DE3116414C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Derivaten der 4-Phenyl-4-oxo-2-hydroxy-buttersäure der allgemeinen Formel (I′)
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und R′₁ und R′₂, die gleich oder verschieden sein können, beide eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide ein Halogenatom bedeuten oder R′₁ ein Wasserstoffatom darstellt und R′₂ ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder einen Trifluormethylrest bedeutet oder R′₁ und R′₂, die von 2 benachbarten Kohlenstoffatomen getragen werden, eine Methylendioxygruppe bilden, in ihren racemischen und optisch aktiven Formen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Produkte der allgemeinen Formel (I′), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, zur Behandlung von Erkrankungen des gastrointestinalen Bereiches, die mit erhöhter Acidität einhergehen.
Die vorstehenden Produkte der Formel (I′) in ihren racemischen und optisch aktiven Formen sowie die Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze der Produkte der Formel (I′), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine bedeutende Antiulcusaktivität. Überdies hat man bei diesen Produkten eine gastro-antisekretorische Aktivität ermittelt und nachgewiesen.
Diese Eigenschaften rechtfertigen ihre Verwendung in der Therapie.
Aus der DE-OS 25 01 834 sind zwar schon ähnlich strukturierte phenylsubstituierte 4-Oxo-buttersäuren zur Verwendung als Appetitzügler bekannt. Dadurch ist jedoch die erfindungsgemäße Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts in keiner Weise nahegelegt.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung der Derivate der allgemeinen Formel (I′), die der allgemeinen Formel (I) entsprechen
worin R wie vorstehend definiert ist und R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, beide eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide ein Halogenatom darstellen oder R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₂ ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder einen Trifluormethylrest darstellt, in ihren racemischen und optisch aktiven Formen sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Produkte der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, für die obenerwähnte Behandlung.
Die Bezeichnung Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen kann z. B. einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder Pentylrest veranschaulichen.
Die Bezeichnung Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen kann einen Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy- oder Isopropyloxyrest veranschaulichen.
Der Ausdruck Halogenatom kann z. B. ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Fluoratom veranschaulichen.
Die Alkali- oder Erdalkalisalze der Produkte der Formel (I′), worin R ein Wasserstoffatom darstellt, können z. B. die Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumsalze sein.
Die Aminsalze der Produkte der Formel (I′), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind die Salze üblicher Amine. Unter üblichen Aminen kann man die Monoalkylamine, wie z. B. Methylamin, Äthylamin und Propylamin, die Dialkylamine, wie z. B. Dimethylamin, Diäthylamin oder Di-n-Propylamin, die Trialkylamine, wie das Triäthylamin nennen. Man kann gleichfalls das Piperidin, Morpholin, Piperazin und das Pyrrolidin nennen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Produkten der Formel (I) gemäß der vorstehenden Definition, die dadurch gekennzeichnet sind, daß R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, beide eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen oder beide ein Halogenatom bedeuten oder R₁ ein Wasserstoffatom darstellt und R₂ ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet, wobei, wenn R₁ eine Methoxygruppe in 2-Stellung darstellt, R₂ keine Methoxygruppe in 5-Stellung sein kann, in ihren racemischen und optisch aktiven Formen sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Produkte der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Unter diesen letzteren Produkten sind bevorzugt
  • - die Produkte der vorstehenden Formel (I), die dadurch gekennzeichnet sind, daß R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, beide eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide ein Halogenatom bedeuten, oder R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₂ ein Halogenatom bedeutet, wobei, wenn R₁ eine Methoxygruppe in 2-Stellung darstellt, R₂ keine Methoxygruppe in 5-Stellung sein kann, in ihren racemischen und optisch aktiven Formen sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze der Produkte der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom darstellt,
  • - die Produkte der vorstehenden Formel (I), die dadurch gekennzeichnet sind, daß R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, beide eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei, wenn R₁ eine Methoxygruppe in 2-Stellung bedeutet, R₂ keine Methoxygruppe in 5-Stellung sein kann, in ihren racemischen und optisch aktiven Formen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze der Produkte der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Unter diesen Produkten kann man insbesondere nennen
  • - die 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxy-buttersäure,
  • - die 4-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxy-buttersäure.
Die vorstehenden Produkte der Formel (I′) und ihre Salze können durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem man eine Verbindung der Formel (II)
OHC-COOR (II)
worin R wie vorstehend definiert ist, mit einem Acetophenon der Formel (III)
worin R′₁ und R′₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, um ein entsprechendes Produkt der Formel (I′) zu erhalten, das man gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ein Salz überführt oder verestert.
Gemäß bevorzugten Durchführungsbedingungen wird das vorstehend beschriebene Verfahren auf die folgende Weise ausgeführt:
Die Kondensation des Produkts der Formel (II) und des Produkts der Formel (III) wird bei einer Temperatur zwischen 60 und 120°C bewirkt. Indessen kann man, wenn man das Produkt der Formel (II) verwendet, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, auch mit Vorteil bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Katalysators wie einem alkalischen Mittel (Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd beispielsweise) arbeiten.
Man kann auch in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffs (Benzol, Toluol, Heptan beispielsweise) arbeiten.
Die vorstehenden Produkte der Formel (I′), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch nach einem Verfahren hergestellt werden, demgemäß man mit Wasser in saurem Milieu ein Produkt der Formel (IV)
worin R′₁ und R′₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert.
Unter bevorzugten Durchführungsbedingungen für dieses letztere Verfahren arbeitet man auf die folgende Weise:
Die Hydratation wird bei einer Temperatur von 60°C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmilieus bewirkt;
die verwendete Säure kann z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure sein.
Die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Produkte der Formel (I′) können auf übliche Weise hergestellt werden durch Einwirkenlassen der entsprechenden Basen auf die Produkte der Formel (I′).
Die Gesamtheit der Produkte der vorstehend definierten Formel (I′) läßt sich in der Humantherapie, insbesondere bei der Behandlung von Hyperchlorhydrien, von Magengeschwüren, von Hiatushernien und von gastroduodenalen Erkrankungen, die von einer gastrischen Hyperacidität begleitet sind, verwenden.
Die Posologie, die entsprechend dem verwendeten Produkt und der zur Rede stehenden Erkrankung variierbar ist, kann beispielsweise zwischen 0,05 bis 2 g je Tag beim Erwachsenen bei der oralen Verabreichung betragen.
Die vorliegende Anmeldung betrifft den Einsatz pharmazeutischer Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eines der vorstehenden Produkte enthalten. Diese Zusammensetzungen werden derart formuliert, daß sie über den Verdauungstrakt oder parenteral verabreicht werden können.
Sie können fest oder flüssig sein und in üblicher Weise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie z. B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxy-buttersäure
Man erwärmt 22,2 g Glyoxylsäure von 50 Gew.-% in Wasser unter vermindertem Druck bis zur Entfernung von etwa 80% des vorhandenen Wassers, kühlt danach ab und bringt in das Reaktionsmilieu 54 g 3,4-Dimethoxy-acetophenon entsprechend einem Überschuß von 100% der Theorie ein.
Man erwärmt 150 Minuten unter vermindertem Druck auf 95°C, wobei man gleichzeitig noch das restliche verbliebene Wasser entfernt.
Anschließend bringt man nach Abkühlen des Reaktionsmilieus auf Raumtemperatur ein:
 60 cm³ Äther
100 cm³ destilliertes Wasser, enthaltend 8,7 g Natriumcarbonat in reiner und trockener Form.
Man dekantiert und wäscht die organische Phase mit Wasser und säuert danach die vereinigten wäßrigen Phasen auf pH = 1 mit 6 N Chlorwasserstoffsäure an. Man extrahiert anschließend das gewünschte Produkt mit Äthylacetat. Nach dem Waschen, Trocknen und Entfernung des Extraktionslösungsmittels unter Vakuum isoliert man 37 g des gewünschten Produkts in Form eines Öls, das spontan durch Abkühlen kristallisiert.
Nach dem Umkristallisieren aus 1,2-Dichloräthan erhält man 19,7 g 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxy-buttersäure.
F = 107 ± 1°C
Analyse:
berechnet:
C 56,69%, H 5,55%;
gefunden:
C 56,5%,  H 5,5%.
NMR-Spektrum:
Das Produkt wurde in Lösung in Aceton D6 mit Trimethylsilan als Standard analysiert.
Nachstehend sind die chemischen Verschiebungen der Protonen der Gruppen -CH₂-CH(OH)- und -OCH₃ angegeben.
S = 3,35 ppm, d, 2H, J = 6 Hz
S = 3,8 ppm, 2S, 6H
S = 4,6 ppm, t, 1H, J = 6 Hz
Acidimetrie (ausgedrückt in % der Theorie) = 98,8%.
Durch Einwirken von Diazomethan auf die vorstehend als Produkt erhaltene 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxy-buttersäure erhielt man den 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxy-buttersäure- methylester.
F = 103 ± 1°C
Analyse: (C₁₃H₁₆O₆)
berechnet:
C 58,20%, H 6,01%;
gefunden:
C 58,1%,  H 6,1%.
Indem man wie in Beispiel 1 angegeben, ausgehend von Glyoxylsäure und einem an dem Phenylring substituierten Acetophenon in entsprechender Weise vorging, erhielt man die Produkte der nachstehenden Beispiele.
Man gibt die chemischen Verschiebungen der Protonen der Gruppe -CH₂-CH(OH)- an.
Beispiel 13 4-(2-Nitro-phenyl)-4-oxo-2-hydroxy-buttersäure
Man hydrolysiert in Lösung in 80 Volumenteilen von etwa 2N- Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß während 24 Stunden (E)-4-(2-Nitro-phenyl)-4-oxo-2-butensäure.
F = 108°C (Umkristallisation aus 1,2-Dichloräthan).
Analyse:
berechnet:
C 50,22%, H 3,79%, N 5,86%;
gefunden:
C 50,1%,  H 3,8%, N 5,7%.
Acidimetrie: ausgedrückt in % der Theorie: 98,8%.
Beispiel 14 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxy-buttersäure
Man erwärmt 29,6 g (0,2 M) Glyoxylsäure von 50 Gew.-% in Wasser unter vermindertem Druck bis zur Entfernung von etwa 80% des vorhandenen Wassers und bringt anschließend nach Abkühlung in das Reaktionsmilieu 25,6 g (0,4 M) Methylendioxy- 3′,4′-acetophenon ein. Man erwärmt 3 Stunden unter vermindertem Druck auf 95°C, wobei man gleichzeitig das restliche verbliebene Wasser abdestilliert. Nach dem Abkühlen des Milieus bringt man ein:
200 cm³ Chloroform und
400 cm³ Wasser, enthaltend 12 g Natriumcarbonat.
Man dekantiert, wäscht die wäßrige Phase mit Chloroform und säuert dann mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH = 1 an. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen erhält man 20,6 g des erwarteten Produkts. F = 159°C.
Analyse: C₁₁H₁₀O₆ = 238,2
berechnet:
C 55,47%, H 4,23%;
gefunden:
C 55,6%,  H 4,3%.
Calenische Formulierung Beispiel 15 a) Tabletten
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-oxo-2-hydroxy-buttersäure|100 mg
Excipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 300 mg
(Bestandteile des Excipienten: Lactose, Getreidestärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talk).
b) Gelkapseln
Man stellte Gelkapseln der folgenden Formulierung her:
4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-2-hydroxy-buttersäure|100 mg
Excipient q.s. für eine Gelkapsel mit einem Endgewicht von 300 mg
(Bestandteile des Excipienten: Talk, Magnesiumstearat, Ärosil).
Anwendungsbeispiele und pharmakologische Untersuchungen 1) Bestimmung der Antiulcusaktivität
Die verwendete Technik wird von SHAY et al. in Gastroenterology 5, 43 (1945), beschrieben.
Die Technik von SHAY besteht darin, bei Ratten durch Pylorusligatur Geschwüre im Bereich des Magens herbeizuführen.
Die Tiere werden mit Äther anästhesiert. Man führt eine longitudinale Inzision von ungefähr 1 cm unterhalb des Sternum durch, legt den glandularen Teil des Magens und den Zwölffingerdarm frei und führt eine Ligatur einige mm unterhalb des Pylorus durch. Die Muskelschicht wird so wie sie ist belassen und die Haut wird durch zwei Klammern geschlossen.
Die Tiere erhalten unmittelbar danach das Dispersionsmittel oder die zu untersuchende Substanz auf oralem Weg in einem Volumen von 0,5 ml/100 g und werden ohne Nahrung sowie ohne Getränk bis zum Töten durch Ausblutenlassen durch Karotidenschnitt gehalten, das etwa 16 Stunden nach der Behandlung erfolgt.
Vor der Entnahme des Magens wird eine Ligatur oberhalb der Cardia durchgeführt.
Die Magenflüssigkeit wird gesammelt, um den pH zu messen.
Der Magen wird dann entlang der großen Kurvatur geöffnet, in physiologischem Serum gespült und auf einem Millimeterpapier ausgebreitet, um unter einer binokularen Lupe untersucht zu werden.
Man bewertet makroskopisch die Schwere der Verletzungen, die für jeden Magen mit 0 bis 4 bewertet wird.
Man bestimmt für jede Gruppe von Ratten die durchschnittliche Intensität der Geschwürbildung und berechnet den Schutz, indem man den mittleren Index der behandelten Gruppe ins Verhältnis setzt zum mittleren Index der Vergleichsgruppe.
Man bestimmt auch die pH-Werte der Magenflüssigkeit für die behandelten Tiere und die Vergleichstiere.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
2) Bestimmung der akuten Toxizität
Man ermittelte die letale Dosis LD₅₀ der Derivate bestimmter Beispiele nach Verabreichung auf oralem Weg an Mäuse.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Produkt von Beispiel
LD₅₀ (mg/kg)
1
<1000
2 <1000
3 <1000
4 <1000
5 <1000
8 <1000
11 <1000
13 <1000

Claims (3)

1. Verwendung von Produkten der allgemeinen Formel (I′) worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und R′₁ und R′₂, die gleich oder verschieden sein können, beide einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen oder beide ein Halogenatom bedeuten oder R′₁ ein Wasserstoffatom bedeutet und R′₂ ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder einen Trifluormethylrest darstellt oder R′₁ und R′₂ die von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen getragen werden, eine Methylendioxygruppe bilden, in ihren racemischen und optisch aktiven Formen sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Produkte der allgemeinen Formel (I′), worin R ein Wasserstoffatom darstellt, zur Behandlung von Erkrankungen des gastrointestinalen Bereiches, die mit erhöhter Acidität einhegehen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)- 4-oxo-2-hydroxy-buttersäure.
3. Verwendung nach Anspruch 1 von 4-(3,5-Dimethoxyphenyl)- 4-oxo-2-hydroxy-buttersäure.
DE19813116414 1980-04-24 1981-04-24 "verwendung von substituierten derivaten der 4-phenyl-4-oxo-2-hydroxy-buttersaeure als arzneimittel" Granted DE3116414A1 (de)

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