NO300735B1 - Tiazolidindionderivater samt farmasöytiske preparater inneholdende dem - Google Patents
Tiazolidindionderivater samt farmasöytiske preparater inneholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO300735B1 NO300735B1 NO934833A NO934833A NO300735B1 NO 300735 B1 NO300735 B1 NO 300735B1 NO 934833 A NO934833 A NO 934833A NO 934833 A NO934833 A NO 934833A NO 300735 B1 NO300735 B1 NO 300735B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- compound
- oxazolyl
- thiazolidinedione
- Prior art date
Links
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GCWAOELNJAFREN-UHFFFAOYSA-N 5-[[6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(N=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GCWAOELNJAFREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- RZCYKARVDGWWOL-UHFFFAOYSA-N 5-[[6-[2-(5-methyl-2-naphthalen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=NC=1CCOC(N=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O RZCYKARVDGWWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 34
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 33
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 (substituted-3-pyridyl)methyl group Chemical group 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical class O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical class O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClCCl.CC(C)OC(C)C AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRBNBIYKVQZDQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-methyl-4-[2-(5-nitropyridin-2-yl)oxyethyl]-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=NC=1CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 JRBNBIYKVQZDQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMCSZKJGITYITB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-phenylbutan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 NMCSZKJGITYITB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DETYZRZZRXOCCG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-iodopyridin-2-yl)oxyethyl]-5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(I)C=N1 DETYZRZZRXOCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- QEAJSXDRSRXVCG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[2-(5-nitropyridin-2-yl)oxyethyl]-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 QEAJSXDRSRXVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRZLJMGKSKIGBK-UHFFFAOYSA-N 6-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]pyridin-3-amine Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1COC1=CC=C(N)C=N1 FRZLJMGKSKIGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAEVRGXUAVCVFK-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-amine Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(N)C=N1 GAEVRGXUAVCVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDRBHTIDMNBGIY-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(C=O)C=N1 HDRBHTIDMNBGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 2
- 229960004643 cupric oxide Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LTOHTVPCWUZTJY-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC.CCOC(C)=O LTOHTVPCWUZTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSQRMSDGGWESJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-benzyl-5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)acetate Chemical compound O1C(CC(=O)OCC)=NC(CC=2C=CC=CC=2)=C1C QSQRMSDGGWESJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTAOLAIXPRZGSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-3-[(3-oxo-1-phenylbutan-2-yl)amino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NC(C(C)=O)CC1=CC=CC=C1 YTAOLAIXPRZGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BKZZTAUMYNXSNW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-[6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]propanoate Chemical compound N1=CC(CC(Br)C(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 BKZZTAUMYNXSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- SJAVOHKJNGHDEC-UHFFFAOYSA-N n-(3-oxo-1-phenylbutan-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(C(C)=O)CC1=CC=CC=C1 SJAVOHKJNGHDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBTGXGWEWMEMEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzyl-5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)ethanol Chemical compound O1C(CCO)=NC(CC=2C=CC=CC=2)=C1C XBTGXGWEWMEMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWHQBLLIBQGCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JYWHQBLLIBQGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBONCNDDRRKVPN-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-5-methyl-4-[2-(5-nitropyridin-2-yl)oxyethyl]-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2OC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 GBONCNDDRRKVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIDOUHOTIGMIX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(N=C1)=CC=C1C1SC(N)=NC1=O JDIDOUHOTIGMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWOTWAFEAVKQH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[6-[2-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound CC=1OC(C=2SC=CC=2)=NC=1CCOC(N=C1)=CC=C1C1SC(N)=NC1=O CXWOTWAFEAVKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONFIDTNSFJLPGW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(N=C1)=CC=C1CC1SC(=N)NC1=O ONFIDTNSFJLPGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWOGBLRLUTTXLX-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-thionitrosopropanoic acid Chemical class OC(=O)CC(=O)N=S XWOGBLRLUTTXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBBGJLAWUWCIBO-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-iodopyridin-2-yl)oxymethyl]-5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1COC1=CC=C(I)C=N1 UBBGJLAWUWCIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECKLIXQHBFLKD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5h-1,3-thiazol-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)SC1 PECKLIXQHBFLKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOPWTJYESIGCDZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[6-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1COC(N=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O MOPWTJYESIGCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBFDSWXWACXDIR-UHFFFAOYSA-N 5-[[6-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1COC(N=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O RBFDSWXWACXDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWGSFPZLWIKTKP-UHFFFAOYSA-N 5-[[6-[2-(4-benzyl-5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C(CC=2C=CC=CC=2)=C(C)OC=1CCOC(N=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O CWGSFPZLWIKTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDLJZFSFWYJDHQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(N=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O IDLJZFSFWYJDHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBSAXVNHDPXON-UHFFFAOYSA-N 5-[[6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(N=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O RMBSAXVNHDPXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUVZYTHJZGKHRE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(5-nitropyridin-2-yl)oxymethyl]-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 XUVZYTHJZGKHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEKTDRVTFBYCM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[2-(5-nitropyridin-2-yl)oxyethyl]-2-thiophen-2-yl-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2SC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 MFEKTDRVTFBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITORCRHLGBPIBM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-amine Chemical compound CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(N)C=N1 ITORCRHLGBPIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLGYDCURPPMTKU-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[2-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]pyridin-3-amine Chemical compound CC=1OC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=NC=1CCOC1=CC=C(N)C=N1 NLGYDCURPPMTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXBGPKBHXPARP-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=NC=1CCOC(N=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O Chemical compound CC=1OC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=NC=1CCOC(N=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O ZYXBGPKBHXPARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000006458 Meerwein arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOCC.CC(C)OC(C)C HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUSLQIDBFEFTI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-methyl-5-phenyl-1,2,4-triazol-3-yl)acetate Chemical compound CN1N=C(CC(=O)OCC)N=C1C1=CC=CC=C1 VZUSLQIDBFEFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDJNHVNQRJMWSH-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl benzenecarboximidate;chloride Chemical compound Cl.COC(=N)C1=CC=CC=C1 HDJNHVNQRJMWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-N malonamic acid Chemical compound NC(=O)CC(O)=O CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CC(C)OC(C)C RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XNFFHCPCTLEJTK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-phenyl-5-propan-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)acetate Chemical compound O1C(C(C)C)=C(CC(=O)OC)N=C1C1=CC=CC=C1 XNFFHCPCTLEJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCBVYJYDNDITKU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-methyl-2-naphthalen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)acetate Chemical compound O1C(C)=C(CC(=O)OC)N=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 NCBVYJYDNDITKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPFECCIWLWKER-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]acetate Chemical compound O1C(C)=C(CC(=O)OC)N=C1C1=CC=C(C)C=C1 FQPFECCIWLWKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQPUWWSQSDWWJS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-[6-[2-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]propanoate Chemical compound N1=CC(CC(Br)C(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2SC=CC=2)=N1 HQPUWWSQSDWWJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYXJPWSKCOHCTC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-[6-[2-[2-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]pyridin-3-yl]propanoate Chemical compound N1=CC(CC(Br)C(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=N1 AYXJPWSKCOHCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHXJASCBMGCPK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-[6-[2-[2-(furan-2-yl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]pyridin-3-yl]propanoate Chemical compound N1=CC(CC(Br)C(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2OC=CC=2)=N1 LDHXJASCBMGCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002816 nickel compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N triphenylstannane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SnH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye tiazolidindionderivater som har hyperglycemisk og hypolipidemisk aktivitet, og diabetiske legemidler som inneholder dem.
Tradisjonelt, har forskjellige biguanidforbindelser og sulfonylureaforbindelser blitt benyttet som diabetiske legemidler. Imidlertid blir biguanidforbindelser knapt benyttet nå på grunn av at de forårsaker laktisk acidose, mens sulfonylureaforbindelser, med deres kraftige hypoglyce-miske virkning ofte forårsaker alvorlig hypoglycemi og derved krever spesiell oppfølging ved anvendelse. Det finnes tiazolidindionderivater som er kjent å ha hypoglycemisk og hypolipidemisk aktivitet som ikke har slike ulemper.
Det blir f.eks. i JP 57635/1987 beskrevet en serie 5-[(2-alkoksy-5-pyridyl )metyl]-2,4-tiazolidindionderivater som har en (substituert-3-pyridyl)metylgruppe i 5-posisjon.
Det er funnet at 5-[(substituerte-3-pyridyl)metyl]-2 ,4-tiazolidindionderivater, som har kraftig hypoglycemisk og hypolipidemisk aktivitet, og det er funnet at deres aktivitet blir markert øket ved introdusering, som en substituent for pyridinringen, av en alkoksygruppe som har en aromatisk 5—medlemmers heterocyklisk ring som inneholder minst et nitrogenatom i ringen, som binder via et karbonatom som er naboliggende til nitrogenatomet og som kan være substituert.
Følgelig omfatter foreliggende oppfinnelse:
1. et tiazolidindionderivat som er representert ved den
generelle formel:
hvor n er et helt tall fra 1 til 3; A er oksazolyl, tiazolyl eller triazolyl substituert med en eller flere substituenter valgt blant furyl-, tienyl-, C-^-Cfc-alkyl-, X3-C7-cykloalkyl, naftyl-, fenyl-C1-C3-alkyl- eller eventuelt med C^-C^-alkyl eller halogen substituert fenyl; ...... er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette, og 2. en farmasøytisk sammensetning inneholdende som aktiv ingrediens, et tiazolidindionderivat representert ved den generelle formel (I) eller et farmasøytisk salt av denne. Forbindelsen representert ved den generelle formel (I) hvor ...... er en enkeltbinding, er spesifikt representert ved den generelle formel (I-l) og forbindelsen representert ved formel (I) hvor ...... er en dobbeltbinding, spesifikt representert ved den generelle formel:
hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor. Hva angår forbindelsene med den generelle formel (I), er de som har en enkeltbinding ved delen merket med ...... i den generelle formel (I) foretrukket.
Tiazolidindionderivatet representert ved den generelle formel (I) er en forbindelse som har surt nitrogen og en pyridinring på tiazolidinringen, som involverer basiske og sure salter. Eksempler på basiske salter av tiazolidindionderivatet (I) omfatter metallsalter slik som natriumsalt, kaliumsalt, aluminiumsalt, magnesiumsalt og kalsiumsalt. Eksempler på sure salter omfatter uorganiske syresalter slik som hydro-klorid, sulfat og hydrobromid, og organiske syresalter slik som metansulfonat og tartrat.
Forbindelse (I) eller farmasøytisk akseptable salter av disse ifølge foreliggende oppfinnelse, viser hypoglycemisk virkning og kan bli benyttet som sådan i en sammensetning med en kjent farmakologisk akseptabel bærer, hjelpestoff, fyllstoff eller andre tilsetningsstoffer hos pattedyr, inkludert mennesker, som et diabetisk medikament. Forbindelse (I) eller farmasøy-tisk akseptable salter av disse ifølge foreliggende oppfinnelse viser også forbedret aktivitet for insulinresistanse og kan også bli benyttet som en hypotensor.
Forbindelse (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, har lav toksisitet. F.eks. har forbindelsen fra eksempel 1 når den blir oralt administrert til mus ved 15 mg/kg i 4 dager, opptrådte ingen forandringer i kroppsvekt eller levervekt, sammenlignet med kontrollen. Når hver av forbindelsene produsert i eksemplene 2, 5 og 6 blir administrert oralt ved 100 mg/kg eller intraperitonealt ved 50 mg/kg, var det ingen som døde.
Eva angår fremgangsmåten for administrering, blir forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse normalt benyttet i oral form som tabletter, kapsler (inkludert myke kapsler og mikrokapsler), pulvere, korn og andre former, men kan bli administrert ikke-oralt i form av injiserbare preparater, stikkpiller, pelletter eller andre former. Enkle doser er 0,05 til 10 mg/kg for oral administrasjon hos voksne, fortrinnsvis 1 til 3 ganger daglig.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (I) ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet under.
Forbindelse (I-l) kan bli fremstilt ved hydrolyse av forbindelse (II). Vanligvis blir hydrolyse av forbindelse (II) utført i et passende oppløsningsmiddel i nærvær av vann og mineralsyre. Slike oppløsningsmidler omfatter alkoholer (f.eks. metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, 2-metoksyetanol), dimetylsulfoksyd, sulfolan og blandinger av disse. Mineralsyrer omfatter saltsyre, hydrogenbromid og svovelsyre, og mengden som blir brukt, er 0,1-til 20 mol, fortrinnsvis 0,2 til 10 mol pr. mol forbindelse (II). Vann blir tilsatt i overskudd i forhold til forbindelse (II). Denne reaksjon blir normalt utført under varme eller oppvarmingsbetingelser, normale reaksjonstempera-turer er 60 til 150° C. Oppvarmingstiden er normalt flere timer.
Tiazolidindionderivat (I) eller et salt av dette fremstilt slik kan bli isolert og renset ved kjente fremgangsmåter for separering og rensing, slik som vanlig konsentrering, konsentrering under redusert trykk, krystallisering, rekrystallisering, gjenoppløsning og kromatografi.
Iminotiazolidinon (II) som blir benyttet som startmateriale for foreliggende fremgangsmåte, kan f.eks. bli fremstilt som følger:
I reaksjonsligningen ovenfor, står Y i formel (VIII) for et halogenatom, slik som klor, brom eller jod; Z i formel (VII) og (VIII) står for et hydrogenatom eller en lavalkylgruppe som- har 1 til 4 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl; de andre symbolene har samme definisjoner som ovenfor.
Reaksjonen av forbindelse (IV) til forbindelse (V) blir utført ved kondensering av forbindelse (IV) og 2-klo-5-nitropyridin i nærvær av f.eks. natriumhydrid. Denne reaksjonen kan bli utført i et oppløsningsmlddel slik som N,N-dimetylformamid, dioksan, tetrahydrofuran eller dimetyl-sulf oksyd ved -20 til 60° C. Deretter kan reaksjonen av forbindelse (V) til forbindelse (VI) enkelt bli utført ved katalytisk reduksjon av forbindelse (V) ved en konvensjonell fremgangsmåte med f.eks. palladium-karbon som katalysator, eller ved å redusere forbindelse (V) ved en konvensjonell fremgangsmåte med sink eller jern og eddiksyre. Forbindelse (VI) kan bli isolert som et rent produkt eller kan bli utsatt for reaksjon i den neste prosessen uten isolering eller rensing. Reaksjonen av forbindelse (VI) til forbindelse (VIII) kan bli utført ved Meerwein-arylering, hvor forbindelsen (VI) blir diazotert i nærvær av hydrogenhalid (HY) og så reagert med akrylsyre eller en ester av dette (VII) i nærvær av en kobberkatalysator (f.eks. kuprooksyd, kupri-oksyd, kuproklorid, kupriklorid, kuprobromid, kuprobromid). Forbindelse (VIII) kan bli renset ved kromatografi osv., men kan bli utsatt for reaksjonen i den neste prosessen uten isolering eller rensing.
Forbindelse (VIII) kan så bli reagert med tiourea for å gi en forbindelse (II). Denne reaksjonen blir normalt utført i et oppløsningsmlddel slik som en alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, 2-metoksyetanol), dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid eller sulfolan. Reaksjonstemperaturen er normalt 20 til 180°C, fortrinnsvis 50 til 150°C. Mengden benyttet tiourea er 1 til 2 mol pr. mol av forbindelse (VIII). Ettersom reaksjonen fremskrider, opptrer halogenhalid som et biprodukt; for å fange opp dette, kan et deacidif iseringsmiddel slik som natriumacetat eller kaliumacetat, bli benyttet. Mengden benyttet deacidifiseringsmiddel er normalt 1 til 1,5 mol pr. mol forbindelse (VIII). Disse reaksjonen vil så gi forbindelse (II) som kan bli isolert som ønsket, men syrehydrolyse-prosessen ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fortsatt med en gang uten isolering av forbindelse (II).
Alkohol (IV) blir syntetisert f.eks. ifølge metoden til JP-PS 85372/1986, eller en modifikasjon av denne.
Alkohol (IV) har en gruppe for A representert ved den følgende formel: hvor X står for oksygen eller nitrogen, hvor R3 og R4 står for hydrogen eller furyl-, tienyl-, Ci-C^-alkyl, C3-C7-cykloalkyl-, naftyl-, fenyl-C1-C3-alkyl- eller med eventuelt C^-C^-alkyl- eller halogensubstituert fenyl, men hvor R3 og R4 begger er H dersom X er oksygen, hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor, kan f.eks. bli fremstilt som følger:
hvor Z' står for en lavalkylgruppe; og de andre symbolene har samme betydning som ovenfor.
Lavalkylgruppen representert ved Z' er eksemplifisert ved alkylgrupper som har 1 til 4 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl).
I foreliggende fremgangsmåte, blir forbindelse (IX) reagert med malonsyremonoamid eller malonsyremonotioamidderivat (X) for å gi forbindelse (XI) som så blir redusert til forbindelse (IV-1).
Reaksjonen av (IX) og (X) blir utført i fravær av oppløs-ningsmlddel eller i et oppløsningsmlddel som ikke påvirker reaksjonen. Slike oppløsningsmidler omfatter benzen, toluen, xylen, pyridin, kloroform, karbontetraklorid, diklormetan, 1,2—dikloretan, 1,1,2 ,2-tetrakloretan, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol, propanol og isopropanol. Reaksjonstemperaturen er normalt omkring 20 til 200°c, fortrinnsvis 50 til 150°C, reaksjonen varer omkring 30 minutter til 10 timer. Mengden benyttet av forbindelse (X) er normalt omkring 1 til 10 mol, fortrinnsvis 1 til 5 mol pr. mol av forbindelse (IX). Denne reaksjonen blir fulgt av reduksjon av forbindelse (XI) til alkohol (IV—1). Denne reduksjonen kan bli utført ved en kjent fremgangsmåte. Fremgangsmåter for reduksjon som kan bli benyttet for dette formål omfatter reduksjon med metallhydrider, reduksjon med metall-hydrogenkomplekser, reduksjon med diboran eller substituert boran, og katalytisk hydro-gener ing. Med andre ord blir reaksjonen oppnådd ved be-handling av forbindelse (IX) med et reduksjonsmiddel. Reduksjonsmidlet omfatter alkalimetallborhydrider (f.eks. natriumborhydrid, litiumborhydrid), metallhydrogenkomplekser slik som litiumaluminiumhydrid, metallhydrider slik som natriumhydrid, organiske tinnforbindelser (f.eks. trifenyl-tinnhydrid), metaller og metallsalter slik som nikkelforbin-delser og sinkforbindelser, katalytiske reduksjonsmidler basert på en kombinasjon av overgangsmetaller slik som palladium, platina eller rhodium og hydrogen, og diboran. Denne reaksjonen blir utført i et organisk oppløsningsmlddel som ikke påvirker reaksjonen. Slike oppløsningsmidler omfatter hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen, halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, karbontetraklorid, diklormetan, 1,2-dikloretan og 1,1,2,2-tetrakloretan, etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, alkoholer slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol og 2—metoksyetanol, amider slik som N,N-dimetylformamid, og blandinger av disse, valgt ut fra reduksjonsmidlet. Reaksjonstemperaturen er normalt omkring —20 til 150°C, fortrinnsvis 0 til 100° C, reaksjonstiden er omkring 1 til 24 timer.
Forbindelse (1-2) kan bli produsert ved reaksjon av forbindelse (III) og 2,4-tiazolidindion
I formlene ovenfor har symbolene samme definisjoner som ovenfor.
Kondensering av forbindelse (III) og 2,4-tiazolidindion ble utført i et oppløsningsmlddel i nærvær av en base. Oppløs-ningsmidlet er eksemplifisert fra alkoholer slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol og 2-metoksyetanol, aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen, etere slik som etyleter, isopropyleter, dioksan og tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og eddiksyre. Nevnte base er -eksemplifisert ved natriumalkoksyder (f.eks. natriumm-etoksyd, natriumetoksyd), kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrid, natriumacetat og sekundære aminer slik som piperidin, piperazin, pyrrolidin, morfolin, dietylamin og diisopropylamin. Mengden benyttet 2,4-tiazolidindion er 1 til 10 mol, fortrinnsvis 1 til 5 mol pr. mol forbindelse (III). Mengden benyttet base er 0,01 til 5 mol, fortrinnsvis 0,005 til 2 mol pr. mol forbindelse (III). Denne reaksjonen blir normalt utført ved 0 til 150"C, fortrinnsvis 20 til 100°C, i 0,5 til 30 timer.
2,4-tiazolidindionderivatet (1-2) fremstilt slik, kan bli isolert og renset ved kjente separerings- og rensings-fremgangsmåter slik som vanlig konsentrering, konsentrering under redusert trykk, oppløsningsmiddelekstraksjon, krystallisering, rekrystallisering, gjenoppløsning og kromatografi.
Forbindelse (1-2) kan bli omdannet til forbindelse (I-l) som følger:
I formlene ovenfor, har symbolene samme definisjoner som ovenfor.
Denne reduksjonen blir utført i et oppløsningsmlddel i nærvær av en katalysator i en hydrogenatmosfære på 1 til 150 atmosfærer ved en konvensjonell fremgangsmåte. Oppløsnings-midlet er eksemplifisert ved alkoholer slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol og 2-metoksyetanol, aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen, etere slik som etyleter, isopropyleter, dioksan og tetrahydrofuran, halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, diklormetan og 1,1,2,2-tetrakloretan, etylacetat, eddiksyre og blandinger av -disse. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved at en metallkatalysator slik som en nikkelkatalysator eller en overgangsmetallkatalysator slik som palladium, platina eller rhodium, blir benyttet. Reaksjonstemperaturen er 0 til 100°C, fortrinnsvis 10 til 80°C, reaksjonstiden er 0,5 til 50 timer.
Det således fremstilte 2,4-tiazolidindionderivatet (I-l) kan bli isolert og renset ved kjente separasjons- og rensings-fremgangsmåter slik som vanlig konsentrering, konsentrering under redusert trykk, oppløsningsmiddelekstraksjon, krystallisering, rekrystallisering, gjenoppløsning og kromatografi.
Pyridinaldehydderivatet (III) som blir benyttet i foreliggende fremgangsmåte, kan f.eks. bli produsert som følger:
I formel (XII) står 0 for klor, brom eller jod; de andre symbolene er som definert ovenfor.
I denne fremgangsmåten blir forbindelse (VI) først utsatt for en kjent prosedyre ved Sandmeyer-reaksjonen for å gi halogenderivat (VII). I denne reaksjonen blir forbindelse (VI) diazotisert via dråpevis tilsetning av en vandig oppløsning av natriumnitritt (NaNC^) i et oppløsningsmlddel i nærvær av saltsyre, hydrogenbromid eller hydrojodid, fulgt ved reaksjon med en vandig oppløsning av natriumhalid eller kaliumhalid, for å gi forbindelse (XII). Nevnte oppløsnings-mlddel er eksemplifisert ved alkoholer slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol og 2-metoksyetanol, etere slik som aceton, 2-butanon, dioksan og tetrahydrofuran og blandinger av disse. Reaksjonstemperaturen er normalt —50 til 100°C, fortrinnsvis -20 til 60°C, reaksjonstiden er 0,5 til 50 timer. Forbindelse (XII) blir så behandlet med butyllitium, sek-butyllitium, tert-butyllitium, metyllitium, fenyllitium, fenylmagnesiumbromid eller lignende, hvoretter den blir reagert med N ,N-dimetylformamid (DMF) for å gi forbindelse (III). Denne reaksjonen blir utført i et oppløsningsmlddel ved en konvensjonell fremgangsmåte. Oppløsningsmidlet er eksemplifisert ved etere slik som etyleter, isopropyleter, dioksan og tetrahydrofuran. Mengden benyttet N,N-dimetylformamid (DMF) er 1 til 3 mol, fortrinnsvis 1 til 2 mol pr. mol av forbindelse (XII). Reaksjonstemperaturen er -80 til 50° C, fortrinnsvis -80 til 20°C, reaksjonstiden er 0,5 til 50 timer.
Det således fremstilte pyridinaldehydderivatet (III) kan bli isolert og renset ved kjente separasjons- og rensings-fremgangsmåter slik som vanlig konsentrering, konsentrering under redusert trykk, oppløsningsmiddelekstraksjon, krystallisering, rekrystallisering, gjenoppløsning og kromatografi.
Hypoglycemisk hypolipidemisk virkning hos mus
Foreliggende forbindelse, ved 0,01$ eller 0,001$ i pulveri-sert for (CE-2, Clea Japan), ble administrert til KKAv-mus (ved 10 til 14 ukers alder) i 4 dager. Dyrene hadde fri tilgang til vann. Blod ble oppsamlet fra den orbitale venøse pleksus og plasmaglukose og plasmatriglycerid ble analysert ved enzymmetode ved bruk av Iatrochem-GLU(A) og Iatro-MA701TG-sett (Iatron). For hver prøve ble prosent reduksjon fra kontrollgruppen som ikke mottok testforbindelsen, beregnet.
Som vist ovenfor, har tiazolidindionforbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse utmerket hypoglycemisk og hypolipidemisk virkning, og er farmasøytisk nyttig som et terapeutisk middel for diabetes mellitus, hyperlipidemia og hypertensjon.
Eksempel 1
En blanding av 2-imino-5-[[2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]-5-pyridyl]metyl]-4-tiazolidinon (0,76 g), IN HC1 (10 ml) og etanol (10 ml) ble oppvarmet i 20 timer med tilbakeløpskjøling, fulgt av konsentrasjon under redusert trykk. Gjenværende krystall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og så rekrystallisert fra etanol-kloroform for å gi 5-[[2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]-5-pyridyl]metyl]-2,4-tiazolidindion (0,45 g, 59$) som et fargeløst krystall.
Smeltepunkt: 191,0-192,0°C.
Elementanalyse (for C2iH^gN304S)<:>
Beregnet: C 61,60; H 4,68; N 10,26
Funnet: C 61,20; H 4,66; N 10,08
Eksempel 2
5-[[2-[2-(5-metyl-2-(2-1ieny1 )-4-oksazolyl )etoksy]-5-pyridyl]metyl]-2 ,4-tiazolidindion ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1 (rekrystallisert fra etanol-kloroform) som et fargeløst krystall.
Smeltepunkt: 174-176°C.
Eksempel 3
En blanding av 2-brom-[2-[2-( 5-metyl-2-fenyl-4-tiazolyl )-etoksy]-5-pyridyl]propionsyremetylester (1,40 g), tiourea (0,25 g) og etanol (20 ml) ble oppvarmet i 4,5 timer med tilbakeløpskjøling, fulgt av tilsetning av 2N saltsyre (20 ml) og oppvarming i ytterligere 18 timer med tilbakeløps-kjøling. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til vann og ekstrahert med diklormetan. Etter at diklormetanlaget var vasket med vann og tørket (MgSC>4), ble oppløsningsmidlet destillert av. Resten i krystallform ble rekrystallisert fra etanol-kloroform for å gi 5-[[2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-tiazolyl )etoksy]-5-pyridyl]metyl]-2,4-tiazolidindion (0,66 g, 51$) som et fargeløst krystall.
Smeltepunkt: 195 ,0-197,0°C.
Eksempel 4
5-C [2 - [2-[2-(2-furyl )-5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl]etoksy]-5-pyridyl]metyl]-2,4-tiazolidindion ble fremstilt på samme måte som i eksempel 3 (rekrystallisert fra etanol-kloroform) som et fargeløst krystall.
Smeltepunkt: 160, 5-162°C.
Eksempler 5- 15
En fremgangsmåte tilsvarende den i eksempel 3, ble forbindelsene vist i tabell 2 fremstilt.
Eksempel 16
5- [ [2- [2- ( 4-benzyl -5-metyl-2-oksazolyl )etoksy] -5-pyridyl]-metyl]-2,4-tiazolidindion fremstilt på samme måte som i eksempel 1, ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan-isopropyl for å gi et fargeløst krystall.
Smeltepunkt: 110-111°C.
Eksempel 17
En blanding av 5-formyl-2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl )-etoksy]pyridin (0,6 g), 2,4-tiazolidindion (0,235 g), piperidin (0,066 ml) og etanol (20 ml) ble oppvarmet i 9 timer med tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble helt i vann; krystallene separert, oppsamlet ved filtrering og så rekrystallisert fra etanol-kloroform for å gi 5-[[2-[2-(5-metyl - 2-f enyl-4-oksazolyl )etoksy]-5-pyridyl] metyl iden] -2 ,4-tiazolidindion (0,232 g, 29$) som et gult krystall.
Smeltepunkt: 195-196°C.
Eksempel 18
En blanding av 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy )-5-pyridinkarboksyaldehyd (1,20 g), 2,4-tiazolidindion (720 mg), plperidin (175 mg) og etanol (30 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 10 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen de utskilte krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etanol for å gi 5-[[2-(5-metyl-2-f ényl-4-oksazolylmetoksy )-5-pyridyl]metyliden] -2 ,4-tiazolidindion (1,35 g, 85$). Rekrystallisering fra diklormetan-metanol ga fargeløse nåler.
Smeltepunkt: 225-226<*>C.
Elementanalyse (for C20E15<N>3O4S):
Beregnet: C 61,06; H 3,84; N 10,68
Funnet: C 60,82; H 3,72; N 10,76
Eksempel 10
En blanding av 5-[[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)metoksy]-5-pyridyl]metyliden]-2,4-tiazolidindion (1,00 g), palladium-karbon (5$, 1,00 g) og tetrahydrofuran (80 ml) ble katalytisk redusert ved romtemperatur ved 1 atmosfære i 6 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og palladium-karbon (2,00 g) ble tilsatt og blandingen ble ytterligere katalytisk redusert ved romtemperatur og 1 atmosfære i 6 timer. Katalysatoren ble filtrert fra. Filtratet ble avdampet under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i. Fra fraksjonen eluert med 2$ metanol-kloroform ble det oppnådd krystaller (520 mg, 52$) av 5-[[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy]-5-pyridyl]metyl]-2,4-tiazolidindion. Rekrystallisering fra diklormetan-isopropyleter ga fargeløse prismer.
Smeltepunkt: 151-152"C.
Elementanalyse (for C20E17N3O4)<:>
Beregnet: C 60,75; H 4,33; N 10,63
Funnet: C 60,52; H 4,36; N 10,48
Eksempel 20
Tilsvarende fremgangsmåten i eksempel 3 ble 5-[[2-[2-[2-(2-klorfenyl)-5-metyl-4-oksazolyl]etoksy]-5-pyridyl]metyl]-2,4-tiazolidindion fremstilt. Rekrystallisering fra metanol-dikloretandietyleter ga fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 176-177'C.
Referanseeksempel 1
Til en oppløsning av 2-klor-5-nitropyridin (25 g) og 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl )etanol (32,1 g) i TBF (250 ml) ble det tilsatt natriumhydrid i olje (60$, 6,92 g) sakte mens oppløsningen ble omrørt under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 ytterligere timer, hvoretter den ble tilsatt til vann og ekstrahert med etylacetat. Etter at etylacetatlaget var vasket med vann og tørket (MgS04), ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Krystallene ble samlet ved filtrering og rekrystallisert fra etanol for å gi 2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl )etoksy]-5-nitropyridin (25,4 g, 49$) som et gulbrunt krystall.
Smeltepunkt: 110 ,5-111,5°C.
Elementanalyse (for C17H15N304)<:>
Beregnet: C 62,76; H 4,65; N 12,92
Funnet: C 62,80; H 4,58; N 12,96
Referanseeksempel 2
2-[2-(5-metyl-2-( 2 - t ienyl )-4-oksazolyl )etoksy] - 5-nitro-pyridin ble fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 1 (rekrystallisert fra etylacetat-heksan) som et lyst gult krystall.
Smeltepunkt: 125,5-126°C.
Referanseeksempel 3 2 - [2-( 2-( 2-furyl )-5-metyl-4-oksazolyl )etoksy] -5-nitropyridin ble fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 1 (rekrystallisert fra etylacetat-heksan) som et lysegult krystall.
Smeltepunkt 120 ,0-131, 5°C.
Referanseeksempel 4
2-[2-( 5-metyl-2-fenyl-4-tiazolyl )etoksy]-5-nltropyridln ble fremstilt på samme måte som i referanse 1 (rekrystallisert fra etylacetat-heksan) som et lysegult krystall. Smeltepunkt: 131,0-132,0'C.
Referanseeksempel 5
En blanding av 2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl )etoksy]-5-nitropyridin (13,4 g), palladium-karbon (5$, 1,5 g), etylacetat (200 ml) og metanol (150 ml) ble katalytisk redusert ved romtemperatur og 1 atmosfære. Etter at katalysatoren var filtrert fra, ble filtratet konsentrert under redusert trykk og de resulterende krystallene ble samlet ved filtrering og rekrystallisert fra etylacetat-heksan for å gi 5-amino-2-[2-( 5-metyl - 2-f enyl -4-oksazolyl ) etoksy] pyr i din (11,4 g, 93$) som et brunt krystall.
Smeltepunkt: 107,0-108,0'C.
Elementanalyse (for C17H17N3O2)<:>
Beregnet: C 69,14; B 5,80; N 14,23
Funnet: C 69,01; B 5,94; N 13,99
Referanseeksempel 6
5-amino-2-[2-( 5-metyl-2-(2-tienyl)-4-oksazolyl) etoksy] pyr i din ble fremstilt som på samme måte som i referanseeksempel 5 (rekrystallisert fra etylacetat-heksan) som lysebrune krystaller.
Smeltepunkt: 120-122'C.
Referanseeksempel 7
5-amino-2 - [2-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolyl )etoksy]pyridin ble fremstilt som på samme måte som i referanseeksempel 5 (rekrystallisert fra etylacetat-eter-heksan) som lysebrune krystaller.
Smeltepunkt: 88,0-90,0°C.
Referanseeksempel 8
5-amino-2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-tiazolyl )etoksy]pyridln ble fremstilt som på samme måte som i referanseeksempel 5 (rekrystallisert fra etylacetat-eter-heksan) som lysebrune krystaller.
Smeltepunkt: 89,0-91,0'C.
Referanseeksempel 9
Til en blanding av 5-amino-2-[2-( 5-metyl-2-f enyl-4-oksazolyl )etoksy]pyridin (4,5 g), vandig HBr (47$, 7,1 ml) og aceton (70 ml) ble det dråpevis tilsatt en vandig oppløsning natriumnitritt (NaNC^) (1.17 g) i vann (5 ml) ved en temperatur på under 10<*>C. Etter omrøring ved 10* C i 30 minutter, ble temperaturen øket til 30<*>C og metylakrylat (8,3 ml) ble tilsatt. Deretter ble kobber(I)oksyd (CU2O) (0,1 g) tilsatt litt om gangen og blandingen ble kraftig omrørt. Reaksjonsblandingen ble videreomrørt ved 40-45 °C i ytterligere en time og ble så konsentrert under redusert trykk. Etter alkalinisering med konsentrert vandig ammoniakk, ble resten ekstrahert med etylacetat. Etter at etylacetatlaget var vasket med vann og tørket (MgSO^, ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den gjenværende, oljeaktige substansen ble renset ved silikagel-kromatografi. Fra fraksjonen eluert etylacetat-heksan (2:1, v/v) ble det fremstilt 2-brom-3-[2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl]-etoksy]-5-pyridyl]propionsyre-metylester (4,7 g, 68$).
NMR (S ppm i CDCI3): 2,34 (3H,s), 2,98 (2H,t, J=6,7Hz), 3,16
(lH,dd,J=7,0&14,5Hz), 3,37 (1H,dd,J=8,0&14,5Hz), 3,74 (3H,s), 4,31 (lH.dd,J=8,0&7, 0Hz), 4,55 (2H,t, J=6,7Hz), 6,67 (lE,d,J=8,6Ez). 7,35-7,50 (4H,m), 7,90-8,05 (3H,m).
Referanseeksempel 10
2-brom-3-[2-[2-[5-metyl-2-(2-tienyl )-4-oksazolyl]etoksy]-5-pyridyl]propionsyre-metylester ble fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 9.
NMR (S ppm i CDCI3): 2,31 (3H,s), 2,95 (2E,t,J=6 , 7Hz ) , 3,16
(lH,dd,J=7,2&14,4Hz), 3,37 (1H,dd,J=8,2&14,4Hz ) , 3,74 (3H,s), 4,32 (lH,dd,J=8,0&7,2Hz), 4,52 (2H,t, J=6,8Hz), 6,66 (lH,d,J=8,4Hz), 7,07 (1H,dd,J=5,0&
3,6Hz), 7,36 (lH,dd,J=5,0&l,2Hz), 7,42 (lH,dd,J=8,4 &2,6Hz), 7,58 (lH.dd,J=3,7&1,1Hz), 7,99 (lH.d, J=2,2Hz ).
Referanseeksempel 11
2-brom-3- [2 - [2 - [2-( 2-furyl )-5-metyl-4-oksazolyl]etoksy]-5-pyridyl]propionsyre-metylester ble fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 9.
NMR (S ppm i CDC13): 2,32 (3H,s), 2,96 (2E,t,J=6,7Hz), 3,16
(lE,dd,J=7,4&14,4Ez), 3,37 (1H,dd,J=8,1&14,6Bz ), 3,74 (3H,s), 4,32 (lH,dd,J=8,2&7,2Hz), 4,54 (2H,t, J=6,7Hz), 6,51 (lH,dd,J=3,4&l,8Hz), 6,66 (lH,d, J=-8,4Hz), 6,92 (lH,d,J=3,6Hz), 7,43 (1H, dd,J=8,5& 2,5Hz), 7,52 (lH,d,J=l,8Hz), 8,00 (1E,dd,J=8,5& 2,5Hz ).
Referanseeksempel 12
2-brom-3-[2-[2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-tiazolyl)etoksy]-5-pyridyl]propionsyre-metylester ble fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 9.
NMR (S ppm i CDCI3): 2,43 (3H,s), 3,16 (lE.dd,J=7,1&14,5Ez ),
3,19 (2E,t,J=7,0Ez), 3,37 (1H,dd,J=8,1&14,3Hz), 3,74 (3E,s), 4,32 (lE,dd,J=8,l&7,2Ez), 4,63 (2H,t, J=7,0Ez), 6,67 (lH,d,J=8,4Hz), 7,34-7,47 (4E,m), 7,83-7,93 (2H,m), 8,01 (1H, d, J=2,6Hz).
Referanseeksempel 13
En blanding av 2-brom-3-[2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl )-etoksy]-5-pyridyl]propionsyre-metylester (1,07 g), tiourea (0,2 g), natriumacetat (0,22 g) og etanol (25 ml) ble oppvarmet i 2,5 timer med tilbakeløpskjøling. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en mettet, vandig oppløsning av NaHC03 og eter, og de resulterende krystallene ble samlet ved filtrering for å gi 2-imino-5-[2-[2-( 5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl )etoksy]-5-pyridyl]-4-tiazolidinon (0,86 g, 88$)
(rekrystallisert fra kloroform-metanol) som et fargeløst krystall.
Smeltepunkt: 213-214'C.
Elementanalyse (for C21H20N4O3<S>)<:>
Beregnet: C 61,75; H 4,94; N 13,72
Funnet: C 61,76; H 5,00; N 13,89
Referanseeksempel 14
2-imino-5-[2-[2-[5-metyl-2-(2-tienyl )-4-oksazolyl]etoksy]-5-pyridyl]-4-tiazolidinon ble fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 13 (rekrystallisert fra etanol-kloroform) som et fargeløst krystall.
Smeltepunkt: 193-194,5<*>C.
Referanseeksempel 15
Ved en fremgangsmåte tilsvarende referanseeksempel 13 ble 5-[2-[2-(4-benzyl-5-metyl-2-oksazolyl)etoksy]-5-pyridyl] - metyl]-2-imino-4-tiazolidinon fremstilt. Rekrystallisering fra metanol-kloroform-eter ga fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 135-136°C.
Referanseeksempler 16 - 27
På tilsvarende måte som referanseeksempel 1, ble forbindelsene vist i tabellene 3 og 4 fremstilt.
1) Renset ved kolonnekromatografi på silikagel.
NMR (5 ppm i CDC13): 2,20 (3H,s), 3,20 (2H,t,J=6,7Hz), 3,77
(2H,s), 4,79 (2H,t,J=6,8Hz), 6,80 (1H,d,J=9,2Hz ), 7,10-7,37 (5H,m), 8,33 (1H,dd,J=2,8&9,2Hz ), 9,04 (lH,d,J=3,0Hz).
Referanseeksempler 28 - 39
Ved en fremgangsmåte tilsvarende referanseeksempel 5, ble forbindelsene vist i tabellene 5 og 6 fremstilt.
1) NMR (S ppm i CDC13): 2,50 (3H,s), 3,23 (2E,t,J=6,8Ez), 4,62 (2E,t,J=6,9Ez), 6,60 (1H,d,J=0,8Hz ), 7,02 (lE,dd,J=2,8&8,6Ez), 7,22-7,46 (3E,m), 7,58-7,68
(3E,m).
2) NMR (5 ppm i CDCI3): 2,03-2,23 (2H,m), 2,82 (3E,s), 2,67 (2E,t,J=7,4Ez), 4,21 (2E,t,J=6,3Ez), 6,60 (lE,d, J=8,8Ez), 7,03 (lE.dd,J=3,0&8,6Ez), 7,37-7,49 (3E,m), 7,64(lE,d,J=3,0Ez), 7,92-8,03 (2H,m). 3) NMR (S ppm i CDCI3): 1,17-1,93 (8H,m), 1,93-2,13 (2E,m), 2,20 (3E,s), 2,59-2,77 (lE,m), 2,85 (2E,t,J=6,9Ez ), 4,38 (2H,t,J=6,9Ez), 6,57 (1H,d,J=8,6Ez), 7,03(1H,
dd,J=3,0&8,6Ez), 7,64 (1H,d,J=3,OEz).
4) NMR (S ppm i CDC13): 2,20 (3E,s), 2,37 (3H,s), 2,83 (2E,t,J=6,8Ez), 4,39 (2E, t,J=6,8Ez), 6,56(lE,d, J=8,8Ez), 7,02 (lE,dd,J=2,8&8,8Ez), 7,64 (lE,d, J=2,8Ez). 5) NMR (S ppm i CDCI3): 1,29 ( 3E, t, J=7 , 6Ez ), 2,20 (3E,s), 2,69 (2E,q,J=7,6Ez), 2,84 (2E,t,J=6 , 9Ez ), 4,39 (2E,t,J=6,9Ez), 6,55 (lE,d,J=8,6Ez), 7,01 (lH.dd, J=3,0&8,6Hz), 7,63 (1E,d,J=3 , OHz). 6) NMR (& ppm i CDCI3): 0,97 (3H,t,J=7,3Hz), 1,64-1,85 (2H,m), 2,20 (3H,s), 2,64 (2H,t,J=7,5Hz), 2,84 (2H,t,J=7,0Hz), 4,39 (2H , t, J=6,9Hz), 6,56 (lH,d,J=8,8
Hz), 7,02 (lH,dd,J=3,0&8,8Hz), 7,64 (1H , d , J = 3 , 0Hz ). 1) NMR (S ppm i CDCI3): 2,18 (3H,s), 3,14 (2H, t, J=6 . 9Hz ) , 3,77 (2H,s), 4,55 (2H,t,J=6,9Hz), 6,57 (lH,d, J=8,4Hz), 7,00 (lH,dd,J=3,0&8,6Hz), 7,14-7,33 (5H,m), 7,62 (lH,d,J=3,0Hz).
Referanseeksempler 40 - 51
Ved en tilsvarende fremgangsmåte som i referanseeksempel 9, ble forbindelsene vist i tabellene 7, 8 og 9 fremstilt som oljer.
Referanseeksempel 52
Til en blanding av 5-amino-2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl )etoksy]pyridin (10,0 g), kons. HC1 (8,47 ml) og aceton (100 ml) ble det tilsatt en oppløsning av natriumnitritt (NaNC^) (2,46 g) i vann (10 ml) dråpevis ved en temperatur på under 10° C. Etter at blandingen var omrørt ved 10° C i 30 minutter, ble en oppløsning av kaliumjodid (Kl) (2,46 g) i vann (10 ml) tilsatt dråpevis til blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 30-35° C i en time og så ved 35-40° C i en time, hvoretter det ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Etter at etylacetatlaget var vasket med vann og tørket (MgS04) ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Det gjenværende oljeaktige stoffet ble renset ved silikagel-kromatografi. Fra fraksjonen eluert med etylacetat-heksan (1:3, v/v), ble det fremstilt 5-jod-2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]pyridin (7,22 g, 52$) som så ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan for å gi et fargeløst krystall.
Smeltepunkt: 105-106°C.
Referanseeksempel 53
Til en oppløsning av 5-jod-2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl )etoksy]pyridin (2,5 g) i tetrahydrofuran (40 ml) ble det tilsatt en oppløsning av n-butyllitium i heksan (1.6M, 4,61 ml) dråpevis ved -65°C i en nitrogenstrøm. Etter at blandingen var omrørt ved den sanane temperaturen i 15 minutter, ble N,N-dimetylformamid (0,71 ml) tilsatt dråpevis. Etter at avkjølingsbadet var fjernet og blandingen var omrørt i 30 minutter, ble en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid (6 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Etter at etylacetatlaget var vasket med vann og tørket (MgS04), ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk for å gi 5-formyl-2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl )etoksy]pyridin (1,5 g, 79%) som så ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan for å gi et fargeløst krystall.
Smeltepunkt: 99-100'C.
Referanseeksempel 54
En blanding av N-karbobenzoksyfenylalanin (40 g), eddiksyreanhydrid (54,7 g) og 4-(N,N-dimetylamino)pyridin (DMAP) (1,0 g) ble omrørt ved 80° C i 2 timer. Reaksjonsb landingen ble helt i vann, omrørt i 2 timer og så ekstrahert med etylacetat. Etter at etylacetatlaget i rekkefølge var vasket med 2N HC1, vann, en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann og så tørket (MgSC^), ble oppløs-ningsmidlet destillert av under redusert trykk for å gi 3-acetylamino-4-fenyl-2-butanon (13,5 g, 49$) som så ble rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter for å gi et fargeløst krystall.
Smeltepunkt: 96-97°C.
Referanseeksempel 55
En blanding av 3-acetylamino-4-fenyl-2-butanon (12,5 g), 6N HC1 (50 ml) og etanol (50 ml) ble omrørt under oppvarming med tilbakeløpskjøling i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å gi 3-amino-4-fenyl-2-butanon-hydroklorid (9,8 g, 81$).
Referanseeksempel 56
En blanding av 3-amino-4-fenyl-2-butanon-hydroklorid (9,56 g), etylmalonylklorid (7,72 g) og benzen (40 ml) ble omrørt under oppvarming med tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk; resten ble så nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etter at etylacetatlaget var vasket med vann og tørket (MgSO^, ble oppløsnings-midlet destillert av under redusert trykk for i gi N-(l-benzyl-2-oksopropyl )malonamidinsyre-etylester (7,45 g, 56$) som så ble rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter for å gi et fargeløst krystall.
Smeltepunkt: 68-69°C.
Referanseeksempel 57
En blanding av N-( l-benzyl-2-oksopropyl)malonamidinsyre-etylester (7,0 g), fosforoksyklorid (P0C13) (5,8 g) og toluen (40 ml) ble omrørt med tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk; resten ble så nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etter etylacetatlaget var vasket med vann og tørket (MgSO^, ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk og resten renset ved silikagel-kromatografi. Fra fraksjonen eluert med heksan-etylacetat (1:3, v/v), ble det oppnådd etyl-2-(4-benzyl-5-metyl-2-oksazolyl )acetat (4,76 g, 63$) som et oljeaktig stoff.
NMR (S ppm i CDCI3): 1,26 (3H,t,J=7,1Hz), 2,21 (3H,s), 3,75
(2H,s), 3,79 (2B,s), 4,19 (2H,q,J=7,1Hz), 7,13-7,34 (5H,m).
Referanseeksempel 58
Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (LiAlB^) (0,7 g) i etyleter (40 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av etyl-2-(4-benzyl-5-metyl-2-oksazolyl )acetat (4,76 g) i etyleter (60 ml) under isavkjøling, fulgt av omrøring i 1 time. Etter at vann (5 ml) var tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen, ble det uoppløselige stoffet filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi. Fra fraksjonen eluert med kloroform-etylacetat (2:1, v/v) ble det oppnådd 2—(4-benzyl-5-metyl-2-oksazolyl )etanol (3,0 g, 75$) som et oljeaktig stoff.
NMR (S ppm i CDCI3): 3,10 (3H,s), 2,88 (2H,t,J=6,7Hz), 3,75
(2H,s), 3,94 (2H,t,J=5,8Hz), 7,13-7,36 (5H,m).
Referanseeksempel 59
Metylhydrazin (3,5 g) ble litt eller litt tilsatt til en isavkjølt oppløsning av metylbenzimidathydroklorid
[C6H5C(=NH)0CH3-HC1] (13,0 g) i metanol (80 ml), fulgt av omrøring ved den samme temperaturen i 3 timer. De utskilte krystallene ble så oppsamlet ved filtrering for å gi 2-metyl-3-fenylamidorazonhydroklorid (10,9 g), som så ble rekrystallisert fra metanol-eter.
Smeltepunkt: 197-198'C.
Referanseeksempel 60
En blanding av 2-metyl-3-fenylamidorazonhydroklorid (6,0 g), etylmalonylklorid (5,1 g) og benzen (40 ml) ble omrørt under oppvarming ved tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og eddiksyre (30 ml) ble tilsatt til resten, fulgt av omrøring med oppvarming under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk; resten ble nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etter at etylacetatlaget var vasket med vann og tørket (MgS04), ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kromatografi. Fra fraksjonen eluert med kloroform-etylacetat (4:1, v/v) ble det oppnådd 1-metyl-5-fenyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl-eddiksyre-etylester (6,2 g, 78%) som så ble rekrystallisert fra eter-isopropyleter for å gi fargeløse prismer.
Smeltepunkt: 82-83°C.
Referanseeksempel 61
Til en blanding av aspartinsyre-e-metylester (20,0 g), natriumhydrogenkarbonat (24,0 g), etyleter (50 ml) og vann (200 ml) ble det dråpevis tilsatt 2-naftoylklorid (25,9 g) under isavkjøling. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 3 timer ble det organiske laget separert. Vannlaget ble surgjort med 2N HC1 og så ekstrahert med etylacetat. Etter at etylacetatlaget var vasket med vann og tørket (MgS04), ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk for å gi et oljeaktig stoff.
Det oljeaktige stoffet ble tilsatt til en blanding av eddiksyreanhydrid (69,5 g), 4-(N,N-dlmetylamino )pyridin (DMAP) (0,5 g) og pyridin (64 ml), fulgt av omrøring ved 90°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt på vann og omrørt i 2 timer, hvoretter den ble ekstrahert med etylacetat. Etter at etylacetatlaget var vasket i rekkefølge med en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, en fortynnet vandig oppløsning av fosforsyre og vann og så tørket (MgS04), ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk for å gi et oljeaktig stoff.
Det oljeaktige stoffet ble oppløst i eddiksyreanhydrid (40 ml) og konsentrert H2SO4 (4,0 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Denne blanding ble omrørt ved 90°C i 1 time og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble helt i vann, nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og så ekstrahert med etylacetat. Etter at etylacetatlaget var vasket med vann og tørket (MgS04), ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk for å gi 5-metyl-2-(2-naftyl)-4-oksazoleddiksyre-metylester (31 g, 81$) som så ble rekrystallisert fra diklormetan-isopropyleter for å gi fargeløse prismer.
Smeltepunkt: 86-87<*>C.
Referanseeksempel 62
5-metyl-2-(4-metylfenyl)-4-oksazoleddiksyre-metylester ble fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 61 og så rekrystallisert fra etylacetat-heksan for å gi fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 59-60°C.
Referanseeksempel 63
5-isopropyl-2-fenyl-4-oksazoleddiksyre-metylester ble fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 61.
NMR (5 ppm i CDC13): 1,33 (6H,d , J=7Hz), 3,0-3,2 (lH.m), 3,61
(2H,s), 3,73 (3H,s), 7,35-7,50 (3H,m), 7,95-8,05 (2H,m).
Referanseeksempler 64 - 66
Ved en tilsvarende fremgangsmåte som referanseeksempel 58, ble forbindelsene vist i tabell 10 fremstilt.
Referanseeksempel 68
Ved en fremgangsmåte tilsvarende referanseeksempel 1 ble 2-(5-me tyl-2-f enyl-4-oksazoly lmetoksy) -5-nitropyridin f rem-stilt. Rekrystallisering fra diklormetan-isopropyleter ga fargeløse prismer.
Smeltepunkt: 142-143°C.
Referanseeksempel 69
Ved en fremgangsmåte tilsvarende referanseeksempel 5 ble 5-amino-2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)pyridin fremstilt. Rekrystallisering fra metanol-isopropyleter ga fargeløse prismer.
Smeltepunkt: 106-107<*>C.
Referanseeksempel 70
Til en oppløsning av 5-amino-2-( 5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl-metoksy)pyridin (7,10 g) i aceton (200 ml), vann (50 ml) ble det dråpevis tilsatt konsentrert saltsyre (7,46 g) under isavkjøling og så en oppløsning av natriumnltritt (1,83 g) i vann (10 ml) dråpevis. Blandingen ble omrørt i 10 minutter. Til blandingen ble det tilsatt en oppløsning av natriumjodid (4,40 g) i vann (20 ml) under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved 15-20<*>C i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann, og blandingen ble nøytralisert med en oppløs-ning av natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket over magne siumsul fat. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kromatografi. Fra fraksjonen eluert med etylacetat-heksan (1:9, v/v), ble det oppnådd krystaller (6,65 g, 67$) 5-jod-2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy )pyridin. Rekrystallisering fra acetat-heksan ga fargeløse prismer.
Smeltepunkt: 129-130<*>C.
Elementanalyse (for C 1^ 12^ 2°2 ^ :
Beregnet: C 49,00; H 3,34; N 7,14
Funnet: C 48,87; H 3,10; N 7,22
Referanseeksempel 71
Til en oppløsning av 5-jod-2-( 5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl-metoksy)pyridin (6,53 g) i tetrahydrofuran (60 ml) ble det dråpevis tilsatt en 1,6M oppløsning av n-butyllitium i heksan (1.6M, 10,9 ml) ved -65° C, og blandingen ble omrørt i 20 minutter. N,N-dimetylformamid (2,43 g) ble tilsatt og temperaturen i reaksjonsblandingen ble forhøyet til romtemperatur. En vandig oppløsning av ammoniumklorid ble tilsatt til blandingen. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble ekstrahert med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kromatografi. Fra fraksjonen eluert med etylacetat-heksan (1:3, v/v) ble det oppnådd krystaller (2,80 g, 57$) av 2-(5-metyl-2-f enyl-4-oksazolylmetoksy )-5-pyridinkarboksyaldehyd. Rekrystallisering fra etylacetat-heksan ga fargeløse prismer. Smeltepunkt: 116-117°C.
Elementanalyse (for C17<H>14<N>2O3)<:>
Beregnet: C 69,38; H 4,79; N 9,52
Funnet: C 69,47; E 4,75; N 9,60
Referanseeksempel 72
Ved en fremgangsmåte tilsvarende referanseeksempel 1 ble 2-[2 - [5-metyl-2-( 2-klorfenyl )-4-oksazolyl]etoksy]-5-nitro-pyridin fremstilt. Rekrystallisering fra etylacetat-etyleter ga blekt gule krystaller.
Smeltepunkt: 100-101°C.
Referanseeksempel 73
En blanding av 2-[2-[5-metyl-2-(2-klorfenyl)-4-oksazolyl]-etoksy]-5-nitropyridin (1,69 g), jernstøv (787 mg), eddiksyre (25 ml) og vann (8 ml) ble omrørt ved 65-70<*>C i 3 timer. Uoppløselig stoff ble filtrert fra og filtratet ble avdampet under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt vann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble destillert av og resten ble renset ved silikagel-kromatografi. Fra fraksjonen eluert med metanol-kloroform (1:25, v/v) ble det oppnådd 5-amino-2-[2-[5-metyl-2-(2-klorfenyl)-4-oksazolyl]etoksy]pyridin (1,50 g, 97$).
NMR (S ppm i CDC13): 2,36 (3H,s), 2,99 (2H,t,J=6,7Hz), 4,48
(2H,t,J=6,7Hz), 6,59 (1H,d,J=8,6Hz ) , 7,03 (lH.dd, J = 3,0&9 ,0Hz), 7,26-7,53 (3H,m), 7,66 (1H,d , J = 3,0Hz ) , 7,88-8,03 (2H,m).
Referanseeksempel 74
Ved en fremgangsmåte tilsvarende referanseeksempel 9 ble det fremstilt 2-brom-3-[2-[2-[2-(2-klorfenyl)-5-metyl-4-oksazolyl]etoksy]-5-pyridyl]propionsyre-metylester.
NMR (S ppm 1 CDCI3): 2,35 (3H,s), 3,01 (2H,t,J=6,6Hz), 3,16
(lH,dd,J=7,3&14,5Hz), 3,37 (lH.dd,J=8,1&14,5Hz), 3,74 (3H,s), 4,33 (lH,dd,J=7,3&8.1Hz), 4,56 (2H,t, J=6,6Hz), 6,67 (lH.d,J=8,4Ez), 7,26-7,51 (4H,m), 7,87-8,03 (2H,m).
Komponentene ovenfor (1), (2), (3) og (4) ble blandet og så eltet med vann, fulgt av vakuumtørking ved 40" C i 16 timer. Det tørre produktet ble malt i en morter og siktet gjennom en 16-mesh sikt for å gi korn. Etter at komponent (6) var tilsatt, ble kornene tablettert ved bruk av en roterende tabletteringsmaskin (fremstilt av Kikusui Seisakusho), for å gi 200 mg tabletter.
Claims (6)
1.
Tiazolidindionderivat, karakterisert ved at den er representert ved den generelle formel:
hvor n er et helt tall fra 1 til 3; A er oksazolyl, tiazolyl eller triazolyl substituert med en eller flere substituenter valgt blant furyl-, tienyl-, Cj-C^-alkyl-, C3-C7-cykloalkyl, naftyl-, fenyl-Ci-C3-alkyl- eller eventuelt med C^-C^-alkyl eller halogen substituert fenyl; ...... er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at n er 2.
3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at ...... er en enkeltbinding.
4.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at ...... er en dobbeltbinding.
5.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 5-[[2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl )etoksy]-5-pyridyl]metyl]-2,4-tiazolidindion, 5-[[2-[2-[5-metyl-2-( 2-naftyl )-4-oksazolyl] etoksy]-5-pyr idyl]metyl]-2,4-tiazolidindion, 5-[[2-[2-( 5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylJetoksy]-5-pyridyl]metyliden]-2,4-tiazolidindion.
6.
Farmasøytisk sammensetning, for eksempel som et terapeutisk middel for diabetes mellitus eller hyperlipidemi, karakterisert ved at den som aktiv ingrediens inneholder et tiazolidindionderlvat representert ved den generelle formel:
hvor n er et helt tall fra 1 til 3; A er oksazolyl, tiazolyl eller triazolyl substituert med en eller flere substituenter valgt blant furyl-, tienyl-, C^^-C^-alkyl-, C3-C7-cykloalkyl, naftyl-, fenyl-C1-C3-alkyl- eller eventuelt med C^-C^-alkyl eller halogen substituert f enyl; ...... er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34856892 | 1992-12-28 | ||
| JP18099693 | 1993-07-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO934833D0 NO934833D0 (no) | 1993-12-27 |
| NO934833L NO934833L (no) | 1994-06-29 |
| NO300735B1 true NO300735B1 (no) | 1997-07-14 |
Family
ID=26500340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO934833A NO300735B1 (no) | 1992-12-28 | 1993-12-27 | Tiazolidindionderivater samt farmasöytiske preparater inneholdende dem |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5489602A (no) |
| EP (1) | EP0605228B1 (no) |
| JP (1) | JP3741452B2 (no) |
| KR (1) | KR100292363B1 (no) |
| CN (1) | CN1056372C (no) |
| AT (1) | ATE190052T1 (no) |
| AU (1) | AU666414B2 (no) |
| CA (1) | CA2112283A1 (no) |
| CZ (1) | CZ288363B6 (no) |
| DE (1) | DE69327944T2 (no) |
| DK (1) | DK0605228T3 (no) |
| ES (1) | ES2142852T3 (no) |
| FI (1) | FI935887A (no) |
| GR (1) | GR3033487T3 (no) |
| HU (1) | HUT69383A (no) |
| MX (1) | MX9400190A (no) |
| MY (1) | MY110142A (no) |
| NO (1) | NO300735B1 (no) |
| PT (1) | PT605228E (no) |
| RU (1) | RU2129553C1 (no) |
| TW (1) | TW245716B (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW420669B (en) * | 1994-03-28 | 2001-02-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | Pyridine type thiazolidines |
| US5965589A (en) * | 1994-08-10 | 1999-10-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolidinedione derivatives, their production and use |
| US5641796A (en) * | 1994-11-01 | 1997-06-24 | Eli Lilly And Company | Oral hypoglycemic agents |
| US5925656A (en) * | 1995-04-10 | 1999-07-20 | Dr. Reddy's Research Foundation | Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5801173A (en) * | 1996-05-06 | 1998-09-01 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5919782A (en) * | 1996-05-06 | 1999-07-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5889032A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA973850B (en) * | 1996-05-06 | 1997-12-02 | Reddy Research Foundation | Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
| US6114526A (en) | 1996-07-01 | 2000-09-05 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| KR100579765B1 (ko) | 1996-07-01 | 2006-12-28 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 신규헤테로고리형화합물의제조방법,이를함유하는약제조성물및당뇨병및이와관련된질병의치료에있어서그의용도 |
| US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| USRE39266E1 (en) | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US6372750B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-04-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| WO1997041120A1 (en) * | 1996-07-26 | 1997-11-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| TW577875B (en) * | 1997-01-31 | 2004-03-01 | Shionogi & Co | Pyrrolidine derivatives with inhibitory activity for phospholipase A2 |
| WO1997041119A1 (en) * | 1997-05-02 | 1997-11-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9726568D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| JP4316787B2 (ja) * | 2000-01-11 | 2009-08-19 | 壽製薬株式会社 | エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、 |
| US20030212138A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-13 | Pharmacia Corporation | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor |
| US20030220374A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-27 | Pharmacia Corporation | Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
| WO2004100895A2 (en) * | 2003-05-13 | 2004-11-25 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders |
| US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
| EP2516425B1 (en) * | 2009-12-23 | 2015-09-02 | Jasco Pharmaceuticals LLC | Aminopyrimidine kinase inhibitors |
| CN101824032B (zh) * | 2010-04-23 | 2015-09-09 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备盐酸吡格列酮的工艺改进方法 |
| CN104011046B (zh) | 2011-11-04 | 2017-05-03 | 嘉世高制药公司 | 氨基嘧啶激酶抑制剂 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5364586A (en) * | 1976-11-19 | 1978-06-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Emission driving device for blood detector |
| JPS5564586A (en) * | 1978-11-09 | 1980-05-15 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazolidine derivative |
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| US5130379A (en) * | 1988-03-08 | 1992-07-14 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| WO1989008651A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
-
1993
- 1993-12-15 TW TW082110623A patent/TW245716B/zh active
- 1993-12-20 MY MYPI93002764A patent/MY110142A/en unknown
- 1993-12-21 AU AU52613/93A patent/AU666414B2/en not_active Ceased
- 1993-12-23 CA CA002112283A patent/CA2112283A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-23 PT PT93310529T patent/PT605228E/pt unknown
- 1993-12-23 DE DE69327944T patent/DE69327944T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 DK DK93310529T patent/DK0605228T3/da active
- 1993-12-23 CZ CZ19932876A patent/CZ288363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 EP EP93310529A patent/EP0605228B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 AT AT93310529T patent/ATE190052T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 ES ES93310529T patent/ES2142852T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-24 JP JP32839193A patent/JP3741452B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-27 FI FI935887A patent/FI935887A/fi unknown
- 1993-12-27 RU RU93056838A patent/RU2129553C1/ru active
- 1993-12-27 KR KR1019930029987A patent/KR100292363B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-27 HU HU9303757A patent/HUT69383A/hu unknown
- 1993-12-27 NO NO934833A patent/NO300735B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-28 CN CN93121754A patent/CN1056372C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-01-03 MX MX9400190A patent/MX9400190A/es not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-23 US US08/376,529 patent/US5489602A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-24 GR GR20000401184T patent/GR3033487T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3033487T3 (en) | 2000-09-29 |
| NO934833D0 (no) | 1993-12-27 |
| CZ287693A3 (en) | 1994-12-15 |
| ES2142852T3 (es) | 2000-05-01 |
| KR100292363B1 (ko) | 2001-09-17 |
| JPH0782269A (ja) | 1995-03-28 |
| CA2112283A1 (en) | 1994-06-29 |
| DE69327944T2 (de) | 2000-10-19 |
| HUT69383A (en) | 1995-09-28 |
| EP0605228A1 (en) | 1994-07-06 |
| KR940014392A (ko) | 1994-07-18 |
| US5489602A (en) | 1996-02-06 |
| CN1056372C (zh) | 2000-09-13 |
| RU2129553C1 (ru) | 1999-04-27 |
| FI935887A (fi) | 1994-06-29 |
| HU9303757D0 (en) | 1994-04-28 |
| ATE190052T1 (de) | 2000-03-15 |
| AU666414B2 (en) | 1996-02-08 |
| DK0605228T3 (da) | 2000-06-05 |
| JP3741452B2 (ja) | 2006-02-01 |
| CZ288363B6 (en) | 2001-06-13 |
| FI935887A0 (fi) | 1993-12-27 |
| NO934833L (no) | 1994-06-29 |
| MY110142A (en) | 1998-02-28 |
| TW245716B (no) | 1995-04-21 |
| MX9400190A (es) | 1994-07-29 |
| DE69327944D1 (de) | 2000-04-06 |
| AU5261393A (en) | 1994-07-07 |
| PT605228E (pt) | 2000-06-30 |
| CN1094726A (zh) | 1994-11-09 |
| EP0605228B1 (en) | 2000-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO300735B1 (no) | Tiazolidindionderivater samt farmasöytiske preparater inneholdende dem | |
| CA1277323C (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
| AU728329B2 (en) | New substituted biphenyl or phenylpyridine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6030990A (en) | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same | |
| DE3689924T4 (de) | Durch eine heterocyclische Gruppe substituierte Phenoxyalkylisoxazole und ihre Verwendung als antivirale Mittel. | |
| US5059614A (en) | Novel isoxazole and isoxazoline compounds with anticonvulsant activity process for their preparation and therapeutic composition containing them | |
| IE912772A1 (en) | Novel compounds | |
| SK109993A3 (en) | Thiazolidinedione derivatives producing and use thereof | |
| NO329617B1 (no) | Tiazolderivater med CB1-antagonistisk, agonistisk eller partiell agonistisk aktivitet | |
| DE69432542T2 (de) | Tetraderivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| ITMI20010042A1 (it) | Composti di eteri e di ammidi e loro preparazione come antidiabetici | |
| US5258397A (en) | 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions | |
| US4861791A (en) | Dihydro-oxazolyl substituted-phenyl-aliphatic lower alkyl and their use as antiviral agents | |
| WO1995003288A1 (en) | Heteroaromatic derivatives and their use in therapeutics | |
| IL144229A (en) | New history of N) –2– cyanoimino) thiazolidine – 4 – on | |
| US5239080A (en) | Oxazole compounds and their use as antidiabetic and bone-reduction inhibitory agents | |
| WO2012038904A1 (fr) | Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| DK167873B1 (da) | Substituerede pyridin-2,4-dicarboxylsyrederivater, samt laegemidler indeholdende disse derivater | |
| CA1338789C (en) | 3,4-disubstituted phenyl heterocycles and their use | |
| US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US5371098A (en) | Use of oxazole compounds to treat osteoporosis | |
| JP3466273B2 (ja) | テトラゾール誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬 | |
| US5589492A (en) | Heterocyclic compounds and their use in the treatment of Type-II diabetes | |
| CA1080707A (en) | Acylamino derivatives | |
| US4175085A (en) | Thienothiazine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JUNE 2003 |