FI77869C - Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77869C FI77869C FI840088A FI840088A FI77869C FI 77869 C FI77869 C FI 77869C FI 840088 A FI840088 A FI 840088A FI 840088 A FI840088 A FI 840088A FI 77869 C FI77869 C FI 77869C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- thiazolo
- pyrimidine
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
77869
MENETELMÄ ANTIALLERGISEN VAIKUTUKSEN OMAAVIEN SUBSTITOOITOJEN KARBOKSITIATSOLO/3,2-a/PYRIMIDIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV SUBSTITUERADE KAR-BOXITIAZOLO/3,2-a/-PYRIMIDINDERIVAT MED EN ANTIALLERGISK VERKAN
Keksintö koskee menetelmää uusien antiallergisen vaikutuksen omaavien karboksitiatsolo/3,2-a/pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi .
Keksintö tarjoaa yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä J *2
Ri1—\Ύ (l ROC Λ CH-CH-Rj jossa kaavassa R on hydrokei, C^-C^-alkoksi, joka on substituoimaton tai substituoitu di (C1~C4-alkyyli)amino-, morfolino- tai pyri-dyy1iryhmällä, pyridyyliamino-, tetratsolyy1iamino- tai aor· folinoryhmä;
Rj^ on vety, Cj-C^-alkyy1i tai fenyyli; R2 on vety, Cj-t^-alkyyii tai halogeeni; ja R on substituoimaton pyridyyli- tai tienyyliryhmä tai fenyy- lirengas, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituenti1la, jona voi olla C, -C -alkyy1i , 1 4 C,-C -alkoksi, halogeeni, nitro tai amino.
1 4
Keksintö kattaa myös näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat sekä kaikki mahdolliset isomeerit (esim. cis- tai trans-isomeerit tai optiset isomeerit) ja näiden seokset. Ryhmä -CH^CH-R^ on mielellään trans-konfiguraatiossa .
2 77869
Alkyyli-ja alkoksiryhmät voivat olla haaraketjuisia tai suo-raketjuisia.
Kun R on substituoimaton C^-C^-alkoksi, se on mielellään (netoksi, etoksi, iso-propoksi tai n-butoksi.
Kun R^ on C -C4~alkyyli, on se mielellään metyyli.
Kun R2 on C^-C^-alkyy1i, se on mielellään metyyli tai etyyli.
Kun R2 on halogeeniatomi, se on mielellään kloori tai bromi.
Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat joko epäorgaanisten emästen, kuten natriumin, kaliumin, kalsiumin tai alumiinin hydroksidien kanssa muodostuneet tai orgaanisten emästen, kuten lysiinin, tri-etyyliamiinin, trietanoliamiinin, dibentsyyliamiinin, metyylibentsyyliamiinin, di(2-etyyliheksyyli)amiinin, piperidiinin, N-etyylipiperidiinin, N,N-dietyyliamino-etyyliamiinin, N-etyylimorfoliini-β -fenetyyliamiinin, N-bentsyyli- B-fenetyyliamiinin, N-bentsyyli-N,N-dimetyyli-amiinin ja muiden hyväksyttävien orgaanisten amiinien kanssa muodostuneet suolat, sekä epäorgaanisten happojen, esim. suolahapon, bromivetyhapon tai rikkihapon^kanssa muodostuneet suolat tai orgaanisten happojen, kuten sitruunahapon, viinihapon, omenahapon, hydroksimeripihkahapon, fumaariha-pon, metaanisulfonihapon tai etaanisulfonihapon kanssa muodostuneet suolat. Edullisia suoloja ovat natrium- ja kaliumsuolat sekä emäksisten esterien, esim. dietyyli-aminoetyyli- ja dimetyyliaminoetyyliesterien hydroklo-ridit.
3 77869
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa a) saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste <·" jossa R, ja R2 ovat edellä määriteltyjä, tai sen suola reagoimaan kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa
R, -CHO
J (III) jossa R^ on edellä määritelty; tai b) saattamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste "’-T'tjlJ M av, jossa R, R1 ja R, ovat edellä määriteltyjä, Q on • Δ i-\ fenyyli ja Y on hapon anioni, reagoimaan edellä mää ritellyn kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa; tai c) saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste jossa R, R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa 4 R3-cH2i^io)3 'f'*1 <VI> 77869 jossa Q, ja Y^ ovat edellä määriteltyjä; ja haluttaessa esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste,
Jossa R on hydroksi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on C1-C4-alkoksi, joka on substituoimaton tai substituoitu edellä esitetyn mukaisesti; Ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on hydroksi tai C^-C^-alkoksi, amiiniksi niin, että tuloksena on kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on morfolino, pyri-dyyliamino tai tetratsolyyliamino; Ja/tai haluttaessa hydrolysoidaan kaavan (I) mukainen karboksyyliesteri, Jolloin saadaan vastaava vapaa karboksyylihappo; ja/tai haluttaessa pelkistetään kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä. Jossa R^ on nitroryhmällä substituoitu fenyylirengas, mainittu nitroryh-mä, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste,
Jossa ko. substituenttina on amino; Ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen karboksyylihappo suolakseen emäksen avulla tai kaavan (I) mukainen emäksinen esteri suolakseen epäorgaanisen hapon avulla; ja/tai haluttaessa vapautetaan kaavan (I) mukainen yhdiste suolastaan; ja/tai haluttaessa jaetaan isomeeriseos yksittäisiksi isomeereiksi.
Kaavojen (IV) ja (VI) mukaiseten yhdisteiden sisältämä hapon anioni Y^ ^ voi olla esim. halogeenihapon anioni, mielellään kloorivetyhapon tai bromivetyhapon anioni.
Edullisia kaavan (II) mukaisen yhdisteen suoloja ovat : esim. epäorgaanisten emästen, kuten natriumin, kaliumin ja kalsiumin suolat sekä epäorgaanisen hapon, kuten kloorivetyhapon, bormivetyhapon ja rikkihapon kanssa muodostuneet suolat.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen suolan reaktio kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa on edullista suorittaa emäksisen kondensointiaineen, kuten natriumetok-sidin, natriummetoksidin, natriumhydridin, natriumamidin tai kalium-tert,-butoksidin läsnäollessa liuottimessa, joksi voidaan valita esim. metanoli, etanoli, tert.-bu-tanoli, dioksaani, DMSO (dimetyylisulfoksidi) tai joku 5 77869 näiden seos, lämpötilassa joka on mielellään alueella n.
0-120° C.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen aldehydin välinen reaktio sekä kaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (VI) mukaisen yhdisteen tai kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa esim. käsittelemällä emäksellä, kuten dimetyylisulfinyylikarbanionilla tai natriummetoksidilla tai natriumhydridillä tai kalium-tert.-butoksidilla tai alkyylilitium- tai aryylilitiumyhdisteellä, mielellään metyylilitiumilla tai butyylilitiumilla tai fe-nyylilitiumilla, orgaanisessa liuottimessa kuten dikloori-metaanissa, dikloorietaanissa, bentseenissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetyyli-formamidissa, dimetyyliasetamidissa tai jossakin näiden seoksessa lämpötilassa, joka on alueella n. 0- n. 100° C.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan, kuten edellä on mainittu, muuntaa toiseksi kaavan TI) mukaiseksi yhdisteeksi tunnetuilla menetelmillä; esim. fenyyliryhmän vapaat hydroksiryhmät voidaan eetteröidä suorittamalla reaktio sopivan alkyylihalogenidin kanssa emäksen, kuten NajCO^, K2C03' NaNHj, natriummetoksidin tai natrium- etoksidin läsnäollessa liuottimessa, joksi voidaan valita esim. metanoli, etanoli, dioksaani, asetoni, dimetyyliform-amidi, heksametyylifosforotriamidi, tetrahydrofuraani tai joku näiden seos, lämpötilassa joka on alueella n. 0- n.
150° C.
Lisäksi eetteröidyt hydroksiryhmät voidaan muuntaa vapaiksi hydroksiryhmiksi esim. käsittelemällä pyridiini-hydrokloridilla tai vahvalla hapolla, kuten HC1, HBr tai HI tai Lewis-hapolla kuten AlCl^ tai BBr^.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa ryhmä -COR on esteröity karboksiryhmä, voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa ryhmä -COR on karboksi, suorittamalla hydrolyysi, esim. emäksinen hydrolyysi, käyttämällä esim. natrium- tai kaliumhydroksidia liuottimessa, 6 77869 kuten vedessä tai aleirmassa alifaattisessa alkoholissa ja toimimalla lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja n. 150° C lämpötilan välillä; sama reaktio voidaan myös suorittaa esim. käsittelemällä litiumbromidilla dimetyyliformamidissa yli 50° C lämpötilassa tai käsittelemällä kloorivetyhapolla tai bromivetyhapolla tai jodivetyhapolla tai rikkihapolla etikkahapossa yli 50° C lämpötilassa.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa ryhmä -COR on karboksi, voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa ryhmä -COR on esteröity karboksiryhmä, esim. karbalkoksiryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu /R4 pyridyyliryhmällä tai ryhmällä -N^ , jossa R. ja R_ R5 ovat C- C4~ai kyy1iryhmiä tai muodostavat yhteisen typpiatominsa kanssa morfolinorenkaan f käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, esim. saattamalla hapon alkalisuola reagoimaan sopivan alkyylihalogenidin kanssa inertissä liuottimessa, kuten asetonissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa tai heksa-metyylifosforotriamidissa, lämpötila-alueella 0- n. 100° C.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa -COR on karboksiryhmä, esteröinti suorittaa siten, että karboksyylihappo muunnetaan vastaavaksi halogeenikar-bonyyliryhmäksi, mielellään kloorikarbonyyliksi, suorittamalla reaktio esim. halutun halogenidin, kuten oksalyy-likloridin, tionyylikloridin, PC13, PCl^ tai P0C13, kanssa joko ilman liuotinta tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, dikloorietaanissa, metyleenikloridissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on välillä noin 0 - noin 120°C; ja sen jälkeen saattamalla näin saatu halogeenikarbonyylijohdannainen reagoimaan sopivan, kaavan R'-OH mukaisen alkoholin kanssa, jossa R' on C^-C4-alkyyli, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu ^R4 pyridyyliryhmällä tai ryhmällä -N^ R , jossa R4 ja R,. ovat edellämääriteltyjä, inertissä liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, dikloori- i 7 7 7869 etaanissa, metyleenikloridissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on välillä noin 0 - noin 120°C, mielellään emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin, läsnäollessa.
Lisäksi esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -COR on vapaa karboksiryhmä, voidaan muuntaa kaavan /R4 (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa -COR on ryhmä -C0N\o K5 /R4 tai ryhmä -CONH-iCHj^-Nχ ^ , jossa m, R^ ja R^ ovat edellämääriteltyjä, siten, että esimerkiksi muunnetaan karboksyylihappo vastaavaksi halogeenikarbonyylijohdannaiseksi käyttämällä esimerkiksi jotakin edelläkuvatuista menetelmistä ja sen jälkeen saatetaan halogeenikarbonyyli- . Rj _ johdannainen reagoimaan kaavan HN\ _ .
Kp Cel HaN" ILfl» /_.*N \ 3 z z m N _ R5 kanssa vastaavasti, joissa m, R^ ja ovat edellämääriteltyjä, inertissä liuottimessa, kuten bentseenissä, to-lueenissa, ksyleenissä,dioksaanissa, dikloorietaanissa, metyleenikloridissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa noin 0 - noin 120°C mielellään emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin, läsnäollessa.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -COR on ryhmä -CONH-(CHj)η~*·η· jossa n on nolla ja R^ on heterosyklinen rengas f valmistaa saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -COR on vapaa karboksiryhmä tai Cj-C^-karbalkoksiryhmä, reagoimaan kaavan H2N-R7 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^ on edellämääritelty, esimerkiksi polyfosforihapon läsnäollessa lämpötila-alueella noin 80 - noin 160°C ilman liuotinta tai inertin orgaanisen liuottimen, kuten dimetyyliformamidin tai dimetyyli-asetamidin, läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen fenyylirenkaan substi-tuenttina oleva nitroryhmä voidaan muuntaa aminoryhmäksi käsittelemällä esimerkiksi tina(2)kloridilla väkevässä suolahapossa käyttämällä tarvittaessa orgaanista apuliuo- 8 77869 tinta, kuten etikkahappoa, dioksaania tai tetrahydrofuraania, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 100°C välillä.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen fenyylirenkaassa subs-tituenttina oleva hydroksi- tai aminoryhmä voidaan muuntaa vastaavasti C2-C^-alkanoyylioksi- tai Cj-C^-alkanoyyli-aminoryhmäksi käyttämällä tunnettuja menetelmiä, jotka ovat tavallisia orgaanisessa kemiassa.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen mahdollinen suolanmuo-dostus sekä suolan muuntaminen vapaaksi yhdisteeksi ja isomeeriseoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä.
Esimerkiksi optisten isomeerien seoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa muodostamalla suola optisesti aktiivisen emäksen kanssa ja sen jälkeen suorittamalla fraktionaalinen kiteytys.
Näin ollen geometristen isomeerien seoksen erottaminen voidaan suorittaa esimerkiksi fraktionaalisella kiteytyksellä.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste
RlYjl (VIII,
ROC
2 jossa R1 ja R2 ovat edellämääriteltyjä, tai sen suola reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa
Rl3°oc-CH-R2 (IX)
Ah3
•V
9 77869 jossa R2 on edellämääritelty ja on vety tai C^-Cg-alkyyli.
Edullisia kaavan (VIII) mukaisten yhdisteiden suoloja ovat esimerkiksi epäorgaanisen hapon, kuten suolahapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon, fosforihapon tai rikkihapon, kanssa muodostuneet. Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan ja kaavan (IX) mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi kondensointi-hapon, kuten polyfosforihapon (polyfosforihappo tarkoittaa seosta, jossa on painon mukaan suunnilleen yhtä suuret määrät 99% H^PO^ ja PjO^), rikkihapon, metaanisulfoni-hapon tai p-tolueenisulfonihapon, läsnäollessa lämpötila-alueella, joka on mielellään välillä noin 50 - 150°C; reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, etikkahapos-sa, muurahaishapossa, bentseenissä, tolueenissa, ksylee-nissä, etyleeniglukolimonometyylieetterissä tai diklöori-etaanissa, mutta mielellään se suoritetaan ilman liuotinta.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste
* J
ΧΧΧ2 (X)
ROC ST ti CH Y
2 jossa Y on ryhmä, joka voidaan muuntaa edellämääritellyk-si anioniksi Y^~ , ja R, R^ ja Rj ovat edellämääritelty jä, reagoimaan yhdisteen PQ^ kanssa, jossa Q on edellämääritelty, liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä tai asetonitriilissä, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja palautuslämpötilan välillä.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi hapettamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste 10 77869
RiWr* (XI) z jossa R, ja R£ on edellä määriteltyjä, esimerkiksi dime-tyylisulfoksidilla disykloheksyylikarbodi-imidin ja fos-forihapon tai pydininium-trifluoriasetaatin läsnäollessa (Moffat-reaktio) liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa tai dimetyylisulfoksidissa, lämpötila-alueella 0 - 50°C.
Kaavan (X) mukaiset yhdisteet, joissa Rj on vety, voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste tai sen suola, joka on määritelty edellä, reagoimaan kaavan (XII) mukaisen yhdisteen kanssa R13°0C'fH, A (XII) <y ch y’ 2 jossa R13 on edellämääritelty ja Y’ on halogeeniatomi, mielellään kloori tai bromi, käyttämällä samoja koeolosuhteita kuin kaavan (VIII) ja kaavan (XI) mukaisen yhdisteen välisessä reaktiossa.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (X) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on muu kuin vety, valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 on muu kuin vety, reagoimaan N-halogeenimeripihkahappoimidin kanssa, mielellään N-bromimeripihkahappoimidin kanssa, liuottimessa, kuten bentseenissä tai hiilitetrakloridis-sa, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja palautus-lämpötilan välillä.
Vaihtoehtoisesti kaavan (X) mukaiset yhdisteet, joissa Rj on kloori tai bromi, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste, jossa R2 on vety» reagoimaan 11 77869 sopivan halogenointireagenssin, kuten kloorimeripihka-happoimidin tai bromimeripihkahappoimidin, SOjC^in tai pyridiniumbromidin, kanssa toimimalla lämpötila-alueella 0 - 100°C ja käyttämällä liuottimena esimerkiksi hiili-tetrakloridia tai dikloorietaania reaktiossa S02Cl2:n kanssa; pyridiiniä reaktiossa pyridiniumbromidin kanssa ja bentseeniä reaktiossa halogeenimeripihkahappoimidin kanssa.
Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste reagoimaan kalium- tai natriumasetaatin kanssa dimetyyliform-amidissa lämpötila-alueella, joka on huoneenlämpötilan ja 100°C välillä, jolloin saadaan vastaava asetoksijohdannainen, joka vuorostaan hydrolysoidaan vastaavaksi alkoholiksi (XI) esimerkiksi käsittelemällä 37% suolahapolla dioksaanissa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja palautuslämpötilan välillä. Kaavojen (III), (VI), (VII), (VIII), (IX) ja (XII) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä ja ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä; joissakin tapauksissa ne ovat markkinoillaolevia tuotteita.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on allergialääke-vaikutus ja näin ollen ne ovat käyttökelpoisia haluttaessa hoitaa ja ehkäistä erilaisia allergisuudesta johtuvia vaivoja, joita ovat esimerkiksi bronkiaalinen astma, allerginen nuha, heinänuha nokkosihottuma/ ja dermatosis. Keksinnönmukaisten yhdisteiden allergialääkevaikutus on osoitettu esimerkiksi sillä, että ne ovat aktiivisia seuraavissa biologisissa kokeissa in vitro: 1) Koe, jossa A 23187 indusoi SRS-tuotannon rotan vatsa-kalvosoluissa käyttämällä menetelmää M.K. Bach ja J.R. Brashler, J. Immunol., 113, 2040, 1974); 2) Koe, jossa antigeeni indusoi SRS-tuotannon marsun keuhkohakkeessa menetelmällä W.E. Brocklehurst, J.
Physiol., IM.' 416, 1960); ja seuraavissa kokeissa in vivo 3) Koe, jossa saadaan aikaan IgG:n välittämä peritone- 77869 aalinen anafylaksia rotassa menetelmiini H.C. Morse, K.J. Bloch ja K.F. Austen, Journal Immunology, 101, 658 (1968); ja 4) Koe, jossa saadaan aikaan IgE:n välittämä passiivinen kutaani anafylaksia (PCA) xotassa menetelmällä A.M.J.N. Blair, Immunology, 1J5, 749, 1969.
Mäissä biologisissa kokeissa saadut tulokset osoittavat, että keksinnönmukaiset yhdisteet ovat aktiivisia esimerkiksi allergisten välittäjäaineiden, kuten histamiinin, syöttösoluista immunologisesti tapahtuvan vaDautumisen inhibiittoreita ja ne estävät vatsakalvoja keuhkojärjestelmässä anafylaktisten välittäjäaineiden, kuten "hitaasti reagoivien aineiden" (slow reacting substances, SRS) valmistumista ja/tai vapautumista, kun indusoituminen tapahtuu ionoforin tai antigeenin aiheuttamana ärsytyksenä.
On olemassa todisteita siitä, että hitaasti reagoivat aineet, jotkä äskettäin on tunnistettu leukotriee-neiksi C, D ja E (B. Samuelsson, Prostaglandins, 19, 645, 1980), näyttelevät tärkeätä osaa keuhkoputken kouristuksen aiheuttajina ihmisen allergisessa astmassa (P. Sheard ja A.M.J.N. Blair, Int. Arch. Allergy, 38, 217, 1970).
Näin ollen aineella, joka kykenee estämään SRS-aineiden muodostumista, on terapeuttista ar'Oa allergisen astman hoidossa.
Tärkeä tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden ominaisuus on se, että ne ovat aktiivisia allergialääkkeitä myös suun kautta annettuina.
Jotkin tiatsolopyrimidiiniJohdannaiset ovat ennestään tunnettuja; tällaisia ovat esimerkiksi ne, jotka on esitetty US-patenttijulkaisussa 3,594,378, DE-hakemusjulkaisussa 2,241,241, siitä jaettua hakemusta koskevassa DE-hakemusjulkaisussa 2,264,979, Fl-patenttijulkaisussa 52096 sekä sitä vastaavassa DE-hakemusjulkaisussa 2,140,601. Kuitenkin nämä 77869 tunnetut yhdisteet eroavat esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä sekä kemiallisesti että terapeuttisesti. Niinpä kaikki tunnetut yhdisteet ovat 2,3-dihydrotiatsolopyrimidiinejä, joissa on erilaiset substitu-entit erityisesti kondensoidun rengasjärjestelmän 2- ja 7-asemissa. Lisäksi kaikki mainituista julkaisuista tunnetut aineet ovat tulehduksia parantavia tai kipua lievittäviä aineita. Muita tunnettuja tiatsolopyrimidiinejä on kuvattu FI-patentti julkaisussa no. 7-1940. Nämä yhdisteet ovat samankaltaisia kuin esillä olevan hakemuksen mukaisesti valmistettavat yhdisteet mutta niiden vaikutus on erilainen; ne ovat mahahaavaan ja tulehduksiin vaikuttavia ja kipua lievittäviä aineita ja ne vaikuttavat TXA^-syntetaasia kiidyt tävästi.
Edustava otos esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä testattiin edeJJE mainitulla kokeella 1 käyttäen vertailukohtana FI-patenttihakemuksessa 822468 esitettyä, analogisen rakenteen omaavaa yhdistettä 6-metyy- li-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5H-tiatsolof3,2-pyrimidii-niJ-5-oni. Seuraava taulukko 1 osoittaa selvästi, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä saavutetaan yllättävästi parantunut rotan peritoneaalisolujen SRS-tuotannon inhibii-tio.
14 7 7 8 6 9 TAULUKKO 1
Rotan peritoneaalisolujen SRS-tuotannon inhibiition testaus in vitro.
Ihdiste Konsentraatio * Inhibiitio (mcg/ml) FCE 21624 (Vertailuyhdiste) 10 4 FCE 21929 1 22 FCE 22223 1 31 FCE 22225 1 30 FCE 22224 10 62 FCE 22232 10 48 FCE 22304 1 24 FCE 22233 10 47 FCE 22735 1 24 FCE 23741 10 80 FCE 21928 1 10 FCE 22302 10 34 FCE 22117 10 69 FCE 23371 1 6 FCE 23449 10 54 FCE 23701 10 17 i___ FCE 21929 = 6-metyyli-7-trans-(2-fenyy1i-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidiini-2-karboksyylihappo; FCE 22223 = 6-metyyli-7-trans-[.2-(2-metyyli-fenyyli)-etenyyli]- 5-okso-5H-tiatsolo [3,2-a]pyrimidiini-2-karboksyyli-happo; FCE 22225 = 6-metyyli-7-trans-[2-(3-metyyli-fenyyli)-etenyyli]- 5-okso-5H-tiatsolo f3,2-a]pyrimidiini-2-karboksyyli-happo; 77869 FCE 22224 = 6-metyyli-7-trans- [2-(3-metoksi-fenyy1i)-etenyylij - 5-okso-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidiini-2-karboksyyli-happo; FCE 22232 = 6-metyyli-7-trans-[2-(4-metoksi-fenyyli)-etenyyli]- 5-okso-5H-tiatsolo [3,2-a]pyrimidiini-2-karboksyyli-happo; FCE 22304 = 6-metyy1i-7-trans-[2-(2,5-dimetoksi-fenyyli)-etenyy-1iJ-5-okso-5H-tiatsolo[3,2-a] pyrimidiini-2-karbok-syylihappo; FCE 22233 = 6-metyyli-7-trans-[2-(2-metoksi-3-etoksi-fenyyli)-etenyyli] -5-okso-5H-tiatsolo [3,2-a]pyrimidiini-2-karboksyy1ihappo; FCE 22735 = 6-metyyli-7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-5-okso-5H-tiatsolo [3,2-a]pyrimidi ini-2-karboksyylihappo; FCE 23741 = 6-metyyli-7-trans-[2-(2,5-dimetyyli-fenyyli)-etenyyli ]-5-okso-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidiini-2-karbok-syylihappo; FCE 21928 = 6-propyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo L3,2-a]pyrimidiini-2-karboksyylihappo; FCE 23302 = 6-bromo-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo £3,2-a] pyrimidiini-2-karboksyyl ihappo; FCE 22117 = 6-kloro-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-5H-tiatsolo [3,2-a]pyrimidi ini-2-karbonyylihappo; FCE 23371 = 6-kloro-7-trans-[2-(2,6-dikloro-fenyy1i)-etenyyli]- 5-okso-5H-tiatsolo[3,2-a]pyridimiini-2-karboksyyli-happo; FCE 23449 = 6-kloro-7-trans-[2-(3-kloro-fenyyli)-etenyyli]-5-okso-5H-tiatsolo{3,2-a}pyrimidiini-2-karboksyyli-happo; FCE 23701 = 6-kloro-7-trans-[2-(4-fluoro-fenyyli)-etenyylil-5-okso-5H-tiatsolo [3,2-a}pyrimidiini-2-karboksyyli-happo; FCE 21624 (Vertailuyhdiste) = 6-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli )-5H-tiatsolo[3,2-aJpyrimidiini-5-oni.
77869 16
Edullisena yhdisteenä, jolla on allergialääkevaiku-tus, voidaan mainita 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyy-li)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyy-lihappo.
Koska tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on suuri terapeuttinen indeksi, niitä voidaan käyttää lääkityksessä turvallisesti. Esimerkiksi yhdisteen 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo- /3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo välitön toksisuus (LD^q) on hiirellä yli 800 mg/kg, kun määritys suoritetaan antamalla suun kautta kasvavina annoksina yhden kerran ja suorittamalla mittaus sietsemäntenä päivänä antamisesta lukien. Samanlaisia toksisuusarvoja on saatu muille tämän keksinnön mukaisille yhdisteille.
17 77869
Keksintöä valaistaan, mutta ei rajoiteta seuraa-villa esimerkeillä.
Esimerkki 1 6-metyyli-7-trans-(2-f enyy1i-etenyy1i)-5-okso-5H-tiatsolo-[3i2-a]-pyrimidiini-2-karboksyylihappo 2-amino-tiatsoli-5-karboksyylihapon metyyliesteri (5 g) saatettiin reagoimaan etyyli-2-metyyli-asetoase-taani (9,11 g) kanssa polyfosforihapossa (25 g: 13,3 g H^PO, ia 11,7 g P-0,.) sekoittamalla kolme tuntia 100°C:ssa.
3 4 2 d
Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 20 %:sella natriumhydroksidilla ja sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin metyleeni-kloridi-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 6,7-dimetyyli- 5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri, sp. 158-159°C (5,46 g) , joka saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (3,52 g) kanssa metanolissa (120 ml) natriummetylaatin (2,7 g) läsnäollessa sekoittamalla palautuslämpötilassa 120 tuntia. Seos jäähdytettiin, väkevöitiin tyhjössä, sakka suodatettiin ja liuotettiin dimetyyliformamidin ja muurahaishapon seokseen.
Liuos laimennettiin jäävedellä ja sakka suodatettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja kitetytettiin isopro-pyylialkoholista, jolloin saatiin 2,8 g 6-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/-pyrimidiini-2-karboksyylihappoa, sp. 257-259°C, NMR (CF3COOD) 6 ppm: 2,50 (s) (3H, -CH-j) , 7,36 (d) (1H, 8-etenyyliprotöni), 7,40-7,90 (m) (5H, fenyyliprotonit), 7,73 (d) (1H, α-etenyyliprotoni), 9,07 (s) (1H, C-3 protoni), JHaHg= 15Hz.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla käyttämällä sopivia etyyliasetoasetaatteja: 7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/- j pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 246-248°C; i8 77869 6-etyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo-/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 254-256°C; 6-propyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 255 -257°C? ja 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo-/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 265-270 (haj.).
Esimerkki 2 6-metyyli-7-trans - [j2( 2-metyyli-fenyyli )-etenyyli~] -5-okso-5H-tiatsolo-[3,2-a] -pyrimidiini-2-karboksyy 1 ihappo
Esimerkin 1 mukaisesti valmistettu 6,7-dimetyyli- 5- okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri (2 g) saatettiin reagoimaan 2-metyyli-bentsaldehydin (2,02 g) kanssa metanolissa (60 ml) nat-riummetoksidin (1,36 g) läsnäollessa sekoittamalla palautus lämpötilassa 48 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja sakka suodatettiin dimetyyliformamidin ja muurahaishapon seokseen, liuos laimennettiin jäävedellä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi. Kun kiteytettiin metanolista, saatiin 0,67 g 6-metyyll-7-trans-/2-_ (2-metyyli-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/-pyrimidiini-2-karboksyylihappoa, sp. 251-254°C, NHR (CDC13 + CF3COOD) 6 ppm: 2,44 (s) (6H, -CHj), 7,15 (d) (1H, 8-etenyyliprotoni), 7,34 (m) (3H, C-3, C-4 ja C-5 fenyyliprotonit), 7,68 (m) (1H, C-6 fenyyliprotoni), 7,96 (d) (1H, α-etenyyliprotoni), 8,93 (s) (1H, C-3 protoni); **ΗαΗβ= 16 Hz.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla käyttämällä sopivia aldehydejä: 6- metyyli-7-trans-/2-(3-metyyli-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 241-244°C? 6-metyyli-7-trans-/2-(4-metyyli-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 252-255°C; 6-metyyli-7-trans-/2-(2,4-dimetyyli-fenyyli)-etenyyli/- 5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 272-275°C? 19 77869 6-metyyli-7-trans-/2-(2,5-dimetyyli-fenyyli)-etenyyli/- 5- okso-5H- tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-kerboksyylihappo, sp. 257 - 260°C; 6- metyyli-7-trans-/2-(2-metoksi-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 241-244°C; 6-metyyli-7-trans-/2-(3-metoksi-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 255-258°C? 6-metyyli-7-trans-/2-(4-metoksi-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 255-257°C? 6-metyyli-7-trans-/2-(2,3-dimetoksi-fenyyli)-etenyyli/- 5- okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo? sp. 254-256°C? 6- metyyli-7-trans-/2-(2-metoksi-3-etoksi-fenyyli)-etenyy-li/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyyli-happo, sp. 242-244°C? 6-metyyli-7-trans-/2-(2,5-dimetokei-fenyyli)-etenyyli/- 5- okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 245-247°C? 6- metyyli-7-trans-/2-(4-kloori-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 281-284°C; 6-metyyli-7-trans-/2-(2,6-dikloori-fenyyli)-etenyyli/- 5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 265-268°C? Ja 6-metyyli-7-trans-/2-(4-fluori-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 230-234°C? 20 7 7 8 6 9
Esimerkki 3 6-me tyyli-7-trans- [.2 ( 2-pyridyy 1 i )-etenyyl0 -5-okso-5H- tiatsolo-[3,2-a]-pyrimidiini-2-karboksyylihappo 6,7-dimetyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini- 2-karboksyylihapon metyyliesteri (3,5 g), joka oli valmistettu esiemrkin 1 mukaisesti, saatettiin reagoimaan 2-pyridiinikarboksialdehydin (5,5 g) kanssa metanolis-sa (100 ml) natriummetoksidin (2,75 g) läsnäollessa sekoittamalla 42 tuntia palautuslämpötilassa. Seos jäähdytettiin ja sakka suodatettiin ja liuotettiin muurahaishappoon ja saatu liuos laimennettiin jäävedellä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi. Kun kiteytettiin metanolista, saatiin 2,4 g 6-metyyli-7-trans-/2-(2-pyridyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyri-midiini-2-karboksyylihappoa, sp. 260-265°C, NMR (CDCl^ -CF3COOD) δ ppm: 2,45 (s) (3H, CH3), 8,02 (d) ja 8,06 (d) (2H, etenyyliprotonit), 8,02 (dd) (1H, C-5-pyridyyli-protoni), 8,38 (leveä d) (1H, C-3 pyridyyliprotoni), 8,60 (leveä d) (1H, C-4 pyridyyliprotoni), 8,78 (d) • (1H, C-6 pyridyyliprotoni), 8,84 (s) (1H, C-3 protoni); JHaH8= 16 Hz·
Seuraava yhdiste valmistettiin samalla tavalla käyttämällä sopivia heteroaryylialdehydejä: 6-metyyli-7-trans-/2-(3-pyridyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 272-275°C.
Esimerkki 4 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H- tiatsolo-^3,2-aQ-pyrimidiini-2-karboksyylihappo 7-metyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri (5,5 g, sp. 146-148°C), i 21 77869 joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti, saatettiin reagoimaan sulfuryylikloridin (3,6 g) kanssa dikloori-etaanissa (150 ml) sekoittamalla huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, jossa oli NaHCO^? orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös kitetytettiin metanolista, jolloin saatiin 6-kloori-7-metyyli-5-okso-5H-tiatsolo-/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri (4,28 g), sp. 218-220°C, joka saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (3,5 g) kanssa metanolissa (150 ml) natriummetoksidin (2,68 g) läsnäollessa sekoittamalla pa-lautuslämpötilsaas 24 tuntia. Sakka suodatettiin ja liuotettiin dimetyyliformamidin ja muurahaishapon seokseen, liuos laimennettiin jäävedellä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi. Kun kiteytettiin metyleenikloridin ja metanolin seoksesta, saatiin 3,1 g 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappoa, sp. 265-270°C ha j.; NMR (CF3COOD-CDCl3) δ ppm: 7,59 (d) (1H, B-etenyyliprotoni), 7,40-7,80 (m) (5H, fenyyli-protonit), 8,01 (d) (1H, o-etenyyliprotoni), 8,88 (s) (1H, C-3 protoni)j JHaHg= 16 Hz.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin käyttämällä sopivia aldehydejä ja vastaavaa menetelmää: 6-kloori-7-trans-/2-(2-metyyli-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo; sp. 270-273°C; 6-kloori-7-trans-/2-(3-metyyli-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karobksyylihappo, sp. 270-272°C; 6-kloori-7-trans-/2-(4-metyyli-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H -tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 280-285°C; 6-kloori-7-trans-/2-(2-metoksi-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 262-266°C; 6-kloori-7-trans-/2-(3-metoksi-fenyyli)-etenyyli/-5- 22 77869 okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 262-267°C? 6-kloori-7-trans-/2-(4-metoksi-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 269-274°C; 6-kloori-7-trans-/2-(2, 3-dimetoksi-fenyyli/-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 263-265°C; 6-kloori-7-trans-/2-(2,5-dimetoksi-fenyyli)-etenyyli/- 5- okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 271-273°C; 6-kloori-7-trans-/2-(4-fluori-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrlmidiini-2-karboksyylihappo, sp. 283-288°C haj.? 6-kloori-7-trans-/2-(4-kloori-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 305-307°C? 6-kloori-7-trans-/2-(3-pyridyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 235-240°C/ haj.; 6- kloori-7-trans-/2-(2-tienyyli)-etenyyli/-5“Okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyriInidiini-2-karboksyylihappor sp. 284-286°C; 6-kloori-7-trans-/2-(2-metoksi-3-etoksi-fenyyli)-ete-nyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyy-lihappo, sp. 255-257°C; 6-kloori-7-trans-/2-(2-kloori-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 277-280°C; 6-kloori-7-trans-/2-(3-kloori-fenyyli)-etenyyli/-5- okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 276-278°C; 77869 6-kloori-7-trans-/2-(2,5-dimetyyli-fenyyli)-etenyyli/- 5- okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 276-279°C; 6- kloori-7-trans-/2-(2-etoksi-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 276-278°C; 6-kloori-7-trans-/2-(2-(4-etoksi-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 270-272°C; 6-kloori-7-trans-/2-(4-nitro-fenyyli)-etenyyli/-5-okso- 3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp· 245-260°C haj.; 6-kloori-7-trans-/2-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)-etenyyli/- 5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyyli-happo, sp. 270-272°C; ja
Esimerkki 5 6-bromi-7-trane-(2-fenyy1i-etenyy1i)-5-okso-5H-tiatsolo- [3,2-a]-pyrimidiini-2-karboksyylihappo 7-metyyli-5-okso-5H-tlatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri (3,4 g), joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti, saatettiin reagoimaan pyri-. diniumbromidiperbromidin (5,31 g) kanssa vedettömässä pyridiinissä (80 ml) sekoittamalla huoneenlämpöilassa 40 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi. Epäpuhdas yhdiste puhdistettiin SiOj-pylväässä käyttämällä eluent-tina kloroformi-etyyliasetaattiseosta (100:5), jolloin saatiin 3,3 g 6-bromi-7-metyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/-pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteriä, sp. 199 -201°C, joka saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (2,3 g) kanssa metanolissa (90 ml) natriummetoksidin (0,75 g) läsnäollessa sekoittamalla palautuslämpötilassa 48 tuntia. Sakka suodatettiin ja liuotettiin dimetyyliformamidin ja muurahaishapon seokseen ja liuos laimennettiin jäävedel-lä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi.
24 77869
Kun kiteytettiin metanolista, saatiin 2,4 g 6-bromi-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/-pyrimidiini-2-karboksyylihappoa, sp. 281-185°C.
Esimerkki 6 7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyli“] -5-okso-5H-tiatsolo-[3,2-a^-pyrimidiini-2-karboksyylihappo 2-amino-tiatsolo-5-karboksyylihapon metyyliesteri (5 g) saatettiin reagoimaan etyyli-4-kloori-asetoase-taatin (10,6 g) kanssa polyfosforihapossa (25 g) sekoittamalla 4 tuntia 100°C:ssa. Seos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 35% natriumhydroksi-dilla ja sakka uutettiin etyyliasetaatilla ja puhdistettiin Si02~pylväässä käyttämällä eluenttina n-heksaanin ja etyyliasetaatin seosta. Kun kiteytettiin isopropyyli-eetteristä, saatiin 7-kloorimetyyli-5-okso-5H-tiatsolo-/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri, sp.
139-141°C (2,75 g), joka saatettiin reagoimaan trifenyyli-fosfiinin (3,15 g) kanssa asetonitriilissä (100 ml) sekoittamalla 16 tuntia palautuslämpötilassa. Seos jäähdytettiin ja sakka suodatettiin ja pestiin asetonitriilil-lä, jolloin saatiin (2-karbometoksi-5-okso-5H-tiatsolo-/3,2-a/pyrimidin-7-yyli)-metyyli-trifenyyli-fosfonium-kloridi, sp. 180 - 181°C haj. (3,35 g), joka lisättiin sekoituksen alaisena suspensioon, jossa oli 75 % natrium-hydroksidia (0,3 g) dimetyylisulfoksidin (60 ml) ja di-kloorietaanin (40 ml) seoksessa, ja tämä saatettiin reagoimaan 3-pyridiinikarboksialdehydin (1,4 g) kanssa huoneenlämpötilassa 20 tunnin ajan. Sitten liuos laimennettiin jäävedellä ja epäpuhdas sakka uutettiin dikloo-rietaanilla ja orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kun epäpuhdas jäännös kiteytettiin isopropyylialkoholista, saatiin 7-trans-/2-(3- 778 6 9 pyridyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidii-ni-2-karboksyylihapon metyyliesteri (1,3 g), joka hydrolysoitiin käsittelemällä 37% suolahpon ja etikkahapon seoksella (1:1) (50 ml) palautuslämpötilassa 40 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 37% natriumhydroksidilla ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi. Kun kiteytettiin CHClj-etanoliseoksesta, saatiin 0,87 g 7-trans-/2-(3-py-ridyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini- 2-karboksyylihappo, sp. 264-267°C.
NMR (CDCl3-CF3COOD) δ ppm: 6,95 (s) (1H, C-6 protoni), 7,53 (d) (1H, β-etenyyliprotoni), 8,02 (d) (1H, a-ete-nyyliprotoni), 8,20 (dd) (1H, C-5 pyridyyliprotoni), 8,60-9,03 (m) (2H, C-4 ja C-6 pyridyyliprotonit), 8,90 (s) (1H, C-3 protoni), 9,11 (leveä s) (1H, C-2 pyridyyli-; protoni), JHaHg= 16 «2.
Esimerkki 7 6-etyyli-3-metyy1i-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo-[3f2-a] -pyrimidi ini-2-karboksyy1ihappo 2-eunino-4-metyyli-tiatsoli-5-karboksyylihapon etyy-liesteri (10 g) saatettiin reagoimaan 2-etyyli-asetoase-taatin (17 g) kanssa polyfosforihapossa (50 g) sekoittamalla 4 tuntia 100°C:ssa. Seos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 35 % natriumhydroksidilla ja sakka suodatettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 6-etyyli- 3,7-dimetyyii-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-kar-boksyylihapon etyyliesteri, sp. 122 - 124°C (9,9 g), joka saatettiin reagoimaan N-bromimeripihkahappoimidin (13,75 g) kanssa bentseenissä (260 ml) 11 tunnin ajan palautus-lämpötilassa.
26 77869
Liuos jäähdytettiin ja laimennettiin etyyliasetaa-tiliä ja ravisteltiin 5 %:sen NaHCO^”liuoksen kanssa ja sen jälkeen veden kanssa neutraaliksi. Kun seos haihdutettiin vakuumissa kuiviin ja jäännös kiteytettiin iso-propyylieetteristä/ saatiin 7-bromimetyyli-6-etyyli-3-metyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karbok-syylihapon etyyliesteri, sp. 146-148°C (6,7 g), joka saatettiin reagoimaan trifenyylifosfiinin (5,4 g) kanssa bentseenissä (160 ml) sekoittamalla palautuslämpöti-lassa 5 tuntia.
Seos jäähdytettiin ja sakka suodatettiin ja pestiin bentseenillä, jolloin saatiin (2-karbetoksi-6-etyyli-3-metyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-7-yyli)-metyyli-trifenyylifosfoniumbromidi, sp. 152°C (9,7 g), joka liuotettiin dikloorietaaniin (80 ml) ja käsiteltiin tipoittain n-butyylilitiumin 1,6 M heksaaniliuoksella (10,6 ml) -15°C:ssa. Lisättiin tipoittain liuos, jossa oli bentsaldehydiä (2,47 g) dikloorietaanissa (10 ml).. samalla sekoittaen ja pitämällä lämpötila -15°C: ssa; sitten reaktioseosta sekoitettiin ensin 3 tuntia -10°C:ssa ja sen jälkeen 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Lopuksi reaktioseos neutraloitiin NaHjPO^rllä ja laimennettiin jäävedellä ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin CHjC^-metanoli-seoksesta, jolloin saatiin 6-etyyli-3-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimi-diini-2-karboksyylihapon etyyliesteri, sp. 175-176°C (4 g), joka hydrolysoitiin käsittelemällä kaliumhydrok-sidin 1% metanoliliuoksella (67 ml) palautuslämpötilas-sa 30 minuuttia. Seos jäähdytettiin ja saostunut kalium-suola otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin sen jälkeen kuumaan muurahaishappoon. Kun laimennettiin jäävedellä, saatiin sakka, joka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi ja kloroformilla pesemällä saatiin puhdas 6-etyyli-3-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)- 5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo (3,1 g), sp. 257-260°C.
27
Esimerkki 8 77869 6-kloori-3-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo-]j3.2-^,-pyrimidi ini-2-karboksyyl ihappo 2-amino-4-metyyli-tiatsoli-5-karboksyylihapon etyyli-ej»teri (1,5 g) saatettiin reagoimaan etyyli-2-kloori- asetoasetaatin (2,65 g) kanssa polyfosforihapossa (20 g) sekoittamalla 3 tuntia 100°C:ssa.
Seos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 30% natriumhydroksidilla ja sakka uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin Si02~ pylväässä käyttämällä eluenttina heksaani-etyyliase-taattiseosta (70:30), ja kun kiteytettiin heksaanista, saatiin 6-kloori-3,7-dimetyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/-pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri, sp. 140-141°C (1,52 g) joka saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (1,2 g) kanssa tert.-butanolissa (30 ml) kalium-tert.-butylaatin (1,8 g) läsnäollessa sekoittamalla 3 tuntia 25°C:ssa.
Sitten reaktioseos laimennettiin jäävedellä, jossa oli ylimäärä Nal^PO^ ja sakka uutettiin kloroformilla ja orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Kun kiteytettiin metanolista, saatiin 0,6 g 6-kloori-3-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo-/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappoa, sp. 248-250°C.
Seuraava yhdiste saatiin vastaavalla tavalla:
6-kloori-3-fenyyli-7-tranS' (2-fenyyli-etenyyli) -5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo; sp. 199-202°C
28
Esimerkki 9 77869 7-trans - ( 2-fenyy 1 i-etenyy 1 i )-5-okso-5H-tiatsolo(j3,2-a£]-py-rimidiini-2-karboksyylihappo 7-kloorimetyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrirai-diini-2-karboksyylihapon metyyliesteri (12,8 g) , joka oli valmistettu esimerkin 6 mukaisesti, liuotettiin di-metyyliformamidiin ja saatettiin reagoimaan vedettömän kaliumasetaatin (10 g) kanssa seköittamalla 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos laimennettiin jäävedellä, sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 7-asetoksimetyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini- 2-karboksyylihapon metyyliesteri (12,7 g), joka hydrolysoitiin käsittelemällä 37% suolahapolla (20 ml) diok-saanissa (100 ml) sekoittamalla huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos laimennettiin asetonilla ja sakka suodatettiin ja käsiteltiin sen jälkeen Na2HP04:n vesi-liuoksella ja suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi, jolloin saatiin 7-hydroksimetyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyli-esteri (7,1 g), joka saatettiin reagoimaan disyklohek-syylikarbodi-imidin (14,01 g) kanssa bentseenin (90 ml) ja dimetyylisulfoksidin (40 ml) seoksessa trifluori-etikkahapon (1 ml) ja pyridiinin (1,71 ml) läsnäollessa sekoittamalla huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Seos käsiteltiin oksaalihappcbihydraatilla (3,1 g) huoneenlämpö-tilassa, disykloheksyyliureasakka suodatettiin pois ja orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin Si02-pylväässä käyttämällä elu-enttina kloroformi-metanoliseosta (95:5). Näin saatu 7-formyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri (2,7 g) saatettiin reagoimaan trifenyylifosfoniumbentsyylikloridin (2,94 g) kanssa käsittelemällä 50 %:sella NaH:lla (0,43 g) dimetyylisulfoksidin (10 ml) ja dikloorietaanin (6 ml) seoksessa huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jäänös laimennettiin jäävedellä ja sakka 7 7 8 6 9 29 suodatettiin ja pestiin vedellä ja kun se kitetytettiin isopropyylialkoholista, saatiin 1,9 g 7-trans-(2-fenyy-li-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteriä, sp. 183-185°C, joka hydrolysoitiin käsittelemällä kaliumhydroksidin 0,5 % liuoksella, joka oli tehty 95%:seen etanoliin, (80 ml) palautuslämpötilassa 1 tunti. Sakka suodatettiin ja liuotettiin dimetyyliformamidi-muurahaishappoliuokseen ja sen jälkeen liuos laimennettiin jäävedellä. Sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi, ja kun kiteytettiin CH^Cl^-isopropyylialkoholiseoksesta, saatiin 1,3 g 7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappoa, sp. 246-248°C.
NMR (CF3COOD-CDCl3) δ ppm: 6,84 (s) (1H, C-6 pro toni), 7,12 (d) (1H, β-etenyyliprotoni), 7,45-7,74 (m) (5H, fenyyliprotonit), 7,85 (d) (1H, a-etenyyli-protoni) , 8,97 (s) (1H, 03 protoni), J Ho(Hgs 16Hz.
Esimerkki 10 6-etyyli-7-trans-(2-fenyy1i-etenyyli)-5-okso-5H-tiat-solo[>,2-al-pyrimidiini-2-karboksyylihappon metyyliesteri 6-etyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo (5,2 g) saatettiin reagoimaan tionyylikloridin (3 ml) kanssa dioksaanissa (60 ml) palautusläftpötilassa 3 tunnin ajan ja sen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös saatettiin reagoimaan ylimäärän kanssa metano-lia 30 minuutin ajan 50°C:ssa ja jäännös laimennettiin jäävedellä. Sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kun kiteytettiin Cl^C^-isopropyylieetteriseoksesta, saatiin 4,1 g 6-etyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteriä, sp. 214-215°C.
30
Esimerkki 11 77869 7-trans- [2( 3-pyridyyli ) etenyy li]-5-okso-5H-tiatsolo Q, 2-ä\-pyri midi ini-2-karboksyylihappon etyyliesteri 7-trans-/2-(3-pyridyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo (1,9 g) saatettiin reagoimaan etyylijodidin (3 g ) ja vedettömän KjCO^sn (1,75 g) kanssa sekoittamalla 6 tuntia 60°C:ssa. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin jäävedellä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1 g 7-trans-/2-(3-pyridyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/-pyrimidiini-2-karboksyylihapon etyyliesteriä, sp.
193-194°C.
Esimerkki 12 6-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatso- ioD.2-d-pyrimidiini-2-karboksyylihappon 2-(dietyyliami- na)etyyliesteri 6-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo (1,1 g) saatettiin reagoimaan tionyylikloridin (0,8 ml) kanssa dioksaanissa (30 ml) 3 tunnin ajan palautuslämpötilassa ja sen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä.
Jäännös liuotettiin dioksaaniin (30 ml) ja saatettiin reagoimaan 2-(dietyyliamino)-etanolin (1,13 g) kanssa huoneenlämpötilassa 20 tunnin ajan. Seos laimennettiin vedellä ja sakka suodatettiin pois, liuotettiin asetoniin (40 ml) ja käsiteltiin stökiometrisellä määrällä suolahappoa eetterissä, sakka, joka oli 6-metyyli-7-trans- -(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidiini--2-karboksyylihapon 2-(dietyyliamino)-etyyliesterihydroklo-ridia, sp. > 200°C (hajoaa), suodatettiin pois, pestiin etyyliasetaatilla ja liuotettiin veteen.
i 31 77869
Liuos tehtiin alkaliseksl K2C03:lla, sakka suodatettiin ja kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 0,5 g 6-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H- tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon 2-(di-etyyliamino)-etyyliesteiiä, NMR (CDC13-CF3C0CD) δ ppm: 1,42 (s) (6H, -N(CH2CH3)2), 2,40 (s) (3H, -CH3), 3,40 (q) (4H, -N(CH2CH3)2) , 3,67 (m) (2H, -OCH2CH2NC ) , 4,48 (m) 2H, -OCH2CH2NC:), 7,17 (d) (1H, 0-etenyyliprotoni), 7,50 (m) (6H, α-etenyyliprotoni ja fenyyliprotonit), 8,90 (s) (1H, 03 protoni).
Seuraava yhdiste saatiin vastaavalla tavalla: 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatso-lo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon 2-(dietyyliamino) etyyliesteri, sp. 152-155°C. .
Esimerkki 13 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiat-solo[3,2-aQ-pyrimidiini-2-N-(2-pyridyyli)-karboksiamidi 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyli-esteri, joka oli valmistettu esimerkin io mukaisesti, (1,1 g) saatettiin reagoimaan 2-amino-pyridiinin (0,85 g) kanssa polyfosforihapossa (25 g) sekoittamalla 48 tuntia 120°C:ssa. Seos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 35% natriumhydroksidilla ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja puhdistettiin Si02~pylväässä käyttämällä eluenttina kloroformia ja sen jälkeen kiteytettiin CH2Cl2-metanoliseok-sesta, jolloin saatiin 0,4 g 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli) -5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-N-(2-pyridyyli)-karboksiamidia, sp. 305 - 308°C.
NMR (CDCl3-CF3COOD) 6 ppm: 7,30 - 8,30 (m) (11 H, ete-nyyliprotonit, pyridyyliprotonit ja fenyyliprotonit), 9,15 (s) (1H, 03 protoni).
Esimerkki 14 32 77869 6-kloori-2-morfolinokarbonyyli-7-trans-(2-fenyy1i-etenyy1i)-5H-t iät solo £3,2-aJ -pyr imi di ini-2-5-oni 6-kloori-2-kloorikarbonyyli-7-trans-(2-fenyyli-ete-nyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini (2,4 g), joka oli valmistettu esimerkin 12 mukaisesti, saatettiin reagoimaan morfoliinin (2 g) kanssa dioksaanissa (60 ml) huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin KjCO^n vesiliuoksella ja uutettiin etyylieetterillä ja orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin CH2Cl2-etyylialkoholiseoksesta, jolloin saatiin 1,7 g 6-kloori-2-morfolinokarbonyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-5-onia, sp. 293-295°C.
Seuraava yhdiste saatiin vastaavalla tavalla: 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiat-solo/3,2-a/pyrimidiini-2-N-(lH-tetratsol-5-yyli)-kar-boksiamidi, sp. 285-295°C (haj.)
Esimerkki 15 6-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiat-solo £3,2-a3~pyrimidi ini-2-karboksyylihappo 6,7-dimetyyli-5-okso-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo (2,65 g) saatettiin reagoimaan bents-aldehydin (1,75 g) kanssa metanolissa (60 ml) nat-riummetylaatin (2,7 g) läsnäollessa sekoittamalla pa-lautuslämpötilassa 96 tuntia.
Seos jäähdytettiin ja väkevöitiin tyhjössä ja sakka suodatettiin ja liuotettiin dimetyyliformamidin ja muurahaishapon seokseen. Liuos laimennettiin jääve-dellä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 1,8 g 6-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiin i-2-karboksyylihappoa, sp. 257-259°C.
Esimerkki 16 33 77869 6-kloori-7-trans-(2-fenyy1i-etenyyli)-5-okso-5H-tiat- solo [J3,2-a^ - pyrimidiini-2-karboksyy 1 ihappon 2—morfolinoetyy- liesteri 6-kloori-2-kloorikarbonyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini (3,5 g), joka oli valmistettu esimerkin 12 mukaisesti, saatettiin reagoimaan N-(2-hydroksi-etyyli)-morfoliinin (4,3 g) kanssa dioksaanissa (200 ml) huoneenlämpötilassa 18 tunnin ajan.
Liuos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös käsiteltiin NaHCO^sn vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin CH2C12-isopropyylieetteriseoksesta, jolloin saatiin 2,7 g 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli) -5-ok'so-5H-tiatso-lo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon 2-morfolino-etyyliesteriä, sp. 177-182°C, NMR (CDC13) δ ppm: 2,57 (m) (4H, C-3 ja C-5 morfolinyyliprotonit), 2,74 (2H, -COOCH2CH2NO , 3,71 (m) (4H, C-2 ja C-6 morfo-linyyliprotonit), 4,48 (t) (2H, -COOCHjCHjN <), 7,3 - 7,7 (m) (6H, β-etenyyliprotoni ja fenyyliprotonit), 7,91 (d) (1H, α-etenyyliprotoni), 8,44 (s) (1H, C-3 protoni).
Seuraava yhdiste saatiin vastaavalla tavalla:
6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiat-solo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon (3-pyridyy-li)-metyyliesteri, sp. 221-223°C
Esimerkki 17 7 7 8 6 9 34 6-kloori-7-trans-Q2-( 4-a mi no-f enyy li )-etyleeni]-5-okso-5H-tiat-solo[3,2-ir]-pyrimidiini-2-karboksyylihappo 6-kloori-7-trans-/2-(4-nitro-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri (3,82 g) saatettiin reagoimaan SnC^-21^0 (25 g) kanssa 37% suolahapon (15 ml) ja etikkahapon (45 ml) seoksessa sekoittamalla 2 tuntia 60°C:ssa.
Seos jäähdytettiin ja sakka suodatettiin ja pestiin etikkahapolla ja sen jälkeen suspendoitiin sekoittamalla NaHC03:n 2,5% vesiliuokseen ja tuote suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi, jolloin saatiin 6-kloori-7-trans-/2-(4-aminofenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri (2,54 g), joka käsiteltiin sekoittamalla kaliumhydroksidin 1% liuoksella, joka oli tehty 95% etanoliin, (90 ml) palautuslämpötilassa 6 tunnin ajan.
Seos jäähdytettiin ja saostunut natriumsuola suodatettiin talteen ja pestiin metanolilla. Sitten tuote kiteytettiin muurahaishapon ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 1,72 g 6-kloori-7-trans-/2-(4-amlno-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappoa, sp. 305-315°C (haj.).
Esimerkki 18 g_kloori-7-trans-(2-fenyy1i-etenyy1i)-5-okso-5H-tiat-solo[3,2-ai-pyrimidiini-2-karboksyylihappon natriumsuola 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo (3 g) liuotettiin stökianetrisenä määränä 4N natriumhydroksi-diliuokseen kuumentamalla 80°C:ssa. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin asetonilla (100 ml) ja sakka suodatettiin ja pestiin asetonilla, jolloin saatiin 2,85 g 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon natriumsuolaa, sp. >300°C.
Claims (4)
1. Menetelmä antiallergisen vaikutuksen omaavien yleisen kaavan (I) mukaisten substituoitujen karboksi-tiatsolo-[3,2-a]pyrimidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi tt r ,o jossa kaavassa R on hydroksi: C1-C4-alkoksi, joka on substituoimaton tai substituoitu -'di (C^-C^-alkyyli)amino-, morfolino- tai pyri-dyyliryhmällä, pyridyyliamino-, tetratsolyyliamino- tai morfolinoryhmä; on vety, C1-C4-alkyyli tai fenyyli; R2 on vety, Cj-C^-alkyyli tai halogeeni; ja R^ on substituoimaton pyridyyli- tai tienyyliryhmä tai fenyylirengas, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jona voi olla C^-C^-alkyyli, C1-C4~alkoksi, halogeeni, nitro tai amino, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen yhdiste <η> 3 jossa R# R^ ja R^ ovat edellämääriteltyjä, tai sen suola# saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa R3-CHO (III) 36 77869 jossa on edellämääritelty; tai b) kaavan (IV) mukainen yhdiste «c'VvSh £ 2 3 jossa R, R^ ja R2 ovat edellämääriteltyjär Q on fenyyli ja ^ on hapon anioni, saatetaan reagoimaan edelläolevan kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa; tai c) kaavan (V) mukainen yhdiste RiXIjC <v» jossa R, R^ ja R^ ovat edellämääriteltyjär saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa r3-ch2- P (Q)3 y' 1 (VI) jossa Q, R3 ja Y^~* ovat edellämääriteltyjä; ja haluttaessa esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on hydroksi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on C^-C^-alkoksi, joka on substituoimaton tai substituoitu edellä esitetyn mukaisesti; ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on i 37 77869 hydroksi tai C1-C4-alkoksi, amiiniksi niin, että tuloksena on kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on morfolino, pyri-dyyliamino tai tetratsolyyliamino; ja/tai haluttaessa hydrolysoidaan kaavan (I) mukainen karboksyyliesteri, jolloin saadaan vastaava vapaa karboksyylihappo; ja/tai haluttaessa pelkistetään kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä, jossa R^ on nitroryhmällä substituoitu fenyylirengas, mainittu nitroryh-mä, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa ko. substituenttina on amino; ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen karboksyylihappo suolakseen emäksen avulla tai kaavan (I) mukainen emäksinen esteri suolakseen epäorgaanisen hapon avulla; ja/tai haluttaessa vapautetaan kaavan (I) mukainen yhdiste suolastaan; ja/tai haluttaessa jaetaan isomeeriseos yksittäisiksi isomeereiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan 6-metyyli-7-trans- -[2-(2,5-dimetyyli-fenyyli)-etenyyliJ -5-okso-5H-tiat-solo[3,2-a] pyrimidi ini-2-karboksyylihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan 6-klori-7-trans-(2- fenyyli-etenyyli)5-okso-5H-tiatsolo^3,2-a]pyrimidiini-2--karboksyylihappo. 38 7 7 8 6 9
1. Förfarande för fraaställning av substituerade karboxi-tiazolo-|3,2-a|pyrimidinderivat aed en antiallergisk verkan enligt den generella formeln (I) och dess farmaceutiskt acceptabla salter R ~~ / t ) il I j[ ( } CH-CT-Rj ' i vilken forael R avser hydroxi ( C^-C4-alkoxi, soa är osubsti-tuerad eller substltuerad aed en di(Ci-C4-alkyl)aaino-, aorfolino- eller pyridylgrupp, en pyridylaaino-, tetrazolyl-aaino- eller aorfolinogrupp; Rl avser väte, en Ci-C4-alkyl eller fenyl; R2 avser väte, en Ci-C4-alkyl eller halogen; R3 är en osubstituerad pyridyl- eller tienylgrupp eller en fenylring, soa är osubstituerad eller substituerad aed en eller tvä substituenter, vilka kan utgöras av Ci-C4~alkyl, Ci~C4-alkoxi(halogen, nitro eller aaino, känne-t e c k n a t därav, att a) en förening enligt foraeln (II) där R, R} och R2 är definierade ovan, eller dess sait, bringas att reagera aed en aldehyd enligt foraeln (III) 39 7 7869 R3-CHO (111) där R3 är definierad ovan; eller b) en förening enligt formeln (IV) Rl's_V< ' (IV) XXX <-» roc^Yx*ch2-fo där R, Rj och R2 är definierade ovan, Q är fenyl och γ(~) är en syra-anjon, bringas att reagera aed aldehyden enligt ovanstäende forme1 (III); eller c) en förening enligt foraeln (V) j ZX&L där R, Ri och R2 är definierade ovan, bringas att reagera aed en förening enligt formeln (VI) ( + ) R3-CH2-P (Q>3 Y(_) (VI) där Q, R3 och γ(_) är definierade ovan; och dä sä önskas förestras föreningen enligt formeln (I), där R avser hydroxifvarvid erhälles en förening enligt formeln (I) där R är Ci-C4-alkoXi(som är osubstituerad eller substituerad enligt vad som ovan anförts; och/eller dä sä önskas ändras föreningen enligt formeln (I), där R avser hydroxieller Ci-C^-alkoxi , ti 11 ett amin sä, att resultatet i
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838300728A GB8300728D0 (en) | 1983-01-12 | 1983-01-12 | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| GB8300728 | 1983-01-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840088A0 FI840088A0 (fi) | 1984-01-11 |
| FI840088A FI840088A (fi) | 1984-07-13 |
| FI77869B FI77869B (fi) | 1989-01-31 |
| FI77869C true FI77869C (fi) | 1989-05-10 |
Family
ID=10536219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840088A FI77869C (fi) | 1983-01-12 | 1984-01-11 | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4558046A (fi) |
| JP (1) | JPS59130891A (fi) |
| KR (1) | KR840007420A (fi) |
| AT (1) | AT386601B (fi) |
| AU (1) | AU568527B2 (fi) |
| BE (1) | BE898641A (fi) |
| CA (1) | CA1232604A (fi) |
| CH (1) | CH660011A5 (fi) |
| CS (1) | CS27984A2 (fi) |
| DE (1) | DE3400733A1 (fi) |
| DK (1) | DK12084A (fi) |
| ES (1) | ES8505357A1 (fi) |
| FI (1) | FI77869C (fi) |
| FR (1) | FR2539131B1 (fi) |
| GB (1) | GB8300728D0 (fi) |
| GR (1) | GR81735B (fi) |
| HU (1) | HU190945B (fi) |
| IL (1) | IL70651A (fi) |
| IT (1) | IT1185050B (fi) |
| NL (1) | NL8400099A (fi) |
| NO (1) | NO840092L (fi) |
| NZ (1) | NZ206816A (fi) |
| PH (1) | PH22448A (fi) |
| PT (1) | PT77946B (fi) |
| SE (1) | SE456996B (fi) |
| SU (1) | SU1355131A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA84227B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4921854A (en) * | 1986-12-30 | 1990-05-01 | Egis Gyogyszergyar | Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds |
| US6121300A (en) | 1998-11-10 | 2000-09-19 | Wagle; Dilip R. | Reversing advanced glycosylation cross-links using heterocyclic-substituted thiazolium salts |
| AU2009220825A1 (en) * | 2008-01-11 | 2012-01-19 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Fused pyrimidine derivatives as TRPV3 modulators |
| US8119647B2 (en) * | 2008-04-23 | 2012-02-21 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3594378A (en) * | 1969-10-24 | 1971-07-20 | Ayerst Mckenna & Harrison | Thiazolopyrimidine derivatives and preparation thereof |
| US3888983A (en) * | 1970-08-14 | 1975-06-10 | Seperic | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia |
| GB1334628A (en) * | 1972-02-02 | 1973-10-24 | Seperic | Thiazolino-pyrimidinone derivatives their preparation and appli cations |
| DE2557425C2 (de) * | 1975-12-19 | 1987-03-19 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| US4041163A (en) * | 1976-03-29 | 1977-08-09 | Pfizer Inc. | N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothiazole-3-carboxamide antiallergy agents |
| US4168380A (en) * | 1978-04-21 | 1979-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
| US4223031A (en) * | 1978-05-05 | 1980-09-16 | Mead Johnson & Company | Azolopyrimidinones |
| AU527931B2 (en) * | 1979-05-08 | 1983-03-31 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted pyrido(1,2-a)pyrimidines |
| US4282360A (en) * | 1979-10-12 | 1981-08-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
| DK151811C (da) * | 1979-11-23 | 1988-06-06 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden |
| PL129612B1 (en) * | 1980-07-24 | 1984-05-31 | Rhone Poulenc Ind | Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydrothiazole/3,2-a/pirymidin-5-one |
| US4340734A (en) * | 1980-11-14 | 1982-07-20 | American Cyanamid Company | 3-(α-Substituted-benzyl)-2,3-dihydrothiazolo [3,2-a][1,3]diazacyclan-3-ol derivatives |
| US4443451A (en) * | 1981-07-15 | 1984-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
| US4325955A (en) * | 1981-03-23 | 1982-04-20 | American Cyanamid Company | Substituted 3-benzhydrylthiazolo(3,2-a)pyrimidines |
| US4347248A (en) * | 1981-03-23 | 1982-08-31 | American Cyanamid Company | 2,3-Disubstituted-thiazolo[3,2-a]pyrimidines |
| NL8202706A (nl) * | 1981-07-15 | 1983-02-01 | Erba Farmitalia | Gesubstitueerde thiazolo3,2-apyrimidinen en werkwijzen ter bereiding ervan. |
| AU553266B2 (en) * | 1982-02-04 | 1986-07-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted 1,3,4-thiadiazolo(3,2-a) pyrimidines |
-
1983
- 1983-01-12 GB GB838300728A patent/GB8300728D0/en active Pending
-
1984
- 1984-01-03 ES ES528662A patent/ES8505357A1/es not_active Expired
- 1984-01-06 HU HU8446A patent/HU190945B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-10 IL IL70651A patent/IL70651A/xx unknown
- 1984-01-10 BE BE0/212179A patent/BE898641A/fr unknown
- 1984-01-10 IT IT19085/84A patent/IT1185050B/it active
- 1984-01-11 DK DK12084A patent/DK12084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-11 US US06/569,963 patent/US4558046A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-11 NL NL8400099A patent/NL8400099A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-01-11 CH CH128/84A patent/CH660011A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 GR GR73490A patent/GR81735B/el unknown
- 1984-01-11 FI FI840088A patent/FI77869C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 SU SU843689151A patent/SU1355131A3/ru active
- 1984-01-11 PT PT77946A patent/PT77946B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 FR FR8400364A patent/FR2539131B1/fr not_active Expired
- 1984-01-11 AU AU23221/84A patent/AU568527B2/en not_active Ceased
- 1984-01-11 JP JP59002111A patent/JPS59130891A/ja active Pending
- 1984-01-11 NZ NZ206816A patent/NZ206816A/en unknown
- 1984-01-11 DE DE19843400733 patent/DE3400733A1/de not_active Ceased
- 1984-01-11 SE SE8400118A patent/SE456996B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 ZA ZA84227A patent/ZA84227B/xx unknown
- 1984-01-11 NO NO840092A patent/NO840092L/no unknown
- 1984-01-11 CA CA000445103A patent/CA1232604A/en not_active Expired
- 1984-01-12 PH PH30102A patent/PH22448A/en unknown
- 1984-01-12 KR KR1019840000109A patent/KR840007420A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-01-12 AT AT0008084A patent/AT386601B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-12 CS CS84279A patent/CS27984A2/cs unknown
-
1985
- 1985-06-21 US US06/747,436 patent/US4609660A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5155103A (en) | Methods of using new thieno-triazole-1,4-diazepino-2-carboxylic acid amides | |
| EP0091241B1 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| DK142498B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. | |
| NO166367B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-1,4-diazepiner. | |
| EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
| NO165841B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryl-3-okso-propannitril-derivater. | |
| US4695571A (en) | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents | |
| FI77869C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. | |
| NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| FI78084C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| FI71940B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verkande substituerade tiazolo /3,2-a/pyrimidiner | |
| US4539400A (en) | Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives | |
| JPH07252260A (ja) | 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| CN115611901B (zh) | 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
| GB2133789A (en) | Thiazolo[3,2-a]pyrimidines | |
| FI74471B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-aminoderivat av 3-benzyliden-pyrrolo/2,1-b/kinazoliner. | |
| JPH04244081A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体およびそれを有効成分とするアレルギー性または炎症性疾患治療剤 | |
| CA1193596A (en) | Furobenzazepines, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI63031B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(2,3-d)pyrimidin-4-oner | |
| GB2132200A (en) | Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidines and process for their preparation | |
| JPS6019912B2 (ja) | ２−アザエリスリナン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |