DE3214081C2 - - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Arzneimittel gemäß den Patentansprüchen.
In den beiden älteren deutschen Anmeldungen, die zu den Offenlegungsschriften DE 31 16 414 bzw. DE 31 16 416 führten, sind bestimmte Derivate der 4-Phenol-4-oxo-2-hydroxy- buttersäure bzw. 4-Phenyl-4-oxo-2-butensäure als Arznei­ mittelwirkstoffe beschrieben.
Die (E)-4-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure ist ein bekanntes chemisches Produkt (FR-PS 21 32 354), jedoch wurden bis heute von diesem keine pharmakologischen Eigenschaften noch irgendwelche therapeutische Anwendung beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß diese Säure ebenso wie die (E)-4-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxybutansäure und deren Salze und Alkylester interessantes pharmako­ logische Eigenschaften besitzen. Sie weisen insbeson­ dere eine bedeutende Antiulcus-Aktivität auf. Überdies zeigen sie, wenn die mit der Magenschleimhaut in Kontakt gebracht werden, eine gastrische antisekretorische Aktivi­ tät.
Diese Eigenschaften rechtfertigen deren Anwendung in der Therapie.
Die Erfindung ist somit auf die anspruchsgemäßen Arznei­ mittel gerichtet.
Die Bezeichnung Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen kann dabei z. B. einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Iso­ butyl-, tert.-Butyl- oder Pentylrest bedeuten.
Die verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen stellen für die Produkte der Formel I, worin A und B gemeinsam eine Doppel­ bindung bedeuten, die geometrischen Isomeren E und Z (trans und cis) und für die Produkte der Formel I, worin A ein Wasserstoff­ atom bedeutet und B einen Hydroxyrest darstellt, die racemischen und optisch aktiven Formen dieser letztgenannten Produkte dar.
Die Alkali- oder Erdalkalisalze der Produkte der Formel I, wo­ rin R ein Wasserstoffatom darstellt, können die Natrium-, Ka­ lium-, Lithium- oder Calciumsalze sein.
Die Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoff­ atom bedeutet, sind die Salze von üblichen Aminen. Unter übli­ chen Aminen kann man die Monoalkylamine wie z. B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, die Dialkylamine wie z. B. Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, die Trialkylamine wie Triäthylenamin nennen. Man kann gleichfalls Piperidin, Morpholin, Piperazin und Pyrrolidin nennen.
Die Erfindung betrifft insbesondere als Arzneimittel die Pro­ dukte der vorstehenden Formel I, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung bilden, in ihren cis- oder trans-Formen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt.
Die Erfindung betrifft vor allem als Arzneimittel die (E)-4- (2,3,4-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
Die Gesamtheit der vorstehend definierten Produkte stellt er­ findungsgemäß Arzneimittel dar, die in der Humantherapie, ins­ besondere bei der Behandlung von Hyperchlorhydrien, hiatalen Hernien, gastrischen und gastro-duodenalen Erkrankungen, die von einer gastrischen Hyperacidität begleitet sind, sehr wert­ voll sind.
Die Posologie, die gemäß dem verwendeten Produkt und der je­ weiligen Erkrankungen variieren kann, kann sich beispielsweise zwischen 0,05 und 2 g je Tag bei oraler Verabreichung an den Erwachsenen bewegen.
Die anspruchsgemäßen Arzneimittel sind derart formuliert, daß sie über den Verdauungstrakt oder auf parenteralem Weg ver­ abreicht werden können.
Sie können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen For­ men vorliegen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden wie z. B. in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien und injizierbaren Prä­ paraten. Sie können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derarti­ gen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten, einverleibt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffin­ derivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emul­ giermittel und Konservierungsmittel.
Die (E)-4-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure kann nach den in der FR-Patentveröffentlichung 21 32 354 angegebenen Me­ thoden, z. B. durch alkalische Hydrolyse von 2,3,4-Trimethoxy- benzoylacrylnitril hergestellt werden.
Sie kann auch durch Kondensation von Glyoxylsäure mit 2,3,4,-Tri­ methoxyacetophenon in Gegenwart von Essigsäureanhydrid bei 130°C nach einem Verfahren hergestellt werden, das analog ist den in der am 3. Oktober 1977 veröffentlichten Japanischen Patentanmeldung 77 39 020 (C. A. 88: 37442p) oder in J. Med. Chem., 1972, Band 15, Nr. 9, 918-22 beschriebenen Verfahren.
Wie in J. Med. Chem. 1972, Band 15, Nr. 9, 918-22 angegeben, kann man auch in zwei Stufen arbeiten, wobei man eine an dem Phenylring substituierte 4-Phenyl-4-oxo-2-hydroxybutansäure durch Konden­ sation von Glyoxylsäure mit einem an dem Phenylring substituier­ ten Acetophenon bei 80°C und Dehydratation des erhaltenen Pro­ dukts herstellt. Es wurden ebenso die Produkte der Formel I hergestellt, indem man die Kondensation bei 90° durchführt und das erhaltene Produkt mit einer Säure in der Wärme dehy­ dratisiert. Beispiele für derartige Herstellungen werden nach­ stehend in dem experimentellen Teil gegeben.
Die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Produkte der For­ mel I können, soweit sie nicht bekannt sind, nach einem üblichen Verfahren hergestellt werden wie z. B. durch Einwirkenlassen der entsprechenden Basen auf die Produkte der Formel I oder durch doppelte Zersetzungsreaktion.
Die Base kann eine Mineralbase oder organische Base sein wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calcium­ hydroxid, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Ammoniak oder ein Amin wie z. B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Dimethylamin, Di­ äthylamin, Di-n-propylamin, Triäthylamin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder Phyrrolidin.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Äthyläther, Ätha­ nol, Aceton oder Äthylacetat durchgeführt.
Die Produkte der Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die nicht bekannt sind, können auf übliche Weise durch Einwirkenlassen eines Alkohols der Formel ROH, vorzugsweise in saurem Milieu, auf die entsprechende Säure der Formel I hergestellt werden. Die Säure kann z. B. Chlorwas­ serstoffsäure oder Phosphorsäure sein.
Die Produkte der Formel I mit cis-Konfiguration können durch Be­ strahlung der entsprechenden Produkte der Formel I mit trans- Konfiguration wie in J. Org. Chem. 13, 1948, S. 284-296 angege­ ben hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1: 4-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxybutansäure
Man erwärmt 25,2 g (0,17 Mol) Glyoxylsäure zu 50 Gew.-% in Was­ ser unter vermindertem Druck bis zur Entfernung von 80% des an­ wesenden Wassers und gibt dann nach Abkühlen 71,5 g (0,34 Mol) 2,3,4-Trimethoxyacetophenon zu und erwärmt 150 Minuten unter vermindertem Druck (50 mm Hg) auf 95°C, wobei man gleichzeitig das verbliebene Wasser abdestilliert.
Darauf bringt man nach Abkühlen des Milieus bei Raumtemperatur ein:
150 cm3 Äther,
200 cm3 destilliertes Wasser, enthaltend 10 g reines und trocke­ nes Natriumcarbonat.
Man dekantiert, wäscht die wäßrige Phase mit Äther und säuert dann die wäßrige Phase auf pH 1 mit 6N Chlorwasserstoffsäure an. Man extrahiert darauf das gewünschte Produkt mit Äthylace­ tat. Nach dem Waschen, Trocknen und Entfernen des Extraktions­ lösungsmittels unter vermindertem Druck isoliert man das er­ wartete Produkt. Nach dem Umkristallisieren aus 1,2-Dichlor­ äthan erhält man 18 g des erwarteten Produkts in reiner Form.
F = 94°C.
Analyse:
Berechnet: C 54,93 H 5,67%
Gefunden: 54,6 5,5%
Acidometrie (ausgedrückt in Prozent der Theorie): 99,4%.
NMR-Spektrum:
Mit der vorgeschlagenen Struktur übereinstimmend.
Beispiel 2: (E)-4-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure
Man erwärmt 2 Stunden 9,5 g (0,033 Mol) 4-(2,3,4-Trimethoxy­ phenyl)-4-oxo-2-hydroxybutansäure, 15 cm3 Essigsäure, 1,5 cm3 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (d = 1,18) zum Rückfluß.
Die erhaltene Lösung wird darauf auf Raumtemperatur abgekühlt und danach wird der nach Zugabe von Wasser gebildete gelbe Niederschlag filtriert, um 5,4 g Rohprodukt zu ergeben.
Nach dem Umkristallieren in 25 cm3 eines Essigsäure-Wasser- Gemisches (1 : 3) erhält man 4,6 g (E)-4-(2,3,4-Trimethoxy­ phenyl)-4-oxo-2-butensäure. F = 100°C.
Das erhaltene Produkt wird an einer Siliciumdioxidgelkolonne chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch von Toluol (90), Dioxan (16) und Essigsäure (2) eluiert.
Man erhält das erwartete Produkt in gereinigter Form. F = 100°C.
Acidometrie (ausgedrückt in Prozent der Theorie): 100,4 ± 0,5.
NMR-Spektrum: mit der vorgeschlagenen Struktur übereinstimmend.
Analyse:
Berechnet: C 58,64 H 5,30%
Gefunden: 58,6 5,4
Pharmazeutische Formen Beispiel 3: Tabletten
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
(E)-4-(2,3,4-Trimethoxyphenol)-4-oxo-2-butensäure 100 mg
Exzipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von 300 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Getreidestärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talk).
Beispiel 4: Gelkapseln
Man stellte Gelkapseln der folgenden Formulierung her:
(E)-4-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure 100 mg
Exzipient quantum satis für eine Gelkapsel mit einem Endgewicht von 300 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Talk, Magnesium­ stearat, Aerosil).
Pharmakologische Untersuchung 1. Bestimmung der Anticulcusaktivität
Die verwendete Technik wird von SHAY et al in Gastroentero­ logy, 5, 43, (1945) beschrieben.
Die Technik von SHAY besteht darin, bei Ratten im Bereich des Magens durch Pylorus-Ligatur Geschwüre herbeizuführen.
Die Tiere werden mit Äther anästhetisiert. Man führt etwa 1 cm unterhalb des Sternums eine longitudinale Inzisions durch, legt den glandulären Teil des Magens und den Duodenum frei und bringt einige mm unterhalb des Pylorus eine Liga­ tur an. Die Muskelebene wird so wie sie ist belassen und die Haut wird mit zwei Klammern zusammengezogen.
Die Tiere erhalten unmittelbar darauf das Dispersionsmedium oder die zu untersuchende Substanz auf buccalem Weg in einem Volumen von 0,5 ml/100 g und werden bis zur Tötung durch carotidisches Ausblutenlassen, das etwa 16 Stunden nach der Behandlung erfolgt, ohne Nahrung und ohne Getränk belassen.
Vor der Entnahme des Magens wird oberhalb der Kardia eine Li­ gatur angebracht.
Man sammelt die Magenflüssigkeit, um deren pH zu messen.
Der Magen wird dann entlang der großen Kurvatur geöffnet, mit physiologischem Serum gespült und auf einem Millimeter­ papier ausgebreitet, um mit einer binocularen Lupe untersucht zu werden.
Man bestimmt makroskopisch die Schwere der Läsionen, die bei jedem Magen mit 0 bis 4 bewertet wird.
Man bestimmt für jede Gruppe der Ratten die durchschnittliche Intensität der Geschwüre und berechnet den Schutz, indem man den mittleren Index der Gruppe ins Verhältnis setzt zu dem mittleren Index der Vergleichsgruppe.
Man bestimmt gleichsfalls die pH-Werte der Magenflüssigkeit für die behandelten Tiere und die Vergleichstiere.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
2. Bestimmung der akuten Toxizität
Man bestimmte die letale Dosis LD50 der Derivate der Beispie­ le 1 und 2 nach oraler Verabreichung an Mäuse.
Die erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden:

Claims (2)

1. Arzneimittel auf der Grundlage substituierter Derivate der 4-Phenol-4-oxo-2-hydroxy-buttersäure bzw. 4-Phenyl- 4-oxo-2-butensäure zur Behandlung von Erkrankungen des gastro-duo-denalen Bereiches, die mit gastrischer Hyper­ acidität verbunden sind, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I worin A und B gemeinsam eine Doppelbindun darstellen oder A ein Wasserstoffatom bedeutet und B einen Hydroxylrest be­ deutet und worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in den verschiede­ nen möglichen stereoisomeren Formen oder die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Produk­ te der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, enthalten ist.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff die (E)-4-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-4-oxo- 2-butensäure enthält.
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