HU187883B - Process for producing new 5-oxo-2-pyrroline-3-carbonitriles and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new 5-oxo-2-pyrroline-3-carbonitriles and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU187883B
HU187883B HU831117A HU111783A HU187883B HU 187883 B HU187883 B HU 187883B HU 831117 A HU831117 A HU 831117A HU 111783 A HU111783 A HU 111783A HU 187883 B HU187883 B HU 187883B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
pyrroline
carbonitrile
oxo
compound
Prior art date
Application number
HU831117A
Other languages
English (en)
Inventor
Hubert Barth
Edgar Frirschi
Volker Ganser
Johannes Hartenstein
Manfred Herrmann
Gerhard Satzinger
Original Assignee
Goedecke Ag,Wb
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Goedecke Ag,Wb filed Critical Goedecke Ag,Wb
Publication of HU187883B publication Critical patent/HU187883B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
  • Lock And Its Accessories (AREA)
  • Specific Sealing Or Ventilating Devices For Doors And Windows (AREA)
  • Inorganic Fibers (AREA)

Description

A találmány új 5-oxo-2-pirrolin-3-karbonitrilek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
A találmány szerinti eljárással előállítható új 5-oxo-2-pirrolin-3-karbonitrilek az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek — mely képletben
Rj és R2 adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal szubsztituáit fenilcsoport, piridilcsoport vagy tienilcsoport,
Alk jelentése egyenes vágj' elágazó láncú 1-6 szénatomos alkiléncsoport,
Z jelentése hidrogénatom, és amennyiben Alk jelentése egyenes láncú alkiléncsoport, akkor -NR3R4, azaz (II) általános képletű csoport is lehet, mely képletben R3 és R4 hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkilcsoportot képvisel, vagy R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot, piperidinocsoportot, piperazinocsoportot vagy morfolinocsoportot alkot.
A találmány kiterjed e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előfíllítására is.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, melyekben Rj és R2 jelentése azonos vagy különböző és fenil-, 4-klór-fenil-, 4-dimetil-amino-fenil, 4-fluor-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 2-tienil-, vagy 3-triíluor-metíl-fenil-csoport képvisel, és Alk-Z metil-, etil-, izopropil-, amino-etü-, amino-propil-, etil-amino-etil-, dietil-amino-eíil-, vagy dietil-amino-propii-csoportot jelent.
Különösen előnyös vegyület a 4/a példa szerinti 2-(2-die til- amino-e til-tio) -4 -(4-dimetil-amino-fenil)-5 -oxo-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril, a 4i/ példa szerinti
4-(4-dimetií-aniino-fenil)-2-metil-tio-5-oxo-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril és a 4k/ példa szerinti 2-(3-dietil-aniino-propil-tio)-4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-oxo-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karboniíríl.
Az (1) általános képletű vegyületek a találmány szerinti új eljárással állíthatók elő oly módon, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol a képletben Rj és R2 jelentése a lenti — valamely bázissal oldószerben reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol a képletben Rj és R2 jelentése a fenti — egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben Z és Alk jelentése a fenti és X valamely reakcióképes észter-, vagy étercsoportot képvisel - reagáltatjuk és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
A (III) általános képletű vegyület és valamely bázis, előnyösen valamely poláris oldószerben, például egy alacsony forráspontú alkoholban, a visszafolyatás hőmérsékletén történő reakciója során a (IV) általános képletű vegyület átrendeződés közben képződik.
Az alkalmazott oldószer előnyösen valamely poláris oldószer, különösen előnyösen valamely alacsony szénatomszámú alkohol, például metanol, etanol vagy n-butanol.
Az átrendeződési reakció valamely erős bázis, előnyösen kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, vagy kálium-terc-butilát jelenlétét igényli.
A reakció az esetek többségében 5—30 perc alatt le2 játszódik. A reakció lefutása vizuálisan nyomon követhető; a reakcióelegy kezdeti sötét narancs színe sárgára változik.
A reakcióelegy óvatos savanyításával az átrendeződéssel keletkezett termék izolálható és mint ilyen az (V) általános képletű vegyülettel való alkilezési reakcióban használható.
Előnyösen azonban úgy járunk el, hogy az átrendeződéssel keletkezett terméket nem izoláljuk, hanem közvetlenül valamely (V) általános képletű reakcióképes észterrel,vagy éterrel reagáltatjuk. A találmány szerinti reakcióképes észtercsoport alatt halogénatomot, vagy alkil-szulfát-, alkil-szulfonát-, vagy aril-szulfonát-csoportot kell érteni. Különösen előnyösen alkalmazhatók erre a célra a megfelelő halogenidek, szulfátok, p-toluol-szulfonátok és para-bróm-toluol-szulfonátok.
A dialkil-amino-alkil-halogenideket előnyösen hidrogén-klorid, vagy hidrogén-bromid formájukban alkalmazzuk, ebben az esetben az alkilezési reakcióban 2 mól-ekvivalens bázist használunk. Trialkil-oxónium-só alkalmazása esetén X jelentése dialkil-éter-csoport.
Az (I) általános képletű reakcióterméket közvetlenül kristályosítjuk, a szűrletből az alkálifém-halogenid csapadék kiszűrése után, vagy a reakcióelegyet betöményítjük és a koncentrátumot valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószer — például metilén-klorid — és víz között megosztjuk, majd a szerves fázist bepároljuk és a maradékot megfelelő oldószerből kristályosítjuk.
A nehezen kristályosítható bázisok a megfelelő savaddiciós sóvá alakíthatók. Ilyen savaddiciós sókra példaként említhetők szerves, vagy szervetlen savak, például a sósavval, kénsawal, foszforsavval, bróm-hidrogén-sawal, ecetsawal, trifluor-ecetsawal, borkősavval, tejsawal, citromsawal, almasawal, szalicilsawal, aszkorbinsawal, malonsawal és borostyánkő sawal képezett sók. A sók szokásos módon, a bázisokat a megfelelő szervetlen vagy szerves sawal reagáltatva állíthatók elő.
A kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyületek a megfelelően szubsztituáit benzil-származékok és 2-ciano-tio-acetamid katalitikus mennyiségű bázis, például trietil-amin, vagy piperidin jelenlétében történő reakciójával, szobahőmérsékleten, vagy a visszafolyatás hőmérsékletén állíthatók elő. Az alkalmazott oldószer poláris, eló'nyösen kloroform, diklór-metán, metanol vagy etanol. A reakcióidő 2-20 óra.
A reakció alatt a (III) általános képletű vegyületek többnyire sárga vagy narancs szinű, nehezen oldódó csapadék formájában kiválnak, és ismert módon, szűréssel, mosással elkülöníthetők és az oldószer szárítással eltávolítható a maradékból.
Aszimmetrikus benzil-származékok alkalmazása esetén a (III) általános képletű vegyületek izometjei állíthatók elő, amelyekben Rj és R2 helyzete fordított. Az átrendeződést és alkilezést követően azonban azonos (I) általános képletű végterméket kapunk. A felhasznált benzil-származékok vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal, például a megfelelő benzoinok réz-sókkal történő oxidációjával (Organic Reactions, Vol. IV. Chapter 5, p. 269/1948 és Houben-Weyl, Vol. 7/2a, o. 563 és 751) állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag aktívak és a gyulladásos és fekély-betegségek terápiájában új utat jelentenek. Mind ez ideig a nem szteroid típusú gyulladásgátló anyagok gyakran fekélyt okozó mellékhatást mutattak. A találmány szerinti eljárással előállított
-2187 883 vegyületek ezzel szemben kiváló kompatibilitással és nagyon erős gyulladásgátló hatással rendelkeznek és meglepő módon fekélygátlók.
A gyulladásos betegségek kezelésére használható (I) általános képletű vegyületek az összes ismert vegyületekkel szemben gasztrointesztinális mellékhatást nem mutatnak, a fekélyek terápiájában fekélygátló hatásuk következtében — melyhez a fenti gyulladásgátló hatás is járul — szintén alkalmazhatók.
A humán egyszeri dózis — a kezelendő betegség súlyosságától függően és a vegyületek jó kompatibilitása következtében — 50-100 mg, mely orálisan vagy parenterálisan adható.
A napi dózis a fentieknek megfelelően 100—2000 mg.
Az (I) általános képletű vegyületek orálisan vagy parenterálisan, folyadék vagy szilárd formában adhatók. Injekciós oldatként különösen előnyösen alkalmazható az injekciókészítésben szokásos adalékokat tartalmazó vizes oldat. Az adalékanyagok stabilizáló szerek, szolubilizálószerek és pufferek lehetnek.
A fenti típusú adalékanyagok például a tartarát és citrát pufferek, az etanol komplex-képzők (mint például az etilén-diamin-tetraecetsav és annak nem toxikus sói), továbbá a viszkozitás szabályozására alkalmas nagy molekulasúlyú polimerek (mint például a folyékony poli(etilén-oxid). Szilárd vivőanyag lehet például a keményítő, a laktóz, a mannit, a metil-cellulóz, a talkum, finoman diszpergált kovasav, nagy molekulasúlyú zsírsavak (mint a sztearinsav) a zselatin, agar-agar, a kalcium-foszfát, a magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok és nagy molekulasúlyú polimerek (mint a polietilén-glikol); az orális adagolásra alkalmas kompozíciók kívánt esetben ízesítő és/vagy édesítő anyagokat is tartalmaznak.
Fentieknek megfelelően a találmány olyan gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed, melyek legalább egy, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet és a gyógyszerkészítményben szokásos adalék és/vagy hordozóanyagokat tartalmaznak.
Az alábbiakban a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hatását bemutató vizsgálatokat ismertetjük:
Akut toxieitás vizsgálata
Módszer:
Az akut toxieitás meghatározását 18—23 g súlyú hím egereken (NMRI) végeztük. Valamennyi kísérleti állatot a kísérlet megkezdése előtt 20 órával éheztettük. Vizet ad libitum adtunk. A vizsgálatot az egerek négyes csoportjain végeztük. Az adagolás szekvenciája logaritmikus volt. A vizsgált vegyületeket 1%-os tragakant szuszpenzióban intragasztrálisan adtuk. Az adagolási térfogat 20 ml/kg testsúly volt. Az állatokat 7 napon át figyeltük. Eredmények:
A következő táblázat a vizsgált állatok 7 napos megfigyelése után kapott LD50 értékeket mutatja:
Egéren mért akut toxieitás
Példa szerinti vegyület Adagolás módja LDS0 mg/kg
4a intragasztrális 800
4b intragasztrális 400
4d intragasztrális 1600
4e intragasztrális 1600
4g intragasztrális 1600
4i mtragasztrális 1600
4k intragasztrális 300
6c intragasztrális 1600
6f intragasztrális 1600
Gyulladó sgátló hatás vizsgálata chondrus ödémás patkányokon
Módszer
A kísérletekhez 110-160 g testsúlyú, 20 órán át éheztetett hím patkányokat (SIV 50) használtunk. A vizet ad libitum adtuk. A jobb hátsó láb mancs térfogata kezdeti értékének meghatározása után a vizsgált anyagot 1%-os tragakant szuszpenzió ftírmájában intragasztrálisan beadtuk. A vizsgált csoportok 10 állatból álltak. Az adagolási térfogat 20 ml/testsúly kg volt. A mancs térfogatot higany-kiszorításos módszerrel mértük. A vizsgált anyag intragasztrális adagolása után 60 perccel a jobb hátsó lábba 0,1 ml 1%-os karragen oldatot injektáltunk szubplantárisan.
A kar-agen injektálása után 1 és 3 órával az ödémás mancs térfogatát megmértük. A vizsgált anyaggal kezelt állatok mancs-térfogatának növekedését 3 órával a kezelés után a kontroll állatokkal összehasonlítottuk és a vizsgált anyag mancs ödéma gátló hatását ebből százalékosan szá moltuk.
Eredmények:
A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze;
Gyulladásgátló hatás chondrus ödémás patkányokon
Példa szerinti vegyület Intragasztrális adagolás mg/kg Mancs térfogat csökkenés, %
4a 50 59
100 77
4d 50 26
125' 83
4e 25 37
50 70
4g 50 25
100 61
6c 125 6
250 45
6f 125 24
250 45
187 883
A fenti táblázatba foglalt vegyületek jó orális kompatibilitásúak, kiemelkedő gyulladásgátló hatással rendelkeznek, közöttük a 4a és 4e példa szerinti vegyület a legaktívabb.
Gyomornedv szekrécióra gyakorolt hatás vizsgálata patkányokon
Módszer:
A vizsgálatot H. Shay és társai (Gastroenterology, 5, 43-61 (1945/) által leírt módszerrel 160—200 g testsúlyú, a kísérlet megkezdése előtt 48 órával éheztetett hím patkányokon (SIV 50) végeztük, A vizet ad libitum adtuk. A vizsgálati nayagokat 1%-os tragakant szuszpenzióban intragasztrálisan adagoltuk. A vizsgálati csoportok 8 állatból álltak.
A vizsgálandó anyag beadása után egy órával felületes éternarkózisban a pylorust lekötöttük. 4 órával a beavatkozás után az állatokat megöltük, a gyomrot kiemeltük, a nagy görbület mentén felvágtuk, a szekréciós térfogatot megmértük és azt a kontroll csoportnál kapott értékkel összehasonlítottuk.
Eredmények:
A következő táblázat a kapott eredményeket foglalja össze:
Gyomornedv szekrécióra gyakorolt hatás patkányokon
Példa szerinti vegyület. Intragasztrális adagolás mg/kg Gyomomedv szekréciógátlás,
4a 62,5 45
125 64
250 73
4b 50 24
100 63
200 76
4d 125 48
250 76
A fenti táblázat jól mutatja, hogy a vizsgált vegyületek — a Shay módszer patkányokra történő alkalmazása esetén — kiemelkedő, dózis-függő gyomornedv-szekréció gátló hatással rendelkeznek.
Fekélygátló hatás vizsgálata patkányokon indometacmnal indukált gyomorfekélyen
Módszer:
A vizsgálat okhoz 170—220 g testsúlyú, 20 órán keresztül éheztetett hím patkányokat (SIV 50) használtunk. A vizet ad libitum adtuk. Az állatok 40 mg/kg indomeíacint és a vizsgált anyagot 0,8%-os „Methocel” szuszpenzió formájában intragasztrálisan szimultán kapták. A kontroll állatok csak a megfelelő indometacin dózist kapták. A kísérleti csoportok 10 állatból álltak, az adagolási térfogat 10 ml/testsúly kg volt. 5 órával a kezelés megkezdése után az állatokat megöltük, a gyomrot eltávolítotluk és a nagy görbület mentén felvágtuk, a fekély jelenlétét sztereo nagyítóval vizsgáltuk. A fekélyt M. Chaumontet és munkatársai (Arzneim. Forsch., 28, 2119/1978/) eljárása szerint mutattuk ki, és a fekélyindexet kiszámítottuk.
Az indometacinnal és a vizsgált anyaggal kezelt állatok fekély-indexét a csak indometacinnal kezelt kontroll állatokéval összehasonlítottuk és a fekélygátlást ebből százalékban számoltuk.
Eredmények:
A kapott eredményeket a következő táblázat foglalja össze:
Fekélygátló hatás patkányokon indometacinnal indukált
gyomorfekélyen
Példa szerinti vegyület Intragasztrális adagolás mg/kg Fekélygátlás %
4a 125 84
4i 50 88
4k 50 33
100 94
A táblázatban szereplő vegyületek kedvező fekélygátló tulajdonságokat mutatnak, a 4i példa szerinti vegyület jó kompatibilitása alapján különösen kiváló terápiás quotienssel rendelkezik.
Λ találmányt az alábbi példák kapcsán mutatjuk be.
1. példa ?-(2-Dietil-amino-etil-tio)-4,4-difenü-5-oxo-2-pÍrrolin 3-karbonitril előállítás
10,2 g 5-hidroxi-4-difenil-2-tioxo-3-pirrolin-3-karbonitrilt és 9,7 g vízmentes kálium-karbonátot 250 ml etil-alkoholban 20 percen keresztül a visszafolyatás hőmérsékletén melegítünk. Az oldatban ezután 6,0g 2-dietil-amino-etil-klorid 50 ml etanolban készült oldatát 10 perc alatt becsepegíetjük, és a forralást még egy órát át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, a nyert csapadékot kiszűrjük és etil-acetátból átkristályosítjük.
A 2-(2-dietil-amino-eti]-tio)-4,4-difenil-5-oxo-2-pinolin-3-karbonitrílt színtelen kristályok formájában nyerjük. Súly: 11,9 g (az. elméleti kitermelés 87%-a).
Olvadáspont: 156—157 °C.
A kiindulási anyagként használt 5-hidroxi-4,5-difenil-2-tioxo-3-pirrolin-3-karbonitrilt az alábbi módon állítjuk elő:
g benzil, 28,6 g ciano-tio-acetamid, 500 ml metanol és 20 csepp piperidin elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az oldószert ezután forgó bepárlón lepároljuk, és a maradékot toluoiból átkristályosítjük.
Vákuumban, 0,1 Hgmm nyomáson és 80 °C hőmérsékleten történő szárítás után a célterméket sárga kristályok formájában kapjuk.
Olvadáspont: 195 °C (bomlik).
A ralóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
4,4-difenil-5-oxo-2-(2-piperidino-eiil-tio)-2-pírrolin-3-karboniíril
Olvadáspont: 177—178 °C.
2-(2-dimetil-amino-propil-tio)-4,4-difenü-5-oxo-2-pirrolin-3-ka bonitril
Olvadáspont: 250 °C (bomlik).
4.4- difenil-2-etil-tio-5-oxo-2-pirrolin-3-karbonitril Olvadáspont: 180 °C.
4.4- difenil-2-(-morfolino-etil-tio)-5-oxo-2-piirolin-3-karbonitril
Olvadáspont: 170 °C.
187 883 2
4,4-bisz(4-klór-fenil)-2-(2-dietil-amino-etil-tio)-5-oxo-2· -pirrolin-3-karbonitril Olvadáspont: 166 °C.
2-(2-dietil-amino-etil-tio)-4,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-5-oxo· 5 -2-pirrolin-3-karbonitril
Olvadáspont: 164 °C.
2. példa
4-(2-Klőr-fenil)-4-(4-dimetil-amino-fenil)-2-etil-tio-5-oxo-2-pirrolin-3-karbonitril előállítása β g 4-(4-klór-fenil)-5-(4-dimetil-amino-fenil)-5-hid-; roxi-2-tioxo-3-pirroIin-3-karbonitrilt 19,3 g vízmentes ká-1 íium-karbonátot 400 ml etanolban 40 percen keresztül melegítünk. Az oldathoz ezután cseppenként — 15 percen át - 7,6 g etil-bromid 40 ml etanolban készült oldatát adjuk és a forralást egy órán át folytatjuk. A reakcióelegy betöményítése után a bepárlási maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, az oldószert csökkentett nyomáson vákuumban . eltávolítjuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk.
Színtelen kristályok formájában 18 g 4-(4-klór-fenil)4-(4-dimetil-amino-fenil)-2-e til-tio-5 -oxo-2-pirrolin-3-kar-: bonilnitrilt nyerünk.
Olvadáspont: 195 °C.
A kiindulási anyagként használt 4-(4-klór-fenil)-5-(4-dimetil-amino-fenil)-5 -hidroxi-2-tioxo-3 -pirrolin-3 -karbonitrilt az alábbi módon eljárva állítjuk elő:
60,0 g p-dimetil-amino-p’-klór-benzil, 19,5 g cinao-tio-acetamid és 1 ml piperidin 1 liter diklór-metánban készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A kicsapódott terméket szívatással szűrjük, diklór-metánnal mossuk és etanolból átkristályosítjuk.
A célvegyületet 61,9 g kitermeléssel sárga kristályok formájában nyerjük ki.
Olvadáspont: 189 °C (bomlik).
Az alábbi vegyületeket analóg módon eljárva állítjuk elő:.
4-(4-klór-feniI)4-(4-dimetil-amino-fenil)-2-(morfolino-etil-tio)-5-oxc-2-pirrolin-3-karbonitril
Olvadáspont: 215 °C.
4-(4-klór-fenU)4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-oxo-(2-piperi· dino-etil-tio)-2-pirrolin-3-karbonitril
Olvadáspont: 235 °C (bomlik).
4-(4-klór-fenil)-2-(2-dietil-amino-etil-tio)-4-(dimetil-amino-fenil-)-5-oxo-2-pirrolin-3-karbonitril Olvadáspont: 196—198 °C.
4-(4-klór-fenil)-2-(3-dimetil-aniino-propil)-tio)4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-oxo-2-pirrolin-3-karbonitril Olvadáspont: 180 °C.
2-(2-dietil-amino-etíl-tio)-4-(4-dímetíl-amíno-feníl)-5-oxo-4-fenil-2-pirrolin-3-karbonitril
Olvadáspont: 169 ’C.
4-(4-dimetil-amino-fenil-tio)-2-(2-morfolino-etil-tio)-5-oxo-4-fenil-2-pirrolin-3-karbonitril
Olvadáspont: 209 °C.
2- (2-dime til- amino-etil-tio) -4-(4- dimetil- amino - Fenil) -5 -oxo-4-fenil-2-pirrolin-3 -karbonitril Olvadáspont: 172 °C.
4-(4-dimetil-amino-fenil)-2-(2-piperidino-etil-tio)-5-oxo4-fenil-2-pirrolin-3-karbonitril
Olvadáspont: 184 °C.
A kiindulási anyagként használt vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:
5-Hidroxi- 4,5 -bisz (4-metoxi-fenil)-2-tioxo -3-pirrolin-3-karbonitril előállítása
16,5 g 4,4’-dimetoxi-benzilt, 6,0 g ciano-tio-acetamidot és 15 csepp piperidint 200 ml kloroformban két órán keresztül fonalunk vízleválasztó-feltét alkalmazásával. A kapott sárga csapadékot szívatással szűrjük, kevés kloroformmal mossuk és 80 °C hőmérsékleten 0,1 Hgmm nyomáson 12 órán át szárítjuk. A végterméket sárga kristályok formájában 17,6 kitermeléssel nyerjük.
Olvadáspont: 193 °C (bomlik).
4,5 - bisz (4-Klór-fenil) -5 -hidroxi -2-tioxo -3 - pirrolin-3 -karbonitrii előállítása
22,3 g 4,4’-diklór-benzil, 6,5 g 2-ciano-tio-acetamid és 20 csepp piperidin 200 ml kloroformban készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten 20 órán át keveijük. A kapott sa'rga csapadékot szívatással szűrjük, kloroformmal jól átmossuk és szárítjuk. 22,0 g végterméket nyerünk sárga kristályok formájában.
Olvadáspont: 213 °C (bomlik).
5-(4-Diinetil-amino-fenil)-5-hidroxi-4-fenil-2-tioxo-3-pirrolin-3-karbonitril előállítása
10,1 g p-dimetil-amino-benzil, 3,2 g ciano-tio-acetamid és 10 csepp piperidin és 100 ml etanol elegyét 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. A kivált terméket szívatással szűrjük, kloroformmal mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Sárga kristályok formájában 6,0 g végterméket kapunk.
Olvadáspont: 184—185 °C (bomlik).
3. példa
2'í2-Dietil-amino-etil-tio)-5-oxo-4-fenil-4-(3-trifluor-metil-fenil)-2-pirrolin-3-karbonitril előállítása
19,5g 3-trifluor-metil-benzilt, 7,0g ciano-tio-acetamidct, 0,5 ml piperidint és 400 ml kloroformot 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A sárga szuszpenziót ezután 100 ml térfogatra koncentráljuk és a kivált sárga csapadékot szívatással szűgük, mossuk, majd szárítjuk. 24,0 g súlyú sárga kondenzációs terméket nyerünk.
Olvadáspont: 200 °C (bomlik).
10,8 g fenti sárga kondenzációs terméket és 8,3 g kálium-karbonátot 250 ml etanolban keverés közben 1 órán át forralunk. Az oldathoz ezután - 10 perc alatt, cseppenként — 5,2 g 2-dietil-amino-etil-klorid hidrokloridjának 50ml etanolban készüli oldatát adjuk, a fonalast másfel órán át folytatjuk, végül a reakcióelegyet forgó bepáilón bepároljuk. A bepárlási maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk és a szerves fázist szárítjuk. Bepárlás után 17,5 g bázist kapunk, olaj formájában.
-5187 883
12,6 g bázist 350 ml dietil-éterben oldunk és 2,5 g oxálsav 50 ml dietil-éteres oldatával lassan elkeverjük. A kapott színtelen csapadékot szívatással szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A színtelen kristályok formájában kapott 2-(2-dietil-amino-etil-tio)-5-oxo-4-fenil-4-(3-trifluor-metil-fenil)-2-pirrolin-3-karbonitril súlya
7,6 g.
Olvadáspont: 126 °C.
Analóg módon eljárva állítjuk elő a 2-(2-dietil-amino-etil-tio)-4-(4-fluor-fenil)-5-oxo-4-fenil-2-pirrolin-3-karbonitrilt. 16,0g 4-íluor-benzil- és 7,0 g ciano-tio-acetamid reakciójával 170—185 °C olvadáspontú sárga kondenzációs terméket nyerünk. Az olajos bázis formában kapott kondenzációs terméket (10,8 g) etanolból átkristályosítjuk, így 11,6 g célvegyületet nyerünk, színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont: 127 °C.
4. példa
2-{Dietil-amino-etil-tio)-4-{4-dímetil-amino-fenil)-5·
-oxo-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbomtril előállítása (4a)
2,3 g nátrium 300ml etanolban készített oldatához
16,8 g 5-(4-dimetil-amino-fenil)-5-hidroxi-4-(3-piridil)-2-tioxo-2-pirrolin-3-karbonitrilt adunk és a reakcióelegyet 30 percen keresztül forraljuk. Az oldathoz ezután cseppenként 8,6g dietil-amino-etil-klorid-hidroklorid 50ml etanolban készített oldatát adjuk és a forralást egy órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, az olajos maradékhoz vizet adunk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist betöményítjük és a bepárlási maradékot etanolból kevés aktív szén hozzáadása mellett átkristályosítjuk.
így színtelen kristályok formájában 14,6 g 2-(2-dietil-amino-etil-tio)-4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-oxo4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitrilt kapunk, melynek olvadáspontja: 150 °C.
A kiindulási anyagként használt 5-(4-dimetil-amino-fenil) -5 -hidroxi- 4 - (3-piridil) -2-tioxo -3 -pirrolin-3 - karbonitrílt az alábbi szerint eljárva állítjuk elő:
93,5 g 3-piridil-4-dimetil-amino-fenil-glioxál, 35 g ciano-tio-acetamid és 2 ml piperidin 1 liter metanolban készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keyerjük. A kapott vörös csapadékot szívatással szűrjük, metanollal jól átmossuk és etanolból .átkristályosítjuk.
A végterméket vörös kristályok formájában 105,6g kitermeléssel nyerjük.
Olvadáspont: 191 °C (bomlik).
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
4-(4-dimetil-amino-fenil)-2-(2-morfoIino-etiltio)-5-oxo-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4b)
Olvadáspont: 149 °C,
4-(4-dimetil-amino-fenil)-2-(3-dimetil-amino-propil-tio)-5-oxo-4-(3-piridil)-2-pírrolin-3-karbonitril (4c) Olvadáspont: 152 °C,
-(4-dimetil-amino-fenil) -2-(2 - piperidino-etii-tio) -5 -oxo-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4d)
Olvadáspont: 180 °C,
4-(4-dimetil-amino-fenil)-2-(2-pirrolidino-etil-tio)-5-oxo-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4e)
Olvadáspont: 196 °
4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-oxo-2-(diziopropil-anűno-etil- i
-tio)-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril(40
Olvadáspont: 157 °C,
- (2- dime til- amino - etil-tio) - 4 - (4-dime til-amino-fenil)-5 -oxo-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril(4g)
Olvadáspont: 190 °C,
4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-oxo-2-propil-tio-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-kalbonitril (4h),
Olvadáspont: 193 °C,
4-(4-dimetil-amino-fenil)-2-metil-tio-5-oxo-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4i)
Olvadáspont: 206 °C,
4-(4-dime til-amino-fenil)-2-(3-morfo linó-propil-tio)-5-oxo4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4j)
Olvadáspont: 162 °C,
2-(3-dietil-amino-propil-tio)-4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-oxo-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4k)
Olvadáspont: 134 °C,
4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-oxo-2-(2-piperazino-etil-tio)-4-<3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril oxalát (41)
Olvadáspont: 130 °C,
4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-oxo-2-(3-piperidino-propil-tio-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4m)
Olvadáspont: 168 °C,
2-etil-tio-4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-oxo-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4n)
Olvadáspont: 213 °C,
- (2-amino-etil-tio) -4-(4-dimetil-amino-fenil)-5 -oxo-4-(3-piridil)-2-pírrolin-3-karbonitril (4o)
Olvadáspont: 205-206 °C,
2-(3-amino-propil-tio)-4-(4-dimetiI-amino-feniI)-5-oxo-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4p)
Olvadáspont: 205—208 °C.
5. példa
2-(2-DietiTamino-etil-tio)-4-( 4-fluor-fenil)-5-oxo-4-( 3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril hidroklorid előállítása
27,2g 4-fluor-fenil-3-piridil-glioxált, 10,Og ciano-tio-acetamidot, 10 csepp piperidint és 500 ml kloroformot 6 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A kivált sárga terméket szívatással szűrjük, kevés kloroformmal mossuk és 60 °C-on szárítjuk. A kapott sárga kondenzációs termék súlya 28,2 g, olvadáspontja: 170—172 °C (bomlik).
2,2 g nátriumot 250 ml vízmentes etanolban oldunk, az oldathoz 15,0 g 4-fluor-fenil-3-piridil-glioxálból és ciano-tio-acetamidból kondenzációs terméket adunk, majd a reakcióelegyet 15 percen keresztül forraljuk. Az oldathoz ezután 15 perc alatt cseppenként 8,3 g dietil-amino-etil-klorid-hidroklorid 50 ml etanolban készített oldatát adjuk és a reakcióelegyet 4 órán keresztül a viszszafolyatás hőmérsékletén tartjuk.
Hűtés után az oldószert lepároljuk és a bepárlási maradékot klorofom és víz között megosztjuk. A klorofc-rmos fázist szárítjuk, bepároljuk, s a kapott maradékot vízmentes dietil-éter/etanol oldószereleggyel hígítjuk, és az oldatot vízmentes hidrogén-kloriddal telítjük. A kezdetben kapott csapadék rövid idő után ismét oldatba megy. Az oldószert lepároljuk és a bepárlási maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A szilárd terméket izopropanolból átkristályosítjuk, végül kevés víz hozzáadásával etanolból ismét átkristályosítjuk.
187 883
A színtelen kristályok formájában kapott 2-(2-dietil-amino-etil-tio) - 4- (4-fluor-fenil)-5 -oxo-4-(3-piridil) -2-pirrolin-3-karbonítril-ludroklorid súlya 5,1 g.
Olvadáspont: 247 °C.
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
- (2-Dietil-amino-etil-tio) -4 - (4-me toxi-fenil) -5 -oxo-4-(3 -piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril
12,0g 4-metoxi-fenil-3-piridil-glioxál és 5,0g ciano-tio-acetamid reakciója 15,8 g narancsszínű, 200 °C olvadáspontú (bomlik) terméket eredményez.
10,0g kondenzációs termékből metanolból történő kristályosítás után színtelen kristályok formájában 7,8 g végtermék keletkezik.
Olvadáspont: 133 °C.
2-(2-Dietil-amino-etil-tio)-5-oxo-4-fenil-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril
20,0 g fenil-3-piridil-glioxált 9,5 g ciano-tio-acetamiddal reagáltatunk, így 23,7 g sárga színű kondenzációs terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 140 °C (bomlik),
11,7 g kondenzációs termék etanolból történő átkristályosítása után, színtelen kristályok formájában 10,5 g súlyú terméket kapunk.
Olvadáspont: 133 °C.
- (2-Dietil-amino-etil-tio)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-oxo-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril
24,5 g 3,4-dimetoxi-fenil-3-piridil-glioxált 8,8 g ciano-tio-acetamiddal reagáltatunk. így 30,0 g sárga színű kondenzációs terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 175—180 °C (bomlik). (Kristályosítva etanolból.)
15,0g kondenzációs termék izopropanolból történő kristályosítás után, színtelen kristályok formájában 10,5 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 133-135 °C.
2-(2-Dietil-amino-etil-tio)-5-oxo-4-(3-piridil)-4-(3-trifluor-metil-fenil)-2-pirrolin-3-karbonitril-oxalát
22,9 g 3-piridil-3-trifluor-metil-fenil-glioxált és 7,0g ciano-tio-acetamidot 12 órán át reagáltatva, 19,3 g sárga színű kondenzációs terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 216 °C (bomlik).
19,0g kondenzációs termékből 14,0g olajos bázist nyerünk és ebből éteres kicsapatással 14,2 g kitermeléssel, színtelen kristályok formájában kapjuk a kívánt termék oxalátját. Olvadáspont: 115 °C (bomlik). Átkristályosítva etanolból.
6. példa
2-i'2-Dietil-amino-etil-tio)-5-oxo-4-fenil-4-(2-tienil)-2-pirrolin-3-karbonitril előállítása (6a)
29,5 g benz-2-tenilt, 13,4 g ciano-lio-acetamidot, 0,5 ml piperidint és 500 ml metilén-kloridot szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverünk. A kivált terméket szívatással szűqük, etanolból kristályosítjuk és 29,6 g súlyú terméket nyerünk, zöldes színű kristályok formájában.
Olvadáspont; 187—189 °C.
14,9g, benz-2-tenilből és ciano-tio-acetanúdból kapott kondenzációs terméket 13,8 g kálium-karbonáttal együtt
300 ml etanolban a visszafolyatás hőmérsékletén 1 órán át keverünk. Az oldathoz ezután 10 perc alatt cseppenként 8,6 g 2-dietil-amino-etil-klorid-hidroklorid 100 ml etanolban készített oldatát adagoljuk és a forralást még 45 percig folytatjuk.
A reakcióelegyet töményítjük, majd víz hozzáadása után metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk és a párlási maradékot etanolból átkristályosítjuk. A színtelen kristályok formájában kapott 2-(2-dietil-amlno-etil-tio)-5-oxo-4-fenil-4-(2-tienil)-2-pirrolin-3-karbonitril súlya 15,3 g.
Olvadáspont: 165 °C.
Hasonló módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-(2-etil-tio)-5-oxo-4-fenil-4-(2-tienil)-2-pirrolin-3-karbonitril (6b)
Olvadáspont: 115 °C,
2-(2-morfolíno-etil-tio)-5-oxo-4-fenil-4-(24ienil)-2-pirrolin-3-karbonitril (6c)
Olvadáspont: 185—186 °C,
2-(2-piperidino-etil-tio)-5-oxo-4-fenil-4-(2-tienil)-2-pirrolin-3-karbonitril (6d)
Olvadáspont: 180 °C,
2-(3-diatil-amino-propil-tio)-5-oxo-4-fenil-4-(2-tienil)-2-pirrolin-3-karbonitril (6e)
Olvadáspont: 151 °C,
5-oxo4-fenil-2-(2-pirrolidino-etil-tio)-4-(2-tienil)-2-pirrolin-3-karbonitril (6f)
7. példa
2-(3-Dimetil-amino-propil-tio)-5-oxo-4,4-bisz(2-piridil)•2-pirrolin-3-karbonitril előállítása
10,2 g 5-hidroxi-4,5-bisz-(2-piridil)-2-tioxo-3-pirrolin-3-karbonitrilt és 8,4 g vízmentes kálium-karbonátot 250 ml etanolban 30 percen át a visszafolyatás hőmérsékletén tartunk. Az oldathoz ezután 4,8 g 3-dimetil-amino-propil-klorid 30 ml etanolban elkészített oldatát csepegtetjük és a forralást még egy órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután forgó bepárlón bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert lepároljuk és az olajos maradékot etanolból kristályosítjuk. Színtelen kristályok formájában nyerjük a 2- (3-di me tíl-amino-propil-tio) -5 -oxo-4,4-b isz(2-piri dil )-2 -pirrolin-3-karbonitrilt; kitermelés: az elméleti hozam 63%-a.
Olvadáspont: 183-185 °C.
A kiindulási anyagként használt 5-hidroxi-4,5-bisz(2-piridil)-2-tioxo-3-pirrolin-3-karbonitrilt az alábbiak szerint állítjuk elő:
11,0 g 2,2’-piridilt és 5,0 g ciano-tio-acetamidot 200 ml vízmentes etanolban oldunk és az oldathoz 5 csepp piperidint adunk, majd a reakcióelegyet fél órán át a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. 0 °C-ra történt hűtés után a kapott csapadékot szívatással szüljük, kevés etanollal mossuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott kristályokat 12 órán át 100 °C-on 0,1 Hgmm nyomáson szárítjuk. Kitermelés: 9,8 g.
Olvadáspont: 188 °C (bomlik).
-7187 883
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
5-oxo-2-(2-piperidino-etil-tio)-4,4-bisz(2-piridiI)-2-pirrolin-3-karbonitril
Olvadáspont: 203—204 °C,
2- (2-dietil-amino-e til-tio) -5 -oxo -4,4 - bisz (2-piridil) -2- pirrolin-3-karbonitril
Olvadáspont: 135—136 °C,
2- (2-e til-tio) -5 -oxo-4,4-bisz (2-piridil) -2- pirrolin-3 -karbonitril
Olvadáspont: 180 °C.
8. példa
4,4-Difenil-2-izopropil-tio-5-oxo-2-pirrolin-3-karbonitril előállítása
1,2 g nátriumot 150 ml etanolban oldunk és az oldathoz 15,2g 5-hidroxi-4,5-difenil-2-tioxo-3-pirrolin-3-karbonitrilt adunk, majd a reakcióelegyet 20 percen át forraljuk. Ezután az oldathoz 10 perc aiatt 7,0g izopropíl-bromid 25 ml vízmentes etanolban készített oldatát adjuk cseppenként, majd a reakcióelegyet további 3 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. Hűtés után forgó bepárlón az oldószert lepároljuk, a maradékot 100 ml vízzel megtörjük. A kapott csapadékot szívatással szüljük és etanolból átkristályosítjuk. így 11,1 g (az elméleti hozam 64%-a) 4,4-difenil-2-izopropil-tio-5-oxo-2-pirrolin-3-karbonitrilt nyerünk, színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont: 160 °C.
A (IV) általános képlet szerinti 5-oxo4,4-dífenil-2-tioxo-pirrolidin-3-karbonitril intermediert az alábbi módon állítjuk elő:
13,8 g 5-hidroxi-4,5-difenil-2-tioxo-3-pirrolin-3-karbonitrilt és 12,4g kálium-karbonátot 300ml etanolban keverés közben 15 percen át forralunk. Az oldat kezdeti mélysárga színe gyorsan ki világosodik, majd csaknem elszíntelenedik. Hűtés után a szuszpenziót keverés közben 1 liter jeges vízbe Öntjük és hígított sósavoldattal óvatosan megsavanyitjuk. A kapott csapadékot szívatással szűrjük és toluolból átkristályosítjuk. így 10,4 g sárgás kristályokat nyerünk.
Olvadáspont: 170 °C.
9. példa
4,4-Difer:>l-2izopropil-tio-5-oxo-2-pirrolin-3-karbomtril előállítása
1,2 g nátriumot 150 ml etanolban oldunk és az oldathoz 15,2g 5-hidroxi-4,5-difenil-2-tioxo-3-pirrolin-3-karbonitrilt adunk, majd a reakcióelegyet 20 percen át forraljuk. Az oldathoz ezután 7g izopropil-bromid 25 ml vízmentes etanolos oldatát csepegtetjük 10 perc alatt, és a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk további 3 órán keresztül. Hűtés után forgó bepárlón az oldószert lepároljuk és a maradékot 100 ml vízzel eldörzsöljük. A kapott csapadékot szívótölcséren szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon (az elméleti hozam 64%-a) 11,1 g terméket nyerünk, színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont: 160 °C.
Hasonló módon eljárva az elméleti hozam 76%-ának megfelelő kitermeléssel állítjuk elő a 2-butil-tio4,4-difenil-5-oxo-2-pirrolin-3-karbonitrilt.
,10. példa
4,4-Difenil 2-(l-metil-propil-tio)-5-oxo-2-pirrolin-3-karbonitril előállítása
0,8 g nátriumot 150 ml vízmentes etanolban oldunk, az oldathoz 10,0g 5-hidroxi4,5-difenil-2-tioxo-3-pirrolin-3-karbonitrilt adunk, majd a reakcióelegyet 30 percen át forraljuk. Az oldószert ezután forgó bepárlón bepároljuk és a maradékot 100 ml dimetil-formamidban felvesszük. Ezrtán 5,1 g szek-butil-bromidot adagolunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 3 g alkilezőszert adagolunk ismét és a keverést további 24 órán át folytatjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson, vízlégszivattyút alkalmazva ledesztilláljuk és a bepárlási maradékot vízzel eldörzsöljük. A kapott csapadékot szívatással szűrjük, vízzel mossuk, majd etanolból átkristályosítjuk. így színtelen kristályok formájában 7,0 g terméket nyerünk.
Olvadáspont: 155—156 °C.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — mely képletben
    R1 és R2 adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, piridilcsoport vagy tienilcsoport,
    Alk jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkiléncsoport,
    Z jelentése hidrogénatom, és amennyiben Alk jelentése egyenes láncú alkiléncsoport, akkor —NR3R4, azaz (II) általános képletű csoport is lehet, mely képletben R3 és R4 hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkilcsoportot képvisel, vagy R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidincsoportot, piperidinocsoportot, piperazinocsoportot vagy morfolinocsoportot alkot
    - és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol a képletben Rt és R2 jelentése a fenti - valamely oldószerben bázissal reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet — mely képletben R; és R2 jelentése a fenti - egy (V) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben Z és Alk jelentése a fenti, és X valamely reakcióképes észter- vagy étercsoportot képvisel — reagáltatjuk és a kapott terméket kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R;, R2 és Alk jelentése az 1. igénypontban megadott,
    Z hidrogénatomot jelent, és amennyiben Alk jelentése egyenes láncú alkiléncsoport, akkor Z olyan -NR3R4 általános képletű csoportot is jelenthet, mely képletben R3 és ÍL» hidrogénatomot, vagy metil-, etil-, η-propil, vagy izopropilcsoportot jelent, vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazinogyűrűt képez — előállítására,
    187 883 azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletíí vegyületet - ahol a képletben Rj és R2 jelentése a fenti - valamely oldószerben bázissal reagáltatunk és a kapott (IV) általános képletű vegyületet — mely képletben R, és R2 jelentése a fenti — egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben Z és Alk jelentése a fenti, és X valamely reakcióképes észter- vagy étercsoportot képvisel — reagáltatjuk.
    '
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás2<2-dietil-amino-etil-tio)-4-(4-dimetil-amino-fenil)-5 -oxo-4-(3 -piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 5<4-dimetil-amino-fenil)-5-hidroxi-4-(3-piridil)-2-tioxo-2-pirrolin-3-karbonitrilt alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. vagy 2, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy oldószerként poláris oldószert alkalmazunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy poláris oldószerként metanolt, etanolt vagy n-butanolt alkalmazunk.
  6. 6. Az 1., 2., 4., 5. igénypontok bármelyike szerinti el5 járás, azzal jellemezve, hogy bázisként kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot, nátrium-metanolátot, nátrium-etanolátot, vagy' kálium-terc-butilátot alkalmazunk.
  7. 7. Eljárás gyulladások, görcsszerű állapotok és a gyomor-bél traktusban lévő fekélyek kezelésére alkalmas
  8. 10 gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol Rj, R2, Z és Alk az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy kívánt esetben azok gyógyászatilag elfo15 gadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU831117A 1982-04-03 1983-03-31 Process for producing new 5-oxo-2-pyrroline-3-carbonitriles and pharmaceutical compositions containing them HU187883B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823212591 DE3212591A1 (de) 1982-04-03 1982-04-03 2-pyrrolin-3-carbonitril-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187883B true HU187883B (en) 1986-02-28

Family

ID=6160255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831117A HU187883B (en) 1982-04-03 1983-03-31 Process for producing new 5-oxo-2-pyrroline-3-carbonitriles and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4517185A (hu)
EP (1) EP0091045B1 (hu)
JP (1) JPS58185560A (hu)
AT (1) ATE18209T1 (hu)
AU (1) AU1310283A (hu)
CA (1) CA1191135A (hu)
DD (1) DD209620A5 (hu)
DE (2) DE3212591A1 (hu)
DK (1) DK149083A (hu)
ES (1) ES8401461A1 (hu)
FI (1) FI831051L (hu)
HU (1) HU187883B (hu)
SU (1) SU1195902A3 (hu)
YU (1) YU67483A (hu)
ZA (1) ZA831904B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3317653A1 (de) * 1983-05-14 1984-11-15 Gödecke AG, 1000 Berlin 2-alkylthio-1-aminoalkyl-2-pyrrolin-3-carbonitrile, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der prophylaxe und therapie thrombotischer zustaende
DE3804221A1 (de) * 1987-09-18 1989-03-30 Ruetgerswerke Ag Haarfaerbemittel
US20110136711A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Chevron Oronite Company Llc Highly overbased magnesium alkytoluene sulfonates

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL176372B (nl) * 1952-02-26 Salvat Editores Werkwijze voor het bereiden van drukinkt alsmede werkwijze voor het bereiden van een preparaat om aan drukinkt te worden toegevoegd.
GB1427945A (en) * 1973-08-22 1976-03-10 Lepetit Spa Aminopyrrole derivatives
NZ182263A (en) * 1975-10-25 1979-01-11 Beecham Group Ltd 2-carboxyalkyl-4,4-dimethyl-1-hydroxy-alkyl-pyrrolidin-3,5-dione derivativesand pharmaceutical compositions
US4329343A (en) * 1981-01-26 1982-05-11 Sanofi Pyrrole amides and therapeutic use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES520876A0 (es) 1983-12-16
YU67483A (en) 1986-02-28
FI831051A0 (fi) 1983-03-28
ES8401461A1 (es) 1983-12-16
DK149083A (da) 1983-10-04
JPS58185560A (ja) 1983-10-29
CA1191135A (en) 1985-07-30
ATE18209T1 (de) 1986-03-15
EP0091045B1 (de) 1986-02-26
DE3212591A1 (de) 1983-10-13
US4598076A (en) 1986-07-01
DK149083D0 (da) 1983-03-30
EP0091045A1 (de) 1983-10-12
DE3362243D1 (en) 1986-04-03
DD209620A5 (de) 1984-05-16
FI831051L (fi) 1983-10-04
US4517185A (en) 1985-05-14
ZA831904B (en) 1983-11-30
AU1310283A (en) 1983-10-06
SU1195902A3 (ru) 1985-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3240248A1 (de) Substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
KR0138908B1 (ko) (아자)나프탈렌설탐 유도체, 그들의 제조 및 그들을 포함한 조성물
FI82044C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt doxepin-, pyridoxin-,2-guanidino-4-(2-metyl-4- imidazolyl)tiazol-, pirbuterol-, isoproterenol- eller trimazosinsalt av piroxicam.
US4281127A (en) Trans-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenoic acid derivatives
DE3533331A1 (de) Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
SU1456018A3 (ru) Способ получени производных тиено-(2,3- @ )-имидазола
US4134900A (en) 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof
HU187883B (en) Process for producing new 5-oxo-2-pyrroline-3-carbonitriles and pharmaceutical compositions containing them
US4192880A (en) 2-Substituted benzimidazole compounds
EP0144594B1 (de) 5H-[1]Benzopyrano[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel zur Bekämpfung von gastralen und duodenalen Schleimhautläsionen
DE2106694A1 (de) 5 Aryl 2 3 dihydro 2 2(oder 3 3)-dimethyl 5H imidazo eckige Klammer auf 2 1 a eckige Klammer zu Isomdol 5 öle und 2(4 4(oder 5 5) Dimethyl 2 lmidazolin 2 yl) benzophenonsaure additionssalze und Verfahren zu ihrer Her stellung
FI73997C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara benzyliden-pyrrolo/2,1-b/kinazoliner och benzylidenpyrido/2,1-b/kinazoliner.
HU193274B (en) Process for preparing phenthiazines
US4709031A (en) Imidazothiadiazolealkylene carboxylic acids
JPH0474354B2 (hu)
US5091403A (en) Sulfinyl imidazole derivatives and antiulcer agents containing the same
US3763169A (en) Isonipecotic acid compounds
JPS6340190B2 (hu)
US4564685A (en) Diphenylmethane compounds
US3954984A (en) Triazolocycloalkylthiadiazine derivatives
BE898641A (fr) Nouvelles carboxy-thiazolo (3,2-a) pyrimidines substituees utiles notamment comme antiallergiques et leurs procedes de fabrication
KR840001286B1 (ko) 2-이미다졸린 유도체류의 제조방법
US3996364A (en) 9-Xanthylamin oalkylpyridine derivatives
US5475000A (en) 3-(substituted tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidines, salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
KR810000633B1 (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법