DE2020762A1 - Azainden-3-niedrigaliphatische-Saeuren und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Azainden-3-aiedrigaliphatische-Säuren und Verfahren

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azaindenverbindungen, insbesondere solche Azaindene, bei denen die Aza-Funktion in der 4-, 5-, 6- oder 7-ßtellung substituiert ist. Ganz besonders betrifft die Erfindung a-Ci-Aralkyliden- oder HeteroarallE7liden-azBindex^>3-niedrigaliphati8che Säuren sowie ihre Salze, Amide und Ester. Die bevorzugte Klasse von Azaindenen sind die 4~, 5-, 6- und 7-Azaindenνerbindungen der Formel:

- 1 -. 00 9*8 4 6/1

12743 1

in der (a), Cb), (c) und (d) jeweils aas der Gruppe O and N ausgewählt sind, wobei nur einer der genannten Beete (a), (b), (c) und (d) zu irgendeiner Zeit H bedeutet« und in der bedeuten:

Hj Aryl oder Heteroarylj

B₂ Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Haiogenalkyl, Alkylthlo oder Arylthio;

H, Wasserstoff, Kiedrigalkyl, Halogen-niedrigalkyl, Fluor, Amino, Acylamino, Dialkylamino, B-Morpholino, Alkenyl, Aralkylthio, Hydroxy oder Alkoxy oder susaraea mit B'~ ein Methylen;

E¹, Wasserstoff oder Susannen ait B* ein Methylen;

B und Bg jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Vitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Dialkyl· aminoalkyl, SuIf aayl, Alkylthio, Hereapto, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Halogen, CJyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Oarbamido., Aryl, Halogenalkyl, Alkenyl oxy, Aralkyloxy, Alkenyl, Aryloxy, Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy und

η Hydroxy, ffiedrigalkoxy, substituiertes Viedrigalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, R-Morpholino, j^ydroxyalkylamino, Aminoalkylamino oder die Gruppe OKö, in der He ein Kation bedeutet! wie auch die 2,3-Bihydro-Derivate der genannten Verbindungen·

Die oben beschriebenen Azaindenverbindungwi besltsen einen hohen Grad an entsündungshemmender Wirkeaekeit. Sie sind bei der Behandlung von arthritiechen und derfluttologiechen Störungen oder (UinHchen Zustanden, die auf ent»ündungwhe«aende Arzneimittel insprechen, von Wert. Die Aiaindene besitzen auch einen nü;sllchen Grad en pnalgetiseher und anti-pyretischer Wirke· akeit» Wm dim© Zwecke» wurden dl« erfindsimgf«

&m& iß fskblttti» oder'

b§ 1 9 6S

Kapseln verabreicht; die optimale Dosis hangt dabei von der speziell verwendeten Verbindung und der Art und. Heftigkeit des behandelten Zustandes ab» Orale Dosierungsniveaus der Gross enordnung von 10 bis 2000 mg Je !Tag sind bei, der Eontrolle der oben angegebenen Zustände nützlich. Die Verbindungen können für die Herstellung von Tabletten oder Kapseln mit üblichen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern vermischt werden· Sie können auch lokal, rektal oder parenteral verwendet werden, wobei herkömmliche Hilfsmittel, Vehikel und Träger, die dem Fachmann bekannt sind, beim Ansetsen solcher Präparate Verwendung finden können. Auch hier wiederum haben sich Dosierungen der GrSssenordntmg von 10 bis 2000 mg Je Sag wlrfcsem erwiesen. Auster bei der Behandlung von Warmblütern, wie Hausen, Batten ufiw·, sind die erfindungsgem&ssen entzündungshemmenden Verbindungen bei der Behandlung von Menschen wirksam· Bevorzugte Dosierungen bei der Behandlung von Menschen und Tieren reichen von 0,3 bis 100 mg/kg KSrpergtwieht je nach der speziell verwendeten Verbindung und der Art und Heftigkeit des behandelten Zustandes·

Die für das erfindungsgen&sse Verfahren verwendeten Verbindungen sind a-d-Araikyliden- oder -Heteroaralkylidenasainden)-5-aliphatieche Staren» insbesondere Verbindungen der oben angegebenen Formel (A). Die ßubstituenten in der I-Stellung sind Aralkyliden- oder HeteroairalkyIiden-Gruppen, die von aromatischen oder heterocyclischen, aromatischen Aldehyden abgeleitet sind· In der bevorzugten Verbindungsklasse tragen dies« Aldehyd« mindestens einen funktionellen Substituenten, vorzugsweise in der p-Stellung. Der Ausdruck "funktioneller Subetituent" bedeutet einen anderen Substituenten als Wasserst off oder Alkyl, d· h. einen Substituen- ' ten, dessen Polarität und allgemeiner Charakter die Elektro-

■ - 3-009846/T96S

nenverteilung in eier Asyl« oder" Heteroarylgruppe beeinflussen und dadurch «ine Aktivierung v©n einigen Stellungen und/ oder Inaktivierung von anderen bewirken· In die 2-ßtellung dee XndenkeroB kann man eine Änssahl von Suhstituenten, wie 11SyI, Aralkyl-s Aryl« Alkoagr,' Arylthio, I&tro, Amino, Dialkylsmino αβν· _t bringen oder die 2-fltellung unsubstituiert lassen, in welchem falle B₂ Wasserstoff wird· In der bevorzugten Hasse sollte Hp ein© andere' Be&©äLtung als Wasserstoff haben.

Da dies© muss die

Säuren sind,

Säiire-Seitenkette mit der aliphatischen

eine Essig» oder ProaiAer© Niedrigali-

!©lere iHkeaeSuren, wie auch

aliptefeis©!.© Sau?©»,, wL® Gyelopr@paa*»ear"bonsäwren,

tsauTQ^lerivato ₀ Äe sie ©"beä" aatem besetelölbea "w©r4eac. In nicht aar die und Salze»

fisams fcgaa 1 "bis 3 Substituenten » ÄSyl_? Alkosy, Stickstoff- ±ea®ii© fimktionelle Carbonufgezählt mirdön. wßä weiter 'Ä'fiadiiags'bez'eich fallen. sdaäera auch die Ester, Amide

Die erfinäiaagegeaSseea Te^dnOuBeen kSanea isaeh einer ¥ielf alt von Axbeiteweieen hergestellt werden. ~ Das Ausgangsmaterial fur ©ines der Teriataen, Äe "bei der praktischen Durchführung äer vorlisgendea Ecfindiwg goosii¥enden sind, kann wie folgt dargestellt

009846/1866

COOB

(I)

Diese Verbindung iet bekannt und kann nach der in Jour. Aa« Chem. Soc. 77* (1955) 1035» angegebenen Arbeitsweise unter Vervendung von Ausgangsstoffen und Zwischenprodukten, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden«

[ . OBlQiNAl INSPECTED

Q89&171&66

12743

(II)

glieaschema I

(HI)

(IV)

lit

COgB H

Gr-

COgR

CE₂C(COgR)₂

(V)

\f

(VII)

ORIGINAL INSPECTID

« I

!■ ■ t e<

127^3 Ψ

Äquivalentes .

Z ■■ Halogen -(Cl, Bp₄ P)

R - Yeresterungsgrappe (gewöhnlich Methyl, Ithyl oder Bensjl) B^ hat ale oben angegebene Bedeutung (es 1st ein anderer Best ale E and Halogen).

Re akt ernten?

(1) POCl-, 120° ,4 Stunden; in serstossenes Eis gieseen /?oar· Grg. Ohem. iä. ^3 (195^iT

(2) K-Brai^^cciniai4, Eensoylperoxia, CCl^, Rückfluss, Z^oor. örg· CJhern, j£, (195*) .i€ßT»

C5) Ka-SaIa des BtStaylmalonats, wasserfreies Beneol, ELewasser, konzentrierter KCl ^our. imer· Qhea. Soc» 22.»

(4) H₂, Palladi'jffli~auf«Holzkohle, 3,16 kg era² (*£'$·*»!·), Eaoateapsi'atur·

(5) 2«JLliottet^lthielat_t Hai»iteep©r&ttir\ BückfIoeis,, HI»»

Es zeigt sich, also, dass das Auagangematerial (1) durch ?erbindungen V (% * Hal), VX (S^ - H) xm&Ytl (B₆ « andere Bedeutung als Halogen and H) dargestellt

erfindungagemassen Verbindungen werden folgendenaaesen hergestelltt -

-7- ■ ■■ ■ 00 9 8 4 8/1966 ORIGINAL INSPECTED

Fliesecliema ΙΪ

(a) Herstellung von erfindungsgemassen Verbindungen, bei denen Bg die oben angegebene Bedeutung hat (eine andere Bedeutung als Halogen);

XI

ORIGINAL INSPECTED

12743

,COOH

(A)

_λ - 9-

009846/1966

40

12743

Cb) wenn R₆ Halogen bedeutet, verlauft die Beaktion wie folgt:

Halogen

8b

Halogen-

Halogen

Halogen

Halogen

HCO₂E

Halogen

009846/1966 - 10 ~

-CECO₂E

ORIGINAL INSPECTED

4(

H₁ Η,ρ Hg, H- und Bg haben die oben angegebenen Bedeutungen. £ - Vereeterungsgruppe, gewöhnlich Methyl, Äthyl oder Benzyl·

(6) HaB, Benzol unter N₂' Sieden unter Rückfluss, Abkühlen, Abtrennen der Bensolschicht und Trocknen (Jour· imer· Ohen. Soc. 2£, (1955) 1035)·

(7) MeI, HaOit, Sieden unter Rückfluss, Verdampfen dee LS-eungsaittels·

(R₂ - CEL-); unter Anwendung derselben Arbeitsweise wird Bensylbroaid verwendet, ua

- sa erhalten.

(8a) BOl (8b) KWl₅

(9) Reformatsky-Reaktion: Zn in einem inerten Lösungemittel, Hitse

(10) P₂O₅

(11) UnsetBung mit Aldehyd oder Keton unter Vervendung von starker Base ein Katalysator (K-t-butoxid oder irgendeines Alkoxids, VaOH₄ KOH, HaHH₂ usw·), wobei, falls erforderlich, erwärmt wird, um das Carbanion «α bilden, in LBsungBmittelii, wie in flüssigem Aamoniak, ■Dimethylformamid, 1,2-Diaetho3cyathan, I^rridin und wässrigea Alkohol· .

(12) Zur Gewinnung der freien Mure (H * OE) wird der Ester mit WOB. behandelti ee wird erwärmt; BCl wird bis but sauren Reaktion sugegebent es wird abgekühlt. Se sei bemerkt, dass Salse, andere Steter and Amide aus a&se freien Säure unter Anwendung von Methoden, die %m

009846/196S original iNSPecTEO

12743

bekannten Stand der Technik gehören, hergestellt werden

können·

(c) Es sei bemerkt, dass Azaindene, bei denen R^, Rc und Rg Wasserstoff bedeuten, aus der Verbindung XIa auf dem Wege über die folgende Arbeitsweise hergestellt werden können:

XIa

XIb

Die Herstellung der Axaindene der Formel

CCOH

wird durch Behandeln der Verbindung XIb gemäss den Arbeitsweisen (10), (11) und (12) bewirkt.

(9a) H₂) Palladium-auf-HolBkohle, 3 »16 kg/cm , Raumtemperaturen.

In ähnlicher Weise können ringsubstituierte Pyridon-Derivate der Verbindung (II) bei der Herstellung der erfindungsgeuässen Verbindungen Verwendung finden. Beispielsweise können

- 12 -009846/1966

substituierte fyridone der Formel

Halogen

n *. v-CO

deren Herstellung in Jour« Qrg. Chem, J&, (195^)» 183» angegeben ist, gemass den Arbeitsweisen der Fliesschemata I und II für die Herstellung von Verbindungen der Formel. .

Halogen

.-CHCO₂H

XVI

Halogen'

verwendet werden· Ausserdem kann das in verschiedener Weise substituierte Pyridon (xv) weiter für die Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen gemäes der folgenden Arbeite« weise verwendet werden·

- 13 -

009846/1966

12743

Fliesschema III

CO,

XVI

CO₂R

Cl''^>*K ^CH,

XVII

CO₂R

03/^IKXCH₂C(CO₂R)₂

XIX

!XX

CH₂Br

XVIII

009846/1966

ente s

R, H₂ und Be haben die oben angegebenen Bedeutungen· Be^Vtanten ι

(1) Kupfer (I )-eyanidt Dimethylformamid, Bückfluss, Abkühlen, PeCl^-HCl-Löeong, filtrieren des Hederschlages (Bc -Cyan).

(2) FOCl₃ (Jour. Ctrg. Ghea. Ji, (195^) 183)

(3) BroBierung; (Jour. Qrg. Chee. 1^., (195*) 183)

(4) NatriumealB des Diäthylmalonats (Jour· Aaer. Chem. Soc. 22» (1955) 1635).

Die Verbindung (XXZ) kann dann bei der Herstellung der folgenden Klassen von Verbindungen geaSss den Arbeitsweisen des Fliesseheaas XIa Verwendung finden:

(XX)

Oemgemlss stellt die Verwendung von substituierten Pjridonen eine sehr wirksame Art und Weise sur Herstellung der erfin~ dungsgeaassen Verbindungen dar· Dies kann weiterhin wie folgt veranschaulicht werden:

- 15 -

009846/1966

12743 (a)

Fliesschema IV

CH

COgR

CHgBr

(3)

XXIII

CH

XXII

COgR

XXTV

-CHCO₂H

H.

XXV XXVI

- 16 -

0098A6/1966

12743

Äquivalente:

R, R^, R, und Rg haben die oben angegebenen Bedeutungen.

Reaktanten:

(1) POCl₅ (Jour. Org. Chem. 12,, (1954·) 163)·

(2) Bromierung; (Jour· Org. Chem. 1£, (195*0 183)»

(3) Natriumsalz des Diäthylmalonats (Jour· Arner. Chem· Soc.

21, (1955) 1035).

W (5) Sie im Fliesschema II, Stufen 6 bis 23 definierte Arbeitsweise·

Die Verbindung XXI kann dann gemüse dem in Chem· Zentrl« II (1903) 1283 veranschaulichten Verfahren hergestellt werden»

(b) Nach den Lehren der Fliesschemata I und II wird ein bekanntes, substituiertes Pyridon, das nach den in Berichte 20« (1887) 44-5 angegebenen Methoden hergestellt wird und der folgenden Formel entspricht:

XXVII

CO₂At

wie folgt behandelt:

XXVII

POCl,

0 0 9 8 4 6 / 1 9 6<6

CO₂JIt

1284-3

CO₂At

.CH₂Br

CHgBr

V NCH₅

XXIX

ν NaCH(CO₂At)₂

\f

,CO₂It

Die Chlorgruppen können, wie im Fliesschema I veranschaulicht, verdrängt werden; das Gemisch wird dann durch Saulenchromatrograpliie an Silicagel getrennt. Nach der Lehre des Fliesschemas II ergibt die Verbindung XXX das 7-Aza-

Derivat:

(XXXI)

- 18 -

009846/1966

12743

wahrend das 4-Aza-inden der Formel

.-CECOOH

ΠΠΙ

durch Umsetzung der Verbindung XXZa genass dem Fließschema II anfallt.

(c) Die selbe Methode, wie sie durch (a) und (b) oben erläutert wird, kann für die Herstellung von verschiedenen erfindungsgemassen 4-Asa- und 6-Aza-Verbindungen wie folgt angewandt werden:

Die Verbindung der Formel

ist bekannt und kann gemass Jour. Qrg. Chen. 6, (19^-1) 566 hergestellt werden· Unter Verwendung dieses Materials gemass den Lehren der Fliesschemata I, II und HI wird die folgende

- 19 -009846/1966

M-Aza-Verbindung hergestellt:

XXXIV

In ähnlicher Weise führt

0O₀OH

XXXV

dessen Herstellung in Jour. Amer· Chern« Soc. 22.« Ο95Ό 2616 ges©igt mrd, gemlss den Arbeitsweisen, die im einseinen in den Flieg schemata I, II und III angegeben sind, zur Herstellung dee 6-itea-Haterials der Formel

XXXVI

- 20 -

009848/1966

Wie früher angegeben, sind zahlreiche Wege bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen gangbar. Der folgende zeigt die Herstellung der Aza-indene unter Verwendung einer Verbindung der Formel

XXXVII

über deren Herstellung in Jour. Amer· Chem· Soc· &), 6254· berichtet wird, als AuBgangsmaterial.

Fliesschema V

(1)

(2) ν

XXxVIII

XXXTX

- 21 -009846/1966

12743
Reaktanten:

(1) CrO, in P^ridin; Bührenj Stehenlassen; ither zufügen* Filtrieren ι das Filtrat Wäschen·, !trocknen über Magnesiumsulfat»

(2) Losen in trockenem Dimethoxyäthan plus Kalium-fcert.-buboxid; Zugabe von Methyl j odid nach 30 Minuten; Rückfluss; Zugabe von Wasser und Äther} Abtrennen und Väschen der Itherschlcht·

Die Verbindung XXXlX kann genäse den Stufen 9 bis 12 des F ließ Schemas II unter Bildung de 3 entsprechenden 4-Azaindens der Formel

-CHCOOH

behandelt werden·

führen substituierte Derivate (B^,

der Verfoisisiäg XXXVIX₉ die gemaes Jour, imer. Chem. Soc« 80, 6254 h©;··:·;. stellt werden können, aur Htrstellung der entsprechenden« substitoierton 4—Azaindene«

In derselben Weiee lcaim man 4°»lssaia&ene erhalten» die in 2-Stellung als ßübetltuimten test®, die al» I₂ Identifi ziert sind,

009846/1966

12745

Fliesschema VI

Λ1Τ

T27

JLOJUJL

'Ac

JUUiXLIl

OH

(3)

,0Ac

-23-

0098Λδ/1963

Rejaktantenj.

Die Herstellung der Verbindung XXXXI wird in HeIv. 22., 1170 gezeigt.

(1) H₂O₂ ΖΪ.Α.Ο.Β. 80,

(2) Eesigsäureanhydrid i?.A.C.S. 8<), 62557

(3) Die Mischung der "beiden Acetate -wird an einer Silicagel« Säule getrennt·

Die Verbindungen XXXXXV und XSIKIVa können dann gemäss den Lehren des Pliessehemas V unter Bildung eines 5-Azaindens

OBOOCH

imd eis.es

umgesetzt

- 24 009846/1968

Bei der Einführung des 1-Substituenten nach der im Pliessschema II beschriebenen Methode kann ein beliebiger Aryl- oder Heteroarylaldehyd direkt in der Kondensation mit Base verwendet werden· Unter den Aldehyden, die verwendet werden können, finden sich Benzaldehyd und substituierte Benzaldehyde, wie

4~Chlorbenzaldehyd, 2-Chlorbenzaldehyd, 4-Brombenzaldehyd, 2 ,^Dichloivoder-Dibrombenzaldehyd, 4~Methylthiobenzaldöhyd,

4~Methyl-, Äthyl-, Propyl-, i-Fropyl-, -Butyl- oder t-Butylbenzaldenyd,

4-Fluorbenzaldehyd, 4-iCrifluormetnylbenza:Ldehyd, 3-Irif lttormethylbenaaldehyd, 4-DimethylsulfanQrlbenz aldehyd 4-Ifethylsulf anylbenzaldehyd, 2-Hitro-4-chlorbenzaldehyd, 2-Hethoxy-4-dichlor'benKaldehyd, 2-Nitr o-4-methylbenaaldehyd _t 2-Hitro-4-fluorbenzaldohyd,

p-Anisaldehyd, Salicylaldehyd, Vanillin, p-3?erephthalaldehydsaure-amide (z· B. die Methyl-,

Dimethyl-, Hethyläthyl- und Biäthylainide), I^rridin-2,3- und -4~aldehyde, 3!hiophen-2-oder-5-aldehyde, lyrazinaldehyd, Iyrrol-2-aldehyd, furfurol,

Iyrimidin-2-aldehyd, α- und ß-Naphthaldehyd,

-25-

009846/1966

Benzothi azol-2-aldehyd, 3-Nitrothioph©n-2-aldehyd, Furyl-2-aldehyd, *l-Mebhylpyrrol-2-aldehyd, Thiazol-2-aldehyd, '1«Methylpyrazol-5-al-dehyd, Oxazol-4-aldehyd,

1-Me bhylpyridin-4-aldehyd, 2-Äbhox3i>yran"]5-aldehyd, 1-Bienylpyridazin-6~aldehyd,

Thionaph bhen-3-aldehyd,

1-MethylbeiU5imidazol-2»aldehyd » V-Aza-iiidol-J¹" aldehyd, 3-He thylbenzopsrran, Gliinolin und 8-lldehyde, Isochinolln-^l-aldenyd, CMnoxalin.-2-aldehyd, Eaphthyridin-2-aldehyd, Benzoxazol-2-aldehyd* und dergleichen. Substituenten am den. aromatiacfeen Hingen stehen vorzugsweise in 4-ßtellung.

Obgleich die besehriebenea %D.tä-£ö©n Ester der Sauren der vorliegenden Krfilndung liefern, lassen sich einige der gewünschten Ester leichter ©Aalten _f indem ein einfacher Eßtev der letstliclian Säur© gelbildet und zu der freien Säure hydrolysiert wksa wmL diese dann wieder verestert wird. Gew^hnlich werdea für die Synthese der Verbindung©!! die einfachen ]fiedrigt.lljl«· ctSer Bensiyie@t€r ¥&pw€änd®t· isdere Eetei* sind, vom StaMpunkt &&r therepeutieeheii Torwez&ibarlcei^ der

0Ö9848/1SSS

Verbindungen aus betrachtet, wünschenswerter, z, B. die Methoxymethyl-, Diäthylaminoäthyl~, Dimethylaminoäthyl-, Dimethyleminopropyl-, Diäthylaminopropyl-, BH^yrollidinylgthyl-, N-Hperidinyiathyl-, B-Iyrollidinylmethyl-, N-Methyl-2-pyroliidinylffiethyl-, H-Morpholinylathyl-, H-Äthyl-2-piperidinyläthyl-, 4-Kethyl-1-piperazinylSthyl·-, MethoxySthoacyathyl-ester und dergleichen. Diese «erden meistens aus dem entsprechenden Alkohol und der Aaa-inden-S&ure hergestellt.

Die Amide, und »war sowohl das einfache Amid als auch die substituierten Amide, werden in ähnlicher Weise aus den Aza-inden-Sauren und den entsprechenden Aminen hergestellt, therapeutisch besonders nützlich sind das Horpholid, das Biß-hydroxyäthylamid und dergleichen.

In ähnlicher Ueise erhalt man die Salze, indem man die Asainden-Säuren mit Basen neutralisiert, oder durch Ketathesö anderer Salze. Besonders nütslich sind die Metallsalze, nie die Alkalimetall- oder ErdalkalisalEe und die Imin- und quaternSren Ammoniums eise, die waßserlSslich sind; jedoch sind die Schwermetallsalse, wie Eisen-, AimfnfHTttflffiTE^ usw., ebenfalls verwendbar·

Weiterhin bemerkenswert ist, dass es bei der Herstellung von vielen. Arten der erfindungsgenaßsen Verbindungen Torteilhaft ist, einen ÄitroeubBtitaenten an dem Bensolring des Axainden-Kerns su verwenden und ihn später in den gewünßchten Subetituenten tftnarxttführen, da auf diesem Wege sehr fiele Substltuenten zu^nglich sind· Bies erfolgt durch Hedoktion der Jütro-Gruppe su der Aaino-Gnippe und nachfolgende Sandmeyer—Heaktlon sur Einführung von Chlor, Bro», Cyan oder Xantfcat anstelle der Aeino-Grtrppe. Aus den Cyano-Derivaten erhalt man durch ^jrdrolyse das Carbozaaid und die

- 27-

009846/1966

ir

Carbonsäure; dann können andere Derivate der Carboxygruppe, wie die Ester, hergestellt werden. Die Xanthate ergeben durch. Hydrolyse die Mercapto-Gruppe, welche leicht zu der Sulfonsäure-Gruppe oxidiert oder zu einer Alkylthio-Gruppe alkyliert werden kanu, welche dann zu Alkylsulfonyl-Gruppen oxidiert werden kann. Diese Reaktionen können entweder vor oder nach der Einführung des 1-Substituenten durchgeführt werden.

Die Arbeitsweise des Pliesschemas II ist besonders dann vorteilhaft, wenn andere Substituenten als Alkyl-Gruppen in der 2-Stellung des Inden-Eingsystems stehen sollen. Solche Substituenten, wie Phmyl, Benzyl, Alkoxy, Arylthio, wie Hienylthio, Alkylthio, wie lfethylthio und Ithylthio, und Nitro, werden am besten derart eingeführt, dass das passende Aza-indanon aufgebaut und die Eeto-Gruppe durch die gewünschte Aliphatiech-Säure-Seitenkette ersetzt wird.

Die Erfindung kann durch die folgenden Beispiele veranschaulicht werden?

B β i s τ> iel.1

2rl^hj^3^:^*lg!teJ^

2,4 β (0,01 Hol) 2»0in?batho^»4-aza-5~cl>lor-1-indanon werden in 50 ml ©i&er Ksunj; aus absolutem Ithanol und 0,23 g (0,01 Mol) Ätrlraa g.>löst. Die lösung wird 5 mnttten lang bei Baumteuipciratar gerührt und dann mit 20 ilI MethylJ odid versetst· Dias Gemise'i wird gerührt und 1 Stunde lang unter Hückfliiss gekocht. Bas meiste LBsungsmittel wi^d im Vakuum entfernt, und *O ml ilaseer werden zugesetzt· Jim Produkt wird mit zwei Anteiles Bsthyleachlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach der Entfernung des TiSsung&mit-

- 28 -

009846/1966'

tels als rotes öl isoliert.
\ Nu;}ol
A max. 5,72 (Ester) und 5,79 (Keton) η. ·

Beispiel 2

2~Methyl-4-aza-5-hydro3C3r-1-indanon

Das Keton des Beispiels 1 (2,4 g; 9,5 mMol) wird in 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelost, und die Losung wird 16 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und es bleiben· 1,9 g eines Feststoffs zurück, der mit Äther gewaschen und bei 80° C getrocknet wird (Sp. 236 bis 238° C). Das IJltrarotspektrum (Nujol) hat Banden bei 2,9 (scharf; "sh"), 3,1 (breit), 6,0 (scharf) und 6,1 ja.% Cernmagnetresonanzspektrum (DMSO), CH₅, Doublet, (7,80? ~ 2H, J » 14 epe), Multiplet (6,6 - 7»7£, teilweise durch DMSO verundeutücht, 1 H - 3,65 Oi (J « 16 cps) und 1 H - 2,48 Ϊ (J - 16 cps). Aus i-Propanol wurde eine analytische Probe erhalten. Berechnet für*

C 66,31? H 5,57; π 8,57» gefunden: C 66,53$ H 5,48; N 8,69. Bei β Di e 1 3

2-Methyl-6-chlor-7-aza-1-indanon

Eine Mischung aus 0,5 g (3,0 mMol) des Produktes des Beispiels 2 und 20 ml Phoephoroxychlorid wird gerührt, wahrend die Temperatur allmählich erhöht wird· Nachdem sich eine homogene Losung gebildet hat, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das überschüssige Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird sorgfältig mit kaltem Wasser behandelt, und der Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Das Produkt bleibt zurück. Die Reinigung er-

- 29 -

009846/1966

3D

folgte durch Sublimieren im Vakuum. Man erhält weisse Nadeln (Fp. 72 bis 74°, /\ _m^x° 5»8>u> Kernmagnetresonanzspektrum, (COGl₃), CH₃ Doublet, 8,610? (3H, J - 11 cpa); 3H₁ Multiplet, 6,3 - 7»40?, 1H₁ Doublet, 2,630? (J - 14 cpe), 1H, Doublet, 2,2T (J ■ 14 cps); Massenspektrum, m/c » 181, berechnet 181.

B e i s pi e_l.4

Me thyl-,2-me thyX~_6~chlOjc^_7rasi a-1 -hydr oxyindan- 3- ac et at

Eine gutgerührte Mischung von 0,90 g (5,0 mMol) des Ketons des Beispiels 3, O,6g(5,2 mMol) Methylbromacetat, 400 mg aktivierten Zinkstaubs und einen Jodkristall in 30 ml trokkenen Benzols wird 20 Stunden lang unter Bückfluss gekocht. Etwa 30 ml Wasser werden zu dem gekiihlen Gemisch gegeben, und nach 1 Ominütigem Eühren wird die organische Schicht abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels hinterbleibt ein braunes öl. Λ ?ϊί^ο1 2,9 (OA), 5,8 (Ester)/U. Massenspektrum m/e - 255,

tu et Ju · f

berechnet 255·
Beispiel 5

Methyl-2-methjl-6-chlor-7-aza-3-indenacetat und Methyl-2-methyl-6~chlor-7-aza~indanylidenacetat

Eine Lösung von 1,Og des Hydroxyesters des Beispiels 4 in 50 ml trockenen Benzols und 5»0 g Phosphorpentoxid wird 18 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, überschüssiges Fhosphorpentosid wird mit Wasser zersetzt, und die Benzolschicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum blieb ein entwässertes Material zurück (m/e - 237» berechnet 237).

- 30 009846/1966

Das T,L.C. zeigte zwei Komponenten: /i _m^-° 5»78 (Ester), 5,85 (α,ß-ungesättiger Ester); Kernmagnetresonanzspektrum (CDCl₅), OH* Doublet, 8,65T (J « 12 cps); CH₅ Singlet, 7,88T; Multiplet 6,4 - 7,5T, OCH₅, 6,251 und 6,32T, Vinyl H, 3,8T (J - A- cps), Multiplet 2,0 - 2,9T (zwei Doublets).

Beispiel 6
Methyl-2-methyl-1-6-p-chlorbenzyliden)-6-chlor-7--azainden-

Eine Lösung von 0,24 g (1,0 mMol) der Mischung der Isomeren des Beispiels 5 (etwa 0,20 mMol endocyclisches Isomeres), °i14 g (1,0 mMol) p-Chlorbenzaldehyd und 0,10 g (2,0 mMol) Natriummethoxid in 15 ml wasserfreiem Methanol wird unter eine Stickstoffatmosphäre gebracht und 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird dann in Wasser gegossen und mit verdünnter HCl schwach angesäuert· Die wässrige Losung wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet* Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bleibt ein öl surtick. Das öl wird in 25 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und 1 iPropfen konzentrierter Schwefelsäure wird zugegeben· Die Lösung wird 12 Stunden lang unter Rückfluss gekoclt und dann im Vakuum bis auf ein kleines Volumen eingedampft· Wasser wird zugegeben, und das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen bleibt ein Öl zurück· Das TLC zeigte verschiedene Komponenten? ein auftretender hellgelber Fleck zeigte die Anwesenheit des gewünschten Chroaophors an. Das Gemisch wird an Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhalt gelb-orangefarbene Kristalle (Fp. 156 bis IS?⁰^^?^{1 5}'⁸⁵ CEeter) ^j Kernmagnetresonanzspektrum (COCl,), CH, (3H) 7i7 OH₂ (2H)

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6,46Τ, 01,0 (3H) 6,35^, 1 Vinyl H (2,8T), 4 H Multiplet 2,6 - 3Τ» 2Η Doublet 1,75^Τ (J ^β 8 cps)? Massenspektrum (m/e - 3,59); ^
338 (404) m-u (£$)

Analyse: berechnet für: C^gH^cCg

C 62,1'2; H 4,34; N 4,03 gefunden: C 61,72; H 4,13; H 3,61.

B e i a /p i el 7

Herstellung von Äthyl-2~(2',2'~dicarbäthoxy)-äthyl--nicotinat

Eine Lösung von 3,58 g (0,01 Mol) lthyl-2-(2',2'-dicarbäthoxy)-äthyl-6-chlornicotinat in 50 ml Äthanol wird unter Verwendung von 0,3 g Palladium (10 %) -auf-Holzkohle bei 3,16 kg/cm 8 Stunden lang hydriert. Zu diesem Zeitpunkt ist die theoretische Menge Wasserstoff vollkommen aufgenommen· Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das Produkt bleibt als das Hydrochloridealz surück. Das Salz wird in einer geringen Menge Wasser gelöst, und die Lösung wird mit KoCO, basisch gemacht. Das ölige Pyridin wird im CHgC^ hineinextrahiert und über MgSO^ getrocknet. Dann wird eingedampft, und die freie Base bleibt zurück. Das Hydrochloric hat einen Schmelzpunkt von 145 bis 146° C. ⁴

Beispiel 8

Herstellung von Äthyl-2-(2',2'-dicarbäthoxy)-äthyl-6-methylthionicotinat -

Eine Lösung von 0,05 Mol Kalium-methylthiolat wird aus Methylmercaptan, 100 ml Ithanol und 2,8 g (0,05 Mol) KOH

- 32 -009846/1966

im Verlaufe von 2 Stunden bei 0° O hergestellt. 17,9 g (O,05 Hol) Äthyl-2-(2',2'-dicarbäthoxy)-äthyl-6-chlornicotinat werden unter Rühren zugegeben. Nach 10 Minuten bei Haumtemperatur wird das Gemisch 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausgefällte KCl-SaIz durch ein Celit-Kissen filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Das Produkt bleibt als weisser Feststoff zurück.

In der selben Weise können Rg-Substituenten, wie Dialkylaminöalkyl, Cyan und Alkoxy, durch Verdrängung aus dem Halogen-Derivat mittels der folgenden Reaktanten erhalten werden:

(a) Dialkylamin in AtOH

(b) KCN in A*tOH - Η,,Ο .

(c) Alkyllithium in Äthyläther

(d) RONa in ROH, wobei R - Alkyl

B e i sp i e 1 9

Herstellimg von 2-C£irbätho:CT-4-aza-5-methyltnio-1-indanon

Zu einer gerührten Suspension von 0,025 Mol Natriumhydrid (56 %) in 200 ml Benzol unter N₂ wird eine Lösung von 0,02 Mol der Verbindung cles Beispiels 8 in 50 ml Benzol tropfenweise unter Rühren gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch 17 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und in 300 ml kaltes Wasser gegossen· Die Benzolschicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das gewünschte Produkt als weissIieher Feststoff zurück.

- 33 -

0 09846/196 6

1274-3

Beispiel 10

Herstellung von 2-M3thyl-2-carbäthoxy-4-aza-5-methylthio-1-indanon _

(a) 0,01 Mol eines Esters des Beispiels 9 werden in 50 Äthanol, die 0,01 Mol Natriumathoxid enthalten, gelöst. 0,01 Mol Methyla'odid wird eingeführt, und das Reaktionsgemisch wird 4-5 Miniten lang unter Rückfluss gekocht. Nach dem Verdampfen des !Lösungsmittels bleibt das Produkt als öl zurück· Unter Anwendung der oben beschriebenen Arbeitsweise kann man Benzylbromid anstelle von Methyljodid verwenden, um den entsprechenden Benzylrest in der Rg-Stellung zu erhalten.

(b) Das entsprechende Chlor-Derivat, das wie folgt erhalten werden kann:

Cl,

HOl

kann für die weitere Herstellung Von "^"-Gruppierungen, wie -SCH, und -OH vorwendet werden.

009846/1966

1274-3

R,

Cl

NaSCH

NaOH

CtC

Beispiel 11

Herstellung von 1-p--Clilorbenzyliden-2Hnethyl-6~chlor--7-azainden-S-essigaäime

100 mg des Methyl esters des Beispiels 6 werden in 15 einer Methanol (80 fQ-Wasser-Mischung gelost. 2 ml einer 10%igen KOH-Lösung wird zugesetzt, und die Losung wird 10 bis 15 Minuten lang auf dem Wasserdampfbad erwärmt· Es werden etwa 25 ml Wasser und genügend viel 1O#Lger HCl-Iiösung zugegeben, um die gelbe Lösung gerade sauer zu machen. Beim Abkühlen scheidet sich aus der Losung die Säure als gelbes I*ulver ab-

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12743

E e i s ν i el. 12

0,05 Mol J-Brom-S-ctTbä-bhoxj-e-T&ethjl-P.-yjvläoni 0,06 Mol K.upfer(l)-cyanid mic! 15 ml DIlF werden 6 Stunden lang unter Rückfluss gekocht· las Gemisch wird auf etwa 100° G abgekühlt und mit 50 ml FeCl, - HCl-Lösung (Jour„ Org. Chem. 2(3, 2522) versetzt« Nach lOminütigem Rühren wird weiteres Waoser so lange zugegeben, bis der Niederschlag vollständig ist. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält das Produkt.

Beispiel. 13

Hersteilung von 7-Aza-1-indanon

1,0 g 7-Aza-1-indenol (J-A.C.S. 60, 6254·) in 10 ml ryridin wird zu einer gerührten Aufschlämmung von 1,0 g Chromtrioxid in 10 ml Pyridin gegeben. Die dicke Aufschlämmung wird geringfügig dunkel und wird weniger viscos. Das Rühren wird 1 Stunde lang fortgesetzt, und dann lässt man das Reaktionsgemisch 22 »Stunden lang stehen. 50 ml A*ther werden Kugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen bleibt ein öliges Keton zurück.

Beiepiel 14.

Herstellung von 2-Methyl-7~aza-1-indanon

0,01 Mol des Ketons äes Beispiels 13 werden in 50 ml trokkenem Dimethoxyäthan gelost und 0,012 Mol Kalium-t-butoxid werden unter Rühren unter einer inerten Atmosphäre zugegeben. Nach 30 Minuten werden 20 ml Methyljodid eingeführt, und

- 36 -0098Λ6/1966

das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluss gekochte Wasser wird zugesetzt und dann Ither. Die Ätherschicht wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer farblosen Flüssig-, keit eingedampft.

B e i s ρ i e 1 15

>-1*-indanon

Der Ester des Beispiels 9 wird in 25 ml konzentrierter HCl gelöst, und die Lösung wird 12 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Hydrochlorid in einem kleinen Volumen Wasser gelöst. Eine gesättigte Käliumcarbonatlösung wird so lange zugegeben, bis die Lösung basisch reagiert. Das Keton erhält man dann durch Extraktion mittels CHgCIg.

Beispiel 16

i-p-Ohlorbenzyliden^-methyl^-methoxy^-azaindenacetmorpholid ; .' .

Eine Mischung aus 0,01 Mol i-p-Chlprbenzyliden^-methyl^- metnoxy^-azainden-essigsäure und 0,03 Mol Thionylchlorid wird in einen getrockneten Kolben, der mit einem Kühler und einem TrocknungsrohraufBatz versehen ist, auf dem Wasserdampfbad so lange erhitzt, bis die Gasenwicklung aufgehört hat. überschüssiges Thionylchlorid wird dann im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in einem geringen Überschuss von wasserfreiem Ither aufgenommen und dann langsam zu einer heftig gerührten, eiskalten Lösung von trockenem Morpholin (0,035 Mol) in 100 ml Äther gegeben. Das Gemisch wird übernacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Morpholinhydrochlorid wird mit überschüssigem Äther gewaschen

- 37 -009846/196 6 ^BAD

127*3 5 t

und die vereinigten Ätherfiltrate werden mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und der Ither wird im Vakuum entfernt. Durch Chromatographieren des rohen Produktes an einer Silikagel-Säule unter Verwendung von 50 bis 100 % Ither in Petroläther (v/v) als Eluierungsmittel erhält man das gewünschte Morpholido

In ähnlicher Weise werden die entsprechenden Amide erhalten, wenn Morpholin durch eine äquivalente Menge der folgenden Amine ersetzt wird»

Dimethylamin

Äthanolamin

Benzylamin

N, N-Diäthyläthylendiamin.

B e i s τ». i_ e_.l 1?

Ester der 1-p-Ghlorbenzyliden-2-methyl-5-ffle*ko^-3-az&- inden-essigsäure ,

(A) Einfache Ester - Eine Mischung von 0,1 Mol 1-p-Chlor~ benzyliden-2-methyl-5-^etho3cy-3-aÄainden-essigsäure_J 0,2 g p-Toluol-ßulfonsäure, 100 ml absoluten Äthanols und 75 ^l trockenem Benzol wird auf ©inem Wasserdampfbad unter Rückfluss gekocht, während das Lösungsmittel langsam destillliert wird. Hach 17 Stunden wird das restliche Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt· Der Rückstand wird in wässrigem Hatriumbicarbonat und dann mit Wasser so lange aufgeschlämmt, bis er neutral reagiert. Der erhaltene Äthyl ester kann aus organischen Lösungsmitteln, wie Ithylacetat, Benzol und dergleichen, umkristallisiert werden. Wenn Methanol, Propanol, t-Butanol und Benzylalkohol anstelle

- 38 -

Ö0S846/19SS

des Äthanols bei de? oben beschriebenen Arbeitsweise verwendet werden, erhält man den entsprechenden Methyl-, Propyl-, t-Btityl- und 3enzylester.

(B) Alkoxyalkylester - 0,055 Mol Chloraethyl-methyl-äther werden zu einer Suspension von 0,05 WoI 1-p-Chlorbenzyli-den-2-methyl-5~nieth3xy-3-az;ainden-eEsigsäure und 0,15 Mol wasserfreiem Kalium sarbonat in 250 ml wasserfreiem Aceton gegeben. Das Gemisch wird Übernacht bei Baumtemperatur gerührt. Etwa 200 mL Diäthyläther werden zugegeben, und das Gemisch wird filtrisrt. Das Filtrat wird einmal mit 100 ml gesättigter Natrium'Dicarbonatlösung und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen unl über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wird dann filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an 200 g Bauergewaschener Tonerde unter Verwendung von Äther-Petroläther (der Gehalt der Mischung variiert von 10 "bis 60 Vol.% Äther) EluierungsmitteL Chromatograph!ert. Man erhält Methoxy-

acetat.

(G) Dialkylamino-altyl-ester - Eine lösung von 0,0054 Mol NjN'-Dicyclohexylca^bodiimid in 6 ml wasserfreiem !Tetrahydrofuran wird zu liner Lösung von 0,0OJ? Mol 1-p-Chlorben?,yl-2-me-bhyl-5-nt ?thoxy-3-azainden-essigsäure und 0,0054 Mol 2-Diäthylaminoäthanol in 1.7 ml wasserfreien Tetrahydrofuran gegebin. Das Gemisch wird überaacht bei Raum teraperatur gerührt. Der Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrieren entfernt, und 2 ml Eisessig werden zu dem Filtrat gegeben. Nachdem das Gemisch 1 Stunde lang geatanden hat, wird es filtriert, und 200 ml Äther werden zu dem Filtrat gegeben. Die Lösung wird dann dreimal mit 100 ml 2,5n HCl extrahiert, und die Auszüge werden vereinigt, zwei mal mit 100 ml Äthjr gewaschen, mit Eis gekühlt, mit kon-

- 39 -009846/1966 BAD ORIGINAL

zentriertem NEL OH s ihwaeli alkalisch gemacht und dreimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die Itherauszüge werden vereinigt, sehnmal mit 100 ml Wasser gewaschen, um Spuren an Ausgangsamin zu entfernen, iber wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und Lm Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand ist ß-Diäthylxminoäthyl-i-p-chlorbenzyliden-2-methyl-5-raethoxy-3-az aindei-ac etat β

Venn man 2-Dimethylsminoäthanol, 3-Dimethylamino-i-propanol, 3-Diäthylamino-1-prspanol, N-ß-Hydroxyäthylpiperidin, N~ßliydroxyäthylpyrroliiin, N-Hydroxymethy!pyrrolidin, N-Methyl-2-hydroxymet aylpyrrolidin, N-lthyl-2-hydroxymethylpiperidin, i-ß-Hydr^xyäthyl-V-methyl-piperazin oder N~ßliydroxyäthyl-morpho Lin bei der oben beschriebenen Arbeitsweise anstelle von 2-Diäthylaminoäthanol verwendet, erhält man den entsprechenien ß-Pimethylaminoäthyl-, γ-Dimethylaminopropyl-, γ-Diäbhylaminopropyl-, ß-N-Piperidinyläthyl-, ß-N-Pyrrolidinyläth fl-, N-I^yrrolidiny!methyl-, 2' - (1' Methylpyrrolidiny!methyl)-_t ^-Wethyl-i-piperazinyläthyl-, N-Äthyl-2-piperidinyläthyl- und N-Morpholinyla'thyl-ester»

( j)) Phenyl~1-p-chlorbenzylidenyl-2-methyl-5-methoxy-3-azainden-acetat - Eine T^ösung von 0_t0054 Mol N,N'-Dicyclohexylcerbodiimid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 0,005 Mol 1-p-Chlorbenzylidenyl-2-nethyl-5~raet;hoxy-3--äzainden-eßäigsäure und 0,0054 Mol Phenol in 1? ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Man schüttelt das Gemisch heftig und läset es verschlossen bei liaumtemperatur überiacht sich absetzen.

Nach dem Abfiltrieren des NjN'-Dicyclohexylharnstoffs werden zu dem Filtrat 2 ml Eisessig gegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde lang stehengelassen. Nach dem Filtrieren werden 200 ml Äther zu dem Hltrat gegeben, und die Itherlösung

009846/1966

wird mit 2 χ 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit 3 x 100 ml Vassar gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrosknet. Das Gemisch wird filtriert, im Vakuum bis auf 25 m L eingeengt und an einer Säule, aus 150 g sauergewasche:ier Tonerde unter Verwendung von Ither-Petroläther (V./V. 10 - 60 %) als Eluierungsmittel chromatography ert„ Man eriält Phenyl-i-p-chlorbenzylidenyl-2-

r-3- azainden-acetat ·

In ähnlicher Weise srhält man durch Verwendung von 2-(2-Methoxyäthoxy)-ätha*iol, Glykol oder N-Acetyläthanolamin anstelle von Hienol nach der oben beschriebenen Arbeitsweise 2-(2-Methoxyä;hoxy)-äthyl-1-p-chlorbenzylidenyl-2-methyl-5-aethoxy-3—izainden-acetat, ß-Hydroxyäthyl-1-pchlorbenzylidenyl-2-methyl-5-raethoxy-3~azainden-acetat bzw. ß-Acetamidoäth7l-1-p-chlorbenzylidenyl-2-methyl-5-methoxy-3-azainden-;icetat.

Eine Mischung aus 0,06 Mol. Natrium-i-p-chlorbenzyliden-2-aetiiyl-5--niethoxy-3-iizainden-acetat und 0,05 Mol Tritylbromid in 100 ml wasserfreiem Benzol wird unter raschem Rühren unter Stickstoff 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das heisse Boaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat im Vakuum er.ngeengt. Das zurückbleibende öl wird aus Methyläthylketon umkristallisiert. Man erhält 0?rityl-1-ρ-chlorbenzyliden--2-methyl-5-methoxy-3-azainden-acetat.

Wenn man irgendeine der anderen in den anderen Beispielen beschriebenen 3-Aza:.nden-säuren anstelle der oben beschriebenen Säure bei irgendeiner der oben genannten Herstellungs weisen verwendet, ei'halt man die entsprechenden Ester·

BAD ORIGkNAL 009846/1966

1274-3 41

Beispiel 18

N- (1-p-Chlorbenzylid 3n-2-methyl-5-methoxy-3~indenylacetyl)-glycin .^ ^

(A) Bensyl-N-(1-p-chLorbenzyliden-2~methyl-5-niethoxy--3-azainden-acetyl)-gly;inat - Die Arbeiteweise dee Beispiels 16 wird unter Verwendung von Benzylamino-acetat anstelle des Morpholine befolgt, im die oben genannte Verbindung herzustellen.

(B) N-(1-p-Chlorbenz7liden-2-methyl-5~methoxy-3-azaindenacetyl)-glycin - O,OQ3 Mol Benzyl-N~(i-p-chlorbenzyliden-2-methyl-5-methoxy-3-a!5ainden-acetyl)-glycinat in einer Mischung aus 25 ml wasserfreiem Äthanol und 2,5 ml 1n Natriumhydroxid lässt man bei Baumtemperatur 18 Stunden lang stehen. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das organische Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der Lösung erhält man N- (i-p-Chlorbenzylidun^-methyl-S-methoxy^-azaindenacei^yl)-glycin.

Wenn man irgendeine c.er anderen in den anderen Beispielen dieser Beschreibung "beschriebenen i-Aralkyliden-3-azaindenaliphatisch-säuren bei der oben beschriebenen Arbeitsweise anstelle der i-p-Chlorbenzyliden^-methyl^-niethoxy^^ azainden-essigsäure einsetzt, erhält man das entsprechende Indenyl-acyl-glycin.

- 42 009846/196Θ

Bei ed i el 19

3y^
azainden-essiKsäure

Die Arbeitsweise des Beispiels 6 wird unter Verwendung von Nitrothiophen-2-carboxaldehyd anstelle von p-Chlorbenzaldehyd "befolgt. Man erhält '1-(3-Ritrothienyl-2-formyliden)-2-methyl-5-methoxy-3-&2ainden-essigsäure.

In ahnlicher Weise erhält man unter Verwendung von 2-Hiiophencarboxaldehyd, 2-Furfurylaldehyd, N-Methylpyrrol-2-aldehyd, Ihiazol-2-carboxaldehyd, Pyridin-2-aldehyd, Pyridin-3-aldehyd_? Pyridin-4-aldehyd, i-Methylimidazol-5-aldehyd, 1-Methylindol-3-carboxaldehyd, N-Methylpiperidin-4-carboxaldehyd, Chinoxalin-2-carboxaldehyd, 5-Chlor-3-benzofurancarboxaldehyd, 5-BenÄofuranearboxaldehyd, 3-^Thianaplithencarboxaldehyd, 1-Metnylbenziniida2ol~3-carböxaldehyä, 4H-1-3-Methyl-4-oxo-2-benzofurancarboxaldebyd, 2-Fhenyl-2,5-dihydro-3-pyridazincarboxaldehyd, 3-^chinolincarboxaldehyd, 4-Chinolincarboxaldehyd, 5-Chinolincarboxaldehyd, 6-Ghinolincarboxaldehyd, 7-Chinolincarboxalde".iyd, Θ-Chinolincarboxaldehyd, 2-Äthoxytfitrahydropyran-3-carboxaldehyd₁ 1—Qxazol-earboxaldehyd, 5-Äthoxy-4-styryl-2-oxaJEolcarboxaldehyd, 4-Isocliinolincarboxaldehyd, 7-Azaindol-5-carboxaldehyd oder 1,7-Naphthyridin-2-carboxaldehyd nach der oben beschriebenen Arbeitsweise die entsprechenden substituierten Azainden-3-essigsäuren.

Beispiel 20

1-p-ChloΓbenzyliäen^2-methyl-5-methoxy-3"·a3Bainden-α-alfcrl-essigsäure -

(A) T-p-Chlorbenzylid(en-2-methyl-'5-methO3cy-3-aaaindenacetamid - Me Arbeitsweise des Beispiels 16 wird unter Verwendung

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einer Lösung von Ammoniak in Äther anstelle des Morpholine befolgt. Man erhält das oben genannte Amid.

(B) 1-p-Chlorbenzyli&en-2-methyl-5-methosy-3--azaindenacetonitril - Eine Mischung aus 10 g des Amids aus Abschnitt A und 20 ecm POOl, wird 4 bis 5 Stunden lang auf 90 bis 100° C erhitzt. Das Gemisch wird dann in Eiswasser gegossen und mit 100 ml Äther extrahiert. Der Auszug wird mit Hatriumbicarbonat gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet und eingedampft. Man erhält das obengenannte Nitril.

(C) i-p-Chlorbenzyliden^-methyl-J-methoxy^-azainden-a-allylacetonitril - Eine Mischung aus 0,01 Mol des Nitrile aus Abschnitt B und 0,01 Mol HaHHg in 100 ecm Toluol wird bei Raumtemperatur gerührt» 0,015 Mol Allylchlorid werden zugegeben, und das Gemisch wird 3 hiß 4 Stunden lang gerührt. Es wird dann in ein grosses Volumen Wasser gegossen und mit Äther extrahiert· Der Auszug wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält das oc-Allylnitril.

(D) 1-p-0hlorbenzyliden-2-methyl-5-methoxy-3-azainden-a~ allyl-essigsäure - Das a-Allylnitril aus Abschnitt C wird 8 Stunden lang in einem grossen Volumen 6n Schwefelsäure unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 4 bis 5 Raumteilen Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Auszug wired getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält die a-Allyl-essigsäure.

Beispiel 21 Herstellung von Äthyl-g-methyl-e-chlprnicotinat

4,0 g Ätliyl^-methyl-e-oxynicotinat und 10,0 g Fhosphoroxychlorid werden 4 Stunden lang bei 120 bis 130° 0 gehalten.

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Das kristalline Material, das man beim Giessen des Gemisches auf zerstossenes Eis erhält, schmilzt bei etwa 40° C (3 »7 s) Die Sublimation unter verminderdem Druck (18 mm) führt zu einer Verbindung mit folgenden Eigenschaften: farblose Nadeln; Fp- 41 bis 42° C; λ ^j? 231 ψ, E 11.300; 273 i^U E 5.800; 280 mu, E 4„700; Banden bei 5,81; 6,30 und 6,40^u (Chloroform).

Analyse: berechnet für OgH^Q

C 54,1; H 5,0; Η" 7,0; Cl 17,8. gefunden: C 54,3; H 5,2; N 7,3; Cl 18,1.

B e i. s ρ i el 22
Herstellung von

Eine Mischung aus 4,0 g Äthyl-2-methjl-6-chlornicotinat des Beispiels 21, 3,5 B umkristallisiertem N-Bromsuccinimid, 25 mg umkristailisiertem Benzoylperoxid und 40 ml Tetrachlorkohlenstoff (über Phosphorpentoxid getrocknet und destilliert) wird mit einer 1.00-Watt-Lampe bestrahlt und unter wasserfreien Bedingungen 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Der kristalline Feststoff (1,95 E Succinimid), der sich beim Abkühlen ergibt, wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende öle ergibt mit kalter, wässriger Silbernitratiosung sogleich einen niederschlag. Sein UltrarotSpektrum zeigt Banden bei 5»81, 6,30 und 6,40 (schwach) ii.

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12743
Beispiel 23

Herstellung von Äthyl-2-(2^f,2'-dicarbäthoxy)-äthyl-6-chlornicotinat

Eine Lösung von lthyl~2-brommethyl=--6-chlornicotinat in 40 ml wasserfreiem Benzol wird im Verlauf von 0,5 Stunden zu der gerührten Mischung des Natriumsalzes von Diäthylmalonat, die bei Baumtemperatur gehalten wird, gegeben. Das Rühren wird zusätzliche 16 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 400 ml Eiswasser, die 4 ml konzentrierter ChlorwaBserstoffsäure enthalten, gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Benzolauszügen der wässrigen Schicht vereinigt. Das organische Losungsmittel wird destilliert, und das zurückbleibende Ol wird auf 100° C (0,3 mm) erhitzt, um das Diäthylmalonat zu entfernen. Der Rückstand wird aus Petrolather (Siedepunkt 250 bis 60° C) umkristsCLlisiert. Man erhält 13,30 g blassgelbe Kristalle (Fp. 39 bis 42° C).

Beispiel 24

Herstellung von Methyl^-methyl^-aza-i-hydroxyindan^- acetat _ _r

Die 2,0g Methyl-2-methyl-6-chlor-7~aza-1-hydroxyindan-3-acetat des Beispiels 4 werden in 20 ml Äthylalkohol unter einem Druck von 3 »16 kg/cm unter Verwendung von 0,2 g Palladium -(10 %)-auf-Holzkohle hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, wird das Filtrat eingedampft. Das Methyl^-methyl^-aza-i-hydroxyindan-3-acetat bleibt als öl zurück.

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B e i s τ> i e 1 25

Herstellung von Methyl-2-methyl-7-aza-3-indenacetat und Methyl-2~methyl~7'-aza-indanylidenacetat

1,8 g des Methyl-2-methyl-7-aza-1-hydroaqyindan-3-acetate des Beispiels 24 werden in 25 ml Benzol gelost und mit 2,0 g Fhosphorp ent oxid versetzt· Das Gemisch wird 21 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und filtriert- Beim Eindampfen des Filtrate erhielt man eine Mischung aus Methyl-2-methyl-7-aza-3>indinacetat und Methyl~2-methyl-7~aza-indan7lidenacetat·

Beispiel 26

Herstellung von Methyl-2-methyl-1-(p-chlorbenzyliden)-7-azainden-5-acetat

Eine Lösung von 0,24- g (1,0 Mol) der Mischung dec Isomeren des Beispiels 25 (etwa 0,20 mMol endocyclisches Isomeres), 0,14 g (1,0 mMol) p-Chlorbenzaldehyd und 0,10 g (2,0 mMol) Natriumraethoxid in 15 ml wasserfreiem Methanol wird unter einer Stickstoffatmosphare gebracht und 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht« Bas Gemisch wird dann in Wasser gegossen und mit verdünnter HOl schwach angesäuert. Die wässrige lösung wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhalt das gewünschte Produkt. Die freie 1-p~Chlorbenzyliden-2-methyl~7-a«ainden-3~essigsäure wird gemass Beispiel 11 hergestellt. Der Schmelzpunkt des Methylesters betrSgt 88 bis 90° G.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   in der die Reste (a), Cb), (c) und (d) jeweils aus der Gruppe G und K ausgewählt sind und nur einer der genannten Reste (a), (b), (c) und (d) zu irgendeiner Zeit N "bedeutet, und in der bedeuten:

   ^R1 »2

   Aryl oder Heteroaryl;

   Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy» Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylthio oder Arylthio;

   Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen-niedrigalkyl, Fluor, Amino, Acylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Alkenyl, Aralkylthio, Hydroxy oder Alkoxy oder zusammen mit R', ein Methylen;
   Wasserstoff oder zusammen mit R* ein Methylen? Rc und Rg jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Mercapto, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Aryl, Halogenalkyl, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Alkenyl, Aryloxy Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy und

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   M Hydroxy, Niedrigalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Hydroxyalkyl amino, Aminoalkylamino oder die Gruppe OMe, in der Me ein Kation ist.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ Aryl;
   R₂ Alkyl;

   R, und R¹, Wasserstoff;
   M Hydroxy oder Niedrigalkoxy;

   Rj,, R- und Rg jeweils Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkoxy bedeuten.

   3· 1-p-Ghlorbenzyliden-2-methyl-6-chlor-7-azainden-3-essig säure nach Anspruch 2.

   4. 1-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-7-azainden-3-essi6^säure nach Anspruch 2.

   5· Verfahren zum Behandeln von Entzündungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine -wirksame Menge einer Verbindung der Formel

   Rr

   IW

   verabreicht, in der die Reste (a), (b), (c) und (d) jeweils aus der Gruppe C und N ausgewählt, sind und nur einer der genannten Reste (a), (b), (c) und (d) zu

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   irgendeiner Zeit N bedeutet; und in der bedeuten:

   R^j Aryl oder Heteroaryl;

   R2 Wasserstoff,Alkyl, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylthio oder Arylthio;

   R* Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen-niedrigalkyl, Pluor, Amino, Acylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Alkenyl, Aralkylthio, Hydroxy oder Alkoxy oder zusammen mit R'* ein Methylen;

   R'x Wasserstoff oder zusammen mit R- ein Methylen;

   Rj,, Rc und Rg jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Mercapto, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Halogen, Cyan, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Aryl, Halogenalkyl, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Alkenyl, Aryloxy, Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy;' und

   M Hydroxy, Niedrigalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Hydroxyalkylamino, Aminoalkylamino oder die Gruppe OMe, in der Me ein Kation ist.

   6· Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 1-p-Chlorbenzyliden~2-methyl-6-chlor-7-azainden-3-essigsäure ist.

   7· Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung i-p-CJhlorbenzyliden-S-methyl^-azainden-3-essigsäure ist.

   - i

   8. Mittel, enthaltend eine entzündungshemmende, wirksame Menge einer Verbindung der Formel

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   Jl

   und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür, wobei die Reste (a), Cb), (c) und (d) jeweils aus der Gruppe C und N ausgewählt sind und nur einer der genannten Reste (a), (b), (c) und (d) zu irgendeiner Zeit K ist; und wobei bedeuten:

   R₁ Aryl oder Heteroaryl;

   Rg Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylthio oder Arylthio;

   R* Wasserstoff _f Hiedrigalkyl, Halogen-niedrigalkyl, Fluor* Amino, Acylamino, Malkylamino, H-Morpholino, Alkenyl, Aralkylthio, Hydroxy oder Alkoxy oder zusammen mit R¹, ein Methylen;

   Β¹* Wasserstoff oder zusammen mit R* ein Methylen;

   Rjp Rc und Rg jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Mercapto, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Halogen, Cyan, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Aryl, Halogenalkyl, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Alkenyl, Aryloxy, Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy; and

   M Hydroxy, RLedrigalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Hydroxyalkylamino, Aminoalkylaaino oder die Gruppe OHe, in der Me ein Kation ist.

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   sr*

   9· Mittel nach. Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 1-p-Chlorbenzylidea-2~methyl-6-chlor-7-asainden-5-essigsäure ist.

   10. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 1 -p-Chlorbenzyliden~2~methyl-7"-azainden-3-essigsäure ist.

   11. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel

   in der die Reste (a), (b), (c) und (d) Jeweils aus der Gruppe C und Έ ausgewählt sind und nur einer übt genannten Reste (a), (b), (e) und (d) zu irgendeiner Zeit 1 bedeutet? und in der bedeuten:

   Ryj Aryl oder Heteroarylj

   Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroazy, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylthio oder Arylthio;

   Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen-niedrigalkyl, Fluor, Amino, Acylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Alkenyl» Aralkylthio, Hydroxy oder Alkoxy oder zusammen mit R¹ χ ein Methylen; Wasserstoff oder zusammen mit R, ein Methylen; und

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   2Ü20762

   und Rg jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Di alkylamino, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Mercapto, Alkylsulfonyl, Arylsulf onyl, Halogen, Cyano, Carboxyl,.Carbalkoxy, Carbamido, Aryl, Halogenalkyl, Alkenyl oxy, Aralkyloacy, Alkenyl, Aryloxy, Cycloalkyl oder Cycloalkyloaty;

   dadurch gekennzeichnet, dass man

   (a) eine Verbindung der Formel

   in der R eine Veresterungsgruppe "bedeutet, cyclisiert;

   (b) das erhaltene Azaindanon unter Bildung einer Verbindung der Formel

   substituiert}

   (c) eine Aliphatiech-säure-ßoitenkette in der 3-Stellung einführt; und

   (d) die genannte Azainden-3~aliphatiechee Säure mit einem Aldehyd umsetzt, um einen Substituenten in der 1-Stellung einzuführen»

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