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bescription jointe à une demande de
BREVET BELGE déposée par la société dite : FARMITALIA CARLO ERBA S. p. A. ayant pour objet : Nouvelles carboxy-thiazolo L3, 2- pyrimidines substituées utiles notam- ment comme antiallergiques et leurs procédés de fabrication Qualification proposée : BREVET D'INVENTION Priorité d'une demande de brevet déposée en GrandeBretagne le 12 janvier 1983 sous le n* 8300728 Inventeurs : Gianfederico DORIA Carlo PASSAROTTI
Maria Luisa CORNO
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La présente invention concerne de nouveaux dérivàs de carboxy-thiaolo[3,2-a]pyrimidine, un procédé pour leur fabrication et des compositions pharmaceutiques les contenant.
L'invention concerne des composés répondant à la formule générale
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dans laquelle R représente a) hydroxy ;
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b) un groupe alcoxy en C1-C substitué ou non par un noyau pyridyle
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K non substitué ou par un groupe -N 4 dans lequel R4 et R. reR
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présentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-clou bien R, et R. pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un noyau pipéridino ou N-pyrrolidinyle non substitué, ou un noyau morpholino substitué ou non par un ou deux groupes alkyle en Cl-C4 ou un noyau N-pipérazinyle substitué ou non par un substituant
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choisi parmi alkyle en C.-C,. pyridyle et phényle ;
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R c)-N R 4 dans lequel R4 et R sont comme définis ci-dessus ;
R5 /R4 d)-NH- (CH-)-N dans lequel m est égal à l, 2 ou 3 et R4 et Rr.
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R sont comme définis ci-dessus ; ou e)-NR,-(CIL)-R-, dans lequel R6 est l'hydrogène ou un alkyle en Cl-con est égal à 0, là 2 ou 3 et R7 est un noyau hétérocyclique insaturé contenant un ou plusieurs hétérostomes choisis
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parmi l'azote et le soufre, substitué ou non par un ou deux substituant choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en Cl-C6 et alcoxy en Cl-C6 ; 16 i c R. est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-c6, un noyau pyridyle non substitué ou un noyau phényle substitué ou non par un ou deux substituants choisis parmi les halogènes et les groupes
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alkyle en Cl-C6 et alcoxy en Cl-C6 ;
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R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en C1-c4 ;
R3 est un noyau thiényle ou pyridyle, chacun étant non substitué ou
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substitué par alkyle en C.-C, ; ou R est un groupe de formule
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R-- < 9. dans laquelle R R9 et R représentent chacun 10 indépendamment l'hydrogène ou un halogène ou un groupe hydroxy, formyloxy, alcanoyloxy en C2-c4,m nitro, amino, formylamino, alcanoylamino en C2-c4, trihalogénoalkyl,e en C.-C, ou un groupe - (O)P-R11, dans lequel p est égal à 0 ou 1 et R représente un groupe alkyle en C1-C6 ou alcényle en C3 ou C4 et leurs sels.
L'invention concerne également tous les isomères possibles (par exemple isomères cis ou trans ou isomères optiques) et leurs mélanges. De préférence, le groupe-CH=CH-R-est dans la configuration trans.
Les groupes alkyle, alcényle, alcoxy, alcényl- oxy, alcanoyloxy et alcanoylamino peuvent être à chaîne droite ou ramifiée.
Lorsque R est un alcoxy en Cl-C6 non substitué, c'est de préférence un alcoxy en C1-C4, en particulier méthoxy, éthoxy, isopropoxy et n-butoxy.
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Lorsque R est alcoxy en CI-C6 substitué par un
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groupe -NK4J c'est par exemple un alcoxy en Ci-C4 portant un subsrus
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tituant choisi parmi di (alkyl en Cl-C4) amino, morpholino substitué ou non par un groupe méthyle et pipéridino ; de préférence c'est un groupe alcoxy en CloU C2 substitué par di (alkyl en C-ou C-) amino ou par morpholino ou pipéridino.
Lorsque R4 et/ou R5 sont des groupes alkyles en C.-C,, le groupe alkyle est de préférence en C1-c4, en particulier méthyle, éthyle, isopropyle et t-butyle.
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c Lorsque-N 4 est un noyau N-pipérazinyle uR5
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substitué par un groupe alkyle en Cl-C6, le groupe alkyle est de préférence en Cl-C4 en particulier méthyle, éthyle ou propyle.
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R4 Lorsque.--est un noyau morpholino subs- 5
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titué par un ou deux groupes alkyle en CI-C4. chaque groupe alkyle est de préférence méthyle.
Lorsque R7 est un noyau hétérocyclique insaturé comme défini ci-dessus, il peut être un noyau hétéromonocyclique ou hétérobicyclique ; de préférence, c'est un noyau hétéromonocyclique, en particulier pyridyle, thiazolyle et tétrazolyle ; ledit noyau, lorsqu'il est substitué, porte de préférence un ou deux substituants choisis parmi le chlore, méthyle et méthoxy.
Rl est de préférence l'hydrogène, méthyle, pyridyle ou phényle, le noyau phényle étant substitué ou non par un ou deux substituants choisis parmi chlore, méthyle et méthoxy.
Lorsque h est un alkyle en C1-C4, c'est de préférence méthyle ou éthyle.
Lorsque IL est un atome d'halogène, c'est de préférence le chlore ou le brome.
Lorsque R, est un groupe thiényle ou pyridyle substitué, il est de préférence substitué par alkyle en CI-C4. en particulier méthyle ou éthyle.
De préférence, RS'R9 et RIO sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène, le chlore, le fluor, alcoxy en C1-C54, en particulier méthoxy ou éthoxy ; et alkyle en C1-c4, en particulier méthyle et éthyle.
Lorsqu'un ou plusieurs des restes Rg, R et RIO est un groupe trihalogénoalkyle en C1-C6, c'est par exemple un groupe trifluoroalkyle en Ci-code préférence trifluoroalkyle en C1-C4, en particulier trifluorométhyle.
Un groupe alcanoyloxy en C2-C4 est de préférence un groupe acétoxy ou propionyloxy.
Un groupe alcanoylamino en C2-C4 est de préférence acétylamino ou propinoylamino.
Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (1) dans laquelle R est un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C4, di (alkyl en C1 ou C2) amino- éthoxy, pipéridinoéthoxy, morpholino, morpholinoéthoxy, pyridyl-
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méthoxy, pyridylméthylamino, pyridylamino, thiazolylamino ou tétrazolylamino R. est l'hydrog & ne ou alkyle en C. ou C, pyridyle ou phényle ;
R23 est l'hydrogène, le chlore, le brome ou alkyle en Cl-C3 ; et
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R3 représente a") un groupe phényle substitué ou non par un ou deux substituants choisis parmi le fluor, le chlore, alkyle en Cl-C4 et alcoxy en Cl-C4 ; b") un groupe thiényle, pyridyle, chacun substitué ou non par un groupe méthyle ; et leurs sels.
Des exemples de sels sont les sels formés par des bases inorganiques acceptables en pharmacie, telles qu'hydroxydes de sodium potassium, calcium et aluminium, ou avec des bases organiques acceptables en pharmacie, telles que lysine, triéthylamine, triéthanolamine, dibenzylamine, méthylbenzylamine, di-92-éthylbhexyl)-amine, pipéridine, N-éthylpipéridine, N, N-diéthylaminoéthylamine, N-éthylmorpholine, ¯-phénéthylamine, N-benzyl-ss-phénéthylamine, et les autres amines organiques acceptables, ainsi que les sels d'acides inorganiques acceptables en pharmacie, par exemple acides chlorhydrique, bromhydrique et sulfurique, et avec les acides organiques acceptables en pharmacie, par exemple les acides citrique, tartrique, maléique, fumarique,
méthanesul fonique et éthanesul tonique. Les eels préférés sont les sels de sodium et de potassium, ainsi que les chlorhydrates des esters basiques, par exemple les esters de diéthylaminoéthyle et de d im6 thy1 a m inoé thyle.
Des exemples de composés de l'invention particulièrement préférés sont les acides suivants : 6-chloro-7-trans-(2-phényl-éthényl0-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidine- 2-carboxylique,
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6-méthyl-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans- [2- (3-pyridyl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyri- midine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans[2-93-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]- pyrimidine-2-carboxylique,
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6-méthyl-7-trans- [2- (4-éthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxy11que, 6-chloro-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazoloL3,
2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éth6nyl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-7-trans- [2- (2, 4-dimêthyl-phényl) éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique 6-chloro-3-phényl-7-trans- (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3.
2-a pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3-méthyl-7-trans- (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-aJpyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyriidine-2-carboxylique, 6-chloro-7-trans- [2- (4-fluoro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-bromo-7-trans- (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine- 2-carboxylique, 6-chloro-7-trans- [2- (2-méthoxy-3-éthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5Hthiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-7-trans- [2- (2, 5-diméthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3.
2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-7-trans- [2- (4-chloro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans- [2- (2, 4-diméthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-tran6- [2- (2-méthoxy-3-éthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5Hthiazol 2-a) pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans- [2- (2, 5-diméthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans- [2- (2, 6-dichloro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3.
2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans- [2- (4-chloro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3., 2-a pyrimidine-2-carboxylique, et leurs sels acceptables en pharmacie, en particulier les sels de sodium, des acides carboxyliques et les esters d'alkyle en Cl-C4' en particulier les esters d'éthyle, d'isopropyl et de butyle en et les esters de di (alkyl en CloU C2) aminoéthyle.
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On peut préparer les composés de l'invention par un procédé qui consiste : a) à faire réagir un composé de formule générale
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dans laquelle R, R, et R2 sont comme définis ci-dessus ou un de ses sels, avec un aldéhyde de formule générale
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R3-CHO (III) dans laquelle R3 est comme défini ci-dessus ; ou b) à faire réagir un composé de formule générale
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dans laquelle R R, et R sont comme définis ci-dessus, Q est un groupe aryle ou (-) alkyle en Cl-C6 et Y représente un anion acide, avec un aldéhyde de formule (III) comme défini ci-dessus ;
ou c) à faire réagir un composé de formule générale
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dans laquelle R, R. et R sont comme définis ci-dessus, avec un composé de formule générale
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dans laquelle Q, R3 et Y sont comme définis ci-dessus, ou bien
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avec un composé de formule générale
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dans laquelle
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R3 est comme défini ci-dessus et Rest un groupe alkyle en CI-C4 ; et, si on le désire, à convertir un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) et/ou, si on le désire, convertir un composé de formule (I) en un de ses sels acceptables en pharmacie et/ou, si on le désire, à obtenir un composé libre de formule (I) à partir d'un de ses sels et/ou si, on le désire, à séparer un mélange d'isomères en les isomères isolés.
L'anion acide Y(-) dans les composés de formules (IV) et (VI) est, par exemple, un anion acide dérivé d'un acide halohydrique, de préférence de l'acide chlorhydrique ou bromhydrique.
Lorsque Q est aryle dans les composés de formules (IV) et (VI), il est de préférence phényle et, lorsque Q est alkyle en C-C., il est de préférence éthyle.
Les sels préférés d'un composé de formule (II) sont par exemple les sels de bases inorganiques comme les sels de sodium, potassium et calcium ainsi que les sels d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique et sulfurique.
La réaction d'un composé de formule (II) ou d'un de ses sels avec un aldéhyde de formule (III) est de préférence effectuée en présence d'un agent de condensation basique tel qu'éthylate ou méthylate de sodium, hydrure de sodium, amidure de sodium, t-butylate de potassium, dans un solvant choisi par exemple parmi le méthanol, l'éthanol, le tert-butanol, le dioxanne, le DMSO (diméthylsulfoxyde) et leurs mélanges, à une température comprise de préférence entre environ 0 et 120oC.
La réaction entre un composé de formule (IV) et un aldéhyde de formule (III) ainsi que la réaction d'un composé de formule (V) avec un composé de formule (VI) ou avec un composé de formule (VII) peuvent être effectuées, par exemple, par traitement avec une base telle que le carbanion diméthylsulfinyle ou le méthylate de sodium, l'hydrure de sodium, le tert-butylate de potassium ou avec un alkyllithium ou un aryllithium, de préférence le méthyllithium,
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le butyllithium ou le phényllithium, dans un solvant organique tel que dichlorométhane, dichloroéthane, benzène, toluène, tétrachlorofuranne, diméthylsulfoxyde, diméthylformamide, diméthylacétamide ou leurs mélanges à une température variant entre environ 0 et 100"C.
Un composé de formule (I) peut être converti, comme indiqué ci-dessus, en un autre composé de formule (1) par des procédés connus ; par exemple, les groupes hydroxy libres comme substituants d'un groupe phényle R peuvent être éthérifiés par réaction avec un halogénure d'alkyle approprié, en présence d'une base telle que
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NaCOK.CO NaH, NaNH-, méthylate de sodium ou éthylate de sodium, dans un solvant choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, l'acétone, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le tétrahydrofuranne et leurs mélanges à une température comprise de préférence entre environ 0 et l50 C.
En outre, les groupes hydroxy éthérifiés peuvent être transformés en groupes hydroxy libres, par exemple par traitement par le chlorhydrate de pyridine ou par un acide fort, tel que HC1, HBr ou HI, ou par un acide de Lewis, tel
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que AlCl3 ou BBr3.
Un composé de formule (I) dans lequel-COR est un groupe carboxy estérifié peut être converti par hydrolyse en un composé de formule (I) dans laquelle-COR est un groupe carboxy, par exemple par hydrolyse basique, en utilisant par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un solvant tel que l'eau ou un alcool aliphatique inférieur, et en opérant à une température comprise entre la température ambiante et environ 150"C ; la même réaction peut aussi être effectuée par exemple par traitement par le bromure de lithium dans le diméthylformamide à une température supérieure à 50 C ou par traitement par l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique ou par l'acide sulfurique dans l'acide acétique, à des températures supérieures à 50"C.
Un composé de formule (I) dans laquelle-COR est un groupe carboxy peut être converti en un composé de formule (I) dans laquelle-COR est un groupe carboxy estérifié, par exemple un
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groupe carbalcoxy substitué ou non par un groupe pyridyle ou par un
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n groupe-NR4 dans lequel R4 et R-sont comme définis ci-dessus, par 5
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des techniques classiques, par exemple par réaction d'un sel alcalin
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de l'acide avec un halogénure d'alkyle approprié, dans un solvant inerte, tel qu'acétone, dioxanne, diméthylformamide ou hexaméthylphosphorotriamide, à une température comprise entre 0 et environ lOOC.
L'estérification d'un composé de formule (I) dans laquelle-COR est un groupe carboxy peut aussi être effectuée par conversion de l'acide carboxylique en dérivé halogénocarbonyle, de préférence chlorocarbonyle, par réaction par exemple avec l'halogénure d'acide désiré, par exemple le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, PCl3, PCl5 ou POCkl3, soit en l'absence de solvant, soit dans un solvant organique inerte, tel que benzène, toluène, xylène, dioxanne, dichloroéthane, chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne, à une température comprise de préférence entre environ 0 et environ 120C ;
et ensuite réaction du dérivé halogénocarbonyle résul-
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tant avec l'alcool approprié de formule R'-OH, dans laquelle RI est un alkyle en C.-C substitué ou non par un groupe pyridyle ou par un
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groupe -N 4 dans lequel R, et R sont comme définis ci-dessus, dans R. j un solvant inerte tel que benzène, toluène, xylène, dioxanne, dichloro- éthane, chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne, à des températures comprises entre environ 0 et environ 120*C, de préférence en présence d'une base telle que triéthylamine ou pyridine.
En outre, par exemple, un composé de formule (I),
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dans laquelle-COR est un groupe carboxy libre, peut être converti en
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p un composé de formule (I) dans laquelle-COR est un groupe -CON 4 RS /'R4 A ou un groupe-CONH- (CîL)-N, où m R, et R-sont comme définis
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ci-dessus, par conversion, par exemple, de l'acide carboxylique en le dérivé halogénocarbonyle correspondant, par exemple selon l'une des techniques décrites ci-dessus, et ensuite réaction du dérivé halogéno-
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R * R carbonyle avec un composé de formule HN-'R4 ou HN- (CH) *N 4 "5 5
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respectivement, où m, R,etR sont comme définis ci-dessus, dans un solvant inerte tel que benzène, toluène, xylène, dioxanne, di- chloroéthane, chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne,
à des températures comprises entre environ 0 et environ 120oC, de préférence en présence d'une base telle que triéthylamine ou pyridine.
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Un composé de formule (I) dans laquelle-COR est un groupe-CONH-(CH)-IL ou n est égal à 0 et IL est comme dé- fini ci-dessus, par exemple, peut aussi être préparé par réaction d'un composé de formule (1) dans laquelle-COR est un groupe carboxy libre ou un groupe carbalcoxy en C2-C7 avec un composé de formule H.. N-R, dans laquelle b est comme défini ci-dessjs, par exemple en présence d'acide polyphosphorique à une température comprise entre environ 80 et environ 160*C, en l'absence d'un solvant ou en présence d'un solvant organique inerte, tel que diméthylformamide ou diméthylacétamide.
Un groupe nitro comme substituant d'un noyau phényle dans le composé de formule (I) peut être transformé en un groupe amino, par exemple par traitement par le chlorure stanneux dans l'acide chlorhydrique concentré, en utilisant si nécessaire un cosolvant organique, tel qu'acide acétique, dioxanne, tétrahydrofuranne, à une température comprise entre la température ambiante et environ 100 C.
Un groupe hydroxy ou amino comme substituant d'un noyau phényle dans un composé de formule (1) peut être transformé en un groupe alcanoyloxy en C2-C4 ou alcanoylamino en C--C., respectivement, en utilisant des techniques classiques bien connues en chimie organique.
La salification facultative d'un composé de formule (I) ainsi que la conversion d'un sel en composé libre et la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères isolées peuvent aussi être effectuées par des techniques classiques.
Par exemple, la séparation d'un mélange d'isomères optiques en les isomères isolés peut être effectuée par salification avec une base optiquement active suivie de cristallisation fractionnée.
Ainsi, la séparation d'un mélange d'isomères géométriques peut être effectuée par exemple par cristallisation fractionnée.
Les composés de formule (II) peuvent être préparés par exemple par réaction d'un composé de formule générale
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dans laquelle R et R. sont comme définis ci-dessus, ou un de ses sels, avec un composé de formule générale
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dans laquelle
R2 est comme défini ci-dessus et R13 est l'hydrogène ou un alkyle
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en Cl-C6. i b
Les sels préférés des composés de formule (VIII) sont par exemple les sels des acides inorganiques, tels qu'acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, phosphorique et sulfurique.
La réaction entre un composé de formule (VIII) ou son sel et un composé de formule (IX) peut être effectuée par exemple en présence d'un acide comme agent de condensation, comme l'acide polyphosphorique (on entend par acide polyphosphorique un mélange à peu près à poids égaux de H PO a 99 % et de PO5), acide sulfurique, acide méthanesulfonique ou acide p-toluènesulfonique, à une température comprise de préférence entre environ 50 et 1500C ; la réaction peut être effectuée dans un solvant organique tel que diméthylformamide, diméthylacétamide, acide acétique, acide formique, benzène, toluène, xylène, éther monométhylique d'éthylèneglycol ou dichloroéthane, mais on l'effectue de préférence en l'absence de solvant.
Les composés de formule (IV) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale
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dans laquelle Y est un radical pouvant être transformé en un anion Y(-) comme défini ci-dessus, et R, R, et IL sont comme définis ci-dessus,
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avec PQ, où Q est comme défini ci-dessus, dans un solvant tel que benzène, toluène, xylène ou acétonitrile, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux.
Les composés de formule (V) peuvent être préparés par exemple par oxydation d'un composé de formule générale
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dans laquelle R, RI et sont comme définis ci-dessus, par exemple par le diméthylsulfoxyde en présence de dicyclohexylcarbodiimide et d'acide phosphorique ou de trifluoroacétate de pyridinium (réaction de Moffat), dans un solvant tel que benzène, toluène ou diméthylsulfoxyde, at une température comprise entre 0 et 50 C.
Les composés de formule (X) dans laquelle R2 est l'hydrogène peuvent être préparés, pst exemple, par réaction d'un composé de formule (VIII) ou un de ses sels, comme défini ci-dessus avec un composé de formule générale
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dans laquelle R13 est comme défini ci-dessus et Y'représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome, en utilisant les mêmes conditions que pour la réaction entre un composé de formule (VIII) et un composé de formule (IX).
On peut aussi préparer les composés de formule (X) dans laquelle h est autre que l'hydrogène, par exemple par réaction d'un composé de formule (II), dans laquelle IL est autre que l'hydrogène, avec un N-halogénosuccinimide, de préférence le Nbromosuccinimide, dans un solvant tel que benzène ou Ceci,, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux.
Les composés de formule (X) dans laquelle N est le chlore ou le brome peuvent aussi être préparés
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par réaction d'un composé de formule (X) dans laquelle IL est l'hydrogène avec un agent halogénant approprié tel que chlorosuccinimide ou bromosuccinimide, S02C12 ou perbromure de bromure de pyridinium, en opérant à une température comprise entre 0 et 100"C, et en utilisant par exemple comme solvant CCI, ou le dichloroéthane dans la réaction
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avec S02Cl2 ; la pyridine dans la réaction avec le perbromure de 2 2 bromure de pyridinium ; et le benzène dans la réaction avec un halogénosuccinimide.
Les composés de formule (XI) peuvent être préparés par exemple par réaction d'un composé de formule (X) avec l'acétate de potassium ou de sodium dans le diméthylformamide à une température comprise entre la température ambiante et 100oC, pour obtenir ainsi le dérivé acétoxy correspondant qui est à son tour hydrolyse en l'alcool correspondant (XI), par exemple par traitement par HCl à 37 % dans le dioxanne, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux. Les composés de
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formules (IID, WI WII WIID, OX) et OeIl) sont des composés connus et peuvent être préparés par des techniques classiques ; dans certains cas, ce sont des produits disponibles dans le commerce.
Les composés de formule (1) ont une activité antiallergique et sont donc intéressants dans la prévention et le traitement de toutes les affections d'origine allergique, par exemple asthme bronchique, rhinite allergique, rhume des foins, urticaire et dermatose. L'activité antiallergique des composés de l'invention est montrée par exemple par le fait qu'ils sont actifs dans les essais biologiques in vitro et in vivo suivants :
Activité in vitro 1) Essai de production de SRS par les cellules de péritoine de rat induite par A 23187, selon M. K. Bach et J. R. Brasher (J. Immunol.,
113, p. 2040, 1974) ; 2) essai de production de SRS par le poumon broyé de cobaye induite
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par l'antigène, selon W. E. Brocklehurst (J.
Physiol., 151, p. 416, 1960) ;
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Activité in vivo 3) Essai d'anaphylaxie péritonéale passive chez le rat à médiation par l'IgG, selon H. C. Morse, K. J. Bloch et K. F. Austen (Journal Immuno- logy, 101, p. 658J 1968) ; et 4) essai d'anaphylaxie cutanée passive (ACP) chez le rat à médiation
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par l'IgE, selon A. M. J. N. Blair (Immunology, 16, p. 749, 1969).
Les résultats de ces essais biologiques montrent que les composés de l'invention sont actifs par exemple comme inhibiteurs de la libération immunologique de médiateurs allergiques, par exemple l'histamine, à partir des mastocytes et comme inhibiteurs de la production et/ou de la libération de médiateurs anaphylactiques tels que les "substances à réaction lente" (SRS) dans le système péritonéal et le système pulmonaire, induites par épreuve avec un ionophore ou avec un antigène.
Il est prouvé que les substances à réaction lente, récemment identifiées comme leucotriènes C, D et E (B. Samuelsson, Prostaglandins, 19. p. 645, 1980), jouent un rôle important dans l'induction du bronchospasme dans l'asthme allergique humain (P. Sheard et A. M. J. N. Blair, Int. Arch. Allergy, 38, p. 217, 1970).
Un agent capable d'inhiber la formation de SRS est donc thérapeutiquement intéressant dans le traitement de l'asthme allergique.
Une importante propriété des composés de l'invention est qu'ils sont actifs comme agents antiallergiques également lorsqu'on les administre par voie orale.
Comme exemple préféré de composés ayant une activité antiallergique, on peut mentionner l'acide 6-chloro-7- trans- < 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxy- lique.
Par suite de leur indice thérapeutique élevé, les composés de l'invention peuvent être utilisés avec sécurité en médecine.
Par exemple, la toxicité aiguë approchée (DL) de l'acide 6-chloro-7-trans- (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H- thiazolo[3,2-a[pyrimidine-2-carboxylique chez la souris, déterminée avec une seule administration à doses croissantes et mesurée le
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7e jour après le jour du traitement, est supérieure à 800 mg/kg per os.
On a trouvé des toxicités analogues pour les autres composés de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent être administrés à l'homme de manière classique, par exemple par voie orale et par voie parentérale, de préférence à une dose journalière de 0, 5 à 15 mg/kg, ou par inhalation, de préférence à une dose jour- nalière de 0, 5 à 100 mg, de préférence de 0, 5 à 25 mg, ou par appli- cation locale (par exemple pour le traitement de l'urticaire et de la dermatose), par exemple dans une crème contenant environ 0, 5-5 mg, de préférence 1-2 mg, du principe actif par 100 g de crème. La nature des compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'inven- tion en association avec des supports ou diluants acceptables en pharmacie dépend bien entendu de la voie d'administration souhaitée.
Les compositions peuvent être préparées de manière classique avec les ingrédients habituels. Par exemple, les composés de l'invention peuvent être administrés sous la forme de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, d'aérosols, ainsi que de poudres, comprimés, pilules, capsules de gélatine, sirops, gouttes, suppositoires ou crèmes ou lotions pour application locale.
Ainsi, pour l'administration orale, les compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention sont de préférence des comprimés, pilules ou capsules de gélatine qui contiennent la substance active conjointemdnt avec des diluants tels que lactose, dextrose, saccharose, mannitol, sorbitol, cellulose ; des lubrifiants, par exemple silice, talc, acide stéarique, stéarate de magnésium ou de calcium et/ou polyéthyleneglycols ; ou bien, elles peuvent aussi contenir des liants tels qu'amidons, gélatine, méthyl- cellulose, carboxyméthylcellulose, gomme arabique, gomme adragante, polyvinylpyrrolidone, désagrégeant tels qu'amidons, acide alginique, alginates, amidonglycolate de sodium ; des mélanges effervescents, des colorants, des édulcorants, des agents mouillants tels que lécithine, polysorbates, laurylsulfates ;
et, en général, des substances non , toxiques et pharmacologiquement inactives utilisées dans les prépa- rations pharmaceutiques. Ces préparations pharmaceutiques peuvent être fabriquées de manière connue, par exemple par des procédés de
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mélange, granulation, pastillage, dragéification ou revêtement en pellicules.
Pour le traitement de l'asthme allergique, les composés de l'invention sont également administrés par inhalation. Pour cette utilisation, les compositions convenables peuvent consister en une solution ou suspension aqueuse de l'ingrédient actif, de préférence sous forme d'un sel comme le sel de sodium, pour l'administration au moyen d'un nébulisateur classique. Les compositions peuvent aussi consister en une suspension ou solution de l'ingrédient actif dans un agent propulsant liquéfié classique, tel que dichlorodifluorométhane ou dichlorotétrafluoroéthane. pour l'administration à partir d'un récipient pressurisé, c'est-à-dire un distributeur d'aérosol.
Lorsque le médicament n'est pas soluble dans l'agent propulseur, il peut être nécessaire d'ajouter à la composition
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un cosolvant tel qu'éthanol, dipropylèneglycol, myristate d'iso- propyle et/ou un agent tensioactif pour mettre le médicament en suspension dans l'agent propulseur et ces agents tensioactifs peuvent être n'importe lesquels de ceux couramment utilisés à cet effet, tels que des agents tensioactifs non ioniques, par exemple la lécithine.
Les composés de l'invention peuvent aussi être administrés sous forme de poudres, au moyen d'un dispositif insufflateur approprié et, dans ce cas, la poudre en très fines particules de l'ingrédient actif peut être mélangée avec un diluant, tel que le lactose.
En outre, les composés de l'invention peuvent aussi être administrés par injection intradermique ou intraveineuse de manière classique.
Outre l'administration interne, les composés de l'invention peuvent être utilisés dans des compositions pour l'application locale, par exemple en crèmes, lotions ou pâtes, pour l'utilisation dans les traitements dermatologiques.
Pour ces compositions, l'ingrédient actif doit être mélangé avec des excipients oléagineux ou émulsionnant clastiques.
Les exemples suivant illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
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EXEMPLE 1
On fait réagir 5 g de 2-amino-thiazole-5- carboxylate de méthyle avec 9, 11 g de 2-méthyl-acétoBcétate d'éthyle
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dans 25 g d'acide polyphosphorique (13, 3 g de H3P04 et 11, 7 g de 3 4 il PO) en agitant à 100"C pendant 3 h. Après refroidissement, dilution par 1'eau glacée et neutralisation par NaOH à 20 %, on filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le recristallise dans CH-C12- hexane pour donner 5, 46 g de 6, 7-diméhtyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate de méthyle, F. 158-159 C, que l'on fait réagir avec 3, 52 g de benzaldéhyde dans 120 ml de méthanol en présence de 2, 7 g de méthylate de sodium en agitant à la température de reflux pendant 120 h.
Après refroidissement et concentration sous vide, on filtre le précipité et on le dissout dans un mélange de diméthylfornamide et d'acide formique. On dilue la solution par l'eau glacée et on filtre le précipité, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité et on recristallise dans l'alcool isopropylique pour donner 2, 8 g d'acide 6-méthyl-7-trans-(2-phényl-éthényl0-5-oxo-5H-thiazolo- [3,2-a]pyrimiddine-2-carboxylique, F. 257-259 C, spectre de REN (CF COOD) b ppm : 2,50 (s) (3H,-CH3) ; 7, 36 (d) (1H, proton de
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-éthényle) ; 7, 40-7, 90 (m) (5H, protons de phényle) ; 7, 73 (d) (1H, proton d'a-éthényle) ; 9, 07 (s) (1H, proton en C-3), JH' 16Hz.
En procédant de manière analogue et en utilisant les acétoacétates d'éthyle convenables, on prépare les acides suivants : 7-trans-92-phnyl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyhrimidine-2carboxylique, F. 246-248 C,
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6-éthyl-7-trans- (2-phényl-éthényl) -S-oxo-SH-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F. 254-256 C, 6-propyl-7-trans- (2-phényl-éthényl) -S-oxo-5H-tbiazòlo[3, 2-a]pyrimi- dine-2-carboxylique, F. 255-257"C, et 6-chloro-7-trans-(2-phényl-éthényl)-5-ox-6H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F. 265-270 déc.
EXEMPLE 2
On fait réagir 2 g de 6, 7-diméthyl-5-oxo-5Hthiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylate de méthyle, préparé selon l'exemple 1, avec 2, 02 g de 2-méthyl-benzaldéhyde dans 60 ml de méthanol en présence de 1, 36 g de méthylate de sodium en agitant à la température de reflux pendant 48 h. Après refroidissement, on
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filtre le précipité et on le dissout dans un mélange de diméthylformamide et d'acide formique : on dilue la solution par l'eau glacée et on filtre le précipité et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité.
La recristallisation dans le méthanol donne 0, 67 g d'acide 6-méthyl-
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7-trans- [2- (2-néthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, F. 251-2540C.
Spectre de MM (CDCl+CF COOD) ppm : 2, 44 (s) (6R, -CH3) ; 7, 15 (d) (1H, proton de p-éthényle) ; 7, 34 (m) (3H, protons en C-3, C-4 et C-5 de phényle), 7, 68 (m) (1H, proton en C-6 de phényle) ; 7, 96 (d) (1H, proton d'a-éthényle) ; 8, 93 (s) 1H, proton en C-3) j 'HaHp ="-
En procédant de manière analogue et en utilisant les aldéhydes appropriés, on prépare les acides suivants :
(56-méthyl-7-trans-[2-(3-méthyl-phényl)-éthényl]-t-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F. 241-244"C,
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6-méthyl-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F. 252-2550C, 6-méthyl-7-trans-[2- (2, 4-diméthyl-phényl) -éthényl]-5-0xo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxyliquerF. 272-2750C, 6-méthyl-7-trans- [2- (2, 5-diméthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F.
257-260oC, 6-méthyl-7-trans- [2- (2-méthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F, 241-2440C, 6-méthyl-7-trans-[2- (3-méthoxy-phényl) -éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F, 255-2580C, 6-méthyl-7-trans-2- (4-méthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxc-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F, 255-2570C, 6-méthyl-7-trans- [2- (2-éthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans- [2- (3-éthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans- [2- (2, 3-diméthoxy-phényl)-ethényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, F. 254-256"C, 6-méthyl-7-trans- [2- (2-méthoxy-3-éthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5Hthiazol 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F.
242-2440C, 6-méthyl-7-trans- [2- (2-éthoxy-3-méthoxy-phényl)-éthényll-5-oxo-5Hthiazolo[3, 2-a) pyrimidine-2-carboxy11que, 6-méthyl-7-trans- [2- (2, 5-diméthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, F. 245-247oc
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6-méthyl-7-trans-[2- (3, 4-diméthoxy-phényl) -éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans.
[2- (2, 4-diméthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans- [2- (3, 5-diméthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-tnéthyl-7-trans- [2- (3-chloro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans- [2- (3, 4, 5-trim6thoxy-ph6nyl)-6thényl]-5-oxo-5Hthiazol [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique 6-méthyl-7-trans- [2- (4-chloro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F.
281-284 C, 6-méthyl-7-trans- [2- (2-fluoro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrirnidine-2-carboxylique, 6-rnéthyl-7-trans-[2- (3-fluoro-phényl) -éthényl]-S-oxo-SH-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-rnéthyl-7-trans-[2- (2-chloro-phényl) -éthényl]-S-oxo-SH-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans- [2- (2, 6-dichloro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiezolo- [3, 2-a] pyr imidine-2-carboxylique, F. 265-268 C, 6-méthyl-7-trans-[2- (3, 4-dichloro-phényl) -éthényl]-5-oxo-SH-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans-[2- (4-fluoro-phényl) -éthényl]-S-oxo-SH-thiazolo[3, 2-a) pyrimidine-2-carboxylique, F.
230-2340C, 6-méthyl-7-trans- [2- (4-éthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans- [2- (2-nitro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidtne-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans- [2- (3-nitro-phényl)-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans- [2- (4-nitro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrirnidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans- [2- (4-amino-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-7-trans- [2- (24-triméthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique et 6-méthyl-7-trans- [2- (2, 4-dichloro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-earboxyli (] ue.
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EXEMPLE 3
On fait réagir 3, 5 g de 6, 7-diméthyl-5-oxo-5H- thiazolo[3, 2-a) pyrimidine-2-carboxylate de méthyle préparé selon l'exemple 1 avec 5, 5 g de 2-pyridinecarboxaldéhyde dans 100 ml de méthanol, en présence de 2, 75 g de méthylate de sodium, en agitant à la température de reflux pendant 42 h. Après refroidissement, on filtre le précipité et on le dissout dans l'acide formique : on dilue la Eolution par l'eau glacée et on filtre le précipité et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité. La recristallisation dans le méthanol
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donne 2, 4 g d'acide 6-méthyl-7-trans- [2- (2-pyridyl)-éthényl]-5-oxo- 5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, F. 260-265"C.
Spectre de MM (CDC13-CF3COOD) 3 ppm : 2, 45 (s) (3H, CH3) ; 8, 02 Cd) et 8, 06 (d) (2H, protons d'éthényle) j 8, 02 (dd) (1H, proton C-5 de pyridyle) ; 8, 38 (dl) (1H, proton C-3 de pyridyle) ; 8, 78 (d) (1H, proton C-6 de pyridyle) ; 8, 84 (s) (1H, proton C-3) :-j ' HctHP
En procédant de manière analogue et en utilisant des hétéroarylaldéhydes appropriés, on prépare les acides suivants : 6-méthyl-7-trans- [2- (3-pyridyl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]- pyr1midine-2-carboxylique, F. 272-2750C,
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6-méthyl-7-trans- [2- (4-pyridyl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]- pyrimidine-2-carboxylique et 6-méthyl-7-trans-[2-92-thiényl0-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylique.
EXEMPLE 4
En procédant de manière analogue aux exemples 1, 2 et 3 et en utilisant les acétoacétates et les aldéhydes appropriés, on prépare les acides suivants : 7-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyri midine-2-carboxylique,
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7-trans-[2- (3-méthyl-phényl) -éthényl]-5-oxo-5H-thiazol0[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 7-trans- [2- (4-méthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 7-trans-[2- (4-méthyl-phényl) -éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrlmidine-2-carboxylique, 7-trans- [2- (2, 3-diméthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]- pyrimidine-2-carboxylique, 7-trans-[2-(4-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylique,
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7-trans-[2-92,5-diméthyl-phényl)
-éthényl]-5-oxo5H-thiazolo[3,2-a]- pyrimidine-2-carboxylique,
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6-éthyl-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-éthyl-7-trans-f2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidir. e-2-carboxylique, 6-éthyl-7-trans- [2- (4-méthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-éthyl-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-éthyl-7-trans- [2- (2, 3-diméthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carbtylique, 6-éthyl-7-trans- [2- (4-éthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-éthyl-7-trans- [2- (2, 5-diméthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-éthyl-7-trans- [2- (3-pyridyl)
-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyri- midine-2-carboxylique et 6-éthyl-7-trans-[2-92-thiényl-)éthényl[-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylique EXEMPLE 5
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On fait réagir 5, 5g de 7-méthyl-5oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylate de méthyle (F. 146- 148"C), préparé selon l'exemple 1, avec 3, 6 g de chlorure de sulfuryle dans 150 ml de dichloroéthane en agitant à la température ambiante pendant 30 min.
On verse le mélange de réaction dans l'eau glacée contenant NeHC03 : on sépare la phase organique et on l'évapore sous vide à siccité : la recristallisation dans le méthanol donne 4, 28 g de 6-chloro-7-méthyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2carboxyiate de méthyle, F. 218-2200C, que l'on fait réagir avec 3, 5 g de benzaldéhyde dans 150 ml de méthanol en présence de 2, 68 g de méthylate de sodium en agitant à la température de reflux pendant 24 h. On filtre le précipité et on le dissout dans un mélange de diméthylformamide et d'acide formique ; on dilue la solution par l'eau glacée et on filtre le précipité et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité.
La recristallisation dans CH2C12-méthanol donne 3, 1 g d'acide 6-cholro-6-trans-(2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F. 265-2700C (déc.).
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Spectre de RNN (CF3COOD-CDC13) t ppm : 7, 59 (d) (1H, proton de p- éthényle) ; 7, 40-7, 80 (m) (5H, protons de phényle) ; 8, 01 (d) (1H, proton d'a-éthény1e) ; 8, 88 (s) (1H, proton C-3) ; JH.H-= 16 Hz.
HctHp En procédant de manière analogue et en utilisant les aldéhydes appropriés, on prépare les acides suivants : 6-ch1oro-7-trans-[2- (2-méthy1-phényl) -éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F, 270-2730C, 6-chloro-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, F. 270-272 C, 6-chloro-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F, 280-2850C, 6-ch1oro-7-trans-[2- (2-méthoxy-phnyl) -éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, F. 262-266 C, 33 1 6-chloro-7-trans- [2- (3-méthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, F.
262-267"C, 6-chloro-7-trans- [2- (4-méthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxy1ique, F, 269-2740C, 6-chloro-7-trans- [2- (2, 3-diméthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F, 263-2650C, 6-chloro-7-trans- [2- (2, 5-diméthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxyliGue, F, 271-2730C, 6-ehloro-7-trans- [2- (3-éthoxy-phényl)-êthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-ch1oro-7-trans-[2- (4-f1uoro-phény1) -éthényl]-5-oxo-5H-thiezolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F, 283-2880C (déc,), 6-chloro-7-trans- [2- (4-chloro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-]pyrimidine-2-carboxy1ique, F. 305-307OC 6-chloro-7-trans- [2- (3-pyridyl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F.
235-240"C (déc.), 6-chloro-7-trans- [2- (4-pyridyl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-7-trans- [2- (2-thiényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F. 284-286'C, 6-chloro-7-trans- [2- (2-méthoxy-3-éthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5Hthiazol [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, F. 255-257 C, 6-chloro-7-trans- [2- (2-pyridyl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique,
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6-chloro-7-trans-[2- (2-chloro-phényl) -éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F. 277-280oC 6-chloro-7-trans-[2-(3-chloro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F.
276-278"C, 6-chloro-7-trans- [2- (2-fluoro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-7-trans- [2- (3-fluoro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiBzolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-7-trans- [2- (2, 4-diméthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-7-trans- [2- (2, 5-diméthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, F. 276-2790C, 6-chloro-7-trans- [2- (2-éthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F. 276-278 C, 6-chloro-7-trans- [2- (4-éthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5F thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F.
270-2720C, 6-chloro-7-trans-2- (3, 4-diméthoxy-phényl) -éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-7-trans- [2- (2, 4-diméthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5Hthiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-7-trans- [2- (3, 5-diméthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-7-trans- [2- (2-nitro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyr imid ine-2 -carboxyl ique, 6-chloro-7-trans- [2- (3-nitro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-7-trans- [2- (4-nitro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyritnidine-2-carboxylique F.
245-260'C (dé.), 6-chloro-7-trans- [2- (2-éthoxy-3-méthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5Hthiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-7-trans- [2- (23, 4-triméthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-7-trans- [2- (3, 4, 5-triméthoxy-phényl)-éthényl]-5-oxo-5Hthiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F. 270-272OC 6-chloro-7-trans- [2- (2. 4. 5-triméthoxy-phényl)-éthényll-5-oxo-5Hthiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-7-trans-[2- (4-hydroxy-phényl) -éthényl]-5-oxo-SH-thiazolo.
[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique,
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6-chloro-7-trans-[2- (4-amino-phényl) -éthényl]-S-oxo-SH-thiazolo[3, 2-a]- pyrimidine-2-carboxylique,
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6-chloro-7-trans- { ; 2- (2, 6-dichloro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F. 290-2930C, 6-chloro-7-trans- [2- (2, 4-dichloro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique et 6-chloro-7-trans- [2- (3, 4-dichloro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique.
EXEMPLE 6
On fait réagir 3, 4 g de 7-méthyl-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylate de méthyle, préparé selon l'exemple 1 avec 5, 31 g de perbromure de bromure de pyridinium dans 80 ml de pyridine anhydre en agitant à la température ambiante pendant 40 min.
On verse le mélange de réaction dans l'eau glacée, on filtre le précipité et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité. On purifie le composé brut sur une colonne de 5i02 en utilisant comme éluant un mélange chloroforme-acétate d'éthyle 100 : 5 ; on obtient ainsi 3, 3 g de 6bromo-7-méthyl-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylate de méthyle, F. 199-201 C, que l'on fait réagir avec 2, 3 g de benzaldéhyde dans 90 ml de méthanol en présence de 0, 75 g de méthylate de sodium en agitant à la température de reflux pendant 48 h. On filtre le pré- cipité et on le dissout dans un mélange de diméthylformamide et d'acide formique : on dilue la solution par l'eau glacée et on filtre le précipité que l'on lave à l'eau jusqu'à neutralité.
La recristallisation dans le méthanol donne 2, 4 g d'acide 6-bromo-7-trans-phényl- éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, F. 281- 285"C.
En procédant de manière analogue, on prépare les acides suivants : 6-bromo-7-trrans=[2-93-méthyl-phnyl0-éthényl]-50oxo-5H-thiarolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylique,
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6-bromo-7-trans- [2- (2, 5-diméthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-bromo-7-trans-[2- (4-méthyl-phényl) -éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]- pyrimidine-2-carboxylique et 6-bromo-7-trrans=[2-93-méthyl-phnyl0-éthényl]-50oxo-5H-thiarolo[3,2-a]- pyrimidine-2-carboxylique,
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EXEMPLE 7 On fait réagir 5 g de 2-amino-thiazolo-5-carboxylate de méthyle avec 10, 6 g de 4-chloro-acétoacétate d'éthyle dans 25 g d'acide polyphosphorique à 100 pendant 4 h.
Après refroidissement, dilution par l'eau glacée et neutralisation par NaOH à 35 %, on extrait le précipité par l'acétate d'éthyle et on le purifie sur une colonne de Sijzen utilisant un mélange n-hexane-acétate d'éthyle comme éluant. La recristallisation dans l'éther isopropylique donne 2, 75 g de 7-chlorométhyl-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylate de méthyle, F. 139-141 C, que l'on fait réagir avec 3, 15 g de triphénylphosphine dans 100 ml d'acétonitrile en agitant à la température de reflux pendant 16 h.
Après refroidissement, on filtre le précipité et on le lave à l'acétonitrile pour obtenir 3, 35 g de chlorure de (2-carbométhoxy-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-7-yl)- méthyl-triphényl-phosphonium, F. 180-181oye (déc.), que l'on ajoute en agitant a une suspension de 0, 3 g de NaH à 75 % dans 60 ml de diméthylsulfoxyde et 40 ml de dichloroéthane et on fait réagir avec 1, 4 g de 3-pyridinecarboxaldéhye à la température ambiante pendant 20 h. On dilue ensuite la solution par l'eau glacée et on extrait le précipité brut par le dichloroéthane : on sépare la phase organique et on l'évapore sous vide à siccité.
On recristallise le résidu brut dans l'alcool isopropylique pour obtenir 1, 3 g de 7-trans- [2- (3-pyridyl)- éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate de méthyle, que l'on hydrolyse par traitement avec 50 ml d'un mélange HC1 à 37 - acide acétique 1 : 1 à la température de reflux pendant 40 h. Après refroidissement, on dilue le mélange de réaction par l'eau glacée et on neutralise par NaOH à 37 % : on filtre le précipité et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité. La recristallisation dans CHCl3-éthanol donne 0, 87 g d'acide 7-trans-[2-93-pyridyl)-éthényl]-5-ox-5hthiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylique,F.264-267 C.
Spectre de - (CDC13-CF COOD) ppm : 6, 95 (s) (lH, proton C-6) ; 7, 53 (d) (1H, proton de f. -éthényle) ; 8, 02 (d) (1H, proton d'a- éthényle) ; 8, 20 (dd) (1H, proton C-5 de pyridyle) ; 8, 60-9, 03 (m) (2H, protons C-4 et C-6 de pyridyle) ; 8, 90 (s) (1H, proton C-3) ;
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9, 11 (si) (1H, proton C-2 de pyridyle), J a 16 Hz.
Honp
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En procédant de manière analogue, on prépare les acides suivants : 7-trans-[2- (2-pyridyl) -éthényl) -5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2- carboxylique,
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7-trans- [2- (6-méthyl-2-pyridyl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylate, 7-trans- [2- (2-thiényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2carboxylique, 3-méthyl-7-trans- [2- (2-tn & hyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 3-méthyl-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 3-phényl-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]- pyrimidine-2-carboxylique et 3-phényl-7ètrans-[2-93-méthyl-phényl)-éthànyl]-56-oxo-5H-thiazolo[3,
2-a]pyrimidine-2-carboxylique EXEMPLE 8
On fait réagir 10 g de 2-amino-4-méthyl-thiazole-5carboxylate d'éthyle avec 17 g de 2-éthyl-acétoacétate d'éthyle dans 50 g d'acide polyphosphorique en agitant ik 1000C pendant 4 h. Après refroidissement, dilution par l'eau glacée et neutralisation par NaOH à 35 %, on filtre le précipité, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on recristallise dans l'hexane pour obtenir 9, 9 g de 6-éthyl- 3, 7-diméthyl-5-oxo-5H-thiazolo 2-a]pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle, F. l22-1240C, que l'on fait réagir avec 13, 75 g de N-bromosuccinimide dans 260 ml de benzène à la température de reflux pendant 11 h.
Après refroidissement, on dilue la solution par
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l'acétate d'éthyle et on l'agite avec NaHC03 à 5 % puis avec l'eau jusqu'à neutralité. L'évaporation sous vide à siccité et la recris- tallisation du résidu dans l'éther isopropylique donnent 6, 7 g de 7-bromométhyl-6-éthyl-méthyl-5-oxo-5H-thizolo[3,2-a]pyrimidine-2carboxylate d'éthyle, F. 146-1480C, que l'on fait réagir avec 5, 4 g de triphénylphosphine dans 160 ml de benzène en agitant à la température de reflux pendant 5 h.
Après refroidissement, on filtre le précipité et on le lave au benzène pour obtenir 9, 7 g de bromure de (2-carbéthoxy-6- éthyl-3-méthyl-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-7-yl)-méthyl-tri-
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phénylphosphonium, F. 152*C, que l'on dissout dans 80 ml de dichloro- éthane et on traite goutte à goutte par 10, 6 ml de solution de n-butyllithium 1, 6 M dans l'hexane à -15DC. On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 2, 47 g de benzaldéhyde dans 10 ml de dichloroéthane en maintenant la température à-l5"C : on agite le mélange de réaction d'abord pendant 3 h à-10"C et ensuite pendant 5 h à la température ambiante.
On neutralise enfin le mélange de réaction par NaHPO. et on dilue par l'eau glacée puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique et on l'évapore à siccité : la recristallisation du résidu dans CH2C12-méthanol donne 4 g de
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6-éthyl-3-méthyl-7-trans- (2-phényl-éthényl) -5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a) pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle, F. 175-176 C, que l'on hydrolyse par traitement par 67 ml de solution méthanolique de KOH à 1 % à la température de reflux pendant 30 min. Après refroidissement, on récupère le sel de potassium précipité par filtration, puis on le dissout dans l'acide formique chaud.
La dilution par l'eau glacée donne un précipité que l'on filtre et on lave à l'eau jusqu'à neutralité : des lavages par le chloroforme donnent 3, 1 g d'acide
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6-éthyl-3-méthyl-7-trans (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F. 257-260 C.
En procédant de manière analogue, on prépare les acides suivants :
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6-éthyl-3-méthyl-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboylique, 6-éthyl-3-méthyl-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-éthyl-3-phényl-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique et 6-éthyl-3-phényl-7-trans- [2- (3-métbyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a) pyrimidine-2-carboxylique.
EXEMPLE 9
On fait réagir 1, 5 g de 2-amino-4-méthyl-thiazole-5carboxylate d'éthyle avec 2, 65 g de 2-chloro-acétoacétate d'éthyle dans 20 g d'acide polyphosphorique en agitant à 100"C pendant 3 h.
Après refroidissement, dilution par l'eau glacée et neutralisation par NaOH à 30 %, on extrait le précipité par l'acétate d'éthyle et on évapore à siccité la solution organique. On
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purifie le résidu sur une colonne de Si02 en utilisant le mélange hexane-acétate d'éthyle 70 : 30 comme éluant : la recristallisation dans l'hexane donne 1, 52 g de 6-chloro-3, 7-diméthyl-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a) pyrimidine-2-carboxylate de méthyle, F. 140-14loC, que l'on fait réagir avec 1, 2 g de benzaldéhyde dans 30 ml de tert-butanol en présence de 1, 8 g de tert-butylate de potassium en agitant à 250C pendant 3 h.
Ensuite, on dilue le mélange de réaction par l'eau glacée contenant un excès de NaHPO, et on extrait le précipité par le chloroforme : on évapore la solution organique à siccité sous vide.
La recristallisation dans le méthanol donne 0, 6 g d'acide 6-chloro- 3-méthyl-7-trans-Q-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidine- 2-carboxylique, F. 248-250oC,
En procédant de manière analogue, on prépare les acides suivants : 3, 6-diméthyl-7-trans-[2-92-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo-
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[3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 3, 6-diméthyl-7-trans-[2-92-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carbonxylique,
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3, 6-diméthyl-7-trans-[2- (3-éthoxy-phényl) -éthanyl]-S-0xo-5H-thiazolo- [3, 2-a) pyrimidine-2-carboxylique, 3, 6-diméthyl-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl1-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a) pyrimidine-2-carboxylique, 3, 6-diméthyl-7-trans- (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique,
6-chloro-3-méthyl-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5Hthiazolo[3, 2-a) pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3-méthyl-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éth6nyl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3-méthyl-7-trans- [2- (4-fluoro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5Hthiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3-méthyl-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5Hthiazol 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3-phényl-7-trans-[2- (4-fluoro-phényl) -éthényl]-5-oxo-SHthiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 3, 6-diméthyl-7=trans-[2-92,5-diméthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H- thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-ça rboxylique,
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EMI30.1
6-chloro-3-méthyl-7-trans-[2- (2, 5-diméthyl-phényl) -éthényl) -5-oxo-5Hthiazolo[3, 2-a) pyrimidine-2-carboxylique,
6-méthyl-3-phényl-7-trans-[2- (2-méthyl-phényl) -éthényl) -5-oxo-5Hthiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-3-phényl-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthénylj-5-oxo-5Hthiazolo[3, 2-a) pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3-phényl-7-trans- (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3-phényl-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5Hthiazolo 2-a) pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3-phényl-7-trans-[2- (3-méthyl-phényl) -éthényl]-S-oxo-5Hthiazolot3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3-phényl-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl.]-5-oxo-5Hthiazolo 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3-phényl-7-trans-[2- (2, 5-diméthyl-phényl) -éthényl) -5-oxo-5Hthiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-3-phényl-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5Hthiazolo [3,
2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-3-phényl-7-trans-[2- (2, 5-diméthyl-phényl) -éthényl]-5-oxo- 5H-thiazolo 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-3-phényl-7-t. rans- (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 3, 6-diméthyl-7-trans- [2- (3-pyridyl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-3-phényl-7-trans- [2- (3-pyridyl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3-méthyl-7-trans- [2- (3-pyridyl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3- (4-chloro-phényl) -1-trans- (2-phényl-éthényl) -S-oxo-5Hthiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3- (4-méthyl-phényl) -1-trans- (2-phényl-éthényl) -S-oxo-5Hthiazol 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3-phényl-7-trans- [2- (3-pyridyl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]p)
imidine-2-carboxylique, 6-chloro-3- (4-chloro-phényl) -1-trans-[2- (2-méthyl-phényl) -éthényl]-5oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3- (4-mé thyl-phényl)-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique,
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6-chloro-3- (4-mét.
hoxy-ph6nyl)-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5oxo-5H-th1azolo[3, 2-a) pyr1m1dine-2-carboxylique, 6-chloro-3- (4-chl or o-phényl)-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl 5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-ehloro-3- (4-méthyl-ph6nyl)-7-trans- [2- (3-m6thyl-phényl)-éth6nyl]-5oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, oxo-5H-thiezolo [3,, 6-chloro-3- (4-méthoxy-phényl)-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-m6 thyl-3- (-méthyl-phényl)-7-trans- [2- (3-mêthyl-phênyD-éthényï]-5oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 3- (4-ehloro-phényl)-6-méthyl-7-trans- [2- (3-mêthyl-phényl)-éthynyl]-5oxo-SH-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-cerboxylique, 6-chloro-3- (4-méthoxy-phényl) -7-trens- (2-phényl-éthény1) -5-oxo-5Hthiezolo 2-a) pyr1m1d1ne-2-carboxylique,
3- (4-méthoxy-phényl-6-méthyl-7-trans- [2- (3-métty1-phényl)-éthényl]-5oxo-5H-thiazolo[3, 2-a) pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3- (4-méthyl-phényl)-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5oxo-5H-thiazolo 2-a]pyrimidine-2-cerboxylique, 6-chloro-3- (4-chloro-phényl) -7-trans-[2- (4-méthyl-phényl) -éthényl) -5oxo-5H-thiazolo 2-e]pyrimidine-2-cerboxylique et 6-chloro-3- (4-méthoxy-phényl)-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique.
EXEMPLE 10 En procédant suivant les exemples 7, 8 et 9, à partir d'esters d'acide 4-pyridyl-2-amino-thiazolo-5-carboxylique et d'acétoacétates appropriés et en utilisant des aldéhydes hétéroaromatiques appropriés, on prépare les acides suivants : 3- (3-pyridyl)-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, 3- (3-pyridyl)-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-S-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-méthyl-3- (3-pyridyl)-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éth6nyl]-5-oxo- 5H-thiazolo 2-a) pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3- (3-pyridyl)-7-trans- (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-m6thyl-3- (3-pyridyl)-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo- 5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique,
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6-méthyl-3- (3-pyridyl)-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo- 5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-ca rboxylique, 6-chloro-3- (3-pyridyl)-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo- 5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique, 6-chloro-3- (3-pyridyl)-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo- 5H-thiazolo 2-a]pyrimidine-2-carboxyliquJ 6-chloro-3- (3-pyridyl)-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo- 5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique et 6-chloro-3- (3-pyridyl)-7-trans- [2- (2, 5-diméthyl-phényl)-éthényl]-5oxo-SH-thiazolo[3J2-a]pyrimidine-2-carboxylique.
EXEMPLE 11
On dissout 12, 8 g de 7-chlorométhyl-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2- a] pyrimidine-2-carboxylate de méthyle, préparé selon l'exemple 7, dans le diméthylformamide et on fait réagir avec 10 g d'acétate de potassium anhydre en agitant à la température ambiante pendant 20 h. Après dilution par l'eau glacée, on filtre le précipité et on le lave à
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l'eau pour obtenir 12, 7 g de 7-acétoxyméthyl-5-oxo-5H-thiazolo[3J2-a]pyrimidine-2-carboxylate de méthyle que l'on hydrolyse par traitement par 20 ml de HCl à 37 % dans 100 ml de dioxanne en agitant à la température ambiante pendant 2 h.
On dilue le mélange de réaction par l'acétone et on filtre le précipité puis on le traite par Na HPO, aqueux : par filtration et lavages à l'eau jusqu'à neutralité, on obtient 7, 1 g de 7-hydroxyméthyl-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine- 2-carboxylate de méthyle que l'on fait réagir avec 14, 01 g de dicyclo- hexylcarbodiimide dans 90 ml de benzène et 40 ml de diméthylsulfoxyde en présence de 1 ml d'acide trifluoroacétique et 1, 71 ml de pyridine en agitant à la température ambiante pendant 20 h.
Après traitement par 3, 1 g d'acide oxalique dihydraté à la température ambiante, on sépare par filtration le précipité de dicyclohexylurée et on concentre la solution organique à siccité sous vide : on purifie le résidu sur une colonne de Six 2 en utilisant le mélange chloroforme-méthanol 95 : 5 comme éluant. On obtient ainsi 2, 7 g de 7-formyl-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylate de méthyle que l'on fait réagir avec
2, 94 g de chlorure de triphénylbenzylphosphonium en traitant avec
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0, 43 g de NaH à 50 % dans 10 ml de diméthylsulfoxyde et 6 ml de di- chloroéthane à la température ambiante pendant 18 h.
Après évaporation du solvant sous vide, on dilue le résidu dans l'eau glacée, on filtre
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le précipité et on le lave à l'eau ; la recristallisation dans l'alcool isopropylique donne 1, 9 g de 7-trans-92-phényl-éthényl)-5oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylate de méthyle, F. 183-185 C, que l'on hydrolyse par traitement par 80 ml de solution de KOH à 0, 5 % dans l'éthanol à 95 % à la température de reflux pendant 1 h.
On filtre le précipité et on le dissout dans le mélange diméthylformamide-acide formique : on dilue ensuite la solution par 1'eau glacée. On filtre le précipité et on lave à l'eau jusqu'à neutralité : la recristallisation dans le mélange CHC13-alcool isopropylique donne 1, 3 g d'acide 7-trans-(2-phényl-éthényl)-5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F. 246-248 C.
Spectre de RMN (CF3COOD-CDC13) ppm : 6, 84 (s) (1H, proton C-6) ; 7, 12 (d) (lH, proton de p-éthényle) ; 7, 45-7, 74 (m) (5H, protons de
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phényle) ; 7, 85 (d) (1H, proton d'a-éthényle ; 8, 95 (s) (1H, proton C-3), JHaHss = 16 Hz.
EXEMPLE 12
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On fait réagir 5, 2 g d'acide 6-éthyl-7-tran & (2-phényl- éthényl) -5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique avec 3 ml de chlorure de thionyle dans 60 ml de dioxanne à la température de reflux pendant 3 h, puis on évapore le mélange à siccité sous vide.
On fait réagir le résidu avec un excès de méthanol à 500C pendant 30 min, puis on concentre la solution sous vide et on dilue le résidu par l'eau glacée. On filtre le précipité et on le lave à l'eau ; la recristallisation dans le mélange CtLCI.-éther isopropylique donne 4, 1 g de 6-éthyl-7-trans (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazoilo[2,3-a]= pyrimidine-2-carboxylate de méthyle, F. 214-2150C.
En procédant de manière analogue, on prépare les composés suivants : 6-choloro-7-trans-92-phényl-éthényl)-5-oxp-5H-thiazolo[3,2-a]pyri- midine-2-carboxylate de méthyle,
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6-méthyl-7-trans-[2- (4-méthyl-phényl) -éthlnyl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle, 6-méthyl-7-tran < .- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a[]pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle, 6-chloro-7-trans-[2-93-méthyl-phényl)-éthylényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-ajpyrimidine-2-carboxyltte d'éthyle,
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6-chloro-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle, 6-chloro-7-trans- (2-phényl-éthényl)-5-oxo-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2- carboxylate d'éthyle.
En procédant de manière analogue, on prépare les esters d'alkyle en Cl-C4 des composés décrits dans les exemples 1
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à 10.
EXEMPLE 13 On fait réagir 1, 9 g d'acide 7-trans- [2- (3pyridyl) -éthényl) -S-oxo-5H-thiazolo[3, 2-e]pyrimidine-2-carboxylique avec 3 g d'iodure d'éthyle et 1, 75 g de K-CO anhydre en agitant à 600C pendant 6 h. Après refroidissement et dilution par l'eau glacée, on filtre le précipité et on le lave à l'eau ; la recristallisation dans l'éthanol donne 1 g de 7-trans-[2-93-pyridyl)-éthényl]-5-ox-5H thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle, F. 193-194 C.
EXEMPLE 14
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On fait réagir 1, 1 g d'acide 6-méthyl-7-trans- (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique avec 0, 8 ml de chlorure de thionyle dans 30 ml de dioxanne à la température de reflux pendant 3 h, puis on évapore le mélange à siccité sous vide.
On dissout le résidu dans 30 ml de dioxanne et on fait réagir avec 1, 13 g de 2-9diéthylamino)-éthanol à la température ambiante pendant 20 h. Après diluton par l'eau, on sépare le précipité par filtration, on le dissout dans 40 ml d'acétone et on traite par la quantité stoechiométrique de HC1 dans l'éther : on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'acétate d'éthyle et on dissout dans l'éther.
L'alcalinisation par K,CO la filtration du
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précipité et la recristallisation dans l'éther donnent 0, 5 g de '6-méthyl-7-trans- (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimi- dine-2-carboxylate de 2-9diéthylamino)-éthyle.
Spectre de R} (CDClk3-CF3COOD) # ppm : 1, 42 (s) [6H,-N (CH2CH3) 2] : 2, 40 (s) (3H,-CH3) ; 3, 40 (q) [4H, -N(Ch2CH3)2] ;$3,67 (m) (2H,
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-OCH2CH2N () ; 4, 84 (m) (2H,-OCH2CHT ; 7, 17 (d) aH, proton de 2 2 2 2 p-éthényle) ; 7, 50 (m) (6H, proton d'a-éthényle et protons de phényle) ; 8, 90 (s) (1H, proton C-3).
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En procédant de manière analogue, on prépare les composés suivants : 6-méthyl-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylate de 2- (diéthylamino)-éthyle, 6-méthyl-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylate de 2- (diéthylamino) -éthyle, 6-chloro-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylate de 2- (diéthylamino)-éthyle, 6-chloro-7-trans- [2- (2-tnéthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylatede 2-(diéthylamino)-éthyle, 6-chloro-7-trans- (2-phényl-éthênyl)-5-oxo-5H-thiazolo [. 3, 2-a] pyrimidine- 2-carboxylate de 2- (di6thylamino)-éthyle, F.
152-155"C, 6-chloro-7-trans- (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine- 2-carboxylate de 2- (diméthylaino) -éthyle, 6-méthyl-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylate de 2- (diméthylamino)-éthyle, 6-méthyl-7-trans- [2- (2, 5-diméthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylate de 2- (diéthylamino)-éthyle, 6-chloro-7-trans- [2- (4-mëthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylat. e de 2- (diéthylamino)-éthyle et 6-chloro-7-trans- [2- (2, 5-diméthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylate de 2- (diéthylamino) -éthyle.
En procédant de manière analogue, on prépare les esters de di (alkyl en C. ou C-) amino-éthyle des composés décrits dans les exemples 1 à 10.
EXEBPLE 15 On fait réagir 1, 1 g de 6-chloro-7-trans- (2, phényl-éthényl) -5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylate de méthyle, préparé selon l'exemple 12, avec 0, 85 g de 2-amino-pyridine dans 25 g d'acide phosphorique en agitant à 1200C pendant 48 h. Après refroidissement, dilution par l'eau glacée et neutralisation par NaOH à 35 %, on filtre le précipité et on le lave à l'eau : la purification sur une colonne de Si02 en utilisant le chloroforme comme éluant et la recristallisation dans le mélange CHCl-mêthanol donnent 0, 4 g de 6-chloro-7-trans-C-phényléthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]- . pyrimidine-2-N- (2-pyridyl)-carboxamide, F. 305-3080C.
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Spectre de RMH (CDC13-CF3COOD) ppm : 7, 30-8, 30 (m) (11R ; protons d'éthényle, protons de pyridyle et protons de phényle) ; 9, 15 (s) (1H, proton C-3).
En procédant de manière analogue, on prépare les composés suivants : 6-méthyl-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-N- (2-pyridyl)-carboxamide, 6-chloro-7-trans- [2- (2-mé thyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo P, 2-a]pyrimidine-2-N- (2-pyridyl)-carboxamide, 6-chloro-7-trans-[2- (3-méthyl-phényl) -éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-N- (2-pyridyl) -carboxaide, 6-méthyl-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-N- (2-thiazolyl)-carboxamide, 6-méthyl-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-N- (2-pyridyl)-carboxamide, 6-méthyl-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [32-a]pyrimidine-2-N- (2-pyridyl)-carboxamide, 6-méthyl-7-trans- [2- (2, 5-diméthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3,
2-a] pyrimidine-2-N- (2-pyridyl)-carboxamide, 6-chloro-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-N- (2-thiazolyl)-carboxamide, 6-méthyl-7-trans-[2- (2, 4-diméthyl-phényl) -éthényl]-S-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-N- (2-pyridyl)-carboxamide, 6-chloro-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-N- (2-pyridyl) -carboxamide, 6-chloro-7-trans- [2- (2, 5-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2a ]-pyrimidine-2-N- (2-pyridyl) -carboxamide, 6-chloro-7-trans- (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine- 2 -N - (2 -thiazolyl) -ca rboxamide, 5 6-méthyl-7-trans- [2- (3-pyridyl)-éthényl]-5-oxd-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-N- (2-pyridyl)-carboxamide et - H- 6-méthyl-7-trans- [2- (3-pyridyl)-éthényl]-5-oxd-thiazolo [3. 2-a] pyrimidine-2-N- (2-thiazolyl)-carboxamide.
EXEMPLE 16 On fait réagir 2, 4 g de 6-chloro-2-chlorocarbonyl-7-trans- (2-phényl-éthényï)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine.
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préparée selon l'exemple 14, avec 2 g de morpholine dans 60 ml de dioxanne à la température ambiante pendant 2 h. Après évaporation du solvant sous vide, on traite le résidu par K. CO, aqueux et on 7 3 extrait par l'acétate d'éthyle : on sépare la phase organique et on l'évapore à siccité sous vide. On recristallise le résidu dans le mélange CHyCl-éthanol pour obtenir 1, 7 g de 6-chloro-2-morpholinocarbonyl-7-trans-C-phényléthényl)-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-5-one, F. 293-2950C.
En procédant de manière analogue, on prépare les composés suivants : 6-méthyl-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazoloE3, 2-a]pyrimidine-2-N- (2-morpholino-éthyl)-earboxamide, 6-méthyl-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-H- [2- (4-méthyl-pipérazine-l-yl)-éthyl]-carboxamide, 6-méthyl-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-N- (pij) éridino-éthyl)-carboxamide 6-chloro-7-trans- (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine- 2-N- (2-morpholino-éthyl) carboxamide, 6-chloro-7-trens- (2-phényl-éthényl) -5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine- 2-N- [2- (4-méthyl-pipérazine-l-yl)-éthyl]-carboxamide, 6-chloro-7-trans- (2-phényl-éthényl) -S-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a) pyrimidine- 2-N- (2-pipéridino-étbyl)-carboxamide,
6-chloro-7-trans- [2- (4-méthyl-pMnyl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-N- (2-morpholino-éthyl)-carboxamide, 6-chloro-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-N- (2-morpholino-éthyl) -carboxamide, 6-chloro-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-N- (2-morpholino-éthyl) -carboxamide, 6-chloro-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-N- [2- (4-méthyl-pipérazine-l-yl)-éthyl3-carboxamide, 6-chloro-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-N- [2- (4-méthyl-pipérazine-l-yl)-éthyl]-carboxamide, 6-chloro-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényll-5-oxo-5H-thiazolo [332-a]pyrimidine-2-N- (2-pipéridino-éthyl) -carboxamide, 6-chloro-2-tuorpholinocarbonyl-7-trans-t2- (3-méthyl-phényl)
-éthényl]-5Hthiazolo [3, 2-a] pyrimidine-5-one, 6-thloro-2-morpholinocarbonyl-7-trans-[2- (2-méthyl-phényl) -éthényl]-5H-
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thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-5-one, 6-chloro-2-morpholinocarbonyl-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]- 5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-5-one, 6-chloro-2-morpholinocarbonyl-7-trans- [2- (2, 5-diméthyl-phényl)-éthényl]-5H-thlazolo[3, 2-a]pyr1midlne-5-one, 6-méthyl-2-morpholinocarbonyl-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]- 5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-5-one, 6-mé thyl-2-morpholinocarbonyl-7-trans- [2- (3-mé thyl-phényl)-é thé nyl 5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-5-one, 6-méthyl-2-morpholinocarbonyl-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]- 5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-5-one, 6-méthyl-2-morpholinocarbonyl-7-trans- [2- (2, 5-diméthyl-phényl)-éthényl]-5H-thiazolo [3,
2-a] pyrimidine-5-one, 6-chloro-2-pipéridinocarbonyl-7-trans- (2-phényl-éthényl)-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-5-one, 6-chloro-2- [ (4-méthyl-pipérazine-l-yl)-carbonyl]-7-trans- (2-phényl- êthényl)-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-5-one, 6-chloro-7-trans- (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-N-K2-pyridyl) -méthyl]-carboxamide, 6-méthyl-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a.
pyrimidinen (2-pyridyl) -méthyl]-carboxamide, 6-méthyl-7-tra ne- [2- (3-méthyl-phényl)-é thé nyl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a pyrimidine-2-K-2-pyridyl)-méthyl]-carboxantide, 6-chloro-7-trans-f2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-N-[ (2-pyridyl) -mthyl]-carboxam1de, 6-chloro-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-N- [ (2-pyridyl)-méthyl]-earboxamide 6-chloro-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimid1ne-2-N-[ (2-pyridyl) -méthyl]-carboxamide, 6-chloro-7-tran6- [2- (2-méthyl-phényl)-6thényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-N- (lH-tétrazole-5-yl)-carboxamide, 6-méthyl-7-trnns- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-N- (lH-tétr8zo1e-1) -c8rboxamide, 6-chloro-7-trans-i2- (3-méthyl-phényl)
-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-N- (lH-tétrazo1e-5-yl) -carboxamide, 6-chloro-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-N- (lH-tétrazole-5-yl)-carboxamide,
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6-chloro-7-trhns-[2- (2, 5-diméthyl-phényl) -éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-N-(lH-tétrazole-5-yl)-carboxamide, 6-méthyl-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazololo- [3, 2-a]pyrimidine-2-N- (lH-tétrazo5-yl) -carboxamide, 6-chloro-7-trans- (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-N- (lH-tétrazole-5-yl)-eerboxamide, F. 285-295 C (déc), et 6-méthyl-7-trans- [2- (2, 5-diméthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-N-(1H-tétrazole-5-yl)carboxamide.
EXEMPLE 17
On fait réagir 265 g d'acide 6, 7-diméthyl-5- oxo-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique avec 1, 75 g de benzaldéhyde dans 60 ml de méthanol en présence de 2, 7 g de méthylate de sodium en agitant à la température de reflux pendant 96 h.
Après refroidissement et concentration sous vide, on filtre le précipité et on le dissout dans un mélange de diméthylformamide et d'acide formique. On dilue la solution par l'eau glacée, on filtre le précipité, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité et on recristallise dans l'alcool isopropylique pour obtenir 1, 8 g
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d'acide 6-méthyl-7-trans- (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique, F, 257-259cC, EXEMPLE 18
On fait réagir 3, 5 g de 6-chloro-2-chloro-
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carbonyl-7-trans- (2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine, préparée selon l'exemple 14, avec 4, 3 g de N- (2-hydroxy-éthyl)-morpho- line dans 200 ml de dioxanne à la température ambiante pendant 18 h.
Après évaporation du solvant sous vide, on traite le résidu par NaHC03 aqueux et on extrait par l'acétate d'éthyle : on sépare la phase organique et on l'évapore à siccité
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sous vide. On recristallise le résidu dans le mélange C-wether H2C'2 isopropylique pour obtenir 2, 7 g de 6-chloro-7-trans- (2-phényl- éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate de 2morpholino-éthyle, F. 177-1820C. ;
Spectre de RMN (CDC13) ppm : 2, 57 (m) (4H, protons C-3 et C-5 de morpholinyle) ; 2, 74 (t) (2H,-COOCH2CH) ; 3, 71 (m) (4H, protons C-2 et C-6 de morpholinyle) ; 4, 48 (t) 92H, -COOCGH2CH2N() ; 7,3-7,7 (m) (6H, proton de p-éthényle et protons de phényle) ; 7, 91 (d) (1H, proton d'a-éthényle) ; 8, 44 (s) (1H, proton C-3).
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En procédant de manière analogue, on prépare les composés suivants : 6-méthyl-7-trsns-[2- (2-méthyl-phényl) -éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylate de 2-morpholino-éthyle, 6-méthyl-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidinp. -2-carboxylate de 2-morpholino-éthyle, 6-chloro-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylate de 2-morpholino-éthyle, 6-chloro-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylate de 2-morpholino-éthyle, 6-chloro-7-trans- (2-phényl-éthényl) -S-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2carboxylate de 2-pipéridino-éthyle, 6-chloro-7-trans- (2-phényl-éthényl) -S-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylate de 2- (N-pyrrolidinyl)-éthyle, 6-chloro-7-trans- (2-phényl-éthényl) -5-oxo-5H-thiazolo[3,
2-a]pyrimidine- 2-carboxylate de 2- (2-méthylmorpholino)-éthyle, 6-chloro-7-trans- (2-phényl-éthényl) -5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine- 2-carboxylate de 2- (cis-2, 6-diméthyl-morpholino) -éthyle, 6-méthyl-7-trans-[2- (4-méthyl-phényl) -éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylate de 2-morpholino-éthyle, 6-méthyl-7-trans- [2- (2, 5-diméthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylate de 2-morpholino-éthyle, 6-chloro-7-trans- [2- (2, 5-diméthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylate de 2-morpholino-éthyle, 6-chlcro-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylate de 2-morpholino-éthyle, 6-chloro-7-trans- (2-phényl-éthényl) -5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrim1dine- 2-carboxylate de (3-pyridyl) -méthyle, F.
221-223-C, 6-chloro-7-trans- [2- (4-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylate de (3-pyridyl) -méthyle, 6-méthyl-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylate de (3-pyridyl) -méthyle, 6-chloro-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylate de (3-pyridyl) -méthyle et 6-chloro-7-trans-[2- (3-méthyl-phényl) -éthényl]-5-oxo-5H-th1azolo[3, 2-a]pyrimidine-2-csrbaKylste de (3-pyridyl) -méthyle,
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En procédant de manière analogue, on prépare les esters de 2-morpholinoéthyle et de (3-pyridyl) -méthyle des composés décrits dans les exemples 1 à 10.
EXEMPLE 19
On fait réagir 3, 82 g de 6-chloro-7-trans-
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[2- (4-nitro-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2carboxylate de méthyle avec 25 g de SnC12, 2H20 dans 15 ml de HCl à 37 % et 45 ml d'acide acétique en agitant à 600C pendant 2 h. Après refroidissement, on filtre le précipité, on lave à l'acide acétique et ensuite on le met en suspension en agitant dans NaHC03 aqueux à 2, 57. ; on filtre le produit et on lave à l'eau jusqu'à neutralité
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pour obtenir 2, 54 g de 6-chloro-7-trans- [2- (4-amino-phényl)-éthényl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a) pyrimidine-2-carboxylate de méthyle, que l'on traite en agitant avec 80 ml de solution de KOH à 1 % dans l'éthanol à 95 % à la température de reflux pendant 6 h.
Après refroidissement, on recueille par filtration le sel de potassium précipité et on le lave au méthanol. On recristallise ensuite le produit dans le mélange
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acide formique-éthanol pour obtenir 1, 72 g d'acide 6-chloro-7-trans- [2- (4-amino-phényl) -éthényl) -5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2- carboxylique, F. 305-315"C (déc).
En procédant de manière analogue, on prépare
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l'acide 6-méthyl-7-trans-[2- (4-amino-phényl) -éthényl]-5-oxo-5Hthiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique.
EXEMPLE 20 On dissout 3 g d'acide 6-chloro-7-trans- (2phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique dans la quantité stoechiométrique de NaOH 4N en chauffant à 80oC.
Après refroidissement et dilution par 100 ml d'acétone, on filtre le précipité et on le lave à l'acétone : on obtent 2, 85 g de 6-chloro-7- trans-(2-phényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate de sodium, F.) 300oC.
EXEMPLE 21
On fabrique de la manière suivante des comprimés pesant chacun 150 mg et contenant 50 mg de la substance active : Composition (pour 10000 comprimés) Acide 6-chloro-7-trans-[2-92-méthyl-phényl)-éthényl]-5- oxo-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique 500 g
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Lactose 710 g Amidon de mats 237, 5 g Poudre de talc 37, 5 g Stéarate de magnésium 15 g
On mélange l'acide 6-chloro-7-trans-[2- méthyl-phényl)-éthényl]-6-oxo-6H-thiazolo[]3,2-a]pyrimidine-2-carboxylique, le lactose et la moitié de l'amidon de mais ; on fait ensuite passer à force le mélange à travers un tamis de 0, 5 mm d'ouverture de mailles. On met en suspension 18 g d'amidon de mats dans 180 ml d'eau tiède. On utilise la pate résultante pour granuler la poudre.
On sèche les granules, on les broie sur un tamis de 1, 4 mm d'ouverture de mailles, puis on ajoute le reste de l'amidon, du talc et du stéarate de magnésium, on mélange soigneusement et on presse en comprimés en utilisant des poinçons de 8 mm de diamètre.
En procédant de manière analogue, on prépare des comprimés ayant la même compos ition, mais contenant comme substance active les acides suivants : 6-chloro-7-trans-92-hényl-éthényl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylique,
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6-chloro-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-earboxylique, 6-méthyl-7-trans- [2- (3-méthyl-phényl)-éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a] pyrimidine-2-carboxylique et 6-chloro-7-trans-[2- (4-méthyl-phényl) -éthényl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3, 2-a]pyrimidine-2-carboxyllque.
EXEMPLE 22 Composition pour aérosol
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Acide 6-ehloro-7-trans- [2- (2-méthyl-phényl)-éthényl)-éthényl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidine-2-carboxylique 2'" Ethanol 10 % Lécithine 0, 2 % Mélange de dichlorofluoroéthane et de dichlorotétra- fluoroéthane (70 : 30) qsp 100 %