DK152364B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-thienyl)- eller (3-thienyl)-ethylaminderivater - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-thienyl)- eller (3-thienyl)-ethylaminderivater Download PDF

Info

Publication number
DK152364B
DK152364B DK284082A DK284082A DK152364B DK 152364 B DK152364 B DK 152364B DK 284082 A DK284082 A DK 284082A DK 284082 A DK284082 A DK 284082A DK 152364 B DK152364 B DK 152364B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
thienyl
ppm
derivative
Prior art date
Application number
DK284082A
Other languages
English (en)
Other versions
DK284082A (da
DK152364C (da
Inventor
Isaac Chekroun
Alain Heymes
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9260130&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK152364(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of DK284082A publication Critical patent/DK284082A/da
Publication of DK152364B publication Critical patent/DK152364B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152364C publication Critical patent/DK152364C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i
DK 152364 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af thienylaminer med formlen (I)
Rl-ff\Ca 2-CH2-NH-CH2-Ar (I) hvori R"*" betegner et hydrogenatom eller en ligekædet eller S forgrenet alkoxygruppe, og Ar betegner en thienyl-, furyl-, pyridyl- eller phenylgruppe/ der eventuelt er substitueret med et halogenatom eller en nitrogruppe.
Et antal derivater med formlen (I) kendes og anvendes som mellemprodukter til fremstilling af forbindelser, der er 10 nyttige såvel inden for den kemiske som inden for den far maceutiske industri.
Blandt sådanne af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnåede derivater kan således eksempelvis nævned de derivater, som ved hjælp af kendte midler for det første (med ami-15 noethylkæden i 2-stillingen og gruppen R1 i 4- eller 5-stil- lingen) kan føre til 4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyri-dinderivater og for det andet (med aminoethylkæden i 3-stil-lingen og gruppen R^ i 4- eller 5-stillingen) kan føre til 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3^c)pyridinderivater, hvilke de-20 rivater for begges vedkommende er omhandlet i et antal fran ske patentansøgninger (de franske offentliggørelsesskrifter nr. 2.215.948, nr. 2.300,090, nr. 2.315.274, nr. 2.319.642, nr. 2.395.150, nr. 2.336.932 og nr. 2.397.417) og i dansk fremlæggelsesskrift nr. 136.653 som følge af deres terapeutiske 25 anvendelser og/eller fremgangsmåderne til fremstilling deraf.
Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 136.653 er det kendt af fremstille 2’rthienylethylaminderivater ved at følge et reaktionsforløb, som angivet i følgende reaktionsskema: 2
DK 152364B
1) + B"M· * -> //\ + B"H
\ / \ ' M
S -S
(VII*) 5 2) (VII') + CH - CH -> // l\
J,, , l, , \^CS - CH - OX
R3 R2 II
p I 1 P I I
R3 R2 (Ila) X = H eller (lib) X = M*' 10 (Ha) + Hal-S02-R^' + Base -> 3) eller V^> (11b) + Hal-S02-R^' --' 'S CH - CH - 0 SC>4 -Rj R3' R2' (IV* ) 15 4) (IV) + 2 R' *NH -} XS/^CH - C11-1® “ R{' + Ri' - NH2, HS03R-R*' R” (VI*) 20 I reaktionsskemaet har R,*1 ,RI *, R' * og R'* de i ovennævnte 1 ^ J 4 i o i fremlæggelsesskrift angivne betydninger for R , R , R og 4 R , og basen B* *M* * er af typen organolithium eller organo-natrium, idet den er eksemplificeret som butyllithium.
DK 152364B
3
Det er således ved denne kendte fremstilling nødvendigt til indføring af et metalatom i thiophens 2-stilling at anvende baser B^M'* af typen organolithium eller organonatrium. Sådanne forbindelser er uheldige og farlige at arbejde med.
5 Desuden anvendes der ved den kendte fremstilling ethylenoxid eller derivater deraf, hvilket også kræver vigtige og særdeles omfattende foranstaltninger, dersom reaktionen skal kunne gennemføres på sikker måde i industriel målestok.
Ifølge den foreliggende opfindelse gives anvisning på en i 10 forhold til kendt teknik enklere og billigere fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (I) , der kan gen·*-nemføres uden anvendelse af reagenser, der frembyder en risiko, såsom butyllithium, ethylenoxid og ethylenoxidderivater.
Den omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af derivater 15 med formlen (I), er ejendommelig ved, at man (a) kondenserer et derivat med formlen (II) ^P-CH2-NH2 (II) Y ^ hvori X og Y uafhængigt af hinanden betegner en alkyl-, aryl-, 20 alkoxy-, aryloxy-, dialkyl- eller diarylaminogruppe, således at den organiske phosphorforbindelse med formlen (II) eksempelvis kan være et phosphonat, et phosphinat, et phosphin= oxid eller et phosphonamid, med en carbonylforbindelse med formlen (III) 1 i «. ..
CH° (III) 4
DK 152364B
^ P-CH -N=C (H)-Æ^J\-R1 <IV) γ/ hvori de forskellige grupper er som ovenfor defineret, 5 b) behandler forbindelsen med formlen (IV) med en base med
Q A
formlen B M , hvori B® betegner en hydrogen-, hydroxy-, alkyl- eller ffi* alkoxyanion, og M betegner en alkali-r eller jordalkalimetalion, til opnåelse af en carbanion med formlen (V) y 0 ^ _ \"θ /Γ7\ 1 10 y/ (V) Φ 1 hvori Μ , X, ϊ og R har de Ovenfor anførte betydninger, c) omdanner carbanionen (V) til et derivat (VI) under varmepåvirkning 15 J - N - CH = CH-^ ^R1 (vi)
Ks/ Φ 1 hvori Μ , X, Y og R har de ovenfor anførte betydninger, som, om ønsket efter optagelse i vand, omdannes til en forbindelse med formlen (VII) X ^ 0 Η .,-, 20 P - N - CH = CH-/+- -VV-R1 (VII) Y \ S /
5 DK 152364 B
hvori X, Y og R1 har de ovenfor angivne betydninger, enten behandler forbindelsen med formlen VI med en carbonylforbin- delse med formlen Vin eller behandler forbindelsen (VII) i rækkefølge med en base hvori b'® betegner en hydrogen-, © hydroxy- eller alkoxyanion, og M' betegner en alkali- eller jordalkalimetalion, og med en carbonylforbindelse med formlen 5 (VIII) 0
Ar - C - Η (VIII) hvori Ar er som ovenfor defineret, til opnåelse af et derivat med formlen (IX) 10 R1^//. -\VCH - CH - N = CH - Sr hvori Ar og er som ovenfor defineret, og behandler forbindelsen (IX) med et reduktionsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen (I).
15 Omsætningerne til dannelse af forbindelserne (VI) og (VII) udføres generelt ved en temperatur mellem -78°C og +150°C, idet den nærmere betegnet under hensyn til naturen af basen Θ © B M vælges inden for intervallets højere temperaturer.
Som reduktionsmiddel i sidste trin anvendes typisk et alkali-20 metaiborhydrid.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med formlen (I) kan illustreres ved hjælp af følgende reaktionsskema: 6
DK 152364 B
a) X O
y* - ch2 - nh2 + r17^cho -> (I1) (III) 5 XN° ^P - CH - N = C(H) J^TTLr1 Ό (IV) b) 10 bV xxe f ___ (IV) -> ;p - CH - N =C(H)-if 4-X-.R1 / / / \ \ Y '\s^ (V) c> x\?, f _ 15 - N - CH = CH-jj- Apr R1 (VI) h2° 20 X^O H V ___ XP - N - CH = CH·—/^ . ^-r1 yx \ y
^ SX
(VII) 7
DK 152364 B
<3) Q A
(VII) 1) _^ R1-^/- CH=CH-N= CH - Ar
2) Ar-C- H
ff
O
5 (VIII) (IX) e) (Red.) . _ (IX) -> R-fr^-CB2 - CH2 - NH - CH2 - Ar (I) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 i hvilke formler R1, X, Y, Μ0, Μ,θ, B0 og Β,θ har den 2 ovenfor angivne betydning.
3
Fremgangsmåden kan fordelagtigt udføres som følger: 4 a) De organiske phosphorforbindelser med formlen (II)/ der 5 let kan fremstilles ved kendte fremstillingsmetoder, såsom 6 eksempelvis den af I.C.Popoff og medarbejdere beskrevne 7 (J.Org.Chem, 28, 2898 (1963)), kan omsættes med carbonylderi- 8 vater (III) i fravær af opløsningsmiddel og katalysator, idet 9 det under reaktionen dannede vand .fjernes j ved processens afslutning. Kon 10 densationen kan fordelagtigt udføres· i et opløsningsmiddel, såsom en aromatisk 11 hydrocarbon, f.eks. toluen, eller en alkohol, f.eks. ethanol, 12 hvorfra vandet kan fjernes ved hjælp af azeotropisk destil 13 lation. Kondensationen kan også fordelagtigt foretages (ud 14 fra et hurtigheds-synspunkt) i nærværelse af katalytiske mæng 15 der af en uorganisk eller organisk syre, f.eks. paratoluen® 16 sulfonsyre. Temperaturen, ved hvilken denne omdannelse fore
tages, kan variere,men for det meste ligger den mellem 20°C
8
DK 152364B
b) c) Basen ΒΘμΡ, der benyttes i disse trin, kan være et alka- limetalhydrid, typisk natrium-, lithium- eller kaliumhydrid, en organisk metalforbindelse, typisk en organisk lithiumfor- bindelse, såsom n-butyllithium, eller en organisk natrium-5 eller magnesiumforbindelse. Anvendelige er også alkalimetal-eller jordalkalimetalalkoxider, såsom natrium-, lithium-, kalium- og magnesiummethoxider, kalium-tert.butoxid og natrium- tert.amy lat. Alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxider, såsom natrium-, lithium-, kalium- og magnesiumhydroxid, kan 10 også anvendes.
θ 0
Generelt anvendes basen B M i en støkiometrisk mængde eller endog i et ringe overskud, f.eks. i et 10% overskud i forhold 1 5 til den ækvivalente mængde. Det er imidlertid også muligt at anvende en mindre mængde - endog betydeligt mindre end svarende til den støkiometriske mængde.
Det skal pointeres, at ifølge en udførelsesform for opfindel- 20 sen kan det i det tilfælde, at en støkiometrisk ækvivalent Θ ® mængde af basen B M anvendes, være fordelagtigt at undgå at isolere derivatet (VII) og at omsætte forbindelsen (VI) direkte med carbonylderivatet (VIII), således at man også Q ø undgår den yderligere tilsætning af basen B' M' .
25
Fremgangsmåden udføres generelt ved en temperatur på mellem -78°C og +150°C, og en temperatur vælges specielt under hen- θ 0 syn til naturen af basen B M inden for intervallets højere temperaturer, især ved gennemførelsen af trin c).
30
De foretrukne opløsningsmidler er ligekædede eller cykliske ethere, såsom tetrahydrofuran; hydrocarboner, typisk aromatiske hydrocarboner, såsom benzen, toluen og xylen; alko= holer; amider, typisk dimethylformamid; sulfoxider, typisk 35 dimethylsulfoxid. Det kan også være fordelagtigt, især når metalhydroxider anvendes, at arbejde i et tofasesystem (vand + opløsningsmiddel, såsom et halogeneret opløsningsmiddel.
9
DK 152364B
f.eks. dichlormethan, eller en aromatisk hydrocarbon# såsom benzen, toluen og xylenerne) i nærværelse af en faseoverføringskatalysator, typisk et kvaternært ammoniumsalt, såsom tetra-n-butylammoniumjodid, eller et phosphoniumsalt. For-5 bindeisen (VII) kan isoleres, om ønsket ved ekstraktion ef terfulgt af afdampning af det ovenfor nævnte opløsningsmiddel.
Δ φ d) Basen B' M* , der anvendes i den første del af dette tredie trin, kan vælges blandt de under b) ovenfor anførte.
Den anvendes generelt i en støkiometrisk ækvivalent mængde, 10 men kan benyttes i et ringe overskud, f.eks. et overskud på 5 eller 10% i forhold til den støkiometrisi? ækvivalente mængde.
Reaktionen gennemføres generelt mellem -20°C og +100°C, fortrinsvis inden for intervallets lavere temperaturer. De an- 15 vendelige opløsningsmidler er de opløsningsmidler, der er be skrevet i forbindelse med trin b) ovenfor.
I den anden del af dette trin omsættes carbonylforbindelsen med formlen (VIII) med reaktionsproduktet som ovenfor defineret ved en temperatur, der generelt svarer til den i den første 20 del benyttede.
e) Reduktionen af derivatet med formlen (IX) foretages fordelagtigt med et blandet alkalimetalhydrid, typisk et borhydrid, såsom natriumborhydrid eller kaliumborhydrid. Reduktionen kan udføres i et indifferent opløsningsmiddel, såsom en ether, 25 f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, eller en alkohol, f.eks. methanol eller ethanol.
DK 152364B
ίο
Reaktionen kan også gennemføres via katalytisk hydrogenering i homogen eller heterogen fase under almindeligt velkendte betingelser.
De resulterende forbindelser med formlen (I) kan derpå isole-5 res og renses i overensstemmelse med konventionelle metoder. Med henblik herpå kan det være fordelagtigt at omdanne de frie forbindelser med formlen (I) til salte deraf, f.eks. til deres syreadditionssalte, ved omsætning med uorganiske eller organiske syrer. Forbindelserne med formlen (I) kan 10 frigøres fra sådanne salte i overensstemmelse med kendte metoder .
De følgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 1.
11
DK 152364 B
Fremstilling af N-orthochlorbenzyl-2-(2-thienyl)ethylamin-hydrochlorid.
Cl ucn$u
Trin a) 10 Diethyl-N-2-thenylidenaminomethylphosphonat.
o li i
(CnH-0) . - P - CH0 - N = S S
2. o l c 15 ni en opløsning af 16,7 g (0,1 mol) diethylaminomethyl= phosphonat i 200 ml absolut ethanol sættes 11,2 g (0,1 mol) 2-thenaldehyd, hvorpå opløsningen opvarmes vinder tilbagesvaling og inddampes til opnåelse af 26 g diethy1-N-(2-then= yliden)-aminomethylphosphonat (udbytte ca. 100%) i form af 20 en gul olie, der frembringer en enkelt plet ved tyndtlags-kromatografi (silicaplade; elueringsmiddel: ethylacetat).
j C = N 1640 cm"1 IR (film) ( P = O 1250 cm”1 I P-O-C 1060 - 1080 cm"1 1 (1,35 ppm (t, 6H) NMR (CDC13)j 3,9 - 4,45 ppm (m, 6H) δ/TMS (7-7,8 ppm (m, 3H) I 8,5 ppm (d, IH)
DK 152364 B
12
Trin b), c), d) 1-(orthochlorphenyl)-4-(2-thienyl)-2-aza-l,3-butadien. r........ Cl !; L Λ.
5 -· S- ^CH = CH - N = CH "· V.
Til en suspension af 11,2 g (0,1 mol) kalium-tert.butoxid i 160 ml THF (tetrahydrofuran) sættes dråbevis en opløsning 10 af 27,9 g (0,1 mol) diethyl-N-(2-thenyliden)aminomethyl= phosphonat i 40 ml THF. I løbet af tilsætningen stiger temperaturen fra 20°C til 35°C. Ved tilsætningens afslutning opvarmes reaktionsblandingen til 40 - 45°C i 30 minutter, hvorpå en opløsning af 14,05 g (0,1 mol) orthochlorbenz= 15 aldehyd i 10 ml THF dråbevis sættes dertil. Man lader reaktionen forløbe i en time, hvorpå THF afdampes. Resten optages i ether og vand, og den vandige fase reekstraheres med ether. Etherfaserne kombineres, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til opnåelse af 17,8 g (udbytte 20 72%) 1-(orthochlorphenyl)-4-(2-thienyl)-2-aza-l,3-butadien som en orange olie, der anvendes som sådan til det efterfølgende trin.
IR (film): C = N 1640 cm"1 ( 8,6 ppm (s, IH) NMR (CDC13) ( g ppm (m_ 1H) 25 CH = N ) r Ά n rt / — ( 6,9 - 7,9 ppm (m, 8H)
Trin e) N-orthochlorbenzyl-2-(2-thienyl)ethylamin-hydrochlorid.
Til en opløsning af 10,2 g (0,15 mol) natriumborhydrid i 160 ml ethanol sættes dråbevis den ovennævnte rå azadien 30 (17,8 g) opløst i 40 ml ethanol.
DK 152364 B
13
Ved afslutningen af tilsætningen og i løbet af det tidsrum, hvor temperaturen stiger fra 20°C til 30°C, henstilles reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 2 timer, hvorpå den opvarmes til 45 - 50°C i en time. Derpå inddampes reaktions-5 blandingen, og resten optages i vand og isopropylether. Den vandige fase reekstraheres med ether, de kombinerede ether-faser vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Til den resulterende rå base, der er suspenderet i 50 ml vand, sættes dråbevis ved 50°C 8,5 ml 12N vandig saltsyre, og blan-10 dingen opvarmes derpå til 90°C. Den resulterende homogene opløsning behandles med dyrekul og filtreres. Ved køling udfælder et krystallinsk materiale. Krystallerne frafiltreres, vaskes med ionbyttet vand og tørres ved 50°C i vakuum til opnåelse af 15,9 g (udbytte 55% i forhold til det i trin a) 15 benyttede diethylaminomethylphosphonat) N-orthochlorbenzyl-2-(2-thienyl)-ethylamin-hydrochlorid som hvide krystaller.
Smp. = 143°C
( 3400 cm"1 τη ivD Λ. ui o-x i 2900 - 2600 cm”1 IR (KBr-tablet) ( , ( 1575 cm"1 20 j 1450 cm-1 (7-7,8 ppm (m, 8H) NMR (DMSO dg) [3,35 ppm (s, 4H) 6/TMS ( 4,15 ppm (s, 2H) I ca. 9 ppm (m, 2H) udskiftelige med D20· 25 Analyse: ci3Hi4 C1 NS' HC1 “ 288,36
Beregnet %: C 54,15; H 5,24; N 4,85 Fundet %: C 54,11; H 5,28; N 4,80 EKSEMPEL 2.
14
DK 152364 B
N -orthochlorbenzyl-2 [5-tert.butoxy- (2-thienyl) ]ethylamin-oxalat.
Cl 5
D -r H-N
CH I !
7 3 i >j , HOOC-COOH
CH-j - c - cr·' s
^ I
CH3
Trin a) 10 Diethyl-N-(5-tert.butoxy-2-thenyliden)aminomethylphosphonat.
O I . CH, " ' 1 (C2H50) 2 -P - CH2- n=cit ^ S o - C - CH3 15 ch3
Ved at gå ud fra 18,4 g (0,1 mol) 5-tert.butoxy-2-thenaldehyd og 16,7 g (0,1 mol) diethylaminomethylphosphonat resulterer 20 proceduren ifølge eksempel l,trin a) ,i 33,3g(U(fibytte 100%) af den omhandlede imin.
( 3000 cm 1 ! 1630 cm"1 IR (film) \ 125Q cm-l 25 I 1050 cm"1 ( 1,3 ppm (m, 15H) NMR (CDC13) ( 4 PE>m (ltl/ 6H) ,
δ/TMS < β'2 PE,m (d' IH) , J = 4 HZ , system M
^ 6,7 ppm (d, IH) , J = 4 Hz ) 30 (8,3 ppm (d, IH) , J = 2 Hz
Trin b) , c), d) 15
DK 152364B
1-(2-chlorphenyl)-4-[5-tert.butoxy-(2-thienyl)]-2-aza-l,3-butadien.
--! C1 5 il Al CH,-C-0 S CH=CH-N=CH-f J ' v c“3 10 Til en opløsning af 16,65 g (0,05 mol) dieftyl-N-[5-tert.-butoxy-(2-thenyliden) ]aminomethylphosphonat i 100 ml THF sættes dråbevis (under bevarelse af temperaturen mellem 25 og 30°C) 17,85 ml (0,05 mol) af en 2,8M opløsning af butyl=
lithium i hexan. 30 minutter efter afsluttet tilsætning 15 sættes 7 g (0,05 mol) orthochlorbenzaldehyd i 10 ml THF
til reaktionsblandingen, som derpå opvarmes til 45 - 50°C i en time, hvorpå THF af dampes. Den resulterende rest behandles ligesom i eksempel l,trin b)',c),d) til opnåelse af 10,6 g (66,5%) af en orangegul olie, der benyttes som sådan til det efter-20 følgende trin.
Trin e) N -orthochlorbenzy1-2-[5-tert.butoxy-(2-thienyl)]-ethylamin-oxalat.
Proceduren ifølge eksempel. 1, trin e) ,resulteraf i 10,7 g af den om-25 handlede amin som en gul olie, når man går ud fra 10,6 g (33 mmol) af den som ovenfor anført fremstillede 2-aza-l,3-butadien og 5,1 g (75 mmol) natriumborhydrid i 100 ml etha= nol. Til denne olie opløst i 50 ml acetone sættes dråbevis en opløsning af 3,15 g (35 mmol) oxalsyre i 50 ml acetone.
30 Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur filtreres det resulterende præcipitat fra, skylles med acetone og derpå med isopropylether, hvorefter det tørres i vakuum ved stue- 16
DK 152364B
temperatur til opnåelse af 10,4 g (udbytte 50% i forhold til diethylaminomethylphosphonatet) N-orthochlorbenzyl-2-[5-tert.-butoxy-(2-thienyl)]-ethylaminoxalat som hvide krystaller.
Smp. = 202°C (under dekomponering) 5 ( 3300 cm"1 IR (film, [2850 - 3000 cm"1 ' "1 på basen) ( 1560 cm [ 1150 cm"1
( 1,3 ppm (s, 9H) (CH3).3C
10 [ 1,7 ppm (s, IH) udskifteligt med D20 ( _ ™cl3> I 2'8ppm (S' 4H) δ/TMS 1 1 [ 3,85 ppm (s, 2H) -N-CE^-Ar ( 6,05 ppm (d, IH) Η H AB system med 15 [ 6,35 ppm (d, lH) ^ JAB = 4 Hz ( 7,2 ppm (m, 4H)
Analyse: ^17^22^1 NOS, C2H2°4' molekylvægt = 413,917
Beregnet %: C 55,13; H 5,81; N 3,38 Fundet %: C 55,25; H 5,75; N 3,36 20 EKSEMPEL 3.
N-2-furfuryl-2-(2-thienyl)ethylaminoxalat.
τ—n a-f ,
25 U Ί J -____-, HOOC-COOH
^ S
Trin a) 17
DK 1152364 B
Diethyl-N-2-thenylidenaminomethylphosphonat.
Den omhandlede forbindelse (0,1 mol) fremstilles ved hjælp af proceduren ifølge eksempel 1, trin a) .
Trin b), c), d) 5 1-(2-furyl)-4-(2-thienyl)-2-aza-l,3-butadien.
J jjL .
\ S CH = CH-N = CH Y ^ io 1—-
Til en suspension af 4,8 g (0,1 mol) natriumhydrid (50% i olie) i 100 ml THF sættes dråbevis en opløsning af 26,1 g 15 (0,1 mol) diethyl-N-(thenyliden)aminomethylphosphonat i 40 ml THF. Efter afsluttet tilsætning og i løbet af det tidsrum, hvor temperaturen stiger fra 20 til 30°C, opvarmes reaktionsblandingen til 45°C i 2 timer, og en opløsning af 9,6 g (0,1 mol) furfural i 20 ml THF sættes derpå dråbevis 20 dertil. Reaktionsblandingen omrøres derpå i yderligere 2 timer, hvorpå den behandles som beskrevet i eksempel l,trin b) ,c) ,d) ,til opnåelse af 17,85 g (udbytte 88%) af den omhandlede 2-aza- 1,3-butadien som en orange olie, der benyttes som sådan til det efterfølgende trin.
25 Trin e) N-2-furfuryl-2-(2-thienyl)ethylaminoxalat.
Den som ovenfor anført opnåede azadien, opløst i 200 ml etha= nol, behandles med 6,7 g (0,176 mol) natriumborhydrid som beskrevet i eksempel 2, trin e) . Den resulterende rå base, opløst 18
DK 152364B
i 50 ml acetone, sættes til en opløsning af 5 g oxalsyre i 50 ml acetone. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur bliver præcipitatet filtreret fra, skyllet med acetone og rekrystalliseret fra vand/ethanol (60:40) til opnåelse 5 af 17,52 g (udbytte 59% i forhold til diethylaminomethyl= phosphonatet) N-2-furfury1-2-(2-thienyl)eth ylaminoxalat som et krystallinsk materiale.
Smp. = 215°C
( 3400 cm"1 10 [ 3040 cm"1 IR (KBr-tab- J 2850 cm ] let) < 1715 «»": ( 1650 cm"1 [ 1480 cm"1 15 NMR (CDC13, på den fra oxalatet frigjorte frie base) 6/TMS: ( 1,65 ppm (s, IH) udskifteligt med D?0 ( ,_ ( 2,8 ppm (s, 4H) n ||
( k'S^CH2CH2-N
20 ( 3'65 PP“ (s- 2H)iVlcH.-H
( \Z_fZ
( 6,1 ppm (m, 2H) H |J
( *vO' I 6,6 - 7,3 ppm (m, 4H)
Analyse: Ci;lH13NOS# C2H204 = 297,324 Beregnet %: C 52,52? H 5,05? N 4,71 25 Fundet %: C 52,45? H 5,01? N 4,63 19 EKSEMPEL 4.
DK 152364B
N-orthonitrobenzyl-2-(2-thienyl)ethylamin-hydrochlorid.
N02 ΟχΓφ.-
Trin a)
Diethyl-N-2-thenylidenaminomethylphosphonat.
10 Den omhandlede forbindelse (0,1 mol) fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel 1, trin a).
Trin b), c), d) 1-(orthonitrophenyl)-4-(2-thienyl)-2-aza-l,3-butadien.
Π N0o
15 IL
^ s 'ich = ch - n = ch 1 2 3 4 5 6
Proceduren analogt med eksempel 1, trin b), c), d), resulterer i 22 g (ud 2 bytte 85%) af den anhandlede gzadi'enscrn en orange olie, der anvendes · 3 som sådan til det efterfølgende trin.
4
Trin e) 5 N-orthonitrobenzyl-2-(2-thienyl)ethylamin-hydrochlorid.
6
Til den som ovenfor anført opnåede azadien, opløst i 200 ml ethanol, sættes portionsvis 11,56 g (0,17 mol) inatriumbor= hydrid, idet temperaturen holdes under 25°C. -Reakticnsblan- 20
DK 152364B
dingen omrøres derpå i 2 timer ved stuetemperatur, hvorpå den udhældes i en liter vand og ekstraheres med chloroform.
Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsul= fat og inddampes til opnåelse af basen som en gul olie, 5 der omdannes til hydrochloridet i ethanol. Det resulterende præcipitat rekrystalliseres fra ethanol til opnåelse af 18,2 g (udbytte 61% i forhold til diethylaminomethylphospho= natet) N-orthonitrobenzyl-2-(2-thienyl)ethylamin-hydrochlo= rid som hvide krystaller.
10 Smp. = 168°C
( 3450 cm"1 I 3000 - 2900 cm"1 IR (KBr-tab- ! 2700 Cm .
, . . 1560 - 1525 cm"1 let) ( , 15 ( 1450 cm j 1340 cm"1 NMR (CDClg, på den fra hydrochloridet frigjorte base) δ/TMS: ( 1,65 ppm (s, IH) udskifteligt med Do0 ( 2 1 2 3 4 5 6 ( 2,9 ppm (t, 4H) || l· 2
( ^SyNCH2CH2-N
3 j 4 ppm (s, 2H) N-CH2-Ar 4 ( 6,7 - 7,9 ppm (m, 7H) aromatisk 5
Analyse: C13H14N2OS, HC1 = 298,773 6
Beregnet %: C 52,26; H 5,06; N 9,38
Pundet %: C 52,28; H 5,03; N 9,31 21 EKSEMPEL 5.
DK 152364 B
N-(4-picoly1)-2-(2-thienyl)ethylarain.
•i i'
‘ « ; - Λ .«'•V
v -V .-‘V, / 5 "s' ^ m }' Il
..X K
Trin a) 10 Diethyl -N-(2-thenyliden)aminomethylphosphonat.
Titelforbindelsen (0,1 mol) fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1/ trin a).
Trin b), c), d) 1-(4-pyridyl)-4-(2-thienyl)-2-aza-lf 3-butadien.
15 ! ; 20 Ved at gå ud fra 0,1 mol diethyl-N-(2-thenyliden)aminomethyl= phosphonat og 0,1 mol 4-pyridylcarboxaldehyd fører proceduren i-følge eksempel l,trin b), c), d), til 18 g (udbytte 85%) af ovennævnte aza-dien som en orange olie, der benyttes som sådan til det efterfølgende trin.
25 En ren prøve af azadienen opnås ved hjælp af kromatografi over silica (elueringsmiddel: ethylacetat/hexan 50:50).
De resulterende orange krystaller har følgende egenskaber: 22
DK 152364B
Smp. = 165°C
( 6,5 - 7,5 ppm (m, 7H)
NMR (CDC13) I 8,4 ppm (s, IH) CH = N
<S/TMS ( 8,45 ppm (d, 2H) del A af pyridin AB
5 systemet ( 1600 cm 1 IR (KBr-tab- ( 1560 om-l let) ( 1420 om"1
Trin e) 10 N-(4-picolyl)-2-(2-thienyl)ethylamin.
Den som ovenfor anført opnåede rå azadien reduceres med na= triumborhydrid under betingelserne beskrevet i eksempel l,trin e}. hvorved der efter rensning ved hjælp af kromatografi over silicagel opnås 9,16 g (udbytte 42% i forhold til diethyl= 15 aminomethylphosphonatet) af titelforbindelsen som en lysegul olie, der bliver brun ved udsættelse for luft.
( 3300 cm"1 [ 2900 cm"1 IR (film) ( 16Q0 cm“l 20 j 1440 cm"1 ( 1,7 ppm (s, IH), udskifteligt med Ώ^Ο NMR (CDC1,) ( 3 Ppm (t' 4H)
θ/TMS ( 3,8 ppm (s' 2H) Ar’c52"N
I 6,6 - 7,4 ppm (m, 5H) 25 (8,4 ppm (d, 2H) EKSEMPEL 6.
: DK 152364B
23 N- (2-thenyl) -2- (2-thienyl) ethylaxnin-hydrochlorid.
_ /\/S\
5 i I H’N I
I I J __ , HC1
Trin a)
Diisopropyl-N-2-thenylidenaminomethylphosphonat.
o ] j~
10 [(CH3)2CHO]2 - p - ch2 - N = CH
Titelforbindelsen (0,1 mol) fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel 1, trin a) .
(. 1635 cm"1 IR (film) J 1620 cm"1 15 ( 1080 - 1060 cm"1 CH, ( 1,3 ppm (d, 12H) > ( CH3 ( 4,05 ppm (d, 2H) P-CH9-N= NMR (CDC13) ( c Å 20 δ/TMS j 4,75 2H^ c^CH-0 I 7 - 7,6 ppm (m, 3H)
( 8,35 ppm (d, IH) Ar - CH = N
24
DK 152364B
Trin b), c), d) 1-(2—thienyl)-4-(2-thienyl)-2-aza-l,3-butadien.
^ S' CH = CH - N = CH -f, |1 5 J_
Fremgangsmåden ifølge eksempel l,trin b) ,c) ,d), fører efter krystallisation fra methanol til 13,5 g (udbytte 62%) af ovennævnte 10 azadien som gule krystaller.
Smp. = 163°C
IR (KBr-tablet): C = N 1635 cm"1 NMR (DMSO dfi) J 8/35 ppm *S' 1H* I 6,9 - 7,5 ppm (m, 8H) 15 Analyse: cnH9NS2 = 219,32
Beregnet %: C 60,27; H 4,10; N 6,39
Fundet % C 60,25; H 4,07; N 6,40
Trin e) N-2-thenyl-2-(2-thienyl)-ethylamin-hydrochlorid.
20 Ved at gå ud fra 10,95 g (0,05 mol) af den som ovenfor anført fremstillede azadien fører proceduren ifølge eksempel l,trin e), efter omdannelse til hydrochloridet i isopropylether til 11,15 g (udbytte 53% i forhold til diisopropylaminomethyl= phosphonatet) N-2-thenyl-2-(2-thienyl)-ethylamin-hydrochlorid 25 som hvide krystaller.
Smp. = 230°C (under dekomponering) 25
DK 152364 B
( 3400 cm"1 j 2920 cm"1 IR (KBr-tab-^ 2750 cm-l let) j 1440 cm"1 ( 1250 cm"1 5 ( 6,9 - 7/5 ppm (m, 6H) NMR (DMSO dg)I 4,40 ppm (s, 2H) 6/TMS ( 3,2 ppm (m, 4H) I ca. 9 ppm (m, 2H) udskiftelige med D20
Analyse: ciiHi3N£’i2' HC1 = 259,815 10 Beregnet %: C 50,86; H 5,39; N 5,39
Fundet % C 50,90; H 5,40; N 5,37 EKSEMPEL 7.
Fremstilling af N-orthochlorbenzy1-2-(3-thienyl)ethylamin-hydrochlorid.
nO ΓδΊ
Cl 20 Trin a)
Diethy1-N-3-thenylidenaminomethylphosphonat.
Titelforbindelsen (0,1 mol) fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel 1, trin a) .
( 1635 cm"1 25 ir (film) j 1250 cm"1 ( 1050 cm"1 26
DK 152364B
( 1,3 ppm (t, 6H) NMR (CDC13) ( 4 ppm (m' 6H) δ/TMS ( 7,2 " 7/6 ppm (m' 3H) I 8,3 ppm (d, IH) 5 Trin b), c), d) 1-(orthochlorphenyl)-4-(3—thienyl)-2-aza-l,3-butadien.
—--.-Æ) 10 ϋ JJ c/ ^ s .Proceduren ifølge eksempel l,trin b) ,c) ,d) ,men under anvendelse af ortho-chlorbenzaldéhyd, fører efter behandling til 17,3 g (udbytte 71%) 2-aza-l,3-butadien som en gul olie, der omsættes 15 som sådan i det efterfølgende trin.
Trin e) N-orthochlorbenzyl-2-(3-thienyl)ethylamin-hydrochlorid.
Behandling af det som ovenfor anført fremstillede produkt son beskrevet i eksempel l, trin e), fører til 15,1 g (udbytte 52% 20 i forhold til det i trin a) benyttede aminomethylphosphonat) af hydrochlorid-titelforbindelsen som hvide krystaller.
Smp. = 176°C
( 3400 cm"1 j 2900 cm"1 25 IR (KBr-tab- ( 2800 - 2700 cm”1 let) j 1575 cm"1 ( 1450 cm-1
DK1152364B
27 ( 3,2 ppm (s, 4H) | 4,05 ppm (s, 2H) NMR (DMSO dj ( 6,9 - 7,8 ppm (m, 7H) ° (
^ ca. 9 ppm (m, 2H) udskiftelige med D2O
5 Analyse: C13H14 Cl NS, HC1 = 288,236
Beregnet %: C 54,16; H 5,24; N 4,85
Pundet %: C 54,25; H 5,20; N 4,79 EKSEMPEL 8.
Fremstilling af N-orthochlorbenzyl-2-(2-thienyl)ethylamin-10 hydrochlorid.
Trin a)
Isopropyl-N-2-thenylidenaminomethylphenylphosphinat.
^ S X CcHr 6 5
Titelforbindelsen (0,1 mol) fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel 1, trin a).
20 ( 1625 cm"1 IR (film) C=N( 1430 cm 1 ( 1200 ciri (( 980 cm-1 ( 1,4 ppm (dd, 6H) 25 S 4,15 ppm (d, 2H) NHR (CDCI3) < 4>75 ppm (m, 1H) S/TMS < 7 - 8 ppm (ro, 8H) ( 8,25 ppm (d, lH) ( 28
DK 152364 B
Trin b), c)
Isopropylphenylphosphinat-N-[β-(2-thienyl)vinyl]amid.
Ip\ ?
U >—CH = CH - N - P
Gående ud fra 0,1 mol af den som ovenfor anført -fremstillede 10 imin fører proceduren ifølge ekserrpel l,trin b), -c), til 18,6 g (udbytte 60,5%) af titelforbindelsen som krystaller.
Smp. = 125°C
( 3400 - 3150 cm'1 IR (KBr-tab- { 1650 cm"i 15 let) < 1220 j 1000 cm-1 ( 1,35 ppm (d, 6H) NMR (CDC1 ) ( 4'8 (,n' δ//ΤΜ3 ( 5,9 ppm (m, IH) 20 I 6,2 - 7 ppm (m, 4H)
(7—8 ppm (m, 6H) hvoraf ét er udskifteligt I med D2O
Trin d) l-orthochlorphenyl-4-(2-thienyl)-2-aza-l,3-butadien.
25 Til Θη suspension af 0,06 mol natriumhydrid (50% i olie) i 50 ml THF sættes dråbevis en opløsning af 0,06 mol af det i det foregående trin fremstillede phosphonat i 20 ml THF. Efter afsluttet tilsætning forøges reaktionsblandingens tem-

Claims (5)

10 En gennem en silicasøjle renset prøve (elueringsmiddel: hexan/ ethylacetat 95%:5%) viser, at det således opnåede produkt er identisk med det i eksempel latrin d), fremstiIlede. IR og NMR: identisk med IR og NMR for produktet fremstil let ifølge eksempel 1.
15 Samme Rf ved LPC, GPC og TLC som Rf for produktet fremstillet ifølge eksempel 1. Trin e) N-orthochlorbenzyl-2-(2-thienyl)ethylamin-hydrochlorid. Reduktion af den i det foregående trin opnåede azadien 20 fører under de i eksempel 1, trin e), beskrevne betingelser til 14,7 g (udbytte 51% i forhold til amino- methylphosphinatet) orthocnlorbenzyl-2-(2-thienyl)ethylamin-hydrochlorid, hvis fysiske og spektrale egenskaber samt analyseegenskaber er identiske med de egenskaber, der gælder 25 for den i eksempel 1 opnåede forbindelse. Patentkrav. 1 1 / / \ \ Fremgangsmåde til fremstilling af 2—(2—thienyl)— eller (3-thienyl)ethylaminderivater med formlen (I) DK 152364 B hvori R^" betegner et hydrogentaom eller en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe, og Ar betegner en thienyl-, furyl-, pyridyl- eller phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom eller en nitrogruppe, kendetegnet ved, 5 at man kondenserer et derivat med formlen (II) X^O p - CH2 - NH2 (II) hvori X og Y uafhængigt af hinanden betegner en alkyl-, alk= oxy—, aryl-, aryloxy-, diary1- eller dialkylaminogruppe, med en carbonylforbindelse med formlen (III) R1 CHO
10 JT \\ (III) hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, til opnåelse af en forbindelse med formlen (IV) - CH^- N == CH -# -Vy~R (IV) Y' hvori X, Y og R1 har de ovenfor anførte betydninger, behand- 15 ler forbindelsen (IV) med en base med formlen B M , hvori Θ ii B betegner hydrogene, hydroxys, alkyl- eller alta^aram, og M betegner en alkali- eller jordalkali^etalion, til opnåelse af en garbanipn med 'formlen' ' (VI DK 152364 B M® x\" θ /7 \\ 1 Np - CH - N = CH -jf -\\-R (V) hvc?r± $®,X,Y cg har1 de ovenfor anførte betydninger, omdanner 5 forbindelsen (V) til et derivat med formlen (VI) X\" e /T7\ i <VI) P - N - CH = CH -Η- -γγ- R \s/ ® 1 10 hvori Μ , X, Y og R har de ovenfor anførte betydninger, under varme indvirkning, son, an ønsket efter optagelse i vand, omdannes til et derivat med formlen (VII) . /Π\ i (VII) P - N - CH = CH -j-f- -\V-R 15 ^ hvori X, Y og er som ovenfor defineret, enten behandler forbindelsen med formlen VI med en carbonylforbindelse med formlen VIII eller behandler forbindelsen (VII) i rækkefølge 0 Λ 0 20 med en base B’ M' , hvori B' betegner en hydrogen-, hydroxy- eller alkoxyanion, og M' betegner en alkali- eller jordalka-limetalion, og med en carbonylforbindelse med formlen (VIII) DK 152364B O Ar - C - Η (VIII) hvori .Ar er som ovenfor defineret* til opnåelse af et derivat med formlen (IX) R1-U- AV CH=CH-N= ζ)Η-Ar U y (ix) hvori Ar og lA er som ovenfor defineret, og behandler for-5 bindeisen (IX) med et reduktionsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen (I).
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen mellem den organiske phorphorforbindelse (II) og carbonylforbindelsen(III) katalyseres ved tilstedeværelsen 10 af en uorganisk eller .organisk syre .
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omdannelsen af carbanionen med formlen (V) til et derivat med formlen (VII) udføres i en enkelt operation uden isolation af det intermediære derivat med formlen (VI). 1
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at M er en 'metalion valgt blandt natrium-, lithium-, kalium-og magnesiumionen. DK 152364 B
5. Fremgangsmåde ifølge krav 17 kendetegnet ved/ at reduktionen af derivatet med formlen (IX) ^foretages med et blandet alkalimetalhydrid.
DK284082A 1981-06-30 1982-06-24 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-thienyl)- eller (3-thienyl)-ethylaminderivater DK152364C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8113063A FR2508454A1 (fr) 1981-06-30 1981-06-30 Procede de preparation de derives des (thienyl-2)- et (thienyl-3)-2 ethylamines et produits ainsi obtenus
FR8113063 1981-06-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK284082A DK284082A (da) 1982-12-31
DK152364B true DK152364B (da) 1988-02-22
DK152364C DK152364C (da) 1988-08-15

Family

ID=9260130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK284082A DK152364C (da) 1981-06-30 1982-06-24 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-thienyl)- eller (3-thienyl)-ethylaminderivater

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4487931A (da)
EP (1) EP0068979B1 (da)
JP (1) JPS5810576A (da)
KR (1) KR840000537A (da)
AT (1) ATE15801T1 (da)
AU (1) AU567283B2 (da)
CA (1) CA1205809A (da)
CS (1) CS239926B2 (da)
DD (1) DD202710A5 (da)
DE (1) DE3266524D1 (da)
DK (1) DK152364C (da)
ES (1) ES8306739A1 (da)
FI (1) FI822316L (da)
FR (1) FR2508454A1 (da)
GR (1) GR78254B (da)
HU (1) HU194859B (da)
IE (1) IE53241B1 (da)
IL (1) IL65981A (da)
NO (1) NO155291C (da)
NZ (1) NZ200853A (da)
PT (1) PT75153B (da)
SU (1) SU1145930A3 (da)
YU (1) YU143282A (da)
ZA (1) ZA824615B (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2622191B1 (fr) * 1987-10-22 1991-06-21 Sanofi Sa Procede de preparation de la n-(chloro-2 benzyl)-2 ethylamine et produits intermediaires dans cette preparation
US4900539A (en) * 1988-12-22 1990-02-13 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Radiohalogenated thienylethylamine derivatives for evaluating local cerebral blood flow
WO1992000964A1 (en) * 1990-07-05 1992-01-23 Nippon Soda Co., Ltd. Amine derivative
US5466691A (en) * 1991-08-09 1995-11-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thiophene compound

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4127580A (en) * 1975-02-07 1978-11-28 Parcor Process for the preparation of thieno-pyridine derivatives
FR2300090A1 (fr) * 1975-02-07 1976-09-03 Parcor Procede de preparation de derives de la thienopyridine
IT1082336B (it) * 1977-01-27 1985-05-21 Medea Res Srl Processo per la preparazione della 5.2.clorobenzil.4 5 6 7.tetraidro tien 3 2.c.piridina
FR2508453A1 (fr) * 1981-06-30 1982-12-31 Sanofi Sa Procede de preparation de derives des (thienyl-2)- et thienyl-3)-2 ethylamines et produits ainsi obtenus

Also Published As

Publication number Publication date
DK284082A (da) 1982-12-31
YU143282A (en) 1984-12-31
PT75153B (fr) 1984-05-29
US4487931A (en) 1984-12-11
AU567283B2 (en) 1987-11-19
EP0068979B1 (fr) 1985-09-25
NO155291C (no) 1987-03-11
GR78254B (da) 1984-09-26
ATE15801T1 (de) 1985-10-15
HU194859B (en) 1988-03-28
IE53241B1 (en) 1988-09-14
ES514248A0 (es) 1983-06-01
DE3266524D1 (en) 1985-10-31
FR2508454B1 (da) 1983-12-23
IL65981A (en) 1986-04-29
DD202710A5 (de) 1983-09-28
JPS5810576A (ja) 1983-01-21
PT75153A (fr) 1982-07-01
DK152364C (da) 1988-08-15
EP0068979A1 (fr) 1983-01-05
FI822316A0 (fi) 1982-06-29
SU1145930A3 (ru) 1985-03-15
KR840000537A (ko) 1984-02-25
CA1205809A (en) 1986-06-10
FR2508454A1 (fr) 1982-12-31
ZA824615B (en) 1983-04-27
IE821311L (en) 1982-12-30
NO155291B (no) 1986-12-01
CS239926B2 (en) 1986-01-16
IL65981A0 (en) 1982-09-30
FI822316L (fi) 1982-12-31
NZ200853A (en) 1985-09-13
ES8306739A1 (es) 1983-06-01
AU8475382A (en) 1983-01-06
NO822225L (no) 1983-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291368B6 (cs) Způsob a meziprodukty pro přípravu 1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu
JPH10114724A (ja) 新規置換ビフェニル又はフェニルピリジン化合物、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物
EP1506190A1 (en) (imidazol-1-yl-methyl)-pyridazine as nmda receptor blocker
RU2024522C1 (ru) Производные дипиридо-диазепина и их фармакологически переносимые соли, обладающие биологической активностью
DK1723156T3 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af pyridinderivater
NO135243B (da)
DK152364B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-thienyl)- eller (3-thienyl)-ethylaminderivater
SU1148563A3 (ru) Способ получени производных 2-(тиенил-2)- или 2-(тиенил-3) этиламина
KR900004040B1 (ko) 치환된 피리딘의 제조방법
US4458086A (en) Process for the preparation of 2-(thienyl-2)-and 2-(thienyl-3)-ethylamines
Haase et al. N-Heteroarylphosphonates, Part II. Synthesis and reactions of 2-and 4-phosphonatoquinolines and related compounds
NO157782B (no) AnalogifremgangsmŸte for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater med et pyridoringsystem hvor de to ringsystemer har et felles n-atom.
Rose 2‐Aryl‐substituted 4H‐3, 1‐benzoxazin‐4‐ones as novel active substances for the cardiovascular system
FI98462C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,11-tetrahydrobentso[6,7]syklo-okta[1,2-b]tiofeeni-6,11-imiinien ja 6,11-dihydrobentso[6,7]syklo-okta[1,2-b]tiofeeni-6,11-imiinien valmistamiseksi ja siinä käyttökelpoinen välituoteyhdiste
US4493931A (en) Process for the preparation of β-cyclo-substituted ethylamines
Mitkin et al. Indoles from 3-nitropyridinium salts: an extension of the transformation method on 5-substituted indoles
CS207788B2 (en) Method of making the new aminoderivatives of the 3-alcyl-5/2-hydroxystyryl/isoxazoles
AU596831B2 (en) Pyridine derivatives
JP3902801B2 (ja) ビフェニル誘導体
NO780100L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av (1,1-ditienyl-(3)-1-hydroksy-propyl-(3))-(1-fenyl-1-hydroksy-propyl-(2))-amin og (1. ,1-ditienyl-(3-propen-(1)-yl-(3))-(1-fenyl-propyl-(2))-amin
CS207668B2 (en) Method of making the new alpha-/substituted acetyl/-beta-aminostyrenes
PL53336B1 (da)
JPWO2003070722A1 (ja) イミダゾール誘導体の改良製法およびその新規中間体
LV14080B (lv) Citostatiski 1-acilazirid&amp;imacr;na oks&amp;imacr;mi

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed