahydrofuran
wurde über 40 min zugesetzt, wobei die Temperatur bei -70 bis -65 C gehalten wurde. Rühren bei dieser Temperatur
wurde 15 min fortgesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und
das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 5 C gekühlt. Salzsäure (1 n, 40 ml) wurde langsam zugesetzt
und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit 35 ml Äthylacetat extrahiert. Organische Phase und
Extrakt wurden zusammen mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu festem 5-Hydroxy-5-(3-thienyl)-2/4/6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
(1,41 g, 31 %, m/e 226) eingeengt.
Wenn diese ümaetzung in Tetrahydrofuran mit umgekehrter Zugabe
des 3-Bromthiophens zu Butyllithium durchgeführt wurde, unter sofortiger Zugabe von O,5 Äquivalenten Alloxan-Hydrat
anstelle von 1 Äquivalent wasserfreiem Alloxan, war das Produkt ein Gemisch des obigen Trions und von 5- (3-Brom-2-thienyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion,
das wiederum in ein Gemisch von 5-(3-Brom-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion und 5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
nach der Methode des Beispiels 55 umgewandelt wurde.
Beispiel 109
5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(3-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,16 g,
5,1 mMol) wurde in 1 η Natronlauge (11 ml, 11 mMol) gelöst pnd konnte 15 min bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde
mit Essigsäure angesäuert, und Produkt konnte über 35 min kristallisieren. Filtrieren ergab 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion
(48Ο mg, 51%, Schmp. 133-135°C). Eine weitere Produktmenge wurde durch Extrahieren der Mutterlauge mit Äthylacetat
erhalten. Der Extrakt wurde mit Wasser rückgewaschen
und zur Trockne eingeengt (80 mg, verunreinigt mit Ausgangsmaterial)
.
Beispiel 110
5-(3-Furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
Die Arbeitsweise des Beispiels 108, aber unter Ersatz des
3-Bromthiophens durch 3-Bromfuran (2,94 g, 1,8 ml, 20 iriMol)
^ wurde zur Herstellung von 5-(3-Fury1)-5-hydroxy-2,4,6-(1Η,3Η,5Ή)pyrimidintrion
(1,62 g, Öl, m/e 210) angewandt.
• Beispiel 111
5-(3-Furyl)oxazolidin-2,4-dion
5-(3-Furyl)-5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,62 g)
wurde in 15 ml 1 η Natronlauge gelöst und konnte 15 min bei
Raumtemperatur stehen und wurde mit 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Eisessig (etwa 1,5 ml)
angesäuert und Produkt in 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der ·'***' Extrakt wurde mit 5 ml Wasser rückgewaschen, durch ein Bett
aus wasserfreiem Natriumsulfat filtriert und zum Rohprodukt,
einem Öl, eingeengt (470 mg, m/e 167). Kristallisation aus Chloroform ergab gereinigtes 5-(3-Furyl)-oxazolidin-2,4-dion
(129 mg, Schmp. 88-9O°C, m/e 167). Eine zweite, tiefer
schmelzende Menge wurde aus Mutterlauge erhalten.
Beispiel 112 3-Thenaldehydcyanhydrin
Natriumbisulfit (30,2 g, 0,29 Mol) wurde in 190 ml Wasser gelöst
und auf 50°C erwärmt. 3-Thenaldehyd (25 g, 0,22 Mol)
βΟ 4 *·
»β * β
wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch 35 min bei 5O-55°C
gehalten, worauf alles bis auf eine kleine Menge harzartiger Feststoffe in Lösung war. Das Gemisch wurde auf 5°C gekühlt
und mit 190 ml Isopropylather überschichtet. Unter Rühren
wurde Natriumcyanid (24,8 g, 0,25 Mol) in 190 ml Wasser über
20 min zugetropft, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Es wurde 1 h bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die
organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit frischem Isopropylather (300 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
zu 3-Thenaldehydcyanhydrin, ein Öl, eingeengt (28,3 g, 92%).
Beispiel 113
2-Hydroxy-2-(3-thienyl)acetamid
Ameisensäure (0,5 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. 3-Thenaldehydcyanhydrin
(1,0 g) und dann konzentrierte Salzsäure (0,5 ml) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei
Raumtemperatur 1 h gerührt, auf Eisstücke gegossen und mit drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt,
das beim Kratzen teilweise kristallisierte. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergab 2-Hydroxy-2-(3-thienyl)-acetamid
(389 mg, 35 %, Schmp. 123-126°C, m/e 157).
Methyl/Äthylester-Gemisch von 2-Benzoy1-2-(3-thienyl)
malonsäure
Handelsübliche gemischte Ester von 2-(3-Thienyl)malonsäure
ft- <5
e α λ * »
e α λ * »
(47 % Diäthyl-, 43 % Methyl/Äthyl-, 10- % Dimethyl-, 11,4 g)
wurden portionsweise zu einer Dispersion von Natriumhydrid in Öl (50 %, 2,4 g) in 70 ml Toluol aufgeschlämmt, gegeben.
Es wurde exotherme Reaktion festgestellt, die die Temperatur auf 45 C steigen ließ. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h
bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt. Benzoylperoxid (8 g) in 100 ml Toluol wurde über 1 h
zugegeben, wobei die Temperatur bei 10-200C gehalten .wurde.
Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, tropfenweise mit 50 ml Wasser verdünnt (anfangs trat Schäumen ein)
und schließlich mit 50 ml Äther verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit drei 25 ml-Portionen Wasser rückgewaschen
und zu einem Methyl/Äthylester-Gemisch von 2-Benzoyloxy-2-(3-thienyl)-malonsäure,
einem Öl, eingeengt (15,5 g, enthält etwa 1,2 g Öl aus der Natriumhydrid-Dispersion).
Beispiel 115
5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Natrium (O,46 g, 2OmMoI) wurde in 50 ml absolutem Äthanol
gelöst. Zu der erhaltenen warmen Lösung des Natriumäthylats (etwa 60°C) wurden die rohen, gemischten Ester der 2-Benzoyloxy-2-(3-thienyl)malonsäure
(7 g, etwa 20 mMol, hergestellt in Beispiel 60) zugesetzt, dann Harnstoff (1,2 g, 20 mMol),
gelost in 20 ml heißem Äthanol. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Ölbad auf 105-11O0C 4,5 h erwärmt. Es wurde gekühlt,
mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser rückgewaschen und zu
einem öl eingeengt. Verreiben mit 20 ml 1:1 Äther/Hexan ergab
ein Gemisch von 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion und
der Zwischenstufe 5-Benzoyloxy-5-(3-thienyl)2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
(0,8 g). Eine Portion dieses Gemischs (0,3 g) wurde in 1 η Natronlauge (5 ml) gelöst und konnte 20 min bei
'AOOr **" #"
Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Filtrieren geklärt und mit Essigsäure angesäuert, um 5-(3-Thienyl)-oxazolidin-2,4-dion
(100mg, Schmp. 136-138°C) auszufällen.
Beispiel 116 2-(3-Benzo/bythienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril'
Benzo/b/thiophen-3-carbaldehyd (1,8 g, 11 mMol, J.Chem. Soc.
C, S. 339-340 (1969)) und etwa 100 mg Zinkjodid wurden in 35 ml Äther zusammengebracht. Trimethylsilylcarbonitril-(1,98
g, 20 mMol) wurde zugetropft. Nach etwa 1 h wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung,
Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu 2—(3-Benzo/b/thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
(2,5 g, Öl, Rf 0,7 (1:2 Äthylacetat/Hexan)) eingeengt.
Äthyl-1 - (3-benzo/b7thienyl) -1 -hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
. .
Unter Kühlen in einem Eis/Wasser-Bad wurde 2-(3-Benzo/b/-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
(2,3 g) in 10 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure gelöst und 16h bei etwa
5 C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne
eingeengt, mit Äther verrieben, um 1-(3-Benzo/b/thienyl)-i-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
zu ergeben (2,2 g, Schmp. 128-131°C, m/e 235).
- 404- "
Beispiel 118
5-(3-Benzo/b/thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-(3-benzo/bythienyl)-i-hydroxymethan-carboximidat-Hydrochlorid
(2,36 g, 8,7 mMol) und Triäthylamin (2,64 g,
26 mMol) wurden in 50 ml Tetrahydrofuran zusammengebracht · und auf 1O°C gekühlt. Phosgen wurde durch das gekühlte
Reaktionsgemisch 30 min geleitet, dann wurde 10 min mit Stickstoff gespült. Das Reaktionsgemisch wurde langsam
in 100 ml Eis gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser und dann
mit Salzlösung rückgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem harzartigen Feststoff
(1,7 g) eingeengt. Dieses Rohprodukt wurde in 1 η
Natronlauge gelöst, zweimal mit Äther gewaschen und mit 6 η Salzsäure angesäuert, was gereinigtes 5- (3-Benzo/b/-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
ergab (950mg, Schmp. 2O2-2O5°C>
m/e 233).
Analyse für C .H7O3NS:
ber.: C 56,64, H 3,02, N 6,00
gef.: C 56,74, H 3,18, N 5,69.
Beispiel 119 2-(7-Benzo/b/thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Benzo/b7thiophen-7-carbaldehyd (1,3 g, 8 mMol, J.Org. Chom.
39, 2829 (1974)) wurde in 35 ml Äther gelöst. Trimethylsilylcarbonitril
(1,5 ml, 12 mMol) und Zinkjodid (etwa 50 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt,
worauf Dünnschichtchromatographie vollständige Umwandlung anzeigte.
Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt, was
2-(7-Benzo/b/thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril· ergab
(2,2 g, Öl, Rf 0,6 (1:5 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure)).
Beispiel 120
Äthy1-1-(7-benzo/b7thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 112 wurde 2- (7-Benzo/b_/-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
(2,1 g) mit 35 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in Äthyl-1-{Ί-benzo fbjthienyl-1-hydroymethancarboximidat-Hydrochlorid
(1,1 g, Schmp. 120-122 C nach Umkristallisieren aus Aceton) umgewandelt.
Beispiel 121 5-(7-Benzo/b7thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 118 wurde Äthyl-1-(7-benzo/b/thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
(1,1 g, 4 mMol) und Triäthylamin (1,7 ml, 12 mMol) mit
Phosgen umgesetzt. Das Rohprodukt, als Öl isoliert, wurde
in 25 ml Äther gelöst und Produkt in 50 ml 1 η Natronlauge extrahiert. Dieser wässrige Extrakt wurde mit konz. Salzsäure
angesäuert und Produkt in frischem Äther extrahiert, der mit Wasser rückgewaschen und im Vakuum zu einem festen
Rückstand (670 mg) eingeengt wurde. Dieser Rückstand wurde umkristallisiert, um 5-(7-Benzo/b7thienyl)oxazolidin-2,4-dion
(0,45 g, Schmp. 130-1320C) zu ergeben.
Analyse für C11H7O3NS:
ber.: " C 56,64, H 3,02, N 6,00
gef.: C 56,42, H 3,18, N 5,91.
5-Hydroxy-5-(5-methoxy-2-thienyl)-2,4,6 (1H,3H,5H)-pyrimidin-
^ - tr ion
2-Methoxythiophen (2,3 g, 20 mMol) wurde in 35 ml Äther gelöst. Unter Kühlen wurde Butyl-lithium in Hexan (2,4 m,
9 ml, 21,6 mMol) über 15 min zugetropft, wobei die Temperatur während dieser Zugabe bis auf 35°C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Unter Halten
der Temperatur zwischen -20 und -15°C wurde sublimiertes Alloxan (3 g, 21 mMol) in 20 ml Tetrahydrofuran während
10 min zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, eine halbe. Stunde gerührt, auf 5°C gekühlt und durch
Zugabe von 25 ml 1 η Salzsäure in Teilmengen abgeschreckt. Die' organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase
mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Organische Phase und Extrakt wurden zusammen mit Wasser rückgewaschen, zur Trockne
eingeengt und mit Hexan verrieben, um festes 5-Hydroxy-5-(5-methoxy-2~thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
(1,4 g, m/e 256) zu ergeben.
Beispiel 123 5-(5-Methoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5- (5-methoxy-2-thienyl) -2 ,4,6 (1H, 3H,5H) -pyrimidintrion
(1,1 g) wurde in 10 ml 1 η Natronlauge gelöst, konnte
1,5 h bei Raumtemperatur stehen, wurde mit Äther extrahiert, mit Essigsäure angesäuert, mit 15 ml Wasser verdünnt und
zum Produkt filtriert (567 mg, Schmp. 144-146°C (Zers.)).
Umkristallisieren aus Aceton/Hexan lieferte gereinigtes 5-(5-Methoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
in zwei Mengen (487mg, Schmp. 147-148°C (Zers.)).
Analyse für CgH7O4NS:
ber.: C 45,08, H 3,31, N 6,57
gef.: C 45,08, H 3,41, N 6,39.
5-/5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl/-2,4,6(1H,3H,
5H)-pyrimidintrion
Bei Raumtemperatur wurde 2-Phenyl-2-thienyl)-1, 3-dioxolan
(3,26 g, 14 mMol·) in 35 ml Äther gelöst. Butyl-lithium in
Hexan (2,4 πι, 6,25 ml, 15 mMol) wurde über 15 min zugetropft,
wobei die Temperatur auf 33°C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde 75 min bei Raumtemperatur gerührt und dann gekühlt.
Unter Halten der Temperatur zwischen -15 und -20°C wurde sublimiertes Alloxan (2,13 g, 15 mMol) in 2O ml Tetrahydrofuran
über 10 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt, auf 5 C gekühlt, mit
35 ml 1 η Salzsäure abgeschreckt, in kleinen Portionen zugesetzt, und mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit 15 ml Wasser rückgewaschen, durch ein Bett aus wasserfreiem Natriumsulfat filtriert und zu
5-/5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)thienyl/-2,4,6(1H,3H,5H) - ■
pyrimidintrion (Öl, Rf 0,25 (1:1 Hexan/Äthylacetat/5% Essigsäure)),
verunreinigt mit Ausgangsmaterial (R^ 0,8) eingeengt.
5-/5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)~2-thienyl/oxazolidin-2,4-dion
Das gesamte Rohprodukt des vorhergehenden Beispiels wurde in 35 ml 1 η Natronlauge aufgenommen und konnte 30 min ste-
hen. Nach dem Ansäuern wurde das Produkt in Isopropylather
extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser rückgewaschen und zu 5-/5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)thienyl/-oxazolidin-2,4-dion
(0,40 g, Rf. 0,65 (1:1 Äthylacetat/Hexan/5 % Essig
säure) eingeengt.
Beispiel 126 5-(5—Benzoyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
5-/5- (2-Phenyl-1 ,3-dioxolan-2-yl) ^-
2,4-dion (0,40 g) wurde in 30 ml Äther gelöst und mit 10 ml
6 η Salzsäure bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Äthylacetat (10 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt
und im Vakuum zur Trockne eingeengt (0,388 g). Chromatographie an 50 ml Kieselgel, eluiert mit 1:1 Hexan/Äthylacetat/
5% Essigsäure und dünnschichtchromatographisch überwacht, ergab in frühen Fraktionen gereinigtes 5-(5-Benzoyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
(0,22 g, Schmp. 153-155°C, m/e 287).
Analyse für C14H9O4NS:
ber.: . C 58,52, H 3,16, N 4,87
gef.: C 58,69, H 3,50, N 4,94.
Beispiels 127 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion-Kapseln
Die folgenden Bestandteile wurden vereinigt und 30 min ge mischt:
Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion-Monohydrat
30,46
Lactose, wasserfrei, U.S.P. 14,05 g
Maisstärke, getrocknet, U.S.P. 5,00 g
entspricht 25 g aktivem Wirkstoff (nicht-solvatisierte
freie Säure).
Das Gemisch wurde vermählen (1 mrn-Platte (0,040")") und weitere
30 min gemischt. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat,
90/10 Gemisch (1,00 g), wurde zugesetzt und das Gemisch 20 min vermischt. Die Mischung wurde in Gelatinekapseln-Nr.0
(505 mg Füllgewicht) gefüllt, um so Kapseln mit einer Stärke von 250 mg zu erhalten.
Größere Kapseln wurden zur Herstellung von stärkeren Kapseln eingesetzt.
Die gleiche Arbeitsweise wurde angewandt, um Kapseln mit einer Stärke von 100 mg aus folgenden Bestandteilen herzustellen:
Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4,-dion-Monohydrat
12,18 g
Lactose, wasserfrei, U.S.P. 32,32 g
Maisstärke, getrocknet, U.S.P. . 5,00 g
Magnesiumsstearat/Laurylsulfat
(90/10-Mischung) 0,50 g
(90/10-Mischung) 0,50 g
entspricht 10 g aktivierten Bestandteils (nicht-solvati-.sierte
freie Säure) .
Ein geringerer Gehalt an aktivem Bestandteil in der Mischung wird zur Herstellung von Kapseln geringerer Stärke verwendet.
Beispiel 128
Tabletten
Eine Tablettengrundmasse wird durch Mischen der folgenden
Bestandteile in den angegebenen Gewichtsverhältnissen hergestellt:
Saccharose, U.S.P. 80,3
Tapiocastärke . 13,2
Magnesiumstearat 6,5
In diese Tablettengrundmasse wird genügend Natrium-5-(3-thienyl) oxazolidin-2,4-dion-Monohydrat zur Bildung von Tabletten
mit 50, 100 oder 250 mg aktiven Wirkstoffs (Gewicht entsprechend der freien Säure) eingemischt. Das Verhältnis
von Gemisch zu aktivem Wirkstoff liegt innerhalb der Grenzwerte
von 1-0,167 bis 1-1, z.B. im Extremfall bei 60,2 mg Natriumsalz-Monohydrat und 300 mg Mischung in einer 50 mg-Tablette
oder 304,6 mg Natriumsalz-Monohydrat und 250 mg Mischung in einer 250 mg-Tablette.
Beispiel 129
Injektionspräparat
Steriles Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion wird
trocken in Ampullen gefüllt, so daß diese 670,1 mg des Natriumsalz-Monohydrats pro Ampulle oder Fläschchen (entsprechend
550 mg frei.Säure) enthalten. Vor der Verwendung wird steriles Wasser zu Injektionszwecken (11 ml) zugesetzt
und das Gemisch zu einer Lösung geschüttelt, die 50 mg/ml ·
aktiven Wirkstoff enthält und sich zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion eignet.
Andererseits werden Ampullen nach der Gefriertrocknungstechnik gefüllt. Zwei ml einer sterilen wässrigen Lösung
mit 335 mg/ml Natriumsalz/Monohydrat werden in jede Ampulle
oder in jedes Pläschchen eingefüllt. Die Ampullen oder Fläschchen werden auf Trögen gefriergetrocknet.
3-Äthoxycarbonyl-S-(3-thienyl)oxazolidin-274-dion
Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion-Monohydrat wird im
Vakuum bei erhöhter Temperatur (50 - 70 C) von Wasser befreit. Das wasserfreie Salz (2,05 g, 10 rnMol) wird in 35 ml
1,2-Dichloräthan suspendiert. Chlorameisensäureäthylester
(1,41 g, 10 mMol) werden zugesetzt und das Gemisch etwa 2 h
rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur
gekühlt, das nebenbei entstandene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt, um 3-Äthoxycarbonyl-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
zu ergeben.
Ersatz des Chlorameisensäureäthylesters durch eine äquivalente
Menge Acety!chlorid, Isobutyrylchlorid, N,N-Dimethylcarbamoylchlorid
oder Benzoylchlorid ergibt 3-Acetyl-5-(3-thienyl)-oxazolidin-2,4-dion,
3-Isobutyroyl-5-(3-thienyl)-oxazolidin-2,4-dion, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl·)-5-(3-thienyl)öxazolidin-2,4-dion
bzw. 3-Benzoy1-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion.
Beispiel 131 3-Acetyl-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Methode A
5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion (1,83 g, 10 mMol) und Tri-
3 Ί 29275
äthylamin (0,14 ml, 10 iriMol) werden mit 25 ml 1,2-Dichloräthan
bei Raumtemperatur zusammengebracht. Acetylchlorid
(0,72 ml, 10 mMol) wird über einige wenige Minuten zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird 3 h gerührt. Es wird
zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die
Chloroformschicht wird mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und zu 3-Acetyl-5-(3-thienyl)-oxazolidin-2,4-dion eingeengt.
Methode B
5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion (1,83 g, 10 mMol) und Essigsäureanhydrid
(1,14 ml, 12 mMol) werden mit 20 ml Tetrahydrofuran zusammengebracht und 40 h gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird zur Trockne eingeengt und 3-Acetyl-5-(3-thienyl)-oxazolidin-2,4-dion wie in Methode A weiter isoliert.
Die gleiche Arbeitsweise, aber unter Ersatz des Essigsäureanhydrids
durch ein Äquivalent Acetoameisensäure (eine Lösung von Essig/Ameisensäureanhydrid in Essigsäure, vgl. Blackwood
et al., J. Am. Chem. Soc, 82, 5194 (1960)), Propionsäureanhydrid
oder Benzoesäureanhydrid, ermöglicht die Bildung von
entsprechendem 3-Formyl-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion,
3-Propionyl-S-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion und 3-Benzoyl-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion.
Beispiel 132 3-(N-Methylcarbamoyl)-5-(3-thienyl)oxazolidin-2, 4-dion
5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion (1,83 g, 10 Mol) und ein
Tropfen Triäthylamin werden in 35 ml 1,2-Dichloräthan zusammengebracht.
Methylisocyanat (0,58 ml, 10 mMol) wird dann
zugesetzt und das Reaktion sgemrsch 4 h bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 35 ml 1,2-Dichloräthan
verdünnt, mit gesättigter Bicarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zu 3-(N-Methyl)-5-(3-thienyl)-oxazolidin-2,4-dion
eingeengt.
Beispiel 133 3- (4.-Methoxy-3-thienyl)—2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 55 wird 4—Methoxy-3-thenaldehyd
(2,6 g, 18,3 mMol) und Trimethylsilylcarbonitril
(2,15 g, 21,7 mMol.) in 250 ml Äther in Gegenwart von 50 mg Zinkjodid in Titelprodukt, ein Öl, umgewandelt
(3,9 g, m/e 241).
Methyl-1-hydroxy-1-(4-methoxy-3-thienyl)methancarboximidat-Hydro chlor id
Gesättigte itiethanolische Salzsäure (100 ml) wurde in einem
Eisbad bei 0-5 C gehalten. Tite.lprodukt des vorhergehenden
Beispiels (3,9 g) in 20 ml Methanol wurde zugetropft und das Gemisch 1 h bei 0-5 C gehalten. Das Reaktionsgemisch
wurde zu Feststoffen eingeengt und der Rückstand mit Äther
verrieben, um das Titelprodukt (2,76 g, Schrtip. 94-99°C,
(Zers.)) zu ergeben.
Umkristallisieren aus Methanol/Äther lieferte gereinigtes
Titelprodukt (1,51 g, Schmp. 112-1140C (Zers.), m/e 201).
ο ■* β
Beispiel 135
5-(4-Methoxy-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
.Nach der Arbeitsweise des Beispiels 57 wurden das Produkt
des vorhergehenden Beispiels (1,3 g, 5,5 itiMol) und Triäthylamin
(1,7 g, 17 niMol) in 50 ml Tetrahydrofuran mit Phosgen
30 min bei 0-5 C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde langsam auf 500 ml gebrochenes Eis gegossen und mit drei 50 ml-Portionen
Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schicht.on
wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne einge.engt. Umkristallisieren
aus Toluol ergab gereinigtes Titelprodukt (501 mg, Schmp. 12O-122°C, IR (KBr) 1377, 1732, 1767, 18O8cm~1).
Analyse für CgH7O4NS:
ber.: C 45,06, H 3,31, N 6,57
gef.: C 45,31, H 3,41, N 6,85.
Beispiel 136 3-(4-Äthoxy-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 55 wurden 4-Äthoxy-3-thenaldehyd
(8,1 g, 0,052 Mol) und Trimethylsilylcarbonitril (6,13 g, 0,062 Mol) in 300 ml Äther in Gegenwart
von 50 mg Zinkjodid in Titelprodukt (13 g), ein viskoses
Öl, umgewandelt; das PNMR zeigte das Fehlen des Aldehyd-Protons an.
A'thy 1-1-hydroxy-1 - (4-äthoxy-3-thienyl) -methancarboximidat-Hydrochlorid
Unter Verwendung von Äthanol anstelle von Methanol, sonst aber nach der "Arbeitsweise des Beispiels 134, wurde das Produkt
des vorhergehenden Beispiels (13 g) in Titelverbindung (9,23 g, Schmp. 126-128°C (Zers.)) umgewandelt.
Beispiel 138
5-(4-Ä*thoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Mit einstündigem Einleiten von Phosgen bei 0-5 C und einer weiteren Reaktionszeit von 1 h bei Raumtemperatur wurde das
Produkt des vorhergehenden Beispiels (9,2 g) in Titelprodukt umgewandelt. Zur Produktisolierung wurde das Reaktionsgemisch
in 1,5 1 zerkleinertes Eis gegossen und mit drei 200 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die organischen
Schichten wurden vereinigt und mit drei 150 ml-Portionen
1 η Natronlauge extrahiert. Die basischen Extrakte wurden vereinigt, mit 200 ml frischem Chloroform .rückgewaschen, erneut
mit 3 η Salzsäure angesäuert und mit drei 200 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die letzten drei organischen
Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, zu Feststoffen eingeengt
und der Rückstand aus Toluol kristallisiert, um Titelverbindung zu erhalten (4,06 g, Schmp. 144-146°C, m/e 227,
IR (KBr) 1822, 1737, 1568 cm"1)·
Analyse für C9H9O4NS:
ber.: C 47,57, H 3,99, N 6,17
gef. : C 47,18, H 4,04, N 6,O6.
Die Chloroform-Rückwaschflüssigkeit wurde mit drei 150 ml-Portionen
frischer 1 η Natronlauge rückextrahiert. Diese basischen Extrakte wurden vereinigt, und zusätzliches Produkt
(98Ο mg, Schmp. 144-146°C) wurde ebenso gewonnen.
Beispiel 139 2-/4- (n-Propoxy) -S-thienyl/^-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 55 wurden 4- (n_-Propoxy) 3-thenaldehyd
(3,1 g, 18 mMol) und Trimethylsilylcarbonitril (2/28 g, 2,9 ml, 23 mMol) in 250 ml Äther in Gegenwart von
50 mg Zinkjodid in Titelprodukt, ein Öl, umgewandelt (4,6 g, ra/e 269, IR (CH2Cl2) 2936, 1558 cm"1).
Äthyl-1 -hydroxy-1 -/4- (n.-propoxy) -S-thienyl/methancarboximidat-
- - Hydrochlorid
Mit einer Reaktionszeit von 20 min nach beendeter Zugabe wurde die Arbeitsweise des Beispiels 137 angewandt, um das Produkt des vorhergehenden Beispiels (4,5 g) in Titelprodukt
dieses Beispiels (3,05 g, Schmp. 127-129°C (Zers.)) umzuwandeln.
Beispiel 141 5-/4-(n-Propoxy )—3-thienyl7-oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 135 wurde das Produkt des vorhergehenden Beispiels (2,8 g, 0,01 Mol) in aus Toluol umkristallisiertes
5-/4-(n-Propoxy)-3-thienyl7~oxazolidin-2,4-dion
(1,63 g, Schmp. 134-136°C, m/e 241, IR (KBr) 1827, 1747, 1564 cm' ) umgewandelt.
Beispiel 142
2-(4-Methoxy-2-methyl-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 55 wurde 4-Methoxy-2-methyl-3-thenaldehyd
(5,2 g, 33,3 mMol) und Trimethylsilylcarbonitril
(3,96 g, 40 mMol) in 350 ml Äther in Gegenwart von 50 mg Zinkjodid in Titelprodukt umgewandelt, isoliert
als viskoses Öl (7,3 g, m/e 255, IR (CH2Cl2) 1575, 1204,
1075 cm"1).
Äthyl-1-hydroxy-1-(4-inethoxy-2-methyl-3-thienyl) methancarb-J
oximidat-Hydrochlorid
Die Arbeitsweise des Beispiels 137 auf das Produkt des vorhergehenden
Beispiels (7,2 g) zur Herstellung von 5,8 g eines Gemischs der Titelverbindung und des entsprechenden Äthoxyäthers
angewandt (It. PNMR etwa 40 % Methyläther und 60 % Äthyläther, m/e 243 bzw. 229).
Ein Teil dieses Gemischs (2,5 g) wurde in 100 ml Methanol aufgenommen, auf 0-5°C gekühlt und eine Stunde lang Chlorwasserstoff
gas eingeleitet. Nach einstündigem weiterem Rühren bei 00C wurde das Reaktionsgemisch zu einem viskosen Öl
eingeengt. Kristallisieren aus Äther ergab Titelprodukt (2,1 g, Schmp. 123-125°C.(Zers.), m/e 229).
Der entsprechende Methylimidatester des Titelprodukts wird durch direktes Umsetzen des Produkts des vorhergehenden Beispiels
mit methanoliseher Salzsäure nach der Arbeitsweise des Beispiels 134 erhalten.
Äthyl-1- (hydroxy)-1- (4-äthoxy-2-methyl-3~thienyl)methan
- carboxintidat-Hydrochlorid
Ein Teil der Methyl/Äthyl-Mischäther des vorhergehenden Beispiels (2,5 g) wurde in 100 ml Äthanol aufgenommen und auf
O0C gekühlt. In die kalte Lösung wurde Chlorwasserstoff eine
Stunde lang eingeleitet, es wurde eine weitere Stunde bei
00C gerührt und zu einem Öl eingeengt. Das öl wurde durch
Verreiben mit Äther kristallisiert. Erneutes Aufschlämmen in Äther lieferte das Titelprodukt (2,07 g, Schmp. 1O5-1O7°C
(Zers.) , m/e 24.3) .
Beispiel 145 5-(4-Methoxy-2-methyl-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Bei einer Reaktionszeit von 3,5 h bei Raumtemperatur, sonst
aber nach der Arbeitsweise des Beispiels 57, wurde das Produkt des Beispiels 143 (2,0 g, 7,5 mMol) in aus Toluol umkristallisiertes
Titelprodukt umgewandelt (0,52 g, Schmp. 179-181°C, m/e 227, IR (KBr) 1820, 1750, 1727, 1583 cm"1).
Beispiel 146 5-(4-Äthoxy-2-methyl-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiels wurde'das
Produkt des Beispiels 144 (1,9 g) in Titelprodukt umgewandelt (245 mg, Schmp. 136-138°C, m/e 241, IR (KBr) 1824, 1743 cm"1).
Beispiel 147
5-Hydroxy-(2,5-dimethyl-3-furyl)-2 , 4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
5-Hydroxy-(2,5-dimethyl-3-furyl)-2 , 4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
Isopropylather (35 ml) wurde auf -68 C gekühlt. Buty!lithium
(5 ml, 2,1 m, in Hexan, 10,5 mMol) wurde zugesetzt, wobei die ·
Temperatur auf -60 C steigen konnte. Dann wurde 2,5-Dimethyl-3-jodfuran
(J. Am. Chem. Soc. 70, S. 739 (1948), 1,2 ml, 9 mMol)
zugetropft, wobei die Temperatur zwischen -65 und -68 C gehalten wurde. Nach halbstündigem Rühren bei -68°C wurde wasserfreies
Alloxan (1,5 g, 10,6 mMol), gelöst in 15 ml Tetrahydrofuran, über 30 min zugetropft, wobei die Temperatur bei
-65 bis -60°C gehalten wurde. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde über 15 min auf 0 C aufgewärmt, 1 η Salzsäure (25 ml)
wurde zugesetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die
vereinigten organischen Schichten wurden mit 10 ml Wasser gewaschen und zum Titelprodukt eingeengt (1 g, Rf 0,05
(1:5 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure)).
Beispiel 148
5-(2,5-Dimethyl-3-furyl)oxazolidin-2,4-dion
5-(2,5-Dimethyl-3-furyl)oxazolidin-2,4-dion
Produkt des vorhergehenden Beispiels (1 g) wurde in 10 ml 1 η Natronlauge aufgenommen und 15 min aufbewahrt. Die Lösung
wurde mit 5 ml Äthylacetat extrahiert, mit Essigsäure angesäuert und mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der saure Extrakt
wurde mit 5 ml Wasser rückgewaschen und zu Feststoffen (340 mg) eingeengt, die an 50 ml Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan 1:1,
als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer überwachung
chromatographiert wurden. Reine Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Äther/
Hexan umkristallisiert, um gereinigtes Titelprodukt zu ergeben (170 mg, Schmp. 144-145°C, m/e 195, Rf 0,3 (1:5 Äthylacetat/
Hexan/5% Essigsäure), Rf 0,55 (1:1 Äthylacetat/Hexan)).
Analyse für C9H9O4N:
ber.: C 55,38, H 4,65, N 7,18
gef.: C 55,15, H 4,76, N 7,04.
Beispiel 149 5-Hydroxy-5-(4-jod-3-furyl)-2,4,6(IH,3H,5H)pyrimidintrion
3,4-Dijodfuran (0,96 g, 3 mMol) in 5 ml Äther wurde langsam
zu einer (-65 C) kalten Lösung von Butyllithium (2 ml, 2,3m,
in Hexan, 4,6 mMol) in 15 ml Äther gegeben. Das Gemisch wurde
20 min bei -65°C gerührt. Wasserfreies Alloxan (0,57 g, 4 mMol) wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelost und langsam zu
der 4-Jod-3-furyllithium-Lösung bei -65°C gegeben. Nach 10 min bei der gleichen Temperatur wurde das Reaktionsgemisch
auf 15°C erwärmt, mit 15 ml 1 η Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 10 ml Wasser
rückgewaschen, zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit 2 ml Hexan verrieben, um das Titelprodukt (108 mg, m/e 336,
?*■<■■ Rj 0,5 (1:1 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure)) zu ergeben.
Beispiel 1 50 5-(4-Jod-3-furyl)oxazolidin-2,4-dion
Produkt des vorhergehenden Beispiels (100 mg) konnte mit
1 ml 1 η Natronlauge 15 min bei Raumtemperatur stehen. Das
Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure angesäuert und mit 3 ml Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde
mit 1 ml Wasser rückgewaschen und zu einem Harz (63 mg) eingeengt. Rohmaterial (120 mg), so hergestellt, wurde an
50 ml Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan, 1:1, als Elutionsmittel
und unter dünnschichtchromatographischer Überwachung
chromatographiert. Die erstenFraktionen aus der Säule
wurden vereinigt und zu einem Harz eingeengt (78 mg), die aus Chloroform zur gereinigten Titelverbindung kristallisierten
(45 mg, Schmp. 14O-144°C).
Analyse für C7H-OJSrJ:
ber.: C 28,69, H 1,38, N 4,78
gef.: C 28,37, H 1,62, N 4,74.
Beispiel 151 5-(5-Chlor-7-benzo/b/furanyl)oxazolidin-2,4-dion
Titelprodukt des Beispiels 50 (100 mg, 0,39 mMol) wurde in
6 ml Chloroform suspendiert und Bis(trimethyl-silyl)trifluoracetamid
(100 mg, 0,104 ml, 0,39 mMol) in einer Portion zugefügt.
Nach 1 min Rühren wurde N-Bromsuccinimid (69 mg, 0,39 mMol) zusammen mit einer Spur (einem einzigen Kristall)
Benzoyl-peroxid zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h auf Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, von unlöslichen
Stoffen filtriert und zu halbfestem Material unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 1 η
Natronlauge und Methylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit frischem Äthylacetat gewaschen, mit
1 η Salzsäure angesäuert und mit drei Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, zu
einem Öl eingeengt und Titelprodukt aus Toluol kristallisiert (44 mg, Schmp. 154-157°C, m/e 251/253).
Nach der gleichen Methode wurde das Fluoranalogon des Beispiels
50 in 5-(5-Fluor-7-benzo/b7furanyl)oxazolidin-2,4-dion
umgewandelt.
OO ρ
• & » ύ
O Λ «. ο -j,
Β— C. -,Q -cm
449-
Herstellung 1
2-Äthoxy-3-pyridincarbonsäure
Natriumäthylat wurde durch portionsweise Zugabe von Natrium
(1,4 g, 0,06 Mol) zu 50 ml wasserfreiem Äthanol hergestellt. Die Lösung wurde mit 20 ml Äthanol verdünnt und 4,5 g
2~Chlorpyridin-3-carbonsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Stahldruckbehälter 6 h auf 170 C erhitzt.
Der Behälter wurde gekühlt und der Inhalt im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 150 ml Wasser
aufgenommen und auf einen konstanten pH-Wert von .4,5 angesäuert.
Die wässrige Lösung wurde mit Salz gesättigt und mit vier Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
Äthylacetatschichten wurden mit Salzlösung rückgewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und
zum Titelprodukt eingeengt (4,33 g, Schmp. 85-88°C).
Herstellung 2 2-Methoxy-3-pyridincarbonsäure
Ein Autoklav aus rostfreiem Stahl und mit Rührer wurde nacheinander
mit Methanol (2,8 1), Natriummethylat (259 g) (in
Portionen, wobei die Temperatur unter 35°C gehalten wurde) und 2-Chlor-3-pyridincarbonsäure (190 g) beschickt. Der Autoklav
wurde verschlossen und das Reaktionsgemisch 48 h auf 11O0C (3,5 bar Überdruck bzw. 50 psig) erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde auf 25 C abgekühlt und aus dem Autoklaven ausgetragen. Feststoffe wurden durch Filtrieren gesammelt.
Konzentrieren des Filtrats lieferte eine zweite Menge. Diese Verfahrensstufen wurden wiederholt, bis offenbar das gesamte
Methanol entfernt war. Die verschiedenen Feststoffmengen
wurden vereinigt, in 2,5 1 Wasser aufgenommen und mit konz. Salzsäure auf pH 2,7 angesäuert, wobei die Temperatur unter
20 C gehalten wurde. Das ausgefällte Produkt wurde 30 min
bei 15°C granuliert und durch Filtrieren gewonnen (141 g). Gereinigtes Titelprodukt wurde durch Umkristallisieren aus
Methylacetat/Hexan (120,5 g, Schmp. 148-15O°C) erhalten.
Herstellung 3 Äthy1-2-(6-chlor-8-chinolyl)-2-oxoacetat
S-Brom-ö-chlorchinolin (J. Het. Chem. 6,. S. 243-245 (1969),
6 g, 0,025 Mol) wuxle in50 ml Tetrahydrofuran wurde über 10 min
zu einem Gemisch von Butyllithium (2,3 m in Hexan, 12,2 ml,
0,028 Mol) und 40 ml Tetrahydrofuran bei -70°C getropft. Nach weiteren 30 min bei dieser Temperatur wurde eine (O0C)
kalte Lösung von Diäthyloxalat (14,6 gx 0,10 Mol) in 50 ml
Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 00C gehalten, dann mit Eisessig (17 ml) in 50 ml Tetrahydrofuran
bei 0-5 C abgeschreckt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das abgeschreckte Gemisch in 500. ml·
Wasser gegossen und dann mit 500 ml Äthylacetat und 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, mit 500 ml frischem Bicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und zu einem Öl eingeengt. Verreiben mit zwei 100 ml-Portionen Hexan ergab das Titelprodukt (2,3 g, Schmp. 107-110°C,
m/e 265/263).
Herstellung 4 " Äthyl-2-(6-ChIOr-B-ChJnOIyI)-2-hydroxyacetat
Natriumborhydrid (2,5 g, 0,O66 Mol) wurde in 300 ml Äthanol
bei 10°C gelöst und in einer Portion zu einer 10 C messenden
Lösung des Produkts der vorhergehenden Herstellung (2,0 g.
0,0076 MoI) in 200 ml Äthanol gegeben. Nach einigen wenigen
Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 750 ml Äthylacetat und 750 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit
250 ml frischem Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit drei 250 ml-Portionen Salzlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zum Titelprodukt eingeengt, zunächst ein
öl, das beim Stehen kristallisierte (1,87 g, Schmp. 121—
.1240C, m/e 267/265) .
Herstellung 5 Äthyl-2-(6-fluor-8-chinolyl)-2-oxoacetat
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 3 wurde 8-Brom-6-fluorchinolin
(J. Het. Chem., 6, S- 243-245 (1969), 4,5 g, 0,02 Mol) in das in Hexan verriebene Titelprodukt umgewandelt
(1,6 g, Schmp. 114-117°C).
Herstellung 6 Äthyl-2- (6-fluor-8-chinolyl)-hydroxyacetat
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 4 wurde Produkt der vorhergehenden Herstellung (1,5 g, 6,1 mMol) in Titelprodukt
umgewandelt. Das Produkt, zunächst als trübes Öl erhalten, wurde in Äthylacetat wieder aufgenommen, mit Salzlösung gewaschen,
getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, das rasch kristallisierte (1,23 g, Schmp. 84-87°C).
6-Hydroxychinolin-5-cärbaldehyd
Natriumhydroxid (25 g) wurde in 35 ml Wasser unter Kühlen ge-
α ο ί>
löst, 6-Hydroxychinolin (5 g) in 15 ml Chloroform wurde zugegeben
und das Reaktionsgemisch auf Rückfluß (etwa 90°C) 12h
erwärmt, wobei zwei weitere 15 ml-Portionen Chloroform zugesetzt wurden, eine nach 2 h und die andere nach 6 h. Das Reaktionsgemisch
wurde gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Das Rohprodukt wurde in 125 ml heißem Wasser gelöst,
mit Aktivkohle behandelt, heiß filtriert, gekühlt und mit' Essigsäure angesäuert und filtriert, um Titelprodukt zu
ergeben (2,5 g, Schmp. 136-137°C, m/e 173, PNMR/CDC13 zeigt
das Aldehyd-Proton bei 10,5 ppm und aromatische Protonen bei
7,2-9,4 ppm)·
Herstellung 8 G-Methoxychinolin-S-carbaldehyd
Produkt der vorhergehenden Herstellung (1,7 g, 9,8 mMol)
in 85 ml Aceton wurde mit Kaliumcarbonat (1,21 g, 8,8 mMol) zusammengebracht. Dimethylsulfat (0,83 ml, 8,8 mMol) wurde
zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 16 h gerührt.
Weiteres Kaliumcarbonat (0,34 ml, 2,5 mMol) und Dimethylsulfat (O,23 ml, 2,5 mMol) wurden zugesetzt und das Gemisch
weitere 4 h bei Raumtemperatur und dann 3 h bei 60 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt,
Salze abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen, nacheinander
mit zwei Portionen 1 η Ammoniumhydroxid, einmal mit Wasser
und einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem.Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zum Titelprodukt eingeengt (0,78 g, Rf 0,35 (2:1 Äthylacetat/Chloroform), PNMR/
CDCl3/i" (ppm) : 4,2 (s, 3H), 7,4-9,1 (m, 5H), 10,3 (s, 1H)).
Herstellung 9 7-Hydroxychinolin-8-carbaldehyd
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 7 wurde 7-Hydroxychinolin
(5 g) in Titelprodukt (3,3 g, Schmp. 127-13O°C,
m/e 173., PNMR/CDC13 zeigt das Aldehydproton bei 10,8 ppm,
aromatische Protonen bei 7,0-8,9 ppm umgewandelt.
Herstellung 10 7-Methoxychinolin-8-carbaldehyd
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 8 wurde das Produkt der vorherigen Herstellung (3,3 g, 19 mMol) in Titelprodukt
umgewandelt (2,1 g, PNMR/CDCl3/cT(ppm): 4,1 (s, 3Ή) ,
7,5-9,0 (m, 5H), 11,2 (s, 1H)).
Herstellung 11 6-Chlorchroman
Zinkschwamm (75 g), 7,5 g Quecksilber(II)chlorid, 125 ml
Wasser und 4 ml konz. Salzsäure wurden zusammengebracht,
5 min geschüttelt, absitzen gelassen und Flüssigkeiten von
dem erhaltenen amalgamierten Zink dekantiert. Ein Gemisch
aus 100 ml Wasser und 126 ml konz. Salzsäure und dann
6-Chlor—4-ehromanon (15 g) wurden dem Metall zugesetzt
und das Gemisch 1,5 h rückflußgekocht, auf Raumtemperatur gekühlt, vom Zink dekantiert und das Dekantat mit drei Por
tionen Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und zu einem öl (14 g) eingeengt. Das Öl wurde an 400 g Kieselgel mit Hexan/Äther 9:1, als Elutionsmittel unter
dünnschichtchromatographischer überwachung bei 15 ml-Fraktionen
chromatographiert. Reinprodukt-Praktionen wurden
vereinigt und zum Titelprodukt, ein öl, eingeengt (8,72 g, PNMRZCDCl3ZCf(PPm): 2,0 (m/ 2H) , 3,7 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (m, 3H); mZe 17OZ168, Rf 0,88 (2:1 Hexan/Äther)).
vereinigt und zum Titelprodukt, ein öl, eingeengt (8,72 g, PNMRZCDCl3ZCf(PPm): 2,0 (m/ 2H) , 3,7 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (m, 3H); mZe 17OZ168, Rf 0,88 (2:1 Hexan/Äther)).
Herstellung 12
6-Chlorchroman-8-carbaldehyd
Produkt der vorhergehenden Herstellung (8,6 g, 0,051 Mol)
in 75 ml Methylenchlorid wurde in einem EisZWasser-Bad gekühlt. Titantetrachlorid (19,34 g, 11,2 ml, 0,101 Mol)
wurde zugesetzt, dann wurde 1,1-Dichlormethyl-methylather
in 75 ml Methylenchlorid wurde in einem EisZWasser-Bad gekühlt. Titantetrachlorid (19,34 g, 11,2 ml, 0,101 Mol)
wurde zugesetzt, dann wurde 1,1-Dichlormethyl-methylather
(6,2 g, 0,054 Mol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch, wurde
30 min bei 0° gerührt, dann langsam in 400 ml gesättigte
Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit drei frischen Portionen Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und zur Titelverbindung eingeengt (7,9 g, Schmp. 83-86°C, PNMRZCDCI3ZcT (ppm) : 2,0 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 7,1-7,5 (m, 2H), 10,2 (s, 1H), mZe 198/196).
30 min bei 0° gerührt, dann langsam in 400 ml gesättigte
Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit drei frischen Portionen Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und zur Titelverbindung eingeengt (7,9 g, Schmp. 83-86°C, PNMRZCDCI3ZcT (ppm) : 2,0 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 7,1-7,5 (m, 2H), 10,2 (s, 1H), mZe 198/196).
Herstellung 13
6-Fluorchroman
Nach den Arbeitsweisen der Herstellung 11 wurde 6-Fluor-4-chromanon
(15g) in chromatographiertes 6-Fluorchroman
umgewandelt (5,7 g, öl, PNMR/CDCl3/<£~ (ppm) : 2,0 (m, 2H),
3,8 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,8 (m, 3H), Rf 0,68 (2:1 Hexan/ Äther), m/e 152).
umgewandelt (5,7 g, öl, PNMR/CDCl3/<£~ (ppm) : 2,0 (m, 2H),
3,8 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,8 (m, 3H), Rf 0,68 (2:1 Hexan/ Äther), m/e 152).
Herstellung 14 G-Fluorchroman-ß-carbaldehyd
Nach den Arbeitsweisen der Herstellung 12 wurde das Produkt
der vorhergehenden Herstellung (5,5 g, 0,036 Mol) in zunächst
als viskoses öl isoliertes Titelprodukt umgewandelt, das aus Hexan kristallisiert wurde (3,4 g, Schmp. 54-570C,
m/e 18O). ·
Herstellung 15 S-Methyl-S-isoxazolcarboxamid
S-Methyl-S-isoxazolcarbonsäure (20 g) wurde 10h in 350 ml
Thionylchlorid rückflußgekocht, dann bei Raumtemperatur 16h gerührt, durch Filtrieren geklärt und zu einem öl eingeengt.
Das Öl wurde mehrfach mit heißem Hexan verrieben und die vereinigten Hexanlösungen eingeengt, um das Säurechlorid
(16,2 bis 21 g) als einen Feststoff zu erhalten.
Unter Rühren wurde so hergestelltes Säurechlorid (35 g) portionsweise zu 300 ml konz. Ammoniumhydroxid bei Raumtemperatur
gegeben. Nach einstündigem Granulieren wurde -Titelprodukt durch Filtrieren gewonnen (24,2 g, Schmp.
18O-182°C).
Herstellung 16 S-Methyl-S-isoxazolcarbonitril
Produkt der vorhergehenden Herstellung (5 g) wurde gründlich
mit Phosphorpentoxid .(10 g) gemischt und in ein auf 140* vorerhitztes ölbad gebracht. Die Badtemperatur wurde
auf 2000C erhöht und Titelprodukt durch Destillation im
Vakuum gewonnen (2,9 g, IRCFiIm): Nitrilbande bei 2220 cm ,
kein Amid-Peak im 1700 cm -Bereich).
Herstellung 17
3-Methyl-5-isoxazolcarbaldehyd
Produkt der vorherigen Herstellung (1,08 g, 0,01 Mol) wurde in 25 ml Äther gelöst und auf -40°C gekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid
(12 ml, 1-molar in Hexan, 0,012 Mol) wurde bei -40°C über 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde bei
-30 bis -35°C 10 min gerührt. Unter Halten der Temperatur bei -20°C wurden 60 ml Äthylacetat zugesetzt. Bei -25°C
wurde Methanol (15 ml) zugetropft, bei -20°C 3 ml 6 η Salzsäure.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 50C erwärmt und die
organische Phase mit 25 ml Wasser gewaschen und zu einem öl" eingeengt. Das öl wurde an 50 ml Kieselgel mit 1:1 Äther/
Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Produktfraktionen
wurden vereinigt und zum Titelprodukt eingeengt (0,42g,
Schmp. 39-410C). Eine kleine Probe, durch Sublimieren weiter
gercingt, hatte einen Schmp. 43-45°C.
Herstellung 18 '·
5-Chlo'rbenzo/b7furan-2-carbonsäure
5-Chlorsalicylaldehyd (31,3 g, 0,2 Mol) wurde in 200 ml
2-Butanon gelöst. Kaliumcarbonat (82,9 g, 0,6 Mol) und dann Diäthyl-2-brom-malonat (95,6 g, 0,4 Mol) wurden zugegeben
und das Gemisch 5 h auf Rückfluß erwärmt, dann gekühlt, von Salzen abfiltriert und zu einem Öl eingeengt. Das öl
wurde zwischen 500 ml iO%iger Schwefelsäure und 500 ml Äther
verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit zwei 250 ml-Por-
tionen frischen Äthers extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu
einem zweiten öl eingeengt. Das zweite öl wurde in 400 ml 10%iger äthanolischer Kalilauge gelöst, eine Stunde auf
Rückfluß erwärmt und zu Feststoffen eingeengt. Die Feststoffe wurden in 1500 ml Wasser gelöst, von unlöslichen
Substanzspuren.filtriert, mit 6 η Salzsäure angesäuert und
ausgefällte Feststoffe durch Filtrieren gewonnen. Gereinigtes Titelprodukt wurde durch erneutes Aufschlämmen der
Feststoffe in 1 1 Wasser erhalten (19 g, Schmp. 259-262°C, m/e 198/196) .
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden 5-Fluorsalicylaldehyd
und 6-Chlorsalicylaldehyd jeweils in 5-Fluorbenzo/b/furan-2-carbonsäure
bzw. 6-Chlorbenzo/b7furan-2-carbonsäure umgewandelt.
Herstellung' 19 5-Chlorbenzo/b7furan
Titelverbindung der vorhergehenden Herstellung (7,8 g) wurde mit Kupferpulver (700 mg) und Chinolin (50 ml) zusammengebracht .und das Gemisch 50 min auf Rückfluß erwärmt,
dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 500 ml Äther ver- · dünnt. Unlösliches wurde abfiltriert und das Filtrat nacheinander
mit fünf 200 ml-Portionen 2 η Salzsäure und einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einem öl (6,2 g) eingeengt. Das öl wurde durch 200 g Kieselgel mit Äther als Elutionsmittel bei
300 ml-Fraktionen chromatographiert. Die Fraktionen 1 und 2
wurden vereinigt und zum Titelprodukt, einem öl, eingeengt (6,1 g).
Nach der gleichen Arbeitsweise werden die anderen Benzofurancarbon
säuren der vorhergehenden Herstellung in 5-Fluorbenzo/b/furan
und 6-Chlorbenzo/b/furan umgewandelt.
Herstellung 20 5-Chlor-2,3-dihydrobenzo/b_7furan
Pd/C (5 %, 12,2 g) in 400 ml Essigsäure wurde bei Atmosphärendruck
und 25°C vorhydriert. Titelverbindung der vorhergehenden Herstellung (6,1 g) in 100 ml Essigsäure wurde zugesetzt
und die Hydrierung fortgeführt, bis etwas mehr als 1 Äquivalent Wasserstoff verbraucht war. Katalysator wurde
über Diatomeenerde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung neutralisiert und mit vier
200 ml-Portionen Ä'ther extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt.
Das Öl wurde an 400 g Kieselgel mit Hexan/3 % Ätherals Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer
Überwachung bei 15 ml-Fraktionen chromatographiert. Rein-Produktfraktionen
70-90 wurden vereinigt und zur Titelverbindung eingeengt (2,15 g, öl, Rf 0,32 (Hexan), m/e 156/
154).
Nach der gleichen Arbeitsweise werden die anderen Benzofurane der vorhergehenden Herstellung in 5-Fluor-2,3-dihydrobenzo-/b/furan
und 6-Chlor-2,3-dihydrobenzo/b/furan umgewandelt.
5-Chlor-2,S-dihydrobenzo/b/furan-T-carbaldehyd
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 12 wurde Titelver-
*· * ρ ♦ ,, „ti t i- >
» <Λ <V
bindung der vorhergehenden Herstellung (2,1 g) in mit einem isomeren Aldehyd verunreinigtes Rohprodukt umgewandelt. Gereinigtes
Titelprodukt wurde durch Digerieren des Rohprodukts in 50 ml siedendem Hexan, Filtrieren und Kühlen des
Filtrats erhalten (0,93 g, Schmp. 79-810C, Rf 0,55 (Chloroform), m/e 184/182)..
Nach der gleichen Methode wird 5-Fluor-Verbindung der vorhergehenden
Herstellung in 5-Fluor-2,3-dihydrobenzo/b./- ■
furan-7-carbaldehyd umgewandelt.
Nach der Methode der Herstellung 3 wird 6-Chlor-Verbindung
in Äthyl-2- (6-chlo.r-2., 3-dihydro-7-benzo/b7furanyl) -2-oxoacetat,
dann nach der Methode der Herstellung 4 in Äthyl-· 2-(6-chlor-2,3-dihydro-7-benzo/b/£uranyl)-2-hydroxyacetat
umgewandelt.
Herstellung 22 7-Ch'lp,rchinolin-8-carbaldehyd
7-Chlor-8-methylchino:lin .(1 g) (Bradford et al., J. Chem.
Soc, S-. 437 (1947)) wird in 20 ml Benzol gelöst und mit einem Äquivalent N-Bromsuccinimid in Gegenwart katalytischer
Mengen Peroxid bromiert. Das Produkt, 7-Chlor-8-(brommethyl)-chinolin, wird durch Eindampfen isoliert.
Die Bromverbindung wird zu 7-Chlor-8-(hydroxymethyl)-chinolin durch Erwärmen überschüssiger alkoholischer Kalilauge
solvolysiert. Zum Isolieren des Produkts wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure neutralisiert, Salze abfiltriert
und das Filtrat zur Trockne eingeengt.
Der Alkohol (1 g) wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und zu einem Brei aus 1,5 Äquivalenten Pyridinium-chlorchromat in
20 ml Methylenchlorid getropft. Die exotherme Reaktion wird durch die Zugabegeschwindigkeit gesteuert, ein Rückflußkühler
und gelegentliches Kühlen in einem Kühlbad werden verwendet bzw. angewandt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt
und die überstehende Flüssigkeit dekantiert und filtriert. Das Produkt wird durch Filtrieren durch eine kurze Magnesiumsilicatsäule
mit Äther als Elutionsmittel gereinigt und durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert.
Herstellung 23 3-Furaldehyd
3-Furylmethanol (19,6 g, 0,2 Mol) in 50 ml Methylenchlorid
wurde zu einem Brei von Pyridiniumchlorchromat (64,5 g, 0,3
Mol) in 450 ml Methylenchlorid getropft. Die exotherme Reaktion, die zu heftigem Rückfluß führte, wurde durch gelegentliches
Kühlen mit einem Eisbad gesteuert. Nach 60 min hatten sich harzartige Feststoffe ausgeschieden. Das Reaktionsgemisch
wurde mit 600 ml Äther verdünnt und die überstehende Flüssigkeit durch eine Kombination von Dekantieren und
Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wurde durch synthetisches Magnesiumsilicat (Florisil) in einer kurzen Säule geführt,
wobei Äther als Elutionsmittel diente. Aufgefangene Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Öl eingeengt. Destillation
des Öls lieferte 3-Furaldehyd (7,6 g, Sdp. 68-72°C/4O-45 mm).
Alternativ wird dieser Aldehyd nach der Rosenmund-Reaktion aus 3-Furancarbonsäurechlorid hergestellt (Hayes, J. Am.
Chem. Soc. 7.1, 2581 (1949)).
■ ■* 4·
Herstellung 24
2- {2-Furyl)-1 , 3-dioxolan
2-Furaldehyd (42 ml, 0,5 Mol), Äthylenglykol (50ml, 0,9
Mol) und p-Toluolsulfonsäure (etwa 200 mg) wurden in 150 ml
Toluol zusammengebracht und das Gemisch 6 h rückflußgekocht, wobei Nebenprodukt-Wasser in einer Dean-Stark-Falle gesammelt wurde. Das*Gemisch wurde gekühlt, mit 500 ml Äther verdünnt und durch Filtrieren geklärt. Das Filtrat wurde mit
200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und die organische Phase erneut durch Filtrieren geklärt. Dieses
zweite Filtrat wurde mit 200 ml Wasser gewaschen und die organische Schicht zur Trockne eingeengt, was 2- (2-Furyl)-1,3-dioxolan, ein Öl, lieferte (45 g) . ·
Mol) und p-Toluolsulfonsäure (etwa 200 mg) wurden in 150 ml
Toluol zusammengebracht und das Gemisch 6 h rückflußgekocht, wobei Nebenprodukt-Wasser in einer Dean-Stark-Falle gesammelt wurde. Das*Gemisch wurde gekühlt, mit 500 ml Äther verdünnt und durch Filtrieren geklärt. Das Filtrat wurde mit
200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und die organische Phase erneut durch Filtrieren geklärt. Dieses
zweite Filtrat wurde mit 200 ml Wasser gewaschen und die organische Schicht zur Trockne eingeengt, was 2- (2-Furyl)-1,3-dioxolan, ein Öl, lieferte (45 g) . ·
Herstellung 25
2- (5-Chlor-2-furyl)-1,3-dioxolan
2-(2-Furyl)-1,3-dioxolan (14 g, 0,1 Mol) wurde in 100 ml
Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf -25° bis -20°C gekühlt. In diesem Temperaturbereich' wurde ButylIithiumin Hexan (45 ml, 2,2-molar, 0,1 Mol) über 10 min zugesetzt. Das Gemisch konnte sich über 25 min auf 0 C erwärmen und wurde wieder
auf -300C gekühlt. Unter Halten eines Temperaturbereichs von -30° bis -25°C wurde Hexachloräthan (23,7 g, 0,1 Mol) in
50 ml Tetrahydrofuran über 5 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, es wurde 1,5 h gerührt, erneut auf 5 C gekühlt und langsam mit 500 ml Wasser
verdünnt. Produkt wurde in Äther (2 χ 500 ml) extrahiert.und als Öl (15,8 g) durch Einengen zur Trockne gewonnen. Das Öl
wurde an 200 ml Kieselgel mit Hexan/Äthylacetat, 8:1, als
Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer überwachung an Kieselgel mit dem gleichen Elutionsmittel chromato-
Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf -25° bis -20°C gekühlt. In diesem Temperaturbereich' wurde ButylIithiumin Hexan (45 ml, 2,2-molar, 0,1 Mol) über 10 min zugesetzt. Das Gemisch konnte sich über 25 min auf 0 C erwärmen und wurde wieder
auf -300C gekühlt. Unter Halten eines Temperaturbereichs von -30° bis -25°C wurde Hexachloräthan (23,7 g, 0,1 Mol) in
50 ml Tetrahydrofuran über 5 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, es wurde 1,5 h gerührt, erneut auf 5 C gekühlt und langsam mit 500 ml Wasser
verdünnt. Produkt wurde in Äther (2 χ 500 ml) extrahiert.und als Öl (15,8 g) durch Einengen zur Trockne gewonnen. Das Öl
wurde an 200 ml Kieselgel mit Hexan/Äthylacetat, 8:1, als
Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer überwachung an Kieselgel mit dem gleichen Elutionsmittel chromato-
graphiert. Die frühen produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt
und zu gereinigtem 2-(5-Chlor-2-furyl)-1,3-dioxolan als Öl eingeengt (5 g, R^ 0,6 (8:1) Hexan/Äthylacetat)).
Herstellung 26 5-Chlor-2-furaldehyd
2-(5-Chlor-2-furyl)-1,3-dioxolan (4,8.g) wurde in 20ml
Äther gelöst. 6 η Salzsäure (10 ml) wurden zugesetzt und das Zweiphasen-Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt.
Die Ätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zu 5-Chlor-2-furaldehyd, einem Öl, eingeengt (2,8 g).
Herstellung 27 5-Brom-2-furylcarboxamid
5-Brom-2-furancarbonsäure (20 g) wurde 3 h mit 60 ml Thionylchlorid
rückflußgekocht und das entsprechende Säurechlorid als Öl durch Einengen isoliert. Das Säurechlorid wurde zu
150 ml gerührtem, konzentriertem Ammoniumhydroxid getropft.
Filtrieren" lieferte 5-Brom-2-furylcarbo:xamid (17,0 g, Schmp. 14O-143°C).
Herstellung 28 S-Brom^-furylcarbonitril
5-Brom-2-furylcarboxamid (10g) wurde mit 50 ml Phosphor-'
oxychlorid zusammengebracht und 24 h rückflußgekocht. Das
Gemisch wurde auf Eis gegossen, das Produkt in Äther extrahiert, das beim Einengen 5-Brom-2-furylcarbonitril, ein.öl,
ergab (6,4g).
5-Brom-2-furaldehyd
5-Brom-2-furylcarbonitril (2,3 g, 13 mMol) wurde in 50 ml
Äther gelöst und unter Stickstoff auf 1O°C gekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid
(1,9 g, 13 mMol) als 25%ige Lösung in
ο Toluol wurde zugetropft, wobei die Temperatur nahe -10 C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur
erwärmen und wurde etwa 6 h gerührt. Es wurde auf 0 bis 5°C gekühlt, mit 1 ml Methanol verdünnt, mit 3 η
Salzsäure angesäuert, mit Wasser gewaschen und zu 5-Brom-' 2-furaldehyd eingeengt (1,2 g, Schmp. 74-76°C).
Herstellung 30 3-Brom-2-furaldehyd
Phosphoroxychlorid (6,5g, 70 mMol) wurde zu Dimethylform- ·
amid (5,4 g, 70 mMol) bei 0 bis 100C gegeben. Der anfallende
Brei wurde mit 10 ml Dichloräthylen verdünnt. Bei einer Temperatur nahe TO0C wurde das Gemisch mit 3-Bromfuran (9,2 g,
63 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 58 bis 600C 1 h erwärmt und dann auf TO0C rückgekühlt. Natriumacetat-Trihydrat
(15 g) , in 25 ml Wasser gelöst, wurde langsam unter gutem Rühren zugegeben, wobei die Temperatur bei 10-30 C
gehalten wurde. Das Gemisch wurde erneut auf 68-72 C 20 min erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 20 ml Wasser verdünnt.
Produkt wurde in 75 ml Äther extrahiert und der Äther mit Wasser rückgewaschen und zu 3-Brom-2-furaldehyd, einem
Öl, eingeengt (0,9 g, Rf 0,65 (3:1 Hexan/Äthylacetat)).
Herstellung 31
3-Jodfuran
3-Bromfuran (14,7 g, 0,1 MoI) in 100 ml Äther wurde auf
-70°C gekühlt. Butyllithium (42 ml, 2,4-molar, 0,1 Mol)'
in Hexan wurde über eine halbe Stunde zugetropft, wobei die Temperatur von -70 bis -65°C gehalten wurde. Jod (25 g,
0,1 Mol) in 200 ml Äther wurde dann über 1 h zugegeben, wobei die gleiche Temperatur gehalten"wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder auf
2°C gekühlt. Wasser (100 ml) wurde zugetropft. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit wässriger.Thiosulfatlösung
und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zu einem Öl eingeengt und destilliert, um 3-Jodfuran
zu ergeben (15,7 g, Sdp. 48°/28 mm).
Herstellung 32 3-Methoxyfuran
Natriummetall (5,6 g, 0,24 Mol) wurde in 150 ml trockenem
Methanol gelöst. 3-Jodfuran (15,7 g, 0,08 Mol) und Kupfer(I)-oxid
(8 g, 0,1 Mol) wurden zugegeben und das Gemisch unter heftigem Rühren 42 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch
wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und Produkt in 100 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde
mit 15 ml Wasser rückgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu rohem 3-Methoxyfuran (etwa 3-4 g
etwa 50%iger Reinheit) eingeengt, das für die Weiterverarbeitung geeignet war.
- -435-
33
5-Phenyl-2-thenaldehyd
1-Phenylthiophen (1,6 g, 0,01 Mol, hergestellt nach J. Am.
Chem. Soc. 46, 2339 (1924)) wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei -400C gekühlt. Butyllithium in Hexan (4,5 ml,
2,2-molar) wurde über 3 min zugesetzt, wobei die Temperatur
bei -40 bis -30°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf O0C erwärmt und dann auf -400C gekühlt. Dimethylformamid
(1,2 ml, 15 mMol) wurde zugegeben, wobei die Temperatur bod
-40 bis -30°C .gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf Raumteymperatur
erwärmt und eine halbe Stunde dabei gehalten, erneut auf 0°C heruntergekühlt, mit 6 ml 6 η Salzsäure abgeschreckt,
mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 20 ml Äther extrahiert. Verdampfen des Ätherextrakts zur Trockne ergab Rohprodukt
(1,9 g) . Umkristallisieren aus etwa 35 ml Hexan lieferte gereinigten 5-Phenyl-2-thenaldehyd (0,9 g, Schmp. 90-920C).
Herstellung 34 4-Brom-3-thenaldehyd
3,4-Dibromthiophen (15 g, 0,062 Mol, J. Org. Chem. 36, .
2690 (1971)) in 20 ml Äther wurde auf -700C gekühlt und
Butyllithium in Hexan (34,8 ml, 2,1-molar, 0,073 Mol) über 5 min zugetropft. Nach 5 min Rühren bei -70 C wurde die Lösung
durch einen Polyamidschlauch (Nylon) unter Stickstoffdruck in eine Lösung von Dimethylformamid (6,8 g, 0,093
Mol) in 35 ml Äther überführt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h auf Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, nacheinander
mit zwei Portionen 1 η Salzsäure, einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Salzlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem öl eingeengt. Das öl wurde zweimal destilliert,
um 4-Brom-3-thenaldehyd zu ergeben (5,7 g,
31292Vb
Sdp. 81-84°C/O,8 mm, m/e 192/190).
Herstellung 35 2-Phenylfuran
Anilin (46,5 g, 0,5 Mol) wurde mit 500 ml Wasser und 100 ml.
konz. Salzsäure zusammengebracht und-auf -5 C gekühlt. Natriumnitrit
(36,2 g, 0,5.25 Mol) in 100 ml H2O wurde über 45 min
zugetropft, wobei die Temperatur bei -3 bis -5 C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 30 min bei
-5 C gerührt und Zinkchlorid (68 g) zugesetzt. Maximale Ausfällung
des Diazoniumsalzes wurde durch Zugabe, von 100 g Natriumchlorid erzielt. Das Gemisch wurde 5 min gerührt, das
Kühlbad entfernt und vorsichtig filtriert, ohne zu waschen, und 2 h luftgetroeknet (frühere Vakuumtrocknung dieses Produkts
führte zu explosiver Zersetzung). Die Diazoniumsalz Zwischenstufe
wurde in 750 ml Furan bei 0 C suspendiert. Unter kräftigem Rühren wurde gepulvertes Natriumhydroxid (5g)
zugesetzt, dann wasserfreies Natriumacetat (10 g). Das Reaktionsgemisch
wurde 5 h bei O0C und dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat
zu Rohprodukt eingeengt (25 ml Öl). Destillation lieferte 1-Phenylfuran (9,2-9,6 g, Sdp. 87-95°/15 mm, Sdp. 50°/ 1 mm).
Herstellung 36 2-Phenyl-2-(2-thienyl)-1,3-dioxolan
2-Benzoylthiophen (19 g, 0,1 Mol), Äthylenglykol (11 ml,
0,2 Mol), Toluol (150 ml) und p-Toluolsulfonsäure (etwa
0,2 g) wurden zusammengebracht und 6 h rückflußgekocht..Nebenprodukt-Wasser
wurde in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen. Dünnschichtchromatographie (1:8 Äthylacetat/Hexan)
«if Λ if
* (tv B ,« -4
6 « ύ Λ if
zeigte etwa 40%ige Umsetzung an. Weiteres Äthylenglykol
(30 ml) wurde zugesetzt und weitere 35 h rückflußgekocht.
Die Umsetzung war immer noch unvollständig. Das Reaktionsgemisch' wurde mit 200 ml Äther verdünnt, zweimal mit 150 ml-Portionen
Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an etwa 500 ml Kieselgel mit 1:8 Äthylacetat/
Hexan als Elutionsmittel, dünnschichtchromatographisch überwacht, chromatographiert. Schneller laufende produkthaltige ·
Fraktionen wurden vereinigt und zu 2-Phenyl-2-(2-thienyl)-1,3-dioxolan
eingeengt (8 g, Öl, Rf 0,6 (1:8 Äthylacetat/
Hexan ) .
Herstellung 37 Methyl-4-methoxy-3-thenoat
Methyl-4-acetoxy-3-thenoat (US-PS 3 144 235, 10 g) wurde in 20 ml Methanol gelöst und zu 100 ml Methanol gegeben, das
0,31 ml konz. Schwefelsäure enthielt. Das Gemisch wurde 4 Tage
rückflußgekocht, dann mit 0,6 g Natriumacetat neutralisiert und Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in
200 ml Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wurde nacheinander mit zwei 50 ml-Portionen Wasser, zwei 50 ml-Portionen 1 η
Natronlauge und zwei 50 ml-Portionen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
zu einem Öl eingeengt, das beim Stehen kristallisierte (4,35 g, Schmp. 64-66°C).
Wurde nach nur einem Tag aufgearbeitet, wurde nur eine geringe Ausbeute des gewünschten Produkts (2,2 g) isoliert. Die
beiden 1 η Natronlauge-Extrakte wurden vereinigt und angesäuert, was zur Ausfällung von Methyl-4-hydroxy-3-thenoat
(5,13.g) führte. Wenn dieser Alkohol in 100 ml Methanol, das
O,3 ml konz. Schwefelsäure enthielt, gelöst und drei Tage
rückflußgekocht wurde, lieferte die obige Aufarbeitung Titel-.produkt
(2,10g, Schmp. 64-66°C).
— β 's
Herstellung 38
1-(4-Methoxy-3-thienyl)methanol
Methyl-4-methoxy-3-thenoat (US-PS 4 144 235, 3,9 g, 23 iriMol)
wurde in 50 ml Toluol gelöst und in einem Aceton/Trockeneis-Bad gekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (46 ml, 1-molar in
Hexan, 46 mMol) wurde über 30 min zugetropft. Das Gemisch
wurde weitere 2 h bei der Badtemperatur gerührt und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Bei einer Temperatur
unter 300C wurde Methanol (14,7 g, .18,6 ml, 0,46 Mol) langsam
zugegeben. Das Gemisch wurde dann 16h bei Raumtemperatur
gerührt, worauf sich ein körniger Niederschlag gebildet hatte. Das Gemisch wurde über Diatomeenerde filtriert, wobei
mit Methanol gewaschen wurde. Piltrat und Waschflüssigkeiten
wurden vereinigt und zum Titelprodukt, einem Öl, eingeengt (2,8 g, m/e 144) .
Herstellung 39 4-Methoxy-3-thenaldehyd
Pyridiniumchlorchromat (6,4 g, 29,7 mMol·) wurde in 100 ml
Methylenchlorid gelöst und in einer Portion zu einer Lösung des Produkts des vorherigen Beispiels (2,8 g, 19,8 mMol),
auch in 100 ml Methylenchlorid, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt, mit 200 ml
Äther verdünnt und von dem schwarzen Niederschlag dekantiert. Der Niederschlag wurde mit zwei 100 ml-Portioneri Äther ge- ·
waschen. Das Dekantat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt
und filtriert, nacheinander mit zwei Portionen 1 η Salzsäure, einer Portion Wasser, zwei Portionen 1 η Natronlauge
und einer Portion Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Titel- ·
verbindung, einem Öl, eingeengt (2,6 g, m/e 142, IR 1688, 1544 cm"1).
t H^rjs teilung _40
Äthyl-4-äthoxy-3-thenoat
Etwa nach der Arbeitsweise der US-PS 4 144 235 wurde Methyl-4-acetoxy-3-thenoat
(20 g) in 240 ml Äthanol gelöst und 0,62 ml konz. Schwefelsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde 79 h unter schwachem Rückfluß gehalten, dann mit Natriumacetat (1,2 g) neutralisiert und zu einem öl eingeengt. ^
Letzteres wurde zwischen 400 ml Äther und 50 ml Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinan- · *
der mit 75 ml Wasser, drei 50 ml-Portionen 1 η Natronlauge und zwei 75 ml-Portionen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu dem Titelprodukt, einem Öl, eingeengt (14,9 g, PNMR zeigt nur Äthylester,
keinen Methylester an).
Herstellung 41 ■1- (4-Äthoxy-3*-thienyl)methanol
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 38 wurde das Produkt
der vorherigen Herstellung (14 g) in Titelprodukt, ein Öl, umgewandelt (9,15 g).
Herstellung 42 4-Äthoxy-3-thenaldehyd
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 39 wurde das Produkt der vorherigen Herstellung (9,15 g) in das Titelprodukt umgewandelt,
zunächst als Öl isoliert, das beim Kühlen rasch kristallisierte (8,18 g, Schmp. 42-45°C, m/e 156, IR (KBr)
3090, 2977, 1688 cm"1).
Herstellung 43 n-Propyl-4-(n-propoxy)-3-thenoat
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 40 wurde mit einer Rückflußzeit von 10 Tagen Methyl-4-acetoxy-3-thenoat (6 g)
in 750 ml 1-Propanol, das 0,19 ml konz..Schwefelsäure enthielt,
in Titelprodukt, ein Öl, umgewandelt (5,4 g, m/e 228).
Herstellung 44 1 -(4-(n-Propoxy)-3-thienyl)methanol
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 38 wurde das Produkt der vorherigen Herstellung (5,4 g) zur Titelverbindung reduziert,
isoliert als Öl (3,44 g, m/e 172).
Herstellung 45 4-(n-Propoxy)-3-thenaldehyd
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 39 wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung (3,34 g) in Titelverbindung umgewandelt
(3,19 g, m/e 170, IR (CH2Cl2) 1689, 1539 cm"1).
Herstellung 46 Äthyl-4-methoxy-2-methyl-3-thenoat
Äthyl-4~hydroxy-2-methyl-3-thenoat (Chem. Ber. 48, S. 593
(1915); 7,8 g) wurde mit 600 ml Methanol und 0,25 ml konz. Schwefelsäure zusammengebracht und 21 h rückflußgekocht. Das
Reaktionsgemisch wurde zu einem Öl eingeengt, in 500 ml Äther aufgenommen, mit zwei 50 ml-Portionen 1 η Natronlauge
und dann einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und zum Vitelprodukt, einem Öl,
eingeengt (7,8 g, m/e 200, PNMR/CDClj.: Singulett: OCH3-Protonen
bei 3,9 ppm). Das Produkt ist mit einer kleinen Menge des entsprechenden Methylesters verunreinigt.
Herstellung 47 (4-Methoxy-2-methyl-3 -thienyl)methanol
Das Produkt der vorhergehenden Herstellung (7,8 g, 0,039 Mol)
wurde in 100 ml Hexan und 75 ml Toluol gelöst und auf -7 8QC
gekühlt. Diisobuty!aluminiumhydrid (7 8 ml, 1-molar in Hexan,
0,078 Mol) wurde über 40 min zugetropft. Das Gemisch wurde über 2 h bei -78°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und
weitere 16h gerührt. Methanol (25,0 g, 31,6 ml, 0,78 Mol)
wurde zum Reaktionsgemisch zugetropft, wobei die Temperatur unter 300C gehalten wurde. Nach 1,5 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Filtrieren über Diatomeenerde
geklärt, wobei gründlich mit Methanol gewaschen wurde und der Filterkuchen erneut aufgeschlämmt und schließlich
mit Methylenchlorid gewaschen wurde. Filtrat und Waschlösungen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und zum Titelprodukt, einem öl, eingeengt (5,56 g, m/e 158, IR (CH2Cl2) 3598, 1582, 1708 cm"1).
Herstellung 48 4-Methoxy-2-methy1-3-thenaldehyd
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 39 wurde das Produkt
der vorherigen Herstellung (5,4 g, 0,034 Mol) in Titelverbindung umgewandelt, als öl isoliert (5,23 g, B.,, 0,36 (Chloroform)
) .
Claims (1)
- 30. Juni 1981 ■ P.C.(Ph) 6268B/CPatentansprüche1 . Racemische oder optisch aktive Verbindung der Formel· -/O-Rwor inR Wasserstoff, (C^-C.jAlkanoyl, Benzoyl, (C2~C4^~ Carbalkoxy, (C--C3)Alkylcarbamoyl, (C5-C7)Cycloalkylcarbamoyl oder Di(C^-Co)alkylcarbamoyl und(a)oderR'* * frβ ψ m 9 ο αR1 (C]-C4)Alkyl oder Phenyl, R" Wasserstoff, (C-C.) Alkyl oder Phenyl und X Halogen ist,Y1(b)Y Wasserstoff oder (C1-C3)AIkOXy, Y1 Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl und Y" Wasserstoff oder Halogen,oderZ1 Wasserstoff, Halogen oder (C1-C3)AIkOXy und Z" Wasserstoff oder Halogen ist,(d)W Wasserstoff oder Halogen und η 1 oder 2 ist,(e)oderworm ·Q Schwefel oder Sauerstoff und V Wasserstoff oder (C.-C3) Alkyl ist.C ■»worin ;Q Schwefel oder Sauerstoff und V Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl ist oderoderworin ·Y Schwefel oder Sauerstoff, X Wasserstoff, Halogen,Methyl, Phenyl, Benzoyl oder (C1-C^)AIkOXy, X Wasserstoff2
oder Methyl und X Wasserstoff oder Halogen ist,oder ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salzhiervon, wenn R Wasserstoff ist, oder ein pharmazeutisch an-1 nehmbares Säureadditionssalz hiervon, wenn R eine basische stickstoffhaltige Gruppe enthält.-1 2, Verbindung nach Anspruch 1, worin R1■ . Y"Y. (C1-C2)AIkOXy und Y" Wasserstoff, Chlor oder Fluor3. Verbindung nach Anspruch 1, worin RW Chlor oder Fluor und η 1 oder 2 ist.•i4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Rund Z" Chlor oder Fluor ist.,15. Verbindung nach Anspruch 1, worin R^ OCH.oderULX (C1-C2)AIkOXy und X1 Wasserstoff oder Methyl ist. 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin RXJ ■ UCund X Wasserstoff oder Halogen ist.7. Verbindung der FormelR2 (C1-C3)Alkyl undIl ft *ή -ο *R' (C1-C4)AIkYl oder Phenyl, (b)oderW Wasserstoff oder Halogen und η 1 oder 2 ist, Cc)Q Schwefel oder Sauerstoff und V Wasserstoff oder ist, oderY Schwefel oder Sauerstoff, X Wasserstoff, Halogen, . Methyl, Phenyl, Benzoyl oder (C1-C3)AIkOXy, X1 Wasserstoff»:·■■»♦ * * * ο fc.» »rf β,oder Methyl und X Wasserstoff"oder Halogen ist.8. Verbindung der Formel,0H2 6
R und R wie zuvor definiert sind.9. Verbindung der FormelCNOSi(CH3)R wie zuvor definiert ist.10. Verbindung der FormelR Wasserstoff, Niederalkanoyloder Benzoyl und R wie .zuvor definiert ist.11. Verbindung der Formele At»ί» , F f. ■— .7 *_οR Wasserstoff, "Niederalkyl oder Phenyl und R wiezuvor definiert ist.12. Verbindung der Formel1 R wie zuvor definiert ist.13. Verbindung der Formel12 R und R wie zuvor definiert sind.14. Verbindung der Formel.0RSR1 2 R , R und R wie zuvor definiert sind.
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