DE3400733A1

DE3400733A1 - Substituierte carboxy-thiazolo-(3,2-a)-pyrimidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE3400733A1
Application number: DE19843400733
Authority: DE
Inventors: Maria Luisa Mailand/Milano Corno; Gianfederico Mailand/Milano Doria; Carlo Gallarate Varese Passarotti
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1983-01-12
Filing date: 1984-01-11
Publication date: 1984-07-12
Also published as: GB8300728D0; SE8400118D0; SE8400118L; GR81735B; KR840007420A; BE898641A; IT8419085A0; HU190945B; FR2539131A1; CH660011A5; NL8400099A; IL70651A; CS27984A2; US4558046A; FI77869C; DK12084D0; JPS59130891A; DK12084A; AT386601B; NO840092L

Description

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.Α., MAILAND /

ITALIEN

Substituierte Carboxy-thiazolo-/3,2-a/-pyrimidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Carboxy-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidimlerivate, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf pharmazeutische "Präparate, die diese Verbindungen enthalten. Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel:

: (Ο

CH=CH-R -

worin
R für !

a) Hydroxyl;

b) eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen unsubstituierten Pyridylring oder durch eine - Gruppe der Formel:

worin R₁₁ und R^, die gleich oder Verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Rj. und R₁- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten Piperidino- oder N-Pyrrolidinylring oder einen Morpholinoring, der

unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgriippen mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder "einen N-Piperazinylring, der jmsubstituiert oder durch einen aus Alkyl mit 1-bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl und Phenyl gewählten Substituenten substituiert ist, bilden; c) eine Gruppe der Formel:

worin Rh und Rj- die obigen Bedeutungen "haben; d) eine Gruppe der Formel: *

₉)

worin m fi|r 1, 2 oder 3 steht und R^. unjd R₁- die obigen Bedeutungen haben; oder I e) eine Gruppe der Formel:

worin Rg Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, η für 0, 1, 2 öder 3 steht und.R₇ einen ungesättigten heterocyclischen Ring, der-ein oder mehrere aus Stickstoff und Schwefel gewählte Heteroatome enthält und unsubstituiert oder durch einen oder zwei aus Halogen, - Alkyl mit- 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und,. Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählte Substituenten substituiert ist, bedeutet; ·,-

steht; . I

R, für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen unsub'stituierten Pyridylring oder einen Phenylring, der ujisubstituiert oder durch einen" oder zwei aus Halogen:, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählte Substi-

tuenten substituiert ist, steht; "*

Rp für Wasserstoff oder ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; und R, für einen Thienyl- oder Pyridylring, von denen jeder unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht oder R₇. für eine Gruppe der Formel:

R₁

steht, wobei Rg, Rq und R,₀, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Formyloxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, Formylamino, Alkanoylamino mit 2 bis ^ Kohlenstoffatomen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -(O)-R₁₁, worin ρ für 0 oder 1 steht und R₁₁ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 oder M Kohlenstoffatomen steht,

bedeuten;
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

Die Erfindung umfasst in ihrem Rahmen auch alle möglichen Isomeren (z.B. eis- oder trans-Isomere oder optische Isomere) und die Mischungen davon. Vorzugsweise liegt die Gruppe der Formel -CH=CH-R., in der trans-Konfiguration vor.

Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkanoyloxy- und Alkanoylaminogruppen können verzweigte oder unverzweigte Gruppen sein.

Wenn' R eine unsubstituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es vorzugswei se Alkoxy mit 1 bis *l Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und n-Butoxy.

Wenn R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine Gruppe der Formel:

^R5

substituiert ist, darstellt, ist es z.B. Alkoxy mit 1 bis k kohlenstoffatomen, das durch einen Substituenten substituiert ist, der aus Dialkylamino mit jeweils 1 bis *J Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, unsubstituiertem Morpholino oder durch eine Methylgruppe substituiertem Morpholino sowie Piperidino gewählt ist; vorzugsweise ist es Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, das durch Dialkylamino mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest oder durch Morpho lino oder durch Piperidino substituiert ist.

Wenn R₁. und/oder R₁- Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen darstellen, ist die Alkylgruppe vorzugswei se Alkyl mit ¹I bis ^ Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Isopropyl und tert.-Butyl.

Wenn eine Gruppe der Formel:

^R5

einen durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierten N-Piperazinylring darstellt, ist die Alkylgruppe vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl oder Propyl.

Venn eine Gruppe der Formel

einen durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Morpholinoring darstellt, ist jede Alkylgruppe vorzugsweise Methyl.

Wenn R„ einen oben definierten ungesättigten heterocyclischen Ring darstellt, kann es sich um einen monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Ring handeln; vorzugsweise ist es ein monocyclischer heterocyclischer Ring, insbesondere ein Pyridyl-, Thiazolyl- oder Tetrazolylring; wenn dieser Ring substituiert ist, ist er vorzugsweise durch einen oder zwei aus Chlor, Methyl und Methoxy gewählte Substituenten substituiert.

R-. ist vorzugsweise Wasserstoff, Methyl,

Pyridyl oder Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch einen oder zwei aus Methyl,; Chlor und Methoxy gewählte Substituenten substituiert ist.

Wenn Rp Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen darstellt, ist es vorzugsweise Methyl oder Ethyl.

Wenn R₂ ein Halogenatom darstellt, ist es vorzugsweise Chlor oder Brom.

Wenn R₇. substituiertes Thienyl oder Pyridyl darstellt, ist es vorzugsweise durch Alkyl mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, substituiert.

Vorzugsweise sind Rn₉ R_Q und R-. _ns die gleich

- *- AH.

oder verschieden sind, aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, gewählt.

Wenn eines oder mehrere der Symbole Ro, R_q und R^₀ Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es beispielsweise Trifluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Trifluoralkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Trifluormethyl.

Eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis H Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Acetoxy oder Propionyloxy.

Eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis ¹J Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Acetylamino oder Propionylamino.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin

R für Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis ^J Kohlenstoffatomen, Dialkylamino-ethoxy mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, Piperidinoethoxy, Morpholino, Morpholinoethoxy, Pyridylmethoxy, Pyridylmethyl-" amino, Pyridylamino, Thiazolylamino oder Tetrazolyl-

amino steht;
R. für Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Pyridyl oder Phenyl steht;

R₂ für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht; und
R₅ für

a") eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen oder zwei aus Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis ^ Kohlen-

AS-

sto'ffatomen gewählte Substituenten substituiert ist¹; oder

b") eirfe Thienyl- oder Pyridylgruppe, von denen jede unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert ist;

steht; .;

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

•Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen sind entweder Salze mit anorganischen Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und Aluminiumhydroxid, oder mit organischen Basen, wie Lysin, Triethylamin, Triethanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, Di-i(2-ethyl-hexyl)-amin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Ν,Ν-Diethylaminoethylamin, N-Ethylmorpholin, ß-Phenyle^hylamin, N-Benzyl-ß-phenylethylamin, N-Benzyl-Ν,Ν-dimetjhylamin und den anderen unbedenklichen organischen Aminen, oder Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Ma-leinsäure, Aepfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure.

\ Bevorzugte Salze sind die Natrium- und die Kaliumsal'ze sowie die Hydrochloride der basischen Ester,

z.B. der^Diethylaminoethyl- und Dimethylaminoethylester.

ι Beispiele von besonders bevorzugten erfindungsgem^ssen Verbindungen sind:

3D 6-Chlor~f-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H»thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl~7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiaBölo-E3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans- [2-(¹l-inethyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure; ;

6-Methyl-Z-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolor [3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,'2-a]-pyriinidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans-[2-(^-ethoxy-phenyl)-ethenyl3-5-oxo-5H-thiazolo-[3 ,*2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3 j2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;.

6-Chlor-7-trans- [2-(2,¹l-dimethyl-phenyl)-eth"enyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbönsäure ;-

6-Chlor-3-phenyl-7-trans-(2-phenyl-etheny1)-5-OXO-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-methyl-7-trans-(2-phenyl-etheny1)-5-0x0-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2-(^-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-0X0-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure; ;

6-Chlor-7-tran"s- [2-(¹i-fluor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure; ;

6-Brom-7-tran9-(2-phenyl-ethenyl)-5-0x0-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure; :

6-Chlor-7-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3>2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

-[2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazol&-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2-(ⁱl-chlor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[?>,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7ⁱ-trans-[2-(2,ⁱl-diinethyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazol|b-{3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

i
6-Methy l-7/-trans- [2- (2-methoxy-3-ethoxy-pheny 1) -ethenyl] -

j- [3 , 2-a] -pyrIroidin-2-carbonsäure;

6-Methy 1-Tf-trans-[2-(2,5-dimethy1-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazoio-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-f-trans-[2-(2,6-dichlor-pheny1)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

ΐ
t

6-Methyl-^-trans-[2-(^-chlor-phenyl)-ethenyl]-5-OXO-5H-thiazolo-;[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon, insbesondere] die Natriumsalze der Carbonsäuren, und die Alkylester jrnit 1 bis k Kohlenstoffatomen im Alkylrest, insbesondere die Ethy]|-, Isopropyl- und Ευ-ry!ester, sowie die Dialkylamino-eth^ylester mit jeweils X oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem lAlkyIrest.

1
t

i Die erfindungsgemässen Verbindungen können mittels Qines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) eine yerbindung der Formel:

ROC

- *o - /Iff. \

worin R, R, und R^ die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Aldehyd der formell

R^-CHO

(III)

worin R₇. die obige Bedeutung hat, umsetzt ;oder b) eine Verbindung der Formel: ":

ROC

J.

2 3

; civ)

worin R, R, und R₂ die obigen Bedeutungen'haben, Q für Aryl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und Y für ein. saures Anion steht,^ mit einem

Aldehyd der obigen Formel III umsetzt, od|r c) eine Verbindung der Formel: «

J (V)

ROC

worin R, R, und Rp die obigen Bedeutungen"- haben, mit einer Verbindung der Formel:

R₃-CH₂-P(Q)₃

' (VI)

worin Q, R, und Y die obigen Bedeutungen haben, oder alternativ mit einer Verbindung deriFormel:

(VII)

- /Pi.

worin R, die obige Bedeutung hat und R₁₂ Alkyl mit 1 bis Jl Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt und/oder gegebenenfalls eine freie Verbindung der Formel I aus einem Salz davon herstellt und/oder gegebenenfalls ein Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.

. Das saure Anion Y in den Verbindungen der Formel IV·. und VI ist beispielsweise ein saures Anion, das von einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise von Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, abgeleitet ist.

Wenn Q in den Verbindungen der Formel IV und VI für Aryl steht, ist es vorzugsweise Phenyl; und wenn Q für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, ist es vorzugsweise Ethyl.

.' Bevorzugte Salze von Verbindungen der Formel II sind beispielsweise Salze mit anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium- und Calciumsalze, sowie Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder eines Salzes davon mit einem Aldehyd der Formel III wird vorzugsweise ausgeführt in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriumethylat_a Natriummethylat, Natriumhydrid, Natriumamid oder Kalium-tert.-butylat, in einem Lösungsmittel, das beispielsweise aus Methanol,

Ethanol, tert .--Butanol, Dioxan, DMSO (Dimethylsulf oxid) und deren Gemischen gewählt ist, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich zwischen ca. 0 und 120 ⁰C liegt.

Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel IV und einem Aldehyd der Formel III sowie die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI oder mit einer Verbindung der Formel VII kann beispielsweise ausgeführt werden durch Behandlung mit einer Base, wie Dimethylsulfinylcarbanion oder Natriummethylat oder Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat oder mit einem Alkyllithium- oder einem Aryllithiumderivat, vorzugsweise mit Methyllithium oder Butyllithium oder Phenyllithium, in einem, organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder deren Gemischen bei Temperaturen, die von ca. 0 bis ca. 100 ⁰C variieren.

Eine Verbindung der Formel I kann, wie oben angegeben, nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden; beispielsweise können freie Hydroxylgruppen, die als Substituenten in der Phenylgruppe R-, vorliegen, verethert werden durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Na₂CO.,, K₂CO,, NaH, NaNH₂, Natrium-.methylat oder Natriumethylat, in einem Lösungsmittel, das.z.B. aus Methanol, Ethanol, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran und deren Gemischen gewählt ist", bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich zwischen ca. und ca. 150 ⁰C liegt. Ferner können die verethert en

Hydroxylgruppen in freie Hydroxylgruppen übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid oder mit einer starken Säure, wie HCl, HBr oder HI, oder mit einer Lewissäure, wie AlCl-. oder BBr .

Eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, kaVan in eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR für Carboxyl steht, übergeführt werden, und zwar durch Hydrolyse, z.B. basische Hydrolyse unter "Verwendung von beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem niedreren aliphatischen Alkohol, wobei man bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca.

150 ⁰C arbeitet; die gleiche Reaktion kann auch beispiels weise durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid b^ei einer Temperatur von mehr als 50 ⁰C oder durch Behandlung mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure in Essigsäure bei Temperaturen über 50 ⁰C ausgeführt werden.

Eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR für Carboxyl steht, kann in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin die Gruppe der Formel -COR für eine veresterte Carboxylgruppe, ZiB. eine Carbalkoxygruppe, die unsubstituiert oder durch eine Pyridylgruppe oder durch eine Gruppe der Formel:

-N< J*
· ^R5

worin R^ und R₁. die obigen Bedeutungen haben, ßubstituiert is't, steht, und zwar mittels herkömmlicher Verfahren, z^;.B. durch Umsetzung eines alkalischen Salzes

der Säure mit einem geeigneten Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis ca. 100 ⁰C.

Alternativ kann die Veresterung einer Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR eine Carboxylgruppe darstellt, ausgeführt werden, indem man die Carbonsäure in das entsprechende Halogencarbonylderivat, vorzugsweise Chlorcarbonylderivat, überführt durch Umsetzung mit z.B. dem gewünschten Säurehalogenid, z.B. Oxalylchlorid, Thionylchlorid, PCI-,, PCl₁- oder POCl-,, entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dictilorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich von ca. 0 bis ca. 120 ⁰C lie-gt, und anschliessende Umsetzung des resultierenden Halogencarbonylderivates mit'einem geeigneten Alkohol der Formel R'-OH, worin R¹ für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das unsubstituiert oder durch eine Pyridylgruppe oder eine Gruppe der Formel:

■ - ^R5

worin Ru und R₁- die obigen Bedeutungen haben, substituiert ist, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen ca. 0 und ca. 120 ⁰C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin. '

Ferner kann z.B. eine Verbindung der Formel I,

worin die Gruppe der Formel -COR eine freie Carboxylgruppe darstellt, in eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR eine Gruppe der Formel:

^R5

oder eine Gruppe der Formel:

-CONH- (CH₂ )_m-N<_R"

worin m, Rj. und R₁- die obigen Bedeutungen haben, darstellt, übergeführt werden, indem man beispielsweise die Carbonsäure z.B. nach einem der oben beschriebenen Verfahren in das entsprechende Halogencarbonylderivat überführt und das Halogencarbonylderivat dann mit einer Verbindung der Formel:

I^ ^" ^Ri4

HN<-_D oder H₀N-(CH₀) -

Kp c £· m c.

worin m, R^ und R₁. die obigen Bedeutungen haben, umsetzt in einem inerten Lösungsmittel_s wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen ca. 0 und ca. 120 ⁰C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin.

. Alternativ kann z.B. eine Verbindung der

Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR eine Gruppe der Formel -CONH-(CHj)_n-R₇, worin η für 0 steht und R₇ die obige Bedeutung hat, darstellt, hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR eine freie Carboxylgruppe oder eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der Formel H₃N-R₇, worin R₇ die obige Bedeutung hat, umsetzt, z.B. in Gegenwart von Polyphosphorsäure bei einer Temperatur zwischen ca.

80 °C und ca. I60 ⁰C in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.

Eine Nitrogruppe, die als Substituent in einem Phenylring in einer Verbindung der Formel I vorliegt, kann in eine Aminogruppe übergeführt werden durch Behandlung mit beispielsweise Stannochlorid in konzentrierter Salzsäure, wobei man erforderlichenfalls ein organisches Colösungsmittel, wie Essigsäure,,Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet, und zwar bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und ca. 100 ⁰C.

Eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe als Substituent in einem Phenylring in einer Verbindung der Formel I kann unter Anwendung herkömmlicher -Methoden, die in der organischen Chemie gut bekannt sind, in eine Alkanoy loxy gruppe mit 2 bis k Kohlenstoffatomen bzw. eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen übergeführt werden.

Auch die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I sowie die Ueberführung eines Salzes in die freie Verbindung und die Trennung eines Gemisches von Isomeren in die einzelnen Isomeren können nach herkömmlichen Methoden ausgeführt werden.

Z.B. kann die Trennung eines Gemisches von optischen Isomeren in die einzelnen Isomeren ausgeführt werden durch Salzbildung mit einer optisch .aktiven Base und anschliessende fraktionierte Kristallisation.

Ferner kann die Trennung eines Gemisches von

geometrischen Isomeren z.B. durch fraktionierte Kristallisation ausgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbin dung der Formel:

.N

Λ (VIII)

H
²

worin R und R die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel:

worin R~ die obige Bedeutung hat und R,, für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt.

Bevorzugte Salze von Verbindungen der Formel VIII sind beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel VIII oder einem Salz davon und einer Verbindung der Formel IX kann beispielsweise ausgeführt werden in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie PoIyphosphorsäure (Polyphosphorsäure bedeutet ein Gemisch von etwa gleichen Gewichtsmengen 99-$iger Η,ΡΟ^ und ³ Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluol-

sulfonsäure, bei einer Temperatur, die vorzugsweise zwischen ca. 50 und 150 ⁰C liegt; die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Essigsäure, Ameisensäure, Benzol, Toluol, Xylol, Ethylenglycolmonomethylether oder Dichlorethan, ausgeführt werden, wird aber vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt.

Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

(X)

ROC Y Υ CH Y

2
15

worin Y einen Rest darstellt, der in ein oben definier-

(-)
tes Anion Y übergeführt zu werden vermag, und R, R und Rp die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel PQ,, worin Q die obige Bedeutung hat, umsetzt, und zwar in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur.

Die Verbindungen der Formel V können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

worin R, R., und R₂ die obigen Bedeutungen haben, oxidiert, z.B. mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Di-

cyclohexylcarbodiimid und Phosphorsäure oder Pyridiniumtrifluoracetat (Moffat-Reaktion) in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur zwischen O und 50 ⁰C.

Die Verbindungen der Formel X, worin Rp für Wasserstoff steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII oder ein Salz davon, wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel:

R₁₃OOC-CH₂

* (XII)

worin R₁₇, die obige Bedeutung hat und Y' für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, umsetzt, wobei man die gleichen experimentellen Bedingungen wie für die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel VIII und einer Verbindung der Formel IX anwendet.

Alternativ können die Verbindungen der Formel X, worin R_? von Wasserstoff verschieden ist, beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin Rp von Wasserstoff verschieden ist, mit einem N-Halogensuccinimid, vorzugsweise N-Bromsuccinimid, in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder CCl^., bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur.

Alternativ können die Verbindungen der Formel X, worin Rp für Chlor oder Brom steht, hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X, worin Rp für Wasserstoff steht, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Chlorsuccinimid oder Bromsuccinimid,

-χ«. ι

SOpCl^ oder Pyridinium-bromid-perbromid, woteei man bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100 "erarbeitet und als Lösungsmittel in der Reaktion mit SO-Cll beispielsweise CClj. oder Dichlorethan, bei der Reaktion mit Pyridinium-bromid-perbromid z.B. Pyridin und bei der Reaktion mit einem Halogensuccinimid z.B. Benzol verwendet.

Die Verbindungen der Formel XI können beispielsweise hergestellt werden, indem man e$.ne Verbindung der Formel X bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100 ⁰C mit Kalium- oder Natriiimacetat in Dimethylformamid umsetzt, wobei man das ,entsprechende Acetoxyderivat erhält, das seinerseits z\i dem entsprechenden Alkohol der Formel XI hydrolysiert wird, beispielsweise durch Behandlung mit 37-$ige^r HCl in Dioxan bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur. »

Die Verbindungen der Formel III, «VI, VII, VIII, IX und XII sind bekannte Verbindungen und können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden; _^vin manchen Fällen sind sie im Handel erhältliche Produkte.

Die Verbindungen der Formel I ha$en antiallergische Aktivität und sind daher brauchbar für die Prophylaxe und die Behandlung aller Affektionfen allergischen Ursprungs, z.B. Bronchialasthma, allergische •Rhinitis, Heuschnupfen, Urticaria und Dermatitis. Die antiallergische Aktivität der erfindungsge^nässen Verbindüngen wird z.B. durch die Tatsache gezeigt;, dass sie in

I den folgenden biologischen Tests wirksam sand:

in vitro

1) Test der durch A 23187 ausgelösten SRS-Produktion aus peritonealen Rattenzellen gemäss M.K. Bach und J.R. Brashler (J. Immunol. 113, 20*10,

2) Test der durch Antigen ausgelösten SRS-Produktion aus zerkleinerter Meerschweinchenlunge gemäss W.E. Brocklehurst (J. Physiol. 151, Ill6, I960); und

in vivo

3) Test der durch IgG vermittelten passiven peritonealen Anaphylaxie bei der Ratte gemäss H.C. Morse, K.J. Bloch und K.F. Austen (Journal Immunology 101, 658, 1968); und

*O Test der durch IgE vermittelten passiven cutanen Anaphylaxie (PCA) bei der Ratte gemäss A.M.J.N. Blair (Immunology Ii5, 7^9, 1969).

. Die Resultate dieser biologischen Tests zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen z.B. wirksam sind als Inhibitoren der immunologischen Freisetzung von allergischen Mediatoren, z.B. Histamin, aus den Mastzellen und als Inhibitoren der Erzeugung und/ oder Freisetzung von anaphylaktischen Mediatoren, wie "slow reacting substances" (SRS), in dem peritonealen und in dem pulmonalen System, ausgelöst durch Challenge mit einem Ionophor oder mit einem Antigen.

.· Es gibt Beweise dafür, dass "slow reacting substances", die neuerdings als Leukotriene C, D und E identifiziert wurden (B. Samuelsson, Prostaglandins 19, 6M5, I98O) eine wichtige Rolle bei der Auslösung von Bronchospasmen bei menschlichem allergischem Asthma

beispielsweise oral oder parenteral, bei einer täglichen Dosierung von vorzugsweise 0,5 bis 15 mg/kg, oder durch Inhalation, vorzugsweise bei einer täglichen Dosierung von 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 0,5 bis 25 mg, oder durch topische Anwendung (z.B. für die Behandlung von Urticaria und Dermatitis), z.B. mittels einer Creme, die ca. 0,5 bis 5 mg, vorzugsweise 1 bis 2 mg, des wirksamen Prinzips auf 100 mg der Creme enthält. Die Natur der pharmazeutischen Präparate, die die erfindungsgemassen Verbindungen in Kombination mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten, hängt natürlich von der gewünschten Art der Verabreichung, ab.

Die Präparate können in herkömmlicher Weise mit den üblichen Bestandteilen formuliert werden. Z.B. können die erfindungsgemässen Verbindungen in Form von wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Aerosolen sowie Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen, Drops, Suppositorien oder Cremes oder Lotionen für die topische Anwendung verabreicht werden.

Somit sind die pharmazeutischen Präprate, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, für die orale Verabreichung vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, die die Wirksubstanz zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit oder Cellulose; Gleitmitteln, z.B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglyeolen; enthalten, oder sie können auch Bindemittel, wie Stärke, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummiarabikum,

spielen (P. Sheard und A.M.J.N. Blair, Int.· Arch. Allergy 38, 217, 1970). I

Ein Mittel, das die Bildung von S¹RS zu hemmen vermag, ist daher von therapeutischem Wert _:bei der Behänd-

» lung von allergischem Asthma. ',

Eine wichtige Eigenschaft der erfdndungsgemässen Verbindungen ist, dass sie auch bei ^:oraler Verabreichung als antiallergische Mittel wirksam sind.

Als bevorzugtes Beispiel einer Verbindung mit antiallergischer Aktivität kann die folgende genannt werden: 6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyI)-^-OXO-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure. ·

Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemässen Verbindungen?-gefahrlos in der Medizin verwendet werden. [ \

Beispielsweise beträgt die angenäherte akute Toxizität (LD₅₀) der Verbindung 6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure bei der Maus, bestimmt durch- einzelne Verabreichung zunehmender Dosen und gemessen am 7. Tag nach dem Tag der Behandlung per os mehr a,*ls 8OO mg pro kg.

Analoge Toxizitätsdaten wurden für die anderen erfindungsgemässen Verbindungen gefunden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können an Menschen in herkömmlicher Weise verabreicht werden,

OL .

Tragantgummi, Polyvinylpyrrolidon-_s Sprengmittel, wie Stärken, Alginsäure, Alginate oder Natriums'tärkeglyeolat; aufschäumende Gemische; Farbstoffe; Süssungsmittel; Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate; und ganz allgemein nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können .in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Ueberziehen mit Zucker oder Ueberziehen mit Filmen.

Für die Behandlung von allergischem Asthma können die erfindungsgemässen Verbindungen auch durch Inhalation verabreicht werden. Für diesen Zweck geeignete Präparate können eine Suspension oder'Lösung des Wirkstoffes, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie das Natriumsalz, in V/asser für die Verabreichung mit Hilfe eines herkömmlichen Zerstäubers aufweisen, können die Präparate eine Suspension oder

Alternativ eine Lösung des Wirkstoffbestandteils in einem herkömmlichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluorjnethan oder Dichlortetrafluorethan, aufweisen, die aus einem Druckbehälter, z.B:. einem Aerosoldispenser, verabreicht werden soll.

;

. Wenn das Medikament in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, dem Präparat ein Colösungsmittel, wie Ethanol, Dipropyienglycol oder Isopropylmyristat, und/oder ein oberflächenaktives Mittel zuzusetzen, um das Medikament in- dem Treibmittelmedium zu suspendieren; derartige oberflächenaktive Mittel können beliebige für diesen Zweck verwendete Mittel sein, wie nicht ionogene oberflächenaktive Mittel,

wie z.B. Lecithin.

'Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch in Form von Pulvern mit Hilfe eines geeigneten Einblaseapparats verabreicht werden; in diesem Falle können die Pulver des Wirkstoffes mit feiner Partikelgrösse mit einem Verdünnungsmaterial, wie Lactose, vermischt, werden.

. Ferner können die erfindungsgemässen Verbindungen "auch durch intradermale oder intravenöse Injektion in herkömmlicher Weise verabreicht werden.

. Die erfindungsgemässen Verbindungen können nicht nur für die innerliche Verabreichung, sondern auch in Präparaten für die topische Anwendung, z.B. als Cremes, Lotionen oder Pasten für die Verwendung in dermatologischen Behandlungen, Anwendung finden.

Für diese Präparate kann der Wirkstoffbestandteil mit"herkömmlichen öligen oder emulgierenden Excipientien'gemischt werden.

■ Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

5 g 2-Amino-thiazol-5-carbonsäuremethylester wurden unter Rühren bei 100 ⁰C 3 Stunden lang mit 9,11 g 2-Methyl-acetessigsäureethylester in 25 g Polyphosphorsäure (13,3 g H₅PO₄ und 11,7 g ^P2°5^ ^umB©6etz;t. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit 2O-$5iger NaOH wurde der Niederschlag abfil-

triert, mit Wasser gewaschen und aus CH-Clp-'Hexan kristallisiert und ergab 5,*16 g 6,7-Dimethyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 158 bis 159 ⁰C, der in Gegenwart von 2,7 g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 120 Stunden lang mit 3,52 g Benzaldehyd in 120 ml Methanol umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen und dem Einengen im Vakuum wurde der Niederschlag abfiltriert und in einem Gemisoh aus Dimethylformamid und Ameisensäure gelöst. Die Lösung wurde mit Eiswasser verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus Isopropylalkohol kristallisiert und ergab 2,8 g 6-Methyl-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 257 bis 259 ⁰C

N.M.R. (CF₅COOD), g, p.p.m.:

2,50 (s) (3H, :-CH₃), 7,36 (d) (IH, ß-Etheny!proton), 7,40-7,90 (m) -(5H, Phenylprotonen), 7,73 (d) (IH, oc-Ethenylproton), 9,07 (s) (IH, C-3-Proton)i J_HaHß = 16 Hz.

In analoger Weise wurden unter Verwendung der entsprechenden Acetessigsäureethylester, die folgenden Verbindungen hergestellt:

7-trans-(2-Phe'nyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 246-2*18 ⁰C;

6-Ethyl-7-trans-(2-Phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 25*1-256 ⁰C;

6-Propyl-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 255-257 ⁰C; und

6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 265-270 ⁰C.

Beispiel 2

2 g 6,7-Dimethyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäuremethylester, hergestellt gemäss Beispiel l·, wurden in Gegenwart von 1,36 g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 48 Stunden lang mit 2,02 g 2-Methyl-benzaldehyd in 60 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Ameisensäure gelöst; die Lösung wurde mit Eiswasser verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 0,67 g 6-Methyl-7-trans-[2-(2-methy1-pheny1)-etheny1]-S-oxo^H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 251 bis 254 ⁰C N.M.R. (CDCl, + CF₃COOD), S, p.p.m.:

2,44 (s) (6H, -CH₃), 7,15 (d) (IH, ß-Ethenylproton), 7,34 (m) (3H, C-3-, C-4- und C-5-Phenylprotonen), 7,68 (m) (IH, C-6-Phenylproton), 7,96 (d) (IH, a-Ethenylproton), 8,93 (s) (IH, C-3-Proton); J_HaHß = 16 Hz.

In analoger Weise wurden unter Verwendung der entsprechenden Aldehyde die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Methyl-7-trans-[2-(3-methy1-pheny1)-etheny1]-5-0x0-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsaure, Smp. 241-244 ⁰C;

6-Methyl-7~trans-[2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 252-255 ⁰C;

6-Methyl-7-trans-[2-(2,4-dimethyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure,Smp. 272-275⁰C;

6-Methy1-7-trans-[2- (2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thi&2olo-[ 3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure ,Smp. 257-26 0 ⁰C;

6-Methy1-7-trans-[2-(2-methoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 241-2*414 ⁰C;

6-Methyl-7-trans-[2-(3-methoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyriiT\idin-2-carbonsäure, Smp. 255-258 ⁰C;

6-Methyl-7-trans-[2-(ⁱl-methoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 255-257 ⁰C;

6-Methy1-7-trans-[2-(2-ethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methy1-7-trans- [2-(3-ethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans-[2-(2,3-dimethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure,
Smp. 254-256 ⁰C;

6-Methy1-7-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxy-phenyl)-

ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 242-244 ⁰C;

6-Methy1-7-trans-[2-(2-ethoxy-3-methoxy-phenyl)-ethenyl]-5-0x0-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methy1-7-trans-[2-(2,5-dimethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3_}2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure,
Smp. 245-247 ⁰C;

6-Methy1-7-trans-[2-(3,^-dimethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methy1-7-trans-[2-(2,4-dimethoxy-pheny1)-ethenyl]-S-oxo-SH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans-[2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3 >2-a]-pyrimidin-2-carbonsaure;

6-Methyl-7-trans- [2-(3-chlor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans- [2- (3, ¹^, 5-trimethoxy-phenyl) -ethenyl] 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methy 1-7-trans-[2-(^-chlor-phenyD-ethenyll-S-oxo-5H-thiazolo-[3 j2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure,Smp.281-284⁰C;

6-Methy1-7-trans-[2-(2-fluor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methy1-7-trans-[2-(3-fluor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methy1-7-trans-[2-(2-chlor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidir.-2-carbonsäure;

6-Methy1-7-trans- [2-(2,6-dichlor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure,Smp.265-268⁰C;

6-Methyl-7-trans-[2-(3,²l-dichlor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methy 1-7-trans- [2-(*l-f luor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo- [3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 230-23^ ⁰C;

6-Methy1-7-trans-[2-(^-ethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-0x0-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

- ft - 1Ä.

6-Methyl-7-trans-[2-(2-nitro-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiäzölö-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl~7-trans-[2-(3-nitro-phenyl)-ethenyl] -5-0x0-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans- [2-(4-nitro-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methy 1-7-trans- [2-(^J4-amino-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methy.l-7-trans- [2-(2,3,4-trimethoxy-pheny'l)-ethenyl] 5-oxo-5H-thiazolor[3>2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure; und

6-Methyl-7-trans-[2-(2,^4-dichlor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3j2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure.

. Beispiel 3

3>5 g 6,7-Dimethyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäuremethylester ₃ hergestellt gemäss Beispiel 1, wurden in Gegenwart von 2,75 g Natriümmethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 42 Stunden lang mit 5,5 g 2-Pyridinearboxaldehyd in 100 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und in Ameisensäure gelöst; die Lösung wurde mit Eiswasser verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen-. Durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 2,4 g 6-Methyl-7-trans- [2- (2-pyridyl) -ethenyl] ^-oxo^H-thiazolo- [3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 2.60 bis 265 ⁰C.

N.M.R. (CDCl₅-CF₃COOD), S> p.-p.m.: 2,45 (s) (3H, CH₃), 8,02 (d) und 8,06 (d) (2H, Ethenylprotonen), 8,02 (dd) (IH, C-5-Pyridy!proton), 8,38 (bd)

t-

(IH, C-3-Pyridylproton), 8,60 (bd) (IH, C-^-Pyridylproton), 8j78 (d) (IH, C-6-Pyridylproton), 8,8*1 (s) (IH, C-3-P?oton); J_RaHß = 16 Hz.

In analoger Weise wurden unter Verwendung geeigneter;'Heteroarylaldehyde die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Methyl-7--trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[^,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 272-275 ⁰C; :

6-Methyl-7_rtrans-[2-(lJ-pyridyl)~ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[^!3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure", und

6-Methyl-7rtrans-[2-(2-thienyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-03,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure. ί

ί Beispiel k

burch Arbeiten gemäss Beispiel 1, 2 und 3 unter Verwendung geeigneter Acetessigsäureester und Aldehyde wurden die folgenden. Verbindungen hergestellt: 7-trans-[2|-(2-Methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-py,rimidin-2-carbonsäure;

7-trans- [2-(3-Methyl-phenyl)-etheny5-5-oxo-5H-thiazolo-[3 j 2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

7-trans-[5-(^-Methoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

7-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-13,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

7-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-OXO-5H-thiazolo-^3»2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

- >β - MO-

7-trans~ [2- (ⁱl-Ethoxy-phenyl)-ethenyl] -S-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

7-trans- [2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-ethenyl]-5-ioxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Ethyl-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5~oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure; * 6-Ethyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyi]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Ethyl-7-trans- [2-(¹i-methoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Ethyl-7-trans- [2-(ⁱl-methyl-phenyl)-ethenyi]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure J

6-Ethyl-7-trans-[2-(2,3-dimethoxy-pheny1)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Ethyl-7-trans-[2-(^-ethoxy-phenyl)-ethenyi]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure-,

6-Ethyl-7-trans-[2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-iH-thiazolo-[3,2-a]-pyrir.idin-2-carbonsäure;

6-Ethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure; und-

6-Ethyl-7-trans-[2-(2-thienyl)-ethenyl]-5-o-xo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure. '

Beispiel 5 ■

5,5 g 7-Methyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2~carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 146 bis 1^8 ⁰C, hergestellt gemäss Beispiel 1, wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 30 Minuten lang mit 3,6 g Sulfurylchlorid in I50 ml Dichlorethan umgesetzt

3Λ00733

Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, das NaHCCU enthielt; die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum zur Trockene eingedampft; durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 4,28 g 6-Chlor-7-methyl-^-ojio-SH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbon- säuremethylester vom Schmelzpunkt 218 bis 220 ⁰C, der in Gegenwart von 2,68 g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 2k Stunden lang mit 3,5 g Benz aldehyd in'150 ml Methanol umgesetzt wurde. Der Nieder schlag wurde abfiltriert und in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Ameisensäure gelöst. Die Lösung wur de mit Eiswasser verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Durch Kristallisation aus CHpCl^-Methanol erhielt man 3,1 g 6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 265 bis 270 ⁰C unter Zersetzung.

N.M.R. (CF₃COOD-CDCl₅), S, p.p.m.: 7,59 (d) (IH, ß-Ethenylproton), 7,MO-7,8O (m) (5H, Pheny!protonen), 8,01 (d) (IF_-, a-Ethenylproton), 8,88 (s) (IH, C-3-Proton); J_HaHß = l6 Hz.

In analoger Weise wurden unter Verwendung geeigneter. Aldehyde die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 270-273 ⁰C;

6-Chlor-7-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolöt3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 270-272 ⁰C;

6-Chlor-7-trans-[2-(^-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure_i Smp. 28O-285 ⁰C;

6-Chlor-7-trans-[2-(2-methoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[5,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 262-

266 ⁰C;

6-Chlor-7-trans-[2-(3-methoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure_} Smp. 262-

267 ⁰C;

6-Chlor-7-trans-[2-(M-methoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3_J2-a]-pyrimidin-2-carbon5äure, Smp. 269-27^ ⁰C;

6-Chlor-7-trans-[2-(2_J3-dimethoxy-phenyl)-e_;thenyl3-5-oxo-5H-thiazolo-[3_>2-a]-pyrimidin-2-carbons;äure_;>

Smp. 263-265 ⁰C; ]

6-Chlor-7-trans-[2-(2,5-dimeti-_Joxy-phenyl)-^thenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp.- 271-273 ⁰C;

6-Chlor-7-trans-[2-(3-ethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure; 6-Chlor-7-trans-[2-(4-fluor-phenyl)-ethenyi]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäur^, Smp. 283-288 ⁰C (Zers.);

6-Chlor-7-trans-[2-(^J4-chlor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrirnidin-2-carbonsäur£, Smp. 305-307 ⁰C;

6-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3j2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp; 235-240 ⁰C (Zers.);

6-Chlor-7-trans-[2-(4-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2-(2-thienyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Snip. 284-286 ⁰C;

ö-Chlor-y-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxy-phenyl)-ethenyl] 5TOXo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 255-257 ⁰C;

6-Chlor-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5-OXO-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2-(2-chlor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3j2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 277-280 ⁰C;

6-Chlor-7-trans-[2-(3-chlor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidir-2-carbonsäure, Smp. 276-278 ⁰C;

6-Chlor-7-trans-[2-(2-fluor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2-(3-fluor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2-(2_J4-dimethyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-SH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2-(2,5-dimethy1-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 276-279 ⁰C;

G-Chlor^-trans-[2-(2-ethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thia:2olö-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 276-278 ⁰C;

6-Chlor-7-trans-[2-(J4-ethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3₎2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 270-272 ⁰C;

6-Chlor-7-trans- [2- (3, ⁱ)-dimethoxy-phenyl)-ethenyl] -5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2-(2,^-dimethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans- [2-(3,5~cliTnethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3_J2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2-(2-nitro-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2-(3-nitro-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2-(4-nitro-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-t.arbonsäure, Smp. 2^5* 260 ⁰C (Zers.);

6-Chlor-7-trans-[2-(2-ethoxy-3-methoxy-phenyl)-ethenyl] 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2-(2,3,^-trimethoxy-pheny1)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2-(3>^,5-trimethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure_J Smp. 27Ο-272 ⁰C;

6-Chlor-7-trans-[2-(2,4,5-trimethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-ti'ans-[2-(¹i-hydroxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo^- [3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-tTans-[2-(¹l-amino-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo:- [3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-tirans-[2-(2,6-dichlor-phenyl)-ethenyl]-5~oxo-5H-thiazold-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp. 290-293 ⁰C; ^:

6-Chlor-7-1irans-[2-(2_i ⁱ}-dichlor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolq-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure; und

6-Chlor-7-trans-[2-(3,^-dichlor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolO-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure.

■ Beispiel 6

3,i| g 7-Methyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäuremethylester, hergestellt gexnäss Beispiel I^ wurden unter Rühren bei Raumtemperatur MO Minuten latig mit 5,31 g Pyridinium-bromid-perbromid in 80 ml wasserfreiem Pyridin uirresetzt. Das Reaktionsgemisch wurdp in Eiswasser gegossen, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Die rohe "Verbindung wurde über eine SiOp-Säule unter Verwendung von Chloroform und Ethylacetat im Verhältnis 100:5 als -Eluierungsmittel gereinigt, wobei 3>3 g 6-Brom-7-ifiethyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 199 bis 201 ⁰C erhalten wurden, der in Gegenwart von 0,75 g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur ^8 Stunden lang mit 2,3 g Benzaldehyd in 90 ml Methanol umgesetzt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Ameisensäure gelöst; die;Lösung wurde mit Eiswasser verdünnt, und der

thiazolo-[3,2-

■ i

Niederschlag würde abfiltriert und mit Wassejr neutral

gewaschen. Durbh Kristallisation aus Methanol erhielt man 2,4 g 6-Brpm-7-trans-(2-phenyl-et henyl)--5--oxo-5H-

ä]-pyrimidin-2-carbonsäure vomf Schmelz-

punkt 281 bis 285 ⁰C *

i I In analoger Weise wurden die folgenden Ver-

• ν

bindungen hergestellt: |

6-Brom-7-trans> [2- (3-methyl-phenyl)-ethenyl^-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2~a]-pyridimin-2-carbonsäure; ;

1 *

6-Brom-7-trans> [2-(2,5-dimethyl-phenyD-eth^nyl]-5-oxo 5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäurei

- [2- (^li-methyl-phenyl)-ethenyl|-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; u|id 6-Brom-7-tranS-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyli-5-oxo-5H-

\ ι

thiazolo-[3,2*a]-pyrimidin-2-carbonsäure. |

X ν-

; ■!

Beispiel 7 i

5 g; 2-Amino-thiazol-5-carbonsäureinethylßSter wurden unter Rühren bei 100 ⁰C 4 Stunden lar|g mit 10,6 g Jj-Chlor-acetessigsäureethylester in 25 g Pqlyphosphorsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Eiswasser undr dem Neutralisieren mit ~}5-%iQev NaOH wurde der Niederschlag mit Ethylacetat extrahierii und über eine SiOp-Säule unter Verwendung von n-Hexän/Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Durch Kristallisation aus Isopropylether erhielt man 2,75 g 7-Ch|ormethyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbon$äuremethylester vom Schmelzpunkt 139 bis I¹Il ⁰C, der unter Rühren bei Rückflusstemperatur 16 Stunden lang mifc 3,15 g Triphenylphosphin in 100 ml Acetonitril umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und

mit Acetonitril gewaschen und ergab 3,35 g (2-Carbomethoxy-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-yl)-methyl-triphenyl-phosphoniumchlorid vom Schmelzpunkt l80 bis 181 ⁰C unter Zersetzung, das unter Rühren zu einer Suspension von 0,3 g 75-#igem NaH in 60 ml Dimethylsulfoxid und 40 ml Dichlorethan zugesetzt und bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 1,4 g 3-Pyridincarboxaldehyd umgesetzt wurde. Die Lösung wurde dann mit Eiswasser verdünnt, und der rohe Niederschlag wurde mit Dichlorethan extrahiert; die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der rohe Rückstand wurde aus Isopropylalkohol kristallisiert und ergab 1,3 g 7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl] 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäuremethylester, der durch Behandlung mit 50 ml eines Gemisches von 37-/5iger HCl und Essigsäure im Verhältnis 1:1 bei Rückflusstemperatur 40 Stunden lang hydrolysiert wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit 37-#iger NaOH neutralisiert; der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Durch Kristallisation aus CHCl^-Ethanol erhielt man 0,87 g 7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 264 bis 267 ⁰C _:

N.M.R. (CDCl₃-CF₃COOD), S, p.'p-m.:

6,95 (s) (IH, C-6-Proton), 7,53 (d) (IH, ß-Ethenylproton), 8,02 (d) (IH, σ-Ethenylprotonj, 8,20 (dd) (IH, C-5-Pyridylproton), 8,60-9,03 (m).(2H, C-4- und C-6-Pyridylprotonen), 8,90 (s) (IH, C-3-Proton), 9,11 (bs) (IH, C-2-Pyridylproton); J_HaHß = l6 Hz.

In analoger Weise wurden die-folgenden Verbindungen hergestellt:

7-trans-[2-(2-Pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H~thia_lzolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

7-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-5-oxü-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyriraidin-2-carbonsäure;

7-trans-[2-(2-Thienyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

3-Methyl-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl*]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure; ·

3-Methyl-7-trans-[2-(3-niethyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

3-Phenyl-7~trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure; -und

3-Phenyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyi]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure.

Beispiel 8

10 g 2-Amino-*l-methyl-thiazol-5-carbonsäureethylester wurden unter Rühre;" bei 100 ⁰C ¹J Stunden lang mit 17 g 2-Ethyl-acetessigsäureethylester in- 50 g PoIyphosphorsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Eiswasser und dem Neutralisieren mit· 35~#iger NaOH wurde der Niederschlag abfiltriert, mit* Wasser neutral gewaschen und aus Hexan kristallisiert und ergab 9,9 g 6-Ethyl-3,7-dimethyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 122 bis 124 ⁰C, der bei Rückflusstemperatur 11 Stunden lang mit 13,75 g N-Bromsuccinimid in 260 ml Benzol umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Ethylacetat verdünnt und mit 5-/&igem NaHCO, und dann mit Wasser, bis sie neutral war, geschüttelt. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockene und Kristallisation des Rückstandes aus

Isopropylether erhielt man 6,7 g 7-Brommethyl-6-ethyl-3-methyl-S-oxo-SH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäureethylester vorn Schmelzpunkt 1^6 bis 1^8 ⁰C, der unter Rühren bei Rückflusstemperatur 5 Stunden lang mit 5,¹* g Triphenylphosphin in 160 ml Benzol umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Benzol gewaschen und ergab 9»7 g (2-Carbethoxy-6-ethyl-3-methyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrirnidin-7-yl)-methyl-triphenyl-phosphoniumbromid vom Schmelzpunkt 152 ⁰C, das in 80 ml Dichlorethan gelöst und bei -15 ⁰C tropfenweise mit 10,6 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyl-lithium in Hexan behandelt wurde. Eine Lösung von 2,^7 g Benzaldehyd in 10 ml Dichlorethan wurde unter Rühren tropfenweise zugegeben, wobei man die Temperatur auf -15 ⁰C hielt; das Reaktionsgemisch wurde zuerst 3 Stunden lang bei -10 ⁰C und dann 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde schliesslich mit NaHpPO₁. neutralisiert und mit Eiswasser verdünnt, worauf es mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zur Trockene eingedampft; die Kristallisation des Rückstandes aus CH₂C1₂-Methanol ergab k g 6-Ethyl~3-methyl-7-trans-(2-phenyl~ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 175 bis 176 ⁰C, der bei Rückflusstemperatur durch Behandlung mit 67 ml einer l-%igen Lösung von KOH in Methanol 30 Minuten lang hydrolysiert wurde. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefallene Kaliumsalz durch Filtration gewonnen und dann in heisser Ameisensäure gelöst. Durch Verdünnen mit Eiswasser erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen wurde; Waschungen mit Chloroform ergäbe 3*1 g reine 6-Ethyl-3-methyl-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-

- a*-SO.

2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 257 bis 260 ⁰C.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Ethyl-3-methyl-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Ethyl-3-methyl-7-trans- [2- (3-methyl-phenyl.)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Ethyl-3-phenyl-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure; und

6-Ethyl-3~phenyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure.

Beispiel 9

1,5 g 2-Amino-*l-methyl-thiazol-5-carbonsäureethylester wurden unter Rühren bei 100 ^CC 3 Stunden lang mit 2,65 g 2-Chlor-acetessigsäureethylester in 20 g PoIyphosphorsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen,' dem Verdünnen mit Eiswasser und dem Neutralisieren mit 30-$iger NaOH wurde der Niederschlag mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde über eine -SiO₂-SaUIe unter Verwendung von Hexan und Ethylacetat _tim Verhältnis 70:30 als Eluierungsmittel gereinigt; durch Kristallisation aus Hexan erhielt man 1,52 g 6-Chlor-3,7-dimethyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-^a2-carbon~ säuremethylester vom Schmelzpunkt 1^0 bis lMl ⁰C, der in Gegenwart von 1,8 g Kalium-tert.-butylat unter Rühren bei 25 ⁰C 3 Stunden lang mit 1,2 g Benzaldehyd in 30 ml tert.-Butanol umgesetzt wurde. Dann wurde Aas Reaktionsgemisch mit Eiswasser, das einen Ueberschuss an NaHpPOj, enthielt, verdünnt, und der Niederschlag würde mit

.;;.: "3 AOO733

Chloroform extrahiert; die organische Lösjing wurde im Vakuum zur T-rockene eingedampft. Durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 0,6 g 6-Chlor-3-pethyl-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2,-a]-pyrimidin-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 2M8 bis 250 ⁰C.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3,6-Dimethyl-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-cxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

3,6-Dimethyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbpnsäure;

3 ₃ 6-Dimethy1-7-trans-[2-(3-ethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbbnsäure;

3,6-Dimethyl-7-trans- [2- (il-methy 1-phenyl"')-ethenyl] -5~ oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbbnsäure;

3,6-Dimethy1-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-methyl-7-trans-t2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-methyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-cq.rbonsäure;

6-Chlor-3-methyl-7-trans-[2-(^-fluor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-cärbonsäure;

6-Chlor-3-methy1-7-trans-[2-(k-methy1-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-cärbonsäure;

6-Chlor-3-pheny 1-7-trans-[2-(ii-f luor-phpnyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-cö.rbonsäure;

3_J6-Dimethyl-7;-trans-[2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure ;

6-Chlor-3-methyl-7-trans-[2-(2_s5-dimethyl-phenyl)-ethenyl] -S-oxo^H-thiazolo-[3 > 2-a]-pyrimidine2-carbonsäure;

6-Methyl-3-phenyl-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbons£ure;

6-Methy l-3-phenyl-7-trans-[2-(il-methyl-phenyl)-ethenyl] · 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-phenyl-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-'5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-phenyl-7-trans-[2-(2-methyl-pheny1)-ethenyl]-5-oxo-5H-thi^.zolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-phenyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyX)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-phenyl-7-13rans- [2- (h-methy 1-phenyl)-ethenyl] 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbdnsäure;

6-Chlor-3-phenyl-7-trans-[2-:*:_s5-dimethyl-p:henyl)-ethenyl]-S-oxo-iH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl~3-phenyl-7-trans-[2-(3-methyl~phenyl)-ethenyl]· 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-3-phenyl-7-trans-[2-(2,5-diinethyl*phenyl)-ethenyl]-S-oxo-SH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidln-2-carbonsäure;

6-Methy 1-3-pheny 1-7-trans-(2-phenyl-etheny'l)-5-oxo-5H-thiazoloⁱ-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäur.e;

3,6-Dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäui;e;

6-Methyl-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3>2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-(¹l-chlor-phenyl)-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-(H-methyl-pheny1)-7-trans-(2-pheny1-etheny1)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlorr3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-(^-chlor-phenyl)-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-(ⁱi-methyl-phenyl)-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-^-oxo-SH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbon- säure;

6-Chlor-3-(M-methoxy-pheny1)-7-trans-[2-(2-methylphenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thr&zolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-(ⁱl-chlor-phenyl)-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-(ⁱl-methyl-phenyl)-7-trans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-(^-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-methylphenyl)-ethenyl]-S-oxo-SH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure ;

6-Methyl-3-(^-methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-methylpheny1^ethenyl]-5-OXO-SH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure ;■

3-(i4-Chlor-phenyl)-6-methyl-7-trans-[2-(3-methylphenyl)-ethenyl]-5-OXO-SH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin- 2-carbonsäure 5

6-Chlor-3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

3-(il-Methoxy-phenyl)-6-methyl-7-trans-[2-(3-niethylphenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-*pyrimidin- 2-carbonsäure;

6-Chlor-3- (ⁱJ-rnethyl-phenyl)-7-trans- [2- (^-methyl-phenyl)-ethenyl]-S-oxb-SH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure; . ^:

6-Chlor-3-(il-chlor-phenyl)-7-trans-[2-(ⁱi-inethyl-phenyl)-ethenyl]-S-oxo-SH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure; und

6-Chlor-3-(^-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(4-methylphenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyriinidin-2-carbonsäure.

Beispiel 10

Durch Arbeiten gemäss den Beispielen 7,8 und 9, ausgehend"von ^-Pyridyl-2~amino-thiazor-5-carbonsäureestern und geeigneten Acetessigsäureester^.und unter Verwendung geeigneter heteroaromatischer Aldehyde wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-(3-Pyridyl)-7-trans-[2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

3-(3-Pyridyl)-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(2-methyl-phenyD-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-(3-pyridyl)-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-etheny1]^-oxo-^H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(^-methyl-phenyl)-etheny1]^-oxo-SH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3_s2-a]-pyrimidin-2- carbonsäure;

6-Chlor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-etheny 1] ^-oxo^H-thiazolo- [3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(il-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure; und

6-Chlor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure.

Beispiel 11

12,8 g 7-Chlormethyl-5-oxo-5H-thiazQlo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäuremethylester, hergestellt gemäss Beispiel 7, wurden in Dimethylformamid gelöst

und unter Rühren bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 10 g wasserfreiem Kaliumacetat umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen und ergab 12,7 g 7-Acetoxymethyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3 >2-a]-pyrimidin-2-carbonsäuremethylester, der durch Behandlung mit 20 ml 37-^iger HCl in 100 ml Dioxan unter Rühren bei Raumtemperatur 2 Stunden lang hydrolysiert wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Aceton verdünnt, und der Niederschlag wurde.abfiltriert und dann mit wässrigem Na2HP0|j behandelt; durch Filtrieren und Neutralwaschen mit Wasser erhielt man 7_S1 g 7-Hydroxymethyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäuremethylester, der in Gegenwart von 1 ml Trifluoressigsäure und 1,71 ml Pyridin unter Rühren bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 14,01 g Dicyclohexylcarbodiimid in 90 ml Benzol und 40 ml Dimethylsulfoxid umgesetzt wurde. Nach Behandlung mit 3,1 g-Oxalsäuredihydrat bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, und die-organische Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt; der Rückstand wurde über eine SiOp-Säule unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol im Verhältnis 95:5 als Eluierungsmittel gereinigt. Die so erhaltenen 2,7 g 7-Formyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäuremethylester wurden unter Behandlung mit 0,43 g 50-^igem NaH in 10 ml Dimethylsulfoxid und 6 ml Dichlorethan bei Raumtemperatur 18 Stunden lang mit 2,94 g Tri-•phenylphosphoniumbenzylchlorid umgesetzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Eiswasser verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus Isopropylalkohol erhielt man 1,9 g 7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-

34UUVJJ

carbonsäuremethylester, der durch Behandlung mit 80 ml einer 0,5-#igen Lösung von KOH in 95-$igfcm Ethanol bei Rückflusstemperatur 1 Stunde lang hydrolysiert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Dimethylformamid-Ameisensäure gelöst; die Lösung wurde dann mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen; durch Kristallisation aus CHCl-z-Isopropylalkohol erhielt man 1>3 g 7-trans-(2-Phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 246 bis 248" ⁰C.

N.M.R. (CF₃COOD-CDCl₃), Sy p.p.m.:

6,84 (s) (IH, C-6-Proton), 7,12 (d) (IH, 3-Ethenylproton), 7,45-7,74 (m) (5H, Phenylprotonen), 7,85 (d) (IH, a-Ethenylproton), 8,97 (s) (IH, C-3-Proton); ^JHaHß ^{= 16 HZ}·

Beispiel 12

5,2 g 6-Ethyl-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure wurden bei Rückflusstemperatur 3 Stunden lang mit 3 ml Thionylchlorid in 60 ml Dioxan umgesetzt; dann wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde bei 50 ⁰C 30 Minuten lang mit einem Ueberschuss an Methanol umgesetzt; dann wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus CHoC^-Isopropylether erhielt man Ί,Ι g 6-Ethyl-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäuremethyl- ester vom Schmelzpunkt 214 bis 215 ⁰C

In analoger Weise wurden die folgenden Verbin-

düngen hergestellt:

6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäuremethylester;

6-Methyl-7-trans- [2-(^-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäureethylester;

6-Methyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäureethylester;

6-Chlor-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäureethylester;

6-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäureethylester; und

6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäureethylester.

In analoger Weise wurden die Alkylester mit 1 bis k Kohlenstoffatomen im Alkylrest der in den Beispielen 1 bis 10 beschriebenen Verbindungen hergestellt.
20

Beispiel 13

1,9 g 7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure wurden unter Rühren bei 60 ⁰C 6 Stunden lang mit 3 g Ethyliodid und 1,75 g wasserfreiem KoCO₇. umgesetzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus Ethanol erhielt man 1 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3»2-a]-pyrimidin- carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 193 bis 19^ ⁰C

Beispiel lh

1,1 g 6-Methyl-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure wurden bei Rückflusstemperatur 3 Stunden lang mit 0,8 ml Thionylchlorid in 30 ml Dioxan umgesetzt; dann wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 1,13 g 2-(Diethylamino)-ethanol umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert, in ¹JO ml Aceton gelöst und mit der stöchiometrischen Menge HCl in Ether behandelt; der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und in Wasser gelöst. Durch Alkalischstellen mit KpCO,, Abfiltrieren des Niederschlages und Kristallisation aus Ether erhielt man 0,5 g 6-Methyl-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-2-(diethylamino)-ethylester.

N.M.R. (CDCl,-CF,COOD), g, p.p.m.: 1,42 (s) [6H, -K(CK₂CH^)₂], 2,40 (s) (3H, -CH₃), 3,40 (q) [4H, -N(CH₂CHT)₂], 3,67 (m) (2H, -OCH₂CH₂NO, 4,84 (m) (2H, -OCH₂ ^-CH₂N-C), 7,17 (d) (IH, ß-Ethenylproton), 7,50 (m) (6H, a-Etheny!proton und Phenylprotonen), 8,90 (s) (IH, C-3-Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Methy1-7-trans-[2-(^-methyl-phenyl)-ethenyll-5-OXO-5H thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-2-(diethylamino)-ethylester;

6-Methyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin^-carbonsäure^- (diethylamino)-ethylester;

ö-Chlor-T-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-t3 >2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-2-(diethylamino)-ethylester;

6-Chlor-7-trans~[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5~oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-2-(diethyl- amino)-ethylester;

6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-2-(diethylaraino)-ethyl-

ester, Smp. 152-155 ⁰C;
ι
6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin^-carbonsäure^- (dimethylamino)-ethylester;

6-Methyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyΓimidin-2-carbonsäure-2-(dimethylamino)-ethylester;

6-Methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-2-(diethylamino)-ethylester;

6-Chlor-7-trans- [2-(ⁱl-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo- ^ 5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-2-(diethylamino)-ethylester; und

6-Chlor-7-trans-[2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyriInidin-2-carbonsäuΓe-2- (diethylamino)-ethylester.

In analoger Weise wurden die Dialkylamino-

ethylester mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest der in den Beispielen 1 bis 10 beschriebenen Verbindungen hergestellt.

-is/I

Beispiel 15

1,1 g 6-ChlOr-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäuremethy1-ester, hergestellt gemäss Beispiel 12, wurden unter Rühren bei 120 ⁰C 48 Stunden lang mit 0,85 g 2-Aminopyridin in 25 g Polyphosphorsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Eiswasser und dem Neutrali sieren mit' 35-/£iger NaOH wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Reinigung über eine SiOp-Säule unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel und anschliessende Kristallisation aus CHpClp-Methanol erhielt man 0,4 g ß-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin 2-N-(2-pyridyl)-carboxamid vom Schmelzpunkt 305 bis 308 ⁰C.

N.M.R. (CDCl₃-CP₃COOD), 8, p.p.m.:

7,30-8,30 (m) (HH; Etheny!protonen, Pyridylprotonen und Phenylprotonen), 9,15 (s) (IH, C-3-Proton).

'In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Methyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-etheny1]-5-0x0-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(.2-pyridyl)-carboxamid;

6-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-carbox-.amid;

6-Chlor-7-trans-f2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-pyridy1)-carboxamid;

\ - to - (Λ.

6-Methyl-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

6-Methyl-7-trans-[2-(^-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-carbox- amid;

ö-MethyW-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-carboxamid; ;

6-Methyl-7-träns-[2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

o-Chlor-T-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[j5,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-thiazolyl)-carboxamid; ^!

ι-

6-Methyl-7-trans-[2-(2_s4-<aimethylrphenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiaizolo-[3,2-a] -pyrimidin-2-N- (2-pyridyl)-carboxamid; I

6-Chlor-7-trans- [2- (ⁱl-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-£3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-carbox- amid;

6-Chlor-7-trans-[2-(2,5-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-J3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

. 6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,
und

2-a]-pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

- H- (Λ.

6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-OXO-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-thiazolyl)-carboxamid.

Beispiel l6

2,4 g ö-Chlor^-chlorcarbonyl^-trans-(2-phenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin, hergestellt gemäss Beispiel Ik, wurden bei Raumtemperatur 2 Stunden lang mit 2 g Morpholin in 60 ml Dioxan umgesetzt» Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit wässrigem K^CO^ behandelt und mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus CH₂Clp~^Ethyl^alkohol kristallisiert und ergab 1,7 g ö-Chlor^-morpholinocarbonyl^-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 293 bis 295 ⁰C

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Methyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-morpholino-ethy1)-carboxamid;

6-Methyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a}-pyrimidin-2-N-[2-(4-methyl-pipera- zin-l-y1)-ethyl]-carboxamid;

6-Methyl-7-trans- [2-(3-methyl-pheny.l)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-piperidino-ethyl)- carboxamid;

6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-morpholino-ethyl)-carboxamid;

6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-ä]-pyrimidin-2-N-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)~ ethyl]-carboxamid;

6-ChIOr-?-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-^-piperidino-ethyD-carbox- amid;

6-Chlor-7-trans-[2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-morpholino-ethy1) ■ carboxamid;

o-Chlor-Y-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-morpholino-ethyl)· carboxamid;

6-Chlor-T-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-morpholino-ethyI)-carboxamid; ·

6-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3, 2-a]-pyrimidin-2-N-[2-(^4-methy 1-piperazin-l-yl)-ethyl]-carboxamid;

o-Chlor-T-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-[2-(^-methyl-pipera- zin-l-yl)-ethyl]-carboxamid;

6-Chlor~7-tr'ans- [2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(2-piperidino-ethyI)-carboxamid;■

ö-Chlor^-morpholinocarbonyl-T-trans-[2-(3-methylphenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;

6-Chlor-2-morpholinocarbonyl-7-trans-[2-(2-methylphenyD-etheny I]-5H-thiazolo-[3> 2-a]-pyrimidin-5-on;

6-Chlor-2-morpholinocarbonyl-7-trans- [2- (lJ-methylphenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3>2-a]-pyrimidin-5-on;

6-Chlor-2-morpholinocarbony1-7-trans-[2-(2,5-dimethylphenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;

6-Methyl-2-morpholinocarbonyl-7-trans-[2-(2-methylphenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;

6-Methyl-2-morpholinocarbonyl-7-trans-[2-(3-methylphenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;

6-Methy l^-morpholinocarbonyl^-trans-[2-(4-methylphenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;

6-Methyl-2-morpholinocarbonyl-7-trans-[2-(2,5-dimethyl-phenyD-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin- 5-on;

6-Chlor-2-piperidinocarbonyl-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;

6-Chlor-2-[(ⁱJ-methyl-piperazin-l-yl)-carbonyl]-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;

6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-[(2-pyridyl)-methyl]-carboxamid;

6-Methyl-7-trans-[2-(¹l-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-[(2-pyridyl)-methyl]-carboxamid;

6-Methyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-[(2-pyridyl)-methyl]-carboxamid;

6-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-[(2-pyridyl)-methyl]- carboxamid;

6-Chlor-»7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl),-5-oxo~ 5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-[(2-pyridyl)-methyl]-carboxamid;

o-Chlor-T-trafis- [2-(i<-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazole- \3,2-a]-pyrimidin-2-N-[(2-pyridyl}-methyl]-carboxamid; ;

6-Chlor-7-traps-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[;3,2-a]-pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yD- carboxamid;

6-Methyl-7-trians-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[;3,2-a]-pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yD-carboxamid; ·

6-Chlor-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[-3,2-a]-pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yD-carboxamid;

ö-Chlor-T-träns- [2-(ⁱl-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3 >2-a]-pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamid; ;

G-Chlor-T-trans- [2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-13>2-a]-pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yI)-carboxamid; ■

6-Methyl-7-trans-[2-(ⁱl-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-|3,2-a]-pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yD- carboxamid; ',

6-Chlor-7-trkns-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3, 2-a]-pyriinidin-2-N-(lH-tetrazol-5-y 1)-carboxamid,

Smp. 28 5-29 5;°C (Zers.); und

6-Methyl-7-trrans-[2-(2_J5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]-' 5-oxo-5H-thi'azolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamid.

Beispiel 17
2,;65 g 6,7-Dimethyl-5-oxo-thiazolo-[3,2-a]-

pyrimidin-2-carbonsäure wurden in Gegenwart von 2,7 g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 96 Stunden lang mit 1,75 g Benzaldehyd in 60 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen und Einengen im Vakuum wurde der Niederschlag abfiltriert und in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Ameisensäure gelöst. Die Lösung wurde mit Eiswasser verdünnt, und der Nieder schlag wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus Isopropylalkohol kristallisiert und ergab 1,8 g 6-Methyl-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3s2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 257 bis 259 ⁰C

Beispiel l8

3,5 g 6-Chlor-2-chlorcarbonyl-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin, hergestellt gemäss Beispiel 14, wurden bei Raumtempperatur l8 Stunden lang mit k,3 g N-(2-Hydroxy-ethyl)-morpholin in 200 ml Dioxan umgesetzt. Nach dem Verdampfen des Lösungmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit wässrigem NaHCO, behandelt und mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus CHpClp-Isopropylether kristallisiert und ergab 2,7 g 6-Chlor-7-trans-(2-phenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-2-morpholino-ethylester vom Schmelzpunkt 177 bis ■182 ⁰C.

N.M.R. (CDCl·,),?, p.p.m.:

2,57 (m) (JJH, C-3- und C-5-Morpholinylprotonen)> 2,74 (t) (2H, -COOCH₂CH₂N^), 3,71 (m) (HH₁ 0-2- und C-6-MorpholinylprotonenT, ¹1,18 (t) (2H, -COOCH₂CH₂N^), 7,3-7,7 (m) (6h, 3-Etheny!proton und Pheny!protonen),

- *ί - (o8.

7,91 (d) (IH, a-Ethenylproton), Q^H (s) (IH, C-3-Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Methyl-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[j,2-a]-pyrimidin^-carbonsäure^-morpholino-ethylester;

6-Methyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin^-carbonsäure^-morpholino-ethylester;

6-Chlbr-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-2-morpholino-ethylester;

6-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-^-carbonsäure^-inorpholino-ethylester;

6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3_>2-a]-pyrim"idin-2-carbonsäure-2-piperidino-ethylester;

6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin^-carbonsäure^- (N-pyrrolidinyl)-ethylesfer;

6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-2-(2-methyl- •morpholino)-ethylester;

6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-S-oxo-SH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-2-(cis-2,6-dimethylmorpholino)~ethylester;

6-Methyl-7-trans-[2-(^-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin^-carbonsäure^-morpholino-ethylester;

6-Methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethyl-phenyl)-etheny1]-S-oxo-SH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin^-carbonsäure^- morpholino-ethylester;

6-Chlor-7-trans-[2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-^-carbonsäure-^- morholino-ethylester;

" ö-Chlor-T-trans- [2- (il-inethyl-pheny 1)-etheny 1] -5-oxo-5H-thiazolo-[3 ₃ 2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-2-morpholino-ethylester;

6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)~5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-(3-pyx'idyl)-niethylester, Smp. 221-223°C;

6-Chlor-7-trans- [2-(ⁱi-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-(3-pyridy1)-methylester;

6-Methyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-(3-pyridyl)- methylester;

6-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-(3-pyridyl) · methylester; und

6-Chlor-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure-(3-pyridyl) · methylester.

In analoger Weise wurden die 2-Morpholinoethylester und die (3-Pyridyl)-methylester der in den

Beispielen 1 bis 10 beschriebenen Verbindungen hergestellt*

Beispiel 19

3,82 g 6-Chlor-7-trans-[2-(li-nitro-phenyl)-etheny1] -^-oxo-iH-thiazolo-[3»2-a]-pyrimidin-2-carbonsäuremethylester wurden unter Rühren bei 60 ⁰C 2 Stunden lang mit 25 g SnCl₂-2H₂O in 15 ml 37-%iger HCl und JU5 ml Essigsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Essigsäure gewaschen und dann unter Rühren in 2,5-#igem wässrigem NaHCO, suspendiert; das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen und ergab 2,5*1 g 6-Chlor-7-trans-[2-(*l-amino--phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyriniidin-2-carbonsäuremethylester, der unter Rühren bei Rückflusstemperatur 6 Stunden lang mit 90 ml einer l-%igen Lösung von KOH in 95-%igem Ethanol behandelt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefällte Kaliumsalz durch Filtration gesammelt und mit Methanol gewaschen. Dann wurde das Produkt aus Ameisensäure-Ethanol kristallisiert und ergab 1,72 g 6-Chlor-7-trans- [2- (*l-amino-phenyl)-ethenyl] -5~oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure, Smp.305-315°C (Zers.).

In analoger Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

6-Methyl-7-trans-[2-(4-amino-phenyl)-ethenyl]-5-0x0-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure.

Beispiel 20

3 g 6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3j2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure wurden durch

- H-

Erhitzen auf 80 ⁰C in der stöchiometrischen Menge ^-normaler NaOH gelöst. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit 100 ml Aceton wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Aceton gewaschen; es wurden 2,85 g 6-Chlor-7-trans-(2-pheny1-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-2-carbonsäurenatriumsalz vom Schmelzpunkt über 300 ⁰C erhalten.

Beispiel 21

Tabletten, die jeweils 150 mg wiegen und 50 mg der Wirksubstanz enthalten, werden folgendermassen hergestellt :

Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten)

6-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyI]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure 500 g

Lactose 710 g

Maisstärke 237,5 g

Talkumpulver 37,5 g

Magnesiumstearat 15 g

Die 6-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-etheny1]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbon- säure, die Lactose und eine Hälfte der Maisstärke werden gemischt; das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm-Oeffnungen gepresst. 18 g Maisstärke werden in l80 ml warmem Wasser suspendiert. Die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet und auf einem Sieb der Siebgrösse 1,*} mm zerkleinert; dann werden die restliche

- η.

Menge der Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat

zugesetzt, Sorgfältig gemischt und unter Verwendung

von Stempeln von 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.

In analoger Weise wurden Tabletten mit der gleichen Zusammensetzung hergestellt, die aber als Wirksubstanz die folgenden Verbindungen enthielten:

6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3»2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-T-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure; und

6-Chlor-y-trans- [2- (ⁱJ-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure.

Beispiel 22 Aerosolformulierung:

6-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure 2 %

Ethanol 10 %

Lecithin 0,2 %

Gemisch aus Dichlorfluorethan und Dichlor-

tetrafluorethan (70:30) bis 100 %

Claims

- οι -

Patentansprüche

( 1.!Verbindungen der Formel:

ROC- ^₃^ >?_N s\ CH=CH-R

worin
R für

a) Hydroxyl;

b) eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch einen unsubstituierten Pyridylring oder durch eine Gruppe der Formel:

^5

substituiert ist, wobei R₁. und R,., die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R^ und R zusammen mit der. Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten Piperidino- oder N-Pyrrolidinylring oder einen Morpholinoring,

der unsubstituiert oder durch' eine oder zwei Alkylgruppen mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen N-Piperazinylring, der unsubstituiert oder durch einen aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl und Phenyl gewählten Substituenten substituiert ist, bilden;

c) eine Gruppe der Formel:

worin R^ und R^. die obigen Bedeutungen haben;

d) eine Gruppe der Formel:
15

-NH-(CH_n) -N
d m

worin m für 1, 2 oder 3 steht und R^ und R- die obigen Bedeutungen haben; oder

e) eine Gruppe der Formel:

worin R^ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, η für 0, 1, 2 oder 3 steht und R einen ungesättigten heterocyclischen Ring bedeutet, der ein oder mehrere aus Stickstoff und Schwefel ge-

wählte Heteroatome enthält und unsubstituiert oder durch einen oder zwei aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählte Substituenten.substituiert ist;

steht;

R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten Pyridylring oder einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder zwei aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählte Substituenten substituiert ist, steht;

Rp für Wasserstoff oder ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen steht; und

R für einen Thienyl- oder Pyridylring steht, von denen jeder unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder R für eine Gruppe der Formel:

steht, wobei Rn, R und FL_n, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Formyloxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, Formylamino, Alkanoylamino mit 2 bis ¹I Kohlenstoffatomen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlen-

- 0*1 -

stoffatomeii oder eine Gruppe der Formel

ί P

worin ρ fü|" 0 oder 1 steht und R für eine Alkylgruppe mit*1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen steht,

jr

bedeuten; ■ und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

2.1 Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1,

sr dadurch gekennzeichnet, dass

R für Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis *) Kohlenstoffatomen, Dialkylamiho-ethoxy mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in fjedem Alkylrest, Piperidinoethoxy, Morpholino, Morp^iolinoethoxy, Pyridylmethoxy, Pyridylmethylamino, Pyrädylamino, Thiazolylamino oder Tetrazolylamino stehjt;;

R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,

JL <-

Pyridyl od%r Phenyl steht;

ί Rp für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen steht; und

R, für

a") eine ^henylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen loder zwei aus Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis ¹I Kohlen-

stoffdtomen gewählte Substituenten substituiert

ist; oder

b") eine Thienyl- oder Pyridylgruppe; von denen jede unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert ist;

steht;
und die* pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

• 3· Als Verbindungen nach Anspruch 1:

6-Chlor-7-*trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-ox0-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans-[2-(^-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-?-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazoio-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans- [2- (^i-ethoxy-*phenyl)-ethenyl] -5-OXO-5H-thiazolo-[3₅ 2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-.trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-77trans-[2-(2-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo- [J>, 2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure ;

6-Chlor-7-trans-[2-(2_s^-dimethyl-phenyl^;)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazoio-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure:

6-Chlor-3-phenyl-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-0x0-5H-thiazolo-{3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-3-methy1-7-trans-(2-phenyl-etheny1)-5-oxo-5H-thiazolo-[3» 2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

ö-Chlor-y-trans-[2-(iJ-methyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2-(i|-riuor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo- [J>, 2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure ;

6-Brom-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2~(2-methoxy-3-ethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2-(2,5-dimethy1-phenyl)-ethenyl]-5~oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Chlor-7-trans-[2-(^-chlor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans- [2- (2,ⁱi-dimethyl-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methyl-7-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3, 2-a]-pyr Jriidin-2-carbonsäure ;

6-Methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethyl-phenyl)-ethenyl]-5-0x0-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Methy1-7-trans-[2-(2,6-dichlor-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

6-Me thy 1-7-trans- [2- (*j - chi or-phenyl)-ethenyl] - 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure;

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

- 07 - ;

i). Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel

worin R,- R, und R_ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon;mit einem Aldehyd der Formel

R-CHO ; III

worin R_ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder

b) eine Verbindung der Formel

IV ROC

worin R, R, und R_? die in Anspruch 1 angebenen Bedeutungen haben, Q für Aryl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und Y ein saures Anion bedeutet, mit einem Aldehyd der obigen Formel III umsetzt, oder

c) eine Verbindung der Formel

worin R;, R, und R_ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu-

- 08 tungen haben, mit einer Verbindung der Formel:

₃₂₃ y^{k J} ; vi

worin Q und Y die obigen Bedeutungen haben und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder alternativ mit einer Verbindung der Formel:

R₃-CH₉-Pr ¹²

- >0R

12

worin R_ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R-P Alkyl mit 1 bis *J Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt,

und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt und/oder gegebenenfalls eine freie Verbindung der Formel I aus einem Salz davon herstellt und/oder gegebenenfalls ein Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren trennt.

5. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es einen geeigneten Träger· und/oder ein " geeignetes Verdünnungsmittel und als wirksames Prinzip eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.