CA1228548A - Compositions medicamenteuses contenant a titre de principe actif au moins au derive substitue d'un quinoleine carboxamide-4 - Google Patents

Abstract

L'invention concerne de nouvelles compositions médicamenteuses contenant une substance active et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, caractérisées en ce que la substance active est un composé répondant à la formule générale (I): < IMG > (I) dans laquelle A représente un atome d'azote, B représente un groupe CH, R1 et R2 représentent des groupes alkyle linéaires ou ramifiés identiques ayant 1 à 4 atomes de carbone, R1 et R2 peuvent aussi former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical pipérazino, Z représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, les groupes alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone, le groupe CF3 et le groupe nitro, X et Y, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, d'halogène,des groupes alkyle ou alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone, des groupes nitro ou CF3, à l'exception du N,N-diéthylphényl-2 quinoléine carboxamide-4, ou un sel d'addition de ce composé avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions sont particulièrement utiles pour le traitement des états d'anxiété et des troubles pulmonaires, rénaux, cardiovasculaires ou circulatoires.

Description

su Ceci est une division de la demande de brevet canadien né 444.273 déposée le 23 décembre 1383.
La présente invention a pour objet de nouvelles compositions médicamenteuses, particulièrement utiles pour le traitement des états d'anxiété et des troubles pulmo-naines, rénaux, cardiovasculaires ou circulatoires.
Plus particulièrement, llinvention concerne des compositions médicamenteuses contenant une substance active et un véhicule pharmaceutique ment acceptable, caractérisés en ce que la substance active est un composé répondant à
la formule générale (I):
y X 1 Ré

dans laquelle A représente un atome d'azote, représente un groupe CH, Ri et Ré représentent des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, identiques et ayant 1 à 4 atomes de carbone, Ré et Ré peuvent aussi former avec l'atome d'azote auquel ils font rattachés un radical piperazino, Z représente un groupe phényle éventuellement substitue par un ou deux substituant pris parmi les atomes d'halo-gène, les groupes alkyle ayant 1 3 atomes de carbone, les groupes alkoxy ayant l à 3 atomes de carbone, Ire groupe CF3 et le croupe nitro, X et Y, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, délogeaient des groupes alkyle ou alkoxy ayant 1 3 atomes de carbone, des groupes nitro ou CF3, à l'exception du N,N~diéthyl-phényl-2 quinoléine carboxamide-4, ou un sel d'addition de ce compose avec, des acides rnineraux ou organiques charma-ceutiquement acceptables.

ès Dans la formule (I) ci-dessus X et Y sont de préférence des atomes d'hydrogène.
Les composés de formule (I) pour lesquels A est un atome d'azote, B est un groupe CH, Z est un groupe phényle, X et Y sont des a-tomes d'hydrogène et Ri et Ré
sont des groupes alkyle identiques ayant l à 4 atomes de carbone ou forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un groupe pipérazino sont des produits connus. (ai.
brevet anglais 10 352; Il Farmaco, vol. 29, 1974, 507-516, y article de G. PAGANI et Colt.; ROUSHDI et Colt, J. Phare.
Set. U. Arabe Repu 1961, 2, 109; HUIT et Colt., J. Orge Chef., 1942, 7, 497; SONNA, Chef. Zen-tr., 1941, 1, lq21).
Enfin le composé de formule (I) pour lequel A = N, B = CH, Z = méthyl-4 phénol, X = Y = H, Ri = Ré = C2H5 est connu 15 (ai. JOHN et Colt., J. Prakt. Chef., 1931, 131, 301_. Parmi les composés de formule (I) connus, seul le N,N-diéthyl phényl-2 quinoléine-carboxamide-4 a été signalé comme ayant des propriétés pharmacologiques, plus précisément des propriétés uricosuriques et antipyrétiques (GUEULE et Colt., 20 Egypte Phare. Bull., 1960, 42, 465).
Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'une amine de formule (II):
Ré
HÉ (II) Ré

dans laquelle Ri et Ré ont les mêmes significations que Hans la formule té), sur un compose de formule (III):

X Ci W

A il (III) dans laquelle X, Y, Z, A et B ont les mêmes significations gué dans la formule (I) et W représente un groupe alkoxy de bas poids moléculaire, un atome de chlore ou un troupe alcoxycarbonyloxy de bas poids moléculaire, suivant le schéma rédactionnel suivant:
(1) (II) + (III) y + OH
La réaction (1) est réalisée suivant des procèdes, connus en soi, permettant de transformer un ester d'acide carboxylique, un chlorure d'acide carboxylique ou un Andy-déride mixte en carboxamide (ai. par exemple C.A. BUEHLER et DUE. PARESSONS, Surveille of Organique Synthesis, Willy Inter science, 1970, page 804).
Les composés de formule (I) sous forme de base libre peuvent éventuellement cire transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant approprié.
Les divers effets cliniques (anxiolytique, asti-convulsivant, hypnotique, myorelaxant) des benzodiazépines ont été attribuée la présence, dans le système nerveux central des mammifères, de sites de liaison saturables, à
haute affinité et stéréospécifiques (C. 3RAESTRUP et Colt., Nature, 1977, 269, 702, JE TELEMANN et Colt., Science, 1980, 207, 274).
Certaines benzodiazépines se lient aussi des membranes de tissus périphériques comme le rein avec égalé-ment une forte affinité (C. ~RAESTRUP e-t Colt., Pro. Natal.
Akkad. Set. USA, 1977, 74, 3805). Les récepteurs de benzol diaz~pines présents dans ces tissus diffèrent de ceux marqués par le H diazép~m ou le H ] flunitrazépam dans le cerveau. Par exemple, le clonazépam, gui a une très forte affinité pour les sites de liaison du OH ] diaz~pam du cerveau, est pratiquement inactif a liard des sites de liaison du OH diaz~pam dans le rein. A l'in~erse un dérive chloré du diazépam, le Rot est très actif au ~85~3 niveau périphérique mais inactif au niveau central. Ainsi il est possible de distinguer au moins 2 types de récepteurs de benzodiazépines, l'un de type "cérébral", dont le critère pharmacologique sera un classement par affinité décroissante dans l'ordre clonazépam diazépam Rot et l'autre de type "périphérique", dont le critère pharmacologique sera un classement par affinité décroissante dans l'ordre Rot 4864 ~diazépam ~clonazépam.
Ces récepteurs de type "périphérique" sont présents dans de nombreux organes: le coeur, le rein, le poumon, les plaquettes sanguines et également le cerveau (où sont donc présents les 2 types de récepteurs) (ai. L DÉVIES et Colt., fur. J. Pharmacol., 1981, 73, 209; JET YANG et Colt., Liée Sciences, 1980, 27, 1881; JE REGAIN et Col]., Liée Sciences, 15 1981, 28, 991; H. SCHOEMAKER, fur. J. Pharmacol., 1981, 71, 173).
Les composés de formule (I), bien qu'ayant une structure différente de rôle des benzodiazépines, ont la propriété de se lier aux récepteurs des benzodiazepines.
Selon leur structure, ils se lient préférentiellement aux récepteurs cérébraux ou aux récepteurs périphériques. Par exemple, les composés de formule (I) pour lesquels X et Y
sont des atomes d'hydrogène, A est un atome d'azote, B est un groupe CH, Z est le groupe phényLe et NR1R2 est un groupe diéthylamino ou pipéridino agissent préférentiellement sur les récepteurs cérébraux, alors que les composes de formule (I) pour lesquels X et Y sont des atomes d'hydrogène, æ est un groupe phényle ou chloro-2 (ou -3) phényle, et les substi-tuants Ri et Ré sont des groupes alkyles ayant 3 ou atomes de carbone ramifié en position par rapport à l'atome d'azote, agissent préférentiellement sur les récepteurs périphériques.
Les exemples suivants illustrent la préparation de composés de formule (I) utiles à titre de principe actif, 135~

dans les compositions médicamenteuses selon l'invention.

N,N-diethyl (chloro-4 phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4 On chauffe au reflux pendant une heure 59 d'acide (chloro-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4 et 15 ml de chlorure de thionyle. On évapore le chlorure de thionyle, reprend le résidu par 100 ml de toluène et évapore à
nouveau. On ajoute alors au résidu obtenu 20 ml de toluène puis, goutte-à-goutte, sous agitation, 18 ml de diéthylamine.
On agite deux heures à température ambiante. Le mélange rédactionnel est ensuite coule dans 50 ml d'eau. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par trois fois 30 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite.
Après recristallisation du résidu dans Luther isopropylique, on isole 4,2g de N,N-diéthyl (chloro-4 phoenix) y quinoleinecarboxamide-4 fondant à 105 C.
L'acide (chloro-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylique -4 peut cire prépare selon le procède décrit par RIF. ROT
et ci. J. Amer. Chef. Soc. 68, 2705 (1946).

y EXEMPLE 2:
N,N-diéthyl (m~thoxy-4 ph~nyl)-2 quinoléinecarboxamide-4 On procède comme à l'exemple 1 en partant de 5 g d'acide (méthoxy-4 ph~nyl)-2 quinoléinecarboxylique-4, de 15 nul de chlorure de thionyLe et de 18,4 ml de diethylamine.

~Z~,~5~

Après recristallisation du résidu dans l'éther isopropylique, on isole 3,8 g de N,N-diéthyl (méthoxy-4 phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4 fondant à 128 C.
L'acide (méthoxy-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylique -4 peu-t être préparé selon le procédé décrit par CAUSA et LUZZATTO, Gaz. Chié. Vital., 44, 64 (1914).

EXEMPLE 3:
N,N-diéthyl (chloro-2 phoenix ~uinoléinecarboxamide-4 là On procède comme à l'exemple 1 en partant de 5 g d'acide (chloro-2 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4, de 15 ml de chlorure de thionyle et de 12,7 ml de diéthylamine.
Après recristallisation du résidu dans l'éther isopropyli~ue, on isole 3,2 g de N,N-diéthyl (chloro-2 phénol)

-2 guinoléinecarboxamide-4 fondant à 130 C.
L'acide (chloro-2 phényl)-2 quinoléinecarboxylique -4 peut être préparé selon le procède décrit par RIF. BROWN
et ci., J. Amer. Chef. Soc. 68, 2705 (1946).

EXEMPLE_ :
N,N-diéthyl (trifluorométhyl-3 phényl)-2 quinoléinecarbo~amide On procède comme à l'exemple l, en partant de 6 9 d'acide (trifluc,rométhyl-3 phényl)-2 quinoleinecarboxylique-4, de 18 ml de chlorure de thionyle et de 18,5 ml de diéthylamine.
Après recristallisation du résidu dans Luther isopropylique, on isole 5,2 g de N,N~diéthyl ~trifluorométhyl

-3 phényl)-2 qu.inoléinecarboxam.ide-4 fondant 100 C.
L'acide (trifluorométhyl-3 phoenix quinoleinecar-boxylique-4 peut être préparé selon le procédé décrit par SHARGIER et LALEZARI, J. Chef, Erg. Data, 8, 276 tl~63).

EXEMPLE 5:
N,N-diéthyl tfluoro-4 phényl)-2 quinoleilleca.rboxamide-4 35~8 On procède comme à l'exemple l, en partant de 5 g d'acide (fluoro-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4, de 15 ml de chlorure de thionyle et de 19,2 ml de diéthylamineO
Après chromatographie du résidu sur du gel de silice avec un éludant constitué pur un mélange hexane-acétate d'éthyle y : 30) et recristallisation du produit ainsi séparé dans l'éther isopropylique, on isole 0,86 g de NON-diAthyl tfluoro-4 phényl)-2 quinoléineca~boxamide-4 fondant à 114 C.
L'acide (fluoro-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4 peut cire préparé selon le procédé décrit par Bu Ho et ci., Roc. Tram. Chié., 68, 781 (1949).

EXEMPLE 6:
-N,N-diéthyl diméthoxy-6,7 phényl-2 quinoléinecarboxamide~4 On opère comme à l'exemple 1, en partant de 2,5 g d'aclde diméthoxy-6,7 phényl-2 quinoleinecarboxylique-4, de 8 ml de chlorure de thionyle et de 8,2 ml de diethylamine.
On obtient ainsi g de N,N-diethyl dimethoxy-6,7 phoenix guinoléinecarboxamide-4 sous forme d'une huile, que l'on transforme, au sein de l'acétone, en son chlorhy-drape par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. Après recristallisation dans l'acétone, celui-ci présente un point de fusion égal à 140 C.
L'acicle diméthoxy-6,7 phényl-2 quinol~inecarboxy-lique-4 peut être préparé selon le procède décrit par BORSCHE ET BARTENHEIMER, Ann, 548, 50 ~1941~.

EXEMPLE 7:
N,N-diéthyl méthyl-6 phoenix quinoleinecarboxamide-4 On opère comme à L'exemple 1, en partant de 3, 2 g d'acide métis phoenix quinoleinecarboxylique--4, de 15 ml de chlorure de thionyle et de 12,5 ml de diéthylamine~
Après recristallisation du résidu dans l'éther ~2~35~

isopropylique, on obtient 3,1 g de N,N-diéthyl méthyl-6 phényl-2 quinoléinecarboxamide-4 fondant à 120 C.
L'acide méthy]-6 phényl-2 quinoléinecarboxylique-4 peut cire préparé selon le procédé décrit par sUcHMANN et HOWTON, J. Amer. Chef. Soc., 68, 2718 (1946).

AMPLE 8:
N,N-diéthyl nitro-8 phényl-2 quinoléinecarboxamide-4 On opère comme à l'exemple 1, en partant de 32 g d'acide nitro-8 phényl-2 quinoléinecarboxylique-4, de 9 ml de chlorure de thionyle et de 11,5 ml de diéthylamine.
Après recristallisation du résidu dans un mélange cyclohexane/acétate d'ethyle (1 : 1), on isole A g de N,N-diéthyl nitro-8 phényl-2 quinoléinecarboxamide-4 fondant à 138 C.
L'acide nitro-8 phényl-2 quinoléinecarboxylique~4 peut être préparé selon le procédé décrit par BUCHMANN ci Ai., J. Amer. Chef. Soc., 69, 380 (au 2 0 APPELER 9:
N,N-di(méthyl-1 propyl) (chloro-2 phényl)-2 quinoleinecar-boxamide-4 On opère comme à l'exemple 1, en partant de 2,83g d'acide (chloro-2 phoenix quinoléinecarboxylique-4, de 10 ml de chlorure de thionyle et de 5,16 g de N(méthyl-l propyl) butanamine-2, On obtient, après une première chromatographie du résidu sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'~thyle (1 : 1) comme ~luaIlt, puis âpres une seconde chromatographie sous pression sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane~acétate d'ethyle (7 : 3) comme aulne, y 1,8 g de N,N-di métis propyl) ~chloro-2 phoenix quinol~inecarboxamide-4 fondant 120 C.

~2Z859~

EXEMPLE 10:

(phényl-2 quinolyl-4) carbonyl-l pipérazine On chauffe a reflux, pendant quatre heures, 30 g d'acide phényl-2 guinoléinecarboxyligue-4 dans 90 ml de chlorure de thionyle. On évapore le chlorure de thionyle, reprend le résidu par 100 ml d'oxyde diéthylique et évaporé

a nouveau. Le résidu est ajouté par portions à une solution agitée de 51,6 g de pipérazine dans 250 ml de chlorure de méthylène. On agite une nuit la température ambiante. La solution est alors reprise par 500 ml de chlorure de méthylène S et 400 ml d'eau. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est lavée par 3 fois 100 ml de chlorure de méthylène.
Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 150 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite.
Le résidu est repris par 200 ml d'une solution aqueuse 0,1N d'acide acétique. L'insoluble est filtré, lavé
par 3 fois 20 ml de la solution aqueuse 0,lN d'acide acétique.
Le filtrai et les solutions de lavage sont rassembles et alcalinisés par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde lys de potassium, et on extrait par 3 fois 150 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée par 3 fois 60 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée HOU
pression réduite. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant comme luxant un mélange toluène/
diéthylamine (9 : 1).
La base brute ainsi obtenu est mise en solution dans l'éthanol, puis transformée en son dichlorhydrate par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther.
Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 2,4 g de dichlorhydrate de (phényl-2 quinolyl-4) carbonyl-l piperazine, fondant au-dessus de 250 C.

EXEMPLE 11:
__ _ N,N-diéthyl ~méthyl-4 phoenix quinoléinecarboY~amide-4 A 5,5 ml de diethylamine dans Su ml de, titra-hydroEuranne an hydre, on ajoute, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, 22,5 ml d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane. Après 15 minutes d'agitation, on refroidit 0 C, puis on introduit lentement S,25 9 ~Z;~85~3 de (méthyl-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4 d'éthyle.
On agite 2 heures à température ambiante. On ajoute alors lentement, à température ambiante et sous agitation, de l'acide acétique jusqu'à décoloration et obtention d'une solution jaune. On ajoute ensuite 100 ml d'eau, évapore le tétrahydrofuranne sous pression réduite, et extrait par 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée a l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80 : 20) comme éludant. Après recristallisation du produit brut ainsi isolé dans l'éther isopropylique, on obtient 1,1 g de N,N-diéthyl ~méthyl-4 phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4 fondant à 145 C.
Le (méthyl-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4 d'éthyle peut être préparé par action de l'éthanol sur l'acide (méthyl-4 phényl)-2 quinoléinecarboxyli~ue-4 en présence d'acide sulfurique concentré. Il présente un point de fusion de 52 C.
L'acide ~méthyl-4 phoenix quinoléinecarboxylique

-4 peut être prépare selon le procédé décrit par C. PRÉVOST
et ci., Compté Rend. Akkad. Set., 258j 954 ~1964).

EMPLI 12:
N,N-diéthyl chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 quinoleinecarboxa-mide-4 A 3 ml de diethylamine dans 15 ml de tétraèdre-renne an hydre, on ajoute, a température ambiante et sous atmosphère d'azote, 12,5 ml d'une solution 1,6M de butylli-thium dans l'hexane. près une heure datation onreEroidit d -65 C, puis on introduit lentement 3,4 g de chloro-6 (chloré 4 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4 d'éthyle dans lys ml de tétrahydrofuranne. On agite 2h30 mn. -QUE, puis on introduit 4 ml d'acide acétique glacial, laisse la ~Z~5~

température du milieu revenir à -10 C, ajoute 50 ml d'eau et laisse enfin revenir à température ambiante. On évaporé
le tétrahydrofuranne, extrait l'insoluble par 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, S séchée sur sulfate de magnésium et évaporée HOU pression réduite .
Le résidu obtenu est chromatographié sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane/chloroforme (50 : 50) gomme éludant. Après recristallisation dans l'acétate y d'éthyle du produit brut ainsi isolé, on obtient 1,1 g de N,N-diéthyl chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 ~uinoléinecarboxa-mide-4 fondant à 173 C.
Le chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 quinoleinecarboxy-latex d'éthyle peut être préparé par action de l'éthanol lys sur l'acide chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 quinoléinecarboxy-lique-4, en présence d'acide sulfurique concentré. Il présente un point de fusion de QUE.
L'acide chloro-6 (chloro-4 phoenix quinoléine-carboxylique-4 peut être synthétisé selon le procède décrit par LUT et ci., J. Amer. Chef. Soc. y (1946) 1813-14.
EXEMPLE 13:
N,N-diéthyl (chloro-3 phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4 On procède comme à l'exem~le 12, en partant de 4,3 ml de diéthylamine, 20 ml d'une solution 1,6 M de S butyllithium dans l'hexane, et 3,2 g de (chloro-3 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4 de méthyle. On obtient alors 3,4 g de N,N-diéthyl (chloro-3 phényl)-2 quinoléinecarboxarnide-4, que lion transforme en son chlorhydrate en ajoutant à une solution du produit dans lattons une solution d'acide chlorhydrique dans l'oxyde diéthylique. Après recristalli-station dans un mélange éthanol/oxyde diéthylique (2 : 1), ce chlorhydrate présente un point de fusion de 165 C.

:~2~35~

Le (chloro-3 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4 de méthyle peut cire prépare par action du méthanol sur l'acide (chloro-3 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4 en présence d'acide sulfurique concentré. Il présente un point de fusion de 101 C.
L'acide (chloro-3 phényl)-2 quinoléinecarboxylique -4 peut être prépayé selon le procédé décrit par RIF. BROWN
et ci., J. Amer Chef. Soc., 68, 2705 (1946).

EXEMPLE 14:
N,N~diéthyl (dichloro-3,4 phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4 On procède comme à l'exemple 12, en partant de 5 ml de diéthylamine, 23 ml d'une solution 1,6M de butyllithium dans l'hexane et 4 g de (dichloro-3,4 phényl)-2 quinoléine-carboxylate-4 d'éthyle. Après 3 recristallisations du résidu dans l'isopropanol, on isole 2,5 g de N,N-diéthyl (dichloro -3,4 phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4 fondant à 170 C.
Le (dichloro-3,4 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4 d'ethyle peut être prépare par action de l'éthanol sur l'acide (dichloro-3,4 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4 en présence d'acide sulfurique concentré. Il présente un point de fusion de 74 C.
L'acide (dichloro-3,4 phényl)-2 q~inoléinecarboxy-lique-4 peut cire préparé selon le procédé décrit par RIF.
25 BROWN et ci., J. Amer. Chef. Soc., 68, 2705 (1946).

EXEMPLE 15:
-N,N-diéthyl ~fluoro-2 phényl)-2 quinoleinecarboxamide-4 On procède comme a l'exemple 12, en partant de 27 ml de diéthylamine, 12,5 ml d'une solution 1,6M de butyllithium dons l'hexane et 2 g de ~fluoro-2 phényl)-2 quinol~inecarboxylate-4 d'éthyle. Après recristallisation du résidu dans Luther isopropylique, on isole 2 de NON-di~thyl ~fluoro-2 phényl)-2 quinoleinecarboxamide-4 fondant ~85~

à 92 C.
Le (Eluoro-2 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4 d'éthyle peut être prépare par action de l'éthanol sur l'acide (fluoro-2 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4 en présence d'acide sulfurique concentré. Il présente un point de fusion de 86 C.
L'acide (fluoro-2 phényl)-2 quinoleinecarboxy-lique-4 peut être préparé selon le procédé décrit par RIF.
BROWN et ci. J. Amer. Chef. Soc., 68, 2705 (1946).
EXEMPLE 16:
N,N-diiso~utyl (chloro-2 phoenix quinoléinecarboxamide-4 On chauffe au reflux, pendant une heure, y g d'acide (chloro-2 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4 dans 10 ml de chlorure de thionyle. On évapore le chlorure de thionyle, reprend le résidu par 40 ml de toluène et évapore à nouveau. On ajoute alors au résidu obtenu 20 ml de toluène et introduit goutte-à-goutte, sous agitation, une solution de 5,16 g de diisobutylamine dans 20 ml de toluène.
zou On agite une nuit température ambiante, évaporé sous pression réduite, reprend le résidu par 50 ml de chloroforme et 100 ml d'eau. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite.
Ire résidu obtenu est dissous dans 100 ml d'acé-tate d'éthyle, la phase organique est extraite par 100 ml d'une solution normale d'acide acétique, lavée par fois 100 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans lestaient et, après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans Luther on isole 1,5 g de chlorhydrate de N,N-diisobutyl ~chloro-2 phényl)-2 ~uinoléinec~rboxamide-4 fondant QUE.

Exemple 17:
N,N-diméthyl ph~nyl-2 quinoléinecarboxamide-4 hi A une solution agitée de 18,9 g de NON-diméthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène, refroidie à 0 C, on ajoute en une heure, par portions, 10,7 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide phényl-2 qu:inoléinecarboxylique-4. On agite une heure à 0 C. La solution est évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée par 3 fois 100 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite.
Après recristallisation du résidu dans lacté
nitrile, on isole 7,9 g de N,N-diméthyl phényl-2 quinoléine-carboxamide-4 fondant à 158 C.

N,N-diéthyl phényl-2 trifluorométhyl-8 quinoléinecarboxamide Jo On procède comme à llexemple 1, en partant de 10 g d'acide phényl-2 trifluorométhyl-8 quinoléinecarboxy-lique-4, de 30 ml de chlorure de thionyle et de 16,2 ml de diéthylamine.
près chromatographie sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane~acétate d'éthyle (70 30) comme éludant et recristallisation dans un mélange éther isopro-pylique/éther de pétrole (8 : 3), on isolé 9,2 g de NON-diéthyl phényl-2 trifluorométhyl-8 quinoléinecarboxamide-4 fondant 3 114 C.
L'acide phényl-2 trifluorométhyl-8 quinoléinecar-boxyli.que-4 peut cire préparé selon le procédé décrit par D BOYKIN et y J. Med. Chef., 11 (2) 273-277 (1968).
PROPRET PHARMACOLOGIQUES

Affinité pour les sites récepteurs des benzodia2~pines Cette affinité est mesurée par l'aptitude des y produits a déplacer le diazépam initié ( H-dia~épam) de son site de liaison et est exprimée par une valeur Kif en micro moles Mû qui est calculée par la formule:
HIC

Kif C

dans laquelle C représente la concentration de 3H-diazépam utilisée, AD une constante définîtes caractéristique du diazépam et HIC la concentration de produit nécessaire pour obtenir une inhibition de 50~ de la liaison du H-diazepam.
L'affinité des composés de formule (I) pour les sites récepteurs cérébraux des benzodiazépines a été doter-minée selon la méthode de MOULER et Colt., Liée Sciences, 1977, 20, 2101, sur des membranes de cerveau de rat.
L'affinité des composés de formule (I) pour les sites récepteurs de type périphérique a été détermine, en utilisant le protocole de BRAESTRUP et Collé, Pro. Natal.
Akkad. Set. U.S.A., 1977, 74, 3805, sur des membranes de rein de rat.
A titre d'sxemple, on a obtenu les résultats suivants:
Affinité pour les s ors de type__ Or_ faf Produits Kil Mû
Exemple S 0,21 y Exemple 11 0,33 Exemple 15 0,31 Chlordiazépoxide 0,08 ;~2~59~

Affinité pour les sites récepteurs de type périphérique Produits Kif (ut) Exemple 3 0,117 Exemple 5 0,160 Exemple 9 0,072 Exemple y 0,117 Diazépam 0,043 Rot PROPRIÉTÉS TOXICOLOGIQUES
Les toxicités aiguës des composés de formule (I) ont été déterminées chez la souris maie CI 1 (Charles RIVER) par voie orale. Les DL50 ont été calculées, après 3 jours d'observation, par la méthode cumulative de JE REND et H.
MUENCH (Amer. J. Hi., 1938, 27, 493).
Les composés de formule (I) se comportent comme des substances relativement peu toxiques chez la suris, puisque les DL50 des composés se situent entre 200 et 1000 mg/kg.

UTILISATION THÉRAPEUTIQUE
Les médicaments selon llinvention qui contiennent un compose de formule (I) ou un mélange de composes ster~oiso-mères répondant à la formule (I) ou un sel d'un tel composé
ou mélange de composes stéréo.isomères avec un acide pharmaceu-ticluement acceptable, associe à un véhicule pharmaceutique-ment acceptable, peuvent cire utilisés en thérapeutique humaine pour le traitement des états d'anxiété et des troubles pulmonaires, rénaux, cardiovasculaires ou circu-latoires~ Ils peuvent se présenter SOU toutes les formes en usage dans le domaine des médicaments, telles que comprimés, ., ,

5~3 capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou injectable, et ...
La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration utilise Par exemple, par voie orale, elle peut cire comprise entre 10 et 500 mg de subi s-tance active par jour, avec des doses unitaires allant de 2 100 mg de substances active.

Claims (2)

Les réalisations de l'invention, au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Compositions médicamenteuses contenant une substance active et un véhicule pharmaceutiquement accep-table, caractérisées en ce que la substance active est un composé répondant à la formule générale (I):

dans laquelle A représente un atome d'azote, B représente un groupe CH, R1 et R2 représentent des groupes alkyle linéaires ou ramifiés,identiques ayant 1 à 4 atomes de carbone, R1 et R2 peuvent aussi former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical pipérazino, Z représente un groupe phényle non-substitué ou substitué par un ou deux substituants choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, les groupes alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone, le groupe CF3 et le groupe nitro, X et Y, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, d'halogène des groupes alkyle ou alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone, des groupes nitro ou CF3, à l'exception du N,N-diéthylphényl-2 quinoléine carboxamide-4, ou un sel d'addition de ce com-posé avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutique-ment acceptables.

2. Compositions selon la revendication 1, carac-térisées en ce que, dans la formule générale (I), X et Y
sont des atomes d'hydrogène.