NL8102005A - Als geneesmiddelen toepasbare gesubstitueerde derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuur. - Google Patents

Als geneesmiddelen toepasbare gesubstitueerde derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuur. Download PDF

Info

Publication number
NL8102005A
NL8102005A NL8102005A NL8102005A NL8102005A NL 8102005 A NL8102005 A NL 8102005A NL 8102005 A NL8102005 A NL 8102005A NL 8102005 A NL8102005 A NL 8102005A NL 8102005 A NL8102005 A NL 8102005A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
metal salts
formula
products
hydrogen atom
alkaline earth
Prior art date
Application number
NL8102005A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of NL8102005A publication Critical patent/NL8102005A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

t . * - 1 -
Als geneesmiddelen toepasbare gesubstitueerde derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuur.
De uitvinding beeft betrekking op de toepassing als geneesmiddelen van gesubstitueerde derivaten van 4-f enyl-4-oxo-2-buteenzuur.
Talloze in de fenylkern gesubstitueerde 5 derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuur zowel als werkwijzen ter berefling daarvan zijn in de chemie bekend.
Zekere van deze derivaten zijn in het Franse octrooischrift 2.270.856 beschreven als verbindingen met anorexigene eigenschappen. Bovendien zijn zekere van deze deri-10 vaten in het Amerikaanse octrooischrift 2.562.208 beschreven als verbindingen met anti-infectieuze en in het bijzonder fungi-statische eigenschappen.
Gevonden werd nu dat zekere in de fenyl-kem van 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuur gesubstitueerde produkten 15 zeer belangwekkende eigenschappen op het gebied van de aandoeningen van het spijsverteringskanaal vertonen; zij vertonen in het bijzonder een belangrijke anti-ulcer-werking. Bij het onderzoek op deze produkten is bovendien aangetoond dat zij een anti-maagsapafscheidende werking bezitten.
20 Deze eigenschappen, die duidelijk verschil len van die welke reeds zijn vermeld voor produkten van hetzelfde type, rechtvaardigen de therapeutische toepassing daarvan, in het bijzonder voor de behandeling van ziekten van het spijs-verteringsapparaat.
25 De uitvinding heeft dus betrekking op de als geneesmiddelen toepasbare produkten met de algemene formule 1', waarin R voorstelt een waterstofatoom of een alkylrest met 1-5 koolstofatomen en Rj' en R2*, die gelijk of verschillend zijn, beide voorstellen een alkoxyrest met 1-3 koolstofatomen of 30 wel beide voorstellen een halogeenatoom ofwel Rj’ voorstelt een waterstofatoom en voorstelt een trifluormethylrest, een nitrorest, of een halogeenatoom, ofwel Rj' en ', aanwezig aan 8102005 ï ï - 2 - twee naburige koolstofatomen, samen een methyleendioxyrest vormen, zowel als de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aard-alkalimetaalzouten of amine-zouten van de produkten met de formule 1’, waarin R een waterstofatoom voorstelt.
5 De uitvinding heeft eveneens betrekking op als geneesmiddelen bruikbare produkten met de algemene formule 11, die beantwoorden aan de algemene formule 1, waarin R de boven aangege ·®η betekenissen bezit en Rj en R£, die gelijk of verschillend zijn, beide voorstellen een alkoxyrest met 1-3 koolstofato-10 men ofwel beide voorstellen een halogeenatoom ofwel Rj voorstelt een waterstofatoom en ^ voorstelt een trifluormethylrest, een nitrorest of een halogeenatoom, zowel als de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten of amine-zouten van de produkten met de formule 1, waarin R een waterstof-15 atoom voor stelt.
De uitdrukking alkyl met 1-5 koolstofatomen kan betekenen een methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-hutyl-, isobutyl-, tert.-butyl- of pentylrest.
De uitdrukking alkoxy met 1-3 koolstofato-20 men kan betekenen een methoxy-, ethoxy-, n-propyloxy- of iso-propyloxyrest. De uitdrukking halogeenatoom kan betekenen een chloor-, broom- of fluoratoom.
De alkalimetaalzouten of aardalkalimetaalzouten van de produkten met de formule 1', waarin R een water-25 stofatoom voorstelt, kunnen de natrium-, kalium-, lithium- of calciumzouten zijn.
De amine-zouten van de produkten met de formule 1', waarin R een waterstofatoom voorstelt, zijn de zouten van gebruikelijke aminen. Als gebruikelijke aminen kunnen 30 worden genoemd de monoalkylaminen, zoals bijvoorbeeld methyl- amine, ethylamine, propylamine, de dialkylaminen, zoals bijvoorbeeld dimethylamine, diethylamine, di-n-propylamine, en de tri-alkylaminen, zoals triethylamine. Eveneens kunnen worden genoemd piperidine, morfoline, piperazine en pyrrolidine.
35 De produkten met de formule 11 kunnen wor den verkregen in de vorm van geometrische cis- of trans-isomeren 81 02 0 05 * 4 - 3 - en deze verschillende isomeren vallen vanzelfsprekend binnen het raam van de uitvinding.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op 5 de geneesmiddelen als hierboven gedefinieerd, die beantwoorden aan de formule 1, hierdoor gekenmerkt, dat in de formule 1 Rj en R2 heide voorstellen een alkoxyrest met 1-3 koolstof atomen of een halogeenatoom of Rj voorstelt een waterstofatoom en R^ voorstelt een trifluormethylrest of een fluoratoom, 10 en de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkali-metaalzouten en amine-zouten van de produkten met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt, en de geneesmiddelen als hierboven gedefinieerd, hierdoor gekenmerkt, dat in de formule 1 Rj en R2 beide voorstellen 15 een alkoxyrest met 1-3 koolstofatomen of een halogeenatoom of Rj voorstelt een waterstofatoom en R2 voorstelt een trifluormethylrest, en de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten van de produkten met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt.
20 De uitvinding heeft in de hoedanigheid van geneesmiddelen, in het bijzonder als geneesmiddelen voor de behandeling van ziekten van het spijsverteringskanaal en zeer in het bijzonder als anti-ulcer-geneesmiddelen, speciaal betrekking op de produkten met de bovengenoemde formule 1, waarin Rj en R2 25 beide voorstellen een alkoxyrest met 1-3 koolstofatomen, in het bijzonder op de produkten met de bovengenoemde formule 1, waarin Rj en R2 elk een methoxyrest voorstellen, en de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten van deze produkten met de formule 1, waarin R een 30 waterstofatoom voorstelt, waarbij als zodanige produkten in het bijzonder worden genoemd (E) 4-(3.4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur en (E) 4-(2.5-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur, zowel als de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten daarvan.
35 De uitvinding heeft in de hoedanigheid van geneesmiddelen in het bijzonder betrekking op de produkten met de -- ---+ 8102005 ί5 % - 4 - bovengenoemde formule 1, waarin Rj en R2 beide een halogeenatoom voorstellen, en de farmaceutisch, aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten van de produkten mét de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt, en in het bij— 5 zonder op (E) 4-(3.4-dichloorfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur en de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten daarvan.
De uitvinding heeft in de hoedanigheid van geneesmiddelen in het bijzonder betrekking op de produkten 10 met de bovengenoemde formule 1, waarin Rj een waterstofatoom voorstelt en R2 een trifluormethylrest voorstelt, zowel als de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten van de produkten met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt, en in het bijzonder op (E) 4-(4-tri-15 fluormethylfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur en de farmaceutisch aanvaard bare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten daarvan.
De uitvinding heeft in de hoedanigheid van geneesmiddelen eveneens in het bijzonder betrekking op de pro-20 dukten met de bovengenoemde formule 1', waarin Rj ’ en R2T> gedragen door aangrenzende koolstofatomen, samen een methyleendi-oxyrest vormen, zowel als de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten van deze produkten met de formule 1 ’, waarin R een waterstofatoom voor-25 stelt, en in het bijzonder op (E) 4-(3.4-methyleendioxyfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur en de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten daarvan.
De uitvinding heeft in de hoedanigheid van geneesmiddelen, in het bijzonder als geneesmiddelen voor de be-30 handeling van ziekten van het spij sverteringskanaal en zeer in het bijzonder als anti-ulcer-geneesmiddelen, in het bijzonder betrekking op de produkten met de bovengenoemde formule 1, waarin Rj een waterstofatoom en R2 een halogeenatoom voorstelt, zowel als de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkali-35 metaalzouten en amine-zouten van deze produkten met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt, in het bijzonder (E) 4-(4- 8102005 • % - 5 - fluorfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur en de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten.
De hierboven gedefinieerde produkten volgens de uitvinding zijn in de menselijke therapie zeer bruikbare 5 geneesmiddelen, in het bijzonder voor de behandeling van overmatige maagzuurafscheidingen (hyperchloorhydrieën) , maag-ulcers, hiatale breuken en aandoeningen van het maag-darm-kanaal, die gepaard gaan met een maag-hyperaciditeit.
De dosering, die varieert in afhankelijkheid 10 van het gebruikte produkt en de aandoening in kwestie, kan bijvoorbeeld variëren tussen 0,05 en 2 g per dag voor een volwassene bij orale toediening.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten, die als actief bestanddeel tenminste 15 éën van de bovengenoemde geneesmiddelen bevatten. Deze preparatfen worden op zodanige wijze bereid, dat zij via het spijsverteringskanaal of langs parenterale weg kunnen worden toegediend.
Zij kunnen vast of vloeibaar zijn en worden bereid of vervaardigd in farmaceutische vormen, die gewoonlijk 20 worden gebruikt in de menselijke geneeskunde, zoals bijvoorbeeld eenvoudige of gedrageerde tabletten, zuigtabletten, kor-rels, zetpillen, en injecteerbare preparaten; zij worden volgens gebruikelijke methodes bereid.
Het actieve bestanddeel of de actieve be-25 standdelen kunnen daarin worden opgenomen met excipiëntia, die gewoonlijk worden gebruikt in farmaceutische preparaten, zoals talk, arabische gom, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, cacaoboter, waterige of niet-waterige vehikels, vetachtige stoffen van dierlijke of plantaardige oorsprong, paraffinederivaten, 30 glycolen, verschillende bevochtigingsmiddelen, dispergeermiddelen of emulgeermiddelen, en conserveermiddelen.
De produkten met de formule 1' en de zouten daarvan, die niet bekend zijn, kunnen worden bereid volgens methodes, die analoog zijn aan die welke zijn beschreven voor de 35 bereiding van de bekende produkten met de formule 1 * en de zouten daarvan.
81 02 0 05 - ** $ St -6-.
De produkten met de formule 1’ kunnen bijvoorbeeld worden bereid door condensatie van glyoxylzuur met een in de fenylkem gesubstitueerd acetofenon in tegenwoordigheid van azijnzuuranhydride bij 130°C volgens een werkwijze, 5 die analoog is aan die welke is beschreven in de Japanse octrooiaanvrage 77.39020, gepubliceerd op 3 oktober 1977 (C.A. 88, 37442 p), of in J. Med. Chem. Vol. J5_, no. 9, 918-922 (1972).
Zoals is aangegeven in J.Med. Chem. Vol. 15, no. 9, 918-922 (1972) kan men eveneens in twee trappen werken 10 door bereiding van een fenyl-4-oxo-4-hydroxy-2-butaanzuur, gesubstitueerd in de fenylkern, door condensatie van glyoxylzuur met een acetofenon, gesubstitueerd in de fenylkern, bij 80°C en de-hydratering van het verkregen produkt. Men heeft aldus de produkten met de formule 11 bereid door de condensatie uit te voe-15 ren bij 95°C en door dehydratatie van het verkregen produkt onder verwarming met een zuur. Voorbeelden van dergelijke bereidingen zijn hieronder gegeven in het experimentele gedeelte.
De produkten met de formule 1’ in de vorm van cis-isomeren, die niet bekend zijn, kunnen worden bereid uit 20 de overeenkomstige trans-isomeren door bestraling, zoals beschreven in J.Org.Chem.'13, 284-296 (1948).
De alkalimetaalzouten, aardalkalimetaal-zouten of amine-zouten van de produkten met de formule 1' kunnen, wanneer zij niet bekend zijn, op gebruikelijke wijze worden be-25 reid door inwerking van de overeenkomstige basen op de genoemde produkten met de formule 1'.
De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen, zoals water, ethylether, ethanol, aceton of ethylacetaat.
30 De produkten met de formule 1’, waarin R een alkylrest met 1-5 koolstofatomen voorstelt, die niet bekend zijn, kunnen op gebruikelijke wijze worden bereid door inwerking op het overeenkomstige zuur met de formule 1’ van een alkohol met de formule ROH, bij voorkeur in een zuur medium. Het zuur kan 35 bijvoorbeeld chloorwatérs tof zuur of fosforzuur zijn.
De uitvinding wordt verder toegelicht maar 81 0 2 0 0 5 Λ -4 - 7 - niet beperkt door de volgende voorbeelden.
Bereiding van produkten met de formule 1.
Voorbeeld I
(E) 4-(3.4-dimethoxyfeny1)-4-oxo-2-buteenzuur.
5 Methode A,
Men verhit 14,8 g 50 gew.Z's glyoxylzuur in water onder verminderde druk teneinde het grootste gedeelte van het aanwezige water (80 %) te verwijderen en vervolgens brengt 3 men in het reactiemedium 36 g 3.4-dimethoxyacetofenon en 40 cm 10 azijnzuur.
Men verhit vervolgens deze oplossing gedurende 20 uren onder terugvloeikoeling. Men koelt het reactie-mengsel weer af tot omgevingstemperatuur, start de kristallisatie en laat de verkregen suspensie gedurende 1 uur bij 15°C
15 staan. Het gevormde precipitaat wordt vervolgens afgefiltreerd, 3 gewassen door samenwrijven met 10 cm azijnzuur en daarna in vacuo gedroogd bij 80°C. Men isoleert aldus 11,2 g (E) 4-(3.4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur; smp. = 181 1°C.
Het filtraat wordt na de destillatie in 3 20 vacuo van 10 cm azijnzuur weer gebruikt bij een tweede bewerking met 14,8 g 50 gew.%'s glyoxylzuur in water, van te voren in vacuo geconcentreerd tot ongeveer 80-83 %, en 18 g 3.4-di-methoxyacetofenon. Na dezelfde behandelingen isoleert men 21,6 g van het gewenste zuur; smp. * 181°C.
25 Micro-analyse: = 236,20
Berekend: C 61,01, H 5,12 %
Gevonden: C 61,1 , H 5,2 Z Analyse op de fysische eigenschappen NMR-spectrum - in oplossing in aceton D6 in tegenwoordigheid 30 van dimethylsulfoxyde D6 θ= 3,82 ppm, 2s gescheiden door 1 Hz, 6H, -0 CH^ 5= 6,66 ppm, d, J = 16 Hz, 1H, -CH = CH-5= 7,8 ppm, d, J = 16 Hz, 1H, -CH = CH-6= 6,8 ppm, d, 1H, JH^Hg = 8 Hz, aromatisch 35 5= 7,42 ppm, d, 1H, J = ^ ®z» aromatisch 5= 7,6 ppm, q, 1H, JHgH^ = 8 Hz, aromatisch JHgH2 = 1 Hz
aiiiJ
8102005 s'* + - 8 -
Acidimetrie: 100 % van de theorie.
Methode B.
Trap 1: 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-hydroxybutaanzuur.
5 Men verhit 52 g 50 gew.%’s glyoxylzuur in oplossing in water onder verminderde druk teneinde het grootste gedeelte van het aanwezige water te verwijderen (80 %) en na de afkoeling tot omgevingstemperatuur voegt men 126 g 3.4-dimethoxy-acetofenon toe.
10 Men verhit vervolgens gedurende 3 uren in vacuo op 95°C.
Na de afkoeling van het reactiemengsel tot 3 omgevingstemperatuur voegt men 250 cm water, bevattende 20,3 g . 3 natriumcarbönaat, en 150 cm ethylether toe.
15 Men decanteert, wast de waterige fase met ether en vervolgens de organische fasen met water. De gecombineerde waterige fasen worden vervolgens tot een pH van 1 aangezuurd met chloorwaterstofzuur en daarna geëxtraheerd met ethylacetaat.
Men verkrijgt aldus 91 g van het gewenste 20 kristallijne zuur.
Trap 2: (E) 4-(3.4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur.
Het in de voorgaande trap verkregen zuur wordt gedurende 150 minuten onder terugvloeikoeling verhit in 3 3 25 100 cm azijnzuur en 10 cm geconcentreerd chloorwaterstofzuur (d = 1,18).
De verkregen suspensie wordt vervolgens weer afgekoeld tot omgevingstemperatuur en na staan gedurende enkele uren wordt het gevormde kristallijne precipitaat afgefiltreerd, 3 30 gewassen met enkele cm azijnzuur en tenslotte onder verminderde druk bij 80°C gedroogd. Men verkrijgt aldus 55 g (E) 4-(3.4-dime-thoxyfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur; smeltpunt = 181 + 1°C. Micro-analyse: G]2^12^5 = 236,20 Berekend: C 61,01, H 5,12 % 35 Gevonden: C 61,1 , H 5,2 Z.
Wanneer dit zuur onder terugvloeikoeling 81 0 2 0 0 5 m t.
- 9 - wordt behandeld met methanol in tegenwoordigheid van p-tolueen-sulfonzuur-monohydraat verkrijgt men methyl-(E)4-(3.4-dimethoxy-fenyl)-4-oxo-2-butenoaat in een opbrengst van 80 %; smp. = 92 + 1°C.
5 Micro —analyse: = 250,25
Berekend: G 62,39, H 5,64 %
Gevonden: C 62,4 , H 5,7 %.
Voorbeeld II-VI
Onder toepassing van methode B van de be-10 reiding van het produkt van voorbeeld I bereidt men de volgende produkten: (E)4-(4-ehloorfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur (E)4-(4-fluorfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur (E)4-(3.4-dichloorfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur 15 (E)4-(2-nitrofenyl)-4-oxo-2-buteenzuur (E)4-(4-trifluormethylfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur.
81 0 2 0 0 5 - 10 - /-s /*\ /*N ^
Ctf cd *0 rD
4J ^ v 'w' v s—' § 5* o o o o o ,-ι o o o o o o er, -3- n o in @ m on -a· r*- m «~s w — — — — — 4-1 ’o •0 I 3 O /-.3 3 I 13 A <f I 1 T1 2
Ό I -i S ·ί !>>S
Ö I O I P3 O
•p4 i—! U4 4-1 O
<U ^1-) 3 3 r3 5) 44 — C >< . 0 3 >, S3
o 3 öi-i 03 i3 3 HvQ
A «WOOSr-lNOOOI
rt νι3Ή3^!0Ή3 3^ μ ON3NOOONr-4|
4-1 03 O C 'rl O 3 ö <4-4 O
r-1 0 3<UT34-1 3 O ·Η «
3 4-1 3 ¢) rl 0) I 3 ·Η O MO
T) Pi 04-1 tJ-4 4-1 -3* ,A 34-1 4*4) <51 3 13 13 · I 1 3 I -3- OO'S-pP'd-ppcncNicMpao-i Ö O — | — | — | — I — -~s Η 3 I N I CN 10 I <M 1 r—4 P-t <fl -3- I <fr « -3 I -3" >> 0 /—, O -r-\ O 0 /—1 3 W « w * w i w !*: w o — O — O — -3 '—'O — <3 y S /—S /-\ 4-1 3 3 PP 3 3 - P* — V-' — — —’
A
4-1 O U U U O
T-4 O O O O O
3 I". I". Ά 00 C\ II
g <m <n -3 o — _ C/3 ,-* (— P-M I—I T—I 3 3 t—1 3 33 33 *r4 3 S 3 | W 3 -~v O O pp 4-1 1 X I r-4 4-1
Pi <N | O I ^^ J-l A3· 3 | C-4 | <N r-4 3 0 3 4-1 33 O I -3 I >> 3 10 3 O « O I O SN 303 Μ 0 « ,-s « 03 ·Η rr! 4-1 (¾ 1 Or-! O Ή 3 4-1,33 O- 1 >,3 1 i-l3 300 3 I -3· 3 3 < Pp -u m ·Η 3 •rl | 14 33 Ιί-1,33 ·Η33Η
3 ,-13^3 1411^3(43 i—( I pP
•rl Pp 3 r-4 3 U 3 «H- 3 O Pp Η N 3
Ό ÖN>,NOCdppNg« 3.4J
3 4J 33 33 03 3)3 MO 3— 3
gM <4-4 3 33 r-4 3 33 O 14 CO
3 1-13 14-13^33 11-43 3Ό -rl — r-N
3 Ό 04-i 3 4-1 O pp O 4-> 1—4 >, 3 3 pa 3 0 03 03 ·Η >, 3 3 <4-1 p3 Pi — ·— 3 3 3 ps 3 pP ·3 « 4-1 pp -3 1
•H (¾ P3 Pp r-4 >, I O *3 Sp 3 CS
— 0«i3«<f33«3|
IOIO · Ό I O I O
A >3 3 <f3 CO >, <N3 -3 « 3 -13-13-,0-10-0
3 I Pp I Pp I I I Pp I I
3 ·3·,Ι3«3,0>3ΓΊ«3,ΙΪ«3·3· 3 3 01 3 Ό 3 r3 M 3 3
PP H
3 Η H > H
O Η Η H > >
O
> 8102005 3? < - 11 -
Voorbeeld VII
(E) 4-(2.5-dimethoxyfenyl) -4-oxo-2-buteenzuur.
Trap A: 4-(2.5-dimethoxyfenyl) -4-oxo-2-hydroxybutaanzuur.
5 Men verhit 22,2 g 50 gew.%'s glyoxylzuur in water onder verminderde druk totdat ongeveer 80 % van het aanwezige water is verwijderd en na de afkoeling voegt men vervolgens aan het reactiemedium 54 g 2.5-dimethoxyacetofenon, dat wil zeggen een overmaat van 100 % van de theorie, toe.
10 Men verhit gedurende 150 minuten op 95oC on der verminderde druk onder gelijktijdige destillatie van het nog aanwezige water.
Vervolgens voegt men na de afkoeling van het 3 3 reactiemengsel tot omgevingstemperatuur 60 cm ether en 100 cm 15 gedestilleerd water, bevattende 8,7 g zuiver en droog natrium-carbonaat, toe.
Men decanteert, men wast de organische fase met ether en vervolgens worden de gecombineerde waterige fasen tot een pH van 1 aangezuurd met behulp van 6N. chloorwaterstof-20 zuur. Men extraheert vervolgens het gewen-ste produkt met ethyl-acetaat. Na de wassing, droging en verwijdering in vacuo van het extractie-oplosmiddel isoleert men het gewenste produkt in de vort van een olie, die bij afkoeling spontaan kristalliseert.
Na de herkristallisatie uit 1.2-dichloor-25 ethaan verkrijgt men het gewenste 4-(2.5-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-hydroxybutaanzuur; smp. = 89°C.
Trap B: (E)4-(2.5-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur.
Men verhit een mengsel, bevattende 13 g van 3 3 30 het in trap A verkregen zuur, 15 cm azijnzuur en 1,5 cm geconcentreerd chloorwaterstofzuur, onder terugvloeikoeling.
De verkregen oplossing wordt vervolgens weer afgekoeld tot omgevings temperatuur en na enkele uren staan wordt het gevormde kristallijne precipitaat afgefiltreerd. Men verkrijgt 35 aldus 8,8 g ruw produkt (smp. = 150°C). Na herkristallisatie uit 50 cm ethylacetaat verkrijgt men 7 g van het gewenste produkt; 8102005 vjr Sr - 12 - smp. = 151°C·
Analyse: ^j 2H12^5 ^6»2)
Berekend: G 61,01, H 5,12 %
Gevonden: G 61,2 , H 5,3 %.
5 Voorbeeld VIII
(E)4-(3.4-methyleendioxyfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur.
Men verhit 44,4 g 50 gew.%'s glyoxylzuur- oplossing in water onder verminderde druk ter verwijdering van het grootste gedeelte van het aanwezige water (80 %) en vervolgens 10 voegt men aan het reactiemedium 49,2 g 3' .4’-methyleendioxy- 3 acetofenon en 100 cm azijnzuur toe.
Men verhit deze oplossing vervolgens gedurende 20 uren onder terugvloeikoeling en daarna voegt men het reactiemedium toe, waarbij het gevormde produkt kristalliseert. Na de 15 filtratie en wassing met azijnzuur verkrijgt men 20,3 g ruw produkt, waaruit na herkristallisatie uit azijnzuur 18,1 g van het gewenste produkt worden verkregen; smp. = 207°C.
Analyse^ CjjHgO^ (220,2)
Berekend: C 60,00, H 3,66 % 20 Gevonden: C 60,3 , H 3,7
Farmaceutische preparaten.
Voorbeeld IX: Tabletten.
Men bereidt tabletten met de volgende samenstelling: 25 (E)4-(3.4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur 100 mg
Excipiëns in een voldoende hoeveelheid voor een tablet met een eindgewicht van 300 mg (details met betrekking tot het excipiëns: lactose, tarwezetmeel, behandelde zetmeel, rijstzetmeel, 30 magnesiumstearaat en talk).
Voorbeeld X: Zuigtabletten.
Mén bereidt zuigtabletten met de volgende samenstelling: (E)4-(4-fluorfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur 100 mg 35 Excipiëns in een voldoende hoeveelheid voor een zuigtablet met een eindgewicht van 300 mg 8102005 - 13 - ** Jf·.
(details met betrekking tot het excipiëns: talk, magnesiumstearaat en aerosil).
Farmacologisch onderzoek.
(1) Bepaling van de anti-ulcer-activiteit.
5 De toegepaste techniek is beschreven door
Shay c.s., Gastroenterology J5, 43 (1945).
De techniek van Shay bestaat uit het induceren bij ratten van ulcers op het niveau van de maag door afbinden van de onderste maagopening (pylorus).
10 De dieren worden verdoofd met ether. Een longitudinale insnijding wordt aangebracht op ongeveer 1 cm beneden het borstbeen, het kliergedeelte van de maag en het duodenum worden bijgewerkt en een afbinding wordt aangebracht op enkele mm beneden de pylorus. Het spierstelsel wordt als zo-15 danig gehandhaafd en de huid wordt aaneengehecht met twee haken.
De dieren ontvangen direct daarna het disper-geermiddel of de te onderzoeken stof langs buccale weg in een volume van 0,5 ml/100 g en worden zonder voer en drank gelaten totdat zij worden gedood door aderlating van de hoofdslagader, 20 die ongeveer 16 uren na de behandeling plaatsvindt.
Alvorens de maag weg te nemen wordt een afbinding aangebracht boven de maagmond.
De maagvloeistof wordt verzameld teneinde de pH daarvan te meten.
25 De maag wordt vervolgens geopend volgens de grote kromming, gespoeld in fysiologisch serum en uitgespreid op millimeterpapier teneinde te worden onderzocht onder een bino-culaire loep.
Men bepaalt macroscopisch de ernst van de 30 lesies, die voor elke maag worden aangegeven met waarderingscijfers van 0 tot 4.
Men bepaalt voor elke groep van ratten de gemiddelde intensiteit van de ulcer-vormingen en men berekent de bescherming als de verhouding van de gemiddelde index van de 35 groep tot de gemiddelde index van de blanco-groep.
Men bepaalt eveneens de pH-waarden van de 8102005 -14-.
maag-vloeistoffen voor de behandelde dieren en de blanco-dieren.
De verkregen resultaten zijn aangegeven in onderstaande tabel.
5 Produkt Dosis pH van de maag- Ulcer-vorming van (mg/kg) vloeistof_ % bescherming t.o.v.
voorbeeld behandelde blanco de blanco-dieren _dieren_dieren___ I 20 4,3 2,2 100 10 4 2,6 1,7 83 _0,8 2,9_2j2_0_ II 25 5,6 2,0 100 5 3,0 1,8 57 _1_3j0_2y6_0_ 15 III 10 4,0 2,5 100 2 2,8 2,7 43 _ 0,4 3,1_2j6_20_ IV 20 4,1 2,7 71 _4_3jJ_2J_14_ 20 V 20 4,3 2,5 100 _4 - 3,3_2_j6_19_ VI 100 6,3 2,6 98 20 2,8 1,8 67 - 4 2,3 1,2 55 25 _0,8 1,4_2j3_20_ VII 50 4,2 1,6 100 10 3 2,3 88 2 2,8 1,8 93 _0,4 3_M_0_ 30 VIII 50 5,4 1,8 100 10 3,3 1,4 60 2 3,2 2,6 33 (2) Bepaling van de acute toxiciteit.
35 De letale dosis (DLi-q) van de derivaten van voorbeelden I-V bij orale toediening daarvan aan muizen werd bepaald.
De verkregen resultaten zijn aangegeven in onderstaande tabel.
81 0 2 0 0 5 - 15 -
Produkt van voorbeeld ^L50 ^s/kg) I -500 II -200 III -300 5 IV -500 V =500 VI =600 VII =300 VIII =400 10 81 0 2 0 0 5

Claims (20)

1. De als geneesmiddelen bruikbare produk-ten met de algemene formule 1’, waarin R voorstelt een waterstofatoom of een alkylrest met 1-5 koolstofatomen en Rj1 en R2', die 5 gelijk of verschillend zijn, beide voorstellen een alkoxyrest met 1-3 koolstofatomen ofwel beide voorstellen een halogeenatoom ofwel Rj’ voorstelt een waterstofatoom en R2* voorstelt een tri-fluormethylrest, een nitrorest of een halogeenatoom ofwel Rj * en R2', aanwezig aan aangrenzende koolstofatomen, samen een methyleen-10 dioxyrest vormen, zowel als de farmaceutisch aanvaardbare alkali-metaalzouten, aardalkalimetaalzouten of amine-zouten van de produkten met de formule 1’, waarin R een waterstofatoom voorstelt.
2. Als geneesmiddelen bruikbare produkten met de algemene formule l1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, 15 dat zij beantwoorden aan de algemene formule 1, waarin R de in conclusie 1 aangegeven betekenissen bezit en Rj en R2, die gelijk of verschillend zijn, beide voorstellen een alkoxyrest met 1-3 koolstofatomen ofwel beide voorstellen een halogeenatoom ofwel Rj voorstelt een waterstofatoom, en R2 voorstelt een trifluor-20 methylrest, een nitrorest of een halogeenatoom, zowel als de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten of amine-zouten van de produkten met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt.
3. Geneesmiddelen volgens conclusie 2, met 25 het kenmerk, dat in de formule 1 Rj en R2 beide voorstellen een alkoxyrest met 1-3 koolstofatomen of een halogeenatoom of Rj voorstelt een waterstofatoom en R2 voorstelt een trifluor-methylrest of een fluoratoom, en de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten van 30 de produkten met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt.
4. Geneesmiddelen volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat in de formule 1 Rj en R2 beide voorstellen een alkoxyrest met 1-3 koolstofatomen of een halogeenatoom of
35 Rj voorstelt een waterstofatoom en R2 voorstelt een trifluormethyl-rest, en de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aard- 8102005 A -, - 17 - alkalimetaalzouten en amine-zouten van deze produkten met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt.
5. De als geneesmiddelen bruikbare produkten als gedefinieerd door de formule 1 van conclusie 2, met het 5 kenmerk, dat Rj en R£ beide voorstellen een alkoxyrest met 1-3 koolstofatomen, en de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten van deze produkten met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt.
6. De als geneesmiddelen bruikbare produkten 10 als gedefinieerd door de formule 1 van conclusie 2, met het kenmerk, dat Rj en R2 elk voorstellen een methoxyrest en aanwezig zijn op de 3- en 4-plaats en de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten van deze produkten met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt.
7. Het als geneesmiddel bruikbare (E)4-(3.4- dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur en de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten daarvan.
8. De geneesmiddelen volgens conclusies 5-7, 20 in de hoedanigheid van geneesmiddelen voor de behandeling van ziekten van het spijsverteringskanaal.
9. De geneesmiddelen volgens conclusies 5-7 in de hoedanigheid van anti-ulcer-geneesmiddelen.
10. De als geneesmiddelen bruikbare produk- 25 ten als gedefinieerd door de formule 1 van conclusie 2, met het kenmerk, dat Rj en R^ beide voorstellen een halogeenatoom, en de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten van deze produkten met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt.
11. De als geneesmiddelen bruikbare produk ten als gedefinieerd door de formule 1 van conclusie 2, met het kenmerk, dat Rj een waterstofatoom en een trifluormethylrest voorstellen, zowel als de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten van deze produkten 35 met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt.
12. In de hoedanigheid van geneesmiddelen 81 0 2 0 0 5 •ff·* ** -18- (E)4-(4-trifluormethylfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur en de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten daarvan.
13. De als geneesmiddelen bruikbare produk-5 ten als gedefinieerd door de formule 1’ van conclusie 1, met het kenmerk» dat Rj’ en R2* op de 2.3-, 3.4-, 4.5- of 5.6-plaats samen een methyleendioxyrest vormen, zowel als de farmaceutisch . aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten van deze produkten met de formule 1 ’, waarin R een 10 waterstofatoom voorstelt.
14. In de hoedanigheid van geneesmiddelen (E)4-(3.4-methyleendioxyfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur en de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten.
15. De als geneesmiddelen bruikbare produk ten als gedefinieerd door de formule 1 van conclusie 2, met het kenmerk, dat Rj een waterstofatoom en R2 een halogeen voorstellen, zowel als de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten van deze produkten met de 20 formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt.
16. In de hoedanigheid van geneesmiddelen (E)4-(4-fluorfenyl)-4-oxo-2-buteen-zuur en de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten daarvan.
17. De geneesmiddelen volgens conclusies 15 of 16 in de hoedanigheid van geneesmiddelen voor de behandeling van ziekten van het spijsverteringskanaal.
18. De geneesmiddelen volgens conclusies 15 of 16 in de hoedanigheid van anti-ulcer-geneesmiddelen.
19. Farmaceutische preparaten, die als ac tief bestanddeel tenminste ëên van de geneesmiddelen volgens condusies 1-18 bevatten.
20. Geneesmiddelen, farmaceutische preparaten en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voor— 35 beelden. 81 0 2 0 0 5 \ • ' ·' r?------- V % Rj-7¾. JA-C-CH=CH— C—OR 1. ii i o o -· ROUSSEL UCLAF, Söciëté Anonyme volgens Frans recht, Romainville, (Seine-St-Denis, Frankrijk 8102005
NL8102005A 1980-04-24 1981-04-23 Als geneesmiddelen toepasbare gesubstitueerde derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuur. NL8102005A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8009216 1980-04-24
FR8009216A FR2481118A1 (fr) 1980-04-24 1980-04-24 Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8102005A true NL8102005A (nl) 1981-11-16

Family

ID=9241314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8102005A NL8102005A (nl) 1980-04-24 1981-04-23 Als geneesmiddelen toepasbare gesubstitueerde derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuur.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4483868A (nl)
JP (1) JPS5726641A (nl)
AU (1) AU543641B2 (nl)
BE (1) BE888540A (nl)
CA (1) CA1179601A (nl)
CH (1) CH649920A5 (nl)
DE (1) DE3116416A1 (nl)
FR (1) FR2481118A1 (nl)
GB (1) GB2075836B (nl)
IT (1) IT1170915B (nl)
NL (1) NL8102005A (nl)
SE (2) SE451838B (nl)
ZA (1) ZA812672B (nl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2504127B1 (fr) * 1981-04-17 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
FR2504004A1 (fr) * 1981-04-17 1982-10-22 Roussel Uclaf Application a titre de medicaments de derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques
FR2515037A1 (fr) * 1981-10-22 1983-04-29 Roussel Uclaf A titre de medicaments, certains derives mono-substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo buten-2-oique, ainsi que les compositions les renfermant
IT1171604B (it) * 1981-10-22 1987-06-10 Roussel Maestretti Spa Derivati di acido 4-fenil-4-ossobuten-2-oico dotati di proprieta' farmacologiche e loro procedimento di preparazione
DE3228842A1 (de) * 1982-08-02 1984-02-02 Henkel Kgaa Sebosuppressive kosmetische mittel, enthaltend aryloxobutensaeurederivate sowie neue aryloxobutensaeurederivate
FR2567883B2 (fr) * 1983-01-24 1987-03-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide trans 4-oxo 2-butenoique substitues en 4 par un radical furyle, eventuellement substitue a titre de medicaments, produits industriels nouveaux et procede de preparation
SE454355B (sv) * 1983-01-24 1988-04-25 Roussel Uclaf Akrylsyraderivat innehallande en furyl-, pyranyl-, bensofuranyl-, oxazolyl- eller isoxazolylgrupp, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat
US4649157A (en) * 1986-03-28 1987-03-10 G. D. Searle & Co. Pharmaceutical compositions containing 5-phenyl-1,3-dioxoalkenyl compounds
IT1190340B (it) * 1986-06-06 1988-02-16 Roussel Maestretti Spa Derivati dell'acido 4-fenil 4-osso 2-butenoico,loro procedimento di preparazione e loro impiego come prodotti medicinali
DK49688A (da) * 1987-03-20 1988-09-21 Hoffmann La Roche Propiolophenonderivater
HU198292B (en) * 1987-09-25 1989-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing salicilates and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
JPH04235142A (ja) * 1991-01-09 1992-08-24 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd トランス−β−アロイルアクリル酸エステル類の製造法
JPH064812U (ja) * 1992-06-29 1994-01-21 オンキヨー株式会社 定電流回路
GB9522617D0 (en) * 1995-11-03 1996-01-03 Pharmacia Spa 4-Phenyl-4-oxo-butenoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB588108A (en) * 1944-10-23 1947-05-14 Roche Products Ltd Manufacture of bacteriostatic substances
US2532579A (en) * 1946-08-06 1950-12-05 Du Pont Pest control compositions containing beta-acyl acrylates
US2562208A (en) * 1947-04-14 1951-07-31 Schering Corp Fungistatic composition
DE1282644B (de) * 1962-09-08 1968-11-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten ª€-Ketocarbonsaeureestern
NL6717403A (nl) * 1966-12-30 1968-07-01
GR37790B (el) * 1966-12-30 1969-07-15 F. Hoffmann - La Roche & Co. Aktiengesellschaft Μεθοδος δια την παρασκευην παραγωγων του αρουλακρυλικου οξεος.
DE2047806A1 (en) * 1970-09-29 1972-04-06 Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach 3-aroyl-acrylic acids - pharmaceutical intermediates prepd from acetophenones and glyoxylic acid derivs
DE2103749A1 (en) * 1971-01-27 1972-08-10 Dr. Karl Thomae GmbH, 7951 Biberach 3-acyl-acrylic acids prepn - from a ketone and glyoxylic acid (deriv)
DE2116293A1 (de) * 1971-04-02 1972-10-19 Cassella Farbwerke Mainkur Ag, 6000 Frankfurt Ketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3753997A (en) * 1971-06-07 1973-08-21 A Ash Trifluoromethly substituted-2,6-diphenyl-4-pyridyl carbinolamine antimalarials
US4017517A (en) * 1971-09-13 1977-04-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof
BE788749A (fr) * 1971-09-13 1973-03-13 Takeda Chemical Industries Ltd Acide 3-(benzoyl trisubstitue)-propionique et son procede de preparation
BE795893A (fr) * 1972-02-28 1973-06-18 Unicler Derives de (methylene dioxy-3,4 phenyl)-1 dimethyl-4,4 pentene-1, leur preparation et leur application en therrapeutique
CH591415A5 (en) * 1972-09-13 1977-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd 3-(Tri-substd. benzoyl) propionic acids - as relaxants or spasmolytics for the gall bladder
GB1392100A (en) * 1972-09-13 1975-04-23 Beecham Group Ltd Insecticides
FR2270856B1 (nl) * 1974-01-17 1978-07-21 Screen
US3940404A (en) * 1974-03-06 1976-02-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 2-Substituted phenyl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamines
US3953463A (en) * 1974-03-06 1976-04-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamine antimalarials
JPS5536434A (en) * 1978-09-07 1980-03-14 Sankyo Co Ltd 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid derivative and its preparation
ES496382A0 (es) * 1979-10-31 1982-03-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Procedimiento para la preparacion de acidos oxocarboxilicos sustituidos
FR2481270A1 (fr) * 1980-04-24 1981-10-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-hydroxy butanoique, procede pour leur preparation et applications comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
BE888540A (fr) 1981-10-23
DE3116416C2 (nl) 1990-01-18
FR2481118B1 (nl) 1983-05-27
SE463366B (sv) 1990-11-12
AU6980381A (en) 1981-10-29
CA1179601A (fr) 1984-12-18
US4483868A (en) 1984-11-20
IT8148336A0 (it) 1981-04-23
JPH0227326B2 (nl) 1990-06-15
ZA812672B (en) 1982-04-28
SE8700714D0 (sv) 1987-02-20
GB2075836B (en) 1985-03-13
FR2481118A1 (fr) 1981-10-30
AU543641B2 (en) 1985-04-26
JPS5726641A (en) 1982-02-12
GB2075836A (en) 1981-11-25
DE3116416A1 (de) 1982-04-01
SE451838B (sv) 1987-11-02
CH649920A5 (fr) 1985-06-28
SE8700714L (sv) 1987-02-20
SE8102220L (sv) 1981-10-25
IT1170915B (it) 1987-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8102005A (nl) Als geneesmiddelen toepasbare gesubstitueerde derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuur.
KR0150646B1 (ko) 치환 설포닐 인데닐 아세트산, 프로피온산과 에스테르를 이용한 암전구증 환자 치료방법
EP0490772A1 (fr) Piperazines 1,4-disubstiuées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2010501473A (ja) 抗腫瘍及び抗寄生虫性を有するペンタ−１，４−ジエン−３−オン及び置換シクロヘキサノン、及び誘導体の調製方法、その化合物並びにその使用
CA1327364C (fr) ¬(diarylmethoxy)alcoyl|-1 pyrrolidines et piperidines, procede de preparation et medicaments les contenant
DK157673B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenylaliphatiske carboxylsyrederivater
JPS62228059A (ja) アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤
CA1189520A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l&#39;acide 4-phenyl-4-oxo-2-butenoique et de leurs sels
US4402978A (en) Gastro-protecting activity of substituted derivatives of 4-phenyl-4-oxo-2-hydroxy-butanoic acid
FR2637596A1 (fr) Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant
EP0293900B1 (en) Phenolic thioethers, sulfoxides, and disulfides as inhibitors of 5-lipoxygenase
US4436752A (en) Treatment of gastric and gastro-duodenal disorders with derivatives of phenyl aliphatic carboxylic acids
EP1507523A1 (en) Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease
WO2005037760A1 (ja) 新規フェノール誘導体およびそれらを有効成分とする抗トリパノソーマ予防・治療剤
WO1995018092A1 (fr) Derive de l&#39;aminocetone
US3984567A (en) Method of treating ozena
JPH0629184B2 (ja) 骨粗鬆症治療剤
DK145041B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzophenonderivat eller syreadditionssalte deraf
FR2504005A2 (fr) Application a titre de medicaments de derives substitues de l&#39;acide 4-phenyl 4-oxo-2-butenoique
EP0293895A1 (en) Phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
JPS646167B2 (nl)
CS252338B1 (cs) Způsob přípravy nových [2-(4-terc.aminofenylthio)fenyl]octových kyselin

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed