FI88797B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(imidazopyridyl- och imidazopyrimidyl)alkoximetyl-4-fenyl-5-karbamoyl-6-metyl-1,4-dihydropyridinderivat - Google Patents

Description

1 88797

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(imidatsopy-ridyyli- ja imidatsopyrimidyyli)alkoksimetyyli-4-fenyyli-5-karbamoyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi 5

Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen 4-fenyy-li-5-karbamoyyli-6-metyyli-l, 4-dihydropyridiini johdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia inhi-misten ja eläinten allergisten ja tulehdustautien käsitit) telyyn, ja joilla on kaava I

I m 15 ||l

k3c^^n^ch2-o- x H

jossa R on vety, halogeeni tai C1-C4-alkyylitio; 20 R1 on C1-C6-alkyyli tai pyridyyli; R3 on OH, C1-C6-alkyylioksi, bentsyylioksi tai NHR4, jossa R4 on H tai C^-Cg-alkyyli; ja X on ryhmä, jolla on kaava a, b, c tai d 25 JH3 CH3 j^3 -ich2>2-«^.x -ich2)2-^^J< -(CHj)2-N>I -(CH2)3_^ Jl^l w O ö (a) (b) (c) (d) tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen val-35 mistamiseksi.

2 P 87 97

Aikaisenunin on kuvattu joukko 1,4-dihydropyridii-nejä anti-iskeemisinä ja verenpainetta alentavina aineina. Nämä yhdisteet pystyvät estämään kalsiumin siirtymisen soluihin ja ovat siten aktiivisia käsiteltäessä tai 5 ehkäistäessä erilaisia sydämen tautitiloja tai niitä voidaan käyttää verenpainetta alentavina aineina. (Katso esimerkiksi FI-patenttijulkaisut 61696, 78470, 80262 ja 81090 ja FI-patenttihakemukset 873725 ja 874866). Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat kui-10 tenkin voimakkaasti ja selektiivisesti vaikuttavia verihiutaleiden aktivointitekijän antagonisteja ja sellaisina niiden kliininen käyttöala on täysin erilainen, niitä käytetään nimittäin allergisten tilojen ja tulehdusten käsittelyyn, kuten astman ja niveltulehdusten käsittelyyn. EP-15 hakemusjulkaisussa 260613 esitetään eräät imidatsopyridii-nijohdannaiset PAF-antagonisteina.

Verihiutaleita aktivoiva tekijä (PAF), 1-0-alkyy-li-2-asetyyli-sn-glyseryyli-3-fosforyylikoliini on eet-teri-fosfolipidi, jonka rakenne saatiin selville 1979. 20 Sitä tuottavat monet tulehdusta edistävät solut, verihiutaleet ja munuaiset, joista se vapautuu ja joihin se vaikuttaa. Voimakkaan verihiutaleiden aggregoitumista aktivoivan vaikutuksen lisäksi PAF:11a on laaja biologinen aktiivisuusspektri, joka ilmenee joko suoraan tai muiden 25 voimakkaiden välittäjäaineiden vapautumisen kautta, kuten tromboksaani-A2:n tai leukotrieenien vapautumisen kautta. In vitro PAF stimuloi neutrofiilien liikkumista ja aggregoitumista ja kudoksia vauroittavien entsyymien ja happi-radikaalien vapautumista niistä. Nämä aktiivisuudet osal-30 taan aiheuttavat PAF:in in vivo -vaikutuksen sen ollessa merkitsevä tekijä tulehdus- ja allergisten reaktioiden syntymisessä. Siten ihonalaisesti annettuna PAF:in on osoitettu saavan aikaan tulehdusvasteen, johon liittyy kipu, tulehdussolujen kasautuminen ja lisääntynyt verisuo-35 nien läpäisevyys, joka vaste on verrattavissa allergiseen 3 3 S 7 91 ihoreaktioon allergeenialtistuksen jälkeen. Samoin allergeenien aiheuttamia akuutin keuhkoputkien supistumisen ja kroonisen tulehduksen reaktioita, jotka ilmenevät astmassa, voidaan matkia antamalla PAF:ia henkitorvensisäisesti.

5 Siten aineet, joiden vaikutus on PAFrin vastainen ja jotka siten myös estävät PAF:in välittäjäaineen vapauttamisen, ovat kliinisesti käyttökelpoisia monien erilaisten allergisten tautien ja tulehdustilojen, kuten astman ja niveltulehdusten käsittelyyn.

10 Edellä olevan lisäksi PAFrin on osoitettu olevan osallisena useiden muiden tautitilojen syntyyn. Niinpä infusoimalla PAFria voidaan jäljitellä verenkiertosokkia, jolle on tunnusomaista systeeminen alentunut vedenpaine, keuhkojen kohonnut verenpaine ja lisääntynyt keuhkoveri-15 suonien läpäisevyys. Tämän lisäksi on osoitettu, että en-dotoksiini-infuusio kohottaa verenkierrossa PAF-tasoja, mikä osoittaa PAFrin olevan ensisijainen välittäjäaine tietyissä sokkimuodoissa. Antamalla rotille suonensisäisenä infuusiona 20-200 pmol.kg^min'1 PAF-annoksia tuloksena 20 on ollut mahalaukun limakalvossa laajaa veristä haavaumaa ja PAF on siten tähän asti kuvatuista mahahaavaumia aiheuttavista aineista voimakkaimmin vaikuttava aine, jonka ehdogeeninen vapautuminen saattaa olla tiettyjen mahahaa-vamuotojen aiheuttaja tai osasyyllinen. Psoriaasi on tu-25 lehdus- ja proliferaatiotauti, jolle ovat tunnusomaisia ihovauriot. PAF on tulehdusta edistävä aine, jota on eristetty psoriaasipotilaiden vaurioituneista ihosuomuista, mikä osoittaa PAFrin olevan osasyyllinen psoriaasitaudis-sa. Lopuksi yhä lisääntyvä todistusaineisto tukee PAFrin : 30 mahdollista patofysiologista merkitystä sydän-verisuonitaudeissa. Siten viime aikoina angina pectoris -potilailla suoritetut tutkimukset osoittavat PAFria vapautuvan eteis-lepatuksen aikana, ja sioilla sepelvaltimonsisäisesti annettu PAF-injektio saa aikaan sepelvaltimovirran pitkite-35 tyn alenemisen, kun sensijaan marsun sydämeen annettuna , O C ΊΟ1' 4 ' O / J / PAF aiheuttaa sivuvirtausta ja verettömyyttä. PAFrin on myös osoitettu aiheuttavan tukosmuodostusta suolilieveval-timovalmisteessa sekä PAF:ia annettaessa eksogeenisesti että myös sen vapautuessa endogeenisesti. Uusimmissa tut-5 kimuksissa PAFrin on osoitettu olevan osallisena aivojen verettömyydessä eläimillä suoritetuissa halvauskokeissa.

Siten keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet kykynsä perusteella toimia PAF:in vaikutusten antagonisteina saattavat olla käyttökelpoisia minkä tahansa edellä olevan 10 tautitilan käsittelyyn.

Tässä keksinnössä määriteltynä ilmaisu halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia. 3 tai useampia hiiliatomeja sisältävät alkyyli- ja alkyylioksi-ryhmät voivat olla suora- tai haaraketjuisia.

15 Ryhmässä X imidatsopyridiini- tai imidatsopyrimi- diiniryhmän rengasfuusion asema voi myös vaihdella siten, että se käsittää mm. imidatso[4,5-b]pyridiini-, imidat-so[4,5-c]pyridiini-, imidatso[l,2-a]pyridiini- ja imidat-so[4,5-d]pyrimidiinijohdannaiset.

20 Keksinnön edullisissa aspekteissa R on 2-kloori tai 2-bromi ja R3 on etoksi tai isopropoksi. X on edullisesti 2-metyyli-l-imidatso-[4,5-c]pyridyyli.

R1 on edullisesti tertbutyyli tai pyrid-2-yyli.

Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti saatavia 25 yhdisteitä ovat 5-(N-tert-butyylikarbamoyyli)-4-(2-kloori- fenyyli )-3-etoksikarbonyyli-6-metyyli-2- [2-( 2-metyyli-l-imidatso[4, 5-c]pyridyyli )etoksimetyyli] -1,4-dihydropyri-diini ja 4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-6-metyyli- 2- [2-( 2-metyyli-l-imidatso[4, 5-c]pyridyyli )etoks ime tyyli] -30 5-[N-(pyrid-2-yyli)karbamoyyli]-1,4-dihydropyridiini.

Asymmetrisiä keskuksia sisältävät kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät yhtenä tai useampana enantiomee-riparina, ja tällaiset parit tai yksittäiset isomeerit voidaan erottaa fysikaalisin menetelmin, esim. fraktioki-35 teyttämällä tai kromatografoimalla kantayhdisteet tai nii- den sopivat suolat tai johdannaiset. Keksintö käsittää kaikki enantiomeerit riippumatta siitä ovat ne erotettuja tai ei.

^ r r c ^ 5 >. o i ; t

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 5 hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat myrkyttömiä happo-additiosuoloja muodostavien happojen kanssa muodostetut happoadditiosuolat, esimerkiksi hydrokloridi-, hydrobromi-di-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai hapan fosfaatti-, asetaatti-, sitraatti-, fumaraatti-, gluko-10 naat-ti-, laktaatti-, maleaatti-, sukkinaatti-, tartraat-ti-, metaanisulfonaatti-, bentseenisulfonaatti- ja p-tolu-eenisulfonaattisuolat.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tun-15 nusomaista, että saatetaan reagoimaan toistensa kanssa yhdisteet, joiden kaavat ovat II, e ja III

«

\ Il tj COR

H—C H R V· 20 / Y A_cho f h3c NH2 2 (II) (e) (III) 25 joissa R, R1, R3 ja X merkitsevät samaa kun edellä, ja mahdollisesti hydrataan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on bentsyylioksi, yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on OH, ja saatu yhdiste saatetaan mahdollisesti reagoi-30 maan ammoniakin tai kaavan NH2R4 mukaisen amiinin kanssa di-imidi-kytkentäaineen läsnäollessa sellaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on NHR4, ja mahdollisesti muodostetaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

35 Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten

Hantzsch-synteesillä saattamalla kaavojen II, e ja III mukaiset yhdisteet reagoimaan toistensa kanssa.

g- p r 7 C -

Tyypillisessä prosessissa ketoesteriä tai ketoami-dia (III) ja aldehydiä (e) kuumennetaan palautusjäähdyttäen sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. C^-C^-alka-nolissa, kuten etanolissa, noin 15 minuuttia ja sitten 5 lisätään aminokrotonamidia (II). Vaihtoehtoisesti amino-krotonamidia (II), ketoyhdistettä (III) ja aldehydiä (e) voidaan kuumentaa yhdessä liuottimessa. Mahdollisesti lisätään pieni määrä alempaa alkaanihappoa, kuten etikka-happoa, liuoksen neutraloimiseksi. Saatua liuosta voidaan 10 sitten kuumentaa 60-130 °C:ssa edullisesti palautus jäähdyttäen kunnes reaktio on olennaisesti täydellinen, tyypillisesti 24 tuntia tai vähemmän. Kaavan I mukainen yhdiste voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin jakotislauksella, uudelleenkiteyttämällä tai kromato-15 grafoimalla.

Tiettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan myös sopivasti yksinkertaisin kemiallisin transformaatioreak-tioin. Siten esimerkiksi sellaisille kaavan I mukaisille yhdisteille, joissa R3 on bentsyylioksi, voidaan suorittaa 20 tavanomainen katalyyttinen hydraus, jolloin saadaan vastaavia yhdisteitä, joissa R3 on OH. Happotuote voidaan sitten saattaa reagoimaan ammoniakin tai amiinin kanssa di-imidikytkentäaineen läsnäollessa amidin tai substituoidun amidin saamiseksi, jossa R3 on NHR4. Näiden reaktioiden 25 sopivat reagenssit ja reaktio-olosuhteet ovat alan asian tuntijalle tunnettuja.

Kaavan III mukaisia ketoestereitä ja ketoamideja voidaan valmistaa ennestään tunnettujen menetelmien kanssa analogisin menetelmin, kuten menetelmällä, joka on ku-30 vattu EP-patenttijulkaisussa 100 189, joka menetelmä on olennaisesti Troostwijkin ja Kelloggin, J.C.S. Chem. Comm., 1977, sivu 932 kuvaama menetelmä, tai menetelmin, joita on jäljempänä kuvattu "Valmistuksissa". Samoin ami-nokrotonamidit (II) ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne 35 voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi 7 PS797 ketoamidista reaktiossa ammoniakin kanssa. Myös aldehydit (e) ovat joko tunnettuja tai voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, joita on kuvattu kirjallisuudessa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus osoi-5 tetaan niiden kykynä estää PAF:in verihiutaleiden aggre-goitumisaktiivisuus in vitro. Koe suoritetaan seuraavasti:

Joko kaniinista tai ihmisestä otetaan verinäytteitä 0,1 tilavuuteen dinatriumetyleenidiamiinitetraetikkahappo-puskuria ja näytteitä lingotaan 15 minuuttia verihiutale-10 rikastetun plasman saamiseksi. Plasmaa lingotaan edellen verihiutalepelletin saamiseksi, joka pelletti pestään puskuriliuoksella (4 mM KH2P04, 6 mM Na2HP04, 100 mM NaCl, 0,1 % glukoosia ja 0,1 % härän seerumialbumiinia, pH 7,25) ja lopuksi pelletti suspendoidaan uudelleen puskuriliuok-15 seen konsentraatioksi 2 x 108 verihiutaletta/ml. Näytettä (0,5 ml) esi-inkuboidaan 2 minuuttia 37 °C:ssa Paton-aggre-gometrissa joko pelkän väliaineen kanssa tai väliaineen ja määrätyn kokeiltavan yhdisteen kanssa. PAF:ia lisätään sellaisena konsentraationa, jolla saadaan aggregoitumisen 20 maksimivaste ilman koeyhdistettä (10'8-10'9-m) ja verihiutaleiden aggregoitumista seurataan mittaamalla liuoksen valonläpäisykyvyn lisääntyminen. Koe toistetaan koeyhdisteen läsnäollessa erilaisina konsentraationa, ja yhdisteen kon-sentraatio, joka alentaa vastetta 50 % maksimiarvosta, on 25 sen IC50-arvo.

Kokeissa saatiin seuraavat tulokset, jotka osoittavat, että kaikki kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erittäin potentiaalisia PAF-antagonistej a: 8 08797

Esimerkki lC^n (n mol) PAFzla vastaan 1 3,0 2 3,0 3 2,7 5 4 1,6 5 7,9 6 15,0 7 100,0 8 8,6 10 9 5,5 10 8,0 11 14,0 12 8,4 13 5,9 15 14 7,0 15 6,5 16 4,2 19 61,0 20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus osoite taan myös in vivo niiden kykynä suojata hiiret PAF-injek-tion kuolettavalta vaikutukselta. PAFtin (50 pg/kg) ja DL-propanololin (5 mg/kg) seosta 0,9-%:isessa (paino/tila-vuus-%) NaCl-liuoksessa injektoidaan (0,2 ml) hiiren hän-25 tälaskimoon. Kokeiltavat yhdisteet joko injektoidaan hän-tälaskimoon välittömästi ennen PAF/propanololi-injektiota tai annetaan suun kautta pakkosyöttönä 2 tuntia aikaisemmin. Yhdisteitä kokeillaan useina eri annoksina 5 hiiren ryhmillä ja annos, joka alentaa kuolleisuuden 50 %:iin, 30 merkitään PD50-arvoksi.

Myös yhdisteiden kykyä alentaa PAF-indusoitua keuhkoputkien kuristumista kokeillaan nukutetuilla marsuilla. Tässä kokeessa lasketaan ilmatiehyiden vastus ja dynaaminen keuhkojen kimmovastus ilmavirtauksen ja transpleuraa-35 lipaineen mittauksista ja lasketusta hengitysilmatilavuu- 9 'Γ; ϋ 7 9 ? desta. PAF:in (100 ng/kg) aiheuttama keuhkoputkien kuris-tuma määritetään. Tunnin kuluttua PAF:in alkuannoksesta annetaan kokeiltavaa yhdistettä ja koe toistetaan. Yhdisteen kyky alentaa PAF:in keuhkoputkikuristumavaikutusta 5 ilmoitetaan suhteena.

Terapeuttisessa käytössä kaavan I mukaiset yhdisteet annetaan yleensä seoksena farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka valitaan ottaen huomioon aiottu lääk-keenantotapa ja farmaseuttinen standardikäytäntö. Niitä 10 voidaan antaa esimerkiksi suun kautta tabletteina, jotka sisältävät sellaisia täyteaineita kuin tärkkelys tai laktoosi, tai kapseleina tai ovuleina joko sellaisenaan tai seoksena täyteaineiden kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- ja väriaineita. Niitä 15 voidaan antaa injektioina parenteraalisesti, esimerkiksi suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalisessa lääkeannossa niitä käytetään sopivimmin steriilien vesiliuosten muodossa, jotka voivat sisältää muita aineita, esimerkiksi sellaisen määrän suoloja tai 20 glukoosia, joka tekee liuoksen isotoniseksi veren kanssa.

Ihmiselle annetaan allergisen keuhkoputkitilan ja niveltulehduksen parantavaan tai ennaltaehkäisevään käsittelyyn yhdisteiden oraalisina annoksina yleensä 2-1000 mg vrk:ssa keskitason aikuiselle potilaalle (70 kg). Siten 25 tyypilliselle aikuiselle potilaalle annostettavat tabletit tai kapselit sisältävät 1-500 mg aktiivista yhdistettä sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä väliaineessa tai kantaja-aineessa. Suonensisäiseen annostukseen tyypilliset annokset ovat 1-10 mg yhtä annosta kohti tarpeen 30 mukaan. Allergisten ja keuhoputkien hyperreaktiivisten tilojen käsittelyyn lääkeanto saattaa tapahtua edullisesti hengitysteitse sumutintä tai aerosolia käyttäen. Annosta-sot tässä lääkintämuodossa ovat 0,1-50 mg yhtä annosta kohti tarpeen mukaan. Käytännössä lääkäri määrää kulloin-35 kin sopivimmin annoksen potilaalle, joka annos vaihtelee

c n O

10 r-ϋ / s ί iän, painon ja potilaan reaktion mukaan. Edellä olevat annokset ovat esimerkkejä keskimääräisistä annoksista, joista voidaan tietenkin yksittäisissä tapauksissa poiketa sekä ylös että alaspäin.

5 Lähtöaineiden valmistusta kuvataan seuraavissa val mistuksissa.

Valmistus 1 3- ( 2-hydroksietyyli)-2-metyyli-imldatso[4,5-b]pyridiini (a) 2-[2-hydroksietyyliamino3-3-aminopyridiini 10 2-(2-hydroksietyyliamino)-3-nitropyridiini (8,9 g) liuotettiin etanoliin (200 ml) ja hydrattiin 5-%:isella Pd/C-katalysaattorilla (400 mg) 2,5 tuntia paineessa 3,45 bar. Reaktioseos suodatettiin ja etanoli poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikon yhdiste 15 (4,2 g, 56 %) tummana öljynä, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa 1 (b) puhdistamatta.

(b) 3-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-imidatso[4,5-b]- pyridiini 2-(2-hydroksietyyliamino)-3-aminopyridiini (3,4 g) 20 liuotettiin etikkahappoanhydridiin (140 ml) ja liuosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja ylimääräinen reagenssi poistettiin alennetussa paineessa. Tummanruskea öljy liuotettiin etanoliin (100 ml), lisättiin 2-n natriumhydroksi-25 diliuosta (50 ml) ja sekoitettiin 15 minuuttia. Liuos tehtiin happameksi 2-n kloorivetyhapolla pH-arvoon 5 ja liuottimet poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kro-matografioitiin silikageelillä käyttäen eluointiin 10 % metanolia sisältävää etyyliasetaattia, jolloin saatiin ot-30 sikon yhdiste (2,32 g, 59 %) vaahtona.

N.m.r. (CDC13) 6 2,67 (s, 3H; 4,13 (t, J = 4Hz, 2H); 4,38 (t, J = 4Hz, 2H); 5,50 (br, 1H); 7,04 (m, 1H); 7,68 (d, J = 6Hz, 1H); 8,20 (d, J = 4Hz, 1H).

35 .'£79?

Valmistus 2 1- (2-hydroksietyyli)-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyrldiini

Otsikon yhdiste valmistettiin valmistuksen 1 menetelmällä käyttäen lähtöaineena 4-[2-hydroksietyyliamino]-5 3-nitropyridiiniä.

N.m.r. (CDjOD). 6 2,74 (s, 3H); 3,92 (t, J - 6Hz, 2H); 4,40 (t, J - 6Hz, 2H); 7,65 (d, J - 5Hz, 1H); 8,34 (d, J » 5Hz, 1H); 8,82 (s, 1H).

Valmistus 3 10 3-(2-hydroksietyyll)-2-metyyll-lmidatso[4,5-c]pyridiini 2- metyyli-imidatso[4,5-c]pyridiini (10,6 g) sekoitettiin etyleenikarbonaatin (8,3 g) kanssa ja seosta kuumennettiin sulana 150 °C:ssa 0,5 tuntia. Musta raakatuote kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluointiin 15 40 % metanolia sisältävää etyyliasetaattia. Fraktio, jonka

Rf oli 0,33 metanoli/etyyliasetaattiseokeessa (2:3), haihdutettiin; sen todettiin olevan otsikon yhdisteen ja iso-meerisen l-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-imidatso[4,5-c]-pyridiinin seos. Seos kromatografioitiin silikageelillä 20 käyttäen eluointiin 20 % metanolia sisältävää asetonia.

Liikkuvamman isomeerin sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (1,22 g, 9 %) vaahtona.

N.M.R. (CD3OD) δ 2,75 (s, 3H); 3,98 (t, J = 6Hz, 2H); 4,49 25 (t, J = 6Hz, 2H); 7,65 (d, J - 5Hz, 1H); 8,33 (d, J = 5Hz, 1H); 8,90 (s, 1H).

Valmistus 4 2- (3-hydroksipropyyli)-l-metyyli-lmldatso[4,5-c]pyridiinl 3- amino-3-metyyliaminopyridiini (2,95 g) Y* -buty-30 rolaktoni (2,53 g) ja kupariasetaatti (9,8 g) suspendoi- tiin etanolin (100 ml) ja veden (100 ml) seokseen ja seosta kuumennettiin suljetussa astiassa 150 °C:ssa 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin. Liuoksen lävitse johdettiin rikkivetyä 0,5 tunnin ajan, sitten sekoi-35 tettiin 0,5 tuntia ja saostunut kuparisulfidi poistettiin 12 e ε 7 9 / suodattamalla. Suodos neutraloitiin natriumbikarbonaatilla ja liuottimet poistettiin alennetussa paineessa. Raakatuo-te kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluointiin 30 % metanolia sisältävää etyyliasetaattia. Tuotetta si-5 sältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (1,95 g, 43 %) vaahtona.

N.M.R. (CD30D). 6 2,12 (m, 2H); 3,13 (t, J = 5Hz, 2H); 3,65 (t, J = 5Hz, 2H); 3,90 (s, 3H); 7,62 (d, J = 4Hz, 1H); 8,35 (d, J = 4Hz, 1H); 8,85 (s, 1H).

10 Valmistus 5 3-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-imidatso[l,2-a]pyridiini 2-metyyli-imidatso[ 1,2-a] pyridyyli-3-etikkahappoa (190 mg) lisättiin annoksittain typpikehässä sekoittaen litiumaluminiumhydridin (57)mg) supsensioon vedettömässä 15 tetrahydrofuraanissa (5 ml). Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 2 tuntia, sitten seos jäähdytettiin ja reaktio pysäytettiin lisäämällä varovasti vettä (60 μΐ) ja sen jälkeen 2-n natriumhydroksidiliuosta (200 μΐ) ja vettä (100 μΐ). Seokseen lisättiin metanolia (20 ml) ja liete 20 suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös kromatogra-fioitiin silikageelillä käyttäen eluointiin 20 % metanolia sisältävää etyyliasetaattia, jolloin saatiin otsikon yhdiste (65 mg, 37 %).

N.M.R. (CDCI3) δ 2,38 (s, 3H); 3,13 (t, J = 4Hz, 2H); 3,92 25 (t, J = 4Hz, 2H); 6,75 (t, J = 5Hz, 1H); 7,05 (t, J = 5Hz, 1H); 7,34 (d, J * 5Hz, 1H); 8,04 (d, J = 5Hz, 1H). Valmistus 6 l-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-imidatso[4,5-b]pyridilni (a) Asetoksiasetyylikloridia (2,73 g, 20 mmol) li-30 sättiin tipoittain typpikehässä sekoittaen 0 °C:ssa imidat-solin (2,72 g, 40 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (20 ml). Lisäyksen päätyttyä paksu valkoinen suspensio jäähdytettiin -78 °C:seen ja siihen lisättiin 10 minuutin kuluessa 2,3-diaminopyridiinin (2,18 g, 20 mmol) 35 liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa (60 ml). Seos sai 13 (- 6 7 9 7 lämmetä yön yli huoneen lämpötilaan ja sitten siihen lisättiin kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta (100 ml). Seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 80 ml), uutteet kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin alennetussa 5 paineessa, jolloin saatiin ruskea kiinteä aine. Uudelleen-kiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 3-(asetoksiasetyy-li)amino-2-aminopyridiini (795 mg, 38 %) valkeina hiutaleina.

(b) Litiumaluminiumhydridiä (2,81 g, 74 mmol) li-10 sättiin annoksittain 0 °C:ssa typpikehässä sekoittaen edellä saadun tuotteen liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraa-nissa (100 ml). Seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 18 tuntia, sitten lisättiin 20-%:ista NaOH-vesi-liuosta (200 ml). Saatua seosta uutettiin jatkuvasti 20 15 tunnin ajan dikloorimetaanilla (1,5 1). Dikloorimetaani-liuos kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu ruskea kiinteä aine puhdistettiin flash-kro-matografiällä (eluointi etyyliasetaatti/metanoli-seoksella 3:1), jolloin saatiin 2-amino-3-(2-hydroksietyyliamino)py-20 ridiini (1,268 g, 56 %) ruskeana kiinteänä tuotteena.

(c) Edellä saadun tuotteen (1,268 g, 8,3 mmol) ja etikkahappoanhydridin (40 ml) seosta kuumennettiin 125 °C:ssa 5 tuntia. Ylimääräinen reagenssi poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöksenä saatu öljy liuotettiin vä- 25 kevän vesipitoisen ammoniakin (25 ml) ja metanolin (25 ml) seokseen. 2 tunnin kuluttua liuos konsentroitiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä (eluointi etyyli-asetaatti/metanoli-seoksella 3:1) ja toisen kerran eluoi-malla etyyliasetaatti/metanoli/dietyyliamiiniseoksella 30 (85:10:5), jolloin saatiin l-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli- imidatso[4,5-b]pyridiini (545 mg, 37 %) valkeana kiinteänä aineena.

N.M.R. (CDClj) 6 : 2,56 (3H, s), 4,19 (2H, m), 4,30 (2H, m), 6,57 (1H, brs), 6,89 (1H, dd, J 3 ja 8Hz), 7,51 (1H, 35 d, J 8Hz), 8,01 (1H, d, J 3Hz).

14 i 6 7 97

Valmistus 7 3- (2-hydroksietyyli)-2-metyyli-imidlatso[4,5-d]pyridiini (a) 2-(5-amino-6-kloori-4-pyrimidinyyliamino) etanolia (Chem. Pharm. Bull., 1961, 9, 27) (5,71 g, 5 30,3 mmol) ja etikkahappoanhydridiä (50 ml) kuumennettiin yhdessä typpikehässä 120 °C:ssa 20 tuntia. Ylimääräinen reagenssi poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös neutraloitiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 70 ml). Uutteet kuivat-10 tiin (MgS04) ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä (eluointi etyyliasetaatilla), jolloin saatiin 3-(2-asetoksietyyli)-2-me-tyyli-7-kloori-imidatso[4,5-d]pyrimidiini (1,597 g, 21 %) valkeana kiinteänä tuotteena.

15 (b) Edellä saatu tuote (1,59 g, 6,24 mmol) hydrat- tiin 5-%:isella Pd/C-katalysaattorilla (0,32 g) metanolin (50 ml) ja 3-%:isen vesipitoisen ammoniakin (50 ml) seoksessa paineessa 2 bar 20 °C:ssa tunnin ajan. Seos suodatettiin Arbacel-suotimella ja suodatinkakku pestiin kiehuval-20 la etanolilla (50 ml). Suodos konsentroitiin alennetussa paineessa ja laskettiin sitten lyhyen silikageelitulpan lävitse etyyliasetaatti/metanoliseoksen (3:2) kanssa, jolloin saatiin 3-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-imidatso-[4,5-d]pyramidiini (1,10 g, 100 %) valkeana kiinteänä ai-25 neena.

N.M.R. (CDClj) δ 2,75 (3H, s), 3,80 (1H, brs), 4,13 (2H, brs), 4,23 (2H, t, J 5Hz), 8,87 (1H, s), 8,90 (1H, s).

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvataan edelleen seuraavissa esimerkeissä.

30 Esimerkki 1 4- ( 2-bromifenyyli)-5-(N-tert-butyylikarbamoyyli)-3-iso-propoksikarbonyyli-6-metyyll-2-[2—(2-metyyli-l-lmidatso-[4,5-c]pyridyyli)etoksimetyyll]-l,4-dlhydropyridiini (a) 2-metyyli-l-(2-hydroksietyyli)imidatso-35 [4,5-c]pyridiiniä (5 g, 28,5 mmol) lisättiin natriumhydri- din (60-%:inen öljydispersio, 2,3 g, 57 mmol) suspensioon is r 8 7 9? vedettömässä tetrahydrofuraanissa (100 ml) ja seosta ult-raäänikäsiteltiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Isopro-pyyli-4-klooriasetoasetaatin (5,1 g, 28,5 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa (100 ml) lisättiin typpikehässä tipoit-5 tain samalla käsittelemällä ultraäänillä ja seosta käsiteltiin sitten ultraäänillä huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Lisättiin 2-n kloorivetyhappoa (100 ml) ja tetrahydrofu-raani poistettiin alennetussa paineessa. Vesiliuos pestiin metyleenikloridilla (2 x 50 ml), neutraloitiin kaliumkar-10 bonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluointiin 10 % isopropanolia sisältävää etyyliasetaattia, jolloin saatiin isopropyyli-4-15 [ 2- (2-metyyli-1 -imidatso[ 4, 5-c] pyridyyli)etoksi ] -3-ketobu- tanoaatti (5,3 g, 58 %). Rf (Si02; metanoli/etyyliasetaatti 1:4) 0,13; N.M.R. (CDClj) 6 * 1,05 (d, J = 6Hz, 6H); 2,50 (s, 3H); 3,15 (s, 2H); 3,67 (t, J * 5,5 Hz, 2H); 3,93 (s, 2H); 4,19 20 (t, J » 5,5 Hz, 2H); 4,8 (m, 1H); 7,11-8,19 (m, 3H).

(b) Edellä kohdassa (a) saatua tuotetta (319 mg, 1 mmol), 2-bromibentsaldehydiä (185 mg, 1 mmol) ja N-tert-butyyli-3-aminokronamidia (160 mg, 1 mmol) kuumennettiin palautusjäähdyttäen isopropanolissa (10 ml) 6 tuntia.

25 Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluointiin 5 % dietyyliamiinia sisältävää etyyliasetaattia, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,18 g, 35 %), sp. 160-165 °C. Rf (Si02; etyyliasetaatti/dietyyliamiini 19:1) 30 0,18. Saatu: C 59,32; H 6,44; N 11,31. Laskettu kaavasta C31H3BBrN504: C 59,61; H 6,13; N 11,21 %.

Esimerkit 2-5

Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 (b) menetelmällä käyttäen lähtöaineena esimerkin 1(a) ketoes-35 teriä ja tarpeen mukaan joko 2-kloori-, 2-bromi- tai 2-metyylitiobentsaldehydiä ja N-tert-butyyli-3-aminokroton-amidia tai N-(pyrid-2-yyli)-3-aminokrotonamidia: 16 88797 R1-NHCa>/kv-C02CH (CHj) j ^ x -ri - o 1 o

Esi- R1 R Sp. Analyysi (%) merkki #c> (teoreettiset nro , ' '-J arvot suluissa)

C H N

15_______ 2 (CH3)3C- Cl 158-163 61;32 6,36 11,71 (61,27 6,76 11,52) 20 ^ 3 I η Br 155-165 59;21 5,40 12,74 (59,54 5,15 13,02) 25 4 fS Cl 151-157 63,86 5,48 13,77 (63,95 5,50 13,99) 5 (CH3)3C- SCH3 162-168 64,68 7,02 12,02 . 30 (64,97 6f 94 11,84) ( Ο Ο η Ο Π 17 ' Ci / ^ /

Esimerkit 6-9

Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 menetelmällä käyttäen lähtöaineina valheessa (a) etyyli-4-kloorlasetoasetaattia ja sopivaa hydroksialkyyliimidatso-5 pyridiiniä (katso valmistukset 1-4), ja saattamalla keto-esteriyhdlste reagoimaan 2-klooribentsaldehydin ja N-tert-butyyli-3-aminokrotonamidin kanssa esimerkin 1 vaiheessa (b) kuvatulla tavalla.

10 VS! (CH3)3c-1®cqJ. C°2C2H5 15 ch3^n'A'ch2-o-x

Esimerk- X sp. (°C) Analyysi (%) nro (teor.arvot su luissa)

C H N

20______ J!3 6 167 63.65 6.13 12t20

W

^ J (63 f 65 6,41 12,,37) CH^

7 -(CH0)0- A 167 63.36 6,41 12.21 I

(63,65 6,43 .2,37, 8 -(CH2)2-N^n 173 63,38 6,69 12,05 35 (63}65 6,41 12,-37) ie ε ε 7 9 7 I Τ2 ^ 9 188 63,30 6,65 12,16 <σν3·\ΐ ] *('63,20 6,67- 11,89) 5 * laskettu hemihydraatille Esimerkit 10-16

Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 menetelmällä käyttäen lähtöaineina vaiheessa (a) etyyli-4-10 klooriasetoasetaattia ja sopivaa hydroksialkyyli-imidatso-pyridiiniä tai hydroksialkyyli-imidatsopyrimidiiniä (katso valmistukset 1-7) ja saattamalla ketoesteriyhdiste reagoimaan N-(pyrid-2-yyli)-3-aminokrotonamidin ja 2-kloori-bentsaldehydin kanssa esimerkin 1 vaiheessa (b) kuvatulla 15 tavalla.

ci 9- 20 || || CH3

Esimerkki x Sp. Analyysi (%) (teor.arvot suluissa) 25 nro (°C)

C H N

"K

10 -CCH2)2-ir^N 18s 63,23 5,26 13,,92 30 / ^ : (63,42 V2 14/32) — : n ίcH2);^-^r¾½ 158 63,73 5f53 U(25 / \ (63,42 5,32 14,32) ' \_J\ _ 19 £879?

I I J"3 I I

12 -CCH,),-tr^N 207 63,32 5,55 14,40 0(63,42 5,32 14 32) ____ CH- 13 I 3 177 63,61 5,59 13,84 -(CH2)3-<jO ί63'9ύ 5,53 13,98) 10 CH^ 14 -{CH ) 166-7 65,18 5,10 11,81 ' // 0(65,58 5,50 11,95) r______ 15 I I ~x? 15 -(CHJ.-N^N 224-5 63,50 5,59 14,01 Ö (63,42 5,32 14,32) _I___ 20 I I x? 16 -<CH2)2-H N 184-6 59,76 5,21 15,99 /\ (59,45 5,32 16,18)* I \_/ 1_I_ 25 * laskettu hemihydraatille

Esimerkki 17 3-bentsyyllokslkarbonyyll-4-( 2-kloorlfenyyll)-6-metyyll- 2-[2-(2-metyyll-l-imidatso[4,5-c]pyridyyli)etoksimetyy-11]-5-[N-(2-pyrldyyll)karbamoyyll]-1,4-dlhydropyrldllnl 30 Etyyli-4-[2-(2-metyyli-l-imidatso[4,5-c]pyridyy- 11)etoksi]butanoaattla (3,8 g) sekoitettiin 6 tuntia palautus jäähdyttäen tolueenin (50 ml) ja bentsyylialkoholin (26 ml) seoksessa. Tolueeni poistettiin alennetussa paineessa ja saatua bentsyyli-4-[2-(2-metyyli-l-imidatso-35 [4,5-c]pyridyyli)etoksi]-3-oksobutanoaatin (4,6 g) liuosta 20 Ρ ε 7 9 7 bentsyylialkoholissa (26 ml) käsiteltiin 2-klooribentsal-dehydillä (1,75 g) ja N-(2-pyridyyli)-3-aminokrotonami-dilla (2,2 g). Seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 3 tuntia, sitten bentsyylialkoholi poistettiin alennetussa paineessa ja 5 raakatuote kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluointiin metanolin ja etyyliasetaatin seosta (3:1). Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Saatua vaahtoa sekoitettiin dietyylieetterissä yön yli, eetteri poistettiin ja tuote kuivattiin vakuumis-10 sa, jolloin saatiin kiinteä keltainen otsikon yhdiste (2,71 g, 33 %).

N.M.R. (CDC13) δ : 1,82 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 3,92 (t, J = 4Hz, 2H); 4,40 (t, J = 4Hz, 2H); 4,72 (d, J = 8Hz, 1H); 4,84 (d, J = 8Hz, 1H); 5,00 (d, J = 10Hz, 1H); 5,18 15 (d, J = 10Hz, 1H); 5,43 (s, 1H); 6,20 (s, 1H); 6,9-7,4 (11H); 7,64 (d, J = 6Hz, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,10 (d, J = 6Hz); 1H; 8,22 (d, J = 4Hz, 1H); 8,47 (d, J = 5Hz, 1H); 9,05 (s, 1H).

Esimerkki 18 20 4-(2-kloorifenyyli)-3-karboksi-6-metyyli-2-[2-(2-metyyli- l-imidatso-[4, 5-c]pyridyyli )etoksimetyyli] -5-[N-(2-pyridyyli )karbamoyyli]-1,4-dihydropyrldiini 3-bentsyylioksikarbonyyli-4-(2-kloorifenyyli)-6-metyyli-2-[2 -( 2-metyyli-l-imidatso[4,5-c]pyridyyli)-25 etoksimetyyli]-5-[N-(2-pyridyylikarbamoyyli]-1,4-dihyd- ropyridiini (1,1 g) hydrattiin etanolissa (75 ml) Pd/C-katalysaattorilla (30-%:inen, 0,75 g) normaalipaineessa 18 tunnin ajan. Katalysaattori suodatettiin arbacellsuotimel-la ja suodatuskakku pestiin kiehuvalla etanolilla 30 (5 x 100 ml). Etanoli poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona (0,89 g, 94 %).

N.M.R. (DMS0-d6) 6 : 1,80 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 3,88 (t, J = 4Hz, 2H); 4,35 (br, 1H); 4,52 (t, J - 4Hz, 2H); 4,60 (d, J = 10Hz, 1H); 4,68 (d, J = 10Hz, 1H); 5,33 (s, 1H); 35 7,0-7,2 (5H), 7,66 (m, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,95 (d, J = 6Hz, 1H); 8,24 (m, 2H); 8,80 (s, 1H); 10,18 (s, 1H).

2i 88 797

Esimerkki 19 4- (2-kloorlfenyyll)-3-N-etyyllkarbamoyyli-6-metyyli-2-[2-( 2-metyyll-l-imidatso[4# 5-c]pyrldyyll )etokslme tyyli] - 5- [N-(2-pyridyyll)karbamoyyll]-1,4-dihydropyridiinl 5 4-(2-kloorifenyyli)-3-karboksl-6-metyyli-2- [2-(2-metyyli-l-imidatso-[4,5-c]pyridyyli)etoksimetyyli]- 5-[N-(2-pyridyyli)karbamoyyli]-1,4-dihydropyridiinin (315 mg) suspensiota vedettömässä dikloorimetäänissä (6 ml) käsiteltiin 4-dimetyyliaminopyridiinillä (72 mg) ja 10 N,N-disykloheksyylikarbodi-imidillä (140 mg). Suspensiota sekoitettiin 4 tuntia ja siihen lisättiin etyyliamiinia (635 mg). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötialssa 18 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja raakatuote kromatografioitiin silikageelillä käyttäen 15 eluointiin metanolin, etyyliasetaatin ja dietyyliamiinin seosta (10:85:5). Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutettiin ja saatua vaahtoa käsiteltiin ultraäänellä dietyyli-eetterissä (10 ml) 30 minuutin ajan. Eetteri poistettiin ja tuote kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin keltainen 20 kiinteä otsikon yhdiste (65 mg, 20 %).

N.M.R. (CDClj) δ 1,04 (t, J * 6Hz, 3H); 1,84 (s, 3H); 2,74 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 3,94 (t, J - 4Hz, 2H); 4,47 (t, J -4Hz, 2H); 4,80 (d, J - 10Hz, 1H); 4,90 (d, J - 10Hz, 1H); 5,22 (s, 1H); 5,88 (br, 1H); 6,08 (s, 1H); 7,0-7,2 (6H); 25 7,64 (m, 1H); 7,92 (br, 1H); 8,14 (d, J - 6Hz, 1H); 8,22 (d, J - 4Hz, 1H); 8,48 (d, J - 5Hz, 1H); 9,02 (s, 1H).

Claims (4)

22 ; 8 7 97

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(imidatsopyridyyli- ja imidatsopyrimidyyli)alkoksimetyy-5 li-4-fenyyli-5-karbamoyyli-6-metyyli-l, 4-dihydropyridii-nijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I h II I! a) H3c^^ CH2-0-X M 15 jossa R on vety, halogeeni tai Cl-C4-alkyylitio; R1 on Ci-C6-alkyyli tai pyridyyli; R3 on OH, Ci-Cg-alkyylioksi, bentsyylioksi tai NHR4, jossa R4 on H tai (^-Cg-alkyyli; ja 20 X on ryhmä, jolla on kaava a, b, c tai d CH3 CH3 CH3 CH, X /k k - (CH2) 2-n -(ch2)2-^;n - (CH2) 2-n n _(ch2)3_/ Ύ^Ι ö Ö ö ^ (a) (b) (c) (d) 30 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan toistensa kanssa yhdisteet, joiden kaavat ovat II, e ja III 35 23 γϊ ε 7 9 ? R1 \ 0 Χ Η , N—C H R CORJ » ^ j' ^_CHO K H3c^NSsnh2 ö^*C>V^ca2-o- x (II) (e) (III) 10 joissa R, R1, R3 ja X merkitsevät samaa kun edellä, ja mahdollisesti hydrataan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on bentsyylioksi, yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on OH, ja saatu yhdiste saatetaan mahdollisesti reagoi- 15 maan ammoniakin tai kaavan NH2R4 mukaisen amiinin kanssa di-imidi-kytkentäaineen läsnäollessa sellaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on NHR4, ja mahdollisesti muodostetaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(N-tert-bu-tyylikarbamoyyli)-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli- 6-metyyli-2-[2-(2-metyyli-l-imidatso[4,5-c]pyridyyli)-etoksimetyyli]-1,4-dihydropyridiini.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-(2-kloori-fenyyli )-3-etoksikarbonyyli-6-metyyli-2-[2-( 2-metyyli-l-imidatso[4,5-c]pyridyyli)etoksimetyyli]-5-[N-(pyrid-2-yyli)karbamoyyli]-1,4-dihydropyridiini. 24 f· ε 7 9 7