JPS58185560A - ２−ピロリン−３−カルボニトリル誘導体，その製造法および医薬組成物 - Google Patents
２−ピロリン−３−カルボニトリル誘導体，その製造法および医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は５−オキソ−２−一ロリン−６−カルポニ）
ＩＪルの新規化合物、その製造法およびそれらを含有す
る医薬組成物に関する。
ＩＪルの新規化合物、その製造法およびそれらを含有す
る医薬組成物に関する。
本発明の新規５−オキソ−２−ビロリン−３−カルボニ
トリルは、一般式 〔式中 Ｒ１とＨｌｉは同一または異な９、未置換また
け置換芳香環であｊ５、Ａｊｋは直鎖または分枝鎖低級
炭化水素で、２は水素原子である。ただしＡｌｋが直鎖
炭化水素の場合は、２は一般式（式中 Ｒ３とＲ４は同
一であるかまたは異なシ、水素原子または直鎖または分
枝鎖低級アルキル基であるか、またはＲ３とＲ４はその
結合している窒素原子と共に、さらにヘテロ原子を任意
に含む環を形成することができる。）のアンノ基であっ
てもよい〕の化合物および薬理上許容できるその塩であ
る。
トリルは、一般式 〔式中 Ｒ１とＨｌｉは同一または異な９、未置換また
け置換芳香環であｊ５、Ａｊｋは直鎖または分枝鎖低級
炭化水素で、２は水素原子である。ただしＡｌｋが直鎖
炭化水素の場合は、２は一般式（式中 Ｒ３とＲ４は同
一であるかまたは異なシ、水素原子または直鎖または分
枝鎖低級アルキル基であるか、またはＲ３とＲ４はその
結合している窒素原子と共に、さらにヘテロ原子を任意
に含む環を形成することができる。）のアンノ基であっ
てもよい〕の化合物および薬理上許容できるその塩であ
る。
一般式（Ｉ）の化合物のうち好ましい化合物は、Ｒ１と
Ｒ３が同一であるかまたは異なシ、２つまでのハロゲン
原子で置換畜れたま九は置換されてないフェニル、ピリ
ジルまたはチＭ〜？にジアルキルアミノ基またはトリフ
ルオロメチル基であシ、１ｋｉｋは直鎖ま九は分枝鎖Ｃ
１−０４アルキレンであり、２は水素原子であシ、ただ
しＡｊｋが１鎖のアルキレン鎖の場合は、２は一般式 （式中 Ｒ３とＲ′は同一であるかまたは異な）、水素
原子またはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプ
ロピル基であるかまたはＲ３とＲ４は、その結合してい
る窒素原子と共にピロリジノ、ビベリジノ、モルフォリ
ノ、またはピペラジノ基を形成する）のアミノ基であり
得るものである。
Ｒ３が同一であるかまたは異なシ、２つまでのハロゲン
原子で置換畜れたま九は置換されてないフェニル、ピリ
ジルまたはチＭ〜？にジアルキルアミノ基またはトリフ
ルオロメチル基であシ、１ｋｉｋは直鎖ま九は分枝鎖Ｃ
１−０４アルキレンであり、２は水素原子であシ、ただ
しＡｊｋが１鎖のアルキレン鎖の場合は、２は一般式 （式中 Ｒ３とＲ′は同一であるかまたは異な）、水素
原子またはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプ
ロピル基であるかまたはＲ３とＲ４は、その結合してい
る窒素原子と共にピロリジノ、ビベリジノ、モルフォリ
ノ、またはピペラジノ基を形成する）のアミノ基であり
得るものである。
一般式（Ｉ）の化合物のうち特に好ましいのは、Ｒ１と
Ｒ２が同一であるかまたは異なり、フェニル、４−クロ
ロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−フルオ
ロフェニル、４−メトキシフェニル、２−ぎりジル、３
−ピリジル、２−チェニルまたは６−トリフルオロメチ
ルフェニル基であり、Ａｆｋ −Ｚがメチル、エチル、
イソプロピル、アミノエチル、アミノゾロビル、エチル
アミノエチル、ジエチルアミノエチルまたはジエチルア
ミノプロピル基であるものである。特に好ましいのは例
４ａの化合物（２−（２−ジエチルアミノエチルチオ）
−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−
４−（５−ピリジル）−２−ピロリン−６−カルボニト
リル）、例４１の化合物（４−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）−２−メチルチオ−５−オキソ−４−（６−ピ
リジル）−２−ピロリン−６−カルボニトリル）および
例４にの化合物（２−（６−ジエチルアミンプロビルチ
オ）−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキ
ソ−４−（３−ぎりジル）−２−ピロリン−６−カルボ
ニトリル）である。
Ｒ２が同一であるかまたは異なり、フェニル、４−クロ
ロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−フルオ
ロフェニル、４−メトキシフェニル、２−ぎりジル、３
−ピリジル、２−チェニルまたは６−トリフルオロメチ
ルフェニル基であり、Ａｆｋ −Ｚがメチル、エチル、
イソプロピル、アミノエチル、アミノゾロビル、エチル
アミノエチル、ジエチルアミノエチルまたはジエチルア
ミノプロピル基であるものである。特に好ましいのは例
４ａの化合物（２−（２−ジエチルアミノエチルチオ）
−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−
４−（５−ピリジル）−２−ピロリン−６−カルボニト
リル）、例４１の化合物（４−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）−２−メチルチオ−５−オキソ−４−（６−ピ
リジル）−２−ピロリン−６−カルボニトリル）および
例４にの化合物（２−（６−ジエチルアミンプロビルチ
オ）−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキ
ソ−４−（３−ぎりジル）−２−ピロリン−６−カルボ
ニトリル）である。
本発明はまた一般式
（式中、Ｒ１とＲ３は前述したものと同じ意味を持つ）
の化合物を溶媒中で塩基で転位させて、一般■ （式中 Ｒ１とＲ１，は前述したものと同じ意味を持つ
）の化合物を得、次にこれを一般式 ％式％（） （式中、２とＡｉｋは前述したものと同じ意味を持ち、
Ｘは反応性エステルまたはエーテル基である）と反応さ
せ、こうして得られた一般式（Ｉ）の化合物を、必要な
場合はひき続いて薬理上許容できる塩に変換することを
特徴とする、一般式（１）の化合物の化学的に新規な製
造法を供する。
の化合物を溶媒中で塩基で転位させて、一般■ （式中 Ｒ１とＲ１，は前述したものと同じ意味を持つ
）の化合物を得、次にこれを一般式 ％式％（） （式中、２とＡｉｋは前述したものと同じ意味を持ち、
Ｘは反応性エステルまたはエーテル基である）と反応さ
せ、こうして得られた一般式（Ｉ）の化合物を、必要な
場合はひき続いて薬理上許容できる塩に変換することを
特徴とする、一般式（１）の化合物の化学的に新規な製
造法を供する。
一般式（ＩＩＩ）の化合物と塩基との反応（これは例え
ば低沸点アルコールのような極性溶媒中で還流温度で実
施することが好ましい）では、転位が起きて一般式（Ｉ
Ｖ）の化合物が生成する。
ば低沸点アルコールのような極性溶媒中で還流温度で実
施することが好ましい）では、転位が起きて一般式（Ｉ
Ｖ）の化合物が生成する。
使用する溶媒は極性溶媒、特に低級アルコール（例えば
メタノール、エタノールまたはｎ−エタノール）が好ま
しい。この転位反応には強塩基の存在が必要であり、好
ましい塩基は水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウ
ムメタル−ト、ナトリウムエタルレートそしてカリウム
第三ブチレートである。
メタノール、エタノールまたはｎ−エタノール）が好ま
しい。この転位反応には強塩基の存在が必要であり、好
ましい塩基は水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウ
ムメタル−ト、ナトリウムエタルレートそしてカリウム
第三ブチレートである。
多くの場合反応時間は５−５０分である。最初濃い橙色
であった反応混合液が黄色になって透き通ってくるのが
見えるので、反応の進行が追跡できる。反応混合液を注
意深く酸化することにより転位生成物が得られ、そのま
ま一般式（ｖ）の化合物とのアルキル化に用いられる。
であった反応混合液が黄色になって透き通ってくるのが
見えるので、反応の進行が追跡できる。反応混合液を注
意深く酸化することにより転位生成物が得られ、そのま
ま一般式（ｖ）の化合物とのアルキル化に用いられる。
しかし転位生成物は単離せずに、一般式（Ｖ）の適当な
反応性エステルまたはエーテルと、一種の一反応容器反
応（ｏｎｅ−ｐｏｔ ｒ＠ａｃｔｉｏｎ ）として直接
反応させる方が好ましい。本発明においては、反応性エ
ステル基とはハロゲン原子、アルキル硫酸塩、アルキル
スルホン酸塩、または了り−ルスルホン酸塩と考えてい
る。この目的のために特に好ましいのは対応するハロゲ
ン化物、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホンＩｌｌ、そして
ｐ″″″ブロモルエンスルホン酸塩である。ジアルキル
アミノアルキルハロゲン化物が塩酸塩または臭化水素酸
塩の形で好んで用いられる。この場合２モル当量の塩基
がこのアルキル化反応に使用される。トリアルキルオキ
ソニウム塩を用いる場合、Ｘはジアルキルエーテル基を
意味する。
反応性エステルまたはエーテルと、一種の一反応容器反
応（ｏｎｅ−ｐｏｔ ｒ＠ａｃｔｉｏｎ ）として直接
反応させる方が好ましい。本発明においては、反応性エ
ステル基とはハロゲン原子、アルキル硫酸塩、アルキル
スルホン酸塩、または了り−ルスルホン酸塩と考えてい
る。この目的のために特に好ましいのは対応するハロゲ
ン化物、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホンＩｌｌ、そして
ｐ″″″ブロモルエンスルホン酸塩である。ジアルキル
アミノアルキルハロゲン化物が塩酸塩または臭化水素酸
塩の形で好んで用いられる。この場合２モル当量の塩基
がこのアルキル化反応に使用される。トリアルキルオキ
ソニウム塩を用いる場合、Ｘはジアルキルエーテル基を
意味する。
一般式（Ｉ）の反応生成物は１．沈澱アルカリ金属ハロ
ゲン化物を炉別した後、Ｐ液より直接結晶化させるか、
または反応混合液を濃縮し、その残渣を水不混和性の有
機溶媒（例えば塩化メチレン）と水の間の分配をした後
その有機溶媒を蒸発させ、蒸発残渣を適当な溶媒よシ結
晶化させることにより得られる。
ゲン化物を炉別した後、Ｐ液より直接結晶化させるか、
または反応混合液を濃縮し、その残渣を水不混和性の有
機溶媒（例えば塩化メチレン）と水の間の分配をした後
その有機溶媒を蒸発させ、蒸発残渣を適当な溶媒よシ結
晶化させることにより得られる。
結晶化が困難な塩基の場合は適当な酸付加塩に変換させ
ればよい。酸付加塩の例としては有機酸および無機酸（
例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ販、サリ
チル酸、アスコルビン酸、マロン酸、マレイン酸、およ
びコハク酸）の塩がある。これらの酸付加塩は適当な無
機酸または有機酸と塩基を反応させる通常の方法により
得られる。
ればよい。酸付加塩の例としては有機酸および無機酸（
例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ販、サリ
チル酸、アスコルビン酸、マロン酸、マレイン酸、およ
びコハク酸）の塩がある。これらの酸付加塩は適当な無
機酸または有機酸と塩基を反応させる通常の方法により
得られる。
出発物質として用いる一般式（ｍ）の化合物は、適当に
置換されたベンジルを２−シアノチオアセトアミドと、
触媒量の塩基（例えばトリエチルアミンまたはピペリジ
ン）の存在下、周囲温度また置流温度で反応させること
により得られる。使用する溶媒は極性溶媒でよいが、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、メタノールまたはエタノ
ールが好ましい。反応時間は２−２０時間である。
置換されたベンジルを２−シアノチオアセトアミドと、
触媒量の塩基（例えばトリエチルアミンまたはピペリジ
ン）の存在下、周囲温度また置流温度で反応させること
により得られる。使用する溶媒は極性溶媒でよいが、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、メタノールまたはエタノ
ールが好ましい。反応時間は２−２０時間である。
はとんど黄色家たは橙色の一般式（ＩＩＩ）の化合物は
、反応中にほとんど不溶性の沈澱物として沈澱し、−過
、洗浄そしていったん溶媒が残渣よ如除去されれば乾燥
させる既知の方法で単離することができる。
、反応中にほとんど不溶性の沈澱物として沈澱し、−過
、洗浄そしていったん溶媒が残渣よ如除去されれば乾燥
させる既知の方法で単離することができる。
不斉のベンジルを用いると、Ｒ１とＲ２の入れかわって
いる一般式（ＩＩＩ）の異性体の生成物が得られる。し
かしその後の転位反応とアルキル化によ択一般式（１）
の化合物が同じ最終生成物として得られる。使用するペ
ンシルは既知の物質でもよいし、または例えば適当なベ
ンゾインを絡■銅塩で酸化させるような既知の方法で調
製することもできる［ ［Ｏｒｇａｎｉ、ｏ Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎｓ Ｊ 、第４巻、絡５章、第２６９ページ（
１９４８年）および「Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗθｙ１」、第７
７２＆巻、第６５３ページと第７５１ページ参照］。
いる一般式（ＩＩＩ）の異性体の生成物が得られる。し
かしその後の転位反応とアルキル化によ択一般式（１）
の化合物が同じ最終生成物として得られる。使用するペ
ンシルは既知の物質でもよいし、または例えば適当なベ
ンゾインを絡■銅塩で酸化させるような既知の方法で調
製することもできる［ ［Ｏｒｇａｎｉ、ｏ Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎｓ Ｊ 、第４巻、絡５章、第２６９ページ（
１９４８年）および「Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗθｙ１」、第７
７２＆巻、第６５３ページと第７５１ページ参照］。
一般式（Ｉ）の化合物は炎症性および潰瘍性疾患の治療
上訴しい原理を示す活性を有する。従来、非ステロイド
性抗炎症型の炎症ｍｗ動物質しばしば潰瘍をひきおこす
という副作用を有して゛いた。
上訴しい原理を示す活性を有する。従来、非ステロイド
性抗炎症型の炎症ｍｗ動物質しばしば潰瘍をひきおこす
という副作用を有して゛いた。
これに対して本発明の化合物はすばらしい相溶性と抗炎
症作用を有すると共に１驚く程潰瘍防御作用を有する。
症作用を有すると共に１驚く程潰瘍防御作用を有する。
したがって式（Ｉ）の化合物は、既知のすべての化合物
に認められるような胃腸に対する副作用をひきおこさず
に炎症の治療に用いることができ本また抗炎症作用で証
明されるその潰瘍防御作用のために、潰瘍の治療にも有
用である。
に認められるような胃腸に対する副作用をひきおこさず
に炎症の治療に用いることができ本また抗炎症作用で証
明されるその潰瘍防御作用のために、潰瘍の治療にも有
用である。
本化合物のすばらしい相溶性のため、および治療すべき
疾患の重症度により、ヒトにおける投与量は、軽口また
は非経口の一回投与の場合５０５０−１Ｏ０のオーダー
である。し九がって１日あたシの投与量は約Ｉ ＤＯ−
２０００■である。
疾患の重症度により、ヒトにおける投与量は、軽口また
は非経口の一回投与の場合５０５０−１Ｏ０のオーダー
である。し九がって１日あたシの投与量は約Ｉ ＤＯ−
２０００■である。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は液状または固形状で、
経口的または非経口的に投与できる。注射液として使用
する場合は、通常の注射液に添加する物質（例えば安定
化剤、可溶化剤、および緩衝液）を含有する水を使用す
ることが特に好ましい。
経口的または非経口的に投与できる。注射液として使用
する場合は、通常の注射液に添加する物質（例えば安定
化剤、可溶化剤、および緩衝液）を含有する水を使用す
ることが特に好ましい。
この種の添加物の例としては酒石ｒＩｋｆＩＩｋ衝液と
クエン酸緩衝液、エタノール、錯体形成物（エチレンジ
アミン四酢酸とその非毒性の塩）、および粘度調節用の
高分子重合体（例えば液体酸化ポリエチレン）がある。
クエン酸緩衝液、エタノール、錯体形成物（エチレンジ
アミン四酢酸とその非毒性の塩）、および粘度調節用の
高分子重合体（例えば液体酸化ポリエチレン）がある。
固形担体物質の例としてはデンプン、 乳Ｓ、マンニト
ール、メチルセルロース、メルク、充分分散したケイ酸
、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒
天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動
物性および植物性脂肪、そして固形高分子重合体（例え
ばポリエチレングリコール）がある。屯し必要な場合は
、経口投与に適した組成物にフレーバ剤および／または
甘味剤を添加してもよい。
ール、メチルセルロース、メルク、充分分散したケイ酸
、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒
天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動
物性および植物性脂肪、そして固形高分子重合体（例え
ばポリエチレングリコール）がある。屯し必要な場合は
、経口投与に適した組成物にフレーバ剤および／または
甘味剤を添加してもよい。
したがって本発明は、従来の添加物質および／または担
体物質と共に少なくともひとつの本発明の化合物を含む
医薬組成物を供する。
体物質と共に少なくともひとつの本発明の化合物を含む
医薬組成物を供する。
次の実験記録で本発明の一般式（Ｉ）の化合物の作用を
示す。
示す。
急性毒性
り色
体重１８−２３ｊのオスのマウス（ＮＭＲ工）について
急性毒性を測定した。実験開始前２０時間すべてのマウ
スを絶食させた。水は随時与えた。
急性毒性を測定した。実験開始前２０時間すべてのマウ
スを絶食させた。水は随時与えた。
各投与量について４匹ずつ使用した。投与量は対数的に
変化させた。試験化合物を１チトラガカントがムスラリ
−の浮遊液の形で胃に投与した。投与量は体重１時当だ
ｂ２０１とした。合計７日間′ マウスを観察した。
変化させた。試験化合物を１チトラガカントがムスラリ
−の浮遊液の形で胃に投与した。投与量は体重１時当だ
ｂ２０１とした。合計７日間′ マウスを観察した。
結果
７日間マウスを観察した後のＬＤ３０値を次表に示す。
マウスに対する急性毒性
悪
り床
使用した夾験動物は、体重１１０−１．６０．９の２０
時間絶食させたオスのラツ）（Ｓ工■５０）である。水
は随時与え友。初めに右後足の足先の容積を測定してか
ら、試験物質を１チトラがカントがムスラリーの浮遊液
止して胃に投与した。各投与群につき１０匹のラットを
使用した。投与量は体重１ゆ当たり２０Ｍ！とした。足
先の容積は水鋏除去量法で測定した。試験物質を胃に投
与後６０分に、１ｅＩｂカラｒニン溶液０．１１右後足
の足の裏より注入した。
時間絶食させたオスのラツ）（Ｓ工■５０）である。水
は随時与え友。初めに右後足の足先の容積を測定してか
ら、試験物質を１チトラがカントがムスラリーの浮遊液
止して胃に投与した。各投与群につき１０匹のラットを
使用した。投与量は体重１ゆ当たり２０Ｍ！とした。足
先の容積は水鋏除去量法で測定した。試験物質を胃に投
与後６０分に、１ｅＩｂカラｒニン溶液０．１１右後足
の足の裏より注入した。
カラデニン注射後１時間と６時間に、浮ＩＩｌをひきお
こした足の足先の容積を測定した。試験物質で処理した
ラットの３時間目の足先の容積を対照ラットと比較して
、試験物質の浮腫の阻害率をパーセントとして計算した
。
こした足の足先の容積を測定した。試験物質で処理した
ラットの３時間目の足先の容積を対照ラットと比較して
、試験物質の浮腫の阻害率をパーセントとして計算した
。
結果
得られた結果を次表に要約する。
ラットにおけるカラ？ニン浮腫
同時に良好な経口的相溶性を考えると、上の表しこ示し
走化合物は顕著な抗炎症性を有することを示してお如、
最奄有効な化合物は例４ａと例４ｂの化合物である。
走化合物は顕著な抗炎症性を有することを示してお如、
最奄有効な化合物は例４ａと例４ｂの化合物である。
ラットにおける胃液分泌に対する影響
方法
Ｈ，５ｈａｙらの方法［［Ｇａｓｔｒｏｓｎｔｅｒｏｌ
ｏｇｙＪ、ｌｉ ５巻、４３−６１ページ（１９４５年
）］に従い、体重１６０−２００ｇのオスのラット（Ｓ
工ｖ５０）を、実験開始前４８時間絶食させた。水は随
時与えも試験物質は１％）ラガカントがムスラリーの浮
遊液として冑に投与した。投与量は体重１にｇ当たり１
０ｉｕとした。各実験群につき８匹のラットを使用した
。投与１時間後に軽くエーテル麻酔をかけて幽門縫合を
行なった。縫合４時間後にラットを殺した。胃を摘出し
大彎曲に沿って切り開き、分泌量を測定し対照群から得
られたデータと比較した。
ｏｇｙＪ、ｌｉ ５巻、４３−６１ページ（１９４５年
）］に従い、体重１６０−２００ｇのオスのラット（Ｓ
工ｖ５０）を、実験開始前４８時間絶食させた。水は随
時与えも試験物質は１％）ラガカントがムスラリーの浮
遊液として冑に投与した。投与量は体重１にｇ当たり１
０ｉｕとした。各実験群につき８匹のラットを使用した
。投与１時間後に軽くエーテル麻酔をかけて幽門縫合を
行なった。縫合４時間後にラットを殺した。胃を摘出し
大彎曲に沿って切り開き、分泌量を測定し対照群から得
られたデータと比較した。
結果
次表に得られた結果を要約する。
ラットにおける胃液分泌に対する影響
上表に示したように、ラットに対し８ｈａｙの方法を適
用した場合、試験化合物は胃液分泌に対し明瞭な投与量
依存性の阻害を示した。
用した場合、試験化合物は胃液分泌に対し明瞭な投与量
依存性の阻害を示した。
方法
使用した実験動物は、２０時間絶食させた体重１７０−
２２０．ＳＦのオスのラット（Ｓ工ＶＳＯ）である。水
は随時与えた。４０ダ／に＃のインドメタノンと試験物
質をｏ、ａ＊ｒメトセル」の浮遊液の形で、同時にラッ
トの胃に投与した。対照ラットには対応する量のインド
メタシンのみを投与した。
２２０．ＳＦのオスのラット（Ｓ工ＶＳＯ）である。水
は随時与えた。４０ダ／に＃のインドメタノンと試験物
質をｏ、ａ＊ｒメトセル」の浮遊液の形で、同時にラッ
トの胃に投与した。対照ラットには対応する量のインド
メタシンのみを投与した。
各実験群につき１０匹のラットを使用した。投与量は体
重１ゆ当たり１０ｉｕとした。投与５時間後にラットを
殺した。胃を摘出し大彎曲に沿って切り開いた後、潰瘍
の有無を立体拡大器（８ｔ＠ｒ＠Ｏ−ｍａｇｎｉｆｉｅ
ｒ ）で調べた。潰瘍の有無はＭ、 Ｃｈａｕｍｏｎｔ
ｅｔらの提唱する方法（［Ａｒｇｎｅｉｍ。
重１ゆ当たり１０ｉｕとした。投与５時間後にラットを
殺した。胃を摘出し大彎曲に沿って切り開いた後、潰瘍
の有無を立体拡大器（８ｔ＠ｒ＠Ｏ−ｍａｇｎｉｆｉｅ
ｒ ）で調べた。潰瘍の有無はＭ、 Ｃｈａｕｍｏｎｔ
ｅｔらの提唱する方法（［Ａｒｇｎｅｉｍ。
Ｆｏｒｓｃｈ、 Ｊの第２８巻、第２１１９ページ（１
９７８年））点図（ｐｏｉｎｔ ｓｃｈｅｍｅ ）に従
い評価し、そこから潰瘍指数を計算した。インドメタシ
ンと試験物質で処理したラットとインドメタシンのみで
処理した対照ラットの潰瘍指数を比較し、そこから潰瘍
の阻害率をパーセントとして計算し友。
９７８年））点図（ｐｏｉｎｔ ｓｃｈｅｍｅ ）に従
い評価し、そこから潰瘍指数を計算した。インドメタシ
ンと試験物質で処理したラットとインドメタシンのみで
処理した対照ラットの潰瘍指数を比較し、そこから潰瘍
の阻害率をパーセントとして計算し友。
結果
得られた結果を次表に要約する。
ラットにおけるインドメタシンに誘発
上表に示し走化合物は顕著な潰瘍防御性を有しているこ
とが明らかであシ、その相濤性を考えると例４１の化合
物が特に治療に適している。
とが明らかであシ、その相濤性を考えると例４１の化合
物が特に治療に適している。
以下の例において本発明を詳述する。
色土
ルポニトリル
１０．２１１Ｏ５−ヒドロキシ−４，５−ジフェニル−
２−チオキソ−３１’ロリン−３−カル〆ニトリルと９
．７ＩＩの無水炭酸カリウムを、２５０１Ｌ／のエタノ
ール中で還流下２０分加熱する。次にここにエタノール
５０１１／中６．０ｇの２−ジエチルアミノエチルクロ
ライドの溶液を１０分かけて滴下し、沸騰を１時間続け
る。反応混合液を氷の上に注ぎ、得られた沈澱物をｐ遇
し、酢酸エチルから再結晶させる。１１．９Ｉｉ（理論
収量の８７優）の２−（２−ジエチルアミンエチルチオ
）−４，４−ジフェニル−５−オキソ−２−ピロリン−
３−カルボニトリルが無色の結晶として得られる；融点
１５６−１５７℃。
２−チオキソ−３１’ロリン−３−カル〆ニトリルと９
．７ＩＩの無水炭酸カリウムを、２５０１Ｌ／のエタノ
ール中で還流下２０分加熱する。次にここにエタノール
５０１１／中６．０ｇの２−ジエチルアミノエチルクロ
ライドの溶液を１０分かけて滴下し、沸騰を１時間続け
る。反応混合液を氷の上に注ぎ、得られた沈澱物をｐ遇
し、酢酸エチルから再結晶させる。１１．９Ｉｉ（理論
収量の８７優）の２−（２−ジエチルアミンエチルチオ
）−４，４−ジフェニル−５−オキソ−２−ピロリン−
３−カルボニトリルが無色の結晶として得られる；融点
１５６−１５７℃。
出発物質として使用した５−ヒドロキシ−４，５−ジフ
ェニル−２−チオキソ−６−ビロリン−３−カルボニ）
ＩＩルは以下に示す方法によって製造する。
ェニル−２−チオキソ−６−ビロリン−３−カルボニ）
ＩＩルは以下に示す方法によって製造する。
ベンジル６０．０ｇ、シアノチオアセトアミげ２８．６
ｇ、メタノール５ｏｏｎ、およびピペラジン２０１１
ｉ１ｉの混合液を周囲温度で５時間攪拌する。
ｇ、メタノール５ｏｏｎ、およびピペラジン２０１１
ｉ１ｉの混合液を周囲温度で５時間攪拌する。
その後ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、得ら
れた残渣をトルエンよシ再結晶させる。０．ｌｌｌＨｇ
の真空中で８０℃で乾燥した後、目的の化金物が黄色い
結晶として得られる；融点１９５℃（分解）。
れた残渣をトルエンよシ再結晶させる。０．ｌｌｌＨｇ
の真空中で８０℃で乾燥した後、目的の化金物が黄色い
結晶として得られる；融点１９５℃（分解）。
同様の方法で以下の化合物が得られる。
４．４−ジフェニル−５−オキソ−２−（２−ピペリジ
ノエチルチオ）−２−ビロリン−６−カルボニトリル；
融点１７７−１７８℃； ２−（２−ジエチルアミノエチルチオ）−４，４−ジフ
ェニル−５−オキソ−２−ビロリン−３１Ｊル〆ニトリ
ル；―点２５０℃（分解）；４．４−ジフェニル−２−
エチルチオ−５−オキノー２−ビロリン−３−カルボニ
トリル；融点１８０℃； ４．４−ゾフエ二ルー２−（２−モルホリノエチルチオ
）−５−オキソ−２−ビロリン−３−カルボニトリル；
融点１７０℃。
ノエチルチオ）−２−ビロリン−６−カルボニトリル；
融点１７７−１７８℃； ２−（２−ジエチルアミノエチルチオ）−４，４−ジフ
ェニル−５−オキソ−２−ビロリン−３１Ｊル〆ニトリ
ル；―点２５０℃（分解）；４．４−ジフェニル−２−
エチルチオ−５−オキノー２−ビロリン−３−カルボニ
トリル；融点１８０℃； ４．４−ゾフエ二ルー２−（２−モルホリノエチルチオ
）−５−オキソ−２−ビロリン−３−カルボニトリル；
融点１７０℃。
２５．９ ｇの４−（４−クロロフェニル）−５−（４
−ジメチルアミノフェニル）−５−ヒドロキシ−２−チ
オキソ−６−ビロリン−６−カルボニトリルと１９．３
９の無水炭酸カリウムを４Ｑ［］ＭＩエタノール中で４
０分加熱する。次にここにエタノール４０ｊＬｒ中の７
．６ ＩＩの臭化エチル溶液を１５分かけて滴下し、沸
騰を１時間続ける。反応混合液を濃縮後、残渣を塩化メ
チレンと水で分配し、有機層を分離し、真空中で溶媒を
蒸発させて残渣をエタノールより結晶化させる。１８Ｉ
の４−（４−クロロフェニル） −４−（４−ジメチル
アミノフェニル）−２−エチルチオ−５−オキソ−２−
ビロリン−６−カルボニトリルが無色の結晶として得ら
れる；融点１９５℃。
−ジメチルアミノフェニル）−５−ヒドロキシ−２−チ
オキソ−６−ビロリン−６−カルボニトリルと１９．３
９の無水炭酸カリウムを４Ｑ［］ＭＩエタノール中で４
０分加熱する。次にここにエタノール４０ｊＬｒ中の７
．６ ＩＩの臭化エチル溶液を１５分かけて滴下し、沸
騰を１時間続ける。反応混合液を濃縮後、残渣を塩化メ
チレンと水で分配し、有機層を分離し、真空中で溶媒を
蒸発させて残渣をエタノールより結晶化させる。１８Ｉ
の４−（４−クロロフェニル） −４−（４−ジメチル
アミノフェニル）−２−エチルチオ−５−オキソ−２−
ビロリン−６−カルボニトリルが無色の結晶として得ら
れる；融点１９５℃。
出発物質として使用する４−（４−クロロフェニル）−
５−（４−１’メチルアミノフエニル）−５−ヒドロキ
シ−２−チオキソ−３−ビロリン−６−カルボニトリル
は以下に示す方法によって製造する。
５−（４−１’メチルアミノフエニル）−５−ヒドロキ
シ−２−チオキソ−３−ビロリン−６−カルボニトリル
は以下に示す方法によって製造する。
ジクロルメタン１！中の６０．０ 、？のｐ−ジメチル
アミノ−ｐ′−クロルペンシル、１９．５Ｉｉのシアノ
チオアセトアミドそして１ｄのピペリジンの浮遊液を周
囲温度で２０時間攪拌する。沈澱した生成物を吸引濾過
し、ジクロルメタンで洗いエタノールよシ再結晶させる
。目的生成物は収量６１，９ｙで黄色の結晶として得ら
れる；融点１８９℃（分解）。
アミノ−ｐ′−クロルペンシル、１９．５Ｉｉのシアノ
チオアセトアミドそして１ｄのピペリジンの浮遊液を周
囲温度で２０時間攪拌する。沈澱した生成物を吸引濾過
し、ジクロルメタンで洗いエタノールよシ再結晶させる
。目的生成物は収量６１，９ｙで黄色の結晶として得ら
れる；融点１８９℃（分解）。
同様の方法で以下の化合物が得られる
４−（４−クロロフェニル）−４−（４−ジメチルアミ
ノフェニル）−２−（モルホリノエチルチオ）−５−オ
キソ−２−ビロリン−６−カルボニトリル；融点２１５
℃； ４−（４−クロロフェニル）−４−（４−ジメチルアミ
ノフェニル）−５−オキソ−２−（２−ピペリジノエチ
ルチオ）−２−ビロリン−６−カルボニトリル；融点２
３５℃（分解）； ４−（４−クロロフェニル）−２−（２−ジエチルアミ
ノエチルチオ）−４−（４−ジメチルアミノフェニル）
−５−オキソ−２−ビロリン−６−カルメニトリル；融
点１９６−１９８℃；４−（４−クロロフェニル）−２
−（３−ゾメチルアミノプロピルチオ）−４−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−５−オキソ−２−ビロリン−
６−カルボニトリル；融点１８０℃： ２−（２−ジエチルアミノエチルチオ）−４−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−５−オキソ−４−フェニル−
２−’ロリンー５−カルボニトリル；融点１６９℃； ４−（４−ジメチルアミノフェニルチオ）−２−（２−
モルホリノエチルチオ）−５−オキソ−４−フェニル−
２−ビロリン−３１Ｆルポニトリル；融点２０９℃； ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−４−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−５−オキノー４−フェニル−
２−ビロリン−３１フル〆ニトリル；融点１７２℃； ４−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（２−ぎベ
リジノエチルチオ）−５−オキソ−４−フェニル−２−
ビロリン−６−カルポニ）りル；Ｍ点り８４℃； ４．４−ビス−（４−クロロフェニル）−２−（２−ジ
エチルアミノエチルチオ）−５−オキソ−２−ピロリン
−６−カルざニトリル；融点１６６℃； ２−（２−ジエチルアミノエチルチオ）−４，４−♂ノ
ー（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−２−ビロリ
ン−３−カルボニトリル；融点１６４℃。
ノフェニル）−２−（モルホリノエチルチオ）−５−オ
キソ−２−ビロリン−６−カルボニトリル；融点２１５
℃； ４−（４−クロロフェニル）−４−（４−ジメチルアミ
ノフェニル）−５−オキソ−２−（２−ピペリジノエチ
ルチオ）−２−ビロリン−６−カルボニトリル；融点２
３５℃（分解）； ４−（４−クロロフェニル）−２−（２−ジエチルアミ
ノエチルチオ）−４−（４−ジメチルアミノフェニル）
−５−オキソ−２−ビロリン−６−カルメニトリル；融
点１９６−１９８℃；４−（４−クロロフェニル）−２
−（３−ゾメチルアミノプロピルチオ）−４−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−５−オキソ−２−ビロリン−
６−カルボニトリル；融点１８０℃： ２−（２−ジエチルアミノエチルチオ）−４−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−５−オキソ−４−フェニル−
２−’ロリンー５−カルボニトリル；融点１６９℃； ４−（４−ジメチルアミノフェニルチオ）−２−（２−
モルホリノエチルチオ）−５−オキソ−４−フェニル−
２−ビロリン−３１Ｆルポニトリル；融点２０９℃； ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−４−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−５−オキノー４−フェニル−
２−ビロリン−３１フル〆ニトリル；融点１７２℃； ４−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（２−ぎベ
リジノエチルチオ）−５−オキソ−４−フェニル−２−
ビロリン−６−カルポニ）りル；Ｍ点り８４℃； ４．４−ビス−（４−クロロフェニル）−２−（２−ジ
エチルアミノエチルチオ）−５−オキソ−２−ピロリン
−６−カルざニトリル；融点１６６℃； ２−（２−ジエチルアミノエチルチオ）−４，４−♂ノ
ー（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−２−ビロリ
ン−３−カルボニトリル；融点１６４℃。
出発物質として使用する化合物はＴ１の方法で製造する
。
。
１６．５．９の４，４′−ゾメトキンペンシル、６．０
ｇのシアノチオアセトアミドそして１５滴のピペリジン
を２００１のクロロホルム中で、水分離器を用いて２時
間沸騰させた。得られた黄色の沈澱物を吸引濾過し、少
量のクロロホルムで洗い、８０℃、Ｑ、１ｉｎＨ竺で１
２時間乾燥させた。目的生成物は１７．６ ｇの収量で
黄色の結晶として得られる。；融点１９６℃（分解）。
ｇのシアノチオアセトアミドそして１５滴のピペリジン
を２００１のクロロホルム中で、水分離器を用いて２時
間沸騰させた。得られた黄色の沈澱物を吸引濾過し、少
量のクロロホルムで洗い、８０℃、Ｑ、１ｉｎＨ竺で１
２時間乾燥させた。目的生成物は１７．６ ｇの収量で
黄色の結晶として得られる。；融点１９６℃（分解）。
４．５−ビス−（４−りａ （７７ｘ ＝ ４ ） −
５−＊ドロキシー２−チオキソー３−Ｖ！ロリン−３−
カルボニトリル ２２．３ ｇの４．４′−ジクロロベンジル、６．５ｙ
の２−シアノチオアセドアきド、２０滴のピペリジンそ
して２００１ｇ／のクロロホルムの浮遊液を周囲温度で
２０時間攪拌する。得られる黄色の沈澱物を吸引濾過し
、クロロホルムでよく洗い乾燥する。目的化合物２２．
０ ｇが黄色い結晶として得られる；融点２１６℃（分
解）。
５−＊ドロキシー２−チオキソー３−Ｖ！ロリン−３−
カルボニトリル ２２．３ ｇの４．４′−ジクロロベンジル、６．５ｙ
の２−シアノチオアセドアきド、２０滴のピペリジンそ
して２００１ｇ／のクロロホルムの浮遊液を周囲温度で
２０時間攪拌する。得られる黄色の沈澱物を吸引濾過し
、クロロホルムでよく洗い乾燥する。目的化合物２２．
０ ｇが黄色い結晶として得られる；融点２１６℃（分
解）。
１０．１９のｐ−ジメチルアミノベンシル、６．２ｇの
シアノチオアセトアミド、１０滴のピペリシンそして１
００１のエタノールの混合液を胤囲温度で１２時間攪拌
する。沈澱生成物を吸引濾過レクロロホルムで洗い、エ
タノールより再結晶させる。６．０ｇの目的生成−が黄
色い結晶として得られる；融点１８４−１８５℃（分解
）。
シアノチオアセトアミド、１０滴のピペリシンそして１
００１のエタノールの混合液を胤囲温度で１２時間攪拌
する。沈澱生成物を吸引濾過レクロロホルムで洗い、エ
タノールより再結晶させる。６．０ｇの目的生成−が黄
色い結晶として得られる；融点１８４−１８５℃（分解
）。
例３
１９．５ｇの５−トリフルオロメチルベンジル、７．０
ｇのシアノチオ子女ドアミド、０．５１Ｌ／のピペリジ
ンそして４００ｉＬ／のクロロホルムを周囲温度で２０
時間攪拌する。この黄色い浮遊液を約１００ゴに濃縮し
、得られる黄色の沈澱物を吸引濾過−洗浄、乾燥する。
ｇのシアノチオ子女ドアミド、０．５１Ｌ／のピペリジ
ンそして４００ｉＬ／のクロロホルムを周囲温度で２０
時間攪拌する。この黄色い浮遊液を約１００ゴに濃縮し
、得られる黄色の沈澱物を吸引濾過−洗浄、乾燥する。
２４．０９の黄色い縮合生成物が得られる；融点２００
℃（分解）。
℃（分解）。
１０．８ ｇの黄色い縮合生成物と８．６ｇの炭酸カリ
ウムを２５ＯＮｌのエタノール中で、攪拌しながら１時
間沸騰させる。次にここに、５０ｄのエタノール中の５
．２ｇの２−ジエチルアミノエチルクロライドの溶液を
１０分かけて滴下し、３０分沸騰を続け、最後に反応混
合液をロータリーエバポレーターで蒸発させる。残渣を
塩化メチレンと水で分配し、有機層を乾燥させる。蒸発
後１７．５ｇの油状の塩基が得られる。
ウムを２５ＯＮｌのエタノール中で、攪拌しながら１時
間沸騰させる。次にここに、５０ｄのエタノール中の５
．２ｇの２−ジエチルアミノエチルクロライドの溶液を
１０分かけて滴下し、３０分沸騰を続け、最後に反応混
合液をロータリーエバポレーターで蒸発させる。残渣を
塩化メチレンと水で分配し、有機層を乾燥させる。蒸発
後１７．５ｇの油状の塩基が得られる。
この油状の塩基１２．６ ｇを３５０ ｍｌのジエチル
エーテルに溶かし、ジエチルエーテル５０ｄ中の２．５
ｇの修酸醇液とゆつくり混合する。こうして得られる無
色の沈澱物を吸引濾過し、エタノールよシ再結晶させる
。７．６９の２−（２−ジエチルアミンエチルチオ）−
５−オキソ−４−フェニル−４−（３−） ＩＪフルオ
ロメチルフェニル）−２−ビロリン−３−カルボニトリ
ルが無色の結晶として得られる；融点１２６℃。
エーテルに溶かし、ジエチルエーテル５０ｄ中の２．５
ｇの修酸醇液とゆつくり混合する。こうして得られる無
色の沈澱物を吸引濾過し、エタノールよシ再結晶させる
。７．６９の２−（２−ジエチルアミンエチルチオ）−
５−オキソ−４−フェニル−４−（３−） ＩＪフルオ
ロメチルフェニル）−２−ビロリン−３−カルボニトリ
ルが無色の結晶として得られる；融点１２６℃。
２’−（２１’エチルアミノエチルチオ）−４−（４−
フルオロフェニル）−５−オキソ−４−フェニル−２−
ビロリン−３−カルボニトリルハ同様にして得られる。
フルオロフェニル）−５−オキソ−４−フェニル−２−
ビロリン−３−カルボニトリルハ同様にして得られる。
すなわち１６．０ ｇの４−フルオロベンジルと７．０
ｇのシアノチオアセトアミドから黄色い縮合生成物が得
られる；融点１７〇−１８５℃。エタノールから油状の
塩基を結晶化させると、この縮合生成物１０．８ｇから
１１．６．９の目的生成物が無色の結晶として得られる
；融点１２７℃。
ｇのシアノチオアセトアミドから黄色い縮合生成物が得
られる；融点１７〇−１８５℃。エタノールから油状の
塩基を結晶化させると、この縮合生成物１０．８ｇから
１１．６．９の目的生成物が無色の結晶として得られる
；融点１２７℃。
７４ 才寺間昭５８ １
８５５６０ （９）トリル（４ａ） ナトリウム２．３１をエタノール３００ＩＩＬ／に溶解
させ、ここに１６．８ ＆の５−（４−ジメチルアミノ
フェニル）−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒＩＪジル）
−２−チオキソ−２−ビロリン−３−カルボニ） ＩＪ
ルを加え、反応混合液を３０分沸騰させる。次にここに
、エタノール５０１１／中の８．６ｇの塩化ジエチルア
ミノエチル塩酸塩の溶液を滴下し、沸騰を１時間続ける
。反応混合液を濃縮し、得られる油状の残渣に水を加え
、塩化メチレンで抽出する。有機層を濃縮し、少量の活
性炭を加えてエタノールより残渣を結晶させる。１４．
６ ｇの２−（２−ジエチルアミンエチルチオ）−４−
（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−４−（
３−に’リジル）−２−ビロリン−６−カルボニトリル
が無色の結晶として得られる；融点１５０′Ｃ０出発物
質として用いる５−（４−ジメチルアミノフェニル）−
５−ヒドロキシ−４−（３−ピリジル）−２−チオキソ
−３−一ロリンー３−カルボニトリルは以下の方法で製
造する。
８５５６０ （９）トリル（４ａ） ナトリウム２．３１をエタノール３００ＩＩＬ／に溶解
させ、ここに１６．８ ＆の５−（４−ジメチルアミノ
フェニル）−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒＩＪジル）
−２−チオキソ−２−ビロリン−３−カルボニ） ＩＪ
ルを加え、反応混合液を３０分沸騰させる。次にここに
、エタノール５０１１／中の８．６ｇの塩化ジエチルア
ミノエチル塩酸塩の溶液を滴下し、沸騰を１時間続ける
。反応混合液を濃縮し、得られる油状の残渣に水を加え
、塩化メチレンで抽出する。有機層を濃縮し、少量の活
性炭を加えてエタノールより残渣を結晶させる。１４．
６ ｇの２−（２−ジエチルアミンエチルチオ）−４−
（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−４−（
３−に’リジル）−２−ビロリン−６−カルボニトリル
が無色の結晶として得られる；融点１５０′Ｃ０出発物
質として用いる５−（４−ジメチルアミノフェニル）−
５−ヒドロキシ−４−（３−ピリジル）−２−チオキソ
−３−一ロリンー３−カルボニトリルは以下の方法で製
造する。
メタノール１リツトル中の９３゜５ｇの３−ピリジル−
４−ジメチルアミノフェニルグリオキゾール、６５ｇの
シアノチオアセトアミドそして２１Ｌｌのピペリジンを
周囲温度で２０時間攪拌する。こうして得られた赤い沈
澱物を吸引濾過し、メタノールでよく洗い、エタノール
よシ再結晶させる。
４−ジメチルアミノフェニルグリオキゾール、６５ｇの
シアノチオアセトアミドそして２１Ｌｌのピペリジンを
周囲温度で２０時間攪拌する。こうして得られた赤い沈
澱物を吸引濾過し、メタノールでよく洗い、エタノール
よシ再結晶させる。
目的の生成物は赤色の結晶として得られ、収量は１０５
．６ 、ＳＦである；融点１９１℃（分解）。
．６ 、ＳＦである；融点１９１℃（分解）。
同様の方法で以下の化合物が得られる。
４−（４−ジメチルアミノフェニル） −２−（２−モ
ルホリノエチルチオ）−５−オキソ−４−（３−ピリジ
ル）−２−ビロリン−６−カルボニトリル；融点１４９
℃；（４１）） ４−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（３−ジメ
チルアミノゾロぎルチオ）−５−オキソ−４−（３−ピ
リジル）−２−ビロリン−３〜カル〆二トリル；融点１
５２℃；（４ｃ） ４−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（２−ピペ
リジノエチルチオ）−５−オキソ−４−（５−ピリジル
）−２−ｆロリ、ノー３−カルメニトリル；融点１８０
℃；（４ａ） ４−（４−ジメチルアミノフェニル） −２−（２−ピ
ロリジノエチルチオ）−５−オキソ−４−（３−ピリジ
ル）−２−ビロリン−３−カルボニトリル；融点１９６
℃；（４・） ４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−２
−（ジイソプロピルアミンエチルチオ）−４−（３−ピ
リジル）−２−ビロリン−３−カルボニトリル；融点１
５７℃；（４ｆ） ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−４−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−５−オキソ−４−（６−ピリ
ジル）−２−ぎロリン−３−カルざニトリル；融点１９
０℃；（４ｇ） ４−（４−ジメチルアきノフェニル） −５−オ＊ソー
２−プロピルチオ−４−（３−ピリジル）−２−ビロリ
ン−６−カルぐニトリル；融点１９３″ｃ。
ルホリノエチルチオ）−５−オキソ−４−（３−ピリジ
ル）−２−ビロリン−６−カルボニトリル；融点１４９
℃；（４１）） ４−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（３−ジメ
チルアミノゾロぎルチオ）−５−オキソ−４−（３−ピ
リジル）−２−ビロリン−３〜カル〆二トリル；融点１
５２℃；（４ｃ） ４−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（２−ピペ
リジノエチルチオ）−５−オキソ−４−（５−ピリジル
）−２−ｆロリ、ノー３−カルメニトリル；融点１８０
℃；（４ａ） ４−（４−ジメチルアミノフェニル） −２−（２−ピ
ロリジノエチルチオ）−５−オキソ−４−（３−ピリジ
ル）−２−ビロリン−３−カルボニトリル；融点１９６
℃；（４・） ４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−２
−（ジイソプロピルアミンエチルチオ）−４−（３−ピ
リジル）−２−ビロリン−３−カルボニトリル；融点１
５７℃；（４ｆ） ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−４−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−５−オキソ−４−（６−ピリ
ジル）−２−ぎロリン−３−カルざニトリル；融点１９
０℃；（４ｇ） ４−（４−ジメチルアきノフェニル） −５−オ＊ソー
２−プロピルチオ−４−（３−ピリジル）−２−ビロリ
ン−６−カルぐニトリル；融点１９３″ｃ。
（４ｈ）
４−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−メチルチオ
−５−オキソ−４−（３−ピリジル）−２−ビロリン−
６−カルポニトリル；融点２０６℃；（４１） ４−（４−ジメチルアミノフェニル） −２−（３−モ
ルホリノゾロぎルチオ）−５−オキンー４−（６−ｆ
ＩＪ ゾル）−２−ビロリン−３−カルメニトリル；融
点１７２℃；（４ｊ） ２−（３−ジエチルアミノゾロピルチオ）−４−（４−
ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−４−（６−ピ
リジル）−２−ビロリン−６−カルポニトリル；融点１
６４℃；（４ｋ） ４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−２
−（２−ピペラジノエチルチオ）−４−（３−ピリジル
）−２−’ロリンー３１フルボニトリル；修酸塩、融点
１６０℃；（４１）４−（４−ジメチルアミノフェニル
）−５−オキソ−２−（３−ｆベリジノゾロビルチオ）
−４−（５−ｆ ９ゾル）−２−ビロリン−６−カルざ
ニトリル；融点１６８℃；（４ｍ） ２−エチルチオ−４−（４−ジメチルアミノフェニル）
−５−オキソ−４−（６−ピリジル）−２−ビロリン−
６−カルブニトリル；融点２１３℃；（４ｎ） ２−（２−アミノエチルチオ）−４−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−５−オキソ−４−（３−ピリジル）−
２−ビロリン−３−カルメニトリル；融点２０５−２０
６℃；（４０） ２−（３−アミノプロピルチオ）−４−（”４−ジメチ
ルアミノフェニル）−５−オキソ−４−（３−ピリジル
）−２−ビロリン−６−カルプ二トリル；融点２０５−
２０８℃（分解）（４ｐ）例５ ２７．２ ｇの４−フルオロフェニル−６−Ｖ！グリル
グリオキゾール、１０．０．９のシアノチオアセトアミ
ド、１０滴のピペリシンそして５０（］ｌ／のクロロホ
ルムを周囲温度で６時間攪拌する。沈澱した黄色い生成
物を吸引ｐ過し、少量のクロロホルムで洗い、６０℃で
乾燥する。２８．２ ｇの黄色い縮合生成物が得られる
；融点１７０−１７２℃（分解） ナトリウム２．２ｇを２５０Ｍ！の無水アルコールに溶
解させ、ここに４−フルオロフェニル−３−ピリジルグ
リオキゾールとシアノチオアセトアミドとの縮合生成物
ｉ ｓ、ｏ ｇを加え、この反応混合液を１５分沸騰さ
せる。ここにエタノール５０１中の塩化ジエ・チルアミ
ノエチル塩酸塩８．３９の溶液を１５分かけて滴下し、
次にこの反応混合液を還流下４時間加熱する。冷却後、
溶媒を除去し、残渣をクロロホルムと水で分配する。ク
ロロホルム層を蒸発乾固させ、得られる油状の残渣をと
って無水ジエチルエーテル／エタノールの中に入札この
溶液を乾燥塩化水素で飽和させる。しばらくすると妓初
沈澱物として得られたものが再び溶液とがる。溶媒を除
去した後残渣をジエチルエーテルで粉末化する。固化し
た生成物をイソノロツヤノールよシ結晶化させ、最螢に
数滴の水を加えて再びエタノールよシ再結晶させる。５
．１ｇの２−（２−’／エチルアミノエチルチオ）−４
−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４−（３−
ピリジル）−２−ビロリン−３−カルがニトリル塩ａ！
塩が無色の結晶として得られる；融点２４７℃。
−５−オキソ−４−（３−ピリジル）−２−ビロリン−
６−カルポニトリル；融点２０６℃；（４１） ４−（４−ジメチルアミノフェニル） −２−（３−モ
ルホリノゾロぎルチオ）−５−オキンー４−（６−ｆ
ＩＪ ゾル）−２−ビロリン−３−カルメニトリル；融
点１７２℃；（４ｊ） ２−（３−ジエチルアミノゾロピルチオ）−４−（４−
ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−４−（６−ピ
リジル）−２−ビロリン−６−カルポニトリル；融点１
６４℃；（４ｋ） ４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−２
−（２−ピペラジノエチルチオ）−４−（３−ピリジル
）−２−’ロリンー３１フルボニトリル；修酸塩、融点
１６０℃；（４１）４−（４−ジメチルアミノフェニル
）−５−オキソ−２−（３−ｆベリジノゾロビルチオ）
−４−（５−ｆ ９ゾル）−２−ビロリン−６−カルざ
ニトリル；融点１６８℃；（４ｍ） ２−エチルチオ−４−（４−ジメチルアミノフェニル）
−５−オキソ−４−（６−ピリジル）−２−ビロリン−
６−カルブニトリル；融点２１３℃；（４ｎ） ２−（２−アミノエチルチオ）−４−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−５−オキソ−４−（３−ピリジル）−
２−ビロリン−３−カルメニトリル；融点２０５−２０
６℃；（４０） ２−（３−アミノプロピルチオ）−４−（”４−ジメチ
ルアミノフェニル）−５−オキソ−４−（３−ピリジル
）−２−ビロリン−６−カルプ二トリル；融点２０５−
２０８℃（分解）（４ｐ）例５ ２７．２ ｇの４−フルオロフェニル−６−Ｖ！グリル
グリオキゾール、１０．０．９のシアノチオアセトアミ
ド、１０滴のピペリシンそして５０（］ｌ／のクロロホ
ルムを周囲温度で６時間攪拌する。沈澱した黄色い生成
物を吸引ｐ過し、少量のクロロホルムで洗い、６０℃で
乾燥する。２８．２ ｇの黄色い縮合生成物が得られる
；融点１７０−１７２℃（分解） ナトリウム２．２ｇを２５０Ｍ！の無水アルコールに溶
解させ、ここに４−フルオロフェニル−３−ピリジルグ
リオキゾールとシアノチオアセトアミドとの縮合生成物
ｉ ｓ、ｏ ｇを加え、この反応混合液を１５分沸騰さ
せる。ここにエタノール５０１中の塩化ジエ・チルアミ
ノエチル塩酸塩８．３９の溶液を１５分かけて滴下し、
次にこの反応混合液を還流下４時間加熱する。冷却後、
溶媒を除去し、残渣をクロロホルムと水で分配する。ク
ロロホルム層を蒸発乾固させ、得られる油状の残渣をと
って無水ジエチルエーテル／エタノールの中に入札この
溶液を乾燥塩化水素で飽和させる。しばらくすると妓初
沈澱物として得られたものが再び溶液とがる。溶媒を除
去した後残渣をジエチルエーテルで粉末化する。固化し
た生成物をイソノロツヤノールよシ結晶化させ、最螢に
数滴の水を加えて再びエタノールよシ再結晶させる。５
．１ｇの２−（２−’／エチルアミノエチルチオ）−４
−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４−（３−
ピリジル）−２−ビロリン−３−カルがニトリル塩ａ！
塩が無色の結晶として得られる；融点２４７℃。
同様の方法で下記の化合物が得られる。
１先冬
１２．０ ＃の４−メトキシフェニル−６−グリオキず
−ルとｓ、ｏ １１のシアノチオアセトアミドから橙色
の生成物が１５．８ ＆得られる；融点２００°Ｃ（分
解）。メタノールよシ績晶化すると１０．０ｇの縮合生
成物より目的の生成物７．８ｇが無色の結晶として得ら
れる；融点１６６℃。
−ルとｓ、ｏ １１のシアノチオアセトアミドから橙色
の生成物が１５．８ ＆得られる；融点２００°Ｃ（分
解）。メタノールよシ績晶化すると１０．０ｇの縮合生
成物より目的の生成物７．８ｇが無色の結晶として得ら
れる；融点１６６℃。
２−（２−ジエチルア擢ノエチルチＪＤｌ」二木炙−ソ
ー４−フェニル−４−３−ピリジル −２−ピロリン−
６−カルボニトリル ２０．ＯＮのフェニル−６−ぎりジルグリオキゾールと
９．５ｇのシアノチオアセトアミドから黄色の縮合生成
物が２３．７ ｇ得られる；融点１４０℃（分解）。１
１．７ｇの縮合生成物をエタノールより結晶化すると目
的の生成物１０．５ｇが無色の結晶として得られる：＠
点１６３℃。
ー４−フェニル−４−３−ピリジル −２−ピロリン−
６−カルボニトリル ２０．ＯＮのフェニル−６−ぎりジルグリオキゾールと
９．５ｇのシアノチオアセトアミドから黄色の縮合生成
物が２３．７ ｇ得られる；融点１４０℃（分解）。１
１．７ｇの縮合生成物をエタノールより結晶化すると目
的の生成物１０．５ｇが無色の結晶として得られる：＠
点１６３℃。
ボニトリル
２４．５ ｇの６．４−ジフトキンフェニル−６−ピリ
ジルグリオキず−ルと８．８ｇのシアノチオアセトアミ
ドから黄色の縮合生成物が５０．０ ｇ得られる；融点
１７５−１８０℃（分解）（エタノールより結晶化）。
ジルグリオキず−ルと８．８ｇのシアノチオアセトアミ
ドから黄色の縮合生成物が５０．０ ｇ得られる；融点
１７５−１８０℃（分解）（エタノールより結晶化）。
ｉ ｓ、ｏ ｇの縮合生成物をイソゾロパノールよシ結
昌化すると目的の生成物１０．５９が無色の結晶として
１０．５ ｇ得られる；融点１３３−１３５℃。
昌化すると目的の生成物１０．５９が無色の結晶として
１０．５ ｇ得られる；融点１３３−１３５℃。
キソー４−（３−ピリジル）−４−（３−トリフ２２．
９ ｆｌの６−ピリジルー６−トリフルオロメチルフエ
ニルグリオキゾールと７．０ｇのシアノチオアセトアミ
ドを１２時間反応させると、黄色の縮合生成物が１９．
３ｇ得られる；融点２１６℃（分解）。１９．０ ｇの
縮合生成物よシ１４．０．９の油状の塩基が得られ、こ
の修酸塩はエーテル溶液より沈澱させる。目的の生成物
が収量１４．２１で無色の結晶として得られる；融点１
１５℃（分解）（エタノールよυ再結晶）。
９ ｆｌの６−ピリジルー６−トリフルオロメチルフエ
ニルグリオキゾールと７．０ｇのシアノチオアセトアミ
ドを１２時間反応させると、黄色の縮合生成物が１９．
３ｇ得られる；融点２１６℃（分解）。１９．０ ｇの
縮合生成物よシ１４．０．９の油状の塩基が得られ、こ
の修酸塩はエーテル溶液より沈澱させる。目的の生成物
が収量１４．２１で無色の結晶として得られる；融点１
１５℃（分解）（エタノールよυ再結晶）。
例６
２９．５ ｇのベンズ−２−テニル、１３．４９のシア
ノチオアセトアミド、０．５ｄのピペリジンそして５０
０１１／の塩化メチレンを周囲温度で２０時間攪拌させ
る。沈澱した生成物を吸引ろ過しエタノールより結晶さ
せる。緑色様の結晶（融点１８７−１８９℃） ２９．
６ ｇが得られる。
ノチオアセトアミド、０．５ｄのピペリジンそして５０
０１１／の塩化メチレンを周囲温度で２０時間攪拌させ
る。沈澱した生成物を吸引ろ過しエタノールより結晶さ
せる。緑色様の結晶（融点１８７−１８９℃） ２９．
６ ｇが得られる。
ベンズ−２−テニルとシアノチオアセトアミＰの縮合生
成物１４．９．９を１３．８ｇの炭酸カリウムと共に３
００ｍ／のエタノール中で、攪拌しながら還流下１時間
加熱する。ことにエタノール１００ｄ中の８．６ｇの２
−ジエチルアミノエチルクロライげ塩酸塩の溶液を１０
分間かけて滴下し沸騰を４５分間続ける。反応混合液を
濃縮し、水と混合し塩化メチレンで抽出する。有機層を
蒸発させ、残渣をエタノールから結晶化させる。１５．
３ ｇの２−（２−ジエチルアミノエチルチオ）−５−
オキソ−４−フェニル−４−（２−チェニル）−２−ピ
ロリン−３−カルボニトリルが無色の結晶として得られ
る；融点１６５℃。
成物１４．９．９を１３．８ｇの炭酸カリウムと共に３
００ｍ／のエタノール中で、攪拌しながら還流下１時間
加熱する。ことにエタノール１００ｄ中の８．６ｇの２
−ジエチルアミノエチルクロライげ塩酸塩の溶液を１０
分間かけて滴下し沸騰を４５分間続ける。反応混合液を
濃縮し、水と混合し塩化メチレンで抽出する。有機層を
蒸発させ、残渣をエタノールから結晶化させる。１５．
３ ｇの２−（２−ジエチルアミノエチルチオ）−５−
オキソ−４−フェニル−４−（２−チェニル）−２−ピ
ロリン−３−カルボニトリルが無色の結晶として得られ
る；融点１６５℃。
同様の方法で以下の化合物が得られる。
２−（２−エチルチオ）−５−オキソ−４−フェニル−
４−（２−チェニル）−２−ピロリン−３−カルボニト
リル；融点１１５℃：（６ｂ）２−（２−モルホリノエ
チルチオ）−５−オキソ−４−フェニル−４−（２−チ
ェニル）−２−ピロリン−６−カルボニトリル；融点１
８５−１８６’Ｃ：、（６ｃ） ２−（２−ピペリジノエチルチオ）−５−オキソ−４−
フェニル−４−（２−チェニル）−２−ピロリン−３−
カルざニトリル；融点１８０”Ｃ；（６ｄ） ２−（３−ジエチルアミノプロビルチオ）−５−オキノ
ー４−フェニル−４−（２−チェニル）−２−ピロリン
−３−カルボニトリル；融点１５１℃； （６ｅ ） ５−オキノー４−フェニル−２−（２−ビロリゾノエチ
ルチオ）−４−（２−チェニル）−２−ピロリン−３−
カルボニトリル（６ｆ） 例７ １０．２ 、＠の５−ヒドロキシ−４，５−ビス−（２
−ビリゾル）−２−チオキン−３−ビロリンー３−カル
ボニトリルと８．４１１の無水炭酸カリウムを２５０１
／のエタノール中で還流下６０分加熱する。ここにエタ
ノール３０ｍＺ中の４．８ｇの５−ジメチルアミノゾロ
ｔルクロライドｔｎ＊塩の溶液を滴加し、１時間沸騰を
続ける。つぎに反応混合液をロータリーエバポレーター
で蒸発させ、残渣を水と混合し塩化メチレンで抽出する
。有機層を無水硫酸す） ＩＪウム上で乾燥し、溶媒を
除去してから油状の残渣をエタノールから結晶化させる
。理論収量の６６％の収率で２−（５−ジメチルアミノ
プロピルチオ）−５−オキソ−４，４−ビス−（２−２
リジル）−２−ピロリン−６−カルメニトリルが無色の
結晶として得られる；融点１８４−１８５℃。
４−（２−チェニル）−２−ピロリン−３−カルボニト
リル；融点１１５℃：（６ｂ）２−（２−モルホリノエ
チルチオ）−５−オキソ−４−フェニル−４−（２−チ
ェニル）−２−ピロリン−６−カルボニトリル；融点１
８５−１８６’Ｃ：、（６ｃ） ２−（２−ピペリジノエチルチオ）−５−オキソ−４−
フェニル−４−（２−チェニル）−２−ピロリン−３−
カルざニトリル；融点１８０”Ｃ；（６ｄ） ２−（３−ジエチルアミノプロビルチオ）−５−オキノ
ー４−フェニル−４−（２−チェニル）−２−ピロリン
−３−カルボニトリル；融点１５１℃； （６ｅ ） ５−オキノー４−フェニル−２−（２−ビロリゾノエチ
ルチオ）−４−（２−チェニル）−２−ピロリン−３−
カルボニトリル（６ｆ） 例７ １０．２ 、＠の５−ヒドロキシ−４，５−ビス−（２
−ビリゾル）−２−チオキン−３−ビロリンー３−カル
ボニトリルと８．４１１の無水炭酸カリウムを２５０１
／のエタノール中で還流下６０分加熱する。ここにエタ
ノール３０ｍＺ中の４．８ｇの５−ジメチルアミノゾロ
ｔルクロライドｔｎ＊塩の溶液を滴加し、１時間沸騰を
続ける。つぎに反応混合液をロータリーエバポレーター
で蒸発させ、残渣を水と混合し塩化メチレンで抽出する
。有機層を無水硫酸す） ＩＪウム上で乾燥し、溶媒を
除去してから油状の残渣をエタノールから結晶化させる
。理論収量の６６％の収率で２−（５−ジメチルアミノ
プロピルチオ）−５−オキソ−４，４−ビス−（２−２
リジル）−２−ピロリン−６−カルメニトリルが無色の
結晶として得られる；融点１８４−１８５℃。
出発物質として用いる５−ヒドロキシ−４，５−ビス−
（２−ぎりゾル）−２−チオキン−６−ピロリン−６−
カルボニトリルを下記の方法で製造する。
（２−ぎりゾル）−２−チオキン−６−ピロリン−６−
カルボニトリルを下記の方法で製造する。
１１．０ 、！ｉ’（７）２ 、２’−ビＩ）ソルト５
．０ ｇノシ７／チオアセトアミドを２００ｄの無水エ
タノール中に溶かし、ことに５滴のピペリジンを加え反
応混合液を還流下３０分加熱する。０℃に冷却した後、
得られた沈澱物を吸引濾過し少量のエタノールで洗いエ
タノールより再結晶させる。得られた結晶を１００℃、
０．１■Ｈｇで１２時間乾燥させる。
．０ ｇノシ７／チオアセトアミドを２００ｄの無水エ
タノール中に溶かし、ことに５滴のピペリジンを加え反
応混合液を還流下３０分加熱する。０℃に冷却した後、
得られた沈澱物を吸引濾過し少量のエタノールで洗いエ
タノールより再結晶させる。得られた結晶を１００℃、
０．１■Ｈｇで１２時間乾燥させる。
収量９．８ ＃ ；融点１８８℃（分解）。
同様の方法で以下の化合物が得られる。
５−オキソ−２−（２−ｆベリジノエチルチオ）−４，
４−ビス−（２−ぎりゾル）−２−ピロリン−６−カル
ボニトリル；融点２０３−２０４℃；２−（２−ジメチ
ルアｚノエチルチオ）−５−オキソ−４，４−ビス−（
２−ピリゾル）−２−ピロリン−６−カルポニトリル；
融点１３５−１３６℃； ｚ−（２−エチルチオ）−５−オキソ−４，４−ビス−
（２−ｆｌＪジル）−２−に？ロリン−３−カルポニト
リル；一点１８０℃。
４−ビス−（２−ぎりゾル）−２−ピロリン−６−カル
ボニトリル；融点２０３−２０４℃；２−（２−ジメチ
ルアｚノエチルチオ）−５−オキソ−４，４−ビス−（
２−ピリゾル）−２−ピロリン−６−カルポニトリル；
融点１３５−１３６℃； ｚ−（２−エチルチオ）−５−オキソ−４，４−ビス−
（２−ｆｌＪジル）−２−に？ロリン−３−カルポニト
リル；一点１８０℃。
例８
４．４−ジフェニル−２−インプロピルチオ−５−オキ
ソ−２−ピロリン−３−カルボニトリル１．２ｇのナト
リウムを１５０１のエタノールに溶かし、ここに１５．
２ ｆｉの５−ヒドロキシ−４，５−ジフェニル−２−
チオキソ−３−ピロリン−６−カルボニトリルを加え、
反応混合液を２０分間沸騰させる。ここに２５Ｒ／の無
水エタノール中の７．０ｇの臭化イソプロピルを１０分
かけて滴下し、還流下さらに３時間加熱する。冷却後ロ
ータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残渣を１００
１７の水で粉砕する。得られた沈澱物を吸引濾過しエタ
ノールより結晶化させる。１１．１９ （理論収量の６
４％）の４，４−ジフエニ゛ルー２−イソプロピルチオ
−５−オキソ−２−ピロリン−３−カルボニトリルが無
色の結晶として得られる；融点１６０℃。
ソ−２−ピロリン−３−カルボニトリル１．２ｇのナト
リウムを１５０１のエタノールに溶かし、ここに１５．
２ ｆｉの５−ヒドロキシ−４，５−ジフェニル−２−
チオキソ−３−ピロリン−６−カルボニトリルを加え、
反応混合液を２０分間沸騰させる。ここに２５Ｒ／の無
水エタノール中の７．０ｇの臭化イソプロピルを１０分
かけて滴下し、還流下さらに３時間加熱する。冷却後ロ
ータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残渣を１００
１７の水で粉砕する。得られた沈澱物を吸引濾過しエタ
ノールより結晶化させる。１１．１９ （理論収量の６
４％）の４，４−ジフエニ゛ルー２−イソプロピルチオ
−５−オキソ−２−ピロリン−３−カルボニトリルが無
色の結晶として得られる；融点１６０℃。
中間体として生成する一般式（ＩＶ）の５−オキソ−４
，４−ジフェニル−２−チオキンぎ口リジン−６−カル
ボニトリルは下記の様にして製造する。
，４−ジフェニル−２−チオキンぎ口リジン−６−カル
ボニトリルは下記の様にして製造する。
１３．８ｇの５−ヒドロキシ−４，５−ジフェニル−２
−チオキソ−３−ピロリン−３−カルボニトリルを１２
．４ Ｎの炭酸カリウムと共に６００１のエタノール中
で攪拌しながら１５分間沸騰させる。初めの濃い黄色の
溶液が、まもなく色が薄くなってほとんど無色となる。
−チオキソ−３−ピロリン−３−カルボニトリルを１２
．４ Ｎの炭酸カリウムと共に６００１のエタノール中
で攪拌しながら１５分間沸騰させる。初めの濃い黄色の
溶液が、まもなく色が薄くなってほとんど無色となる。
冷却後浮遊液を１７の氷水中に攪拌しながら注ぎこみ、
希塩酸で注意深く酸性にする。得られ丸洗澱物を吸引濾
過しトルエンよシ再結晶させる。１０．４ ＩＩの黄色
の結晶・が得られる；融点１７０℃（分解）。
希塩酸で注意深く酸性にする。得られ丸洗澱物を吸引濾
過しトルエンよシ再結晶させる。１０．４ ＩＩの黄色
の結晶・が得られる；融点１７０℃（分解）。
例？
１．２ｇのナトリウムを１５０ＩＬ／のエタノールにｍ
かし、ここに１５．２ 、？の５−ヒげロキシー４，５
−ゾフェニルー２−チオキソ−３−ピロリン−６−カル
メニトリルを加え、次に反応混合液を２０分して加え、
さらに３時間還流を続ける。冷却後ロータリーエバポレ
ーターで溶媒を除去し、残渣を１００ｄの水で粉砕する
。沈澱物を吸引濾過しエタノールより結晶化させる。目
的の生成−１１，１９（理論収量の６４．０ ％ ）が
無色の結晶として得られる；融点１６０℃。
かし、ここに１５．２ 、？の５−ヒげロキシー４，５
−ゾフェニルー２−チオキソ−３−ピロリン−６−カル
メニトリルを加え、次に反応混合液を２０分して加え、
さらに３時間還流を続ける。冷却後ロータリーエバポレ
ーターで溶媒を除去し、残渣を１００ｄの水で粉砕する
。沈澱物を吸引濾過しエタノールより結晶化させる。目
的の生成−１１，１９（理論収量の６４．０ ％ ）が
無色の結晶として得られる；融点１６０℃。
同様の方法で２−ブチルチオ−４，４−ジフェニル−５
−オキソ−２−ビロリン−３−カルボニトリルが理論収
量の７６優の収率で得られる。
−オキソ−２−ビロリン−３−カルボニトリルが理論収
量の７６優の収率で得られる。
例１０
ニトリル
０．８ｇのナトリウムを１５０１Ｌ／の無水エタノール
に溶かし、ここに１０．０ ｇの５−ヒドロキシ−４，
５−ジフェニル−２−チオキソ−３−ビロリン−３−カ
ルボニトリルを加え、反応混合液を６０分間沸騰させる
。次にロータリーエバポレーターで溶媒を除去し残渣を
１００１１／のジメチルホルムアミドに？！かす。こと
に５．１ｇの臭化第ニブチルを加え、反応混合液を周囲
温度で２４時間攪拌し、ここにさらに３．０ ｇの臭化
第二ブチルを加えて２４時間攪拌を続ける。その研水流
ポンプによる真空下で溶媒を除去し、残渣を水で粉砕す
る。
に溶かし、ここに１０．０ ｇの５−ヒドロキシ−４，
５−ジフェニル−２−チオキソ−３−ビロリン−３−カ
ルボニトリルを加え、反応混合液を６０分間沸騰させる
。次にロータリーエバポレーターで溶媒を除去し残渣を
１００１１／のジメチルホルムアミドに？！かす。こと
に５．１ｇの臭化第ニブチルを加え、反応混合液を周囲
温度で２４時間攪拌し、ここにさらに３．０ ｇの臭化
第二ブチルを加えて２４時間攪拌を続ける。その研水流
ポンプによる真空下で溶媒を除去し、残渣を水で粉砕す
る。
沈澱物を吸収濾過し、水で洗いエタノールよシ結晶化さ
せる。目的の生成物７．０１１が無色の結晶として得ら
れる；融点１５５−１５６℃。
せる。目的の生成物７．０１１が無色の結晶として得ら
れる；融点１５５−１５６℃。
代理人 浅 村 皓
外４名
第１頁の続き
ＱＩｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号２１
３１００ ） ７１３８−４ＣＯ
発 明 者 エドガー・フリツシ ドイツ連邦共和国スト・ピータ −・アム・シュエルハルト２ ０発 明 者 フォーカー・ガンサー ドイツ連邦共和国フライブルグ ・ザルツブルゲン・ストラーセ ２ ■発明者 ヨハネス・ハルテンスタインドイツ連邦共
和国ステゲンーヴ イテンタル・フオーレンビュー ル２３ ＠ｌ！ 間者 マンフレッド・ヘルマンドイツ連邦
共和国スト・ピータ 一°ヴオルフベグ２５ ０発 明 者 ゲルハルト・サツジンガードイッ連邦共
和国デンッリンゲ ン・イム・マツテンビュール７
３１００ ） ７１３８−４ＣＯ
発 明 者 エドガー・フリツシ ドイツ連邦共和国スト・ピータ −・アム・シュエルハルト２ ０発 明 者 フォーカー・ガンサー ドイツ連邦共和国フライブルグ ・ザルツブルゲン・ストラーセ ２ ■発明者 ヨハネス・ハルテンスタインドイツ連邦共
和国ステゲンーヴ イテンタル・フオーレンビュー ル２３ ＠ｌ！ 間者 マンフレッド・ヘルマンドイツ連邦
共和国スト・ピータ 一°ヴオルフベグ２５ ０発 明 者 ゲルハルト・サツジンガードイッ連邦共
和国デンッリンゲ ン・イム・マツテンビュール７
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） 一般式 〔式中 Ｒ１とＲ２は同一または異なり、未置換基また
は置換芳香環であり、Ａｆｋは直鎖または分枝鎖低級炭
化水素であり、ｚは水素原子である。ただしＡＺｋが直
鎖の炭化水素の場合は、２は一般式（式中 Ｒ３とＲ１
は同一または異なシ、水素原子または直鎖または分枝鎖
低級アルキル基であるか、またはＲ３とＲ４は、その結
合している窒素原子と共に、さらにヘテロ原子を任意に
含む環を形成することもできる。）のアンノ基であって
もよい〕を有する化合物およびその薬理上許容可能な塩
。 （２） Ｒ１とＲ８は同一または異なシ、２つまでの
ノ・ロダン原子で任意に置換されたフェニル、ピリジル
またはチェニル環％ Ｃ１−４アルコキシ基、０１−４
ジアルキルアｔノ基、まえはトリフルオロメチル基であ
り、Ａｆｆｉｋは直鎖または分枝鎖０１−４アルキレン
であυ、２は水嵩原子であり、ただしＡｊｋが直鎖アル
キレンの場合は、ｚバ一般式ｎ （式中Ｒ３とＲ′は同一であるかまたは異な如、水素原
子またはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロ
ピル基、またはＲ３とＲ４はその結合している窒素原子
と共にピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノま九はピ
ペラジノ基を形成することもできる）のアオノ基の場合
もある、特許請求の範囲路１項に記載の化合物。 （３Ｊ２−（２−ジエチルアＺノエチルチオ）−４−（
４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−４−（６
−ピリジル）−２−ピロリン−３−カルボニトリル。 （４）一般式■ （式中、Ｒ１とＲ２、特許請求の範囲第１項に記載した
ものと同じ意味を持つ）の化合物を溶媒中で塩基を用い
て転位させて、一般式■ Ｒ↓ 日 （式中、Ｒ１とＲ３は特許請求の範囲第１項に記載した
ものと同じ意味を持つ）の化合物を得、つぎにこれを一
般式Ｖ ｘ−ｔａｋ−ｚ （Ｖ） （式中、２とＡｒｋは特許請求の範囲第１項に記載した
ものと同じ意味を持ち、Ｘは反応性エステルまたはエー
テル基である）の化合物と反応させ、しかる優に必要な
場合には得られた生成物を薬理上許容できる塩にｆ換す
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の化合
物の製造方法。 （５）極性溶媒を用いる、特許請求の範囲第４項に記載
の方法。 （６）極性溶媒はメタノール、エタノールまたはｎ−ブ
タノールである、特許請求の範囲第５項に記載の方法。 （７）塩基は水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウ
ムメタル−ト、ナトリウムエタルレートまたはカリウム
第６ゾチレートである、特許請求の範囲第４項から第６
項までのいずれか１項に記載の方法。 （８）薬剤担体お上び／またはアジュバントとの混合物
中に特許請求の範囲第１埴に記載の化合物を少なくとも
ひとつ含有する、医薬組成物。 （９）炎症、痙直様の症状および胃腸潰瘍を防ぐための
、特許請求の範狸第１項に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE32125917 | 1982-04-03 | ||
| DE19823212591 DE3212591A1 (de) | 1982-04-03 | 1982-04-03 | 2-pyrrolin-3-carbonitril-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58185560A true JPS58185560A (ja) | 1983-10-29 |
Family
ID=6160255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58057725A Pending JPS58185560A (ja) | 1982-04-03 | 1983-04-01 | ２−ピロリン−３−カルボニトリル誘導体，その製造法および医薬組成物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4517185A (ja) |
| EP (1) | EP0091045B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58185560A (ja) |
| AT (1) | ATE18209T1 (ja) |
| AU (1) | AU1310283A (ja) |
| CA (1) | CA1191135A (ja) |
| DD (1) | DD209620A5 (ja) |
| DE (2) | DE3212591A1 (ja) |
| DK (1) | DK149083A (ja) |
| ES (1) | ES8401461A1 (ja) |
| FI (1) | FI831051L (ja) |
| HU (1) | HU187883B (ja) |
| SU (1) | SU1195902A3 (ja) |
| YU (1) | YU67483A (ja) |
| ZA (1) | ZA831904B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3317653A1 (de) * | 1983-05-14 | 1984-11-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 2-alkylthio-1-aminoalkyl-2-pyrrolin-3-carbonitrile, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der prophylaxe und therapie thrombotischer zustaende |
| DE3804221A1 (de) * | 1987-09-18 | 1989-03-30 | Ruetgerswerke Ag | Haarfaerbemittel |
| US20110136711A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Chevron Oronite Company Llc | Highly overbased magnesium alkytoluene sulfonates |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL176372B (nl) * | 1952-02-26 | Salvat Editores | Werkwijze voor het bereiden van drukinkt alsmede werkwijze voor het bereiden van een preparaat om aan drukinkt te worden toegevoegd. | |
| GB1427945A (en) * | 1973-08-22 | 1976-03-10 | Lepetit Spa | Aminopyrrole derivatives |
| NZ182263A (en) * | 1975-10-25 | 1979-01-11 | Beecham Group Ltd | 2-carboxyalkyl-4,4-dimethyl-1-hydroxy-alkyl-pyrrolidin-3,5-dione derivativesand pharmaceutical compositions |
| US4329343A (en) * | 1981-01-26 | 1982-05-11 | Sanofi | Pyrrole amides and therapeutic use thereof |
-
1982
- 1982-04-03 DE DE19823212591 patent/DE3212591A1/de not_active Ceased
-
1983
- 1983-03-18 ZA ZA831904A patent/ZA831904B/xx unknown
- 1983-03-21 YU YU00674/83A patent/YU67483A/xx unknown
- 1983-03-23 ES ES520876A patent/ES8401461A1/es not_active Expired
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- 1983-03-26 EP EP83103028A patent/EP0091045B1/de not_active Expired
- 1983-03-28 FI FI831051A patent/FI831051L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-03-30 DK DK149083A patent/DK149083A/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 DD DD83249354A patent/DD209620A5/de unknown
- 1983-03-31 CA CA000425066A patent/CA1191135A/en not_active Expired
- 1983-03-31 HU HU831117A patent/HU187883B/hu unknown
- 1983-03-31 AU AU13102/83A patent/AU1310283A/en not_active Abandoned
- 1983-04-01 JP JP58057725A patent/JPS58185560A/ja active Pending
- 1983-04-01 SU SU833570563A patent/SU1195902A3/ru active
-
1985
- 1985-01-14 US US06/691,026 patent/US4598076A/en not_active Expired - Fee Related
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