HU185018B - Process for the preparation of alkyl-urea derivatives, as well as pharmaceutical compositions sontaining said compounds - Google Patents

Process for the preparation of alkyl-urea derivatives, as well as pharmaceutical compositions sontaining said compounds Download PDF

Info

Publication number
HU185018B
HU185018B HU802647A HU264780A HU185018B HU 185018 B HU185018 B HU 185018B HU 802647 A HU802647 A HU 802647A HU 264780 A HU264780 A HU 264780A HU 185018 B HU185018 B HU 185018B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
defined above
compound
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
HU802647A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Joachim Kabbe
Hans-Peter Krause
Ruediger Sitt
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19792945238 external-priority patent/DE2945238A1/de
Priority claimed from DE19803030024 external-priority patent/DE3030024A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU185018B publication Critical patent/HU185018B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű alkilkarbamid-származékokból készült, lipidfelvételt gátló gyógyászati készítmények előállítására: a találmány tárgyához tartozik az új (I) általános képletű vegyületek előállítása is.
A találmány szerinti alkilkarbamid-származékokhoz hasonló vegyületek közül már ismertek (Mázzá M. és tsai., Farmaco, : Ed.Sci. 32,1,54—66 /1977/), Az irodalom szerint e vegyületek fitotoxikus hatással rendelkeznek. Az etoxikvin-származékok közül némelyik vasmérgezések inhibitorként alkalmazható (lásd a 2 802 630 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratot).
A találmány szerinti megoldás az (I) általános képletű alkilkarbamid-származékok és az ezekből készült gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az (1) általános képletben
A jelentése metilén-, etilén-, 1,2-propilén-, 1,2propenilén- vagy tiometiléncsoport,
R’ hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot,
R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot és
R3 1—4 szénatomos alkoxiesoportot vagy halogénatomot jelent, míg
Y jelentése R csoport, ahol
R adott esetben halogénatommal helyettesített
1—20 szénatomos alkilcsoportot, 2—5 szénatomos alkanoilcsoportot vagy 5—7 szénatomos cikloalkiksoportot jelent, vagy
Y jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R1, R2 és R3 jelentése a fenti, iq és n2 3 és 8 közötti egész szám és 1 jelentése 0 vagy 1.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (1) általános képletű alkilkarbamid-származékok a lipidfelvételt nagymértékben csökkentik. A technika állásának ismeretében nem volt várható, hogy az ilyen típusú vegyületek lipidfelvételt csökkentő hatással rendelkezzenek.
A találmány szerinti vegyületeket olyan betegek, kezelésére is alkalmazhatjuk, akik az ismert lipidfelvételt gátló szereket rosszul tűrik, vagy e szerekkel szemben hozzászokás következtében csökkent reakciót mutatnak. Ilymódon a találmány szerinti vegyületekből készült gyógyszerek a gyógyászat területén előrehaladást jelentenek.
Az (I) általános képletű alkilkarbamid-származékokat ismert módon állítjuk elő, amennyiben
a) valamely (II) általános képletű aminvegyületet - a (II) általános képletben A, R1, R2 és R3 jelentése a fenti— valamely (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben R jelentése a fenti- illetve valamely (IV) általános képletű vegyülettel -a (IV) általános képletben-n/, n2 és · 1 jelentése a fenti— adott esetben katalizátor jelenlétében 20 és 120° C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy
b) valamely (II) általános képletű aminvegyületet - a (II) általános képletben A, R1, R2 és R3 jelentése a fenti— az (V) képletű klór-hangyasav-fenil-észterrel 0° és 50°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd az így kapott (VI) általános képletű fenil-karbamidsav-észtert — a (VI) általános képletben A, R‘, R2, és R3 jelentése a fenti — közvetlenül vagy elkülönítése után valamely (VII) általános képletű aminvegyülettel — a (VII) általános képletben R jelentése a fenti— illetve valamely (VIH) általános képletű diaminvegyülettel — a (VIII) általános képletben n1; n2 és 1 jelentése a fenti- közömbös oldószerben 20 és 140°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A ldindulási anyagként alkalmazott (III), (IV), (VI), (VII) és (Vili) általános képletű izocianátszármazékok, aminok és fenil-karbamidsav-észterek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő (lásd: Wagner R. és tsai.: Synthetic Organic Chemistry, Wiley, New York, 640, 645, 653 /1953/ és Beilstein, XX. kötet, 2. kiegészítés 180,192,2101).
Az (I) általános képletű vegyületek a lipidfelvételt kedvező módon akadályozzák embernél és állatnál egyaránt. Zsírtartalmú táplálék felvételekor kismértékű táplálkozási hiperlipémiát idéznek elő és egyidejűleg csökkentik a koleszterin-felvételt. E tulajdonságuk következtében e vegyületeket zsíranyagcsere zavaroknál, így például biperlipo-proteinémiánál vagy kóros elhízásnál alkalmazzák.
A találmány szerinti vegyületek kedvező hatását patkányokon az alábbi vizsgálattal ellenőrizhetjük:
Egy csoport patkánynak 2,5 ml/kg olívaolajat adunk be per os (kontrollcsoport), ilymódon az állatokban táplálkozási hiperlipémiát idézünk elő. Egy másik, azonos patkánycsoportnak az olívaolajjal egyidejűleg a találmány szerinti vizsgálati vegyületet adjuk be tragakant-nyákkal készült szuszpenzió formájában szonda segítségével. Egy további kontroli-állatcsoport csak tragakant-nyákot kap.
Az olívaolaj beadása után 2 órával mindhárom állatcsoportnál megállapítjuk a szérum triglicerid_ koncentrációját (Methode: Ziegenhorst J.: Kiin. Chem. 21. 1627 /1975/ ). A zsiradék beadása után 2 órával a csak olívaolajjal kezelt állatok ( 1. csoport) a zsiradékot nem kapott állatokkal szemben (3. csoport) jelentős szérum triglicerid-szintnövekedést mutatnak. Ezzel a megnövekedett értékkel (amit 100 %-kal jelölünk) hasonlítjuk össze a hatóanyaggal és olívaolajjal együttesen kezelt 2. állatcsoportnál mért szérum triglicerid értéket. Azt tapasztaltuk, hogy az (1) általános képletű karbamid-származékoknak kis dózisban való beadása esetén is megmutatkozik a szérum triglicerid-szint lényeges csökkenése. A lipidfelvételt csökkentő hatású vegyületeket az állatok jól tűrik.
A találmány tárgyát képezi a gyógyászati készítmény előállítása. A készítmények nem toxikus, közömbös, gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagot, továbbá egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
A találmány szerinti készítményeket dózisegységekben állítjuk elő. Ez azt jelenti, hogy a készítményeket olyan tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, kúpok, ampullák formájában állítjuk elő, amelyek hatóanyagtartalma az egyszeri dózis törtrészének vagy többszörösének felel meg. így a dózisegységek 1, 2, 3 vagy 4 egyszeri adagot, vagy ennek felét, harmadát vagy egynegyedét jelenti.
Nem toxikus, közömbös, gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagokon szilárd, félszilárd vagy folyékony hígít óanyagokat, töltőanyagokat, segédanyagokat értünk.
A gyógyászati készítmények közül említjük meg α tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pirulákat, a granulátumot, oldatokat, szuszpenziót, emulziót, és kenőcsöket.
A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok a hatóanyag mellett a szokásos segédés hordozóanyagokat tartalmazzák. Ezek közül említjük meg (a) a töltőanyagokat, mint például keményítő, tejcukor, szacharóz, glükóz, mamiit, kovasav, (b) a kötőanyagokat, így például karboxi-metilcellulóz, alginát, zselatin, polivinil-pirrolidin, (c) a nedvesség-megkötőanyagokat, mint például glicerin, (d) a szétesést elősegítő anyagokat, mint például agar-agar, kalcium-karbonát, nátrium-bikarbonát, (e) az oldást lassító anyagokat, mint például paraffin, (f) a felszívódást elősegítő anyagokat,mint például kvaterner ammónium vegyületek (g) a nedvesedést elősegítő anyagokat, mint például cetilalkohol, glicerin-monosztearát, (h) az adszorpciót elősegítő szereket, mint például kaolin, bentonit, (i) a csúsztatószereket, mint például talkum, kalcium-magnézium-sztearát és szilárd poli-etilén-glikolok vagy az (a)-(i) pontok alatt felsorolt vegyületek elgyét.
A tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pirulákat és granulákat a szokásos, adott esetben opalizálószert tartalmazó bevonattal látjuk el, és a bevonatot oly módon készítjük el, hogy' a hatóanyagok kizárólag vagy nagyrészt az intesztinális traktusban kerüljenek leadásra: erre a célra bevonóanyagként polimer anyagokat és viaszokat használunk.
A hatóanyagot, illetve hatóanyagokat adott esetben a segédanyagokkal együtt mikrokapszulákba tölthetjük.
Az oldatok és emulziók a hatóanyag, illetve hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat, így oldószert, oldásközvetítőt, emulgenst, mint például vizet, etilalkoholt, izopropil-ajkoholt, etilacetátot, benzil-alkoholt, benzil-benzoátot, propilén-glikolt, 1,3-butilén-glikolt, dir.ietil-formamidot, olajokat, célszerűen gyapotmagolajat, földimogyoróolajat, kukoricacsíraolajat, olívaolajat, ricinusolajat, szezámolajat, glicerint, glicerin-aldehidet, tetrahidro-furfuril-alkoholt, polietilén-glikolt szorbitán zsírsav-észtereit vagy ezen anyagok elegyét tartalmazzák.
Parenterális felhasználás céljára az oldatokat vagy emulziókat steril és a vérrel izotóniás formában készítjük el.
A szuszpenziók a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat, így folyékony hígítószert, így példáu! vizet, etilalkoholt, propilén-glikolt, szuszpendálószereket, így például etoxilezett izosztearil-alkoholokat, polioxi-etilén-szorbit- és szorbitán-észtereket, mikrokristályos cellulózt, alumínium-etánhidroxidot, betonitot, agart-agart, tragakantot vagy ezen anyágok elegyét tartalmazzák.
A fent említett készítményekhez színezékeket, konzerváló anyagokat, továbbá illat- és ízjavító anyagokat, mint például borsmentaolajat, eukaliptuszolajat és édesítőanyagokat, mint például szacharint adhatunk.
A készítmények a gyógyászati szempontból hatásos vegyületeket -0,1-99,5, célszerűen 0,5—95 súly% koncentrációban tartalmazzák.
A fent említett készítmények a találmány szerinti vegyületeken kívül egyéb gyógyászati szempontból hatásos anyagokat is tartalmazhatnak.
A fent ismertetett gyógyászati készítményeket ismert módon állítjuk elő, így például a hatóanyagot, illetve a hatóanyagokat a hordozóanyagokkal elegyítjük.
A találmány szerinti készítményeket orálisan parenterálisan, célszerűen azonban orálisan alkalmazzuk.
A humán és állatgyógyászatban a találmány szerinti hatóanyagokat 0,1-100, célszerűen 1 — -50 mg/kg testsúly mennyiségben adjuk be 24 órára elosztva. A fenti mennyiséget 1—6 alkalomra elosztva adjuk be étkezés előtt, alatt vagy azután. Az egyes dózisok hatóanyag-tartalma célszerűen 0,1—20 mg/kg testsúly érték között van. Egyes esetekben a fent megadott dózisértéktől eltérhetünk a kezelt személytől, súlyától, a megbetegedés súlyosságától, a készítmény fajtájától, a beadás módjától, időtartamától, gyakoriságától függően. Némely esetben a fent megadott hatóanyagnál kevesebbet is alkalmazhatunk, vannak azonban olyan esetek, amikor a fenti határt túl kell lépni. Az optimális dózisértéket és a hatóanyag beadásának módját a szakember állapítja meg.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.
Tabletta előállítási módja
1,
100 mg 1. példa szerinti vegyületet 69 mg tejcukorral és 30 mg kukorica-keményítővel elkeverünk, majd a keveréket 15 mg kukorica-keményítőből készült nyákkal megnedvesítjük, és a kapott anyagot 3—5 mm nyílásátmérőjű szitán áttörjük, majd 60—80°C hőmérsékleten szárítjuk.
A kapott granulátumot 0,8 mm nyílásátmérőjű szitán áttörjük, a kapott anyaghoz 15 mg kukorica-keményítőt, 10 mg talkumot és 1 mg magnézium-sztearátot keverünk, majd a szokásos tablettapréselő berendezéssel 9 mm átmérőjű, 240 mg súlyú tablettákat préselünk.
2.
200 mg 13. példa szerinti vegyületet 97 mg szekunder kalcium-foszfáttal elegyítünk, és 2 mg zselatint tartalmazó vizes zselatinoldattal megnedvesítjük. A kapott anyagot 3—5 mm nyílásátmérőjű szitán áttörjük, majd 60—80°C hőmérsékleten szárítjuk. A száraz granulátumot 0,8 mm nyílásátmérőjű szitán áttörjük, 20 mg búzakeményítőt, 1 mg magnézium-sztearátot adunk hozzá, majd ismert módon, 8 mm átmérőjű, 320 mg súlyú kerek tablettákat préselünk.
Az új vegyületek közül az alábbiakat említjük ιπακ*
N-n TÍexil-amino-karbonil-2,2,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin,
185.018
N-n-ok til-amino-karbonil-2,2,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin,
N-2-etil-hexil-amlno-karbonil-2,2,4-trimetil-1,2,3,4•tetrahidro-kinolin,
N-n-tetradecil-amino-karbonil-2,2,4-trimetil-1,2,3,4-telrahidro-kinolin, . , . „ „ „ , .
N-3-n-butoxipropÜ-amino-karbonil-2,2,4-trimetil-l,
2,3,4-tetrahidro-kinolin,
N-n-hexil-amino-karb onil-2-me tilindolin, ,
N-n-hexil-atnino-karbonil-2,2-dimetil-indolin,
N-n-dodecil-amino-karbonil-2,2-dintetil-indolin,
N-N-oktil-amino-kaibonil-2,2,4-trime til-6-fenoxi-1,
2,3,4-tetrahidro-kinolin,
N-n-oktÍl-amÍno-karbonil-2,2,4-trimetil-6-butoxi-l, 2,3 4-tetrahidio-kinolin,
6,6 -bisz-(N-2,2,4-trimetil-l,2,3,4-tetrahjdro-kinolil)di-n-hexil-éter és
6.6'-bisz-(N-2,2,4-trimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolil)-oi-n-butil-éter.
Előállítási példák
1. példa (a/ eljárás)
0,1 mól 2,2,4-trimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolint 50 ml éterben oldunk, és ehhez 0,1 mól n-dodecü-izocianátot adunk. Ezt követően az oldathoz spatulányi diaza-biciklo-oktánt adunk, az elegyet 7 napig 20-25°C hőmérsékleten állni hagyjuk, ezután — 70°C-ra lehűtjük, és a kicsapódó csapadékot leszűrjük. Ílymódon N-n-dodecü-amino-karbonil-2,2,4-trimetil-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolint kapunk.
Olvadáspont: 48-50°C.
Hozam: 66 %.
2. példa (a/ eljárás)
1 mól 2-metiI-indolint 300 ml toluolban oldunk, az oldathoz 1 mól metil-izocianátot adunk ügyelve arra, hogy a hőmérséklet 25°C fölé ne emelkedjen. Az oldatot egy napig állni hagyjuk, majd a keletkező csapadékot leszűrjük. Dymódon N-metil-amino-karbonil-2-metií-indolint kapunk.
Olvadáspont: 158-160°C.
Hozam: 89 %.
3. példa (b/ eljárás)
0,1 mól 2-metil-indolint 0,12 mól trietil-amin, 100 ml toluol és 0,1 mól klór-hangyasav-fenil-észter oldatát 10 órán át 40°C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot ezután 20°C hőmérsékletre lehűtjük és 250 ml víz hozzáadása után 15 percig keverjük. A toluolos fázist elkülönítjük, az
2q oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml n-hexil-aminban feloldjuk, az oldatot 6 órae hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával 130°C hőmérsékleten forraljuk. Lehűtés után az oldószert 50°C/10 torr hőmérsékleten ledesztiiláljuk, majd a maradékot 250 ml tolu25 ólban felvesszük. Az oldatot ezután 200—200 ml η-nátrium-hidroxid-, n-sósavoldattal, majd vízzel extraháljuk. Az oldat betöményítése után a maradékot petroléterből átkristályosítjuk. ílymódon N-n-hexil-amino-karbonil-2-metil-indolint kapunk. Olvadáspont: 57-59°C.
Hozam: 53 %.
Az 1. példa szerint eljárva állíthatjuk elő az I. táblázatban felsorolt vegyületeket.
185.018 &
·§>
3£ a* o
§ it£ cs
Tt Ό n ro oo
O\ rc~ rt
Tt <S ΓΠ kO OS oo σ\ r- r- oo os □<,
s.
rtn r» o O vO s
r*M
I in ©
c* f(I) általános képletű vegyületek tO fO oo to to
EE o o o£ rt
SE o
ó o
o
O
O
O rI
Ο ο cn Μ i cn Ό Ο
ΟΊ ι Γ- ι I ♦—* 7%°?
1 00 1 00 1 σ\ ι σ\ Ο\ cn τ οο
τ Ό ΓΜ F-4 cn r- r-
S MM HM MM MM MM HM MM HM HM HM to to to to to to
K mm mm MM mm hm
Η±Μ HM HM MM HM
UUÜUOU ®HM t* T T >T* HM HM HM MM Mm
W Ift rt.
as
C β « c* e
Ό
G a*
o.
e «a? o=9^*£ ÓO SEy 1 a ö «0,9
OO
OOOOO&o
X X to1-? «S>
τ ,, HM II MM .. XX XX
3?s
95?
5?
X toJTJ sV
X .9 EE -o o
E ,9
E »Q
EE _EE -3E-EEυφ υψ oo oo
E n ......
to ι <o c* tt c* r* r<
EE-EEEEEEE οφ οοοφ^ιφφ
T ΙΓ) νο Γ~~ 00 ο Ο —<
•Μ H-t ΡΜ τ—1 (Ν (Ν
185.018
22. példa gr 2,2,4-trlmetil-l, 2,3,4-tetrahidro-kinolint 5
100 ml éterben oldunk, majd az oldathoz 16,8 g hexametilén-di-izocianátot adunk. 1 nap eltelte után az oldathoz 0,5 g DABCO-t (diaza-biciklo-oktán) adva az elegyet 3 napig állni hagyjuk, majd szűrjük. Ilymódon 23,8 g l,6-bisz-/(N-2,2,4-trimeti-I,2,3,4-tetrahidro-kinolil)--karbonil-amino/-hexánt kapunk. Az anyalúgból további 25,1 g végtermék nyerhető ki.
összes hozam: 48,1 g= 94 %. Olvadáspont: 125— -128°C.
23. példa g 2,2,4-trimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolint 100 ml abszolút tetrahidro-furánban oldunk, majd az oldathoz 18,2 g 1,7-dl-izocianát-heptánt adunk.
nap eltelte után 1/2 g DABCO-t adunk az oldathoz, az elegyet hosszabb ideig állni hagyjuk, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet betöményítjük, a maradékot mintegy 100 ml éterben feloldjuk, az oldatot 200 ml petroléterrel meghígítjuk, -70°C hőmérsékletre lehűtjük, majd 1 nap után az oldószert ledesztilláljuk. Ilymódon 42,9 g 1,7-bisz/-(N-2,2,4-trimetil-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolil)-karbonil-amino/-heptánt kapunk. Olvadáspont: 112—116*0.
24. példa g 2,2,4-trimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolint, 23,8 g 1,11-diizocianát-undefcánt és 1/2 g DABCO-t 3 napig állni hagyunk. Az elegyhez ezután 150 ml toluol/petroléter 1:1 arányú elegyét adjuk, rövid ideig forraljuk, majd leszűrjük.
Hozam: 46,4 g (83 %) l,ll-bisz/-(N-2,2,4-trimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolil)-karbonil-amino/-undekán. Olvadáspont: 102—108°C.
A 22., 23. illetőleg 24,példákhoz hasonlóan állítjuk elő a 11. táblázatban felsorolt vegyületeket, 20 amelyeket az (la) általános képlettel jellemezhetünk.
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő a III. táblázatban összefoglalt vegyületeket.
II. táblázat (la) általános képletű vegyületek
O = az (a) képletű csoport gyűrűs részének speciális esetei
Példa- O ni ' n2 1 Hozam Példa száma, amely Olvadáspont
szám (%) szerint eljárunk (°C)
25. (h) képletű csoport 4 4 O 48 23 93—98
26. (h) képletű csoport 6 6 1 42 24 78-79
27. (i) képletű csoport 6 5 0 80 23 66-68
28. (i) képletű csoport 3 3 0 95 23 158-160
29. (j) képletű csoport 6 5 0 39 22 64-68
30. (k) képletű csoport 6 5 0 52 22 81-84
III. táblázat
Példa- szám A X R R1 R2 R3 Olvadáspont (°C) Hozam (%)
31. CH3 -CH-CHj- O -CHj-CF3 ch3 CH3 H 120-122 86
32. -CHi-CHj- O ciklohexil ch3 H H 57-59 66
33. -CHj-CHj- O n-C12H2 s CH, H H 44—46 74
34. -CHj-CHj- O CH3 ch3 H H 70-72 82
35. -C(CII3)=CH- O ciklohexil ch3 ch3 2-OCjHj 135-137 79
36. -CH-CHj- CH3 O -CHj-CHj-COO-C3H7 ch3 ch3 H olaj 90
37. -CH-CHj- ch3 O -<CHj)s-COO-CH3 ch3 CH3 H olaj 90
38. -CHj-CHj- O ch3 ch3 H CH3 128-130 64
39. -CHj-CHj- O n-Cufijj CH3 H ch3 70-72 57

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására — az (I) általános képletben
    A jelentése metilén-, etilén-,1,2-propilén-, 1,2propenilén- vagy tiometiléncsoport,
    Y jelentése R csoport, ahol
    R adott esetben halogénatommal helyettesített 1-20 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot jelent,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vágy halogénatom— azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű aminvegyületet — a (II) általános képletben A, R1, R2 és R3 jelentése a fenti- valamely (111) általános képletű vegyülettel— a (III) általános képletben R jelentése a fenti- adott esetben közömbös szerves oldószer, továbbá adott esetben valamilyen ismert, az izocianát-reakcióknál alkalmazott katalizátor jelenlétében 20 és 120°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, -.agy
    b) valamely (II) általános képletű aminvegyületet — a (II) általános képletben A, R1, R2 és R3 jelentése a fenti — az (V) képletű klór-hangvasav-fenil-észterrel 0 és 50°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd az így kapott (VI) általános képletű fenil-karbamidsav-észtert — a képletben A, R1, R2 és Rs jelentése a fenti- közvetlenül vagy elkülönítése után valamely (VII) általános képletben R jelentése a fenti - közömbös szerves oldószerben 20 és 140°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1979. 11.09.)
  2. 2, Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - az (I) általános képletben
    A jelentése metilén-, etilén-., 1,2-propilén-, 1,2propenilén vagy tiometiléncsoport,
    R* jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R1 1 -4 szénatomos alkilcsoportot és
    R3 1—4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelent, míg
    Y jelentése R csoport, ahol
    R adott esetben halogénatommal helyettesített 1-20 szénatomos alkilcsoportot, 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, vagy
    Y jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    R , R2 és R3 jelentése a fenti, nt és n2 3 és 8 közötti egész szám és 1 jelentése 0 vagy 1 — azzal jellemezve,hogy
    a) valamely (II) általános képletű aminvegyületet — a (II) általános képletben A, R1, R2 és R3 jelentése a fenti- valamely (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben R jelentése a fenti- illetve valamely (IV) általános képletű vegyülettel — a (IV) általános képletben nj, n2 és 1 jelentése a fenti— adott esetben közömbös oldószer jelenlétében és adott esetben katalizátor jelenlétében 20 és 120° C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy
    b) valamely (II) általános képletű aminvegyületet — a (II) általános képletben A, R1, R2 és R3 jelentése a fenti— az (V) képletű klór-hangyasav-fenil- észterrel 0 és 50° C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd az így kapott (VI) általános képletű fenil-karbamidsav-észtert- a (VI) általános képletben A R1, R2 és R3 jelentése a fenti— közvetlen vagy elkülönítése után valamely (VII) általános képletű aminvegyülettel - a (VII) általános képletben R jelentése a fenti— illetve valamely (VIII) általános képletű diaminvegyülettel - a (VIII) általános képletben Hi, n2 és 1 jelentése a fenti— közömbös szerves oldószerben 20 és 140°C közötti hőmérsékleten reagálta tjuk.(Elsőbbsége: 1980. 08. 08.)
  3. 3. Eljárás a zsíranyagcserét befolyásoló gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet — az (I) általános képletben A, R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott— gyógyászati szempontból elfogadható folyékony vagy szilárd vivőanyaggal és/vagy más ismert gyógyszerészeti segédanyaggal, továbbá adott esetben más, az (I) általános képletű hatóanyaggal szinenergetikus hatást nem mutató, farmakológiailag hatásos vegyülettel való összekeveredés útján gyógyszerkészítménynyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1979. 11.09.)
  4. 4. Eljárás a zsíranyagcserét befolyásoló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezv e, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet — az (I) általános képletben A, R , R2 és R3 jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadottgyógyászati szempontból elfogadható folyékony vagy szilárd vivőanyaggal és/vagy más ismert gyógyszerészeti segédanyaggal, továbbá adott esetben más az (I) általános képletű hatóanyaggal szinenergetikus hatás nem mutatható, farmakológiailag hatásos vegyületekkel való Összekeverés útján gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1980, 08. 08.)
HU802647A 1979-11-09 1980-11-03 Process for the preparation of alkyl-urea derivatives, as well as pharmaceutical compositions sontaining said compounds HU185018B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792945238 DE2945238A1 (de) 1979-11-09 1979-11-09 Verwendung von alkylharnstoffderivaten in arzneimitteln zur behandlung von fettstoffwechselstoerungen
DE19803030024 DE3030024A1 (de) 1980-08-08 1980-08-08 Alkylharnstoffderivate zur behandlung von erkrankungen des fettstoffwechsels, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung in arzneimitteln zur behandlung von festtstoffwechselstoerungen, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185018B true HU185018B (en) 1984-11-28

Family

ID=25781919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802647A HU185018B (en) 1979-11-09 1980-11-03 Process for the preparation of alkyl-urea derivatives, as well as pharmaceutical compositions sontaining said compounds

Country Status (10)

Country Link
US (4) US4510156A (hu)
EP (1) EP0028765B1 (hu)
AU (1) AU538478B2 (hu)
CA (1) CA1191133A (hu)
DE (1) DE3062981D1 (hu)
DK (1) DK475380A (hu)
ES (1) ES8200094A1 (hu)
GR (1) GR72127B (hu)
HU (1) HU185018B (hu)
NO (1) NO156087B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5003106A (en) * 1983-07-19 1991-03-26 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
DE3738238A1 (de) * 1987-11-11 1989-05-24 Bayer Ag Bis-indolyl-ethylen-aldehyde
DE3738237A1 (de) * 1987-11-11 1989-05-24 Bayer Ag Bis-indolyl-ethylen
US6669926B1 (en) * 2000-10-16 2003-12-30 Mallinckrodt, Inc. Hydrophilic light absorbing indole compounds for determination of physiological function in critically ill patients
US6673334B1 (en) * 2000-10-16 2004-01-06 Mallinkcrodt, Inc. Light sensitive compounds for instant determination of organ function
US6764385B2 (en) * 2002-07-29 2004-07-20 Nanoclean Technologies, Inc. Methods for resist stripping and cleaning surfaces substantially free of contaminants
US7101260B2 (en) * 2002-07-29 2006-09-05 Nanoclean Technologies, Inc. Methods for resist stripping and other processes for cleaning surfaces substantially free of contaminants
US7066789B2 (en) * 2002-07-29 2006-06-27 Manoclean Technologies, Inc. Methods for resist stripping and other processes for cleaning surfaces substantially free of contaminants
US7134941B2 (en) * 2002-07-29 2006-11-14 Nanoclean Technologies, Inc. Methods for residue removal and corrosion prevention in a post-metal etch process
US7297286B2 (en) * 2002-07-29 2007-11-20 Nanoclean Technologies, Inc. Methods for resist stripping and other processes for cleaning surfaces substantially free of contaminants
TWI329102B (en) * 2006-08-15 2010-08-21 Nat Health Research Institutes Thiourea compounds and method for inhibiting hepatitis c virus infection
US7985763B2 (en) * 2007-04-10 2011-07-26 National Health Research Institutes Hepatitis C virus inhibitors
WO2008154091A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 National Health Research Institutes Thiourea derivatives
US8198284B2 (en) * 2008-04-30 2012-06-12 National Health Research Institutes Treatment of neurodegenerative disorders with thiourea compounds
WO2015074064A2 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
US20220380314A1 (en) * 2019-09-17 2022-12-01 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted, saturated and unsaturated n-heterocyclic carboxamides and related compounds for their use in the treatment of medical disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2364347A (en) * 1940-09-26 1944-12-05 Eastman Kodak Co Nitrogen heterocyclic compounds
US3143545A (en) * 1961-11-27 1964-08-04 Searle & Co 4-aminoalkanoyl-2-phenyl-3, 4-dihydro-2h-1, 4-benzothiazines
US3880847A (en) * 1969-04-05 1975-04-29 Bayer Ag Thiocarbamic acid derivatives
US3890348A (en) * 1973-03-26 1975-06-17 Sandoz Ag Indole-1 and indoline-1-carboxamides and thiocarboxamides
GB1574019A (en) * 1977-01-14 1980-09-03 Joullie International Sa Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives
IL51342A (en) * 1977-01-27 1980-11-30 Abic Ltd Ethoxyquin derivatives,their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions comprising them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0028765B1 (de) 1983-05-04
US4574124A (en) 1986-03-04
ES496650A0 (es) 1981-10-16
DE3062981D1 (en) 1983-06-09
EP0028765A1 (de) 1981-05-20
CA1191133A (en) 1985-07-30
US4510156A (en) 1985-04-09
US4466964A (en) 1984-08-21
AU538478B2 (en) 1984-08-16
DK475380A (da) 1981-05-10
NO156087B (no) 1987-04-13
GR72127B (hu) 1983-09-16
ES8200094A1 (es) 1981-10-16
NO803266L (no) 1981-05-11
US4460607A (en) 1984-07-17
AU6418980A (en) 1981-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU185018B (en) Process for the preparation of alkyl-urea derivatives, as well as pharmaceutical compositions sontaining said compounds
US5063247A (en) Diphenylurea derivatives
US3960911A (en) Ferrocene compounds and preparation
EP0370901A1 (fr) Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JP2593273B2 (ja) 置換ジアミノフタルイミドおよび同族体
FR2599739A1 (fr) Acides biphenyl hydroxamiques a action therapeutique
EP0053767B1 (de) Tricyclische Cytosinderivate zur Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4722927A (en) Pyrimidine amides of oleic or linoleic acid, composition containing them and their use as inhibitors of acyl-CoA cholesterol acyltransferase
HU193409B (en) Process for producing 2-square bracket -n-cyclohexyl-4-bracket-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo-square bracket-2,1-b-square bracket closed-quinazolin-7-yl-bracket closed-oxy-alkqne-carboxamidyl-square bracket closed-alkan-acides
EP0117771B1 (fr) Imino-2 pyrrolidines, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
US4156002A (en) Pharmaceutical compositions
JPS60156653A (ja) β−フエネタノ−ルアミン誘導体
EP0011747B1 (de) Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0370902B1 (fr) Utilisation de dérivés du chromanne pour preparer un medicament utile pour le traitement des états dépressifs
JPS61122275A (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
US5807864A (en) 2-thioxo-tetrahydropyrimidin-4-one derivatives
RU2069212C1 (ru) Производные имидазола
US4038413A (en) Treating iron deficiency anaemia
CA1110249A (en) Indolopyrones having antiallergic activity
US3944524A (en) 4-Substituted-1-piperidinesulfonamides
US3961065A (en) Benzenesulfonylurea derivatives
US3987172A (en) Piperidinesulfonylurea derivatives
US4220792A (en) 1-Phenyl-pyrazole derivatives
BE899457R (fr) 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorines, procede pour leur fabrication et preparations pharmaceutiques contenant celles-ci.
DE3545206A1 (de) Substituierte 4-fluor-isoindoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen