HU190945B - Process for preparing substituted thiazolo/3,2-a/pyrimidine-carb oxylic acid derivatives - Google Patents

Process for preparing substituted thiazolo/3,2-a/pyrimidine-carb oxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU190945B
HU190945B HU8446A HU4684A HU190945B HU 190945 B HU190945 B HU 190945B HU 8446 A HU8446 A HU 8446A HU 4684 A HU4684 A HU 4684A HU 190945 B HU190945 B HU 190945B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
pyrimidine
thiazolo
oxo
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU8446A
Other languages
English (en)
Inventor
Gianfrederico Doria
Carlo Fassarotti
Maria L Corno
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba Spa,It
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba Spa,It filed Critical Farmitalia Carlo Erba Spa,It
Publication of HU190945B publication Critical patent/HU190945B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új tiazolo[3,2-a] pirimidin-karbonsav-származékok előállítására.
A találmány szerint I általános képletű vegyületeket - ahol
R jelentése hidroxilcsoport; C,-C4-alkoxicsoport, amely szubsztituálatlan vagy piridilcsoporttal vagy (a) általános képletű csoporttal helyettesített, mely utóbbiban
R4 és Rj egymástól függetlenül C, C4 alkilcsoportot jelent, vagy
R4 és R5 a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva morfolinogyűrűt képez; vagy
R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R4 és Rs jelentése a N atommal együtt morfolinocsoport; vagy—NH—R7 általános képletű csoport, ahol
R7 piridil- vagy tetrazolilcsoport;
R, hidrogénatomot, C1-C4-alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent;
R2 hidrogén- vagy halogénatomot vagy Ci-C4alkilcsoportot;
R3 tienil- vagy piridilcsoportot jelent, melyek szubsztituálatlanok, vagy trimetoxi fenilcsoportot vagy (c) általános képletű csoportot jelent, ahol
R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot, C, 4 alkil-, CM alkoxi-, amino- vagy nitrocsoportot jelent és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit állítjuk elő.
A találmány körébe beletartoznak az összes lehetséges izomerek (például cisz- vagy transz-izomerek, vagy optikai izomerek) és ezek keverékei. A—CH=CH—R3 általános képletű csoport előnyösen transz-konfigurációjú.
Az alkil-, alkoxi- és alkil-amino-csoportok elágazóak vagy egyenes láncúak lehetnek.
Ha R jelentése szubszituálatlan C1-C4-alkoxicsoport, akkor előnyösen metoxi-, etoxi-, izopropoxi- és n-butoxicsoportot jelent.
Ha R jelentése (a) általános képletű csoporttal helyettesített C,-C4-alkoxicsoport, akkor például olyan C,-C4-alkoxicsoport lehet, melyet di(C7C4)alkil-amino-csoport vagy morfolinocsoport helyettesít ;
R előnyösen di(Cj-C2)alkil-amino-, vagy morfolinocsoporttal szubsztituált C1-C2-alkoxicsoportot jelent.
Ha R4 és/vagy R5 jelentése Cj-C4-alkilcsoport, úgy az alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, izopropil- és íero-butilcsoport.
Rj előnyösen hidrogénatomot, metil- vagy fenilcsoportot jelent.
Ha R2 Cj-C4-alkilcsoportot jelent, előnyösen metil- vagy etilcsoport. Ha R2 halogénatomot jelent, előnyösen klór- vagy brómatom.
Az R8 és R9 szubsztituensek előnyösen egymástól függetlenül hidrogén-, klór- vagy fluoratomot; Ct-C4-alkoxi-, különösen metoxi- vagy etoxicsóportot; vagy
C,-C4-alkil-, különösen metil- vagy etílcsoportot jelentenek.
Előnyben részesítjük azokat a találmány szerinti általános képletű vegyületeket, ahol
R jelentése hidroxil-, Cj-C^-alkoxi-, dilCj-CJalkil-amino-etoxi-, piridil-etoxi-, morfolino-, mor2 folino-etoxi-, piridil-metoxi-, piridil-amino- vagy tetrazolil-amino-csoport;
R, hidrogénatomot, C,-C2-alki]csoportot;
R2 hidrogén-, klór-, brómatomot vagy Cj-C,alkilcsoportot jelent; és
R3 jelentése szubsztituálatlan, vagy egy vagy két fluor-, klóratommal, C,-C4-alkil- vagy C,-C4alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; tienilvagy piridilcsoport, és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit.
A gyógyászatilag elfogadható sókra példaként megemlíthetők a szervetlen bázisokkal, mint nátrium-, kálium-, kalcium- és alumínium-hidroxiddal, vagy szerves bázisokkal, mint lizinnel, trietil-aminnal, trietanol-aminnal, dibenzil-aminnal, metilbenzil-aminnal, di(2-etil-hexil)-aminnal, piperidinnel, N-etil-piperidinnel, Ν,Ν-dietil-amino-etilaminnal, N-etil-morfolinnal, beta-fenetil-aminnal, N-benzil-beta-fenetil-aminnal, N-benzil-N,Ndimetil-aminnal, és más elfogadható szerves aminokkal képezett sók, valamint szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal és kénsavval, valamint szerves savakkal, például citromsavval, borkősavval, maleinsavval, almasavval, fumársawal, metánszulfonsavval és etánszulfonsavval képezett sók. Előnyben részesítjük a nátrium- és káliumsókat, valamint a bázikus észterek, például dietil-amino-etil- és dimetil-amino-etilészterek hidrokloridjait. Előnyben részesítjük például az alábbi találmány szerinti vegyületeket: 6-klór-7-Zra«xz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav; 6-metil-7-íra«Jz-[2-(2-metil-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav; 6-metil-7-íra«jz-[2-(4-metil-fenil)-etenil]-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav; 6-metil-7-íranxz-[2-(3-piridil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav; 6-metil-7-íra«5z-[2-(3-metil-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazo-10[3,2-a] pirimidin-2-karbonsav; 6-metil-7-/ransz-[2-(4-etoxi-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav; 6-klór-7-/ranjz-[2-(3-metil-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav; 6-klór-7-íran5z-[2-2-metil-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav; 6-klór-7-íra/jJz-[2-(2,4-dimetil-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav; 6-klór-3-fenil-7-/ra«sz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav; 6-klór-3-metil-7-íransz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav; 6-klór-7-/ra«sz-[2-(4-metil-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav; 6-klór-7-franíz-[2-(4-fluor-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav; 6-bróm-7-írawjz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidiri-2-karbonsav;
6-klór-7-zraníz-[2-(2-metoxi-3-etoxi-fenil)-etenilJ-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav;
6-klór-7-íransz-[2-(2,5-dimetil-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav; 6-klór-7-íransz-[2-(4-klór-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav;
190 945
6-metil-7-íranxz-[2-(2,4-dimetil-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav;
6-metil-7-íransz-[2-(2-metoxi-3-etoxi-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav;
6-metil-7-Zransz-[2-(2,5-dimetil-fénil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav;
6-metil-7-íransz-[2-(2,6-diklór-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav;
6-metil-7-írűnsz-[2-(4-klór-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, és gyógyászatilag elfogadható sóikat, különösen a karbonsavak nátriumsóit, és a C,-C4-alkil-észtereket, különösen az etil-, izopropil- és butil-észtereket, és a di(C,-C2)alkil-amino-etil-észtereket,
A találmány szerinti vegyületek a következőképpen állíthatók elő:
a) egy II általános képletű vegyületet - ahol R, Rt és R2 jelentése a fenti - vagy ennek sóját egy III általános képletű aldehiddel - ahol R3 jelentése a fenti - reagáltatjuk; vagy
b) egy IV általános képletű vegyületet - ahol R, R, és R2 jelentése a fenti, Q aril- vagy Ci-C6-alkilcsoportot és Y“ savaniont jelent - egy III általános képletű aldehiddel - ahol R3 jelentése a fenti reagáltatunk; vagy
c) egy V általános képletű vegyületet - ahol R, Rj és R2 jelentése a fenti - egy VI általános képletű vegyülettel - ahol Q, R3 és Y“ jelentése a fenti -, vagy pedig egy VII általános képletű vegyülettel ahol R3 jelentése a fenti és RI2 C1-C4-alkilcsoportot jelent - reagáltatunk;
és - kívánt esetben - egy. így kapott I általános képletű savat észterezünk és/vagy amidálunk és/ vagy egy kapott észtert szabad savvá hidrolizálunk és/vagy az R3 csoportban lévő nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk és/vagy egy kapott I általános képletű vegyületet sóvá alakítunk és/vagy kívánt esetben - egy sóból szabad I általános képletű vegyületet állítunk elő.
AIV és VI általános képletű vegyületekben az Y~ savanion például hidrogén-halogenidből, előnyösen hidrogén-kloridból vagy hidrogén-bromidból származó savanion.
Ha a IV és VI általános képletű vegyületekben Q jelentése arilcsoport, úgy az előnyösen fenilcsoport; és ha Q Cj-Ce-alkilcsoportot jelent, ez előnyösen etilcsoport.
AII általános képletű vegyűlet előnyös sói például a szervetlen bázisokkal képezett sók, mint a nátrium-, kálium- és kalciumsók, valamint a szervetlen savakkal, mint hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal és kénsavval képezett sók.
AII általános képletű vegyületet vagy sóját a III általános képletű aldehiddel előnyösen bázikus kondenzálószer, mint nátrium-etoxid, nátriummetoxid, nátrium-hidrid, nátrium-amid, kálium/erc-butoxid jelenlétében, oldószerben, például metanolban, etanolban, /erobutanolban, dioxánban, dimetil-szulfoxidban és keverékeikben, előnyösen 0-120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A IV általános képletű vegyűlet és a III általános képletű aldehid, valamint az V általános képletű vegyűlet és a VI vagy VII általános képletű vegyűlet reakcióját bázissal, mint dimetil-szulfinil-karbanionnal vagy nátrium-metoxiddal vagy nátriumhidriddel vagy kálium-rw-butoxiddal, vagy alkillítium- vagy aril-lítium-származékokkal, előnyösen metil-lítiummal vagy butil-lítiummal vagy fenil-litiummal való kezeléssel hajtjuk végre, szerves oldószerben, mint diklór-metánban, diklór-etánban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban, dimetilszulfoxidban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy keverékeiben, mintegy 0-100 °C közötti hőmérsékleten.
Az I általános képletű vegyűlet - a fentiek szerint
- más I általános képletű vegyületté alakítható át ismert eljárások alkalmazásával; például az I általános képletű vegyületek, melyekben —COR észterezett karboxilcsoportot jelent, hidrolízissel, például lúgos hidrolízissel, Na- vagy KOH-dal oldószerben, mint vízben vagy kisszénatomszámú alifás alkoholban, szobahőmérséklet és mintegy 150 °C közötti hőmérsékleten olyan I általános képletű vegyületekké alakíthatók át, ahol —COR karboxilcsoportot jelent; ugyanez a reakció például lítiumbromidos kezeléssel dimetil-formamidban is végrehajtható 50 °C feletti hőmérsékleten, vagy hidrogén-kloridos, hidrogén-bromidos, hidrogén-jodidos vagy kénsavas kezeléssel ecetsavban, 50 °C feletti hőmérsékleten.
Az 1 általános képletű vegyületek, melyekben —COR karboxilcsoportot jelent, szokványos eljárásokkal, - például a sav alkálisóját alkalmas alkilhalogeniddel reagáltatva, közömbös oldószerben, mint acetonban, dioxánban, dimetil-formamidban vagy hexametil-foszfor-triamidban, 0° és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten - olyan 1 általános képletű vegyületekké alakíthatók át, ahol —COR észterezett karboxilcsoportot, például szubsztituálatlan vagy piridilcsoporttal vagy (a) általános képletű csoporttal - ahol R4 és R5 jelentése a fenti helyettesített karbalkoxicsoportot jelent.
Az I általános képletű vegyületet - ahol —COR karboxilcsoportot jelent - úgy is észterezhetjük, hogy a karbonsavat a megfelelő halogén-karbonilszármazékká, előnyösen klór-karbonil-származékká alakítjuk át egy savhalogeniddel, mint oxalilkloriddal, tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor pentakloriddal vagy foszfor-oxokloriddal való reagáltatással, oldószer nélkül, vagy közömbös szerves oldószerben, mint benzolban, toluolban, xilolban, dioxánban, diklór-etánban, metilénkloridban vagy tetrahidrofuránban, előnyösen mintegy 0-120 °C közötti hőmérsékleten; majd a képződött halogén-karbonil-származékot az alkalmas R'—OH általános képletű alkohollal - ahol R' szubsztituálatlan vagy piridilcsoporttal vagy (a) általános képletű csoporttal - ahol R4 és R5 jelentése a fenti - helyettesített C,-C4-alkilcsoportot jelent
- reagáltatjuk, közömbös oldószerben, mint benzolban, toluolban, xilolban, dioxánban, diklóretánban, metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban, mintegy 0° és 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen bázis, mint trietil-amin vagy piridin jelenlétében.
Ezenfelül például az I általános képletű vegyületek, melyekben —COR szabad karboxilcsoportot jelent, olyan I általános képletű vegyületekké alakíthatók át, ahol —COR jelentése (e) általános képletű csoport, mely csoportban R4 és R5 jelentése
190 945 a Fenti; ezt a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy például a karbonsavat a megfelelő halogén-karbonilszármazékká alakítjuk át a fentebb leírt egyik eljárás segítségével, majd a halogén-karbonil-származékot (f) általános képletü vegyülettel - melyekben R4 és Rs jelentése a fenti - reagáltatjuk, közömbös oldószerben, mint benzolban, toluolban, xilolban, dioxánban, diklór-etánban, metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban, 0’ és mintegy 120 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen bázis, mint trietilamin vagy piridin jelenlétében.
Az I általános képletü vegyület, melyben—COR jelentése —CONH—R7 általános képletü csoport - ahol R7 jelentése a fenti - például úgy is előállítható, hogy az'I általános képletü vegyületet, melyben —COR szabad karboxilcsoportot vagy C2-Cskarbalkoxicsoportot jelent, H2N—R7 általános képletü vegyülettel - ahol R7 jelentése a fenti reagáltatjuk, például polifoszforsav jelenlétében, mintegy 80-160 ’C közötti hőmérsékleten, oldószer nélkül, vagy közömbös oldószer, mint dimetilformamid vagy dimetil-acetamid jelenlétében.
Az I általános képletü vegyület fenilgyűrűjén levő nitrocsoport-szubsztituenst aminocsoporttá alakíthatjuk át például ón(II)-kloriddal tömény sósavoldatban, szükség esetén szerves társoldószert, mint ecetsavat, dioxánt, tetrahidrofuránt használva, szobahőmérséklet és mintegy 100 ’C közötti hőmérsékleten.
Az I általános képletü vegyület kívánt esetben történő sóvá alakítása, valamint a só szabad vegyületté való átalakítása szokványos eljárásokkal hajtható végre.
A II általános képletü vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy egy VIII általános képletü vegyületet - ahol R és Rj jelentése a fenti - vagy énnek sóját egy IX általános képletü vegyülettel ahol R2 jelentése a fenti és R13 hidrogénatomot vagy C,-C6-alkiicsoportot jelent - reagáltatunk.
A VIII általános képletü vegyületek előnyös sói például a szervetlen savakkal, mint hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, foszfor- és kénsawal képezett sók. A VIII általános képletü vegyületet vagy sóját a IX általános képletü vegyülpttel például savas kondenzálószer, mint polifoszforsav (ez 99% H3PO4 és P2O, mintegy 1:1 súlyarányú keverékéből áll), kénsav, metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében reagáltatjuk, előnyösen mintegy 50-150 ’C hőmérsékleten; a reakciót szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, ecetsavban, hangyasavban, benzolban, toluolban, xilolban, etilénglikol-monometíl-éterben vagy diklór-etánban hajtjuk végre, előnyösen azonban oldószer nélkül. AIV általános képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy X általános képletü vegyületet - ahol Y jelentése a fentebb megadott Y' anionná átalakulni képes gyök és R, R, és R2 jelentése a fenti - egy PQ3 általános képletü vegyülettel - ahol Q jelentése a fenti - reagáltatunk oldószerben, mint benzolban, toluolban, xilolban vagy acetonitrilben, mintegy környezeti és visszafolyási hőmérséklet között.
Az V általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy például egy XI általános képletü vegyületet - ahol R, R, és R2 jelentése a fenti - dimetil-szulf4 oxiddal oxidálunk diciklohexil-karbodiimid és foszforsav vagy piridinium-trifluor-acetát jelenlétében (Moffat-reakció) oldószerben, mint benzolban, toluolban vagy dimetil-szulfoxidban, 0-50 ’C közötti hőmérsékleten.
A X általános képletü vegyületeket, ahol R2 hidrogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy VIII általános képletü vegyületet vagy sóját egy XII általános képletü vegyülettel - ahol RJ3 jelentése a fenti és Y’ halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent - reagáltatunk, a VIII és a IX általános képletü vegyület reagáltatásánál alkalmazott kísérleti körülmények között.
A X általános képletü vegyületek, ahol R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy állíthatók elő, hogy például egy II általános képletü vegyületet ahol Rj hidrogénatomtól eltérő jelentésű - N-halogén-szukcinimiddel, előnyösen N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk, oldószerben, mint benzolban vagy szén-tetrakloridban, környezeti és visszafolyási hőmérséklet között.
A X általános képletü vegyületek, melyekben R2 klór- vagy brómatomot jelent, úgy is előállíthatok, hogy egy X általános képletü vegyületet, ahol R2 hidrogénatomot jelent, alkalmas halogénezőszerrel, mint klór-szukcinimiddel vagy bróm-szukcinimiddel, szulfonil-kloriddal vagy piridiniumbromid-perbromiddal reagáltatunk 0-100 ’C közötti hőmérsékleten, és a szulfonil-kloriddal végrehajtott reakcióban oldószerként szén-tetrakloridot vagy diklór-etánt; a piridinium-bromid-perbromiddal való reakcióban piridint és a halogén-szukcinimiddel való reakcióban benzolt használunk.
A XI általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy például egy X általános képletü vegyületet kálium- vagy nátrium-acetáttal reagáltatunk dimetil-formamidban, mintegy szobahőmérséklet és 100 ’C közötti hőmérsékleten, majd a kapott megfelelő acetoxiszármazékot a megfelelő XI általános képletü alkohollá hidrolizáljuk, például 37%-os HCl-val, dioxánban kezelve, környezeti és visszafolyási hőmérséklet között. A III, VI, VII, VIII, IX és XII általános képletü vegyületek ismertek és szokványos módszerekkel előállíthatok: egyes esetekben kereskedelmi forgalomban levő termékek.
Az I általános képletü vegyületek allergiaellenes hatásúak és ezért minden allergiás eredetű megbetegedés, mint hörgőasztma, allergiás orrüreggyulladás, szénaláz, csalánkiütés és bőrgyulladás megelőzésére és kezelésére használhatók. A találmány szerinti vegyületek allergia elleni hatását mutatja például az a tény, hogy aktívak az alábbi biológiai próbákban;
In vitro próbák
1. Patkány peritoneális sejtekből a 23187-tel indukált SRS képződés (SRS = „slow reactíng substances”, lasSan reagáló anyagok) próbája, Μ. K. Bach és J. R. Brashler [J. Immunoi. 113, 2040 (1974)] szerint;
2. Tengerimalac-tüdőszeletekből antigénnel indukált SRS képződés próbája, W, E. Brocklehurst [J. Physiol. 151, 416 (1960)] szerint.
190 945
In vivő próbák
3. IgG-közvetitette passzív peritoneális anafilaxis (Ig=immunoglobulin) próbája patkánynál, H. C. Morse, K. J. Bloch és K. F. Austen [J. Immunoi. 101, 658 (1968)] szerint; és
4. IgE-közvetítette passzív bőr-anafilaxis (PCA; „passive cutaneous anaphylaxis test”) patkányban, A. M. J. N. Blair [Immunology 16, 749 (1969)] szerint.
E biológiai próbák eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásosan gátolják például allergiát kiváltó mediátoroknak, mint hisztaminnak a hízósejtekből való kiszabadulását, és gátolják ionofor- vagy antigén-provokálással indukált anafilaxiás mediátorok, mint a „lassan reagáló anyagok” (SRS) képződését és/vagy felszabadulását a peritoneális és tüdőrendszerben. Kísérleti adatok igazolják, hogy a „lassan reagáló anyagok”, melyeket újabban mint C, D és E leukotriéneket azonosítottak [B. Samuelsson, Prostaglandins 19, 645 (1980)], fontos szerepet játszanak emberi allergiás asztmánál hörgőgörcs kiváltásában [P. Sheard és A. M. J. N. Blair, Int. Arch. Allergy 38, 217 (1970)].
Ezért az SRS képződését gátolni képes anyagoknak gyógyászati értékük van az allergiás asztma kezelésében.
A találmány szerinti vegyületek fontos tulajdonsága, hogy orális alkalmazás esetén is hatásos allergia elleni szerek.
Az allergiaellenes hatású vegyületek előnyös példájaként említjük meg a 6-klór-7-/ra«Jz-(2-feniletenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat.
Tekintettel magas terápiás indexükre a találmány szerinti vegyületek biztonságosan alkalmazhatók a gyógyászatban. Például a 6-klór-T-iransz(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2karbonsav megközelítő akut toxicitása (LDS0) egérnél nagyobb 800 mg/kg-nál, növekvő dózisok egyszeri alkalmazásával, az orális kezelés utáni 7. napon meghatározva. Hasonló toxicitási adatokat kaptunk a többi találmány szerinti vegyületre is.
A találmány szerinti vegyületek embernek szokványos módon adagolhatok, például orálisan és parenterálisan, előnyösen 0,5-15 mg/kg napi dózisban, vagy belélegzés útján, 0,5-100 mg, előnyösen 0,5-25 mg napi dózisban, vagy helyileg alkalmazva (például csalánkiütés és bőrgyulladás kezelésére), például kenőcs formájában, melynek hatóanyagtartalrtia mintegy 0,5-5 mg, előnyösen 1-2 mg per 100 mg kenőcs. A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal vagy hígítókkal együtt tartalmazó gyógyászati készítmények természete természetesen függ az alkalmazás tervezett módjától.
A készítmények szokványos módon állíthatók elő a szokásos segédanyagokkal. Például a találmány szerinti vegyületek vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, aeroszolok, valamint porok, tabletták, pilulák, zselatinkapszulák, szirupok, cseppek, végbélkúpok formájában alkalmazhatók, vagy helyi alkalmazáshoz kenőcsök vagy öblítővizek formájában használhatók.
így orális adagoláshoz a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták, pilulák vagy zselatinkapszulák, melyek a hatóanyagot hígítókkal, mint laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal, síkosító anyagokkal, mint kovasavval, zsírkővel, sztearinsavval, magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák; vagy pedig kötőanyagokat, mint keményítőket, zselatint, metil-cellulözt, karboximetil-cellulózt, arabmézgát, tragantot, polivinilpirrolidont; szétesést elősegítő szereket, mint keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot; habosító keverékeket; festékanyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket, mint lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és - általában - nem mérgező és gyógyászati készítményekben használatos inaktív anyagokat tartalmazhatnak. E gyógyszerkészítmények ismert módon, például keverő, szemcsésitő, tablettázó, cukorbevonó vagy film-bevonó eljárásokkal állíthatók elő.
Allergiás asztma kezelésére a találmány szerinti vegyületek belélegzés útján is alkalmazhatók. Ilyen felhasználáshoz a készítmények a hatóanyag szuszpenzióját vagy oldatát tartalmazhatják, előnyösen só, mint nátriumsó alakjában, vízben, szokványos porlasztóval való adagoláshoz. De a készítmények a hatóanyag szuszpenzióját vagy oldatát szokványos cseppfolyósított vivőgázban is tartalmazhatják, így diklór-difluor-metánban vagy diklór-tetrafluor-etánban, nyomás alatt álló tartályból, azaz aeroszol-adagolóból való alkalmazáshoz.
Ha a gyógyszer a vivőanyagban nem oldódik, szükséges lehet társoldószert, mint etanolt, dipropilénglikolt, izopropil-mirisztátot, és/vagy felületaktív szert is adni a készítményhez, hogy a gyógyszert a vivőközegben szuszpendáljuk; a felületaktív szerek az ilyen célból használatosak közül választhatók ki, például nem ionos felületaktív szert, mint lecitint használhatunk.
A találmány szerinti vegyületek porok alakjában is alkalmazhatók alkalmas levegő-injektor segítségével és ebben az esetben a hatóanyag finom részecskékből álló porát hígitóanyaggal, mint laktózzal keverjük el.
Ezenfelül a találmány szerinti vegyületek intrakután vagy intravénás injekcióval is alkalmazhatók a szokásos módon.
A belsőleges alkalmazáson kívül a találmány szerinti vegyületek helyileg használatos készítményekben is alkalmazhatók, például kenőcsök, öblítővizek vagy paszták formájában bőrgyógyászati kezeléshez.
Az ilyen készítményekben a hatóanyagot szokványos olajos vagy emulgeáló segédanyagokkal keverjük el. A következő példák bemutatják a találmányt, anélkül, hogy oltalmi körét korlátoznák.
1. példa
2-Amino-tiazolo-5-karbonsav-metil-észtert (5 g) etil-metil-acetoacetáttal (9,11 g) reagáltatunk polifoszforsavban (25 g; 13,3 g H3PO4 és 11,7 g P2O5) 5
190 945 keverés közben, 100 ’C-on, 3 óráig. Lehűtés, jeges vízzel való hígítás és 20%-os NaOH-oldattal való semlegesítés után a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és metilén-diklorid/hexán elegybőí kristályosítjuk. 6,7-Dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észtert (5,46 g) kapunk, melynek olvadáspontja 158-159 ’C. E vegyületet benzaldehiddel (3,52 g) reagáltatjuk metanolban (120 ml) nátrium-metilét (2,7 g) jelenlétében, keverés és visszafolyatás közben 120 óráig forralva. Lehűtés és vákuumban való bepárlás után a csapadékot leszűrjük és dimetil-formamid/hangyasav elegyben olajuk. Az oldatot leges vízzel hígítjuk és a csapadékot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és izopropanolból kristályosítjuk. 2,8 g 6-metil-7rre«5z-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 257-259 ’C.
NMR (mágneses magrezonancia spektrum) (C.F3 COOD): őppm 2,50 (s, 3H, — CH3), 7,36 (d, HÍ, beta-etenil-proton), 7,40-7,90 (m, 5H, femlprotonok), 7,73 (d, 1H, alfa-etenil-proton), 9,07 (s, 1H, C-3 proton, 1ΗαΗβ= 16 Hz).
Hasonlóan eljárva, a megfelelő etil-acetoacetátokat használva a következő vegyületeket állítjuk elő:
7-1 ransz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pi rímidin-2-karbonsav, olvadáspont 246-248 ’C; 6-etil-7-/ransz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont
254- 256 ’C;
6-propil-7-/rörtsz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont
255- 257 ’C; és
6-klór-7-owjJz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pírimidin-2-karbonsav, olvadáspont 265-270 ’C (bomlás).
2. példa
6,7-Dimetíl-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2karbonsav-metil-észtert (2 g) - melyet az 1. példa szerint állítottunk elő - 2-metil-benzaldehiddel (2,02 g) reagáltatunk metanolban (60 ml), nátriummetoxid (1,36 g) jelenlétében, keverés és visszafolyatás közben, 48 óráig. Lehűtés után a csapadékot leszűrjük, és dimetil-formamid/hangyasav elegyben oldjuk, az oldatot jeges vízzel hígítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Metanolból kristályosítva 0,67 g 6-metil-7-íranjz-[2-(2metil-fenil)-etenilj-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimi-. din-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 251— 254 ’C.
NMR (CDC13 + CF3COOD): Őppm 2,44 (s, 6H —CH3), 7,15 (d, 1H, beta-etenil-proton), 7,34 (m, 3H, C-3, C-4 és C-5 fenil-protonok), 7,68 (m, 1H, C-6 fenil-proton), 7,96 (d, 1H, alfa-etenil-proton), 8,93 (s, 1H, C-3 proton), JHeH3 = 16 Hz.
Hasonlóan eljárva és megfelelő aldehideket használva a következő vegyületeket állítjuk elő: 6-metil-7-/ran.sz-[2-(3-metil-fenil)-etenil]-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 241-244 ’C;
6-metil-7-íransz-[2-(4-metil-fenil)-etenil]-5-oxo6
5H-tiazolo(3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 252-255 'C;
6-metil-7-íransz-[2-(2,4-dimetil-fenil)-etenil]-5-oxo5H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 272-275 ’C;
6-metil-7-íranjz-[2-(2,5-dimetil-fenil)-etenil]-5-oxo5H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 257-260 ’C;
6-metil-7-/ra««-[2-(2-metoxi-fenil)-etenil]-5-oxo5H-tiazolo-[3,2-a)pÍrimidin-2-karbonsav, olvadáspont 241-244 ’C;
6-metil-7-/ramz-[2-(3-metoxi-fenil)-etenil]-5-oxo5H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 255-258 ’C;
6-metil-7-/ra«sz-[2-(4-metoxi-fenil)-etenil]-5-oxo5H-tiazoIo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 255-257 C’;
6-metil-7-Zra«jz-[2-(4-metoxi-fenil)-etenil]-5-oxo5H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 254-256 ’C;
6-metil-7-íraHsz-[2-(2-metoxi-3-etoxi-fenil)-etenil]5- oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 242-244 ’C;
6- metil-7-/ranjz-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etenil]-5oxo-5H-tiazoIo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 245-247 ’C;
6-metil-7-/ra«sz-[2-(4-klór-fenil)-etenil]-5-oxo-5Htiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 281-284 ’C;
6-metil-7-/ransz-[2-(2,6-diklór-fenil)-etenil]-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 265-268 ’C;
6-metil-7- íransz-[2-(4-fluor-fenil)-etenil]- 5-oxo- 5Htiazolo[3,2-a]pírimidín-2-karbonsav, olvadáspont 230-234 ’C.
r
3. példa
6,7-Dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2karbonsav-metil-észtert (3,5 g) - az 1. példa szerint előállítva - 2-piridin-karboxaldehiddel (5,5 g) reagáltatunk metanolban (100 ml) nátrium-metoxid (2,75 g) jelenlétében, keverés és visszafolyatás közben 42 óráig forralva. Lehűtés után a csapadékot leszűrjük és hangyasavban feloldjuk, az oldatot jeges vízzel hígítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Metanolból kristályosítva
2,4 g 6-metil-7-/ranjz-[2-(2-piridil)-etenil]-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]-pirimídin-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 260-265 ’C.
NMR (CDC13 + CF3COOD) 5ppm 2,45 (s, 3H CH3), 8,02 (d) és 8,06 (d, etenil-protonok), 8,02 (dd, 1H, C-5 piridil-proton), 8,38 (széles d, 1H, C-3 piridil-proton), 8,60 (széles d, 1H, C-4 piridilproton), 8,78 (d, 1H, C-6 piridil-proton), 8,84 (s, 1H, C-3 proton); JHaH?= 16 Hz.
Hasonlóan eljárva és megfelelő heteroaril-aldehideket használva a következő vegyületet állítjuk elő:
6-metil-7-/rű«jz-[2-(3-piridil)-etenil]-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 272-275 ’C.
190 945
4. példa
7-Metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2karbonsav-metil-észtert (5,5 g; olvadáspont 146-148 °C) - melyet az 1. példa szerint állítottunk elő - keverés közben, szobahőmérsékleten, 30 percig szulfuril-kloriddal (3,6 g) reagáltatunk diklóretánban (150 ml). A reakciókeveréket NaHCO3-ot tartalmazó jeges vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Metanolból kristályosítva 6-klór-7-metil-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat kapunk (metil-észter formájában) (4,28 g); olvadáspont 218-220 °C. E terméket metanolban (150 ml) benzaldehiddel (3,5 g) reagáltatjuk nátrium-metoxid (2,68 g) jelenlétében, keverés és visszafolyatás közben 24 óráig forralva. A csapadékot leszűrjük és dimetil-formamid/hangyasav elegyében oldjuk; az oldatot jeges vízzel hígítjuk és a csapadékot leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Metilén-diklorid/ métanol elegyből kristályosítva 3,1 g 6-klór-7íransz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 265-270 ’C (bomlás).
NMR (CFjCOOD—CDClj): őppm 7,59 (d, IH beta-etenil-proton), 7,40-7,80 (m, 5H, fenil-protonok), 8,01 (d, IH, alfa-etenil-proton), 8,88 (s, IH, C-3 proton); JHaHp= 16 Hz.
Hasonló eljárással, megfelelő aldehideket használva a következő vegyületeket állítjuk elő: 6-klór-7-Zra/wz-[2-(2-metil-fenil)-etenil]-5-oxo-6Htiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 270-273 ’C;
6-klór-7-íra«sz-[2-(3-metil-fenil)-etenil]-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 270-272 ’C;
6-klór-7-íransz[2-(4-metil-fenil)-etenil]-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 280-285 ’C;
6-klór-7-Zra«xz-[2-(2-metoxi-fenil)-etenil]-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 262-266 ’C;
6-klór-7-íra«xz-[2-(3-metoxi-fenil)-etenil]-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 262-267 ’C;
6-klór-7-íran5z-[2-(4-metoxi-fenil)-etenil]-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 269-274 ’C;
6-klór-7-Zrű«5z-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-etenil]-5oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 263-265 ’C;
6-klór-7-/ra«5Z-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etenil]-5oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 271-273 ’C;
6-klór-7-Zra«.?z-[2-(4-fluor-fenil)-etenil]-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont
283-288 ’C (bomlás);
6-klór-7-Zra«sz-[2-(4-klór-fenil)-etenil]-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 305-307 ’C;
6-klór-7-zra«sz-[2-(3-piridil)-etenil]-5-oxo-5Htiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 235-240 ’C (bomlás);
6-klór-7-zra«5z-[2-(2-tienil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont
284-286 ’C;
6-kIór-7-zra«xz-[2-(2-metoxi-3-etoxi-fenil)-etenil]5- oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 255-257 °C;
6- klór-7-zranjz-[2-(2-klór-fenil))-etenil]-5-oxo-5Htiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 277-280 ’C;
6-klór-7-zra«íz-[2-(3-klór-fenil)-etenil]-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 276-278 °C;
6-klór-7-Zra«5z-[2-(2,5-dimetil-fenil)-etenil]-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 276-279 ’C;
6-klór-7-zransz-[2-(2-etoxi-fenil)-etenil]-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]-pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 276-278 ’C;
6-klór-7-zran.vz[2-(4-etoxi-fenil)-etenil]-5-oxo-5Htiazoloí3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 270-272 ’C;
6-klór-7-zra«sz-[2-(4-nitro-fenil)-etenil]-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 245-260 ’C (bomlás);
6-klór-7-zra/z5z-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etenil]-5oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 270-272 ’C;
6-klór-7-zransz-[2-(2,6-diklór-fenil)-etenil]-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav, olvadáspont 290-293 ’C.
5. példa
7-Metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észtert (3,4 g) - előállítva az 1. példa szerint - keverés közben, szobahőmérsékleten, 40 percig piridínium-bromid-perbromiddal (5,31 g) reagáltatunk vízmentes piridinben (80 ml). A reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, a csapadékot leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. A nyers vegyületet szilikagél-oszlopon tisztítjuk kloroform/ etil-acetát (100 : 5) elegyet használva eluensként. A kapott 3,3 g 6-bróm-7-metil-5-oxo-5H tiazolo[3,1 -a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észtert (olvadáspont 199-201 ’C) benzaldehiddel (2,3 g) reagáltatjuk metanolban (90 ml) nátrium-metoxid (0,75 g) jelenlétében, 48 óráig keverés és visszafolyatás közben forralva. A csapadékot leszűrjük és dimetil-formamid/hangyasav elegyben oldjuk; az oldatot jeges vízzel hígítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Metanolból kristályosítva 2,4 g 6-bróm-7-/rű«xz-(2-fenil-etenil)-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 281-285 ’C.
6. példa
2-Amino-tiazolo-5-karbonsav-metil-észtert (5 g) keverés közben, 100 ’C-on, 4 óráig etil-4-klóracetoacetáttal (10,6 g) reagáltatunk polifoszforsavban (25 g). Lehűtés, jeges vízzel való hígítás és 35%-os NaOH-oldattal való semlegesítés után a csapadékot etil-acetáttal extraháljuk és szilikagéloszlopon tisztítjuk n-hexán/etil-acetát eleggyel elu7
190 945 alva. Izopropil-éterből kristályosítva 7-klórmetil-5oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidín-2-karbonsav-metilésztert kapunk (2,75 g; olvadáspont 139-141 °C), melyet keverés és visszafolyatás közben 16 óráig trifenil-foszfinnal (3,15 g) reagáltatunk acetonitrilben (100 ml). Lehűtés után a csapadékot leszűrjük és acetonitrillel mossuk. A kapott (2-karbometoxi5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidÍn-7-il/-metil-trifenil-foszfónium-kloridot (3,35 g; olvadáspont 180-181 ’C, bomlás) keverés közben 75%-os NaH (0,3 g), dimetil-szulfoxid (60 ml) és diklór-etán (40 ml) szuszpenziójához adjuk és szobahőmérsékleten 20 óráig 3-piridin-karboxaldehiddel (1,4 g) reagáltatjuk. Ezután az oldatot jeges vízzel hígítjuk és a nyers csapadékot diklór-etánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A nyers maradékot izopropanolból kristályosítva 7-Zranjz-[2-(3-piridil)-etenil]-5-oxo-5Htiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észtert (1,3 g) kapunk, melyet 37%-os HCl-oldat/ecetsav (1:1) eleggyel (50 ml) visszafolyási hőmérsékleten 40 óráig hidrolizálunk. A reakcióelegyet lehűtjük, jeges vízzel hígítjuk és 37%-os NaOH-oldattal semlegesítjük ; a csapadékot leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Kloroform/etanol elegyből kristályosítva 0,87 g 7-/ra«íz-[2-(3-piridil)-eten:l]-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 264-267 °C.
NMR (CDC13 + CF3COOD): δρριη 6,95 (s, 1H, C-6 proton), 7,53 (d, 1H, beta-etenil-proton), 8.02 (d, 1H, alfa-etenil-proton), 8,20 (dd, 1H, C-5 piridil-proton), 8,60-9,03 (m, 2H, C-4 és C-6 piridilprotonok), 8,90 (s, 1H, C-3 proton), 9,11 (széles s, 1H, C-2 piridil-proton), JHoHp = Hz.
7. példa
2-Amino-4-metil-tiazol-5-karbonsav-etil-észter (10 g) keverés közben, 100 ’C-on, 4 óráig etil-2-etilacetoacetáttal (17 g) reagáltatunk polifoszforsavban (50 g). Lehűtés, jeges vízzel való hígítás és 35%-os NaOH-oldattal való semlegesítés után a csapadékot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk. Hexánból kristályosítva 6-etil-3,7-dimetil-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-etil-észtert (9,9 g; olvadáspont 122-124 ’C) kapunk, melyet visszafolyási hőmérsékleten 11 'óráig N-bróm-szukcínimiddel (13,75 g) reagáltatunk benzolban (260 ml).
Lehűtés után az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, 5%-os NaHCO3-oldattal rázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk. Vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot izopropil-éterből kristályosítva 7-brótnmetil-6-etil-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-etil-észtert (6,7 g; olvadáspont 146-148 ’C) kapunk, melyet keverés és visszafolyatás közben 5 óráig trifenil-foszfinnal (5,4 g) reagáltatunk benzolban (160 ml).
Lehűtés után a csapadékot leszűrve és benzollal mosva (2-karbetoxi-6-etil-3-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimjdin-7-il)-metil-trifenil-foszfóniumbromidot (9,7 g, olvadáspont 152 ’C) kapunk, melyet diklór-etánban (80 ml) oldunk és cseppenként n-butil-lítium hexános 1,6 M-os oldatával (10,6 ml) 8 kezelünk - 15 ’C-on. Benzaldehid (2,47 g) diklóretánnal (10 ml) készült oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben, a hőmérsékletet - 15 °C-on tartva; a reakcióelegyet 3 óráig - 10 ’C-on, majd 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, végül NaH2PO4-tal semlegesítjük, jeges vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk; a maradékot diklór-metán/metanol elegyből kristályosítva 6-etil-3-metil-7-Zransz-(2fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2karbonsav-etil-észtert (4 g; olvadáspont 175-176 ’C) kapunk, melyet 1%-os metanolos KOH-oldattal (67 ml) visszafolyási hőmérsékleten 30 percig hidrolizálunk. Lehűtés után a kivált káliumsót szűréssel izoláljuk, majd forró hangyasavr bán oldjuk. Jeges vízzel hígítva csapadék képződik, melyet leszűrünk és vízzel semlegesre mosunk; kloroformmal mosva tiszta 6-etil-3-metil-7-transz-(2fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-2karbonsavat (3,1 g) kapunk; olvadáspont
257-260 ’C.
8. példa
2-Amino-4-metil-tiazol-5-karbonsav-etil-észtert (1,5 g) keverés közben, 100 ’C-on, 3 óráig 2-klóracetoacetáttal (2,65 g) reagáltatunk polifoszforsavban (20 g).
Lehűtés, jeges vízzel való hígítás és 30%-os NaOH-oldattal való semlegesítés után a csapadékot etil-acetáttal extraháljuk és a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk, hexán)/etil-acetát (70 :30) eleggyel eluálva. Hexánból kristályosítva 6-klór3,7-dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2karbonsav-metil-észtert (1,52 g; olvadáspont 140-141 ’C) kapunk, melyet keverés közben, 25 ’Con, 3 óráig benzaldehiddel (1,2 g) reagáltatunk zerc-butanolban (30 ml), kálium-zerc-butilát (1,8 g) jelenlétében.
Ezután a reakcióelegyet fölös mennyiségű NaH2PO4-ot tartalmazó jeges vízzel hígítjuk és a csapadékot kloroformmal extraháljuk; a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Metanolból kristályosítva 0,6 g 6-klór-3-metil-7-zru«.íz-(2-feniletenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-2karbonsavat kapunk; olvadáspont 248-250 ’C.
Hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyületet :
6-klór-3-fenil-7-zrazziz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5Htiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav; olvadáspont 199-202 ’C.
9. példa
7-Klórmetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2karbonsav-metil-észtert (12,8 g; előállítva a 7. példa szerint) dimeíil-formamidban oldunk és keverés közben, szobahőmérsékleten, 20 óráig vízmentes kálium-acetáttal (10 g) reagáltatjuk. Jeges vízzel való hígítás után a csapadékot leszűrve és vízzel mosva 7-acetoximetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észtert (12,7 g) kapunk, melyet keverés közben, szobahőmérsékleten, 2 óráig 37%-os HCl-oldattal (20 ml) dioxánban (100 ml) .190 945 hidrolizálunk. A reakciókeveréket acetonnal hígítjuk, a csapadékot leszűrjük és vizes dinátriumhidrogén-foszfát-oldattal kezeljük; a csapadékot leszűrve és vízzel semlegesre mosva 7-hidroxi-metiI5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsavmetil-észtert (7,1 g) kapunk, melyet keverés közben, szobahőmérsékleten, 20 óráig diciklohexilkarbodiimiddel (14,01 g) reagáltatunk benzolban (90 ml) és dimetil-szulfoxidban (40 ml), trifluorecetsav (1 ml) és piridin (1,71 ml) jelenlétében. Szobahőmérsékleten oxálsav-dihidráttal (3,1 g) kezeljük, a diciklohexil-karbamidcsapadékot leszűrjük és a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk klorofonn/metanol (95 : 5) eluenst használva. A kapott 7-formil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2karbonsav-metil-észtert (2,7 g) szobahőmérsékleten, 18 óráig trifenil-foszfónium-benzil-kloriddal (2,94 g) reagáltatjuk, dimetil-szulfoxidban (10 ml) felvett 50% NaH (0,43 g) és diklór-etán (6 ml) jelenlétében. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot jeges vízzel hígítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Izopropanolból kristályosítva 1,9 g 7-/rdrtíz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]-pirimidin-2-karbonsav-metil-észtert kapunk (olvadáspont 183-185 °C), melyet 0,5% KOH-oldattal 95%-os etanolban (80 ml) visszafogást hőmérsékleten 1 óráig hidrolizálunk. A csapadékot leszűrjük és dimetil-formamid/hangyasav elegyben oldjuk, majd az oldatot jeges vízzel hígítjuk. A csapadékot leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Kloroform/izopropanol elegyből kristályosítva 1,3 g 7-Zra?wz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 246-248 °C.
NMR (CF3COOD + CDC13): 5ppm 6,84 (s, ÍH, C-6 proton), 7,12 (d, ÍH, beta-etenil-proton), 7,45-7,74 (m, 5H, fenil-protonok), 7,85 (d, ÍH, alfa-etenil-proton), 8,97 (s, ÍH, C-3 proton),
Jhqhp=16Hz.
70. példa
6-Etil-7-Zransz-(2-feniI-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat (5,2 g) dioxánban (60 ml) tionil-kloriddal (3 ml) reagáltatunk. Visszafolyatás közben 3 óráig forralva, majd a keveréket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ’Con 30 percig fölös mennyiségű metanollal reagáltatjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot jeges vízzel hígítjuk. A csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Metilén-diklorid/izopropil-éterből kristályosítva 4,1 g 6-etil-7-zranjz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észtert kapunk; olvadáspont 214— 215’C.
77. példa
7-Zransz-[2-(3-piridil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo- ! [3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat (1,9 g) keverés közben, 60 ’C-on, 6 óráig etil-jodiddal (3 g) és vízmentes K2CO3-tal (1,75 g) reagáltatunk. Lehűtés és jeges vízzel való hígítás után a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk; etanolból kristályosítva 1 g 7-/ramz-[2-(3-piridil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk; olvadáspont 193- 194 ’C.
72. példa
6-Metil-7-íra«5Z-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-kartfonsavat (1,1 g) visszafolyási hőmérsékleten 3 óráig dioxánban (30 ml) tionil-kloriddal (0,8 ml) reagáltatunk, majd a keveréket vákuumban szárazra pároljuk.
A maradékot dioxánban (30 ml) oldjuk és szobahőmérsékleten 20 percig 2-(dimetil-amino)-etanollal (1,13 g) reagáltatjuk. Vízzel való hígítás után a csapadékot leszűrjük, acetonban (40 ml) oldjuk és sztöchiometrikus mennyiségű HCl-val kezeljük éterben; a csapadékot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és vízben oldjuk.
K2CO3-tal meglúgosítva, a csapadékot leszűrve és éterből kristályosítva 0,5 g 6-metil-7-/ríz/wz-(2fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2karbonsav-2-(dietil-amino)-etil-észtert kapunk.
NMR (CDC13 + CF3COOD); δρριη 1,42 [s, 6H, -N(CH2CH3),1, 2,40 (s, 3H, -CH3), 3,40 [q, 4H, -N(CH2ÜHj,1, 3,67 (m, 2H, -QCH2CH2N = ), 4,84 (m, 2H, - OCH2CH2N =), 7,17 (d, 1H, betaetenil-proton), 7,50 (m, 6H, alfa-etenil-proton és fenil-protonok), 8,90 (s, ÍH, C-3 proton).
13. példa
6-Klór-7-zraníz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észtert (előállítva a 10. példa szerint) (1,1 g) keverés közben, 120 ’C-on 48 óráig 2-amino-piridinnel (0,85 g) reagáltatunk polifoszforsavban (25 g). Lehűtés, jeges vízzel való hígítás és 35%-os NaOH-oldattal való semlegesítés után a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk; szilikagéloszlopon tisztítjuk kloroformot használva eluensként és metilén-diklorid/metanol elegyből kristályosítjuk. 0,4 g 6-klór-7-Zra«.vz-(2fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2[N-(2-piridil)-karboxamid]-ot kapunk, olvadáspont 305-308 ’C.
NMR (CDC13 + CF3COOD): óppm 7,30-8,30 (m, 11H, etenilprotonok, piridil protonok és fenil protonok), 9,15 (s, ÍH, C-3 proton).
14. példa
6-Klór-2-klórkarbonil-7-Zrű«5z-(2-feniI-etenil)5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidint (előállítva a 12. példa szerint) (2,4 g) szobahőmérsékleten, 2 óráig morfolinnal (2 g) reagáltatunk dioxánban (60 ml). Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vizes kálium-karbonát-oldattal kezeljük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilén-diklorid/etanol elegyből kristályosítva 1,7 g
6-klór-2-(morfolino-karbonil)-7-zransz-(2-fenil9
190 945 etenil)-5H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk; olvadáspont 293-295 ’C.
Hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyületet:
6-klór-7-írű«.?í-(2-feníl-eteníl)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]-pírímidin-2-[N-( 1 H-tetrazol-5-il)-karboxamld], olvadáspont 285-295 ’C (bomlás).
15, példa
6,7-Dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2karbonsavat (2,65 g) keverés és visszafolyatás közben, 96 óráig reagáltatunk benzaldehiddel (1,75 g) metanolban (60 ml), nátrium-metilát (2,7 g) jelenlétében.
Lehűtés és vákuumban való bepárlás után a csapadékot leszűrjük és dimetil-formamid/hangyasav elegyben oldjuk. Az oldatot jeges vízzel hígítjuk és a csapadékot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és izopropanolból kristályosítjuk. 1,8 g 6-metil-7íranjz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo-[3,2-a]pÍrimidin-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 257-259 ’C.
16. példa
6-Klór-2-klórkarbonil-7-/r«njz-(2-fenil.-etenil)5- oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidint (előállítva a 12. példa szerint) (3,5 g) szobahőmérsékleten, 18 óráig N-(2-hidroxi-etil)-morfolinnal (4,3 g) reagáltatunk dioxánban (200 ml).
Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vizes NaHCOj-oldattal kezeljük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metiléndiklorid/izopropil-éter elegyből kristályosítva 2,7 g
6- klór-7-Zra«jz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-2-morfolino-etilésztert kapunk; olvadáspont 177-182 ’C.
NMR (CDClj): öppm 2,57 (m, 4H, C-3 ésl C-5 morfolinil-protonok), 2,74 (t, 2H,l
-COOCH2CH2N = ), 3,71 (m, 4H, C-2 és C-6 morfolinil-protonok), 4,48 (t, 2H, -COOCH2N = ), 7,3-7,7 (m, 6H, beta-etenil-proton és fenil-protonok), 7,91 (d, IH, alfa-etenil-proton), 8,44 (s, IH, C-3 proton).
Hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyületet:
6-klór-7-/ra«jz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-(3-piridil)-metilészter; olvadáspont 221-223 'C.
17. példa
6-Klór-7-?ra«jz-[2-(4-nitro-fenil)-etenil]-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-metilésztert (3,82 g) keverés közben, 60 ’C-on SnCl2 2H2O-val (25 g) reagáltatunk 37%-os HC1oldatban (15 ml) és ecetsavban (45 ml). Lehűtés után a csapadékot leszűrjük, ecetsavval mossuk, majd keverés közben 2,5%-os vizes NaHCO3oldatban szuszpendáljuk; a terméket leszűrve és vízzel semlegesre mosva 6-klór-7-/rűnsz-[2-(410 amino-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-2-karbonsav-metil-észtert (2,54 g) kapunk, melyet keverés közben 95%-os etanollal készült 1 %-os KÖH-oldattal (95 ml) kezelünk vísszafolyási hőmérsékleten, 6 óráig. Lehűtés után a kivált káliumsót szűréssel összegyűjtjük és metanollal mossuk. A termékét hangyasav/etanol elegyből kristályosítva 1,72 g 6-klor-7-rrtí«íz-[2-(4-amino-fenil)elenil]-5-0Xő-5H*tiazölo[3,2-alpirimidin-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 305-315 ’C (bomlás).
18. példa
6-Klór-7-íransz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat (3 g) 80 ’C-on sztöchiometríkus mennyiségű 4n NaOH-oldatban oldunk. Lehűtés és acetonnal (100 ml) való hígítás után a csapadékot leszűrjük és acetonnal mossuk. 2,85 g 6-klór-7-/zwtfz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pirímidin-2-karbonsav-nátriumsót kapunk; olvadáspont 300 ’C.
19. példa
Egyenként 150 mg súlyú és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következőképpen:
összetétel (10 000 tablettához) 6-klór-7-íramz-[2-(2-metil-fenil)-etenil]-5-oxo-5HtiazoIo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav 500 g
Laktóz 710 g
Kukoricakeményítő ' 237,5 g
Talkum 37,5 g
Magnézium-sztearát 15 g
A 6-klór-7-/rarwz-[2-(2-metil-fenil)-etenil]-5-oxo5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük; A keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk. Kukoricakeményítőt (18 g) meleg vízben (180 ml) szuszpendálunk, és a képződött pasztát a por szemcsésítésére használjuk. A szemcséket megszárítjuk,
1,4 mm lyukbőségű szita segítségével felaprítjuk, és a maradék keményítőt, a talkumot és a magnézium-sztearátot hozzáadjuk, gondosan összekeverjük és tablettázógép segítségével 8 mm-es tablettákká sajtoljuk. ’
Hasonlóképpen állítunk elő azonos összetételű, de hatóanyagként az alábbi vegyűleteket tartalmazó tablettákat:
6-klór-7-/rawz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-2-karbonsav; 6-klór-7-/rűzwz-[2-(3-metil-fenil)-etenil]-5-oxo-5Htiazolo[3,2-a]pírimidin-2-karbonsav; 6-metil-7-í/wwz-[2-(3-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav; és 6-klór-7-írazwr-[2-(4-metil-fenil)-etenil]-5-oxo-5Htiazo]o[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav.
20. példa
Aeroszol készítmény:
6-klór-7-zra«Jz-[2-(2-metil-fenil)-etenil]-5-oxo-5Htiazolo[3,2-á]pirimidin-2-karbonsav 2%
-101
190 945
Etanol 10%
Lecitin 0,2%
Diklór-fluor-etán és diklór-tetrafluor-etán (70 : 30) elegye 100%-ig.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás I általános képletű vegyületek - ahol
    R jelentése hidroxilcsoport; C,-C4-alkoxicso- 10 port, amely szubsztituálatlan vagy piridilcsoporttal vagy (a) általános képletű csoporttal helyettesített, mely utóbbiban és R5 egymástól függetlenül Cj-Q-alkilcsoportot jelent, vagy 15 és R5 a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva morfolinogyűrűt képez; vagy
    R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    R4 és Rs jelentése a N-atommal együtt morfolinocsoport; vagy -NH-R7 általános képletű cső- 20 port, ahol
    R7 piridil- vagy tetrazolilcsoport;
    Rj hidrogénatomot, Cj-C4-aIkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent;
    R2 hidrogén- vagy halogénatomot vagy C,-C4- 25 alkilcsoportot;
    R3 tienii- vagy piridilcsoportot jelent, melyek szubsztituálatlanok, vagy
    R3 trimetoxi-fenilcsoportot vagy (c) általános képletű csoportot jelent, ahol 30
    R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot, C,_4 alkil-, C,_4 alkoxi-, amino- vagy nitrocsoportot jelent és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy 35
    a) egy II általános képletű vegyületet - ahol R,
    Rj és Rj jelentése a fenti - vagy ennek sóját egy III általános képletű aldehiddel - ahol R3 jelentése a fenti - reagáltatjuk; vagy
    b) egy IV általános képletű vegyületet - ahol R, 40 R, és Rj jelentése a fenti, Q aril- vagy Cj-C6-alkilcsoportot és Y” savaniont jelent - egy III általános képletű aldehiddel - ahol R3 jelentése a fenti -reagáltatunk; vagy
    c) egy V általános képletű vegyületet - ahol R, R, és Rj jelentése a tárgyi kör szerinti - egy VI általános képletű vegyülettel - ahol Q, R3 és Y jelentése a b) eljárás szerinti -, vagy pedig egy VII általános képletű vegyülettel - ahol R3 jelentése a fenti és R12 C, 4-alkilcsoportot jelent - reagáltatunk; és kívánt esetben egy így kapott I általános képletű savat észterezünk és/vagy amidálunk és/vagy egy kapott észtert szabad savvá hidrolizálunk és/ vagy az R3 csoportban lévő nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk és/vagy egy kapott 1 általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk és/vagy - kívánt esetben - egy sóból felszabadítjuk a szabad I általános képletű vegyületet.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a), b), vagy c) eljárás olyan 1 általános képletű vegyületek - ahol
    R jelentése hidroxil-, Cj-C4-alkoxi-, di(C,-C2)alkil-amino-etoxi-, piridil-etoxi-, morfolino-, morfolino-etoxi-, piridil-metoxi-, piridil-amino vagy tetrazoiil-amino-csoport;
    R, hidrogénatomot, C,-C2-alkil-csoportot;
    Rj hidrogén-, klór-, brómatomot vagy C,-C3alkil- csoportot jelent; és
    R3 jelentése szubsztituálatlan, vagy egy vagy két fluor-klóratommal, C,-C4-alkil vagy C,-C4-alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; tienii- vagy piridilcsoport és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  3. 3. Eljárás allergiaellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított 1 általános képletű vegyületet - ahol
    R, R,, Rj és R3 az 1. igénypontban megadott a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk át.
HU8446A 1983-01-12 1984-01-06 Process for preparing substituted thiazolo/3,2-a/pyrimidine-carb oxylic acid derivatives HU190945B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838300728A GB8300728D0 (en) 1983-01-12 1983-01-12 Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190945B true HU190945B (en) 1986-12-28

Family

ID=10536219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8446A HU190945B (en) 1983-01-12 1984-01-06 Process for preparing substituted thiazolo/3,2-a/pyrimidine-carb oxylic acid derivatives

Country Status (27)

Country Link
US (2) US4558046A (hu)
JP (1) JPS59130891A (hu)
KR (1) KR840007420A (hu)
AT (1) AT386601B (hu)
AU (1) AU568527B2 (hu)
BE (1) BE898641A (hu)
CA (1) CA1232604A (hu)
CH (1) CH660011A5 (hu)
CS (1) CS27984A2 (hu)
DE (1) DE3400733A1 (hu)
DK (1) DK12084A (hu)
ES (1) ES8505357A1 (hu)
FI (1) FI77869C (hu)
FR (1) FR2539131B1 (hu)
GB (1) GB8300728D0 (hu)
GR (1) GR81735B (hu)
HU (1) HU190945B (hu)
IL (1) IL70651A (hu)
IT (1) IT1185050B (hu)
NL (1) NL8400099A (hu)
NO (1) NO840092L (hu)
NZ (1) NZ206816A (hu)
PH (1) PH22448A (hu)
PT (1) PT77946B (hu)
SE (1) SE456996B (hu)
SU (1) SU1355131A3 (hu)
ZA (1) ZA84227B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4921854A (en) * 1986-12-30 1990-05-01 Egis Gyogyszergyar Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds
US6121300A (en) * 1998-11-10 2000-09-19 Wagle; Dilip R. Reversing advanced glycosylation cross-links using heterocyclic-substituted thiazolium salts
MX2010005769A (es) * 2008-01-11 2010-11-12 Glenmark Pharmaceuticals Sa Derivados de pirimidina fusionados como moduladores del trpv3.
US8119647B2 (en) * 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3594378A (en) * 1969-10-24 1971-07-20 Ayerst Mckenna & Harrison Thiazolopyrimidine derivatives and preparation thereof
US3888983A (en) * 1970-08-14 1975-06-10 Seperic Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia
GB1334628A (en) * 1972-02-02 1973-10-24 Seperic Thiazolino-pyrimidinone derivatives their preparation and appli cations
DE2557425C2 (de) * 1975-12-19 1987-03-19 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US4041163A (en) * 1976-03-29 1977-08-09 Pfizer Inc. N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothiazole-3-carboxamide antiallergy agents
US4168380A (en) * 1978-04-21 1979-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid
US4223031A (en) * 1978-05-05 1980-09-16 Mead Johnson & Company Azolopyrimidinones
AU527931B2 (en) * 1979-05-08 1983-03-31 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted pyrido(1,2-a)pyrimidines
US4282360A (en) * 1979-10-12 1981-08-04 Hoffmann-La Roche Inc. 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid
DK151811C (da) * 1979-11-23 1988-06-06 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden
PL129375B1 (en) * 1980-07-24 1984-05-31 Rhone Poulenc Ind Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydro-thiazole-/3,2-a/-pyrimidin-5-one
US4340734A (en) * 1980-11-14 1982-07-20 American Cyanamid Company 3-(α-Substituted-benzyl)-2,3-dihydrothiazolo [3,2-a][1,3]diazacyclan-3-ol derivatives
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US4347248A (en) * 1981-03-23 1982-08-31 American Cyanamid Company 2,3-Disubstituted-thiazolo[3,2-a]pyrimidines
US4325955A (en) * 1981-03-23 1982-04-20 American Cyanamid Company Substituted 3-benzhydrylthiazolo(3,2-a)pyrimidines
AU551718B2 (en) * 1981-07-15 1986-05-08 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted thiazolo(3,2-alpha)pyrimidines
AU553266B2 (en) * 1982-02-04 1986-07-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted 1,3,4-thiadiazolo(3,2-a) pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
PH22448A (en) 1988-09-12
US4609660A (en) 1986-09-02
FR2539131A1 (fr) 1984-07-13
GB8300728D0 (en) 1983-02-16
AU2322184A (en) 1984-07-19
PT77946A (en) 1984-02-01
IT8419085A0 (it) 1984-01-10
PT77946B (en) 1986-04-16
NZ206816A (en) 1985-09-13
AT386601B (de) 1988-09-26
ES528662A0 (es) 1985-05-16
FR2539131B1 (fr) 1987-01-30
JPS59130891A (ja) 1984-07-27
SU1355131A3 (ru) 1987-11-23
GR81735B (hu) 1984-12-12
US4558046A (en) 1985-12-10
IL70651A0 (en) 1984-04-30
SE8400118L (sv) 1984-07-13
SE8400118D0 (sv) 1984-01-11
AU568527B2 (en) 1988-01-07
NO840092L (no) 1984-07-13
FI840088A0 (fi) 1984-01-11
IT1185050B (it) 1987-11-04
CA1232604A (en) 1988-02-09
NL8400099A (nl) 1984-08-01
CS27984A2 (en) 1991-03-12
SE456996B (sv) 1988-11-21
ES8505357A1 (es) 1985-05-16
FI840088A (fi) 1984-07-13
DE3400733A1 (de) 1984-07-12
ATA8084A (de) 1988-02-15
FI77869B (fi) 1989-01-31
ZA84227B (en) 1984-08-29
BE898641A (fr) 1984-07-10
FI77869C (fi) 1989-05-10
DK12084D0 (da) 1984-01-11
CH660011A5 (de) 1987-03-13
IL70651A (en) 1986-10-31
KR840007420A (ko) 1984-12-07
DK12084A (da) 1984-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0513379B1 (en) 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
JP3143766B2 (ja) Ｎ−ヘテロアリール−ｎ’−フェニル尿素誘導体、その製法及びその用途
US5679678A (en) Thienithiazine derivatives
FR2523582A1 (fr) Nouvelles 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidines substituees, utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques, et procede pour leur preparation
JPH0146514B2 (hu)
US4159377A (en) Selected thieno[2,3-d]pyrimidines
US4310526A (en) Substituted 6,7-methylene pyrido[1,2-a]pyrimidines useful as anti-allergic and anti-ulcer agents
HU190945B (en) Process for preparing substituted thiazolo/3,2-a/pyrimidine-carb oxylic acid derivatives
US4390541A (en) Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease
JPH0378854B2 (hu)
US4053600A (en) Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines
SK9312000A3 (en) N-phenylamide and n-pyridylamide derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositons containing them
US4131677A (en) Anti-inflammatory oxazolo [5,4-b]pyridines
GB1583679A (en) Thieno (2,3-d) pyrimidine and other thiophene-derived anti-allergic agents
JPS58188876A (ja) 抗炎症剤及び抗喘息剤
EP0015065B1 (en) Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS6019317B2 (ja) チエノチアジン誘導体及びその製造方法
JPS6222993B2 (hu)
JP4463900B2 (ja) フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬
US4521419A (en) Condensed cycloaliphatic derivatives of substituted pyrido[1,2-a]pyrimidines and methods of treating allergic conditions, peptic ulcers and inhibiting gastric acid secretion with them
US4234581A (en) Thieno[2,3-d]oxazines
GB2133789A (en) Thiazolo[3,2-a]pyrimidines
CA1219869A (en) Condensed benzopyrone derivatives
JPH02270868A (ja) 抗炎症性１―ヘテロアリール―３―アシル―２―オキシンドール類
JPH04244081A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体およびそれを有効成分とするアレルギー性または炎症性疾患治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee