FI85700B - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart piperidinderivat. - Google Patents

Description

P C 7 η n

2 o w / u U

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden, erityisesti piperidiini johdannaisten, valmistamiseksi.

GB-patenttijulkaisussa nro 2 073 176B on kuvailtu ja haettu patenttia ryhmälle piperiinijohdannaisia, joilla on havaittu psykotrooppista vaikutusta farmakologisissa 10 tyyppikoemenetelmissä ja ne ovat mahdollisesti käyttökelpoisia masennuslääkkeinä. Yleensä yhdisteet ovat spesifisiä 5-hydroksitryptamiinin uudelleen-talteenoton inhibiit-toreita in vitro ja in vivo ja siten ne ovat myös käyttökelpoisia mihin tahansa muuhun terapeuttiseen käyttöön, 15 jossa tällainen farmakologinen erityisyys on hyödyllistä. GB-patenttijulkaisun 2 073 176B piperiinijohdannaisilla on kaava (II)

20 Ar-Y-CHR9-(CHR2) -N NR1CXN-ZR

n V_/ (II) ja niiden happoadditiosuolat ja kvartenaariset ammonium-25 suolat, joissa katkoviiva vastaa valinnaista sidosta, Ar vastaa rengassysteemiä, jolla on kaava :.

jossa Q on 0, S, -CR7=CR8-, -N=CR8- ja -N-N-; R\ R5 ja R6 ja R7 ja R8 läsnäollessaan, kukin vastaavat vetyä tai substi-tuenttia, joka on valittu seuraavista: halogeeni, alempi 35 alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkoksi, N02, NH2, halo- f ! ϋ5700 ! 2 ί alempi alkyyli, hydroksyyli-alempi alkyyli, aminoalempi alkyyli, substituoitu amino, alempi alkoksikarbonyyli, syano, CONH2 ja hydroksi; ja lisäksi joko R4 ja R5, kun ne ovat vierekkäisiä tai R6 ja R8, kun ne ovat vierekkäisiä, i 5 yhdessä hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, vastaavat fuusioitunutta 5- tai 6-jäsenistä karbosyklistä | tai heterosyklistä rengasta, johon Voi valinnaisesti olla | sitoutuneena yksi tai useampia edellä määritetyistä subs- | tituenteista; R on valinnaisesti substituoitu aryyli- tai 10 heteroaryyliradikaali tai sykloalkyyliradikaali, jossa on | 5-7 hiiliatomia; R1, R2, R3 ja R9 ovat kukin vetyjä tai alempia alkyyliryhmiä; n on 0 tai 1; X on =0 tai =S; Y on -0- tai suora sidos ja Z on -CO- tai -CH2-, edellyttäen, että (i) kun Ar on substituoitumaton fenyyli ja R9 on ve-15 ty, niin Y on -0- ja (ii) kun Z on CH2 ja Ar vastaa fenyyli- tai pyridyyliryhmää, joista kumpi tahansa voi olla substituoitu, niin R1 on vety.

Termi "alempi", jota käytetään alkyyli- tai alkok-siryhmien yhteydessä, tarkoittaa, että tällaisissa ryh-20 missä on 1 - 6 hiiliatomia. "Substituoitu amino" sisältää ryhmiä, kuten alkyyli- tai dialkyyliamino, asyyliamino, esimerkiksi alempi alkyylikarbonyyliamino, ureido- tai sulfonyyliamino, esimerkiksi alempi alkyylisulfonamido tai di-alempi alkyylisulfonyyliamino.

. . 25 Farmaseuttisille kokoonpanoille, jotka käsittävät kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, haetaan patenttia GB-patenttijulkaisussa nro 2 108 489B.

GB-patenttihakemusjulkaisussa nro 2 034 305 esitetään menetelmä l-substituoitu-(piperidi-4-yyli)ureajohdan-30 naisten valmistamiseksi saattamalla vastaava 4-aminopipe- ridiini reagoimaan asyyliureajohdannaisen kanssa. Valmistettujen yhdisteiden sanotaan olevan arvokkaita lääkeaineina tai välituoteyhdisteitä.

GB-patenttijulkaisussa nro 2 016 108 kuvataan 35 4-asyyliaminopiperidyyli-indolyylijohdannaisia, joilla on 15 700 3 verenpainetta alentava ja psykotrooppinen vaikutus.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden psykotrooppista vaikutusta testattiin niiden kyvyllä ehkäistä p-klooriam-fetamiinin (pCA) aiheuttamaa yliaktiivisuutta ja/tai nii-5 den kyvyllä ehkäistä 5-hydroksitryptamiinin (5-HT) uudel-leentalteenotto aivolohkoissa.

Nyt on yllättäen havaittu, että pienen ryhmän yhdisteet, joissa ei erityisesti tule esille kumpikaan edellä mainituista määritelmistä ja joilla on edellä oleva 10 kaava II, jossa Ar on naftyyli tai kinolyyli ja R on kino-lyyli, ovat todella mahdollisia inhibiittoreita pCAsn aiheuttamaan oireyhtymään.

Tämä keksintö käsittää siis menetelmän yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 15 R2 /—\ R1__ I --CH?N ) NHCONHCO--[“ \N ^

20 X

(I) jossa =X- on =CH- tai =N-, R ja R1 vastaavat itsenäisesti vetyä, halogeenia tai alempaa alkoksia ja R2 on vety tai substituentti, joka on valittu seuraavista: halogeeni, 25 alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halo-alempi alkyyli. "Alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia.

Esimerkkejä ryhmälle R (ja R1) ovat vety, fluori, kloori ja metoksi. Esimerkkejä R2slle ovat vety, fluori, kloori, trifluorimetyyli, metyyli ja metoksi. Erityisesti 30 edullisilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on naft-2-yy1imetyy1i- tai kinol-4- tai -6-yylimetyyliryhmä sitoutuneena piperidiiniosaan, joista jokainen on valinnaisesti substituoitu, kuten edellä on kuvattu. Edullisimmilla yhdisteillä on 6-fluorinaft-2-yylimetyyli- tai substituoitu-35 maton kinol-6-yylimetyyliryhmä.

o 5 700 4

Edullisia yhdisteitä ovat myös sellaiset, joissa urean funktionaaliseen kohtaan on substituoitunut valinnaisesti, kuten tässä aikaisemmin on kuvattu, kinol-4- tai -6-oyyliryhmä. Edullisimmin urean funktionaaliseen kohtaan 5 on substituoitunut substituoitumaton kinol-6-oyyliryhmä.

Keksinnön edullisia yhdisteitä ovat N-[[[l-(2-naftalenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]amino]kar-bonyyli]-6-kinoliinikarboksamidi, (A) N-[ [ [ 1-(kinol-6-yylimetyyli) -4-piperidinyyli ] amino]karbon-10 yyli]-6-kinoliinikarboksamidi, (B) ja N— E[C1—(6-fluori-2-naftalenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-aminoJarbonyyli]-6-kinoliinikarboksamidi, (C)

Keksintöä edustavien yhdisteiden kykyä estää pCAsn aiheuttama oireyhtymä rotissa, testattiin tyyppimenetel-15 millä, jotka on kuvattu alla: P-klooriamfetamiinin fpCAi aiheuttaman toistuvan pakkoliikkeen estäminen

Kuudelle ryhmälle, joissa kussakin oli 6-8 urospuolista Sprague-Dawley-rottaa (300-400 g), annettiin lääket-20 tä (5 annostasoa), apuneuvolla tai sellaisenaan, suun kautta, minkä jälkeen, 90 minuuttia myöhemmin, annettiin pCA (10 mg/kg vatsakalvon sisäpuolelle). Sitten eläimet laitettiin yksittäisiin seurantakoppeihin ja 30 minuutin kuluttua pCA:n antamisesta, pCA:n aiheuttaman 5-HT-oireyh-25 tymän voimakkuus arvioitiin seuraavan arvostelusysteemin mukaisesti: takaraajan loitonnus pään nykiminen (kankuriliike) 0, 1, 2 tai 3 voimakkuuden mukaan 30 eturaajalla polkeminen) vapina 0 (ei esiinny) tai 1 (esiintyy)

Siten maksimiarvona kullekin eläimelle oli 10.

pCA:n aiheuttaman toistuvan pakkoliikkeen ehkäisy lasketaan kullekin annostasolle seuraavasti: \ 35 6 5 700 5 C-T 100 %

C

jossa C = seurantaryhmän kokonaisarvosana 30 minuuttia 5 pCAsn antamisen jälkeen, T = käsitellyn ryhmän ryhmäkokonaisarvosana 30 minuuttia pCA:n antamisen jälkeen.

Jokaiselle annokselle lasketaan prosentuaalinen teho.

10 Viiden erilaisen lääkkeen annostason koetulosten perusteella saadaan lasketuksi EDS0-arvo (eli annos, joka tarvitaan, jotta saavutettaisiin 50 %sn ehkäisy pCA:n aiheuttamalle toistuvalle pakkoliikkeelle).

Edellä mainitussa kokeessa yhdisteillä A ja B ja C

15 on vastavaikutusta pCAsn aiheuttamaan toistuvaan pakko liikkeeseen annoksesta riippuen ja saatiin seuraavat EDjo-arvot:

Kaavan I mukaiset yhdisteet ED50 (mg/kg) A 2,7 20 B 6,5 C 2,1

Koe suoritettiin käyttäen vapaita emäksiä, poikkeuksena yhdiste C, jota testattiin sen maleaattisuolana ja tulos korjattiin aktiivisen aineen määräksi.

25 Nämä arvot ovat merkittävästi parempia arvoja kuin : saadut arvot yhdisteille, jotka on tuotu esille GB-pate- nttijulkaisun nro 2 073 176B eritelmässä.

Yhdisteillä A, B ja C esiintyi 99 % oireyhtymän ehkäisy annostuksella 50 mg/kg.

30 Samassa kokeessa erään edullisimman GB-patentti jul kaisun nro 2 073 176B esille tuoman yhdisteen, 1-bentsoyy-li-3-[l-(naft-2-yylimetyyli)piperid-4-yyli]urean (panur-amiinin) ED50-arvo oli nimittäin 16,2 mg/kg (monohydro-kloridi, joka oli korjattu aktiivisen aineosan määräksi).

35 Annoksella 50 mg/kg tämän yhdisteen osoittama oireyhtymän ehkäisy oli noin 78 %.

6 8 57 00

Lisäksi esillä olevan keksinnön yhdisteiden havaittiin toimivan pitkään alentäessään pCA-oireyhtymän voimakkuutta. Kokeessa, jossa annettiin suun kautta yhdistettä C annostasolla 6 mg/kg ryhmälle, jossa oli kahdeksan uros-5 puolista Sprague-Dawley-rottaa, pCA:n aiheuttaman toistuvan pakkoliikkeen prosentuaalinen ehkäisy (arvioitu edellä olevan menetelmän mukaisesti) eri aikoina 5-HT-inhibiitto-rin antamisen jälkeen, oli seuraavanlainen:

Aika 5HT:n antamisesta pCA:n aiheuttaman toistuvan pakko-10 liikkeen ehkäisy prosentteina 2 noin 79 % 6 82,8 12 56,9 16 57,6 15 Vastaavassa kokeessa (jossa arviointi oli määritel ty) panuramiini tuotti annostasolla 15 mg/kg 65,1 % ehkäisyn kahden tunnin kuluttua ja 12,2 % ehkäisyn 16 tunnin kuluttua, mikä osoittaa paljon lyhyempää toiminnan kestoa. Pitkällä toiminnan kestolla on se etu, että annostelu on 20 harvempaa ja siten potilaan mukautuminen annostusohjeisiin yleensä paranee, erityisesti, jos annostus vähenee kertaan päivässä.

Yhdisteiden B ja C kykyä tehostaa 5-hydroksi-L-tryptofaanin aiheuttamaa käyttäytymisoireyhtymää rotissa . . 25 kokeiltiin myös. Koemenetelmä selostetaan alla (uudistet- * : tuna GB 2 073 179B:ssä kuvatusta).

5-hvdroksitrvptofäänin (5-HTP1 aiheuttaman käyttäytymisen tehostaminen

Ryhmälle, jossa oli 10 urospuolista Sprague-Dawley-30 rottaa (310-360 g), annettiin lääkettä suun kautta apuvälineellä tai sellaisenaan. 90 minuuttia myöhemmin annettiin 5-HTP:a (50 mg/kg ihon alle) ja eläimet laitettiin yksittäisiin seurantakoppeihin (perifeerinen dekarboksy-laatio estettiin antamalla 25 mg/kg karbidopaa vatsakalvon 35 sisäpuolelle 60 minuuttia ennen 5-HTP:a). Pään ravistukset 7 85700 laskettiin 30-45 minuutin aikana 5-HTP:n antamisen jälkeen ja 5-HT-oireyhtymän voimakkuus arvosteltiin välittömästi tämän jälkeen käyttäen edellä selostettua systeemiä pCA-menetelmälle. Oireyhtymän tehostaminen prosentteina las-5 kettiin seuraavasti:

Takaraajan loitonnus 0, 1, 2 tai 3 voimakkuuden mukaan pään nykiminen (kankuriliike) vapina 0 (ei esiinny) tai 1 (esiintyy) 10 eturaajalla polkeminen

Tehostaminen prosentteina laskettiin seuraavasti: koearvosana - seuranta-arvosana x 100 korkein mahdollinen arvosana -15 seuranta-arvosana Tässä kokeessa yhdisteiden B ja C EDS0-arvot olivat 7,3 mg/kg ja 2,4 mg/kg (jälkimmäinen on korjattu aktiivisen aineosan määräksi).

20 Nämä arvot ovat merkittävästi alhaisempia kuin ar vo, joka saatiin panuramiini x HCl-suolalle, jolla samassa kokeessa oli ED50-arvo 27,4 mg/kg (korjattu emäksen määräksi) .

In vitro -kokeet ovat osoittaneet, että kaavan I 25 mukaisilla yhdisteillä on myös selvää valikoivuutta estää 3H-5-HT:n talteenotto rotan aivosynaptosomeihin verrattuna noradrenaliinin talteenottoon. Koemenetelmään liittyi sy-naptosomaalisten preparaattien saaminen urospuolisilta Spraque-Dawley-rotista Greyn ja Whittaker'n [Grey ja Whit-30 taker, - J. Anat. 96 79 (1962)] menetelmän mukaisesti, jonka Wood ja Wyllie [Wood ja Wyllie, J. Neurochemistry, 37, 795 (1981)] ovat määrittäneet. Tasaeriä synaptosomaa-lisia preparaatteja inkuboitiin sitten noradrenaliinin (NA) tai 5-HT:n kanssa 37 °C lämpötilassa neljän minuutin 35 ajan. Merkityn substraatin aktiivinen synaptosomaalinen kerääntyminen mitattiin suodatuksella ja tuikelaskennalla.

8 b 5 700

Koeyhdisteen konsentraatioalueella tapahtuvan vaikutuksen avulla saatiin lasketuksi IC50-arvot ja valikoivuussuhteet. Yhdisteille B ja C ja panuramiinille saadut arvot on esitetty alla: 5 Yhdiste IC50 (μΜ) 5-HT:n talteenotto NA Valikoivuussuhde B 0,043 8,9 207 C 0,082 37,0 450 panuramiini 0,063 8,5 135 10 Esillä olevan keksinnön yhdisteet voidaan valmistaa millä tahansa GB-patenttijulkaisun 2 073 176B kuvatuilla sopivilla yleisillä menetelmillä. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa esitetään.

15 Erityisesti esillä olevan keksinnön yhdisteet voi daan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (III) ” •’OQ' jossa X, R ja R1 ovat edellä määritellyt ja W vastaa lähtevää ryhmää, kuten halogeenia (esimerkiksi kloori, bromi . . 25 tai jodi), orgaanista sulfonyylioksiradikaalia (esimerki ksi tosyylioksi, mesyylioksi) tai radikaalia, jolla on kaava -0S020R3, jossa R3 on R1 30 (eli sulfaatti), saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen 35 yhdisteen kanssa, 6 S 700 9 r\ ,^γν2 HN )—nhconhcoH- 5 N_/ (IV) jossa R2 on tässä edellä määritelty.

Tämä reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnä 10 ollessa, esimerkiksi alkalimetallikarbonaatin, kuten K2C03:n tai amiinin, kuten trietyyliamiinin tai di-isopro-pyylietyyliamiinin läsnä ollessa, muuten reaktio voidaan suorittaa myös kuumentamalla inertin liuottimen, esimerkiksi tolueenin, läsnäollessa.

15 Toinen menetelmä tämän keksinnön yhdisteiden val mistamiseksi käsittää reaktion, jossa yhdiste, jolla on kaava (V) /V. . CH^N V-NH- "'ΌΟ jossa X, R ja R1 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoi-25 maan kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa, ocn f F 1 <vi» jossa R2 on tässä edellä määritelty. Tämä reaktio suoritetaan vaivattomasti huoneen lämpötilassa ja inertissä 35 liuottimessa. Lähtöaine (V) voidaan valmistaa GB-patentti- 10 1:57 00 julkaisun eritelmässä nro 1 345 872 kuvatulla menetelmällä.

Edelleen menetelmä tämän keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi käsittää reaktion, jossa lähtöaine V saate-5 taan reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa, r^Y^f2 H NCONH--Π ΙΟ (VII) jossa Rz on edellä määritetty.

Tämä reaktio suoritetaan vaivattomasti sopivan inertin liuottimen läsnä ollessa, esimerkiksi tolueenin, 15 pyridiinin, ksyleenin, klooribentseenin, dimetyyliformami-din tai dioksaanin läsnä ollessa; pyridiinin ollessa edullinen. Reaktio suoritetaan edullisesti kuumentamalla palautus jäähdytyksellä, kunnes reagoiminen on päättynyt.

Edelleen eräs lisämenetelmä valmistaa tämän keksin-20 nön yhdisteitä käsittää yhdisteen, jolla on kaava VIII

r ΛΛ I

V-nhcnh2

25 H1-- | VIII

jossa R, R1 ja X ovat edellä määritellyt, asyloimisen asy-loivan aineen kanssa, joka sisältää ryhmän 30 : : 35 u 85700

Esimerkit ovat kinoliinikarboksyylihapon, kuten happoanhydridin, seosanhydridin, happohalidin tai kuten peptidikemiassa käytetyn aktivoidun esterin, reaktiivisia johdannaisia. Muut asylointimenetelmät ovat hyvin alalla 5 tunnettuja, kuten sellaiset, joissa käytetään yhdistettyjä reagensseja, kuten karbodi-imidejä, esimerkiksi disyklo-heksyylikarbodi-imidi.

Tämän keksinnön yhdiste voidaan myös valmistaa pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava (IX) 10 ^Λ_ * * r^V^R2 R t II T 2\_// I H ^

15 X N

(IX) tai © f~\ \ \ 20 1 >ΗΪ NHi-p-j- g'-/ (X) jossa B vastaa anionia, esimerkiksi halidi-ionia. Esimer- 25 kikei katalyyttisellä hydrauksella, esimerkiksi Raney-nik-kelin tai platinakatalyytin läsnäollessa, saadaan keksinnön yhdisteet. Pelkistys voidaan saada aikaan myös menetelmällä, joka on kuvattu GB-patenttijulkaisun nro 1 542 137 eritelmässä. Tällaisessa pelkistysmenetelmässä käyte- 30 tään alkalimetalliboorihydridiä sekundaarisessa alkanolis-sa, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, esimerkiksi isopropanolia. Pelkistämällä vaihtoehtoisesti kaavan (X) mukainen yhdiste, käyttäen alkalimetalliboorihydridiä metanolissa, saadaan dehydropiperidiiniyhdiste, jolla on kaava (IX).

35 Jokaisessa edellä mainitussa menetelmässä tämän 15 700 12 keksinnön yhdisteet voidaan erottaa vapaaseen emäsmuotoon tai suoloina, esimerkiksi happoadditiosuolana. Piperidii-nirenkaassa olevan tertiaarisen typen muuttaminen neliar-voiseksi voidaan laskea mukaan valinnaisena jälkivaiheena, 5 esimerkiksi käyttäen alkyyli- tai aryyli-alempia alkyyli-halideja, esimerkiksi metyylijodidia, bentsyylikloridia.

Hapon lisäyksellä saatuihin suoloihin kuuluvat suolat, joissa on farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja, kuten suola-, rikki-, typpi-, vetybromi-, jodivety-, etik-10 ka-, sitruuna-, viini-, fosfori-, fumaari-, maloni-, muu-rahais- ja maleiinihappolisäyssuolat.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä:

Esimerkki 1 N-[ [ [l-(2-naftalenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]ami-15 no]karbonyyli]-6-kinoliinikarboksamidi

Suspensiota, jossa oli 4-amino-l-(2-naftalenyylime-tyyli)piperidiiniä (1,4 g, 5,83 mmol) ja N-aminokarbonyy-li-6-kinoliinikarboksamidia (1,08 g, 5,02 mmol) pyridii-nissä (7 cm3), kuumennettiin palautus jäähdytyksellä seitse-20 män tuntia. Seos jätettiin huoneen lämpötilaan yön ajaksi, sitten lisättiin vielä 4-amino-l-(2-naftalenyylimetyyli)-piperidiiniä (0,3 g, 1,4 mmol) ja lämmitystä palautusjäähdytyksellä jatkettiin viisi tuntia. Liukenematon kiinteä aine suodatettiin pois kuumasta seoksesta ja suodos lai-25 mennettiin vedellä (8 cm3) ja suodatettiin uudelleen. Suo dos laimennettiin edelleen vedellä ja jäähdytettiin jäissä. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin (0,46 g), sitten se kiteytettiin etanolilla (50 cm3), jolloin saatiin 0,30 g otsikon tuotetta, sp. 211 - 213 °C.

30 Analyysi

Saatu: C 73,79 H 6,07 N 12,64 C27H26N402 vastaa C 73,95 H 5,98 N 12,78 13 £5700

Esimerkki 2 N-[ [ [ l-(kinol-6-yylimetyyli)-4-piperidinyyli]amino ]karbonyyli ]-6-kinoliinikarboksamidi

Suspensiota, jossa oli 4-amino-l-(6-kinolinyylime-5 tyyli)piperidiiniä (1,0 g, 4,15 mmol) ja N-aminokarbonyy-li-6-kinoliinikarboksamidia (0,7 g, 3,26 mmol) pyridiinis-sä (6 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyksellä nopeasti kuusi tuntia. Lisättiin enemmän 4-amino-l-(6-kinolinyyli-metyyli)piperidiiniä (0,2 g, 0,83 mmol) ja kuumennusta pa-10 lautusjäähdytyksellä jatkettiin vielä kuusi tuntia. Seosta jäähdytettiin hiukan ja se laimennettiin etyyliasetaatilla (10 ml) ja jäähdytettiin sitten jäissä. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen, pestiin hyvin etyyliasetaatilla ja kuivattiin (0,97 g).

15 Tuote jauhettiin kuivaksi kiehuvassa etyyliasetaa tissa puolen tunnin aikana ja otettiin talteen kuumasta seoksesta, jolloin saatiin otsikon tuotetta 0,85 g, sp. 202 - 204 °C.

Analyysi 20 Saatu: C 70,05 H 5,93 N 15,59 C26H25N5°2 * ** H2° vastaa c 70,33 H 5,79 N 15,77 Otsikon yhdisteen, maleaatti x lMHjO-suolan sp. oli 190 - 191 °C.

Esimerkki 3 Y : 25 N-[ [ [ 1-(6-fluori-2-naftalenyylimetyyli)-4-piperidi- nyyli]amino]karbonyyli]-6-kinoliinikarboksamidi N-[[[4piperidinyyli)amino]karbonyyliJ-6-kinoliini-karboksamidia (1,49 g, 5 mmol) jauhettiin huhmareessa ja suspendoitiin kuivassa DMFtssa (15 ml), sitten lisättiin 30 di-isopropyylietyyliamiinia (0,65 g, 5,04 mmol). Tähän sekoitettuun seokseen lisättiin liuos, jossa oli 2-bromime-. . tyyli-6-fluorinaftaleenia (1,32 g, 5,02 mmol) kuivassa DMFrssa (5 ml) tunnin aikana. Kun seosta oli sekoitettu vielä tunnin ajan, lisättiin edelleen liuosta, jossa oli 35 2-bromimetyyli-6-fluorina£taleenia (0,1 g, 0,38 mmol) kui- 14 65/00 vassa DMF:ssa (2 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, sitten seos laimennettiin vedellä (40 ml), jolloin saostui kiinteää ainetta, joka otettiin talteen, pestiin hyvin vedellä ja imettiin kuivaksi sintterillä.

5 Tämä pestiin hyvin dietyylieetterillä, liuotettiin kloroformiin ja liuos kuivattiin HgSO^llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteää ainetta (2,38 g).

Tuote suspendoitiin kiehuvassa etanolissa (35 ml) ja lisättiin maleiinihappoa (0,64 g, 5,52 mmol). Seosta 10 sekoitettiin samanaikaisesti kun se jäähtyi huoneen lämpötilaan kolmen tunnin ajan ja otsikon tuote maleaattisuola-na otettiin talteen ja kuivattiin (1,81 g), sp. 200 -201 °C (pehmenee).

Analyysi 15 Saatu: C 65,02 H 5,26 N 9,86 C27H25FN402.C4H404 vastaa C 65,03 H 5,10 N 9,78 Esimerkki 4 N— [ f f 1— (6-f luori-2-naftalenyylimetyyli)-4-piperidi-nyyli]amino]karbonyyli]-6-kinoliinikarboksamidi 20 Liuos, jossa on 6-isokinolinoyyli-isosyanaattia (4,16 g, 5 % ylimäärin) CHzClz:ssa (20 ml), lisätään ti-poittain sekoitettuun liuokseen, jossa on 4-amino-l-[(6-£luori-2-naftalenyyli)metyyli]piperidiiniä (5,2 g, 20 mmol) CHzClz:ssa (100 ml), joka on suojattu ympäristön kos-25 teudelta. Kun lisäys on saatu suoritettua, reaktiota sekoitetaan vielä tunnin ajan, sitten se haihdutetaan. Jään-; nös kiteytetään etanolilla, jolloin saadaan otsikon tuote tta. sp. 200 - 201 °C (pehmenee, maleaattisuola).

Esimerkki 5 30 N-[ [ [l-(6-fluori-2-naftalenyylimetyyli)-4-piperidi- nyyli]amino Jkarbonyyli]-6-kinoliinikarboksamidi

Seosta, jossa on 6-kinolinoyylikloridia (4,77 g, 22 mmol), N-[[(6-fluori-2-naftalenyyli)metyyli]-4-piperi-dinyyli]ureaa (6,02 g, 20 mmol), kuivaa pyridiiniä (2,5 35 ml) ja 1,2-dikloorietaania (30 ml), sekoitetaan palautus-

15 ^ / Ci O

jäähdytyksellä 18 tuntia. Sitten liuos jäähdytetään, pestään natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etanolilla, jolloin saadaan otsikon tuotetta, sp. 200 - 201 °C (pehmenee, maleaatti-5 suola).

Esimerkki 6 N-[ [ [l-(6-fluori-2-naftalenyylimetyyli)-4-piperidi-nyyli]amino]karbonyyli]-6-kinoliinikarboksamidi 2-bromimetyyli-6-fluorinaftaleenia (12 g, 50 mmol) 10 lisätään yhtenä annoksena liuokseen, jossa on N-[[[4-pyri-dyyli]amino]karbonyyli]-6-kinoliinikarboksamidia (14,9 g, 50 mmol) dimetyyliformamidissa (50 ml). Seosta sekoitetaan kaksi tuntia, sitten se laimennetaan vedellä (100 ml), jolloin saostuu N-[ [ [l-[ (6-fluori-2-naftalenyyli)metyyli]-15 4-pyridiniumamino Jkarbonyyli]-6-kinoliinikarboksamidibro- midia.

Edellä oleva tuote suspendoidaan isopropanolissa (100 ml), lisätään natriumboorihydridiä (6 g, 180 mmol) ja seosta sekoitetaan palautusjäähdytyksellä 16 tuntia. Liuo-20 tin haihdutetaan ja jäännös jauhetaan kuivaksi vedellä.

Saostunut tuote otetaan talteen ja kiteytetään etanolilla, jolloin saadaan otsikon tuotetta, sp. 200 - 201 °C (pehmenee, maleaattisuola).

Claims (5)

1. 5 W jossa R2 on edellä määritelty; (b) yhdiste, jolla on kaava (V)
2. 10 R ' (V) 15 jossa X, R ja R1 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VI) tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VII), h2nconhc4-—Χ—Ί (VII) 30 jossa R2 on edellä määritelty, tai (c) asyloidaan yhdiste, jolla on kaava (VIII),
3. 35 R — CH2N^ NHCONH2 (Vili) ^ 6 70 0 jossa R on edellä määritelty, asyloivalla aineella, jossa on ryhmä 2
4. 5 -CO -J tai (d) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (IX) 10 H \ I -+-CH2N V- NHCNHC—j-1- \n ^ 15 (IX) tai R 20 *'q/~\ f i?^^XR2 L Ί 2 \ / NHC NHC--fr" x N^i E0 jossa B vastaa anionia ja X, R, R1 ja R2 ovat edellä määri-25 tellyt, tai (e) muutetaan emäksinen yhdiste, jolla on kaava I, happoadditiosuolaksi tai kvaternaariseksi ammoniumsuoläksi; tai (f) muutetaan kaavan I mukaisen yhdisteen happoad-30 ditiosuola vapaaksi emäsmuodoksi. 8 5 7 00 Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar förening med formeln I r-\ r2 10 (I) eller dess sait, där -X- är -CH- eller =N-, R och R1 är oberoende av varandra väte, halogen eller lägre alkoxi och 15 R2 är väte eller en substituent, som valts bland följande: halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller halo-lägre alkyl, kännetecknat därav, att (a) en förening med formeln (III) 20 R1-- I --CH,W (III) där X, R och R1 är som ovan definierats och W motsvarar en 25 avgäende grupp eller en radikal med formeln 0S020R3 där R3 är -CH2-- | --R1 30 bringas att reagera med en förening med formeln (IV) /-\ R2 HN /—NHCONHCO—f— f- I iIV) Ct 700 där R2 är som ovan definierats; (b) en förening med formeln (V) R ........ 5 Ν"2 ,VI där X, R och R1 är som ovan definierats, bringas att reage-10 ra med en förening med formeln (VI) ? OCNC--U— (VI) 15 eller med en förening med formeln (VII) 20 n i^NCONHC-j-H I (vii) där R2 är som ovan definierats, eller 25 (c) en förening med formeln (VIII) k R—U || l— CH,N V-NHCONH2 (VIII) 30 \A/ 2\_/ där R är som ovan definierats, acyleras med ett acyle-ringsmedel innehällande gruppen . .: 35 6 5/00 α 2 eller (d) en förening med formeln (IX) (IX) 15 eller R1 ° »
5. 20. I J CH2 \ /- nhc nhc--h— w/ UsAY £> där B är en anjon och X, R, R1 och R2 är som ovan definie-rats, reduceras, eller 25 (e) en baelsk förening med formeln I omvandlas tili ett syraadditionssalt eller ett kvatemärt ammoniumsalt; eller (f) ett syraadditionssalt med formeln I omvandlas tili fri basform.