FI73997C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara benzyliden-pyrrolo/2,1-b/kinazoliner och benzylidenpyrido/2,1-b/kinazoliner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara benzyliden-pyrrolo/2,1-b/kinazoliner och benzylidenpyrido/2,1-b/kinazoliner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73997C FI73997C FI822329A FI822329A FI73997C FI 73997 C FI73997 C FI 73997C FI 822329 A FI822329 A FI 822329A FI 822329 A FI822329 A FI 822329A FI 73997 C FI73997 C FI 73997C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- quinazoline
- formula
- tetrahydro
- benzylidene
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 238000009313 farming Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXBAVSFULXAIFE-UHFFFAOYSA-N 1-benzylidenepyrido[2,1-b]quinazoline Chemical class C1=CC=C2N=C3C=CC=CN3C=C2C1=CC1=CC=CC=C1 FXBAVSFULXAIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- OJXAVTJIQAFKOR-UHFFFAOYSA-N 1-benzylidene-2h-pyrrolo[2,1-b]quinazoline Chemical class C1C=C2N=C3C=CC=CC3=CN2C1=CC1=CC=CC=C1 OJXAVTJIQAFKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- SRKXVESHUPPYMO-UHFFFAOYSA-N quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=NC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 SRKXVESHUPPYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- PCKQZIALZOTUFM-UHFFFAOYSA-N 3-benzylidene-9-oxo-1,2-dihydropyrrolo[2,1-b]quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1CN2C(=O)C3=CC(C(=O)O)=CC=C3N=C2C1=CC1=CC=CC=C1 PCKQZIALZOTUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMZDXTBIBYDFHR-UHFFFAOYSA-N 2h-quinazoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CN(C(=O)O)CN=C21 RMZDXTBIBYDFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVILYKXLNCVSFX-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylphenyl)methylidene]-9-oxo-1,2-dihydropyrrolo[2,1-b]quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=C1C2=NC3=CC=C(C(O)=O)C=C3C(=O)N2CC1 IVILYKXLNCVSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- OKXPYKHKJCATPX-UHFFFAOYSA-N quinazoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=NC=C21 OKXPYKHKJCATPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XIGSLVIYSSSYNA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 XIGSLVIYSSSYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPNNOCMCNFXRAO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoterephthalic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C(O)=O GPNNOCMCNFXRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDXIKZAWIKNFK-UHFFFAOYSA-N 6-benzylidene-11-oxo-8,9-dihydro-7h-pyrido[2,1-b]quinazoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCN2C(=O)C3=CC(C(=O)O)=CC=C3N=C2C1=CC1=CC=CC=C1 NLDXIKZAWIKNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPTZLLXZGSVECU-UHFFFAOYSA-N 6-benzylidene-11-oxo-8,9-dihydro-7h-pyrido[2,1-b]quinazoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C(C(=O)O)=CC=C(C(N2CCC3)=O)C=1N=C2C3=CC1=CC=CC=C1 UPTZLLXZGSVECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPAJQOLSVNTQIV-UHFFFAOYSA-N 9-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,1-b]quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound N1=C2CCCN2C(=O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C21 LPAJQOLSVNTQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VARHXCYGZKSOOO-UHFFFAOYSA-N Deoxyvasicinone Natural products C1=CC=C2C(=O)N(CCC3)C3=NC2=C1 VARHXCYGZKSOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- GJSAYDBXIQIGFC-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-dichlorophenyl)methylidene]-9-oxo-1,2-dihydropyrrolo[2,1-b]quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1CN2C(=O)C3=CC(C(=O)O)=CC=C3N=C2C1=CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl GJSAYDBXIQIGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXVWSJRCONCZKR-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-dimethylphenyl)methylidene]-9-oxo-1,2-dihydropyrrolo[2,1-b]quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C=C1C2=NC3=CC=C(C(O)=O)C=C3C(=O)N2CC1 NXVWSJRCONCZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPDGSEVOWMDPJT-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-dimethylphenyl)methylidene]-9-oxo-1,2-dihydropyrrolo[2,1-b]quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C=C2C=3N(C(C4=CC(=CC=C4N=3)C(O)=O)=O)CC2)=C1 QPDGSEVOWMDPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUUUCIZNOZVFIK-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]-9-oxo-1,2-dihydropyrrolo[2,1-b]quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1CN2C(=O)C3=CC(C(=O)O)=CC=C3N=C2C1=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl IUUUCIZNOZVFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDSTWXKXJQOSCY-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-chlorophenyl)methylidene]-9-oxo-1,2-dihydropyrrolo[2,1-b]quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1CN2C(=O)C3=CC(C(=O)O)=CC=C3N=C2C1=CC1=CC=CC(Cl)=C1 YDSTWXKXJQOSCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYITYTLAKNYUMS-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-fluorophenyl)methylidene]-9-oxo-1,2-dihydropyrrolo[2,1-b]quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1CN2C(=O)C3=CC(C(=O)O)=CC=C3N=C2C1=CC1=CC=C(F)C=C1 LYITYTLAKNYUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMEZSFIRHPKMJL-UHFFFAOYSA-N 3-benzylidene-1-methyl-9-oxo-1,2-dihydropyrrolo[2,1-b]quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound C12=NC3=CC=C(C(O)=O)C=C3C(=O)N2C(C)CC1=CC1=CC=CC=C1 IMEZSFIRHPKMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMFLTUUFCDXCP-UHFFFAOYSA-N 3-benzylidene-9-oxo-1,2-dihydropyrrolo[2,1-b]quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C(C(=O)O)=CC=C(C(N2CC3)=O)C=1N=C2C3=CC1=CC=CC=C1 LAMFLTUUFCDXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDBLLWHZWCBDAR-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O BDBLLWHZWCBDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRWCYCHWNBMVPW-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-methylphenyl)methylidene]-11-oxo-8,9-dihydro-7h-pyrido[2,1-b]quinazoline-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=C1C2=NC3=CC=C(C(O)=O)C=C3C(=O)N2CCC1 HRWCYCHWNBMVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYQXEUKSLOROEJ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)methylidene]-11-oxo-8,9-dihydro-7H-pyrido[2,1-b]quinazoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCN2C(=O)C3=CC(C(=O)O)=CC=C3N=C2C1=CC1=CC=CC(Cl)=C1 ZYQXEUKSLOROEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZCWCUJBYIJHGI-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-methylphenyl)methylidene]-11-oxo-8,9-dihydro-7h-pyrido[2,1-b]quinazoline-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C=C2C=3N(C(C4=CC(=CC=C4N=3)C(O)=O)=O)CCC2)=C1 IZCWCUJBYIJHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSOIBMRKOPRRKJ-UHFFFAOYSA-N 9H-pyrido[2,1-b]quinazoline-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C2=CN3C(N=C2C=CC=1C(=O)O)=CC=CC3 JSOIBMRKOPRRKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQNVNMUPTJNTDO-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=1C=C2C(N3C(=NC2=CC1)C(CCC3)=CC3=CC=CC=C3)=O Chemical compound COC(=O)C=1C=C2C(N3C(=NC2=CC1)C(CCC3)=CC3=CC=CC=C3)=O LQNVNMUPTJNTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030201 Oesophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEBOQHVMVIQHKU-UHFFFAOYSA-N disodium ethanolate methanolate Chemical compound [Na+].[Na+].C[O-].CC[O-] MEBOQHVMVIQHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 208000028299 esophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019064 esophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- TVAVTVHOXZHIGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-benzylidene-9-oxo-1,2-dihydropyrrolo[2,1-b]quinazoline-6-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C=CC=2C(N3C(=NC=2C=1)C(CC3)=CC1=CC=CC=C1)=O TVAVTVHOXZHIGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIRMWAMCQZRTMM-UHFFFAOYSA-N ethyl quinazoline-7-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CC=C2C=NC=NC2=C1 FIRMWAMCQZRTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- YVIVRJLWYJGJTJ-UHFFFAOYSA-N gamma-Valerolactam Chemical compound CC1CCC(=O)N1 YVIVRJLWYJGJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- SITZCOFYKKBZDW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2,5-dimethylphenyl)methylidene]-9-oxo-1,2-dihydropyrrolo[2,1-b]quinazoline-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=2C(N3C(=NC=2C=C1)C(CC3)=CC1=C(C=CC(=C1)C)C)=O SITZCOFYKKBZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILHRODQCAIFAGI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-methylphenyl)methylidene]-9-oxo-1,2-dihydropyrrolo[2,1-b]quinazoline-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=2C(N3C(=NC=2C=C1)C(CC3)=CC1=C(C=CC=C1)C)=O ILHRODQCAIFAGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIOMWICCMUPHGX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-methylphenyl)methylidene]-9-oxo-1,2-dihydropyrrolo[2,1-b]quinazoline-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=2C(N3C(=NC=2C=C1)C(CC3)=CC1=CC=C(C=C1)C)=O PIOMWICCMUPHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBHFSDLCBWIPJN-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[(4-fluorophenyl)methylidene]-11-oxo-8,9-dihydro-7H-pyrido[2,1-b]quinazoline-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C2C(N3C(=NC2=CC=1)C(CCC3)=CC1=CC=C(C=C1)F)=O ZBHFSDLCBWIPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSORLXAJACPKX-UHFFFAOYSA-N methyl 9-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,1-b]quinazoline-6-carboxylate Chemical compound N1=C2CCCN2C(=O)C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 IBSORLXAJACPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCIHGUTYEXLBLC-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCN(CC)CC WCIHGUTYEXLBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
- F16K1/00—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces
- F16K1/16—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members
- F16K1/18—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps
- F16K1/22—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps with axis of rotation crossing the valve member, e.g. butterfly valves
- F16K1/226—Shaping or arrangements of the sealing
- F16K1/2263—Shaping or arrangements of the sealing the sealing being arranged on the valve seat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
- F16K1/00—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces
- F16K1/16—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members
- F16K1/18—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps
- F16K1/22—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps with axis of rotation crossing the valve member, e.g. butterfly valves
- F16K1/226—Shaping or arrangements of the sealing
- F16K1/2268—Sealing means for the axis of rotation
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
7 3 9 9 7
MENETELMÄ LÄÄKEAINEENA KÄYTETTÄVIEN BENTSYLIDEENI-PYRROLO-[2,1-b]KINATSOLIINIEN JA BENTSYLIDEENI-PYRIDO [2,1-b] KINATSO-LlINIEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV FARMACEUTISKT ANVÄNDBARA BENZYLIDEN-PYRROLO [2,1-b] KINAZO-LINER OCH BENZYLIDENPYRID0[2,l-b]KINAZ0LINER
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineena käytettävien bentsylideeni-pyrrolo[2,l-b] - ja bentsylideeni-pyrido [2 ,l-b^-kinatsoliinien sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on seuraava yleinen kaava (I) jossa kaavassa n on 1 tai 2 R on vety tai halogeeni, R, on -COOH tai -COOR , jossa R on C.-C.-alkyyli, joka on a o olo substituoimaton tai substituoitu di ( C -C^-alkyyli)aminoryh-mällä,
Rg on vetY tai C -C4-alkyyli, ja r3* R4 ja Rg ovat (^-(^-alkoksi, tai R&:n ollessa vety R3 ja : ·'; R4 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, C^-C^-alkyyli : tai C1-C4-alkoksi, tai R3:n ja R4:n sijaitessa rinnakkain ne yhdessä muodostavat metyleenidioksiryhmän.
2 73997
Keksinnön piiriin kuuluvat myös kaikki mahdolliset isomeerit, stereoisomeerit ja optiset isomeerit sekä niiden seokset ja metaboliitit sekä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden metaboli-set esivalmisteet.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden identifioimiseen käytetty numerointi on tavanomainen ja sitä kuvaavat seuraavat esimerkit: a ) kun n=l: 0 7 5 B) kun n=2: , Ϊ” 9 3kA„A/? 4 5 1 2
IX
5
Kun R6 on substituoimaton (^-Cg-alkyyliryhmä, se on edullisesti metyyli, etyyli, isopropyyli, heksyyn tai n-butyyli.
73997 3 R2 on edullisesti vety tai metyyliryhmä.
R ollessaan halogeeniatomi on edullisesti kloori.
Kun Rg ja/tai R^ on halogeeni, tämä on edullisesti kloori tai fluori.
Kun toinen tai molemmat ryhmistä R3 ja R^ on C^-C^-alkyyli, alkyyliryhmä on edullisesti metyyli tai etyyli.
Kun yksi tai useampi ryhmistä R^, R^ ja R,. on C^-C^-alkoksi, alkoksiryhmä on edullisesti «netoksi tai etoksi.
Alkyyli- ja alkoksiryhmät voivat olla haaroittuneita tai suoraketjuisia.
Cg-Cg-alkanoyyliaminoryhmä on edullisesti asetyy1iaminoryhmä.
Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä ovat kaavan (I) esittämät yhdisteet, joissa n on 1 tai 2, R on vety, Rx on karboksi, C^-C^-alkoksikarbonyyl i, di-(C -Cg-- ; alkyyli)-aminoetoksikarbonyy1i tai aminokarbonyyli , Rg on vety tai metyyli, R^ ja R^ ovat toisistaan riippumatta vety, ; C^-Cg-alkyyli, (^-C^-alkoksi , fluori tai kloori, tai muodos tavat yhdessä metyleenidioksidiryhmän samalla kun R& on vety, ‘ sekä tällaisten yhdisteiden farmaseuttisesti kelpaavat suo- *·"·" lat.
Esimerkkejä farmaseuttisesti kelpaavista suoloista ovat epäorgaanisten emästen kanssa muodostetut suolat, kuten natriumin, kaliumin, kalsiumin ja aluminiumin hydroksidien, tai orgaanisten emästen, kuten lysiinin, trietyy1iamiinin, tri-etanoliamiinin, dibentsyyliamiinin, metyylibentsyyliamiinin, di-(2-etyy1iheksyy1i)-amiinin, piperidiinin, N-piperidiinin, N,N-dietyyliaminoetyyliamiinin, N-etyy1imorfoliinin, β-fene-tyyliami inin, N-bentsyyli-B-fenetyyliamiinin, N-bentsyyli-‘ N , N-di me tyy 1 i ami i n in ja muiden käyttökelpoisten orgaanisten amiinien kanssa muodostetut suolat, sekä epäorgaanisten happojen, esim. suolahapon, bromivetyhapon, rikki- ja typpihap- 4 73997 pojen, sekä orgaanisten happojen, esim. sitruuna-, viini-, maleiini-, omena-, fumaari-, metaanisulfoni- ja «taanisul-fonihappojen, kanssa muodostetut suolat.
Edullisia suoloja ovat natrium- ja kalsiumsuolat sekä emäksisten estereiden, esim. dietyyliaminoetyyli- ja dimetyyli-aminoetyy1iestereiden, hydrokloridit.
Ennestään tunnetaan eräitä keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä lähellä olevia yhdisteitä. Kuitenkin tunnetut yhdisteet ovat rakenteeltaan keksinnön mukaisista poikkeavia eikä niillä ole vastaavanlaista terapeuttista vaikutusta.
FI-patenttijulkaisussa 64159 on esitetty pyrido [2 ,l-b} kinat-soliineja, jotka kondensoidun rengassysteemin tyydyttämättö-myysasteen suhteen eroavat keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä. Lisäksi eroavuutena on se, että viimeksimainituissa bentsy1ideeniradikaali on aina kiinnittyneenä rengassysteemin pyrrolo- tai pyrido-osaan. Julkaisun mukaiset yhdisteet poikkeavat keksinnöstä myös vaikutukseltaan, sillä niillä hoidetaan allergiaa, kun taas keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet soveltuvat ennen kaikkea mahahaavan ja vatsahapon erityksen estämiseen, kuten jäljempänä lähemmin selostetaan.
Julkaisussa Khim. Prir. Soedin. 4 (1976):6 s. 919-26 on esitetty menetelmä substituoimattoman 1,2,3,9-tetrahydro-pyr-rolo£2,l-b^kinatsoliini-9-onin kondensoimiseksi aryyli- tai heteroaryylialdehydi1lä. Esitys rajoittuu mainittuun synteesiin, eikä mainituilla yhdisteillä esitetä olevan minkäänlaista terapeuttista käyttöä tai vaikutusta.
Japanilaisessa kokai-julkaisussa No. 49-85096 on esitetty kaavan 73997 5 Βι n-*2 mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R^ on alempi alkyyli ja R2 on vety tai asyyli. Yhdisteet valmistetaan 3-(2-nitro-bentsy1ideeni)-johdannaisten ja trialkyy1ifosfiitin välisellä reaktiolla, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa R^ on alkyyli ja R2 on vety, minkä jälkeen haluttaessa suoritetaan asy-lointi. Eroavuutena keksinnön mukaisesti valmistettuihin yhdisteisiin nähden on se, että viimeksimainituissa mikään substituenteistä R_, R. ja R_ ei ole amino tai substituoitu
O *4 D
amino, minkä lisäksi kondensoituun rengassysteemiin kuuluva fenyyliosa on aina substituoitu. Lisäksi erona on se, että julkaisun mukaisilla yhdisteillä on analgeettinen ja hypoten-siivinen vaikutus.
Japanilaisessa kokai-julkaisussa n:o 4985100 on esitetty . . menetelmä kaavan rä 0^0 r» mukaisten pseudorutekarpiinien valmistamiseksi, joilla on analgeettinen ja hypotensiivinen vaikutus. Valmistuksessa esiintyy välituotteena kaavan OOy |*0j
"C
6 73997 mukainen yhdiste, joka on välituotteena myös edellämainitun kokai-julkaisun n:o 49-85096 mukaisessa menetelmässä. Kumpikaan julkaisu ei esitä ko. välituotteella olevan mitään terapeuttista vaikutusta.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmällä, jolle on tunnusomaista se, että saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste K ° R2 ”l-1 I- rSCVn (n> jossa kaavassa n, R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai tämän suola reagoimaan kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa
CHO
1*3 (111) R5 ' jossa kaavassa R_, R„ ja R_ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja/tai, mikäli näin halutaan: (a) hydrolysoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on -C00R-, jossa R_ tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saa-o o daan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa RJ on -C00H; ja/tai (b) esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rj on -COOH, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on -C00R-, jossa R_ tarkoittaa samaa kuin edellä; ja/tai o o (c) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa suoritetaan edullisesti, kun läsnä on emäksistä kondensoivaa ainetta kuten piperidiiniä, natriumetoksi- 7 73997 dia, natriummetoksidia, natriumhydridiä, natriumamidia tai natriumhydroksidia, liuottimessa, kuten esim. metanolissa, etanolissa, dioksaanissa tai vedessä tai näiden seoksissa, edullisesti lämpltilavälillä noin 0°C-120°C.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuttaa, niinkuin aikaisemmin mainittiin, toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. kaavan (I) yhdiste, jossa Rj on esteröity karboksiryhmä, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on karboksi, hydrolysoimalla, esim. emäksisellä hydrolyysi1lä, käyttäen esim. natrium- tai kaliumhydroksidia, liuottimessa, kuten vedessä, alemmissa alifaattisissa alkoholeissa tai niiden seoksissa, ja toimimalla lämpötilassa huoneen lämpötilasta noin 150°C:een; tämä reaktio voidaan suorittaa myös esim. käsittelemällä 1itiumbromidi1la dimetyyliformamidissa yli 50°C:n lämpötilassa taikka käsittelemällä suola-, bromivety- tai jodivetyhapolla taikka rikkihapolla etikkahapossa yli 50°C:n lämpötilassa.
; Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on karboksi, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on este-\ röity karboksiryhmä, esim. substituoimaton tai alemmalla • *· dialkyyliaminoryhmällä substituoitu karbalkoksiryhmä, tavan- *· - omaisilla menetelmillä, esim. saattamalla hapon alkalisuola reagoimaan sopivan alkyylihaloidin kanssa inertissä liuottimessa, kuten asetonissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa tai heksametyylifosforitriamidissa, lämpötilaväli1lä noin 0°C-100°C.
·, Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen este- röinti saada aikaan: a) muuttamalla kaavan (I) mukainen ’* yhdiste, jossa R^ on karboksi, vastaavaksi halogeenikarbonyy- liksi, edullisesti kloor ikarbonyy 1 i johdannaiseksi, saattamalla reagoimaan esim. halutun happohaloidin, esim. oksa- lyylikloridin, tionyy1ikloridin, PCl_:n, PCl_:n tai P0Clo:n
Joo kanssa, joko käyttämättä liuotinta tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, dikloorietaanissa, metyleenikloridissa tai 8 73997 tetrahydrofuraanissa, lämpötilavälillä noin 0°C-120°C, ja sitten b) saattamalla saatu halogeenikarbonyy1ijohdannainen reagoimaan sopivan alkoholin kanssa, jonka kaava on R--OH, o jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, inertissä liuotti-messa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaa-nissa, dikloorietaanissa, metyleenikloridissä tai tetrahydro-furaanissa, lämpötilavälillä noin 0°C-120°C, edullisesti kun läsnä on emästä, esim. trietyyliamiinia tai pyridiiniä.
Myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen valinnainen suolanmuodos-tus samoin kuin suolan muuttaminen vapaaksi yhdisteeksi sekä isomeeriseoksen erottaminen erillisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä.
Esimerkiksi optisten isomeerien seoksen erottaminen erillisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa muodostamalla suola optisesti aktiivisen emäksen kanssa ja sen jälkeen jako-kiteyttämällä .
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esim. antamalla kaavan (IV) mukaisen yhdisteen jossa kaavassa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoida kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa R2 Λ 1 <5ΗΛ <v> 9 73997 jossa kaavassa n ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rg tarkoittaa vetyatomia tai Cj-Cg-alkyy1iryhmää. Yhdisteen (IV) ja yhdisteen (V) välinen reaktio voidaan suorittaa esim. inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten bentseenissä, tolu-eenissa, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa lämpötila-välillä noin 0°C-50°C, edullisesti huoneen lämpötilassa.
Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä, joita ei yleensä eroteta, koska niiden kemiallinen pysyvyys on heikko, voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste
R
Vv ^COOH
-te, jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan SOCl^rn kanssa lämpötilaväli 1 lä huoneen lämpötilasta noin 100°C:een, inertissä liuottimessa kuten bentseenissä, tolu-eenissa, dioksaanissa tai dikloorietaanissa.
Kaavojen (III), (V) ja (VI) mukaiset yhdisteet ovat tunnet-. tuja yhdisteitä ja kaupallisesti saatavissa tai niitä saadaan orgaanisesta kemiasta tunnetuilla menetelmillä.
; Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat maha-suolijär- '· * jestelmään, erikoisesti niillä on mahahaavaa estävä ja eri- tystä estävä vaikutus ja ne ovat siksi käyttökelpoisia terapiassa, esim. ehkäisemään ja hoitamaan peptisiä, esim. pohju-kaissuoli-, vatsa- ja ruokatorvihaavoja sekä estämään vatsa-hapon eritystä. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia vähentämään haitallisia maha-suoli järjestel-mään kohdistuvia sivuvaikutuksia, jotka aiheutuvat tulehdusta estävien prostaglandiinisyntetaasin estäjien jatkuvasta anta-’·’ misesta ja niitä voidaan tästä syystä käyttää näiden yhtey- ·...’ dessä.
10 73997
Keksinnön mukaisten yhdisteiden mahahaavaa estävää vaikutusta osoittaa esim. se, että ne vaikuttavat kokeessä estämään keinotekoista mahahaavaa rotilla Bonfils et ai. menetelmällä (Therapie, I960, 5, 1096; Jap. J. Pharmac, 1945, 43, 5).
Seuraava taulukko osoittaa esim. likimääräisen ED_.-arvon 50 mahahaavaa estävälle vaikutukselle rotissa, joka arvo on saatu eräillä keksinnön mukaisilla yhdisteillä suun kautta annettuna:
TAULUKKO
_____ —------“ — — — ------------ — — — — — 7- —— _____ — —----
Mahahaavaa estävä
Yhdiste vaikutus ED__ p.O
50 3-bentsylideeni-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oksopyrrolo[2,l-b]kinatsoliini-7- karboksyylihappo 8 mg/kg 3-bentsylideeni-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oksopyrrolo[2,l-b3kinatsoliini-6- j karboksyylihappo 10 mg/kg ! 6-bentsylideeni-6,7,8,9-tetrahydro-11-okso-llH-pyrido £2,1-b] kinat so-j liini-2-karboksyylihappo 9 mg/kg 6-bentsylideeni-6,7,8,9-tetrahydro-j ll-okso-HH-pyrido£2,l-b]kinatso- ; liini-3-karboksyliinihappo 8 mg/kg L______________________________________L___________________.
Tutkittavaa yhdistettä annettiin suun kautta (p.o.) tuntia ennen liikkumattomaksi tekemistä. Kuutta Sprague-Dawley-rot-taa, koiraspuolista, (100-120 g), jotka olivat olleet syö mättä 24 tuntia, käytettiin kokeeseen: neliömäistä, joustavaa pienisilmäistä teräslankaverkkoa käytettiin liikkumattomaksi tekemiseen ja tästä 4 tunnin kuluttua rotat teurastettiin, niiden vatsalaukut poistettiin ja vauriot havaittiin leik-kelymikroskoopin alla.
73997 11
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös erittymistä estävä vaikutus, mitä osoittaa esim. se, että ne osoittautuivat tehokkaiksi pöhjukaissuoleen antamisen jälkeen estämään maha-hapon eritystä rotilla H. Shayn et ai. menetelmän mukaisesti (Gastroenter., 1945, 43,5).
Esim. eritystä estävän vaikutuksen suhteen yhdisteellä 6-bentsylideeni-6,7,8,9-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b3-kinatsoliini-3-karboksyylihapolla on keskimääräinen ED^-arvo 15 mg/kg pöhjukaissuoleen antamisen jälkeen rotilla edellä mainitulla menetelmällä.
Kun otetaan huomioon, että useilla haavaumaa estävillä aineilla, kuten antropiinilla, on huomattava, ei kuitenkaan toivottu, antikolinerginen vaikutus, keksinnön mukaisia yhdisteitä on arvioitu vastavaikutuksensa suhteen oksotremo-riinin aiheuttamaa oireyhtymää vastaan hiirillä menetelmällä, jonka ovat selostetaan Leszkovszky G.P. ja Tardos L. (Europ. J. Pharmac. 1971, 15, 310).
Tällä kokeella on havaittu, ettei keksinnön mukaisilla yhdisteillä ole antikolinergistä vaikutusta, esimerkiksi yhdis-> teillä : 3-bentsylideeni-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrro[2,1-b]kinatso- liini-7-karboksyylihappo, • 3-bentsylideeni-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo[2,l-b3kinat- : V: soliini-6-karboksyylihappo, 6-bentsylideeni-6,7,8,9-tetrahydro-l1-okso-lΙΗ-pyrido\2,1- hukina tsoliini-2-karboksyy li happo , 6-bentsylideeni-6,7,8,9-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b3-kinatsoli ini-3-karboksyylihappo, . ei ole vaikutusta kokeessa, kun annos on 100 mg/kg suun ·/ kautta annettuna.
Korkeaan terapeuttiseen vertaus lukuunsa nähden keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan turvallisesti käyttää lääkkeenä.
Esimerkiksi keskimääräinen akuutti myrkyllisyys (LD__) yhdis-. . A SU
• teillä 3-bentsylideeni-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrroloQ2,l- b^kinatsoliini-7-karboksyylihappo, 3-bentsylideeni-l,2,3,9- 12 73997 tetrahydro-9-oksopyrrolo £2,l-b3kinatsoliini-6-karboksyyli-happo, 6-bentsylideeni-6,7,8,9-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b3kinatsoliini-2-karboksyylihappo, 6-bentsylideeni- 6,7,8,9-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido£2,l-b]kinatsoliini-3-karboksyy1ihappo hiirillä, määritettynä yhden ainoan kasvavien annosten antamisen jälkeen ja mitattuna seitsemäntenä päivänä käsittelystä, on suun kautta annettuna suurempi kuin 800 mg/.kg.
Analogisia myrkyl1isyystuloksia on saatu muillakin keksinnön mukaisilla yhdisteillä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa erilaisina annos-tusmuotoina, esim. suun kautta tabletteina, kapseleina, sokeri- tai kalvopäällysteisinä tabletteina, liuoksina tai suspensioina, peräsuolen kautta peräpuikkoina, parenteraali-sesti esim. lihakseen annettuna tai suoneen annettuna ruiskeena .
Annostus riippuu potilaan iästä, painosta, olosuhteista sekä annostustavasta; esim. täysikasvuiselle aikuiselle suun kautta annos vaihtelee välillä 50-200 mg 1-5 kertaa päivässä.
Keksinnön piiriin kuuluvat farmaseuttiset aineseokset, jotka käsittävät keksinnön mukaisen yhdisteen yhdistettynä farmaseuttisesti käyttökelpoiseen täyteaineeseen (joka voi olla kantaja-aine tai laimennin).
Seuraavat esimerkit selvittävät keksintöä sitä rajoittamatta. Esimerkki_l 3-bentsylideeni-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo [2 ,l-b^ kinat soiiini-7-karboksyy1ihappo
Seosta, joka sisälsi 4-aminoisoftaalihappoa (27 g), kuivaa metanolia (500 ml) ja väkevää rikkihappoa (27 ml) pidettiin 60°C:ssa 20 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos väke-vöitiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin jäävedellä. Saos- 73997 13 tuma erotettiin suodattamalla ja jaettiin kloroformin ja 5-prosenttisen NaHCO^n välillä, vesifaasi erotettiin, tehtiin happamaksi 37-prosenttisella HCl:lla ja saostuma kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä neutraaliksi; saadun 4-amino-bentseeni-1,3-dikarboksyylihapon 1-metyyliesterin, sp. 224-227°C, (19,5 g) annettiin reagoida S0Cl2:n kanssa (18 ml) bentseenissä (300 ml) palautustislauslämpötilassa 3 tunnin ajan. Liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös liuotettiin dioksaaniin (300 ml) ja saatettiin reagoimaan 2-pyr-rolidinonin (10,2 g) kanssa huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajaksi. Saostuma suodatettiin, pestiin dioksaanilla ja käsiteltiin sitten NaHCOgin vesiliuoksella, jolloin saatiin, suodattamisen ja vesipesun jälkeen neutraaliksi, 13,5 g l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo£2,l-b3kinatsoliini-7-karbok-syylihappoa, metyyliesteriä, sp. 197-200°C, joka saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (17,5 g) kanssa metanolissa (500 ml), kun läsnä oli natriummetoksidia (6 g), samalla sekoittaen lämpötilassa 60°C 3 tunnin ajaksi. Jäähtymisen jälkeen saostuma suodatettiin, pestiin metanolilla ja vedellä neutraaliksi, jolloin saatiin 14,8 g 3-bentsylideeni-_·; l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo[2,l-b3kinatsoliini-7-karbok- ! . syylihapon metyyliesteriä, sp. 253-256°C, jota kuumennettiin 37-prosenttisessa HCl-etikkahapposeoksessa 1:1 (325 ml)
palautustislauslämpötilassa 5 tunnin ajan, jolloin saatiin 12,7 g 3-bentsy1ideeni-1,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo[2,1-·. ·: b] kinatsoliini-7-karboksyylihappoa, sp. 285-287°C, NMR
:.0 (CFgCOOD)£: 2.58 (s) (3H, CHg), 3.66 (m) (2H, C-2 protoneja), 4.74 (t) (2H, C-l protoneja), 7.40-7.85 (m) (4H, fenyylipro-toneja), 8.09 (d) (1H, C-5 protoni), 8.65 (t) (1H, metiini- protoni), 8.84 (dd) (1H, C-6protoni), 9.30 (d) (1H, C-8 pro-töni) ppm.
Menettelemällä analogisesti käyttäen sopivia substituoituja ·. ·: bentsaldehydejä valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 3-(3-metyylibentsylideeni)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo-; [2 , l-b} kinatsol i ini-7-karboksyy 1 ihappo , sp. 319-321°C, - - 3-(4-metyylibentsylideeni)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo- [2 ,l-b^kinatsoliini-7-karboksyylihappo, sp. 340-350°C, hajoaa 14 73997 3-(2,5-dimetyylibentsylideeni)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyr-rolo [2 ,l-b3kinatsoliini-7-karboksyylihappo, sp. 302-305°C, 3-(2,4-dimetyylibentsylideeni)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyr-rolo [2 ,l-b]kinatsoliini-7-karboksyylihappo, sp. 310-312°C, 3-(3-nietoksibentsylideeni)-l,2f3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo-,1-bJkinatsoliini-7-karboksyy1ihappo, sp. 325-327°C, 3-(3-klooribentsylideeni)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo-[2 ,l-b^kinatsoliini-7-karboksyy1ihappo, sp. 328-330°C, 3-(2,6-diklooribentsylideeni)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyr-rolo [2 ,l-b^kinatsoliini-7-karboksyylihappo, sp. 298-300°C, 3-(2-metyylibentsy1ideeni)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo-[2 ,l-b^kinatsoliini-7-karboksyylihappo, sp. 285-287°C, 3-(2,4-diklooribentsylideeni)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyr-rolo [2 ,l-b3kinatsoliini-7-karboksyylihappo, sp. 342-345°C, sekä 3-(4-fluoribentsylideeni)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo-[2 ,l-b^kinatsoliini-7-karboksyylihappo, sp. 330°C, hajoaa.
E ε imerkk i^_2 6-bentsylideeni-6,7,8,9-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b"]-kinatsoliini-2-karboksyylihappo
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetun 4-aminobentseeni-l,3-dikarboksyylihapon 1-metyyliesterin (12 g) annettiin reagoida SOCl^rn (9 ml) kanssa betseenissä (200 ml) palautustislaus-: lämpötilassa 3 tunnin ajan. Liuos haihdutettiin tyhjössä kui viin ja jäännös liuotettiin bentseeniin (160 ml) ja saatettiin reagoimaan 2-piperidonin (7,4 g) kanssa huoneen lämpötilassa 29 tunnin ajaksi.
Saostuma suodatettiin, puhdistettiin asetonilla ja käsiteltiin sitten NaHCO^rn vesiliuoksella, jolloin saatiin suodattamisen ja vedellä neutraaliksi pesun jälkeen 6 g 6,7,8,9-tetradhydro-11-okso-ll H-pyri do [[2,1-b^ kinatsol iin i-2-karbok-syylihapon metyyliestriä, sp. 135-137°C, jonka annettiin sitten reagoida bentsaldehydin kanssa (4,8 g) metanolissa (100 ml), kun läsnä oli natriummetoksidia (3,72 g), sekoittaen palautustislauslämpötilassa 72 tunnin ajan. Jäähtymisen 73997 15 jälkeen reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja tehtiin sitten happamaksi 37-prosenttisella HClrlla: saostuma suodatettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin kloroformi-etanolista, jolloin saatiin 2,9 g 6-bentsy1ideeni-6,7,8,9-tetra-hydro-11-okso-llH-pyrido C2,l-b"3kinatsoliini-2-karboksyyli-happoa, sp. 288-290°C, NMR (CFgCOOD)6p.p.m.:2.37 (m) (2H, C-8 protoneja, 3.28 (m) (2H, C-7 protoneja), 4.46 (m) (2H, C-9 protoneja), 7.69 (s) (5H, fenyyliprotoneja), 8.12 (d) (1H, C-4 protoni), 8.20 (s) (1H, =CH-), 8.86 (dd) (1H, C-3 pro toni), 9.30 (s) (1H, C-l protoni).
Analogisesti menettelemällä valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 6-(2-metyylibentsylideeni)-6,7,8,9-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-bQkinatsoliini-2-karboksyylihappo, sp. 240-241°C, 6-(3-metyylibentsylideeni)-6,7,8,9-tetrahydro-l1-okso-llH-pyrido[2,l-b3kinatsoliini-2-karboksyylihappo, sp. 283-285°C, 6-(3-klooribentsylideeni)-6,7,8,9-tetrahydro-11-okso-l1H-pyrido^2,1-b]kinatsoliini-2-karboksyylihappo, sp. 264-266°C, 6-(2,6-diklooribentsylideeni)-6,7,8,9-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido £2 , l-b} kinatsoliini-2-karboksyy lihappo , sp. 340°C, hajoaa, " 6-(4-fluoribentsylideeni)-6,7,8,9-tetrahydro-l1-okso-l1H- : .· pyrido[2,l-b^kinatsoliini-2-karboksyylihappo, sp. 294-296°C, ;V: Esimerkki 3 3-(2-metyy1ibentsylideeni)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo-C2,l-b3kinatsoliini-7-karboksyylihappo 1,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo[2,1-bj kinatsoliini-7-karbok-syylihappo (1,4 g) saatettiin reagoimaan 2-metyylibentsalde-hydin (1,65 g) kanssa metanolissa (59 ml), kun läsnä oli nat-riummetoksidia (1,3 g), samalla sekoittaen, palautustislaus-. ' lämpötilassa 48 tunnin ajaksi. Kun reaktioseos oli jäähtynyt, se tehtiin happamaksi 37-prosenttisella HCl:lla ja saostuma suodatettiin ja pestiin neturaaliksi: kun oli kiteytetty kloroformi-etanolista saatiin 1,2 g 3-(2-metyylibentsylideeni)- 16 73997
l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo£2,3-b3kinatsoliini-7-karbok-syylihappoa, sp. 285-287°C
NMR (CF3COOD)fep.p.m.: 2.58 (s) (3H, CHg), 3.66 (m) (2H, C-2 protoneja), 4.74 (t) (2H, C-l protoneja), 7.40-7.85 (m) (2H, fenyyliprotoneja), 8.09 (d) (1H, C-5 protoni), 8.65 (t) (1H, = C—), 8.84 (dd) (1H, C-6 protoni), 9.30 (d) (1H, C-8 pro toni ) .
Analogisesti menettelemällä saatiin valmistetuksi seuraavaa yhdistettä: 6-(2-metyylibentsylideeni)-6,7,8,9-tetrahydro- H-okso-llH-pyridoj[2,l-b3kinatsoliini-2-karboksyylihappo, sp. 240—2410 C.
Esimerkki_4 3-bentsylideeni-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo£2,l-b3kinat- soliini-6-karboksyylihappo
Esimerkin 1 mukaisesti valmistettua 2-aminobentseeni-l,4-dikarboksyylihapon 4-metyyliesteriä (10 g) saatettiin reagoimaan SOCL^in (9,4 ml) kanssa dioksaanissa (300 ml) palautus-tislauslämpötilassa 3 tunnin ajaksi. Liuos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännös liuotettiin dioksaaniin (200 ml) sekä saatettiin reagoimaan 2-pyrrolidinonin (5,2 g) kanssa huoneen lämpötilassa 36 tunnin ajaksi. Saostuma suodatettiin ja pestiin dioksaanilla sekä käsiteltiin NaHCO^in vesiliuoksella, jolloin saatiin, kun oli suodatettu ja pesty vedellä neutraaliksi, 5,9 g 1,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo [2,l-bQ-kinatsoliini-6-karboksyylihapon metyy1iesteriä, sp. 134- 136°C, joka saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (3,8 g) kanssa metanolissa (250 ml), kun läsnä oli natriummetoksidia (1 g), samalla sekoittaen, palautustislauslämpötilassa 48 tunnin ajaksi. Jäähtymisen jälkeen saostuma suodatettiin, pestiin metanolilla ja liuotettiin sitten veteen: liuos teh tiin happamaksi etikkahapolla ja saostuma suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin kloroformi-etanolista, jolloin saatiin 5 g 3-(2-metyylibentsy1ideeni)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo [2 ,l-b]kinatsoliini-7-karboksyy1ihappoa, sp. 382-384 0 C.
73997 NMR (CF COOD)Sp.p.m.: 3.71 (bt) (2H, C-2 protoneja), 4.78 (t) (2H, C-l protoneja), 7.72 (bs) (5H, fenyyliprotoneja), 8.31 (t) (1H, = C-), 8.57 (dd) (1H, C-7 protoni), 8.68 (d) (1H, C-8 protoni), 8.71 (d) (1H, C-5 protoni).
Esimerkki 5 6-bentsylideeni )-6,7,8,9-te trahy dro-1 l-okso-llH-pyrido([2,l-b]kinatsoliini-3-karboksyylihappo
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetun 2-aminobentseeni-l,4-dikarboksyylihapon 4-metyyliesterin (10 g) annettiin reagoida S0Cl2:n (9 ml) kanssa dioksaanissa (300 ml) palautustislaus-lämpötilassa 4 tunnin ajan. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin dioksaaniin (200 ml) ja saatettiin reagoimaan 2-piperidonin (7,4 g) kanssa huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajaksi.
Saostuma suodatettiin, puhdistettiin dioksaanilla ja sitten käsiteltiin sitä NaHC03:n vesiliuoksella, jolloin saatiin, kun oli suodatettu ja pesty vedellä neturaaliksi, 6,6 g 6,7,8,9-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b3kinatsoliini-3-karboksyylihapon metyyliesteriä, sp. 131-134°C, joka saatet-: .* tiin reagoimaan bentsaldehydin (5,8 g) kanssa metanolissa (200 ml), kun läsnä oli natriummetoksidia (4,12 g), samalla : sekoittaen, palautustislauslämpötilassa 72 tunnin ajaksi. Kun
seos oli jäähtynyt, saostuma suodatettiin ja pestiin metano-lilla, sitten se liuotettiin veteen: liuos tehtiin happamaksi etikkahapolla ja saostuma suodatettiin, pestiin vedellä sekä kiteytettiin kloroformi-etanolista, jolloin saatiin 2,6 g 6-bentsylideeni)-6,7,8,9-tetrahydro-11-okso-11H-pyrido£2,l-b^-kinatsoliini-3-karboksyylihappoa, sp. 233-235°C, NMR
(CFgCOOD)£ p. p. m.: 2.37 (m) (2H, C-8 protoneja), 3.24 (t) (2H, : C-7 protoneja), 4.43 (s) (2H, C-9 protoneja), 7.64 (s) (5H, fenyyliprotoneja), 8.12 (bs) (1H, =CH-), 8.45-8.75 (m) (3H; C-l, C-2 ja C-4 protoneja).
18 73997
Es imerkki_6
Menettelemällä samalla tavalla kuin esimerkeissä 1 ja 4 käyttäen 5-metyy1i-2-pyrrolidinonia, valmistettiin seuraava yhdiste: 3-bentsylideeni-l-metyyli-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo-[2,l-b3kinatsoliini-7-karboksyylihappo, sp. 321-325°C.
Esimerkki 7 3-(2-metyylibentsylideeni)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo- £2,l-b]kinatsoliini-7-karboksyylihappo 3-(2-metyylibentsylideeni)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo-[2,1-b]kinatsoliini-7-karboksyylihapon (1 g) annettin reagoida etyylijodidin (0-93 g) ja vedettömän K^CO^rn (0,83 g) kanssa dimetyyliformamidissa (10 ml), samalla sekoittaen, huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan. Kun oli laimennettu jää-vedellä, saostuma suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi: kiteyttämällä kloroformi-etanolista saatiin 0,9 g 3-(2-metyylibentseylideeni)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo-£2 ,l-b}kinatsoliini-7-karboksyylihapon etyyliesteriä, sp.
184-185°C.
Analogisesti menettelemällä valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 3-(4-fluoribentsylideeni)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo-£2 ,l-b3kinatsoliini-7-karboksyy1ihapon metyy1iesteri, sp. 264-267°C, 3-bentsylideeni-l-metyyli-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo-£2,l-b}kinatsoliini-7-karboksyylihapon metyyliesteri, sp. 217-220eC, 3-bentsylideeni-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo£2,l-b^ kinat-soliini-6-karboksyylihapon etyyliesteri, sp. 263-265°C, 6-bentsylideeni-6,7,8,9-tetrahydro-11-okso-llH-pyrido £2,1-bJ-kinatsoliini-2-karboksyylihapon metyyliesteri, sp. 156-157°C, 19 73997 6-(4-fluoribentsylideeni)-6,7,8,9-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido [2,1-b]kinatsoliini-2-karboksyylihapon metyyliesteri, sp. 181-184°C, 3-(2-metyylibentsylideeni)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo-[2,1-b]kinatsoliini-7-karboksyylihapon metyyliesteri, sp.
181-183eC, 3-(3-metyylibentsylideeni)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo-[2,1-b]kinatsoliini-7-karboksyylihapon metyyliesteri, sp.
236-238 0 C, 3-(4-metyylibentsylideeni)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo-[2,1-b]kinatsoliini-7-karboksyylihapon metyyliesteri, sp.
238-240 0 C, 3-(3-metoksibentsylideeni)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo-[2,1-b]kinatsoliini-7-karboksyylihapon metyyliesteri, sp.
197- 200°C, 3-(2,4-dimetyylibentsylideeni)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyr-rolo [2,1-b]kinatsoliini-7-karboksyylihapon metyyliesteri, sp. 235-238 0 C, 3-(2,5-dimetyylibentsylideeni)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyr-rolo[2,1-b]kinatsoliini-7-karboksyylihapon metyyliesteri, sp.
198- 200°C, 6-(2-metyylibentsy1ideeni)-6,7,8,9-tetrahydro-ll-okso-l1H-" pyrido [2,1-b]kinatsoliini-2-karboksyylihapon metyyliesteri, : V sp. 166-169°C, : 6-(2,6-diklooribentsylideeni)-6,7,8,9-tetrahydro-l1-okso-l1H- pyrido£2,l-b] kina tsol i ini-2-karboksyyl i hapon metyyliesteri, sp. 196-199°C, 6-(3-klooribentseylideeni)-6,7,8,9-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinatsoliini-2-karboksyylihapon metyyliesteri, sp. 166-168° C.
‘ Es i merkk i _8 \ 3-( 2-me tyyl ibentsyl i deeni )-1,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo- [2., 1-b] kina tsoli ini-7-karboksyyl i happo 3-(2-metyylibentsylideeni)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo-’. *: [2,1-b] kinatsoli ini-7-karboksyyl ihappo (2 g) saatettiin rea goimaan tionyylikloridin (2,2 ml) kanssa dioksaanissa 20 73997
(100 ml) palautustislauslämpötilassa 24 tunnin ajaksi, sitten seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin dioksaaniin (100 ml) ja saatettiin reagoimaan 2-dietyyli-amino-etanolin (2,1 g) kanssa huoneen lämpötilassaa 48 tunnin ajaksi. Kun oli laimennettu vedellä, saostuma suodatettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja puhdistettiin SiOg-pylväässä käyttäen eluenttina asetoni-trietyyliamiinia 100:0,1:saatu tuote kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,9 g 3-(2-metyylibentsylideeni)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo-[2 , l-b]kinatsoiiini-7-karboksyylihapon 2-dietyyliaminoetyyli-esteriä, sp. 128-130°C, NMR ( CDCl^-DMSO . dg )£>p . p . m : 1.10 (t) ^CH-CH
(6H, -N ), 2.50 (s) (3H, -CH ) , 2.69 (q) ^ £h2-ch3
CH„-CH_ C H
(4H, -N^ ), 2.92 (t) (2H, -CH ), 3.27 (m) "CH2-CH3 " ^C2H5 (2H, C-2 protoneja), 4.25 (t) __^2^5 (2H, “CHg-CHg-N^ ), 4.43 (t) (2H, C-l protoneja), 7.2-7.6 (m) (4H, fenyy1iprotoneja), 7.78 (d) (1H, C-5 pro toni), 8.05 (t) (1H, =CH-), 8.33 (dd) (1H, C-6 protoni, 8.88 ( d) (1H, C-8 protoni).
Analogisesti menettelemällä valmistettiin seuraava yhdiste: 3-(bentsylideeni)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo ^2,1-tukina ts oi iin i-6-karboksyy li hapon 2-dietyyliaminoetyyliesteri,
_CH?CH
sp. 125-1300 C, NMR (CDC1 )δρ.p.m: 1.10 (t) (6H, -N^ ),
CH CH
^ CH CH * J
2,68 (q) (4H, -N “ ), 2.91 (t) (2H, -C00CH CH NC), 3.23 ^ ch2ch3 ^ (dt) (2H, C-2 protoneja), 4.24 (bt) (2H, C-l protoneja), 4.54 (t) (2H, -COOCHgCHgN^), 7.2-7.6 (m) (5H, fenyy1iprotoneja), 7.80 (t) (1H, -CH=), 7.96 (dd) (1H, C-7 protoni), 8.25 (d) (1H, C-8 protoni), 8.34 (d) (1H, C-5 protoni).
73997 21
Esimerkki_9 3-bentsylideeni-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo£2,l-b3kinat- soliini-7-karboksyylihappo 3-bentsylideeni-l,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo[2,l-b3kinat-soliini-7-karboksyylihappoa käsiteltiin stökiometrisellä määrällä natriummetoksidia metanolissa 60°C:ssa 10 minuutin ajan. Kun oli väkevöity tyhjössä pieneen tilavuuteen, saostuma suodatettiin ja pestiin pienellä määrällä kylmää meta-nolia ja sitten heksaanilla: saatiin 3-bentsylideeni- 1,2,3,9-tetrahydro-9-oksopyrrolo[2,1-bQ kinatsoliini-7-karbok-syylihapon natriumsuolaa, sp. 300°C.
Claims (2)
- 22 73997 PATENTTIVAATIMUS Menetelmä lääkeaineena käytettävien kaavan (I) mukaistenbent-sylideeni-pyrrolo [2,l-b^kinatsoliinien ja bentsylideeni-pyrido[2,l-b3kinatsoliinien valmistamiseksi
- 0 R- R--1— ! ] (CH2)n t *3 U) jossa kaavassa n on 1 tai 2 R on vety tai halogeeni, R^ on -COOH tai -COORg, jossa Rg on C^-Cg-alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu di(C^-C^-alkyyliJaminoryh-mällä, R^ on vety tai C^-C^-alkyyli, ja Rg, ja Rg ovat Cj^-C^-alkoksi , tai Rg:n ollessa vety Rg ja R^ ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, C^-C^-alkyyli tai C^-C^-alkoksi, tai Rgin ja R^rn sijaitessa rinnakkain ne yhdessä muodostavat metyleenidioksiryhmän, tai mainittujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste 23 . „ *, 73997 jossa kaavassa n, R, Rj^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai tämän suola reagoimaan kaavan (111) mukaisen aldehydin kanssa QHO J. /*3 fi,, 5 jossa kaavassa, R^, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ja/tai, mikäli näin halutaan a) hydrolysoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on -COORg, jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saa- ; daan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on -COOH; ja/tai b) esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on : -COOH, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ /·· on -COORg, jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä; ja/tai : c) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti :V: hyväksyttäväksi suolakseen. 24 73997 Förfarande för framställning av som läkemedel användbara benzyliden-pyrrolo [2 ,l-b]kinazoliner och benzyliden-pyrido-\z,l-b}kinazoliner enligt formeln (I) * f* V ' \ R,-- I ,<CHp> X/ ^ / :! /r3 *** -4— X *5 i vilken formel n är 1 eller 2, R är väte eller halogen, R, är en -COOH eller en COOR_, där R- är en C,-C_-alkyl, som 1. o l o är osubstituerad eller substituerad med en di(C^-C^-alkyl)-aminogrupp, R_ är väte eller en C,-C.-alkyl, och 2 14 R^. och Rg är C^-C^-alkoxi, eller dii Rg är väte är R^ och R^ oberoende av varandra vätet halogen, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxi, eller dS R^ och R^ är belägna intill varandra bildar de tillsammans en metylendioxigrupp, eller för framställning av farmaceutiskt godtagbara salter av föreningar enligt den nämnda formeln (I), känne-t e c k n a d därav, att en förening enligt formeln (II), eller ett sait av denna
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8120126 | 1981-06-30 | ||
| GB8120126 | 1981-06-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822329A0 FI822329A0 (fi) | 1982-06-30 |
| FI822329L FI822329L (fi) | 1982-12-31 |
| FI73997B FI73997B (fi) | 1987-08-31 |
| FI73997C true FI73997C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=10522894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822329A FI73997C (fi) | 1981-06-30 | 1982-06-30 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara benzyliden-pyrrolo/2,1-b/kinazoliner och benzylidenpyrido/2,1-b/kinazoliner. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4428952A (fi) |
| JP (1) | JPS588082A (fi) |
| AT (2) | AT377586B (fi) |
| AU (1) | AU552065B2 (fi) |
| BE (1) | BE893694A (fi) |
| CA (1) | CA1183135A (fi) |
| CH (1) | CH657618A5 (fi) |
| DE (1) | DE3224213A1 (fi) |
| DK (1) | DK292782A (fi) |
| FI (1) | FI73997C (fi) |
| FR (1) | FR2508457B1 (fi) |
| GB (1) | GB2103207B (fi) |
| IL (1) | IL66146A (fi) |
| IT (1) | IT1159069B (fi) |
| NL (1) | NL8202602A (fi) |
| SE (1) | SE448096B (fi) |
| SU (1) | SU1279530A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA824502B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU553266B2 (en) * | 1982-02-04 | 1986-07-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted 1,3,4-thiadiazolo(3,2-a) pyrimidines |
| ES8406476A1 (es) * | 1982-04-29 | 1984-07-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados cicloalifaticos condensados de pirido(1,2-a)pirimidinas sustituidas. |
| IL69274A (en) * | 1982-08-05 | 1986-08-31 | Erba Farmitalia | (substituted amino)derivatives of 3-benzylidene-pyrrolo(2,1-b)quinazolin-9-ones and 6-benzylidene-pyrido(2,1-b)quinazolin-11-ones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH06509576A (ja) * | 1991-07-29 | 1994-10-27 | ワーナー−ランバート・コンパニー | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 |
| JP2003535865A (ja) * | 2000-06-07 | 2003-12-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | カスパーゼインヒビターおよびその使用 |
| BR112020001698A2 (pt) * | 2017-08-03 | 2020-07-21 | Galectin Sciences, Llc | compostos para prevenção e tratamento de distúrbios médicos e usos dos mesmos |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2992221A (en) * | 1958-07-03 | 1961-07-11 | Petersen Siegfried | Polymethylene-oxoquinazolines and their production |
| US3271396A (en) | 1964-08-17 | 1966-09-06 | Squibb & Sons Inc | Pyrido-quinazoline derivatives |
| DE1670416A1 (de) | 1966-12-30 | 1971-02-11 | Chem Fab Von Heyden Gmbh Muenc | Verfahren zur Herstellung von aminosubstituierten Chinazolinonderivaten |
| HU174693B (hu) | 1976-02-12 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
| DE2739020A1 (de) | 1977-08-26 | 1979-03-01 | Schering Ag | Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4310526A (en) | 1979-05-08 | 1982-01-12 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted 6,7-methylene pyrido[1,2-a]pyrimidines useful as anti-allergic and anti-ulcer agents |
| HU183173B (en) * | 1980-06-24 | 1984-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 6-hydrazono-pyrido-aracket-2,1-b-bracket closed-quinazolin-11-ones |
-
1978
- 1978-10-30 AT AT0775378A patent/AT377586B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-10 US US06/387,181 patent/US4428952A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-16 AU AU84922/82A patent/AU552065B2/en not_active Ceased
- 1982-06-18 CH CH3785/82A patent/CH657618A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 IT IT22005/82A patent/IT1159069B/it active
- 1982-06-24 ZA ZA824502A patent/ZA824502B/xx unknown
- 1982-06-25 AT AT0247582A patent/AT381092B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-28 IL IL66146A patent/IL66146A/xx unknown
- 1982-06-28 GB GB08218609A patent/GB2103207B/en not_active Expired
- 1982-06-28 NL NL8202602A patent/NL8202602A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-06-29 SE SE8204034A patent/SE448096B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-29 JP JP57110921A patent/JPS588082A/ja active Pending
- 1982-06-29 SU SU823459054A patent/SU1279530A1/ru active
- 1982-06-29 DK DK292782A patent/DK292782A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-06-29 CA CA000406308A patent/CA1183135A/en not_active Expired
- 1982-06-29 DE DE19823224213 patent/DE3224213A1/de not_active Withdrawn
- 1982-06-29 BE BE0/208486A patent/BE893694A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-30 FI FI822329A patent/FI73997C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-30 FR FR8211493A patent/FR2508457B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT377586B (de) | 1985-04-10 |
| AU552065B2 (en) | 1986-05-22 |
| SU1279530A3 (ru) | 1986-12-23 |
| IL66146A (en) | 1985-12-31 |
| CH657618A5 (de) | 1986-09-15 |
| FI822329A0 (fi) | 1982-06-30 |
| JPS588082A (ja) | 1983-01-18 |
| SE8204034D0 (sv) | 1982-06-29 |
| ATA775378A (de) | 1984-08-15 |
| ZA824502B (en) | 1983-04-27 |
| NL8202602A (nl) | 1983-01-17 |
| IT8222005A0 (it) | 1982-06-23 |
| FR2508457A1 (fr) | 1982-12-31 |
| DE3224213A1 (de) | 1983-01-27 |
| AU8492282A (en) | 1983-01-06 |
| CA1183135A (en) | 1985-02-26 |
| DK292782A (da) | 1982-12-31 |
| BE893694A (fr) | 1982-12-29 |
| FR2508457B1 (fr) | 1985-08-30 |
| SU1279530A1 (ru) | 1986-12-23 |
| AT381092B (de) | 1986-08-25 |
| GB2103207A (en) | 1983-02-16 |
| FI73997B (fi) | 1987-08-31 |
| IT1159069B (it) | 1987-02-25 |
| SE8204034L (sv) | 1982-12-31 |
| IL66146A0 (en) | 1982-09-30 |
| GB2103207B (en) | 1985-01-09 |
| US4428952A (en) | 1984-01-31 |
| ATA247582A (de) | 1986-01-15 |
| SE448096B (sv) | 1987-01-19 |
| FI822329L (fi) | 1982-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76559B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara hexahydroindol-2-karboxylsyraderivat och nya mellanprodukter. | |
| SU1560056A3 (ru) | Способ получени производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2Н-имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US7393860B1 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| HU219395B (hu) | Imidazopiridinek, előállításuk és alkalmazásuk gyomor-bél rendszeri betegségek kezelésére, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| HUP0001555A2 (hu) | Tetrahidro-imidazo-naftiridin származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| IE59167B1 (en) | Novel pharmacological compounds | |
| US4214089A (en) | Thiazolo[3,2-a]benzimidazoles, imidazo [2,1-b]thiazoles, and related compounds as antineoplastic agents, and enhancers of the immune response | |
| KR100523422B1 (ko) | 테트라히드로피리도 화합물 | |
| FI81578B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya fosfodiesterasinhibierande 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/ kinazolinderivat. | |
| FI73997C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara benzyliden-pyrrolo/2,1-b/kinazoliner och benzylidenpyrido/2,1-b/kinazoliner. | |
| US4567177A (en) | Imidazoline derivatives as α2 -antagonists | |
| FI82928B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva inden- och naftalenderivat. | |
| WO1989012630A1 (en) | Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation | |
| FI78084B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| FI71940B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verkande substituerade tiazolo /3,2-a/pyrimidiner | |
| US4521619A (en) | Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives | |
| SK197A3 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| GB2209336A (en) | Germinally substituted cyclic ether carboxylic acids | |
| NO832810L (no) | 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| US5030646A (en) | Novel tricyclic indole compound | |
| US4609733A (en) | 3-keto-substituted-N-pyridylindoles | |
| US4617313A (en) | Alpha2 -antagonistic 2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolo[3,2,1-hi]indoles | |
| US4612317A (en) | Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases | |
| US4582907A (en) | 2-(2-amino-2-thiazolin-4-yl)acetic acid | |
| US3763169A (en) | Isonipecotic acid compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |