CA1179601A - Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide 4-phenyl-4-oxo-2-butenoique - Google Patents
Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide 4-phenyl-4-oxo-2-butenoiqueInfo
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Abstract
La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées au traitement des maladies de l'appareil digestif. Ces compositions renferment à titre de principe actif au moins un dérivé substitué de l'acide 4-phényl-4-oxo-2-buténoïque de formule générale I' : <IMG> (I') dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et R'1 et R'2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien représentent tous deux un atome d'halogène, ou bien R'1 représente un atome d'hydrogène et R'2 représente un radical trifluorométhyle, un radical nitro, ou un atome d'halogène, ou bien R'1 et R'2, portés par des carbones adjacents, forment ensemble un radical méthylènedioxy, ainsi que les sels alcalins, alcalinoterreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des dérivés de formule (I') dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Description
~l'7~
La présente invention concerrle de nouvelles composi-tions pharmaceutiques ayant comme principe ac-tif au moinsl un derive substitue de l'acide ~-phenyl-~-oxo-2 butenoique~ en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
De nombreux derives substitues sur le noyau phenyle de l'acide 4-phenyl 4-oxo2-butenolque son-t connus chimiquement, ainsi que des procedes pour leur preparation.
Certains de ces derives sont decrits dans le brevet fransais N 2 270 856 comme ay~nt des proprietés anorexigenes.
i0 Par ailleurs, certains de ces derives sont decrits dans le brevet US 2 562 20~ comme ayan-t des proprietes antiinfectieuses, notamment fongistatiques.
Or, il vient d'etre trouve par la Demanderesse, que certains produits substitues sur le noyau phenyle de l'acide 4-phenyl 4-oxo-2-butenoique etaient doues de tres interessantes proprietes dans le domaine des affections du tube digestif;
ils manifestent notammentune importante activite antiulcereuse.
De plus, sur ces produits, on a recherche et mis en evidence une activite antisecretoire gastrique.
Ces proprietes, qui diffèrent nettement de celles dejà indiquees pour des produi-ts du même type, justifient leur application en thérapeutique, notamment dans le traitement des maladies de l'appareil digestif.
L'invention a ainsi pour objet de nouvelles composi-tions pharmaceutiques ayant comme principe actif au moins un derive de formule genérale (I') :
Rl 4 ~ 6 (I3 ~ ~ Cl - CH = CH ~ OR
O o :`
~7~
dans laquelle R représente un a-tome d~hydrogene ou un radical alcoyle contenant de 1 a 5 atomes de carbone, et R'l et R12, identiques ou différents, represen-tent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien repre-sentent tous deux un atome d'halogène, ou bien R'l represente un atome d'hydrogène et R'2 represente un radical trifluoro-methyle, un radical nitro, ou un atome d'halogene, ou bien R' et R'2, portes par deux carhones adjacents, forment ensemble un radical methylenedioxy, ainsi que les sels alcalins, alca-lino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des derives de formule (I') dans laquelle R represente un atome d'hydrogène en association avec un excipient pharmaceutique-ment acceptable.
L'invention a notamment pour objet de nouvelles com-positions pharmaceutiques ayant comme principe actif au moins un derive de formule generale (I'), repondant à la formule generale (I):
Rl ~ (I) : 20 2 ~ J ~ C CH _ CH - ~ _ OR
~ O
: dans laquelle R est defini comme precedemment et Rl et R2, identiques ou differents, representent tous deux un radical ~ alcoxy contenant de 1 a 3 atomes de carbone, ou bien represen-tent tous deux un atome d'halogène, ou bien Rl represente un atome d'hydrogène,et R2 represente un radical trifluoromethyle un radical nitro, ou un atome d'halogène, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement ac-ceptables des derives de formule (I) dans laquelle R represen-te un atome d'hydrogène, en association avec un excipient phar-maceutiquement acceptable.
Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut designer un radical methyle, éthyle, n--propyle ! isopropyle, n-butyle, isobutyle, terb;utyle, pentyle~
Le terme alcoxy contenant de 1 a 3 a-tomes de carbone peut designer un radical methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopro-pyloxy. L'expression atome d'haloyene peut designer, un atome de chlore, de brome ou de fluor.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des derivés de formule (I') dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
Les sels d'amines des derivés de formule (Il) dans laquelle R represente un atome d'hydrogene, sont les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la mé-thylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que, par exemple, la dimethylamine, la diethylamine, la di-n-propyl-amine, les trialcoylamines, telles que la triéthylamine. On peut citer egalement la pipéridine, la morpholine, la pipe-razine et la pyrrolidine.
Les derivés de formule (I') peuvent se présenter sous la forme d'isomères geometriques cis ou trans, et ces dif~e-rents isomeres entrent bien entendu dans le cadre de l'in-vention.
L'invention a plus particulièrement pour objet: ~ -- Les compositions pharmaceutiques ayant comme principe actif au moins un derive de formule (I) tel que defini ci~dessus, caracterisees en ce que dans la formule (I), Rl et R2 repre sentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un atome d'halogene, ou Rl represente un atome d'hydro~ène et R2 représente un radical trifluoromethyle ou un atome de fluor, et les sels alcalins, alcalino-terreux, ~-et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits derives ;
de formule (I) dans laquelle R represente un atome d'hydro-_ 3 _ ~ g~
gène , en association avec un excipient pharmaceutiquement aceptable, - les compositions pharmaceutiques ayan-t comme principe actif au moins un dérive de Eormule (I), dans laquelle Rlet R2 re-presenten-t tous deux un radical alcoxy co~l-tenant de 1 a 3 atomes de carbone, ou un atome d'halogene, ou Rl représente un atome d'hydrogène, et R2 represente un radical trifluoro-methyle et les sels alcalins, alcalino--terreux, e-t d'amines pharmaceutiquemen-t accep-tables desdits der:ives ~e formule (I), dans laquelle R represente un atome d'hydrogène, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
L'invention a no-tamment pour objet de nouvelles com- ~ -positions pharmaceutiques pour le traitement des maladies du tube digestif, et plus particulièrement dans le traitement contre les ulcères, ayant comme principe actif au moins un derive de formule (I) ci-dessus dans laquelle Rl et R2 repre-sentent tous deu~ un radical alcoxy contenant de 1 ~ 3 atomes de carbone, en particulier au moins un derive de formule (I) ci-dessus, dans laquelle Rl et R2 representent chacun un radi-cal methoxy et les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptablesdesdits derives de formule !I) dans laquelle R represente un atome d'hydrogène, et, parmi ceux-ci, l'acide (E) 4-(3,4-dimethoxyphenyl) 4-oxo 2-bute-no;que et l'acide (E~ 4-(2,5-dimethoxyphenyl) 4-oxo 2-bute-noique, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables, en association avec un excipi.ent pharmaceutiquement accep-table.
L'invention a notamment pour objet de nouvelles com--positions pharmaceutiques ayant comme principe actif au moins un derive de formule (I) ci-dessus, dans laquelle Rlet R2 re~
presentent tous deux un atome d'halogène et les sels alcalins, alcalino-terreux e-t d'amines pharmaceutiquement acceptables , ., : .
~: .
desdits derivés cle formule (I) dans laquelle R represente un atome d'hydrogene, et en particulier, l'acide (E) 4-(3,4-di-chloro-phenyl)~4-oxo-2-buténo~que, et ses sels alcalins, alca-lino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
L'invention a notamment pour objet de nouvelles com-positions pharmaceutiques ayant comme principe actif au moins un derive de Eormule (I) ci-dessus dans laquelle Rl represente un atome d'hydrogène et R2 represente un radical tri~luoromé-~0 thyle, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'ami-nes pharmaceutiquement accep-tables desdits derives de formule (I) dans laquelle R represente un a-tome d'hydrogene, et, en particulier, l'acide (E) 4-(4-trifluoromethylphenyl~ 4-oxo
La présente invention concerrle de nouvelles composi-tions pharmaceutiques ayant comme principe ac-tif au moinsl un derive substitue de l'acide ~-phenyl-~-oxo-2 butenoique~ en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
De nombreux derives substitues sur le noyau phenyle de l'acide 4-phenyl 4-oxo2-butenolque son-t connus chimiquement, ainsi que des procedes pour leur preparation.
Certains de ces derives sont decrits dans le brevet fransais N 2 270 856 comme ay~nt des proprietés anorexigenes.
i0 Par ailleurs, certains de ces derives sont decrits dans le brevet US 2 562 20~ comme ayan-t des proprietes antiinfectieuses, notamment fongistatiques.
Or, il vient d'etre trouve par la Demanderesse, que certains produits substitues sur le noyau phenyle de l'acide 4-phenyl 4-oxo-2-butenoique etaient doues de tres interessantes proprietes dans le domaine des affections du tube digestif;
ils manifestent notammentune importante activite antiulcereuse.
De plus, sur ces produits, on a recherche et mis en evidence une activite antisecretoire gastrique.
Ces proprietes, qui diffèrent nettement de celles dejà indiquees pour des produi-ts du même type, justifient leur application en thérapeutique, notamment dans le traitement des maladies de l'appareil digestif.
L'invention a ainsi pour objet de nouvelles composi-tions pharmaceutiques ayant comme principe actif au moins un derive de formule genérale (I') :
Rl 4 ~ 6 (I3 ~ ~ Cl - CH = CH ~ OR
O o :`
~7~
dans laquelle R représente un a-tome d~hydrogene ou un radical alcoyle contenant de 1 a 5 atomes de carbone, et R'l et R12, identiques ou différents, represen-tent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien repre-sentent tous deux un atome d'halogène, ou bien R'l represente un atome d'hydrogène et R'2 represente un radical trifluoro-methyle, un radical nitro, ou un atome d'halogene, ou bien R' et R'2, portes par deux carhones adjacents, forment ensemble un radical methylenedioxy, ainsi que les sels alcalins, alca-lino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des derives de formule (I') dans laquelle R represente un atome d'hydrogène en association avec un excipient pharmaceutique-ment acceptable.
L'invention a notamment pour objet de nouvelles com-positions pharmaceutiques ayant comme principe actif au moins un derive de formule generale (I'), repondant à la formule generale (I):
Rl ~ (I) : 20 2 ~ J ~ C CH _ CH - ~ _ OR
~ O
: dans laquelle R est defini comme precedemment et Rl et R2, identiques ou differents, representent tous deux un radical ~ alcoxy contenant de 1 a 3 atomes de carbone, ou bien represen-tent tous deux un atome d'halogène, ou bien Rl represente un atome d'hydrogène,et R2 represente un radical trifluoromethyle un radical nitro, ou un atome d'halogène, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement ac-ceptables des derives de formule (I) dans laquelle R represen-te un atome d'hydrogène, en association avec un excipient phar-maceutiquement acceptable.
Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut designer un radical methyle, éthyle, n--propyle ! isopropyle, n-butyle, isobutyle, terb;utyle, pentyle~
Le terme alcoxy contenant de 1 a 3 a-tomes de carbone peut designer un radical methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopro-pyloxy. L'expression atome d'haloyene peut designer, un atome de chlore, de brome ou de fluor.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des derivés de formule (I') dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
Les sels d'amines des derivés de formule (Il) dans laquelle R represente un atome d'hydrogene, sont les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la mé-thylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que, par exemple, la dimethylamine, la diethylamine, la di-n-propyl-amine, les trialcoylamines, telles que la triéthylamine. On peut citer egalement la pipéridine, la morpholine, la pipe-razine et la pyrrolidine.
Les derivés de formule (I') peuvent se présenter sous la forme d'isomères geometriques cis ou trans, et ces dif~e-rents isomeres entrent bien entendu dans le cadre de l'in-vention.
L'invention a plus particulièrement pour objet: ~ -- Les compositions pharmaceutiques ayant comme principe actif au moins un derive de formule (I) tel que defini ci~dessus, caracterisees en ce que dans la formule (I), Rl et R2 repre sentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un atome d'halogene, ou Rl represente un atome d'hydro~ène et R2 représente un radical trifluoromethyle ou un atome de fluor, et les sels alcalins, alcalino-terreux, ~-et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits derives ;
de formule (I) dans laquelle R represente un atome d'hydro-_ 3 _ ~ g~
gène , en association avec un excipient pharmaceutiquement aceptable, - les compositions pharmaceutiques ayan-t comme principe actif au moins un dérive de Eormule (I), dans laquelle Rlet R2 re-presenten-t tous deux un radical alcoxy co~l-tenant de 1 a 3 atomes de carbone, ou un atome d'halogene, ou Rl représente un atome d'hydrogène, et R2 represente un radical trifluoro-methyle et les sels alcalins, alcalino--terreux, e-t d'amines pharmaceutiquemen-t accep-tables desdits der:ives ~e formule (I), dans laquelle R represente un atome d'hydrogène, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
L'invention a no-tamment pour objet de nouvelles com- ~ -positions pharmaceutiques pour le traitement des maladies du tube digestif, et plus particulièrement dans le traitement contre les ulcères, ayant comme principe actif au moins un derive de formule (I) ci-dessus dans laquelle Rl et R2 repre-sentent tous deu~ un radical alcoxy contenant de 1 ~ 3 atomes de carbone, en particulier au moins un derive de formule (I) ci-dessus, dans laquelle Rl et R2 representent chacun un radi-cal methoxy et les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptablesdesdits derives de formule !I) dans laquelle R represente un atome d'hydrogène, et, parmi ceux-ci, l'acide (E) 4-(3,4-dimethoxyphenyl) 4-oxo 2-bute-no;que et l'acide (E~ 4-(2,5-dimethoxyphenyl) 4-oxo 2-bute-noique, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables, en association avec un excipi.ent pharmaceutiquement accep-table.
L'invention a notamment pour objet de nouvelles com--positions pharmaceutiques ayant comme principe actif au moins un derive de formule (I) ci-dessus, dans laquelle Rlet R2 re~
presentent tous deux un atome d'halogène et les sels alcalins, alcalino-terreux e-t d'amines pharmaceutiquement acceptables , ., : .
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desdits derivés cle formule (I) dans laquelle R represente un atome d'hydrogene, et en particulier, l'acide (E) 4-(3,4-di-chloro-phenyl)~4-oxo-2-buténo~que, et ses sels alcalins, alca-lino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
L'invention a notamment pour objet de nouvelles com-positions pharmaceutiques ayant comme principe actif au moins un derive de Eormule (I) ci-dessus dans laquelle Rl represente un atome d'hydrogène et R2 represente un radical tri~luoromé-~0 thyle, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'ami-nes pharmaceutiquement accep-tables desdits derives de formule (I) dans laquelle R represente un a-tome d'hydrogene, et, en particulier, l'acide (E) 4-(4-trifluoromethylphenyl~ 4-oxo
2-butenoique et ses sels alcalins, alcalino-terreux et d'ami-nes pharmaceutiquement acceptables, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
L'invention a egalement, en particulier, pour objet de nouvellescompositions pharmaceutiques ayant comme principe actif au moins un derive de formule (I') ci-dessus, dans la-quelle R'l et R'2, portes par des carbones adjacents, formentensemble un radical methylènedioxy, ainsi que les sels alca-lins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement accepta-bles desdits derives de formule ~I') dans laquelle R represente un atome d'hydrogène et, tout particulierement, l'acide (E) 4-(3,4-methyl~nedioxyphenyl~ 4-oxo 2-butenoique et ses sels al-calins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement accepta-bles, en association avec un excipient pharmaceutiquement ac-ceptable.
L'invention a notamment pour objet de nouvelles com-positions pharmaceutiques pour le traitement des maladies dutube digestif, et plus particulièrement pour le traitement des ulceres, les derives de formule (I) ci-dessus dans laquelle _ 5 _ ,: ., . ; ~
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R1 représente un atome dlhydroyene et R2 represente un atome d'halogenejainsi que les sels alcal:ins, alcalino-terreux, et d'amines pharmaceutiquemen-t acceptables desdits derives de formule (I) dans laquelle R represente un atome d'hydrogène, tout particuliarement l'acide (E~ 4-(-fluoro-phenyl)-4-oxo-2-buteno~que, et ses sels alcalins, alcalino~terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables, en associatlon avec un exci~
pient pharmaceutiquement accep-table.
. I,'ensemble des derives ci-dessus definis en associa-].0 tion avec un excipient pharmaceutiquement acceptable consti-tuent selon l'invention, des compositions pharmaceutiques très utiles en therapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques, des hernies hiatales, desaffections gastroduodenales s'accompagnant d'h~-peracidite gastrique.
La posologie, variable selon le derive utilise et l'affection en cause peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Les compositions pharmaceu-tiques sont realisees de façon à pouvoir ê-tre administrees par la voie digestive ou parenterale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présen-ter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisees en medecine humaine, comme par exemple, les comprimes simples ou drageifies, les gelules, les granules, les suppositoires, les preparations injectablesi elles sont preparées selon les mé-thodes usuelles.
Le ou les principes actifs, peuvent y être incorpo res à des excipients habi.tuellement employes dans ces composi-tions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique~le lactose, l'amidon, le stearate de magnesium, le beurre de cacao, les vehicules aqueu~ ou non, les corps gras d'origine animale ou vegetale, les deri~es paraffiniques, les glycols, les divers agen-ts mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les derives de formule (I') et leurs sels qui ne seraient pas connus peuvent etre prepares par les methodes analogues a celles qui sont decrites pour la preparation des derives de formule (I') connus et de leurs sels.
Les derives de formule ~I') peuvent être préparés par exemple par condensation de l'acide ylyoxylique avec une acétophenone substituée sur le noyau phenyle en présence d'anhydride acetique vers 130C, selon un procede analogue à celui decrit dans la demande de brevet japonais 77 39020 publiee le 3 Octobre 1977 (C.A. 88 : 37442 p), ou dans J.Med.
Chem., 1972, Vol 15, n9., 918-22.
Comme indique dans J. Med. Chem. 1972, vol 15 n9, 918-22 on peut egalement operer en 2 stades en preparant un acide phényl-4-oxo-4 hydroxy-2 butanoique substitue sur le noyau phényle par condensation de l'acide glyoxylique avec une acétophenone substitué sur le noyau phényle vers-80C, et déshydratation du produit obtenu. Ont ete ainsi prepares des dérivés de formule (I') en realisant la condensation vers 95C
et en deshydratant le pro~uit obtenu par un acide a chaud.
Des exemples de telles preparationssont donnes plus loin dans la partie experimentale.
Les derives de formule (I') sous la forme d'isomeres cis qui ne seraient pas connus peuvent ê-tre prepares a partir des isomeres trans~correspondants par irradiation comme indi-qué dans L. Or~. Chem. 13, 1948 p.284-296.
Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines de derives de formule (I') peuvent etre prepares, lorsqu'ils ne sont pas connus, de ~açon usuelle, par action sur lesdits dé--rivés de formule ~I') des bases correspondantes.
La reaction est réalisée, de préférence, dans un sol-vant ou un melan~e de solvants, -tel que l'eau, l'ether e-thyli-que, l'ethanol, l'acetone ou l'acetate d'e-thyle.
Les derives de formule (Il) dans laquelle R represen-te un radical alcoyle contenant de :L à 5 atomes de carbone qui ne seraient pas connus peuvent etre preparés de fa~on usuelle, par action sur l'acide correspondant de formule (I') d'un alcool de formule ROH, de préférence en milieu acide.
`10 L'acide peut être par exemple l'acide chlorhydrique ou l'aclde phosphorique.
Les exemples non limitatif 5 suivants montrent comment la présente invention peut être mise en oeuvre.
Preparation de derives de formule (I) Exemple 1 : Acide (E)4-(3,4-dimetho~y-phényl)-4-oxo-2-buten-oique.
Methode A
On chauffe 14,8 g d'acide glyoxylique à 50 % en poids dans l'eau sous pression reduite pour eliminer la plus grande partie de l'eau presente (80%), puis on introduit dans le milieu réactionnel :
- 36 g de 3,4-diméthoxy acétophenone, - 40 cm3 d'acide acetique.
On chauffe ensuitecette solution 20 heures au reflux.
On refroidit le milieu reactionnel à ~a température ambiante, amorce la cristallisation et abandonne la suspension obtenue une heure au repos à 15~C. Le précipité forme est ensuite filtré, lave par empâtage avec 10 cm3 d'acide acetique, puis seche sous vide a 80C. On isole ainsi 11,2 g d'acide ~E) 4-~3,4-dimethoxyphenyl) 4-oxo-buténoique. F = 181 -~ 1C.
Le filtrat après distillation sous vide de 10 cm3 d'acide acétique est réutilisé dans une deuxieme opération . - 8 -ôJ~
avec 14,8 g d'acide glyoxylique a 50 % en poids dans l'eau pré~
alablement concentré sous vide ~ 80-83 % environ et 18 y de
L'invention a egalement, en particulier, pour objet de nouvellescompositions pharmaceutiques ayant comme principe actif au moins un derive de formule (I') ci-dessus, dans la-quelle R'l et R'2, portes par des carbones adjacents, formentensemble un radical methylènedioxy, ainsi que les sels alca-lins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement accepta-bles desdits derives de formule ~I') dans laquelle R represente un atome d'hydrogène et, tout particulierement, l'acide (E) 4-(3,4-methyl~nedioxyphenyl~ 4-oxo 2-butenoique et ses sels al-calins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement accepta-bles, en association avec un excipient pharmaceutiquement ac-ceptable.
L'invention a notamment pour objet de nouvelles com-positions pharmaceutiques pour le traitement des maladies dutube digestif, et plus particulièrement pour le traitement des ulceres, les derives de formule (I) ci-dessus dans laquelle _ 5 _ ,: ., . ; ~
:~ ~'7~
R1 représente un atome dlhydroyene et R2 represente un atome d'halogenejainsi que les sels alcal:ins, alcalino-terreux, et d'amines pharmaceutiquemen-t acceptables desdits derives de formule (I) dans laquelle R represente un atome d'hydrogène, tout particuliarement l'acide (E~ 4-(-fluoro-phenyl)-4-oxo-2-buteno~que, et ses sels alcalins, alcalino~terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables, en associatlon avec un exci~
pient pharmaceutiquement accep-table.
. I,'ensemble des derives ci-dessus definis en associa-].0 tion avec un excipient pharmaceutiquement acceptable consti-tuent selon l'invention, des compositions pharmaceutiques très utiles en therapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques, des hernies hiatales, desaffections gastroduodenales s'accompagnant d'h~-peracidite gastrique.
La posologie, variable selon le derive utilise et l'affection en cause peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Les compositions pharmaceu-tiques sont realisees de façon à pouvoir ê-tre administrees par la voie digestive ou parenterale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présen-ter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisees en medecine humaine, comme par exemple, les comprimes simples ou drageifies, les gelules, les granules, les suppositoires, les preparations injectablesi elles sont preparées selon les mé-thodes usuelles.
Le ou les principes actifs, peuvent y être incorpo res à des excipients habi.tuellement employes dans ces composi-tions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique~le lactose, l'amidon, le stearate de magnesium, le beurre de cacao, les vehicules aqueu~ ou non, les corps gras d'origine animale ou vegetale, les deri~es paraffiniques, les glycols, les divers agen-ts mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les derives de formule (I') et leurs sels qui ne seraient pas connus peuvent etre prepares par les methodes analogues a celles qui sont decrites pour la preparation des derives de formule (I') connus et de leurs sels.
Les derives de formule ~I') peuvent être préparés par exemple par condensation de l'acide ylyoxylique avec une acétophenone substituée sur le noyau phenyle en présence d'anhydride acetique vers 130C, selon un procede analogue à celui decrit dans la demande de brevet japonais 77 39020 publiee le 3 Octobre 1977 (C.A. 88 : 37442 p), ou dans J.Med.
Chem., 1972, Vol 15, n9., 918-22.
Comme indique dans J. Med. Chem. 1972, vol 15 n9, 918-22 on peut egalement operer en 2 stades en preparant un acide phényl-4-oxo-4 hydroxy-2 butanoique substitue sur le noyau phényle par condensation de l'acide glyoxylique avec une acétophenone substitué sur le noyau phényle vers-80C, et déshydratation du produit obtenu. Ont ete ainsi prepares des dérivés de formule (I') en realisant la condensation vers 95C
et en deshydratant le pro~uit obtenu par un acide a chaud.
Des exemples de telles preparationssont donnes plus loin dans la partie experimentale.
Les derives de formule (I') sous la forme d'isomeres cis qui ne seraient pas connus peuvent ê-tre prepares a partir des isomeres trans~correspondants par irradiation comme indi-qué dans L. Or~. Chem. 13, 1948 p.284-296.
Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines de derives de formule (I') peuvent etre prepares, lorsqu'ils ne sont pas connus, de ~açon usuelle, par action sur lesdits dé--rivés de formule ~I') des bases correspondantes.
La reaction est réalisée, de préférence, dans un sol-vant ou un melan~e de solvants, -tel que l'eau, l'ether e-thyli-que, l'ethanol, l'acetone ou l'acetate d'e-thyle.
Les derives de formule (Il) dans laquelle R represen-te un radical alcoyle contenant de :L à 5 atomes de carbone qui ne seraient pas connus peuvent etre preparés de fa~on usuelle, par action sur l'acide correspondant de formule (I') d'un alcool de formule ROH, de préférence en milieu acide.
`10 L'acide peut être par exemple l'acide chlorhydrique ou l'aclde phosphorique.
Les exemples non limitatif 5 suivants montrent comment la présente invention peut être mise en oeuvre.
Preparation de derives de formule (I) Exemple 1 : Acide (E)4-(3,4-dimetho~y-phényl)-4-oxo-2-buten-oique.
Methode A
On chauffe 14,8 g d'acide glyoxylique à 50 % en poids dans l'eau sous pression reduite pour eliminer la plus grande partie de l'eau presente (80%), puis on introduit dans le milieu réactionnel :
- 36 g de 3,4-diméthoxy acétophenone, - 40 cm3 d'acide acetique.
On chauffe ensuitecette solution 20 heures au reflux.
On refroidit le milieu reactionnel à ~a température ambiante, amorce la cristallisation et abandonne la suspension obtenue une heure au repos à 15~C. Le précipité forme est ensuite filtré, lave par empâtage avec 10 cm3 d'acide acetique, puis seche sous vide a 80C. On isole ainsi 11,2 g d'acide ~E) 4-~3,4-dimethoxyphenyl) 4-oxo-buténoique. F = 181 -~ 1C.
Le filtrat après distillation sous vide de 10 cm3 d'acide acétique est réutilisé dans une deuxieme opération . - 8 -ôJ~
avec 14,8 g d'acide glyoxylique a 50 % en poids dans l'eau pré~
alablement concentré sous vide ~ 80-83 % environ et 18 y de
3,4-diméthoxy-acétophénone. Apres les mêmes traitements, on isole 21,6 g d'acide attendu, F = 181C.
Microanal~ 12 12 5 calculés C % 61,01 H % 5,12 trouvés 61,1 5,2 Analyses physiques Spectre RMN - en solution dans l'acetone D6 en présence de diméthylsulfoxyde D6 = 3,82 ppm, 2s séparés par 1 Hz, 611, -O CH3 = 6,66 ppm, d, J = 16 Hz, lH, -CH = CH-= 7,8 ppm, d, J = 16 Hz, lH, -CH = CEI-= 6,8 ppm, d, lH, JH5H6 = 8 Hz, aromatique = 7,42 ppm, d, lH, JH2H6 = 1 Hz, aromatique = 7,6 ppm, ~, lH, JH6H5 = 8 Hær aromatique JH6H2 = 1 Hz Acidimétrie : 100% de la théorie.
Méthode B.
.
Stade 1 : Acide 4-(3,4-diméthoxyphényl) 4-oxo-2-hydroxybuta- :
noique. ~ :
On chauffe 52 g d'acide glyoxylique en solution à 50%
en poids dans l'eau sous pression réduite de maniere à distil-ler la majeure partie de l'eau présente (80%), puis après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 126 g de 3,4-diméthoxy acetophénone.
On chauffe ensuite 3 heures sous vide à 95DC. ~;
Après refroidissement du milieu réactionnel à la tem-pérature ambiante, on ajoute 250 cm3 d'eau contenant 20,3 g de carbonate de sodium et 150 cm3 d'éther éthylique.
On décante, lave la phase aqueuse à l'éther, puis les phases organiques a l'eau. Les phases aqueuses réunies ~'7~
sont ensuite acidifi.ées ~ p~ a~ec l;acide chlorh~drique au demi puis extraites ~ l'acétate d'éthyle.
On obtient ainsi 91 ~ ~'acide attendu cristallisé.
Stade 2 : Acide (E) 4-(3,4-diméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoique.
L'acide obtenu au stade précédent est chauffé 150 mi~
nutes au re~lux dans :
- 100 cm3 d'acide acétique - 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré d = 1,18 La suspension obtenue est ensuite refroidie à la température ambiante, puis après quelques heures de repos, le precipite cristallise Eorme est filtré, lavé avec quelques cm3 dlacide acétique et enfin séche sous pression reduite à
80C. On obtient ainsi 55 y d'acide (E) 4~(3,4-dime-thoxyphe-nyl) 4-oxo 2-buteno.~que. F = 181 ~ l~C.
Microanalyse C12 H12 5 calcules C% 61,01 H% 5,12 trouves 61,1 5,2 Cet acide traité par le methanol au reflux en presence d'acide para-toluènesul~onique monohydrate fournit le (E) 4-(3,4-dime-2Q thoxy pheny~-4 oxo-2 butenoate de methyle, avec un rendement de 80~. F = 92 -~ 1C.
Microanalyse- C13 H14 05 calcules C% 62,39 H% 5,64 trouvés 62,4 5,7 ~.
Exemples 2 a 6 En operant selon la methode B de préparation du produit de l'exemple 1, on a préparé les produits suivants :
_ l'acide (E)4-(4-chlorophenyl)4-oxo 2-butenoique.
- l'acide (E)4-(4-fluorophenyl)4-oxo 2-butenoique.
- l'acide (E)4-(3,4-dichlorophenyl)4-oxo 2-buteno~que.
- l'acide (E)4-(2-nitrophenyl)4-oxo 2-buteno~que.
- l'acide (E)4-(4-trifluoromethylphenyl) 4-oxo 2-buténolque.
.
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-: ~ ' ~ ~ ' , -Exemple 7 : Acide (E) 4-(2,5-dimé-thoxyphenyl) 4-oxo 2-buténoi-Staae A Acide 4-(2 5-diméthoxy~henyl) 4-oxo 2-hydroxy butanoi _______ ` __________L__________ __._ _________~__ ____ ________ ~ue _ _ On chauffe 22,2 g d'acide glyoxylique a 50% en poids dans l'eau sous pression reduite jusqu'à élimination de 80%
environ de l'eau présente, puis apr~3s refroidissement on intro-duit dans le milieu réactionnel 54 g de 2,5-diméthoxy acétophé-none, soit un exces de 100% de la théorie.
10On chauffe 150 minutes a 95C, sous pression réduite en distillant simultanement l'eau résiduelle presente.
Ensuite, apr2s refroidissement du milieu à la tempe-rature ambiante, on introduit :
- 60 cm3 d'ether, - 100 cm3 d'eaudistillee contenant 8,7 g de carbonate de so-dium pur et sec.
On decante, on lave la phase organique a l'éther puis les phases aqueuses réunies sont acidifiées ~ pH = 1 a l'acide ;
chlorhydrique 6N. On ex-trait ensuite le produit cherche a 20 l'acetate d'ethyle. Apres lavage, sechage et élimination sous vide du solvant d'extraction, on isole le produit cherché sous forme d'huile, qui cristallise spontanément par refroisissement.
Apr~s recristallisation dans le dichloro 1,2-éthane, on obtient l'acide 4-(2,5-diméthoxyphényl) 4 oxo 2-hydroxy buta-nolque attendu. F = 89~C.
Stabe B : Acide_(EL 4-~2L5-dimethoxy~henyl) 4-oxo 2-butenol~ue.
On chauffe au reflux, un melan~e renfermant :
- 13 g d'acide obtenu au Stade A, - 15 cm3 d'acide acétique! -~
- 1,5cm3 d'acide chlorhydrique concentré.
La solution obtenue es-t ensuitc rcEroidie a la tempe-rature ambiante, puis apres quelques heures de repos, le preci-:"
l 7~ J?'~
pité cristallisé ~ormé est fil-tre. On ohtient ainsi 8,8 ~ ~e produit brut (PF = 150C). ~près recristallisation dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 7 ~ de produit attendu. F = ~.
151C.
Anal~se : C12 Hi2 O5 ~236,2) Calculés: c% 61,01 H% 5,12 Trouves : 61,2 5,3 Exem~_e 8 : Acide (E) 4-(3,4-méthylenedioxy~hényl) 4-oxo 2-bute-. ~
noique.
On chauffe 44,4 g d'acide glyoxylique a 50% en poids dans l'eau sous pression rédui-te pour éliminer la plus grande partie de l'eau présente (80~), puis on introduit dans le milieu réactionnel - 49,2 g de 3',4'-methyl8nedioxy ace-tophénone, -- 100 cm3 d'acide acétique.
On chauffe ensuite ce-tte solution 20 heures au reflux puis on introduit le milieu réactionnel et le produit formé
cristallise. Apres filtration e-t lavage a l'acide acétique, on obtient 20,3 g de produit brut, qui apres recristallisation dans l'acide acétique donnent 18,1 g de produit attendu. F =
207C.
Analyse : Cll H8 5 (220,2) Calculés : C% 60,00 H% 3,66 Trouves : 60,3 3,7 Formes pharmaceu-ti~ues.
Exemple 9 : comprimés On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : `;
- Acide (E)4-(3,4-diméthoxy-phényl)4-oxo-2-buten-olque .............................................. 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminc ~ ........... 300 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon ~ 13 -traité, amidon de riz, ste~r~te ~e ma~nésium, -talc).
Exemple 10 : ~élules On a prépare des gelules répondant a la forr~lule sui-vante :
- Acide (E)4-(4-fluorophenyl)-4-oxo-2-butén-oique ............................................ 100 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminée ~ ......... 300 mg (Detail de l'excipient : talc, stearate de magnésium, aerosil) Etude pharmacolo~ique.
1) Determination de l'activite antiulcereuse.
La technique utilisee est decrite par SHAY et al dans Gastroenterology, 5, 43, (1945) La technique de SHAY consiste à induire sur des rats des ulceres au niveau de llestomac par ligature du pylore.
Les animaux sont anesthesies à l'~ther. Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au dessous du sternum, la partie glandulaire de llestomac et le duodenum sont mis à jour et une ligature est posee quelques mm au-dessous du pylore. Le plan musculaire est laisse tel quel et la peau est suturee par 2 agrafes.
Les animaux recoivent aussitôt après, le dispersif ou la subtance à etudier par voie buccale sous un volume de 0~5 ml/100 g et sont maintenus sans nourriture ni boisson jusqu'au sacrifice par sai~nee caroti~dienne qui a lieu environ 16 heures après le trai-tement.
Avant de prelever l'estomac une ligature est posee au-dessus du cardia.
Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesu-rer le pH.
L'estomac est ensuite ouvert selon la grande courbure~
:-,. .
.. : .. . ~ ~. : . . .
rincé dans le sérum physiologique et etale sur du papier milli-métrique pour 8tre examiné sous la loupe binoculaire.
On évalue microscopiquement la gravite des lesions qui est cotée de 0 a 4 pour chaque estomac.
On détermine pour chaque lot de rats, l'intensité
moyenne des ulcerations et on calcule la protection en rappor-tant l'index moyen du groupe à l'index moyen du groupe temoin.
On détermine ëgalement les valeurs de pH du liquicde gastrique pour les animaux traités et les animaux temoins.
On a obtenu les résultats suivants :
c ~ - - ~ - ~ ---- - ~ -Produit de Dose liquide ~ rique Ulcération l'exemple (mg/kg) atnramtuexS traites rapport aux témoins .. ....... _ ~ _ . , .. _ 413 2~2 100 1 4 2/6 1~7 83 018 2~9 2/2 0 _ . ...... ... _ ~
5~6 2~0 100 2 5 3~0 1~8 57 i 1 3~0 2~6 0 _ _ __ _ _ _ __ _ _ 4rO 2~5 100 ~i 2 2/8 2r7 43 0/4 3~1 2~6 20 ~. ......... . ~ . ~ _ . ~
Microanal~ 12 12 5 calculés C % 61,01 H % 5,12 trouvés 61,1 5,2 Analyses physiques Spectre RMN - en solution dans l'acetone D6 en présence de diméthylsulfoxyde D6 = 3,82 ppm, 2s séparés par 1 Hz, 611, -O CH3 = 6,66 ppm, d, J = 16 Hz, lH, -CH = CH-= 7,8 ppm, d, J = 16 Hz, lH, -CH = CEI-= 6,8 ppm, d, lH, JH5H6 = 8 Hz, aromatique = 7,42 ppm, d, lH, JH2H6 = 1 Hz, aromatique = 7,6 ppm, ~, lH, JH6H5 = 8 Hær aromatique JH6H2 = 1 Hz Acidimétrie : 100% de la théorie.
Méthode B.
.
Stade 1 : Acide 4-(3,4-diméthoxyphényl) 4-oxo-2-hydroxybuta- :
noique. ~ :
On chauffe 52 g d'acide glyoxylique en solution à 50%
en poids dans l'eau sous pression réduite de maniere à distil-ler la majeure partie de l'eau présente (80%), puis après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 126 g de 3,4-diméthoxy acetophénone.
On chauffe ensuite 3 heures sous vide à 95DC. ~;
Après refroidissement du milieu réactionnel à la tem-pérature ambiante, on ajoute 250 cm3 d'eau contenant 20,3 g de carbonate de sodium et 150 cm3 d'éther éthylique.
On décante, lave la phase aqueuse à l'éther, puis les phases organiques a l'eau. Les phases aqueuses réunies ~'7~
sont ensuite acidifi.ées ~ p~ a~ec l;acide chlorh~drique au demi puis extraites ~ l'acétate d'éthyle.
On obtient ainsi 91 ~ ~'acide attendu cristallisé.
Stade 2 : Acide (E) 4-(3,4-diméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoique.
L'acide obtenu au stade précédent est chauffé 150 mi~
nutes au re~lux dans :
- 100 cm3 d'acide acétique - 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré d = 1,18 La suspension obtenue est ensuite refroidie à la température ambiante, puis après quelques heures de repos, le precipite cristallise Eorme est filtré, lavé avec quelques cm3 dlacide acétique et enfin séche sous pression reduite à
80C. On obtient ainsi 55 y d'acide (E) 4~(3,4-dime-thoxyphe-nyl) 4-oxo 2-buteno.~que. F = 181 ~ l~C.
Microanalyse C12 H12 5 calcules C% 61,01 H% 5,12 trouves 61,1 5,2 Cet acide traité par le methanol au reflux en presence d'acide para-toluènesul~onique monohydrate fournit le (E) 4-(3,4-dime-2Q thoxy pheny~-4 oxo-2 butenoate de methyle, avec un rendement de 80~. F = 92 -~ 1C.
Microanalyse- C13 H14 05 calcules C% 62,39 H% 5,64 trouvés 62,4 5,7 ~.
Exemples 2 a 6 En operant selon la methode B de préparation du produit de l'exemple 1, on a préparé les produits suivants :
_ l'acide (E)4-(4-chlorophenyl)4-oxo 2-butenoique.
- l'acide (E)4-(4-fluorophenyl)4-oxo 2-butenoique.
- l'acide (E)4-(3,4-dichlorophenyl)4-oxo 2-buteno~que.
- l'acide (E)4-(2-nitrophenyl)4-oxo 2-buteno~que.
- l'acide (E)4-(4-trifluoromethylphenyl) 4-oxo 2-buténolque.
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environ de l'eau présente, puis apr~3s refroidissement on intro-duit dans le milieu réactionnel 54 g de 2,5-diméthoxy acétophé-none, soit un exces de 100% de la théorie.
10On chauffe 150 minutes a 95C, sous pression réduite en distillant simultanement l'eau résiduelle presente.
Ensuite, apr2s refroidissement du milieu à la tempe-rature ambiante, on introduit :
- 60 cm3 d'ether, - 100 cm3 d'eaudistillee contenant 8,7 g de carbonate de so-dium pur et sec.
On decante, on lave la phase organique a l'éther puis les phases aqueuses réunies sont acidifiées ~ pH = 1 a l'acide ;
chlorhydrique 6N. On ex-trait ensuite le produit cherche a 20 l'acetate d'ethyle. Apres lavage, sechage et élimination sous vide du solvant d'extraction, on isole le produit cherché sous forme d'huile, qui cristallise spontanément par refroisissement.
Apr~s recristallisation dans le dichloro 1,2-éthane, on obtient l'acide 4-(2,5-diméthoxyphényl) 4 oxo 2-hydroxy buta-nolque attendu. F = 89~C.
Stabe B : Acide_(EL 4-~2L5-dimethoxy~henyl) 4-oxo 2-butenol~ue.
On chauffe au reflux, un melan~e renfermant :
- 13 g d'acide obtenu au Stade A, - 15 cm3 d'acide acétique! -~
- 1,5cm3 d'acide chlorhydrique concentré.
La solution obtenue es-t ensuitc rcEroidie a la tempe-rature ambiante, puis apres quelques heures de repos, le preci-:"
l 7~ J?'~
pité cristallisé ~ormé est fil-tre. On ohtient ainsi 8,8 ~ ~e produit brut (PF = 150C). ~près recristallisation dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 7 ~ de produit attendu. F = ~.
151C.
Anal~se : C12 Hi2 O5 ~236,2) Calculés: c% 61,01 H% 5,12 Trouves : 61,2 5,3 Exem~_e 8 : Acide (E) 4-(3,4-méthylenedioxy~hényl) 4-oxo 2-bute-. ~
noique.
On chauffe 44,4 g d'acide glyoxylique a 50% en poids dans l'eau sous pression rédui-te pour éliminer la plus grande partie de l'eau présente (80~), puis on introduit dans le milieu réactionnel - 49,2 g de 3',4'-methyl8nedioxy ace-tophénone, -- 100 cm3 d'acide acétique.
On chauffe ensuite ce-tte solution 20 heures au reflux puis on introduit le milieu réactionnel et le produit formé
cristallise. Apres filtration e-t lavage a l'acide acétique, on obtient 20,3 g de produit brut, qui apres recristallisation dans l'acide acétique donnent 18,1 g de produit attendu. F =
207C.
Analyse : Cll H8 5 (220,2) Calculés : C% 60,00 H% 3,66 Trouves : 60,3 3,7 Formes pharmaceu-ti~ues.
Exemple 9 : comprimés On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : `;
- Acide (E)4-(3,4-diméthoxy-phényl)4-oxo-2-buten-olque .............................................. 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminc ~ ........... 300 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon ~ 13 -traité, amidon de riz, ste~r~te ~e ma~nésium, -talc).
Exemple 10 : ~élules On a prépare des gelules répondant a la forr~lule sui-vante :
- Acide (E)4-(4-fluorophenyl)-4-oxo-2-butén-oique ............................................ 100 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminée ~ ......... 300 mg (Detail de l'excipient : talc, stearate de magnésium, aerosil) Etude pharmacolo~ique.
1) Determination de l'activite antiulcereuse.
La technique utilisee est decrite par SHAY et al dans Gastroenterology, 5, 43, (1945) La technique de SHAY consiste à induire sur des rats des ulceres au niveau de llestomac par ligature du pylore.
Les animaux sont anesthesies à l'~ther. Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au dessous du sternum, la partie glandulaire de llestomac et le duodenum sont mis à jour et une ligature est posee quelques mm au-dessous du pylore. Le plan musculaire est laisse tel quel et la peau est suturee par 2 agrafes.
Les animaux recoivent aussitôt après, le dispersif ou la subtance à etudier par voie buccale sous un volume de 0~5 ml/100 g et sont maintenus sans nourriture ni boisson jusqu'au sacrifice par sai~nee caroti~dienne qui a lieu environ 16 heures après le trai-tement.
Avant de prelever l'estomac une ligature est posee au-dessus du cardia.
Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesu-rer le pH.
L'estomac est ensuite ouvert selon la grande courbure~
:-,. .
.. : .. . ~ ~. : . . .
rincé dans le sérum physiologique et etale sur du papier milli-métrique pour 8tre examiné sous la loupe binoculaire.
On évalue microscopiquement la gravite des lesions qui est cotée de 0 a 4 pour chaque estomac.
On détermine pour chaque lot de rats, l'intensité
moyenne des ulcerations et on calcule la protection en rappor-tant l'index moyen du groupe à l'index moyen du groupe temoin.
On détermine ëgalement les valeurs de pH du liquicde gastrique pour les animaux traités et les animaux temoins.
On a obtenu les résultats suivants :
c ~ - - ~ - ~ ---- - ~ -Produit de Dose liquide ~ rique Ulcération l'exemple (mg/kg) atnramtuexS traites rapport aux témoins .. ....... _ ~ _ . , .. _ 413 2~2 100 1 4 2/6 1~7 83 018 2~9 2/2 0 _ . ...... ... _ ~
5~6 2~0 100 2 5 3~0 1~8 57 i 1 3~0 2~6 0 _ _ __ _ _ _ __ _ _ 4rO 2~5 100 ~i 2 2/8 2r7 43 0/4 3~1 2~6 20 ~. ......... . ~ . ~ _ . ~
4 20 4~1 2~7 71 4 3~1 2r7 14 ~ _ , I ~ _ 4~3 2~5 100 4 3~3 2~6 19 _ _ n __ _ _ _ 100 6~3 2~6 98 6 20 2~8 1~8 i67 4 2l3 1~2 55 0~8 1j4 2~3 20 _ _ _ _ _ ------4~2 1~6 100 7 10 3 2~3 88 2 2 r ~ 1,8 93 0~4 3 1~4 0 _~_ _ _ _ _ -- ~ __
5 r 4 1~8 100 8 10 3~3 1~4 60 3~2 2~6 33 ~ 16 ~
2) Determination de la toxici-te ai ~ .
On a evalue la dose letale DL50 des derives des exemplesla 5 apras adminis-tration par voie orale chez la sou-ris.
Les resulta-ts ob-tenus ont ete les suivants :
. . . _ ~
Procluit de l'exemple DL50 ~mg/kg~
._. .
1 = 500 2 ~ 200 3 ~ 300 4 ~ 500
2) Determination de la toxici-te ai ~ .
On a evalue la dose letale DL50 des derives des exemplesla 5 apras adminis-tration par voie orale chez la sou-ris.
Les resulta-ts ob-tenus ont ete les suivants :
. . . _ ~
Procluit de l'exemple DL50 ~mg/kg~
._. .
1 = 500 2 ~ 200 3 ~ 300 4 ~ 500
6 - 600
7 300 ~ 400 :' - 17 - - ~
"
" ~ , "
"
" ~ , "
Claims (13)
1. Nouvelles compositions pharmaceutiques caractéri-sées en ce qu'elles comprennent, à titre de principe actif, au moins un dérivé substitué de l'acide 4-phényl-4-oxo-2-bu-tenoïque de formule générale (I') :
(I') dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et R'1 et R'2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien repré-sentent tous deux un atome d'halogène, ou bien R'1 représente un atome d'hydrogène et R'2 représente un radical trifluoro-méthyle, un radical nitro, ou un atome d'halogène, ou bien R'1 et R'2, portés par des carbones adjacents, forment ensem-ble un radical méthylènedioxy, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des dérivés de formule (I') dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, en association avec un excipient pharmaceu-tiquement acceptable.
(I') dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et R'1 et R'2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien repré-sentent tous deux un atome d'halogène, ou bien R'1 représente un atome d'hydrogène et R'2 représente un radical trifluoro-méthyle, un radical nitro, ou un atome d'halogène, ou bien R'1 et R'2, portés par des carbones adjacents, forment ensem-ble un radical méthylènedioxy, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des dérivés de formule (I') dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, en association avec un excipient pharmaceu-tiquement acceptable.
2. Compositions pharmaceutiques selon la revendica-tion 1, caractérisées en ce que les dérivés de formule générale (I') répondent à la formule générale (I) :
(I) dans laquelle R est défini comme a la revendication 1 et R1 et R2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien représentent tous deux un atome d'halogène, ou bien R1 repré-sente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical tri-fluorométhyle, un radical nitro, ou un atome d'halogène, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceu-tiquement acceptables des dérivés de formule II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
(I) dans laquelle R est défini comme a la revendication 1 et R1 et R2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien représentent tous deux un atome d'halogène, ou bien R1 repré-sente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical tri-fluorométhyle, un radical nitro, ou un atome d'halogène, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceu-tiquement acceptables des dérivés de formule II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
3. Compositions pharmaceutiques selon la revendica-tion 2, caractérisées en ce que dans la formule (I), R1 et R2 représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un atome d'halogène, ou R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical trifluoro-méthyle ou un atome de fluor, et les sels alcalins, alcalino-terreux, et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
4. Compositions pharmaceutiques selon la revendica-tion 2, caractérisées en ce que dans la formule (I), R1 et R2 représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un atome d'halogène, ou R1 représente un atome d'hydrogène, et R2 représente un radical trifluoromé-thyle et les sels alcalin, alcalino-terreux, et d'amines phar-maceutiquement acceptables desdits dérivés de formule (X) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
5. Compositions pharmaceutiques selon la revendica-tion 2, caractérisées en ce que dans la formule (I), R1 et R2 représentent tous les deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et les sels alcalins, alcalino-terreux, et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
6. Compositions pharmaceutiques selon la revendica-tion 2, caractérisées en ce que dans la formule (I), R1 et R2 représentent chacun un radical méthoxy et sont situés en posi-tion 3 et 4 et les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
7. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent, à titre de principe actif, l'acide (E) 4-(3,4-diméthoxy-phényl)-4-oxo-2-butenoïque ou l'un de ses sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceuti-quement acceptables, en association avec un excipient pharma-ceutiquement acceptable.
8. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent, à titre de principe actif, l'acide (E) 4-(4-trifluorométhylphenyl) 4-oxo-2-butenoïque ou l'un de ses sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceu-tiquement acceptables, en association avec un excipient phar-maceutiquement acceptable.
9. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent, à titre de principe actif, l'acide (E)-4-(3,4-méthylènedioxyphényl) 4-oxo-2-butenoïque ou l'un des ses sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceu-tiquement acceptables, en association avec un excipient phar-maceutiquement acceptable.
10. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent, à titre de principe actif, l'acide (E)-4-(4-fluorophényl) 4-oxo-2-butenoïque ou l'un de ses sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement ac-ceptables, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
11. Compositions pharmaceutiques selon la revendi-cation 2, caractérisées en ce que dans la formule (I), R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical trifluorométhyle, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits dérivées de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
12. Compositions pharmaceutiques selon la revendi-cation 1, caractérisées en ce que dans la formule (I'), R'1 et R'2, en position 2,3, 3,4, 4,5, 5,6 forment ensemble un radical méthylène dioxy, ainsi que les sels alcalins, alca-lino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables.
13. Compositions pharmaceutiques selon la revendica-tion 2, caractérisées en ce que la formule (I), R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'halogène, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines phar-maceutiquement acceptables desdits dérivés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
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