FI73214B - Foerfarande foer framstaellning av nya ergolinderivat och deras farmaceutiskt acceptabla salter. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya ergolinderivat och deras farmaceutiskt acceptabla salter. Download PDF

Info

Publication number
FI73214B
FI73214B FI823727A FI823727A FI73214B FI 73214 B FI73214 B FI 73214B FI 823727 A FI823727 A FI 823727A FI 823727 A FI823727 A FI 823727A FI 73214 B FI73214 B FI 73214B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
group
ergoline
benzoyl
yield
Prior art date
Application number
FI823727A
Other languages
English (en)
Other versions
FI823727A0 (fi
FI73214C (fi
FI823727L (fi
Inventor
Patricia Salvati
Luigi Bernardi
Aldemio Temperilli
Daniela Ruggieri
Giuliana Arcari
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of FI823727A0 publication Critical patent/FI823727A0/fi
Publication of FI823727L publication Critical patent/FI823727L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI73214B publication Critical patent/FI73214B/fi
Publication of FI73214C publication Critical patent/FI73214C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

7321 4
MENETELMÄ UUSIEN ERGOL11 NIJOHDANNAISTEN JA NIIDEN FARMASEUTTISESTI HYVÄKSYTTÄVIEN SUOLOJEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV NYA ERGOLINDERIVAT OCH DERAS FARMACEU-TISKT ACCEPTABLA SALTER
Tämä keksintö koskee menetelmää sellaisten uusien ergoliini-johdannaisten valmistamiseksi, joita voidaan käyttää farmaseuttisissa valmisteissa.
Keksintö koskee erityisesti menetelmää yleisen kaavan (I) mukaisten ergoliini johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
X
(CM -NH-C-NH-A-B
A'
R3V
1 (i), ' 4 R1 - N -^- R2 : jossa kaavassa R^ on vety tai metyyli; R^ on vety, halogeeni tai metyyli; R^ on vety tai metoksi; on alempi alkyyli- tai allyy1iryhmä; X on happi, rikki tai iminoryhmä; A on karbonyyli- tai su1 fonyy1iryhmä ; B on alempi ai kyy 1iryhmä, fenyyliryhmä, jossa on mahdollisesti substituenttina alempi : alkyyliryhmä, tai pyridyy1iryhmä, jossa on mahdollisesti substituenttina halogeeni; ja n on 0, l tai 2.
Kaavan (1} määritelmässä tarkoittaa "halogeeni” erityisesti klooria tai bromia, mutta se voi tarkoittaa myös fluoria.
7321 4
Termi "alempi alkyyli" tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, erityisesti metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyy1iä, butyyliä, tert.-butyyliä ja isobutyyliä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle, jolla voidaan valmistaa yleisen kaavan (I) mukaisia ergo 1iinijohdannaisia , on tunnusmerkillistä se, että yleisen kaavan (II) mukainen ergo-1i iniam i ini (CH-) NH-. 2. n λ r3 -R4 < 11 >
ylJ H
R1-N“-R2 saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen isosya-;·. naatin, i so t iosy anaa t i n tai i soiminosyanaat in kanssa ' X = C = N- A- B (III) • · * joissa R ^ , R 2. R ^, R 4 . X, A, B ja n ovat edellä määritelty- " jä. Kondensoimisreaktio on edullista suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonitriilissä, dioksaanissa tai tolu-eenissa, huoneenlämpötilassa tai liuottimen kiehumispisteessä 0,5-5 tunnissa. Reaktion loputtua voidaan epäpuhdas tuote puhdistaa kiteyttämällä tai kromatografisesti.
Menetelmässä käytetyt kaavan (II) mukaiset e rgo 1 i i n i am i in i t ovat ennestään tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmis-'·" ‘ taa vastaavista 8-karbamoyyli-(alkyyli)-ergoliineista 1 i - '... tium- ja alumiinihydridillä pelkistämällä, kuten US-patent- ti j ulkaisussa No. 3 238 211 on selostettu.
7321 4
Ennestään tunnetaan eräitä keksinnön mukaisesti valmistettavia ergo1iinijohdannais ia muistuttavia yhdisteitä. DK-pa-tenttijulkaisussa 101 982, FR-patenttijulkaisussa 1 298 661 ja US-patenttijulkaisussa 3 717 640 on esitetty lysergi- tai dihydrolysergihapon tioureajohdannaisia, jotka vaikuttavat inhiboivasti mahahapon eritykseen tai serotoniiniin. Kyseiset yhdisteet poikkeavat täten vaikutukseltaan keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä, joilla on verenpainetta alentava vaikutus, kuten jäljempänä lähemmin selvitetään. Mainitussa US-patenttijuikaisussa 3 717 640 jopa esitetään, etteivät ureajohdannaiset vaikuta järjestelmässä vallitsevaan paineeseen ("inactive on the systemic pressure", vrt. palsta 2, rivit 15-18).
T. Fehr'in et ai artikkelista lehdessä Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther., voi. 9 (1974) No. 6, s. 597-601 tunnetaan edelleen yhdiste (yhdiste No. 29 taulukossa 2 sivulla 599), joka tulee lähelle keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä siinä, että sen rakennekaavan ylin rengas on täysin tyydytetty ja että ko. renkaaseen substituenttina liittyvän ketjun päässä olevaan typpiatomiin liittyy vetyatomi. Kuitenkin artikkelista ilmenee (taulukko 3 sivulla 600), ettei mainitulla, esillä olevan keksinnön mukaisia ergoliinijohdannai-siä läheisimmin vastaavalla yhdisteellä ole verenpainetta alentavaa vaikutusta. Muut mainitusta julkaisusta ilmenevät yhdisteet ovat kauempana keksinnöstä, sillä joko niiden rakennekaavan mainittu rengas on tyydyttämätön (yhdisteet No.
9-28) tai niiden mainitun substituenttiketjun päässä oleva typpiatomi on di substituoitu (yhdisteet No. 30-39).
Keksinnön mukaisesti valmistettavissa olevilla ergoliinijoh-dannaisilla ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on kohtalaisen ja hyvän välillä oleva antihyper töninen vaikutus ja ne vaikuttavat myös maha-suoli järjestelmään. Erityisesti on näillä yhdisteillä haavanmuodostus ta ja eritystä hillitsevä vaikutus ja käytännöllisesti katsoen olema- 7321 4 ton antikolierginen vaikutus ja tästä syystä niitä voidaan käyttää esim. peptisten, kuten pohjukaissuolen, mahan ja eksofagaalisten haavojen muodostumisen ehkäisemisessä ja hoidossa ja mahahappoerityksen inhiboinnissa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden myrkkyvaikutuksetto-mat, farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuo1at voidaan antaa joko parenteraa1iseksi tai oraalisesti. On edullista sekoittaa tehokas määrä johdannaisia farmaseuttisen kantimen kanssa.
Tässä yhteydessä käytetyllä termillä "tehokas määrä" tarkoitetaan sellaista ainemäärää, joka antaa halutun vaikutuksen ilman epäedullisia sivuvaikutuksia.
Farmaseuttiset kantaja-aineet, joita tavallisesti käytetään näiden yhdisteiden kanssa, voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä ja ne voidaan yleensä valita tavanomaisten kyseisen antotavan yhteydessä käytettyjen joukosta.
Niinpä kiinteiksi kantaja-aineiksi sopivat esim. laktoosi, sakkaroosi, gelatiini, agar tms. ja nestemäisiksi kanta-ai-* ; neiksi sopivat esim. vesi, siirappi, maapähkinäöljy, oliivi- .1 ‘ öljy tms.
5 73214 sointia. Kokeessa käytettiin kuutta koiraspuolista Sprague-Dawley-rottaa (100-120 g), joita oli pidetty paastolla 24 tuntia, ja immobi1isoinnissa käytettiin suorakulmaista, joustavaa, pienireikäistä lankaverkkoa, rotat surmattiin 4 tunnin kuluttua, mahat poistettiin ja niihin ilmestyneet vammat laskettiin 1eikemikroskoopi11a.
Keksinnön mukaisesti saatavissa olevilla yhdisteillä on myös mahanesteen erittymistä hillitsevä vaikutus, sillä ne osoittautuivat aktiivisiksi mahanesteenerittymise n hi 11itsijöiksi rotille pöhjukaissuo1ensisäisesti annettaessa H. Shay et ai : n menetelmässä (Gas troenter . 1945, _4_3 , 5). Tämän mene telmän mukaisesti annettiin kokeiltavia yhdisteitä intraduo-denaalisina ruiskeina sidonnan kanssa samanaikaisesti. Jokaisessa ryhmässä oli 6 koirapuo1is ta Sprague-Dawley-rottaa (110-130 g). 24 tuntia ennen kokeen alkamista lopetettiin ruoan antaminen rotille, mutta vettä pidettiin tarjolla riittävä määrä. Toimenpidepäivänä sidottiin mahaportti kevyessä anestesiassa. 4 tunnin kuluttua sitomisesta rotat surmattiin. Mahaerite kerättiin talteen, sentrifugoitiin 10 minuuttia nopeudella 3500 1/min ja tilavuus ilman sedimenttiä määritettiin. Mahanesteen sisältämä vapaa suolahappo määritettiin titraamalla 0,Q1N natriumhydroksidilla pH-ar-voon 7.
Taulukossa I on esitetty keksinnön mukaisesti saatavissa olevien yhdisteiden haavanmuodostus ta hillitsevän vaikutuksen (suun kautta annettuna) ja mahanesteen erittymistä hillitsevän vaikutuksen (intraduodenaalinen antotapa) ED_ -ar- 50 vot rotille saatuina.
6 7321 4
TAULUKKO I
Haavanmuodos- Mahanesteen tusta hillitse- erittymistä hil-Yhdiste vä vaikutus litsevä vaikutus ED , mg/kg p.o. ED^,mg/kg i.d.
6-metyyli-8B-(3-bentsoyy- 1itioureidometyy1i)-ergo- 0,7 1,4 liini, esim. 2 6-metyyli-8B-(3-bentsoyy- 1itioureidometyy1i)-10B- 4,2 2,5 ergoliini, esim. 1 6-metyyli-8B-(3-bentsoyy- 1iureidometyy1i)-ergo 1ii- 7 1 ni , esim . 10____
Koska useilla mahahaavalääkkeillä on huomattava, muttei toi-* : vottu antikolinerginen vaikutus, kuten esim. antropiini11a, .. ’ tutkittiin keksinnön mukaiset yhdisteet myös hiirille okso- *. tremoriinilla indusoitua syndroomaa antagonisoivan vaikutuk- sensa suhteen menetelmällä G.P. Leszkovsky ja L. Tardos, ’* * Europ. J. Pharmc . 1971, 1J5, 310.
Tässä menetelmässä käytettiin jokaisessa ryhmässä viittä koiraspuolista hiirtä, joiden paino oli 20-25 g. Saadut tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti saatavissa ole-: villa yhdisteillä ei ole lainkaan antikolinergista vaikutus- ta annoksen ollessa korkeintaan 100 mg/kg p.o.
’·' ’ Antihypertonisen vaikutuksen arviointi *“·*· Systolinen verenpaine mitattiin epäsuorasti ryhmistä, joissa 7 7321 4 oli neljä 8-10 viikon ikäistä spontaanisti hypertonista rottaa (SHR, Kyoto), jotka oli toimittanut Charles Rivers Italiasta .
Eläimiä pidettiin 10-15 minuuttia 36°C:ssa, jotta valtimo-paineen rekisteröinti olisi mahdollinen, ja sitten mitattiin systolinen verenpaine ja sydämenlyönti tiheys epäsuoralla hännänlyöntimene telmäl1ä ( Schwanz-schlag-methode) käyttämällä W+W, BP-rekisteröintilaitetta (malli 8005).
Yhdisteet annettiin suun kautta 5-prosenttiseen arabikumi-liuokseen suspendoituina kerran päivässä neljänä perättäisenä päivänä ja mittaukset suoritettiin ennen käsittelyä ja 1 tunnin ja 5 tunnin kulutta käsittelystä sekä ensimmäisenä että neljäntenä käsittelypäivänä.
Vertailue 1äimi11e annettiin vain kantaja-ainetta (0,2 ml/100 g ruumiinpainoa). Standardi vertailuaineina käytettiin hydralatsiinia (1-5 mg/kg p.o.) ja OC-metyy1idopaa (30-100 mg/kg p.o.).
Lääkkeiden aikaansaamat systolisen verenpaineen ja sydämen lyönti tiheyden muutokset laskettiin eroina ennen käsittelyä saatujen arvojen suhteen.
Taulukko II
Vaikutus SH-rottien systoliseen verenpaineeseen (S.B.P.). Keskimääräiset erot ennen käsittelyä saatuihin arvoihin (mm Hg) verrattuna on annettu (4 rottaa per ryhmä).
θ 7321 4
TAULUKKO II
Systolisen verenpaineen muutokset _(Amn Hg) _
Yhdiste Annos 1. päivä 4. päivä mg/kg lh 5h lh 5h p.o. lääkkeen antami- lääkkeen antami- _ __________ sen jälkeen__sen jälkeen_ 6-metyyli-88-(3-asetyyliureido- metyyli)-ergo- 5 -22 -36 -16 -40 liini, esim. 3 6-metyyli-8fl-(3-ase tyy1iureido- metyyli)-ergo- 5 -25 -17 -57 -56 liini, esim. 9 6-metyyli-8c*( 3-: *'· asetyyliureido- - metyyli )-ergo- 5 -28 -60 -45 -36 liini , esim. 26
Hydralats i ini 1 - 5 -15 - 5 0 „·. : 5 -40 -20 -20 - 7 &c-metyy 1 i-dopa 30 -10 -20 -10 0 _ 100 -10_-25 -20_-25
' Taulukko III
Vaikutus SH-rottien sydämen lyöntitiheyteen (HR). Keskimääräiset erot ennen käsittelyä saatuihin arvoihin (lyönti/min) verrattuna on annettu (4 rottaa per ryhmä).
9 7321 4
TAULUKKO III
Sydämen lyönti tiheyden muutokset ( lyöntiä minuutissa)_
Yhdiste Annos 1. päivä 4. päivä mg/kg lh 5h lh 5h p.o. lääkkeen antami- lääkkeen antami- _'___sen jälkeen__sen jälkeen_ 6-metyyli-8fl-(3-asetyyliureido- metyyli)-ergo- 5 -10 -20 -15 -21 liini, esim. 3 6-metyyli-88-(3-asetyyliureido- metyyli)-ergo- 5 +10 -15 -17 -22 liini, esim. 9 6-metyyli-8 ( 3-asetyyliureido- metyy1i)-ergo- 5 +5 +8 +9 +10 liini, esim. 26
Hydralatsiini 1 +30 +35 +25 +15 5 +40 +45 +18 +15 (y-metyyli-dopa 30 +35 +40 +45 +30 __100__+70_+40 +50_+10
Taulukossa II esitettyjen tulosten mukaan indusoivat keksinnön mukaiset yhdisteet pysyvän verenpaineen alenemisen spontaanisti hypertonisille rotille.
Tämä verenpaineen aleneminen ei esiinny vain ensimmäisenä käsittelypäivänä vaan myös neljäntenä, mikä osoittaa, ettei vastustuskykyä kehity. Verrattaessa hydralatsiiniin ja pC.-metyyli-dopaan osoittavat uudet yhdisteet 5 mg/kg annoksena voimakkaampaa hypertonista vaikutusta varsinkin neljäntenä päivänä.
10 7321 4
Kun tarkastellaan vaikutuksia sydämen lyöntitiheyteen (HB), voidaan havaita (taulukko III), että uudet yhdisteet eivät kohota sydämen lyönti tiheyttä kuten hydralatsiini ja -metyy1i-dopa, vaan päin vastoin indusoivat melko lailla sydämen harvalyöntisyyttä.
Keksintöä valaistaan, muttei rajoiteta seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 : 6-metyyl i-8b£-( 3-bentsoyyli-tioureidometyyli ) -10B-ergol i ini ( R =R =R =H, R =CH_, X = S , A = C0, B=C , n = l) 1,05 ml bentsoyy1i-isotiosyanaattia lisättiin suspensioon, jossa oli 2g 8öt-aminome tyy 1 i-6-metyyli-10B-ergoliinia 22 m 1 : s s a asetonitriiliä, 80°C:ssa ravistellen. Liuosta palautus j äähdy te tt i in 30 minuuttia ja sen jälkeen se haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kun jäännös kromatografoitiin silikageelin avulla (eluointiaineena kloroformi, jossa oli 2 % metanolia), saatiin 2,2 g otsikon yhdistettä, sulamispiste 153-155°C, kun oli kiteytetty dietyy1ieetteris ta.
Esimerkki 2: 6-metyyli-8B-(3-bentsoyyli-tioureidometyyli)-er-goliini (R =R =R =H, R =CH_, X=S, A=C0, B=C.H_, n=l) ± c. o 4 o b 5 .·. ; Toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytetiin 8B-amino- metyyli-6-metyy 1 iergoliinia 8&c.-am inome tyy 1 i - 10B-e rgo 1 i ini n -- . tilalla; otsikon yhdiste, sp. 236-237°C, saatiin 70 % saan- nolla.
Esimerkki 3: 6-metyyli-8fl-( 3-ase tyy 1 i-t ioure i dome tyy 1 i )-ergo-1i ini (R1 = R2 = R3 = H, R4 = B = CH3> X = S, A = C0, n = l)
Toimittiin esimerkin 2 mukaipesti, mutta asetyyli-isotiosya-; : naattia käytettiin bentsoyyli-isotiosyanaatin tilalla ja :V; tolueenia käytettiin asetonitriilin tilalla; otsikon yhdis- te, sp. 209-210°C, saatiin 55 % saannolla.
11 7321 4
Esimerkki 4: 6-metyyli-8B-(3-propionyyli)-tioureidometyyli)-ergoliini (R^R^R^H, R4 = CH3> X = S, A = CO, B=C Hg, n = l)
Toimittiin esimerkin 2 mukaisesti, mutta propionyy1i-isotio-syanaattia käytettiin bentsoyyli-isotiosyanaatin tilalla ja dioksaania asetoni trii1 in tilalla; otsikon yhdiste, sp. 225-226°C; saatiin 58 % saannolla.
Esimerkki 5 : 6-m e tyy 1 i - 8c* - ( 3-bentsoyyli-tioureidometyyli ) - er- goliini (R =R =R„=H, R.=CH„, X = S, A=CO, B=C_H_, n=l) 12 3 43 Ob
Toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta 8ol-aminometyyli-6-metyyliergoliinia käytettiin 8ot-am i nome tyy 1 i-6-me tyy 1 i - 1OB-ergoliinin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 155-156°C, saatiin 65 % saannolla.
Esimerkki 6: 6-metyy1i-8B-(3-bentsoyy1i-tioureido)-ergOliini (R1=R2=R3=H, R4=CH3, X = S, A = CO, B=C6H5, n=0)
Toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta 8B-amino-6-metyy1i-ergoliinia käytettiin 8öt-am i nome tyy 1 i-6-me tyy 1 i -1 OB-ergo 1 i i -nin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 224-225°C, saatiin 70 % saannolla.
: Esimerkki 7 : 6-me tyy 1 i-8&1- ( 3-bentsoyy 1 i-ur e i dome tyy 1 i )- 10B- ergoliini (R,=R =R =H, R =CH , X=0, A=C0, B=C H , n=l)
1 ti o 4 o b D
Toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta bentsoyy1i-isosya-naattia käytettiin bentsoyyli-isotiosyanaatin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 142-144°C, saatiin 64 % saannolla.
Esimerkki 8: 6-metyyli-88-(3-bentsoyyli-ureidometyyli)-ergo- liini (R =R =R =H, R=CH , X=C0, A=C0, B=C H , n=l) 1 2 3 4 3 b b
Toimittiin esimerkin 2 mukaisesti, mutta bentsoyyli-isosya-naattia käytettiin bentsoyyli-isotiosyanaatin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 180-1814°C, saatiin 73 % saannolla.
12 7321 4
Esimerkki 9: 6-metyyli-8B-(3-asetyy1iureidometyy1i)-ergoliini (R =R = R = H, R =B=CH , X=0, A = CO, n=l) i C O Ί
Toimittiin esimerkin 2 mukaisesti, mutta asetyyli-isosya-naattia käytettiin bentsoyyli-isotiosyanaatin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 256-257°C, saatiin 65 % saannolla.
Esimerkki 10 : 6-metyyl i-8o£- (3-bentsoyyli-ureidometyyli)-ergo- liini (R =R =R =H, R =CH_, X=0, A = C0, B=CcH_, n=l) 1 2 3 4 3 b b
Toimittiin esimerkin 5 mukaisesti, mutta bentsoyyli-isosya-naattia käytettiin bentsoyyli-isotiosyanaatin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 190-191°C, saatiin 70 % saannolla.
Esimerkki 11: 6-metyyli-8B-(3-bentsoyy1iureido)-ergoliini (R =R =R =H, R =CH , X=0, A=C0, B=C H , n=0) 1 2 3 4 3 b b
Toimittiin esimerkin 6 mukaisesti, mutta bentsoyy1i-isosya-naattia käytettiin bentsoyyli-isotiosyanaatin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 239-241°C, saatiin 74 % saannolla.
Esimerkki 12: 6-metyyli-8B-(3-ase tyy1i ure ido)-ergoliini (R1=R2=R3:=h. R4 = B = CH3, X = 0, A = C0, n = 0) ; Toimittiin esimerkin 6 mukaisesti, mutta käytettiin asetyy- li-isosyanaattia bentsoyyli-isotiosyanaatin tilalla; otsikon !. . yhdiste, sp. 237-239°C, saatiin 54 % saannolla.
'· Esimerkki 13: 6-metyyl i-8B-( 3-bentsoyyl i-tioure idoetyyl i ) -er- goliini (R, =R =R =H, R =CH_, X = S, A = C0, B = C H , n = 2) ± td ό 4 J o b
Toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta 8B-aminoetyy1i-6-metyy 1 iergol i inia käytettiin 8öt^tminometyyli-6-metyyli-10B-ergoliinin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 205-207°C, saatiin 85 % saannolla.
13 7321 4
Esimerkki 14: 6-metyy1i-8B-(3-asetyyli-tioureidometyyli) - er-goliini (R^R^R^H, R4=B=CH3, X = S, A = CO, n = 2)
Toimittiin esimerkin 13 mukaisesti, mutta asetyyli-isotio-syanaattia käytettiin bentsoyyli-isotiosyanaatin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 213-215°C, saatiin 78 % saannolla.
Esimerkki 15: 6-metyy1i-8B-(3-bentsoyyli-ureidoetyyli)-ergo- liini (R.=R =R =H, R =CH , X=0, A=CO, B=C_H_, n=2) 1 2 3 4 3 o o
Toimittiin esimerkin 13 mukaisesti, mutta bentsoyy1i-iso-syoanaattia käytettiin bentsoyyli-isotiosyanaatin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 215-217°C, saatiin 72 % saannolla.
Esimerkki 16: 6-metyyli-8B-(3-asetyyli-tioureido)-ergoliini (R1=R2=R3=h, R4=B=CH3, X=S, A=CO, n=0)
Toimittiin esimerkin 6 mukaisesti, mutta asetyyli-tiosya-naattia käytettiin bentsoyyli-isotiosyanaatin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 240-242°C, saatiin 68 % saannolla.
Esimerkki 17: 6-metyyli-8B-{3-bentsoyyli-guanidinometyyli)- ergoliini (R =R =R =H, ΗΛ = 0Ηο, X = NH, A = CO, B = CcHc, n = l ) 1 3 4 3 b b
Toimittiin esimerkin 2 mukaisesti, mutta bentsoyylisyanami-dia käytettiin bentsoyyli-isotiosyanaatin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 190-191°C, saatiin 64 % saannolla.
Esimerkki 18: 6-metyyli-8fl-(3-asetyyli-guanidinometyy1i)-er-goliini (R^R^R^H, r4 = B = CH3, X = NH, A = CO, n = l)
Toimittiin esimerkin 2 mukaisesti, mutta asetyylisyanamidia käytettiin bentsoyyli-isotiosyanaatin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 218-220°C, saatiin 58 % saannolla.
Esimerkki 19: l,6-dimetyyli-8B-(3-asetyyli-tioureido-metyy- 1 i ) -ergol i ini (R2=R3 = H, R1=R4 = B = CH;3, X = S, A = CO, n = l) κ 73214
Toimittiin esimerkin 3 mukaisesti, mutta 8B-aminometyyli- 1,6-dimetyy1iergoliinia käytettiin 8B-aminometyyli-6-metyy-liergoliinin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 195-197°C, saatiin 70 % saannolla.
Esimerkki 20: 1,6-dimetyyli-8B-(3-nikotinoyyliguanidinometyy- li)-ergoliini (R2=R3=H, R^R^CH^ X=NH, A = C0, B=3-C5H4N, n = l )
Toimittiin esimerkin 19 mukaisesti, mutta nikotinoyy1isyan-amidia käytettiin asetyyli-isotiosyanaatin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 207-209°C, saatiin 48 % saannolla.
Esimerkki 21: 1,6-dimetyy1i-8B-[3-(5-brominikotinoyy1i)-gua- nidinometyy1i}-ergoliini (R2=R3=H, R^=R4=CH3> X=NH, A = C0, B=5-Br-3-C_H_N, n=l) b 3
Toimittiin esimerkin 19 mukaisesti, mutta 5-bromi-nikotino-yylisyanamidia käytettiin asetyyli-isotiosyanaatin tilalla; otsikon yhdiste, sp . 140-142°C, saatiin 55 % saannolla.
Esimerkki 22: 6-metyyli-8B-(3-p-tolueenisulfonyyli-ureidome- tyyli)-ergoliini (R1=R2=R3=H, R4=CH3, X=0, A=S02, : B = 4-CH -C H , n= 1) ·. *; 0 0 4 - - Toimittiin esimerkin 2 mukaisesti, mutta p-tolueenisulfonyy- . 1i-isosyanaattia käytettiin bentsoyyli-isotiosyanaatin ti- ; ' lalla; otsikon yhdiste, sp. 234-236°C, saatiin 73 % saannol- * - la.
Esimerkki 23: 10-metoksi-6-metyyli-8B-(3-asetyyli-tioureido-metyyli)-ergoliini (R ^ =R2 = H, R3 = 0CH3> R4 = B = CH3> X = S, A = CO, : n = 1)
Toimittiin esimerkin 3 mukaisesti, mutta 8B-aminometyyli-10-metoksi-6-metyy1iergo1iinia käytettiin 8B-aminometyy1i-10- 15 7321 4 metoksi-6-metyy1iergoliinin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 212-214°C, saatiin 75 % saannolla.
Esimerkki 24: 10-metoksi-l,6-dimetyyli-8B-(3-asetyylitiourei- dometyyl i )-ergol i ini ( R2 = h , R3=0CH3, R^R^CH^, X = S, A = CO, n=l )
Toimittiin esimerkin 3 mukaisesti, mutta 8B-aminometyy1i-10-metoksi-1,6-dimetyyliergoliinia käytettiin 8B-mainometyyli- 6-metyy1i-ergoliinin tilalla; otsikon yhdiste, sp.
170-172°C, saatiin 73 % saannolla.
Esimerkki 25 : 6-metyyl i-8ec~ ( 3-ase tyyli- tioureidome tyyli )-er- goliini (R1=R2=R3=H, R4=B=CH3, X=S, A = CO, n=l)
Toimittiin esimerkin 5 mukaisesti, mutta asetyyli-isotiosya-naattia käytettiin bentsoyy1i-isotiosyanaatin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 204-205°C, saatiin 71 % saannolla.
Esimerkki 26 : 6-metyyl i-8it- ( 3-asetyyli-ureidometyyli )- ergol ii ni (R1=R2=R3=H, R4=B=CH3, X=0, A=CO, n=l)
Toimittiin esimerkin 5 mukaisesti, mutta asetyy1i-isosya-naattia käytettiin bentsoyyli-isotiosyanaatin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 182-183°C, saatiin 70 % saannolla.
Esimerkki 27: 6-propyyli-8B-(3-bentsoyyli-ureidoetyyli)-ergo-liini (R1=R2=R3=H, R4=nC3H7, X=0, A=C0, B=C6H5, n=2)
Toimittiin esimerkin 8 mukaisesti, mutta 8B-aminoetyyli-6-propyyli-ergoliinia käytettiin 8B-aminometyy1i-6-metyylier-goliinin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 194-196°C, saatiin 71 % saannolla.
Esimerkki 28: 6-a1lyy1i-8B-(3-bentsoyy1i-ureidoetyy1i)-ergo-
liini (R =R =R =H, R =CH -CH=CH, X = 0, A = C0 B = C H , n = 2) λ d O 4 d d O O
16 7321 4
Toimittiin esimerkin 8 mukaisesti, mutta 8B-aminoetyy1i-6-allyyliergoliinia käytettiin 8B-aminometyy1i-6-metyy1iergo-liinin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 173-175°C, saatiin 64 % saannolla.
Esimerkki 29: 2,6-dimetyy1i-8B-(3-asetyyli-ureidometyyli) - er-goliini (R = R =H, R =R =B=CH , X = 0, A=C0, n=l) 1 O cL »3
Toimittiin esimerkin 9 mukaisesti, mutta 8Baminometyy1i-2,6-dimetyy1iergoliinia käytettiin 8B-aminometyyli-6-metyy1ier-goliinin tilalla; otsikon yhdiste, sp. 275-277°C, saatiin 69 % saannolla.
Esimerkki 30: 2-bromi-6-metyyli-8B-(3-asetyyli-urei dome tyyli )-ergol i ini (R^=R^=H, R2=Br, R4=B=CH3, X=0, A=C0, B = 3-C H , n=1) 5 4
Toimittiin esimerkin 9 mukaisesti, mutta 8B-aminometyyli-2-bromi-6-metyy1iergo1iinia käytettiin 8B-aminometyyli-6-me-tyyliergoliinin tilalla; otsikon yhdiste, sp . 210-212°C, saatiin 73 % saannolla.
j i - - -

Claims (5)

  1. 7321 4
  2. 1. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten uusien ergoliini-johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi X II (CH-) -NH-C-NH-A-B m i n R3\J * - R4 (I), R1 - N-^-R2 jossa kaavassa R on vety tai metyyli; on vety, halogeeni tai metyyli; on vety tai metoksi; on alempi alkyyli- tai a1lyy1iryhmä; X on happi, rikki tai iminoryhmä; A on karbonyyli- tai sulfonyyliryhmä; B on alempi alkyy1iryhmä, fenyy1iryhmä, jossa on mahdollisesti substituenttina alempi alkyy1iryhmä, tai pyridyyliryhmä, jossa on mahdollisesti substituenttina halogeeni; ja n on 0, 1 tai 2, tunnet tu siitä, että yleisen kaavan (II) mukainen ergoliiniamiini (CH,) NH_ . i n z 1 (II) /s. -R Rl-"-^-R2 18 7321 4 saatetaan orgaanisessa liuottimessa reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen isosyanaatin, isotiosyanaatin tai isoimi-nosyanaatin kanssa X = C = N- A- B ( III ) joissa kaavoissa R^, R^, R^, R^» X> A, B ja n ovat edellä määriteltyjä.
  3. 2. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanisena liuottimena käytetään asetonitrii1iä, diok-saania tai tolueenia.
  4. 3. Vaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan 0,5-2 tunnissa lämpötilassa, joka on 18°C ja liuottimen kiehumispisteen välillä. i : 19 7321 4
  5. 1. Förfarande för framställning av nya ergolinderivat enligt allmänna formeln (I) och deras farmaceutiskt acceptabla salter X (CH_) -NH-C-NH-A-B A aX/« - U)' i I j H yv R, — N -r2 i vilken formel R-| är väte eller metyl;, R2 är väte, halogen eller metyl; R3 är väte eller metoxy; R4 är en lägre alkyl-eller allylgrupp; X är syre, svavel eller en iminogrupp; A är en karbonyl- eller en sulfonylgrupp; B en lägre alkylgrupp, en fenylgrupp möjligtvis med en lägre alkylgrupp scan substituent, eller en pyridylgrupp möjligtvis med en halogen som substituent; och där n är 0, 1 eller 2, kännetecknat där-av, att ergolinamin enligt den allmänna formeln (II) (CH_) NH- l ^ Π 6 *3 A| ΛΛ/ν—% ai>
FI823727A 1981-11-06 1982-11-01 Foerfarande foer framstaellning av nya ergolinderivat och deras farmaceutiskt acceptabla salter. FI73214C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8133631 1981-11-06
GB8133631 1981-11-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI823727A0 FI823727A0 (fi) 1982-11-01
FI823727L FI823727L (fi) 1983-05-07
FI73214B true FI73214B (fi) 1987-05-29
FI73214C FI73214C (fi) 1987-09-10

Family

ID=10525712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI823727A FI73214C (fi) 1981-11-06 1982-11-01 Foerfarande foer framstaellning av nya ergolinderivat och deras farmaceutiskt acceptabla salter.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4500712A (fi)
JP (1) JPS5885886A (fi)
AT (1) AT381091B (fi)
AU (1) AU553903B2 (fi)
BE (1) BE894927A (fi)
CA (1) CA1191841A (fi)
CH (1) CH650506A5 (fi)
CS (1) CS232000B2 (fi)
DE (1) DE3240727A1 (fi)
DK (1) DK494882A (fi)
FI (1) FI73214C (fi)
FR (1) FR2516083A1 (fi)
GB (1) GB2112382B (fi)
GR (1) GR77055B (fi)
IE (1) IE54327B1 (fi)
IL (1) IL67155A (fi)
IT (1) IT1205272B (fi)
NL (1) NL8204225A (fi)
SE (1) SE452884B (fi)
SU (1) SU1189347A3 (fi)
ZA (1) ZA828095B (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3151912A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
PH21123A (en) * 1983-04-28 1987-07-27 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
DE3587860D1 (de) * 1984-04-09 1994-07-28 Schering Ag 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
DE3413657A1 (de) * 1984-04-09 1985-10-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ergoline
GB2173189B (en) * 1985-02-21 1988-04-27 Maruko Pharmaceutical Co Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof
GB8515528D0 (en) * 1985-06-19 1985-07-24 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
DE3528584A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-19 Schering Ag Neue 1-alkyl-ergolin-thioharnstoffderivate
DE3533672A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate
DE3535930A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag Neue 2-substituierte ergolinderivate
DE19832191A1 (de) * 1998-07-17 2000-01-27 Knoell Hans Forschung Ev Neuartige Ergolinamin-Derivate und ihre Verwendung
PT2062914E (pt) 2001-06-08 2014-07-18 Ipsen Pharma Sas Análogos quiméricos de somatostatina-dopamina
TW200637559A (en) * 2005-03-29 2006-11-01 Shionogi & Co 3-propenylcefem derivative
TWI523863B (zh) 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物
JP2016503402A (ja) 2012-11-01 2016-02-04 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． ソマトスタチン類似体及びそのダイマー

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3238211A (en) * 1966-03-01 Derhvatives of g-methyl and i,g-dimethyl ergolhne
AT258479B (de) * 1961-05-29 1967-11-27 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen aus der Klasse des D-6-Methyl- (und -1,6-Dimethyl)-8-amino-methyl-ergolins I
GB1005880A (en) * 1961-11-10 1965-09-29 Sandoz Ag Ergolene and ergoline derivatives
NL6710210A (fi) * 1966-07-29 1968-01-30
CH507248A (de) * 1967-03-16 1971-05-15 Spofa Vereinigte Pharma Werke Verfahren zur Herstellung von D-6-Methylergolin(I)ylessigsäure
BR6915443D0 (pt) * 1969-07-18 1973-03-13 Farmaceutici Italia Processo para a preparacao de derivados de ergolina
US3966941A (en) * 1970-09-23 1976-06-29 Spofa United Pharmaceutical Works Composition for preventing lactation or pregnancy in mammals and the method for using the same
DK140596B (da) * 1971-05-19 1979-10-08 Sandoz Ag Analogifremgangsmåde til fremstilling af 8beta-(ureidomethyl)-ergolenderivater.
NL7416120A (nl) * 1973-12-21 1975-06-24 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van pyrimidinoami- nomethylergolinederivaten.
US3996228A (en) * 1973-12-21 1976-12-07 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives
GB1573621A (en) * 1976-01-02 1980-08-28 Sandoz Ltd Acylated 6-methyl-8a-amino-ergoline i compounds
DE2656344A1 (de) * 1975-12-23 1977-07-07 Sandoz Ag Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
HU178396B (en) * 1978-03-20 1982-04-28 Vianova Kunstharz Ag Process for producing new 8-beta-hydrazion-methyl-ergoline-and -ergolene derivatives
DD138979A1 (de) * 1978-09-27 1979-12-05 Karlheinz Seifert Verfahren zur herstellung von acylthioharnstoffen mit ergolinstruktur
US4201862A (en) * 1979-03-16 1980-05-06 Eli Lilly And Company 2-Azaergolines and 2-aza-8(or 9)-ergolenes
DE3129714A1 (de) * 1981-07-23 1983-02-10 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Anti-psychotikum

Also Published As

Publication number Publication date
NL8204225A (nl) 1983-06-01
SE452884B (sv) 1987-12-21
IT1205272B (it) 1989-03-15
FI823727A0 (fi) 1982-11-01
JPS628433B2 (fi) 1987-02-23
SE8206282L (sv) 1983-05-07
AT381091B (de) 1986-08-25
CS775282A2 (en) 1984-01-16
SU1189347A3 (ru) 1985-10-30
AU9009082A (en) 1983-05-12
FI73214C (fi) 1987-09-10
US4500712A (en) 1985-02-19
ATA399682A (de) 1986-01-15
CS232000B2 (en) 1985-01-16
IT8224077A0 (it) 1982-11-04
IL67155A0 (en) 1983-03-31
FR2516083A1 (fr) 1983-05-13
IL67155A (en) 1985-07-31
SE8206282D0 (sv) 1982-11-04
AU553903B2 (en) 1986-07-31
FI823727L (fi) 1983-05-07
FR2516083B1 (fi) 1984-05-25
DK494882A (da) 1983-05-07
IE54327B1 (en) 1989-08-30
IE822614L (en) 1983-05-06
CH650506A5 (de) 1985-07-31
GB2112382B (en) 1985-03-06
ZA828095B (en) 1983-09-28
GR77055B (fi) 1984-09-05
GB2112382A (en) 1983-07-20
JPS5885886A (ja) 1983-05-23
CA1191841A (en) 1985-08-13
DE3240727A1 (de) 1983-05-19
BE894927A (fr) 1983-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI73214B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya ergolinderivat och deras farmaceutiskt acceptabla salter.
EP0005129B1 (en) Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation
AU597188B2 (en) 2-{(4-piperidyl)methyl}-1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrido{3,4-b }indole derivatives, their preparation and their application in therapy
DD201782A5 (de) Verfahren zur herstellung von octahydro-1-(omega-mercaptoalkanoyl)-1h-indol 2-carbonsaeure-verbindungen
CZ381192A3 (en) Imidazole derivatives with side biphenylsulfonylurea or biphenylsulfonylurethane chain, process for preparing said derivatives and a pharmaceutical composition in which said derivatives are comprised
IE902657A1 (en) New substituted 1H-indazole-3-carboxamides
ATE123771T1 (de) Stickstoff enthaltende heterozyklische verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
FI73209B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya imidazolylfenylamidiner, vilka har histamin h2-reseptorantagonist-aktivitet, som inhiberar utsoendring av magsyra.
SK284471B6 (sk) Substituované päťčlenné heterocykly, spôsob ich výroby, ich medicínske použitie, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a spôsob jeho výroby
PL140573B1 (en) Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
RU2086551C1 (ru) (s,s)-n-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид или (s,r)-n-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид, их гидраты или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли
US5359086A (en) Process for preparing alkyl-L-alanyl-L-proline derivatives
US4460771A (en) Antiphlogistic and anticoagulant condensed pyrimidine derivatives
KR900009022B1 (ko) 비 펩타이드성 레닌 억제제
FI76324C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat.
US4297357A (en) N-Phenethylacetamide compounds and process for preparation thereof
EP0098609A2 (en) Novel cephalosporin compounds
IE840054L (en) Compounds
CZ280952B6 (cs) N-(alfa-substituovaný pyridinyl) karbonyldipeptidy, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
EP0329126B1 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
SU955860A3 (ru) Способ получени производных 3-амино-1-бензоксепин-5/2н/-она или их солей
JPH032158B2 (fi)
HUT75114A (en) 1-oxo-2-(phenylsulfonyl-amino)-pentylpiperidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical use of them
EP0405525B1 (en) Novel cyanoguanidine derivatives
NO851219L (no) Sulfamoylguanidinderivater.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A