FI77869C - Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77869C FI77869C FI840088A FI840088A FI77869C FI 77869 C FI77869 C FI 77869C FI 840088 A FI840088 A FI 840088A FI 840088 A FI840088 A FI 840088A FI 77869 C FI77869 C FI 77869C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- thiazolo
- pyrimidine
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 3
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- -1 amino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- JOQJEWAXHQDQAG-UHFFFAOYSA-N methyl pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CC=N1 JOQJEWAXHQDQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical class CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYFMAAFCQDFHJX-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CC=N1 PYFMAAFCQDFHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KRFXTIGCRGRLPS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-[1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2SCNC2=C1 KRFXTIGCRGRLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FPADDXMEWICEIO-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine 2-phenylethanamine Chemical compound CCN1CCOCC1.NCCC1=CC=CC=C1 FPADDXMEWICEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- MEGKVGQBYGDYKP-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-3-(2-phenylethenyl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=CC1=C(SC=2N1C(C=CN=2)=O)C(=O)O MEGKVGQBYGDYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKVNHFCMWSGGQZ-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CN2C1=NC=CC2=O CKVNHFCMWSGGQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHGKSCFEQUKIO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(C)=C(C)N=C2SC=CN21 PTHGKSCFEQUKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIHXLKQYDUVAKL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(Br)=C(C)N=C2SC=CN21 PIHXLKQYDUVAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- PFWAXMIUKGDXTF-UHFFFAOYSA-N CC1=CSC2=NC(=C(C(=O)N12)Cl)C Chemical compound CC1=CSC2=NC(=C(C(=O)N12)Cl)C PFWAXMIUKGDXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- GWFQJWCHHSFAQE-UHFFFAOYSA-M [2-(2-ethoxycarbonyl-6-ethyl-3-methyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-methyl-diphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCC=1C(=O)N2C(C)=C(C(=O)OCC)SC2=NC=1C1=CC=CC=C1[P+](C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GWFQJWCHHSFAQE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AJYCNLLYQQSQRH-UHFFFAOYSA-M [2-(2-methoxycarbonyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-methyl-diphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].S1C(C(=O)OC)=CN(C(C=2)=O)C1=NC=2C1=CC=CC=C1[P+](C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AJYCNLLYQQSQRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZLLTCCAHTZPG-UHFFFAOYSA-N chloromethylbenzene;triphenylphosphane Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIZLLTCCAHTZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(C)=O RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVOQBUQYGDRGSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-ethyl-3,7-dimethyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound CC1=C(CC)C(=O)N2C(C)=C(C(=O)OCC)SC2=N1 RVOQBUQYGDRGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKWNFEQZBOJGGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(bromomethyl)-6-ethyl-3-methyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(N2C(=NC(=C(C2=O)CC)CBr)S1)C OKWNFEQZBOJGGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- ROZHDFRYFNWBHW-UHFFFAOYSA-N methyl 6,7-dimethyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN2C1=NC(C)=C(C)C2=O ROZHDFRYFNWBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOEPXETYVMIKDX-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-7-methyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN2C1=NC(C)=C(Cl)C2=O OOEPXETYVMIKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBUWSIWGZMELMH-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(acetyloxymethyl)-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN2C1=NC(COC(C)=O)=CC2=O JBUWSIWGZMELMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKBDNKUQXYNSJU-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(chloromethyl)-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN2C1=NC(CCl)=CC2=O HKBDNKUQXYNSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYMJKIHTFVNHQE-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(hydroxymethyl)-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN2C(=NC(=CC2=O)CO)S1 ZYMJKIHTFVNHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMXTVGBJVFDLR-UHFFFAOYSA-N methyl 7-formyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN2C(=NC(=CC2=O)C=O)S1 CWMXTVGBJVFDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGDLQPRAMMDEPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;formic acid Chemical compound OC=O.CN(C)C=O KGDLQPRAMMDEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
77869
MENETELMÄ ANTIALLERGISEN VAIKUTUKSEN OMAAVIEN SUBSTITOOITOJEN KARBOKSITIATSOLO/3,2-a/PYRIMIDIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV SUBSTITUERADE KAR-BOXITIAZOLO/3,2-a/-PYRIMIDINDERIVAT MED EN ANTIALLERGISK VERKAN
Keksintö koskee menetelmää uusien antiallergisen vaikutuksen omaavien karboksitiatsolo/3,2-a/pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi .
Keksintö tarjoaa yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä J *2
Ri1—\Ύ (l ROC Λ CH-CH-Rj jossa kaavassa R on hydrokei, C^-C^-alkoksi, joka on substituoimaton tai substituoitu di (C1~C4-alkyyli)amino-, morfolino- tai pyri-dyy1iryhmällä, pyridyyliamino-, tetratsolyy1iamino- tai aor· folinoryhmä;
Rj^ on vety, Cj-C^-alkyy1i tai fenyyli; R2 on vety, Cj-t^-alkyyii tai halogeeni; ja R on substituoimaton pyridyyli- tai tienyyliryhmä tai fenyy- lirengas, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituenti1la, jona voi olla C, -C -alkyy1i , 1 4 C,-C -alkoksi, halogeeni, nitro tai amino.
1 4
Keksintö kattaa myös näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat sekä kaikki mahdolliset isomeerit (esim. cis- tai trans-isomeerit tai optiset isomeerit) ja näiden seokset. Ryhmä -CH^CH-R^ on mielellään trans-konfiguraatiossa .
2 77869
Alkyyli-ja alkoksiryhmät voivat olla haaraketjuisia tai suo-raketjuisia.
Kun R on substituoimaton C^-C^-alkoksi, se on mielellään (netoksi, etoksi, iso-propoksi tai n-butoksi.
Kun R^ on C -C4~alkyyli, on se mielellään metyyli.
Kun R2 on C^-C^-alkyy1i, se on mielellään metyyli tai etyyli.
Kun R2 on halogeeniatomi, se on mielellään kloori tai bromi.
Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat joko epäorgaanisten emästen, kuten natriumin, kaliumin, kalsiumin tai alumiinin hydroksidien kanssa muodostuneet tai orgaanisten emästen, kuten lysiinin, tri-etyyliamiinin, trietanoliamiinin, dibentsyyliamiinin, metyylibentsyyliamiinin, di(2-etyyliheksyyli)amiinin, piperidiinin, N-etyylipiperidiinin, N,N-dietyyliamino-etyyliamiinin, N-etyylimorfoliini-β -fenetyyliamiinin, N-bentsyyli- B-fenetyyliamiinin, N-bentsyyli-N,N-dimetyyli-amiinin ja muiden hyväksyttävien orgaanisten amiinien kanssa muodostuneet suolat, sekä epäorgaanisten happojen, esim. suolahapon, bromivetyhapon tai rikkihapon^kanssa muodostuneet suolat tai orgaanisten happojen, kuten sitruunahapon, viinihapon, omenahapon, hydroksimeripihkahapon, fumaariha-pon, metaanisulfonihapon tai etaanisulfonihapon kanssa muodostuneet suolat. Edullisia suoloja ovat natrium- ja kaliumsuolat sekä emäksisten esterien, esim. dietyyli-aminoetyyli- ja dimetyyliaminoetyyliesterien hydroklo-ridit.
3 77869
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa a) saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste <·" jossa R, ja R2 ovat edellä määriteltyjä, tai sen suola reagoimaan kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa
R, -CHO
J (III) jossa R^ on edellä määritelty; tai b) saattamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste "’-T'tjlJ M av, jossa R, R1 ja R, ovat edellä määriteltyjä, Q on • Δ i-\ fenyyli ja Y on hapon anioni, reagoimaan edellä mää ritellyn kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa; tai c) saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste jossa R, R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa 4 R3-cH2i^io)3 'f'*1 <VI> 77869 jossa Q, ja Y^ ovat edellä määriteltyjä; ja haluttaessa esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste,
Jossa R on hydroksi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on C1-C4-alkoksi, joka on substituoimaton tai substituoitu edellä esitetyn mukaisesti; Ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on hydroksi tai C^-C^-alkoksi, amiiniksi niin, että tuloksena on kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on morfolino, pyri-dyyliamino tai tetratsolyyliamino; Ja/tai haluttaessa hydrolysoidaan kaavan (I) mukainen karboksyyliesteri, Jolloin saadaan vastaava vapaa karboksyylihappo; ja/tai haluttaessa pelkistetään kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä. Jossa R^ on nitroryhmällä substituoitu fenyylirengas, mainittu nitroryh-mä, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste,
Jossa ko. substituenttina on amino; Ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen karboksyylihappo suolakseen emäksen avulla tai kaavan (I) mukainen emäksinen esteri suolakseen epäorgaanisen hapon avulla; ja/tai haluttaessa vapautetaan kaavan (I) mukainen yhdiste suolastaan; ja/tai haluttaessa jaetaan isomeeriseos yksittäisiksi isomeereiksi.
Kaavojen (IV) ja (VI) mukaiseten yhdisteiden sisältämä hapon anioni Y^ ^ voi olla esim. halogeenihapon anioni, mielellään kloorivetyhapon tai bromivetyhapon anioni.
Edullisia kaavan (II) mukaisen yhdisteen suoloja ovat : esim. epäorgaanisten emästen, kuten natriumin, kaliumin ja kalsiumin suolat sekä epäorgaanisen hapon, kuten kloorivetyhapon, bormivetyhapon ja rikkihapon kanssa muodostuneet suolat.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen suolan reaktio kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa on edullista suorittaa emäksisen kondensointiaineen, kuten natriumetok-sidin, natriummetoksidin, natriumhydridin, natriumamidin tai kalium-tert,-butoksidin läsnäollessa liuottimessa, joksi voidaan valita esim. metanoli, etanoli, tert.-bu-tanoli, dioksaani, DMSO (dimetyylisulfoksidi) tai joku 5 77869 näiden seos, lämpötilassa joka on mielellään alueella n.
0-120° C.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen aldehydin välinen reaktio sekä kaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (VI) mukaisen yhdisteen tai kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa esim. käsittelemällä emäksellä, kuten dimetyylisulfinyylikarbanionilla tai natriummetoksidilla tai natriumhydridillä tai kalium-tert.-butoksidilla tai alkyylilitium- tai aryylilitiumyhdisteellä, mielellään metyylilitiumilla tai butyylilitiumilla tai fe-nyylilitiumilla, orgaanisessa liuottimessa kuten dikloori-metaanissa, dikloorietaanissa, bentseenissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetyyli-formamidissa, dimetyyliasetamidissa tai jossakin näiden seoksessa lämpötilassa, joka on alueella n. 0- n. 100° C.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan, kuten edellä on mainittu, muuntaa toiseksi kaavan TI) mukaiseksi yhdisteeksi tunnetuilla menetelmillä; esim. fenyyliryhmän vapaat hydroksiryhmät voidaan eetteröidä suorittamalla reaktio sopivan alkyylihalogenidin kanssa emäksen, kuten NajCO^, K2C03' NaNHj, natriummetoksidin tai natrium- etoksidin läsnäollessa liuottimessa, joksi voidaan valita esim. metanoli, etanoli, dioksaani, asetoni, dimetyyliform-amidi, heksametyylifosforotriamidi, tetrahydrofuraani tai joku näiden seos, lämpötilassa joka on alueella n. 0- n.
150° C.
Lisäksi eetteröidyt hydroksiryhmät voidaan muuntaa vapaiksi hydroksiryhmiksi esim. käsittelemällä pyridiini-hydrokloridilla tai vahvalla hapolla, kuten HC1, HBr tai HI tai Lewis-hapolla kuten AlCl^ tai BBr^.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa ryhmä -COR on esteröity karboksiryhmä, voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa ryhmä -COR on karboksi, suorittamalla hydrolyysi, esim. emäksinen hydrolyysi, käyttämällä esim. natrium- tai kaliumhydroksidia liuottimessa, 6 77869 kuten vedessä tai aleirmassa alifaattisessa alkoholissa ja toimimalla lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja n. 150° C lämpötilan välillä; sama reaktio voidaan myös suorittaa esim. käsittelemällä litiumbromidilla dimetyyliformamidissa yli 50° C lämpötilassa tai käsittelemällä kloorivetyhapolla tai bromivetyhapolla tai jodivetyhapolla tai rikkihapolla etikkahapossa yli 50° C lämpötilassa.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa ryhmä -COR on karboksi, voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa ryhmä -COR on esteröity karboksiryhmä, esim. karbalkoksiryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu /R4 pyridyyliryhmällä tai ryhmällä -N^ , jossa R. ja R_ R5 ovat C- C4~ai kyy1iryhmiä tai muodostavat yhteisen typpiatominsa kanssa morfolinorenkaan f käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, esim. saattamalla hapon alkalisuola reagoimaan sopivan alkyylihalogenidin kanssa inertissä liuottimessa, kuten asetonissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa tai heksa-metyylifosforotriamidissa, lämpötila-alueella 0- n. 100° C.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa -COR on karboksiryhmä, esteröinti suorittaa siten, että karboksyylihappo muunnetaan vastaavaksi halogeenikar-bonyyliryhmäksi, mielellään kloorikarbonyyliksi, suorittamalla reaktio esim. halutun halogenidin, kuten oksalyy-likloridin, tionyylikloridin, PC13, PCl^ tai P0C13, kanssa joko ilman liuotinta tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, dikloorietaanissa, metyleenikloridissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on välillä noin 0 - noin 120°C; ja sen jälkeen saattamalla näin saatu halogeenikarbonyylijohdannainen reagoimaan sopivan, kaavan R'-OH mukaisen alkoholin kanssa, jossa R' on C^-C4-alkyyli, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu ^R4 pyridyyliryhmällä tai ryhmällä -N^ R , jossa R4 ja R,. ovat edellämääriteltyjä, inertissä liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, dikloori- i 7 7 7869 etaanissa, metyleenikloridissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on välillä noin 0 - noin 120°C, mielellään emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin, läsnäollessa.
Lisäksi esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -COR on vapaa karboksiryhmä, voidaan muuntaa kaavan /R4 (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa -COR on ryhmä -C0N\o K5 /R4 tai ryhmä -CONH-iCHj^-Nχ ^ , jossa m, R^ ja R^ ovat edellämääriteltyjä, siten, että esimerkiksi muunnetaan karboksyylihappo vastaavaksi halogeenikarbonyylijohdannaiseksi käyttämällä esimerkiksi jotakin edelläkuvatuista menetelmistä ja sen jälkeen saatetaan halogeenikarbonyyli- . Rj _ johdannainen reagoimaan kaavan HN\ _ .
Kp Cel HaN" ILfl» /_.*N \ 3 z z m N _ R5 kanssa vastaavasti, joissa m, R^ ja ovat edellämääriteltyjä, inertissä liuottimessa, kuten bentseenissä, to-lueenissa, ksyleenissä,dioksaanissa, dikloorietaanissa, metyleenikloridissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa noin 0 - noin 120°C mielellään emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin, läsnäollessa.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -COR on ryhmä -CONH-(CHj)η~*·η· jossa n on nolla ja R^ on heterosyklinen rengas f valmistaa saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -COR on vapaa karboksiryhmä tai Cj-C^-karbalkoksiryhmä, reagoimaan kaavan H2N-R7 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^ on edellämääritelty, esimerkiksi polyfosforihapon läsnäollessa lämpötila-alueella noin 80 - noin 160°C ilman liuotinta tai inertin orgaanisen liuottimen, kuten dimetyyliformamidin tai dimetyyli-asetamidin, läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen fenyylirenkaan substi-tuenttina oleva nitroryhmä voidaan muuntaa aminoryhmäksi käsittelemällä esimerkiksi tina(2)kloridilla väkevässä suolahapossa käyttämällä tarvittaessa orgaanista apuliuo- 8 77869 tinta, kuten etikkahappoa, dioksaania tai tetrahydrofuraania, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 100°C välillä.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen fenyylirenkaassa subs-tituenttina oleva hydroksi- tai aminoryhmä voidaan muuntaa vastaavasti C2-C^-alkanoyylioksi- tai Cj-C^-alkanoyyli-aminoryhmäksi käyttämällä tunnettuja menetelmiä, jotka ovat tavallisia orgaanisessa kemiassa.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen mahdollinen suolanmuo-dostus sekä suolan muuntaminen vapaaksi yhdisteeksi ja isomeeriseoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä.
Esimerkiksi optisten isomeerien seoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa muodostamalla suola optisesti aktiivisen emäksen kanssa ja sen jälkeen suorittamalla fraktionaalinen kiteytys.
Näin ollen geometristen isomeerien seoksen erottaminen voidaan suorittaa esimerkiksi fraktionaalisella kiteytyksellä.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste
RlYjl (VIII,
ROC
2 jossa R1 ja R2 ovat edellämääriteltyjä, tai sen suola reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa
Rl3°oc-CH-R2 (IX)
Ah3
•V
9 77869 jossa R2 on edellämääritelty ja on vety tai C^-Cg-alkyyli.
Edullisia kaavan (VIII) mukaisten yhdisteiden suoloja ovat esimerkiksi epäorgaanisen hapon, kuten suolahapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon, fosforihapon tai rikkihapon, kanssa muodostuneet. Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan ja kaavan (IX) mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi kondensointi-hapon, kuten polyfosforihapon (polyfosforihappo tarkoittaa seosta, jossa on painon mukaan suunnilleen yhtä suuret määrät 99% H^PO^ ja PjO^), rikkihapon, metaanisulfoni-hapon tai p-tolueenisulfonihapon, läsnäollessa lämpötila-alueella, joka on mielellään välillä noin 50 - 150°C; reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, etikkahapos-sa, muurahaishapossa, bentseenissä, tolueenissa, ksylee-nissä, etyleeniglukolimonometyylieetterissä tai diklöori-etaanissa, mutta mielellään se suoritetaan ilman liuotinta.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste
* J
ΧΧΧ2 (X)
ROC ST ti CH Y
2 jossa Y on ryhmä, joka voidaan muuntaa edellämääritellyk-si anioniksi Y^~ , ja R, R^ ja Rj ovat edellämääritelty jä, reagoimaan yhdisteen PQ^ kanssa, jossa Q on edellämääritelty, liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä tai asetonitriilissä, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja palautuslämpötilan välillä.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi hapettamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste 10 77869
RiWr* (XI) z jossa R, ja R£ on edellä määriteltyjä, esimerkiksi dime-tyylisulfoksidilla disykloheksyylikarbodi-imidin ja fos-forihapon tai pydininium-trifluoriasetaatin läsnäollessa (Moffat-reaktio) liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa tai dimetyylisulfoksidissa, lämpötila-alueella 0 - 50°C.
Kaavan (X) mukaiset yhdisteet, joissa Rj on vety, voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste tai sen suola, joka on määritelty edellä, reagoimaan kaavan (XII) mukaisen yhdisteen kanssa R13°0C'fH, A (XII) <y ch y’ 2 jossa R13 on edellämääritelty ja Y’ on halogeeniatomi, mielellään kloori tai bromi, käyttämällä samoja koeolosuhteita kuin kaavan (VIII) ja kaavan (XI) mukaisen yhdisteen välisessä reaktiossa.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (X) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on muu kuin vety, valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 on muu kuin vety, reagoimaan N-halogeenimeripihkahappoimidin kanssa, mielellään N-bromimeripihkahappoimidin kanssa, liuottimessa, kuten bentseenissä tai hiilitetrakloridis-sa, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja palautus-lämpötilan välillä.
Vaihtoehtoisesti kaavan (X) mukaiset yhdisteet, joissa Rj on kloori tai bromi, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste, jossa R2 on vety» reagoimaan 11 77869 sopivan halogenointireagenssin, kuten kloorimeripihka-happoimidin tai bromimeripihkahappoimidin, SOjC^in tai pyridiniumbromidin, kanssa toimimalla lämpötila-alueella 0 - 100°C ja käyttämällä liuottimena esimerkiksi hiili-tetrakloridia tai dikloorietaania reaktiossa S02Cl2:n kanssa; pyridiiniä reaktiossa pyridiniumbromidin kanssa ja bentseeniä reaktiossa halogeenimeripihkahappoimidin kanssa.
Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste reagoimaan kalium- tai natriumasetaatin kanssa dimetyyliform-amidissa lämpötila-alueella, joka on huoneenlämpötilan ja 100°C välillä, jolloin saadaan vastaava asetoksijohdannainen, joka vuorostaan hydrolysoidaan vastaavaksi alkoholiksi (XI) esimerkiksi käsittelemällä 37% suolahapolla dioksaanissa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja palautuslämpötilan välillä. Kaavojen (III), (VI), (VII), (VIII), (IX) ja (XII) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä ja ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä; joissakin tapauksissa ne ovat markkinoillaolevia tuotteita.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on allergialääke-vaikutus ja näin ollen ne ovat käyttökelpoisia haluttaessa hoitaa ja ehkäistä erilaisia allergisuudesta johtuvia vaivoja, joita ovat esimerkiksi bronkiaalinen astma, allerginen nuha, heinänuha nokkosihottuma/ ja dermatosis. Keksinnönmukaisten yhdisteiden allergialääkevaikutus on osoitettu esimerkiksi sillä, että ne ovat aktiivisia seuraavissa biologisissa kokeissa in vitro: 1) Koe, jossa A 23187 indusoi SRS-tuotannon rotan vatsa-kalvosoluissa käyttämällä menetelmää M.K. Bach ja J.R. Brashler, J. Immunol., 113, 2040, 1974); 2) Koe, jossa antigeeni indusoi SRS-tuotannon marsun keuhkohakkeessa menetelmällä W.E. Brocklehurst, J.
Physiol., IM.' 416, 1960); ja seuraavissa kokeissa in vivo 3) Koe, jossa saadaan aikaan IgG:n välittämä peritone- 77869 aalinen anafylaksia rotassa menetelmiini H.C. Morse, K.J. Bloch ja K.F. Austen, Journal Immunology, 101, 658 (1968); ja 4) Koe, jossa saadaan aikaan IgE:n välittämä passiivinen kutaani anafylaksia (PCA) xotassa menetelmällä A.M.J.N. Blair, Immunology, 1J5, 749, 1969.
Mäissä biologisissa kokeissa saadut tulokset osoittavat, että keksinnönmukaiset yhdisteet ovat aktiivisia esimerkiksi allergisten välittäjäaineiden, kuten histamiinin, syöttösoluista immunologisesti tapahtuvan vaDautumisen inhibiittoreita ja ne estävät vatsakalvoja keuhkojärjestelmässä anafylaktisten välittäjäaineiden, kuten "hitaasti reagoivien aineiden" (slow reacting substances, SRS) valmistumista ja/tai vapautumista, kun indusoituminen tapahtuu ionoforin tai antigeenin aiheuttamana ärsytyksenä.
On olemassa todisteita siitä, että hitaasti reagoivat aineet, jotkä äskettäin on tunnistettu leukotriee-neiksi C, D ja E (B. Samuelsson, Prostaglandins, 19, 645, 1980), näyttelevät tärkeätä osaa keuhkoputken kouristuksen aiheuttajina ihmisen allergisessa astmassa (P. Sheard ja A.M.J.N. Blair, Int. Arch. Allergy, 38, 217, 1970).
Näin ollen aineella, joka kykenee estämään SRS-aineiden muodostumista, on terapeuttista ar'Oa allergisen astman hoidossa.
Tärkeä tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden ominaisuus on se, että ne ovat aktiivisia allergialääkkeitä myös suun kautta annettuina.
Jotkin tiatsolopyrimidiiniJohdannaiset ovat ennestään tunnettuja; tällaisia ovat esimerkiksi ne, jotka on esitetty US-patenttijulkaisussa 3,594,378, DE-hakemusjulkaisussa 2,241,241, siitä jaettua hakemusta koskevassa DE-hakemusjulkaisussa 2,264,979, Fl-patenttijulkaisussa 52096 sekä sitä vastaavassa DE-hakemusjulkaisussa 2,140,601. Kuitenkin nämä 77869 tunnetut yhdisteet eroavat esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä sekä kemiallisesti että terapeuttisesti. Niinpä kaikki tunnetut yhdisteet ovat 2,3-dihydrotiatsolopyrimidiinejä, joissa on erilaiset substitu-entit erityisesti kondensoidun rengasjärjestelmän 2- ja 7-asemissa. Lisäksi kaikki mainituista julkaisuista tunnetut aineet ovat tulehduksia parantavia tai kipua lievittäviä aineita. Muita tunnettuja tiatsolopyrimidiinejä on kuvattu FI-patentti julkaisussa no. 7-1940. Nämä yhdisteet ovat samankaltaisia kuin esillä olevan hakemuksen mukaisesti valmistettavat yhdisteet mutta niiden vaikutus on erilainen; ne ovat mahahaavaan ja tulehduksiin vaikuttavia ja kipua lievittäviä aineita ja ne vaikuttavat TXA^-syntetaasia kiidyt tävästi.
Edustava otos esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä testattiin edeJJE mainitulla kokeella 1 käyttäen vertailukohtana FI-patenttihakemuksessa 822468 esitettyä, analogisen rakenteen omaavaa yhdistettä 6-metyy- li-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5H-tiatsolof3,2-pyrimidii-niJ-5-oni. Seuraava taulukko 1 osoittaa selvästi, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä saavutetaan yllättävästi parantunut rotan peritoneaalisolujen SRS-tuotannon inhibii-tio.
14 7 7 8 6 9 TAULUKKO 1
Rotan peritoneaalisolujen SRS-tuotannon inhibiition testaus in vitro.
Ihdiste Konsentraatio * Inhibiitio (mcg/ml) FCE 21624 (Vertailuyhdiste) 10 4 FCE 21929 1 22 FCE 22223 1 31 FCE 22225 1 30 FCE 22224 10 62 FCE 22232 10 48 FCE 22304 1 24 FCE 22233 10 47 FCE 22735 1 24 FCE 23741 10 80 FCE 21928 1 10 FCE 22302 10 34 FCE 22117 10 69 FCE 23371 1 6 FCE 23449 10 54 FCE 23701 10 17 i___ FCE 21929 = 6-metyyli-7-trans-(2-fenyy1i-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidiini-2-karboksyylihappo; FCE 22223 = 6-metyyli-7-trans-[.2-(2-metyyli-fenyyli)-etenyyli]- 5-okso-5H-tiatsolo [3,2-a]pyrimidiini-2-karboksyyli-happo; FCE 22225 = 6-metyyli-7-trans-[2-(3-metyyli-fenyyli)-etenyyli]- 5-okso-5H-tiatsolo f3,2-a]pyrimidiini-2-karboksyyli-happo; 77869 FCE 22224 = 6-metyyli-7-trans- [2-(3-metoksi-fenyy1i)-etenyylij - 5-okso-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidiini-2-karboksyyli-happo; FCE 22232 = 6-metyyli-7-trans-[2-(4-metoksi-fenyyli)-etenyyli]- 5-okso-5H-tiatsolo [3,2-a]pyrimidiini-2-karboksyyli-happo; FCE 22304 = 6-metyy1i-7-trans-[2-(2,5-dimetoksi-fenyyli)-etenyy-1iJ-5-okso-5H-tiatsolo[3,2-a] pyrimidiini-2-karbok-syylihappo; FCE 22233 = 6-metyyli-7-trans-[2-(2-metoksi-3-etoksi-fenyyli)-etenyyli] -5-okso-5H-tiatsolo [3,2-a]pyrimidiini-2-karboksyy1ihappo; FCE 22735 = 6-metyyli-7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-5-okso-5H-tiatsolo [3,2-a]pyrimidi ini-2-karboksyylihappo; FCE 23741 = 6-metyyli-7-trans-[2-(2,5-dimetyyli-fenyyli)-etenyyli ]-5-okso-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidiini-2-karbok-syylihappo; FCE 21928 = 6-propyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo L3,2-a]pyrimidiini-2-karboksyylihappo; FCE 23302 = 6-bromo-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo £3,2-a] pyrimidiini-2-karboksyyl ihappo; FCE 22117 = 6-kloro-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-5H-tiatsolo [3,2-a]pyrimidi ini-2-karbonyylihappo; FCE 23371 = 6-kloro-7-trans-[2-(2,6-dikloro-fenyy1i)-etenyyli]- 5-okso-5H-tiatsolo[3,2-a]pyridimiini-2-karboksyyli-happo; FCE 23449 = 6-kloro-7-trans-[2-(3-kloro-fenyyli)-etenyyli]-5-okso-5H-tiatsolo{3,2-a}pyrimidiini-2-karboksyyli-happo; FCE 23701 = 6-kloro-7-trans-[2-(4-fluoro-fenyyli)-etenyylil-5-okso-5H-tiatsolo [3,2-a}pyrimidiini-2-karboksyyli-happo; FCE 21624 (Vertailuyhdiste) = 6-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli )-5H-tiatsolo[3,2-aJpyrimidiini-5-oni.
77869 16
Edullisena yhdisteenä, jolla on allergialääkevaiku-tus, voidaan mainita 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyy-li)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyy-lihappo.
Koska tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on suuri terapeuttinen indeksi, niitä voidaan käyttää lääkityksessä turvallisesti. Esimerkiksi yhdisteen 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo- /3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo välitön toksisuus (LD^q) on hiirellä yli 800 mg/kg, kun määritys suoritetaan antamalla suun kautta kasvavina annoksina yhden kerran ja suorittamalla mittaus sietsemäntenä päivänä antamisesta lukien. Samanlaisia toksisuusarvoja on saatu muille tämän keksinnön mukaisille yhdisteille.
17 77869
Keksintöä valaistaan, mutta ei rajoiteta seuraa-villa esimerkeillä.
Esimerkki 1 6-metyyli-7-trans-(2-f enyy1i-etenyy1i)-5-okso-5H-tiatsolo-[3i2-a]-pyrimidiini-2-karboksyylihappo 2-amino-tiatsoli-5-karboksyylihapon metyyliesteri (5 g) saatettiin reagoimaan etyyli-2-metyyli-asetoase-taani (9,11 g) kanssa polyfosforihapossa (25 g: 13,3 g H^PO, ia 11,7 g P-0,.) sekoittamalla kolme tuntia 100°C:ssa.
3 4 2 d
Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 20 %:sella natriumhydroksidilla ja sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin metyleeni-kloridi-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 6,7-dimetyyli- 5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri, sp. 158-159°C (5,46 g) , joka saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (3,52 g) kanssa metanolissa (120 ml) natriummetylaatin (2,7 g) läsnäollessa sekoittamalla palautuslämpötilassa 120 tuntia. Seos jäähdytettiin, väkevöitiin tyhjössä, sakka suodatettiin ja liuotettiin dimetyyliformamidin ja muurahaishapon seokseen.
Liuos laimennettiin jäävedellä ja sakka suodatettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja kitetytettiin isopro-pyylialkoholista, jolloin saatiin 2,8 g 6-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/-pyrimidiini-2-karboksyylihappoa, sp. 257-259°C, NMR (CF3COOD) 6 ppm: 2,50 (s) (3H, -CH-j) , 7,36 (d) (1H, 8-etenyyliprotöni), 7,40-7,90 (m) (5H, fenyyliprotonit), 7,73 (d) (1H, α-etenyyliprotoni), 9,07 (s) (1H, C-3 protoni), JHaHg= 15Hz.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla käyttämällä sopivia etyyliasetoasetaatteja: 7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/- j pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 246-248°C; i8 77869 6-etyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo-/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 254-256°C; 6-propyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 255 -257°C? ja 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo-/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 265-270 (haj.).
Esimerkki 2 6-metyyli-7-trans - [j2( 2-metyyli-fenyyli )-etenyyli~] -5-okso-5H-tiatsolo-[3,2-a] -pyrimidiini-2-karboksyy 1 ihappo
Esimerkin 1 mukaisesti valmistettu 6,7-dimetyyli- 5- okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri (2 g) saatettiin reagoimaan 2-metyyli-bentsaldehydin (2,02 g) kanssa metanolissa (60 ml) nat-riummetoksidin (1,36 g) läsnäollessa sekoittamalla palautus lämpötilassa 48 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja sakka suodatettiin dimetyyliformamidin ja muurahaishapon seokseen, liuos laimennettiin jäävedellä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi. Kun kiteytettiin metanolista, saatiin 0,67 g 6-metyyll-7-trans-/2-_ (2-metyyli-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/-pyrimidiini-2-karboksyylihappoa, sp. 251-254°C, NHR (CDC13 + CF3COOD) 6 ppm: 2,44 (s) (6H, -CHj), 7,15 (d) (1H, 8-etenyyliprotoni), 7,34 (m) (3H, C-3, C-4 ja C-5 fenyyliprotonit), 7,68 (m) (1H, C-6 fenyyliprotoni), 7,96 (d) (1H, α-etenyyliprotoni), 8,93 (s) (1H, C-3 protoni); **ΗαΗβ= 16 Hz.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla käyttämällä sopivia aldehydejä: 6- metyyli-7-trans-/2-(3-metyyli-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 241-244°C? 6-metyyli-7-trans-/2-(4-metyyli-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 252-255°C; 6-metyyli-7-trans-/2-(2,4-dimetyyli-fenyyli)-etenyyli/- 5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 272-275°C? 19 77869 6-metyyli-7-trans-/2-(2,5-dimetyyli-fenyyli)-etenyyli/- 5- okso-5H- tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-kerboksyylihappo, sp. 257 - 260°C; 6- metyyli-7-trans-/2-(2-metoksi-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 241-244°C; 6-metyyli-7-trans-/2-(3-metoksi-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 255-258°C? 6-metyyli-7-trans-/2-(4-metoksi-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 255-257°C? 6-metyyli-7-trans-/2-(2,3-dimetoksi-fenyyli)-etenyyli/- 5- okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo? sp. 254-256°C? 6- metyyli-7-trans-/2-(2-metoksi-3-etoksi-fenyyli)-etenyy-li/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyyli-happo, sp. 242-244°C? 6-metyyli-7-trans-/2-(2,5-dimetokei-fenyyli)-etenyyli/- 5- okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 245-247°C? 6- metyyli-7-trans-/2-(4-kloori-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 281-284°C; 6-metyyli-7-trans-/2-(2,6-dikloori-fenyyli)-etenyyli/- 5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 265-268°C? Ja 6-metyyli-7-trans-/2-(4-fluori-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 230-234°C? 20 7 7 8 6 9
Esimerkki 3 6-me tyyli-7-trans- [.2 ( 2-pyridyy 1 i )-etenyyl0 -5-okso-5H- tiatsolo-[3,2-a]-pyrimidiini-2-karboksyylihappo 6,7-dimetyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini- 2-karboksyylihapon metyyliesteri (3,5 g), joka oli valmistettu esiemrkin 1 mukaisesti, saatettiin reagoimaan 2-pyridiinikarboksialdehydin (5,5 g) kanssa metanolis-sa (100 ml) natriummetoksidin (2,75 g) läsnäollessa sekoittamalla 42 tuntia palautuslämpötilassa. Seos jäähdytettiin ja sakka suodatettiin ja liuotettiin muurahaishappoon ja saatu liuos laimennettiin jäävedellä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi. Kun kiteytettiin metanolista, saatiin 2,4 g 6-metyyli-7-trans-/2-(2-pyridyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyri-midiini-2-karboksyylihappoa, sp. 260-265°C, NMR (CDCl^ -CF3COOD) δ ppm: 2,45 (s) (3H, CH3), 8,02 (d) ja 8,06 (d) (2H, etenyyliprotonit), 8,02 (dd) (1H, C-5-pyridyyli-protoni), 8,38 (leveä d) (1H, C-3 pyridyyliprotoni), 8,60 (leveä d) (1H, C-4 pyridyyliprotoni), 8,78 (d) • (1H, C-6 pyridyyliprotoni), 8,84 (s) (1H, C-3 protoni); JHaH8= 16 Hz·
Seuraava yhdiste valmistettiin samalla tavalla käyttämällä sopivia heteroaryylialdehydejä: 6-metyyli-7-trans-/2-(3-pyridyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 272-275°C.
Esimerkki 4 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H- tiatsolo-^3,2-aQ-pyrimidiini-2-karboksyylihappo 7-metyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri (5,5 g, sp. 146-148°C), i 21 77869 joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti, saatettiin reagoimaan sulfuryylikloridin (3,6 g) kanssa dikloori-etaanissa (150 ml) sekoittamalla huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, jossa oli NaHCO^? orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös kitetytettiin metanolista, jolloin saatiin 6-kloori-7-metyyli-5-okso-5H-tiatsolo-/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri (4,28 g), sp. 218-220°C, joka saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (3,5 g) kanssa metanolissa (150 ml) natriummetoksidin (2,68 g) läsnäollessa sekoittamalla pa-lautuslämpötilsaas 24 tuntia. Sakka suodatettiin ja liuotettiin dimetyyliformamidin ja muurahaishapon seokseen, liuos laimennettiin jäävedellä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi. Kun kiteytettiin metyleenikloridin ja metanolin seoksesta, saatiin 3,1 g 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappoa, sp. 265-270°C ha j.; NMR (CF3COOD-CDCl3) δ ppm: 7,59 (d) (1H, B-etenyyliprotoni), 7,40-7,80 (m) (5H, fenyyli-protonit), 8,01 (d) (1H, o-etenyyliprotoni), 8,88 (s) (1H, C-3 protoni)j JHaHg= 16 Hz.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin käyttämällä sopivia aldehydejä ja vastaavaa menetelmää: 6-kloori-7-trans-/2-(2-metyyli-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo; sp. 270-273°C; 6-kloori-7-trans-/2-(3-metyyli-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karobksyylihappo, sp. 270-272°C; 6-kloori-7-trans-/2-(4-metyyli-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H -tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 280-285°C; 6-kloori-7-trans-/2-(2-metoksi-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 262-266°C; 6-kloori-7-trans-/2-(3-metoksi-fenyyli)-etenyyli/-5- 22 77869 okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 262-267°C? 6-kloori-7-trans-/2-(4-metoksi-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 269-274°C; 6-kloori-7-trans-/2-(2, 3-dimetoksi-fenyyli/-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 263-265°C; 6-kloori-7-trans-/2-(2,5-dimetoksi-fenyyli)-etenyyli/- 5- okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 271-273°C; 6-kloori-7-trans-/2-(4-fluori-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrlmidiini-2-karboksyylihappo, sp. 283-288°C haj.? 6-kloori-7-trans-/2-(4-kloori-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 305-307°C? 6-kloori-7-trans-/2-(3-pyridyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 235-240°C/ haj.; 6- kloori-7-trans-/2-(2-tienyyli)-etenyyli/-5“Okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyriInidiini-2-karboksyylihappor sp. 284-286°C; 6-kloori-7-trans-/2-(2-metoksi-3-etoksi-fenyyli)-ete-nyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyy-lihappo, sp. 255-257°C; 6-kloori-7-trans-/2-(2-kloori-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 277-280°C; 6-kloori-7-trans-/2-(3-kloori-fenyyli)-etenyyli/-5- okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 276-278°C; 77869 6-kloori-7-trans-/2-(2,5-dimetyyli-fenyyli)-etenyyli/- 5- okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 276-279°C; 6- kloori-7-trans-/2-(2-etoksi-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 276-278°C; 6-kloori-7-trans-/2-(2-(4-etoksi-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp. 270-272°C; 6-kloori-7-trans-/2-(4-nitro-fenyyli)-etenyyli/-5-okso- 3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo, sp· 245-260°C haj.; 6-kloori-7-trans-/2-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)-etenyyli/- 5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyyli-happo, sp. 270-272°C; ja
Esimerkki 5 6-bromi-7-trane-(2-fenyy1i-etenyy1i)-5-okso-5H-tiatsolo- [3,2-a]-pyrimidiini-2-karboksyylihappo 7-metyyli-5-okso-5H-tlatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri (3,4 g), joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti, saatettiin reagoimaan pyri-. diniumbromidiperbromidin (5,31 g) kanssa vedettömässä pyridiinissä (80 ml) sekoittamalla huoneenlämpöilassa 40 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi. Epäpuhdas yhdiste puhdistettiin SiOj-pylväässä käyttämällä eluent-tina kloroformi-etyyliasetaattiseosta (100:5), jolloin saatiin 3,3 g 6-bromi-7-metyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/-pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteriä, sp. 199 -201°C, joka saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (2,3 g) kanssa metanolissa (90 ml) natriummetoksidin (0,75 g) läsnäollessa sekoittamalla palautuslämpötilassa 48 tuntia. Sakka suodatettiin ja liuotettiin dimetyyliformamidin ja muurahaishapon seokseen ja liuos laimennettiin jäävedel-lä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi.
24 77869
Kun kiteytettiin metanolista, saatiin 2,4 g 6-bromi-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/-pyrimidiini-2-karboksyylihappoa, sp. 281-185°C.
Esimerkki 6 7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyli“] -5-okso-5H-tiatsolo-[3,2-a^-pyrimidiini-2-karboksyylihappo 2-amino-tiatsolo-5-karboksyylihapon metyyliesteri (5 g) saatettiin reagoimaan etyyli-4-kloori-asetoase-taatin (10,6 g) kanssa polyfosforihapossa (25 g) sekoittamalla 4 tuntia 100°C:ssa. Seos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 35% natriumhydroksi-dilla ja sakka uutettiin etyyliasetaatilla ja puhdistettiin Si02~pylväässä käyttämällä eluenttina n-heksaanin ja etyyliasetaatin seosta. Kun kiteytettiin isopropyyli-eetteristä, saatiin 7-kloorimetyyli-5-okso-5H-tiatsolo-/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri, sp.
139-141°C (2,75 g), joka saatettiin reagoimaan trifenyyli-fosfiinin (3,15 g) kanssa asetonitriilissä (100 ml) sekoittamalla 16 tuntia palautuslämpötilassa. Seos jäähdytettiin ja sakka suodatettiin ja pestiin asetonitriilil-lä, jolloin saatiin (2-karbometoksi-5-okso-5H-tiatsolo-/3,2-a/pyrimidin-7-yyli)-metyyli-trifenyyli-fosfonium-kloridi, sp. 180 - 181°C haj. (3,35 g), joka lisättiin sekoituksen alaisena suspensioon, jossa oli 75 % natrium-hydroksidia (0,3 g) dimetyylisulfoksidin (60 ml) ja di-kloorietaanin (40 ml) seoksessa, ja tämä saatettiin reagoimaan 3-pyridiinikarboksialdehydin (1,4 g) kanssa huoneenlämpötilassa 20 tunnin ajan. Sitten liuos laimennettiin jäävedellä ja epäpuhdas sakka uutettiin dikloo-rietaanilla ja orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kun epäpuhdas jäännös kiteytettiin isopropyylialkoholista, saatiin 7-trans-/2-(3- 778 6 9 pyridyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidii-ni-2-karboksyylihapon metyyliesteri (1,3 g), joka hydrolysoitiin käsittelemällä 37% suolahpon ja etikkahapon seoksella (1:1) (50 ml) palautuslämpötilassa 40 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 37% natriumhydroksidilla ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi. Kun kiteytettiin CHClj-etanoliseoksesta, saatiin 0,87 g 7-trans-/2-(3-py-ridyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini- 2-karboksyylihappo, sp. 264-267°C.
NMR (CDCl3-CF3COOD) δ ppm: 6,95 (s) (1H, C-6 protoni), 7,53 (d) (1H, β-etenyyliprotoni), 8,02 (d) (1H, a-ete-nyyliprotoni), 8,20 (dd) (1H, C-5 pyridyyliprotoni), 8,60-9,03 (m) (2H, C-4 ja C-6 pyridyyliprotonit), 8,90 (s) (1H, C-3 protoni), 9,11 (leveä s) (1H, C-2 pyridyyli-; protoni), JHaHg= 16 «2.
Esimerkki 7 6-etyyli-3-metyy1i-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo-[3f2-a] -pyrimidi ini-2-karboksyy1ihappo 2-eunino-4-metyyli-tiatsoli-5-karboksyylihapon etyy-liesteri (10 g) saatettiin reagoimaan 2-etyyli-asetoase-taatin (17 g) kanssa polyfosforihapossa (50 g) sekoittamalla 4 tuntia 100°C:ssa. Seos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 35 % natriumhydroksidilla ja sakka suodatettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 6-etyyli- 3,7-dimetyyii-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-kar-boksyylihapon etyyliesteri, sp. 122 - 124°C (9,9 g), joka saatettiin reagoimaan N-bromimeripihkahappoimidin (13,75 g) kanssa bentseenissä (260 ml) 11 tunnin ajan palautus-lämpötilassa.
26 77869
Liuos jäähdytettiin ja laimennettiin etyyliasetaa-tiliä ja ravisteltiin 5 %:sen NaHCO^”liuoksen kanssa ja sen jälkeen veden kanssa neutraaliksi. Kun seos haihdutettiin vakuumissa kuiviin ja jäännös kiteytettiin iso-propyylieetteristä/ saatiin 7-bromimetyyli-6-etyyli-3-metyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karbok-syylihapon etyyliesteri, sp. 146-148°C (6,7 g), joka saatettiin reagoimaan trifenyylifosfiinin (5,4 g) kanssa bentseenissä (160 ml) sekoittamalla palautuslämpöti-lassa 5 tuntia.
Seos jäähdytettiin ja sakka suodatettiin ja pestiin bentseenillä, jolloin saatiin (2-karbetoksi-6-etyyli-3-metyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-7-yyli)-metyyli-trifenyylifosfoniumbromidi, sp. 152°C (9,7 g), joka liuotettiin dikloorietaaniin (80 ml) ja käsiteltiin tipoittain n-butyylilitiumin 1,6 M heksaaniliuoksella (10,6 ml) -15°C:ssa. Lisättiin tipoittain liuos, jossa oli bentsaldehydiä (2,47 g) dikloorietaanissa (10 ml).. samalla sekoittaen ja pitämällä lämpötila -15°C: ssa; sitten reaktioseosta sekoitettiin ensin 3 tuntia -10°C:ssa ja sen jälkeen 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Lopuksi reaktioseos neutraloitiin NaHjPO^rllä ja laimennettiin jäävedellä ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin CHjC^-metanoli-seoksesta, jolloin saatiin 6-etyyli-3-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimi-diini-2-karboksyylihapon etyyliesteri, sp. 175-176°C (4 g), joka hydrolysoitiin käsittelemällä kaliumhydrok-sidin 1% metanoliliuoksella (67 ml) palautuslämpötilas-sa 30 minuuttia. Seos jäähdytettiin ja saostunut kalium-suola otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin sen jälkeen kuumaan muurahaishappoon. Kun laimennettiin jäävedellä, saatiin sakka, joka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi ja kloroformilla pesemällä saatiin puhdas 6-etyyli-3-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)- 5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo (3,1 g), sp. 257-260°C.
27
Esimerkki 8 77869 6-kloori-3-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo-]j3.2-^,-pyrimidi ini-2-karboksyyl ihappo 2-amino-4-metyyli-tiatsoli-5-karboksyylihapon etyyli-ej»teri (1,5 g) saatettiin reagoimaan etyyli-2-kloori- asetoasetaatin (2,65 g) kanssa polyfosforihapossa (20 g) sekoittamalla 3 tuntia 100°C:ssa.
Seos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 30% natriumhydroksidilla ja sakka uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin Si02~ pylväässä käyttämällä eluenttina heksaani-etyyliase-taattiseosta (70:30), ja kun kiteytettiin heksaanista, saatiin 6-kloori-3,7-dimetyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/-pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri, sp. 140-141°C (1,52 g) joka saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (1,2 g) kanssa tert.-butanolissa (30 ml) kalium-tert.-butylaatin (1,8 g) läsnäollessa sekoittamalla 3 tuntia 25°C:ssa.
Sitten reaktioseos laimennettiin jäävedellä, jossa oli ylimäärä Nal^PO^ ja sakka uutettiin kloroformilla ja orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Kun kiteytettiin metanolista, saatiin 0,6 g 6-kloori-3-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo-/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappoa, sp. 248-250°C.
Seuraava yhdiste saatiin vastaavalla tavalla:
6-kloori-3-fenyyli-7-tranS' (2-fenyyli-etenyyli) -5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo; sp. 199-202°C
28
Esimerkki 9 77869 7-trans - ( 2-fenyy 1 i-etenyy 1 i )-5-okso-5H-tiatsolo(j3,2-a£]-py-rimidiini-2-karboksyylihappo 7-kloorimetyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrirai-diini-2-karboksyylihapon metyyliesteri (12,8 g) , joka oli valmistettu esimerkin 6 mukaisesti, liuotettiin di-metyyliformamidiin ja saatettiin reagoimaan vedettömän kaliumasetaatin (10 g) kanssa seköittamalla 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos laimennettiin jäävedellä, sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 7-asetoksimetyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini- 2-karboksyylihapon metyyliesteri (12,7 g), joka hydrolysoitiin käsittelemällä 37% suolahapolla (20 ml) diok-saanissa (100 ml) sekoittamalla huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos laimennettiin asetonilla ja sakka suodatettiin ja käsiteltiin sen jälkeen Na2HP04:n vesi-liuoksella ja suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi, jolloin saatiin 7-hydroksimetyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyli-esteri (7,1 g), joka saatettiin reagoimaan disyklohek-syylikarbodi-imidin (14,01 g) kanssa bentseenin (90 ml) ja dimetyylisulfoksidin (40 ml) seoksessa trifluori-etikkahapon (1 ml) ja pyridiinin (1,71 ml) läsnäollessa sekoittamalla huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Seos käsiteltiin oksaalihappcbihydraatilla (3,1 g) huoneenlämpö-tilassa, disykloheksyyliureasakka suodatettiin pois ja orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin Si02-pylväässä käyttämällä elu-enttina kloroformi-metanoliseosta (95:5). Näin saatu 7-formyyli-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri (2,7 g) saatettiin reagoimaan trifenyylifosfoniumbentsyylikloridin (2,94 g) kanssa käsittelemällä 50 %:sella NaH:lla (0,43 g) dimetyylisulfoksidin (10 ml) ja dikloorietaanin (6 ml) seoksessa huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jäänös laimennettiin jäävedellä ja sakka 7 7 8 6 9 29 suodatettiin ja pestiin vedellä ja kun se kitetytettiin isopropyylialkoholista, saatiin 1,9 g 7-trans-(2-fenyy-li-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteriä, sp. 183-185°C, joka hydrolysoitiin käsittelemällä kaliumhydroksidin 0,5 % liuoksella, joka oli tehty 95%:seen etanoliin, (80 ml) palautuslämpötilassa 1 tunti. Sakka suodatettiin ja liuotettiin dimetyyliformamidi-muurahaishappoliuokseen ja sen jälkeen liuos laimennettiin jäävedellä. Sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi, ja kun kiteytettiin CH^Cl^-isopropyylialkoholiseoksesta, saatiin 1,3 g 7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappoa, sp. 246-248°C.
NMR (CF3COOD-CDCl3) δ ppm: 6,84 (s) (1H, C-6 pro toni), 7,12 (d) (1H, β-etenyyliprotoni), 7,45-7,74 (m) (5H, fenyyliprotonit), 7,85 (d) (1H, a-etenyyli-protoni) , 8,97 (s) (1H, 03 protoni), J Ho(Hgs 16Hz.
Esimerkki 10 6-etyyli-7-trans-(2-fenyy1i-etenyyli)-5-okso-5H-tiat-solo[>,2-al-pyrimidiini-2-karboksyylihappon metyyliesteri 6-etyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo (5,2 g) saatettiin reagoimaan tionyylikloridin (3 ml) kanssa dioksaanissa (60 ml) palautusläftpötilassa 3 tunnin ajan ja sen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös saatettiin reagoimaan ylimäärän kanssa metano-lia 30 minuutin ajan 50°C:ssa ja jäännös laimennettiin jäävedellä. Sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kun kiteytettiin Cl^C^-isopropyylieetteriseoksesta, saatiin 4,1 g 6-etyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteriä, sp. 214-215°C.
30
Esimerkki 11 77869 7-trans- [2( 3-pyridyyli ) etenyy li]-5-okso-5H-tiatsolo Q, 2-ä\-pyri midi ini-2-karboksyylihappon etyyliesteri 7-trans-/2-(3-pyridyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo (1,9 g) saatettiin reagoimaan etyylijodidin (3 g ) ja vedettömän KjCO^sn (1,75 g) kanssa sekoittamalla 6 tuntia 60°C:ssa. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin jäävedellä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1 g 7-trans-/2-(3-pyridyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/-pyrimidiini-2-karboksyylihapon etyyliesteriä, sp.
193-194°C.
Esimerkki 12 6-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatso- ioD.2-d-pyrimidiini-2-karboksyylihappon 2-(dietyyliami- na)etyyliesteri 6-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo (1,1 g) saatettiin reagoimaan tionyylikloridin (0,8 ml) kanssa dioksaanissa (30 ml) 3 tunnin ajan palautuslämpötilassa ja sen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä.
Jäännös liuotettiin dioksaaniin (30 ml) ja saatettiin reagoimaan 2-(dietyyliamino)-etanolin (1,13 g) kanssa huoneenlämpötilassa 20 tunnin ajan. Seos laimennettiin vedellä ja sakka suodatettiin pois, liuotettiin asetoniin (40 ml) ja käsiteltiin stökiometrisellä määrällä suolahappoa eetterissä, sakka, joka oli 6-metyyli-7-trans- -(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidiini--2-karboksyylihapon 2-(dietyyliamino)-etyyliesterihydroklo-ridia, sp. > 200°C (hajoaa), suodatettiin pois, pestiin etyyliasetaatilla ja liuotettiin veteen.
i 31 77869
Liuos tehtiin alkaliseksl K2C03:lla, sakka suodatettiin ja kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 0,5 g 6-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H- tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon 2-(di-etyyliamino)-etyyliesteiiä, NMR (CDC13-CF3C0CD) δ ppm: 1,42 (s) (6H, -N(CH2CH3)2), 2,40 (s) (3H, -CH3), 3,40 (q) (4H, -N(CH2CH3)2) , 3,67 (m) (2H, -OCH2CH2NC ) , 4,48 (m) 2H, -OCH2CH2NC:), 7,17 (d) (1H, 0-etenyyliprotoni), 7,50 (m) (6H, α-etenyyliprotoni ja fenyyliprotonit), 8,90 (s) (1H, 03 protoni).
Seuraava yhdiste saatiin vastaavalla tavalla: 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatso-lo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon 2-(dietyyliamino) etyyliesteri, sp. 152-155°C. .
Esimerkki 13 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiat-solo[3,2-aQ-pyrimidiini-2-N-(2-pyridyyli)-karboksiamidi 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyli-esteri, joka oli valmistettu esimerkin io mukaisesti, (1,1 g) saatettiin reagoimaan 2-amino-pyridiinin (0,85 g) kanssa polyfosforihapossa (25 g) sekoittamalla 48 tuntia 120°C:ssa. Seos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 35% natriumhydroksidilla ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja puhdistettiin Si02~pylväässä käyttämällä eluenttina kloroformia ja sen jälkeen kiteytettiin CH2Cl2-metanoliseok-sesta, jolloin saatiin 0,4 g 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli) -5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-N-(2-pyridyyli)-karboksiamidia, sp. 305 - 308°C.
NMR (CDCl3-CF3COOD) 6 ppm: 7,30 - 8,30 (m) (11 H, ete-nyyliprotonit, pyridyyliprotonit ja fenyyliprotonit), 9,15 (s) (1H, 03 protoni).
Esimerkki 14 32 77869 6-kloori-2-morfolinokarbonyyli-7-trans-(2-fenyy1i-etenyy1i)-5H-t iät solo £3,2-aJ -pyr imi di ini-2-5-oni 6-kloori-2-kloorikarbonyyli-7-trans-(2-fenyyli-ete-nyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini (2,4 g), joka oli valmistettu esimerkin 12 mukaisesti, saatettiin reagoimaan morfoliinin (2 g) kanssa dioksaanissa (60 ml) huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin KjCO^n vesiliuoksella ja uutettiin etyylieetterillä ja orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin CH2Cl2-etyylialkoholiseoksesta, jolloin saatiin 1,7 g 6-kloori-2-morfolinokarbonyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-5-onia, sp. 293-295°C.
Seuraava yhdiste saatiin vastaavalla tavalla: 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiat-solo/3,2-a/pyrimidiini-2-N-(lH-tetratsol-5-yyli)-kar-boksiamidi, sp. 285-295°C (haj.)
Esimerkki 15 6-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiat-solo £3,2-a3~pyrimidi ini-2-karboksyylihappo 6,7-dimetyyli-5-okso-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo (2,65 g) saatettiin reagoimaan bents-aldehydin (1,75 g) kanssa metanolissa (60 ml) nat-riummetylaatin (2,7 g) läsnäollessa sekoittamalla pa-lautuslämpötilassa 96 tuntia.
Seos jäähdytettiin ja väkevöitiin tyhjössä ja sakka suodatettiin ja liuotettiin dimetyyliformamidin ja muurahaishapon seokseen. Liuos laimennettiin jääve-dellä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 1,8 g 6-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiin i-2-karboksyylihappoa, sp. 257-259°C.
Esimerkki 16 33 77869 6-kloori-7-trans-(2-fenyy1i-etenyyli)-5-okso-5H-tiat- solo [J3,2-a^ - pyrimidiini-2-karboksyy 1 ihappon 2—morfolinoetyy- liesteri 6-kloori-2-kloorikarbonyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini (3,5 g), joka oli valmistettu esimerkin 12 mukaisesti, saatettiin reagoimaan N-(2-hydroksi-etyyli)-morfoliinin (4,3 g) kanssa dioksaanissa (200 ml) huoneenlämpötilassa 18 tunnin ajan.
Liuos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös käsiteltiin NaHCO^sn vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin CH2C12-isopropyylieetteriseoksesta, jolloin saatiin 2,7 g 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli) -5-ok'so-5H-tiatso-lo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon 2-morfolino-etyyliesteriä, sp. 177-182°C, NMR (CDC13) δ ppm: 2,57 (m) (4H, C-3 ja C-5 morfolinyyliprotonit), 2,74 (2H, -COOCH2CH2NO , 3,71 (m) (4H, C-2 ja C-6 morfo-linyyliprotonit), 4,48 (t) (2H, -COOCHjCHjN <), 7,3 - 7,7 (m) (6H, β-etenyyliprotoni ja fenyyliprotonit), 7,91 (d) (1H, α-etenyyliprotoni), 8,44 (s) (1H, C-3 protoni).
Seuraava yhdiste saatiin vastaavalla tavalla:
6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiat-solo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon (3-pyridyy-li)-metyyliesteri, sp. 221-223°C
Esimerkki 17 7 7 8 6 9 34 6-kloori-7-trans-Q2-( 4-a mi no-f enyy li )-etyleeni]-5-okso-5H-tiat-solo[3,2-ir]-pyrimidiini-2-karboksyylihappo 6-kloori-7-trans-/2-(4-nitro-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri (3,82 g) saatettiin reagoimaan SnC^-21^0 (25 g) kanssa 37% suolahapon (15 ml) ja etikkahapon (45 ml) seoksessa sekoittamalla 2 tuntia 60°C:ssa.
Seos jäähdytettiin ja sakka suodatettiin ja pestiin etikkahapolla ja sen jälkeen suspendoitiin sekoittamalla NaHC03:n 2,5% vesiliuokseen ja tuote suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi, jolloin saatiin 6-kloori-7-trans-/2-(4-aminofenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri (2,54 g), joka käsiteltiin sekoittamalla kaliumhydroksidin 1% liuoksella, joka oli tehty 95% etanoliin, (90 ml) palautuslämpötilassa 6 tunnin ajan.
Seos jäähdytettiin ja saostunut natriumsuola suodatettiin talteen ja pestiin metanolilla. Sitten tuote kiteytettiin muurahaishapon ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 1,72 g 6-kloori-7-trans-/2-(4-amlno-fenyyli)-etenyyli/-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappoa, sp. 305-315°C (haj.).
Esimerkki 18 g_kloori-7-trans-(2-fenyy1i-etenyy1i)-5-okso-5H-tiat-solo[3,2-ai-pyrimidiini-2-karboksyylihappon natriumsuola 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihappo (3 g) liuotettiin stökianetrisenä määränä 4N natriumhydroksi-diliuokseen kuumentamalla 80°C:ssa. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin asetonilla (100 ml) ja sakka suodatettiin ja pestiin asetonilla, jolloin saatiin 2,85 g 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo/3,2-a/pyrimidiini-2-karboksyylihapon natriumsuolaa, sp. >300°C.
Claims (4)
1. Menetelmä antiallergisen vaikutuksen omaavien yleisen kaavan (I) mukaisten substituoitujen karboksi-tiatsolo-[3,2-a]pyrimidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi tt r ,o jossa kaavassa R on hydroksi: C1-C4-alkoksi, joka on substituoimaton tai substituoitu -'di (C^-C^-alkyyli)amino-, morfolino- tai pyri-dyyliryhmällä, pyridyyliamino-, tetratsolyyliamino- tai morfolinoryhmä; on vety, C1-C4-alkyyli tai fenyyli; R2 on vety, Cj-C^-alkyyli tai halogeeni; ja R^ on substituoimaton pyridyyli- tai tienyyliryhmä tai fenyylirengas, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jona voi olla C^-C^-alkyyli, C1-C4~alkoksi, halogeeni, nitro tai amino, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen yhdiste <η> 3 jossa R# R^ ja R^ ovat edellämääriteltyjä, tai sen suola# saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa R3-CHO (III) 36 77869 jossa on edellämääritelty; tai b) kaavan (IV) mukainen yhdiste «c'VvSh £ 2 3 jossa R, R^ ja R2 ovat edellämääriteltyjär Q on fenyyli ja ^ on hapon anioni, saatetaan reagoimaan edelläolevan kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa; tai c) kaavan (V) mukainen yhdiste RiXIjC <v» jossa R, R^ ja R^ ovat edellämääriteltyjär saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa r3-ch2- P (Q)3 y' 1 (VI) jossa Q, R3 ja Y^~* ovat edellämääriteltyjä; ja haluttaessa esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on hydroksi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on C^-C^-alkoksi, joka on substituoimaton tai substituoitu edellä esitetyn mukaisesti; ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on i 37 77869 hydroksi tai C1-C4-alkoksi, amiiniksi niin, että tuloksena on kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on morfolino, pyri-dyyliamino tai tetratsolyyliamino; ja/tai haluttaessa hydrolysoidaan kaavan (I) mukainen karboksyyliesteri, jolloin saadaan vastaava vapaa karboksyylihappo; ja/tai haluttaessa pelkistetään kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä, jossa R^ on nitroryhmällä substituoitu fenyylirengas, mainittu nitroryh-mä, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa ko. substituenttina on amino; ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen karboksyylihappo suolakseen emäksen avulla tai kaavan (I) mukainen emäksinen esteri suolakseen epäorgaanisen hapon avulla; ja/tai haluttaessa vapautetaan kaavan (I) mukainen yhdiste suolastaan; ja/tai haluttaessa jaetaan isomeeriseos yksittäisiksi isomeereiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan 6-metyyli-7-trans- -[2-(2,5-dimetyyli-fenyyli)-etenyyliJ -5-okso-5H-tiat-solo[3,2-a] pyrimidi ini-2-karboksyylihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan 6-klori-7-trans-(2- fenyyli-etenyyli)5-okso-5H-tiatsolo^3,2-a]pyrimidiini-2--karboksyylihappo. 38 7 7 8 6 9
1. Förfarande för fraaställning av substituerade karboxi-tiazolo-|3,2-a|pyrimidinderivat aed en antiallergisk verkan enligt den generella formeln (I) och dess farmaceutiskt acceptabla salter R ~~ / t ) il I j[ ( } CH-CT-Rj ' i vilken forael R avser hydroxi ( C^-C4-alkoxi, soa är osubsti-tuerad eller substltuerad aed en di(Ci-C4-alkyl)aaino-, aorfolino- eller pyridylgrupp, en pyridylaaino-, tetrazolyl-aaino- eller aorfolinogrupp; Rl avser väte, en Ci-C4-alkyl eller fenyl; R2 avser väte, en Ci-C4-alkyl eller halogen; R3 är en osubstituerad pyridyl- eller tienylgrupp eller en fenylring, soa är osubstituerad eller substituerad aed en eller tvä substituenter, vilka kan utgöras av Ci-C4~alkyl, Ci~C4-alkoxi(halogen, nitro eller aaino, känne-t e c k n a t därav, att a) en förening enligt foraeln (II) där R, R} och R2 är definierade ovan, eller dess sait, bringas att reagera aed en aldehyd enligt foraeln (III) 39 7 7869 R3-CHO (111) där R3 är definierad ovan; eller b) en förening enligt formeln (IV) Rl's_V< ' (IV) XXX <-» roc^Yx*ch2-fo där R, Rj och R2 är definierade ovan, Q är fenyl och γ(~) är en syra-anjon, bringas att reagera aed aldehyden enligt ovanstäende forme1 (III); eller c) en förening enligt foraeln (V) j ZX&L där R, Ri och R2 är definierade ovan, bringas att reagera aed en förening enligt formeln (VI) ( + ) R3-CH2-P (Q>3 Y(_) (VI) där Q, R3 och γ(_) är definierade ovan; och dä sä önskas förestras föreningen enligt formeln (I), där R avser hydroxifvarvid erhälles en förening enligt formeln (I) där R är Ci-C4-alkoXi(som är osubstituerad eller substituerad enligt vad som ovan anförts; och/eller dä sä önskas ändras föreningen enligt formeln (I), där R avser hydroxieller Ci-C^-alkoxi , ti 11 ett amin sä, att resultatet i
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8300728 | 1983-01-12 | ||
| GB838300728A GB8300728D0 (en) | 1983-01-12 | 1983-01-12 | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840088A0 FI840088A0 (fi) | 1984-01-11 |
| FI840088A7 FI840088A7 (fi) | 1984-07-13 |
| FI77869B FI77869B (fi) | 1989-01-31 |
| FI77869C true FI77869C (fi) | 1989-05-10 |
Family
ID=10536219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840088A FI77869C (fi) | 1983-01-12 | 1984-01-11 | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4558046A (fi) |
| JP (1) | JPS59130891A (fi) |
| KR (1) | KR840007420A (fi) |
| AT (1) | AT386601B (fi) |
| AU (1) | AU568527B2 (fi) |
| BE (1) | BE898641A (fi) |
| CA (1) | CA1232604A (fi) |
| CH (1) | CH660011A5 (fi) |
| CS (1) | CS27984A2 (fi) |
| DE (1) | DE3400733A1 (fi) |
| DK (1) | DK12084A (fi) |
| ES (1) | ES528662A0 (fi) |
| FI (1) | FI77869C (fi) |
| FR (1) | FR2539131B1 (fi) |
| GB (1) | GB8300728D0 (fi) |
| GR (1) | GR81735B (fi) |
| HU (1) | HU190945B (fi) |
| IL (1) | IL70651A (fi) |
| IT (1) | IT1185050B (fi) |
| NL (1) | NL8400099A (fi) |
| NO (1) | NO840092L (fi) |
| NZ (1) | NZ206816A (fi) |
| PH (1) | PH22448A (fi) |
| PT (1) | PT77946B (fi) |
| SE (1) | SE456996B (fi) |
| SU (1) | SU1355131A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA84227B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4921854A (en) * | 1986-12-30 | 1990-05-01 | Egis Gyogyszergyar | Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds |
| US6121300A (en) * | 1998-11-10 | 2000-09-19 | Wagle; Dilip R. | Reversing advanced glycosylation cross-links using heterocyclic-substituted thiazolium salts |
| EP2229388A4 (en) * | 2008-01-11 | 2012-03-07 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | CONDENSED PYRIMIDINE DERIVATIVES AS TRPV3 MODULATORS |
| US8119647B2 (en) | 2008-04-23 | 2012-02-21 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3594378A (en) * | 1969-10-24 | 1971-07-20 | Ayerst Mckenna & Harrison | Thiazolopyrimidine derivatives and preparation thereof |
| US3888983A (en) * | 1970-08-14 | 1975-06-10 | Seperic | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia |
| GB1334628A (en) * | 1972-02-02 | 1973-10-24 | Seperic | Thiazolino-pyrimidinone derivatives their preparation and appli cations |
| DE2557425C2 (de) * | 1975-12-19 | 1987-03-19 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| US4041163A (en) * | 1976-03-29 | 1977-08-09 | Pfizer Inc. | N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothiazole-3-carboxamide antiallergy agents |
| US4168380A (en) * | 1978-04-21 | 1979-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
| US4223031A (en) * | 1978-05-05 | 1980-09-16 | Mead Johnson & Company | Azolopyrimidinones |
| US4310526A (en) * | 1979-05-08 | 1982-01-12 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted 6,7-methylene pyrido[1,2-a]pyrimidines useful as anti-allergic and anti-ulcer agents |
| US4282360A (en) * | 1979-10-12 | 1981-08-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
| DK151811C (da) * | 1979-11-23 | 1988-06-06 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden |
| PL129612B1 (en) * | 1980-07-24 | 1984-05-31 | Rhone Poulenc Ind | Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydrothiazole/3,2-a/pirymidin-5-one |
| US4340734A (en) * | 1980-11-14 | 1982-07-20 | American Cyanamid Company | 3-(α-Substituted-benzyl)-2,3-dihydrothiazolo [3,2-a][1,3]diazacyclan-3-ol derivatives |
| US4443451A (en) * | 1981-07-15 | 1984-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
| US4347248A (en) * | 1981-03-23 | 1982-08-31 | American Cyanamid Company | 2,3-Disubstituted-thiazolo[3,2-a]pyrimidines |
| US4325955A (en) * | 1981-03-23 | 1982-04-20 | American Cyanamid Company | Substituted 3-benzhydrylthiazolo(3,2-a)pyrimidines |
| NL8202706A (nl) * | 1981-07-15 | 1983-02-01 | Erba Farmitalia | Gesubstitueerde thiazolo3,2-apyrimidinen en werkwijzen ter bereiding ervan. |
| AU553266B2 (en) * | 1982-02-04 | 1986-07-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted 1,3,4-thiadiazolo(3,2-a) pyrimidines |
-
1983
- 1983-01-12 GB GB838300728A patent/GB8300728D0/en active Pending
-
1984
- 1984-01-03 ES ES528662A patent/ES528662A0/es active Granted
- 1984-01-06 HU HU8446A patent/HU190945B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-10 BE BE0/212179A patent/BE898641A/fr unknown
- 1984-01-10 IL IL70651A patent/IL70651A/xx unknown
- 1984-01-10 IT IT19085/84A patent/IT1185050B/it active
- 1984-01-11 SU SU843689151A patent/SU1355131A3/ru active
- 1984-01-11 JP JP59002111A patent/JPS59130891A/ja active Pending
- 1984-01-11 CA CA000445103A patent/CA1232604A/en not_active Expired
- 1984-01-11 CH CH128/84A patent/CH660011A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 AU AU23221/84A patent/AU568527B2/en not_active Ceased
- 1984-01-11 FI FI840088A patent/FI77869C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 DK DK12084A patent/DK12084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-11 US US06/569,963 patent/US4558046A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-11 SE SE8400118A patent/SE456996B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 PT PT77946A patent/PT77946B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 ZA ZA84227A patent/ZA84227B/xx unknown
- 1984-01-11 NZ NZ206816A patent/NZ206816A/en unknown
- 1984-01-11 GR GR73490A patent/GR81735B/el unknown
- 1984-01-11 FR FR8400364A patent/FR2539131B1/fr not_active Expired
- 1984-01-11 NL NL8400099A patent/NL8400099A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-01-11 NO NO840092A patent/NO840092L/no unknown
- 1984-01-11 DE DE19843400733 patent/DE3400733A1/de not_active Ceased
- 1984-01-12 PH PH30102A patent/PH22448A/en unknown
- 1984-01-12 AT AT0008084A patent/AT386601B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-12 CS CS84279A patent/CS27984A2/cs unknown
- 1984-01-12 KR KR1019840000109A patent/KR840007420A/ko not_active Ceased
-
1985
- 1985-06-21 US US06/747,436 patent/US4609660A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5155103A (en) | Methods of using new thieno-triazole-1,4-diazepino-2-carboxylic acid amides | |
| EP0091241B1 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| DK142498B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. | |
| NO166367B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-1,4-diazepiner. | |
| EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
| NO165841B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryl-3-okso-propannitril-derivater. | |
| US4695571A (en) | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents | |
| FI77869C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. | |
| NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| FI78084C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| FI71940B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verkande substituerade tiazolo /3,2-a/pyrimidiner | |
| US4539400A (en) | Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives | |
| JPH07252260A (ja) | 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| JPS6019317B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| CN115611901B (zh) | 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
| GB2133789A (en) | Thiazolo[3,2-a]pyrimidines | |
| FI74471B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-aminoderivat av 3-benzyliden-pyrrolo/2,1-b/kinazoliner. | |
| CA1193596A (en) | Furobenzazepines, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI63031B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(2,3-d)pyrimidin-4-oner | |
| JPH04244081A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体およびそれを有効成分とするアレルギー性または炎症性疾患治療剤 | |
| GB2132200A (en) | Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidines and process for their preparation | |
| JPS6019912B2 (ja) | ２−アザエリスリナン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |