CN116969888A - 含环丙基并环类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含环丙基并环类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐和含有该化合物的药物组合物，以及其作为食欲素受体2(OX2R)激动剂在预防或治疗发作性睡病中的用途。其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域。具体涉及环丙基并环类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法，以及其作为食欲素受体2激动剂在预防或治疗睡眠障碍或精神类相关疾病中的用途。
背景技术
食欲素(orexin)体系包括两个G-蛋白偶联受体：食欲素受体1(orexin-1receptor,OX1R)和食欲素受体2(orexin-2receptor,OX2R)，以及两个神经递质肽激动剂：食欲素A(orexin A,OX-A)和食欲素B(orexin B,OX-B)。作为神经递质肽激动剂的食欲素A和食欲素B产生于下丘脑部位，其中食欲素A是具有33个氨基酸序列的多肽，能够以同样强度激活OX1R和OX2R；而食欲素B是具有28个氨基酸序列的多肽，只能以中等程度选择性地激活OX2R。食欲素与中枢系统和外周系统都有着广泛的联系，在摄食与能量代谢、应激与奖赏、睡眠与唤醒等生理功能方面起着重要的作用。近年研究发现，食欲素A及其受体在发作性睡病、抑郁症、缺血性脑卒中、阿尔茨海默病等神经系统相关疾病的发病过程中发挥着重要的作用。
发作性睡病是一种日间瞌睡伴猝倒、入睡前出现幻觉及睡眠瘫痪的临床综合征，它是继阻塞性睡眠呼吸暂停之后失能性日间瞌睡的最常见原因之一。临床上目前把发作性睡病分为两种类型，1型的患者伴有猝倒并且脑脊液中食欲素A水平较低，而2型的患者不伴猝倒且脑脊液中食欲素A水平正常。发作性睡病伴随终生，可严重影响患者的睡眠及生活质量，甚至引发意外事故而危机生命。
在动物模型中发现敲除食欲素、破坏食欲素神经元或者食欲素受体2(OX2R)功能缺失突变能够在动物中引起嗜睡症的症状；而食欲素受体2的活化对于维持动物觉醒起着至关重要的作用。因此，食欲素受体2的激动剂可能替代内源性食欲素，从而激活促进清醒的信号通路，对于过度睡眠类疾病有着潜在的治疗作用。
目前，武田药业的TAK-861处于早期临床开发阶段，市场上尚未有治疗发作性睡病的食欲素受体激动剂药物，因此开发具有食欲素受体2激动活性的化合物有望满足发作性睡病、嗜睡症和睡眠呼吸暂停等睡眠紊乱相关疾病治疗药物的市场需求。
本发明提供一系列新型的化合物，对食欲素受体2具有良好的激动活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中通式(I)所示的结构如下：
其中：
R1选自-C(O)Ra、-C(O)NRbRa、-S(O)2Ra或-S(O)2NRbRa；
R2选自5-10元杂芳基、-C(O)Rc或-C(O)NRdRc，所述的5-10元杂芳基，任选地，进一步被氢、氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地，进一步被氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rc和Rd以及它们所在的氮原子一起形成3-12元杂环基，所述的3-12元杂环基任选地进进一步被氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2、3或4；且
n为0、1、2、3、4或5。
本发明还提供了一种优选方案，所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其具体结构如通式(I)进一步如通式(IA)、(IB)、(IC)或(ID)所示：
其中：
R1～R4、m和n如权利要求1所述。
本发明还提供了一种优选方案，所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其具体结构如通式(II)所示：
Ra选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、(C1-4烷基)氨基或(C1-4烷基)2氨基；
R2为5-10元杂芳基或-C(O)Rc，所述的5-10元杂芳基任选地进一步被氘、卤素、羟基、氨基或C1-4烷基中的一个或多个取代基所取代。
Rc选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述的C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和5-6元杂芳基，任选地，进一步被氘、卤素、羟基、氨基或C1-4烷基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的一个优选实施方式中，所述R2选自-CORc、吡啶基或四氮唑基，所述的吡啶基和四氮唑基，任选地进一步被氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、异丙基或环丙基中的一个或多个取代基所取代；
Rc选自异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或双环[1.1.1]戊烷基，所述的异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基和双环[1.1.1]戊烷基，任选地，进一步被氟、氯、溴、羟基、氨基、甲基、乙基和异丙基中的一个或多个取代基所取代。
本发明还提供了一种优选方案，所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其具体结构如通式(III)所示：
其中：
Ra选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、(C1-4烷基)氨基或(C1-4烷基)2氨基；
Rc选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述的C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和5-6元杂芳基，任选地，进一步被氘、卤素、羟基、氨基或C1-4烷基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的一个优选实施方式中，所述Ra选自甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基或-N(CH3)2；
在本发明的一个优选实施方式中，所述Rc选自异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡啶基或双环[1.1.1]戊烷基，所述的异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡啶基和双环[1.1.1]戊烷基，任选地，进一步被氟、氯、溴、羟基、氨基、甲基、乙基和异丙基中的一个或多个取代基所取代。
本发明还提供了一种优选方案，如上所示的各通式化合物、其前药、立体异构体，互变异构体或其药学上可接受的盐，具体选自如下化合物：
本发明还涉及一种制备权利要求1所述的通式(II)所示的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
式(II-1)所示化合物或其药学上可接受的盐与式(II-2)所示的羧酸、酰基卤代物发生缩合反应，或与式(II-2)所示的脂类化合物发生胺酯交换反应，或式(II-2)所示的烷基卤代物或芳基卤代物发生亲核取代反应或偶联反应，得到式(II)所示化合物、其前药、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐；
或，式(II-1)所示化合物或其药学上可接受的盐与(II-3)所示由PG1保护的羧酸、酰基卤代物或卤代物发生缩合反应、亲核取代反应或偶联反应，得到的产物进一步脱去保护基PG1后得到式(II)所示化合物、其前药、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐；
任选地，式(II)所示化合物进一步经过手性分离得到单一构型的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐；
其中：
PG1为羟基保护基或氨基保护基，选自但不限于乙酰基(Ac)、叔丁氧羰酰基(Boc)、甲氧基甲基(MOM等；
X1为羟基、C1-6烷氧基或卤素，优选羟基、C1-4烷氧基、氯或溴；
Ra和R2如通式(III)所述。
本发明还涉及一种制备中间体通式(III-1)所示的化合物或其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
式(II-1a)所示的化合物在强碱(如KHMDS、NaHMDS、LiHMDS、LDA等)作用下，与式(II-1b)所示化合物经亲核取代反应得到式(II-1c)所示化合物；
式(II-1c)所示化合物与甲酸胺或乙酸铵在催化剂【如(N-(4-(二甲氨基)苯基)甲基吡啶酰氨基)(1,2,3,4,5-五甲基环五-2,4-二烯-1-基)氯化铱(II)】或者还原剂【如NaBH3CN、NaBH(OAc)3、NaBH4等】作用下，经还原胺化反应得到式(II-1d)所示化合物或其药学上可接受盐；
式(II-1d)所示化合物与式(II-1e)所示化合物经亲核取代反应得到式(II-1f)所示化合物或其药学上可接受盐；
式(II-1f)所示化合物脱除保护基PG2后得到式(II-1)所示化合物或其药学上可接受盐；
其中：
X为卤素或磺酸酯，优选氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯等；
X2为卤素，优选氯；
PG2为氨基保护基，选自但不限于苄氧羰酰基(Cbz)、叔丁氧羰酰基(Boc)等；
Ra如通式(II)所述。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含有治疗疾病效剂量的如上所述各通式化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，以，以及上述药物组合物在制备预防或治疗食欲素受体2激动剂药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，以，以及上述药物组合物在制备预防或治疗睡眠障碍或精神类相关疾病的药物中的用途，所述的睡眠障碍相关疾病优选发作性睡病、嗜睡症和睡眠呼吸暂停等疾病。
另一方面，本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，以及其药物组合物预防或治疗食欲素受体2激动剂相关的疾病的方法。
另一方面，本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，以及其药物组合物预防或治疗睡眠障碍或精神类相关疾病的药物中的用途，所述的睡眠障碍相关疾病优选发作性睡病、嗜睡症和睡眠呼吸暂停等疾病。
另一方面，本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，以及其药物组合物预防或治疗食欲素受体2激动剂相关的疾病的用途。
另一方面，本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，以及其药物组合物预防或治疗睡眠障碍或精神类相关疾病的药物中的用途，所述的睡眠障碍相关疾病优选发作性睡病、嗜睡症和睡眠呼吸暂停等疾病。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的技术术语有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪链烃中缺少一个氢的烃基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢进一步被取代的基团，即饱和脂肪链烃中缺少两个氢的烃基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的亚烷基，更优选1至6个碳原子的亚烷基，最优选1至3个碳原子的亚烷基。非限制性实例包括“亚甲基”(-CH2-)、“亚乙基”(-(CH2)2-)、“亚正丙基”(-(CH2)3-)、“亚异丙基”(-(CH)(CH3)(CH2)-)、“亚正丁基”(-(CH2)4-)等。
术语“烯基”指至少含有两个碳原子和至少包含一个碳-碳双键组成的不饱和脂肪族烃基团，其为包含2至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有2至8个碳原子的烯基，更优选2至6个碳原子的烯基，最优选2至4个碳原子的烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指至少含有两个碳原子和至少包含一个碳-碳三键组成的不饱和脂肪族炔基团，其为包含2至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有2至8个碳原子的炔基，更优选2至6个碳原子的炔基，最优选2至4个碳原子的炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环非芳香环状烃取代基，环烷基环原子包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基等。
术语“螺环烷基”指含有5至20个碳原子，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，其整体不具有芳香性(即整体不能形成共轭的π电子系统)，但可以有一个环或多个环具有共轭的π电子系统。螺环烷基环原子优选为6至14个碳原子，更优选为7至10个碳原子。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
等；
术语“稠环烷基”指含有5至20个碳原子，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，其整体不具有芳香性(即整体不能形成共轭的π电子系统)，但可以有一个环或多个环具有共轭的π电子系统。稠环烷基环原子优选为6至14个碳原子，更优选为7至10个碳原子。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
等。
术语“桥环烷基”指含有5至20个碳原子，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，其整体不具有芳香性(即整体不能形成共轭的π电子系统)，但可以有一个环或多个环具有共轭的π电子系统。桥环烷基环原子优选为6至14元个碳原子，更优选为7至10个碳原子。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
等。
所述环烷基环可以稠合于环烷基或芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环可以为环烷基或芳基环，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环非芳香环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、磷、硼或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。杂环基优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷、四氢吡喃基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、吡啶酮基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氧杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环庚烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶酮基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基等；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指含有5至20个环原子，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧、磷、硼或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，其整体不具有芳香性(即整体不能形成共轭的π电子系统)，但可以有一个环或多个环具有共轭的π电子系统。螺杂环基环原子优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“稠杂环基”指含有5至20个环原子，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧、磷、硼或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其一个或多个环可以含有一个或多个双键，其整体不具有芳香性(即整体不能形成共轭的π电子系统)，但可以有一个环或多个环具有共轭的π电子系统。稠杂环基环原子优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“桥杂环基”指含有5至20个环原子，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、磷、硼或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，其整体不具有芳香性(即整体不能形成共轭的π电子系统)，但可以有一个环或多个环具有共轭的π电子系统。桥杂环基环原子优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
等。
所述杂环基环可以稠合于环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环可以为环烷基、杂环基、芳基环或杂芳基环，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氧代基(＝O)、硫代基(＝S)、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至20元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，芳基环原子优选为6至14元，更优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至20个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫或氮等。杂芳基分为单环杂芳基和多环杂芳基；杂芳基环原子优选为5至14元，更优选为5至10元；单环杂芳基环原子优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、哒嗪基、噁二唑基等，优选吡啶基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基和噁二唑基。多环杂芳基一般指所述杂芳基环稠合于芳基或杂芳基形成多环稠杂芳基，其中与母体结构连接在一起的环可以为芳基环或杂芳基环，多环稠杂芳基优选双环稠杂芳基，双环稠杂芳基非限制性实例包括：
等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指烷基中的氢被一个或多个卤素取代的基团，其中烷基的定义如上所述。卤代烷基的非限制性实例包括：一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基等，卤代烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟烷基”指烷基中的氢被一个或多个羟基取代的基团，其中烷基如上所定义。羟烷基的非限制性实例包括：羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、1-羟基丙基、1-羟基丁基等，羟烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基，烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH。
“卤素”指氟(F)、氯(C)、溴(Br)或碘(I)。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“PE”指石油醚。
“EA”指乙酸乙酯。
“IPA”指异丙醇。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“ACN”指乙腈。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCM”指二氯甲烷。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。
“DEA”指二乙胺。
“DBU”指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
“NBS”指N-溴代丁二酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“TBAI”指四丁基碘化铵。
“CbzCl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Pd(t-Bu3P)2”指双(三叔丁基膦)钯(0)。
“XPhos Pd G3”指(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]甲磺酸钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“EDCI.HCl”指N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“HOBT”指1-羟基苯并三唑。
“Ghosez试剂”指1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺。
“KHMDS”指双三甲基二硅基胺基钾。
“NaHMDS”指双三甲基二硅基胺基钠。
“LiHMDS”指双三甲基二硅基胺基锂。
“LDA”指二异丙基氨基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH4”指硼氢化钠。
“NaBH3CN”指氰基硼氢化钠。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“NaOH”指氢氧化钠。
“NH4HCO3”指碳酸氢铵。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢也均可被氘取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢，优选为5个，更优选为1～3个氢彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
化学合成方法:
在此描述的化合物可以利用商业化可获得的或者由已知实验方法可制备的起始原料，通过有机合成领域技术人员掌握的多种方法进行合成。本发明的化合物可以采用下述方法，或合成有机化学领域中已知的合成方法，结合本领域技术人员所掌握的方法变化来合成。优选的合成方法包括但不限于以下描述。有关各个反应步骤的更详细说明，请参阅下面的“实施例”部分。
如无特殊说明，合成步骤中的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自百灵威、毕得医药(Bide Pharmatech Ltd.)、韶远化学(Accela ChemBioCo.Ltd)、艾康化学等公司。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
分析方法和仪器设备：
用于实施例表征的LCMS数据是通过安捷伦1260HPLC和LC/MSD SL仪器获得的。测试方法包括：
LCMS方法：
柱子：Poroshell 120EC-C18 4.6×50mm,2.7μm
柱温：40℃
流动相：溶剂A为0.1％三氟乙酸+99.9％水；溶剂B为0.1％三氟乙酸+99.9％乙腈
流速：1.8mL/min
梯度：在2分钟内，溶剂B由5％至95％线性递增，然后在95％下保持1分钟，最后溶剂B在5％下保持0.9分钟。
用于实施例表征的NMR数据是通过Bruker傅立叶变换光谱仪(1H NMR:400MHz)获得的。数据以化学位移(多重性、氢原子数目)的形式给出。化学位移以内标四甲基硅烷(δ四甲基硅烷＝0ppm)和/或参考溶剂峰来进行指定，所述参考溶剂峰在1H NMR光谱中对于氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)为2.50ppm，对于氘代氯仿(CDCl3)为7.26ppm。
纯化方法：
实施例和中间体的纯化通过硅胶色谱法、反相硅胶色谱法和/或超临界流体色谱法(SFC)进行。硅胶色谱法一般是以硅胶或预装硅胶柱为载体、石油醚/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇等体系为洗脱剂；反相硅胶色谱法一般是以C18硅胶柱为载体，使用UV检测器(214nm和254nm)和制备型LCMS进行检测，流动相包括乙腈/水(0.1％甲酸)、乙腈/水(0.1％三氟乙酸)和乙腈/水(5mmol/L碳酸氢铵)等体系。超临界流体色谱法(SFC)一般是采用不同类型的柱子作为载体，以CO2/含0.1％二乙胺的甲醇等体系为流动相。
实施例1
N-((3S,4S)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-4-基)甲磺酰胺
步骤1：(2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲醇(1a)
氮气保护下，向3-溴-2氟苯甲醇(20.0g,97.6mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入3,5-二氟苯硼酸(23.1g,146mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.8g,2.40mmol)和磷酸钾(82.8g,390mmol)。抽充氮气3次，所得反应混合物在100℃下搅拌2小时。待反应结束后，加入水(600mL)淬灭反应，混合液经乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(1000mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化得到化合物1a(22.0g,产率：94.7％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48-7.43(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.08-7.04(m,2H),6.85-6.79(m,1H),4.81(s,2H).
步骤2：3-(溴甲基)-2,3',5'-三氟-1,1'-联苯(1b)
在0℃下，向化合物1a(17.0g,71.4mmol)的二氯甲烷(170mL)溶液中缓慢加入三溴化磷(21.2g,78.5mmol)，所得反应混合物在室温下搅拌2小时。待反应结束后，加入二氯甲烷(330mL)稀释，混合液用饱和食盐水(500mL×2)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚)纯化得到化合物1b(15.7g,产率：73.1％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41-7.35(m,2H),7.26-7.19(m,1H),7.10-7.06(m,2H),6.88-6.80(m,1H),4.57(s,2H).
步骤3：3-羟基-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(1c)
氮气保护下，向3-羟基吡啶(20.0g,210.3mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入碳酸氢钠(13.6g,162mmol)。然后在-78℃下分批加入硼氢化钠(21.9g,578mmol)和氯甲酸苄酯(75.3g,442mmol)，所得混合物在-78℃下搅拌2小时。待反应结束后，缓慢加入1NNaOH(100mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化得到化合物1c(18.6g,产率：37.9％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38-7.32(m,5H),6.95-6.82(m,1H),5.29–5.19(m,2H),4.90-4.77(m,1H),4.16-4.11(m,1H),3.72-3.65(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.12-2.04(m,1H).
步骤4：4-羟基-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-羧酸苄酯(1d)
在0℃和氮气保护下，向化合物1c(14.5g,62.2mmol)的1,2-二氯乙烷(145mL)溶液中依次滴加二乙基锌的正己烷溶液(93mL,93.0mmol,1M)和二碘甲烷(24.9g,93.0mmol)，所得混合物在室温下搅拌2小时。待反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液(290mL)，抽滤，固体用二氯甲烷洗涤，滤液经二氯甲烷(200mL×3)萃取。合并的有机相经饱和食盐水(500mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物1d(16.7g)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.26(m,5H),5.22-5.10(m,2H),4.03-3.83(m,1H),3.72-3.63(m,2H),2.92-2.85(m,1H),2.21-1.77(m,2H),1.26-0.55(m,3H).
步骤5：4-羰基-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-羧酸苄酯(1e)
向化合物1d(25.0g,101mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(42.9g,101mmol)，所得混合物在室温下搅拌12小时。待反应结束后，加入二氯甲烷(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠和饱和硫代硫酸钠混合溶液(1:1,500mL×4)洗涤。合并的有机相经饱和食盐水(500mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到化合物1e(6.4g,两步产率：25.8％)。
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝246.2.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39-7.35(m,5H),5.29-5.20(m,2H),4.44–4.25(m,1H),3.70-3.57(m,1H),2.88-2.82(m,2H),2.12–2.04(m,1H),1.38–1.15(m,2H),0.80–0.65(m,1H).
步骤6：4-羰基-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-羧酸苄酯(1f)
在-78℃和氮气保护下，向化合物1e(5.0g,20.4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中依次滴加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(11.8g,102mmol)和双(三甲基硅烷基)氨基钾(22.4mL,22.4mmol,1M)。所得混合物在-78℃下搅拌30分钟后，加入化合物1b(7.4g,24.5mmol)，然后缓慢升至室温继续搅拌2小时。待反应结束后，-78℃下滴加水(150mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到化合物1f(2.5g,产率：26.3％)。LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝466.0.
步骤7：4-氨基-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-羧酸苄酯(1g)
向化合物1f(3.3g,7.20mmol)的甲醇(132mL)溶液中加入甲酸铵(3.6g,57.2mmol)和(N-(4-(二甲氨基)苯基)甲基吡啶酰氨基)(1,2,3,4,5-五甲基环五-2,4-二烯-1-基)氯化铱(III)(86mg,0.14mmol)。混合物在70℃下搅拌12小时。待反应结束后，加入水(150mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化得到化合物1g(1.67g,产率：50.0％)。LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝467.2.
步骤8：4-甲基磺酰氨基-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-羧酸苄酯(1h)
室温下，向化合物1g(1.5g,3.20mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入三乙胺(956mg,9.50mmol)和甲基磺酰氯(433mg,3.80mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。待反应结束后，加入水(100mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到3,4-顺式异构体和3,4-反式异构体混合物(1.20g)。其中异构体混合物(800mg)进一步通过Prep-HPLC(C18 Gemini-NX 5μm,100R RX 100×30mm；乙腈/水(5mM NH4HCO3),55-95％,40mL/min,12min)得到3,4-顺式异构体化合物1h(480mg,产率：42.0％)。LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝544.8.
步骤9：3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-4-基)甲磺酰胺氢溴酸盐(1i)
室温下，将化合物1h(240mg,0.44mmol)溶于33％溴化氢乙酸溶液(2.5mL)中，混合物在室温下搅拌2小时。待反应结束后，反应液直接浓缩得到粗品化合物1i(300mg)，直接用于下一步。LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝411.1.
步骤10：2-甲基-1-(4-甲基磺酰氨基-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-基)-1-羰基丙烷-2-基乙酸酯(1j)
室温下，向化合物1i(300mg,0.61mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(425mg,3.30mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟。然后0℃下滴加2-乙酰氧基异丁酰氯(120mg,0.73mmol)，混合物在室温下搅拌3小时。待反应结束后，加入水(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到化合物1j(140mg,产率：42.6％)。LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝539.2.
步骤11：N-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-4-基)甲磺酰胺(1)
室温下，向化合物1j(140mg,0.26mmol)的四氢呋喃(4mL)和水(4mL)混合溶液中加入氢氧化锂溶液(2mL,4M)，混合物在50℃下搅拌12小时。待反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物通过Prep-HPLC(C18 Gemini-NX 5μm,100R RX 100×30mm；乙腈/水(0.1％甲酸),30-100％,40mL/min,9.5min)纯化得到消旋体实施例1(70mg,产率：54.2％)。
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝497.2.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.26-7.23(m,2H),7.15-7.13(m,1H),7.04-7.02(m,2H),6.84-6.78(m,1H),5.17-4.70(m,2H),4.21(s,1H),3.60-3.46(m,1H),3.06(s,3H),3.02-2.94(m,2H),2.38-2.31(m,1H),1.99-1.93(m,1H),1.48-1.09(m,8H),0.60-0.50(m,1H).
实施例1-A和1-B
N-((1R,3R,4R,6R)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-4-基)甲磺酰胺(1-A)和N-((1S,3S,4S,6S)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-4-基)甲磺酰胺(1-B)
实施例1(70mg)通过Prep-SFC拆分(AD-H 30mm×250mm,I.D.,5μm；甲醇(0.1％DEA),15％-15％)得到实施例1-A(16.2mg,产率：46.3％)和实施例1-B(13.5mg,产率：38.7％)。分析SFC条件：AD-H 4.6mm×250mm,I.D.,5μm；甲醇(0.1％DEA),15％-15％,2mL/min,10min。
实施例1-A：
分析SFC tR＝4.59min.
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝497.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.24(m,2H),7.14-7.12(m,1H),7.03-7.02(m,2H),6.83-6.79(m,1H),5.17-5.15(m,1H),4.68-4.67(m,1H),3.47-3.46(m,1H),3.06(s,3H),3.02-2.93(m,3H),2.37-2.32(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.64-1.62(m,1H),1.48(s,2H),1.12-1.06(m,6H),0.53-0.52(m,1H).
实施例1-B：
分析SFC tR＝5.65min.
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝497.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.24(m,2H),7.15-7.11(m,1H),7.04-7.02(m,2H),6.84-6.79(m,1H),5.16-5.15(m,1H),4.71-4.20(m,2H),3.49-3.46(m,1H),3.06(s,3H),3.00–2.92(m,2H),2.38-2.33(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.48(s,2H),1.48-1.25(m,6H),0.60-0.50(m,1H).
实施例3
N-((1S,3S,4S,6S)-2-((R)-噁丁环-2-羰基)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-4-基)甲磺酰胺
向化合物1i(150mg,0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入(R)-噁丁环-2-羧酸(37mg,0.37mmol)、HATU(232mg,0.61mmol)和N,N-二异丙基乙胺(160mg,1.2mmol)。混合物在室温下搅拌12小时，液相监测反应完全。加入水(10mL)，然后用二氯甲烷和甲醇混合溶液(10/1,10mL×3)萃取。合并的有机相经饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过Prep-HPLC(C18 Gemini-NX 5μm,100R RX 100×30mm；乙腈/水(0.1％三氟乙酸),45-100％,40mL/min,9.5min)纯化得到前峰为实施例3(20.4mg,产率：27.0％,tR＝3.86min)。
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝495.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.20(m,7H),5.43(t,J＝7.8Hz,1H),4.70-4.67(m,1H),4.41-4.39(m,1H),4.16-4.14(m,1H),3.24-3.20(m,1H),3.00-2.96(m,4H),2.89-2.73(m,2H),2.40-2.30(m,1H),2.05-2.03(m,1H),2.03-1.85(m,2H),1.53-1.47(m,1H),0.88-0.86(m,1H),0.54–0.51(m,1H).
实施例5
N-(2-((R)-氮杂环丁烷-2-羰基)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-基)甲磺酰胺
步骤1：(R)-2-(4-(甲基磺酰胺)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5a)
在0℃下，向(R)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-羧酸(90mg,0.45mmol)的乙腈(4mL)溶液中逐滴加入Ghosez试剂(109mg,0.81mmol)的乙腈(4mL)的溶液。待反应混合物在0℃下搅拌1小时后，将所得混合物在0℃下滴加到化合物1i(200mg,0.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(63mg,0.49mmol)的乙腈(12mL)溶液中。混合物在0℃下搅拌1小时后，液相监测反应完全。加入水(10mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物通过Pre-TLC纯化得到化合物5a(51.2mg,产率：21.2％)。LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝594.2.
步骤2：N-(2-((R)-氮杂环丁烷-2-羰基)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-基)甲磺酰胺(5)
在室温下，向化合物5a(55mg,0.093mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(53mg,0.46mmol)。待反应混合物在35℃下搅拌12小时后，液相监测反应完全。直接浓缩得到的粗产物通过Prep-HPLC(C18 Gemini-NX 5μm,100R RX 100×30mm；乙腈/水(0.1％三氟乙酸),45-100％,40mL/min,9.5min)得到实施例5(18.0mg，产率：39.4％)。
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝494.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.46-7.12(m,7H),4.70-4.53(m,2H),3.25-3.08(m,2H),3.00-2.86(m,5H),2.89-2.73(m,1H),2.64-2.35(m,2H),2.10-1.85(m,2H),1.70-1.45(m,2H),0.88-0.86(m,1H),0.62-0.45(m,1H).
实施例6
N-((1S,3S,4S,6S)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-基)甲磺酰胺
在0℃下，向双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(33mg,0.29mmol)的二氯甲烷(4.8mL)溶液中加入HOBT(66mg,0.49mmol)和EDCI.HCl(117mg,0.61mmol)。待反应混合物在0℃下搅拌30分钟后，加入化合物1i(120mg,0.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(127mg,0.98mmol)。反应混合物在室温下搅拌12小时，液相监测反应完全。加入水(5mL)淬灭反应，混合物用二氯甲烷(5mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物通过Prep-HPLC(C18 Gemini-NX 5μm,110R RX 100×30mm；乙腈/水(0.1％三氟乙酸),45-100％,40mL/min,8min)纯化得到消旋体(20.0mg)。消旋体通过Prep-SFC拆分(AD-H30mm×250mm,I.D.,5μm；甲醇,10％-10％)得到后峰为实施例6(1.4mg,产率：1％)。分析手性HPLC条件：ID 4.6mm×250mm,I.D.,5μm；流动相：A,正己烷,B,乙醇；梯度：90％-90％B,40min；流速：0.8mL/min。
分析手性HPLC tR＝25.70min.
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝505.2.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.52–7.12(m,7H),4.64–4.61(m,1H),3.23–3.12(m,1H),3.00–2.95(m,3H),2.94–2.89(m,1H),2.88–2.81(m,1H),2.33(s,1H),2.08–1.99(m,1H),1.98–1.84(m,5H),1.60–1.45(m,2H),1.33–1.18(m,2H),0.99–0.80(m,1H),0.52–0.23(m,1H).
实施例7
N-((1S,3S,4S,6S)-2-((1S,3R)-3-氟环丁烷-1-羰基)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲磺酰胺
实施例7(2.3mg,产率：1.7％)为Prep-SFC拆分的后峰，合成步骤参见实施例3。其中以(1S,3S)-3-氟环丁烷甲酸替代(R)-噁丁环-2-羧酸。硅胶色谱法条件：石油醚/乙酸乙酯＝7/3；Prep-SFC拆分条件：ChiralPak IC,250×30mm I.D.,10μm；甲醇(0.1％氨水),30％-30％。分析SFC条件：OD-3 4.6mm×250mm,I.D.,3μm；乙醇,10％-90％,2mL/min,30min。
分析SFC tR＝18.18min.
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝511.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49–7.37(m,2H),7.34–7.14(m,5H),5.01–4.77(m,1H),4.73–4.65(m,1H),3.27–3.17(m,1H),3.02–2.88(m,4H),2.80–2.67(m,1H),2.36–2.13(m,2H),2.08–1.93(m,2H),1.57–1.36(m,2H),1.32–1.19(m,2H),0.96–0.78(m,2H),0.51–0.43(m,1H).
实施例8
N-((1S,3S,4S,6S)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲磺酰胺
在0℃下，向化合物1i(150mg,0.37mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(95mg,0.74mmol)和三光气(90mg,0.30mmol)。混合物在0℃下搅拌10分钟后，加入水(5mL)淬灭反应，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，所得混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于四氢呋喃(4mL)，加入氮杂环丁烷(175mg,3.1mmol)，混合物升温至55℃，搅拌反应30分钟，液相监测反应完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经Prep-HPLC(C18 Gemini-NX 5μm,110R RX 100×30mm；乙腈/水(0.1％三氟乙酸),40-100％,40mL/min,12min)纯化得到消旋体(40mg)。消旋体通过Prep-SFC(ChiralPak AD,250×30mm,I.D.,10μm；甲醇,30％-30％)拆分得到后峰为实施例8(22mg，产率：12.1％)。分析SFC条件：ChiralPak AD,150×4.6mm I.D.,3μm；乙醇(0.05％DEA),40％-40％,2.5mL/min,2min。
分析SFC tR＝1.30min.
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝494.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45–7.18(m,7H),4.31(dt,J＝11.6,3.2Hz,1H),3.87(q,J＝8.0Hz,2H),3.65(q,J＝8.0Hz,2H),3.20–3.10(m,1H),2.95(s,3H),2.91(brs,1H),2.80–2.73(m,1H),2.60–2.53(m,1H),2.08–1.96(m,3H),1.95–1.85(m,1H),1.50–1.39(m,1H),0.88–0.79(m,1H),0.40–0.33(m,1H).
实施例9
N-(2-(3-氟-4-羟基吡啶-2-基)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲磺酰胺
步骤1：N-(2-(3-氟-4-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲磺酰胺(9a)
在室温下，向化合物1i(50mg,0.10mmol)的甲苯(5mL)溶液中依次加入2-溴-3-氟-4-(甲氧基甲氧基)吡啶(36mg,0.15mmol)、Pd(t-Bu3P)2(13mg,0.025mmol)和叔丁醇钠(49mg,0.51mmol)。所得混合物用氮气置换三次后，在110℃下搅拌12小时，液相监测反应完全。加入水(5mL)淬灭反应，混合物并用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并的有机相用盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物通过Prep-TLC纯化得到化合物9a(8.0mg,产率：13.9％)。LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝565.8.
步骤2：N-(2-(3-氟-4-羟基吡啶-2-基)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲磺酰胺(9)
在室温下，向化合物9a(8mg,0.014mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入三氟乙酸(5mg,0.042mmol)。反应混合物在室温下搅拌12小时后，液相监测反应完全。直接浓缩，所得粗产物通过Prep-HPLC(C18 Gemini-NX 5μm,100R RX 100×30mm；乙腈/水(0.1％甲酸),50-100％,40mL/min,8min)纯化得到消旋体实施例9(0.5mg,产率：6.8％)。
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝522.2.
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.39–7.31(m,2H),7.30–7.22(m,1H),7.16–7.11(m,1H),7.10–7.02(m,2H),7.02–6.90(m,1H),6.17(t,J＝6.4Hz,1H),4.75–4.65(m,1H),3.61–3.55(m,1H),3.25–3.15(m,1H),3.10(s,3H),3.08–3.02(m,1H),2.28(dd,J＝13.8,6.3Hz,1H),2.13(dd,J＝12.3,6.9Hz,1H),1.73–1.60(m,1H),1.05–0.82(m,2H),0.45–0.28(m,1H).
实施例10
N-((1S,3S,4S,6S)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-4-基)乙磺酰胺
实施例10(5.2mg)为Prep-SFC拆分的后峰，合成步骤参见实施例1的步骤8-11，其中以乙基磺酰氯替代甲基磺酰氯。终产物Prep-HPLC条件：C18 Gemini-NX 5μm,110R RX100×30mm；乙腈/水(0.1％三氟乙酸),40-100％,40mL/min,12min；Prep-SFC拆分条件：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm,乙醇25％-25％。分析手性HPLC条件：ID 4.6mm×150mm,I.D.,5μm；流动相：A,正己烷,B,乙醇；梯度：90％-90％B,40min；流速：0.8mL/min。
分析手性HPLC tR＝17.52min.
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝511.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.08(m,7H),4.87–4.74(m,1H),4.45–4.34(m,1H),3.23–3.13(m,1H),3.12–2.94(m,3H),2.91–2.71(m,2H),2.07–1.89(m,2H),1.57–1.38(m,1H),1.28–1.18(m,3H),1.15–1.05(m,4H),0.95–0.79(m,2H),0.56–0.45(m,1H).
实施例11
(1S,3S,4S,6S)-4-(N,N-二甲氨基磺酰基)氨基-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮
实施例11(27.5mg)为Prep-SFC拆分的后峰，合成步骤参见实施例1的步骤8-11。其中以N,N-二甲基氨基磺酰氯替代甲基磺酰氯。终产物Prep-SFC拆分条件：AD-H,250×30mmI.D.,5μm,甲醇10％-10％。分析SFC条件：AD-H 4.6mm×250mm,I.D.,5μm；甲醇,10％-10％,2.0mL/min,20min。
分析SFC tR＝11.12min.
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝526.2.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.57–7.13(m,7H),4.91–4.73(m,2H),3.20–2.86(m,2H),2.85–2.71(m,1H),2.69–2.66(m,6H),2.10–1.88(m,2H),1.60–1.37(m,1H),1.12–1.06(m,6H),0.98–0.66(m,1H),0.66(brs,1H),0.43–0.32(m,1H).
实施例12
N-((1S,3S,4S,6S)-2-((R)-噁丁环-2-羰基)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-4-基)异丙基磺酰胺
步骤1：4-异丙基磺酰氨基-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-羧酸苄酯(12a)
室温下，向化合物1g(300mg,0.64mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入DBU(294mg,1.92mmol)和异丙基磺酰氯(183mg,1.28mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。待反应结束后，加入水(10mL)淬灭反应，然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到3,4-顺式异构体化合物12a(140mg,产率：38.0％)。
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝573.2.
步骤2：3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-4-基)异丙基磺酰胺氢溴酸盐(12b)
室温下，将化合物12a(130mg,0.23mmol)溶于33％溴化氢乙酸溶液(2mL)中，混合物在室温下搅拌0.5小时。待反应结束后，反应液直接浓缩得到粗品化合物12b(130mg)，直接用于下一步。
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝439.1.
步骤3：N-((1S,3S,4S,6S)-2-((R)-噁丁环-2-羰基)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-4-基)异丙基磺酰胺(12)
在0℃下，向(R)-噁丁环-2-羧酸(22.5mg,0.22mmol)的乙腈(2mL)溶液中逐滴加入Ghosez试剂(55mg,0.40mmol)的乙腈(1mL)溶液。待反应混合物在0℃下搅拌1小时后，将所得混合物在0℃下滴加到化合物12b(100mg,0.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(31mg,0.24mmol)的乙腈(2mL)中。混合物在0℃下搅拌1小时后，液相监测反应完全。加入水(5mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物通过Prep-HPLC(C18 Gemini-NX 5μm,100R RX 150×30mm；乙腈/水(0.1％甲酸),45-100％,40mL/min,12min)纯化得到前峰为实施例12(6.7mg,两步总产率：5.2％,tR＝6.2min)。
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝523.2.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.44–7.31(m,2H),7.31–7.08(m,5H),5.35(t,J＝7.6Hz,1H),4.63–4.53(m,1H),4.33(q,J＝7.5Hz,1H),4.14–4.02(m,1H),3.17–3.06(m,2H),3.00–2.88(m,1H),2.79–2.58(m,2H),2.33–2.23(m,1H),1.99–1.90(m,2H),1.86–1.76(m,1H),1.51–1.32(m,1H),1.23–1.12(m,6H),0.85–0.73(m,1H),0.46–0.37(m,1H).
实施例13
N-((1S,3S,4S,6S)-2-((R)-噁丁环-2-羰基)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-4-基)环丙基磺酰胺
步骤1：4-环丙基磺酰氨基-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-羧酸苄酯(13a)
室温下，向化合物1g(300mg,0.64mmol)的N-甲基吡咯烷酮(15mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(499mg,3.86mmol)和环丙基磺酰氯(271mg,1.93mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。待反应结束后，加入水(50mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物通过Prep-HPLC(C18 XBridge-Prep 5μm,150R RX 150×30mm；乙腈/水(0.1％甲酸),70-100％,40mL/min,10min)纯化得到3,4-顺式异构体化合物13a(200mg,产率：54.5％)。
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝571.2.
步骤2：3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-4-基)环丙基磺酰胺氢溴酸盐(13b)
室温下，将化合物13a(200mg,0.35mmol)溶于33％溴化氢乙酸溶液(2mL)中，混合物在室温下搅拌2小时。待反应结束后，反应液直接浓缩得到粗品化合物13b(230mg)，直接用于下一步。
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝437.2.
步骤3：N-((1S,3S,4S,6S)-2-((R)-噁丁环-2-羰基)-3-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-4-基)环丙基磺酰胺(13)
在0℃下，向(R)-噁丁环-2-羧酸(46mg,0.22mmol)的乙腈(4mL)溶液中逐滴加入Ghosez试剂(109mg,0.82mmol)的乙腈(4mL)溶液。待反应混合物在0℃下搅拌1小时后，将所得混合物在0℃下滴加到化合物13b(210mg,0.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(63mg,0.49mmol)的乙腈(12mL)溶液中。混合物在0℃下搅拌1小时后，液相监测反应完全。加入水(10mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物通过Prep-HPLC(C18 XBridge-Prep 5μm,150RRX 150×30mm；乙腈/水(0.1％甲酸),40-100％,40mL/min,14min)纯化得到前峰为实施例13(15.3mg,两步总产率：18.4％,tR＝7.51min)。
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝521.2.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.62–7.08(m,7H),5.43(t,J＝7.2Hz,1H),4.80–4.64(m,1H),4.48–4.33(m,1H),4.20–4.08(m,1H),3.50–3.15(m,2H),3.00(d,J＝13.2Hz,1H),2.85–2.68(m,2H),2.67–2.58(m,1H),2.39–2.29(m,1H),2.15–1.93(m,2H),1.90–1.73(m,1H),1.57–1.40(m,1H),1.07–0.79(m,4H),0.55–0.43(m,1H).
实施例2和4的制备参考实施例1。
实施例14
N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)哌啶-3-基)甲基磺酰胺
步骤1：2-(3-溴-2-氟苄基)-3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(14a)
室温下，向3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.7g,18.7mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入吡咯烷(1.6g,22.4mmol)，反应混合物在110℃下搅拌2小时。然后将反应混合物减压浓缩，得到的残余物溶于乙腈(30mL)，加入1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯(5.0g,18.7mmol)和TBAI(1.4g,3.70mmol)，反应混合物在85℃下搅拌12小时，HPLC监测反应完成。加入水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到化合物14a(1.3g,产率：18.0％)。LC-MS(ESI),m/z:[M-56+H]+＝331.9.
步骤2：顺式-3-氨基-2-(3-溴-2-氟苄基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(14b)
室温下，向化合物14a(1.3g,3.40mmol)的7M氨甲醇溶液(260mL)中加入四异丙醇钛(1.9g,6.70mmol)，混合物在室温下搅拌5.5小时。然后加入硼氢化钠(381mg,10.1mmol)，混合物在室温下搅拌12小时，HPLC监测反应完成。加入氨水(160mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的粗产品化合物14b(1.3g)直接用于下一步。LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝389.1.
步骤3：顺式-2-(3-溴-2-氟苄基)-3(甲基磺酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(14c)
室温下，向化合物14b(1.1g,2.80mmol)的四氢呋喃(11mL)溶液中加入三乙胺(575mg,5.70mmol)和甲基磺酰氯(391mg,3.40mmol)，混合物在室温下搅拌2小时，HPLC监测反应完成。加入水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到化合物14c(705mg,两步收率：53.3％)。LC-MS(ESI),m/z:[M-56+H]+＝412.0.
步骤4：顺式-3-(甲基磺酰胺基)-2-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(14d)
在室温和氮气保护下，向化合物14c(705mg,1.50mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入3,5-二氟苯硼酸(476mg,3.0mmol)、Xphos Pd G3(115mg,0.10mmol)和磷酸钾溶液(3.3mL,3.30mmol,1M)，混合物在70℃下搅拌3小时，HPLC监测反应完成。加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物14d(735mg,产率：97.3％)。LC-MS(ESI),m/z:[M-56+H]+＝443.1.
步骤5：顺式-N-(2-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)哌啶-3-基)甲基磺酰胺(14e)
室温下，将化合物14d(735mg,1.50mmol)溶于2M的盐酸乙酸乙酯溶液(45mL)和甲醇(45mL)中，反应混合物在室温下搅拌3小时。反应液直接减压浓缩，得到的粗产品化合物14e(520mg,产率：81.1％)直接用于下一步。LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝399.1.
步骤6：N-((2S,3S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-((2,3',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)哌啶-3-基)甲基磺酰胺(14)
室温下，向化合物14e(520mg,1.30mmol)的四氢呋喃(38mL)溶液中加入二异丙基乙胺(756mg,5.90mmol)，反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在0℃下滴加2-乙酰氧基异丁酰氯(214mg,1.30mmol)，混合物在0℃下搅拌4小时，HPLC监测反应完成。加入水(40mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到的粗产品溶于四氢呋喃(15mL)和水(15mL)中，加入氢氧化锂水溶液(7.5mL,4M)，反应混合物在室温下搅拌12小时，HPLC监测反应完成。加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产物通过Pre-HPLC(C18 XBridge-Prep5μm,150R RX 30×150mm；乙腈/水(0.1％甲酸),50-100％,40mL/min,12min)纯化得到消旋体化合物(580mg)。消旋体化合物(580mg)通过Pre-SFC(IG 30mm×250mm,I.D.,5μm；乙醇,80％-80％)拆分得到前峰为化合物14(209mg,产率：33.2％)。分析手性HPLC条件：IG 4.6mm×150mm,I.D.,5μm；流动相：A,正己烷,B,乙醇；梯度：20％-20％B,12min；流速：2mL/min。
分析手性HPLC tR＝6.60min.
LC-MS(ESI),m/z:[M+H]+＝485.0.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.39–7.18(m,6H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),5.29–5.11(m,2H),4.60(d,J＝12.3Hz,1H),3.44–3.34(m,1H),3.14–2.99(m,2H),2.97(s,3H),1.89–1.62(m,3H),1.61–1.38(m,1H),1.10(s,3H),0.85(s,3H).
生物评价
以下结合测试进一步描述、解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、体外生物活性评价
1.实验目的：
FLIPR测定法评价实施例化合物对hOX2R受体的激动活性。
2.实验仪器和试剂：
DMEM培养基(Invitrogen Cat#11965-092)；
胎牛血清(ExcellBio Cat#FSP500)；
双抗(青霉素-链霉素(Hyclone Cat#SV30010)；
G418(Invitrogen Cat#10131-027)；
Fluo-4 Direct(Invitrogen Cat#F10471)；
HBSS(Invitrogen Cat#14025)；
HEPES(Invitrogen Cat#15630)；
3.实验方法：
3.1第一天：细胞种板
HEK293细胞，先用预热的DPBS清洗，然后加入适量胰酶在37℃消化1分钟；再加入适量培养基(DMEM+10％FBS+G418 300μg/mL)终止消化，细胞于1000转，离心5分钟。
弃去上清，用培养基重悬细胞，取出1mL用Vi-CELLTM计数并测定活力。
用培养基将细胞稀释至1×106细胞/mL(20000细胞/20μL)种于384孔多聚赖氨酸包被细胞板中，37℃，5％CO2培养16-20小时。
3.2第二天：FLIPR检测
配制250mM Probenecid溶液：按照试剂盒操作说明，在77mg probenecid中加入1mL FLIPR缓冲盐溶液。
配制2×(8μM)Fluo-4 DirectTM加样缓冲液：提前融化实验用量管数Fluo-4DirectTM，每管加入10mL FLIPR缓冲盐溶液，加入0.2mL 250mM Probenecid溶液，避光振荡涡旋>5分钟。
3.3化合物检测方法
参考和待测化合物板制备：对于激动参照化合物，将激动剂用FLIPR缓冲盐溶液配成1.5μM，用移液器进行3倍10个点梯度稀释，转移23μL至相应化合物板，起始浓度为300nM。对于受试化合物，用Echo进行3倍10个点梯度稀释，转移750nL至化合物板，起始浓度为1μM。
加30μL实验用缓冲盐溶液至相应的化合物板，1000转离心1分钟；
将前一天准备好的细胞板从培养箱中取出，每孔加入20μL 2×Fluo-4 DirectTM缓冲液，总体积是40μL；
5％CO2，37℃培养箱孵育50分钟，室温放置10分钟；
将化合物板、细胞板和枪头放入仪器；
对于化合物板：运行FLIPR仪器软件，按照设定程序，添加10μL既定浓度的检测化合物及参考化合物到细胞板中，读取荧光信号。
4.数据处理方法：
对于化合物的激动剂检测，通过软件中“Max-Min”，“Read 1to Maximum allowed”方法导出数据。用Prism统计软件进行数据分析。分析数据：激动剂Activation％＝(RLU-DMSO)/(HC-DMSO)×100，使用Prism 5.0拟合数据。使用“log(agonist)vs.response--Variable slope”拟合EC50。
RLU:相对光吸收值，1至Maximum allowed的读值；
HC:激动剂最高浓度点荧光信号平均值；
DMSO:DMSO组荧光信号平均值。
5.实验结果：
本发明化合物对hOX2R受体的EC50值如表1所示：
表1本发明实施例化合物对hOX2R受体的激动活性
6.实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物对OX2R具有良好的激动活性。
Claims (12)
1.一种通式(I)所示的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐：
其中：
R1选自-C(O)Ra、-C(O)NRbRa、-S(O)2Ra或-S(O)2NRbRa；
R2选自5-10元杂芳基、-C(O)Rc或-C(O)NRdRc，所述的5-10元杂芳基，任选地，进一步被氢、氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地，进一步被氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rc和Rd以及它们所在的氮原子一起形成3-12元杂环基，所述的3-12元杂环基任选地进进一步被氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2、3或4；且
n为0、1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(IA)、(IB)、(IC)或(ID)所示：
其中：
R1～R4、m和n如权利要求1所述。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(II)所示：
Ra选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、(C1-4烷基)氨基或(C1-4烷基)2氨基；
R2为5-10元杂芳基或-C(O)Rc，所述的5-10元杂芳基任选地进一步被氘、卤素、羟基、氨基或C1-4烷基中的一个或多个取代基所取代；
Rc选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述的C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和5-6元杂芳基，任选地，进一步被氘、卤素、羟基、氨基或C1-4烷基中的一个或多个取代基所取代。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐，所述R2选自-CORc、吡啶基或四氮唑基，所述的吡啶基和四氮唑基，任选地进一步被氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、异丙基或环丙基中的一个或多个取代基所取代；
Rc选自异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或双环[1.1.1]戊烷基，所述的异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基和双环[1.1.1]戊烷基，任选地，进一步被氟、氯、溴、羟基、氨基、甲基、乙基和异丙基中的一个或多个取代基所取代。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(III)所示：
其中：
Ra选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、(C1-4烷基)氨基或(C1-4烷基)2氨基；
Rc选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述的C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和5-6元杂芳基，任选地，进一步被氘、卤素、羟基、氨基或C1-4烷基中的一个或多个取代基所取代。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐，所述Ra选自甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基或-N(CH3)2；
Rc选自异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或双环[1.1.1]戊烷基，所述的异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基和双环[1.1.1]戊烷基，任选地，进一步被氟、氯、溴、羟基、氨基、甲基、乙基和异丙基中的一个或多个取代基所取代。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
8.一种制备权利要求3所述的通式(II)所示的化合物、其前药、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤，
式(II-1)所示化合物或其药学上可接受的盐与式(II-2)所示的羧酸、酰基卤代物发生缩合反应，或与式(II-2)所示的脂类化合物发生胺酯交换反应，或与式(II-2)所示的烷基卤代物或芳基卤代物发生亲核取代或偶联反应，得到式(II)所示化合物、其前药、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐；
或者，式(II-1)所示化合物或其药学上可接受的盐与(II-3)所示由PG1保护的羧酸、酰基卤代物、脂类化合物或卤代物发生上述反应，得到的产物进一步脱去保护基PG1后得到式(II)所示化合物、其前药、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐；
任选地，式(II)所示化合物进一步经过手性分离得到单一构型的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐；
其中：
PG1为羟基保护基或氨基保护基，选自但不限于乙酰基(Ac)、叔丁氧羰酰基(Boc)、甲氧基甲基(MOM)等；
X1为羟基、C1-6烷氧基或卤素，优选羟基、C1-4烷氧基、氯或溴；
Ra和R2如权利要求3所述。
9.一种制备权利要求8所述的中间体式(II-1)或其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤，
式(II-1a)所示的化合物在强碱(如KHMDS、NaHMDS、LiHMDS、LDA等)作用下，与式(II-1b)所示化合物经亲核取代反应得到式(II-1c)所示化合物；
式(II-1c)所示化合物与甲酸胺或乙酸铵在催化剂【如(N-(4-(二甲氨基)苯基)甲基吡啶酰氨基)(1,2,3,4,5-五甲基环五-2,4-二烯-1-基)氯化铱(II)】或者还原剂【如NaBH3CN、NaBH(OAc)3、NaBH4等】的作用下，经还原胺化反应得到式(II-1d)所示化合物或其药学上可接受盐；
式(II-1d)所示化合物与式(II-1e)所示化合物经亲核取代反应得到式(II-1f)所示化合物或其药学上可接受盐；
式(II-1f)所示化合物脱除保护基PG2后得到式(II-1)所示化合物或其药学上可接受盐；
其中：
X为卤素或磺酸酯，优选氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯等；
X2为卤素，优选氯；
PG2为氨基保护基，选自但不限于苄氧羰酰基(Cbz)、叔丁氧羰酰基(Boc)等；
Ra如权利要求8所述。
10.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～7中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
11.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求10所述的药物组合物在制备预防或治疗食欲素受体2激动剂相关疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求10所述的药物组合物在制备预防或治疗睡眠障碍或精神类相关疾病的药物中的用途，所述的睡眠障碍相关疾病优选发作性睡病、嗜睡症和睡眠呼吸暂停等疾病。
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|---|---|---|---|---|
| WO2024128305A1 (ja) * | 2022-12-16 | 2024-06-20 | 第一三共株式会社 | ２－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン化合物 |
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