KR20220100860A - 질병의 치료에 사용하기 위한 치환된, 포화 및 불포화 n-헤테로시클릭 카르복사미드 및 관련 화합물 - Google Patents

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KR20220100860A
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KR1020227012773A
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레나토 티. 스켈
엘리스 마리 조제 부르크
소미야 레이
리타 스카펠리
빈센조 칠리브라시
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비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이.
폰다치오네 이스티튜토 이탈리아노 디 테크놀로지아
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Abstract

본 발명은 치환된, 포화 및 불포화 N-헤테로시클릭 카르복사미드 및 관련 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 의료용 키트, 및 환자에서 질병, 예를 들어 암, 리소좀축적장애, 신경변성장애, 염증성 장애를 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

질병의 치료에 사용하기 위한 치환된, 포화 및 불포화 N-헤테로시클릭 카르복사미드 및 관련 화합물
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2019년 9월 17일자 출원된 미국 임시특허출원 제62/901,386호를 우선권 주장하며, 상기 문헌의 전문은 본원에 참조로서 인용된다.
기술분야
본 발명은 치환된, 포화 및 불포화 N-헤테로시클릭 카르복사미드 및 관련 유기 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 의료용 키트, 및 환자에서 질병을 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
스핑고지질은, 세포막 구조 및 동역학에서 역할을 수행하는 것 이외에도, 예를 들어 세포 성장, 세포 분화 및 세포 사멸의 제어에서 중요한 신호전달 기능을 수행하기 때문에, 세포 항상성 및 발달에 중요하다. 문헌[Zeidan et al. (2010) CURR. MOL. MED. 10, 454], 문헌[Proksch et al. (2011) J. LIPIDS Article ID 971618]. 이러한 지질 계열의 핵심 멤버인 세라미드는, 신생물 세포의 복제 및 분화에 미치는 이의 영향의 관점에서 주목을 받아왔다. 문헌[Furuya et al. (2011) CANCER METASTASIS REV. 30, 567]. 예를 들어, 정상 조직에 비해 여러 유형의 인간 종양에서 더 낮은 수준의 세라미드가 발견되었으며, 여기서 세라미드의 수준은 악성 진행의 정도와 반비례하는 것으로 보인다. 문헌[Realini et al. (2013) J. MOL. BIOL. 56, 3518].
산성 세라미다아제(AC, N-아실스핑고신 아미도히드롤라아제-1, ASAH-1로도 공지되어 있음)는 세라미드의 스핑고신 및 지방산으로의 가수분해를 촉진시키는 시스테인 아미다아제이다. 산성 세라미다아제는 세포 내 세라미드 수준 조절에 관여하는 것으로 여겨지며, 특정 종양 세포의 생존, 성장 및 사멸에 영향을 미치는 이러한 지질 메신저의 능력을 조절한다. 문헌[Doan et al. ONCOTARGET 8(68), 112662-74, 2017]. 나아가, 산성 세라미다아제 효소는 다양한 유형의 인간 암(예를 들어, 전립선암, 두경부암 및 결장암)에서 비정상적으로 발현되며, 혈청 AC 수준은 대조군 대상에 비해 흑색종 환자에서 상승되어 있다. 문헌[Realini et al. (2015) J. BIOL. CHEM. 291 (5), 2422-34].
또한, 산성 세라미다아제 효소는 염증(예를 들어, 류마티스관절염 및 건선), 통증, 염증성 통증 및 다양한 폐장애를 비롯한 여러 다른 장애와 관련이 있다. 국제 특허출원 공개공보 WO2015/173169호 참조. 나아가, 산성 세라미다아제 효소는 특정 리소좀축적장애(예를 들어, 고셰병, 파브리병, 크라베병, 테이-삭스병), 및 신경변성장애(예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 근위축측삭경화증)의 치료를 위한 표적으로 확인되었다. 국제 특허출원 공개공보 WO2016/210116호 및 WO2016/210120호 참조.
다양한 장애의 치료에 사용하기 위한 산성 세라미다아제 저해제를 개발하려는 노력에도 불구하고, 신규한 산성 세라미다아제 저해제에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명은 치환된, 포화 및 불포화 N-헤테로시클릭 카르복사미드 및 관련 유기 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 의료용 키트, 및 질병, 예를 들어 암(예컨대, 교모세포종), 리소좀축적장애(lysosomal storage disorder)(예컨대, 크라베병(Krabbe disease), 파브리병(Fabry disease), 테이-삭스병(Tay-Sachs disease), 폼페병(Pompe disease), 헌터증후군(Hunter's syndrome), A형 및 B형 니만픽병(Niemann Pick disease), 고셰병(Gaucher disease)), 신경변성질환(예컨대, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 근위축측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis) 및 루이소체병(Lewy body disease)), 염증성 장애 및 통증을 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다양한 양태 및 구현예가 하기에 보다 상세하게 기재된다.
하나의 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00002
(II)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00003
(III)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00004
(IV)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00005
(V)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00006
(VI)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00007
(I-A)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 (I-Aa)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00008
(I-Aa)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-Ab)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00009
(I-Ab)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00010
(I-B)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00011
(I-C)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-D)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00012
(I-D)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-E)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00013
(I-E)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-F)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00014
(I-F)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-G)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00015
(I-G)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-H)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00016
(I-H)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물)과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 리소좀축적장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 리소좀축적장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 신경변성장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암을 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 리소좀축적장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 리소좀축적장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 신경변성장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 신경변성장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암을 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 리소좀축적장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 리소좀축적장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 신경변성장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 신경변성장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 치환된, 포화 및 불포화 N-헤테로시클릭 카르복사미드 및 관련 유기 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 의료용 키트, 및 환자에서 질병을 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 실시는, 달리 지시되지 않는 한, 유기화학, 약리학, 세포생물학 및 생화학의 통상의 기술을 이용한다. 이러한 기술은 문헌["Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992)]; 문헌["Current protocols in molecular biology" (F.M. Ausubel et al., eds., 1987, 및 주기적 업데이트)]; 및 문헌["Current protocols in immunology" (J.E. Coligan et al., eds., 1991)]과 같은 문헌에 설명되어 있으며, 상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 본 발명의 다양한 양태가 하기에 섹션별로 설명되어 있지만; 하나의 특정 섹션에 기재된 본 발명의 양태가 임의의 특정 섹션에 제한되는 것은 아니다.
I. 정의
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 구절이 하기에 정의된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학 분야 내에서 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 제시된 화학 구조와 화학식은 화학 분야에 공지된 표준 원자가 법칙에 따라 해석되어야 한다.
본원에 사용된 단수 형태의 표현은 "하나 이상"을 의미하며, 문맥상 부적절하지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다.
본원에 사용된 "알킬"이라는 용어는, 포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서, 각각, C1-C12알킬, C1-C10알킬 및 C1-C6알킬로 지칭되는, 탄소수 1 내지 12, 탄소수 1 내지 10, 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지형 기를 나타낸다. 예시적인 알킬기에는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등이 포함된다.
"알킬렌"이라는 용어는, 알킬기의 디라디칼을 나타낸다. 예시적인 알킬렌기는 -CH2CH2-이다.
"할로알킬"이라는 용어는, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 등.
본원에 사용된 "알케닐"이라는 용어는, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서, 각각, C2-C12알케닐, C2-C10알케닐 및 C2-C6알케닐로 지칭되는, 탄소수 2 내지 12, 탄소수 2 내지 10, 또는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지형 기를 나타낸다. 예시적인 알케닐기에는, 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐 등이 포함된다.
본원에 사용된 "알키닐"이라는 용어는, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서, 각각, C2-C12알키닐, C2-C10알키닐 및 C2-C6알키닐로 지칭되는, 탄소수 2 내지 12, 탄소수 2 내지 10, 또는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지형 기를 나타낸다. 예시적인 알키닐기에는, 에티닐, 프로프-1-인-1-일 및 부트-1-인-1-일이 포함된다.
"시클로알킬"이라는 용어는, 본원에서, 예를 들어 시클로알칸에서 유도된 "C4-8시클로알킬"로 지칭되는, 탄소수 3 내지 12, 탄소수 3 내지 8, 탄소수 4 내지 8, 또는 탄소수 4 내지 6의 1가 포화 시클릭, 바이시클릭, 브릿지형 시클릭(예를 들어, 아다만틸) 또는 스피로시클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 예시적인 시클로알킬기에는, 비제한적으로, 시클로헥산, 시클로펜탄, 시클로부탄 및 시클로프로판이 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알킬기는, 하나 이상의 고리 위치에서, 예를 들어 알카노일, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 설페이트, 설파이드, 설폰아미도, 설포닐 또는 티오카르보닐로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 시클로알킬기는 치환되지 않으며, 즉, 미치환된다.
"시클로알킬렌"이라는 용어는, 시클로알킬기의 디라디칼을 나타낸다. 예시적인 시클로알킬렌기는
Figure pct00017
이다.
본원에 사용된 "시클로알케닐"이라는 용어는, 본원에서, 예를 들어 시클로알칸에서 유도된 "C4-8시클로알케닐"로 지칭되는, 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 탄소수 3 내지 12, 탄소수 3 내지 8, 탄소수 4 내지 8, 또는 탄소수 4 내지 6의 1가 불포화 시클릭, 바이시클릭 또는 브릿지형 시클릭(예를 들어, 아다만틸) 탄화수소 기를 나타낸다. 예시적인 시클로알케닐기에는, 비제한적으로, 시클로헥센, 시클로펜텐 및 시클로부텐이 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알케닐기는, 하나 이상의 고리 위치에서, 예를 들어 알카노일, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 설페이트, 설파이드, 설폰아미도, 설포닐 또는 티오카르보닐로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 시클로알케닐기는 치환되지 않으며, 즉, 미치환된다.
"아릴"이라는 용어는 업계에서 인정되는 용어로, 카르보시클릭 방향족기를 나타낸다. 대표적인 아릴기에는, 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등이 포함된다. "아릴"이라는 용어는, 둘 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 카르보시클릭 고리(고리는 "융합된 고리"임)를 갖는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리들 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어 나머지 고리(들)은 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및/또는 아릴일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 방향족 고리는, 하나 이상의 고리 위치에서, 예를 들어 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 카르복실산, -C(O)알킬, -CO2알킬, 카르보닐, 카르복실, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 설폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다. 특정 구현예에서, 방향족 고리는, 하나 이상의 고리 위치에서, 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕실로 치환된다. 특정한 다른 구현예에서, 방향족 고리는 치환되지 않으며, 즉, 미치환된다. 특정 구현예에서, 아릴기는 6원 내지 10원 고리 구조이다.
"아르알킬"이라는 용어는, 아릴기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
"부분 불포화된 바이시클릭 카르보시클릴"이라는 용어는, 고리 원자들 사이에 적어도 하나의 이중결합을 함유하는 바이시클릭 카르보시클릭기를 나타내며, 여기서 바이시클릭 카르보시클릭기 내 적어도 하나의 고리는 방향족이 아니다. 부분 불포화된 바이시클릭 카르보시클릴의 대표적인 예에는, 예를 들어 하기가 포함된다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
오르토, 메타 및 파라라는 용어는 업계에서 인정되는 용어로, 각각, 1,2-, 1,3- 및 1,4-이중치환된 벤젠을 나타낸다. 예를 들어, 1,2-디메틸벤젠 및 오르토-디메틸벤젠이라는 명칭은 동의어이다.
"헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭기"라는 용어는 업계에서 인정되는 용어로, 포화, 부분 불포화 또는 방향족 3원 내지 10원 고리 구조, 대안적으로 3원 내지 7원 고리를 나타내며, 여기서 상기 고리 구조는 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다. 헤테로시클릴기 내 고리 원자의 수는 Cx-Cx 명명법을 사용하여 지정될 수 있으며, 여기서 x는 고리 원자의 수를 지정하는 정수이다. 예를 들어, C3-C7헤테로시클릴기는 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자를 1개 내지 4개 함유하는, 포화 또는 부분 불포화 3원 내지 7원 고리 구조를 나타낸다. "C3-C7"이라는 표기는, 헤테로시클릭 고리가 고리 원자 위치를 차지하고 있는 임의의 헤테로원자를 포함하여, 총 3개 내지 7개의 고리 원자를 함유한다는 것을 나타낸다. C3헤테로시클릴의 일례는 아지리디닐이다. 헤테로사이클은, 예를 들어 단일, 이중 또는 기타 다중시클릭 고리 시스템일 수 있다. 헤테로사이클은 하나 이상의 아릴, 부분 불포화 또는 포화 고리에 융합될 수 있다. 헤테로시클릴기에는, 예를 들어 비오티닐, 크로메닐, 디히드로푸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디티아졸릴, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 이소퀴놀릴, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 페노잔테닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 티아졸리디닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐, 잔테닐, 락톤, 락탐(예컨대, 아제티디논 및 피롤리디논), 설팜, 설톤 등이 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릭 고리는, 하나 이상의 위치에서, 알카노일, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 옥소, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 설페이트, 설파이드, 설폰아미도, 설포닐 및 티오카르보닐과 같은 치환기로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 헤테로시클릴기는 치환되지 않으며, 즉, 미치환된다.
"바이시클릭 헤테로시클릴"이라는 용어는, 2개의 고리를 함유하는, 융합된(fused), 스피로(spiro) 또는 브릿지형(bridged) 헤테로시클릴기를 나타낸다. 바이시클릭 헤테로시클릴의 대표적인 예에는, 예를 들어 하기가 포함된다:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
.
특정 구현예에서, 바이시클릭 헤테로시클릴은 부분 불포화 헤테로시클릭 고리에 융합된 카르보시클릭 고리로서, 이들은 함께 8개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 바이시클릭 고리 구조(예를 들어, 여기에는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자가 존재함)를 형성한다.
"헤테로시클릴렌"이라는 용어는, 헤테로시클릴기의 디라디칼을 나타낸다. 예시적인 헤테로시클릴렌기는
Figure pct00027
이다. 헤테로시클릴렌은, 예를 들어 3개 내지 6개의 고리 원자를 함유할 수 있다(즉, 3원 내지 6원 헤테로시클릴렌). 특정 구현예에서, 헤테로시클릴렌은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로원자를 1개, 2개 또는 3개 함유하는 3원 내지 6원 헤테로시클릴렌이다.
"바이시클릭 헤테로시클릴렌"이라는 용어는, 바이시클릭 헤테로시클릴기의 디라디칼을 나타낸다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 업계에서 인정되는 용어로, 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함하는 방향족기를 나타낸다. 특정 예에서, 헤테로아릴기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴기의 대표적인 예에는, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐 등이 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 고리는, 하나 이상의 고리 위치에서, 예를 들어 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 카르복실산, -C(O)알킬, -CO2알킬, 카르보닐, 카르복실, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 설폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다. "헤테로아릴"이라는 용어는, 또한 둘 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 둘 이상의 고리(고리는 "융합된 고리"임)를 갖는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리들 중 적어도 하나는 헤테로방향족이고, 예를 들어 나머지 시클릭 고리들은 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및/또는 아릴일 수 있다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴 고리는, 하나 이상의 고리 위치에서, 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕실로 치환된다. 특정한 다른 구현예에서, 헤테로아릴 고리는 치환되지 않으며, 즉, 미치환된다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴기는 5원 내지 10원 고리 구조, 대안적으로 5원 또는 6원 고리 구조이며, 여기서 고리 구조는 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자를 1개, 2개, 3개 또는 4개 포함한다.
"아민" 및 "아미노"라는 용어는 업계에서 인정되는 용어로, 미치환 및 치환된 아민, 예를 들어 일반식 -N(R50)(R51)로 표시되는 모이어티를 나타내며, 여기서 R50 및 R51은, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 -(CH2)m-R61을 나타내거나; R50과 R51은, 이들에 부착된 N 원자와 함께 취해져, 고리 구조에 4개 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성하고; R61은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타내고; m은 0, 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. 특정 구현예에서, R50 및 R51은, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61을 나타낸다.
"알콕실" 또는 "알콕시"라는 용어는 업계에서 인정되는 용어로, 산소 라디칼이 부착되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 대표적인 알콕실기에는, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 등이 포함된다. "에테르"는 산소에 의해 공유결합으로 연결된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬을 에테르로 만드는 알킬의 치환기는 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH2)m-R61 중 하나로 표시될 수 있는 바와 같은 알콕실이거나 알콕실과 유사하며, 여기서 m 및 R61 은 상기 기재된 바와 같다. "할로알콕실"이라는 용어는, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 알콕실기를 나타낸다. 예를 들어, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3 등. 특정 구현예에서, 할로알콕실은 적어도 하나의 플루오로기로 치환된 알콕실기이다. 특정 구현예에서, 할로알콕실은 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 2개 내지 4개, 또는 3개의 플루오로기로 치환된 알콕실기이다.
임의의 아릴(예를 들어, 페닐), 시클로알킬(예를 들어, C3-7시클로알킬), 헤테로시클릴(예를 들어, 3원 내지 7원 헤테로시클릴), 헤테로아릴(예를 들어, 5원 또는 6원 헤테로아릴)은, 달리 명시되지 않는 한, 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의의 아릴(예를 들어, 페닐), 시클로알킬(예를 들어, C3-7시클로알킬), 헤테로시클릴(예를 들어, 3원 내지 7원 헤테로시클릴), 헤테로아릴(예를 들어, 5원 또는 6원 헤테로아릴)은, 각각의 경우 독립적으로, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 시아노, N(Raa)2, -CH2N(Raa)2 및 히드록실로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 Raa는, 각각의 경우 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬이다.
본원에 사용된 "카르바메이트"라는 용어는, -RgOC(O)N(Rh)-, -RgOC(O)N(Rh)Ri- 또는 -OC(O)NRhRi 형태의 라디칼을 나타내며, 여기서 Rg, Rh 및 Ri는, 각각 독립적으로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 설파이드, 설포닐 또는 설폰아미드이다. 예시적인 카르바메이트에는 아릴카르바메이트와 헤테로아릴카르바메이트가 포함되며, 예를 들어 여기서 Rg, Rh 및 Ri 중 적어도 하나는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴, 예컨대 페닐 및 피리디닐이다.
본원에 사용된 "카르보닐"이라는 용어는, 라디칼 -C(O)-를 나타낸다.
본원에 사용된 "카르복사미도"라는 용어는 라디칼 -C(O)NRR'를 나타내며, 여기서 R과 R'는 동일하거나 상이할 수 있다. R과 R'는 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 포르밀, 할로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴일 수 있다.
본원에 사용된 "카르복시"라는 용어는, 라디칼 -COOH 또는 이의 상응하는 염, 예를 들어 -COONa 등을 나타낸다.
본원에 사용된 "아미드" 또는 "아미도"라는 용어는, -RaC(O)N(Rb)-, -RaC(O)N(Rb)Rc-, -C(O)NRbRc 또는 -C(O)NH2 형태의 라디칼을 나타내며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는, 각각 독립적으로, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 수소, 히드록실, 케톤 또는 니트로이다. 아미드는 탄소, 질소, Rb, Rc 또는 Ra를 통해 또 다른 기에 부착될 수 있다. 아미드는 또한 시클릭일 수 있으며, 예를 들어 Rb와 Rc, Ra와 Rb, 또는 Ra와 Rc는 결합되어 3원 내지 12원 고리, 예컨대 3원 내지 10원 고리, 또는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 "아미디노"라는 용어는, -C(=NR)NR'R" 형태의 라디칼을 나타내며, 여기서 R, R' 및 R"는, 각각 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아릴, 아릴알킬, 시아노, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤 또는 니트로이다.
본원에 사용된 "알카노일"이라는 용어는, 라디칼 -O-CO-알킬을 나타낸다.
"옥소"라는 용어는 업계에서 인정되는 용어로, "=O" 치환기를 나타낸다. 예를 들어, 옥소기로 치환된 시클로펜탄은 시클로펜타논이다.
본원에 사용된 "설폰아미드" 또는 "설폰아미도"라는 용어는, -N(Rr)-S(O)2-Rs- 또는 -S(O)2-N(Rr)Rs의 구조를 갖는 라디칼을 나타내며, 여기서 Rr 및 Rs는, 예를 들어 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴일 수 있다. 예시적인 설폰아미드에는, 알킬설폰아미드(예를 들어, 여기서 Rs는 알킬임), 아릴설폰아미드(예를 들어, 여기서 Rs는 아릴임), 시클로알킬설폰아미드(예를 들어, 여기서 Rs는 시클로알킬) 및 헤테로시클릴설폰아미드(예를 들어, 여기서 Rs는 헤테로시클릴임) 등이 포함된다.
본원에 사용된 "설포닐"이라는 용어는, RuSO2-의 구조를 갖는 라디칼을 나타내며, 여기서 Ru는 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴, 예를 들어 알킬설포닐일 수 있다. 본원에 사용된 "알킬설포닐"이라는 용어는, 설포닐기에 부착된 알킬기를 나타낸다.
일반적으로, "치환된"이라는 용어는, "선택적으로"라는 용어가 선행되는 지 여부에 관계없이, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 해당 기의 각 치환 가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조 내 하나 초과의 위치가 명시된 군에서 선택되는 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명 하에 고려되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 유도하는 것이다. 일부 구현예에서, 선택적 치환기는 C1-6알킬, 시아노, 할로겐, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으며, 여기서 Ra는 수소, C1-6알킬, 페닐, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, 선택적 치환기는 C1-6알킬, 시아노, 할로겐, -O-C1-6알킬 및 -CH2N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으며, 여기서 Ra는 수소, C1-6알킬, 페닐, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, 선택적 치환기는 C1-6알킬, 할로겐, -O-C1-6알킬 및 -CH2N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으며, 여기서 Ra는 수소 또는 C1-6알킬이다.
기호 "
Figure pct00028
"는 부착 지점을 나타낸다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중결합을 함유할 수 있기 때문에, 기하이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체와 같은 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 "입체이성질체"라는 용어는, 모든 기하이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 이러한 화합물은 입체이성질체생성 탄소 원자 주위 치환기의 입체배치에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 지정될 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 입체이성질체는 거울상이성질체와 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 당업자는 구조가 암시적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 화학 구조, 예를 들어 일반 화학 구조의 그래픽 묘사는, 달리 지시되지 않는 한, 명시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 입체이성질체생성 중심을 함유하는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조되거나, 라세미 혼합물의 제조 후 당업자에게 널리 공지된 분리 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분리 방법은, (1) 거울상이성질체 혼합물을 키랄 보조제에 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 생성된 부분입체이성질체 혼합물의 분리, 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 분리, (2) 광학 활성 분리제를 이용한 염 형성, 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서의 광학 거울상이성질체 혼합물의 직접 분리로 예시된다. 입체이성질체 혼합물은 또한 키랄상 기체 크로마토그래피, 키랄상 고성능 액체 크로마토그래피, 화합물의 키랄 염 복합체로의 결정화, 또는 키랄 용매 중에서의 화합물의 결정화와 같은 널리 공지된 방법에 의해 이의 구성 입체이성질체로 분리될 수 있다. 나아가, 거울상이성질체는 문헌에 기재된 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 또한, 입체이성질체는 널리 공지된 비대칭 합성 방법을 통해 입체이성질체적으로 순수한 중간체, 시약 및 촉매로부터 얻을 수 있다.
기하이성질체는 또한 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 기호
Figure pct00029
는 본원에 기재된 바와 같은 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 본 발명은 탄소-탄소 이중결합 주위 치환기의 배열, 또는 카르보시클릭 고리 주위 치환기의 배열로 인한 다양한 기하이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 탄소-탄소 이중결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 입체배치로 지정되며, 여기서 "Z" 및 "E"라는 용어는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중결합을 나타내는 구조는 "E" 이성질체와 "Z" 이성질체를 모두 포함한다.
탄소-탄소 이중결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중결합의 같은 쪽에 있는 치환기를 나타내고, "트랜스"는 이중결합의 반대 쪽에 있는 치환기를 나타낸다. 카르보시클릭 고리 주위 치환기의 배열은 "시스" 또는 "트랜스"로 지정된다. "시스"라는 용어는 고리 평면의 같은 쪽에 있는 치환기를 나타내고, "트랜스"라는 용어는, 고리 평면의 반대 쪽에 있는 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리 평면의 같은 쪽 및 반대 쪽 모두에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 지정된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 본원에 인용된 바와 동일한 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이 포함된다.
특정 동위원소로 표지된 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 나아가, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하면 대사 안정성이 더 높아져(예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 요구 투여량 감소) 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있기 때문에, 일부 경우에 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로, 예를 들어 비(非)동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환하는 방식으로, 본원에 개시된 바, 예를 들어 본원의 실시예와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
본원에 사용된 "대상" 및 "환자"라는 용어는, 본 발명의 방법으로 치료하고자 하는 유기체를 나타낸다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유류(예를 들어, 쥐, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등), 및 더욱 바람직하게는 인간이다.
본원에 사용된 "유효량"이라는 용어는, 유익하거나 목적하는 결과를 유도하는 데 충분한 화합물(예를 들어, 본 발명의 화합물)의 양을 나타낸다. 유효량은 1회 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며, 특정 제형 또는 투여 경로에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 용어는, 병태, 질환, 장애 등의 개선, 또는 이들 증상의 개선을 유도하는 임의의 효과, 예를 들어 경감, 감소, 조절, 개선 또는 제거를 포함한다.
본원에 사용된 "약학적 조성물"이라는 용어는, 조성물을 생체내 또는 생체외에서 진단 또는 치료 용도에 특히 적합하게 만드는 불활성 또는 활성 담체와 활성제의 조합을 나타낸다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는, 인산염 완충 식염수, 물, 에멀젼(예를 들어, 예컨대 수중유 또는 유중수 에멀젼) 및 다양한 유형의 습윤제와 같은 표준 약학적 담체 중 임의의 것을 나타낸다. 상기 조성물은 또한 안정화제와 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 아쥬반트의 예는, 문헌[Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975)]를 참조한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는, 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 산 또는 염기)을 나타내며, 대상에게 투여 시, 본 발명의 화합물, 또는 이의 활성 대사산물 또는 잔류물을 제공할 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기에서 유도될 수 있다. 산의 예에는, 비제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등이 포함된다. 옥살산과 같은 다른 산은, 그 자체로 약학적으로 허용 가능하지 않지만, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 수득하기 위한 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다.
염기의 예에는, 비제한적으로, 알칼리 금속(예를 들어, 소듐) 수산화물, 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘) 수산화물, 암모니아, 및 화학식 NW4 +(여기서, W는 C1-4 알킬임)의 화합물 등이 포함된다.
염의 예에는, 비제한적으로, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등이 포함된다. 염의 다른 예에는, Na+, NH4 + 및 NW4 +(여기서, W는 C1-4 알킬기임) 등과 같은 적합한 양이온과 컴파운딩된 본 발명의 화합물의 음이온이 포함된다.
치료적 사용의 경우, 본 발명의 화합물의 염은 약학적으로 허용 가능한 것으로 고려된다. 하지만, 비(非)약학적으로 허용 가능한 산 및 염기의 염은 또한, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 약어에는 하기가 포함된다: 디이소프로필에틸아민(DIPEA); 디메틸포름아미드(DMF); 메틸렌 클로라이드(DCM); tert-부톡시카르보닐(Boc); 테트라히드로푸란(THF); 트리플루오로아세트산(TFA); 트리에틸아민(TEA); Boc 무수물((Boc)2O); 디메틸설폭시드(DMSO); 디이소프로필에틸아민(DIEA); 플래시 컬럼 크로마토그래피(FCC); 초임계 유체 크로마토그래피(SFC); 아세토니트릴(ACN); 아세트산(AcOH); 암모늄 아세테이트(NH4OAc); 에틸렌 브릿지형 혼성체(BEH: ethylene bridged hybrid); 광대역 역상(BBI: broadband inverse); 시클로헥산(Cy); 디클로로에탄(DCE); 디메틸아민(NHMe2); 디메틸시클로헥산디카르복실레이트(DMCD); 에탄올(EtOH); 에틸렌 아세테이트(EA); 제자리 화학적 산화(ISCO: in situ chemical oxidation); 포타슘 아세테이트(KOAc); 메탄올(MeOH); 브롬화메틸마그네슘(MeMgBr); 질량분석법, 전기분무(MS(ES)); 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE); 요오드화메틸(MeI); 핵 자기 공명 분광법(NMR); [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체(PdCl2(dppf)-DCM); 광다이오드 어레이(PDA); p-톨루엔설폰산(p-TsOH); 실온(RT); 소듐 아세테이트(NaOAc); 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(NaBH(AcO)3); SPE 카트리지에 패킹된 IST ISOLUTE® SCX(SCX); 고체상 추출(SPE); 박막 크로마토그래피(TLC); 트리에틸아민(Et3N); 및 초고성능 액체 크로마토그래피/질량분석법(UPLC/MS).
일반 정제 및 분석 방법. 자동화 컬럼 크로마토그래피 정제는 다양한 크기(4 g에서 120 g까지)의 사전 패킹된 실리카겔 컬럼이 장착되는 Teledyne ISCO 장치(CombiFlash® Rf)를 사용하여 수행하였다. Cy와 EA 또는 DCM과 MeOH의 극성이 증가하는 혼합물을 용리액으로 사용하였다. TLC 분석은 형광 지시약(254 nm)이 첨가된 TLC Al 포일 상 Supelco 실리카겔(0.2 mm)을 사용하여 수행하였다. 염기성 화합물의 정제는 SPE 카트리지에 패킹된 IST ISOLUTE® SCX(SCX)를 사용하여 수행하였다. NMR 실험은 BBI 프로브와 Z축 경사자장이 장착된 Bruker Avance III 400 시스템(1H의 경우 400.13 MHz)에서 수행하였다. 중수소화 디메틸 설폭시드(DMSO-d 6 ) 또는 중수소화 클로르포름(CDCl3)을 용매로 사용하여 300 K에서 스펙트럼을 수집하였다. 1H 스펙트럼에 대한 화학적 이동은 잔류 비(非)중수소화 용매를 내부 표준(DMSO-d 6 의 경우: 2.50 ppm 및 CDCl3의 경우: 7.26 ppm, 1H)으로 사용하여 백만분율로 기록하였다. 데이터는 다음과 같이 기록하였다: 화학적 이동(ppm), 다중도(bs, 넓은 단일항; s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; p, 오중항, sx, 육중항; m, 다중항, 및 이들의 조합으로 표시됨), 헤르츠(Hz) 단위로의 커플링 상수(J) 및 적분 강도. 1H-NMR 실험은 BBI 프로브와 Z축 경사자장 코일이 장착된 Bruker Avance III 400 시스템(1H의 경우 400.13 MHz)에서 수행하였다. 중수소화 디메틸 설폭시드(DMSO-d 6 ) 또는 중수소화 클로르포름(CDCl3)을 용매로 사용하여 300 K에서 스펙트럼을 수집하였다. UPLC/MS 분석은 전기분무 이온화 경계면(Electrospray Ionization interface)이 장착된 SQD(단일 사중극자 검출기(Single Quadropole Detector)) 질량 분석계와 광다이오드 어레이 검출기(Photodiode Array Detector)로 이루어진 Waters ACQUITY UPLC/MS 시스템에서 수행하였다. PDA 범위는 210 nm 내지 400 nm였다. VanGuard BEH C18 전치 컬럼(pre-column)(5x2.1 mmID, 입자 크기 1.7 μm)이 있는ACQUITY UPLC BEH C18 컬럼(50x2.1 mmID, 입자 크기 1.7 μm)에서 분석을 수행하였다. 이동상은 (A) AcOH로 조정된 pH 5의 H2O 중 10 mM NH4OAc와 (B) pH 5의 CH3CN-H2O(95:5) 중 10 mM NH4OAc 중 하나였다. 양이온 및 음이온 모드의 전기분무 이온화를 적용하였다. 각각의 경우 표시된 바와 같이 방법 A 내지 C로 분석을 수행하였다. 방법 A: 구배: 3분에 걸쳐 B 5%→100%; 유량: 0.5 mL/분; 온도: 40℃. 방법 B: 구배: 3분에 걸쳐 B 50%→100%; 유량: 0.5 mL/분; 온도: 40℃. 방법 C: 구배: 3분에 걸쳐 B 0%→100%; 유량: 0.5 mL/분; 온도: 40℃. 키랄 HPLC를 이용한 분석은 e2695 분리 모듈과 2998 광다이오드 어레이 검출기로 이루어진 Waters Alliance HPLC 기기에서 수행하였다. PDA 범위는 210 nm 내지 400 nm였다. Daicel ChiralPak AD 컬럼(250x4.6 mmID, 입자 크기 10 μm)에서 등용매 용리로 분석을 수행하였다. 이동상은 헵탄/2-프로판올(98:2)이었다. 분취용 키랄 HPLC를 이용한 분리는 1525 2액(Binary) HPLC 펌프, Waters 분획 수집기 III 및 2998 광다이오드 어레이 검출기로 이루어진 Waters Alliance HPLC 기기에서 수행하였다. UV 검출은 215 nm에서 이루어졌다. Daicel ChiralPak AD 컬럼(250 x 10mmID, 입자 크기 10 μm)에서 등용매 용리로 정제를 수행하였다. 이동상은 헵탄/2-프로판올(98:2)이었다. 필요한 불균일 촉매가 사전 로딩된 일회용 촉매 카트리지(CatCart®)를 이용하는 H-Cube®(H-Cube) 연속 수소첨가 장비(SS-반응 라인 버전)를 사용하여 수소첨가 반응을 또한 수행하였다. 마이크로파 가열은 Explorer®-48 포지션 기기(CEM)를 사용하여 수행하였다. 광원으로 소듐 램프(589 nm)를 사용하여 Rudolf Research Analytical Autopol II 자동 편광계에서 광학 회전을 측정하였고; 농도는 CHCl3을 용매로 사용하고 1 dm 셀을 사용하여 g/100 mL 단위로 표시하였다. 모든 최종 화합물은 NMR 및 UPLC/MS 분석으로 결정 시 ≥95%의 순도를 나타냈다.
본원에 사용된 "치료적 유효량"이라는 구절은, 임의의 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 유익/위험 비율로 동물 세포의 적어도 하위집단에서 일부 목적하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 본 발명의 화합물을 포함하는 화합물, 물질 또는 조성물의 양을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한"이라는 구절은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 유익/위험 비율에 상응하여, 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는 데 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타내기 위해 본원에서 사용된다.
본 출원에서, 요소 또는 구성요소가 인용된 요소들 또는 구성요소들의 목록에 포함되고/되거나 이에서 선택되는 경우, 해당 요소 또는 구성요소는 인용된 요소들 또는 구성요소들 중 어느 하나일 수 있거나, 해당 요소 또는 구성요소는 인용된 요소들 또는 구성요소들 중 둘 이상으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
나아가, 본원에 기재된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특징은, 본원에서 명시적이든 암시적이든 관계없이, 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않는 한, 다양한 방식으로 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 특정 화합물이 언급되는 경우, 해당 화합물은, 문맥상 달리 이해되지 않는 한, 본 발명의 조성물의 다양한 구현예 및/또는 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 출원 내에서, 구현예는 명확하고 간결한 출원을 작성하고 도시할 수 있는 방식으로 기재되고 도시되었지만, 구현예는 본 교시 및 발명(들)에서 벗어나지 않는 한 다양하게 조합되거나 분리될 수 있다고 의도되며 이해될 것이다. 예를 들어, 본원에 기재되고 도시된 모든 특징은 본원에 기재되고 도시된 본 발명(들)의 모든 양태에 적용 가능할 수 있다고 이해될 것이다.
"~ 중 적어도 하나"라는 표현은, 문맥 및 사용에서 달리 이해되지 않는 한, 상기 표현 뒤에 인용된 대상들 각각, 및 인용된 대상들 중 둘 이상의 다양한 조합을 개별적으로 포함한다는 것을 이해해야 한다. 셋 이상의 인용된 대상과 관련하여 "및/또는"이라는 표현은, 문맥상 달리 이해되지 않는 한, 동일한 의미를 갖는 것으로 이해해야 한다.
"포함하다", "포함하는", "갖는다", "갖는", "함유한다" 또는 "함유하는"이라는 용어 및 이의 문법적 등가물의 사용은, 일반적으로 개방적이고 비제한적인 것으로 이해해야 하며, 예를 들어 구체적으로 달리 명시되거나 문맥상 달리 이해되지 않는 한, 추가의 인용되지 않은 요소 또는 단계를 배제하지 않는 것으로 이해해야 한다.
"약"이라는 용어가 정량적 값 앞에 사용되는 경우, 본 발명은, 구체적으로 달리 명시되지 않는 한, 특정한 정량적 값 자체도 포함한다. 본원에 사용된 "약"이라는 용어는, 달리 지시되거나 언급되지 않는 한, 공칭 값에서의 ±10% 변동을 나타낸다.
본 발명이 작동 가능하게 유지되는 한, 특정 동작을 수행하기 위한 순서 또는 단계의 순서는 중요하지 않음을 이해해야 한다. 나아가, 둘 이상의 단계 또는 동작은 동시에 수행될 수 있다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 치환기는 군 또는 범위로 개시되어 있다. 이러한 기재는 해당 군 및 범위 내 멤버 각각 및 이의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 특히 의도된다. 예를 들어, "C1-6알킬"이라는 용어는, 구체적으로 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 및 C5-C6 알킬을 개별적으로 개시하기 위한 것으로 의도된다. 다른 예로서, 0 내지 40 범위의 정수는 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 및 40을 개별적으로 개시하기 위한 것으로 의도되고, 1 내지 20 범위의 정수는 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20을 개별적으로 개시하기 위한 것으로 의도된다. 추가의 예에는, "1개 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는"이라는 구절이 구체적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 0개 내지 5개, 0개 내지 4개, 0개 내지 3개, 0개 내지 2개, 0개 내지 1개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개, 1개 내지 2개, 2개 내지 5개, 2개 내지 4개, 2개 내지 3개, 3개 내지 5개, 3개 내지 4개, 및 4개 내지 5개의 치환기를 포함할 수 있는 화학기를 개별적으로 개시하기 위한 것으로 의도되는 것이 포함된다.
예를 들어 "예컨대" 또는 "~를 포함하는(비롯한)"과 같은 본원의 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 것이며, 청구된 경우를 제외하고는 본 발명의 범위에 제한을 두는 것이 아니다. 본 명세서 내 어떠한 언어도 임의의 청구되지 않은 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로서 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
명세서 전반에 걸쳐, 조성물 및 키트가 특정 구성요소를 갖거나 포함하는 것으로 기재된 경우, 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나 포함하는 것으로 기재된 경우, 이는 또한, 인용된 구성요소로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지는 본 발명의 조성물 및 키트가 존재하고, 인용된 처리 단계로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지는 본 발명에 따른 공정 및 방법이 존재하는 것으로 고려된다.
일반적으로, 백분율을 지정하는 조성은, 달리 명시되지 않는 한, 중량 기준이다. 나아가, 변수에 정의가 수반되지 않는 경우, 변수의 이전 정의에 따른다.
II. 치환된, 포화 및 불포화 N -헤테로시클릭 카르복사미드 및 관련 화합물
화합물
본 발명의 하나의 양태는 치환된, 포화 및 불포화 N-헤테로시클릭 카르복사미드 및 관련 유기 화합물을 제공한다. 치환된, 포화 및 불포화 N-헤테로시클릭 카르복사미드 및 관련 유기 화합물은 본원에 기재된 방법, 조성물 및 키트에 유용한 것으로 고려된다. 특정 구현예에서, 치환된, 포화 및 불포화 N-헤테로시클릭 카르복사미드 및 관련 유기 화합물은 화학식 (I)에 포함되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00030
(I)
상기 식에서,
Figure pct00031
는 적어도 하나의 N(도시된 질소 포함)을 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭(예를 들어, 융합된, 스피로 또는 브릿지형 바이시클릭) 헤테로시클릴, 또는 -NR9R10에서 선택되며; 여기서 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴은, 예를 들어 수소, C1-6알킬, 메틸렌(즉,
Figure pct00032
), 할로겐, 시아노, 옥소, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 언급된 C1-6알킬, 메틸렌, -O-Rc, -C(O)ORf, -N(Rf)2, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)은 하나 이상의 치환기(예를 들어, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기)로 선택적으로 치환될 수 있고;
Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rc는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, C1-6알킬로 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rf는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, -(C1-6알킬렌)-페닐 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬렌-페닐, 7원 또는 8원 브릿지형 바이시클릭 시클로알킬, 7원 또는 8원 브릿지형 바이시클릭 헤테로시클릴, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며;
n이 1 내지 6에서 선택되는 정수인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
Figure pct00033
), 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고,
n이 0인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
Figure pct00034
), 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고;
단, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다:
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
Figure pct00038
,
Figure pct00039
.
일부 구현예에서,
Figure pct00040
는 적어도 하나의 N을 함유하는 바이시클릭 헤테로시클릴이다.
일부 구현예에서, 바이시클릭 헤테로시클릴은 융합된 바이시클릭 헤테로시클릴이다.
일부 구현예에서, 바이시클릭 헤테로시클릴은 8원 내지 12원 헤테로시클릴이다.
일부 구현예에서, 바이시클릭 헤테로시클릴은 10원 헤테로시클릴이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00041
(II)
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, -O-Rc, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
p는 0 내지 2에서 선택되는 정수이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬에서 선택되거나, R3과 R4는 함께 취해져 C3-4시클로알킬을 형성할 수 있고;
X는 CRb 2, NRa 및 O로 이루어지는 군에서 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 C(R2)2 또는 N에서 선택되고;
R2는 수소, C1-6알킬, 할로겐, 시아노, -O-Rc, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rb는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되거나, 2개의 Rb는 함께 취해져 옥소를 형성할 수 있고;
q는 0 또는 1에서 선택되는 정수이고;
R6, R7, Ra, Rc, n 및 W는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같으며;
여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R3 및 R4는 수소 또는 메틸이거나, R3과 R4는 함께 취해져 시클로프로필렌을 형성한다.
일부 구현예에서, R3 및 R4는 메틸이다.
일부 구현예에서, R3 및 R4는 수소이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00042
(III)
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, -O-Rc, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
p는 0 내지 2에서 선택되는 정수이고;
R3a 및 R4a는 독립적으로 C1-2알킬에서 선택되거나, R3a와 R4a는 함께 취해져 C3-4시클로알킬을 형성할 수 있고; R3a' 및 R4a'는 독립적으로 수소 및 C1-2알킬에서 선택되거나, R3a'와 R4a'는 함께 취해져 C3-4시클로알킬을 형성할 수 있고; 또는
R3a' 및 R4a'는 독립적으로 C1-2알킬에서 선택되거나, R3a'와 R4a'는 함께 취해져 C3-4시클로알킬을 형성할 수 있고; R3a 및 R4a는 독립적으로 수소 및 C1-2알킬에서 선택되거나, R3a와 R4a는 함께 취해져 C3-4시클로알킬을 형성할 수 있고;
X는 CRb 2, NRa 및 O로 이루어지는 군에서 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 C(R2)2 및 N에서 선택되고;
R2는 수소, C1-6알킬, 할로겐, 시아노, -O-Rc, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rb는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되거나, 2개의 Rb는 함께 취해져 옥소를 형성할 수 있고;
R6, R7, Ra, Rc, n 및 W는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같으며;
여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R3a 및 R4a는 메틸이고, R3a' 및 R4a'는 수소이다.
일부 구현예에서, R3a' 및 R4a'는 메틸이고, R3a 및 R4a는 수소이다.
일부 구현예에서, p는 1이다.
일부 구현예에서, R1은 시아노, 할로겐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 메틸, -C(O)CH3, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 시아노, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 메틸로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 시아노, 할로겐,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
및
Figure pct00051
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 할로겐,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
및
Figure pct00060
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 시아노, 할로겐,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
및
Figure pct00069
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴이며, 여기서 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 메틸로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00070
이다.
일부 구현예에서, X는 CH2, NCH3, O, CH-O-C1-6알킬, C=O, 및 N-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), CH-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 메틸로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, X는 CH2, NCH3, O, CH-OMe 및 C=O로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, X는 CRb 2이다.
일부 구현예에서, X는 CH2이다.
일부 구현예에서, 각각의 Y는 C(R2)2이다.
일부 구현예에서, 하나의 Y는 C(R2)2이고, 다른 하나는 N이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 시아노, 플루오린, -OCH3,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
및
Figure pct00077
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 Y는 N이다.
일부 구현예에서, 각각의 Y는 독립적으로 CH 또는 N이다.
일부 구현예에서, 바이시클릭 헤테로시클릴은 스피로 바이시클릭 헤테로시클릴이다.
일부 구현예에서, 바이시클릭 헤테로시클릴은 6원 내지 12원 스피로 바이시클릭 헤테로시클릴이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00078
(IV)
상기 식에서,
R3b 및 R4b는, 각각의 경우 독립적으로, 수소 및 C1-2알킬에서 선택되며; 여기서 질소에 인접한 탄소 상의 R3b 및 R4b 중 적어도 하나는 C1-2알킬에서 선택되고;
X는, 각각의 경우 독립적으로, CRb 2, NRa 및 O로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rb는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되거나, 2개의 Rb는 함께 취해져 옥소를 형성할 수 있고;
r, r', t 및 t'는, 각각의 경우 독립적으로, 1 또는 2이고;
R6, R7, Ra, n 및 W는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같으며;
여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서,
Figure pct00079
는
Figure pct00080
및
Figure pct00081
로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서,
Figure pct00082
는
Figure pct00083
이다.
일부 구현예에서, Ra는 메틸 및
Figure pct00084
에서 선택된다.
일부 구현예에서, 질소에 인접한 탄소 상의 R3b 및 R4b는 각각 메틸이다.
일부 구현예에서, X는, 각각의 경우 독립적으로, CH2, O 및 NRa로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 바이시클릭 헤테로시클릴은 브릿지형 바이시클릭 헤테로시클릴이다.
일부 구현예에서, 바이시클릭 헤테로시클릴은 8원 브릿지형 바이시클릭 헤테로시클릴이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00085
(V)
상기 식에서,
q는 1 및 2에서 선택되는 정수이고;
Rd는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 옥소, C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), -C(O)ORf, -N(Rf)2, 또는 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고;
R6, R7, Rf, n 및 W는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같으며;
여기서 임의의 상기 언급된 C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, q는 1이다.
일부 구현예에서, q는 2이다.
일부 구현예에서, Rd는 페닐 및
Figure pct00086
에서 선택된다.
일부 구현예에서,
Figure pct00087
는 적어도 하나의 N(도시된 질소 포함)을 함유하는 모노시클릭 헤테로시클릴이다.
일부 구현예에서, 모노시클릭 헤테로시클릴은 4원 내지 8원 헤테로시클릴이다.
일부 구현예에서, 모노시클릭 헤테로시클릴은 6원 헤테로시클릴이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00088
(VI)
상기 식에서,
Figure pct00089
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
R1은 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, -O-Rc, 페닐, -(C1-6알킬렌)-페닐, -(C1-6알케닐)-페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
R3c 및 R4c는 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬에서 선택되거나, R3c와 R4c는 함께 취해져 C3-6시클로알킬을 형성할 수 있고;
Z는 C, CH, N 및 O로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 Z가 C인 경우, t는 1 또는 2이고, Z가 CH인 경우, t는 1이고, Z가 N인 경우, t는 1이고, Z가 O인 경우, t는 0이고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rd는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 할로겐, 옥소, C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), -C(O)ORf, -N(Rf)2, 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고;
p는 0 내지 3에서 선택되는 정수이고;
q는 0 또는 1에서 선택되는 정수이고;
R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
Rf는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, -(C1-6알킬렌)-페닐 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며;
n이 1 내지 6에서 선택되는 정수인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
Figure pct00090
), 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고,
n이 0인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
Figure pct00091
), 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고;
여기서 임의의 상기 언급된 C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, -(C1-6알킬렌)-페닐, -(C1-6알케닐)-페닐, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)은 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00092
(VI)
상기 식에서,
Figure pct00093
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
R1은 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, -O-Rc, 페닐, -(C1-6알킬렌)-페닐, -(C1-6알케닐)-페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
R3c 및 R4c는 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬에서 선택되며, 여기서 R3c 또는 R4c 중 적어도 하나는 C1-3알킬이거나, R3c와 R4c는 함께 취해져 C3-6시클로알킬을 형성할 수 있고;
Z는 CH, N 및 O로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 Z가 C인 경우, t는 1 또는 2이고, Z가 CH인 경우, t는 1이고, Z가 N인 경우, t는 1이고, Z가 O인 경우, t는 0이고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rd는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 할로겐, 옥소, C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), -C(O)ORf, -N(Rf)2, 또는 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고;
p는 0 내지 3에서 선택되는 정수이고;
q는 0 또는 1에서 선택되는 정수이고;
R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
Rf는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, -(C1-6알킬렌)-페닐 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며;
n이 1 내지 6에서 선택되는 정수인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
Figure pct00094
), 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되거나,
n이 0인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
Figure pct00095
), 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R1은, 시아노, 할로겐, 메틸, 옥소, 페닐,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
및
Figure pct00099
로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 페닐,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
및
Figure pct00103
는 할로겐, C1-C6알킬 및 -O-C1-C6알킬로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 시아노, 플루오린, 메틸, 옥소, 페닐,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
및
Figure pct00113
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R3c 및 R4c는 독립적으로 수소 및 C1-3알킬에서 선택되거나, R3c와 R4c는 함께 취해져 C3-5시클로알킬을 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, R3c 및 R4c는 독립적으로 수소, 메틸 및 이소프로필에서 선택된다.
일부 구현예에서, R3c 및 R4c는 각각 메틸이다.
일부 구현예에서, R3c와 R4c는 함께 취해져 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 형성한다.
일부 구현예에서, Z는 CH이다.
일부 구현예에서, Z는 N이다.
일부 구현예에서, Rd는 수소, 메틸, -O-(C1-6알킬),
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
, O-페닐, 페닐,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
및
Figure pct00121
로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 -O-(C1-6알킬),
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
, 페닐, O-페닐,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
및
Figure pct00133
는 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Rd는 수소, 메틸, -O-CH3, 페닐, O-페닐,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
및
Figure pct00149
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, Rd는 페닐이다.
일부 구현예에서, Z는 C이다.
일부 구현예에서, Rd는 플루오린 또는 옥소이다.
일부 구현예에서, Z는 O이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00150
는 NR9R10이며, 여기서 R9 및 R10은 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I-A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00151
(I-A)
상기 식에서,
Figure pct00152
는 적어도 하나의 N(도시된 질소 포함)을 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭(예를 들어, 융합된, 스피로 또는 브릿지형) 헤테로시클릴에서 선택되고;
XA는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 페닐, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴), 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)에서 선택되며, 여기서 X는 이에 연결된 고리의 임의의 탄소 또는 질소 원자에 부착될 수 있고;
R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴), 할로겐, =CRAaRAb, -ORAa, -NRAaRAb, 옥소(=O), -C(=O)RAa, -C(=O)-ORAa, -C(=O)-NRAaRAb, -OC(=O)RAa, -OC(=O)NRAaRAb에서 선택되며, 여기서 RAa 및 RAb는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴)에서 선택되거나, RAa와 RAb는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 취해져 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 R11, R12, R13 및 R14는 이들에 연결된 고리의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있고 고리의 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자에 연결될 수 있으며, 여기서 R11, R12, R13 및 R14가 우레아의 질소에 연결된 탄소 원자에 부착되는 경우 R11, R12, R13 및 R14는 모두 수소가 아니고; 또는
R11, R12, R13 및/또는 R14 중 임의의 것은 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 스피로 카로보시클릭 또는 스피로 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나,
R11, R12, R13 및/또는 R14 중 임의의 2개는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 시클로알킬, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있거나,
R11, R12, R13 및/또는 R14 중 임의의 것은 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 5원 내지 7원 브릿지형 카르보시클릭 또는 브릿지형 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R15는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴), 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬-(5원 또는 6원 아릴), 및 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴)에서 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-Aa)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00153
(I-Aa)
상기 식에서, YA는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고, R11, R12, R13 R14, R15 및 XA는 화학식 (I-A)의 화합물에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I-Aa)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00154
(I-Aa)
상기 식에서,
YA는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고;
XA는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 페닐, C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴), 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)에서 선택되고;
R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 시아노, C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴), 할로겐, =CRAaRAb, -ORAa, -NRAaRAb, -C(=O)RAa, -C(=O)-ORAa, -C(=O)-NRAaRAb, -OC(=O)RAa, -OC(=O)NRAaRAb에서 선택되며, 여기서 RAa 및 RAb는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴)에서 선택되거나, RAa와 RAb는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 취해져 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 R11, R12, R13 및 R14는 이들에 연결된 고리의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있고 고리의 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자에 연결될 수 있으며, 여기서 R11, R12, R13 및 R14가 우레아의 질소에 연결된 탄소 원자에 부착되는 경우 R11, R12, R13 및 R14는 모두 수소가 아니고; 또는
R11, R12, R13 및/또는 R14 중 임의의 것은 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 스피로 카로보시클릭 또는 스피로 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나,
R11, R12, R13 및/또는 R14 중 임의의 2개는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 시클로알킬, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있거나,
R11, R12, R13 및/또는 R14 중 임의의 것은 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 5원 내지 7원 브릿지형 카르보시클릭 또는 브릿지형 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R15는 독립적으로 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴), 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬-(5원 또는 6원 아릴), 및 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴)에서 선택된다.
일부 구현예에서, R15는 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴)이다.
일부 구현예에서, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 및 선택적으로 치환된 페닐에서 선택된다.
일부 구현예에서, XA는 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-Ab)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00155
(I-Ab)
상기 식에서, YA는 독립적으로 CH2, 옥소(=O), O, NRAc에서 선택되며, 여기서 RAc는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C6)헤테로시클로알킬에서 선택되고, R11, R12, R13 R14, R15 및 XA는 화학식 (I-A)의 화합물에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I-Ab)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00156
(I-Ab)
상기 식에서,
YA는 독립적으로 CH2, -C=O, O 및 NRAc에서 선택되며, 여기서 RAc는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C6헤테로시클로알킬에서 선택되고;
XA는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 페닐, C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴), 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)에서 선택되고;
R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 시아노, C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴), 할로겐, =CRAaRAb, -ORAa, -NRAaRAb, -C(=O)RAa, -C(=O)-ORAa, -C(=O)-NRAaRAb, -OC(=O)RAa, -OC(=O)NRAaRAb에서 선택되며, 여기서 RAa 및 RAb는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴)에서 선택되거나, RAa와 RAb는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 취해져 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 R11, R12, R13 및 R14는 이들에 연결된 고리의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있고 고리의 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자에 연결될 수 있으며, 여기서 R11, R12, R13 및 R14가 우레아의 질소에 연결된 탄소 원자에 부착되는 경우 R11, R12, R13 및 R14는 모두 수소가 아니고; 또는
R11, R12, R13 및/또는 R14 중 임의의 것은 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 스피로 카로보시클릭 또는 스피로 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나,
R11, R12, R13 및/또는 R14 중 임의의 2개는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 시클로알킬, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있거나,
R11, R12, R13 및/또는 R14 중 임의의 것은 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 5원 내지 7원 브릿지형 카르보시클릭 또는 브릿지형 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R15는 독립적으로 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴), 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬-(5원 또는 6원 아릴), 및 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴)에서 선택된다.
일부 구현예에서, R15는 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴)이다.
일부 구현예에서, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 및 선택적으로 치환된 페닐에서 선택된다.
일부 구현예에서, XA는 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택된다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I-E), 화학식 (I-F), 화학식 (I-G), 화학식 (I-H) 및 화학식 (I-B)의 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물이 본원에 제공된다:
여기서 화학식 (I-C)의 화합물은 하기 화학식 (I-C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
Figure pct00157
(I-C)
상기 식에서,
Z는 C, CH, N 및 O로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서
(i) Z가 C인 경우, t는 1(Rd가 옥소인 경우) 또는 2이고, Z가 CH인 경우, t는 1이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되고;
Rd는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 할로겐, 옥소, C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), -C(O)ORf, -N(Rf)2, 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 또는 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)은 선택적으로 치환되고;
R1 및 Rd 중 적어도 하나는 시클릴 또는 치환된 시클릴이고;
(ii) Z가 O인 경우, t는 0이고;
R1은 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되고;
(iii) Z가 N인 경우, t는 1이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되고;
Rd는 수소, C1-3알킬, C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), -C(O)ORf, -N(Rf)2, 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, 또는 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)은 선택적으로 치환되고;
여기서 R1 및 Rd 중 적어도 하나는 시클릴 또는 치환된 시클릴이고, 여기서 R1은 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되거나, Rd는 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)은 선택적으로 치환되고;
R3은 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-3알킬이거나;
R3과 R4는 함께 취해져 C3-6시클로알킬을 형성할 수 있고;
R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
n은 3 내지 5에서 선택되는 정수이고;
W는 메틸, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
여기서 화학식 (I-D)의 화합물은 하기 화학식 (I-D)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
Figure pct00158
(I-D)
상기 식에서,
Z는 C, CH, N 및 O로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서
Z가 C인 경우, t는 1(Rd가 옥소인 경우) 또는 2이고, Z가 CH인 경우, t는 1이고, Z가 O인 경우, t는 0이고;
Z가 C, CH 또는 N인 경우, R1은 수소 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
Z가 O인 경우, R1은 선택적으로 치환된 페닐이고;
R3은 C1-3알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-3알킬이고;
Rd는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되고;
n은 4이고;
R1 및 Rd 중 적어도 하나는 시클릴 또는 치환된 시클릴이며, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 페닐이거나, Rd는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴이고;
여기서 화학식 (I-E)의 화합물은 하기 화학식 (I-E)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
Figure pct00159
(I-E)
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
R3은 C1-6알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되고;
n은 1 내지 5에서 선택되는 정수이고;
W는 메틸, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
여기서 화학식 (I-F)의 화합물은 하기 화학식 (I-F)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
Figure pct00160
(I-F)
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
R3은 C1-6알킬이고;
R4는 C1-6알킬 또는 수소이고;
R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되고;
n은 1 내지 6에서 선택되는 정수이고;
W는 메틸, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rd는 페닐, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고;
여기서 화학식 (I-G)의 화합물은 하기 화학식 (I-G)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
Figure pct00161
(I-G)
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, -O-Rc, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며; 여기서 R1 중 적어도 하나는 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
p는 1 내지 2에서 선택되는 정수이고;
R3은 C1-2알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-2알킬이며;
여기서 R3과 R4는 함께 취해져 C3-5시클로알킬을 형성할 수 있고;
Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며;
n이 1 내지 6에서 선택되는 정수인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
Figure pct00162
), 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고,
n이 0인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
Figure pct00163
), 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고;
여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고;
여기서 화학식 (I-H)의 화합물은 하기 화학식 (I-H)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
Figure pct00164
(I-H)
상기 식에서,
R1은 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴(예를 들어, C1-6알킬로 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)이고;
R3 및 R4는 독립적으로 C1-2알킬이며; 여기서 R3과 R4는 함께 취해져 C3-5시클로알킬을 형성할 수 있고;
n은 1 내지 6이고;
W는 선택적으로 치환된 페닐이고;
여기서 화학식 (I-B)의 화합물은 하기 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
Figure pct00165
(I-B)
상기 식에서,
R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬렌-페닐, 7원 또는 8원 브릿지형 바이시클릭 시클로알킬, 7원 또는 8원 브릿지형 바이시클릭 헤테로시클릴, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며;
n이 1 내지 6에서 선택되는 정수인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
Figure pct00166
), 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고,
n이 0인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
Figure pct00167
), 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고;
여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I-E), 화학식 (I-F), 화학식 (I-G), 화학식 (I-H) 및 화학식 (I-B)의 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물이 본원에 제공된다:
여기서 화학식 (I-C)의 화합물은 하기 화학식 (I-C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
Figure pct00168
(I-C)
상기 식에서,
Z는 C, CH, N 및 O로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서
(i) Z가 C인 경우, t는 1(Rd가 옥소인 경우) 또는 2이고, Z가 CH인 경우, t는 1이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되고;
Rd는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 할로겐, 옥소, C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), -C(O)ORf, -N(Rf)2, 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 또는 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)은 선택적으로 치환되고;
R1 및 Rd 중 적어도 하나는 시클릴 또는 치환된 시클릴이고;
(ii) Z가 O인 경우, t는 0이고;
R1은 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되고;
(iii) Z가 N인 경우, t는 1이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되고;
Rd는 수소, C1-3알킬, C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), -C(O)ORf, -N(Rf)2, 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, 또는 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)은 선택적으로 치환되고;
여기서 R1 및 Rd 중 적어도 하나는 시클릴 또는 치환된 시클릴이고, 여기서 R1은 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되거나, Rd는 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)은 선택적으로 치환되고;
R3은 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-3알킬이거나;
R3과 R4는 함께 취해져 C3-6시클로알킬을 형성할 수 있고;
R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
n은 3 내지 5에서 선택되는 정수이고;
W는 선택적으로 치환된 페닐이고;
여기서 화학식 (I-D)의 화합물은 하기 화학식 (I-D)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
Figure pct00169
(I-D)
상기 식에서,
Z는 C, CH, N 및 O로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서
Z가 C인 경우, t는 1(Rd가 옥소인 경우) 또는 2이고, Z가 CH인 경우, t는 1이고, Z가 O인 경우, t는 0이고;
Z가 C, CH 또는 N인 경우, R1은 수소 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
Z가 O인 경우, R1은 선택적으로 치환된 페닐이고;
R3은 C1-3알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-3알킬이고;
Rd는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되고;
n은 4이고;
R1 및 Rd 중 적어도 하나는 시클릴 또는 치환된 시클릴이며, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 페닐이거나, Rd는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴이고;
여기서 화학식 (I-E)의 화합물은 하기 화학식 (I-E)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
Figure pct00170
(I-E)
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
R3 및 R4는 독립적으로 C1-6알킬이고;
R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되고;
n은 1 내지 5에서 선택되는 정수이고;
W는 메틸, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
여기서 화학식 (I-F)의 화합물은 하기 화학식 (I-F)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
Figure pct00171
(I-F)
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬이고;
R3은 C1-6알킬이고;
R4는 C1-6알킬 또는 수소이고;
R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되고;
n은 1 내지 6에서 선택되는 정수이고;
W는 메틸, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rd는 C1-6알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬이고;
여기서 화학식 (I-G)의 화합물은 하기 화학식 (I-G)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
Figure pct00172
(I-G)
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, -O-Rc, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며; 여기서 R1 중 적어도 하나는 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
p는 1 내지 2에서 선택되는 정수이고;
R3은 C1-2알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-2알킬이며;
여기서 R3과 R4는 함께 취해져 C3-5시클로알킬을 형성할 수 있고;
Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며;
n이 1 내지 6에서 선택되는 정수인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
Figure pct00173
), 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고,
n이 0인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
Figure pct00174
), 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고;
여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고;
여기서 화학식 (I-H)의 화합물은 하기 화학식 (I-H)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
Figure pct00175
(I-H)
상기 식에서,
R1은 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴(예를 들어, C1-6알킬로 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)이고;
R3 및 R4는 독립적으로 C1-2알킬이며; 여기서 R3과 R4는 함께 취해져 C3-5시클로알킬을 형성할 수 있고;
n은 1 내지 6이고;
W는 선택적으로 치환된 페닐이고;
여기서 화학식 (I-B)의 화합물은 하기 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
Figure pct00176
(I-B)
상기 식에서,
R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬렌-페닐, 7원 또는 8원 브릿지형 바이시클릭 시클로알킬, 7원 또는 8원 브릿지형 바이시클릭 헤테로시클릴, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며;
n이 1 내지 6에서 선택되는 정수인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
Figure pct00177
), 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고,
n이 0인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
Figure pct00178
), 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고;
여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-C) 또는 화학식 (I-D)의 화합물인 경우, R4는 수소 또는 메틸이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-C) 또는 화학식 (I-D)의 화합물인 경우, Rd는 수소, 메틸, 페닐 및
Figure pct00179
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-C) 또는 화학식 (I-D)의 화합물인 경우, Z는 CH이고, Rd는 수소, 페닐 및
Figure pct00180
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-C) 또는 화학식 (I-D)의 화합물인 경우, Z는 N이고, Rd는 메틸 또는 페닐이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-C) 또는 화학식 (I-D)의 화합물인 경우, R3은 메틸이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-C) 또는 화학식 (I-D)의 화합물인 경우, R1은 수소 또는 페닐이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-C)의 화합물인 경우, n은 4이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-C)의 화합물인 경우, W는 페닐이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-E)의 화합물인 경우, R1은 할로겐 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 메틸 또는 페닐이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-E)의 화합물인 경우, W는 메틸 또는 시클로프로필이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-E)의 화합물인 경우, n은 4이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-E)의 화합물인 경우, n은 1이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-F)의 화합물인 경우, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-F)의 화합물인 경우, Rd는 시클로프로필이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-F)의 화합물인 경우, n은 4이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-F)의 화합물인 경우, W는 메틸이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-G) 또는 화학식 (I-H)의 화합물인 경우, n은 2이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-G) 또는 화학식 (I-H)의 화합물인 경우, W는 페닐이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물이 화학식 (I-G) 또는 화학식 (I-H)의 화합물인 경우, R1은
Figure pct00181
이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00182
(I-B)
상기 식에서,
R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬렌-페닐, 7원 또는 8원 브릿지형 바이시클릭 시클로알킬, 7원 또는 8원 브릿지형 바이시클릭 헤테로시클릴, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
R6, R7, n 및 W는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같으며;
여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R9는 C1-6알킬이다.
일부 구현예에서, R9는 메틸이다.
일부 구현예에서, R10은 C1-6알킬렌-페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 7원 또는 8원 브릿지형 바이시클릭 시클로알킬, 및 7원 또는 8원 브릿지형 바이시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 메틸로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R10은
Figure pct00183
및
Figure pct00184
로 이루어지는 군에서 선택된다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-c)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00185
(I-C)
상기 식에서,
Z는 C, CH, N 및 O로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서
(i) Z가 C인 경우, t는 1(Rd가 옥소인 경우) 또는 2이고, Z가 CH인 경우, t는 1이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되고;
Rd는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 할로겐, 옥소, C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), -C(O)ORf, -N(Rf)2, 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 또는 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)은 선택적으로 치환되고;
(ii) Z가 O인 경우, t는 0이고;
R1은 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되고;
(iii) Z가 N인 경우, t는 1이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되고;
Rd는 수소, C1-3알킬, C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), -C(O)ORf, -N(Rf)2, 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, 또는 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)은 선택적으로 치환되고;
여기서 R1 및 Rb 중 적어도 하나는 시클릴 또는 치환된 시클릴이고, 여기서 R1은 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되거나, Rd는 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)은 선택적으로 치환되고;
R3은 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-3알킬이거나;
R3과 R4는 함께 취해져 C3-6시클로알킬을 형성할 수 있고;
R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
n은 3 내지 5에서 선택되는 정수이고;
W는 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다. 일부 구현예에서, R1은 페닐이다.
일부 구현예에서, Z는 CH이다. 일부 구현예에서, Z는 C이다. 일부 구현예에서, Z는 O이다. 일부 구현예에서, Z는 N이다.
일부 구현예에서, Rd는 수소이다. 일부 구현예에서, Rd는 페닐이다. 일부 구현예에서, Rd는 3원 내지 7원 헤테로시클릴이다.
일부 구현예에서, R3 및 R4는 메틸이다. 일부 구현예에서, R3은 수소이고, R4는 메틸이다.
일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, n은 5이다.
일부 구현예에서, W는 페닐이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-D)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00186
(I-D)
상기 식에서,
Z는 C, CH, N 및 O로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서
Z가 C인 경우, t는 1(Rd가 옥소인 경우) 또는 2이고, Z가 CH인 경우, t는 1이고, Z가 O인 경우, t는 0이고;
Z가 C, CH 또는 N인 경우, R1은 수소 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
Z가 O인 경우, R1은 선택적으로 치환된 페닐이고;
R3은 C1-3알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-3알킬이고;
Rd는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 C1-6알킬, 페닐, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되고;
n은 4이고;
R1 및 Rb 중 적어도 하나는 시클릴 또는 치환된 시클릴이며, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 페닐이거나, Rd는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴이다.
일부 구현예에서, Z는 CH이다. 일부 구현예에서, Z는 C이다. 일부 구현예에서, Z는 O이다. 일부 구현예에서, Z는 N이다.
일부 구현예에서, Rd는 수소이다. 일부 구현예에서, Rd는 페닐이다. 일부 구현예에서, Rd는 3원 내지 7원 헤테로시클릴이다.
일부 구현예에서, R3 및 R4는 메틸이다. 일부 구현예에서, R3은 수소이고, R4는 메틸이다. 일부 구현예에서, R4는 수소 또는 메틸이다.
일부 구현예에서, Rd는 수소, 메틸, 페닐 및
Figure pct00187
로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 구현예에서, Z는 CH이고, Rd는 수소, 페닐 및
Figure pct00188
로 이루어지는 군에서 선택된다.
다른 구현예에서, Z는 N이고, Rd는 메틸 또는 페닐이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-E)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00189
(I-E)
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
R3 및 R4는 독립적으로 C1-6알킬이고;
R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되고;
n은 1 내지 5에서 선택되는 정수이고;
W는 메틸, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 페닐이다. 일부 구현예에서, R1은 플루오라이드 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, R3 및 R4는 메틸이다.
일부 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, n은 1이다.
일부 구현예에서, W는 페닐이다. 일부 구현예에서, W는 메틸이다. 일부 구현예에서, W는 시클로프로필이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-F)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00190
(I-F)
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬이고;
R3은 C1-6알킬이고;
R4는 C1-6알킬 또는 수소이고;
R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되고;
n은 1 내지 6에서 선택되는 정수이고;
W는 메틸, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rd는 페닐, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 메틸이다. 일부 구현예에서, R3은 메틸이다. 일부 구현예에서, R4는 메틸이다. 일부 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, W는 메틸이다. 일부 구현예에서, Rd는 시클로프로필이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-G)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00191
(I-G)
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, -O-Rc, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며; 여기서 R1 중 적어도 하나는 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
p는 1 내지 2에서 선택되는 정수이고;
R3은 C1-2알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-2알킬이며;
여기서 R3과 R4는 함께 취해져 C3-5시클로알킬을 형성할 수 있고;
Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며;
n이 1 내지 6에서 선택되는 정수인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
Figure pct00192
), 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고,
n이 0인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
Figure pct00193
), 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고;
여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-H)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00194
(I-H)
상기 식에서,
R1은 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴(예를 들어, C1-6알킬로 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)이고;
R3 및 R4는 독립적으로 C1-2알킬이며; 여기서 R3과 R4는 함께 취해져 C3-5시클로알킬을 형성할 수 있고;
n은 1 내지 6이고;
W는 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00195
이다.
특정 구현예에서, R3 및 R4는 메틸이다.
일부 구현예에서, n은 2이다.
일부 구현예에서, W는 페닐이다.
상기 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 수소, 메틸 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된다.
상기 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 수소 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택된다.
상기 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 수소이다.
상기 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, n은 2이다. 상기 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) 또는 (I-G)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, n은 0이다. 상기 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, n은 1이다. 상기 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, n은 3이다. 상기 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, n은 4이다. 상기 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, n은 5이다. 상기 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, n은 6이다.
상기 화학식 (I), (I-A), (II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (I-B)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, n은 0, 1, 2, 3, 4 및 6에서 선택된다.
상기 화학식 (I), (I-A), (II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (I-B)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, n은 2 또는 4이다.
상기 화학식 (I), (I-A), (II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (I-B)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, W는 메틸, 에테닐, 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, -O-페닐, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 메틸, 에테닐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, -O-페닐, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
상기 화학식 (I), (I-A), (II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (I-B)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, W는 메틸, 에테닐, 플루오린, -CF3, 시클로프로필, 시클로헥실, 페닐, -O-페닐,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
, -OCH2Ph 및 -OCH3로 이루어지는 군에서 선택된다.
상기 화학식 (I), (I-A), (II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (I-B)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, W는 메틸, -CH2F, -CF3, 시클로프로필, 시클로헥실, 페닐, -O-페닐,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
및 -OCH3로 이루어지는 군에서 선택된다.
상기 화학식 (I), (I-A), (II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (I-B)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, W는 페닐이다.
상기 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 및 (I-H)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, 달리 명시되지 않는 한, 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 -CH2N(Ra)2, 시아노, C1-6알킬, 할로겐 및 -O-C1-6알킬로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 Ra는 수소, C1-6알킬, 페닐, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택된다.
상기 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 및 (I-H)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, 달리 명시되지 않는 한, Ra, Rb, Rd, R1, R2, R9 또는 R10에서의 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 -CH2N(Ra)2, 시아노, C1-6알킬, 할로겐 및 -O-C1-6알킬로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다.
상기 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 및 (I-H)의 화합물 각각의 일부 구현예에서, 달리 명시되지 않는 한, Ra, Rb, Rd, R1, R2, R9 또는 R10에서의 임의의 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 메틸로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, 상기 화합물은 실시예에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 특정한 다른 구현예에서, 상기 화합물은 하기 표 1에 열거된 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화합물의 제조 방법
본원에 기재된 화합물의 제조 방법은 하기 합성 반응식에 예시되어 있다. 이러한 반응식은 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위 또는 사상을 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 반응식에 제시된 출발 물질은 상업적 공급원에서 입수할 수 있거나, 문헌에 기재된 절차에 기반하여 제조할 수 있다.
화학식 I-A 의 화합물의 합성.
일반식 I-A로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 합성 방법이 본원에 기재되어 있다:
Figure pct00203
I-A
상기 식에서,
Figure pct00204
는 적어도 하나의 N(도시된 질소 포함)을 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭(예를 들어, 융합된, 스피로 또는 브릿지형) 헤테로시클릴에서 선택되고;
XA는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 페닐, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴), 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)에서 선택되며, 여기서 X는 이에 연결된 고리의 임의의 탄소 또는 질소 원자에 부착될 수 있고;
R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴), 할로겐, =CRAaRAb, -ORAa, -NRAaRAb, 옥소(=O), -C(=O)RAa, -C(=O)-ORAa, -C(=O)-NRAaRAb, -OC(=O)RAa, -OC(=O)NRAaRAb에서 선택되며, 여기서 RAa 및 RAb는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴)에서 선택되거나, RAa와 RAb는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 취해져 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 R11, R12, R13 및 R14는 이들에 연결된 고리의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있고 고리의 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자에 연결될 수 있고; 또는
R11, R12, R13 및/또는 R14 중 임의의 것은 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 스피로 카로보시클릭 또는 스피로 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나,
R11, R12, R13 및/또는 R14 중 임의의 2개는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 시클로알킬, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있거나,
R11, R12, R13 및/또는 R14 중 임의의 것은 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 5원 내지 7원 브릿지형 카르보시클릭 또는 브릿지형 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R15는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴), 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬-(5원 또는 6원 아릴), 및 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴)에서 선택된다.
반응식 1(방법 A)에 따라, 아세토니트릴(CH3CN)과 같은 극성 용매 중에서, 촉매량의 염기, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에 화학식 II-A의 치환된 아민(식 중,
Figure pct00205
, X A , R 11 , R 12 , R 13 및 R 14 는 화학식 I-A에 정의된 바와 같음)을 화학식 III-A의 이소시아네이트(식 중, R 15 는 화학식 I-A에 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 I-A의 화합물(식 중, X A , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 및 R 15 는 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다.
Figure pct00206
반응식 1
화학식 III-A의 이소시아네이트(식 중, R 15 는 화학식 I-A에 정의된 바와 같음)는 상업적으로 입수 가능하거나, 예를 들어 문헌[Michael Smith, Jerry March - March's Advanced Organic Chemistry: reactions mechanism and structure - 6th Edition, John Wiley & Sons Inc., 2007] 또는 문헌[Molina P., Tarraga A., Arques A. in Katritzky A.R., Taylor R.J.K., Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, Elsevier, 2004, Vol. 5, pag. 949-973], 및 상기 문헌에 인용된 참고문헌들에 기재된 일반 합성 절차에 따라 상업적으로 입수 가능한 화합물로부터 제조될 수 있으며, 상기 문헌들은 본원에 참조로서 인용된다.
대안적으로, 반응식 2(방법 B)에 따라, 화학식 II-A의 화합물(식 중, X A , R 11 , R 12 , R 13 및 R 14 는 화학식 I-A에 정의된 바와 같음)을 화학식 IV-A의 아민(식 중, R 15 는 화학식 I-A에 정의된 바와 같음)과 반응시켜 화학식 I-A의 화합물(식 중,
Figure pct00207
, X A , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 및 R 15 는 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다.
Figure pct00208
반응식 2
트리포스겐, 페닐클로로포르메이트, p-니트로페닐클로로포르메이트, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI) 등이 아민의 활성화제로 사용된다. 이러한 반응은 트리에틸아민(Et3N), 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 피리딘(py)과 같은 염기의 존재 하에서, 디클로로메탄(DCM), CH3CN, 테트라히드로푸란(THF) 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 비(非)양성자성 용매 중에서 수행된다.
화학식 IV-A의 아민(식 중, R 15 는 화학식 I-A에 정의된 바와 같음)는 상업적으로 입수 가능하거나, 예를 들어 문헌[Michael Smith, Jerry March - March's Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure - 6th Edition, John Wiley & Sons Inc., 2007], 및 상기 문헌에 인용된 참고문헌들에 기재된 일반 합성 절차에 따라 상업적으로 입수 가능한 화합물로부터 제조될 수 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용된다.
화학식 I-Aa 및 화학식 I-Ab 의 화합물의 합성
반응식 3에 따라, 화학식 V-A의 화합물에서 출발하여 화학식 I-Aa의 화합물(식 중, Y A 는 CH이고, R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 및 X A 는 상기 정의된 바와 같음), 또는 화학식 I-Ab의 화합물(식 중, Y A 는 CH2이고, R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 및 X A 는 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다.
Figure pct00209
반응식 3반응식 3에 대한 대안으로 반응식 4에 따라, 화학식 V-A의 화합물에서 출발하여 화학식 VIII의 화합물(식 중, R 11 , R 12 , R 13 , R 14 및 X A 는 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다.
Figure pct00210
반응식 4
특정 구현예에 따르면, 화학식 V-A의 화합물은 본원에 치환된 케톤으로 표시된 것들과 같은 화학식 V-Aa 내지 V-Ai의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00211
화학식 V-Aa 내지 V-Ai의 화합물
특정 구현예에 따르면, 화학식 VI-A의 화합물은 본원에 치환된 에놀 트리플레이트로 표시된 것들과 같은 화학식 VI-Aa 내지 VI-Ai의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00212
화학식 VI-Aa 내지 VI-Ai의 화합물
특정 구현예에 따르면, 화학식 VII의 화합물은 본원에 치환된 보론산 에스테르로 표시된 것들과 같은 화학식 VIIa 내지 VIIi의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00213
화학식 VIIa 내지 VIIi의 화합물
특정 구현예에 따르면, 화학식 VIII의 화합물은 본원에 치환된 피페리딘으로 표시된 것들과 같은 화학식 VIIIa 내지 VIIIh의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00214
화학식 VIIIa 내지 VIIIh의 화합물
특정 구현예에 따르면, 화학식 IX의 화합물은 본원에 치환된 피페리딘으로 표시된 것들과 같은 화학식 IXa 내지 IXh의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00215
화학식 IXa 내지 IXh의 화합물
특정 구현예에 따르면, 화학식 X의 화합물은 본원에 치환된 피페리딘으로 표시된 것들과 같은 화학식 Xa 내지 Xh의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00216
화학식 Xa 내지 Xh의 화합물
특정 구현예에 따르면, 화학식 XI의 화합물은 본원에 3차 알코올로 표시된 것들과 같은 화학식 XIa 내지 XIh의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00217
화학식 XIa 내지 XIh의 화합물
반응식 5에 따라, 화학식 V-A의 화합물에서 출발하여 화학식 I-Aa의 화합물(식 중, R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 및 X A 는 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다.
Figure pct00218
반응식 5
특정 구현예에 따르면, 화학식 IX의 화합물은 본원에 치환된 피페리딘으로 표시된 것들과 같은 화학식 IXi 내지 IXw의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00219
화학식 IXi 내지 IXw의 화합물
특정 구현예에 따르면, 화학식 X의 화합물은 본원에 치환된 피페리딘으로 표시된 것들과 같은 화학식 Xi 내지 Xw의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00220
화학식 Xi 내지 Xw의 화합물
반응식 6에 따라, 화학식 XII의 화합물에서 출발하여 화학식 I-Aa의 화합물(식 중, R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 및 X A 는 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다.
Figure pct00221
반응식 6
특정 구현예에 따르면, 화학식 XII의 화합물은 본원에 치환된 피페라진으로 표시된 것들과 같은 화학식 XIIa 내지 XIIh의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00222
화학식 XIIa 내지 XIIh의 화합물
특정 구현예에 따르면, 화학식 XIII의 화합물은 본원에 치환된 피페라진으로 표시된 것들과 같은 화학식 XIIIa 내지 XIIIl의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00223
화학식 XIIIa 내지 XIIIl의 화합물
특정 구현예에 따르면, 화학식 XIV의 화합물은 본원에 치환된 피페라진으로 표시된 것들과 같은 화학식 XIVa 내지 XIVl의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00224
화학식 XIVa 내지 XIVl의 화합물
반응식 7에 따라, 화학식 V-Aa의 화합물에서 출발하여 화학식 I-Aa의 화합물(식 중, R 11 및 R 12 는 모두 CH3이고, X A 는 H이고, R 13 및 R 14 는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬-아릴에서 선택되고, R 15 는 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다.
Figure pct00225
반응식 7
특정 구현예에 따르면, 화학식 XV의 화합물은 본원에 치환된 피페리돈으로 표시된 것들과 같은 화학식 XVa 내지 XVd의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00226
화학식 XVa 내지 XVd의 화합물
특정 구현예에 따르면, 화학식 XVI의 화합물은 본원에 치환된 피페리딘으로 표시된 것들과 같은 화학식 XVIa 내지 XVIc의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00227
화학식 XVIa 내지 XVIc의 화합물
특정 구현예에 따르면, 화학식 XVII의 화합물은 본원에 치환된 피페리딘으로 표시된 것들과 같은 화학식 XVIIa 내지 XVIIc의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00228
화학식 XVIIa 내지 XVIIc의 화합물
반응식 8에 따라, 화학식 V-Aa의 화합물에서 출발하여 화학식 I-Aa의 화합물(식 중, R 11 및 R 12 는 모두 CH3에서 선택되고, R 13 및 R 14 는 독립적으로 H 및 =CRAaRAb에서 선택되고, X A , R Aa , R Ab 및 R 15 는 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다.
Figure pct00229
반응식 8
특정 구현예에 따르면, 화학식 XVIII, XIX 및 XX의 화합물은 본원에 치환된 피페리딘으로 표시된 것들과 같은 화학식 XVIIIa, XIXa 및 XXa의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00230
화학식 XVIIIa, XIXa 및 XXa의 화합물
반응식 9에 따라, 화학식 V-Aa의 화합물에서 출발하여 화학식 I-Ab의 화합물(식 중, R 11 및 R 12 는 모두 CH3에서 선택되고, R 13 및 R 14 는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬-아릴에서 선택되고, R 15 는 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다.
Figure pct00231
반응식 9
특정 구현예에 따르면, 화학식 XXI의 화합물은 본원에 치환된 케톤으로 표시된 것들과 같은 화학식 XXIa 내지 XXId의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00232
화학식 XXIa 내지 XXId의 화합물
반응식 10에 따라, 화학식 V-Aa의 화합물에서 출발하여 화학식 I-Ab의 화합물(식 중, R 11 및 R 12 는 모두 CH3에서 선택되고, R 13 및 R 14 는 독립적으로 H 및 =CRAaRAb에서 선택되고, R Aa , R Ab 및 R 15 는 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다.
Figure pct00233
반응식 10
특정 구현예에 따르면, 화학식 XVIII 및 XXII의 화합물은 본원에 치환된 케톤으로 표시된 것들과 같은 화학식 XVIIIa 및 XXIIa의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00234
화학식 XVIIIa 및 XXIIa의 화합물
반응식 11에 따라, 화학식 XXIII의 화합물에서 출발하여 화학식 I-Ab의 화합물(식 중, Y A 는 CH2, O 및 N-Cbz에서 선택되고, R Ac , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 및 X A 는 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다.
Figure pct00235
반응식 11
반응식 11에 대한 대안으로 반응식 12에 따라, 화학식 XXIII의 화합물(식 중, Y A는 CBz임)의 화합물에서 출발하여 화학식 I-Ab의 화합물(식 중, Y A는 N-Cbz이고, R Ac , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 및 X A 는 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다.
Figure pct00236
반응식 12
반응식 13에 따라, 화학식 XXV의 화합물에서 출발하여 화학식 I-Ab의 화합물(식 중, Y A는 N-Cbz에서 선택되고, R Ac , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 및 X A 는 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다.
Figure pct00237
반응식 13
특정 구현예에 따르면, 화학식 XXIII의 화합물은 본원에 치환된 N-Boc 락탐으로 표시된 것들과 같은 화학식 XXIIIa 내지 XXIIIe의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00238
화학식 XXIIIa 내지 XXIIIe의 화합물
특정 구현예에 따르면, 화학식 XXIV 및 XXIX의 화합물은 본원에 케톤으로 표시된 것들과 같은 화학식 XXIVa 내지 XXIVn 및 XXIXa의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00239
화학식 XXIVa 내지 XXIVn 및 XXIXa의 화합물
특정 구현예에 따르면, 화학식 XXV의 화합물은 본원에 모르폴린 및 피페라진으로 표시된 것들과 같은 화학식 XXVa 내지 XXVn의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00240
화학식 XXVa 내지 XXVn의 화합물
특정 구현예에 따르면, 화학식 XXVI 및 XXXI의 화합물은 본원에 피페라진으로 표시된 것들과 같은 화학식 XXVIa 내지 XXVIc, XXXIa 및 XXXIIa 내지 XXXIIc의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00241
화학식 XXVIa 내지 XXVIc, XXXIa 및 XXXIIa의 화합물
특정 구현예에 따르면, 화학식 XXVII 및 XXVIII의 화합물은 본원에 치환된 N-Boc 락탐으로 표시된 것들과 같은 화학식 XXVIIa 및 XXVIIIa의 화합물에서 선택된다.
Figure pct00242
화학식 XXVIIa 및 XXVIIIa의 화합물
화학식 ( I-B )의 화합물의 합성.
화학식 (I-B)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 합성 방법이 또한 본원에 기재되어 있다:
Figure pct00243
(I-B)
상기 식에서,
R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며;
W는 메틸, 메틸렌(즉,
Figure pct00244
), 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬렌-페닐, 7원 또는 8원 브릿지형 바이시클릭 시클로알킬, 7원 또는 8원 브릿지형 바이시클릭 헤테로시클릴, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택된다.
반응식 14(방법 A')에 따라, 아세토니트릴(CH3CN)과 같은 극성 용매 중에서, 촉매량의 염기, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에 치환된 아민 A1(식 중, R 9 및 R 10 은 화학식 (I-B)에 정의된 바와 같음)을 이소시아네이트 A2(식 중, R 6 , R 7 , n 및 W는 화학식 (I-B)에 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 (I-B)의 화합물(식 중, R 6 , R 7 , n, W, R 9 및 R 10 은 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다.
Figure pct00245
반응식 14
아민 A1(식 중, R 9 및 R 10 은 화학식 (I-B)에 정의된 바와 같음)과 이소시아네이트 A2(식 중, R 6 , R 7 , n 및 W는 화학식 (I-B)에 정의된 바와 같음)는 상업적으로 입수 가능하거나, 예를 들어 문헌[Michael Smith, Jerry March - March's Advanced Organic Chemistry: reactions mechanism and structure - 6th Edition, John Wiley & Sons Inc., 2007] 또는 문헌[Molina P., Tarraga A., Arques A. in Katritzky A.R., Taylor R.J.K., Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, Elsevier, 2004, Vol. 5, pag. 949-973], 및 상기 문헌에 인용된 참고문헌들에 기재된 일반 합성 절차에 따라 상업적으로 입수 가능한 화합물로부터 제조될 수 있으며, 상기 문헌들은 본원에 참조로서 인용된다.
III. 약학적 조성물
본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 본원에 기재된 관련 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 바람직하게는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된, 치료적 유효량의 1종 이상의 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물)을 포함한다. 하기에 상세하게 기재되는 바와 같이, 본 발명의 약학적 조성물은 하기에 맞게 적합화된 것들을 포함하여, 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 특별히 제형화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치(수성 또는 비(非)수성 용액 또는 현탁액), 정제(예를 들어, 협측, 설하 및/또는 전신 흡수를 목적으로 하는 것들), 볼루스, 분말, 과립, 혀에의 도포를 위한 페이스트; (2) 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여, 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 서방형 제형; (3) 국소 적용, 예를 들어 크림, 연고, 또는 피부에 도포되는 제어 방출형 패치 또는 스프레이; (4) 질내 또는 직장내, 예를 들어 페서리, 크림 또는 폼(faom); (5) 설하; (6) 안구; (7) 경피; 또는 (8) 비강.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트뿐 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 상기 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 항산화제의 예에는, 하기가 포함된다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 설파이트 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등.
본 발명의 제형에는, 경구, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것들이 포함된다. 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 약학 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료하고자 하는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 수 있다. 일반적으로, 100% 중, 이러한 양은 활성 성분 약 0.1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30% 범위일 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 제형은 시클로덱스트린, 셀룰로오스, 리포좀, 미셀 형성제(예를 들어, 담즙산) 및 중합체성 담체(예를 들어, 폴리에스테르 및 폴리무수물)로 이루어지는 군에서 선택되는 부형제와, 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 언급된 제형은 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물)을 경구 생체이용 가능하게 만든다.
이러한 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은, 본 발명의 화합물을, 담체, 및 선택적으로 1종 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 긴밀하게 회합시킨 후, 필요한 경우, 생성물을 성형하는 단계를 통해 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐, 샤셰, 환제, 정제, 로젠지(통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 향미 기재(flavored basis)를 사용함), 분말, 과립, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르(elixir) 또는 시럽, 또는 패스틸(pastille)(젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 기재를 사용함) 및/또는 구강청결제 등의 형태일 수 있으며, 이들은 각각 활성 성분으로 선결된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약(electuary) 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 환제, 드라제, 분말, 과립, 트로키 등)에서, 활성 성분은 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산소듐; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예컨대 폴록사머 및 소듐 라우릴 설페이트; (7) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트 및 비이온성 계면활성제; (8) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 아연 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 스테아르산, 및 이들의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 제어 방출제, 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로오스. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 쉘의 젤라틴 캡슐에서 충전제로 이용될 수 있다.
정제는 선택적으로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형하는 방식으로 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하는 방식으로 제조될 수 있다.
정제, 및 드라제, 캡슐, 환제 및 과립과 같은 본 발명의 약학적 조성물의 기타 고체 투여 형태는, 선택적으로 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제형화 분야에 널리 공지된 기타 코팅을 이용하여 제조되거나 스코어링(scoring)될 수 있다. 이는 또한 목적하는 방출 프로파일, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미세구체를 제공하기 위해, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 다양한 비율로 사용하여 그 안에서 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이는 신속 방출을 위해 제형화될 수 있으며, 예를 들어 동결 건조될 수 있다. 이는, 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시키는 방식으로 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)을, 선택적으로 지연된 방식으로, 위장관의 특정 부분에만, 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예에는, 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 활성 성분은 또한, 적절한 경우, 상기 기재된 부형제 중 1종 이상과 함께, 미세캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는, 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 방향제 및 보존제와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물에 더하여, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 약학적 조성물의 제형은, 1종 이상의 본 발명의 화합물을, 예를 들어 실온에서 고체이지만, 체온에서 액체이기 때문에 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하게 되는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제용 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 1종 이상의 적합한 비(非)자극성 부형제 또는 담체와 혼합하는 방식으로 제조될 수 있는 좌제로 제공될 수 있다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제형에는 또한, 당업계에서 적절한 것으로 공지된 상기와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형이 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태에는, 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제가 포함된다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물에 더하여, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물에 더하여, 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 분말은 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소, 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 미치환 탄화수소를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체로의 본 발명의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 상기 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시키는 방식으로 제조될 수 있다. 피부를 통한 상기 화합물의 흐름을 증가시키기 위해 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 이러한 흐름 속도는 속도 제어 막을 제공하거나, 중합체 매트릭스 또는 겔에 상기 화합물을 분산시키는 방식으로 제어될 수 있다.
안과용 제형, 안연고, 분말, 용액 등도 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 당류, 알코올, 항산화제, 완충제, 정균제, 제형을 의도된 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있는, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합된, 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물에 이용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예에는, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브유와 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레에이트와 같은 주사용 유기 에스테르가 포함된다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 아쥬반트를 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물 작용의 방지는, 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 포함시키는 방식으로 보장될 수 있다. 당류, 염화소듐 등과 같은 등장화제를 상기 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사용 약학적 형태의 오래 지속되는 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 작용제를 포함시키는 방식으로 달성될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용해성이 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하는 방식으로 달성될 수 있다. 따라서, 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지며, 결국, 결정 크기와 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해 또는 현탁시키는 방식으로 달성된다.
주사용 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중에서 대상 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하는 방식으로 제조된다. 약물 대 중합체의 비율, 및 이용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물의 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 상용 가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 약물을 포획시키는 방식으로 제조된다.
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 약제로서 투여되는 경우, 이는 그 자체로, 또는 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합으로 활성 성분 0.1% 내지 99%(더욱 바람직하게는, 10% 내지 30%)를 함유하는 약학적 조성물로 제공될 수 있다.
본 발명의 제제는 경구로, 비경구로, 국소로 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이는 물론 각 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이는 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 안약, 연고, 좌제 등으로, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로; 로션 또는 연고를 이용하여 국소적으로; 및 좌제를 이용하여 직장으로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에 사용된 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여되는"이라는 구절은, 통상적으로 주사에 의한, 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 이에는, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관경유, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입이 포함된다.
본원에 사용된 "전신 투여", "전신으로 투여되는", "말초 투여" 및 "말초로 투여되는"이라는 구절은, 환자의 계로 들어가기 때문에, 대사 및 기타 유사한 과정을 거치게 되는 중추신경계로의 직접 투여가 아닌, 화합물, 약물 또는 기타 물질의 투여, 예를 들어 피하 투여를 의미한다.
이러한 화합물은 경구, 비강(예를 들어, 스프레이로), 직장, 질내, 비경구, 수조내, 및 협측 및 설하를 포함하는 국소(분말, 연고 또는 점적액으로) 경로를 포함하는 임의의 적합한 투여 경로를 통해, 치료를 위해 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로에 관계없이, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약학적 조성물은, 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 투여 형태로 제형화된다.
본 발명의 약학적 조성물 내 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에게 독성이 아니면서, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대하여 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 이용되는 본 발명의 특정 화합물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 이용되는 특정 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 기간, 이용되는 특정 화합물과 조합으로 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료하고자 하는 환자의 연령, 성별, 병태, 일반 건강 및 이전 병력, 및 의료 업계에 널리 공지된 기타 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
당업계의 의사 또는 수의사는 필요한 약학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 약학적 조성물에 이용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 것보다 낮은 수준으로 시작하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 최소 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 보다 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg으로 투여된다. 본원에 기재된 화합물이 또 다른 작용제(예를 들어, 감작제)와 병용투여되는 경우, 유효량은 상기 작용제가 단독으로 사용될 때보다 적을 수 있다.
목적하는 경우, 활성 화합물의 1일 유효 용량은, 선택적으로, 단위 투여 형태로, 하루 동안 적절한 간격으로 별도로 투여되는 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 이상의 하위용량으로 투여될 수 있다. 바람직한 투여는 1일 1회 투여이다.
IV. 사용 방법
스핑고지질은 지방족 아미노 알코올 스핑고신 및 이의 관련 스핑고이드 염기에서 유도된 막지질 패밀리이다. 이는 진핵생물 막에 존재하며, 여기서 지질 이중층의 유동성 및 하위도메인 구조의 조절에 중요한 구조적 역할을 한다. 세포막 구조 및 동역학에서 역할을 수행하는 것 이외에도, 스핑고지질은, 예를 들어 세포 성장, 세포 분화 및 세포 사멸의 제어에서 중요한 신호전달 기능을 수행하므로, 세포 항상성 및 발달에 중요할 수 있다. Zeidan 등(2010)의 상기 문헌, Proksch 등(2011)의 상기 문헌 참조. 이러한 지질 계열의 핵심 멤버인 세라미드는, 신생물 세포의 복제 및 분화에 미치는 이의 영향의 관점에서 주목을 받아왔다. Furuya 등(2011)의 상기 문헌 참조. 예를 들어, 정상 조직에 비해 여러 유형의 인간 종양에서 더 낮은 수준의 세라미드가 발견되었으며, 여기서 세라미드의 수준은 악성 진행의 정도와 반비례하는 것으로 보인다. Realini 등(2013)의 상기 문헌 참조.
산성 세라미다아제는 세라미드의 스핑고신 및 지방산으로의 가수분해를 촉진시키는 시스테인 아미다아제로서, 세포 내 세라미드 수준 조절에 관여하는 것으로 여겨지며, 특정 종양 세포의 생존, 성장 및 사멸에 영향을 미치는 이러한 지질 메신저의 능력을 조절한다. 상기 기재된 문헌 참조. 나아가, 산성 세라미다아제 효소는 다양한 유형의 인간 암(예를 들어, 전립선암, 두경부암 및 결장암)에서 비정상적으로 발현되며, 혈청 AC 수준은 대조군 대상에 비해 흑색종 환자에서 상승되어 있다. 상기 기재된 문헌 참조.
또한, 산성 세라미다아제 효소는 염증(예를 들어, 류마티스관절염 및 건선), 통증, 염증성 통증 및 다양한 폐장애를 비롯한 여러 다른 장애와 관련이 있다. 국제 특허출원 공개공보 WO2015/173169호 참조. 나아가, 산성 세라미다아제 효소는 특정 리소좀축적장애(예를 들어, 고셰병, 파브리병, 크라베병, 테이-삭스병), 및 신경변성장애(예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 근위축측삭경화증)의 치료를 위한 표적으로 확인되었다. 국제 특허출원 공개공보 WO2016/210116호 및 WO2016/210120호 참조.
본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 산성 세라미다아제 활성의 상승된 수준과 관련이 있거나 상관관계가 있는 다양한 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다고 고려된다. 본 발명은, 해당 장애를 치료하기 위해, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 유효량을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합으로, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 제공한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법 중 하나 이상에 사용되는 화합물 또는 조성물은, 섹션 II에 기재된 일반적인 또는 특정한 화합물 중 하나, 예컨대 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 특정 변수에 대한 정의를 설명하는 추가의 구현예 중 하나에 포함되는 화합물, 화학식 (I-Aa) 또는 (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물, 또는 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 특정 변수에 대한 정의를 설명하는 추가의 구현예 중 하나에 포함되는 화합물이다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법 또는 조성물은 1종 이상의 추가 요법, 예를 들어 수술, 방사선요법, 또는 또 다른 치료 제제의 투여와 조합으로 투여된다. 특정 구현예에서, 추가 요법은 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 본원에 기재된 조성물과 제2 치료 및/또는 작용제의 투여를, 전술한 것들의 공동작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 일부로서 포함하는 병용요법을 포함한다. 조합의 유익한 효과는 전술한 작용제 및/또는 치료의 조합에서 유도되는 약동학적 또는 약력학적 공동작용을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "병용(조합으로)" 투여되는 이란 용어는, 대상이 해당 장애를 앓고 있는 동안 대상에게 두 가지(또는 그 이상)의 상이한 치료가 전달되어, 환자에 대한 치료 효과가 일정 시점에서 중첩되도록 하는 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 한 가지 치료의 전달은 두 번째 치료의 전달이 시작될 때 여전히 일어나고 있기 때문에, 투여의 측면에서 중첩이 존재한다. 이는 때때로 본원에서 "동시" 또는 "동반 전달"로 지칭된다. 다른 구현예에서, 한 가지 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 종결된다. 두 경우의 특정 구현예에서, 치료는 병용투여로 인해 더 효과적이다. 예를 들어, 두 번째 치료가 더 효과적이며, 예를 들어 두 번째 치료를 더 적게 이용한 경우 동등한 효과가 나타나거나, 또는 두 번째 치료는, 첫 번째 치료의 부재 하에서 두 번째 치료가 투여되는 경우에 나타나는 것보다 더 큰 정도로 증상을 감소시키거나, 또는 유사한 상황이 첫 번째 치료를 이용한 경우에 나타난다. 특정 구현예에서, 전달은, 해당 장애와 관련된 증상 또는 다른 매개변수의 감소가, 다른 치료 없이 한 가지 치료의 전달로 관찰될 수 있는 것보다 더 크도록 이루어진다. 두 가지 치료의 효과는 부분적으로 부가적이거나, 완전히 부가적이거나 또는 부가적인 것보다 클 수 있다. 전달은, 전달된 첫 번째 치료의 효과가 두 번째 치료가 전달될 때 여전히 검출 가능하도록 이루어질 수 있다.
I. 암, 염증 및 기타 장애
본원에 개시된 조성물 및 방법은 산성 세라미다아제 활성의 상승된 수준과 관련이 있거나 달리 상관관계가 있는 다양한 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예시적인 장애에는, 암, 염증, 통증 및 염증성 통증, 또는 폐질환이 포함된다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물 및 방법은 암의 치료를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하거나 암 성장을 저해하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 대상에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상에서 암을 치료하기 위해, 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합으로, 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
예시적인 암에는, 비제한적으로, 전악성 병태, 예를 들어 과다형성, 화생 또는 형성이상, 암 전이, 양성 종양, 혈관형성, 과증식성 장애 및 양성 이상증식성 장애가 포함된다. 치료는 예방적 또는 치료적일 수 있다. 치료하고자 하는 대상은 인간 또는 비(非)인간 동물(예를 들어, 비인간 영장류 또는 비인간 포유류)일 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물은, 원발성 및/또는 전이성 신생물 질환을 포함하는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
암의 예에는, 고형 종양, 연조직 종양, 조혈계 종양 및 전이성 병변이 포함된다. 조혈계 종양의 예에는, 백혈병, 급성백혈병, 급성림프모구백혈병(ALL), B세포, T세포 또는 FAB ALL, 급성골수성백혈병(AML), 만성골수구성백혈병(CML), 만성림프구성백혈병(CLL), 예를 들어 형질전환된 CLL, 미만성거대B세포림프종(DLBCL), 여포성림프종, 모발상세포백혈병, 골수형성이상증후군(MDS), 림프종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 악성림프종, 비호지킨림프종, 버킷림프종(Burkitt's lymphoma), 다발골수종 또는 리히터증후군(Richter's Syndrome)(리히터 형질전환)이 포함된다. 고형 종양의 예에는, 두경부(인두 포함), 갑상선, 폐(소세포페암종 또는 비(非)소세포폐암종(NSCLC)), 유방, 림프계, 위장관(예를 들어, 구강, 식도, 위, 간, 췌장, 소장, 결장 및 직장, 항문관), 생식기 및 비뇨생식관(예를 들어, 신장, 요로상피, 방광, 난소, 자궁, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 고환), CNS(예를 들어, 신경세포 또는 신경아교세포, 예를 들어 신경모세포종 또는 신경아교종) 또는 피부(예를 들어, 흑색종)에 영향을 미치는 것들과 같은, 다양한 기관계의 악성 종양, 예를 들어 육종, 선암종 및 암종이 포함된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 뇌암, 유방암, 결장암, 두경부암, 간암, 폐암(예를 들어, 포상암(alveolar cancer)), 췌장암, 전립선암, 피부암(예를 들어, 흑색종)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물), 또는 본원에 개시된 약학적 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 화합물은 다른 치료 및/또는 치료제와 조합으로 사용될 수 있다고 고려된다. 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 본원에 기재된 관련 화합물과 제2 치료 및/또는 작용제의 투여를, 이러한 치료제들의 공동작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 일부로서 포함하는 병용요법을 포함한다. 조합의 유익한 효과는 치료제들의 조합에서 유도되는 약동학적 또는 약력학적 공동작용을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 약학적 조성물은 1종 이상의 추가 암 요법, 예를 들어 수술, 방사선요법, 또는 또 다른 치료 제제의 투여와 조합으로 투여된다. 특정 구현예에서, 추가 요법은 화학요법, 예를 들어 세포독성제를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 추가 요법은 표적화 요법, 예를 들어 티로신 키나아제 저해제, 프로테아좀 저해제 또는 프로테아제 저해제를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 추가 요법은 항염증성, 항혈관형성, 항섬유화성 또는 항증식성 화합물, 예를 들어 스테로이드, 생물학적 면역조절제, 단클론 항체, 항체 단편, 압타머, siRNA, 안티센스 분자, 융합 단백질, 사이토카인, 사이토카인 수용체, 기관지확장제, 스타틴(statin), 항염증제(예를 들어, 메토트렉세이트(methotrexate)) 또는 NSAID를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 추가 요법은 상이한 계열의 치료제의 조합을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법 또는 약학적 조성물은 체크포인트 저해제와 병용투여된다. 체크포인트 저해제는, 예를 들어 PD-1 안타고니스트, PD-L1 안타고니스트, CTLA-4 안타고니스트, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트, B7-H3 안타고니스트, B7-H4 안타고니스트, BTLA 안타고니스트, KIR 안타고니스트, LAG3 안타고니스트, TIM-3 안타고니스트, VISTA 안타고니스트 또는 TIGIT 안타고니스트에서 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, 체크포인트 저해제는 PD-1 또는 PD-L1 저해제이다. PD-1은 T세포의 표면 상에 존재하는 수용체로서, 과활동성 면역반응을 방지하기 위해 적절한 시간에 T세포 활성을 저해하거나 달리 조절하는 면역계 체크포인트의 역할을 한다. 하지만, 암세포는 T세포의 표면 상에서 PD-1과 상호작용하여 T세포 활성을 차단하거나 조절하는 리간드, 예를 들어 PD-L1을 발현시키는 방식으로 이러한 체크포인트를 이용할 수 있다. 예시적인 PD-1/PD-L1 기반 면역 체크포인트 저해제에는, 항체 기반 치료제가 포함된다. PD-1/PD-L1 기반 면역 체크포인트 저해를 이용하는 예시적인 치료 방법은 미국 특허 제8,728,474호 및 제9,073,994호, 및 EP 특허 제1537878B1호에 기재되어 있으며, 예를 들어 항-PD-1 항체의 사용을 포함한다. 예시적인 항-PD-1 항체는, 예를 들어 미국 특허 제8,952,136호, 제8,779,105호, 제8,008,449호, 제8,741,295호, 제9,205,148호, 제9,181,342호, 제9,102,728호, 제9,102,727호, 제8,952,136호, 제8,927,697호, 제8,900,587호, 제8,735,553호 및 제7,488,802호에 기재되어 있다. 예시적인 항-PD-1 항체에는, 예를 들어 니볼루맙(nivolumab)(Opdivo®, Bristol-Myers Squibb Co.), 펨브롤리주맙(pembrolizumab)(Keytruda®, Merck Sharp & Dohme Corp.), PDR001 (Novartis Pharmaceuticals) 및 피딜리주맙(pidilizumab)(CT-011, Cure Tech)이 포함된다. 예시적인 항-PD-L1 항체는, 예를 들어 미국 특허 제9,273,135호, 제7,943,743호, 제9,175,082호, 제8,741,295호, 제8,552,154호 및 제8,217,149호에 기재되어 있다. 예시적인 항-PD-L1 항체에는, 예를 들어 아테졸리주맙(atezolizumab)(Tecentriq®, Genentech), 더발루맙(durvalumab)(AstraZeneca), MEDI4736, 아벨루맙(avelumab) 및 BMS 936559(Bristol Myers Squibb Co.)가 포함된다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 약학적 조성물은 CTLA-4 저해제와 병용투여된다. CTLA-4 경로에서, T세포 상의 CTLA-4와 (암세포가 아닌) 항원제시세포 표면 상의 이의 리간드(예를 들어, B7-1로도 공지되어 있는 CD80, 및 CD86)와의 상호작용은 T세포 저해로 이어진다. 예시적인 CTLA-4 기반 면역 체크포인트 저해 방법은 미국 특허 제5,811,097호, 제5,855,887호, 제6,051,227호에 기재되어 있다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 미국 특허 제6,984,720호, 제6,682,736호, 제7,311,910호; 제7,307,064호, 제7,109,003호, 제7,132,281호, 제6,207,156호, 제7,807,797호, 제7,824,679호, 제8,143,379호, 제8,263,073호, 제8,318,916호, 제8,017,114호, 제8,784,815호 및 제8,883,984호, 국제(PCT) 특허출원 공개공보 WO98/42752호, WO00/37504호 및 WO01/14424호, 및 유럽 특허 EP 1212422 B1호에 기재되어 있다. 예시적인 CTLA-4 항체에는, 이필리무맙(ipilimumab) 또는 트레멜리무맙(tremelimumab)이 포함된다.
본원에 기재된 화합물 또는 약학적 조성물과 병용투여될 수 있는 예시적인 세포독성제에는, 예를 들어 미세소관 저해제(antimicrotubule agent), 토포이소머라아제 저해제, 항대사산물, 단백질 합성 및 분해 저해제, 유사분열 저해제, 알킬화제, 백금화제, 핵산 합성 저해제, 히스톤 데아세틸라아제 저해제(HDAC 저해제, 예를 들어 보리노스타트(vorinostat)(SAHA, MK0683), 엔티노스타트(entinostat)(MS-275), 파노비노스타트(panobinostat)(LBH589), 트리코스타틴 A(trichostatin A)(TSA), 모세티노스타트(mocetinostat)(MGCD0103), 벨리노스타트(belinostat)(PXD101), 로미뎁신(romidepsin)(FK228, 뎁시펩타이드)), DNA 메틸트랜스퍼라아제 저해제, 질소 머스터드, 니트로소우레아, 에틸렌이민, 알킬 설포네이트, 트리아젠, 폴레이트 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 리보뉴클레오타이드 리덕타아제 저해제, 빈카 알칼로이드, 탁산(taxane), 에포틸론(epothilone), 중격제(intercalating agent), 신호전달 경로를 방해할 수 있는 작용제, 세포자멸사 및 방사선을 촉진시키는 작용제, 또는 표면 단백질에 결합하여 독성제를 전달하는 항체 분자 접합체가 포함된다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 약학적 조성물과 함께 투여될 수 있는 세포독성제는, 백금계 작용제(예컨대, 시스플라틴(cisplatin)), 시클로포스파미드, 다카르바진(dacarbazine), 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 젬시타빈(gemcitabine), 카페시타빈(capecitabine), 히드록시우레아, 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 아자시티딘(azacytidine), 보리노스타트(vorinostat), 익사베필론(ixabepilone), 보르테조밉(bortezomib), 탁산(예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel) 또는 도세탁셀(docetaxel)), 사이토칼라신 B(cytochalasin B), 그라미시딘 D(gramicidin D), 에티듐 브로마이드, 에메틴(emetine), 미토마이신(mitomycin), 에토포시드(etoposide), 테노포시드(tenoposide), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 비노렐빈(vinorelbine), 콜키신(colchicin), 안트라시클린(anthracycline)(예를 들어, 독소루비신(doxrubicin) 또는 에피루비신(epirubicin)), 다우노루비신(daunorubicin), 디히드록시 안트라센디온, 미톡산트론(mitoxantrone), 미트라마이신(mithramycin), 악티노마이신 D(actinomycin D), 아드리아마이신(adriamycin), 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인(procaine), 테트라카인(tetracaine), 리도카인(lidocaine), 프로프라놀롤(propranolol), 퓨로마이신(puromycin), 리신(ricin) 또는 메이탄시노이드(maytansinoid)이다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물은, 류마티스관절염 및 궤양대장염과 같은 염증성 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 염증성 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상에서 염증성 병태를 치료하기 위해, 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합으로, 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 염증성 병태는 환자에서, 전체적으로 또는 부분적으로, 염증 또는 염증반응으로 특징지어지는 질환 또는 병태이다. 전형적으로, 염증성 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상은 부적절하거나, 잘못 조절되거나 또는 과활성인 염증반응에 의해 유발되거나 악화된다. 염증성 질환 또는 병태는 만성 또는 급성일 수 있다. 특정 구현예에서, 염증성 질환 또는 병태는 자가면역장애이다.
본원에 개시된 화합물 또는 약학적 조성물을 사용하여 치료 가능한 염증성 병태는, 예를 들어 영향을 받은 1차 조직, 병태의 근본적인 작용 메커니즘, 또는 잘못 조절되거나 과활성인 면역계의 일부에 기반하여 특징지어질 수 있다. 염증성 병태뿐 아니라, 질환 및 병태의 범주의 예가 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 치료될 수 있는 염증성 병태의 예에는, 폐, 관절, 결합조직, 눈, 코, 장, 신장, 간, 피부, 중추신경계, 혈관계, 심장 또는 지방 조직의 염증이 포함된다. 특정 구현예에서, 치료될 수 있는 염증성 병태에는, 영향을 받은 조직으로의 백혈구 또는 다른 면역 효과기 세포의 침윤으로 인한 염증이 포함된다. 특정 구현예에서, 치료될 수 있는 염증성 병태에는, IgE 항체에 의해 매개된 염증이 포함된다. 본 개시내용에 의해 치료될 수 있는 염증성 병태의 다른 관련 예에는, 비제한적으로, 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충을 포함하는 감염원에 의해 유발된 염증이 포함된다. 특정 구현예에서, 치료되는 염증성 병태는 알레르기 반응이다. 특정 구현예에서, 염증성 병태는 자가면역질환이다.
염증성 폐 병태에는, 천식, 성인호흡곤란증후군, 기관지염, 폐 염증, 폐섬유증 및 낭성섬유증(이는, 부가적으로 또는 대안적으로, 위장관 또는 다른 조직(들)을 포함할 수 있음)이 포함된다. 염증성 관절 병태에는, 류마티스관절염, 류마티스척추염, 연소성 류마티스관절염, 골관절염, 통풍 관절염 및 기타 관절염 병태가 포함된다. 염증성 눈 병태에는, 포도막염(홍채염 포함), 결막염, 공막염 및 건성각결막염이 포함된다. 염증성 장 병태에는, 크론병(Crohn's disease), 궤양대장염, 염증성장질환 및 원위부 직장염이 포함되다. 염증성 피부 병태에는, 세포 증식과 관련이 있는 병태, 예컨대 건선, 습진 및 피부염(예를 들어, 습진피부염, 국소 및 지루성 피부염, 알레르기 또는 자극성 접촉피부염, 균열 습진, 광알레르기피부염, 광독성피부염, 식물광피부염, 방사선피부염 및 정체피부염)이 포함된다. 내분비계의 염증성 병태에는, 비제한적으로, 자가면역 갑상선염(하시모토병(Hashimoto's disease)), 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병과 관련된 간 및 지방 조직의 염증, 및 부신피질의 급성 및 만성 염증이 포함된다. 심혈관계의 염증성 병태에는, 비제한적으로, 관상동맥 경색 손상, 말초혈관병, 심근염, 혈관염, 협착의 재혈관화, 죽상동맥경화증, 및 제2형 당뇨병과 관련된 혈관 질환이 포함된다. 신장의 염증성 병태에는, 비제한적으로, 사구체신염, 간질신장염, 루프스신장염, 베게너병(Wegener's disease)에 대한 속발성 신장염, 급성신장염에 대한 속발성 급성신부전, 굿파스처증후군(Goodpasture's syndrome), 폐쇄 후 증후군 및 세뇨관 허혈이 포함된다. 간의 염증성 병태에는, 비제한적으로, (바이러스 감염, 자가면역 반응, 약물 치료, 독소, 환경 인자로 인한, 또는 원발성 장애의 속발성 결과로 발생하는) 간염, 비만, 담도폐쇄증, 원발성 담즙성 간경변증 및 원발성 경화성 담관염이 포함된다. 특정 구현예에서, 염증성 병태는 자가면역질환, 예를 들어 류마티스관절염, 루프스, 탈모증, 자가면역 췌장염, 셀리악병(Celiac disease), 베체트병(Behcet's disease), 쿠싱증후군(Cushing syndrome) 및 그레이브스병(Grave's disease)이다. 특정 구현예에서, 염증성 병태는 류마티스 장애, 예를 들어 류마티스관절염, 연소성 관절염, 윤활낭염, 척추염, 통풍, 공피증, 스틸병(Still's disease) 및 혈관염이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 침해성 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 비(非)염증성 통증, 수술 후 또는 외상 후 스트레스 장애와 같은 급성 병태와 관련된 통증, 당뇨병과 같은 만성 병태와 관련된 통증을 특징으로 하는 통증 증후군, 장애, 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물), 또는 본원에 개시된 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상에서 통증을 치료하기 위해, 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합으로, 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 만성 및/또는 급성 통증, 특히 비염증성 근골격계 통증, 예컨대 등 통증, 섬유근육통 및 근막 통증의 치료(예방 및/또는 완화 포함), 더욱 특히는 관련된 근육의 통각과민 또는 근육의 이질통증 감소에 유용할 수 있다. 본원에 개시된 화합물 또는 조성물로 치료될 수 있는 통증 유형의 비제한적인 예에는, 근골격계 통증, 예컨대 섬유근육통, 근막 통증, 등 통증, 월경 중 통증, 골관절염 동안의 통증, 류마티스관절염 동안의 통증, 위장관 염증 동안의 통증, 심장근 염증 동안의 통증, 다발경화증 동안의 통증, 신경염 동안의 통증, AIDS 동안의 통증, 화학요법 동안의 통증, 종양 통증, 두통, CPS(만성통증증후군), 중추 통증, 신경병성 통증, 예컨대 삼차신경통, 대상포진, 스탬프(stamp) 통증, 환상사지통증, 턱관절 장애, 신경 손상, 편두통, 대상포진 후 신경통, 부상의 결과로 발생하는 신경병성 통증, 절단 감염, 대사장애 또는 신경계의 변성질환, 당뇨병과 관련된 신경병성 통증, 환감각, 갑상선기능저하증, 요독증, 비타민 결핍증 또는 알코올중독과 같은 만성 병태; 및 부상 후 통증, 수술 후 통증, 급성 통풍 동안의 통증, 또는 양악 수술과 같은 수술 중 통증과 같은 급성 통증이 포함된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 천식, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 성인호흡기질환, 급성호흡곤란증후군, 만성기관지염 및 폐기종과 같은 폐질환의 치료에 사용하기 위한, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물), 또는 본원에 개시된 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 폐질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상에서 폐질환을 치료하기 위해, 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 본원에 개시된 약학적 조성물을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합으로, 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
II. 리소좀축적장애
리소좀축적장애(LSD)는 리소좀 기능의 결함으로 인해 발생하는 50가지 초과의 임상적으로 인정된 희귀한 유전성 대사 장애의 그룹이다(문헌[Walkley, J. (2009) Inherit. Metab. Dis., 32(2): 181-9]). LSD는 단백질, 핵산, 탄수화물 및 지질의 표적화된 처리 또는 분해를 가능하게 하는 특정 가수분해효소를 함유하는 이질적인 세포하 세포소기관인 세포의 리소좀 기능이상으로 인해 유발된다(문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine, 16th Edition, vol. II, Chapter 20, pp. 2315-2319]). 리소좀은 산성 환경을 둘러싸고 있으며, 생물학적 거대분자의 가수분해를 촉진시키는 효소를 함유한다.
개별적으로, LSD는 1:100,000 미만의 발생률로 발생하지만, 그룹으로서의 발생률은 1,500명 내지 7,000명의 정상 출산 중 1명으로 높다(문헌[Staretz-Chacham, et al. (2009) Pediatrics, 123(4): 1191-207]). LSD는 전형적으로 선천성 유전적 오류로 인해 유발된다. 영향을 받은 개체는 일반적으로 출생 시에 정상으로 보이지만, 상기 질환은 진행성이다. 임상 질환의 발달은 수년 또는 수십년이 지날 때까지 발생하지 않을 수 있지만, 이는 전형적으로 치명적이다.
스핑고신 함유 유사체(예를 들어, 글리코실스핑고신, 갈락토스핑고신, 락토실스핑고신, GB3-스핑고신 및 GM2-스핑고신)는 특정 리소좀축적장애 또는 LSD(예를 들어, 각각, 고셰병, 크라베병, 다발경화증, 파브리병 및 테이-삭스병)를 앓고 있는 대상의 세포에 축적될 수 있으며, 이러한 스핑고신 함유 유사체의 축적은 질환 표현형에 기여할 수 있다고 여겨진다. 예를 들어, 국제 특허출원 공개공보 WO2016/210116호 참조. 이러한 스핑고신 함유 유사체가 종종 LSD를 앓고 있는 대상 세포의 리소좀 구획에서 산성 세라미다아제 효소에 의해 생성된다는 점을 고려할 때, 본원에 기재된 산성 세라미다아제 저해제 중 1종 이상의 유효량을 사용하여 스핑고신 함유 유사체가 유해한 수준까지 축적되는 것을 예방하거나 감소시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 본원에 개시된 화합물을 함유하는 약학적 조성물은, LSD의 치료를 필요로 하는 대상에서 LSD를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 대상에서 LSD를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상에서 LSD를 치료하기 위해, 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합으로, 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
예시적인 LSD에는, 예를 들어 크라베병, 파브리병, 테이-삭스병, 변이 A형 또는 B형 샌드호프병, 폼페병, 헌터증후군, A형 및 B형 니만픽병, 및 고셰병이 포함된다.
본원에 개시된 화합물은 다른 치료 및/또는 치료제와 조합으로 사용될 수 있다고 고려된다. 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 본원에 기재된 관련 화합물과 제2 치료 및/또는 작용제의 투여를, 이러한 치료제들의 공동작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 일부로서 포함하는 병용요법을 포함한다. 고셰병의 치료에 사용하기 위한 예시적인 제2 작용제에는, 예를 들어 이미글루세라아제(imiglucerase)(CEREZYME®), 탈리글루세라아제 알파(taliglucerase alfa)(ELELYSO®), 벨라글루세라아제 알파(velaglucerase alfa)(VPRIV®), 엘리글루스타트(eliglustat)(CERDELGA®) 및 미글루스타트(miglustat)(ZAVESCA®), 또는 글루코세레브로시다아제 활성화제, 예컨대 국제 특허출원 공개공보 WO2012/078855호에 기재된 1종 이상의 화합물이 포함된다. 파브리병의 치료에 사용하기 위한 예시적인 제2 작용제에는, 예를 들어 알파-갈락토시다아제 A(FABRAZYME®)가 포함된다. 병용요법에 사용하기 위한 추가의 산성 세라미다아제 저해제에는, 예를 들어 국제 특허출원 공개공보 WO 2015/173168호 및 WO 2015/173169호에 기재된 것들이 포함되며, 상기 문헌들은 각각 본원에 참조로서 인용된다.
III. 신경변성장애
신경변성장애는 종종 노화로 인해 건강한 대상에서보다 훨씬 더 심각한 뇌세포의 위축 및/또는 사멸로 인해 발생할 수 있는, 뇌의 질량 및/또는 부피의 감소와 관련이 있다. 신경변성장애는 특정 뇌 영역의 진행성 변성(예를 들어, 신경세포 기능이상 및 사멸)으로 인해, 장기간의 정상적인 뇌 기능 후, 점진적으로 발전할 수 있다. 대안적으로, 신경변성장애는 외상 또는 독소와 관련된 장애와 같이 빠르게 발병할 수 있다. 뇌 변성의 실제 발병은 임상적 발현보다 수년이 앞서 있을 수 있다.
신경변성장애의 예에는, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축측삭경화증(ALS; 루게릭병(Lou Gehrig's disease) 또는 운동신경세포병(motor neuron disease)으로도 공지되어 있음), 다발경화증, 및 미만성 루이소체병이 포함된다. 임상적 발현이 발생하면, 신경변성장애는, 예를 들어 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발경화증 또는 ALS를 앓고 있는 대상에서 관찰된 바와 같이, 운동 기능의 장애와 관련이 있을 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 신경변성장애는, 예를 들어 알츠하이머병을 앓고 있는 대상에서 관찰된 바와 같이, 인지장애 및/또는 인지기능의 상실과 관련이 있을 수 있다.
알츠하이머병은 기억 상실, 비정상적 행동, 성격 변화 및 사고 능력 감퇴를 초래하는 중추신경계(CNS) 장애이다. 이러한 상실(손실)은 특정 유형의 뇌세포 사멸, 및 특정 유형의 뇌세포들 사이의 연결 및 지지 네트워크(예를 들어, 신경아교세포)의 파괴와 관련이 있다. 초기 증상에는, 최근 기억 상실, 잘못된 판단 및 성격 변화가 포함된다. 파킨슨병은 제어되지 않는 신체 움직임, 강직, 떨림 및 운동이상증을 초래하는 CNS 장애이며, 도파민을 생성하는 뇌 영역의 뇌세포 사멸과 관련이 있다. ALS(운동신경세포병)는 뇌와 골격근을 연결하는 CNS의 구성요소인 운동 뉴런을 공격하는 CNS 장애이다. 헌팅턴병은 제어되지 않는 움직임, 지적 능력 상실 및 감정 장애를 유발하는 또 다른 신경변성질환이다.
β-글루코세레브로시다아제 활성(GBA 유전자; 문헌[Aharon-Peretz (2004) NEW. ENG. J. MED. 351: 1972-1977]; 문헌[Gan-Or et al. (2008) NEUROLOGY 70:2277-2283]; 문헌[Gan-Or et al. (2015) NEUROLOGY 3:880-887]) 및 스핑고미엘리나아제 활성(SMPD1 유전자, 문헌[Gan-Or et al. (2013) NEUROLOGY 80:1606-1610])을 인코딩하는 유전자에서 특정 돌연변이 대립유전자를 갖는 대상이 파킨슨병과 관련이 있고, 파킨슨병에 대한 위험 인자로 확인된 것으로 관찰되었다. 고셰병, 및 A형 및 B형 니만픽병의 경우와 같이 이러한 효소 활성에 결함이 있거나 결핍이 있으면, 글루코실세라미드 및 스핑고미엘린이 축적되어, 산성 세라미다아제 활성을 통해, 각각, 글루코실스핑고신 또는 리소-스핑고미엘린으로 전환될 수 있다. 따라서, 글루코실스핑고신 또는 리소-스핑고미엘린의 축적은 파킨슨병의 발병과 관련이 있을 수 있다. 글루코실스핑고신 및/또는 리소-스핑고미엘린의 축적을 늦추거나, 중단시키거나 또는 역전시키는 산성 세라미다아제 저해제의 투여가 파킨슨병을 치료하는 데 사용될 수 있다고 고려된다. 예를 들어, 산성 세라미다아제 저해제는 파킨슨병의 증상을 나타내는 운동 및/또는 기억 장애를 개선시키는 데 사용될 수 있다.
유사하게, 락토실세라미드(LacCer)는 다발경화증의 모델인 만성 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 동안 마우스의 중추신경계에서 상향조절되는 것으로 관찰되었다(문헌[Lior et al. (2014) NATURE MEDICINE 20:1147-1156]). LacCer의 증가는 또한 산성 세라미다아제(락토실세라미드를 락토실스핑고신으로 전환시키는 효소)에 의한 전환을 통해 락토실스핑고신(LacSph)을 증가시킬 수 있다고 고려된다. 다발경화증을 앓고 있는 대상 세포의 리소좀 구획에서 독성 또는 달리 유해한 수준 또는 농도로의 락토실스핑고신의 축적을 고려할 때, 산성 세라미다아제 저해제의 투여는 락토실스핑고신의 축적을 감소시켜, 다발경화증과 관련된 증상을 개선시키는 것을 포함하여 다발경화증을 치료할 수 있다고 고려된다.
산성 세라미다아제의 수준 및 활성이 알츠하이머병을 앓고 있는 대상에서 상승될 수 있는 것으로 관찰되었다(문헌[Huang et al. (2004) EUROPEAN J. NEUROSCI. 20:3489-3497]). 알츠하이머병을 앓고 있는 대상 세포의 리소좀 구획에서 독성 또는 달리 유해한 수준 또는 농도로의 스핑고신 또는 스핑고신 유사체의 축적을 고려할 때, 산성 세라미다아제 저해제의 투여는 스핑고신 또는 스핑고신 유사체의 축적을 감소시켜, 알츠하이머병과 관련된 증상을 개선시키는 것을 포함하여 알츠하이머병을 치료할 수 있다고 고려된다.
나아가, 다수의 전술한 신경변성장애, 예를 들어 알츠하이머병이, 일정 수준의 인지장애 및/또는 인지기능의 일부 감소 또는 상실과 관련이 있다는 점을 고려할 때, 산성 세라미다아제 저해제의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것은, 인지장애 및/또는 인지기능의 상실을 감소시키거나, 안정화시키거나 또는 역전시킬 수 있다고 고려된다. 인지기능은 일반적으로 인간이 아이디어를 인식하거나, 지각하거나 또는 이해하게 되는 정신적 과정을 나타낸다. 인지기능은 지각, 사고, 학습, 추론, 기억, 인식 및 판단 능력의 모든 측면을 포함한다. 인지장애는 일반적으로 사고 과정의 문제를 수반하는 병태 또는 증상을 나타낸다. 이는 높은 고차원적 추론 능력의 손상 또는 감소, 건망증, 기억 장애, 학습 장애, 집중력 저하, 지능 감소 및 기타 정신적 기능의 저하와 같은 인지기능의 감소를 나타내는 하나 이상의 증상으로 나타날 수 있다.
인지기능 및 인지장애는 당업계에 널리 공지된 검사를 사용하여 용이하게 평가될 수 있다. 시간 경과에 따라 이러한 검사에서의 수행을 비교하여, 해당 환자의 이전 저하 속도에 비해 또는 평균 저하 속도에 비해, 치료 대상이 개선되고 있는지, 또는 추가적인 저하가 중단되거나 느려졌는지 여부를 결정할 수 있다. 인간 환자를 평가하기 위한 기억 및 학습을 포함하는 인지기능검사는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 시계그리기 검사(clock-drawing test)를 포함하여, 알츠하이머병과 같은 인지장애를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상을 평가하고 모니터링하는 데 정기적으로 사용되고 있다(문헌[Agrell & Dehlin (1998) AGE & AGING 27:399-403]). 건강한 개체에서도, 인지기능의 이러한 및 다른 표준 검사는 시간 경과에 따라 유익한 영향을 평가하기 위해 용이하게 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 본원에 개시된 화합물을 함유하는 약학적 조성물은, 신경변성장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경변성장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 대상에서 신경변성장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상에서 신경변성장애를 치료하기 위해, 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합으로, 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
예시적인 신경변성장애에는, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축측삭경화증, 루이소체병, 치매(예를 들어, 전두측두엽치매), 다계통위축, 다발경화증, 간질, 양극성장애, 정신분열증, 불안장애(예를 들어, 공황장애, 사회불안장애 또는 범불안장애) 또는 진행핵상마비(progressive supranuclear palsy)가 포함된다.
본원에 개시된 화합물은 다른 치료 및/또는 치료제와 조합으로 사용될 수 있다고 고려된다. 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 본원에 기재된 관련 화합물과 제2 치료 및/또는 작용제의 투여를, 이러한 치료제들의 공동작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 일부로서 포함하는 병용요법을 포함한다.
파킨슨병의 치료 동안, 산성 세라미다아제 저해제는 카르비도파(carbidopa) 및/또는 레보도파(levodopa), 도파민 아고니스트, 모노아민 옥시다아제 B 저해제, 카테콜 O-메틸트랜스퍼라아제 저해제, 항콜린제 또는 아만타딘(amantadine)과 병용투여될 수 있다. 알츠하이머병의 치료 동안, 산성 세라미다아제 저해제는 콜린에스테라아제 저해제 및/또는 메만틴(memantine)과 병용투여될 수 있다. 헌팅턴병의 치료 동안, 산성 세라미다아제 저해제는 테트라베나진(tetrabenazine); 정신병약, 예컨대 할로페리돌, 클로르프로마진(chlorpromazine), 퀘티아핀(quetiapine), 리스페리돈(risperidone) 및 올란자핀(olanzapine); 무도병 억제약, 예컨대 아만타딘, 레베티라세탐(levetiracetam) 및 클로나제팜(clonazepam); 항우울제, 예컨대 시탈로프람(citalopram), 플루옥세틴(fluoxetine) 및 세르트랄린(sertraline); 및 기분안정제, 예컨대 발프로에이트(valproate), 카르바마제핀(carbamazepine) 및 라모트리진(lamotrigine)과 병용투여될 수 있다.
근위축측삭경화증의 치료 동안, 산성 세라미다아제 저해제는 릴루졸(riluzole); 근경련 및 근연축 개선제, 예컨대 시클로벤자프린(cyclobenzaprine) HCl, 메탁살론(metaxalone) 및 로박신(robaxin); 경직 개선제, 예컨대 티자니딘(tizanidine) HCl, 바클로펜(baclofen) 및 단트롤렌(dantrolene); 피로 개선제, 예컨대 카페인, 카페인 시트레이트 또는 카페인 벤조에이트 주사; 과도한 타액분비 개선제, 예컨대 글리코피롤레이트, 프로판텔린(propantheline), 아미트립틸린(amitriptyline), 노르트립틸린(nortriptyline) HCl 및 스코폴라민(scopolamine); 과도한 가래 개선제, 예컨대 구아이페네신(guaifenesin), 알부테롤(albuterol) 흡입 및 아세틸시스테인; 통증 개선제, 예컨대 오피오이드; 항경련제 또는 항간질제; 세로토닌 재흡수 저해제; 항우울제; 수면장애 개선제, 예컨대 벤조디아제핀, 비(非)벤조디아제핀 수면제, 멜라토닌 수용체 자극제, 항기면제 및 오렉신 수용체 안타고니스트; 및 감정실금(pseudobulbar affect) 개선제, 예컨대 덱스트로메토르판(dextromethorphan)/퀴니딘(quinidine)과 병용투여될 수 있다.
다발경화증의 치료 동안, 산성 세라미다아제 저해제는 코르티코스테로이드, β 인터페론, 글라티라머(glatiramer) 아세테이트, 디메틸 푸마레이트, 핑골리모드(fingolimod), 테리플루노미드(teriflunomide), 나탈리주맙(natalizumab), 미톡산트론, 바클로펜 및 티자니딘과 병용투여될 수 있다. 미만성 루이소체병의 치료 동안, 산성 세라미다아제 저해제는 콜린에스테라아제 저해제, 파킨슨병 약제, 예컨대 카르비도파 및/또는 레보도파, 및 항정신병 약제, 예컨대 퀘티아핀 및 올란자핀과 병용투여될 수 있다.
다계통위축의 치료 동안, 산성 세라미다아제 저해제는 혈압을 상승시키는 약제, 예컨대 플루드로코르티손(fludrocortisone), 피리도스티그민(pyridostigmine), 미도드린(midodrine) 및 드록시도파(droxidopa); 및 파킨슨병 약제, 예컨대 카르비도파 및/또는 레보도파와 병용투여될 수 있다. 전두측두엽치매의 치료 동안, 산성 세라미다아제 저해제는 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 및 항정신병약과 병용투여될 수 있다. 진행핵상마비의 치료 동안, 산성 세라미다아제 저해제는 파킨슨병 약제, 예컨대 카르비도파 및/또는 레보도파와 병용투여될 수 있다. 다른 조합이 당업자에게 공지되어 있다고 이해된다.
V. 의학적 적용에 사용하기 위한 키트
본 발명의 또 다른 양태는 장애의 치료를 위한 키트를 제공한다. 키트는, i) 암(예컨대, 흑색종), 리소좀축적장애(예컨대, 크라베병, 파브리병, 테이-삭스병, 폼페병, 헌터증후군, A형 및 B형 니만픽병, 고셰병), 신경변성질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축측삭경화증), 염증성 장애 및 통증과 같은 질병의 치료를 위한 지침서; 및 ii) 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 관련 유기 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물), 또는 본원에 기재된 조성물을 포함한다. 키트는 상기 질병, 예를 들어, 암(예컨대, 흑색종), 리소좀축적장애(예컨대, 크라베병, 파브리병, 테이-삭스병, 폼페병, 헌터증후군, A형 및 B형 니만픽병, 고셰병), 신경변성질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 근위축측삭경화증), 염증성 장애 및 통증을 치료하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 관련 유기 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물)을 함유하는 단위 투여 형태를 하나 이상 포함할 수 있다.
상기 설명은 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드 및 관련 유기 화합물, 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드 또는 관련 유기 화합물을 포함하는 조성물, 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드 또는 관련 유기 화합물을 사용하는 방법, 및 키트를 포함하는 본 발명의 다수의 양태 및 구현예를 설명한다. 본 특허출원은 특히 양태 및 구현예의 모든 조합 및 순열을 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물), 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 투여하여, 인간 환자에서 고셰병, 파킨슨병, 루이소체병, 치매 또는 다계통위축증과 같은 질병을 치료하는 것을 고려한다. 나아가, 예를 들어, 본 발명은 암(예컨대, 흑색종), 리소좀축적장애(예컨대, 크라베병, 파브리병, 테이-삭스병, 폼페병, 헌터증후군, A형 및 B형 니만픽병, 고셰병), 신경변성질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 근위축측삭경화증), 염증성 장애, 및 통증과 같은 질병의 치료를 위한 키트, 및 ii) 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 관련 유기 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B) (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물), 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 고려한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암을 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 리소좀축적장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 리소좀축적장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 신경변성장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 신경변성장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암을 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 리소좀축적장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 리소좀축적장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 신경변성장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 신경변성장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-Aa), (I-Ab), (II), (III), (IV), (V), (VI), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물) 또는 약학적 조성물을 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
실시예
이제 일반적으로 설명되는 본 발명은, 단지 본 발명의 특정 양태 및 구현예를 예시하기 위한 목적으로 포함되어 있으며 본 발명을 제한하고자 의도된 것이 아닌, 하기 실시예를 참조로 더 쉽게 이해될 것이다. 특정 예에서, 절차에 따라 생성된 화합물의 양은 수율과 함께 표시되고, 표제 화합물을 생성한 절차의 형식으로 제시될 수 있으며(10 mg; 90%), 이는 표제 화합물 10 mg이 수득되었고 수율이 90%에 해당한다는 것을 의미한다.
포화 및 불포화 N -헤테로시클릭 카르복사미드 화합물의 제조
포화 또는 불포화 N-헤테로시클릭 카르복사미드 및 관련 화합물은 하기 파트 I에 기재된 일반 절차에 기초하여 제조하였다. "화합물의 제조 방법" 섹션은 이러한 합성 방법을 보다 일반적으로 설명하며, 일반 절차에 사용된 중간체의 구조를 제공한다.
파트 I - 일반 절차
포화 및 불포화 N -헤테로시클릭 카르복사미드의 제조를 위한 일반 절차 A
DCM(8 mL/mmol 내지 20 mL/mmol) 중 포화 또는 불포화 N-헤테로시클릭 아민(1.0 당량) 및 트리포스겐(0.5 당량 내지 1.0 당량)의 용액에, 0℃ 또는 -78℃에서 Et3N(3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 내지 2시간 동안 교반하였다. 0℃ 또는 -78℃에서 상응하는 아민 IV-A(1.2 당량 내지 3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 또는 실온에서 1시간 내지 4시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM으로 희석하고, H2O과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 Prep-HPLC로 정제하여 포화 또는 불포화 N-헤테로시클릭 카르복사미드를 수득하고, 순도를 증가시키기 위해 필요한 경우 통상의 유기 용매로 추가로 분쇄하였다.
포화 및 불포화 N -헤테로시클릭 카르복사미드의 제조를 위한 일반 절차 B
DCM 또는 CH 3 CN(5 mL/mmol 내지 20 mL/mmol) 중 2차 아민(1.0 당량) 및 Et 3 N(2.0 당량 내지 5.0 당량)의 용액에, 0℃ 또는 실온에서 이소시아네이트(예를 들어, (2-이소시아나토에틸)벤젠)(1.2 당량 내지 4.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온 또는 환류에서 2시간 내지 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na 2 SO 4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 Prep-HPLC로 정제하여 포화 또는 불포화 N -헤테로시클릭 카르복사미드를 수득하고, 순도를 증가시키기 위해 필요한 경우 유기 용매로 추가로 분쇄하였다.
일반 절차 A: 화학식 VIIIa 내지 VIIIh의 화합물의 합성.
단계 1: 화학식 VI-Aa 내지 VI-Ai의 화합물의 합성.
-78℃로 냉각된 무수 THF(0.1 M) 중 HMDS(1.5 당량, THF 중 1.0 M)의 용액에, n-BuLi(1.5 당량, 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 용액을 20분 동안 교반한 후, N2 분위기 하에서 캐눌라를 통해 -78℃로 냉각된 무수 THF(0.1 M) 중 적절한 케톤 V-Aa 내지 V-Ai(1.0 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 무수 THF(0.1 M) 중 N-클로로-(2-피리딜)비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(2.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 가온시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 10% NaOH 수용액과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 Cy/EA로 용리하는 플래시 크로마토그래피(SiO2)로 정제하였다.
단계 2: 화학식 VIIa 내지 VIIi의 화합물의 합성.
1,4-디옥산(0.1 M, N2 분위기 하에서 사전 탈기시킴) 중 단계 1의 화학식 VI-Aa 내지 VI-Ai의 화합물(1.0 당량)의 용액에, 비스(피나콜라토)디보론(1.2 당량), KOAc(2.0 당량) 및 PdCl2(dppf)-DCM 복합체(0.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 화학식 VIIa 내지 VIIi의 상응하는 보론산 에스테르를 제자리에서 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 화학식 VIIIa 내지 VIIIh의 화합물의 합성.
1,4-디옥산(0.2 M, N2 분위기 하에서 사전 탈기시킴) 중 단계 2의 화학식 VIIa 내지 VIIi의 화합물(1.0 당량)의 혼합물에, 5-브로모-2-니트로페놀(1.1 당량), Pd 촉매(0.01 당량) 및 Na2CO3(2.0 당량, 2 M 수용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EA로 희석하고, NH4Cl 포화 수용액과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 Cy/EA로 용리하는 플래시 크로마토그래피(SiO2)로 정제하였다.
상기 언급된 바와 같이, 절차 A(단계1, 단계 2, 단계 3)에 대한 대안으로, 절차 H 및 J를 사용하여 화학식 VIIIa 내지 VIIIh의 화합물을 제조할 수 있다.
일반 절차 B: 화학식 IXa 내지 IXh의 화합물의 합성.
방법 A : MeOH(0.4 M) 중 화학식 VIIIa 내지 VIIIh의 적절한 불포화 피페리딘(1.0 당량)의 현탁액에, 10% Pd/C(0.25 당량)과 시클로헥센(30 당량)을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀리트(Celite) 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 빠르게 증발시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 B : MeOH(0.4 M) 중 화학식 VIIIa 내지 VIIIh의 적절한 불포화 피페리딘(1.0 당량)의 현탁액을 60℃ 및 완전 H2 모드에서 10% Pd/C 촉매를 사용하여 H-Cube 장치에서 수소첨가반응시켰다. 전환이 완료된 후(UPLC/MS 분석 모니터링), 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 C : THF(0.4 M) 중 화학식 VIIIa 내지 VIIIh의 적절한 불포화 피페리딘(1.0 당량) 및 NH4Cl 포화 수용액(8.0 당량)의 용액에, Zn 고체(8.0 당량)를 소량씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 셀리트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 E : EtOH(0.1 M) 중 화학식 VIIIa 내지 VIIIh의 적절한 불포화 피페리딘(1.0 당량)의 용액에, 10% Pd/C(0.2 당량)을 첨가하고, 이어서 Et3SiH(10.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀리트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
일반 절차 C: 화학식 Xa 내지 Xw, XIVa 내지 XIVl, XVIIa 내지 XVIIc, XXa, XXIa 내지 XXId, XXIIa의 화합물의 합성.
1,4-디옥산(0.1 M) 중 화학식 IXa 내지 IXw, 또는 XIIIa 내지 XIIIl, 또는 XVIa 내지 XVIc, 또는 XIXa, XVa 내지 XVd, 또는 XVIIIa의 화합물(1.0 당량)의 현탁액에, HCl(30 당량, 1,4-디옥산 중 4 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
일반 절차 D: 화학식 I-A의 화합물의 합성.
방법 A: 무수 CH3CN(0.2 M) 중 화학식 Xa 내지 Xw, 또는 XIVa 내지 XIVl, 또는 XVIIa 내지 XVIIc, 또는 XXa, 또는 XXIa 내지 XXId, 또는 XXIIa, 또는 XXVa 내지 XXVn, 또는 XXVIIa 내지 XXVIIc의 적절한 화합물(1.0 당량) 및 Et3N(4.0 당량)의 교반된 용액에, 화학식 III-A의 적절한 이소시아네이트(1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 Cy/EA 또는 DCM/MeOH로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하였다.
방법 B: 무수 DCM(0.2 M) 중 트리포스겐(0.33 당량)의 교반된 용액에, -15℃에서 무수 DCM(0.2 M) 중 화학식 IV-A의 적절한 아민(1.0 당량) 및 무수 Et3N(또는 DIPEA, 2.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반한 후, 무수 DCM(0.2 M) 중 화학식 Xa 내지 Xw, 또는 XIVa 내지 XIVl, 또는 XVIIa 내지 XVIIc, 또는 XXa, 또는 XXIa 내지 XXId, 또는 XXIIa, 또는 XXVa 내지 XXVn, 또는 XXVIIa 내지 XXVIIc의 적절한 화합물(1.0 당량) 및 무수 Et3N(1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, NH4Cl 포화 수용액과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 Cy/EA 또는 DCM/MeOH로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하였다.
방법 C: THF 및 CH3CN(1:1, 0.1 M) 중 화학식 Xa 내지 Xw, 또는 XIVa 내지 XIVl, 또는 XVIIa 내지 XVIIc, 또는 XXa, 또는 XXIa 내지 XXId, 또는 XXIIa, 또는 XXVa 내지 XXVn, 또는 XXVIIa 내지 XXVIIc의 적절한 화합물(1.0 당량)의 교반된 용액에, Et3N(또는 DIPEA, 또는 피리딘, 1.2 당량)을 첨가하고, 이어서 페닐클로로포르메이트(또는 p-니트로페닐클로로포르메이트, 또는 CDI, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후, DCM으로 희석하고, H2O과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 THF(0.1 M)에 용해시키고, 화학식 IV-A의 적절한 아민(1.0 당량) 및 Et3N(또는 DIPEA 또는 피리딘, 1.0 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, NH4Cl 포화 수용액과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 Cy/EA 또는 DCM/MeOH로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하였다.
일반 절차 E: 화학식 XIIIa 내지 XIIIe의 화합물의 합성.
1,4-디옥산(0.2 M, N2 분위기 하에서 사전 탈기시킴) 중 화학식 XIIa 내지 XIIc의 적절한 아민(1.0 당량), 적절한 아릴 할라이드(1.2 당량), K3PO4(2.0 당량) 및 DMEDA(또는 DMCD, 0.2 당량)의 용액에, N2 분위기 하에서 CuI(0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 실온까지 냉각시키고, EA로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 Cy/EA로 용리하는 플래시 크로마토그래피(SiO2)로 정제하였다.
일반 절차 F: 화학식 XIIIa 내지 XIIIe의 화합물의 합성.
CH3CN(0.2 M) 중 화학식 XIIa 내지 XIIc의 적절한 아민(1.0 당량)의 용액에, DIPEA(1.3 당량)와 적절한 아릴 할라이드(1.3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석하고, NH4Cl 포화 수용액과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 Cy/EA, Cy/MTBE 또는 DCM/MeOH로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하였다.
일반 절차 G: 화학식 XIIIa 내지 XIIIe의 화합물의 합성.
무수 톨루엔(0.1 M, N2 분위기 하에서 탈기시킴) 중 화학식 XIIa 내지 XIIc의 적절한 아민(1.0 당량)의 용액에, 적절한 아릴 브로마이드(1.1 당량), Pd2(dba)3(0.01 당량), (±)-BINAP(0.02 당량) 및 tBuOK(1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EA로 희석하고, NH4Cl 포화 수용액과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 Cy/EA로 용리하는 플래시 크로마토그래피(SiO2)로 정제하였다.
일반 절차 H: 화학식 XIa 내지 XIh 및 XXIVa 내지 XXIVn의 화합물의 합성.
방법 A, 그리냐르(Grignard) 시약 제조를 통한 방법: 무수 THF(2.0 M) 중 Mg 터닝(turning)(3.6 당량)의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 무수 THF(1.0 M) 중 적절한 아릴 브로마이드(3.0 당량)의 용액을 첨가하고, I2(1개 또는 2개의 과립)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 그리냐르 시약은 Mg이 소모될 때 추가 정제 없이 사용할 준비가 되어 있었다. 이어서, -40℃에서 무수 THF(1.0 M) 중 적절한 케톤 V-Aa 내지 V-Ai(2.4 당량) 또는 적절한 N-Boc 락탐 XXIIIa 내지 XXIIIe(2.0 당량 내지 5.0 당량)의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하고, EA로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 Cy/EA로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하였다.
방법 B, 유기리튬 시약 제조를 통한 방법: -78℃로 냉각된 무수 THF(1.0 M) 중 적절한 아릴 브로마이드(1.1 당량)의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 n-BuLi(1.0 당량, 헥산 중 2.5 M)을 30분 동안 적가하였다. 이어서, -40℃에서 무수 THF(1.0 M) 중 적절한 케톤 V-Aa 내지 V-Ai(2.4 당량) 또는 적절한 N-Boc 락탐 XXIIIa 내지 XXIIIe(2.0 당량 내지 5.0 당량)의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 Cy/EA로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하였다.
일반 절차 I: 화학식 IXi 내지 IXw, XIIIf 내지 XIIIl, XVIa 내지 XVIc 및 XIXa의 화합물의 합성.
방법 A: MeOH(0.2 M) 중 적절한 케톤 또는 알데히드(1.0 당량)의 용액에, Et3N(1.0 당량), NaOAc(1.6 당량), 빙초산(glacial AcOH)(1.6 당량), 적절한 아민(1.1 당량) 및 NaBH(AcO)3(1.6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반한 후, EA로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 IST ISOLUTE SPE 컬럼 SCX로 정제하여 화학식 IXi 내지 IXw 및 XIIIf의 화합물을 수득하였다.
방법 B: 적절한 케톤(1.0 당량)과 아민(1.5 당량)의 혼합물을 순수한 Ti(iPrO)4(2.0 당량) 중에서 실온에서 약 1시간 내지 4시간 동안 교반한 후, 무수 MeOH(0.15 M) 중 NaBH3CN(1.5 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. H2O을 첨가하고, 진한 백색의 현탁액을 셀리트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 EA로 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 화학식 XVIa 내지 XVIc 및 XIXa의 화합물을 수득하였다.
방법 C: THF:MeOH(1:1, 0.2 M) 중 적절한 피페라진 XIId 내지 XIIh(1.0 당량)의 용액에, 시클로프로파논 트리메틸실릴 아세탈(1.2 당량), 빙초산(10.0 당량) 및 NaBH3CN(1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 70℃에서 4시간 동안 교반한 후, EA로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 화학식 XIIIg 내지 XIIIl의 화합물의 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
일반 절차 J: 화학식 VIIIa 내지 VIIIh의 화합물의 합성.
무수 톨루엔(0.1 M) 중 화학식 XIa 내지 XIh의 적절한 화합물(1.0 당량)의 교반된 용액에, 버제스(Burgess) 시약(1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 EA로 용해시키고, H2O로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 각 경우 지시된 바와 같이, 잔류물을 Cy/EA로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하거나, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
일반 절차 K: 화학식 XXVa 내지 XXVn의 화합물의 합성.
무수 DCE(0.1 M) 중 화학식 XXIVa 내지 XXIVn적절한 N-Boc 아미노 케톤(1.0 당량)의 용액에, TFA(10.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다(UPLC/MS 분석 모니터링). 이어서, TFA를 진공 하에서 제거하고, 생성된 미정제물을 DCE(0.1 M)에 용해시키고, NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN(3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, MeOH을 이용하여 과량의 환원 시약을 켄칭하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 바로 다음 단계에 이용하거나, DCM/MeOH로 용리하는 플래시 크로마토그래피(SiO2)로 정제하거나, IST ISOLUTE SPE 컬럼 SCX로 정제하였다.
파트 II - 특정 포화 및 불포화 N -헤테로시클릭 화합물의 제조
특정 포화 및 불포화 N-헤테로시클릭 화합물의 제조를 위한 예시적인 절차가 하기에 제공된다.
1-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(중간체 A)
Figure pct00246
톨루엔(140 mL) 중 아닐린(10 g, 107.5 mmol), 3-클로로-3-메틸부트-1-인(14.3 g, 139.7 mmol), Cu(6.8 g, 107.5 mmol) 및 CuCl(10.6 g, 107.5 mmol)의 혼합물을 N2 하에 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)로 정제하여 2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린(400 mg, 2%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 160.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 50%; tR = 1.01분.
MeOH(100 mL) 중 2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린(400 mg, 2.5 mmol) 및 PtO2(50 mg)의 용액을 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 32:1)로 정제하여 중간체 A(390 mg, 96%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 162.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 69%; tR = 0.81분.
2,2-디메틸-7-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,2-디히드로퀴놀린(중간체 C) 및 2,2-디메틸-5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,2-디히드로퀴놀린(중간체 D)
Figure pct00247
톨루엔(30 mL) 중 3-브로모아닐린(1.71 g, 10 mmol), 3-클로로-3-메틸부트-1-인(1.02 g, 10 mmol), Cu(640 mg, 10 mmol) 및 CuCl(990 mg, 10 mmol)의 혼합물을 N2 하에 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)로 정제하여 7-브로모-2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린과 5-브로모-2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린의 혼합물(660 mg, 28%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 238.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 71%; tR = 2.22분.
디옥산(30 mL) 및 H2O(10 mL) 중, 7-브로모-2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린과 5-브로모-2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린의 혼합물(550 mg, 2.32 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(621 mg, 2.78 mmol), Pd(PPh3)4(268 mg, 0.232 mmol) 및 K2CO3(960 mg, 6.96 mmol)의 혼합물을 N2 하에 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 중간체 C(200 mg, 28%)를 황색 오일로 수득하고(LC-MS m/z: 255.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 86%; tR = 2.12분), 중간체 D(300 mg, 43%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 255.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 61%; tR = 2.26분.
실시예 1: 2,2-디메틸-7-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00248
MeOH(10 mL) 중 2,2-디메틸-7-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,2-디히드로퀴놀린(254 mg, 1 mmol) 및 PtO2(50 mg, 0.2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 2,2-디메틸-7-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(210 mg, 81%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 259.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 89%; tR = 2.28분.
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-7-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(103 mg, 0.4 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(120 mg, 0.8 mmol)을 사용하여 표제 화합물(20 mg, 15%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.26 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.78 (m, 2H), 5.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.58-3.53 (m, 4H), 2.92-2.74 (m, 7H), 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50-2.38 (m, 3H), 1.88 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.52 (s, 6H). LC-MS m/z: 406.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.2%; tR = 7.21분.
실시예 2: 2,2-디메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00249
MeOH(10 mL) 중 2,2-디메틸-5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,2-디히드로퀴놀린(254 mg, 1 mmol) 및 PtO2(50 mg, 0.2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 2,2-디메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(220 mg, 85%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 259.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 91%; tR = 2.21분.
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(206 mg, 0.8 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(235 mg, 1.6 mmol)을 사용하여 표제 화합물(71 mg, 22%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.01-6.84 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.47 (dt, J = 13.1, 6.8 Hz, 2H), 3.10 (brd, J = 11.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.18 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.76 (brd, J = 13.3 Hz, 2H), 1.68 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H). LC-MS m/z: 406.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.94분.
실시예 3: 7-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00250
1,4-디옥산/H2O(7.5 mL, 4/1) 중 7-브로모퀴놀린(200 mg, 0.959 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(214 mg, 0.959 mmol), Na2CO3(254 mg, 2.399 mmol) 및 Pd(PPh3)4(111 mg, 0.096 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 5시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=5:1)로 정제하여 7-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)퀴놀린(180 mg, 84%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 225.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 97%; tR = 1.78분.
EtOH(12 mL) 중 7-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)퀴놀린(170 mg, 0.758 mmol)의 용액에, PtO2(35 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2 하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 7-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(80 mg, 52%)을 무색의 반고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 231.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 89.7%; tR = 1.84분.
일반 절차 B에 따라, 7-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(70 mg, 0.30 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(67 mg, 0.46 mmol)을 사용하여 표제 화합물(40 mg, 34.9%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 13.3, 6.0 Hz, 4H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.33 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.43-2.28 (m, 4H), 2.20 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.84-1.52 (m, 6H). LC-MS m/z: 378.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 5.62분.
실시예 4 및 5: 2,2-디메틸- N -페네틸-7-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드 및 2,2-디메틸- N -페네틸-5-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00251
1,4-디옥산(10 mL) 중, 7-브로모-2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린과 5-브로모-2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린의 혼합물(238 mg, 1.0 mmol), 2-(트리부틸스타닐)피리딘(441 mg, 1.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM(120 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 2,2-디메틸-7-(피리딘-2-일)-1,2-디히드로퀴놀린과 2,2-디메틸-5-(피리딘-2-일)-1,2-디히드로퀴놀린의 혼합물(240 mg, 미정제물)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 237.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 79%; tR = 0.75분.
MeOH(10 mL) 중, 2,2-디메틸-7-(피리딘-2-일)-1,2-디히드로퀴놀린과 2,2-디메틸-5-(피리딘-2-일)-1,2-디히드로퀴놀린의 혼합물(236 mg, 1.0 mmol) 및 PtO2(50 mg, 0.2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 2,2-디메틸-7-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린과 2,2-디메틸-5-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 혼합물(240 mg, 미정제물)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 239.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 70%; tR = 1.54분.
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-7-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린과 2,2-디메틸-5-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 혼합물(143 mg, 0.6 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(132 mg, 0.9 mmol)을 사용하여, 2,2-디메틸-N-페네틸-7-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복사미드(32.3 mg, 13.9%)와 2,2-디메틸-N-페네틸-5-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복사미드(4.4 mg, 1.8%)를 백색 고체로 수득하였다.
2,2-디메틸- N -페네틸-7-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 15.4, 8.1, 1.6 Hz, 2H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.28-7.11 (m, 7H), 5.11 (s, 1H), 3.57-3.50 (m, H), 2.87 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.60 (s, 6H). LC-MS m/z: 386.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.20분.
2,2-디메틸- N -페네틸-5-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz,1H), 7.43 (d, J = 7.6, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.27-7.19 (m, 3H), 6.97-7.11 (m, 3H), 4.94 (bs 1H), 3.54 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 1.64-1.59 (m,2H), 1.59 (s, 6H). LC-MS m/z: 386.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 94.43%; tR = 6.97분.
실시예 6: 2,2-디메틸- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00252
일반 절차 B에 따라, CH3CN 중 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(150 mg, 0.9 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(685 mg, 4.7 mmol)을 사용하여 표제 화합물(34.3 mg, 12%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 4.98 (bs, 1H), 3.51 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.54 (s, 6H). LC-MS m/z: 309.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 10.04분.
실시예 7: 2,2,4-트리메틸- N -페네틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00253
DMF(35 mL) 중 1-플루오로-2-니트로벤젠(3.5 g, 24.8 mmol)의 혼합물에, 메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트(5.7 g, 37.2 mmol)와 Cs2CO3(20 g, 62.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 7:3)로 정제하여 메틸 2-메틸-2-(2-니트로페닐아미노)프로파노에이트(1.0 g, 16.9%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 239.3 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 56.6%; tR = 1.01분.
MeOH(50 mL) 중 메틸 2-메틸-2-(2-니트로페닐아미노)프로파노에이트(1.2 g, 5.0 mmol)의 용액에, Pd/C(0.6 g)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온(770 mg)을 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 177.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 94.61%; tR = 0.71분.
BH3-THF(30 mL) 중 3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온(740 mg, 4.2 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 진한 HCl(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, pH 5까지 Na2CO3을 첨가하였다. 반응액을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 4:1)로 정제하여 메틸 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린(650 mg, 95.4%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 163.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.65%. tR = 1.79분.
MeOH(10 mL) 중 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린(236 mg, 1.46 mmol)의 혼합물에, 포름알데히드(236.3 g, 2.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, NaCNBH3(365.9 g, 5.82 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 6:1)로 정제하여 1,3,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린(160 mg, 62.5%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 177.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 94.9%. tR = 1.96분.
일반 절차 B에 따라, 1,3,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린(150 mg, 0.85 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(376 mg, 2.56 mmol)을 사용하여 표제 화합물(229 mg, 83%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.28 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (bs, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.82-2.80 (m, 2H), 1.50 (s, 6H). LC-MS m/z: 324.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.9분.
실시예 8: 2,2-디메틸- N -페네틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00254
톨루엔(70 mL) 중 피리딘-3-아민(5.0 g, 53.1 mmol), 3-클로로-3-메틸부트-1-인(10.9 g, 106.3 mmol), Et3N(10.8 g, 106.3 mmol) 및 CuCl(5.3 g, 53.1 mmol)의 현탁액을 N2 하에 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)로 정제하여 2,2-디메틸-1,2-디히드로-1,5-나프티리딘(300 mg, 3.5%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 161.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 92%; tR = 1.36분.
MeOH(10 mL) 중 2,2-디메틸-1,2-디히드로-1,5-나프티리딘(300 mg, 1.9 mmol)의 용액에, PtO2(50 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2의 대기압 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘(250 mg, 81.8%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 163.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 91%; tR = 0.47분.
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘(150 mg, 0.9 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(1.08 g, 7.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물(60.3 mg, 21.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (bs, 1H), 8.03 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 6H), 6.86-6.82 (m, 1H), 3.60 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.66 (s, 6H). LC-MS m/z: 310.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.26분.
실시예 9: 2,2-디메틸- N -페네틸-3,4-디히드로-1,5-나프티리딘-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00255
톨루엔(70 mL) 중 피리딘-3-아민(5.0 g, 53.1 mmol), 3-클로로-3-메틸부트-1-인(10.9 g, 106.3 mmol), Et3N(10.8 g, 106.3 mmol) 및 CuCl(5.3 g, 53.1 mmol)의 현탁액을 N2 하에 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 2,2-디메틸-1,2-디히드로-1,5-나프티리딘(300 mg, 3.5%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 161.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 92%; tR = 1.36분.
MeOH(10 mL) 중 2,2-디메틸-1,2-디히드로-1,5-나프티리딘(300 mg, 1.9 mmol)의 용액에, PtO2(50 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 H2의 대기압 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘(250 mg, 81.8%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 163.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 91%; tR = 0.47분.
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘(150 mg, 0.9 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(1.08 g, 7.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물(60.3 mg, 21.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 3.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 6.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 4.95 (bs, 1H), 3.56 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88-2.81 (m, 4H), 1.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H). LC-MS m/z: 310.2 [M+H]+. HPLC: 순도(214 nm): 100%; tR = 6.26분.
실시예 10: 2,2-디메틸-7-모르폴리노- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00256
톨루엔(20 mL) 중, 7-브로모-2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린과 5-브로모-2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린의 혼합물(1.9 g, 8 mmol), 모르폴린(1.4 g, 16 mmol), Pd2(dba)3(360 mg, 0.4 mmol), BINAP(480 mg, 0.8 mmol) 및 t-BuOK(1.8 g, 16 mmol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1)로 정제하여 4-(2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린-7-일)모르폴린(320 mg, 미정제물)(LC-MS m/z: 245.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 90%; tR = 0.898분)과 4-(2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)모르폴린(550 mg, 미정제물)(LC-MS m/z: 245.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 86%; tR = 2.005분)을 황색 고체로 수득하였다.
MeOH(10 mL) 중 4-(2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린-7-일)모르폴린(244 mg, 1.0 mmol) 및 PtO2(50 mg, 0.2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 4-(2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)모르폴린(230 mg, 93%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 247.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 89%; tR = 0.74분.
일반 절차 B에 따라, 4-(2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)모르폴린(123 mg, 0.5 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(220 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(35.1 mg, 18%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.27 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 6.97 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.93-3.74 (m, 4H), 3.49 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 2H), 3.03-2.99 (m, 4H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.53 (s, 6H). LC-MS m/z: 394.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.02분.
실시예 11: 2,2-디메틸-5-모르폴리노- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00257
MeOH(10 mL) 중 4-(2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)모르폴린(244 mg, 1.0 mmol) 및 PtO2(50 mg, 0.2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 4-(2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)모르폴린(230 mg, 93%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 247.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 89%; tR = 0.74분.
일반 절차 B에 따라, 4-(2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)모르폴린(123 mg, 0.5 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(220 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(35.1 mg, 18%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.26 (m, 2H), 7.25-.17 (m, 3H), 6.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m, 4H), 3.49 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 2H), 2.95-2.91 (m, 4H), 2.84 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.59 (s, 6H). LC-MS m/z: 394.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.68%; tR = 9.58분.
실시예 12: 2,2-디메틸-7-(1-메틸-1 H -이미다졸-2-일)- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00258
1,4-디옥산(20 mL) 중, 7-브로모-2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린과 5-브로모-2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린의 혼합물(1.4 g, 6.0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(1.9 g, 7.8 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM(350 mg, 0.5 mmol) 및 KOAc(1.2 g, 18 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1)로 정제하여 2,2-디메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-디히드로퀴놀린과 2,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-디히드로퀴놀린의 혼합물(1.1 g, 65%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 286.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 81%; tR = 1.20분.
1,4-디옥산/H2O(20 mL, 2/1) 중, 2,2-디메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-디히드로퀴놀린과 2,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-디히드로퀴놀린의 혼합물(1.1 g, 3.8 mmol), 2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸(784 mg, 4.9 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM(120 mg, 0.2 mmol) 및 Na2CO3(760 mg, 7.6 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 2,2-디메틸-7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2-디히드로퀴놀린(370 mg, 미정제물)(LC-MS m/z: 240.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 65%; tR = 0.710분)과 2,2-디메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2-디히드로퀴놀린(260 mg, 미정제물)(LC-MS m/z: 240.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 70%; tR = 0.61분)을 황색 고체로 수득하였다.
MeOH(10 mL) 중 2,2-디메틸-7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2-디히드로퀴놀린(239 mg, 1.0 mmol) 및 PtO2(50 mg, 0.2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 2,2-디메틸-7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(250 mg, 미정제물)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 242.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 83%; tR = 0.70분.
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(258 mg, 1 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(441 mg, 3 mmol)을 사용하여 표제 화합물(45.7 mg, 12%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.13 (m, 8H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.39 (bs, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.54 (s, 6H). LC-MS m/z: 389.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.77%; tR = 6.81분.
실시예 13: 2,2-디메틸-5-(1-메틸-1 H -이미다졸-2-일)- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00259
MeOH(10 mL) 중 2,2-디메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2-디히드로퀴놀린(320 mg, 1.2 mmol) 및 PtO2(50 mg, 0.2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 2,2-디메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(260 mg, 미정제물)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 242.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 90%; tR = 0.61분.
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(258 mg, 1 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(441 mg, 3 mmol)을 사용하여 표제 화합물(71.8 mg, 18%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.27 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 4H), 7.04-6.91 (m, 4H), 5.08 (bs, 1H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.55 (s, 6H). LC-MS m/z: 389.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.5%; tR = 6.67분.
실시예 14: 8,8-디메틸- N -페네틸-5,6-디히드로-1,7-나프티리딘-7(8 H )-카르복사미드
Figure pct00260
DMF(6 mL) 중 6,7-디히드로-1,7-나프티리딘-8(5H)-온(352 mg, 2.38 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH(143 mg, 3.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. (브로모메틸)벤젠(485 mg, 2.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 H2O(30 mL)로 켄칭하고, EA(3x30 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 15:1)로 정제하여 7-벤질-6,7-디히드로-1,7-나프티리딘-8(5H)-온(450 mg, 80%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 239.3 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >99%; tR = 0.77분.
THF(6 mL) 중 7-벤질-6,7-디히드로-1,7-나프티리딘-8(5H)-온(450 mg, 1.9 mmol)의 용액에, -10℃에서 ZrCl4(573 mg, 2.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. MeMgBr(3 N, 5.05 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 15:1)로 정제하여 7-벤질-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘(85 mg, 18%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 253.0 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >58%; tR = 2.28분.
MeOH(5 mL) 중 7-벤질-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘(85 mg, 0.34 mmol) 및 Pd/C(10 mg)의 용액을 H2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, MeOH(5 mL)로 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘(20 mg, 37%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 163.2 [M+H]+. 순도(254 nm): >88%; tR = 1.28분.
일반 절차 B에 따라, 8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘(20 mg, 0.12 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(36 mg, 0.25 mmol)을 사용하여 표제 화합물(12.3 mg, 32.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.40-7.18 (m, 6H), 7.04 (dt, J = 19.1, 9.5 Hz, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 1.78 (s, 6H). LC-MS m/z: 310.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 1.53분.
실시예 15: 1,1-디메틸- N -페네틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드
Figure pct00261
DCM(11 mL) 중 2-(2-브로모페닐)에탄아민(1.0 g, 5 mmol), 트리플루오로아세트산 무수물(1.3 g, 6 mmol) 및 Et3N(1.5 g 15 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3:1)로 정제하여 N-(2-브로모페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(1.3 g, 88%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 296 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; Rt = 2.03분.
1,4-디옥산/H2O(25 mL, 4/1) 중 N-(2-브로모페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(1.3 g, 4.4 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(889 mg, 5.3 mmol), K2CO3(1.4 g, 13.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(322 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 N2 하에 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 3:1)로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-N-(2-(프로프-1-엔-2-일)페네틸)아세트아미드(1.0 g, 88%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 258 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 75%; tR = 2.10분.
CH3Cl(50 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(2-(프로프-1-엔-2-일)페네틸)아세트아미드(800 mg, 3.1 mmol)의 용액에, 트리플루오로메탄설폰산(520 mg)을 첨가하고, 혼합물을 H2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 3:1)로 정제하여 1-(1,1-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(200 mg, 25%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 258 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 75%; tR = 1.50분.
MeOH(50 mL) 중 1-(1,1-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(200 mg, 0.78 mmol)의 용액에, 5 N NaOH(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3:1)로 정제하여 1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(100 mg, 25%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 162 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 90%; tR = 0.37분.
일반 절차 B에 따라, 1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(100 mg, 0.062 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(410 mg 2.8 mmol)을 사용하여 표제 화합물(13 mg, 6.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.17 (m, 7H), 7.16-7.01 (m, 2H), 4.40 (bs, 1H), 3.50 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 2H), 3.43-3.32 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (dt, J = 10.8, 6.0 Hz, 2H), 1.80 (s, 6H). LC-MS m/z: 309 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 9.47분.
실시예 16: 3,3-디메틸- N -페네틸-2H-벤조[ b ][1,4]옥사진-4(3 H )-카르복사미드
Figure pct00262
DCM(15 mL) 중 2-아미노페놀(5 g, 45.82 mmol)의 혼합물에, Boc2O(9 g, 41.24 mmol)와 Et3N(5.1 g, 50.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 2-히드록시페닐카르바메이트(2.1 g, 30%)를 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 154.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 85.9%; tR = 0.96분.
아세톤(80 mL) 중 tert-부틸 2-히드록시페닐카르바메이트(10.0 g, 47.8 mmol), 3-클로로-2-메틸프로프-1-엔(6.5 g, 71.7 mmol) 및 K2CO3(13.2 g, 95.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 6/1)로 정제하여 tert-부틸-2-(2-메틸알릴옥시)페닐카르바메이트(6.4 g, 58%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 208.3 [M-55]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 1.22분.
HCl의 디옥산 용액(20 mL) 중 tert-부틸 2-(2-메틸알릴옥시)페닐카르바메이트(6.3 g, 23.86 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 2-(2-메틸알릴옥시)아닐린(4.5 g, 94.0%)을 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 164.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 0.77분.
4 N HCl(50 mL) 중 2-(2-메틸알릴옥시)아닐린(5 g, 25.0 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 NaNO2(1.8 g, 26.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, NaHCO3을 첨가하여 pH를 8로 조정하고, NaN3(1.63 g, 25.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL x 2)으로 추출하고, 조합한 유기층을 염수(50 mL x 1)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-아지도-2-(2-메틸알릴옥시)벤젠(4.73 g)을 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다.
톨루엔(60 mL) 중 1-아지도-2-(2-메틸알릴옥시)벤젠(4.73 g, 25.0 mmol)의 용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 1a-메틸-1a,2-디히드로-1H-아지리노[1,2-d]벤조[b][1,4]옥사진(3.5 g)을 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 162.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 78.4%; tR = 1.83분.
MeOH(50 mL) 중 1a-메틸-1a,2-디히드로-1H-아지리노[1,2-d]벤조[b][1,4]옥사진(1.8 g, 11.17 mmol)의 용액에, Pd/C(0.9 g)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 6/1)로 정제하여 3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(1.6 g, 88.8%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 164.0 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 1.95분.
일반 절차 B에 따라, 3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(300 mg, 1.83 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(946.7 mg, 6.42 mmol)을 사용하여 표제 화합물(488 mg, 86%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.29 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 3H), 6.85-6.76 (m, 3H), 6.71-6.66 (m, 1H), 5.25 (bs, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H). LC-MS m/z: 311.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.62분.
실시예 17: 8,8-디메틸- N -페네틸-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복사미드
Figure pct00263
알릴마그네슘 브로마이드(THF 중 1 M, 6 mL)의 용액에, 0℃에서 THF(3 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 2.64 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 NH4Cl 수용액(30 mL)으로 처리하고, EA(2x30 mL)로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA= 3:1)로 정제하여 tert-부틸 4-알릴-4-히드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(550 mg, 77%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 170.4 [M-100+H]+. HPLC 순도(214 nm): >48%; tR = 1.08분.
DMF(450 mL) 중 tert-부틸 4-알릴-4-히드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(750 mg, 2.79 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH(558 mg, 13.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 3-브로모프로프-1-엔(1.67 g, 13.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(100 mL)로 켄칭하고, EA(3x50 mL)로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)로 정제하여 tert-부틸 4-알릴-4-(알릴옥시)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(650 mg, 75%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 210.4 [M-100+H]+. HPLC 순도(214 nm): >85%; tR = 1.31분.
DCM(450 mL) 중 그럽스(GRUBB'S) 촉매(350 mg, 0.42 mmol)의 용액에, DCM(50 mL) 중 tert-부틸 4-알릴-4-(알릴옥시)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(650 mg, 2.1 mmol)를 3시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA= 10:1)로 정제하여 tert-부틸 8,8-디메틸-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데크-3-엔-9-카르복실레이트(500 mg, 85%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 182.4 [M-100+H]+. HPLC 순도(214 nm): >42%; tR = 1.20분.
MeOH(15 mL) 중 tert-부틸 8,8-디메틸-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데크-3-엔-9-카르복실레이트(500 mg, 1.78 mmol)와 Pd/C(100 mg)의 혼합물을 H2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, MeOH(15 mL)로 세정하고, 농축시켜 tert-부틸 8,8-디메틸-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트(500 mg, 99%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 184.4 [M-100+H]+. HPLC 순도(214 nm): >68%; tR = 1.24분.
DCM(3 mL) 중 tert-부틸 8,8-디메틸-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트(450 mg, 1.59 mmol)의 용액에, HCl(디옥산 중 4 M, 3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(15 mL)으로 희석하고, NaHCO3(100 mg)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, DCM(10 mL)으로 세정하고, 농축시켜 8,8-디메틸-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸(230 mg, 79%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 184.3 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >50%; tR = 0.58분.
일반 절차 B에 따라, 8,8-디메틸-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸(190 mg, 1.04 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(763 mg, 5.19 mmol)을 사용하여 표제 화합물(53.3 mg, 15.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.29 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 4.39 (bs, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.29 (ddd, J = 13.6, 10.9, 2.9 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 12.6, 5.3, 4.1 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.67-1.40 (m, 8H), 1.42 (s, 6H). LC-MS m/z: 331.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 2.11분.
실시예 18: 2,2-디메틸- N -(2-페녹시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00264
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(150 mg, 0.9 mmol)과 (2-이소시아나토에톡시)벤젠(759 mg, 4.7 mmol)을 사용하여 표제 화합물(13 mg, 4%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.28 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.45 (bs, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 2.60-2.57 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). LC-MS m/z: 325.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95%; tR = 10.02분.
실시예 19: 4-메톡시-2,2-디메틸- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00265
ACN(60 mL) 중 2-요오도아닐린(5 g, 22.8 mmol), CuI(434 mg, 2.3 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(842 mg, 1.2 mmol) 및 Et3N(46 g, 456 mmol)의 혼합물을 N2 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)로 정제하여 4-(2-아미노페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올(3.5 g, 88%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 158.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 73%; tR = 1.75분.
HCl(50 mL, 0.1 M) 중 4-(2-아미노페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올(3.5 g, 20 mmol)의 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100:1)로 정제하여 2,2-디메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온(2.5 g, 71%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 176.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 64%; tR = 0.84분.
DIEA(30 mL) 중 2,2-디메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온(2.5 g, 14.3 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠(3.7 g, 21.4 mmol)의 용액을 120℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10:1)로 정제하여 1-벤질-2,2-디메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온(3 g, 79%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 266.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96%; tR = 1.12분.
THF(30 mL) 중 1-벤질-2,2-디메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온(2.8 g, 10.6 mmol) 및 LiAlH4(600 mg, 15.8 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 1-벤질-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-올(2.5 g, 89%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 268.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96%; tR = 1.11분.
DMF(20 mL) 중 1-벤질-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-올(2.0 g, 7.5 mmol) 및 NaH(270 mg, 11.2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, MeI(5.3 g, 37.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3:1)로 정제하여 1-벤질-4-메톡시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(1.9 g, 90%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 282.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97%; tR = 1.28분.
MeOH(300 mL) 중 1-벤질-4-메톡시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(1.9 g, 6.75 mmol) 및 Pd/C(200 mg)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100:1)로 정제하여 4-메톡시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(1.1 g, 77%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 192.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 90%; tR = 0.91분.
일반 절차 B에 따라, 4-메톡시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(200 mg, 1.1 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(923 mg, 6.3 mmol)을 사용하여 표제 화합물(260.2 mg, 74%)을 백색 고체로 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J = 6.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.97 (bs, 1H), 4.19 (dd, J = 6.0 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.49-3.45 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 9.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3H). LC-MS m/z: 307.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96%; tR = 10.99분.
실시예 20: 3,3-디메틸-8-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -페네틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드
Figure pct00266
무수 THF(30 mL) 중 메틸 이소부티레이트(2.45 g, 24.0 mmol)의 용액에, 0℃에서 LiHMDS(THF 중 1.0 M)(40 mL, 40.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF(20 mL) 중 1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠(5.0 g, 20.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 켄칭하고, EA(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL x 1)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 9:1)로 정제하여 메틸 3-(3-브로모페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(4.5 g, 78%)를 투명한 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 271.0, 273.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 88%; tR = 2.24분.
MeOH(30 mL) 중 메틸 3-(3-브로모페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(4.5 g, 16.6 mmol)의 용액에, H2O(5 mL) 중 NaOH(3.3 g, 82.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, H2O(20 mL)에 재용해시킨 후, 0℃에서 6N HCl 용액을 첨가하여 pH를 5로 조정하였다. 침전물을 여과하여 3-(3-브로모페닐)-2,2-디메틸프로판산(4.2 g, 98.5%)을 황색 고체로 수집하였다. LC-MS m/z: 210.9, 212.9 [M-46]+. HPLC 순도(214 nm): 86%; tR = 2.01분.
톨루엔 중 3-(3-브로모페닐)-2,2-디메틸프로판산(2.0 g, 7.81 mmol)의 교반된 용액에, TEA(1.57 g, 15.6 mmol)와 DPPA(3.22 g, 11.7 mmol)를 첨가하고, 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, MeOH(1.0 g, 31.24 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 100℃에서 추가 16시간 동안 교반하고, H2O(100 mL)로 켄칭하고, EA(150 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL x 1)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =20:1)로 정제하여 메틸 (1-(3-브로모페닐)-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트(1.6 g, 72%)를 투명한 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 286.0, 288.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 88%; tR = 2.13분.
AcOH/H2SO4(3:1; 15 mL) 중 메틸 (1-(3-브로모페닐)-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트(1.45 g, 5.09 mmol)의 용액에, 0℃에서 파라포름알데히드(0.23 g, 7.63 mmol)를 서서히 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 켄칭하고, EA(150 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 NaHCO3 포화 용액(30 mL), H2O(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 8-브로모-3,3-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트와 메틸 6-브로모-3,3-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(1.2 g, 80%)를 혼합물로 수득하였다. LC-MS m/z: 298.0, 300.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 80%; tR = 2.20분.
1,4-디옥산/H2O(15 mL, 3/1) 중, 메틸 8-브로모-3,3-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트와 메틸 6-브로모-3,3-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 혼합물(1.4 g, 4.71 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(1.37 g, 6.12 mmol), Na2CO3(1.0 g, 9.42 mmol) 및 Pd[(tBu)3P]2(241 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 9:1)로 정제하여 메틸 3,3-디메틸-8-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트와 메틸 3,3-디메틸-6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 혼합물(1.8 g, 90%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 315.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 30.85%, 69.15%; tR = 0.79분, 0.73분.
CH3OH(100.0 mL) 중 메틸 3,3-디메틸-8-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트와 메틸 3,3-디메틸-6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 혼합물(1.2 g, 3.82 mmol)의 용액에, PtO2(600 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC(MeCN/TFA)로 정제하여 메틸 3,3-디메틸-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(310 mg, 22%)와 메틸 3,3-디메틸-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(630 mg, 45%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 317.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 0.86분. LC-MS m/z: 317.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97%; tR = 0.80분.
에틸렌 글리콜(6 mL) 중 메틸 3,3-디메틸-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(310 mg, 0.98 mmol)의 용액에, 50% KOH 수용액(3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O(6 mL)로 희석하고, DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 H2O(30 mL)과 염수(30 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 3,3-디메틸-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(200 mg, 79.3%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 259.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 92%; tR = 0.33분.
일반 절차 B에 따라, 3,3-디메틸-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(170 mg, 0.66 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(194 mg, 1.32 mmol)을 사용하여 표제 화합물(107 mg, 40%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.30 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 5H), 7.00 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.10 (td, J = 11.6 Hz, 2.8 Hz, 2H), 1.82-1.71 (m, 4H), 1.29 (s, 6H). LC-MS m/z: 406.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95%; tR = 5.70분.
실시예 21: 3,3-디메틸-6-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -페네틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드
Figure pct00267
에틸렌 글리콜(10 mL) 중 메틸 3,3-디메틸-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(900 mg, 2.58 mmol)의 용액에, 50% KOH 수용액(5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O(6 mL)로 희석하고, DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 H2O(50 mL)과 염수(30 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 3,3-디메틸-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(495 mg, 74.0%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 259.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 88%; tR = 0.18분.
일반 절차 B에 따라, 메틸 3,3-디메틸-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(200 mg, 0.78 mmol)와 (2-이소시아나토에틸)벤젠(171 mg, 1.16 mmol)을 사용하여 표제 화합물(69.5 mg, 34.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.30 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 3H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (td, J = 13.6 Hz, 1.2 Hz, 2H), 2.04-1.86 (m, 4H), 1.36 (s, 6H). LC-MS m/z: 406.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 5.65분.
실시예 22: 3,3-디메틸- N -페네틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드
Figure pct00268
THF(3.0 mL) 중 (브로모메틸)벤젠(1.00 g, 9.80 mmol)의 용액에, 0℃에서 THF 중 LiHMDS를 적가하고, 용액을 1시간 동안 교반한 후, THF(3.0 mL) 중에 용해시킨 메틸 이소부티레이트의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, EA로 추출하고, 농축시켰다. 조합한 유기상을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=1/4)로 정제하여 메틸 2,2-디메틸-3-페닐프로파노에이트(0.6 g, 52%)를 무색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 193.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 78%; tR = 1.09분.
MeOH(20 ml) 중 메틸 2,2-디메틸-3-페닐프로파노에이트(3.5 g, 18.2 mmol)의 용액에, NaOH(3.63 g, 91.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, EA/H2O로 추출하고, 농축된 유기상을 플래시 컬럼(EA:PE=1:10)으로 정제하여 2,2-디메틸-3-페닐프로판산(1.8 g, 55%)을 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 179.2 [M+H]+. tR = 1.10분.
톨루엔(15 mL) 중 DPPA(2.20 g, 8.08 mmol)와 TEA(2.0 mL)의 혼합물에, 미정제 2,2-디메틸-3-페닐프로판산(1.20 g, 6.73 mmol)을 첨가하고, N2 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH(2.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 플래시 컬럼(EA:PE=1:5)으로 정제하여 메틸 2-메틸-1-페닐프로판-2-일카르바메이트(700 mg, 50.2%)를 무색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 208.1 [M+H]+; HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 1.80분.
AcOH와 H2SO4의 혼합물(8 mL, 3:1)에, 메틸 2-메틸-1-페닐프로판-2-일카르바메이트(0.50 g, 0.25 mmol)와 (CH2O)n(0.15 g, 0.50 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 반응액을 EA/H2O(5 mL/10 mL)와 NaCO3/H2O 용액(5 mL/10 mL)으로 추출하여 조합된 유기상을 수득하고, 이를 이후에 진공 하에서 농축시켜 미정제 메틸 3,3-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(500 mg, 92%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 220.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 2.09분.
Et2OH(25.0 mL)과 H2O(10.0 mL)의 용액에, 메틸 3,3-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(3.20 g, 14.61 mmol)와 KOH(2.46 g, 43.84 mmol)을 첨가하고, 용액을 135oC에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE/1:5)로 정제하여 3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(210 mg, 8.9%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 162.3 [M+H]+ HPLC 순도(214 nm): 95%; tR = 1.21분.
일반 절차 B에 따라, 3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(100 mg, 0.6 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(456 mg, 3.1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(12.5 mg, 6.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.30 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 5H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30 (bs, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.52 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 1.37 (s, 6H). LC-MS m/z: 309.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.43분.
실시예 23: 2,2-디메틸-6-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00269
톨루엔(50 mL) 중 4-브로모아닐린(3.4 g, 20.0 mmol), 3-클로로-3-메틸부트-1-인(2.6 g, 26.0 mmol), Cu(1.2 g, 20 mmol) 및 CuCl(2.0 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 N2 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 20/1)로 정제하여 6-브로모-2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린(600 mg, 미정제물)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 238.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 79%; tR = 1.17분.
1,4-디옥산/H2O(20 mL, 2/1) 중 6-브로모-2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린(600 mg, 2.5 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(780 mg, 3.5 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM(120 mg, 0.2 mmol) 및 Na2CO3(795 mg, 7.5 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 2,2-디메틸-6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,2-디히드로퀴놀린(320 mg, 미정제물)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 255.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 81%; tR = 0.74분.
MeOH(10 mL) 중 미정제 2,2-디메틸-6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,2-디히드로퀴놀린(320 mg, 1.2 mmol) 및 PtO2(50 mg, 0.2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 2,2-디메틸-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(260 mg, 84%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 259.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 79%; tR = 0.53분.
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(258 mg, 1 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(441 mg, 3 mmol)을 사용하여 표제 화합물(22.3 mg, 6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.18 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 4.97 (bs 1H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.18 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59-2.44 (m, 7H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.03-1.84 (m, 3H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.54 (s, 6H). LC-MS m/z: 406.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.95분.
실시예 24: N -부틸-2,2-디메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1( 2H )-카르복사미드
Figure pct00270
MeOH(16 mL) 중 2,2-디메틸-5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,2-디히드로퀴놀린(700 mg, 2.7 mmol) 및 PtO2(125 mg, 0.5 mmol)의 용액을 H2 하에 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 2,2-디메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(600 mg, 84.3%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 259.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 1.93분.
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(200 mg, 0.8 mmol)과 1-이소시아나토부탄(788 mg, 7.8 mmol)을 사용하여 표제 화합물(30 mg, 10.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99-6.87 (m, 2H), 4.87 (bs, 1H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.12 (d, J =10.8 Hz, 2H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.21 (t, J =11.2 Hz, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 2H), 0.93 (t, J =7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 358.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 5.13분.
실시예 25: 2,2-디메틸- N -페네틸피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00271
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸피페리딘(100 mg, 0.067 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(118 mg, 0.8 mmol)을 사용하여 표제 화합물(89 mg, 51%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.17 (m, 5H), 4.41 (bs, 1H), 3.45 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.63-1.42 (m, 6H), 1.38 (s, 6H). LC-MS m/z: 261 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96%; tR = 8.35분.
실시예 26: 2,2-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -페네틸피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00272
THF(11 mL) 중 2,2-디메틸피페리딘-4-온(400 mg, 3.14 mmol), CbzCl(640 mg 3.77 mmol) 및 NaH(150 mg, 6.28 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MEOH=10:1)로 정제하여 벤질 2,2-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 74%)를 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 261 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 78%; tR = 1.93분.
MeOH(10 ml) 중 벤질 2,2-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 2.3 mmol)와 1-메틸피페라진(275 mg, 2.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, NaBH3CN(159 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=1:1)로 정제하여 벤질 2,2-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(376 mg, 47%)를 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 346 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 1.93분.
MeOH(20 mL) 중 벤질 2,2-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(376 mg, 1.09 mmol)의 용액에, Pd/C(300 mg)을 첨가하고, 혼합물을 H2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 1-(2,2-디메틸피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진(280 mg, 96%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 216 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 90%; tR = 1.45분.
일반 절차 B에 따라, 1-(2,2-디메틸피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진(100 mg, 0.47 mmol)과 페네틸 이소시아네이트(97 mg, 0.65 mmol)를 사용하여 표제 화합물(15 mg, 9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.22 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 3H), 4.41 (bs, 1H), 3.47-3.32 (m, 3H), 3.06-2.98 (m, 1H), 3.12 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.61-2.40 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.68-1.39 (m, 4 H), 1.52 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). LC-MS m/z: 359 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95%; tR = 4.67분.
실시예 27: N -부틸-2,2-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00273
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(0.50 g, 3.10 mmol)과 1-이소시아나토부탄(1.53 g, 15.50 mmol)을 사용하여 표제 화합물(20.1 mg, 2.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.03 (m, 3H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.95 (bs, 1H), 3.23 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.74 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 2 H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS m/z: 261.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.91분.
실시예 28: 2,2-디메틸-4-옥소- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00274
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4 (1H)-온(200 mg, 1.2 mmol), Et3N(577 mg, 5.7 mmol) 및 (2-이소시아나토에틸)벤젠(840 mg, 5.7 mmol)을 사용하여 표제 화합물(24.2 mg, 7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 4H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.64 (bs, 1H), 3.70 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.41 (s, 6H). LC-MS m/z: 323.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.97분.
실시예 29: 2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00275
톨루엔(200 mL) 중 3-브로모아닐린(17 g, 100 mmol)의 용액에, 3-클로로-3-메틸부트-1-인(13.3 g, 130 mmol), Cu(6.4 g, 100 mmol) 및 CuCl(9.8 g, 100 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 20/1)로 정제하여 미정제 5-브로모-2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린(2.7 g)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 238.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 15.81%; tR = 1.33분.
Tol(15 mL) 중 미정제 5-브로모-2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린(500 mg, 2.1 mmol), 1-메틸피페라진(420 mg, 4.2 mmol), Pd2(dba)3(96 mg, 0.11 mmol), BINAP(261 mg, 0.42 mmol) 및 KTB(512 mg, 4.2 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 20/1)로 정제하여 2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2-디히드로퀴놀린(210 mg, 38.9%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 258.3 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm):78.67%; tR = 1.74분.
MeOH(10 mL) 중 2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2-디히드로퀴놀린(210 mg, 0.82 mmol)과 PtO2(36 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 H2 하에 실온에서 20시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(200 mg, 94.2%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 260.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 88.01%; tR = 1.97분.
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(200 mg, 0.77 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(1.13 g, 7.7 mmol)을 사용하여 표제 화합물(27 mg, 8.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.26 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 3H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69-6.61 (m, 2H), 4.89 (bs, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.95 (s, 4H), 2.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67-2.54 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.58 (s, 6H). LC-MS m/z: 407.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.46%; tR = 2.13분.
실시예 30: 2,2-디메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00276
톨루엔(30 mL) 중 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(1.9 g, 10.0 mmol), 3-클로로-3-메틸부트-1-인(2.0 g, 20.0 mmol), TEA(2.0 g, 20 mmol) 및 CuCl(1.0 g, 10.0 mmol)의 혼합물을 N2 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 2,2-디메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2-디히드로퀴놀린(390 mg, 미정제물)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 258.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 9%; tR = 1.87분.
MeOH(10 mL) 중 2,2-디메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2-디히드로퀴놀린(257 mg, 1.0 mmol) 및 PtO2(50 mg, 0.2 mmol)의 현탁액을 H2(1 atm) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 2,2-디메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(260 mg, 미정제물)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 260.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 79%; tR = 1.85분.
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(259 mg, 1 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(735 mg, 5.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물(30.6 mg, 7.5%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 4H), 2.80 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63-2.55 (m, 4H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.55 (s, 6H). LC-MS m/z: 407.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.41%; tR = 6.74분.
실시예 31: N -부틸-8,8-디메틸-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복사미드
Figure pct00277
THF(7 mL) 중 알릴마그네슘 브로마이드(THF 중 1 M, 15 mL)의 용액에, 0℃에서 tert-부틸 2,2-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 6.6 mmol)를 적가한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 NH4Cl 수용액(50 mL)으로 켄칭하고, EA(2x60 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 3:1)로 정제하여 tert-부틸 4-알릴-4-히드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 84%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 170.3 [M-100+H]+. HPLC 순도(214 nm): >78%; tR = 1.81분.
DMF(20 mL) 중 tert-부틸 4-알릴-4-히드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 5.58 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH(1.1 g, 27.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 3-브로모프로프-1-엔(3.35 g, 27.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(80 mL)로 켄칭하고, EA(2x60 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 tert-부틸 4-알릴-4-(알릴옥시)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(1.4 g, 81%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 210.3 [M-100+H]+. HPLC 순도(214 nm): >88%; tR = 1.69분.
DCM(700 mL) 중 그럽스 촉매(757 mg, 0.9 mmol)의 용액에, DCM(100 mL) 중 tert-부틸 4-알릴-4-(알릴옥시)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(1.4 g, 4.5 mmol)를 3시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)로 정제하여 tert-부틸 8,8-디메틸-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데크-3-엔-9-카르복실레이트(1.0 g, 79%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 182.4 [M-100+H]+. HPLC 순도(214 nm): >80%; tR = 1.38분.
MeOH(30 mL) 중 tert-부틸 8,8-디메틸-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데크-3-엔-9-카르복실레이트(1 g, 3.56 mmol)와 Pd/C(150 mg)의 혼합물을 H2 하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, MeOH(5 mL)로 세정하고, 농축시켜 tert-부틸 8,8-디메틸-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트(1 g, 99%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 184.4 [M-100+H]+. HPLC 순도(214 nm): >74%; tR = 1.42분.
DCM(6 mL) 중 tert-부틸 8,8-디메틸-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트(1 g, 3.5 mmol)의 용액에, HCl(디옥산 중 4 M, 6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 DCM(30 mL)에 용해시키고, NaHCO3(5 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, DCM(10 mL)으로 세정하고, 농축시켜 8,8-디메틸-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸(600 mg, 93%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 184.3 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >80%; tR = 0.61분.
일반 절차 B에 따라, 8,8-디메틸-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸(150 mg, 0.83 mmol)과 1-이소시아나토부탄(124 mg, 1.25 mmol)을 사용하여 표제 화합물(69.5 mg, 30.0%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.37 (s, 1H), 3.71-3.55 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.69-1.40 (m, 16H), 1.40-1.24 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS m/z: 283.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 2.05분.
실시예 32: N -(2-메톡시에틸)-2,2-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00278
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(190 mg, 1.2 mmol)과 1-이소시아나토-2-메톡시에탄(596 mg, 5.9 mmol)을 사용하여 표제 화합물(101.8 mg, 32.9%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09-7.06 (m, 3H), 6.91-6.89 (m, 1H), 5.32 (bs, 1H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.55 (s, 6H). LC-MS m/z: 263.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.57%; tR = 8.50분.
실시예 33: N -부틸-2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00279
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(180 mg, 0.69 mmol)과 1-이소시아나토부탄(688 mg, 6.95 mmol)을 사용하여 표제 화합물(18.8 mg, 7.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.85 (bs, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 3.03-2.96 (m, 4H), 2.66-2.55 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.81-1.62 (m, 6H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS m/z: 359.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 1.59분.
실시예 34: 2,2,4-트리메틸- N -페네틸피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00280
4 M 디옥산-HCl(10.0 mL) 중 tert-부틸 2,2,4-트리메틸피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 4.38 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 1,3,3-트리메틸피페라진(0.50 g, 89.2%)을 백색 고체로 단리하였다. LC-MS m/z: 129.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 74%; tR = 0.66분.
일반 절차 B에 따라, 1,3,3-트리메틸피페라진(0.10 g, 0.50 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(0.09 g, 0.60 mmol)을 사용하여 표제 화합물(68.1 mg, 49.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.32-7.28 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 4.48 (bs, 1H), 3.46 (dt, J = 12.4, 6.4 Hz, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.39 (s, 6H). LC-MS m/z: 276.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.02분.
실시예 35: 8-플루오로-2,2-디메틸- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00281
톨루엔(70 mL) 중 2-플루오로아닐린(5 g, 45 mmol), 3-클로로-3-메틸부트-1-인(9.2 g, 90 mmol), Et3N(9.1 g, 90 mmol) 및 CuCl(4.5 g, 45 mmol)의 혼합물을 N2 하에 110℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)로 정제하여 8-플루오로-2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린(300 mg, 3.8%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 178.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 93%; tR = 1.18분.
MeOH(50 mL) 중 8-플루오로-2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린(300 mg, 1.7 mmol) 및 PtO2(50 mg)의 현탁액을 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)로 정제하여 8-플루오로-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(300 mg, 98.8%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 180.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97%; tR = 1.30분.
일반 절차 B에 따라, 8-플루오로-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(150 mg, 0.8 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(740 mg, 5.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물(38.1 mg, 13.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.22 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 3H), 6.94-6.83 (m, 3H), 4.72 (bs, 1H), 3.48 (q, J = 6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.57 (d, J = 2 Hz, 6H). LC-MS m/z: 327.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.68분.
실시예 36: 4-메톡시-2,2-디메틸- N -페네틸피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00282
DMF(20 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(800 mg, 3.5 mmol)와 NaH(168 mg, 7 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 CH3I(993 mg, 7 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, EA(50 mLX3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50:1)로 정제하여 4-메톡시-2,2-디메틸피페리딘(200 mg, 40%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 144 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 50%; tR = 2.08분.
일반 절차 C에 따라, 4-메톡시-2,2-디메틸피페리딘(200 mg, 1.4 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(247 mg 1.68 mmol)을 사용하여 표제 화합물(30 mg, 7.3%)을 백색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.16 (m, 5H), 4.48 (s, 1H), 3.46-3.30 (m, 7H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.75 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 2H), 1.53-1.43 (m, 5H), 1.32 (s, 3H). LC-MS m/z: 291 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 7.55분.
실시예 37: N -부틸-2,2,4-트리메틸피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00283
일반 절차 B에 따라, 1,3,3-트리메틸피페라진(0.10 g, 0.50 mmol)과 1-이소시아나토부탄(0.06 g, 0.60 mmol)을 사용하여 표제 화합물(109.3 mg, 96.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 (bs, 1H), 3.25-3.15 (m, 4H), 2.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.38-1.31 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 228.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.38분.
실시예 38: N -부틸-1,2',2'-트리메틸-[3,4'-바이피페리딘]-1'-카르복사미드
Figure pct00284
MeOH(20 mL) 중 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(1.99 g, 10 mmol)의 용액에, 2,2-디메틸피페라진(1.14 g, 10 mmol)과 AcOH 3방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, NaBH3CN(1.89 g, 30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 켄칭하고, EA(30 mL)로 추출하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 3-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.7 g, 미정제물)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 298.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 19%; tR = 1.52분.
THF(10 mL) 중 tert-부틸 3-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.49 g, 5 mmol)의 용액에, 0℃에서 LAH(50 mL, THF 중 1 N)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 3,3-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-3-일)피페라진(900 mg, 미정제물)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 212.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 29%; tR = 1.59분.
일반 절차 B에 따라, 3,3-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-3-일)피페라진(211 mg, 1 mmol)과 1-이소시아나토부탄(400 mg, 4.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물(24.1 mg, 11%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 (bs, 1H), 3.26-3.15 (m, 4H), 2.92 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 5H), 1.88-1.70 (m, 4H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.38 (d, J = 9.3 Hz, 6H), 1.39-1.27 (m, 2H), 1.19-1.08 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS m/z: 311.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 3.53분.
실시예 39: N -부틸-2,2-디메틸-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00285
DMSO(15 mL) 중 t-부틸 4-히드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(660 mg, 2.9 mmol)의 혼합물에, 0℃에서 NaH(350 mg, 8.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 4-클로로피리딘 히드로클로라이드(435 mg, 2.9 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EA(x3)로 추출하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 t-부틸 2,2-디메틸-4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(750 mg, 85%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 307.0 [M+H]+. 순도(214 nm):74.72%; tR = 1.73분.
DCM(20 mL) 중 t-부틸 2,2-디메틸-4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(750 mg, 2.5 mmol)의 용액에, MeI(1.76 g, 12.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 4-(1-(t-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸피페리딘-4-일옥시)-1-메틸피리디늄 요오다이드(1.2 g, 미정제물)를 황색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다.
MeOH(20 mL) 중 4-(1-(t-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸피페리딘-4-일옥시)-1-메틸피리디늄 요오다이드(1.2 g, 3.7 mmol) 및 PtO2(170 mg, 0.2 mmol)의 현탁액을 H2 하에 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 여과하였다.
여과액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 t-부틸 2,2-디메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(970 mg, 81%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 327.4[M+H]+. 순도(214 nm): 78.69%; tR = 0.89분.
DCM(10 mL) 중 t-부틸 2,2-디메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(970 mg, 3.0 mmol)의 용액에, HCl-디옥산(10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축시켜 2,2-디메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피페리딘(935 mg, 미정제물)을 황색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다.
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피페리딘(150 mg, 0.67 mmol)과 1-이소시아나토부탄(332 mg, 3.35 mmol)을 사용하여 표제 화합물(9.7 mg, 4.5%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 (s, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 12.3, 6.6 Hz, 1H), 3.21-3.07 (m, 3H), 2.94 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.20-1.91 (m, 3H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.64-1.41 (m, 7H), 1.38-1.27 (m, 5H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS m/z: 326.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.05%; tR = 7.47분.
실시예 40: 2,2-디메틸- N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카르복 사미드
Figure pct00286
일반 절차 A에 따라, 2,2-디메틸피페리딘(75 mg, 0.5 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(202 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(8.4 mg, 6.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.26 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 9.9, 4.2 Hz, 3H), 4.30 (d, J = 59.5 Hz, 1H), 3.36-3.14 (m, 2H), 3.06 (dt, J = 11.6, 5.4 Hz, 2H), 2.74-2.47 (m, 2H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.55 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.6 Hz, 4H), 1.47 (dd, J = 12.2, 7.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H). LC-MS m/z: 275.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.34%; tR = 9.57분.
실시예 41: N -이소펜틸-2,2-디메틸-4-페녹시피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00287
MeOH(10 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(2 g, 8.81 mmol)의 용액에, NaBH4(1 g, 26.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 켄칭하고, EA(30 mL)로 추출하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/3)로 정제하여 tert-부틸 4-히드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(1.6 g, 79.3%)를 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 174.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 81.95%; tR = 1.89분.
THF(20 mL) 중 DIAD(657 mg, 3.25 mmol)와 PPh3(852 mg,3.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, tert-부틸 4-히드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.15 mmol)와 페놀(306 mg, 3.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50/1)로 정제하여 tert-부틸 2,2-디메틸-4-페녹시피페리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 미정제물)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 206.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 17.00%; tR = 2.42분.
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-페녹시피페리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 1.15 mmol)와 HCl-디옥산(4 M, 2 ml)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 DCM(5 ml)에 재용해시키고, Na2CO3(4 g)을 첨가하고, 수 분 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 2,2-디메틸-4-페녹시피페리딘(200 mg, 85.1%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 206.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.63%; tR = 1.72분.
일반 절차 A에 따라, 2,2-디메틸-4-페녹시피페리딘(200 mg, 0.97 mmol)과 4-메틸펜탄-1-아민(844 mg, 9.7 mmol)을 사용하여 표제 화합물(56.7 mg, 18.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.26 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.40 (bs, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.47-1.32 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 319.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 94.83%; tR = 9.94분.
실시예 42: N -이소펜틸-2,2-디메틸-4-페닐피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00288
톨루엔(10 mL) 중 브로모벤젠(550 mg, 4.8 mmol), 2,2-디메틸피페라진(630 mg, 4 mmol), Pd2(dba)3(180 mg, 0.2 mmol), BINAP(250 mg, 0.4 mmol) 및 t-BuOK(1000 g, 8 mmol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 3,3-디메틸-1-페닐피페라진(550 mg, 72%)을 구릿빛 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 191.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 96.14%; tR = 1.51분.
일반 절차 A에 따라, 3,3-디메틸-1-페닐피페라진(190 mg, 1.0 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(410 mg, 5.0 mmol) 및 3-메틸부탄-1-아민(175 mg, 2.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물(150 mg, 49.5%)을 투명한 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.25 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 3H), 4.32 (s, 1H), 3.61 (dd, J = 7.1, 4.0 Hz, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.47-1.40 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 304.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99.12%; tR = 9.55분.
실시예 43: N -(4-시클로프로필부틸)-8,8-디메틸-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복사미드
Figure pct00289
일반 절차 A에 따라, 8,8-디메틸-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸(110 mg, 0.62 mmol)과 4-시클로프로필부탄-1-아민(140 mg, 1.24 mmol)을 사용하여 표제 화합물(38.6 mg, 20%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.39 (s, 1H), 3.72-3.55 (m, 2H), 3.43-3.29 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 3H), 1.90 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.61-1.41 (m, 16H), 1.21 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 2H), 0.71-0.52 (m, 1H), 0.44-0.30 (m, 2H), 0.05-0.08 (m, 2H). LC-MS m/z: 323.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 9.82분.
실시예 44: N -(헥스-5-엔-1-일)-8,8-디메틸-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복사미드
Figure pct00290
일반 절차 A에 따라, 8,8-디메틸-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸(110 mg, 0.62 mmol)과 헥스-5-엔-1-아민(140 mg, 1.24 mmol)을 사용하여 표제 화합물(10.3 mg, 5.4%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.80 (ddt, J = 16.9, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.06-4.89 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.71-3.55 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 17.3, 6.3 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 12.6, 5.5 Hz, 3H), 2.07 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.65-1.42 (m, 18H). LC-MS m/z: 309.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 9.41분.
실시예 45: N -페네틸-6-아자스피로[4.5]데칸-6-카르복사미드
Figure pct00291
일반 절차 B에 따라, 6-아자스피로[4.5]데칸 히드로겐 클로라이드(139 mg, 0.8 mmol)와 (2-이소시아나토에틸)벤젠(352 mg, 2.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물(59.8 mg, 26%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.56 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 3H), 4.46 (s, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.98-1.82 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.70-1.32 (m, 8H). LC-MS m/z: 287.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.35%; tR = 9.04분.
실시예 46: N -페네틸-5-아자스피로[3.5]노난-5-카르복사미드
Figure pct00292
DCM(3 mL) 중 t-부틸 8-옥소-5-아자스피로[3.5]노난-5-카르복실레이트(400 mg, 1.67 mmol)의 용액에, HCl(1 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 5-아자스피로[3.5]노난-8-온(240 mg, 82%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 140.0 [M+H]+.
미정제 5-아자스피로[3.5]노난-8-온(240 mg, 1.37 mmol)과 NH2NH2.H2O(206 mg, 4.11 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 트리에틸렌 글리콜(3 mL) 및 H2O(3 mL) 중 KOH(767 mg, 13.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 220℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, H2O(15 mL)로 처리하고, DCM(2x15 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 농축시켜 5-아자스피로[3.5]노난(75 mg, 44%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 126.1 [M+H]+.
일반 절차 B에 따라, 5-아자스피로[3.5]노난(75 mg, 0.6 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(88 mg, 0.6 mmol)을 사용하여 표제 화합물(1.9 mg, 1.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 4.28 (s, 1H), 3.51 (dd, J = 12.5, 6.7 Hz, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 6H), 1.34 (s, 2H). LC-MS m/z: 273.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.96%; tR = 9.12분.
실시예 47 및 48: 5-시아노-2,2-디메틸- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드 및 7-시아노-2,2-디메틸- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00293
톨루엔(30 mL) 중 3-아미노벤조니트릴(3.0 g, 25.4 mmol), 3-클로로-3-메틸부트-1-인(3.4 g, 33.0 mmol), Cu(1.6 g, 25.4 mmol) 및 CuCl(2.5 g, 25.4 mmol)의 현탁액을 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, H2O(50 mL)로 처리하고, DCM(2x50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린-5-카르보니트릴과 2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴의 혼합물(1.6 g, 34%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 185.1 [M+H]+.
MeOH(20 mL) 중, 2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린-5-카르보니트릴과 2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴의 혼합물(0.8 g, 4.3 mmol) 및 Pd/C(150 mg)의 현탁액을 H2 하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(5 mL)로 세정하였다. 여과액을 농축시켜 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르보니트릴과 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르보니트릴의 혼합물(800 mg, 99%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 186.2 [M+H]+.
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르보니트릴과 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르보니트릴의 혼합물(800 mg, 4.3 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(3.2 g, 21.5 mmol)을 사용하여, 5-시아노-2,2-디메틸-N-페네틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-카르복사미드(149.4 mg, 10.4%)와 7-시아노-2,2-디메틸-N-페네틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-카르복사미드(40.4 mg, 2.8%)를 백색 고체로 수득하였다.
5-시아노-2,2-디메틸- N -페네틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.21 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 16.5, 8.2 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 3.57 (dd, J = 12.6, 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.79 (m, 4H), 1.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H). LC-MS m/z: 334.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.37분.
7-시아노-2,2-디메틸- N -페네틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 3.57 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H). LC-MS m/z: 334.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.38분.
실시예 49: 2,2-디메틸-5-(1-메틸아제티딘-3-일)- N -페네틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00294
톨루엔(300 mL) 중 4-메틸벤젠설포노히드라지드(18.6 g, 100 mmol)와 t-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(17.2 g, 100 mmol)의 혼합물을 N2 하에 110℃에서 2시간 동안 교반한 후, 여과하여 t-부틸 3-(2-토실히드라지닐리덴)아제티딘-1-카르복실레이트(30 g, 미정제물)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 284.1 [M-55]+. 순도(214 nm): 92.4%; tR = 1.74분.
디옥산(300 mL) 중 t-부틸 3-(2-토실히드라지닐리덴)아제티딘-1-카르복실레이트(20 g, 60 mmol)의 용액에, (3-니트로페닐)보론산(20.5 g, 90 mmol)과 Cs2CO3(29.3 g, 90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 40시간 동안 교반하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)로 정제하여 t-부틸 3-(3-니트로페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(7.0 g, 39%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 284.0 [M-55]+. 순도(214 nm): 90.7%; tR = 1.59분.
MeOH(10 mL) 중 t-부틸 3-(3-니트로페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(3.5 g, 12.6 mmol) 및 Pd/C(50 mg, 0.2 mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 미정제 t-부틸 3-(3-아미노페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(2.9 g)를 황색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 193.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 69%; tR = 1.98분.
톨루엔(30 mL) 중 t-부틸 3-(3-아미노페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(2.48 g, 10.0 mmol), 3-클로로-3-메틸부트-1-인(1.2 g, 12.0 mmol), Cu(640 mg, 10 mmol) 및 CuCl(1.0 g, 10.0 mmol)의 혼합물을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=6:1)로 정제하여 미정제 t-부틸 3-(2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트(1.0 g)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 315.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 59%; tR = 2.22분.
THF(4 mL) 중 t-부틸 3-(2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트(942 mg, 3.0 mmol)의 용액에, LAH(9 mL, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, Na2SO4ㆍ10H2O(3.0 g)로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=1:1)로 정제하여 2,2-디메틸-5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1,2-디히드로퀴놀린(170 mg, 24.7%)과 2,2-디메틸-7-(1-메틸아제티딘-3-일)-1,2-디히드로퀴놀린(210 mg, 30.1%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 229.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 76%; tR = 1.54분.
MeOH(10 mL) 중 2,2-디메틸-5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1,2-디히드로퀴놀린(160 mg, 0.7 mmol) 및 PtO2(50 mg, 0.2 mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 미정제 2,2-디메틸-5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(130 mg)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 231.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 92%; tR = 1.53분.
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(115 mg, 0.5 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(220 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(27.2 mg, 15.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 19.2, 7.2 Hz, 3H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.51 (dd, J = 12.6, 6.4 Hz, 3H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.44-2.29 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.49 (s, 6H). LC-MS m/z: 378.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.73분.
실시예 50: 2,2-디메틸-7-(1-메틸아제티딘-3-일)- N -페네틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00295
MeOH(10 mL) 중 2,2-디메틸-7-(1-메틸아제티딘-3-일)-1,2-디히드로퀴놀린(228 mg, 1.0 mmol) 및 PtO2(50 mg, 0.2 mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 미정제 2,2-디메틸-7-(1-메틸아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(160 mg)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 239.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 70%; tR = 1.54분.
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-7-(1-메틸아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(143 mg, 0.6 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(132 mg, 0.9 mmol)을 사용하여 표제 화합물(9.7 mg, 10.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.77 (dt, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 4H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66-2.50 (m, 5H), 1.84-1.64 (m, 2H), 1.51 (s, 6H). LC-MS m/z: 378.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.99분.
실시예 51 및 52: 2,2-디메틸-5-(옥세탄-3-일)- N -페네틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드 및 2,2-디메틸-7-(옥세탄-3-일)- N -페네틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00296
톨루엔(300 mL) 중 4-메틸벤젠설포노히드라지드(18.6 g, 100 mmol)와 옥세탄-3-온(7.2 g, 100 mmol)의 혼합물을 N2 하에 110℃에서 2시간 동안 교반한 후, 여과하여 4-메틸-N'-(옥세탄-3-일리덴)벤젠설포노히드라지드(16.5 g, 68.8%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 241.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 95.4%; tR = 1.67분.
디옥산(300 mL) 중 4-메틸-N'-(옥세탄-3-일리덴)벤젠설포노히드라지드(24 g, 100 mmol)의 용액에, (3-니트로페닐)보론산(16.7 g, 100 mmol)과 Cs2CO3(48.9 g, 150 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 40시간 동안 교반하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 미정제 3-(3-니트로페닐)옥세탄(1.1 g)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 180.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 85.2%; tR = 1.09분.
MeOH(10 mL) 중 3-(3-니트로페닐)옥세탄(1.1 g, 6.1 mmol) 및 Pd/C(50 mg, 0.2 mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 3-(옥세탄-3-일)아닐린(800 mg, 미정제물)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 150.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 86.3%; tR = 1.25분.
톨루엔(10 mL) 중 3-(옥세탄-3-일)아닐린(745 mg, 5.0 mmol), 3-클로로-3-메틸부트-1-인(714 mg, 7.0 mmol), Cu(320 mg, 5.0 mmol) 및 CuCl(500 mg, 5.0 mmol)의 혼합물을 N2 하에 110℃에서4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=6:1)로 정제하여 2,2-디메틸-5-(옥세탄-3-일)-1,2-디히드로퀴놀린과 2,2-디메틸-7-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 혼합물(390 mg, 미정제물)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 216.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 86.1%; tR = 1.25분.
MeOH(10 mL) 중, 2,2-디메틸-5-(옥세탄-3-일)-1,2-디히드로퀴놀린과 2,2-디메틸-7-(옥세탄-3-일)-1,2-디히드로퀴놀린의 혼합물(330 mg, 2.0 mmol) 및 PtO2(50 mg, 0.2 mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 2,2-디메틸-5-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린과 2,2-디메틸-7-(옥세탄-3-일)-1,2-디히드로퀴놀린의 미정제 혼합물(260 mg)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 218.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 76%; tR = 2.07분.
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-5-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린과 2,2-디메틸-7-(옥세탄-3-일)-1,2-디히드로퀴놀린의 혼합물(217 mg, 1.0 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(735 mg, 5.0 mmol)을 사용하여 2,2-디메틸-5-(옥세탄-3-일)-N-페네틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-카르복사미드(5.8 mg, 1.6%)와 2,2-디메틸-7-(옥세탄-3-일)-N-페네틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-카르복사미드(6.3 mg, 1.7%)를 백색 고체로 수득하였다.
2,2-디메틸-5-(옥세탄-3-일)- N -페네틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 7.4, 5.9 Hz, 2H), 4.59-4.36 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 13.0, 6.7 Hz, 2H), 2.87 (dt, J = 13.9, 7.5 Hz, 2H), 2.44-2.17 (m, 2H), 1.65 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H). HPLC 순도(214 nm): 96.13%; tR = 9.17분.
2,2-디메틸-7-(옥세탄-3-일)- N -페네틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.26 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.08-4.88 (m, 3H), 4.75-4.55 (m, 2H), 3.99 (dt, J = 15.0, 7.4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.1, 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66-2.49 (m, 2H), 1.8- 1.68 (m, 2H), 1.53 (s, 6H). LC-MS m/z: 365.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.97%; tR = 9.37분.
실시예 53: 3,3-디메틸- N -페네틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00297
일반 절차 B에 따라, 3,3-디메틸모르폴린(100 mg, 0.87 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(153 mg, 1.04 mmol)을 사용하여 표제 화합물(63.2 mg, 27.7%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.26-7.14 (m, 3H), 4.49 (s, 1H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 12.5, 6.8 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H). LC-MS m/z: 263.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 7.74분.
실시예 54: 2,2-디메틸- N -페네틸피롤리딘-1-카르복사미드
Figure pct00298
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸피롤리딘(270 mg, 2 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(352 mg, 2.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물(71 mg, 14%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.24 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 3H), 4.07 (s, 1H), 3.47 (dd, J = 12.7, 6.8 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88-1.70 (m, 4H), 1.41 (s, 6H). LC-MS m/z: 247.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 7.86분.
실시예 55: 2,2-디메틸- N -페네틸-4-페닐피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00299
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-4-페닐피페리딘(100 mg, 0.53 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(93 mg, 0.63 mmol)을 사용하여 표제 화합물(58.5 mg, 33%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.27 (m, 4H), 7.27-7.20 (m, 6H), 4.53 (s, 1H), 3.56-3.38 (m, 3H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.77-1.55 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). LC-MS m/z: 337.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.27%; tR = 9.85분.
실시예 56: N -(3-페닐프로필)-6-아자스피로[4.5]데칸-6-카르복사미드
Figure pct00300
일반 절차 A에 따라, 6-아자스피로[4.5]데칸 히드로클로라이드(120 mg, 0.69 mmol), 3-페닐프로판-1-아민(465 mg, 3.5 mmol) 및 트리포스겐(465 mg, 3.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(78.5 mg, 38.2%)을 투명한 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 4.45 (s, 1H), 3.32-3.24 (m, 4H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.96-1.48 (m, 16H). LC-MS m/z: 301.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.0%; tR = 9.68분.
실시예 57: N -(3-페닐프로필)-1-아자스피로[4.4]노난-1-카르복사미드
Figure pct00301
디옥산(1.5 mL) 중 니트로시클로펜탄(2.5 g, 21.715 mmol) 및 페닐트리메틸암모늄 히드록시드(73 mg, 0.434 mmol)의 용액에, 70℃에서 메틸 아크릴레이트(1.87 g, 21.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EA(100 mL)로 희석하고, HCl(1 N, 40 mL), 물(30 mL x 2) 및 Na2CO3(수용액, 40 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 3-(1-니트로시클로펜틸)프로파노에이트(3.3 g, 75%)를 연황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 3H), 2.65-2.48 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 4H), 1.88-1.69 (m, 6H).
EtOH(80 mL) 중 메틸 3-(1-니트로시클로펜틸)프로파노에이트(4.0 g, 19.88 mmol)의 용액에, Pd/C(10%)(500 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 1-아자스피로[4.4]노난-2-온(1.1 g, 39.8%)을 회색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 2.31-2.20 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 2H), 1.76-1.54 (m, 8H).
THF(10 mL) 중 1-아자스피로[4.4]노난-2-온(500 mg, 3.59 mmol)의 용액에, LAH(THF 중 1 M)(15 mL, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 13시간 동안 교반한 후, 황산소듐 10수화물로 켄칭하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 미정제 1-아자스피로[4.4]노난(600 mg)을 연갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 126.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 87%; tR = 0.96분.
일반 절차 B에 따라, 1-아자스피로[4.4]노난(400 mg, 3.19 mmol)과 (3-이소시아나토프로필)벤젠(1.5 g, 9.58 mmol)을 사용하여 표제 화합물(256 mg, 25%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.24 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.27 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.42-2.26 (m, 2H), 1.93-1.73 (m, 8H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 2H). LC-MS m/z: 287.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 9.56분.
실시예 58: N -(3-(4-플루오로페닐)프로필)-6-아자스피로[4.5]데칸-6-카르복사미드
Figure pct00302
DCM(8 mL) 중 BTC(387 mg, 1.30 mmol)의 용액에, DCM(4 mL) 중 3-(4-플루오로페닐)프로판-1-아민(500 mg, 3.26 mmol) 및 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌(1.4 g, 6.53 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 N, 6 mL)로 2회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-플루오로-4-(3-이소시아나토프로필)벤젠(500 mg, 미정제물)을 연한 주황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 212.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 90%; tR = 1.24분.
일반 절차 B에 따라, 6-아자스피로[4.5]데칸 히드로클로라이드(150 mg, 0.85 mmol)와 1-플루오로-4-(3-이소시아나토프로필)벤젠(500 mg, 2.56 mmol)을 사용하여 표제 화합물(137.7 mg, 51%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.21-3.11 (m, 4H), 2.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.88-1.79 (m, 4H), 1.78-1.64 (m, 4H), 1.62-1.36 (m, 8H). LC-MS m/z: 319.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 9.80분.
실시예 59: N -(3-(2,4-디플루오로페닐)프로필)-6-아자스피로[4.5]데칸-6-카르복사미드
Figure pct00303
DCM(10 mL) 중 BTC(347 mg, 1.17 mmol)의 용액에, DCM(5 mL) 중 3-(2,4-디플루오로페닐)프로판-1-아민(500 mg, 3.26 mmol) 및 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌(1.4 g, 6.53 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1 N, 6 mL)로 2회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2,4-디플루오로-1-(3-이소시아나토프로필)벤젠(505 mg, 미정제물)을 연갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 230.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 54.72%; tR = 1.26분.
일반 절차 B에 따라, 6-아자스피로[4.5]데칸 히드로클로라이드(150 mg, 0.85 mmol)와 2,4-디플루오로-1-(3-이소시아나토프로필)벤젠(500 mg, 2.56 mmol)을 사용하여 표제 화합물(183 mg, 64%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd, J = 15.1, 8.4 Hz, 1H), 6.85-6.67 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 3.44-3.29 (m, 2H), 3.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99-1.87 (m, 4H), 1.85-1.72 (m, 4H), 1.69-1.50 (m, 8H). LC-MS m/z: 337.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 9.92분.
실시예 60: N -(3-페닐프로필)-9-옥사-6-아자스피로[4.5]데칸-6-카르복사미드
Figure pct00304
THF(50 mL) 중 1-아미노시클로펜탄카르복실산(4 g, 31.0 mmol)의 용액에, 0℃에서 LAH(62 mL, 62.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2SO4.10H2O(50 g)로 처리하고, 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, THF(10 mL)로 세정하고, 여과액을 농축시켜 (1-아미노시클로펜틸)메탄올(3.17 g, 89%)을 무색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 116.1 [M+H]+; tR = 0.43분.
DCM(30 mL) 중 (1-아미노시클로펜틸)메탄올(3.17 g, 27.6 mmol), TEA(4.18 g, 41.3 mmol) 및 2-브로모아세틸 클로라이드(5.16 g, 33.1 mmol)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=50:1)로 정제하여 2-브로모-N-(1-(히드록시메틸)시클로펜틸)아세트아미드(3.5 g, 54%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 236.0 [M+H]+. 순도(254 nm): >60%; tR = 1.29분.
THF(20 mL) 중 2-브로모-N-(1-(히드록시메틸)시클로펜틸)아세트아미드(3.5 g, 14.9 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH(655 mg, 16.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, H2O(100 mL)로 켄칭하고, EA(2x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=50:1)로 정제하여 9-옥사-6-아자스피로[4.5]데칸-7-온(2 g, 87%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 156.2 [M+H]+. 순도(254 nm): >59%; tR = 0.59분.
THF(3 mL) 중 9-옥사-6-아자스피로[4.5]데칸-7-온(500 mg, 3.22 mmol)의 용액에, LAH(9.7 mL, 9.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, Na2SO4.10H2O(5 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, EA(10 mL)로 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=15:1)로 정제하여 9-옥사-6-아자스피로[4.5]데칸(300 mg, 66%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 142.1 [M+H]+; tR = 1.23분.
톨루엔(3 mL) 중 3-페닐프로판-1-아민(115 mg, 0.85 mmol) 및 비스(트리클로로메틸)카르보네이트(252 mg, 0.85 mmol)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃까지 냉각시키고, 9-옥사-6-아자스피로[4.5]데칸(100 mg, 0.71 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA(143 mg, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=50:1)로 정제하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 Prep-HPLC(FA)로 정제하여 표제 화합물(35.2 mg, 16.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 4.38 (s, 1H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.30 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26 (dd, J = 12.6, 7.0 Hz, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 2H). LC-MS m/z: 303.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 8.97분.
실시예 61 및 62: 4,4-디플루오로-2,2-디메틸- N -(3-페닐프로필)피페리딘-1-카르복사미드 및 4-플루오로-2,2-디메틸- N -(3-페닐프로필)-3,6-디히드로피리딘-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00305
DCM(6 mL) 중 t-부틸 2,2-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.2 mmol)의 혼합물에, DAST(10 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반한 후, Na2CO3 수용액으로 세정하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 t-부틸 4,4-디플루오로-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(566 mg)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 194.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 15.8%; tR = 1.51분.
디옥산/HCl(10 ml)의 용액에, tert-부틸 4,4-디플루오로-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(254 mg, 1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 미정제 4,4-디플루오로-2,2-디메틸피페리딘(160 mg)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 150.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 32.98%; tR = 1.52분.
일반 절차 B에 따라, 4,4-디플루오로-2,2-디메틸피페리딘(160 mg, 1 mmol)과 (3-이소시아나토프로필)벤젠(771 mg, 5.0 mmol)을 사용하여, 표제 화합물인 4,4-디플루오로-2,2-디메틸-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카르복사미드(78.1 mg, 29%)와 4-플루오로-2,2-디메틸-N-(3-페닐프로필)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복사미드(13.1 mg, 4.8%)를 백색 고체로 수득하였다.
4,4-디플루오로-2,2-디메틸- N -(3-페닐프로필)피페리딘-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.27 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H), 4.40 (s, 1H), 3.25 (ddd, J = 14.0, 10.3, 6.5 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.93-1.82 (m, 3H), 1.44 (s, 6H). LC-MS m/z: 311.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.76%; tR = 9.11분.
4-플루오로-2,2-디메틸- N -(3-페닐프로필)-3,6-디히드로피리딘-1(2 H )-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.27 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 3H), 5.00 (dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.33-3.24 (m, 4H), 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.47 (d, J = 0.9 Hz, 6H). LC-MS m/z: 291.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.31%; tR = 9.15분.
실시예 63: 1-(바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1-메틸-3-(3-페닐프로필)우레아
Figure pct00306
톨루엔(10 mL) 중 바이시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(0.6 g, 3.9 mmol) 및 TEA(1.17 g, 11.7 mmol)의 용액에, DPPA(1.29 g, 4.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 80℃까지 가열하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=15/1)로 정제하여 벤질바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일카르바메이트(500 mg, 49.5%)를 무색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 260.1 [M+H]+.
THF(10 mL) 중 벤질바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일카르바메이트(0.5 g, 1.92 mmol)의 용액에, 0℃에서 LAH(220 mg, 5.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 Na2SO4ㆍ10 H2O(1.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켜 N-메틸바이시클로[2.2.2]옥탄-1-아민(미정제물, 140 mg, 52.4%)을 무색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 140.1 [M+H]+.
일반 절차 B에 따라, N-메틸바이시클로[2.2.2]옥탄-1-아민(140 mg, 1.0 mmol)과 (3-이소시아나토프로필)벤젠(161 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물(90.0 mg, 30.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.24 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 4.19 (s, 1H), 3.24-3.19 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.96-1.87 (m, 6H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 7H), 1.53-1.50 (m, 1H). LC-MS m/z: 301.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95%; tR = 10.26분.
실시예 64: 1-메틸-3-(3-페닐프로필)-1-(퀴누클리딘-3-일)우레아
Figure pct00307
DMF(10 mL) 중 퀴누클리딘-3-아민(1.0 g, 5.0 mmol)의 용액에, NaH(0.3 g, 7.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 벤질 카르보노클로리데이트(1.02 g, 6.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EA(50 mLx3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 농축시켜 미정제 벤질 퀴누클리딘-3-일카르바메이트(1.16 g, 56.3%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 261.1 [M+H]+.
THF(10 mL) 중 벤질 퀴누클리딘-3-일카르바메이트(0.26 g, 1.0 mmol)의 용액에, 0℃에서 LAH(190 mg, 5.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, Na2SO4ㆍ10 H2O(1.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 N-메틸퀴누클리딘-3-아민(140 mg, 100%)을 무색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 141.1 [M+H]+.
일반 절차 B에 따라, N-메틸퀴누클리딘-3-아민(140 mg, 1.0 mmol)과 (3-이소시아나토프로필)벤젠(161 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물(50.0 mg, 30.1%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.27 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 3H), 4.47-4.43 (m, 2H), 3.51-3.06 (m, 7H), 2.77 (s, 3H), 2.68 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.09-1.73 (m, 6H). LC-MS m/z: 302.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 7.13분.
실시예 65: N -벤질-2,2-디메틸-7-(1-메틸아제티딘-3-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00308
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(115 mg, 0.5 mmol)과 (이소시아나토메틸)벤젠(220 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(21.9 mg, 15.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.28 (m, 5H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.32 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.72 (dd, J = 16.9, 11.0 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H). LC-MS m/z: 364.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.96분.
실시예 66: N -벤질-2,2-디메틸-5-(1-메틸아제티딘-3-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00309
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-7-(1-메틸아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(143 mg, 0.6 mmol)과 (이소시아나토메틸)벤젠(132 mg, 0.9 mmol)을 사용하여 표제 화합물(31.0 mg, 10.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.31 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47-4.40 (m, 4H), 4.34-4.20 (m, 1H), 3.74-3.56 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.46-2.39 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.53 (s, 6H). LC-MS m/z: 364.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.75분.
실시예 67: 2,2-디메틸- N -페네틸인돌린-1-카르복사미드
Figure pct00310
DMF(10 mL) 중 1-아세틸인돌린-3-온(750 mg, 4.3 mmol)의 용액에, NaH(514 mg, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, MeI(6.1 g, 5.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 켄칭하고, EA(2x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=9:1)로 정제하여 1-아세틸-2,2-디메틸인돌린-3-온(230 mg, 26%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 204.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >96%; tR = 1.14분.
EtOH(4 mL) 중 1-아세틸-2,2-디메틸인돌린-3-온(230 mg, 1.13 mmol)과 NaOH(4 mL, 2 N)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 H2O(20 mL)로 세정하였다. 반응 혼합물을 EA(2x 20 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 농축시켜 2,2-디메틸인돌린-3-온(160 mg, 88%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 162.3 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >99%; tR = 1.04분.
THF(2 mL) 중 2,2-디메틸인돌린-3-온(160 mg, 1.0 mmol) 및 AlCl3(133 mg, 1.0 mmol)의 용액에, 0℃에서 LAH(2 mL, 2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Na2SO4ㆍ10H2O로 켄칭하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EA(10 mL)로 세정하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=9:1)로 정제하여 2,2-디메틸인돌린(85 mg, 58%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 148.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >90%; tR = 1.21분.
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸인돌린(85 mg, 0.58 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(170 mg, 1.16 mmol)을 사용하여 표제 화합물(65.8 mg, 38.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.33 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.64 (dd, J = 12.5, 6.7 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.52 (s, 6H). LC-MS m/z: 295.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 10.12분.
실시예 68: 8-메톡시-2,2-디메틸- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00311
톨루엔(10 mL) 중 2-메톡시아닐린(1 g, 8.1 mmol), 3-클로로-3-메틸부트-1-인(1.24 g, 12.2 mmol), Cu(520 mg, 8.1 mmol) 및 CuCl(805 mg, 8.1 mmol)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1)로 정제하여 8-메톡시-2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린(270 mg, 18%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 190.2 [M+H]+. 순도(214 nm): >84%; tR = 1.41분.
MeOH(10 mL) 중 8-메톡시-2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린(270 mg, 1.43 mmol)과 Pd/C(80 mg)의 혼합물을 H2 하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, MeOH(10 mL)로 세정하였다. 여과액을 농축시켜 8-메톡시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(250 mg, 92%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 192.3 [M+H]+. 순도(214 nm): >90%; tR = 1.06분.
일반 절차 B에 따라, 8-메톡시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(200 mg, 1.05 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(185 mg, 1.26 mmol)을 사용하여 표제 화합물(77.4 mg, 21.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.48-3.33 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.60-2.48 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.55 (s, 6H). LC-MS m/z: 339.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 9.90분.
실시예 69: 2,2-디메틸-7-(1'-메틸-[1,3'-바이아제티딘]-3-일)- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00312
MeOH(15 mL) 중 7-(아제티딘-3-일)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(250 mg, 1.2 mmol)의 용액에, 1-메틸아제티딘-3-온(153 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 0℃에서 NaBH3CN(375 mg, 6 mmol)을 첨가하고, 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 1/1)로 정제하여 2,2-디메틸-7-(1'-메틸-1,3'-바이아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(120 mg, 36.4%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 286.3 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 91.54%; tR = 1.78분.
일반 절차 B에 따라, 2,2-디메틸-7-(1'-메틸-1,3'-바이아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(120 mg, 0.42 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(310 mg, 2.1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(4.1 mg, 2.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.32-7.18 (m, 5H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.81-3.52 (m, 7H), 3.30-3.20 (m, 5H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 4H), 1.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H). LC-MS m/z: 433.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.0%; tR = 5.33분.
실시예 70: 7-(1-아세틸아제티딘-3-일)-2,2-디메틸- N -페네틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00313
DCM(15 mL) 중 3-(3-니트로페닐)아제티딘(929 g, 5.2 mmol)의 용액에, TEA(1.6 g, 15.6 mmol)와 아세틸 클로라이드(612 mg, 7.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 세정하고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 FCC(PE:EA=2:1)로 정제하여 1-(3-(3-니트로페닐)아제티딘-1-일)에탄-1-온(746 mg, 65.2%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 221.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 60.5%; tR = 1.05분.
MeOH(15 mL) 중 1-(3-(3-니트로페닐)아제티딘-1-일)에탄-1-온(696 g, 3 mmol)의 용액에, Pd/C(70 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켜 1-(3-(3-아미노페닐)아제티딘-1-일)에탄-1-온(564 mg, 95.6%)을 녹색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 191.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 65.2%; tR = 1.42분.
톨루엔(15 mL) 중 1-(3-(3-아미노페닐)아제티딘-1-일)에탄-1-온(564 g, 3 mmol)의 용액에, Cu(189 mg, 3 mmol), CuCl(294 mg, 3 mmol) 및 3-클로로-3-메틸부트-1-인(454 mg, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-(2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린-7-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온(176 mg, 22.9%)을 녹색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 257.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 40.14%; tR = 1.25분.
MeOH(10 mL) 중1-(3-(2,2-디메틸-1,2-디히드로퀴놀린-7-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온(176 mg, 0.7 mmol)의 용액에, PtO2(454 mg, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 1-(3-(2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-아제티딘-1-일)에탄-1-온(150 mg, 83.3%)을 녹색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 259.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 61.21%; tR = 1.03분.
일반 절차 B에 따라, 1-(3-(2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)아제티딘-1-일)-에탄-1-온(150 mg, 0.58 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(427 mg, 2.9 mmol)을 사용하여 표제 화합물(5.7 mg, 2.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88-6.81 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.42 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H), 3.63-3.50 (m, 3H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.52 (s, 6H). LC-MS m/z: 406.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): =100%; tR = 8.67분.
실시예 71: 1-(바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1-메틸-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)우레아
Figure pct00314
DCM(4 mL) 중 BTC(323 mg, 1.08 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 DCM(2 mL) 중 3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로판-1-아민(600 mg, 3.6 mmol) 및 N1,N1,N8,N8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민(1.5 g, 7.2 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. DCM(30 mL)으로 희석한 후, 혼합물을 1 N HCl(2x10 mL)과 H2O(6 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(3-이소시아나토프로필)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판(700 mg, >99%, 순도: 34%)을 무색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 194.1 [M+H]+ tR=1.88분.
일반 절차 B에 따라, N-메틸바이시클로[2.2.2]옥탄-1-아민(50 mg, 0.36 mmol)과 1-(3-이소시아나토프로필)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판(140 mg, 0.72 mmol)을 사용하여 표제 화합물(33.2 mg, 27.78%)을 백색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.24 (s, 1H), 3.15 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.95 (dd, J = 9.6, 6.2 Hz, 6H), 1.69 (s, 2H), 1.66-1.61 (m, 8H), 1.54-1.51 (m, 1H), 0.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 0.56 (s, 2H). LC-MS m/z: 333.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 10.07분.
실시예 72 및 73: 4,4-디플루오로-2,2-디메틸- N -(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)피페리딘-1-카르복사미드 및 4-플루오로-2,2-디메틸- N -(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)-3,6-디히드로피리딘-1(2 H )-카르복사미드
Figure pct00315
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.2 mmol)의 용액에, DAST(7.1 g, 44 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Na2CO3 포화 수용액으로 세정하고, EA로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, FCC(DCM/MeOH=50/1)로 정제하여 tert-부틸 4,4-디플루오로-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(292 mg, 53%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 194 [M-56+H]+. 순도(214 nm): 70.88%; tR = 1.58분.
DCM(3 mL)중 tert-부틸 4,4-디플루오로-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(292 g, 1.17 mmol)의 용액에, 1,4-디옥산 HCl(10 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 4,4-디플루오로-2,2-디메틸피페리딘(250 mg, 93%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 150.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 65.16%; tR = 1.56분.
일반 절차 B에 따라, 4,4-디플루오로-2,2-디메틸피페리딘(250 mg, 1.68 mmol)과 1-(3-이소시아나토프로필)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판(648 mg, 3.35 mmol)을 사용하여, 4,4-디플루오로-2,2-디메틸-N-(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)피페리딘-1-카르복사미드(18.7 mg, 3.2%)와 4-플루오로-2,2-디메틸-N-(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복사미드(4.2 mg, 0.7%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
4,4-디플루오로-2,2-디메틸- N -(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)피페리딘-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 (s, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.95 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.59 (d, J = 22.0 Hz, 2H). LC-MS m/z: 343.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.21분.
4-플루오로-2,2-디메틸- N -(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)-3,6-디히드로피리딘-1(2 H )-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.01 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.47 (td, J = 5.6, 2.1 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 12.7, 6.8 Hz, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.50 (d, J = 0.8 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 0.57 (s, 2H). LC-MS m/z: 323.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.25분.
실시예 74: 2,2-디메틸-4-페닐- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드
tert- 부틸 4-히드록시-2,2-디메틸-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (XIa)
Figure pct00316
일반 절차 H(방법 A)에 따라, V-Aa(0.200 g, 0.88 mmol)와 PhMgBr(1.0 mL, 2.82 mmol, 2-MeTHF 중 2.8 M 용액)을 사용하여 XIa(0.228 g, 85%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52-7.47 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.82 (dt, J = 13.2, 4.2 Hz, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.80 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.70 (ddd, J = 13.5, 4.1, 2.6 Hz, 1H), 1.61 (dd, J = 14.2, 2.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 12H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.40분. MS(ES) C18H27NO3 이론치 305, 실측치 306 [M+H]+.
tert- 부틸 6,6-디메틸-4-페닐-2,5-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (VIIIa)
Figure pct00317
일반 절차 J에 따라, XIa(0.228 g, 0.75 mmol)와 버제스 시약(0.268 g, 1.13 mmol)을 사용하여 VIIIa를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 B): Rt 2.15분. MS(ES) C18H25NO2 이론치 287, 실측치 288 [M+H]+.
tert- 부틸 2,2-디메틸-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (IXa)
Figure pct00318
일반 절차 B(방법 E)에 따라, VIIIa(0.103 g, 0.36 mmol)를 사용하여 IXa를 무색 오일로 수득하였다(0.085 g, 82%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33-7.22 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 1H), 3.85 (dt, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 13.5, 10.6, 3.7 Hz, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.69 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.32 (s, 3H). UPLC/MS (방법 B): Rt 2.18분. MS(ES) C18H27NO2 이론치 289, 실측치 290 [M+H]+.
2,2-디메틸-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드 (Xa)
Figure pct00319
일반 절차 C에 따라, IXa(0.085 g, 0.29 mmol)를 사용하여 Xa를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 1.35분. MS(ES) C13H19N 이론치 189, 실측치 190 [M+H]+.
2,2-디메틸-4-페닐- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00320
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xa(0.066 g, 0.29 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.056 g, 0.32 mmol)를 사용하여 실시예 78의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.044 g, 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 - 7.09 (m, 10H), 6.46 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 12.9, 4.0 Hz, 1H), 3.07-2.92 (m, 3H), 2.78 (tt, J = 12.1, 3.9 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.65-1.48 (m, 5H), 1.45 (s, 3H), 1.44-1.35 (m, 2H), 1.31 (s, 3H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.90분. MS(ES) C24H32N2O 이론치 364, 실측치 365 [M+H]+.
실시예 75: N -(2-벤질옥시에틸)-2,2-디메틸-4-페닐피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00321
일반 절차 D(방법 B)에 따라, Xa(0.025 g, 0.11 mmol), Et3N(0.022 g, 0.22 mmol) 및 2-벤질옥시에틸아민(0.017 g, 0.11 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.034 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38-7.16 (m, 10H), 6.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.62 (dt, J = 13.0, 4.1 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.26-3.12 (m, 2H), 3.01 (ddd, J = 12.9, 11.7, 3.1 Hz, 1H), 2.79 (tt, J = 12.1, 4.0 Hz, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.65-1.48 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.56분. MS(ES) C23H30N2O2 이론치 366, 실측치 367 [M+H]+.
실시예 76: 2,2-디메틸- N -펜틸-4-페닐피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00322
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xa(0.040 g, 0.18 mmol)와 n-펜틸 이소시아네이트(0.022 g, 0.19 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.043 g, 79%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34-7.12 (m, 5H), 6.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.61 (dt, J = 12.9, 4.0 Hz, 1H), 3.05-2.89 (m, 3H), 2.78 (tt, J = 12.1, 4.0 Hz, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.65-1.48 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.30-1.16 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.69분. MS(ES) C19H30N2O 이론치 302, 실측치 303 [M+H]+.
실시예 77: N -(2-에톡시에틸)-2,2-디메틸-4-페닐피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00323
일반 절차 D(방법 B)에 따라, Xa(0.050 g, 0.24 mmol), Et3N(0.048 g, 0.48 mmol) 및 2-에톡시에틸아민(0.021 g, 0.24 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.031 g, 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34-7.15 (m, 5H), 6.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.61 (dt, J = 12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.12 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (ddd, J = 12.9, 11.7, 3.1 Hz, 1H), 2.79 (tt, J = 12.1, 4.0 Hz, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.66-1.48 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.28분. MS(ES) C18H28N2O2 이론치 304, 실측치 305 [M+H]+.
실시예 78: 2,2-디메틸-4-페닐- N -테트라히드로피란-4-일-피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00324
일반 절차 D(방법 B)에 따라, Xa(0.025 g, 0.11 mmol), Et3N(0.022 g, 0.22 mmol) 및 4-아미노테트라히드로피란(0.011 g, 0.11 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.034 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34-7.15 (m, 5H), 6.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 11.6, 3.4 Hz, 2H), 3.69-3.51 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, 2H), 3.00 (td, J = 12.4, 3.0 Hz, 1H), 2.79 (tt, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.74-1.48 (m, 5H), 1.45 (s, 3H), 1.44-1.33 (m, 2H), 1.32 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.16분. MS(ES) C19H28N2O2 이론치 316, 실측치 317 [M+H]+.
실시예 79: 2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-4-(2-피리딜)피페리딘-1-카르복사미드
tert- 부틸 4-히드록시-2,2-디메틸-4-(2-피리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (XIb)
Figure pct00325
일반 절차 H(방법 B)에 따라, V-Aa(0.72 g, 3.18 mmol)와 2-브로모피리딘(0.5 g, 3.18 mmol)을 사용하여 XIb를 황색 오일로 수득하였다(0.50 g, 51%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J = 13.9, 11.5, 3.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.44 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.08 (ddd, J = 13.5, 11.5, 4.3 Hz, 3H), 1.85-1.75 (m, 9H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.22분. MS(ES) C17H26N2O3 이론치 306, 실측치 307 [M+H]+.
tert- 부틸 6,6-디메틸-4-(2-피리딜)-2,3-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (VIIIb)
Figure pct00326
일반 절차 J에 따라, XIb(0.45 g, 1.47 mmol)와 버제스 시약(0.525 g, 2.2 mmol)을 사용하여 VIIIb를 수득하였다(0.250 g, 59%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (ddd, J = 0.9, 1.8, 4.8 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (ddt, J = 1.5, 4.8, 7.5 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 4.24-4.01 (m, 1H), 3.66 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.67-2.53 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.49 (s, 9H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.45분. MS(ES) C17H24N2O2 이론치 288, 실측치 289 [M+H]+.
tert- 부틸 2,2-디메틸-4-(2-피리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (IXb)
Figure pct00327
일반 절차 B(방법 E)에 따라, VIIIb(0.05 g, 0.17 mmol)를 사용하여 IXb를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 2.38분. MS(ES) C17H26N2O2 이론치 290, 실측치 291 [M+H]+.
2-(2,2-디메틸-4-피페리딜)피리딘 히드로클로라이드 (Xb)
Figure pct00328
일반 절차 C에 따라, IXb(0.05 g, 0.17 mmol)를 사용하여 Xb를 백색 고체로 수득하였다(0.037 g, 96%). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.05분. MS(ES) C12H18N2 이론치 190, 실측치 191 [M+H]+.
2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-4-(2-피리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00329
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xb(0.050 g, 0.23 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.080 g, 0.46 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 투명한 오일로 수득하였다(0.02 g, 24%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62-8.40 (m, 1H), 7.62 (td, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 2H), 7.23-7.07 (m, 5H), 4.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 4.4, 12.9 Hz, 1H), 3.34-3.14 (m, 3H), 3.02 (ddt, J = 4.1, 8.3, 12.6 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.92-1.61 (m, 5H), 1.60-1.48 (m, 5H), 1.42 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.32분. MS(ES) C23H31N3O 이론치 365, 실측치 366 [M+H]+.
실시예 80: 2-메틸-5-페닐- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드
tert- 부틸 5-히드록시-2-메틸-5-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (XIf)
Figure pct00330
일반 절차 H(방법 A)에 따라, V-Ag(0.150 g, 0.70 mmol)와 PhMgBr(0.800 mL, 2.25 mmol, 2-MeTHF 중 2.8 M 용액)을 사용하여 XIf를 무색 오일로 수득하였다(0.113 g, 55%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.55 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.08 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 11H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.20분. MS(ES) C17H25NO3 이론치 291, 실측치 292 [M+H]+.
tert- 부틸 2-메틸-5-페닐-3,6-디히드로-2 H -피리딘-1-카르복실레이트 (VIIIf)
Figure pct00331
일반 절차 J에 따라, XIf(0.067 g, 0.23 mmol)와 버제스 시약(0.082 g, 0.35 mmol)을 사용하여 VIIIf를 무색 오일로 수득하였다(0.055 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.37 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.14-6.10 (m, 1H), 4.71-4.47 (m, 2H), 3.85 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 17.7, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.89분. MS(ES) C17H23NO2 이론치 273, 실측치 274 [M+H]+.
tert- 부틸 2-메틸-5-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (IXf)
Figure pct00332
일반 절차 B(방법 E)에 따라, VIIIf(0.071 g, 0.26 mmol)를 사용하여 IXf를 무색 오일로 수득하였다(0.043 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.28 (m, 4H), 7.24-7.16 (m, 1H), 4.34-4.20 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 14.0, 4.5 Hz, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.87-1.71 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8, 3H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.85분(주(major) 부분입체이성질체)/1.91분(부(minor) 부분입체이성질체) MS(ES) C17H25NO2 이론치 275, 실측치 276 [M+H]+.
2-메틸-5-페닐피페리딘 히드로클로라이드 (Xf)
Figure pct00333
일반 절차 C에 따라, IXf(0.071 g, 0.26 mmol)를 사용하여 Xf를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 1.29분. MS(ES) C12H17N 이론치 175, 실측치 176 [M+H]+.
2-메틸-5-페닐- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00334
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xf(0.033 g, 0.156 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.030 g, 0.172 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(70:30 부분입체이성질체 혼합물, 0.043 g, 79%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.36-7.11 (m, 10H), 6.45-6.30 (m, 1H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 4H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.11 (t, J = 6.6 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.59분(주 부분입체이성질체)/2.63분(부 부분입체이성질체) MS(ES) C23H30N2O 이론치 350, 실측치 351 [M+H]+.
실시예 81: 2-메틸-3-페닐- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드
tert- 부틸 3-히드록시-2-메틸-3-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (XIg)
Figure pct00335
일반 절차 H(방법 A)에 따라, V-Ah(0.150 g, 0.70 mmol)와 PhMgBr(0.8 mL, 2.25 mmol, 2.8 M)을 사용하여 XIg를 무색 오일로 수득하였다(0.160 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.56 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.79 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 2.95 (td, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.00 (td, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 4H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.20분. MS(ES) C17H25NO3 이론치 291, 실측치 292 [M+H]+.
tert- 부틸 6-메틸-5-페닐-3,6-디히드로-2 H -피리딘-1-카르복실레이트 (VIIIg)
Figure pct00336
일반 절차 J에 따라, XIe(0.067 g, 0.23 mmol)와 버제스 시약(0.082 g, 0.35 mmol)을 사용하여 VIIIg를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 B): Rt 1.88분. MS(ES) C17H23NO2 이론치 273, 실측치 274 [M+H]+.
tert- 부틸 2-메틸-3-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (IXg)
Figure pct00337
일반 절차 B(방법 E)에 따라, VIIIg(0.082 g, 0.30 mmol)를 사용하여 IXg를 무색 오일로 수득하였다(두 가지 부분입체이성질체의 70:30 혼합물, 0.077 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 4.69-4.36 (m, 1H), 4.17-3.87 (m, 1H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.9- 2.79 (m, 1H), 1.99 (qd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 1.8-1.72 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 2H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.86분(부 부분입체이성질체)/1.93분(주 부분입체이성질체) MS(ES) C17H25NO2 이론치 275, 실측치 276 [M+H]+.
2-메틸-3-페닐피페리딘 히드로클로라이드 (Xg)
Figure pct00338
일반 절차 C에 따라, IXg(0.077 g, 0.28 mmol)를 사용하여 Xg를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 B): Rt 0.46분. MS(ES) C12H17N 이론치 175, 실측치 176 [M+H]+.
2-메틸-3-페닐- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00339
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xg(0.059 g, 0.28 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.053 g, 0.31 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(두 가지 부분입체이성질체의 70:30 혼합물, 0.034 g, 35%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37-7.13 (m, 10H), 6.46 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46-4.29 (m, 1H), 3.89-3.76 (m, 1H), 3.16-2.99 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.06-1.89 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.60-1.49 (m,2H), 1.49-1.31 (m, 4H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.57분(부 부분입체이성질체)/2.61분(주 부분입체이성질체) MS(ES) C23H30N2O 이론치 350, 실측치 351 [M+H]+.
실시예 82: 엔도 - 및 엑소 - N -펜틸-3-페닐-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복사미드
tert- 부틸 3-히드록시-3-페닐-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (XIh)
Figure pct00340
일반 절차 H에 따라, V-Ai(0.225 g, 1.00 mmol)와 PhMgBr(0.58 g, 1.14 mL, 3.20 mmol, 2-MeTHF 중 2.8 M 용액)을 사용하여 XIh를 무색 오일로 수득하였다(0.192 g, 63%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.36 (m, 2H), 7.32 (td, J = 7.8, 2.3 Hz, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.41-4.20 (m, 2H), 2.59-2.47 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.50 (s, 9H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.32분. MS(ES) C18H25NO3 이론치 303, 실측치 304 [M+H]+.
tert- 부틸 3-페닐-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실레이트 (VIIIh)
Figure pct00341
일반 절차 J에 따라, XIh(0.192 g, 0.63 mmol)와 버제스 시약(0.227 g, 0.95 mmol)을 사용하여 VIIIh를 백색 고체로 수득하였다(0.099 g, 55%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.27 (m, 4H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.67-4.32 (m, 2H), 3.27-2.95 (m, 1H), 2.32-2.12 (m, 2H), 2.07-1.86 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.80분. MS(ES) C18H23NO2 이론치 285, 실측치 286 [M+H]+.
엔도 - 및 엑소 - tert- 부틸 3-페닐-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (IXh)
Figure pct00342
일반 절차 B(방법 E)에 따라, VIIIh(0.099 g, 0.35 mmol)를 사용하여 IXh를 무색 오일로 수득하였다(두 가지 부분입체이성질체의 50:50 혼합물, 0.092 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.26 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 3H), 4.46-4.14 (m, 2H), 3.08 (tt, J = 11.9, 5.4 Hz, 0.5H), 2.65 (tt, J = 10.4, 7.1 Hz, 0.5H), 2.59-2.38 (m, 1H), 2.12-1.91 (m, 3H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.87분. MS(ES) C18H25NO2 이론치 287, 실측치 288 [M+H]+.
엔도 - 및 엑소 -3-페닐-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 (Xh)
Figure pct00343
일반 절차 C에 따라, IXh(0.092 g, 0.32 mmol)를 사용하여 Xh를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 1.38분. MS(ES) C13H17N 이론치 187, 실측치 188 [M+H]+.
엔도 - 및 엑소 - N -펜틸-3-페닐-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복사미드
Figure pct00344
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xh(0.071 g, 0.32 mmol)와 n-펜틸 이소시아네이트(0.040 g, 0.35 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(55:45 엑소/엔도 혼합물, 0.060 g, 63%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.26 (m, 2H, 엔도 및 엑소), 7.24-7.15 (m, 3H, 엔도 및 엑소), 4.50-4.35 (m, 1H, 엔도 및 엑소), 4.29-4.18 (m, 2H, 엔도 및 엑소), 3.28 (dtd, J = 7.9, 5.8, 2.5 Hz, 2H, 엔도 및 엑소), 3.09 (tt, J = 11.8, 5.3 Hz, 0.55H, 엑소), 2.69 (tt, J = 10.3, 7.2 Hz, 0.45H, 엔도), 2.50 (dt, J = 14.7, 7.6 Hz, 0.90H, 엔도), 2.12-2.00 (m, 2H, 엔도 및 엑소), 1.93 (td, J = 13.0, 3.0 Hz, 1.10H, 엑소), 1.88-1.79 (m, 1.10H, 엑소), 1.75-1.67 (m, 1.10H, 엑소), 1.67-1.63 (m, 0.9H, 엔도), 1.61-1.48 (m, 2.9H, 엔도 및 엑소), 1.39-1.26 (m, 4H, 엔도 및 엑소), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H, 엔도 및 엑소). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.39분. MS(ES) C19H28N2O 이론치 300, 실측치 301 [M+H]+.
실시예 83: 2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
tert- 부틸 2,2-디메틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (IXi)
Figure pct00345
일반 절차 I에 따라, V-Aa(0.420 g, 1.85 mmol)와 피페리딘(0.628 g, 7.38 mmol)을 사용하여 IXi를 오일로 수득하였다(0.309 g, 56%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65 (ddd, J = 13.7, 7.4, 4.5 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J = 13.7, 8.2, 4.3 Hz, 1H), 2.69-2.56 (m, 1H), 2.56-2.39 (m, 4H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.68 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.64-1.55 (m, 5H), 1.55-1.42 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.34 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.65분. MS(ES) C17H32N2O2 이론치 296, 실측치 297 [M+H]+.
2,2-디메틸-4-(1-피페리딜)피페리딘 디히드로클로라이드 (Xi)
Figure pct00346
일반 절차 C에 따라, IXi(0.434 g, 1.46 mmol)를 사용하여 Xi를 백색 고체로 수득하였다(0.392 g, 정량적 수율). UPLC/MS (방법 A): Rt 0.56분. MS(ES) C12H24N2 이론치 196, 실측치 197 [M+H]+.
2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00347
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xi(0.08 g, 0.32 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.05 g, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.025 g, 31%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.26 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 3H), 4.56 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 13.4, 4.8 Hz, 1H), 3.28-3.12 (m, 4H), 3.11-2.72 (m, 4H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.13-1.92 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 6H), 1.37 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.84분. MS(ES) C23H37N3O 이론치 371, 실측치 372 [M+H]+.
실시예 84: 2,2-디메틸- N -펜틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00348
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xi(0.050 g, 0.215 mmol)와 펜틸 이소시아네이트(0.027 g, 0.236 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 오일로 수득하였다(0.023 g, 34%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.62-4.49 (bs, 1H), 3.58 (dt, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.27-3.10 (m, 4H), 2.85-2.57 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.08-1.78 (m, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.57-1.46 (m, 4H), 1.41-1.25 (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.57분. MS(ES), C18H35N3O 이론치 309, 실측치 310 [M+H]+.
실시예 85: N -헵틸-2,2-디메틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00349
일반 절차 D(방법 A)에 따라, (0.050 g, 0.215 mmol)와 헵틸 이소시아네이트(0.033 g, 0.236 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.038 g, 53%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.61 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.59 (dt, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.30-3.03 (m, 4H), 2.99-2.53 (m, 2H), 2.49-2.23 (m, 2H), 2.21-1.83 (m, 6H), 1.82-1.59 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.55-1.43 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.36-1.20 (m, 8H), 0.97-0.83 (m, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.94분. MS(ES), C20H39N3O 이론치 337, 실측치 338 [M+H]+.
실시예 86: 4-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드
tert- 부틸 4-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (IXj)
Figure pct00350
일반 절차 I(방법 A)에 따라, V-Aa(0.100 g, 0.440 mmol)와 4,4-디플루오로피페리딘(0.041 g, 0.440 mmol)을 사용하여 IXj를 오일로 수득하였다(0.080 g, 55%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.70 (ddd, J = 13.7, 7.1, 4.5 Hz, 1H), 3.30 (ddd, J = 13.7, 8.6, 4.2 Hz, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 4H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.34 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.42분. MS(ES) C17H30F2N2O2, 이론치 332, 실측치 333 [M+H]+.
1-(2,2-디메틸-4-피페리딜)-4,4-디플루오로-피페리딘 히드로클로라이드 (Xj)
Figure pct00351
일반 절차 C에 따라, IXj(0.037 g, 0.111 mmol)를 사용하여 Xj를 백색 고체로 수득하였다(0.340 g, 정량적 수율). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.05분. MS(ES) C12H22F2N2, 이론치 232, 실측치 233 [M+H]+.
4-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00352
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xj(0.030 g, 0.111 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(21 g, 0.120 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.018 g, 40%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 4.42 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 13.1, 4.8 Hz, 1H), 3.22 (td, J = 7.1, 5.5 Hz, 2H), 3.10 (ddd, J = 13.1, 10.7, 3.5 Hz, 1H), 2.73-2.61 (m, 6H), 2.00 (tt, J = 13.1, 5.6 Hz, 4H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 6H), 1.55 (s, 3H), 1.35 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.29분. MS(ES) C23H35F2N3O 이론치 407, 실측치 408 [M+H]+.
실시예 87: 2,2-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드 tert- 부틸 2,2-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (IXk)
Figure pct00353
일반 절차 I에 따라, V-Aa(100 mg, 0.440 mmol)와 1-메틸피페라진(0.044 g, 0.440 mmol)을 사용하여 IXk를 오일로 수득하였다(0.107 g, 76%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (ddd, J = 13.7, 7.2, 4.5 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J = 13.7, 8.6, 4.3 Hz, 1H), 2.66-2.54 (m, 5H), 2.48 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 3H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.34 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.56분. MS(ES) C17H33N3O2, 이론치 311, 실측치 312 [M+H]+.
1-(2,2-디메틸-4-피페리딜)-4-메틸피페라진 트리히드로클로라이드 (Xk)
Figure pct00354
일반 절차 C에 따라, IXk(0.107 g, 0.344 mmol)를 사용하여 Xk를 백색 고체로 수득하였다(0.109 g, 정량적 수율). UPLC/MS (방법 A): Rt 0.57분. MS(ES) C12H25N3, 이론치 211, 실측치 212 [M+H]+.
2,2-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드 디히드로클로라이드
Figure pct00355
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xk(0.085 g, 0.344 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.066 g, 0.378 mmol)를 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 백색 고체로 수득하였다(0.102 g, 77%). 표제 화합물의 유리 염기를 DCM(0.1 M)에 용해시키고, HCl(0.080 mL, 37% 수용액, 10 당량)을 첨가하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16 (bs, 1H), 12.02 (bs, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.23-7.09 (m, 3H), 6.61 (bs, 1H), 3.85-3.55 (m, 5H), 3.55-3.27 (m, 5H), 3.03-2.90 (m, 3H), 2.88-2.75 (m, 3H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.44-1.34 (m, 2H), 1.26 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.72분. MS(ES) C23H38N4O 이론치 386, 실측치 387 [M+H]+.
실시예 88: 2,2-디메틸-4-( N -메틸아닐리노)- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드 히드로클로라이드 tert- 부틸 2,2-디메틸-4-( N -메틸아닐리노)피페리딘-1-카르복실레이트 (IXI)
Figure pct00356
MeOH 중 V-Aa(0.1 g, 0.440 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 아닐린(0.041 g, 0.440 mmol 1.0 당량), AcOH(0.026 g, 0.440 mmol) 및 NaBH(OAc)3(0.186 g, 0.880 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 37% 포름알데히드 수용액(0.026 g, 0.024 mL, 0.88 mmol), AcOH(0.026 g, 0.025 mL, 0.440 mmol) 및 NaBH(OAc)3(0.186 g, 0.880 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, MeOH로 켄칭하고, EA로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 Cy/EA(99:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 IXI를 오일로 수득하였다(77 mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.79 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.52-1.49 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (s, 3H). UPLC/MS (방법 B): Rt 2.14분. MS(ES) C19H30N2O2 이론치 318, 실측치 319 [M+H]+.
N ,2,2-트리메틸- N -페닐피페리딘-4-아민 히드로클로라이드 (XI)
Figure pct00357
일반 절차 C에 따라, IXI(0.074 g, 0.232 mmol)를 사용하여 XI를 백색 고체로 수득하였다(0.059 g, 정량적 수율). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.49분. MS(ES) C14H22N2 이론치 218, 실측치 219 [M+H]+.
2,2-디메틸-4-( N -메틸아닐리노)- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00358
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XI(0.059 g, 0.232 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.045 g, 0.255 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.074 g, 81%). 표제 화합물을 DCM(0.1 M)에 용해시키고, HCl(0.056 mL, 37% 수용액, 10 당량)을 첨가하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.31-7.24 (m, 2H), 7.22 -7.14 (m, 5H), 6.83-6.74 (m, 2H), 6.67-6.58 (m, 1H), 6.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 1H), 3.57 (dt, J = 13.1, 4.3 Hz, 1H), 3.13-2.92 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78-1.47 (m, 5H), 1.46-1.27 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.91분. MS(ES) C25H35N3O 이론치 393, 실측치 394 [M+H]+.
실시예 89: 2,2-디메틸-4-페녹시- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드
tert- 부틸 4-히드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00359
MeOH(4 mL, 0.2 M) 중 화합물 V-Aa(0.200 g, 0.88 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에, 0℃에서 NaBH4(0.050 g, 1.32 mmol, 1.5 당량)을 소량씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반한 후, EA로 희석하고, NH4Cl 포화 수용액과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 4-히드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.63 (bs, 1H), 3.77-3.60 (m, 2H), 3.07 (ddd, J = 13.6, 10.1, 3.6 Hz, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.64 (ddd, J = 13.2, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.38 (s, 10H), 1.32-1.24 (m, 1H), 1.22 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.80분. MS(ES) C12H23NO3 이론치 229, 실측치 230 [M+H]+.
tert- 부틸 2,2-디메틸-4-메틸설포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00360
DCM 0.2 M(3 mL, 0.2 M) 중 tert-부틸 4-히드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(0.130 g, 0.57 mmol) 및 Et3N(0.115 g, 0.159 mL, 1.14 mmol)의 교반된 용액에, MsCl(0.097 g, 0.066 mL, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, EA로 희석하고, NH4Cl 포화 수용액과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 2,2-디메틸-4-메틸설포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.93 (ddt, J = 9.6, 7.7, 5.5 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J = 14.1, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 3.32 (ddd, J = 14.1, 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.36 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.18분. MS(ES) C13H25NO5S 이론치 307, 실측치 308 [M+H]+.
tert- 부틸 2,2-디메틸-4-페녹시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00361
DMF(3.0 mL, 0.2 M) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-메틸설포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트(0.175 g, 0.57 mmol)의 교반된 용액에, Cs2CO3(0.371 g, 1.14 mmol)과 페놀(0.081 g, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 교반한 후, EA로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액, 5% LiCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 Cy/EA(85:15)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 tert-부틸 2,2-디메틸-4-페녹시피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로 수득하였다(0.67 g, 39%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.27 (m, 2H), 6.94 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 2H), 4.59-4.51 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (s, 3H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.99분. MS(ES) C18H27NO3 이론치 305, 실측치 306 [M+H]+.
2,2-디메틸-4-페녹시피페리딘 히드로클로라이드
Figure pct00362
일반 절차 C에 따라, tert-부틸 2,2-디메틸-4-페녹시피페리딘-1-카르복실레이트(0.067 g, 0.22 mmol)를 사용하여 2,2-디메틸-4-페녹시피페리딘 히드로클로라이드를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 1.40분. MS(ES) C13H19NO 이론치 205, 실측치 206 [M+H]+.
2,2-디메틸-4-페녹시- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00363
일반 절차 D(방법 A)에 따라, 2,2-디메틸-4-페녹시피페리딘 히드로클로라이드(0.053 g, 0.22 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.050 g, 0.286 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.022 g, 26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.30-7.24 (m, 4H), 7.22-7.13 (m, 3H), 6.97-6.87 (m, 3H), 6.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.55 (tt, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.10 (ddd, J = 13.4, 10.3, 3.3 Hz, 1H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.82 (ddd, J = 13.1, 4.4, 1.8 Hz, 1H), 1.60-1.48 (m, 4H), 1.46-1.37 (m, 5H), 1.33 (s, 3H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.76분. MS(ES) C24H32N2O2 이론치 380, 실측치 381 [M+H]+.
실시예 90: 2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드 카르복사미드
Figure pct00364
일반 절차 D(방법 A)에 따라, 2,2-디메틸피페리딘(0.055 g, 0.486 mmol)과 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.094 g, 0.534 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.110 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32-7.23 (m, 2H), 7.23-7.09 (m, 3H), 6.32 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.21-3.07 (m, 2H), 2.97 (td, J = 7.0, 5.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.59-1.42 (m, 6H), 1.42-1.33 (m, 4H), 1.30 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.50분. MS(ES) C18H28N2O 이론치 288, 실측치 289 [M+H]+.
실시예 91: 2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-4-(2-페닐-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드 tert- 부틸 2,2-디메틸-4-(2-페닐-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (IXm)
Figure pct00365
일반 절차 I(방법 B)에 따라, V-Aa(0.150 g, 0.66 mmol)와 2-페닐피페리딘(0.138 g, 0.858 mmol)을 사용하여 IXm을 백색 고체로 수득하였다(0.070 g, 28%). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.24분. MS(ES) C23H36N2O2 이론치 372, 실측치 373 [M+H]+.
2,2-디메틸-4-(2-페닐-1-피페리딜)피페리딘 디히드로클로라이드 (Xm)
Figure pct00366
일반 절차 C에 따라, IXm(0.070 g, 0.188 mmol)을 사용하여 Xm을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 1.18분. MS(ES) C18H28N2 이론치 272, 실측치 273 [M+H]+.
2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-4-(2-페닐-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00367
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xm(0.065 g, 0.188 mmol)과 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.036 g, 0.207 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 황색빛 오일로 수득하였다(두 가지 부분입체이성질체의 6:4 혼합물, 0.037 g, 45%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57-6.78 (m, 10H), 6.39-6.03 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.97-2.81 (m, 3H), 2.68-2.53 (m, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.92-1.18 (m, 16H), 1.17-1.01 (m, 1H), 0.81 (s, 2.0H), 0.71 (s, 1H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.22분. MS(ES) C29H41N3O 이론치 447, 실측치 448 [M+H]+.
실시예 92: 2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-4-(3-페닐-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드 tert- 부틸 2,2-디메틸-4-(3-페닐-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (IXn)
Figure pct00368
일반 절차 I(방법 B)에 따라, V-Aa(0.150 g, 0.66 mmol)와 3-페닐피페리딘(0.138 g, 0.858 mmol)을 사용하여 IXn을 백색 고체로 수득하였다(0.211 g, 86%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.29 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 3H), 3.96-3.76 (m, 1H), 3.50 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.47-3.11 (m, 4H), 2.94-2.58 (m, 2H), 2.39-2.02 (m, 4H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.82-1.60 (m, 2H), 1.58 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (d, J = 1.7 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.13분. MS(ES) C23H36N2O2 이론치 372, 실측치 373 [M+H]+.
2,2-디메틸-4-(3-페닐-1-피페리딜)피페리딘 디히드로클로라이드 (Xn)
Figure pct00369
일반 절차 C에 따라, IXn(0.130 g, 0.35 mmol)을 사용하여 Xn을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (bs, 1H), 9.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45-7.24 (m, 5H), 3.77-3.61 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 3H), 3.19-2.92 (m, 3H), 2.39-2.17 (m, 2H), 2.16-1.81 (m, 5H), 1.80-1.66 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.31 (d, J = 2.9 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.21분. MS(ES) C18H28N2 이론치 272, 실측치 273 [M+H]+.
2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-4-(3-페닐-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00370
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xn(0.065 g, 0.188 mmol)과 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.036 g, 0.207 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 황색빛 오일로 수득하였다(두 가지 부분입체이성질체의 1:1 혼합물, 0.044 g, 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40-7.21 (m, 6H), 7.22-7.08 (m, 4H), 6.43-6.23 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 1H), 3.09-2.77 (m, 5H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 3H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 3H), 1.63-1.29 (m, 12H), 1.22 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.23분. MS(ES) C29H41N3O 이론치 447, 실측치 448 [M+H]+.
실시예 93: 2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-4-(4-페닐-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드 tert- 부틸 2,2-디메틸-4-(4-페닐-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (IXo)
Figure pct00371
일반 절차 H(방법 B)에 따라, V-Aa(0.120 g, 0.528 mmol)와 4-페닐피페리딘(0.094 g, 0.581 mmol)을 사용하여 IXo를 백색 고체로 수득하였다(0.155 g, 79%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 3H), 3.83-3.68 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.30-3.09 (m, 2H), 3.00-2.82 (m, 1H), 2.67-2.37 (m, 3H), 2.13-1.85 (m, 5H), 1.84-1.61 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.39 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.10분. MS(ES) C23H36N2O2 이론치 372, 실측치 373 [M+H]+.
2,2-디메틸-4-(4-페닐-1-피페리딜)피페리딘 디히드로클로라이드 (Xo)
Figure pct00372
일반 절차 C에 따라, IXo(0.152 g, 0.408 mmol)를 사용하여 Xo를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (bs, 1H), 9.35 (bs, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 3H), 3.65 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.21-2.97 (m, 3H), 2.86 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.32-2.10 (m, 4H), 2.08-1.85 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.15분. MS(ES) C18H28N2 이론치 272, 실측치 273 [M+H]+.
2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-4-(4-페닐-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00373
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xo(0.060 g, 0.174 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.033 g, 0.191 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.057 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44-7.01 (m, 10H), 6.37 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.49 (dt, J = 12.7, 4.5 Hz, 1H), 3.18-2.83 (m, 5H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.30-2.11 (m, 2H), 1.90-1.69 (m, 3H), 1.68-1.47 (m, 5H), 1.48-1.29 (m, 7H), 1.24 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.25분. MS(ES) C29H41N3O 이론치 447, 실측치 448 [M+H]+.
실시예 94: 2-메틸- N- (4-페닐부틸)-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
tert- 부틸 2-메틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (IXp)
Figure pct00374
일반 절차 I(방법 B)에 따라, V-Ab(0.16 g, 0.75 mmol)를 사용하여 IXp를 무색 오일로 수득하였다(두 가지 부분입체이성질체의 4:1 혼합물, 0.210 g, 정량적 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16-3.57 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.92-2.59 (m, 5H), 2.18 - 1.87 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 4H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 2.4H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 0.6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.52분. MS(ES) C16H30N2O2 이론치 282, 실측치 283 [M+H]+.
2-메틸-4-(1-피페리딜)피페리딘;디히드로클로라이드 (Xp)
Figure pct00375
일반 절차 C에 따라, IXp(0.210 g, 0.74 mmol)를 사용하여 Xp를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2-메틸- N- (4-페닐부틸)-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00376
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xp(0.080 g, 0.31 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.060 g, 0.34 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(두 가지 부분입체이성질체의 9:1 혼합물, 0.049 g, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.31-7.23 (m, 2H), 7.24-7.10 (m, 3H), 6.33 (t, J = 5.4 Hz, 0.1H), 6.19 (t, J = 5.5 Hz, 0.9H), 4.40-4.27 (m, 0.1H), 3.96-3.66 (m, 0.9H), 3.62-3.49 (m, 1H), 3.23-2.84 (m, 3H), 2.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.45-2.20 (m, 5H), 1.76-1.32 (m, 14H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 2.7H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 0.3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.74분. MS(ES) C22H35N3O 이론치 357, 실측치 358 [M+H]+.
실시예 95: 2-메틸- N -펜틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00377
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xp(0.080 g, 0.313 mmol)와 펜틸 이소시아네이트(0.039 g, 0.344 mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.050 g, 55%)을 투명한 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.87-3.75 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.05-2.90 (m, 3H), 2.46-2.23 (m, 5H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 5H), 1.42-1.32 (m, 4H), 1.32-1.16 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.43분. MS(ES), C17H33N3O 이론치 295, 실측치 296 [M+H]+.
실시예 96: (2 R )-메틸- N -펜틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드 히드로클로라이드 염 tert- 부틸-(2 R )-메틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (IXq)
Figure pct00378
일반 절차 I(방법 B)에 따라, V-Ac(0.16 g, 0.75 mmol)와 피페리딘(0.096 g, 1.125 mmol)을 사용하여 IXq를 무색 오일로 수득하였다(두 가지 부분입체이성질체의 85:15 혼합물, 0.195 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16-3.57 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.92-2.59 (m, 5H), 2.18-1.87 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 4H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 2.4H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 0.6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.49분. MS(ES) C16H30N2O2 이론치 282, 실측치 283 [M+H]+.
(2 R )-2-메틸-4-(1-피페리딜)피페리딘 디히드로클로라이드 (Xq)
Figure pct00379
일반 절차 C에 따라, IXq(0.195 g, 0.69 mmol)를 사용하여 Xq를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(2 R )-메틸- N -펜틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드 히드로클로라이드 염
Figure pct00380
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xq(0.085 g, 0.38 mmol)와 펜틸이소시아네이트(0.047 g, 0.42 mmol)를 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 무색 오일로 수득하였다(0.027 g, 27%). 표제 화합물의 유리 염기(0.024 g, 0.081 mmol)를 Et2O(0.1 M)에 용해시키고, HCl(0.06 mL, 디옥산 중 4 M, 10 당량)을 첨가하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 백색 고체로 수득하였다(0.025 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (bs, 1H), 6.37 (bs, 1H), 3.88-3.70 (m, 1H), 3.70-3.56 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 31.2, 12.0 Hz, 2H), 3.26-2.73 (m, 6H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.91-1.49 (m, 7H), 1.46-1.30 (m, 3H), 1.31-1.18 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.45분. MS(ES) C17H33N3O 이론치 295, 실측치 296 [M+H]+.
실시예 97: (2 S )-메틸- N -펜틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드 tert- 부틸 (2 S )-메틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (IXr)
Figure pct00381
일반 절차 I(방법 B)에 따라, V-Ad(0.16 g, 0.75 mmol)와 피페리딘(0.096 g, 1.125 mmol)을 사용하여 IXr을 무색 오일로 수득하였다(두 가지 부분입체이성질체의 4:1 혼합물, 0.185 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16-3.57 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.92-2.59 (m, 5H), 2.18-1.87 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 4H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 2.4H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 0.6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.52분. MS(ES) C16H30N2O2 이론치 282, 실측치 283 [M+H]+.
(2 S )-메틸-4-(1-피페리딜)피페리딘 디히드로클로라이드 (Xr)
Figure pct00382
일반 절차 C에 따라, IXr(0.185 g, 0.66 mmol)을 사용하여 Xr을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(2 S )-메틸- N -펜틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00383
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xr(0.070 g, 031 mmol)과 펜틸이소시아네이트(0.039 g, 0.34 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 황색빛 오일로 수득하였다(두 가지 부분입체이성질체의 4:1 혼합물, 0.034 g, 37%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.47 (t, J = 5.4 Hz, 0.2H), 6.33 (t, J = 5.5 Hz, 0.8H), 4.49-4.37 (m, 0.2H), 3.98-3.86 (m, 0.2H), 3.84-3.72 (m, 0.8H), 3.69 - 3.59 (m, 0.8H), 3.26-2.63 (m, 8H), 2.24-1.82 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 5H), 1.62-1.42 (m, 3H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.32-1.17 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 2.4H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 0.6H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.42분. MS(ES) C17H33N3O 이론치 295, 실측치 296 [M+H]+.
실시예 98: 2,6-디메틸- N -펜틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드 히드로클로라이드 tert- 부틸 2,6-디메틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (IXs)
Figure pct00384
일반 절차 I(방법 B)에 따라, V-Ae(0.100 g, 0.44 mmol)와 피페리딘(0.056 g, 0.66 mmol)을 사용하여 IXs를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 1.64분. MS(ES) C17H32N2O2 이론치 296, 실측치 297 [M+H]+.
2,6-디메틸-4-(1-피페리딜)피페리딘 히드로클로라이드 (Xs)
Figure pct00385
일반 절차 C에 따라, IXs(0.072 g, 0.24 mmol)를 사용하여 Xs를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 0.47분. MS(ES) C12H24N2 이론치 196, 실측치 197 [M+H]+.
2,6-디메틸- N -펜틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00386
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xs(0.071 g, 0.24 mmol)와 n-펜틸 이소시아네이트(0.030 g, 0.26 mmol)를 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 무색 오일로 수득하였다(두 가지 부분입체이성질체의 6:4 혼합물, 0.033 g, 44%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.51 (t, J = 5.6 Hz, 0.6H), 6.31 (t, J = 5.6 Hz, 0.4H), 4.07-3.97 (m, 0.4 H), 3.82 (h, J = 6.8 Hz, 0.6H), 3.44-3.33 (m, 0.4H), 3.10-2.84 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 0.6H), 2.46-2.35 (m, 4H), 2.34-2.22 (m, 0.4H), 1.87 (dt, J = 12.4, 6.0 Hz, 0.6H), 1.77 (dt, J = 13.3, 4.6 Hz, 0.4H), 1.69-1.56 (m, 1H), 1.52-1.18 (m, 12.6H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 1.2H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3.6H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 1.2H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.54분. MS(ES) C18H35N3O 이론치 309, 실측치 310 [M+H]+.
실시예 99: 2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-5-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드 tert- 부틸 2,2-디메틸-5-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (IXt)
Figure pct00387
일반 절차 H(방법 C)에 따라, tert-부틸 2,2-디메틸-5-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(0.050 g, 0.22 mmol)를 사용하여 IXt를 무색 오일로 수득하였다(0.044 g, 68%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.70 (dd, J = 14.1, 5.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 2.78- 2.56 (m, 5H), 1.9-1.82 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 5H), 1.52-1.47 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.72분. MS(ES) C17H32N2O2 이론치 296, 실측치 297 [M+H]+.
2,2-디메틸-5-(1-피페리딜)피페리딘 히드로클로라이드 (Xt)
Figure pct00388
일반 절차 C에 따라, IXt(0.044 g, 0.15 mmol)를 사용하여 Xt를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 0.76분. MS(ES) C12H24N2 이론치 196, 실측치 197 [M+H]+.
2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-5-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00389
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xt(0.035 g, 0.15 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.029 g, 0.028 ml, 0.165 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다(0.048 g, 86%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.29-7.22 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 3H), 6.37 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53-2.35 (m, 3H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.58-1.35 (m, 15H), 1.34 (s, 3H), 1.22 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.93분. MS(ES) C23H37N3O 이론치 371, 실측치 372 [M+H]+.
실시예 100: 2-메틸- N -(4-페닐부틸)-5-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드 tert- 부틸 2-메틸-5-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (IXu)
Figure pct00390
일반 절차 I에 따라, V-Ag(0.150 g, 0.70 mmol)와 피페리딘(0.238 g, 2.8 mmol)을 사용하여 IXu를 오일로 수득하였다(72 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 14.7, 2.4 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 2.59-2.40 (m, 5H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.68 (qdd, J = 10.2, 8.0, 3.2 Hz, 2H), 1.63-1.53 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.19-1.28 (m, 4H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.55분. MS(ES), C16H30N2O2 이론치 282, 실측치 283 [M+H]+.
2-메틸-5-(1-피페리딜)피페리딘 디히드로클로라이드 (Xu)
Figure pct00391
일반 절차 C에 따라, IXu(0.073 g, 0.258 mmol)를 사용하여 Xu를 백색 고체로 수득하였다(0.067 g, 정량적 수율). UPLC/MS (방법 A): Rt 0.54분. MS(ES), C11H22N2 이론치 182, 실측치 183 [M+H]+.
2-메틸- N -(4-페닐부틸)-5-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00392
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xu(0.073 g, 0.258 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.051 g, 0.293 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 오일로 수득하였다(0.074 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.30-7.24 (m, 2H), δ 7.21-7.13 (m, 3H), 6.45 (bs, 1H), 4.40-4.15 (m, 1H), 3.94 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.21-3.08 (m, 2H), 3.07-2.93 (m, 2H), 2.92-2.71 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 6H), 1.58-1.50 (m, 3H), 1.45-1.38 (m, 3H), 1.29-1.12 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.84분. MS(ES), C22H35N3O 이론치 357, 실측치 358 [M+H]+.
실시예 101: 2-메틸- N -(4-페닐부틸)-3-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드 tert- 부틸 2-메틸-3-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (IXv)
Figure pct00393
일반 절차 I에 따라, V-Ah(0.150 g, 0.70 mmol)와 피페리딘(0.238 g, 2.8 mmol)을 사용하여 IXv를 오일로 수득하였다(0.075 g, 38%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02-3.78 m, 1H) 2.86-2.68 (m, 1H), 2.56-2.37 (m, 4H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.46-1.34 (m, 3H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.55분. MS(ES), C16H30N2O2 이론치 282, 실측치 283 [M+H]+.
2-메틸-3-(1-피페리딜)피페리딘 디히드로클로라이드 (Xv)
Figure pct00394
일반 절차 C에 따라, IXv(0.075 g, 0.266 mmol)를 사용하여 Xv를 백색 고체로 수득하였다(0.067 g, 정량적 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (bs, 1H), 9.72 (bs, 1H), 9.62 (bs, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.49 (H2O 신호와 중첩됨, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.09-2.89 (m, 4H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.04-1.58 (m, 8H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
2-메틸- N -(4-페닐부틸)-3-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00395
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xv(0.068 g, 0.266 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.051 g, 0.293 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 오일로 수득하였다(0.072 g, 76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.29-7.21 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.42 (bs, 1H), 4.63-4.16 (m, 1H), 3.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.03 (qd, J = 6.8, 4.0 Hz, 2H), 2.73-2.59 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.13-1.94 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.57-1.45 (m, 6H), 1.45-1.33 (m, 5H), 1.32-1.15 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.80분. MS(ES), C22H35N3O 이론치 357, 실측치 358 [M+H]+.
실시예 102: 엑소 - N -펜틸-3-(1-피페리딜)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복사미드
tert- 부틸 3-(1-피페리딜)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (IXw)
Figure pct00396
일반 절차 I(방법 B)에 따라, V-Ai(0.225 g, 1.00 mmol)와 피페리딘(0.341 g, 4.00 mmol)을 사용하여 IXw를 무색 오일로 수득하였다(0.177 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38-4.08 (m, 2H), 2.78 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.80-1.51 (m, 10H), 1.46 (s, 9H), 1.44-1.37 (m, 2H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.53분. MS(ES), C17H30N2O2 이론치 294, 실측치 295 [M+H]+.
3-(1-피페리딜)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 디히드로클로라이드 (Xw)
Figure pct00397
일반 절차 C에 따라, IXw(0.177 g, 0.601 mmol)를 사용하여 Xw를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (bs, 1H), 9.76-9.14 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 2.98-2.79 (m, 2H), 2.31-2.05 (m, 4H), 2.03-1.61 (m, 10H), 1.48-1.31 (m, 1H).
엑소- N -펜틸-3-(1-피페리딜)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복사미드
Figure pct00398
일반 절차 D(방법 A)에 따라, Xw(0.070 g, 0.262 mmol)와 펜틸 이소시아네이트(0.036 g, 0.314 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다(0.030 g, 37%). NMR 분석은 엑소 입체배치를 뒷받침한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.22 (td, J = 7.2, 5.7 Hz, 2H), 2.77 (tt, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.77-1.23 (m, 18H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.42분. MS(ES), C18H33N3O 이론치 307, 실측치 308 [M+H]+.
실시예 103: 2,2-디메틸-4-페닐- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00399
일반 절차 D(방법 A)에 따라, 3,3-디메틸-1-페닐피페라진(0.020 g, 0.11 mmol)과 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.022 g, 0.13 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 투명한 오일로 수득하였다(0.012 g, 30%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.22 (m, 4H), 7.22-7.12 (m, 3H), 6.89-6.64 (m, 3H), 4.33 (bs, 1H), 3.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.48 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.64분. MS(ES) C23H31N3O 이론치 365, 실측치 366 [M+H]+.
실시예 104: 2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-4-(2-피리딜)피페라진-1-카르복사미드 tert- 부틸 2,2-디메틸-4-(2-피리딜)피페라진-1-카르복실레이트 (XIIIb)
Figure pct00400
일반 절차 G에 따라, XIIa(0.120 g, 0.56 mmol)와 2-브로모피리딘(0.097 g, 0.62 mmol)을 사용하여 XIIIb를 황색 고체로 수득하였다(0.073 g, 44%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (ddd, J = 5.1, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.41 (m, 1H), 6.59 (ddd, J = 7.1, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 6.45 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 4.02-3.84 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.59-3.36 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.39분. MS(ES) C16H25N3O2 이론치 291, 실측치 292 [M+H]+.
3,3-디메틸-1-(2-피리딜)피페라진 히드로클로라이드 (XIVb)
Figure pct00401
일반 절차 C에 따라, XIIIb(0.070 g, 0.240 mmol)를 사용하여 XIVb를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (bs, 2H), 8.10 (dd, J = 5.6, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 1.37 (s, 6H). UPLC/MS (방법 C): Rt 1.92분. MS(ES) C11H17N3 이론치 191, 실측치 192 [M+H]+.
2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-4-(2-피리딜)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00402
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XIVb(0.030 g, 0.114 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.022 g, 0.125 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.032 g, 76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.9, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 4.9 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.55 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 2H), 3.02 (td, J = 7.0, 5.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63-1.47 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 2H), 1.34 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.76분. MS(ES) C22H30N4O 이론치 366, 실측치 367 [M+H]+.
실시예 105: 2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-4-피리미딘-5-일-피페라진-1-카르복사미드 tert- 부틸 2,2-디메틸-4-피리미딘-5-일-피페라진-1-카르복실레이트 (XIIIc)
Figure pct00403
일반 절차 G에 따라, XIIa(0.214 g, 1.0 mmol)와 5-브로모피리미딘(0.170 g, 1.1 mmol)을 사용하여 XIIIc을 황색 고체로 수득하였다(0.090 g, 31%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 3.85 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.44 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.89분. MS(ES) C15H24N4O2 이론치 292, 실측치 293 [M+H]+.
5-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피리미딘 히드로클로라이드 (XIVc)
Figure pct00404
일반 절차 C에 따라, XIIIc(0.090 g, 0.31 mmol)를 사용하여 XIVc를 백색 고체로 수득하였다(0.07 g, 정량적 수율). UPLC/MS (방법 A): Rt 0.6분. MS(ES) C10H16N4 이론치 192, 실측치 193 [M+H]+.
2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-4-피리미딘-5-일-피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00405
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XIVc(0.070 g, 0.31 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.065 g, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다(0.073 g, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 4.32 (s, 1H), 3.69-3.54 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.55 (dt, J = 14.7, 6.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.94분. MS(ES) C21H29N5O 이론치 367, 실측치 368 [M+H]+.
실시예 106: 2,2-디메틸-3-옥소-4-페닐- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드
tert -부틸 2,2-디메틸-3-옥소-4-페닐피페라진-1-카르복실레이트 (XIIId)
Figure pct00406
일반 절차 E에 따라, XIIb(0.500 g, 3.9 mmol)와 브로모벤젠(0.420 g, 2.64 mmol)을 사용하여 XIIId를 백색 고체로 수득하였다(0.440 g, 66%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.33 (m, 2H), 7.31-7.20 (m, 3H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.52 (s, 9H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.22분. MS(ES) C17H24N2O3 이론치 304, 실측치 305 [M+H]+.
3,3-디메틸-1-페닐피페라진-2-온 히드로클로라이드 (XIVd)
Figure pct00407
일반 절차 C에 따라, XIIId(0.200 g, 0.66 mmol)를 사용하여 XIVd를 백색 고체로 수득하였다(0.150 g, 94%). UPLC/MS (방법 A): Rt 0.96분. MS(ES) C12H16N2O 이론치 204, 실측치 205 [M+H]+.
2,2-디메틸-3-옥소-4-페닐- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00408
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XIVd(0.03 g, 0.12 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.021 g, 0.12 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 투명한 오일로 수득하였다(0.04 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 2H), 7.32-7.24 (m, 5H), 7.22-7.15 (m, 3H), 4.42 (s, 1H), 3.75 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 6.2, 3.3 Hz, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.79 (s, 6H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.63-1.46 (m, 2H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.27분. MS(ES) C23H29N3O2 이론치 379, 실측치 380 [M+H]+.
실시예 107: 2,2-디메틸-3-옥소- N -펜틸-4-페닐피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00409
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XIVd(0.04 g, 0.17 mmol)와 n-펜틸 이소시아네이트(0.019 g, 0.17 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.050 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.64-3.49 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.36-1.13 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.03분. MS(ES) C18H27N3O2 이론치 317, 실측치 318 [M+H]+.
실시예 108: N -(2-벤질옥시에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-4-페닐피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00410
일반 절차 D(방법 B)에 따라, XIVd(0.040 g, 0.17 mmol)와 2-벤질옥시에탄아민(0.060 g, 0.51 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.06 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.11 (m, 10H), 4.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.48 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 1.79 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.96분. MS(ES) C22H27N3O3 이론치 381, 실측치 382 [M+H]+.
실시예 109: 4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드 벤질 4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (XIIIe)
Figure pct00411
일반 절차 E에 따라, XIIc(0.40 g, 1.52 mmol)와 5-브로모-2-플루오로아니솔(0.44 g, 2.13 mmol)을 사용하여 XVIIIe를 황색빛 오일로 수득하였다(0.380 g, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.31 (m, 5H), 7.10 (dd, J = 10.9, 8.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.6, 2.5 Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.99-3.84 (m, 5H), 3.78 3.65 (m, 2H), 1.80 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.26분. MS(ES) C21H23FN2O4 이론치 386, 실측치 387 [M+H]+.
1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3,3-디메틸피페라진-2-온 (XIVe)
Figure pct00412
일반 절차 B(방법 E)에 따라, XVIIIe(0.190 g, 0.492 mmol)를 사용하여 XIVe를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 1.15분. MS(ES) C13H17FN2O2 이론치 252, 실측치 253 [M+H]+.
4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00413
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XIVe(0.057 g, 0.225 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.043 g, 0.25 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.067 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32-7.12 (m, 7H), 6.94-6.78 (m, 1H), 6.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.64-3.52 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.51-1.36 (m, 2H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.25분. MS(ES) C24H30FN3O3 이론치 427, 실측치 428 [M+H]+.
실시예 110: 4-시클로헥실-2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드
tert -부틸 4-시클로헥실-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (XIIIf)
Figure pct00414
일반 절차 I(방법 B)에 따라, XIIa(0.16 g, 0.75 mmol)와 시클로헥사논(0.095 g; 0.97 mmol)을 사용하여 XIIIf를 백색 고체로 수득하였다(0.100 g, 45%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.49-3.30 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.93-1.71 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.38 (s, 6H), 1.32-1.11 (m, 5H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.42분. MS(ES) C17H32N2O2 이론치 296, 실측치 297 [M+H]+.
1-시클로헥실-3,3-디메틸피페라진 디히드로클로라이드 (XIVf)
Figure pct00415
일반 절차 C에 따라, XIIIf(0.100 g, 0.34 mmol)를 사용하여 XIVf를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 1.48분. MS(ES) C12H24N2 이론치 196, 실측치 197 [M+H]+.
4-시클로헥실-2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00416
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XIVf(0.060 g, 0.26 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.051 g, 0.29 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.054 g, 55%).1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34-7.22 (m, 2H), 7.22-7.08 (m, 3H), 6.34 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.21-3.08 (m, 2H), 2.99 (dt, J = 19.5, 3.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 3H), 1.81-1.63 (m, 4H), 1.61-1.48 (m, 3H), 1.46-1.33 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.24-1.00 (m, 5H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.28분. MS(ES) C23H37N3O 이론치 371, 실측치 372 [M+H]+.
실시예 111: 4-시클로프로필-2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드
tert -부틸 4-시클로프로필-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (XIIIg)
Figure pct00417
일반 절차 I(방법 C)에 따라, XIIa(0.12 g, 0.56 mmol)와 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(0.117 g; 0.67 mmol)을 사용하여 XIIIg를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.44-3.32 (m, 2H), 2.6 -2.52 (m, 2H), 2.35 (s, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 0.53-0.32 (m, 4H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.90분. MS(ES) C14H26N2O2 이론치 254, 실측치 255 [M+H]+.
1-시클로프로필-3,3-디메틸피페라진;디히드로클로라이드 (XIVg)
Figure pct00418
일반 절차 C에 따라, XIIIg(0.142 g, 0.56 mmol)를 사용하여 XIVg를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 1.11분. MS(ES) C9H18N2 이론치 154, 실측치 155 [M+H]+.
4-시클로프로필-2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00419
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XIVg(0.075 g, 0.33 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.064 g, 0.36 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.058 g, 53%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.35-7.23 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 3H), 6.39 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.23-3.10 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.61-1.47 (m, 3H), 1.47-1.34 (m, 2H), 0.48-0.35 (m, 2H), 0.35-0.23 (m, 2H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.59분. MS(ES) C20H31N3O 이론치 329, 실측치 330 [M+H]+.
실시예 112: 4-시클로프로필-2,2-디메틸- N -펜틸피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00420
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XIVg(0.045 g, 0.20 mmol)와 펜틸이소시아네이트(0.025 g, 0.22 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.034 g, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.36 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.93 (td, J = 7.1, 5.5 Hz, 2H), 2.52-2.49 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.26 (s, 10H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.46-0.37 (m, 2H), 0.32-0.24 (m, 2H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.36분. MS(ES) C15H29N3O 이론치 267, 실측치 268 [M+H]+.
실시예 113: (2 S ,5 R )-4-시클로프로필-2,5-디메틸- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00421
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XIVh(0.050 g, 0.22 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.041 g, 0.24 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.050 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.23 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 4.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 12.5, 1.8 Hz, 1H), 3.34-3.19 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 11.7, 1.9 Hz, 1H), 1.82 (tt, J = 6.5, 3.6 Hz, 1H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.49-0.35 (m, 3H), 0.32-0.21 (m, 1H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.38분. MS(ES) C20H31N3O 이론치 329, 실측치 330 [M+H]+.
실시예 114: (2 S ,5 R )-4-시클로프로필-2,5-디메틸- N -펜틸피페라진-1-카르복사미드
tert- 부틸 (2 S ,5 R )-4-시클로프로필-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (XIIIh)
Figure pct00422
일반 절차 I(방법 C)에 따라, XIId(0.150 g, 0.70 mmol)와 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(0.144 g, 0.84 mmol)을 사용하여 XIIIh를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.1, 3.7 Hz, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.51-0.22 (m, 4H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.63분. MS(ES) C11H22N2O2 이론치 254, 실측치 255 [M+H]+.
(2 S ,5 R )-1-시클로프로필-2,5-디메틸피페라진 디히드로클로라이드 (XIVh)
Figure pct00423
일반 절차 C에 따라, XIIIh(0.160 g, 0.63 mmol)를 사용하여 XIVh를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 0.90분. MS(ES) C9H18N2 이론치 154, 실측치 154 [M+H]+.
(2 S ,5 R )-4-시클로프로필-2,5-디메틸- N -펜틸피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00424
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XIVh(0.050 g, 0.22 mmol)와 n-펜틸 이소시아네이트(0.027 g, 0.24 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.020 g, 34%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.31 (bs, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.43 (dd, J =12.6, 1.9 Hz, 1H), 3.30-3.11 (m, 3H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 11.7, 1.9 Hz, 1H), 1.83 (tt, J = 6.5, 3.6 Hz, 1H), 1.50 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.40-1.22 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.48-0.35 (m, 3H), 0.30-0.21 (m, 1H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.01분. MS(ES) C15H29N3O 이론치 267, 실측치 268 [M+H]+.
실시예 115: (2 S ,6 R )-4-시클로프로필-2,6-디메틸- N -펜틸피페라진-1-카르복사미드
(2 S ,6 R )- tert- 부틸-4-시클로프로필-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (XIIIi)
Figure pct00425
일반 절차 I(방법 C)에 따라, XIIe(0.100 g, 0.47 mmol)와 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(0.113 g, 0.56 mmol)을 사용하여 XIIIi를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11-3.99 (m, 2H), 2.71 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.51-0.29 (m, 4H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.07분. MS(ES) C11H22N2O2 이론치 254, 실측치 255 [M+H]+.
(3 S ,5 R )-1-시클로프로필-3,5-디메틸피페라진 디히드로클로라이드 (XIVi)
Figure pct00426
일반 절차 C에 따라, XIIIi(0.110 g, 0.43 mmol)를 사용하여 XIVi를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 0.87분. MS(ES) C9H18N2 이론치 154, 실측치 154 [M+H]+.
(2 S ,6 R )-4-시클로프로필-2,6-디메틸- N -펜틸피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00427
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XIVi(0.060 g, 0.26 mmol)와 n-펜틸 이소시아네이트(0.036 g, 0.32 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.042 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33 (bs, 1H), 4.02-3.87 (m, 2H), 3.23 (td, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 11.3, 4.4 Hz, 2H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.50 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.40-1.25 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.50-0.29 (m, 4H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.44분. MS(ES) C15H29N3O 이론치 267, 실측치 268 [M+H]+.
실시예 116: (2 R )-4-시클로프로필-2-이소프로필- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드 tert-부틸 (2 R )-4-시클로프로필-2-이소프로필-피페라진-1-카르복실레이트 (XIIIj)
Figure pct00428
일반 절차 I(방법 C)에 따라, XIIIg(0.16 g, 0.70 mmol)와 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(0.147 g, 0.84 mmol)을 사용하여 XIIIj를 무색 오일로 수득하였다(0.188 g, 정량적 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.12-3.79 (m, 1H), 3.79-3.46 (m, 1H), 3.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.95-2.72 (m, 2H), 2.29-2.04 (m, 3H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.56-0.34 (m, 3H), 0.37-0.24 (m, 1H). UPLC/MS (방법 B): Rt 2.02분. MS(ES) C15H28N2O2 이론치 268, 실측치 269 [M+H]+.
(3 R )-1-시클로프로필-3-이소프로필피페라진 디히드로클로라이드 (XIVj)
Figure pct00429
일반 절차 C에 따라, XIIIj(0.185 g, 0.69 mmol)를 사용하여 XIVj를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 C): Rt 1.77분. MS(ES) C10H20N2 이론치 168, 실측치 169 [M+H]+.
(2 R )-4-시클로프로필-2-이소프로필- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00430
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XIVj(0.060 g, 0.25 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.048 g, 0.27 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.045 g, 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31-7.22 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 3H), 6.25 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.13-2.96 (m, 2H), 2.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18-1.98 (m, 3H), 1.60-1.48 (m, 3H), 1.47-1.34 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.48-0.35 (m, 2H), 0.39-0.27 (m, 1H), 0.26-0.16 (m, 1H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.59분. MS(ES) C21H33N3O 이론치 343, 실측치 344 [M+H]+.
실시예 117: (2 S )-4-시클로프로필-2-이소프로필- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00431
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XIVk(0.060 g, 0.25 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.048 g, 0.27 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.057 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32-7.22 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 3H), 6.26 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.14-2.88 (m, 3H), 2.81-2.65 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18-1.98 (m, 3H), 1.62-1.49 (m, 3H), 1.47-1.34 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.46-0.37 (m, 2H), 0.37-0.27 (m, 1H), 0.26-0.14 (m, 1H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.59분. MS(ES) C21H33N3O 이론치 343, 실측치 344 [M+H]+.
실시예 118: (2 S )-4-시클로프로필-2-이소프로필- N -펜틸피페라진-1-카르복사미드 tert -부틸 (2 S )-4-시클로프로필-2-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (XIIIk)
Figure pct00432
일반 절차 I(방법 C)에 따라, XIIf(0.16 g, 0.70 mmol)와 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(0.147 g, 0.84 mmol)을 사용하여 XIIIk를 무색 오일로 수득하였다(0.188 g, 정량적 수율).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.12-3.79 (m, 1H), 3.79-3.46 (m, 1H), 3.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.95-2.72 (m, 2H), 2.29-2.04 (m, 3H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.56-0.34 (m, 3H), 0.37-0.24 (m, 1H). UPLC/MS (방법 B): Rt 2.02분. MS(ES) C15H28N2O2 이론치 268, 실측치 269 [M+H]+.
(3 S )-1-시클로프로필-3-이소프로필피페라진 디히드로클로라이드 (XIVk)
Figure pct00433
일반 절차 C에 따라, XIIIk(0.188 g, 0.70 mmol)를 사용하여 XIVk를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 C): Rt 1.77분. MS(ES) C10H20N2 이론치 168, 실측치 169 [M+H]+.
(2 S )-4-시클로프로필-2-이소프로필- N -펜틸피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00434
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XIVk(0.060 g, 0.25 mmol)와 펜틸이소시아네이트(0.031 g, 0.27 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.037 g, 57%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.14-2.85 (m, 3H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.24-1.90 (m, 3H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1.32-1.14 (m, 4H), 0.94-0.78 (m, 6H), 0.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.49-0.36 (m, 2H), 0.35-0.28 (m, 1H), 0.25-0.16 (m, 1H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.35분. MS(ES) C16H31N3O 이론치 281, 실측치 282 [M+H]+.
실시예 119: 2,2,5-트리메틸-4-옥소- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드 2,2,5-트리메틸피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (XVIIa)
Figure pct00435
일반 절차 C에 따라, XVa(0.012 g, 0.050 mmol)를 사용하여 XVIIa를 백색 고체로 수득하였다(0.009 g, 정량적 수율). UPLC/MS (방법 A): Rt 0.52분. MS(ES), C8H15NO 이론치 141, 실측치 142 [M+H]+.
2,2,5-트리메틸-4-옥소- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00436
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XVIIa(0.009 g, 0.050 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.010 g, 0.055 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.010 g, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31-7.23 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 3H), 6.34 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 13.6, 5.3 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.6, 9.6 Hz, 1H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.64 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.38 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.16분. MS(ES), C19H28N2O2 이론치 316, 실측치 317 [M+H]+.
실시예 120: 2,2,5,5-테트라메틸-4-옥소- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드 tert -부틸 2,2,5,5-테트라메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (XVb)
Figure pct00437
무수 THF(1.5 mL) 중 V-Aa(0.100 g, 0.440 mmol, 1.0 당량)의 용액에, -78℃에서 LiHMDS의 용액(0.880 mL, THF 중 1.0 M)을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. -78℃에서 MeI(0.250 g, 1.76 mmol, 0.110 mL, 4.0 당량)을 첨가하고, 반응액을 -78℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 혼합물을 켄칭하고, EA로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, Cy/EA(9:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 XVb를 백색 고체로 수득하였다(0.030 g, 27%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.48 (s, 6H), 1.10 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.35분. MS(ES), C14H25NO3 이론치 255, 실측치 256 [M+H]+.
2,2,5,5-테트라메틸피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (XXIb)
Figure pct00438
일반 절차 C에 따라, XVb(0.024 g, 0.094 mmol)를 사용하여 XXIb를 백색 고체로 수득하였다(0.018 g, 정량적 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.17 (s, 6H).
2,2,5,5-테트라메틸-4-옥소- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00439
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXIb(0.018 g, 0.094 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(18 mg, 0.103 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.019 g, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31-7.22 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 3H), 6.18 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.03 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.61-2.54 (m, 4H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 0.98 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.30분. MS(ES), C14H25NO3 이론치 330, 실측치 331 [M+H]+.
실시예 121: 5-벤질-2,2-디메틸-4-옥소- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드 tert -부틸 5-벤질-2,2-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (XVc)
Figure pct00440
EtOH(2 mL) 중 XVIIIa(0.067 g, 0.21 mmol)의 용액에, N2 분위기 하에서 10% Pd/C(0.034 g, 0.032 mmol)을 첨가하였다. 이어서, Et3SiH(0.33 mL, 2.1 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 셀리트 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, Cy/EA(85:15)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 XVc를 수득하였다(0.042 g, 62%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.27 (m, 2H), 7.27-7.15 (m, 3H), 3.97 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 14.2, 8.2 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.71-2.44 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.47 (s, 9H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.63분. MS(ES), C19H27NO3 이론치 317, 실측치 318 [M+H]+.
5-벤질-2,2-디메틸피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (XXIc)
Figure pct00441
일반 절차 C에 따라, XVc(0.027 g, 0.085 mmol)를 사용하여 XXIc를 백색 고체로 수득하였다(0.021 g, 정량적 수율). UPLC/MS (방법 C): Rt 2.27분. MS(ES), C14H19NO 이론치 217, 실측치 218 [M+H]+.
5-벤질-2,2-디메틸-4-옥소- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00442
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXIc(0.021 g, 0.085 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.017 g, 0.094 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.023 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.21 (m, 4H), 7.21-7.12 (m, 6H), 6.21 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 13.6, 8.7 Hz, 1H), 3.08-2.86 (m, 3H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 4H), 1.57-1.45 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.57분. MS(ES), C25H32N2O2 이론치 392, 실측치 393 [M+H]+.
실시예 122: (5 E )-5-벤질리덴-2,2-디메틸-4-옥소- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드 tert -부틸 (5 E )-5-벤질리덴-2,2-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (XVIIIa)
Figure pct00443
DCM(5 mL) 중 V-Aa(0.5 g, 2.2 mmol, 1.0 당량) 및 피롤리딘(0.157 g, 0.181 mL, 2.2 mmol)의 용액에, 벤즈알데히드(0.223 g, 2.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 Cy/EA(9:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 XVIIIa를 백색 고체로 수득하였다(0.612 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 4.80 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.46 (s, 9H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.53분. MS(ES), C19H25NO3 이론치 315, 실측치 316 [M+H]+.
(5 E )-5-벤질리덴-2,2-디메틸피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (XXIIa)
Figure pct00444
일반 절차 C에 따라, XVIIIa(0.018 g, 0.057 mmol)를 사용하여 XXIIa를 백색 고체로 수득하였다(0.014 g, 정량적 수율). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.08분. MS(ES), C14H17NO 이론치 215, 실측치 216 [M+H]+.
(5 E )-5-벤질리덴-2,2-디메틸-4-옥소- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00445
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXIIa(0.014 g, 0.057 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.011 g, 0.063 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.012 g, 54%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 3H), 4.60 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.19 (td, J = 7.0, 5.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.57-1.43 (m, 4H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.45분. MS(ES), C25H30N2O2 이론치 390, 실측치 391 [M+H]+.
실시예 123: 2,2-디메틸-4-옥소-5-페닐- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드 2,2-디메틸-5-페닐피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (XXId)
Figure pct00446
일반 절차 C에 따라, XVd(0.020 g, 0.066 mmol)를 사용하여 XXId를 백색 고체로 수득하였다(0.016 g, 정량적 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.69 (s, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 12.7, 6.6 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 13.0, 6.7 Hz, 1H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.00 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.17분. MS(ES), C13H17NO 이론치 203, 실측치 204 [M+H]+.
2,2-디메틸-4-옥소-5-페닐- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00447
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXId(0.016 g, 0.066 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.018 g, 0.103 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.023 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38-7.21 (m, 7H), 7.21-7.08 (m, 3H), 6.38 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 9.2, 7.0 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.44-1.37 (m, 2H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.30분. MS(ES), C24H30N2O2 이론치 378, 실측치 379 [M+H]+.
실시예 124: 2,2,5-트리메틸- N -펜틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드 tert -부틸 2,2,5-트리메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (XVa)
Figure pct00448
무수 THF(1.5 mL) 중 V-Aa(0.100 g, 0.440 mmol)의 용액에, -78℃에서 LiHMDS의 용액(0.880 g, 0.880 mmol, THF 중 1.0 M)을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. -78℃에서 MeI(0.110 mL, 1.76 mmol)을 첨가하고, 반응액을 -78℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하고, EA로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 Cy/EA(9:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 XVa를 백색 고체로 수득하였다(0.053 g, 50%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.0, 9.3 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.18분. MS(ES), C13H23NO3 이론치 241, 실측치 242 [M+H]+.
tert -부틸 2,5-디메틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (XVIa)
Figure pct00449
일반 절차 H(방법 B)에 따라, XVa(0.063 g, 0.198 mmol)와 피페리딘(0.017 g, 0.198 mmol)을 사용하여 XVIa를 오일로 수득하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 1.76분. MS(ES), C18H34N2O2 이론치 310, 실측치 311 [M+H]+.
2,2,5-트리메틸-4-(1-피페리딜)피페리딘 디히드로클로라이드 (XVIIa)
Figure pct00450
일반 절차 C에 따라, XVIa(0.054 g, 0.174 mmol)를 사용하여 XVIIa를 백색 고체로 수득하였다(0.049 g, 정량적 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (bs, 1H), 9.39 (bs, 2H), 3.25-3.04 (m, 3H), 3.03-2.78 (m, 2H), 2.42-2.23 (m, 1H), 2.23-2.04 (m, 2H), 2.00-1.64 (m, 5H), 1.49-1.37 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
2,2,5-트리메틸- N -펜틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00451
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XVIIa(0.049 g, 0.174 mmol)와 펜틸 이소시아네이트(0.022 g, 0.191 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(0.043 g, 76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.34 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 12.9, 9.9 Hz, 1H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.43-1.30 (m, 6H), 1.30-1.16 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 0.93-0.82 (m, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.61분. MS(ES), C19H37N3O 이론치 323, 실측치 324 [M+H]+.
실시예 125: 5-벤질-2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드 tert -부틸 5-벤질-2,2-디메틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (XVIb)
Figure pct00452
일반 절차 I(방법 B)에 따라, XVc(0.063 g, 0.198 mmol)와 피페리딘(0.017 g, 0.198 mmol)을 사용하여 XVIb를 오일로 수득하였다(0.056 g, 73%). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.11분 및 1.15분. MS(ES), C24H38N2O2 이론치 386, 실측치 387 [M+H]+.
5-벤질-2,2-디메틸-4-(1-피페리딜)피페리딘 디히드로클로라이드 (XVIIb)
Figure pct00453
일반 절차 C에 따라, XVIb(0.051 g, 0.132 mmol)를 사용하여 XVIIb를 백색 고체로 수득하였다(0.047 g, 정량적 수율). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.84분. MS(ES), C19H30N2 이론치 286, 실측치 287 [M+H]+.
실시예 125: 5-벤질-2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00454
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XVIIb(0.047 g, 0.132 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.025 g, 0.145 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 오일로 수득하였다(0.049 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32-7.05 (m, 10H), 6.18 (t, J = 5.5 Hz, 0.6H), 5.67 (t, J = 5.5 Hz, 0.4H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.04-2.83 (m, 3H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 4H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 0.4H), 1.90-1.78 (m, 0.6H), 1.56-1.40 (m, 12H), 1.39-1.33 (m, 3H), 1.18-1.14 (m, 3H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.14분. MS(ES), C30H43N3O 이론치 461, 실측치 462 [M+H]+.
실시예 126: 5-벤질-2,2-디메틸- N -(2-페닐에틸)-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00455
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XVIIb(0.041 g, 0.116 mmol)와 페네틸 이소시아네이트(0.019 g, 0.128 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(0.042 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32-7.23 (m, 4H), 7.23-7.07 (m, 6H), 6.20 (t, J = 5.5 Hz, 0.6H), 5.68 (t, J = 5.6 Hz, 0.4H), 3.24-3.06 (m, 3H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 0.4H), 1.82-1.78 (m, 0.6H), 1.57-1.34 (m, 11H), 1.20-1.12 (m, 3H), UPLC/MS (방법 A): Rt 2.09분. MS(ES), C28H39N3O 이론치 433, 실측치 434 [M+H]+.
실시예 127: 5-벤질-2,2-디메틸- N -펜틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00456
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XVIIb(0.041 g, 0.116 mmol)와 펜틸 이소시아네이트(0.019 g, 0.128 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(0.043 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31-7.23 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 6.13 (t, J = 5.6 Hz, 0.6H), 5.62 (t, J = 5.5 Hz, 0.4H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 3H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 3H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 3H), 2.18-2.08(m, 0.4H), 1.89-1.77 (m, 0.6H), 1.55-1.21 (m, 14H), 1.20-1.12 (m, 3H), 0.90-0.78 (m, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.09분 및 2.13분. MS(ES), C25H41N3O 이론치 399, 실측치 400 [M+H]+.
실시예 128: (5 E )-5-벤질리덴-2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드 tert -부틸 (5 E )-5-벤질리덴-2,2-디메틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (XIXa)
Figure pct00457
무수 THF(1.0 mL) 중 XVIIIa(0.100 g, 0.284 mmol)의 용액에, Ti(OEt)4(0.146 g, 0.640 mmol)와 피페리딘(0.146 g, 0.845 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 하에서 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, NaBH3CN(0.054 g, 0.852 mmol)을 첨가하고, 실온에서 72시간 동안 교반을 지속하였다. MeOH을 첨가하여 혼합물을 켄칭하고, DCM으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(95:5)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 XIXa를 수득하였다(0.070 g, 64%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28-7.19 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.03 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 15.6, 2.1 Hz, 1H), 3.51-3.39 (m, 1H), 2.65 (ddd, J = 10.8, 6.7, 3.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.88 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 13.3, 4.0 Hz, 1H), 1.67-1.53 (m, 4H), 1.51 (s, 3H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). UPLC/MS (방법 C): Rt 0.89분. MS(ES), C24H36N2O2 이론치 384, 실측치 385 [M+H]+.
(5 E )-5-벤질리덴-2,2-디메틸-4-(1-피페리딜)피페리딘 (XXa)
Figure pct00458
무수 DCM(5.9 mL) 중 XIXa(0.098 g, 0.255 mmol)의 용액에, ZnBr2(1.149 g, 5.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 포화 수용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 XXa를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 3.83 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 14.9, 1.5 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 9.8, 4.3, 1.8 Hz, 1H), 2.68 (dt, J = 11.5, 4.9 Hz, 2H), 2.50-2.32 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.72-1.54 (m, 5H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1. 93분. MS(ES), C19H28N2 이론치 284, 실측치 285 [M+H]+.
(5 E )-5-벤질리덴-2,2-디메틸- N -(4-페닐부틸)-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00459
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XIXa(0.043 g, 0.15 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.029 g, 0.165 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(0.048 g, 69%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34-7.06 (m, 10H), 6.63 (s, 1H), 5.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.77 (J = 14.8 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.01 (dq, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H), 2.88 (dq, J = 12.7, 6.6 Hz, 1H), 2.53-2.50 (4H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.68 (dd, J = 13.3, 4.7 Hz, 1H), 1.59-1.40 (m, 8H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.37-1.29 (m, 2H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.10분. MS(ES), C30H41N3O 이론치 459, 실측치 460 [M+H]+.
실시예 129: (5 E )-5-벤질리덴-2,2-디메틸- N -(2-페닐에틸)-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00460
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXa(0.038 g, 0.134 mmol)와 페네틸 이소시아네이트(0.022 g, 0.147 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(0.025 g, 43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35-7.07 (m, 8H), 6.65 (s, 1H), 5.97 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 2H), 1.79 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 1.63-1.46 (m, 4H), 1.40-1.43 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.06분. MS(ES), C28H37N3O 이론치 431, 실측치 432 [M+H]+.
실시예 130: (5 E )-5-벤질리덴-2,2-디메틸- N -펜틸-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00461
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXa(0.028 g, 0.098 mmol)와 펜틸 이소시아네이트(0.012 g, 0.108 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(0.028 g, 31%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29-7.19 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 5.85 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H,), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 2H), 1.82 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 13.3, 4.7 Hz, 1H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.22 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.18-1.07 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.05분. MS(ES), C28H37N3O 이론치 397, 실측치 398 [M+H]+.
실시예 131: 2,2-디메틸- N -펜틸-5-페닐-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
tert -부틸 2,2-디메틸-4-옥소-5-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (XVd)
Figure pct00462
무수 THF(0.5 mL) 중 tBuONa(0.250 g, 1.76 mmol), Pd2(dba)3(0.002 g, 0.0022 mmol) 및 잔포스(xantphos)(0.003 g, 0.0053 mmol)의 용액에, 아르곤 하에서 브로모벤젠(0.058 g, 0.367 mmol)과 V-Aa(0.100 g, 0.440 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 100℃에서 3시간 동안 조사하였다. 이어서, 혼합물을 H2O과 DCM 사이에 분배하고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 Cy/EA(9:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 XVd를 수득하였다(0.092 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.26 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 14.1, 5.3 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 14.1, 10.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.48분. MS(ES), C18H25NO3 이론치 303, 실측치 304 [M+H]+.
tert -부틸 2,2-디메틸-5-페닐-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (XVIc)
Figure pct00463
일반 절차 I(방법 B)에 따라, XVd(0.069 g, 0.227 mmol)와 피페리딘(0.019 g, 0.227 mmol)을 사용하여 XVIc를 오일로 수득하였다(0.056 g, 0.145 mmol, 73%). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.21분. MS(ES), C23H36N2O2 이론치 372, 실측치 373 [M+H]+.
2,2-디메틸-5-페닐-4-(1-피페리딜)피페리딘 디히드로클로라이드 (XVIIc)
Figure pct00464
일반 절차 C에 따라, XVIc(0.024 g, 0.064 mmol)를 사용하여 XVIIc를 백색 고체로 수득하였다(0.022 g, 정량적 수율). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.18분. MS(ES), C18H28N2 이론치 272, 실측치 273 [M+H]+.
2,2-디메틸- N -펜틸-5-페닐-4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00465
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XVIIc(0.022 g, 0.064 mmol)와 펜틸 이소시아네이트(0.008 g, 0.070 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 주황색 오일로 수득하였다(18 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.41-7.10 (m, 5H), 6.43-6.16 (m, 1H), 3.67-3.43 (m, 1H), 3.40-3.24 (m, 2H), 3.03-2.82 (m, 4H), 2.58-2.53 (m, 1H, 용매 신호와 중첩됨), 2.33-2.13 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.49-1.09 (m, 18H), 0.90-0.77 (m, 3H)bsbs. UPLC/MS (방법 A): Rt 2.06분. MS(ES), C24H39N3O 이론치 385, 실측치 386 [M+H]+.
실시예 132: 3,3,5-트리메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00466
일반 절차 D(방법 A)에 따라, 3,3,5-트리메틸모르폴린 히드로클로라이드(0.050 g, 0.3 mmol)와 n-펜틸 이소시아네이트(0.041 g, 0.36 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.059 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.73 (bs, 1H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.55 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 7.0, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 3H), 1.51 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.33-1.25 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.03분. MS(ES) C13H26N2O2 이론치 242, 실측치 243 [M+H]+.
실시예 133: 3,3-디메틸-5-페닐- N -(4-페닐부틸)모르폴린-4-카르복사미드 tert -부틸 3,3-디메틸-5-옥소모르폴린-4-카르복실레이트 (XXIIIa)
Figure pct00467
무수 THF(2.5 mL) 중 5,5-디메틸모르폴리논(1.0 g, 7.8 mmol)의 용액에, N2 분위기 하에 -78℃에서 nBuLi(3.41 mL, 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 30분 후, -78℃에서 무수 THF 중 Boc2O(6.75 g, 30.96 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, EA로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 Cy/EA(9:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 XXIIIa를 백색 고체로 수득하였다(1.6 g, 90%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.44 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.78분. MS(ES) C11H19NO4 이론치 229, 실측치 230 [M+H]+.
tert -부틸 N -(1,1-디메틸-2-페나실옥시에틸)카르바메이트 (XXIVa)
Figure pct00468
일반 절차 H(방법 A)에 따라, XXIIIa(0.30 g, 1.31 mmol)와 PhMgBr(0.290 g, 1.57 mmol, THF 중 2.8 M)을 사용하여 화합물 XXIVa를 투명한 오일로 수득하였다(0.250 g, 62%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.92 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.39분. MS(ES) C17H25NO4 이론치 307, 실측치 308 [M+H]+.
3,3-디메틸-5-페닐모르폴린 (XXVa)
Figure pct00469
일반 절차 K에 따라, XXIVa(0.240 g, 0.78 mmol)와 NaBH(OAc)3(0.496 g, 2.34 mmol)을 사용하여 XXVa를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.37 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 4.66-4.49 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.8, 3.7 Hz, 1H), 3.57-3.45 (m, 2H), 1.45 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.04분. MS(ES) C12H17NO 이론치 191, 실측치 192 [M+H]+.
3,3-디메틸-5-페닐- N -(4-페닐부틸)모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00470
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXVa(0.040 g, 0.21 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.018 g, 0.11 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 투명한 오일로 수득하였다(0.013 g, 17%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.25 (m, 5H), 7.25-7.14 (m, 3H), 7.09 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.66 (bs, 1H), 4.49 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.5, 9.2 Hz, 1H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.16-2.81 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.27-1.15 (m, 2H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.49분. MS(ES) C23H30N2O2 이론치 366, 실측치 367 [M+H]+.
실시예 134: N- 헵틸-3,3-디메틸-5-페닐모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00471
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXVa(0.040 g, 0.21 mmol)와 헵틸 이소시아네이트(0.060 g, 0.24 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 투명한 오일로 수득하였다(0.013 g, 19%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 1H), 4.67 (bs, 1H), 4.50 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.5, 9.2 Hz, 1H), 3.53-3.42 (m, 2H), 2.99 (dh, J = 18.9, 6.6, 6.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.32-0.93 (m, 11H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.62분. MS(ES) C20H32N2O2 이론치 332, 실측치 333 [M+H]+.
실시예 135: N -시클로헥실-3,3-디메틸-5-페닐모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00472
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXVa(0.040 g, 0.21 mmol)와 시클로헥실 이소시아네이트(0.157 g, 1.26 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.02 g, 30%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.23 (m, 5H), 4.71-4.58 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 11.4, 9.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46-3.34 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.25 (dd, J = 24.4, 13.6 Hz, 4H), 0.92-0.68 (m, 2H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.36분. MS(ES) C19H28N2O2 이론치 316, 실측치 317 [M+H]+.
실시예 136: 5-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸- N -(4-페닐부틸)모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00473
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXVb(0.048 g, 0.23 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.048 g, 0.28 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 투명한 오일로 수득하였다(0.020 g, 17%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19-7.00 (m, 5H), 6.96 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.46-3.33 (m, 4H), 2.86 (dp, J = 19.7, 6.4 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25-1.15 (m, 7H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.51분. MS(ES) C23H29FN2O2 이론치 384, 실측치 385 [M+H]+.
실시예 137: 5-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드 tert -부틸 N -[2-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-1,1-디메틸에틸]카르바메이트 (XXIVb)
Figure pct00474
일반 절차 H(방법 A)에 따라, XXIIIa(0.230 g, 1.0 mmol)와 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드(THF 중 1.0 M, 0.330 g, 1.50 mmol)를 사용하여 화합물 XXIVb를 투명한 오일로 수득하였다(0.150 g, 49%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.89 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.41분. MS(ES) C17H24NFO4 이론치 325, 실측치 326 [M+H]+.
5-(4-플루오로시클로헥사-2,4-디엔-1-일)-3,3-디메틸모르폴린 2,2,2-트리플루오로아세트산 (XXVb)
Figure pct00475
일반 절차 K에 따라, XXIVb(0.150 g, 0.46 mmol)를 사용하여 XXVb를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 10.6, 3.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.6, 3.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.13분. MS(ES) C12H16FNO 이론치 209, 실측치 210 [M+H]+.
5-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00476
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXVb(0.048 g, 0.23 mmol)와 n-펜틸 이소시아네이트(0.031 g, 0.28 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.040 g, 54%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43-7.29 (m, 2H), 7.14-7.00 (m, 2H), 6.92 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.47-3.33 (m, 3H), 2.82 (qq, J = 13.1, 6.7 Hz, 2H), 1.27-1.07 (m, 10H), 1.03-0.91 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.34분. MS(ES) C18H27FN2O2 이론치 322, 실측치 323 [M+H]+.
표제 화합물(104 mg, 0.32 mmol)을 Daicel ChiralPak AD 컬럼(250x 4.6 mm ID, 입자 크기 10 μM)과 헵탄/2-프로판올의 혼합물(98:2)을 이동상으로 사용하는 키랄 HPLC 분리에 적용하여 2가지 거울상이성질체를 수득하였다.
실시예 138: (5 S ) 또는 (5 R )-5-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드
첫 번째 용리된 거울상이성질체 (16.97분), 0.022 g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 3.45-3.32 (m, 3H), 2.82 (ddt, J = 19.3, 13.1, 6.3 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.19-1.07 (m, 4H), 1.04-0.90 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.34분. MS(ES) C18H27FN2O2 이론치 322, 실측치 323 [M+H]+. [□]27 D +12.03˚ (c 1.0, CHCl3). 98.2% ee.
실시예 139: (5 S ) 또는 (5 R )-5-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드
두 번째 용리된 거울상이성질체 (29.45분), 0.016 g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.3, 4.0, 1H), 3.75 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 3.45-3.32 (m, 3H), 2.82 (ddt, J = 19.3, 13.1, 6.3 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.19-1.07 (m, 4H), 1.04-0.90 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.34분. MS(ES) C18H27FN2O2 이론치 322, 실측치 323 [M+H]+. [□]27 D -32.34˚ (c 1.0, CHCl3). 81.7% ee.
실시예 140: 5-(4-플루오로페닐)- N -이소부틸-3,3-디메틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00477
일반 절차 D(방법 B)에 따라, XXVb(0.096 g, 0.3 mmol)와 이소부틸아민(0.066 g, 0.9 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.010 g, 11%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.85 (bs, 1H), 4.51 (dd, J = 9.6, 4.3 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 3.52-3.40 (m, 3H), 2.84 (td, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.69 (dd, J = 16.4, 6.7 Hz, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.21분. MS(ES) C17H25FN2O2 이론치 308, 실측치 309 [M+H]+.
실시예 141: (3 R ,5 S )-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드 tert -부틸 N -[(1 S )-2-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-1-메틸에틸]카르바메이트 (XXIVd)
Figure pct00478
일반 절차 H에 따라, tert-부틸 (3S)-3-메틸-5-옥소모르폴린-4-카르복실레이트(0.430 g, 2.00 mmol)와 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5 M)(0.44 g, 2.20 mmol)를 사용하여 XXIVd를 무색 오일로 수득하였다(0.407 g, 65%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06-7.87 (m, 2H), 7.24-7.11 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.73 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.04-3.73 (m, 1H), 3.55 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.22분. MS(ES) C16H22FNO4 이론치 311, 실측치 312 [M+H]+.
(3 R ,5 S )-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸모르폴린 (XXVc)
Figure pct00479
일반 절차 K에 따라, XXIVd(0.400 g, 1.28 mmol)를 사용하여 XXVc를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50-7.40 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.16-2.82 (m, 4H), 0.94 (d, J = 5.9 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.06분. MS(ES) C11H14FNO 이론치 195, 실측치 196 [M+H]+.
(3 R ,5 S )-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00480
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXVc(0.060 g, 0.31 mmol)와 펜틸이소시아네이트(0.039 g, 0.34 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.055 g, 57%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62-7.44 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.49 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.19-5.07 (m, 1H), 4.51 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.04-3.86 (m, 1H), 3.78-3.53 (m, 3H), 3.20-2.99 (m, 2H), 1.57-1.38 (m, 2H), 1.36-1.18 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.21분. MS(ES) C17H25FN2O2 이론치 308, 실측치 309 [M+H]+. [α]27 D = - 110˚(c 1.0, CHCl3).
실시예 142: (3 S ,5 R )-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드 tert -부틸 N -[(1 R )-2-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-1-메틸에틸]카르바메이트 (XXIVc)
Figure pct00481
일반 절차 H에 따라, tert-부틸 (3R)-3-메틸-5-옥소모르폴린-4-카르복실레이트(0.290 g, 1.35 mmol)와 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5 M)(0.295 g, 1.48 mmol)를 사용하여 XXIVc를 무색 오일로 수득하였다(0.338 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08-7.94 (m, 2H), 7.23-7.09 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.73 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.06-3.76 (m, 1H), 3.55 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.22분. MS(ES) C16H22FNO4 이론치 311, 실측치 312 [M+H]+.
(3 S ,5 R )-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸모르폴린 (XXVd)
Figure pct00482
일반 절차 K에 따라, XXIVc(0.335 g, 1.08 mmol)를 사용하여 XXVd를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.33 (m, 2H), 7.15-6.91 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 10.4, 3.3 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 10.7, 2.7 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.33-3.10 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.06분. MS(ES) C11H14FNO 이론치 195, 실측치 196 [M+H]+.
(3 S ,5 R )-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00483
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXVd(0.060 g, 0.31 mmol)와 펜틸이소시아네이트(0.039 g, 0.34 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.068 g, 71%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58-7.43 (m, 2H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.67-4.16 (m, 1H), 4.00-3.82 (m, 1H), 3.73-3.50 (m, 3H), 3.09 (td, J = 7.1, 5.4 Hz, 2H), 1.58-1.36 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.21분. MS(ES) C17H25FN2O2 이론치 308, 실측치 309 [M+H]+. [α]27 D = + 90˚ (c 1.0, CHCl3).
실시예 143: N- 이소부틸-5-(4-메톡시페닐)-3,3-디메틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00484
일반 절차 D(방법 B)에 따라, XXVe(0.158 g, 0.47 mmol)와 이소부틸아민(0.103 g, 0.41 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.050 g, 31%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.24 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.78 (bs, 1H), 4.45 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 2H), 2.87-2.73 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 0.67 (dd, J = 10.1, 6.7 Hz, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.13분. MS(ES) C18H28N2O3 이론치 320, 실측치 321 [MH]+.
실시예 144: N -(시클로프로필메틸)-5-(4-메톡시페닐)-3,3-디메틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00485
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXVe(0.070 g, 0.20 mmol)와 (이소시아나토메틸)시클로프로판(0.023 g, 0.24 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.020 g, 33%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.24 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.86 (ddd, J = 9.6, 7.1, 5.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.66 (ddt, J = 10.3, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 0.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.21-0.04 (m, 2H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.01분. MS(ES) C18H26N2O3 이론치 318, 실측치 319 [M+H]+.
실시예 145: 5-(4-메톡시페닐)-3,3-디메틸- N -(테트라히드로피란-4-일메틸)모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00486
일반 절차 D(방법 B)에 따라, XXVe(0.100 g, 0.45 mmol)와 4-아미노메틸테트라히드로피란(0.156 g, 1.35 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.050 g, 31%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.15 (m, 2H), 6.91-6.75 (m, 2H), 4.84 (bs, 1H), 4.42 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 5H), 3.51 (dd, J = 11.5, 9.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.18 (tt, J = 11.6, 2.6 Hz, 2H), 3.03-2.68 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.28-1.19 (m, 2H), 1.15-0.91 (m, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.75분. MS(ES) C20H30N2O4 이론치 362, 실측치 363 [M+H]+.
실시예 146: N -(2-시클로프로필에틸)-5-(4-메톡시페닐)-3,3-디메틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00487
일반 절차 D(방법 B)에 따라, XXVe(0.100 g, 0.45 mmol)와 2-시클로프로필에탄아민 히드로클로라이드(0.165 g, 1.36 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.087 g, 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 1H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.21-1.09 (m, 2H), 0.46-0.27 (m, 3H), 0.08-0.03 (m, 2H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.14분. MS(ES), C19H28N2O3 이론치 332, 실측치 333 [M+H]+.
실시예 147: N- 이소펜틸-5-(4-메톡시페닐)-3,3-디메틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00488
일반 절차 D(방법 B)에 따라, XXVe(0.069 g, 0.310 mmol)와 이소펜틸아민(0.082 g, 0.939 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 투명한 오일로 수득하였다(0.058 g, 56%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.44 (m, 3H), 3.11-2.96 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.31-1.21 (m, 1H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.78 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.27분. MS(ES), C19H30N2O3 이론치 334, 실측치 335 [M+H]+.
실시예 148: N -[2-(4-플루오로페닐)에틸]-5-(4-메톡시페닐)-3,3-디메틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00489
일반 절차 D(방법 B)에 따라, XXVe(0.039 g, 0.176 mmol)와 4-플루오로페네틸아민(0.074 g, 0.533 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.045 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.16 (m, 2H), 7.03-6.89 (m, 4H), 6.87-6.79 (m, 2H), 4.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.56-3.40 (m, 2H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.62-2-54 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.29분. MS(ES), C22H27FN2O3 이론치 386, 실측치 387 [M+H]+, 385 [M-H]-.
실시예 149: N -(4-시클로프로필부틸)-5-(4-메톡시페닐)-3,3-디메틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00490
일반 절차 D(방법 B)에 따라, XXVe(0.100 g, 0.45 mmol)와 4-시클로프로필부탄-1-아민(0.202 g, 0.45 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.020 g, 12%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.24 (m, 2H), 6.91-6.74 (m, 2H), 4.72 (bs, 1H), 4.44 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57 3.43 (m, 3H), 3.09-2.82 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.30-0.99 (m, 6H), 0.69-0.46 (m, 1H), 0.44-0.27 (m, 2H), 0.18-0.02 (m, 2H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.75분. MS(ES) C21H32N2O3 이론치 360, 실측치 361 [M+H]+.
실시예 150: N -(시클로헥실메틸)-5-(4-메톡시페닐)-3,3-디메틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00491
일반 절차 D(방법 B)에 따라, XXVe(0.060 g, 0.27 mmol)와 시클로헥산메틸아민(0.092 g, 0.81 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.020 g, 22%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89-6.69 (m, 2H), 4.79 (bs, 1H), 4.42 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.61-3.34 (m, 3H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.41-1.19 (m, 7H), 1.18-0.91 (m, 4H), 0.63 (q, J = 12.6, 12.0 Hz, 2H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.45분. MS(ES) C21H32N2O3 이론치 360, 실측치 361 [M+H]+.
실시예 151: N -[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(4-메톡시페닐)-3,3-디메틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00492
일반 절차 D(방법 B)에 따라, XXVe(0.069 g, 0.310 mmol)와 4-플루오로벤질아민(0.118 g, 0.939 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.046 g, 40%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (m, 2H), 6.94-6.78 (m, 6H), 5.04 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 14.8, 5.9 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 14.7, 5.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.18분. MS(ES), C21H25FN2O3 이론치 372, 실측치 373 [M+H]+, 371 [M-H]-.
실시예 152: 5-(4-메톡시페닐)-3,3-디메틸- N -(2,2,2-트리플루오로에틸)모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00493
일반 절차 D(방법 B)에 따라, XXVe(0.05 g, 0.23 mmol)와 2,2,2-트리플루오로에틸아민 히드로클로라이드(0.094 g, 0.7 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.010 g, 13%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.22 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 3.93-3.61 (m, 6H), 3.58-3.36 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.03분. MS(ES) C16H21F3N2O3 이론치 346, 실측치 347 [M+H]+.
실시예 153: 5-(4-메톡시페닐)-3,3-디메틸- N -(3,3,3-트리플루오로프로필)모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00494
일반 절차 D(방법 B)에 따라, XXVe(0.069 g, 0.310 mmol)와 4-플루오로벤질아민(0.118 g, 0.939 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 투명한 오일로 수득하였다(0.022 g, 39%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.24 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 1H), 3.57-3.41 (m, 2H), 3.39-3.13 (m, 2H), 2.18-1.95 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.43 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.09분. MS(ES), C21H25FN2O3 이론치 360, 실측치 361 [M+H]+.
실시예 154: N -(2-플루오로에틸)-5-(4-메톡시페닐)-3,3-디메틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00495
일반 절차 D(방법 B)에 따라, XXVe(0.05 g, 0.23 mmol)와 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드(0.07 g, 0.7 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.030 g, 36%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.10 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 4.38-4.12 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 11.4, 4.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 11.5, 8.6 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.75분. MS(ES) C16H23FN2O3 이론치 310, 실측치 361 [M+H]+.
실시예 155: (5 R ) 및 (5 S )-5-(4-메톡시페닐)-3,3-디메틸- N -[(1 S )-1-메틸프로필]모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00496
일반 절차 D(방법 B)에 따라, XXVe(0.034 g, 0.155 mmol)와 (S)-(+)-2-아미노부탄(0.034 g, 0.470 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.009 g, 18%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.91-6.83 (m, 2H), 4.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.30-1.16 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 3H), 0.82-0.78 (m, 3H), 0.75-0.63 (m, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.12분. MS(ES), C18H28N2O3 이론치 320, 실측치 321 [M+H]+.
실시예 156: 5-(4-메톡시페닐)-3,3-디메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드
tert -부틸 N -[2-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]-1,1-디메틸에틸]카르바메이트 (XXIVe)
Figure pct00497
일반 절차 H(방법 A)에 따라, XXIIIa(0.230 g, 1.0 mmol)와 4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드(0.230 g, 1.10 mmol, THF 중 0.5 M)를 사용하여 XXIVe를 투명한 오일로 수득하였다(0.190 g, 56%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-7.73 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.39분. MS(ES) C18H27NO5 이론치 337, 실측치 338 [M+H]+.
5-(4-메톡시페닐)-3,3-디메틸모르폴린 (XXVe)
Figure pct00498
일반 절차 K에 따라, XXIVe(0.380 g, 1.13 mmol)를 사용하여 XXVe를 백색 고체로 수득하였다(0.140 g, 56%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.33 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.06 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 12.4, 3.9 Hz, 1H), 3.82-3.71 (m, 4H), 3.44 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.39분. MS(ES) C13H19NO2 이론치 221, 실측치 222 [M+H]+.
5-(4-메톡시페닐)-3,3-디메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00499
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXVe(0.084 g, 0.25 mmol)와 n-펜틸 이소시아네이트(0.060 g, 0.6 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.020 g, 20%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.18 (m, 2H), 6.83 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.73 (bs, 1H), 4.42 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60-3.31 (m, 3H), 2.96 (ddt, J = 16.0, 13.2, 6.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.19-1.11 (m, 4H), 1.05-0.91 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.27분. MS(ES) C19H30N2O3 이론치 334, 실측치 335 [M+H]+.
실시예 157: N -[2-(시클로프로필메톡시)에틸]-5-(4-메톡시페닐)-3,3-디메틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00500
일반 절차 D(방법 B)에 따라, XXVe(0.050 g, 0.15 mmol)와 2-(시클로프로필메톡시)에탄아민(0.052 g, 0.45 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.020 g, 28%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.17 (bs, 1H), 4.51 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.32-3.17 (m, 4H), 3.13 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 0.94 (ddt, J = 9.9, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 0.58-0.37 (m, 2H), 0.14 (d, J = 4.6 Hz, 2H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.05분. MS(ES) C20H30N2O4 이론치 362, 실측치 363 [M+H]+.
실시예 158: 3,3-디메틸-5-( o -톨릴)- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드 tert -부틸 N -[1,1-디메틸-2-[2-( o -톨릴)-2-옥소에톡시]에틸]카르바메이트 (XXIVf)
Figure pct00501
일반 절차 H(방법 A)에 따라, XXIIIa(0.230 g, 1.0 mmol)와 o-톨릴마그네슘 브로마이드(0.230 g, 1.10 mmol, THF 중 0.5 M)를 사용하여 XXIVf를 투명한 오일로 수득하였다(0.120 g, 38%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.53 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 용매 신호와 중첩됨, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.39-1.29 (m, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.55분. MS(ES) C18H27NO4 이론치 321, 실측치 322 [M+H]+.
3,3-디메틸-5-( o -톨릴)모르폴린 (XXVf)
Figure pct00502
일반 절차 K에 따라, XXIVf(0.120 g, 0.37 mmol)를 사용하여 XXVf를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 3H), 4.29 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.27분. MS(ES) C13H19NO 이론치 205, 실측치 206 [M+H]+.
3,3-디메틸-5-( o -톨릴)- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00503
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXVf(0.078 g, 0.38 mmol)와 n-펜틸 이소시아네이트(0.052 g, 0.46 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.012 g, 10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ7.47-7.42 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 3H), 7.01-6.91 (m, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.26-1.20 (m, 5H), 1.19-1.06 (m, 4H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.84-0.72 (m, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.51분. MS(ES) C19H30N2O2 이론치 318, 실측치 319 [M+H]+.
실시예 159: 5-(6-메톡시-3-피리딜)-3,3-디메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드 tert- 부틸 N -[2-[2-(6-메톡시-3-피리딜)-2-옥소에톡시]-1,1-디메틸에틸]카르바메이트 (XXIVg)
Figure pct00504
일반 절차 H(방법 B)에 따라, XXIIIa(0.300 g, 1.31 mmol)와 5-브로모-2-메톡시피리딘(0.226 g, 1.20 mmol)을 사용하여 XXIVg를 무색 오일로 수득하였다(0.070 g, 19%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.30분. MS(ES) C17H26N2O5 이론치 338, 실측치 339 [M+H]+.
5-(6-메톡시-3-피리딜)-3,3-디메틸모르폴린 (XXVg)
Figure pct00505
일반 절차 K에 따라, XXIVg(0.070 g, 0.21 mmol)를 사용하여 XXVg를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 1.01분. MS(ES) C12H18N2O2 이론치 222, 실측치 223 [M+H]+.
5-(6-메톡시-3-피리딜)-3,3-디메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00506
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXVg (0.047 g, 0.21 mmol)와 n-펜틸 이소시아네이트(0.026 g, 0.23 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(0.023 g, 33%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.06-2.98 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.2-1.15 (m, 4H), 1.12-1.02 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.09분. MS(ES) C18H29N3O3 이론치 335, 실측치 336 [M+H]+.
실시예 160: 5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3-디메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드 tert -부틸 N -[2-[2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]-1,1-디메틸에틸]카르바메이트 (XXIVh)
Figure pct00507
일반 절차 H(방법 B)에 따라, XXIIIa(0.250 g, 1.22 mmol)와 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시벤젠(0.280 g, 1.22 mmol)을 사용하여 화합물 XXIVh를 백색 고체로 수득하였다(0.210 g, 48%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 13.0, 2.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.55분. MS(ES) C18H26FNO5 이론치 355, 실측치 356 [M+H]+.
5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3-디메틸모르폴린;2,2,2-트리플루오로아세트산 (XXVh)
Figure pct00508
일반 절차 K에 따라, XXIVh(0.210 g, 0.59 mmol)를 사용하여 XXVh를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70-6.55 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 11.1, 3.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 1.28 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.31분. MS(ES) C13H18FNO2 이론치 239, 실측치 240 [M+H]+.
5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3-디메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00509
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXVh(0.105 g, 0.3 mmol)와 n-펜틸 이소시아네이트(0.041 g, 0.36 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.050 g, 44%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 1H), 4.82-4.72 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56-3.41 (m, 3H), 3.00 (dh, J = 13.4, 6.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.30-1.14 (m, 4H), 1.11-0.98 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.39분. MS(ES) C19H29FN2O3 이론치 352, 실측치 353 [M+H]+.
실시예 161: 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3-디메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드 tert- 부틸 N -[2-[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]-1,1-디메틸에틸]카르바메이트 (XXIVi)
Figure pct00510
일반 절차 H(방법 A)에 따라, XXIIIa(0.300 g, 1.31 mmol)와 4-브로모-2-플루오로아니솔(0.806 g, 3.93 mmol)을 사용하여 XXIVi를 무색 오일로 수득하였다(0.192 g, 42%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.66 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.46분. MS(ES) C18H26FNO5 이론치 355, 실측치 356 [M+H]+.
5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3-디메틸모르폴린 (XXVi)
Figure pct00511
일반 절차 K에 따라, XXIVi(0.192 g, 0.54 mmol)를 사용하여 XXVi를 백색 고체로 수득하였다(0.118 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.16 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.90 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 3.92-3.79 (m, 4H), 3.51 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.44-3.27 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.25분. MS(ES) C13H18FNO2 이론치 239, 실측치 240 [M+H]+.
5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3-디메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00512
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXVi(0.050 g, 0.21 mmol)와 n-펜틸 이소시아네이트(0.026 g, 0.23 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(0.017 g, 23%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.01 (m, 2H), 6.89 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.46 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.54-3.38 (m, 3H), 3.02 (qd, J = 7.0, 3.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.30-1.16 (m, 4H), 1.13-1.02 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.31분. MS(ES) C19H29FN2O3 이론치 352, 실측치 353 [M+H]+.
실시예 162: 5-(3,4-디플루오로페닐)-3,3-디메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드 tert- 부틸 N -[2-[2-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-1,1-디메틸에틸]카르바메이트 (XXIVj)
Figure pct00513
일반 절차 G(방법 A)에 따라, XXIIIa(0.250 g, 1.09 mmol)와 4-브로모-1,2-디플루오로벤젠(0.631 g, 3.27 mmol)을 사용하여 XXIVj를 무색 오일로 수득하였다(0.146 g, 39%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (ddd, J = 10.3, 7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.7, 4.2, 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 5.10-4.91 (bs, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.50분. MS(ES) C17H23F2NO4 이론치 343, 실측치 344 [M+H]+.
5-(3,4-디플루오로페닐)-3,3-디메틸모르폴린 (XXVj)
Figure pct00514
일반 절차 K에 따라, XXIVj(0.146 g, 0.43 mmol)를 사용하여 XXVj를 백색 고체로 수득하였다(0.065 g, 67%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.27 (m, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.06 (d, J = 2.1 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.34분. MS(ES) C12H15F2NO 이론치 227, 실측치 228 [M+H]+.
5-(3,4-디플루오로페닐)-3,3-디메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00515
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXVj(0.065 g, 0.29 mmol)와 n-펜틸 이소시아네이트(0.036 g, 0.32 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(0.035 g, 35%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.14 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 4.90 (bs, 1H), 4.51 (dd, J = 10.0, 4.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.54-3.35 (m, 3H), 3.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.30-1.17 (m, 4H), 1.15-1.05 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.41분. MS(ES) C18H26F2N2O2 이론치 340, 실측치 341 [M+H]+.
실시예 163: 5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3,3-디메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드 tert- 부틸 N -[2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]-1,1-디메틸에틸]카르바메이트 (XXIVk)
Figure pct00516
일반 절차 H(방법 A)에 따라, XXIIIa(0.250 g, 1.09 mmol)와 5-브로모-2-플루오로아니솔(0.670 g, 3.27 mmol)을 사용하여 XXIVk를 무색 오일로 수득하였다(0.110 g, 28%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.4, 4.3, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 10.6, 8.4 Hz, 1H), 5.13 (bs, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.46분. MS(ES) C18H26FNO5 이론치 355, 실측치 356 [M+H]+.
5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3,3-디메틸모르폴린 (XXVk)
Figure pct00517
일반 절차 K에 따라, XXIVk(0.110 g, 0.31 mmol)를 사용하여 XXVk를 백색 고체로 수득하였다(0.074 g, 정량적 수율). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.25분. MS(ES) C13H18FNO2 이론치 239, 실측치 240 [M+H]+.
5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3,3-디메틸- N -펜틸모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00518
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXVk(0.080 g, 0.33 mmol)와 n-펜틸 이소시아네이트(0.042 g, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(0.032 g, 28%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04-6.93 (m, 2H), 6.89 (ddd, J = 8.4, 4.3, 2.1 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.5, 4.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 3H), 3.02 (ddd, J = 13.2, 7.1, 6.1 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.31-1.15 (m, 4H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.29분. MS(ES) C19H29FN2O3 이론치 352, 실측치 353 [M+H]+.
실시예 164: 벤질 3,3-디메틸-5-페닐-4-(4-페닐부틸카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트 벤질 3,3-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00519
DCM(35 ml) 중 6,6-디메틸피페라진-2-온(0.90 g, 7.02 mmol)과 DIPEA(1.82, 14.04 mmol)의 용액에, 0℃에서 CbzCl(2.39 g, 14.04 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 DCM/MeOH(95:5)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(1.55 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (s, 1H), 7.66-7.10 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.89 (d, J = 20.3 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.13 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.63분. MS(ES) C14H18N2O3 이론치 262, 실측치 263 [M+H]+.
O4-벤질 O1- ter t-부틸 2,2-디메틸-6-옥소피페라진-1,4-디카르복실레이트 (XXIIId)
Figure pct00520
무수 DMF(0.1 M, 30 mL) 중 벤질 3,3-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트(1.2 g, 4.56 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH 60%(0.22 g, 9.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 무수 DMF(15 mL) 중 Boc2O(1.98 g, 9.15 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 켄칭하고, EA로 희석 및 추출하고, 5% LiCl 수용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 Cy/EA(3:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 XXIIId를 무색 오일로 수득하였다(0.49 g, 29%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.29 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.48-1.39 (m, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.32분. MS(ES) C19H26N2O5 이론치 362, 실측치 363 [M+H]+.
벤질 N -[2-( tert -부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로필]- N -페나실카르바메이트 (XXIVl)
Figure pct00521
일반 절차 H(방법 A)에 따라, XXIIId(0.365 g, 1.01 mmol)와 PhMgBr(0.22 g, 1.23 mmol, 2-MeTHF 중 2.8 M)을 사용하여 화합물 XXIVl을 제조하였다. 잔류물을 Cy/EA(75:25)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 XXIVl을 무색 오일로 수득하였다(0.27 g, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04-7.85 (m, 2H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.29-7.14 (m, 3H), 6.46 (s, 0.6H), 6.41 (s, 0.4H), 5.11 (s, 0.8H), 5.03 (s, 1.2H), 4.85 (s, 1.2H), 4.78 (s, 0.8H), 3.55 (s, 0.8H), 3.51 (s, 1.2H), 1.25 (s, 5.4H), 1.21 (s, 3.6H), 1.20 (s, 3.6H), 1.15 (s, 2.4H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.66분. MS(ES) C25H32N2O5 이론치 440, 실측치 441 [M+H]+.
벤질 3,3-디메틸-5-페닐피페라진-1-카르복실레이트 (XXVl)
Figure pct00522
일반 절차 K에 따라, XXIVl(0.27 g, 0.61 mmol)과 NaBH(OAc)3(0.39 g, 1.84 mmol)을 사용하여 화합물 XXVl을 수득하였다. 잔류물을 Cy/EA(20: 80)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 XXVl를 무색 오일로 수득하였다(0.13 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53-7.15 (m, 10H), 5.20-4.96 (m, 2H), 4.09-3.88 (m, 2H), 3.74 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.88-2.54 (m, 2H), 1.16-1.05 (m, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.02분. MS(ES) C20H24N2O2 이론치 324, 실측치 325 [M+H]+.
벤질 3,3-디메틸-5-페닐-4-(4-페닐부틸카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00523
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXVl(0.065 g, 0.20 mmol)과 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.039 g, 0.220 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.089 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52-7.21 (m, 12H), 7.16 (td, J = 5.5, 2.9 Hz, 3H), 6.27 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 5.39-5.03 (m, 2H), 4.96 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 37.7, 13.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 30.4, 12.7 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.18-2.70 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.55-1.27 (m, 10H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.87분. MS(ES) C31H37N3O3 이론치 499, 실측치 500 [M+H]+.
실시예 165: 2,2,4-트리메틸-6-페닐- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드 2,2-디메틸-6-페닐- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드 (XXVIa)
Figure pct00524
일반 절차 B(방법 E)에 따라, 벤질 3,3-디메틸-5-페닐-4-(4-페닐부틸카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트(0.080 g, 0.160 mmol)를 사용하여 XXVIa를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 1.90분. MS(ES) C23H31N3O 이론치 365, 실측치 366 [M+H]+.
2,2,4-트리메틸-6-페닐- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00525
DCE(2 mL) 중 XXVIa(0.058 g, 0.16 mmol)의 용액에, 37% 포름알데히드 수용액(0.12 g, 4.0 mmol)과 TFA(0.009 g, 0.08 mmol)를 첨가하고, 이어서 NaBH(OAc)3(0.10 g; 0.48 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH을 첨가하여 혼합물을 켄칭하고, EA로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 Cy/EA(60:40)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.026 g, 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37-7.08 (m, 10H), 6.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 9.8, 3.5 Hz, 1H), 2.92-2.74 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.22-1.11 (m, 2H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.17분. MS(ES) C24H33N3O 이론치 379, 실측치 380 [M+H]+.
실시예 166: 2,2,4-트리메틸-5-페닐- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드
벤질 2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00526
DCM(20 mL) 중 5,5-디메틸피페라진-2-온(0.48 g, 3.75 mmol) 및 DIPEA(0.97 g, 7.49 mmol)의 용액에, 0℃에서 CbzCl(1.28 g, 7.49 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 EA로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.65 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (s, 1H), 7.54-7.20 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.13 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.65분. MS(ES) C14H18N2O3 이론치 262, 실측치 263 [M+H]+.
O1-벤질 O4- tert -부틸 2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1,4-디카르복실레이트 (XXIIIe)
Figure pct00527
무수 THF(6 mL) 중 벤질 2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트(0.250 g, 0.95 mmol)의 용액에, -78℃에서 LiHMDS의 용액(0.63 mL, 0.63 mmol, THF 중 11.0 M)을 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF(4 mL) 중 Boc2O(0.31 g, 1.43 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, EA로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 Cy/EA(85:15)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 XXIIIe를 무색 오일로 수득하였다(0.27 g, 78%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47-7.27 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.36분. MS(ES) C19H26N2O5 이론치 362, 실측치 363 [M+H]+.
벤질 N -[2-( tert -부톡시카르보닐아미노)-1,1-디메틸에틸]- N -페나실카르바메이트 (XXIVn)
Figure pct00528
무수 THF(6 mL) 중 XXIIIe (0.215 g, 0.59 mmol)의 용액에, -40℃에서 PhMgBr(0.140 g, 0.77 mmol, 2-MeTHF 중 2.9 M)을 적가하였다. 30분 후, H2O을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, Na2CO3 포화 수용액(0.7 mL)을 사용하여 pH를 10으로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 Cy/EA(80:20)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 XXIVn을 무색 오일로 수득하였다(0.20 g, 77%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67-7.56 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.29-7.08 (m, 5H), 5.80 (bs, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (s, 6H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.61분. MS(ES) C25H32N2O5 이론치 440, 실측치 441 [M+H]+.
벤질 2,2-디메틸-5-페닐피페라진-1-카르복실레이트 (XXVn)
Figure pct00529
일반 절차 K에 따라, XXIVn(0.20 g, 0.45 mmol)을 사용하여 XXVn을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 2.34분. MS(ES) C20H24N2O2 이론치 324, 실측치 325 [M+H]+.
벤질 2,2,4-트리메틸-5-페닐피페라진-1-카르복실레이트 (XXXIa)
Figure pct00530
DCE(5 mL) 중 XXVn(0.152 g, 0.45 mmol)의 용액에, H2O 중 37% 포름알데히드(0.34 g; 1.09 mmol)와 TFA(0.026 g; 0.23 mmol)를 첨가하고, 이어서 NaBH(OAc)3(0.29 g; 1.36 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, DCM으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 Cy/EA(85:15)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 XXXIa를 무색 오일로 수득하였다(0.123 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.67-7.08 (m, 10H), 5.11-4.92 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 3.12-2.93 (m, 2H), 2.64 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H). UPLC/MS (방법 B): Rt 2.00분. MS(ES) C21H26N2O2 이론치 338, 실측치 339 [M+H]+.
1,5,5-트리메틸-2-페닐피페라진 (XXXIIa)
Figure pct00531
일반 절차 B(방법 E)에 따라, XXXIa(0.120 g, 0.355 mmol)를 사용하여 XXXIIa를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 1.32분. MS(ES) C13H20N2 이론치 204, 실측치 205 [M+H]+.
2,2,4-트리메틸-5-페닐- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00532
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXXIIa(0.072 g, 0.355 mmol)와 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.068 g, 0.39 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.080 g, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.58-7.20 (m, 7H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 3.04-2.86 (m, 3H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 3H), 2.04 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 5H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.76분. MS(ES) C24H33N3O 이론치 379, 실측치 380 [M+H]+.
실시예 167: 6-(4-플루오로페닐)-2,2,4-트리메틸- N -펜틸피페라진-1-카르복사미드 히드로클로라이드 벤질 5-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-4-(펜틸카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00533
일반 절차 D(방법 A)에 따라, XXVm(0.080 g, 0.234 mmol)과 펜틸이소시아네이트(0.029 g, 0.257 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.080 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52-7.23 (m, 7H), 7.22-7.08 (m, 2H), 6.33 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.10-3.63 (m, 2H), 3.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.05-2.71 (m, 3H), 1.50-1.00 (m, 12H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.74분. MS(ES) C26H34FN3O3 이론치 455, 실측치 456 [M+H]+.
6-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸- N -펜틸피페라진-1-카르복사미드 (XXVIb)
Figure pct00534
일반 절차 B(방법 E)에 따라, 벤질 5-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-4-(펜틸카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트(0.075 g, 0.165 mmol)를 사용하여 XXVIb를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 1.76분. MS(ES) C18H28FN3O 이론치 321, 실측치 322 [M+H]+.
6-(4-플루오로페닐)-2,2,4-트리메틸- N -펜틸피페라진-1-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00535
DCE(2 ml) 중 XXVIb(0.055 g, 0.165 mmol)의 용액에, H2O 중 37% 포름알데히드(0.124 g, 4.125 mmol)와 TFA(0,009 g, 0.083 mmol)를 첨가하고, 이어서 NaBH(OAc)3(0.105 g, 0.495 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 중화시킨 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 DCM/EA(20:80)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 백색 고체로 수득하였다(0.026 g, 47%). Et2O(1 mL) 중 표제 화합물의 유리 염기(0.017 g, 0.051 mmol)의 용액에, HCl(0.04 mL, 0.152 mmol, 디옥산 중 4 M)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.016 g, 84%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 7.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.23-7.09 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.37-3.23 (m, 2H), 3.06-2.87 (m, 2H), 2.86-2.65 (m, 5H), 1.38 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.20-0.99 (m, 4H), 1.01-0.84 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.68분. MS(ES) C20H31FClN3O2 이론치 363, 실측치 364 [M+H]+.
실시예 168: N -[2-(시클로프로필메톡시)에틸]-6-(4-플루오로페닐)-2,2,4-트리메틸피페라진-1-카르복사미드 히드로클로라이드 벤질 N -[2-( tert -부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로필]- N -[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]카르바메이트 (XXIVm)
Figure pct00536
일반 절차 H에 따라, XXIIId(0.380 g, 1.05 mmol)와 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5 M)(0.25 g, 1.26 mmol)를 사용하여 XXIVm을 무색 오일로 수득하였다(0.263 g, 55%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06-7.96 (m, 0.9H), 7.96-7.89 (m, 1.10H), 7.41 (s, 0.9H), 7.40 (s, 1.1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 5.19 (s, 0.9H), 5.11 (s, 1.1H), 4.82 (bs, 0.55H), 4.75 (s, 0.9H), 4.71 (s, 1.1H), 4.56 (bs, 0.45H), 3.73-3.62 (m, 2H), 1.37 (s, 3.3H), 1.30 (s, 2.7H), 1.26 (s, 5H), 1.22 (s, 4H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.82분. MS(ES) C25H31FN2O5 이론치 458, 실측치 459 [M+H]+.
벤질 5-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (XXVm)
Figure pct00537
일반 절차 K에 따라, XXIVm(0.26 g, 0.57 mmol)을 사용하여 XXVm을 무색 오일로 수득하였다(0.165 g, 85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 7H), 7.07-6.96 (m, 2H), 5.22 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.32-3.77 (m, 3H), 2.88-2.52 (m, 2H), 1.25 (d, J = 18.9 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 13.2 Hz, 3H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.03분. MS(ES) C20H23FN2O2 이론치 342, 실측치 343 [M+H]+.
벤질 4-[2-(시클로프로필메톡시)에틸카르바모일]-5-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00538
일반 절차 D(방법 B)에 따라, XXVm(0.078 g, 0.229 mmol)과 2-(시클로프로필메톡시)에탄-1-아민(0.080 g, 0.695 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.106 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79-6.88 (m, 9H), 6.16 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.21-3.94 (m, 1H), 3.88-3.67 (m, 1H), 3.41 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.25-3.14 (m, 3H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.94-2.72 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.97-0.83 (m, 1H), 0.46- 0.35 (m, 2H), 0.1-0.05 (m, 2H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.50분. MS(ES) C27H34FN3O4 이론치 483, 실측치 484 [M+H]+.
N -[2-(시클로프로필메톡시)에틸]-6-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복사미드 (XXVIc)
Figure pct00539
일반 절차 B(방법 E)에 따라, 벤질 4-[2-(시클로프로필메톡시)에틸카르바모일]-5-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.095 g, 0.196 mmol)를 사용하여 XXVIc를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 1.49분. MS(ES) C19H28FN3O2 이론치 349, 실측치 350 [M+H]+.
N -[2-(시클로프로필메톡시)에틸]-6-(4-플루오로페닐)-2,2,4-트리메틸피페라진-1-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00540
DCE(2 ml) 중 XXVIc(0.068 g, 0.196 mmol)의 용액에, H2O 중 37% 포름알데히드(0.147 g; 4.90 mmol)와 TFA(0,011 g; 0.098 mmol)를 첨가하고, 이어서 NaBH(OAc)3 (0.125 g; 0.59 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 중화시키고, 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, DCM/EtOAc(20: 80)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 백색 고체로 수득하였다(0.033 g, 46%). Et2O(1 mL) 중 표제 화합물의 유리 염기(0.019 g, 0.052 mmol)의 용액에, 디옥산 중 HCl 4 M(0.04 ml, 0.157 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물 히드로클로라이드를 백색 고체로 수득하였다(0.019 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H), 7.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.26-7.06 (m, 2H), 4.48 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.20-2.80 (m, 8H), 2.77 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.99-0.83 (m, 1H), 0.48-0.34 (m, 2H), 0.18-0.02 (m, 2H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.68분. MS(ES) C20H31FClN3O2 이론치 363, 실측치 364 [M+H]+.
실시예 169: 4-시클로프로필-2,2-디메틸-6-페닐- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드 tert -부틸 2,2-디메틸-6-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (XXVIIa)
Figure pct00541
일반 절차 B(방법 E)에 따라, XXIIId(0.240 g, 0.662 mmol)를 사용하여 XXVIIa를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.44 (s, 6H). UPLC/MS (방법 A): Rt 1.49분. MS(ES) C11H20N2O3 이론치 228, 실측치 229 [M+H]+.
tert -부틸 4-시클로프로필-2,2-디메틸-6-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (XXVIIIa)
Figure pct00542
일반 절차 I(방법 C)에 따라, XXVIIa(0.151 g, 0.662 mmol)와 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(0.231 g; 1.32 mmol)을 사용하여 XXVIIIa를 무색 오일로 수득하였다(0.120 g, 67%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.33 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.40 (s, 6H), 0.55-0.46 (m, 2H), 0.47-0.37 (m, 2H). UPLC/MS (방법 A): Rt 2.39분. MS(ES) C14H24N2O3 이론치 268, 실측치 269 [M+H]+.
tert -부틸 N -[2-[시클로프로필(페나실)아미노]-1,1-디메틸에틸]카르바메이트 (XXIXa)
Figure pct00543
일반 절차 H(방법 A)에 따라, XXVIIIa(0.120 g, 0.45 mmol)와 PhMgBr(0.122 g, 0.671 mmol, 2-MeTHF 중 2.8 M)을 사용하여 XXIXa를 황색 오일로 수득하였다(0.128 g, 71%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.90 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.13-3.01 (m, 2H), 2.69-2.51 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.28 (s, 6H), 0.53-0.41 (m, 4H). UPLC/MS (방법 B): Rt 1.90분. MS(ES) C20H30N2O3 이론치 346, 실측치 347 [M+H]+.
1-시클로프로필-3,3-디메틸-5-페닐피페라진
Figure pct00544
일반 절차 K에 따라, XXIXa(0.125 g, 0.361 mmol)를 사용하여 1-시클로프로필-3,3-디메틸-5-페닐피페라진을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 A): Rt 1.63분. MS(ES) C15H22N2 이론치 230, 실측치 231 [M+H]+.
4-시클로프로필-2,2-디메틸-6-페닐- N -(4-페닐부틸)피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00545
일반 절차 D(방법 A)에 따라, 1-시클로프로필-3,3-디메틸-5-페닐피페라진(0.083 g, 0.361 mmol)과 4-페닐부틸 이소시아네이트(0.070 g, 0.40 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.053 g, 36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.39-7.30 (m, 2H), 7.28-7.06 (m, 8H), 6.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.6, 3.7 Hz, 1H), 2.93-2.72 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.32 (dq, J = 8.9, 7.3, 6.8 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.21-1.05 (m, 5H), 0.48-0.30 (m, 3H), 0.30-0.17 (m, 1H). UPLC/MS (방법 B): Rt 2.15분. MS(ES) C26H35N3O 이론치 405, 실측치 406 [M+H]+.
실시예 170 - 생물학적 활성 평가
산성 세라미다아제를 저해하는 예시적인 화합물의 능력을 측정하였다. 실험 절차와 결과는 하기에 제시되어 있다.
파트 I: 검정 절차
생화학적 형광 검정에서 화합물 역가 측정을 위한 효소 공급원으로 산성 세라미다아제를 과발현하는 세포 용해물을 사용하였다. 간략하게, 화합물을 25 mM NaAC와 100 mM NaCl이 함유된 검정 완충액(pH 4.5) 중에서 실온에서 1시간 동안 용량 반응 방식으로 세포 용해물 단백질 10 μg과 함께 사전인큐베이션하였다. 기질 Rbm14-12를 최종 농도 6.3 μM로 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 실행한 후, 20% 메탄올(v/v), 1 mg/ml NaIO4, 0.1 M 글리신이 함유된 정지 완충액(pH 10.6)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 샘플을 정지 완충액과 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하여 형광 생성물을 형성시켰다. 최종적으로, SpectraMax i3 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 이용하여 ex360 nm 및 em446 nm에서 플레이트를 판독하였다. 데이터를 수집하고, 이를 사용하여 4-매개변수 저해 방정식에 곡선 핏팅하는 방식으로 화합물의 IC50 값을 결정하였다.
파트 II: 결과
시험된 화합물에 대한 산성 세라미다아제 저해 값은, cLogP 및 화합물의 수용해도(solubility in water)와 함께, 하기 표 1에 제시되어 있다. 기호 "A"는 0.2 μM 미만의 저해를 나타내고; 기호 "B"는 0.2 μM 내지 1 μM 이하 범위의 저해를 나타내고; 기호 "C"는 1 μM 초과의 저해를 나타낸다.
Figure pct00546
Figure pct00547
Figure pct00548
Figure pct00549
Figure pct00550
Figure pct00551
Figure pct00552
Figure pct00553
Figure pct00554
Figure pct00555
Figure pct00556
Figure pct00557
Figure pct00558
참조로서의 인용
본원에 언급된 특허 문헌 및 과학 학술지 각각의 전체 개시내용은 모든 목적을 위하여 본원에 참조로서 인용된다.
등가물
본 발명은, 본 발명의 사상 또는 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 한, 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 전술한 구현예는 본원에 기재된 발명을 제한하는 것이 아니라 모든 측면에서 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 첨부된 청구범위로 나타내어지며, 청구범위의 등가성의 의미와 범위 내에 속하는 모든 변경은 본원에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (110)

  1. 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I-E), 화학식 (I-F), 화학식 (I-G), 화학식 (I-H) 및 화학식 (I-B)의 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물이고,
    여기서 화학식 (I-C)의 화합물은 하기 화학식 (I-C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
    Figure pct00559
    (I-C)
    Z는 C, CH, N 및 O로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서
    (i) Z가 C인 경우, t는 1(Rd가 옥소인 경우) 또는 2이고, Z가 CH인 경우, t는 1이고;
    R1은 수소, C1-6알킬, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3- 7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되고;
    Rd는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 할로겐, 옥소, C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), -C(O)ORf, -N(Rf)2, 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 또는 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)은 선택적으로 치환되고;
    R1 및 Rd 중 적어도 하나는 시클릴 또는 치환된 시클릴이고;
    (ii) Z가 O인 경우, t는 0이고;
    R1은 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되고;
    (iii) Z가 N인 경우, t는 1이고;
    R1은 수소, C1-6알킬, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되고;
    Rd는 수소, C1-3알킬, C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), -C(O)ORf, -N(Rf)2, 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, 또는 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)은 선택적으로 치환되고;
    상기 R1 및 Rd 중 적어도 하나는 시클릴 또는 치환된 시클릴이고, 여기서 R1은 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3- 7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되거나, Rd는 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3- 7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)은 선택적으로 치환되고;
    R3은 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-3알킬이거나;
    R3과 R4는 함께 C3- 6시클로알킬을 형성할 수 있고;
    R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 C3- 7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
    n은 3 내지 5에서 선택되는 정수이고;
    W는 선택적으로 치환된 페닐이고;
    여기서 화학식 (I-D)의 화합물은 하기 화학식 (I-D)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
    Figure pct00560
    (I-D)
    Z는 C, CH, N 및 O로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서
    Z가 C인 경우, t는 1(Rd가 옥소인 경우) 또는 2이고, Z가 CH인 경우, t는 1이고, Z가 O인 경우, t는 0이고;
    Z가 C, CH 또는 N인 경우, R1은 수소 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
    Z가 O인 경우, R1은 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R3은 C1-3알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-3알킬이고;
    Rd는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 C1-6알킬, 페닐, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되고;
    n은 4이고;
    R1 및 Rd 중 적어도 하나는 시클릴 또는 치환된 시클릴이며, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 페닐이거나, Rd는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴이고;
    여기서 화학식 (I-E)의 화합물은 하기 화학식 (I-E)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
    Figure pct00561
    (I-E)
    R1은 C1- 6알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 C1-6알킬이고;
    R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되고;
    n은 1 내지 5에서 선택되는 정수이고;
    W는 메틸, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
    여기서 화학식 (I-F)의 화합물은 하기 화학식 (I-F)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
    Figure pct00562
    (I-F)
    R1은 C1- 6알킬이고;
    R3은 C1-6알킬이고;
    R4는 C1-6알킬 또는 수소이고;
    R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되고;
    n은 1 내지 6에서 선택되는 정수이고;
    W는 메틸, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Rd는 C1-6알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬이고;
    여기서 화학식 (I-G)의 화합물은 하기 화학식 (I-G)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
    Figure pct00563
    (I-G)
    R1은 C1- 6알킬, 할로겐, 시아노, -O-Rc, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3- 7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며; 여기서 R1 중 적어도 하나는 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
    p는 1 내지 2에서 선택되는 정수이고;
    R3은 C1-2알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-2알킬이며;
    상기 R3과 R4는 함께 C3- 5시클로알킬을 형성할 수 있고;
    Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 C3- 7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며;
    n이 1 내지 6에서 선택되는 정수인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
    Figure pct00564
    ), 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1- 6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고,
    n이 0인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
    Figure pct00565
    ), 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고;
    여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고;
    여기서 화학식 (I-H)의 화합물은 하기 화학식 (I-H)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
    Figure pct00566
    (I-H)
    R1은 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴(예를 들어, C1-6알킬로 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 C1- 2알킬이며; 여기서 R3과 R4는 함께 C3- 5시클로알킬을 형성할 수 있고;
    n은 1 내지 6이고;
    W는 선택적으로 치환된 페닐이고;
    여기서 화학식 (I-B)의 화합물은 하기 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
    Figure pct00567
    (I-B)
    R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1- 6알킬, C1- 6알킬렌-페닐, 7원 또는 8원 브릿지형 바이시클릭 시클로알킬, 7원 또는 8원 브릿지형 바이시클릭 헤테로시클릴, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 C3- 7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며;
    n이 1 내지 6에서 선택되는 정수인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
    Figure pct00568
    ), 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고,
    n이 0인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
    Figure pct00569
    ), 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고;
    여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-C) 또는 화학식 (I-D)의 화합물인 경우, R4가 수소 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-C) 또는 화학식 (I-D)의 화합물인 경우, Rd가 수소, 메틸, 페닐 및
    Figure pct00570
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-C) 또는 화학식 (I-D)의 화합물인 경우, Z가 CH이고, Rd가 수소, 페닐 및
    Figure pct00571
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-C) 또는 화학식 (I-D)의 화합물인 경우, Z가 N이고, Rd가 메틸 또는 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-G) 또는 화학식 (I-H)의 화합물인 경우, R1이
    Figure pct00572
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-B)의 화합물인 경우, R9가 C1- 6알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-B)의 화합물인 경우, R9가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-B)의 화합물인 경우, R10이 C1- 6알킬렌-페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 7원 또는 8원 브릿지형 바이시클릭 시클로알킬, 및 7원 또는 8원 브릿지형 바이시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 메틸로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제9항에 있어서, R10이
    Figure pct00573
    및
    Figure pct00574
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct00575
    (II)
    R1은 C1- 6알킬, 할로겐, 시아노, -O-Rc, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3- 7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
    p는 0 내지 2에서 선택되는 정수이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1- 2알킬에서 선택되거나, R3과 R4는 함께 C3-4시클로알킬을 형성할 수 있고;
    X는 CRb 2, NRa 및 O로 이루어지는 군에서 선택되고;
    각각의 Y는 독립적으로 C(R2)2 또는 N에서 선택되고;
    R2는 수소, C1-6알킬, 할로겐, 시아노, -O-Rc, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3- 7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Rc는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, C1-6알킬로 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Rb는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되거나, 2개의 Rb는 함께 옥소를 형성할 수 있고;
    q는 0 또는 1에서 선택되는 정수이고;
    R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 C3- 7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며;
    n이 1 내지 6에서 선택되는 정수인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
    Figure pct00576
    ), 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고,
    n이 0인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
    Figure pct00577
    ), 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고;
    여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제12항에 있어서, R3 및 R4가 수소 또는 메틸이거나, R3과 R4가 함께 시클로프로필렌을 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, R3 및 R4가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서, R3 및 R4가 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct00578
    (III)
    R1은 C1- 6알킬, 할로겐, 시아노, -O-Rc, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3- 7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
    p는 0 내지 2에서 선택되는 정수이고;
    R3a 및 R4a는 독립적으로 C1- 2알킬에서 선택되거나, R3a와 R4a는 함께 C3- 4시클로알킬을 형성할 수 있고; R3a ' 및 R4a '는 독립적으로 수소 및 C1- 2알킬에서 선택되거나, R3a'와 R4a'는 함께 C3-4시클로알킬을 형성할 수 있고; 또는
    R3a ' 및 R4a '는 독립적으로 C1- 2알킬에서 선택되거나, R3a '와 R4a '는 함께 C3- 4시클로알킬을 형성할 수 있고; R3a 및 R4a는 독립적으로 수소 및 C1- 2알킬에서 선택되거나, R3a와 R4a는 함께 C3-4시클로알킬을 형성할 수 있고;
    X는 CRb 2, NRa 및 O로 이루어지는 군에서 선택되고;
    각각의 Y는 독립적으로 C(R2)2 및 N에서 선택되고;
    R2는 수소, C1-6알킬, 할로겐, 시아노, -O-Rc, 페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Rb는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되거나, 2개의 Rb는 함께 옥소를 형성할 수 있고;
    R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 C3- 7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
    Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Rc는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, C1-6알킬로 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며;
    n이 1 내지 6에서 선택되는 정수인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
    Figure pct00579
    ), 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고,
    n이 0인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
    Figure pct00580
    ), 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, C3- 7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1- 6알킬, -O-C1- 6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1- 6알킬렌)-C3- 7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고;
    여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제16항에 있어서, R3a 및 R4a가 메틸이고, R3a' 및 R4a'가 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제16항에 있어서, R3a' 및 R4a'가 메틸이고, R3a 및 R4a가 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시아노, 할로겐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 메틸, -C(O)CH3, 또는 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시아노, 할로겐,
    Figure pct00581
    ,
    Figure pct00582
    ,
    Figure pct00583
    ,
    Figure pct00584
    ,
    Figure pct00585
    ,
    Figure pct00586
    ,
    Figure pct00587
    ,
    Figure pct00588
    및
    Figure pct00589
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제12항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시아노, 할로겐,
    Figure pct00590
    ,
    Figure pct00591
    ,
    Figure pct00592
    ,
    Figure pct00593
    ,
    Figure pct00594
    ,
    Figure pct00595
    ,
    Figure pct00596
    ,
    Figure pct00597
    및
    Figure pct00598
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴이며, 여기서 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 메틸로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제12항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00599
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제12항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH2, NCH3, O, CH-O-C1-6알킬, C=O, 및 N-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), CH-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 메틸로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제12항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CRb 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제12항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제12항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y가 C(R2)2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제12항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 Y가 C(R2)2이고, 다른 하나의 Y가 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제12항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2가 독립적으로 수소, 시아노, 플루오린, -OCH3,
    Figure pct00600
    ,
    Figure pct00601
    ,
    Figure pct00602
    ,
    Figure pct00603
    ,
    Figure pct00604
    ,
    Figure pct00605
    및
    Figure pct00606
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제12항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y가 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  33. 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct00607
    (IV)
    R3b 및 R4b는, 각각의 경우 독립적으로, 수소 및 C1- 2알킬에서 선택되며; 여기서 질소에 인접한 탄소 상의 R3b 및 R4b 중 적어도 하나는 C1- 2알킬에서 선택되고;
    X는, 각각의 경우 독립적으로, CRb 2, NRa 및 O로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Rb는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되거나, 2개의 Rb는 함께 옥소를 형성할 수 있고;
    r, r', t 및 t'는, 각각의 경우 독립적으로, 1 또는 2이고;
    R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 C3- 7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
    Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
    n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며;
    n이 1 내지 6에서 선택되는 정수인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
    Figure pct00608
    ), 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고,
    n이 0인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
    Figure pct00609
    ), 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고;
    여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제33항에 있어서,
    Figure pct00610
    가
    Figure pct00611
    및
    Figure pct00612
    로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 Ra는 제33항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    Figure pct00613
    가
    Figure pct00614
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제33항 또는 제34항에 있어서, Ra가 메틸 및
    Figure pct00615
    에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 질소에 인접한 탄소 상의 R3b 및 R4b 가 각각 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, X가, 각각의 경우 독립적으로, CH2, O 및 NRa로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  39. 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct00616
    (V)
    q는 1 및 2에서 선택되는 정수이고;
    Rd는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 옥소, C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), -C(O)ORf, -N(Rf)2, 또는 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 C3- 7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
    Rf는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, -(C1-6알킬렌)-페닐 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
    n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며;
    n이 1 내지 6에서 선택되는 정수인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
    Figure pct00617
    ), 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고,
    n이 0인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
    Figure pct00618
    ), 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 메틸, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 (예를 들어, 하나 이상의 할로겐 또는 CF3로) 선택적으로 치환되고;
    여기서 임의의 상기 언급된 C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)은 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제39항에 있어서, q가 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, Rd가 페닐 및
    Figure pct00619
    에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  42. 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct00620
    (VI)
    Figure pct00621
    는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
    R1은 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, -O-Rc, 페닐, -(C1-6알킬렌)-페닐, -(C1-6알케닐)-페닐, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R3c 및 R4c는 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬에서 선택되며, 여기서 R3c 또는 R4c 중 적어도 하나는 C1- 3알킬이거나, R3c와 R4c는 함께 C3- 6시클로알킬을 형성할 수 있고;
    Z는 CH, N 및 O로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 Z가 C인 경우, t는 1 또는 2이고, Z가 CH인 경우, t는 1이고, Z가 N인 경우, t는 1이고, Z가 O인 경우, t는 0이고;
    Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Rd는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 할로겐, 옥소, C1-6알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-페닐, -O-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴), -C(O)ORf, -N(Rf)2, 또는 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고;
    p는 0 내지 3에서 선택되는 정수이고;
    q는 0 또는 1에서 선택되는 정수이고;
    R6 및 R7은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R6과 R7은 함께 C3- 7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
    Rf는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, -(C1-6알킬렌)-페닐 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
    n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며;
    n이 1 내지 6에서 선택되는 정수인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
    Figure pct00622
    ), 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되고,
    n이 0인 경우, W는 메틸, 메틸렌(즉,
    Figure pct00623
    ), 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제42항에 있어서, R1이, 시아노, 할로겐, 메틸, 옥소, 페닐,
    Figure pct00624
    ,
    Figure pct00625
    ,
    Figure pct00626
    및
    Figure pct00627
    로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 페닐,
    Figure pct00628
    ,
    Figure pct00629
    ,
    Figure pct00630
    및
    Figure pct00631
    은 할로겐, C1-C6알킬 및 -O-C1-C6알킬로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, R1이 시아노, 플루오린, 메틸, 옥소, 페닐,
    Figure pct00632
    ,
    Figure pct00633
    ,
    Figure pct00634
    ,
    Figure pct00635
    ,
    Figure pct00636
    ,
    Figure pct00637
    ,
    Figure pct00638
    ,
    Figure pct00639
    ,
    Figure pct00640
    ,
    Figure pct00641
    및
    Figure pct00642
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R3c 및 R4c가 독립적으로 수소 또는 C1- 3알킬에서 선택되거나, R3c와 R4c가 함께 C3- 5시클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R3c 및 R4c가 독립적으로 수소, 메틸 및 이소프로필에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  47. 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R3c 및 R4c가 각각 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  48. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R3c와 R4c가 함께 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  49. 제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  50. 제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  51. 제42항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, Rd가 수소, 메틸, -O-(C1-6알킬),
    Figure pct00643
    ,
    Figure pct00644
    ,
    Figure pct00645
    ,
    Figure pct00646
    , O-페닐, 페닐,
    Figure pct00647
    ,
    Figure pct00648
    ,
    Figure pct00649
    ,
    Figure pct00650
    ,
    Figure pct00651
    ,
    Figure pct00652
    ,
    Figure pct00653
    및
    Figure pct00654
    로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 상기 언급된 -O-(C1-6알킬),
    Figure pct00655
    ,
    Figure pct00656
    ,
    Figure pct00657
    ,
    Figure pct00658
    , 페닐, O-페닐,
    Figure pct00659
    ,
    Figure pct00660
    ,
    Figure pct00661
    ,
    Figure pct00662
    ,
    Figure pct00663
    ,
    Figure pct00664
    ,
    Figure pct00665
    및
    Figure pct00666
    는 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  52. 제42항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, Rd가 수소, 메틸, -O-CH3, 페닐, O-페닐,
    Figure pct00667
    ,
    Figure pct00668
    ,
    Figure pct00669
    ,
    Figure pct00670
    ,
    Figure pct00671
    ,
    Figure pct00672
    ,
    Figure pct00673
    ,
    Figure pct00674
    ,
    Figure pct00675
    ,
    Figure pct00676
    ,
    Figure pct00677
    ,
    Figure pct00678
    ,
    Figure pct00679
    ,
    Figure pct00680
    ,
    Figure pct00681
    및
    Figure pct00682
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  53. 제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 C인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  54. 제42항 내지 제48항 및 제53항 중 어느 한 항에 있어서, Rd가 플루오린인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  55. 제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 수소, 메틸 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  58. 제12항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  59. 제12항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  60. 제12항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, n이 3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  61. 제12항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, n이 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  62. 제12항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, n이 6인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  63. 제12항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  64. 제12항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, W가 메틸, 에테닐, 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, -O-페닐, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 메틸, 에테닐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-(C1-6알킬렌)-C3-7시클로알킬, -O-페닐, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐은 할로겐 또는 -CF3로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  65. 제12항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, W가 메틸, 에테닐, 플루오린, -CF3, 시클로프로필, 시클로헥실, 페닐, -O-페닐,
    Figure pct00683
    ,
    Figure pct00684
    ,
    Figure pct00685
    ,
    Figure pct00686
    ,
    Figure pct00687
    및 -OCH3로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  66. 제12항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, W가 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴이 -CH2N(Ra)2, 시아노, C1-6알킬, 할로겐 및 -O-C1-6알킬로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 Ra는 수소, C1-6알킬, 페닐, 및 3원 내지 7원 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  68. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, Ra, Rb, Rd, R1, R2, R9 또는 R10에서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴이 -CH2N(Ra)2, 시아노, C1- 6알킬, 할로겐 및 -O-C1- 6알킬로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 페닐, 및 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, Ra, Rb, Rd, R1, R2, R9 또는 R10에서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴이 메틸로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  70. 화학식 (I-Aa)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct00688
    (I-Aa)
    YA는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고;
    XA는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 페닐, C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴), 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)에서 선택되고;
    R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 시아노, C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴), 할로겐, =CRAaRAb, -ORAa, -NRAaRAb, -C(=O)RAa, -C(=O)-ORAa, -C(=O)-NRAaRAb, -OC(=O)RAa, -OC(=O)NRAaRAb에서 선택되며, 여기서 RAa 및 RAb는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴)에서 선택되거나, RAa와 RAb는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 R11, R12, R13 및 R14는 이들에 연결된 고리의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있고 고리의 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자에 연결될 수 있으며, 여기서 R11, R12, R13 및 R14가 우레아의 질소에 연결된 탄소 원자에 부착되는 경우 R11, R12, R13 및 R14는 모두 수소가 아니고; 또는
    R11, R12, R13 및/또는 R14 중 임의의 것은 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 스피로 카로보시클릭 또는 스피로 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나,
    R11, R12, R13 및/또는 R14 중 임의의 2개는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 시클로알킬, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있거나,
    R11, R12, R13 및/또는 R14 중 임의의 것은 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 7원 브릿지형 카르보시클릭 또는 브릿지형 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R15는 독립적으로 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴), 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬-(5원 또는 6원 아릴), 및 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴)에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  71. 화학식 (I-Ab)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct00689
    (I-Ab)
    YA는 독립적으로 CH2, -C=O, O 및 NRAc에서 선택되며, 여기서 RAc는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C6헤테로시클로알킬에서 선택되고;
    XA는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 페닐, C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴), 및 (3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌)-(3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴)에서 선택되고;
    R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 시아노, C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴), 할로겐, =CRAaRAb, -ORAa, -NRAaRAb, -C(=O)RAa, -C(=O)-ORAa, -C(=O)-NRAaRAb, -OC(=O)RAa, -OC(=O)NRAaRAb에서 선택되며, 여기서 RAa 및 RAb는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴)에서 선택되거나, RAa와 RAb는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 R11, R12, R13 및 R14는 이들에 연결된 고리의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있고 고리의 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자에 연결될 수 있으며, 여기서 R11, R12, R13 및 R14가 우레아의 질소에 연결된 탄소 원자에 부착되는 경우 R11, R12, R13 및 R14는 모두 수소가 아니고; 또는
    R11, R12, R13 및/또는 R14 중 임의의 것은 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 스피로 카로보시클릭 또는 스피로 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나,
    R11, R12, R13 및/또는 R14 중 임의의 2개는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 시클로알킬, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴, 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있거나,
    R11, R12, R13 및/또는 R14 중 임의의 것은 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 7원 브릿지형 카르보시클릭 또는 브릿지형 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R15는 독립적으로 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬, 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴), C1-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴), 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬-(5원 또는 6원 아릴), 및 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬-(5원 또는 6원 헤테로아릴)에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  72. 제1항 내지 제5항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-C) 또는 화학식 (I-D)의 화합물인 경우, R3이 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  73. 제1항 내지 제5항 및 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-C) 또는 화학식 (I-D)의 화합물인 경우, R1이 수소 또는 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  74. 제1항 내지 제5항, 제72항 및 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-C)의 화합물인 경우, n이 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  75. 제1항 내지 제5항 및 제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-C)의 화합물인 경우, W가 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  76. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-E)의 화합물인 경우, R1이 할로겐 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 메틸 또는 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  77. 제1항 또는 제76항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-E)의 화합물인 경우, W가 메틸 또는 시클로프로필인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  78. 제1항, 제76항 및 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-E)의 화합물인 경우, n이 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  79. 제1항, 제76항 및 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-E)의 화합물인 경우, n이 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  80. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-F)의 화합물인 경우, R1이 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  81. 제1항 또는 제80항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-F)의 화합물인 경우, Rd가 시클로프로필인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  82. 제1항, 제80항 및 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-F)의 화합물인 경우, n이 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  83. 제1항 및 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-F)의 화합물인 경우, W가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  84. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-G) 또는 화학식 (I-H)의 화합물인 경우, n이 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  85. 제1항 또는 제84항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-G) 또는 화학식 (I-H)의 화합물인 경우, W가 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  86. 제70항 또는 제71항에 있어서, R15가 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬-(5원 또는 6원 아릴)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  87. 제70항, 제71항 및 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R12, R13 및 R14가 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 및 선택적으로 치환된 페닐에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  88. 제70항, 제71항, 제86항 및 제87항 중 어느 한 항에 있어서, XA가 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  90. 암을 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법.
  91. 제90항에 있어서, 암이 교모세포종인, 방법.
  92. 리소좀축적장애(lysosomal storage disorder)를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 리소좀축적장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법.
  93. 제92항에 있어서, 리소좀축적장애가 크라베병(Krabbe disease), 파브리병(Fabry disease), 테이-삭스병(Tay-Sachs disease), 폼페병(Pompe disease), 헌터증후군(Hunter's syndrome), A형 및 B형 니만픽병(Niemann Pick disease) 및 고셰병(Gaucher disease)으로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
  94. 제92항에 있어서, 리소좀축적장애가 파브리병인, 방법.
  95. 신경변성장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법.
  96. 제95항에 있어서, 신경변성장애가 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 근위축측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 루이소체병(Lewy body disease), 치매 및 다계통위축증(multiple system atrophy)으로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
  97. 제95항에 있어서, 신경변성장애가 파킨슨병인, 방법.
  98. 제95항에 있어서, 신경변성장애가 루이소체병인, 방법.
  99. 제95항에 있어서, 신경변성장애가 치매인, 방법.
  100. 제95항에 있어서, 신경변성장애가 다계통위축증인, 방법.
  101. 염증성 장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법.
  102. 제90항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 인간인, 방법.
  103. 암을 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물.
  104. 리소좀축적장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물.
  105. 신경변성장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물.
  106. 염증성 장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물.
  107. 암을 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물.
  108. 리소좀축적장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물.
  109. 신경변성장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물.
  110. 염증성 장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제89항의 약학적 조성물.
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