HU194859B - Process for production of derivatives of 2-/2-tienil/ and 2-/3-tienil/-ethil-amin - Google Patents

Process for production of derivatives of 2-/2-tienil/ and 2-/3-tienil/-ethil-amin Download PDF

Info

Publication number
HU194859B
HU194859B HU822106A HU210682A HU194859B HU 194859 B HU194859 B HU 194859B HU 822106 A HU822106 A HU 822106A HU 210682 A HU210682 A HU 210682A HU 194859 B HU194859 B HU 194859B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
thienyl
radical
preparation
Prior art date
Application number
HU822106A
Other languages
English (en)
Inventor
Isaac Chekroun
Alain Heymes
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9260130&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU194859(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU194859B publication Critical patent/HU194859B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás 2 (2 tienil) és 2 (3 tienil) etil amin származékok előállí' tására, amely vegyületek közül sok ismert és köztitermékként használatos a vegyiparban és a gyógyszeriparban
A találmány szerinti eljárással előállítható 2(2 tienil) és 2 (3 tienil) etil amin származékok az (I) általános képlettel a képletben Rí 2-, 3 , 4 vagy 5 helyzetű és hidrogénatomot vagy egyenes, vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent, továbbá a 2 vagy 3 helyzetű amino etil oldalláncban Ar jelentése adott esetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy piridil , furil vagy tienilcsoport
- jellemezhetők
Az (I) általános képletű vegyületek közül külön megemlítjük egyrészt azokat, amelyek át alakíthatók 4,5,6,7 tetrahidro-tieno[3,2 c] pi ridin származékokká (az ilyen (l) általános kép letű vegyületeknél az amino etil oldallánc 2-es helyzetű ós az Rt helyettesítő 4- vagy 5 hely zetü), másrészt azokat, amelyek átalakíthatok
4,5,6,7 letrahidro tieno|2,3 c] piridin szárma zékokká (az ilyen (I) általános képletű vegyületeknél az amino etil oldallánc 3 as helyzetű és az R] helyettesítő 4 - vagy 5 helyzetű). Az említett tetrahidrotieno piridin származékok számos publikáció, például a 73-03503,75-03968,75 20241,75 23786, 75=24486, 76-0003 és 77 21517 számú francia közrebocsátási iratok tárgyát képezik Ezekben az iratokban ismertetik az említett vegyületek gyógyászati alkalmazásának lehetőségeit, illetve az előállításukra szolgáló módszereket.
Az eddig az (I) általános képletű vegyületek előállítására ismertté vált módszerek egyike sem vált nagyüzemi méretekben gazdaságos sá.
Célul tűztük ki tehát az eddig ismertté vált eljárásokhoz képest egyszerűbb és gazdaságosabb eljárás kidolgozását az (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Felismertük, hogy ez a cél biztosítható, ha (i) valamely (II) általános képletű vegyületet a képletben X és Y egymástól függetlenül alkil , aril .alkoxi .ariloxi , dialkii amino vagy diaril aminocsoportot jelentenek , azaz például egy (II) általános képletű foszfonátot, főszfinátot, foszfiri oxidot vagy foszfonamidot valamely (III) altalános képletű karbonilvegyülettel
- a képletben R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott. - reagáltatunk, majd (ii) egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet a képletben Rt jelentése az (I) általános képletnél, míg X és Y jelentése a (II) általános képletnél megadott — egy Β M' típusú bázissal reagáltatunk, majd (iü) θ9Υ így kapott (V) általános képletű vegyületet hőkezelésnek vetjük alá, célszerűen 30 50 C on, majd (ív) egy így kapott (VI) általános képletű vegyületet egy (Vili) általános képletű karbonilvegyüleltel = a képletben Ar jelentése az (I) általános képletnél megadott reagáltatunk, és végül (v) egy így kapott (IX) általános képletű ve gyületet — a képletben Rí és Ar jelentése az (I) általános képletnél megadott — redukálószer rel, célszerűen egy alkálifém-bór hidriddel reagáltatunk.
A fentiekben ismertetett eljárást az A reak cióvázlattal szemléltetjük.
A következőkben ismertetjük azokat az elő nyös reakciókörülményeket, amelyek között a találmány szerinti eljárás egyes lépéseit végre hajtjuk.
(I) A kiindulási anyagként használt (111) álta lános képletű, szerves foszforvegyületek jól ismertek, ismert módon, például a Popoff, I C. és munkatársai által a J. Org. Chem., 28. 2898 (1963) szakirodalmi helyen leírt módon állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű karbonil vegyületek kel reagáltathatjuk oldószer és katalizátor távollóté ben, a reakció során képződő vizet a reagálta tást követően alkalmas módon eltávolítva A kondenzálást előnyösen hajthatjuk azonban végre egy oldószerben, így egy aromás szén hidrogénben (például toluolban) vagy egy alko hóiban (például etanolban), a vizet azeotrop desztillálással eltávolítva. A kondenzálás hőmérséklete széles tartományban változhat, ál tálában azonban 20 ”C és 120 °C közötti.
(ii) Az ebben a lépésben használt B“M+ típusú bázis alkálifém-hidrid, például nátrium , líti um-, vagy kálium-hidrid; alkálifém-amid vagy alkil-amid, jellegzetesendialkil-amid, például Ii tium-diizopropi’ amid; egy fémorganikus ve gyület, jellegzetesen egy szerves lítiumvegyü let, például n- butil-lítium vagy pedig egy szer vés nátrium- vagy magnéziumvegyület lehet Használhatunk továbbá alkálifém vagy alkáli földfém-alkoholátokat, például nátrium-, líti um-, kálium- és magnézium-metilátot, kálium terc-butilátot vagy nátrium-terc-amilátot Al kálifém vagy alkáliföldfém-hidroxidok, például nátrium-, lítium , kálium és magnézium hidr oxid is hasznosítható
Általában a B M* típusú bázis sztöchiomet rlkus mennyiségben vagy kis fölöslegben, pél dául 10%-os fölöslegben használjuk, de hasz nálhatunk a sztöchiometrikus mennyiségnél ki sebb, akár jelentősen kisebb mennyiségű bá zist is.
A reagáltatást általában 20 C és 35 C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, illetve ezen a hőmérséklet tartományon belül a konkrét esetben alkalmazott hőmérsékletet a Β M1 bázis típusától függően választjuk meg
Az előnyösen alkalmazható oldószerek kö zó tartoznak az egyenes szénláncú vagy gyű rüs éterek, például a tetrahidrofurán; szénhidro gének, jellegzetesen aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol és a xilolok; alkoholok; amidok, például a dimetil-formamid; és a szulfoxidot, például a dimetil-szulfoxid. Előnyös lehet - különösen akkor, ha fém hidroxidokat hasznosítunk - kétfázisú rendszerben (vagyis víz és oldószer, így egy halogénezett szénhid
-2194859 rogén, például diklór metán, vagy pedig egy aromás szénhidrogén, például benzol, toluol vagy xilolok elegyében) dolgozni fázis átvivő katalizátor, jellegzetesen egy kvaterner ammóniumsó, például létra n butil ammónium jo did, vagy pedig egy foszfóniumsó jelenlétében.
A (IV) lépésben a (VI) általános képletű ve gyületet a (Vili) általános képletű karbonilvegyü letet visszük reakcióba, rendszerint 20 ’C és + 100 °C közötti hőmérsékleten.
(v) A (IX) általános képletű vegyületek redu kálását előnyösen egy vegyes alkálifém-hidrid dél, jellegzetesen egy bór-hidriddei, például nát rium vagy kálium-bór-hidriddel hajtjuk végre. A redukálást egy közömbös oldószerben, így egy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy pedig egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban hajtjuk végre.
Egyes esetekben előnyös lehet a reakcióelegyhez az alkalmazott bór-hidridre vonatkoztatva mólekvivalensnyi mennyiségben egy szerves savat, például ecetsavat vagy trifluor -ecetsavat adagolni
A redukálást végrehajthatjuk katalitikus híd rogénezós útján is, homogén vagy heterogén fázisban az e célra jól ismert reakciókörülmények között.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek szokásos módon különíthetők el és tisztíthatók. Ebből a célból célszerű lehet az (l) általános képletű vegyületeket sóikká, például savaddiciós sóikká alakítani szervetlen vagy szerves savakkal végzett reagáltatás útján. Az (I) általános képletű vegyületek azután az ilyen sókból szokásos módon felszabadíthatok
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk bemutatni
1. példa
N (2-Klór- benzil)- 2-(2 tienil)-etil-amin- hidroklorid /(X) képletű vegyület/ előállítása (i) lépés
N (2 Tienilidón)-amino-metil-foszfonsav-dietil-észter /(XI) képletű vegyület/ előállítása
16,7 g (0,1 mól) aminometil-foszfonsav-dietil-észter 200 ml vízmentes etanollal készült oldatához 11,2 g (0,1 mól) 2-tienil aldehidet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. A reakció során képződött vizet azeotróp desztillálással távolítjuk el Az oldószer teljes elpárologtatását követően 28 g (közel 100%) mennyiségben kromatográfiás vizsgálatok (vékonyréteg-kromatográfiás, gázkromatográfiás ós folyadék-kromatogáriás vizsgálatok) szerint tiszta sárga olajat kapunk
IR-spektrum (film): 1645 (C=N), 1260 (P-O), 1060 - 1080(P-O-C) cm1
NMR-spektrum (CDCb, TMS, δ): 1,3 (t, 6H),
3,9 - 4,45 (m, 6H), 7-7,6 (m, 3H) és 8,5 (d, 1H) ppm.
(ii) , (iii) és (iv) lépés
-(2- Klór fenil)- 4 (2-tienil)-2-aza-1,3-butadién /(XII) képletű vegyület/ előállítása
11.2 g (0,1 mól) kálium tere butilát 160 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 27,9 g (0,1 mól) N (2-tienilidén)-amino- metil -foszfonsa v -dietil ész tér 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás során a reakcióelegy hőmérséklete 20 °C-ról 35 C-ra emelkedik. Az adagolás be fejezósét követően a reakcióelegyet 40-45 ’C-on tartjuk 30 percen át, majd ezt követően cseppenként hozzáadjuk 14,05 g (0,1 mól) 2-klór-benzaldehid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 1 órán át állni hagyjuk, majd a tetrahidrofuránt ledesztii látjuk. A maradékot dietil-éter ós víz elegyével felvesszük, majd a vizes fázist elválasztása után dietil-éterrel reextraháljuk. Az éteres fázisokat összeöntjük, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk ós bepároljuk,
17.8 g (72%) mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk sárga olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználunk.
IR-spektrum (film): 16 cm 1 (C-N).
MNR-spektrum (CDCI3): 8,6 (s, 1H), 8 (m, 1H) és 6,9-7,9 (m, 8H) ppm ( ezek a jelek a CH N csoporthoz rendelhetők).
(v) lépés
N-(2-Klór benzil)-2-(2 tienil) etil amin -hidroklorid előállítása
10.2 g (0,15 mól) nátrium bór hidrid 160 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk cseppenként az előző lépésben kapóit, nyers azadién (17,8 g) 40 ml etanollal készült oldatát
Az adagolás befejezése után (amelynek során a reakcióelegy hőmérséklele 20 “C-ról 30 “C-ra nő) a reakcióelegyet 2 órán át szoba hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 1 órán át 45-50 ’C-on tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot víz és diizopropil-éter elegyóvel felvesszük. A vizes fa zist diizopropil-éterrel reextraháljuk, majd az egyesített, éteres fázist vízzel mossuk, vízmen tes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyert bázist 50 ml vízben szuszpendáljuk, majd az így kapott szuszpenzióhoz 50 “C--on cseppenként hozzáadunk 8,5 ml 12 n sósavoldatot. A reakcióelegyet ezután 90 Cra melegítjük, majd a kapott homogén oldatot állati eredetű csontszénnel kezeljük ós szűrjük Lehűtéskor kristályos anyag csapódik ki. A kristályokat kiszűrjük, majd ionmentes vízzel mossuk és vákuumban 50 “C-on szárítjuk így
15.9 g (az (i) lépésben kiindulási anyagként használtaminometil-foszfonsav dietil-észterre vonatkoztatva 55%-os hozam) mennyiségben a lépés ós egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 143 °C olvadáspontú, fehér kristályok alakjában.
IR-spektrum (KBr pasztilla): 3400, 2900 -2600, 1575 és 1450 cm \
NMR-spektrum (D6-DMS, TMS, δ). 7 7,8 (m, 8H), 3,35 (s, 4H), 4,15 (s, 2H) ós közel 9 (m, 2H, D2O-val helyettesíthető) ppm.
Elemzési eredmények a C13H14CINS HCI képlet (molekulasúly = 288,236) alapján:
-3194859 számított C%=54,16, H%=5,24, N%-4.85; talált: C%=54,11, H%=5,28, N%=4,80.
2. példa
N-(2-K.lór-benzil)-2-|5-(terc butoxi)-2-tienilj-etil-amin-oxalát /(XIII) képletü vegyület/ előállítása (i) lépés
N-[5 - (terc-butox i)-2-tienilidón] aminomelil-foszfonsav-dietil észter /(XIV) képletü vegyület/ előállítása
Az 1. példa (i) lépésében ismertetett módon
18,4 g (0,1 mól) 5-(tere-butoxi)-2-tienil aldehidből és 16,7 g (0,1 mól) aminometilfoszfon sav-dietil-észterböl 33,3 g (100%) mennyiségben a lépés címadó vegyülete állítható elő.
lR-spektrum (film): 3000, 1630, 1250 ós 1050 cm'1
NMR- spektrum (CDCI3, TMS, δ): 1,3 (m, 15H), 4 (m, 6H), 6,2 (d, 1H, J = 4 Hz) és 6,7 (d, 1H, H=4 Hz) ez a két csúcs AB- rendszert alkot — és 8,3 (d, 1H, J=2 Hz) (ii) , (iii) és (iv) lépések
-(2-Klór-fenil)-4-[5-(lerc-butoxi)-2-tienil]-2 aza-1,3-butadién /(XV) képletű vegyület/ előállítása
16,65 g (0 05 mól) N [5 (terc-butoxi) 2-tienilidén] aminornetil foszfonsav-dietil-észter 100 ml telrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 17,85 ml (0,05 mól)
2,8 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 25 C és 30 C között tartva. Az adagolás befejezését követően 30 perc elteltével a reakció elegyhez hozzáadjuk 7 g (0,05 mól) 2-klór-benzaldehid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 45 50 C-on tartjuk 1 órán át ós ezután a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A maradékot az 1. példa (iv) lépésében ismertetett módon kezelve 10,6 g (66,5%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk narancssárga olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
(v) lépés
N (2-Klór-benzil)-2|5 (tere buloxi) 2 ti enilj-etil-amin -oxalát előállítása
Az 1 példa (v) lépésében ismertetett módon
10,6 g (33 millimól) 1 (2-klór benil) 4-[5-(terc~ -butoxi)-2-tienilj-2-aza-1,3 butadiént 5,1 g (75 millimól) nátrium bór hidriddel reagáltatva 100 ml etanolban 10,7 g mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületének megfelelő, szabad bázist sárga olaj formájában. Ezt az olajat azután 50 ml acetonban feloldjuk, majd a kapott oldathoz cseppenként hozzáadjuk 3,15 g (35 millimól) oxálsav 50 ml acetonnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten 2 órán át végzett keverést követően a képződött csapadékot kiszűrjük, majd acetonnal ós ezután diizopropil- éterrel álöblítjük Vákuumban szobahőmérsékleten végzett szárítást követően 10,4 g (a kiindulási aminometil-foszfonsav dietil észterre vonatkoztatva 50%-os hozam) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 202 C olvadásponlú (bomlik) fehér kristályok alakjában ó
A szabad bázis IR-spektruma (film): 3300, 2850-3000, 1560 és 1150 cm-1
NMR-spektrum (CDCI3, TMS, d): 1,3 (s 9H, (CH3)3C), 1,7 (s, 1H, D2O-val cserélhető), 2,8 (s, 4H, (XVI) képletű rész), 3,85 (s, 2H, -N CH2-Ar), 6,05 (d, 1H), 6,35 (d, 1H) és 7,2 (m, 4H) ppm, az utóbbi három jel a (XVII) képletű résznek felel meg, illetve AB-rendszert alkot Jab = 4 Hz ér tókkel
Elemzési eredmények a Ci7H22CINOS.C2H2O4 képlet (molekulasúlyul 3,917) alapján:
számított: C%=55,13, H%=5,81 N%-3,38; talált: C%=55,25, H%=5,75, N%=3,36.
3. példa
N -(2-Furfuril)-2-(2-tienil)-etil-amin-oxalát '(XVIII) képletű vegyület/ előállítása (i) lépés
N-(2-Tienilidén)-aminometil-foszfonsav-di etil-észter előállítása
A lépés címadó vegyületét 0,1 mól mennyiségben az 1. példa (i) lépésében ismertetett módon állítjuk elő.
(ii) , (iii) és (iv) lépések
-(2-Furil)-4 (2-tienil)-2-aza-1,3-butadi én /(XIX) képletű vegyület/ előállítása
4,8 g (0,1 mól) 50%-os ásványolajos nátri um-hidrid-diszperzió 100 ml tetrahidrofuránnal készült hígításához cseppenként hozzáadjuk
26,1 g (0,1 mól) N-(2-tienilidén)-aminometil-foszfonsav-dietilészter 40 ml tetrahidrofurán nal készült oldatát Az adagolás során a reak cióelegy hőmérséklete 20 °C-ról 30 ”C-ra nő Az adagolás befejezését követően a reakció elegyet 45 °C-on tartjuk 2 órán át, majd cseppenként hozzáadjuk 9,6 g (0,1 mól) fúrturilalde hid 20 ml tetrahidrofuránnal készüli oldatát A reakcióelegyet ezután további 2 órán át kever jük, majd az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 17,85 g (88%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapva narancsszínű olaj formájában. Az olajat azután további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználjuk.
(v) lépés
N-(2—furf uril)-2-(2-tienil)-etil-amin-oxalát előállítása
Az előző lépésben kapott azadién-szárma zék 200 ml etanollal készült oldatát a 2. példa bán ismertetett módon 6,7 g (0,176 mól) nátrium-bór-hidriddel kezeljük. A kapott nyers bázist 50 ml acetonban való oldását követően 5 g oxálsav 50 ml acetonnal készült oldatával elegyítjük. Szobahőmérsékleten 2 órán át tartó ke verést követően a kivált csapadékot kiszűrjük, majd acetonnal átöblítjük, ezt követően pedig víz és etanol 60:40 térfogatarányú elegyéböl át kristályosítjuk. így 17,52 g (a kiindulási amino metil foszfonsav-dietil-észterre vonatkoztat va 59%-os hozam) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 215 “C olvadáspontú kristályok alakjában. A következőkben megadott NMR-spektrumot az oxalátsóból felszabadított szabad bázison vet tűk fel.
NMR spektrum (CDCI3, TMS, δ) 1.65 (s. 1H, D2O-val cserélhető), 2,8 (s, 4H, (XVI) képletű
-4194859 rész), 3,65 (s, 2H, (XX) képletű rész), 6,1 (m, 2H, (XXI) képletű rósz) ós 6,6 7,3 (m, 4H) ppm.
IR spektrum (KBr pasztilla): 3400, 3040, 2850, 1715, 1650 és 1480 cm 1.
Elemzési eredmények a Ci 1H13NOS.C2H2O-1 képlet (molekulasúly =297,324) alapján:
számított: C%= 52,52, H°/o=5,O5, Nü/o=4,71; talált: C%=52,45, H%=5,01, N%-4,63.
4. példa
N-(2-Nitro benzil) 2 (2 tienil) etil amin-hidroklorid/(XXII) képletű vegyület/előállítása (i) lépés . N-(2-Tienilidén)-aminometil) foszfonsav -dietil észter előállítása
A lépés címadó vegyületet 0,1 mól mennyiségben az 1. példa (i) részében ismertetett mó dón állítjuk elő.
(ii) , (iii) és (ív) lépések
1-(2-Nitro-benzil)-4 (2 tienil) 2 aza 1,3 butadién /(XXIII) képletű vegyület/ előállítása
Az 1. példában ismertetett módon az előző lépésben kapott kiindulási anyagból 22 g (85%) mennyiségben narancsszínű olaj formájában a lépés címadó vegyülete állítható elő, amelyet további tisztítás nélkül a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.
(v) lépés
N-(2-Nitro-benzil)-2-(2-tienil)-etil-amin- hidroklorid előállítása
Az előző lépésben kapott azadión szárma zék 200 ml etanollal készült oldatához kis ada gokban hozzáadunk 11,56 g(0,l7 mól) nátrium -bőr hidridet, az adayolás során a reakeíóelegy hőmérsékletéi 25 C alatt tartva A reakcióele gyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át ke verjük, majd 1 liter vízbe öntjük és a kapott ví zes elegyet kloroformmal extaraháljuk.
Az extráktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, a szabad bázist kapva, amelyet azután etanolban hidrokloridsóvá alakítunk így 18,2 g (a kiindu lási aminometil foszfonsav-dietil észterre vo natkoztatva 61%-os hozam) mennyiségben 168 ’C olvadáspontú fehér kristályok alakjában a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk
IR-spektrum (KBr pasztilla): 3450, 3000 -2900,2700, 1560 1525, 1450 és 1340 cm'1.
A kővetkezőkben ismertetésre kerülő NMR spektrumot a hidrokloridsóból felszabadított szabad bázison vettük fel.
NMR- spektrum (CDCI3 . TMS, δ): 1,65 (s, 1H, DíO-val cserélhető), 2,9 /t, 4H, (XVI) képletű rész/, 4 (s, 2H, N CH2-Ar) és 6,7 - 7,9 (m, 7H, aromás hidrogének) ppm.
Elemzési eredmények a C13H14N2OS.HCI képlet (molekulasúly - 298,773) alapján:
számított: C% = 52,26, H%=5,06, N%--9,38; talált: C%-52,28, H%-5,03, N%=9,31.
példa
N (4 Pikolinol) 2 (2 tienil) etil amin /(XXIV) képletű vegyület/ előállítása (i) lépés
N (2 -Tienilidén) aminometil foszfonsav -dietil észter előállítása
A lépés címadó vegyületet 0,1 mól mennyi 5 ségben az 1 példa (i) részében ismertetett mó dón állítjuk elő.
(ii), (iii) ós (ív) lépések (4 Piridil)-4 (2 tienil) 2-aza 1,3 butadi én /(XXV) képletű vegyület/ előállítása
0,1 mól (N-(2 tienilidén)-aminometil-fősz fonsav-dietil-észterből és 0,1 mól4 piridil kar boxaldehidből az 1. példában ismertetett módon 18 g (85%) mennyiségben narancsszínű olaj fór májában a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésben
Azazadién-származékból tiszta mintát kap hatunk szilikagélen végzett kromatografálással, eluálószerként etil-acetát és hexán 50 50 térfogatarányú elegyét használva. A kapóit. 165 C olvadáspontú, narancsszínű kristályok jellemző spektrumadatai a következők.
IR spektrum (KBr pasztilla): 1600, 1560 és
1420 cm 1.
NMR spektrum (CDCI3, TMS, δ). 6,5 7.5 (m4H), 8,4 (s, IH, CH= N) és 8,45 (d, 2H, a piridin AB rendszerének egy része) ppm.
(v) lépés
N (4 Pikolil) 2 (2 tienil) etil amin előállí tása
Az előző lépésben kapott nyers azadién-származékot az 5. példában ismertetett mo 35 dón nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, majd a kapott nyers terméket szilikagélen kromatog ráfiásan tisztítjuk. így 9,16 g (a kiindulási ami nometil-foszfonsav-dietil észterre vonatkoz tatva 42%-os hozam) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk hal ványsárga olaj formájában, amely levegőnek kitéve megbámul.
IR-spektrum (film): 3300, 2900, 1600 és 1440 cm1.
45 NMR-spektrum (CDCb, TMS, δ): 1,7 (s, 1H, D2O val cserélhető), 3 (t, 4H, Ar CH? CH? N),
3,8 (s, 2H, Ar-CH? N), 6,6 - 7,4 (m, 5R) és^ (d. 2H) ppm.
példa
5q N (2-Tienil) 2 (2 tienil) etil amin hidroklorid /(XXVI) képletű vegyület/ előállítása (i) lépés
N (2-Tienilidón) aminometil-foszfonsav dii zopropilészter /(XXVII) képletű vegyület/ előál55 lítása
A lépés címadó vegyületét 0,1 mól mennyiségben az 1. példa (i) lépésében ismertetett mó dón állítjuk elő.
IR spektrum (film): 1653,1260 és 1080 60 -1060 cm ’.
NMR spektrum (CDCI3, TMS, δ): 1,3 (d, 12H,
CH3----),4,05 (d, 2H, P CH2 N=), 4,75 (m,
CH32H' θ T^CH-O), 7 -7,6 (m, 3H) ós 8,35 (d, 65 1H, Ar CH=N) ppm.
-5194859 (ii). (iii) és (iv) lépések (2 Tienil) 4 (2 tienil) 2 aza 1,3 butadi én /(XXVIII) képlelű vegyület/ előállítása
A címadó vegyületet az előző lépésben ka polt kozlitermékböi az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő Metanolból végzett átkristá lyosítás ulán 13,5 g (62 %) mennyiségben 163 C olvadáspontú sárga kristályokat kapunk.
IR spektrum (KBr pasztilla): 1635(C N) cm 1
NMR spektrum (Ü6 DMSO, TMS, δ): 8,35 (s, 1H) ós 6,9 - 7,5 (m,8H) ppm.
Elemzési eredmények a C11H9NS2 képlet (molekulasúly - 219,32) alapján:
számított C%-60,27, Ηθ/ο-4,10, N%-6,39; talált: C%-60,25, H% 4,07, N%-6,40.
(v) lépés
N (2 Tienil) 2 (2 tienil) etil amin hidro klorid előállítása
Az előző lépésben kapott 10,98 g (0,05 mól) azadién származékot az 1. példában ismerte tett módon redukáljuk, majd diizopropil éterben hidrokioridsóvá alakítjuk így 11,15 g (a kiindu lási amiriometil foszfonsav diizopropil észter re vonatkoztatva 53 % os hozam) mennyiség ben a lépés es egyben a példa címadó vegyü letel kúpjuk 230 C olvadáspontú (bomlik) fe hér kristályok alakjában.
IR spektrum (KBr pasztilla): 3400, 2920, 2750,, 1440 és 1250 cm 1
NMR spektrum (D6 DMSO, TMS, δ). 6,9 7,5 (rn, 6H), 4,40 (s, 2H), 3,2 (m, 4H) és közel 9 (m, 2H, DíO-val cserélhető) ppm
Elemzési eredmények a Ci 1H13NS2.HCI képlet (molekulasúly - 259,815) alapján.
számított C% -50,86, H%-5,39, N%-5,39; talált: C%-50,90, H%-5,40, N% 5,37.
példa
N (2 Klór benzil) 2 (3 tienil) etil amin hidroklorid/(XXIX) képletű vegyület/előállítása (i) lépés
N (3 Tienilidén) aminometil foszfonsav di etilószter előállítása
A lépés címadó vegyületét 0,1 mól mennyi ségben az 1. példa (i) lépésben ismertetett mó dón állítjuk elő
IR spektrum (film) 1635, 1250 és 1050 cm '
NMR spektrum (CDCIs TMS. ó) 1,3 (t, 6H), 4 0 (m 6H). 7.2 7o (m, 3H) és 8,3 (d. 1H) ppm (ii) , (iii) es (ívj lépesek (2 Klór lenil) I (3 tienil) 2 aza 1,3 bu tadién /(XXX) képletű vegyület/ előállítása
Az 1 példában ismertetett módon eljárva, de 2 klór benzaldehidet használva 17,3 g (71%j mennyiségben a lépés címadó vegyüle tét kapjuk sárga olaj formájában, amelyet to vábbi tisztítás nélkül a következő lépésben fel használunk (v) lépes
N-(2 Klór benzil) 2 (3 tienil) etil amin hidroklorid előállítása
Az előző lépésben kapott azadién szárma zekbol az 1. példában ismertetett módon a lé pés ós egyben a példa címadó vegyületét kap juk 176 °Ó olvadáspontú fehér kristályok alak jában 15,1 g (a kiindulási aminometil foszfon sav dietilószterre vonatkoztatva 52% os ho > zam) mennyiségben.
IR spektrum (KBr pasztilla): 3400, 2900
2800 2700, 1575 és 1450 cm*1
NMR spektrum De DMSO, TMS, δ): 3,2 (s,
4H), 4,5 (4,5 (s, 2H), 6,9 - 7,8 (m, 7H) és közel 9 (m, 2H, D2O val cserélhető) ppm.
Elemzési eredmények a C13H14CINS HCI képlet (molekulasúly - 288,236) alapján: számított: C%-54,16, H%=5,24, N%- 4,85; talált: C%-54,25, H%-5,20, N%-4,79.

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű
2-(2 tienil) vagy 2-(3-tienil) etil amin-származékok képletben Rí 2 ,3 ,4 vagy 5-helyzetű és hid 0 rogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szén láncú, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsopor tót jelent, továbbá a 2 vagy 3 helyzetű ami no etil oldalláncban Ar jelentése adott eset ben halogénatommal vagy nitrocsoporttal he 5 lyettesített fenilcsoport vagy piridil , furil vagy tienilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy vala mely (II) általános képletű vegyületet a kép letben X és Y egymástól függetlenül alkil alk 0 oxi , ariloxi-, diaril vagy dialkil aminocsopor tót jelentenek valamely (III) általános képié tű karbonilvegyülettel - a képletben R| jelen tése a tárgyi kör ben megadott kondenzálunk, egy így kapott (u/) általános képletű vegyületet 5 a képletben X, Y és R i jelentése a korábban megadott - egy B M' típusú bázissal a kép letben Mh fématomot és B negatív töltésű bá zisképző csoportot jelent kezelünk, egy így kapott (V) általános képletű vegyületet — a kép θ letben R1, X, Y ós M' jelentése a korábban meg adott - hőkezelésnek vetünk alá, majd egy így kapott (VI) általános képletű vegyületet a képletben R,, X, Y és M1 jelentése a korábban megadott - egy (Vili) általános képletű karbo
5 nilvegyülettel a képletben Ar jelentése az (l) általános képletnél megadott - reagáltatunk, és végül egy így kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Rí és Ar jelentése a korábban megadott redukálunk.
0 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jel lemezve, hogy az (V) általános képletű vegyü letek (VI) általános képletű vegyületekké alaki tását 40 C ós 50 C közötti hőmérsékleten hajt juk végre.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy M4 helyén nátrium ka lium , lítium vagy magnéziumiont tartalmazó bázist használunk.
Í0
4 Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jel lemezve, hogy a (IX) általános képletű vegyü letek redukálását egy alkálifém bór hidriddel, különösen előnyösen nátrium bór hidriddel vagy kálium bór hidriddel végezzük
HU822106A 1981-06-30 1982-06-29 Process for production of derivatives of 2-/2-tienil/ and 2-/3-tienil/-ethil-amin HU194859B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8113063A FR2508454A1 (fr) 1981-06-30 1981-06-30 Procede de preparation de derives des (thienyl-2)- et (thienyl-3)-2 ethylamines et produits ainsi obtenus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU194859B true HU194859B (en) 1988-03-28

Family

ID=9260130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822106A HU194859B (en) 1981-06-30 1982-06-29 Process for production of derivatives of 2-/2-tienil/ and 2-/3-tienil/-ethil-amin

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4487931A (hu)
EP (1) EP0068979B1 (hu)
JP (1) JPS5810576A (hu)
KR (1) KR840000537A (hu)
AT (1) ATE15801T1 (hu)
AU (1) AU567283B2 (hu)
CA (1) CA1205809A (hu)
CS (1) CS239926B2 (hu)
DD (1) DD202710A5 (hu)
DE (1) DE3266524D1 (hu)
DK (1) DK152364C (hu)
ES (1) ES8306739A1 (hu)
FI (1) FI822316L (hu)
FR (1) FR2508454A1 (hu)
GR (1) GR78254B (hu)
HU (1) HU194859B (hu)
IE (1) IE53241B1 (hu)
IL (1) IL65981A (hu)
NO (1) NO155291C (hu)
NZ (1) NZ200853A (hu)
PT (1) PT75153B (hu)
SU (1) SU1145930A3 (hu)
YU (1) YU143282A (hu)
ZA (1) ZA824615B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2622191B1 (fr) * 1987-10-22 1991-06-21 Sanofi Sa Procede de preparation de la n-(chloro-2 benzyl)-2 ethylamine et produits intermediaires dans cette preparation
US4900539A (en) * 1988-12-22 1990-02-13 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Radiohalogenated thienylethylamine derivatives for evaluating local cerebral blood flow
EP0539588A1 (en) * 1990-07-05 1993-05-05 Nippon Soda Co., Ltd. Amine derivative
US5466691A (en) * 1991-08-09 1995-11-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thiophene compound

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2300090A1 (fr) * 1975-02-07 1976-09-03 Parcor Procede de preparation de derives de la thienopyridine
US4127580A (en) * 1975-02-07 1978-11-28 Parcor Process for the preparation of thieno-pyridine derivatives
IT1082336B (it) * 1977-01-27 1985-05-21 Medea Res Srl Processo per la preparazione della 5.2.clorobenzil.4 5 6 7.tetraidro tien 3 2.c.piridina
FR2508453A1 (fr) * 1981-06-30 1982-12-31 Sanofi Sa Procede de preparation de derives des (thienyl-2)- et thienyl-3)-2 ethylamines et produits ainsi obtenus

Also Published As

Publication number Publication date
FR2508454B1 (hu) 1983-12-23
EP0068979A1 (fr) 1983-01-05
DE3266524D1 (en) 1985-10-31
NO822225L (no) 1983-01-03
ATE15801T1 (de) 1985-10-15
FR2508454A1 (fr) 1982-12-31
US4487931A (en) 1984-12-11
IE53241B1 (en) 1988-09-14
IL65981A (en) 1986-04-29
FI822316L (fi) 1982-12-31
YU143282A (en) 1984-12-31
CS239926B2 (en) 1986-01-16
EP0068979B1 (fr) 1985-09-25
IE821311L (en) 1982-12-30
IL65981A0 (en) 1982-09-30
CA1205809A (en) 1986-06-10
NO155291C (no) 1987-03-11
DD202710A5 (de) 1983-09-28
DK152364B (da) 1988-02-22
AU567283B2 (en) 1987-11-19
NO155291B (no) 1986-12-01
ES514248A0 (es) 1983-06-01
PT75153B (fr) 1984-05-29
PT75153A (fr) 1982-07-01
ES8306739A1 (es) 1983-06-01
FI822316A0 (fi) 1982-06-29
DK284082A (da) 1982-12-31
JPS5810576A (ja) 1983-01-21
NZ200853A (en) 1985-09-13
SU1145930A3 (ru) 1985-03-15
GR78254B (hu) 1984-09-26
DK152364C (da) 1988-08-15
KR840000537A (ko) 1984-02-25
ZA824615B (en) 1983-04-27
AU8475382A (en) 1983-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100551501B1 (ko) 스트론튬 라넬레이트 및 이의 수화물의 산업적 합성 방법
Baldoli et al. Stereoselective synthesis of β-sultams using chiral tricarbonyl (η6-arene) chromium (0) complexes
SU1148563A3 (ru) Способ получени производных 2-(тиенил-2)- или 2-(тиенил-3) этиламина
HU194859B (en) Process for production of derivatives of 2-/2-tienil/ and 2-/3-tienil/-ethil-amin
US4458086A (en) Process for the preparation of 2-(thienyl-2)-and 2-(thienyl-3)-ethylamines
JP2632191B2 (ja) チオフエン誘導体の製造方法
AU600149B2 (en) A thiophene derivative and process for preparing the same
US4493931A (en) Process for the preparation of β-cyclo-substituted ethylamines
Coppola et al. Synthesis of some highly functionalized thiophene‐3‐carboxylates and alcohols
Del Mazza et al. Reactions of. alpha.,. beta.-unsaturated ketones with hydrogen sulfide.. gamma.-Oxo sulfides or tetrahydrothiopyranols?
JP3252484B2 (ja) ４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン誘導体の製造方法
CA1178591A (en) .delta. sun1 xx-pyrroline thiolactim ethers and a process for their preparation
US5164511A (en) Thioimideazoles useful as intermediates for preparing thiazine
EP0725070B1 (en) Process for producing methanediphosphonic acid compound
JPH08198844A (ja) スルフェニル酢酸誘導体の製造方法
SK283620B6 (sk) Deriváty kyseliny 1(2H)-chinolínkarboxylovej a spôsob ich prípravy
IE904154A1 (en) New heterocyclic chemistry
JPS6155497B2 (hu)
CS207668B2 (en) Method of making the new alpha-/substituted acetyl/-beta-aminostyrenes