WO2024128305A1 - ２－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン化合物 - Google Patents

２－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン化合物 Download PDF

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WO2024128305A1
WO2024128305A1 PCT/JP2023/044987 JP2023044987W WO2024128305A1 WO 2024128305 A1 WO2024128305 A1 WO 2024128305A1 JP 2023044987 W JP2023044987 W JP 2023044987W WO 2024128305 A1 WO2024128305 A1 WO 2024128305A1
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WO
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azabicyclo
methyl
biphenyl
heptan
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PCT/JP2023/044987
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English (en)
French (fr)
Inventor
暁丈 山口
尚弘 竹本
薫 松下
順 小林
正治 乾
雅大 井上
俊介 前原
康司 安部
Original Assignee
第一三共株式会社
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Publication date
Application filed by 第一三共株式会社 filed Critical 第一三共株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a compound having a specific chemical structure or a pharma- ceutical acceptable salt thereof that can be used as an agonist of the orexin type 2 receptor.
  • Orexin is a neuropeptide that is specifically produced in certain neurons localized in the lateral hypothalamus, and is an endogenous ligand for the orexin receptor, a G protein-coupled receptor that is found primarily in the brain.
  • Non-Patent Document 1 Orexin-deficient mice show symptoms very similar to those of human narcolepsy (Non-Patent Document 1), and it has been reported that intracerebroventricular administration of orexin peptides reduces symptoms such as suppressing cataplexy and increasing alertness (Non-Patent Document 2). It has also been reported that orexin concentrations in the cerebrospinal fluid of narcolepsy patients are significantly reduced (Non-Patent Document 3), suggesting that narcolepsy is caused by a deficiency of orexin.
  • Non-Patent Document 4 There are two subtypes of orexin receptors: type 1 (OX1R) and type 2 (OX2R) (Non-Patent Document 4). Mutations in OX2R have been reported as a cause of hereditary narcolepsy in dogs (Non-Patent Document 5). It has also been shown that OX2R-deficient mice exhibit narcolepsy-like symptoms (Non-Patent Document 6), suggesting that OX2R is strongly involved in maintaining wakefulness. In light of this background, it has been suggested that OX2R agonists could be therapeutic drugs for diseases that present with narcolepsy and hypersomnia symptoms (Non-Patent Document 7). To date, compounds described in Patent Documents 1 to 9, for example, have been reported as OX2R agonists, but all of them are structurally different from the compound of the present invention.
  • idiosyncratic liver toxicity (IDT) caused by taking drugs is a severe toxicity that occurs in about 1 in 100,000 people, and is very difficult to predict from animal experiments (Non-Patent Document 8).
  • One of the mechanisms of onset is known to be the covalent bond between electrophilic reactive metabolites (ERMs) generated during the drug metabolism and biopolymers (Non-Patent Document 9). It is useful to reduce the risk of IDT by coexisting glutathione (GSH) as a nucleophile in an in vitro metabolic reaction system using human liver microsomes and using the formation of GSH conjugates as an indicator.
  • GSH glutathione
  • the objective of the present invention is to provide a novel compound that acts as an agonist on the orexin type 2 receptor and can be used to treat diseases associated with the orexin type 2 receptor, particularly narcolepsy.
  • the present invention relates to the following (1) to (14).
  • R 1 represents a phenyl group or a pyridyl group which may have one or two substituents independently selected from the following Group A, a phenyl group substituted with five deuterium atoms, a 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl group, or a 5-membered heteroaryl group containing in the ring one or two atoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom and a sulfur atom,
  • the heteroaryl group may have one or two substituents independently selected from the following Group B:
  • R2 represents a C1 - C6 alkyl group which may have 1 to 5 substituents independently selected from Group C below, a C3 - C6 cycloalkyl group which may have 1 or 2 substituents independently selected from Group D below, a 4- or 5-membered saturated heterocyclic group containing in the ring one atom independently selected from the group consisting of nitrogen atoms and oxygen atoms, a 5-
  • R 1 represents a phenyl group or a pyridyl group which may have one or
  • R 2 represents a C 1 -C 6 alkyl group which may have 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of a hydroxyl group, a fluorine atom, and a deuterium atom, a cyclopropyl group which may be substituted by 1 or 2 fluorine atoms, or an isoxazolyl group; The compound according to (1) or (2) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • R3 represents a fluorine atom
  • R4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • Z represents CH or a nitrogen atom
  • R5 represents a methyl group, an ethyl group, a monofluoromethyl group, or a cyclopropyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 1 represents the following formula (II):
  • R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom.
  • R 2 is any one of R 2a to R 2e below,
  • R 3 , R 4 and R 6 each independently represent a hydrogen atom or a fluorine atom;
  • R5 represents a methyl group or an ethyl group;
  • Z represents CH or a nitrogen atom;
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (8) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • An orexin type 2 receptor agonist comprising the compound according to any one of (1) to (8) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • a prophylactic or therapeutic agent for narcolepsy comprising the compound according to any one of (1) to (8) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • a method for preventing or treating narcolepsy which comprises administering an effective amount of the compound according to any one of (1) to (8) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention or a pharma- ceutical acceptable salt thereof acts as an excellent orexin type 2 receptor agonist. Furthermore, the specific compound of the present invention or a pharma-ceutical acceptable salt thereof can provide the effect of excellent metabolic stability and/or low IDT risk.
  • halogen atom is, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • a "C 1 -C 6 alkyl group” is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a s-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a 2-methylbutyl group, a neopentyl group, a 1-ethylpropyl group, a hexyl group, an isohexyl group, or a 4-methylpentyl group.
  • the "C 1 -C 6 alkoxy group” refers to an alkoxy group formed from the above C 1 -C 6 alkyl group, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a s-butoxy group, a t-butoxy group, a pentoxy group, a isopentoxy group, a 2-methylbutoxy group, a neopentoxy group, a 1-ethylpropoxy group, a hexoxy group, an isohexoxy group, or a 4-methylpentoxy group.
  • the " C3 - C6 cycloalkyl group” is, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • the "C 1 -C 6 alkylamino group” refers to a group in which one of the above-mentioned C 1 -C 6 alkyl groups is bonded to an amino group, and examples thereof include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, an isobutylamino group, a s-butylamino group, a t-butylamino group, a pentylamino group, an isopentylamino group, a 2-methylbutylamino group, a neopentylamino group, a 1-ethylpropylamino group, a hexylamino group, an isohexylamino group, and a 4-methylpentylamino group.
  • the "di-C 1 -C 6 alkylamino group” refers to a group in which two identical or different C 1 -C 6 alkyl groups as described above are bonded to an amino group, and examples thereof include a dimethylamino group, a methylethylamino group, and a diethylamino group.
  • C1- C6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms means the above C1 - C6 alkyl group and a group in which the above C1 - C6 alkyl group is substituted with the same or different halogen atoms.
  • Examples of the above C1 - C6 alkyl group substituted with the same or different halogen atoms include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a chloromethyl group, a dichloromethyl group, and a trichloromethyl group.
  • C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups means the above C 1 -C 6 alkyl group and a group in which the above C 1 -C 6 alkyl group is substituted with a hydroxyl group.
  • Examples of the above C 1 -C 6 alkyl group substituted with a hydroxyl group include a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxy-1-methylethyl group, and a 2-hydroxy-1-methylethyl group.
  • C1- C6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms refers to the above C1 - C6 alkoxy group and the above C1 - C6 alkoxy group substituted with the same or different halogen atoms.
  • Examples of the above C1 - C6 alkoxy group substituted with the same or different halogen atoms include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a chloromethoxy group, a dichloromethoxy group, and a trichloromethoxy group.
  • saturated heterocycle means a saturated ring that contains a heteroatom within the ring.
  • heteroaryl group refers to a substituent derived from an aromatic ring that contains a heteroatom.
  • a “biaryl group” refers to a substituent having a structure in which two aromatic rings are linked by a single bond, and one or both of the aromatic rings constituting the biaryl group may be a heteroaryl group.
  • the "five-membered heteroaryl group containing one or two atoms independently selected from the group consisting of nitrogen atoms and sulfur atoms in the ring” is, for example, a pyrrolyl group, a thienyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, or an isothiazolyl group.
  • the "5-membered heteroaryl group containing one or two atoms in the ring independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom” is, for example, a furyl group, a pyrrolyl group, a thienyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, an isoxazolyl group, or an oxazolyl group.
  • a 4- or 5-membered saturated heterocyclic group containing one atom selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring refers to, for example, an azetidinyl group, an oxetanyl group, a pyrrolidinyl group, or a tetrahydrofuranyl group.
  • R 1 is preferably a phenyl group, a 3,5-difluorophenyl group, or a 3-chlorophenyl group, and more preferably a phenyl group.
  • R 2 is preferably any one of R 2a to R 2e below, and more preferably R 2d or R 2e .
  • a preferred combination of R 3 , R 4 and Z is any one of R 3a to R 3c below, and more preferably R 3a or R 3c .
  • *1 is bonded to the phenyl group and *2 is bonded to the methylene group.
  • R5 is preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably a methyl group.
  • R6 is preferably a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • a suitable combination of substituents in general formula (I) is that R1 is a phenyl group, R2 is R2d or R2e , the combination of R3 , R4 and Z is R3a or R3c , R5 is a methyl group, and R6 is a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and Z in formula (III) are the same as those in formula (I) of this specification.
  • the compound of the present invention represented by general formula (I) can be converted into a pharma- ceutically acceptable salt if desired.
  • a pharma-ceutically acceptable salt refers to a salt that can be used as a medicine when administered to the body of an animal (including a human).
  • the compound of the present invention represented by general formula (I) has an acidic or basic group, it can be converted into a salt by reacting it with a base or an acid.
  • Salts based on acidic groups include, for example, alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts, and lithium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; organic base salts such as N-methylmorpholine salts, triethylamine salts, tributylamine salts, diisopropylethylamine salts, dicyclohexylamine salts, N-methylpiperidine salts, pyridine salts, 4-pyrrolidinopyridine salts, and picoline salts; and amino acid salts such as glycine salts, lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamate salts, and aspartate salts.
  • alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts, and lithium salts
  • alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts
  • organic base salts such as N-methylmorpholine salts, triethylamine salt
  • Sals based on basic groups include, for example, hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, and hydroiodide; inorganic acid salts such as nitrate, perchlorate, sulfate, and phosphate; lower alkanesulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and ethanesulfonate; arylsulfonates such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate; organic acid salts such as acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, and maleate; and amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate, and aspartate.
  • hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, and hydroiod
  • the compound of the present invention represented by general formula (I) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof may absorb moisture and become hydrated or have adsorbed water when left in the air or when recrystallized, and the present invention also includes such various hydrates, solvates and crystalline polymorphic compounds.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention may exist in various isomers such as geometric isomers such as cis-isomers and trans-isomers, tautomers, rotational isomers, or optical isomers such as d-isomers and l-isomers (including enantiomers and diastereomers) depending on the type and combination of the substituents.
  • the compound of the present invention includes all of these isomers, stereoisomers, and mixtures of these isomers and stereoisomers in any ratio unless otherwise specified. Mixtures of these isomers can be separated by known resolution means.
  • the ratio of a certain diastereomer depends on the substrate, solvent and base, but is not particularly limited.
  • the ratio of a certain diastereomer (which may be a racemate):stereoisomers other than the certain diastereomer may be 1:1 or more, or it may be a single diastereomer.
  • single diastereomer refers to a mixture of isomers of the compound according to the present invention, in which the ratio of a specific diastereomer (which may be a racemate): a stereoisomer other than the specific diastereomer is 20:5 (20/5) or more, 20:3 (20/3) or more, or 20:1 (20/1) or more.
  • the excess of the enantiomers is not particularly limited, and may be, for example, 0% ee or more (including racemate), 20% ee or more, 40% ee or more, 60% ee or more, 80% ee or more, 85% ee or more, or 90% ee or more.
  • a "single enantiomer” may mean a mixture of enantiomers according to the present invention in which the enantiomeric excess is, for example, 92% ee or more, 94% ee or more, 96% ee or more, or 99% ee or more.
  • the compound represented by general formula (I) of the present invention or a pharma- ceutically acceptable salt thereof also includes a labeled compound, i.e., a compound in which one or more atoms of the compound are replaced with an isotope (e.g., 2H , 3H , 13C , 14C , 35S , etc.).
  • a labeled compound i.e., a compound in which one or more atoms of the compound are replaced with an isotope (e.g., 2H , 3H , 13C , 14C , 35S , etc.).
  • the relative configuration can be indicated by adding an * to the configuration indication (R* and S*) when the configuration of the first asymmetric center is R or S, or by placing the prefix (symbol) rel- (meaning relative) before the name.
  • Racemic mixtures are usually designated without the R and S symbols to indicate their absolute configuration, but may be designated by the symbols RS and SR instead of R* and S*, or by the prefix (symbol) rac- (for racemic) before the name.
  • the present invention also includes so-called prodrugs.
  • a prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like of a compound by hydrolysis or under physiological conditions, and examples of groups that form such prodrugs include those described in Prog. Med., Vol. 5, pp. 2157-2161, 1985, etc.
  • the prodrugs include: (1) When an amino group is present in the compound, examples of such compounds include compounds whose amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, compounds whose amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyrrolidylmethylated, pivaloyloxymethylated or tert-butylated), and the like.
  • compounds whose amino group is acylated, alkylated or phosphorylated
  • compounds whose amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyr
  • the compound contains a hydroxyl group
  • Examples of such compounds include compounds in which the carboxy group is esterified or amidated (for example, compounds in which the carboxy group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified, amidated or methylamidated).
  • the compound according to the present invention can be used as a medicine for the treatment and/or prevention of narcolepsy.
  • the compound according to the present invention can be used as a medicine for the treatment, remission, and/or prevention of idiopathic hypersomnia, sleep apnea syndrome, other hypersomnia (e.g., hypersomnia associated with neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies, and psychiatric diseases such as major depression, schizophrenia, and bipolar disorder), circadian rhythm disorders, obesity, diabetes, and hypersomnia associated with analgesics such as morphine.
  • hypersomnia e.g., hypersomnia associated with neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies
  • psychiatric diseases such as major depression, schizophrenia, and bipolar disorder
  • circadian rhythm disorders obesity, diabetes, and hypersomnia associated with analgesics such as morphine.
  • the compound according to the present invention can be used for the treatment and prevention of the above diseases.
  • the compound according to the present invention can be used as an orexin type 2 receptor agonist, and that orexin is considered to be involved not only in the effects on sleep and awakening, but also in the effects of feeding, emotions, cognitive functions, and the like.
  • the compound according to the present invention can be used as a medicine for the prevention of the occurrence of the above diseases in order to improve the quality of life during the day by preventing excessive daytime sleepiness and cataplexy.
  • the compound of the present invention may be used as an orexin type 2 receptor agonist not only to activate the activity of an individual with reduced orexin levels, but also to normal individuals without reduced orexin levels.
  • the compound of the present invention can be used in a manner that allows the individual to maintain a wakeful state during the active period (e.g., about 12 to 16 hours) out of 24 hours, and the drug effect wears off before sleep time, making it difficult to suppress sleep.
  • the compound according to the present invention may be used in combination with existing narcolepsy treatment drugs, such as modafinil, sodium oxybate, pitolisant, methylphenidate, antidepressants, etc.
  • existing narcolepsy treatment drugs such as modafinil, sodium oxybate, pitolisant, methylphenidate, antidepressants, etc.
  • the compound according to the present invention when used to treat drug-induced hypersomnia, it may be used in combination with the drug that causes it.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises the compound of the present invention or a pharma- ceutical acceptable salt thereof, and may comprise a pharma- ceutical acceptable carrier, and can be administered as various injections such as intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, etc., or by various methods such as oral administration or transdermal administration.
  • a pharma- ceutical acceptable carrier means a pharma- ceutical acceptable material (e.g., an excipient, a diluent, an additive, a solvent, etc.) involved in transporting the compound of the present invention or a composition containing the compound of the present invention from one organ or organ to another.
  • the preparation containing the compound of the present invention or a pharma- ceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is prepared using additives such as carriers and excipients used in conventional preparations.
  • the administration of the compound of the present invention may be in any form, such as oral administration using tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or parenteral administration using injections for intra-articular, intravenous, intramuscular, etc., suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal liquids, ointments, transdermal patches, transmucosal liquids, transmucosal patches, inhalants, etc.
  • Tablets, powders, granules, etc. are used as solid compositions for oral administration.
  • Such solid compositions consist of one or more active ingredients and at least one inactive excipient, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, and/or magnesium aluminometasilicate.
  • the solid compositions may contain inactive additives, such as lubricants such as magnesium stearate, and disintegrants, stabilizers, and dissolution aids such as sodium carboxymethyl starch, according to conventional methods.
  • Tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance, if necessary.
  • carriers When used as tablets, carriers that can be used include, for example, excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and silicic acid; binders such as water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, and polyvinylpyrrolidone; disintegrants such as dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearate monoglyceride, starch, and lactose; disintegration inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter, and hydrogenated oils; absorption promoters such as quaternary ammonium salts and sodium lauryl sulfate; moisturizers such as g
  • the carrier When used as a pill, the carrier may be, for example, an excipient such as glucose, lactose, cocoa butter, starch, hardened vegetable oil, kaolin, or talc; a binder such as powdered gum arabic, powdered tragacanth, gelatin, or ethanol; or a disintegrant such as laminaran or agar.
  • an excipient such as glucose, lactose, cocoa butter, starch, hardened vegetable oil, kaolin, or talc
  • a binder such as powdered gum arabic, powdered tragacanth, gelatin, or ethanol
  • a disintegrant such as laminaran or agar.
  • liquid compositions for oral administration pharma- ceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc. are used.
  • inert diluents such as purified water or ethanol.
  • the liquid compositions may contain auxiliary agents such as solubilizers and wetting agents, sweeteners, flavorings, aromatics, and preservatives.
  • Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80.
  • Such injection compositions may further contain an isotonicity agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, or a solubilizing agent.
  • injection compositions can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, by mixing with a bactericide, or by irradiation.
  • these injection compositions can be used by preparing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile injection solvent before use.
  • liquids, emulsions or suspensions When used as an injection, it can be used as a liquid, emulsion or suspension. These liquids, emulsions or suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • solvents used in the production of these liquids, emulsions or suspensions, so long as they can be used as diluents for medical use, and examples of such solvents include water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, etc.
  • the formulation may contain sufficient amounts of salt, glucose or glycerin to prepare an isotonic solution, and may also contain conventional solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc.
  • the above-mentioned preparations may contain, if necessary, coloring agents, preservatives, perfumes, flavorings, sweeteners, and the like, and may further contain other medicinal agents.
  • the amount of the compound contained in the above-mentioned preparation is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range, but it is usually contained in an amount of 0.5 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight, of the total composition.
  • the dosage and frequency of administration of the compound of the present invention are appropriately determined in consideration of the symptoms, age, etc. of the patient (warm-blooded animal, especially human).
  • the daily dosage is usually about 0.001-100mg/kg per body weight, preferably 0.1-30mg/kg, more preferably 0.1-10mg/kg, and is administered once or in two or more divided doses.
  • the daily dosage is usually about 0.0001-10mg/kg per body weight, and is administered once or in multiple divided doses.
  • the compounds of the present invention may be administered orally once a day, for example, at the time of awakening from sleep (e.g., in the morning), at a dose such that the drug effect wears off by the time the active period for that day (e.g., about 12 to 16 hours) ends and the patient enters the next sleep period, and thus the compound does not suppress sleep.
  • the compound represented by general formula (1) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known production methods, taking advantage of the characteristics based on the basic structure or the type of substituents.
  • Known methods include, for example, the methods described in "ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS", 2nd Edition, ACADEMIC PRESS, INC., 1989, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers Inc., 1989, etc.
  • Such functional groups include, for example, amino groups, hydroxyl groups, and carboxyl groups, and their protecting groups include, for example, those described in "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” by T.W. Greene and P.G. Wuts (4th ed., John Wiley & Sons, Inc., 2006).
  • the protecting group or the group that can be easily converted to the functional group may be appropriately selected depending on the reaction conditions of each manufacturing method for producing the compound.
  • the desired compound can be obtained by introducing the group, carrying out the reaction, and then removing the protecting group as necessary or converting it to the desired group.
  • Method A is a method for producing a compound represented by general formula (1) from a compound represented by general formula (2).
  • R 1 to R 6 and Z are the same as defined above, and R 13 represents R 2 or a precursor thereof.
  • Step A-1 includes steps A-1a, A-1b, A-1c, and A-1d as essential reactions, and may include steps A-1e and A-1f as necessary. Any of steps A-1b to A-1f may be carried out first, and a person skilled in the art can easily select the order of steps A-1b to A-1f.
  • Step A-1a A reaction for introducing a methylene biaryl group or a methylene aryl group by a substitution reaction between a ⁇ -keto ester and an alkyl bromide.
  • Step A-1b A reaction for decarboxylation of a ⁇ -keto ester.
  • Step A-1c A reaction for converting a ketone into an amine.
  • Step A-1d A reaction for sulfonylation or sulfamoylation of an amine
  • Step A-1e A reaction for converting a bromine atom on the aromatic ring of a methylenearyl group into an aryl group or a heteroaryl group
  • Step A-1f A reaction for reducing an alkene
  • Step A-1a This step involves introducing a methylenebiaryl group or a methylenearyl group into a ⁇ -ketoester using an appropriate base and an alkyl bromide in an inert solvent.
  • the solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, and may be selected from the following solvent group, for example.
  • the solvent group consists of aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol, deuterated methanol, ethanol, deuterated ethanol, and tert-butanol; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide and N,N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; organic acids such as acetic acid; water; and mixtures thereof.
  • the base used is not particularly limited as long as it is one that is normally used as a base in reactions, but preferred examples include organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, and pyridine; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as magnesium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide; and alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate.
  • organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, and pyridine
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from -20°C to 120°C, preferably from 0°C to 80°C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 5 minutes to 48 hours, preferably from 10 minutes to 24 hours.
  • the target compound of the reaction can be obtained, for example, by concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying it with anhydrous sodium sulfate or the like, and then distilling off the solvent. If necessary, the resulting compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, silica gel column chromatography, and the like.
  • Step A-1b is a step of decarboxylating a ⁇ -ketoester compound.
  • Step A-1b1 decarboxylation reaction.
  • Step A-1b2 tert-butoxycarbonylation reaction can be added as necessary.
  • Step A-1b1 This step involves decarboxylating a ⁇ -ketoester using an acid or a metal salt.
  • the solvent used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is an acid that is usually used in reactions, and preferable examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid.
  • the metal salt to be used is not particularly limited, but examples thereof include lithium chloride and lithium sulfate.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 0°C to 160°C, preferably from 80°C to 140°C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 5 minutes to 96 hours, preferably from 1 hour to 48 hours. After completion of the reaction, the target compound of this reaction can be obtained, for example, through steps such as concentration, separation, and drying in the same manner as in Step A-1a above, and may be further purified by a conventional method as described above, if necessary.
  • Step A-1b2 This step is a tert-butoxycarbonylation step in the presence or absence of a suitable base.
  • the solvent used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the tert-butoxycarbonylating agent used is not particularly limited so long as it is used as a tert-butoxycarbonylating agent in a normal reaction, and preferred examples include di-tert-butyl dicarbonate and tert-butylphthalimide carbonate.
  • the base used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from -40°C to 100°C, preferably from 0°C to 60°C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 5 minutes to 48 hours, preferably from 1 hour to 24 hours. After completion of the reaction, the target compound of this reaction can be obtained, for example, through steps such as concentration, separation, and drying in the same manner as in Step A-1a above, and may be further purified by a conventional method, as necessary,
  • Step A-1c Step A-1c is carried out by converting a ketone to an oxime, followed by reduction to an amine.
  • Step A-1c1 condensation reaction of a ketone with hydroxylamine hydrochloride
  • Step A-1c2 reduction of the oxime to an amine
  • This step involves converting a ketone to an oxime using an appropriate base and hydroxylamine hydrochloride in an inert solvent.
  • the solvent used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the base used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from -20°C to 120°C, preferably from 0°C to 80°C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 5 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 24 hours.
  • the target compound of this reaction can be obtained, for example, through steps such as concentration, separation, and drying in the same manner as in the above-mentioned Step A-1a, and may be further purified by a conventional method, if necessary.
  • This step involves converting an oxime to an amine using a suitable reducing agent in an inert solvent in the presence or absence of an additive.
  • the solvent used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the reducing agent used is not particularly limited, but examples thereof include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, zinc dust, and the like.
  • the additives used are not particularly limited as long as they are used in known methods, but preferred examples include metal oxides such as molybdenum (VI) oxide; metal salts such as nickel (II) chloride; and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from -20°C to 120°C, preferably from 0°C to 80°C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 5 minutes to 96 hours, preferably from 30 minutes to 48 hours.
  • the target compound of this reaction can be obtained, for example, through steps such as concentration, separation, and drying in the same manner as in the above-mentioned Step A-1a, and may be further purified by a conventional method, if necessary.
  • optically active compounds can be obtained.
  • Step A-1d This step involves sulfonylation or sulfamoylation of an amine using a suitable base and a sulfonyl chloride or a sulfamoyl chloride in an inert solvent in the presence or absence of an additive.
  • the solvent used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the base used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the additives used are not particularly limited as long as they are used in known methods, but preferred examples include N,N-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from -20°C to 120°C, preferably from 0°C to 80°C.
  • the target compound of this reaction can be obtained, for example, through steps such as concentration, separation, and drying in the same manner as in the above-mentioned Step A-1a, and may be further purified by a conventional method, if necessary.
  • a conventional method if necessary.
  • This step is a step of converting the bromine atom on the aryl ring or heteroaryl ring introduced in step A-1a into an aryl group or heteroaryl group.
  • a method using a boronic acid or an ester thereof in the presence of a suitable base and a suitable metal catalyst (step A-1e1), or a method of converting the bromine atom into a boronic acid ester using a boron compound in the presence of a suitable base and a suitable metal catalyst, and then using an aryl halide or heteroaryl halide in the presence of a suitable base and a suitable metal catalyst (step A-1e2) will be described, but the present invention is not limited thereto.
  • Step A-1e1 is a step of converting a bromine atom on an aryl or heteroaryl ring to an aryl or heteroaryl group using a boronic acid or an ester thereof in the presence of a suitable base and a suitable metal catalyst in an inert solvent.
  • the solvent used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the base used may be the same as that used in the above step A-1a, and metal alkoxides such as sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide may also be used.
  • the metal catalyst used is not particularly limited as long as it is one used in a known method, but preferred examples include palladium catalysts such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium, bis(tri-tert-butylphosphine)palladium, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride, bis(dibenzylideneacetone)palladium, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, bis[1,2-bis(diphenylphosphino)ethane]palladium, (2-dicyclohexylphosphino-2'4'6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate, chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4'
  • the boronic acid to be used is not particularly limited, but examples thereof include phenylboronic acid, 3-chlorophenylboronic acid, and 3,5-difluorophenylboronic acid.
  • the boronic acid ester used is not particularly limited, but examples thereof include 3-cyclopropylphenylboronic acid pinacol ester.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 0°C to 150°C, preferably from 20°C to 120°C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 5 minutes to 24 hours, preferably from 10 minutes to 12 hours. After completion of the reaction, the target compound of this reaction can be obtained, for example, through steps such as concentration, separation, and drying in the same manner as in the above-mentioned Step A-1a, and may be further purified by a conventional method, if necessary.
  • Step A-1e2 is carried out by converting the bromine atom on the aryl or heteroaryl ring to a boronic ester, followed by reaction with an aryl or heteroaryl halide.
  • step A-1e2a a reaction for converting a bromine atom on an aryl or heteroaryl ring to a boronic acid ester
  • step A-1e2b a reaction for converting a boronic acid ester and an aryl or heteroaryl halide to a biaryl compound.
  • Step A-1e2a is a step of converting a bromine atom on an aryl or heteroaryl ring into a boronic acid ester using a boron compound in the presence of a suitable base and a suitable metal catalyst in an inert solvent.
  • the solvent used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the base used may be the same as that used in the above step A-1a, and metal alkoxides such as sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide may also be used.
  • the metal catalyst used may be the same as that used in the above step A-1e1.
  • the boron compound to be used includes bis(pinacolato)diboron, pinacolborane, and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 0°C to 150°C, preferably from 20°C to 120°C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 5 minutes to 24 hours, preferably from 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound of this reaction can be obtained, for example, through steps such as concentration, separation, and drying in the same manner as in the above-mentioned Step A-1a, and may be further purified by a conventional method, if necessary.
  • Step A-1e2b is a step of converting the boronic ester into an aryl or heteroaryl group using an aryl or heteroaryl halide in the presence of a suitable base in an inert solvent and in the presence of a suitable metal catalyst.
  • the solvent used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the base used may be the same as that used in the above step A-1a, and metal alkoxides such as sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide may also be used.
  • the metal catalyst used may be the same as that used in the above step A-1e1.
  • the aryl halide used may, for example, be 1-bromo-3-(difluoromethyl)-5-fluorobenzene.
  • the heteroaryl halides used include 2,6-dichloropyridine, 2-bromo-6-cyclopropylpyridine, and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 0°C to 150°C, preferably from 20°C to 120°C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 5 minutes to 24 hours, preferably from 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound of the reaction can be obtained, for example, by concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying it with anhydrous sodium sulfate or the like, and then distilling off the solvent. If necessary, the resulting compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, silica gel column chromatography, and the like.
  • This step involves reducing an alkene using hydrogen in the presence of a suitable metal catalyst in an inert solvent.
  • the solvent used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the metal catalyst to be used is not particularly limited, but preferred examples include metal catalysts such as palladium-activated carbon, platinum-activated carbon, nickel, and osmium-activated carbon.
  • the hydrogen source used may include hydrogen gas, ammonium formate, hydrazine, and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from -10°C to 150°C, preferably from 0°C to 80°C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 5 minutes to 24 hours, preferably from 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound of this reaction can be obtained, for example, through steps such as concentration, separation, and drying in the same manner as in the above-mentioned Step A-1a, and may be further purified by a conventional method, if necessary.
  • a conventional method if necessary.
  • Step A-2 is a step for producing a compound represented by general formula (4) from a compound represented by general formula (3).
  • a step for removing the tert-butoxycarbonyl group of a compound represented by general formula (3) using an appropriate acid in an inert solvent is described, but the method is not limited thereto.
  • the solvent used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the acid used is not particularly limited as long as it is an acid used in ordinary reactions, and preferred examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid; and organic acids such as trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from -10°C to 100°C, preferably from 0°C to 50°C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 5 minutes to 24 hours, preferably from 10 minutes to 6 hours. After completion of the reaction, the target compound of this reaction can be obtained, for example, through steps such as concentration, separation, and drying in the same manner as in the above-mentioned Step A-1a, and may be further purified by a conventional method, if necessary.
  • Step A-3 is a step for producing a compound represented by general formula (1) from a compound represented by general formula (4).
  • Essential reactions include step A-3a: a reaction for converting the compound represented by general formula (4) to an amide, urea, or carbamate compound.
  • step A-3b a reaction for solvolyzing an ester
  • step A-3c a reaction for converting pyruvic acid amide to deuterated lactic acid amide can be added as necessary.
  • Step A-3a This step is a step of converting a compound represented by general formula (4) into an amide, urea, or carbamate compound.
  • a method of using an acid chloride, an isocyanate, a chloroformate, or di-tert-butyl dicarbonate in the presence or absence of a suitable base with a compound represented by general formula (4) (Step A-3a1), or a method of amidating a compound represented by general formula (4) and a carboxylic acid using a suitable condensing agent (Step A-3a2) will be described, but the present invention is not limited thereto.
  • This step is a step of converting the compound represented by the general formula (4) into an amide, urea or carbamate compound using an acid chloride, an isocyanate or a chloroformate in an inert solvent in the presence or absence of a suitable base.
  • the solvent used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the base used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the acid chloride used is not particularly limited as long as it is one that is used in ordinary reactions, and examples thereof include carboxylic acid chlorides such as acetyl chloride.
  • the isocyanate used is not particularly limited as long as it is one that is used in ordinary reactions, and examples thereof include methyl isocyanate.
  • the chloroformate used is not particularly limited as long as it is one that is used in ordinary reactions, and examples thereof include ethyl chloroformate.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from -20°C to 120°C, preferably from 0°C to 50°C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 5 minutes to 48 hours, preferably from 10 minutes to 24 hours.
  • the target compound of this reaction can be obtained, for example, through steps such as concentration, separation, and drying in the same manner as in the above-mentioned Step A-1a, and may be further purified by a conventional method, if necessary.
  • Step A-3a2 This step is a step of condensing the compound represented by formula (4) with a carboxylic acid, and is carried out in an inert solvent in the presence or absence of a base using a condensing agent.
  • the solvent used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the base used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the condensation agent used is not particularly limited as long as it is a condensation agent used to form an amide bond (for example, the methods described in Masakazu Kusumoto et al., Experimental Science Lectures IV; Chemical Society of Japan; Maruzen, 1990; Nobuo Izumiya et al., Fundamentals and Experiments of Peptide Synthesis; Maruzen, 1985, etc.), and is preferably O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), O-(benzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-
  • fluorocarbons examples include bromo(triazol-1-yloxy)(tripyrrolidin-1-yl)phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), bromo(tripyrrolidin-1-yl)phosphonium hexafluorophosphate (PyBrOP), 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride (DMT-MM), 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (DMT), etc.
  • 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), N,N-dimethylaminopyridine, etc. may be added as an additive.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from -10°C to 150°C, preferably from 0°C to 100°C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 5 minutes to 48 hours, preferably from 10 minutes to 24 hours.
  • the target compound of this reaction can be obtained, for example, through steps such as concentration, separation, and drying in the same manner as in the above-mentioned Step A-1a, and may be further purified by a conventional method, if necessary.
  • An optically active compound represented by the general formula (1) can be obtained by column chromatography using a chiral column.
  • Step A-3b This step is a step of solvolyzing a carboxylic acid ester contained in R 13 of the compound represented by general formula (1) in an inert solvent in the presence of a suitable base.
  • the solvent used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the base used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from -10°C to 100°C, preferably from 0°C to 60°C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 5 minutes to 48 hours, preferably from 10 minutes to 24 hours.
  • the target compound of this reaction can be obtained, for example, through steps such as concentration, separation, and drying in the same manner as in Step A-1a above, and may be further purified by a conventional method, if necessary.
  • An optically active compound represented by formula (1) can be obtained by column chromatography using a chiral column.
  • Step A-3c is a step of converting pyruvic acid amide contained in the compound represented by the general formula (1) into deuterated lactic acid amide.
  • step A-3c1 a reaction of converting a ketone to an alcohol using a deuterated reducing agent. If necessary, step A-3c2: a reaction of deuterizing a methyl group can be added before step A-3c1.
  • Step A-3c1 This step involves converting a ketone into an alcohol in the presence of a suitable deuterated reducing agent in an inert solvent.
  • the solvent used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the deuterated reducing agent used is not particularly limited as long as it is one that is used in ordinary reactions, and examples thereof include sodium borodeuteride, lithium aluminum deuteride, deuterium, and sodium deuterium formate.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from -20°C to 90°C, preferably from 0°C to 50°C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 5 minutes to 48 hours, preferably from 10 minutes to 24 hours.
  • the target compound of this reaction can be obtained, for example, through steps such as concentration, separation, and drying in the same manner as in the above-mentioned Step A-1a, and may be further purified by a conventional method, if necessary.
  • An optically active compound represented by formula (1) can be obtained by column chromatography using a chiral column.
  • This step involves deuterizing the methyl group of pyruvic acid amide in an inert solvent in the presence of a suitable base.
  • the solvent used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the base used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from -10°C to 100°C, preferably from 0°C to 60°C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 5 minutes to 72 hours, preferably from 10 minutes to 24 hours. After completion of the reaction, the target compound of this reaction can be subjected to the subsequent reaction without purification.
  • the compound of the present invention represented by general formula (1) can also be obtained by the method described below.
  • Method B is a method for producing a compound represented by general formula (1) from a compound represented by general formula (2).
  • R13 represents R2 or a precursor thereof
  • R14 represents R1 or a halogen atom.
  • Step B-1 This step is a step of producing a compound represented by general formula (5) by condensing a compound represented by general formula (2) with an alkyl bromide, and is carried out in accordance with step A-1a.
  • Step B-2 is a step for producing a compound represented by the general formula (6) from a compound represented by the general formula (5).
  • step B-2a a decarboxylation reaction accompanied by the elimination of the tert-butoxycarbonyl group
  • step B-2b a reaction for conversion to an amide or carbamate.
  • Step B-2a This step involves decarboxylation of a ⁇ -ketoester using an acid, which is accompanied by elimination of the tert-butoxycarbonyl group.
  • the solvent used may be the same as that used in the above step A-1a.
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is an acid that is usually used in reactions, and preferable examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 0°C to 160°C, preferably from 80°C to 140°C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 5 minutes to 96 hours, preferably from 1 hour to 48 hours.
  • the target compound of the reaction can be obtained, for example, by distilling off the solvent from the reaction mixture. If necessary, the resulting compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, silica gel column chromatography, and the like.
  • Step B-2b This step is a conversion step to a compound represented by formula (6) and is carried out in accordance with Step A-3a1.
  • Step B-3 is a step for producing a compound represented by the general formula (1) from a compound represented by the general formula (6).
  • Essential reactions include step B-3a: a reaction for converting a ketone to an amine, and step B-3b: a reaction for sulfonylation or sulfamoylation of an amine.
  • step B-3c a reaction for converting a bromine atom to an aryl group or heteroaryl group
  • step B-3d a reaction for solvolyzing an ester can be added as necessary.
  • Step B-3a This step is a step of converting a ketone to an oxime, followed by reduction to an amine, and is carried out in accordance with step A-1c.
  • Step B-3b This step is a step for sulfonylation or sulfamoylation of an amine, and is carried out in accordance with Step A-1d.
  • Step B-3c This step is a step of converting a bromine atom on an aryl ring or heteroaryl ring into an aryl group or heteroaryl group, and is carried out in accordance with step A-1e.
  • Step B-3d This step is a step of solvolyzing the carboxylate contained in R 13 of the compound represented by general formula (1), and is carried out in accordance with step A-3b.
  • the compound of the present invention represented by general formula (1) can also be obtained by the method described below.
  • Method C is a method for producing a compound represented by general formula (1) from a compound represented by general formula (2).
  • R 1 to R 6 and Z are synonymous with those defined above, and R 13 represents R 2 or a precursor thereof.
  • This step is a step for producing a compound represented by the general formula (7) by a substitution reaction between a compound represented by the general formula (2) and an alkyl bromide, and is carried out in accordance with Step A-1a.
  • Step C-2 is a step of producing a compound represented by general formula (8) from a compound represented by general formula (7) by decarboxylation reaction, and is carried out in accordance with Step A-1b.
  • Step C-3 is a step for producing a compound represented by the general formula (9) from a compound represented by the general formula (8).
  • step C-3a elimination of the tert-butoxycarbonyl group
  • step C-3b conversion to an amide or carbamate
  • step C-3c conversion of a ketone to an amine
  • step C-3d sulfonylation or sulfamoylation of an amine.
  • Step C-3a is a step of removing the tert-butoxycarbonyl group using an appropriate acid, and is carried out in accordance with Step A-2.
  • Step C-3b This step is a conversion step to a compound represented by formula (9) and is carried out in accordance with Step A-3a1.
  • This step is a step of converting a ketone to an oxime, followed by reduction to an amine, and is carried out in accordance with step A-1c.
  • Step C-3d This step is a step for sulfonylation or sulfamoylation of an amine, and is carried out in accordance with Step A-1d.
  • Step C-4 is a step for producing a compound represented by the general formula (1) from a compound represented by the general formula (9).
  • step C-4a a reaction to convert a bromine atom on an aryl or heteroaryl ring to an aryl or heteroaryl group.
  • step C-4b a reaction to solvolyze an ester can be added as necessary.
  • Step C-4a is a step of converting a bromine atom on an aryl ring or heteroaryl ring into an aryl group or heteroaryl group, and is carried out in accordance with step A-1e.
  • Step C-4b is a step of solvolyzing the carboxylate contained in R 13 of the compound of formula (1), and is carried out in accordance with step A-3b.
  • splitting patterns were indicated as follows: singlet (s), doublet (d), double doublet (dd), double triplet (dt), triplet (t), triple doublet (td), quartet (q), multiplet (m), and broad (br).
  • single diastereomer means that the ratio of a specific diastereomer (which may be a racemate) to a stereoisomer other than the specific diastereomer is 20:1 (20/1) or more
  • Example 1 N- ⁇ (3S,4S)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • a mixture of 1,3-difluoro-5-(2-fluoro-3-methylphenyl)benzene (CAS registration number: 2409648-15-1, 50 g), N-bromosuccinimide (50 g), azobisisobutyronitrile (4.0 g), and acetonitrile (500 mL) was degassed and then stirred at 80°C under a nitrogen atmosphere for 6 hours.
  • Example 2 N'- ⁇ (3S,4S)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ -N,N-dimethylsulfamide (2A) 1- ⁇ 4-(hydroxyimino)-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-2-yl ⁇ -2-methyl-1-oxopropan-2-yl acetate: Hydroxylamine hydrochloride (30 g) and sodium acetate (44 g) were added to a mixture of the compound (55 g) synthesized in Example 1C and ethanol (700 mL) at room temperature, and then the mixture was stirred at 80°C for 2 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with
  • Example 3 N- ⁇ (3S,4S)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ ethanesulfonamide (3A) 1- ⁇ (3S,4S)-4-[(ethylsulfonyl)amino]-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-2-yl ⁇ -2-methyl-1-oxopropan-2-yl acetate
  • the compound synthesized in Example 2C (1.00 g), triethylamine (0.602 mL) and tetrahydrofuran (20 mL) were mixed and added with ethanesulfonyl chloride (0.267 mL) under ice cooling, and stirred at room temperature
  • Example 4B N- ⁇ (3S,4S)-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ propane-2-sulfonamide
  • the compound synthesized in Example 4A (15 mg), water (0.3 mL), and methanol (1.5 mL) were mixed and added with lithium hydroxide monohydrate (4.0 mg) at room temperature and stirred for 12 hours.
  • Example 5 N- ⁇ 2-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylcarbonyl)-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ ethanesulfonamide (5A) 3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-one hydrochloride: Hydrochloric acid (12 M, 320 mL) was added to a mixture of the compound (63 g) synthesized in Example 1B, lithium chloride (5.4 g), and acetic acid (320 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at 100° C. for 12 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 55 g of the crude title compound.
  • Example 5C tert-Butyl 4-(hydroxyimino)-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate
  • the compound synthesized in Example 5B (11 g) was used in the same manner as in Example 2A to obtain 12 g of the crude title compound.
  • Example 6 1-Fluoro-N- ⁇ 2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • 6A tert-Butyl 4- ⁇ [(fluoromethyl)sulfonyl]amino ⁇ -3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate
  • the title compound 40 mg, yield: 65% was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 5F.
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 50 mg of the crude title compound as a single diastereomer and a single enantiomer.
  • Example 7 4-[(Ethylsulfonyl)amino]-N,N-dimethyl-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxamide (7A) 4-[(ethylsulfonyl)amino]-N,N-dimethyl-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxamide
  • the compound synthesized in Example 5G 50 mg
  • triethylamine (33 mg) and tetrahydrofuran 5.0 mL
  • Triethylamine (66 mg) and 4-nitrophenyl chloroformate (55 mg) were added to a mixture of the compound (100 mg) synthesized in Example 5G and dichloromethane (8.0 mL) at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was added to a mixture of azetidine hydrochloride (89 mg), N,N-diisopropylethylamine (84 mg) and N,N-dimethylformamide (5.0 mL), and the mixture was stirred at 80°C for 12 hours. Water was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated saline.
  • Example 10 N-[(3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide (10A) 1- ⁇ (3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-2-yl ⁇ -2-methyl-1-oxopropan-2-yl acetate Using the compound (50 mg) synthesized in Example 8I and phenylboronic acid (12 mg), 40 mg (yield: 78%) of the title compound was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 8J.
  • Example 11 N-[(3S,4S)-3-[(2-fluoro-3'-methyl[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide (11A) 1- ⁇ (3S,4S)-3-[(2-fluoro-3'-methyl[biphenyl]-3-yl)methyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-2-yl ⁇ -2-methyl-1-oxopropan-2-yl acetate Using the compound (50 mg) synthesized in Example 8I and 3-methylphenylboronic acid (16 mg), the title compound was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in a similar manner to Example 8J (44 mg, yield: 86%).
  • Example 12 N- ⁇ 5-fluoro-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide (12A) Methyl 3- ⁇ trans-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-1-fluorocyclobutyl ⁇ -3-oxopropanoate trans-3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-fluoro-cyclobutanecarboxylic acid (CAS registration number: 2408768-09-0, 20 g), 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione (15 g), N, N-dimethylaminopyridine (16 g), dichloromethane (200 mL) was mixed with 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodi
  • Triethylamine (0.433 mL) and 2-acetoxyisobutyryl chloride (0.136 mL) were added to a mixture of the obtained residue and tetrahydrofuran (4.11 mL) at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 14 N-[(3S,4S)-3-[(2-fluoro-3'-methoxy[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide (14A) 1- ⁇ (3S,4S)-3-[(2-fluoro-3'-methoxy[biphenyl]-3-yl)methyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-2-yl ⁇ -2-methyl-1-oxopropan-2-yl acetate Using the compound (50 mg) synthesized in Example 8I and 3-methoxyphenylboronic acid (20 mg), the title compound was obtained in a similar manner to Example 8J, giving 30 mg (yield: 57%) as a single diastereomer and a single enantiomer.
  • Example 15 N- ⁇ (3S,4S)-2-[(2S)-2-hydroxypropanoyl]-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • 15A tert-Butyl (3S,4S)-4-[(methylsulfonyl)amino]-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate
  • Example 8G Using the compound synthesized in Example 8G (96.0 mg) and 3,5-difluorophenylboronic acid (48 mg), 99 mg (yield: 96%) of the title compound was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 8J.
  • Example 17 N- ⁇ (3S,4S)-2-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl]-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • (17A) N- ⁇ (3S,4S)-2-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl]-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • the title compound 27 mg, yield: 47%) was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in
  • Example 18 N-[(3S,4S)-3- ⁇ [2-fluoro-3'-(trifluoromethyl)[biphenyl]-3-yl]methyl ⁇ -2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide (18A) 1- ⁇ (3S,4S)-3- ⁇ [2-fluoro-3'-(trifluoromethyl)[biphenyl]-3-yl]methyl ⁇ -4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-2-yl ⁇ -2-methyl-1-oxopropan-2-yl acetate Using the compound synthesized in Example 8I (50 mg) and 3-trifluoromethylphenylboronic acid (24 mg), 60 mg of the crude title compound was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer by a method similar to that of Example 8J.
  • Example 21 N-[(3S,4S)-3-[3-(6-chloropyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl]-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide (21A) tert-Butyl (3S,4S)-3-[2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate.
  • Example 8G The compound synthesized in Example 8G (200 mg), bis(pinacolato)diboron (220 mg), potassium acetate (65 mg), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride dichloromethane adduct (35 mg) and 1,4-dioxane (5.0 mL) were degassed and stirred for 2 hours at 100°C under a nitrogen atmosphere. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 110 mg of the crude title compound as a single diastereomer and a single enantiomer.
  • Example 21C N- ⁇ (3S,4S)-3-[3-(6-chloropyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide hydrochloride Using the compound synthesized in Example 21B (90 mg), 80 mg of the crude title compound was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 8H.
  • Example 22 N-[2-(cyclopropylcarbonyl)-3- ⁇ [2-(3,5-difluorophenyl)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl ⁇ -2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide (22A) 2-(3,5-difluorophenyl)-3-fluoro-4-methylpyridine 2-Bromo-3-fluoro-4-methylpyridine (CAS registration number: 884494-37-5, 9.5 g), 3,5-difluorophenylboronic acid (10.5 g), water (5.0 mL) and 1,4-dioxane (100 mL) were mixed with potassium carbonate (14 g) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (2.0 g) and stirred for 12 hours at 100°C under a nitrogen atmosphere.
  • Example 23 N- ⁇ (3S,4R)-5-fluoro-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide or N- ⁇ (3R,4S)-5-fluoro-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide (23A) 2-tert-butyl 3-methyl 3-(3-bromo-2-fluorobenzyl)-5-fluoro-4-oxo-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2,3-dicarboxylate The compound synthesized in Example 12C (2.42 g), 3-bro
  • Molybdenum oxide (VI) (167 mg) was added at room temperature, sodium borohydride (175 mg) was added in small portions, and the mixture was stirred at 45° C. for 4 hours.
  • sodium borohydride (175 mg) was added in small portions, and the mixture was stirred at 45° C. for 4 hours.
  • molybdenum oxide (VI) (1.18 g) was added at 0° C., sodium borohydride (1.24 g) was added in small portions, and the mixture was stirred at 45° C. for 4 hours.
  • molybdenum oxide (VI) (1.18 g) was added at 0° C., sodium borohydride (1.24 g) was added in small portions, and the mixture was stirred at 45° C. for 6 hours.
  • molybdenum oxide (VI) (1.18 g) was added at 0° C., sodium borohydride (1.24 g) was added in small portions, and the mixture was stirred at 45° C. for 2 hours.
  • Molybdenum(VI) oxide (1.18 g) was added thereto at room temperature, and sodium borohydride (1.24 g) was added in small portions, followed by stirring at 45°C for 5 hours.
  • Example 24 N- ⁇ (3S,4S)-3- ⁇ [3'-(difluoromethyl)-2-fluoro[biphenyl]-3-yl]methyl ⁇ -2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide (24A) tert-Butyl (3S,4S)-3- ⁇ [3'-(difluoromethyl)-2-fluoro[biphenyl]-3-yl]methyl ⁇ -4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate Using the compound synthesized in Example 8G (100 mg) and 3-(difluoromethyl)phenylboronic acid (54 mg), 200 mg of the title compound mixed with by-products was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 8J.
  • Phenylboronic acid (153 mg), (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate (44 mg), and tripotassium phosphate (667 mg) were added to a mixture of the compound (500 mg) synthesized in Example 8G and tetrahydrofuran (5.0 mL), and the mixture was degassed and stirred at 70°C under a nitrogen atmosphere for 1.5 hours.
  • Example 26 N- ⁇ (3S,4S)-2-[(2R)-2-hydroxybutanoyl]-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • 26A N- ⁇ (3S,4S)-2-[(2R)-2-hydroxybutanoyl]-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • Using the compound synthesized in Example 15B 100 mg
  • (R)-2-hydroxybutanoic acid 35 mg
  • 25 mg Yield: 23%) of the title compound was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 5H.
  • Example 27 (3S,4S)-N-Methyl-4-[(methylsulfonyl)amino]-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxamide
  • 27A (3S,4S)-N-methyl-4-[(methylsulfonyl)amino]-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxamide
  • the compound synthesized in Example 15B 50 mg
  • tetrahydrofuran 2.0 mL
  • Triethylamine (0.047 mL), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (31 mg), (1R,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid (8 mg) were added to a mixture of the compound (30.0 mg) synthesized in Example 15B and dichloromethane (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 31 N- ⁇ (3S,4S)-3-[(3'-cyano-2,5'-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide (31A) tert-Butyl (3S,4S)-3-[(3'-cyano-2,5'-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate Using the compound synthesized in Example 8G (49.2 mg) and 3-cyano-5-fluorophenylboronic acid (25.5 mg), 62.4 mg (yield: 99%) of the title compound was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 8J.
  • Example 31B N- ⁇ (3S,4S)-3-[(3'-cyano-2,5'-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide hydrochloride
  • the compound synthesized in Example 31A (62.4 mg) was added with hydrogen chloride 1,4-dioxane solution (4 M, 1.0 mL) at room temperature and stirred for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure and washed with ethyl acetate to obtain the title compound 37.0 mg (yield: 79%) as a single diastereomer and a single enantiomer.
  • Example 31C (2R)-1- ⁇ (3S,4S)-3-[(3'-cyano-2,5'-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-2-yl ⁇ -1-oxopropan-2-yl acetate
  • the compound synthesized in Example 31B (19.7 mg), (R)-2-acetoxypropanoic acid (0.0058 mL), and N,N-dimethylformamide (1.0 mL) were added to a mixture at room temperature with N,N-diisopropylethylamine (0.0227 mL), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (33.0 mg) and stirred for 1 hour.
  • Example 32 N- ⁇ (3S,4S)-3-[2-fluoro-3-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzyl]-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide (32A) tert-Butyl (3S,4S)-3-[2-fluoro-3-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate Using the compound (50.2 mg) synthesized in Example 8G and 1-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole (32.8 mg), the title compound was obtained in a similar manner to Example 8J, as a single diastereomer and a single enantiomer,
  • Example 33 N- ⁇ (3S,4S)-2-[(1-cyanocyclopropyl)carbonyl]-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • 33A N- ⁇ (3S,4S)-2-[(1-cyanocyclopropyl)carbonyl]-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • the title compound (25.6 mg) was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer (yield: quantitative) in the same manner as in Example 31C.
  • Example 34 N- ⁇ (3S,4S)-2-(hydroxyacetyl)-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide (34A) 2- ⁇ (3S,4S)-4-[(methylsulfonyl)amino]-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-2-yl ⁇ -2-oxoethyl acetate 2-acetoxyacetyl chloride (18 mg) was added to a mixture of the compound synthesized in Example 15B (50 mg), N,N-diisopropylethylamine (72 mg), and tetrahydrofuran (0.5 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 35 (3S,4S)-4-[(methylsulfonyl)amino]-N-(propan-2-yl)-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxamide
  • 35A (3S,4S)-4-[(methylsulfonyl)amino]-N-(propan-2-yl)-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxamide
  • the compound synthesized in Example 15B (30 mg), N,N-diisopropylethylamine (43 mg), and tetrahydrofuran (0.5 mL) were mixed with isopropyl isocyanate (7 mg) and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Cyclopropanecarbonyl chloride (0.0235 mL) was added to a mixture of the compound synthesized in Example 23G (60.0 mg), N,N-diisopropylethylamine (0.0878 mL), and tetrahydrofuran (2.5 mL) at room temperature and stirred for 3 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • Example 38 N- ⁇ (3S,4S)-3-[3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-2-fluorobenzyl]-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide (38A) tert-Butyl (3S,4S)-3-[3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-2-fluorobenzyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate Using the compound (100 mg) synthesized in Example 8G and (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)boronic acid (50 mg), the title compound (100 mg, yield: 86%) was obtained as a single diastere
  • Example 38B N- ⁇ (3S,4S)-3-[3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-2-fluorobenzyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide hydrochloride Using the compound synthesized in Example 38A (100 mg), 75 mg of the crude title compound was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 5G.
  • Example 39 (3S,4S)-N-(cyclopropylmethyl)-4-[(methylsulfonyl)amino]-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxamide
  • 39A (3S,4S)-N-(cyclopropylmethyl)-4-[(methylsulfonyl)amino]-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxamide
  • Cyclopropylmethylamine (16 mg), N,N-diisopropylethylamine (87 mg), and a dichloromethane (1.0 mL) solution of triphosgene (65 mg) was added to a mixture of dichloromethane (2.0 mL) at 0°C, and the mixture was stirred at
  • Example 40 N- ⁇ (3S,4S)-3-[(2,3'-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide (40A) tert-Butyl (3S,4S)-3-[(2,3'-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate Using the compound synthesized in Example 8G (150 mg) and 3-fluorophenylboronic acid (66 mg), 130 mg (yield: 84%) of the title compound was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 8J.
  • Example 40B N- ⁇ (3S,4S)-3-[(2,3'-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide hydrochloride Using the compound synthesized in Example 40A (130 mg), the crude title compound (100 mg) was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 5G.
  • Example 41 N- ⁇ (3S,4S)-3-[(3'-cyclopropyl-2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide (41A) tert-Butyl (3S,4S)-3-[(3'-cyclopropyl-2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate Using the compound synthesized in Example 8G (100 mg) and 2-(3-cyclopropylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (70 mg), 60 mg (yield: 56%) of the title compound was obtained as a single diastereomer and a single enanti
  • Example 41B N- ⁇ (3S,4S)-3-[(3'-cyclopropyl-2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide hydrochloride Using the compound synthesized in Example 41A (60 mg), 40 mg of the crude title compound was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 5G.
  • Example 42 N- ⁇ (3S,4S)-3- ⁇ [2-fluoro-3'-(trifluoromethoxy)[biphenyl]-3-yl]methyl ⁇ -2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide (42A) tert-Butyl (3S,4S)-3- ⁇ [2-fluoro-3'-(trifluoromethoxy)[biphenyl]-3-yl]methyl ⁇ -4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate.
  • Example 43 N- ⁇ (3S,4S)-3-[3-(6-cyclopropylpyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl]-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide (43A) tert-Butyl (3S,4S)-3-[3-(6-cyclopropylpyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate.
  • a mixture of the compound synthesized in Example 21A (60 mg), cesium carbonate (75 mg), 2-bromo-6-cyclopropylpyridine (CAS registration number: 1086381-26-1, 40 mg), (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate (6 mg), water (0.5 mL) and 1,4-dioxane (3.0 mL) was degassed and then stirred at 100°C for 2 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Example 43B N- ⁇ (3S,4S)-3-[3-(6-cyclopropylpyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide hydrochloride Using the compound synthesized in Example 43A (50 mg), 40 mg of the crude title compound was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 5G.
  • Example 44 N- ⁇ (3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ cyclopropanesulfonamide (44A) tert-Butyl (3S,4S)-3-(3-bromo-2-fluorobenzyl)-4-[(cyclopropylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate.
  • Cyclopropanesulfonyl chloride (0.0393 mL) was added to a mixture of the compound synthesized in Example 8F (110 mg), triethylamine (0.0764 mL), and tetrahydrofuran (2.3 mL) under ice cooling, and then stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • 4-Dimethylaminopyridine (33.7 mg), triethylamine (0.0764 mL), and cyclopropanesulfonyl chloride (0.0393 mL) were added, and the mixture was stirred at 40° C. for 3 hours.
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with hydrochloric acid (1 M) and aqueous sodium bicarbonate, and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 139 mg of the crude title compound as a single diastereomer and single enantiomer.
  • Phenylboronic acid 24 mg
  • potassium carbonate 50 mg
  • (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) methanesulfonate 5.0 mg
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • Example 44C N- ⁇ (3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ cyclopropanesulfonamide hydrochloride Using the compound synthesized in Example 44B (127 mg), the crude title compound (106 mg) was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 8H.
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with hydrochloric acid (1 M), sodium bicarbonate water, and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 32.0 mg of the crude title compound as a single diastereomer and a single enantiomer.
  • Example 45 N-[(3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2- ⁇ [(1R,2R)-2-fluorocyclopropyl]carbonyl ⁇ -2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]cyclopropanesulfonamide (45A) N-[(3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2- ⁇ [(1R,2R)-2-fluorocyclopropyl]carbonyl ⁇ -2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]cyclopropanesulfonamide Using the compound (25.0 mg) synthesized in Example 44C and (1R,2R)-2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid (8.9 mg), the title compound (26.6 mg, yield: 96%) was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the
  • Example 46 N- ⁇ (3S,4R)-2-acetyl-3-[(3'-chloro-2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-5-fluoro-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide (46A) tert-Butyl 4-amino-3-(3-bromo-2-fluorobenzyl)-5-fluoro-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate Sodium borohydride (50 g) was added to a mixture of the compound synthesized in Example 23C (1.5 g), molybdenum (VI) oxide (1.0 g) and methanol (150 mL) at 0° C., and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours.
  • VI molybdenum
  • methanol 150 mL
  • Example 46B tert-Butyl (3S,4R)-4-amino-3-(3-bromo-2-fluorobenzyl)-5-fluoro-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate
  • reaction solution was poured into sodium bicarbonate water, extracted with ethyl acetate, and then washed with saturated saline. The mixture was dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 150 mg of the crude title compound as a single diastereomer and a single enantiomer.
  • Example 47 N- ⁇ (3S,4S)-3- ⁇ 3-[6-(difluoromethyl)pyridin-2-yl]-2-fluorobenzyl ⁇ -2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide (47A) tert-Butyl (3S,4S)-3- ⁇ 3-[6-(difluoromethyl)pyridin-2-yl]-2-fluorobenzyl ⁇ -4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate.
  • Example 21A A mixture of the compound synthesized in Example 21A (109 mg), cesium carbonate (135 mg), 2-bromo-6-(difluoromethyl)pyridine (CAS registration number: 872365-91-8, 43 mg), (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate (18 mg), water (0.8 mL) and 1,4-dioxane (4.0 mL) was degassed and then stirred at 100°C for 2 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Example 47B N-[(3S,4S)-3- ⁇ 3-[6-(difluoromethyl)pyridin-2-yl]-2-fluorobenzyl ⁇ -2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide hydrochloride Using the compound synthesized in Example 47A (50 mg), 44 mg of the crude title compound was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 5G.
  • Example 47D N- ⁇ (3S,4S)-3- ⁇ 3-[6-(difluoromethyl)pyridin-2-yl]-2-fluorobenzyl ⁇ -2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • the compound synthesized in Example 47C 48 mg
  • tetrahydrofuran 2.0 mL
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate.
  • Example 48 N- ⁇ (3S,4S)-2-[(2R)-2-methoxypropanoyl]-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • 48A N- ⁇ (3S,4S)-2-[(2R)-2-methoxypropanoyl]-3-[(2,3',5'-trifluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • Example 49 N-[(3S,4R)-3- ⁇ [3'-(difluoromethyl)-2-fluoro[biphenyl]-3-yl]methyl ⁇ -5-fluoro-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide (49A) tert-Butyl (3S,4R)-3- ⁇ [3'-(difluoromethyl)-2-fluoro[biphenyl]-3-yl]methyl ⁇ -5-fluoro-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate Using the compound synthesized in Example 46C (40 mg) and 3-(difluoromethyl)phenylboronic acid (20 mg), the title compound (20 mg) was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer (yield: 46%) in the same manner
  • Example 50 N-[(3S,4R)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide (50A) tert-Butyl (3S,4R)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate Using the compound synthesized in Example 46C (120 mg) and phenylboronic acid (48 mg), the title compound (60 mg, yield: 50%) was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 8J.
  • Example 51 N-[(3S,4S)-3- ⁇ [3'-(difluoromethyl)-2,5'-difluoro[biphenyl]-3-yl]methyl ⁇ -2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide (51A) tert-butyl (3S,4S)-3- ⁇ [3'-(difluoromethyl)-2,5'-difluoro[biphenyl]-3-yl]methyl ⁇ -4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate
  • the compound synthesized in Example 21A 100 mg
  • cesium carbonate 124 mg
  • 1-bromo-3-(difluoromethyl)-5-fluorobenzene 51 mg
  • Example 51B N-[(3S,4S)-3- ⁇ [3'-(difluoromethyl)-2,5'-difluoro[biphenyl]-3-yl]methyl ⁇ -2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide hydrochloride Using the compound synthesized in Example 51A (50 mg), 60 mg of the crude title compound was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 5G.
  • Example 52 N-[(3S,4S)-3-[(3'-chloro-2,5'-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide (52A) tert-Butyl (3S,4S)-3-[(3'-chloro-2,5'-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate Using the compound synthesized in Example 8G (100 mg) and 3-chloro-5-fluorophenylboronic acid (55 mg), 35 mg (yield: 32%) of the title compound was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 8J.
  • Example 52B N- ⁇ (3S,4S)-3-[(3'-chloro-2,5'-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide hydrochloride Using the compound synthesized in Example 52A (30 mg), the crude title compound (26 mg) was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 5G.
  • Example 53 N- ⁇ (3S,4R)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide (53A) (2R)-1- ⁇ (3S,4R)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-2-yl ⁇ -1-oxopropan-2-yl acetate.
  • Example 50B The compound synthesized in Example 50B (20 mg) and tetrahydrofuran (1.0 mL) were mixed at room temperature with N,N-diisopropylethylamine (60 mg) and (R)-2-acetoxypropionic acid chloride (12 mg) and stirred for 30 minutes. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 20 mg of the crude title compound as a single diastereomer and a single enantiomer.
  • Example 54 N- ⁇ (3S,4S)-3- ⁇ [2-fluoro(2',3',4',5', 6'- 2H5 )[biphenyl]-3-yl]methyl ⁇ -2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • 54A tert-Butyl (3S,4S)-3- ⁇ [2-fluoro(2',3',4',5',6'- 2 H 5 )[biphenyl]-3-yl]methyl ⁇ -4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate.
  • Example 8G The compound synthesized in Example 8G (26.3 mg), phenyl-d5-boronic acid (10.5 mg), potassium carbonate (22.9 mg), and 1,4-dioxane (0.37 mL) were mixed at room temperature with [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride dichloromethane adduct (3.2 mg) and water (0.09 mL), and stirred at 60°C for 2.5 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • Example 55 N-[(3S,4R)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-(1,3-oxazol-4-ylcarbonyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide
  • 55A N-[(3S,4R)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-(1,3-oxazol-4-ylcarbonyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide
  • the title compound 13 mg, yield: 89%) was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 5H.
  • Example 56 N- ⁇ (3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-propanoyl-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • 56A N- ⁇ (3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-propanoyl-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • the compound synthesized in Example 25B 40 mg
  • tetrahydrofuran 1.0 mL
  • Example 57 N-[(3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-(2-methylpropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide
  • (57A) N-[(3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-(2-methylpropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide
  • the title compound (16 mg, yield: 38%) was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 56A.
  • Example 60 N-[3- ⁇ [2-(3-chlorophenyl)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl ⁇ -2-(cyclopropylcarbonyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide (60A) 2-tert-butyl 3-methyl 3-[(2-bromo-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-oxo-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2,3-dicarboxylate Using 2-bromo-4-(bromomethyl)-3-fluoropyridine (CAS registration number: 1227585-59-2, 1.00 g) and 2-oxo-4-azabicyclo[3.1.1]heptane-3,4-dicarboxylate O4-tert-butyl O3-methyl (CAS registration number: 2241048-56-4, 1.00 g), the title compound (1.46 g, yield: 84%) was obtained in the same manner as in Example
  • Example 62 N- ⁇ (3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(1-hydroxycyclobutyl)carbonyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • (62A) N- ⁇ (3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(1-hydroxycyclobutyl)carbonyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • the title compound (18 mg, yield: 31%) was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 31C.
  • Example 63 N- ⁇ (3S,4R)-3-[(2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-5-fluoro-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide (63A) 2-tert-butyl 3-methyl 3-(3-bromo-2,5-difluorobenzyl)-5-fluoro-4-oxo-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2,3-dicarboxylate
  • the compound synthesized in Example 12C 500 mg
  • 1-bromo-3-(bromomethyl)-2,5-difluorobenzene CAS registration number: 1805523-99-2, 597 mg
  • N,N-dimethylformamide (8.7 mL) were mixed and added with cesium carbonate (850 mg) at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for
  • Example 63J N- ⁇ (3S,4R)-3-[(2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-5-fluoro-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • Example 64 N- ⁇ (3S,4S)-2-[(2R)-2-cyclopropyl-2-hydroxyacetyl]-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • 64A N- ⁇ (3S,4S)-2-[(2R)-2-cyclopropyl-2-hydroxyacetyl]-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • the title compound 22 mg, yield: 38%) was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 31C.
  • Example 65 Ethyl (3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate (65A) Ethyl (3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate The compound synthesized in Example 25B (30 mg), N,N-diisopropylethylamine (50 mg), and tetrahydrofuran (1.0 mL) were mixed at room temperature and ethyl chloroformate (14 mg) was added and stirred for 2 hours.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 66 N-[(3S,4R)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2- ⁇ [(1S,2S)-2-fluorocyclopropyl]carbonyl ⁇ -2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide (66A) tert-butyl (3S*,4R*)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate
  • phenylboronic acid (576 mg)
  • Example 68 N- ⁇ (3S,4S)-3-[3-(5-chlorothiophen-3-yl)-2-fluorobenzyl]-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide (68A) tert-Butyl (3S,4S)-3-[3-(5-chlorothiophen-3-yl)-2-fluorobenzyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate.
  • Example 21A The compound synthesized in Example 21A (100 mg), cesium carbonate (155 mg), 4-bromo-2-chlorothiophene (40 mg), (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate (16 mg), water (1.0 mL) and 1,4-dioxane (6.0 mL) were stirred at 80°C for 10 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated saline.
  • This reaction mixture was added to a mixture of the compound synthesized in Example 66C (40.0 mg), N,N-diisopropylethylamine (0.111 mL), and dichloromethane (1 mL) prepared separately at 0° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, hydrochloric acid (1 M), saturated sodium bicarbonate solution, and saturated saline solution, and dried over sodium sulfate.
  • Example 70 N- ⁇ (3S,4R)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(2R)-oxetan-2-ylcarbonyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • 70A N- ⁇ (3S,4R)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(2R)-oxetan-2-ylcarbonyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • the compound synthesized in Example 66C (30.0 mg), (2R)-oxetane-2-carboxylic acid (10.7 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (9.5 mg), triethylamine (0.0388 mL), and N,N-dimethylformamide (1 mL)
  • Example 71 N- ⁇ (3S,4R)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(1-hydroxycyclopropyl)carbonyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • (71A) N- ⁇ (3S,4R)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(1-hydroxycyclopropyl)carbonyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • the compound synthesized in Example 66C (30.0 mg), 1-hydroxy-1-cyclopropanecarboxylic acid (10.7 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (9.5 mg), triethylamine (0.0388 mL), and N,N-dimethylformamide (1 mL) were mixed at room temperature and 1-(
  • Example 72 N- ⁇ (3S,4S)-2-(3,3-difluoro-2-hydroxypropanoyl)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • 72A N- ⁇ (3S,4S)-2-(3,3-difluoro-2-hydroxypropanoyl)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • the title compound 40 mg was obtained in the same manner as in Example 5H.
  • Example 72B N- ⁇ (3S,4S)-2-(3,3-difluoro-2-hydroxypropanoyl)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • CHIRALCEL registered trademark
  • Example 74 N-[(3S,4R)-3-[(2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-5-fluoro-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide (74A) tert-Butyl (3S,4R)-3-(3-bromo-2,5-difluorobenzyl)-5-fluoro-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate
  • Example 75 N- ⁇ (3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(2S)-3-fluoro-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • 75A N- ⁇ (3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(2S)-3-fluoro-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • the title compound (12.2 mg, yield: 60%) was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 5H.
  • Example 76 N- ⁇ (3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(2R)-2-hydroxy( 2H4 )propanoyl]-2-azabicyclo[ 3.1.1 ]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • 76A N-[(3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-(2-oxopropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide
  • the compound synthesized in Example 25B (107 mg), pyruvic acid (0.0234 mL) and N,N-dimethylformamide (2.6 mL) were mixed at room temperature with N,N-diisopropylethylamine (0.134 mL) and O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,
  • Example 77 N-[(3S,4R)-3-[(3'-chloro-2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-5-fluoro-2-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide (77A) tert-Butyl (3S,4R)-3-[(3'-chloro-2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-5-fluoro-4-[(methylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate
  • the compound synthesized in Example 74A (192 mg), 3-chlorophenylboronic acid (88 mg), potassium carbonate (155 mg), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (33 mg), 1,4-dioxane (6.2
  • Example 77B N- ⁇ (3S,4R)-3-[(3'-chloro-2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-5-fluoro-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide hydrochloride Using the compound synthesized in Example 77A (124 mg), the crude title compound (110 mg) was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 8H.
  • Example 78 N- ⁇ (3S,4R)-2- ⁇ [(1S)-2,2-difluorocyclopropyl]carbonyl ⁇ -5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • (78A) N- ⁇ (3S,4R)-2- ⁇ [(1S)-2,2-difluorocyclopropyl]carbonyl ⁇ -5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • the compound synthesized in Example 66C (30.0 mg), (1S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (12.8 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (9.5 mg), triethylamine (0.0388
  • This reaction mixture and N,N-diisopropylethylamine (0.33 mL) were added to a mixture of the compound synthesized in Example 74C (50 mg) and dichloromethane (3.0 mL) prepared separately at room temperature over 30 minutes, and the mixture was stirred for 15 minutes. 10% aqueous ammonia (3.0 mL) was added, and the mixture was stirred for 5 minutes, after which an aqueous ammonium chloride solution was added. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • Example 80 N- ⁇ (3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ ethanesulfonamide (80A) tert-Butyl (3S,4S)-3-(3-bromo-2-fluorobenzyl)-4-[(ethylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate.
  • Ethanesulfonyl chloride (204 mg) was added to a mixture of the compound synthesized in Example 8F (300 mg), triethylamine (0.105 mL), and tetrahydrofuran (3.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 130 mg of the crude title compound as a single diastereomer and a single enantiomer.
  • Example 81 N- ⁇ 3-[(2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ ethanesulfonamide (81A) tert-Butyl 3-(3-bromo-2,5-difluorobenzyl)-4-[(ethylsulfonyl)amino]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate.
  • Ethanesulfonyl chloride (277 mg) was added to a mixture of the compound synthesized in Example 58E (600 mg), triethylamine (437 mg) and tetrahydrofuran (4.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • Example 81F N- ⁇ 3-[(2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ ethanesulfonamide
  • Example 83 N- ⁇ (3S,4R)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ ethanesulfonamide (83A) tert-Butyl (3S*,4R*)-4-amino-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate
  • the compound synthesized in Example 23D (15.0 mg), phenylboronic acid (8.8 mg), (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) methanesulfon
  • Example 84 N-[(3S,4R)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-(1,2-oxazol-3-ylcarbonyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide
  • (84A) N-[(3S,4R)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-(1,2-oxazol-3-ylcarbonyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide
  • the compound synthesized in Example 66C (20.0 mg), isoxazole-3-carboxylic acid (7.9 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (6.4 mg), triethylamine (0.0259 mL), and N,N-dimethylformamide (1 mL) were mixed at room temperature and 1-(3
  • Example 85 N-[(3S,4R)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-(2-fluoro-2-methylpropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide (85A) N-[(3S,4R)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-(2-fluoro-2-methylpropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide Using the compound synthesized in Example 66C (20.0 mg) and 2-fluoroisobutyric acid (7.4 mg), the title compound was obtained in a similar manner to Example 84A, giving 18.6 mg (yield: 83%) as a single diastereomer and a single enantiomer.
  • Example 86 N- ⁇ (3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(3S)-3-hydroxybutanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • (86A) N- ⁇ (3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(3S)-3-hydroxybutanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • 72 mg (yield: 65%) of the title compound was obtained as a single diastereomer and a single enantiomer in the same manner as in Example 31C.
  • Example 87 N- ⁇ (3S,4R)-3-[(2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-5-fluoro-2-[(2R)-2-hydroxy( 2H4 )propanoyl]-2-azabicyclo[ 3.1.1 ]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • (87A) N-[(3S,4R)-3-[(2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-5-fluoro-2-(2-oxopropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]methanesulfonamide.
  • Example 74C The compound synthesized in Example 74C (45.0 mg), pyruvic acid (0.0216 mL) and N,N-dimethylformamide (1.01 mL) were mixed at room temperature with N,N-diisopropylethylamine (0.0696 mL) and O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (115 mg) and stirred for 1 hour. Diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • Example 88 N- ⁇ (3S,4S)-3-[(2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(2R)-2-hydroxy( 2H4 )propanoyl]-2-azabicyclo[ 3.1.1 ]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide (88A) 2,5-Difluoro-3-methyl[biphenyl] 3-Bromo-2,5-difluorotoluene (CAS registration number: 1416354-32-9, 550 mg), phenylboronic acid (648 mg), tripotassium phosphate (1.69 g), and tetrahydrofuran (26.6 mL) were mixed at room temperature with (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium
  • Molybdenum oxide (VI) (1.45 g) was added at 0° C., sodium borohydride (1.53 g) was added in small portions, and the mixture was stirred at 0° C. for 1 hour. Saturated sodium bicarbonate water was added to the reaction mixture.
  • a mixture of the compound synthesized in Example 88E (11.3 g) and methanol (260 mL) was prepared, and molybdenum oxide (VI) (22.8 g) was added at 0° C., sodium borohydride (23.9 g) was added in small portions, and the mixture was stirred at 0° C. for 1 hour. Saturated sodium bicarbonate water was added to the reaction mixture.
  • Example 66C The compound synthesized in Example 66C (40.9 mg), pyruvic acid (0.0100 mL), triethylamine (0.0397 mL), and N,N-dimethylformamide (3 mL) were mixed at room temperature and O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (54.4 mg) was added and stirred for 3 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • Example 90 N- ⁇ (3S,4R)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(2R)-2-hydroxy( 2H4 )propanoyl]-2-azabicyclo[ 3.1.1 ]heptan-4-yl ⁇ ethanesulfonamide (90A) N-[(3S,4R)-5-fluoro-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-(2-oxopropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]ethanesulfonamide
  • the compound synthesized in Example 83E (43.8 mg), pyruvic acid (0.0105 mL), triethylamine (0.0411 mL), and N,N-dimethylformamide (3 mL) were mixed at room temperature and O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N'
  • Example 91 N- ⁇ 3-[(2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-5-fluoro-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ ethanesulfonamide (91A) tert-Butyl 4-amino-3-(3-bromo-2,5-difluorobenzyl)-5-fluoro-2-azabicyclo[3.1.1]heptane-2-carboxylate To a mixture of the compound synthesized in Example 63C (2.57 g), methanol (95 mL) and molybdenum (VI) oxide (2.47 g), lithium borohydride (about 2 M tetrahydrofuran solution) (34.3 mL) was slowly added dropwise over 30 minutes at room temperature and stirred for 30 minutes.
  • methanol 95 mL
  • molybdenum oxide 34.3 mL
  • Example 58E To a mixture of the compound synthesized in Example 58E (400 mg) and tetrahydrofuran (10 mL), N,N-diisopropylethylamine (0.492 mL) and ethanesulfonyl chloride (0.181 mL) were added and stirred at room temperature for 3 hours. N,N-diisopropylethylamine (0.985 mL) and ethanesulfonyl chloride (0.363 mL) were added and stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and it was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 93 N- ⁇ (3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[2-(1H-pyrazol-1-yl)propanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • (93A) N- ⁇ (3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[2-(1H-pyrazol-1-yl)propanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • the title compound was obtained in a similar manner to Example 31C to obtain 9.7 mg (yield: 16%).
  • Example 94 N- ⁇ (3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-[(2R)-2-hydroxy( 2H4 )propanoyl]-2-azabicyclo[ 3.1.1 ]heptan-4-yl ⁇ ethanesulfonamide
  • (94A) N-[(3S,4S)-3-[(2-fluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-2-(2-oxopropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]ethanesulfonamide
  • the compound synthesized in Example 80C (60.0 mg), pyruvic acid (0.0147 mL), triethylamine (0.0587 mL), and N,N-dimethylformamide (2 mL) were mixed at room temperature and O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylur
  • Example 95 N- ⁇ 3-[(2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-5-fluoro-2-[2-hydroxy( 2H4 )propanoyl]-2-azabicyclo[ 3.1.1 ]heptan-4-yl ⁇ ethanesulfonamide
  • (95A) N- ⁇ 3-[(2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-5-fluoro-2-(2-oxopropanoyl)-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ ethanesulfonamide
  • the compound synthesized in Example 91E (88.8 mg), pyruvic acid (0.0412 mL) and N,N-dimethylformamide (1.93 mL) were mixed at room temperature with N,N-diisopropylethylamine (0.133 mL) and O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N
  • Example 96 N- ⁇ 3-[(2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-5-fluoro-2-[(2R)-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ ethenesulfonamide
  • (96A) N- ⁇ 3-[(2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-5-fluoro-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ ethenesulfonamide hydrochloride Using the compound (16.9 mg) synthesized in Example 91C, 14.9 mg of the crude title compound was obtained as a single diastereomer (racemate) in the same manner as in Example 8H.
  • Example 76A Sodium borohydride (12.1 mg) was added to a mixture of the compound (64.0 mg) synthesized in Example 76A and tetrahydrofuran (2.1 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with ethyl acetate, and an aqueous solution of ammonium chloride was added. The organic layer was washed with saturated saline and then dried over sodium sulfate.
  • Example 100 N- ⁇ (3S,4R)-3-[(2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-5-fluoro-2-[(2R)-2-hydroxy(2- 2 H)propanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide (100A) N- ⁇ (3S,4R)-3-[(2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-5-fluoro-2-[2-hydroxy(2- 2 H)propanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide.
  • Example 100B N- ⁇ (3S,4R)-3-[(2,5-difluoro[biphenyl]-3-yl)methyl]-5-fluoro-2-[(2R)-2-hydroxy(2- 2 H)propanoyl]-2-azabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl ⁇ methanesulfonamide
  • CHIRALPAK registered trademark
  • the reference compound or test compound was dissolved in DMSO (final concentration of DMSO was 0.5%) and diluted with assay buffer (20 mM HEPES, Hank's balanced salt solution, 0.1% BSA). After the addition of the test compound or reference compound, the difference between the maximum and minimum fluorescence values from 5 to 7 seconds was used as an index. The value of the wells to which an assay buffer not containing the test compound was added was set as 0%, and the value of the wells to which 5 ⁇ M of the reference compound was added was set as 100%. The 50% effective concentration (EC50 value) was calculated from the values obtained when various concentrations of the test compound were added. Table 1 shows the EC50 value as the agonist activity of each compound.
  • Test Example 2 Increased spontaneous locomotor activity
  • Increased spontaneous locomotor activity in rodents can be an indicator of waking action.
  • mice Male C57BL/6J mice (6 weeks old, Jackson Laboratory Japan, 6-8 mice per group) were used in the experiment. The mice were acclimated for at least 1 hour in a breeding cage in a room where measurements were performed before the experiment. After acclimation, the mice were placed in a spontaneous locomotor activity measuring device equipped with an infrared sensor (behavioral analysis device SCANET-40 series, Melquest Co., Ltd.) and measurements were started.
  • SCANET-40 series an infrared sensor
  • the test compounds were suspended in 0.5 w/v% methylcellulose 400 solution (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan). Spontaneous locomotor activity was counted every 5 minutes, and the cumulative counts for 1 hour after administration were calculated for each treatment group.
  • the spontaneous motor activity of the test compound-administered group was calculated as a percentage of the spontaneous motor activity of the vehicle-administered group, which was set at 100%. The percentages are shown in Table 2.
  • Test compounds final concentration 500 ⁇ M, dissolved in DMSO/ace
  • glucose-6-phosphate final concentration 10 mM
  • glucose-6-phosphate dehydrogenase final concentration 1 U/mL
  • magnesium chloride final concentration 3.3 mM
  • a certain amount was taken, and then a 4.5-fold amount of an internal standard substance (final concentrations: phenacetin: 1 ng/mL, niflumic acid: 15 ng/mL, furosumide: 20 ng/mL)-containing acetonitrile/methanol mixture (75/25, v/v) was added to stop the reaction (0 min sample).
  • ⁇ -nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (final concentration 1 mM) was added and incubated at 37°C for 30 min, after which a certain amount was taken and 4.5 volumes of an acetonitrile/methanol mixture (75/25, v/v) containing an internal standard was added to stop the reaction (30 min sample). After centrifugation (approximately 1200 ⁇ g, 4°C, 15 min) for both samples, a portion of the supernatant was injected into a liquid chromatograph-tandem quadrupole mass spectrometer (LC-MS/MS) for analysis.
  • LC-MS/MS liquid chromatograph-tandem quadrupole mass spectrometer
  • the metabolic stability was evaluated by comparing the test compound/internal standard ratio of the 30 min sample with that of the 0 min sample and calculating the residual rate of the test compound.
  • Table 4 summarizes the physicochemical data of the compounds described in the examples.
  • Table 5 below shows the structural formulas of the compounds obtained in each example.

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、オレキシン２型受容体に対してアゴニストとして作用し、オレキシン２型受容体に関連する疾患、特にナルコレプシーの治療に用いることができる新規な化合物を提供することを課題とする。 一般式（I）で表される化合物またはその薬学上許容される塩。 （ここで、式（I）中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Zは、それぞれ明細書中の定義と同義である）

Description

２－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン化合物
　本発明は、オレキシン２型受容体のアゴニストとして用いることができる特定の化学構造を有する化合物またはその薬学上許容される塩に関する。
　オレキシンは脳視床下部外側野に局在する特定の神経細胞において特異的に産生される神経ペプチドであり、主に脳内に存在するGタンパク質共役型受容体であるオレキシン受容体の内在性リガンドである。
オレキシンを欠損したマウスはヒトのナルコレプシーと非常によく似た症状を示し（非特許文献１）、オレキシンペプチドの脳室内投与により、情動脱力発作の抑制や覚醒作用の増加等の症状改善が認められることが報告されている（非特許文献２）。また、ナルコレプシー患者の脳脊髄液中のオレキシン濃度が顕著に低下していることも報告されており（非特許文献３）、ナルコレプシーの原因はオレキシンの欠乏によるものであることが示唆されている。
オレキシン受容体には1型(OX1R)と2型(OX2R)の2種類のサブタイプが存在する（非特許文献４）。イヌの遺伝性のナルコレプシーの原因としてOX2Rの変異が報告されている（非特許文献５）。また、OX2R欠損マウスがナルコレプシー様の症状を示すことが明らかとなっており（非特許文献６）、OX2Rが覚醒維持作用に強く関与していることが示唆されている。このような背景から、OX2Rアゴニストはナルコレプシーや過眠症状を呈する疾患に対する治療薬になりうることが示唆されている（非特許文献７）。これまでに、OX2Rアゴニストとして、例えば、特許文献１～９に記載の化合物が報告されているが、いずれも本発明に係る化合物とは構造的に異なる。
また、薬物の服用によって生じるIdiosyncratic liver toxicity（IDT、特異体質性薬物毒性）は１０万人に１人程度の割合で認められる重篤な毒性であり、動物実験から予測することは非常に困難である（非特許文献８）。発症メカニズムの1つとして、薬物の代謝過程で生じる求電子性反応性代謝物（Electrophilic reactive metabolite, ERM）と生体高分子との共有結合が知られている（非特許文献９）。ヒト肝臓ミクロソームを用いたin vitro代謝反応系中に求核体としてのグルタチオン（GSH）を共存させ、GSH抱合体生成を指標にIDTリスクを低減することは有用である。
国際公開第WO2017/135306号パンフレット（米国特許出願公開第2016/075240号明細書） 国際公開第WO2019/027058号パンフレット（米国特許出願公開第2016/633960号明細書） 国際公開第WO2020/158958号パンフレット（米国特許出願公開第2017/427490号明細書） 国際公開第WO2021/108628号パンフレット 国際公開第WO2020/167701号パンフレット 国際公開第WO2022/051596号パンフレット 国際公開第WO2021/107023号パンフレット（米国特許出願公開第2017/610291号明細書） 国際公開第WO2022/014680号パンフレット 国際公開第WO2015/088000号パンフレット（米国特許出願公開第2015/103085号明細書）
Cell, 98, 1999, 437-451 Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 101, 2004, 4649-4654 Lancet, 355, 2000, 39-40 Cell, 92, 1998, 573-585 Cell, 98, 1999, 365-376 Neuron, 38, 2003, 715-730 CNS Drugs, 27, 2013, 83-90 Chem. Res. Toxicol. 17, 2004, 3-16 Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 4, 2001, 55-59
　本発明の課題は、オレキシン2型受容体に対してアゴニストとして作用し、オレキシン２型受容体に関連する疾患、特にナルコレプシーの治療に用いることができる新規な化合物を提供することである。
　本発明は次の（１）～（１４）に関する。
（１）一般式（I）
［式（I）中、
R1は、下記A群から独立に選ばれる置換基を１または２個有していてもよいフェニル基またはピリジル基、５個の重水素原子で置換されたフェニル基、２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソリル基、または、窒素原子および硫黄原子からなる群より独立に選ばれる原子を１または２個環内に含む５員のヘテロアリール基を示し、
該ヘテロアリール基は下記B群から独立に選ばれる置換基を１または２個有していてもよく、
R2は、下記C群から独立に選ばれる置換基を１から５個有していてもよいC1-C6アルキル基、下記D群から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいC3-C6シクロアルキル基、窒素原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を環内に１個含む４または５員の飽和ヘテロ環基、窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選ばれる原子を環内に１または２個含む５員のヘテロアリール基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキルアミノ基、ジC1-C6アルキルアミノ基またはビシクロペンチル基を示し、
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
R4は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
R5は、１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、ジC1-C6アルキルアミノ基、またはビニル基を示し、
R６は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Zは、CHまたは窒素原子を示す］
で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
A群：ハロゲン原子、１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、シアノ基、
B群：ハロゲン原子、C1-C6アルキル基
C群：水酸基、ハロゲン原子、重水素原子、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、ピラゾリル基
D群：ハロゲン原子、１から３個の水酸基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、シアノ基、水酸基
（２）上記式（Ｉ）において、
R1が、フッ素原子、塩素原子、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、およびシクロプロピル基からなる群より独立に選ばれる置換基を１または２個有していてもよいフェニル基またはピリジル基を示す、
（１）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（３）上記式（Ｉ）において、
R2が、水酸基、フッ素原子、および重水素原子からなる群より独立に選ばれる置換基を１から5個有していてもよいC1-C6アルキル基、１または2個のフッ素原子で置換されていてもよいシクロプロピル基、またはイソキサゾリル基を示す、
（１）または（２）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（４）上記式（Ｉ）において、
R3が、フッ素原子を示し、
R4が、水素原子またはフッ素原子を示し、
Zが、CHまたは窒素原子を示す、
（１）から（３）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（５）上記式（Ｉ）において、
R5が、メチル基、エチル基、モノフルオロメチル基、またはシクロプロピル基を示し、
R６が、水素原子、またはフッ素原子を示す、
（１）から（４）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（６）上記式（Ｉ）において、
R1が、下記式（II）を示し、
［式（II）中、
R11およびR12は、それぞれ独立に水素原子、フッ素原子または塩素原子を示す］、
R２が、下記R2aからR2eのいずれか１つであり、
R3、R4およびR6が、それぞれ独立に水素原子またはフッ素原子を示し、
R5が、メチル基またはエチル基を示し、
Zが、CHまたは窒素原子を示す、
（１）から（５）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（７）下記群から選ばれるいずれか１つの化合物またはその薬学上許容される塩。
N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド、
N-{(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド、
N-{(3S,4S)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド、
N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド、
N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド、
N-{(3S,4S)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド、
N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド、
および
N-{(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド。
（８）下記群から選ばれるいずれか１つの化合物またはその薬学上許容される塩。
N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド、
および
N-{(3S,4S)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド。
（９）（１）から（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
（１０）（１）から（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含有するオレキシン２型受容体作動剤。
（１１）（１）から（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含有するナルコレプシーの予防または治療剤。
（１２）（１）から（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効量投与することを特徴とする、ナルコレプシーの予防または治療方法。
（１３）ナルコレプシーの予防または治療における使用のための、（１）から（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（１４）ナルコレプシーの予防または治療のための医薬の製造における、（１）から（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩の使用。
　本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は、優れたオレキシン２型受容体作動剤として作用する。さらに、本発明の特定の化合物またはその薬学上許容される塩は、代謝安定性に優れ、かつ／又は、IDTリスクが低いという効果を提供できる。
　本発明において、「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
　本発明において、「C1-C6アルキル基」とは、炭素数１から６個の直鎖または分岐鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、または４－メチルペンチル基である。
　本発明において、「C1-C6アルコキシ基」とは、上記C1-C6アルキル基から形成されるアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２－メチルブトキシ基、ネオペントキシ基、１－エチルプロポキシ基、ヘキソキシ基、イソヘキソキシ基、または４－メチルペントキシ基である。
　本発明において、「C3-C6シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基である。
　本発明において、「C1-C6アルキルアミノ基」とは、1個の上記C1-C6アルキル基がアミノ基に結合した基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓ－ブチルアミノ基、ｔ－ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、２－メチルブチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１－エチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、または４－メチルペンチルアミノ基である。
　本発明において、「ジC1-C6アルキルアミノ基」とは、同一または異なる2個の上記C1-C6アルキル基がアミノ基に結合した基であり、例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、またはジエチルアミノ基などが挙げられる。
　本発明において、「１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基」とは、上記C1-C6アルキル基および上記C1-C6アルキル基が同一または異なるハロゲン原子で置換された基を意味する。上記C1-C6アルキル基が同一または異なるハロゲン原子で置換された基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、またはトリクロロメチル基などが挙げられる。
　本発明において、「1から３個の水酸基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基」とは、上記C1-C6アルキル基および上記C1-C6アルキル基が水酸基で置換された基を意味する。上記C1-C6アルキル基が水酸基で置換された基としては、例えば、ヒドロキシメチル基、1－ヒドロキシエチル基、2－ヒドロキシエチル基、1－ヒドロキシ－1－メチルエチル基、または2－ヒドロキシ－1－メチルエチル基などが挙げられる。
　本発明において、「１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基」とは、上記C1-C6アルコキシ基および上記C1-C6アルコキシ基が同一または異なるハロゲン原子で置換された基を意味する。上記C1-C6アルコキシ基が同一または異なるハロゲン原子で置換された基としては、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、またはトリクロロメトキシ基などが挙げられる。
　本発明において、「飽和ヘテロ環」とは環内にヘテロ原子を含む飽和した環を意味する。
　本発明において、「ヘテロアリール基」とは、環内にヘテロ原子を含む芳香族から誘導される置換基を意味する。
　本発明において、「ビアリール基」とは、２つの芳香環が単結合により連結した構造を有する置換基であり、ビアリール基を構成する芳香環の内、一方又は両方がヘテロアリール基であってもよい構造を意味する。
　本発明において、「窒素原子および硫黄原子からなる群より独立に選ばれる原子を環内に１または2個含む５員のヘテロアリール基」とは、例えば、ピロリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、またはイソチアゾリル基である。
本発明において、「窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立に選ばれる原子を環内に１または2個含む5員のヘテロアリール基」とは、例えば、フリル基、ピロリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、またはオキサゾリル基である。
　本発明において、「窒素原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を環内に1個含む４または５員の飽和ヘテロ環基」とは、例えば、アゼチジニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、またはテトラヒドロフラニル基である。
　次に、一般式（I）における好適な置換基について説明する。
R1は、好適にはフェニル基、３，５－ジフルオロフェニル基、または3－クロロフェニル基であり、より好適にはフェニル基である。
R2は、好適には下記R2aからR2eのいずれか１つであり、より好適にはR2dまたはR2eである。
R3、R4およびZの好適な組み合わせは下記R３aからR3cのいずれか１つであり、より好適にはR3aまたはR3cである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 式中、*１はフェニル基と結合し、*2はメチレン基と結合する。
R５は、好適にはメチル基またはエチル基であり、より好適にはメチル基である。
R6は、好適には水素原子またはフッ素原子である。
別の態様における一般式（I）における好適な置換基の組み合わせは、R1がフェニル基であり、R2がR2dまたはR2eであり、R3、R4およびZの組み合わせがR3aまたはR3cであり、R5がメチル基であり、R6が水素原子またはフッ素原子である。
本発明の別の態様は、下記一般式（III）で示される。
式（III）中におけるR1、R2、R３、R4、R5、R6およびZの定義、好適な組み合わせ等は本明細書中の一般式（I）における定義と同一である。
　本発明の一般式（I）で示される化合物は、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。医薬的に許容される塩とは、動物（ヒトを含む）の体内に投与して医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（I）で示される化合物が酸性基又は塩基性基を有する場合には、塩基または酸と反応させることにより塩とすることができる。
　酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；N－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、4－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩が挙げられる。
　塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩が挙げられる。
　本発明の一般式（I）で示される化合物またはその薬学上許容される塩は、大気中に放置したりまたは再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物および結晶多形の化合物も包含する。
　本発明の一般式（I）で示される化合物、その薬学上許容される塩またはそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体、回転異性体またはｄ体、ｌ体等の光学異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）等の各種異性体が存在し得る。本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体およびいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。本発明に係る化合物が異性体の混合物である場合に、ある特定のジアステレオマーの比率は、基質、溶媒および塩基に依存するが特に限定されず、本発明に係る化合物の異性体の混合物において、例えば特定のジアステレオマー（ラセミ体であってもよい）：特定のジアステレオマー以外の立体異性体の比が１：１以上であってもよいし、単一ジアステレオマーであってもよい。ここで、本発明において、「単一ジアステレオマー」とは、本発明に係る化合物の異性体の混合物において、特定のジアステレオマー（ラセミ体であってもよい）：特定のジアステレオマー以外の立体異性体の比が２０：５（２０／５）以上のものを包含してもよいし、２０：３（２０／３）以上のものを包含してもよいし、２０：１（２０／１）以上のものを包含してもよい。また、本発明に係る化合物がエナンチオマーの混合物である場合に、エナンチオマーの過剰率は、特に限定されず、例えば０％ｅｅ以上であってもよく（ラセミ体を含む）、２０％ｅｅ以上であってもよく、４０％ｅｅ以上であってもよく、６０％ｅｅ以上であってもよく、８０％ｅｅ以上であってもよく、８５％ｅｅ以上であってもよく、９０％ｅｅ以上であってもよい。また、本発明に係る化合物において、「単一エナンチオマー」とは、本発明に係るエナンチオマーの混合物のエナンチオマーの過剰率が、例えば９２％ｅｅ以上のものを包含してもよいし、９４％ｅｅ以上のものを包含してもよいし、９６％ｅｅ以上のものを包含してもよいし、９９％ｅｅ以上のものを包含してもよい。
　本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学上許容される塩は、ラベル体、すなわち、化合物の１または２以上の原子を同位元素（例えば、2H、3H、13C、14C、35S等）で置換した化合物も含まれる。
　本発明の一般式（I）で示される化合物またはその薬学上許容される塩は、通常、International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)の命名法にしたがって命名を行なっている。
　本発明の化合物名において、その化合物の構造中に、不斉中心となる原子を有する場合、その絶対配置をRとS（位置番号と共に記す）によって示す場合がある。
　相対配置は、最初に記される不斉中心の配置をR又はSとしたときの配置表示に＊印を添える（R*とS*）か、名称の前に接頭辞（記号）rel-（relativeの意）を置いて示す場合がある。
　ラセミ混合物は、通常、特に、その絶対配置をRとSを用いずに示すが、R*とS*の代わりに記号RSとSRを用いるか、名称の前に接頭辞（記号）rac-（racemicの意）を置いて示す場合がある。
　また、本発明には、いわゆる、プロドラッグも包含される。プロドラッグとは、加水分解により、もしくは、生理学的条件下で、化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシ基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年等に記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、
(1)化合物に、アミノ基が存在する場合には、
そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（5－メチル－2－オキソ－1,3－ジオキソレン－4－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert－ブチル化された化合物等である。）等を挙げることができ、
(2)化合物に、水酸基が存在する場合には、
その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができ、
(3)また、化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、
そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル　エステル化、フェニル　エステル化、カルボキシメチル　エステル化、ジメチルアミノメチル　エステル化、ピバロイルオキシメチル　エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル　エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
（適用疾患）
本発明に係る化合物は、ナルコレプシーの治療及び／又はその予防に医薬として用いることができる。また、本発明に係る化合物は、ナルコレプシーの他に、特発性過眠症や睡眠時無呼吸症候群、その他の過眠症（例えば、パーキンソン病、レビー小体型認知症等の神経変性疾患、大うつ、統合失調症、双極性障害等の精神疾患に伴う過眠症）、概日リズム障害、肥満、糖尿病、さらにはモルヒネなどの鎮痛薬にともなう過眠症状の治療、寛解、及び／又は、予防に医薬として用いることもできる。上記の疾患の治療や予防に本発明に係る化合物を使用できることは、本発明に係る化合物は、オレキシン２型受容体作動剤として使用できるところ、オレキシンは睡眠と覚醒への作用だけでなく、摂食や情動、認知機能等の作用にも関わっているとされていることで支持される。また、本発明の化合物は、日中過度な眠気や情動脱力発作等が出ないようにして昼間の生活の質を改善するために、上記のような疾患の発生の予防に医薬として使用することもできる。
また、本発明の化合物は、オレキシンが減少している個体の活動を活性化するだけではなく、オレキシンが減少していない一般個体に対しても、オレキシン２型受容体作動剤として使用してもよい。また、本発明の化合物は、２４時間のうち、活動時間（例えば１２～１６時間程度）は覚醒状態を維持でき、睡眠時刻に入る前には薬効が切れて睡眠を抑制しにくい態様で使用することができる。
（併用療法）
本発明に係る化合物は、既存のナルコレプシー治療薬である、例えばモダフィニル、ナトリウムオキシベート、ピトリサント、メチルフェニデート、抗うつ薬などと併用してもよい。また、本発明に係る化合物を、薬剤誘発性の過眠症状に対する治療に使用する場合にはその原因となる薬剤と併用してもよい。
（医薬組成物の剤形、用量、及び、用法）
　本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、又は、その薬学上許容される塩を含み、薬学上許容される担体を含んでも良く、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学上許容される担体とは、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料（例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等）を意味する。
　本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する製剤は、通常の製剤に用いられる担体、賦形剤等の添加剤を用いて調製される。本発明の化合物の投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等用の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物は、1種又は2種以上の有効成分と、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等とからなる。その固体組成物には、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は、必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
　丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
　経口投与のための液体組成物としては、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等が用いられる。このような液体組成物には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを添加することが可能である。その液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤等が用いられる。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液等がある。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はボリソルベート80等がある。このような注射剤組成物には、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでいてもよい。これら注射剤組成物は、例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化することが可能である。また、これら注射剤組成物は、無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、滅菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
　また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
上記製剤に含まれる化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
　本発明の化合物の投与量および投与回数は、患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等を考慮し、適宜決定される。通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001-100mg/kg、好ましくは0.1-30mg/kg、更に好ましくは0.1-10mg/kgが適当であり、これを1回で、あるいは2回以上に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001-10mg/kgが適当で、1日1回又は複数回に分けて投与する。
　本発明の化合物は、例えば睡眠から目覚めた時点（例えば朝）に1日１回、経口投与することで、その日の活動時間（例えば１２～１６時間程度）が終わり、次の睡眠時刻に入る前には薬効が切れて睡眠を抑制しない用量で投与されてもよい。
（製造方法）
　以下に一般式（１）で示される化合物またはその薬学上許容される塩の代表的な製造方法について述べる。本発明の化合物は種々の製造方法により製造することができ、以下に示す製造方法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきものではない。
　一般式（１）で示される化合物またはその薬学上許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC  FUNCTIONAL  GROUP PREPARATIONS」、第２版、ACADEMIC  PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic  Transformations」、VCH  Publishers  Inc.、1989年等に記載された方法がある。
　その際、化合物に存する官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護しておく、または、当該官能基に容易に変換可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
　このような官能基としては、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、およびカルボキシ基等があり、それらの保護基としては、例えば、T.W.  GreeneおよびP.G.  Wuts著、「Greene’s Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（第４版、John  Wiley  &  Sons,Inc.、2006年）」に記載の保護基がある。
　保護基又は当該官能基に容易に変換可能な基は、化合物製造のための製造方法のそれぞれの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
　このような方法によれば、当該基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に変換することにより、所望の化合物を得ることができる。
以下に本発明の一般式（１）で示される化合物またはその薬学上許容される塩の代表的な製造法を例示する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（Ａ法）
Ａ法は、一般式（２）で示される化合物より一般式（１）で示される化合物を製造する方法である。
（式中、R1乃至R6、Zは上記定義と同一であり、R13はR2もしくはそれらの前駆体を示す。）
（Ａ－１工程）
Ａ－１工程は、必須の反応としてＡ－１ａ工程、Ａ－１ｂ工程、Ａ－１ｃ工程、Ａ－１ｄ工程を含み、必要に応じてＡ－１ｅ工程およびＡ－１ｆ工程を含んでいてもよい。Ａ－１ｂ工程乃至Ａ－１ｆ工程はいずれの工程を先に行ってもよく、当業者であれば容易にその順番を選択することが出来る。
Ａ－１ａ工程：βケトエステルとアルキルブロミドとの置換反応によりメチレンビアリール基又はメチレンアリール基を導入する反応
Ａ－１ｂ工程：βケトエステルから脱炭酸する反応
Ａ－１ｃ工程：ケトンをアミンへと変換する反応 
Ａ－１ｄ工程：アミンをスルホニル化もしくはスルファモイル化する反応
Ａ－１ｅ工程：メチレンアリール基の芳香環上の臭素原子をアリール基、またはヘテロアリール基へと変換する反応
Ａ－１ｆ工程：アルケンを還元する反応
（Ａ－１ａ工程）
本工程は、不活性溶媒中、適切な塩基とアルキルブロミドを用いてβケトエステルにメチレンビアリール基又はメチレンアリール基を導入する工程である。
使用できる溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、重水素化メタノール、エタノール、重水素化エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；酢酸のような有機酸；水；および、それらの混合物からなる。
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸マグネシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－２０℃乃至１２０℃であり、好適には０℃乃至８０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至２４時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ａ－１ｂ工程）
Ａ－１ｂ工程はβケトエステル化合物を脱炭酸する工程である。
必須の反応として、Ａ－１ｂ１工程：脱炭酸反応が挙げられる。また、必要に応じてＡ－１ｂ２工程：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル化反応を加えることができる。
（Ａ－１ｂ１工程）
本工程は、酸もしくは金属塩を用いてβケトエステルを脱炭酸する工程である。
使用される溶媒としては、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用される酸としては通常の反応で酸として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には塩酸、硫酸、硝酸、などの無機酸を挙げることができる。
　使用される金属塩は特に限定しないが、塩化リチウム、硫酸リチウムなどが挙げられる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、０℃乃至１６０℃であり、好適には８０℃乃至１４０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至９６時間であり、好適には、１時間乃至４８時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、上記工程Ａ－１ａ工程と同様にして濃縮、分離、乾燥などの工程を経て得られ、必要に応じて、上記と同様に常法で更に精製されてもよい。
（Ａ－１ｂ２工程）
本工程は、適切な塩基存在下又は非存在下、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル化する工程である。
使用される溶媒としては、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用されるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル化剤としては通常の反応でｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル化剤として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル、炭酸ｔｅｒｔ－ブチルフタルイミドなどを挙げることができる。
使用される塩基は、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－４０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至６０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、上記工程Ａ－１ａ工程と同様にして濃縮、分離、乾燥などの工程を経て得られ、必要に応じて、上記と同様に、常法で更に精製されてもよい。
（Ａ－１ｃ工程）
Ａ－１ｃ工程は、ケトンをオキシムへと変換した後、アミンへ還元することにより行われる。
必須の反応として、Ａ－１ｃ１工程：ケトンと塩酸ヒドロキシルアミンの縮合反応、およびＡ－１ｃ２工程：オキシムをアミンへと還元する反応が挙げられる。
（Ａ－１ｃ１工程）
本工程は、不活性溶媒中、適切な塩基と塩酸ヒドロキシルアミンを用いてケトンをオキシムへと変換する工程である。
使用される溶媒としては、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用される塩基は、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－２０℃乃至１２０℃であり、好適には０℃乃至８０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、３０分間乃至２４時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、上記工程Ａ－１ａ工程と同様にして濃縮、分離、乾燥などの工程を経て得られ、必要に応じて、常法で更に精製されてもよい。
（Ａ－１ｃ２工程）
本工程は、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、適切な還元剤を用いてオキシムをアミンへと変換する工程である。
使用される溶媒としては、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用される還元剤は特に限定しないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛末などが挙げられる。
使用される添加剤は、公知の方法として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、酸化モリブデン(VI)のような金属酸化物；塩化ニッケル(II)のような金属塩などを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－２０℃乃至１２０℃であり、好適には０℃乃至８０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至９６時間であり、好適には、３０分間乃至４８時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、上記工程Ａ－１ａ工程と同様にして濃縮、分離、乾燥などの工程を経て得られ、必要に応じて、常法で更に精製されてもよい。
キラルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーを行えば、光学活性な化合物が得られる。
（Ａ－１ｄ工程）
本工程は、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、適切な塩基と、スルホニルクロリドあるいはスルファモイルクロリドを用いて、アミンをスルホニル化あるいはスルファモイル化する工程である。
使用される溶媒としては、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用される塩基は、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用される添加剤は、公知の方法として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはN、N－ジメチルアミノピリジンなどを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－２０℃乃至１２０℃であり、好適には０℃乃至８０℃である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、上記工程Ａ－１ａ工程と同様にして濃縮、分離、乾燥などの工程を経て得られ、必要に応じて常法で更に精製されてもよい。
キラルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーを行えば、光学活性な化合物が得られる。
（Ａ－１ｅ工程）
本工程はＡ－１ａ工程で導入されたアリール環又はヘテロアリール環上の臭素原子をアリール基、またはヘテロアリール基へと変換する工程である。ここでは適切な塩基存在下、適切な金属触媒の存在下、ボロン酸、またはそのエステルを用いる方法（Ａ－１ｅ１工程）、または、適切な塩基存在下、適切な金属触媒の存在下、ホウ素化合物を用いて臭素原子をボロン酸エステルへと変換した後、適切な塩基存在下、適切な金属触媒の存在下、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールを用いる方法（Ａ－１ｅ２工程）について記載するが、それに限定されるものではない。
（Ａ－１ｅ１工程）
Ａ－１ｅ１工程は、不活性溶媒中、適切な塩基の存在下、適切な金属触媒の存在下、ボロン酸、またはそのエステルを用いて、アリール環又はヘテロアリール環上の臭素原子をアリール基、またはヘテロアリール基へと変換する工程である。
使用される溶媒としては、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用される塩基は、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用でき、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのような金属アルコキシド類などを用いてもよい。
使用される金属触媒は、公知の方法として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’４’６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（II）メタンスルホン酸塩、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（II）、パラジウム－活性炭素のようなパラジウム触媒を挙げることができる。
使用されるボロン酸は特に限定しないが、フェニルボロン酸、３－クロロフェニルボロン酸、３，５－ジフルオロフェニルボロン酸などを挙げることができる。
使用されるボロン酸エステルは特に限定しないが、３－シクロプロピルフェニルボロン酸ピナコールエステルなどを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には２０℃乃至１２０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、上記工程Ａ－１ａ工程と同様にして濃縮、分離、乾燥などの工程を経て得られ、必要に応じて、常法で更に精製されてもよい。
（Ａ－１ｅ２工程）
Ａ－１ｅ２工程は、アリール環又はヘテロアリール環上の臭素原子をボロン酸エステルへと変換した後、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールと反応することにより行われる。
必須の反応として、Ａ－１ｅ２ａ工程：アリール環又はヘテロアリール環上の臭素原子をボロン酸エステルへと変換する反応、およびＡ－１ｅ２ｂ工程：ボロン酸エステルとハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールからビアリール化合物へと変換する反応が挙げられる。
（Ａ－１ｅ２ａ工程）
Ａ－１ｅ２ａ工程は、不活性溶媒中、適切な塩基存在下、適切な金属触媒の存在下、ホウ素化合物を用いてアリール環又はヘテロアリール環上の臭素原子をボロン酸エステルへと変換する工程である。
使用される溶媒としては、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用される塩基は、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用でき、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのような金属アルコキシド類などを用いてもよい。
使用される金属触媒は、上記工程Ａ－１ｅ１工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用されるホウ素化合物としてはビス（ピナコラト）ジボロン、ピナコールボランなどを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には２０℃乃至１２０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、上記工程Ａ－１ａ工程と同様にして濃縮、分離、乾燥などの工程を経て得られ、必要に応じて、常法で更に精製されてもよい。
（Ａ－１ｅ２ｂ工程）
Ａ－１ｅ２ｂ工程は、不活性溶媒中、適切な塩基の存在下、適切な金属触媒の存在下、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールを用いてボロン酸エステルをアリール基、またはヘテロアリール基へと変換する工程である。
使用される溶媒としては、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用される塩基は、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用でき、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのような金属アルコキシド類などを用いてもよい。
使用される金属触媒は、上記工程Ａ－１ｅ１工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用されるハロゲン化アリールとしては１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンゼンなどが挙げられる。
使用されるハロゲン化ヘテロアリールとしては２，６－ジクロロピリジン、２－ブロモ－６－シクロプロピルピリジンなどが挙げられる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には２０℃乃至１２０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ａ－１ｆ工程）
本工程は、不活性溶媒中、適切な金属触媒存在下、水素を用いてアルケンを還元する工程である。
使用される溶媒としては、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用される金属触媒は特に限定しないが、好適にはパラジウム－活性炭素、白金－活性炭素、ニッケル、オスミウム－活性炭素のような金属触媒などを挙げることができる。
使用される水素源としては水素ガス、ギ酸アンモニウム、ヒドラジンなどを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至８０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、上記工程Ａ－１ａ工程と同様にして濃縮、分離、乾燥などの工程を経て得られ、必要に応じて、常法で更に精製されてもよい。
キラルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーを行えば、光学活性な化合物が得られる。
（Ａ－２工程）
Ａ－２工程は、一般式（３）で示される化合物より一般式（４）で示される化合物を製造する工程である。ここでは不活性溶媒中、適切な酸を用いて一般式（３）で示される化合物のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を除去する工程を記載するが、それに限定されるものではない。
使用される溶媒としては、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用される酸としては通常の反応で酸として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸；トリフルオロ酢酸のような有機酸などを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、上記工程Ａ－１ａ工程と同様にして濃縮、分離、乾燥などの工程を経て得られ、必要に応じて、常法で更に精製されてもよい。
（Ａ－３工程）
Ａ－３工程は、一般式（４）で示される化合物より一般式（１）で示される化合物を製造する工程である。
必須の反応として、Ａ－３ａ工程：一般式（４）で示される化合物をアミドもしくは尿素もしくはカーバメート化合物に変換する反応が挙げられる。また、必要に応じてＡ－３ｂ工程：エステルを加溶媒分解する反応、またはＡ－３ｃ工程：ピルビン酸アミドを重水素化乳酸アミドに変換する反応を加えることができる。
（Ａ－３ａ工程）
本工程は、一般式（４）で示される化合物をアミドもしくは尿素もしくはカーバメート化合物に変換する工程である。ここでは一般式（４）で示される化合物に、適切な塩基存在下もしくは非存在下、酸塩化物もしくはイソシアン酸エステルもしくはクロロギ酸エステルもしくは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを用いる方法（Ａ－３ａ１工程）、または、一般式（４）で示される化合物とカルボン酸とを適切な縮合剤を用いてアミド化する方法（Ａ－３ａ２工程）について記載するが、それに限定されるものではない。
（Ａ－３ａ１工程）
本工程は不活性溶媒中適切な塩基存在下もしくは非存在下、酸塩化物もしくはイソシアン酸エステルもしくはクロロギ酸エステルを用いて一般式（４）で示される化合物をアミドもしくは尿素もしくはカーバメート化合物に変換する工程である。
使用される溶媒としては、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用される塩基は、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用される酸塩化物は通常の反応で使用されるものであれば特に限定しないが、塩化アセチルのようなカルボン酸塩化物などを挙げることができる。
使用されるイソシアン酸エステルは通常の反応で使用されるものであれば特に限定しないが、イソシアン酸メチルなどが挙げられる。
使用されるクロロギ酸エステルは通常の反応で使用されるものであれば特に限定しないが、クロロギ酸エチルなどが挙げられる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－２０℃乃至１２０℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至２４時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、例えば、上記工程Ａ－１ａ工程と同様にして濃縮、分離、乾燥などの工程を経て得られ、必要に応じて、常法で更に精製されてもよい。
（Ａ－３ａ２工程）
本工程は、一般式（４）で示される化合物とカルボン酸とを縮合する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて行われる。
使用される溶媒としては、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用される塩基は、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用される縮合剤としては、アミド結合を形成する縮合剤として使用されるもの（例えば、楠本正一ら、実験科学講座ＩＶ；日本化学会；丸善、１９９０．や、泉屋信夫ら、ペプチド合成の基礎と実験；丸善、１９８５．などに記載されている方法）であれば特に限定しないが、好適には、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＢＴＵ）や、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、４－（２－｛［（シクロヘキシルイミノ）メチレン］アミノ｝エチル－４－メチルモルホリ－４－ニウムパラトルエンスルホナート（ＣＭＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’－カルボニルビス（１Ｈ－イミダゾール）（ＣＤＩ）、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－1－イルオキシ）（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＤＭＴ）などを挙げることができる。さらに添加剤として１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンなどを加えても良い。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至２４時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、上記工程Ａ－１ａ工程と同様にして濃縮、分離、乾燥などの工程を経て得られ、必要に応じて、常法で更に精製されてもよい。
キラルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーによって、光学活性な一般式（１）で示される化合物が得られる。
（Ａ－３ｂ工程）
本工程は不活性溶媒中、適切な塩基存在下、一般式（１）で示される化合物のR13に含まれるカルボン酸エステルを加溶媒分解する工程である。
使用される溶媒としては、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用される塩基は、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至６０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至２４時間である。
本反応の目的化合物は、例えば、上記工程Ａ－１ａ工程と同様にして濃縮、分離、乾燥などの工程を経て得られ、必要に応じて常法で更に精製されてもよい。
キラルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーによって、光学活性な一般式（１）で示される化合物が得られる。
（Ａ－３ｃ工程）
Ａ－３ｃ工程は一般式（１）で示される化合物に含まれるピルビン酸アミドを重水素化乳酸アミドに変換する工程である。
必須の反応として、Ａ－３ｃ１工程：重水素化還元剤によるケトンをアルコールに変換する反応が挙げられる。また、必要に応じてＡ－３ｃ２工程：メチル基を重水素化する反応
をＡ－３ｃ１工程の前に加えることができる。
（Ａ－３ｃ１工程）
本工程は不活性溶媒中適切な重水素化還元剤存在下、ケトンをアルコールに変換する工程である。
使用される溶媒としては、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用される重水素化還元剤は通常の反応で使用されるものであれば特に限定しないが、重水素化ホウ素ナトリウム、重水素化リチウムアルミニウム、重水素、重ギ酸ナトリウムなどが挙げられる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－２０℃乃至９０℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至２４時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、上記工程Ａ－１ａ工程と同様にして濃縮、分離、乾燥などの工程を経て得られ、必要に応じて、常法で更に精製されてもよい。
キラルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーによって、光学活性な一般式（１）で示される化合物が得られる。
（Ａ－３ｃ２工程）
本工程は不活性溶媒中、適切な塩基存在下、ピルビン酸アミドのメチル基を重水素化する工程である。
使用される溶媒としては、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用される塩基は、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至６０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至７２時間であり、好適には、１０分間乃至２４時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、精製することなく、続く反応に付すことができる。
本発明の一般式（１）で示される化合物は、別法として以下に述べる方法によっても得られる。
（Ｂ法）
Ｂ法は一般式（２）で示される化合物より一般式（１）で示される化合物を製造する方法である。

（式中、R1乃至R6、Zは前述と同意語を示し、R13はR2もしくはそれらの前駆体を表わし、R14はR1もしくはハロゲン原子を示す。）
以下、各工程について詳述する。
（Ｂ－１工程）
本工程は一般式（２）で示される化合物とアルキルブロミドと縮合して、一般式（５）で示される化合物を製造する工程であり、Ａ－１ａ工程に準じて行われる。
（Ｂ－２工程）
Ｂ－２工程は、一般式（５）で示される化合物より一般式（６）で示される化合物を製造する工程である。
必須の反応として、Ｂ－２ａ工程：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の脱離を伴う脱炭酸反応、およびＢ－２ｂ工程：アミドもしくはカーバメートに変換する反応が挙げられる。
（Ｂ－２ａ工程）
本工程は、酸を用いてｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の脱離を伴う、βケトエステルの脱炭酸を行う工程である。
使用される溶媒としては、上記工程Ａ－１ａ工程で使用されるものと同様のものを使用できる。
使用される酸としては通常の反応で酸として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には塩酸、硫酸、硝酸、などの無機酸を挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、０℃乃至１６０℃であり、好適には８０℃乃至１４０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至９６時間であり、好適には、１時間乃至４８時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物の溶媒を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｂ－２ｂ工程）
本工程は一般式（６）で示される化合物に変換する工程であり、Ａ－３ａ１工程に準じて行われる。
（Ｂ－３工程）
Ｂ－３工程は、一般式（６）で示される化合物より一般式（１）で示される化合物を製造する工程である。
必須の反応として、Ｂ－３ａ工程：ケトンをアミンへと変換する反応、およびＢ－３ｂ工程：アミンをスルホニル化もしくはスルファモイル化する反応が挙げられる。また、必要に応じてＢ－３ｃ工程：臭素原子をアリール基、またはヘテロアリール基へと変換する反応、およびＢ－３ｄ工程：エステルを加溶媒分解する反応を加えることができる。
（Ｂ－３ａ工程）
本工程は、ケトンをオキシムへと変換した後、アミンへ還元する工程であり、Ａ－１ｃ工程に準じて行われる。
（Ｂ－３ｂ工程）
本工程は、アミンをスルホニル化もしくはスルファモイル化する工程であり、Ａ－１ｄ工程に準じて行われる。
（Ｂ－３ｃ工程）
本工程はアリール環又はヘテロアリール環上の臭素原子をアリール基、またはヘテロアリール基へと変換する工程であり、Ａ－１ｅ工程に準じて行われる。
（Ｂ－３ｄ工程）
本工程は一般式（１）で示される化合物のR13に含まれるカルボン酸エステルを加溶媒分解する工程であり、Ａ－３ｂ工程に準じて行われる。
本発明の一般式（１）で示される化合物は、別法として以下に述べる方法によっても得られる。
（Ｃ法）
Ｃ法は一般式（２）で示される化合物より一般式（１）で示される化合物を製造する方法である。
（式中、R1乃至R6、Zは前述と同意語を示し、R13はR2もしくはそれらの前駆体を示す。）
以下、各工程について詳述する。
（Ｃ－１工程）
本工程は一般式（２）で示される化合物とアルキルブロミドとの置換反応により一般式（７）で示される化合物を製造する工程であり、Ａ－１ａ工程に準じて行われる。
（Ｃ－２工程）
Ｃ－２工程は、脱炭酸反応によって一般式（７）で示される化合物より一般式（８）で示される化合物を製造する工程であり、Ａ－１ｂ工程に準じて行われる。
（Ｃ－３工程）
Ｃ－３工程は、一般式（８）で示される化合物より一般式（９）で示される化合物を製造する工程である。
必須の反応として、Ｃ－３ａ工程：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の脱離反応、Ｃ－３ｂ工程：アミドもしくはカーバメートに変換する反応、Ｃ－３ｃ工程：ケトンをアミンへと変換する反応、およびＣ－３ｄ工程：アミンをスルホニル化もしくはスルファモイル化する反応が挙げられる。
（Ｃ－３ａ工程）
Ｃ－３ａ工程は適切な酸を用いてｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を除去する工程であり、Ａ－２工程に準じて行われる。
（Ｃ－３ｂ工程）
本工程は一般式（９）で示される化合物に変換する工程であり、Ａ－３ａ１工程に準じて行われる。
（Ｃ－３ｃ工程）
本工程はケトンをオキシムへと変換した後、アミンへ還元する工程であり、Ａ－１ｃ工程に準じて行われる。
（Ｃ－３ｄ工程）
本工程はアミンをスルホニル化あるいはスルファモイル化する工程であり、Ａ－１ｄ工程に準じて行われる。
（Ｃ－４工程）
Ｃ－４工程は、一般式（９）で示される化合物より一般式（１）で示される化合物を製造する工程である。
必須の反応として、Ｃ－４ａ工程：アリール環又はヘテロアリール環上の臭素原子をアリール基、またはヘテロアリール基へと変換する反応が挙げられる。また、必要に応じてＣ－４ｂ工程：エステルを加溶媒分解する反応を加えることができる。
（Ｃ－４ａ工程）
Ｃ－４ａ工程はアリール環又はヘテロアリール環上の臭素原子をアリール基、またはヘテロアリール基へと変換する工程であり、Ａ－１ｅ工程に準じて行われる。
（Ｃ－４ｂ工程）
Ｃ－４ｂ工程は一般式（１）で示される化合物のR13に含まれるカルボン酸エステルを加溶媒分解する工程であり、Ａ－３ｂ工程に準じて行われる。
　以下、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また本明細書において、特に記載の無い試薬、溶媒及び出発材料は市販の供給源から容易に入手可能である。
実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg: ミリグラム， ｇ：グラム， mL: ミリリットル，mol：モル， MHz : メガヘルツ， Boc：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基， D：重水素， MS(mass spectrometry), ESI(Electrospray ionization), APCI(Atmospheric pressure chemical ionization), DMSO(dimethyl sulfoxide)
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR：４００ＭＨｚ)スペクトルは、重溶媒としてはクロロホルム－ｄ、メタノール－ｄ４、ジメチルスルホキシド－ｄ６を使用し、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、二重の二重線をdd、二重の三重線をdt、三重線をt、三重の二重線をtd、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
　また、以下に示す本実施例に限っては、「単一ジアステレオマー」とは特定のジアステレオマー（ラセミ体であってもよい）：特定のジアステレオマー以外の立体異性体の比が２０：１（２０／１）以上であることを意味し、「単一エナンチオマー」とは、９６％　ｅｅ（ｅｒ＝９８／２）以上であることを意味する。
実施例1
N-{(3S,4S)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(1A)　3-(ブロモメチル)-2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]
1,3-ジフルオロ-5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)ベンゼン(CAS登録番号：2409648-15-1, 50 g)、N-ブロモスクシンイミド(50 g)、アゾビスイソブチロニトリル(4.0 g)、アセトニトリル(500 mL)の混合物を脱気した後、窒素雰囲気下80℃で6時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝40／60－20／80(V/V)]で精製して標記化合物55 g(収率：81%)を得た。
(1B)　2-tert-ブチル 3-メチル 4-オキソ-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート
2-オキソ-4-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3,4-ジカルボン酸O4-tert-ブチルO3-メチル(CAS登録番号：2241048-56-4, 0.600 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(9.0 mL)の混合物に実施例1Aで合成した化合物(0.671 g)及び炭酸セシウム(1.45 g)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝100／0－67／33(V/V)］にて精製し、標記化合物0.77 g(収率：71%)を得た。
(1C)　2-メチル-1-オキソ-1-{4-オキソ-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}プロパン-2-イル アセテート
実施例1Bで合成した化合物(2.86 g)及び酢酸(5.72 mL)の混合物に塩酸(12 M, 28.6 mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に塩化リチウム(0.248 g)を加え、100℃にて6時間撹拌し、室温に冷却した。減圧下溶媒を留去し、トルエンを加えて3回共沸した。得られた残渣及びテトラヒドロフラン(43 mL)の混合物に0℃にてトリエチルアミン(4.05 mL)及び2-アセトキシイソブチリルクロリド(1.27 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝100／0－0／100(V/V)］にて精製し、標記化合物1.99 g(収率：74%)を得た。
(1D)　1-{4-アミノ-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例1Cで合成した化合物(0.620 g)及びエタノール(6.2 mL)の混合物に塩酸ヒドロキシルアミン(0.328 g)、酢酸ナトリウム(0.387 g)を加え、80℃にて2時間撹拌し、室温に冷却した。減圧下、溶媒を留去し、水及び飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣及びメタノール(6.2 mL)の混合物に0℃にて酸化モリブデン(VI)(0.583 g)を加え、水素化ホウ素ナトリウム(1.02 g)をゆっくりと少しずつ加え、0℃にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水及び酢酸エチルを加えた後セライトろ過を行い、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去して粗製の標記化合物0.622 gを得た。
(1E)　2-メチル-1-{(3S*,4S*)-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例1Dで合成した化合物(205 mg)、トリエチルアミン(0.371 mL)及びテトラヒドロフラン(4.1 mL)の混合物に氷冷下メタンスルホニルクロリド(0.104 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。飽和重曹水を加えた後酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝100／0－0／100(V/V)］で精製して標記化合物167 mg(収率：70%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(1F)　N-{(3S*,4S*)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例1Eで合成した化合物(167 mg)、テトラヒドロフラン(2.00 mL)及び水(0.668 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム一水和物(0.26 g)を加え50℃で12時間撹拌した。水を加えた後酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝50／50－0／100(V/V)］で精製して標記化合物0.154 g(収率：定量的)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(1G)　N-{(3S,4S)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例1Fで合成した化合物(154 mg)をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IA (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／エタノール＝70／30(V/V)、温度：40℃］に付し、先に溶出する標記化合物41.3 mg(収率：27%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例2
N'-{(3S,4S)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}-N,N-ジメチルスルファミド
(2A)　1-{4-(ヒドロキシイミノ)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例1Cで合成した化合物(55 g)、エタノール(700 mL)の混合物に室温で塩酸ヒドロキシルアミン(30 g)、酢酸ナトリウム(44 g)を加えた後80℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物60 gを得た。
(2B)　1-{(3S*,4S*)-4-アミノ-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例2Aで合成した化合物(60 g)、酸化モリブデン(VI)(27 g)、メタノール(1000 mL)の混合物に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(50 g)を加えた後室温で2時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液(500 mL)に加え、不溶物をろ過により除いた。ろ液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後ろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.1%トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝72／28－52／48(V/V)]で精製して標記化合物30 g (収率：52%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(2C)　1-{(3S,4S)-4-アミノ-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例2Bで合成した化合物(23 g)をキラルSFC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) AD (50 mm I.D.× 250 mm)、移動相：二酸化炭素／2-プロパノール＝60／40(V/V)］に付し、先に溶出する標記化合物11 g(収率：44%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(2D)　1-{(3S,4S)-4-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例2Cで合成した化合物(100 mg)、N,N-ジメチルアミノピリジン(30 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(74 mg)及びテトラヒドロフラン(5.0 mL)の混合物に室温でジメチルスルファモイルクロリド(50 mg)を加え40℃で10時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：10 mM炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝59／41－29／71(V/V)]で精製して標記化合物30 mg(収率：24%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(2E)　N'-{(3S,4S)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}-N,N-ジメチルスルファミド
実施例2Dで合成した化合物(30 mg)、水(1.0 mL)、メタノール(5.0 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム一水和物(6.0 mg)を加え10時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝52／48－22／78(V/V)]で精製して標記化合物9.2 mg(収率：33%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例3
N-{(3S,4S)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
(3A)　1-{(3S,4S)-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例2Cで合成した化合物(1.00 g)、トリエチルアミン(0.602 mL)及びテトラヒドロフラン(20 mL)の混合物に氷冷下でエタンスルホニルクロリド(0.267 mL)を加え、室温で6時間撹拌した。飽和重曹水を加えた後酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝100／0－0／100(V/V)］で精製して標記化合物1.20 g(収率：定量的)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(3B)　N-{(3S,4S)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例3Aで合成した化合物(1.20 g)、テトラヒドロフラン(14 mL)及び水(4.8 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム一水和物(1.82 g)を加え50℃で12時間撹拌した。飽和食塩水を加えた後酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝50／50－0／100(V/V)］で精製して標記化合物0.448 g(収率：40%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例4
N-{(3S,4S)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}プロパン-2-スルホンアミド
(4A)　2-メチル-1-オキソ-1-{(3S,4S)-4-[(プロパン-2-イルスルホニル)アミノ]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}プロパン-2-イル アセテート
実施例2Cで合成した化合物(50 mg)及びテトラヒドロフラン(1.0 mL)の混合物に0℃で1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(41 mg)、イソプロピルスルホニルクロリド(23 mg)を加えた後室温で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝45／55－25／75(V/V)]で精製して標記化合物15 mg(収率：24%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(4B)　N-{(3S,4S)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}プロパン-2-スルホンアミド
実施例4Aで合成した化合物(15 mg)、水(0.3 mL)、メタノール(1.5 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム一水和物(4.0 mg)を加え12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝52／48－32／68(V/V)]で精製して標記化合物10 mg(収率：74%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例5
N-{2-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルカルボニル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
(5A)　3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-オン塩酸塩
実施例1Bで合成した化合物(63 g)、塩化リチウム(5.4 g)、酢酸(320 mL)の混合物に室温で塩酸(12 M, 320 mL)を加え、100℃で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して粗製の標記化合物55 gを得た。
(5B)　tert-ブチル 4-オキソ-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例5Aで合成した化合物(23 g)、トリエチルアミン(33 g)及びテトラヒドロフラン(500 mL)の混合物に室温で二炭酸ジ-tert-ブチル(18 g)を加え1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝10／1－5／1(V/V)］で精製して標記化合物11 g(収率：41%)を得た。
(5C)　tert-ブチル 4-(ヒドロキシイミノ)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例5Bで合成した化合物(11 g)を用いて実施例2Aと同様な方法により粗製の標記化合物12 gを得た。
(5D)　tert-ブチル 4-アミノ-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例5Cで合成した化合物(12 g)、酸化モリブデン(VI)(5.8 g)、メタノール(200 mL)の混合物に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(10 g)を加えた後室温で2時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液(500 mL)に加え、不溶物をろ過により除いた。ろ液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.1%トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝70／30－45／55(V/V)]で精製して標記化合物7.0 g (収率：58%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(5E)　tert-ブチル 4-アミノ-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例5Dで合成した化合物(7.0 g)をキラルSFC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IG (50 mm I.D.× 250 mm)、移動相：二酸化炭素／2-プロパノール＝55／45(V/V)］に付し、先に溶出する標記化合物2.3 g(収率：33%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(5F)　tert-ブチル 4-[(エチルスルホニル)アミノ]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例5Eで合成した化合物(1.4 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.0 g)及びテトラヒドロフラン(20 mL)の混合物に室温でエタンスルホニルクロリド(952 mg)を加え10時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝50／50－20／80(V/V)]で精製して標記化合物0.90 g(収率：53%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(5G)　N-{3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド塩酸塩
実施例5Fで合成した化合物(0.90 g)及び酢酸エチル(10 mL)の混合物に室温で塩化水素酢酸エチル溶液(4 M, 8.0 mL)を加え10時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物0.80 gを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(5H)　N-{2-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルカルボニル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(CAS登録番号：22287-28-1, 10 mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(2.0 mL)の混合物に室温でO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(40 mg)を加え35℃で10分間撹拌した。実施例5Gで合成した化合物(30 mg)及びトリエチルアミン(35 mg)を加えた後35℃で2時間撹拌した。不溶物をろ過で除いた後ろ液を濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝43／57－23／77(V/V)]で精製して標記化合物14 mg(収率：41%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例6
1-フルオロ-N-{2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(6A)　tert-ブチル 4-{[(フルオロメチル)スルホニル]アミノ}-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例5Eで合成した化合物(50 mg)及びフルオロメタンスルホニルクロリド(20 mg)を用いて実施例5Fと同様な方法により標記化合物40 mg(収率：65%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(6B)　1-フルオロ-N-{3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例6Aで合成した化合物(40 mg)及び酢酸エチル(2.0 mL)の混合物に室温で塩化水素酢酸エチル溶液(4 M, 3.0 mL)を加え10時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物40 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(6C)　1-(4-{[(フルオロメチル)スルホニル]アミノ}-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例6Bで合成した化合物(40 mg)、トリエチルアミン(28.3 mg)及びテトラヒドロフラン(5.0 mL)の混合物に室温で2-アセトキシイソブチリルクロリド(30 mg)を加えた後10時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物50 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(6D)　1-フルオロ-N-{2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例6Cで合成した化合物(50 mg)、水(1.0 mL)、メタノール(5.0 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム一水和物(18.9 mg)を加え10時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝55／45－35／65(V/V)]で精製して標記化合物11 mg(収率：24%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例7
4-[(エチルスルホニル)アミノ]-N,N-ジメチル-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
(7A)　4-[(エチルスルホニル)アミノ]-N,N-ジメチル-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
実施例5Gで合成した化合物(50 mg)、トリエチルアミン(33 mg)及びテトラヒドロフラン(5.0 mL)の混合物に室温でN,N-ジメチルカルバモイルクロリド(17 mg)を加え10時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝53／47－23／77(V/V)]で精製して標記化合物15 mg(収率：28%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例8
N-{(3S,4S)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-[(2,2',3'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(8A)　2-tert-ブチル 3-メチル 3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート
2-オキソ-4-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3,4-ジカルボン酸O4-tert-ブチルO3-メチル(CAS登録番号：2241048-56-4, 5.0 g)、1-ブロモ-3-(ブロモメチル) -2-フルオロベンゼン(CAS登録番号：149947-16-0, 6.0 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(60 mL)の混合物に室温で炭酸セシウム(9.0 g)を加え、3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－9／1(V/V)］にて精製して標記化合物6.0 g(収率：71%)を得た。
(8B)　3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-オン塩酸塩
実施例8Aで合成した化合物(6.0 g)、塩化リチウム(557 mg)及び酢酸(30 mL)の混合物に塩酸(12 M, 30 mL)を加え100℃で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物10 gを得た。
(8C)　tert-ブチル 3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Bで合成した化合物(6.0 g)及びテトラヒドロフラン(60 mL)の混合物に0℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(6.0 g)、トリエチルアミン(9.0 g)を加え0℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－9／1(V/V)］にて精製して標記化合物3.2 g(収率：45%)を得た。
(8D)　tert-ブチル 3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-4-(ヒドロキシイミノ)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Cで合成した化合物(3.2 g)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.5 g)、酢酸ナトリウム(2.6 g)及びエタノール(40 mL)の混合物を80℃で12時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物3.0 gを得た。
(8E)　tert-ブチル (3S*,4S*)-4-アミノ-3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Dで合成した化合物(3.0 g)、酸化モリブデン(VI)(1.6 g)及びメタノール(100 mL)の混合物に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(6.0 g)を加えた後室温で3時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝80／20－50／50(V/V)]で精製して標記化合物を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(8F)　tert-ブチル (3S,4S)-4-アミノ-3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Eで合成した化合物の全量をキラルSFC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) AD (30 mm I.D.× 250 mm)、移動相：二酸化炭素／2-プロパノール＝70／30(V/V)］に付し、先に溶出する標記化合物800 mg(収率：28%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(8G)　tert-ブチル (3S,4S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Fで合成した化合物(1.0 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.97 g)及びテトラヒドロフラン(20 mL)の混合物に0℃でメタンスルホニルクロリド(0.57 g)を加えた後室温で2時間撹拌した。反応液を重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝57／43－27／73(V/V)]で精製して標記化合物1.0 g(収率：84%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(8H)　N-[(3S,4S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例8Gで合成した化合物(1.0 g)及びメタノール(0.5 mL)の混合物に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4 M, 20 mL)を加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物0.80 gを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(8I)　1-{(3S,4S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例8Hで合成した化合物(0.80 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.25 g)及びテトラヒドロフラン(10 mL)の混合物に室温で2-アセトキシイソブチリルクロリド(0.32 g)を加えた後1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝58／42－38／62(V/V)]で精製して標記化合物700 mg(収率：72%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(8J)　2-メチル-1-{(3S,4S)-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-[(2,2',3'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例8Iで合成した化合物(50 mg)、2,3-ジフルオロフェニルボロン酸(19 mg)、リン酸三カリウム(63 mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(4.0 mg)、水(0.3 mL)及びテトラヒドロフラン(2.0 mL)の混合物を脱気した後窒素雰囲気下70℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／1(V/V)］で精製して標記化合物30 mg(収率：56%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(8K)　N-{(3S,4S)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-[(2,2',3'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例8Jで合成した化合物(30 mg)、水(0.4 mL)、メタノール(2.0 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム(7.0 mg)を加え1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝61／39－41／59(V/V)]で精製して標記化合物34 mg(収率：61%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例9
N-{2-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
(9A)　N-{2-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例5Gで合成した化合物(100 mg)及びジクロロメタン(8.0 mL)の混合物に0℃でトリエチルアミン(66 mg)、クロロギ酸4-ニトロフェニル(55 mg)を加えた後室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を塩酸アゼチジン(89 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(84 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(5.0 mL)の混合物に加え、80℃で12時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝50／50－30／70(V/V)]で精製して標記化合物13 mg(収率：12%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例10
N-[(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(10A)　1-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例8Iで合成した化合物(50 mg)及びフェニルボロン酸(12 mg)を用いて実施例8Jと同様な方法により標記化合物40 mg(収率：78%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(10B)　N-[(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例10Aで合成した化合物(40 mg)、メタノール(1.5 mL)及び水(0.3 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム(10 mg)を加え12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、塩酸(2 M)を加えてpH3に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した後残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝58／42－38／62(V/V)]で精製して標記化合物17 mg(収率：46%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例11
N-[(3S,4S)-3-[(2-フルオロ-3'-メチル[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(11A)　1-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ-3'-メチル[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例8Iで合成した化合物(50 mg)及び3-メチルフェニルボロン酸(16 mg)を用いて実施例8Jと同様な方法により標記化合物44 mg(収率：86%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(11B)　N-[(3S,4S)-3-[(2-フルオロ-3'-メチル[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例11Aで合成した化合物(42 mg)、メタノール(3.0 mL)及び水(0.5 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム一水和物(17 mg)を加え1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝62／38－32／68(V/V)]で精製して標記化合物21 mg(収率：55%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例12
N-{5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(12A)　メチル 3-{トランス-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-フルオロシクロブチル}-3-オキソプロパノエート
トランス-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-フルオロ-シクロブタンカルボン酸(CAS登録番号：2408768-09-0, 20 g)、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(15 g)、N, N-ジメチルアミノピリジン(16 g)、ジクロロメタン(200 mL)の混合物に室温で1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(20 g)を加え12時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣にメタノール(200 mL)を加え、90℃で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－5／1(V/V)］で精製して標記化合物19 g(収率：77%)を得た。
(12B)　メチル 3-{トランス-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-フルオロシクロブチル}-2-ジアゾ-3-オキソプロパノエート
実施例12Aで合成した化合物(35 g)、4-アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(31 g)、アセトニトリル(500 mL)の混合物に0℃でトリエチルアミン(38 g)を加えた後室温で2時間撹拌した。不溶物をろ過で除き、減圧下溶媒を留去した。ジクロロメタンを加え、再度不溶物をろ過で除いた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－10／1(V/V)］で精製して標記化合物25 g(収率：66%)を得た。
(12C)　2-tert-ブチル 3-メチル 5-フルオロ-4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート
実施例12Bで合成した化合物(1.04 g)及びトルエン(20.8 mL)の混合物に酢酸ロジウム(II)二量体(0.0729 g)を加え、90℃で10分間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝2／1(V/V)］で精製し、標記化合物0.948 g(収率：定量的)を得た。
(12D)　2-tert-ブチル 3-メチル 5-フルオロ-4-オキソ-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート
実施例12Cで合成した化合物(0.948 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(14.2 mL)の混合物に実施例1Aの3-(ブロモメチル)-2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル] (0.994 g)及び炭酸セシウム(1.61 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝3／1(V/V)］で精製し、標記化合物1.22 g(収率：73%)を得た。
(12E)　1-{5-フルオロ-4-オキソ-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例12Dで合成した化合物(1.22 g)及び酢酸(2.44 mL)の混合物に塩酸(12 M, 12.2 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に塩化リチウム(1.02 g)を加え、100℃で8時間撹拌し、室温に冷却した。減圧下溶媒を留去し、トルエンを加えて2回共沸した。得られた残渣及びテトラヒドロフラン(18.3 mL)の混合物に0℃でトリエチルアミン(1.67 mL)及び2-アセトキシイソブチリルクロリド(0.522 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝1／2(V/V)］で精製して標記化合物160 mg(収率：14%)を得た。
(12F)　1-{4-アミノ-5-フルオロ-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例12Eで合成した化合物(135 mg)及びエタノール(13.5 mL)の混合物に塩酸ヒドロキシルアミン(68.8 mg)、酢酸ナトリウム(81.2 mg)を加え、80℃で12時間撹拌し、室温に冷却した。飽和食塩水及び水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣及びメタノール(6.7 mL)の混合物に0℃で酸化モリブデン(VI)(1.22 g)を加え、水素化ホウ素ナトリウム(1.60 g)をゆっくりと少しずつ加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水及び酢酸エチルを加えた後セライトろ過を行い、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝100／0－50／50(V/V)］で精製して標記化合物94.5 mg(収率：70%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(12G)　1-{5-フルオロ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例12Fで合成した化合物(94.5 mg)、トリエチルアミン(0.127 mL)及びテトラヒドロフラン(1.89 mL)の混合物に室温でメタンスルホニルクロリド(0.0429 mL)を加え2時間撹拌した。飽和食塩水を加えた後酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝70／30－0／100(V/V)］で精製して標記化合物51.2 mg(収率：50%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(12H)　N-{5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例12Gで合成した化合物(51.2 mg)、テトラヒドロフラン(0.51 mL)、メタノール(0.26 mL)及び水(0.26 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム一水和物(71.8 mg)を加え50℃で6時間撹拌した。飽和重曹水を加えた後酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝50／50－0／100(V/V)］で精製して標記化合物35.3 mg(収率：80%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(12I)　N-{5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例12Hで合成した化合物(191 mg)をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IA (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／エタノール＝70／30(V/V)、温度：40℃］に付し、先に溶出する標記化合物82.3 mg(収率：43%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例13
N-{3-[(3',5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(13A)　2-tert-ブチル 3-メチル 3-(3-ブロモベンジル)-4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート
2-オキソ-4-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3,4-ジカルボン酸O4-tert-ブチルO3-メチル(CAS登録番号：2241048-56-4, 200 mg)及び3-ブロモベンジルブロミド(0.223 g)を用いて実施例1Bと同様な方法により標記化合物274 mg(収率：84%)を得た。
(13B)　1-[3-(3-ブロモベンジル)-4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル]-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例13Aで合成した化合物(274 mg)及び酢酸(0.548 mL)の混合物に塩酸(12 M, 2.74 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に塩化リチウム(26.5 mg)を加え、100℃で9時間撹拌し、室温に冷却した。減圧下溶媒を留去し、トルエンを加えて2回共沸した。得られた残渣及びテトラヒドロフラン(4.11 mL)の混合物に0℃でトリエチルアミン(0.433 mL)及び2-アセトキシイソブチリルクロリド(0.136 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝90／10－50／50(V/V)］で精製し、標記化合物222 mg(収率：87%)を得た。
(13C)　1-[4-アミノ-3-(3-ブロモベンジル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル]-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例13Bで合成した化合物(222 mg)及びエタノール(2.22 mL)の混合物に塩酸ヒドロキシルアミン(0.132 g)、酢酸ナトリウム(0.156 g)を加え、80℃にて2時間撹拌し、室温に冷却した。減圧下、溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣及びメタノール(6.66 mL)の混合物に0℃で酸化モリブデン(VI)(0.392 g)を加え、水素化ホウ素ナトリウム(0.412 g)を少しずつ加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水及び酢酸エチルを加えた後セライトろ過を行い、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して、粗製の標記化合物0.223 gを得た。
(13D)　1-{3-(3-ブロモベンジル)-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例13Cで合成した化合物(239 mg)及びメタンスルホニルクロリド(0.127 mL)を用いて実施例1Eと同様な方法により標記化合物111 mg(収率：42%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(13E)　1-{3-[(3',5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例13Dで合成した化合物(111 mg)及び3,5-ジフルオロフェニルボロン酸(53.9 mg)を用いて実施例8Jと同様な方法により標記化合物118 mg(収率：99%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(13F)　N-{3-[(3',5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例13Eで合成した化合物(118 mg)を用いて実施例12Hと同様な方法により標記化合物76 mg(収率：75%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
実施例14
N-[(3S,4S)-3-[(2-フルオロ-3'-メトキシ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(14A)　1-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ-3'-メトキシ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例8Iで合成した化合物(50 mg)及び3-メトキシフェニルボロン酸(20 mg)を用いて実施例8Jと同様な方法により標記化合物30 mg(収率：57%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(14B)　N-[(3S,4S)-3-[(2-フルオロ-3'-メトキシ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例14Aで合成した化合物(30 mg)、メタノール(2.0 mL)及び水(0.5 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム(8 mg)を加え12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、塩酸(2 M)を加えてpH3に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した後残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝57／43－37／63(V/V)]で精製して標記化合物17 mg(収率：60%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例15
N-{(3S,4S)-2-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(15A)　tert-ブチル (3S,4S)-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Gで合成した化合物(96.0 mg)及び3,5-ジフルオロフェニルボロン酸(48 mg)を用いて実施例8Jと同様な方法により標記化合物99 mg(収率：96%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(15B)　N-{(3S,4S)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例15Aで合成した化合物(99 mg)を用いて実施例8Hと同様な方法により粗製の標記化合物91 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(15C)　N-{(3S,4S)-2-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例15Bで合成した化合物(50 mg)及び2-ヒドロキシプロパン酸(12 mg)を用いて実施例5Hと同様な方法により標記化合物6.7 mg(収率：12%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例16
N-{(3S,4S)-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(16A)　N-{(3S,4S)-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(R)-2-ヒドロキシプロパン酸(8.0 mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)の混合物にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(40 mg)を加え35℃で1.5時間撹拌した。実施例15BのN-{(3S,4S)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド一塩酸塩(30 mg)及びトリエチルアミン(35 mg)を加え35℃で2.5時間撹拌した。不溶物をろ過で除き、ろ液を濃縮した後逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝60／40－40／60(V/V)]で精製して標記化合物14 mg(収率：43%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例17
N-{(3S,4S)-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(17A)　N-{(3S,4S)-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例15Bで合成した化合物(50 mg)及び(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(16 mg)を用いて実施例5Hと同様な方法により標記化合物27 mg(収率：47%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例18
N-[(3S,4S)-3-{[2-フルオロ-3'-(トリフルオロメチル)[ビフェニル]-3-イル]メチル}-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(18A)　1-{(3S,4S)-3-{[2-フルオロ-3'-(トリフルオロメチル)[ビフェニル]-3-イル]メチル}-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例8Iで合成した化合物(50 mg)及び3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(24 mg)を用いて実施例8Jと同様な方法により粗製の標記化合物60 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(18B)　N-[(3S,4S)-3-{[2-フルオロ-3'-(トリフルオロメチル)[ビフェニル]-3-イル]メチル}-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例18Aで合成した化合物(60 mg)、メタノール(5.0 mL)及び水(1.0 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム一水和物(22 mg)を加え10時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝53／47－33／67(V/V)]で精製して標記化合物16 mg(収率：30%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例19
N-{(3S,4S)-2-[(1-フルオロシクロプロピル)カルボニル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(19A)　N-{(3S,4S)-2-[(1-フルオロシクロプロピル)カルボニル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例15Bで合成した化合物(30 mg)及び1-フルオロシクロプロパンカルボン酸(10 mg)を用いて実施例5Hと同様な方法により標記化合物29 mg(収率：88%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例20
N-{(3S,4S)-2-(シクロプロピルカルボニル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(20A)　N-{(3S,4S)-2-(シクロプロピルカルボニル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例15Bで合成した化合物(150 mg)及びテトラヒドロフラン(5.0 mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(236 mg)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(46 mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝55／45－25／75(V/V)]で精製して標記化合物96 mg(収率：55%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例21
N-[(3S,4S)-3-[3-(6-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロベンジル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(21A)　tert-ブチル (3S,4S)-3-[2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Gで合成した化合物(200 mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(220 mg)、酢酸カリウム(65 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(35 mg)及び1,4-ジオキサン(5.0 mL)の混合物を脱気した後、窒素雰囲気下100℃で2時間撹拌した。ろ過後減圧下溶媒を留去して粗製の標記化合物110 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(21B)　tert-ブチル (3S,4S)-3-[3-(6-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロベンジル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例21Aで合成した化合物(110 mg)、炭酸セシウム(140 mg)、2,6-ジクロロピリジン(45 mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(10 mg)、水(0.5 mL)及び1,4-ジオキサン(3.0 mL)の混合物を脱気した後、窒素雰囲気下100℃で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下溶媒を留去した。残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／1(V/V)］で精製し、標記化合物90 mg(収率：84%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(21C)　N-{(3S,4S)-3-[3-(6-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロベンジル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例21Bで合成した化合物(90 mg)を用いて実施例8Hと同様な方法により粗製の標記化合物80 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(21D)　1-{(3S,4S)-3-[3-(6-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロベンジル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例21Cで合成した化合物(80 mg)及びテトラヒドロフラン(2.0 mL)の混合物に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(118 mg)、2-アセトキシイソブチリルクロリド(45 mg)を加え室温で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／1(V/V)］にて精製して標記化合物80 mg(収率：96%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(21E)　N-[(3S,4S)-3-[3-(6-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロベンジル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例21Dで合成した化合物(80 mg)、水(0.5 mL)、テトラヒドロフラン(2.0 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム(20 mg)を加え12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝68／32－38／62(V/V)]で精製して標記化合物18 mg(収率：23%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例22
N-[2-(シクロプロピルカルボニル)-3-{[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(22A)　2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-メチルピリジン
2-ブロモ-3-フルオロ-4-メチルピリジン(CAS登録番号：884494-37-5, 9.5 g)、3,5-ジフルオロフェニルボロン酸(10.5 g)、水(5.0 mL)及び1,4-ジオキサン(100 mL)の混合物に炭酸カリウム(14 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(2.0 g)を加え窒素雰囲気下100℃で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝10／1(V/V)］で精製して標記化合物10.2 g(収率：91%)を得た。
(22B)　4-(ブロモメチル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピリジン
実施例22Aで合成した化合物(8.0 g)及び四塩化炭素(80 mL)の混合物にN-ブロモスクシンイミド(8.0 g)及び過酸化ベンゾイル(1.3 g)を加え、80℃で12時間撹拌した。水で洗浄した後減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝45／55－25／75(V/V)]で精製し、標記化合物5.8 g(収率：54%)を得た。
(22C)　2-tert-ブチル 3-メチル 3-{[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート
実施例22Bで合成した化合物(2.69 g)、2-オキソ-4-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3,4-ジカルボン酸O4-tert-ブチルO3-メチル(CAS登録番号：2241048-56-4, 2.0 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)の混合物に室温で炭酸セシウム(3.63 g)を加え、2時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝10／1－4／1(V/V)］で精製して標記化合物2.95 g(収率：81%)を得た。
(22D)　tert-ブチル 3-{[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例22Cで合成した化合物(1.1 g)、塩化リチウム(380 mg)及びジメチルスルホキシド(20 mL)の混合物を130℃で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物970 mgを得た。
(22E)　3-{[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-オン塩酸塩
実施例22Dで合成した化合物(970 mg)及び酢酸エチル(10 mL)の混合物に室温で塩化水素酢酸エチル溶液(4 M, 10 mL)を加え10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し粗製の標記化合物800 mgを得た。
(22F)　2-(シクロプロピルカルボニル)-3-{[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-オン
実施例22Eで合成した化合物(800 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.40 g)及びジクロロメタン(20 mL)の混合物に室温でシクロプロパンカルボニルクロリド(453 mg)を加え30分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－1／1(V/V)］で精製して標記化合物550 mg(収率：63%)を得た。
(22G)　シクロプロピル[3-{[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル}-4-(ヒドロキシイミノ)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル]メタノン
実施例22Fで合成した化合物(550 mg)、塩酸ヒドロキシルアミン(286 mg)、酢酸ナトリウム(450 mg)及びエタノール(10 mL)の混合物を80℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物500 mgを得た。
(22H)　(4-アミノ-3-{[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル)(シクロプロピル)メタノン
実施例22Gで合成した化合物(500 mg)、酸化モリブデン(VI)(259 mg)及びメタノール(20 mL)の混合物に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(634 mg)を加えた後室温で2時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、不溶物をろ過により除いた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝87／13－67／33(V/V)]で精製して標記化合物60 mg(収率：12%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(22I)　N-[2-(シクロプロピルカルボニル)-3-{[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例22Hで合成した化合物(240 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(309 mg)及びテトラヒドロフラン(10 mL)の混合物に0℃でメタンスルホニルクロリド(425 mg)を加えた後室温で2時間撹拌した。反応液を重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝64／36－34／66(V/V)]で精製して標記化合物250 mg(収率：87%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(22J)　N-[2-(シクロプロピルカルボニル)-3-{[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例22Iで合成した化合物(250 mg)をキラルSFC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IG (30 mm I.D.× 250 mm)、移動相：二酸化炭素／メタノール＝70／30(V/V)］に付し、先に溶出する標記化合物96 mg(収率：39%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例23
N-{(3S,4R)-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミドあるいはN-{(3R,4S)-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(23A)　2-tert-ブチル 3-メチル 3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-5-フルオロ-4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート
実施例12Cで合成した化合物(2.42 g)、3-ブロモ-2-フルオロベンジルブロミド(2.71 g)、N,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)の混合物に0℃で炭酸セシウム(4.12 g)を加え10分間撹拌した後、室温で4.5時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝95／5－75／25(V/V)］で精製して標記化合物2.14 g(収率：54%)を得た。
(23B)　tert-ブチル 3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-5-フルオロ-4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例23Aで合成した化合物(1.77 g)、塩化リチウム(532 mg)、ジメチルスルホキシド(44 mL)の混合物を130℃で1時間撹拌した。食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝95／5－70／30(V/V)］で精製して標記化合物1.05 g(収率：68%)を得た。
(23C)　tert-ブチル 3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-5-フルオロ-4-(ヒドロキシイミノ)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例23Bで合成した化合物(1.15 g)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.15 g)、酢酸ナトリウム(1.36 g)、エタノール(25 mL)の混合物を90℃で5時間撹拌した。食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝90／10－40／60(V/V)］で精製して標記化合物833 mg(収率：70%)を得た。
(23D)　tert-ブチル 4-アミノ-3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例23Cで合成した化合物(100 mg)、メタノール(4 mL)の混合物に0℃で酸化モリブデン(VI)(167 mg)を加え、水素化ホウ素ナトリウム(175 mg)を少量ずつ加えた後、35℃で4時間撹拌した。ここに室温で酸化モリブデン(VI)(167 mg)を加え、水素化ホウ素ナトリウム(175 mg)を少量ずつ加えた後、45℃で2時間撹拌した。ここに室温で酸化モリブデン(VI)(167 mg)を加え、水素化ホウ素ナトリウム(175 mg)を少量ずつ加えた後、45℃で4時間撹拌した。別途調製した実施例23Cのtert-ブチル 3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-5-フルオロ-4-(ヒドロキシイミノ)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(708 mg)、メタノール(25 mL)の混合物に0℃で酸化モリブデン(VI)(1.18 g)を加え、水素化ホウ素ナトリウム(1.24 g)を少量ずつ加えた後、45℃で4時間撹拌した。ここに0℃で酸化モリブデン(VI)(1.18 g)を加え、水素化ホウ素ナトリウム(1.24 g)を少量ずつ加えた後、45℃で6時間撹拌した。ここに0℃で酸化モリブデン(VI)(1.18 g)を加え、水素化ホウ素ナトリウム(1.24 g)を少量ずつ加えた後、45℃で2時間撹拌した。ここに室温で酸化モリブデン(VI)(1.18 g)を加え、水素化ホウ素ナトリウム(1.24 g)を少量ずつ加えた後、45℃で5時間撹拌した。反応混合物を合わせて飽和重曹水と酢酸エチルの混合物に0℃で加えた後、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ過して除去した後、ろ液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝85／15－20／80(V/V)］で精製して標記化合物449 mg(収率：57%)を得た。
(23E)　tert-ブチル (3S*,4R*)-3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-5-フルオロ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例23Dで合成した化合物(449 mg)、トリエチルアミン(0.746 mL)、テトラヒドロフラン(10 mL)の混合物に0℃でメタンスルホニルクロリド(370 mg)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を加えた後、室温で終夜撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝85／15－25／75(V/V)］で精製して標記化合物504 mg(収率：95%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(23F)　tert-ブチル (3S*,4R*)-5-フルオロ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例23Eで合成した化合物(150 mg)、3,5-ジフルオロフェニルボロン酸(71.7 mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(25.6 mg)、リン酸三カリウム(193 mg)、テトラヒドロフラン(3 mL)、水(1 mL)の混合物を65℃で2時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝90／10－40／60(V/V)］で精製して標記化合物189 mg(収率：定量的)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(23G)　N-{(3S*,4R*)-5-フルオロ-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例23Fで合成した化合物(189 mg)、1,4-ジオキサン(2 mL)の混合物に室温で塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4 M, 6 mL)を加え4時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈後、減圧濃縮して粗製の標記化合物141 mgを単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(23H)　(2R)-1-{(3S*,4R*)-5-フルオロ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例23Gで合成した化合物(81.0 mg)、(R)-2-アセトキシプロパン酸(46.0 mg)、トリエチルアミン(0.0966 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(3.5 mL)の混合物に室温でO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(132 mg)を加えた後、35℃で4時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝70／30－10／90(V/V)］で精製して標記化合物101 mg(収率：定量的)を得た。
(23I)　N-{(3S*,4R*)-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例23Hで合成した化合物(101 mg)、テトラヒドロフラン(2.4 mL)、メタノール(0.8 mL)、水(0.8 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム一水和物(21.9 mg)を加え5時間撹拌した。食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝70／30－0／100(V/V)］で精製して標記化合物80.6 mg(収率：93%)を得た。
(23J)　N-{(3S,4R)-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミドあるいはN-{(3R,4S)-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例23Iで合成した化合物(80.1 mg)をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IH (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／エタノール＝50／50(V/V)、温度：40℃］で精製して先に溶出する標記化合物32.3 mg(収率：40%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例24
N-{(3S,4S)-3-{[3'-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル]メチル}-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(24A)　tert-ブチル (3S,4S)-3-{[3'-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル]メチル}-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Gで合成した化合物(100 mg)及び3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸(54 mg)を用いて実施例8Jと同様な方法により副生成物混ざりの標記化合物200 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(24B)　N-[(3S,4S)-3-{[3'-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例24Aで合成した化合物(200 mg)及び酢酸エチル(5.0 mL)の混合物に塩化水素酢酸エチル溶液(4 M, 2.0 mL)を加え室温にて30分間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.05%アンモニア水／アセトニトリル＝67／33－37／63(V/V)]で精製して標記化合物110 mg(収率：68%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(24C)　N-{(3S,4S)-3-{[3'-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル]メチル}-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例24Bで合成した化合物(50 mg)及び(R)-2-ヒドロキシプロパン酸(21 mg)を用いて実施例5Hと同様な方法により標記化合物15 mg(収率：26%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例25
N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(25A)　tert-ブチル (3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Gで合成した化合物(500 mg)、テトラヒドロフラン(5.0 mL)の混合物にフェニルボロン酸(153 mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(44 mg)、リン酸三カリウム(667 mg)を加え、脱気した後窒素雰囲気下70℃で1.5時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝10／1－2/1(V/V)］で精製して、標記化合物400 mg(収率：80%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(25B)　N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例25Aで合成した化合物(400 mg)及び酢酸エチル(5.0 mL)の混合物に塩化水素酢酸エチル溶液(4 M, 5.0 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去して粗製の標記化合物280 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(25C)　N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(R)-2-ヒドロキシプロパン酸(48 mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(152 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2.0 mL)の混合物に実施例25Bで合成した化合物(100 mg)及びトリエチルアミン(135 mg)を加え室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝70／30－40／60(V/V)]で精製して標記化合物44 mg(収率：37%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例26
N-{(3S,4S)-2-[(2R)-2-ヒドロキシブタノイル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(26A)　N-{(3S,4S)-2-[(2R)-2-ヒドロキシブタノイル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例15Bで合成した化合物(100 mg)及び(R)-2-ヒドロキシブタン酸(35 mg)を用いて実施例5Hと同様な方法により標記化合物25 mg(収率：23%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例27
(3S,4S)-N-メチル-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
(27A)　(3S,4S)-N-メチル-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
実施例15Bで合成した化合物(50 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(72 mg)、テトラヒドロフラン(2.0 mL)の混合物にN-メチルカルバモイルクロリド(16 mg)を加え室温で30分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝61／39－31／69(V/V)]で精製して標記化合物17 mg(収率：34%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例28
N-{(3S,4S)-2-(メトキシアセチル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(28A)　N-{(3S,4S)-2-(メトキシアセチル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例15Bで合成した化合物(50 mg)及びテトラヒドロフラン(1.0 mL)の混合物に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(78 mg)、2-メトキシアセチルクロリド(15 mg)を加え1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝61／39－31／69(V/V)]で精製して標記化合物32 mg(収率：55%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例29
N-{(3S,4S)-2-{[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]カルボニル}-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(29A)　N-{(3S,4S)-2-{[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]カルボニル}-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例15Bで合成した化合物(30.0 mg)及びジクロロメタン(2 mL)の混合物にトリエチルアミン(0.047 mL)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(31 mg)、(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-カルボン酸(8 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝50／50－20／80(V/V)］で精製し、標記化合物31 mg(収率：93%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例30
N-{(3S,4S)-2-{[(1S,2R)-2-フルオロシクロプロピル]カルボニル}-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(30A)　N-{(3S,4S)-2-{[(1S,2R)-2-フルオロシクロプロピル]カルボニル}-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例15Bで合成した化合物(30.0 mg)及び(1S,2R)-2-フルオロシクロプロパン-1-カルボン酸(8.0 mg)を用いて実施例29Aと同様な方法により標記化合物32 mg(収率：96%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例31
N-{(3S,4S)-3-[(3'-シアノ-2,5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(31A)　tert-ブチル (3S,4S)-3-[(3'-シアノ-2,5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Gで合成した化合物(49.2 mg)及び3-シアノ-5-フルオロフェニルボロン酸(25.5 mg)を用いて実施例8Jと同様な方法により標記化合物62.4 mg(収率：99%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(31B)　N-{(3S,4S)-3-[(3'-シアノ-2,5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例31Aで合成した化合物(62.4 mg) に室温で塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4 M, 1.0 mL)を加え3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで洗浄して標記化合物37.0 mg(収率：79%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(31C)　(2R)-1-{(3S,4S)-3-[(3'-シアノ-2,5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例31Bで合成した化合物(19.7 mg)、(R)-2-アセトキシプロパン酸(0.0058 mL)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)の混合物に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0227 mL)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(33.0 mg)を加え1時間撹拌した。水を加えた後酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝70／30－20／80(V/V)］で精製して標記化合物27.3 mg(収率：定量的)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(31D)　N-{(3S,4S)-3-[(3'-シアノ-2,5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例31Cで合成した化合物(27.3 mg)及びメタノール(1.0 mL)の混合物に室温で炭酸カリウム(12.0 mg)を加え1.5時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えた後酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝1／1－0／1(V/V)］で精製して標記化合物11.4 mg(収率：54%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例32
N-{(3S,4S)-3-[2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)ベンジル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(32A)　tert-ブチル (3S,4S)-3-[2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)ベンジル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Gで合成した化合物(50.2 mg)及び1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(32.8 mg)を用いて実施例8Jと同様な方法により標記化合物58.8 mg(収率：99%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(32B)　N-{(3S,4S)-3-[2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)ベンジル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例32Aで合成した化合物(58.8 mg)に室温で塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4 M, 1.0 mL)を加え3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで洗浄して標記化合物38.8 mg(収率：89%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(32C)　(2R)-1-{(3S,4S)-3-[2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)ベンジル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例32Bで合成した化合物(19.8 mg)及び(R)-2-アセトキシプロピオン酸(0.0064 mL)を用いて実施例31Cと同様な方法により標記化合物8.2 mg(収率：35%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(32D)　N-{(3S,4S)-3-[2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)ベンジル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例32Cで合成した化合物(8.2 mg)を用いて実施例31Dと同様な方法により標記化合物7.3 mg(収率：97%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例33
N-{(3S,4S)-2-[(1-シアノシクロプロピル)カルボニル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(33A)　N-{(3S,4S)-2-[(1-シアノシクロプロピル)カルボニル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例15Bで合成した化合物(22.3 mg)及び1-シアノ-1-シクロプロパンカルボン酸(6.7 mg)を用いて実施例31Cと同様な方法により標記化合物25.6 mg(収率：定量的)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例34
N-{(3S,4S)-2-(ヒドロキシアセチル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(34A)　2-{(3S,4S)-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-オキソエチル アセテート
実施例15Bで合成した化合物(50 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(72 mg)、テトラヒドロフラン(0.5 mL)の混合物に2-アセトキシアセチルクロリド(18 mg)を加え室温で30分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物50 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(34B)　N-{(3S,4S)-2-(ヒドロキシアセチル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例34Aで合成した化合物(50 mg)、メタノール(2.0 mL)、水(0.2 mL)の混合物に水酸化リチウム(12 mg)を加え室温で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝59／41－39／61(V/V)]で精製して標記化合物33 mg(収率：72%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例35
(3S,4S)-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-N-(プロパン-2-イル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
(35A)　(3S,4S)-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-N-(プロパン-2-イル)-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
実施例15Bで合成した化合物(30 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(43 mg)、テトラヒドロフラン(0.5 mL)の混合物にイソシアン酸イソプロピル(7 mg)を加え室温で30分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝53／47－23／77(V/V)]で精製して標記化合物23 mg(収率：69%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例36
N-{(3S,4R)-2-(シクロプロピルカルボニル)-5-フルオロ-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミドあるいはN-{(3R,4S)-2-(シクロプロピルカルボニル)-5-フルオロ-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(36A)　N-{(3S*,4R*)-2-(シクロプロピルカルボニル)-5-フルオロ-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例23Gで合成した化合物(60.0 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0878 mL)、テトラヒドロフラン(2.5 mL)の混合物に室温でシクロプロパンカルボニルクロリド(0.0235 mL)を加え3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝70／30－10／90(V/V)］で精製して標記化合物60.2 mg(収率：94%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(36B)　N-{(3S,4R)-2-(シクロプロピルカルボニル)-5-フルオロ-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミドあるいはN-{(3R,4S)-2-(シクロプロピルカルボニル)-5-フルオロ-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例36Aで合成した化合物(60.2 mg)をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IG (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／エタノール＝60／40(V/V)、温度：40℃］に付し、先に溶出する標記化合物27.5 mg(収率：46%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例37
(3S,4S)-N-エチル-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
(37A)　(3S,4S)-N-エチル-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
実施例25Bで合成した化合物(70 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(66 mg)及びテトラヒドロフラン(1.0 mL)の混合物に0℃でイソシアン酸エチル(18 mg)を加えた後室温で30分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝64／36－34／66(V/V)]で精製して標記化合物46 mg(収率：60%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例38
N-{(3S,4S)-3-[3-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソル-4-イル)-2-フルオロベンジル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(38A)　tert-ブチル (3S,4S)-3-[3-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソル-4-イル)-2-フルオロベンジル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Gで合成した化合物(100 mg)及び(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソル-4-イル)ボロン酸(50 mg)を用いて実施例8Jと同様な方法により標記化合物100 mg(収率：86%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(38B)　N-{(3S,4S)-3-[3-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソル-4-イル)-2-フルオロベンジル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例38Aで合成した化合物(100 mg)を用いて実施例5Gと同様な方法により粗製の標記化合物75 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(38C)　N-{(3S,4S)-3-[3-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソル-4-イル)-2-フルオロベンジル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例38Bで合成した化合物(65 mg)及び(R)-2-ヒドロキシプロパン酸(26 mg)を用いて実施例5Hと同様な方法により標記化合物10 mg(収率：13%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例39
(3S,4S)-N-(シクロプロピルメチル)-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
(39A)　(3S,4S)-N-(シクロプロピルメチル)-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
シクロプロピルメチルアミン(16 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(87 mg)、ジクロロメタン(2.0 mL)の混合物に0℃でトリホスゲン(65 mg)のジクロロメタン(1.0 mL)溶液を加え、0℃で3時間撹拌した。実施例15Bで合成した化合物(100 mg)を加え室温で1時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／1(V/V)］で精製して標記化合物24 mg(収率：21%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例40
N-{(3S,4S)-3-[(2,3'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(40A)　tert-ブチル (3S,4S)-3-[(2,3'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Gで合成した化合物(150 mg)及び3-フルオロフェニルボロン酸(66 mg)を用いて実施例8Jと同様な方法により標記化合物130 mg(収率：84%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(40B)　N-{(3S,4S)-3-[(2,3'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例40Aで合成した化合物(130 mg)を用いて実施例5Gと同様な方法により粗製の標記化合物100 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(40C)　(2R)-1-{(3S,4S)-3-[(2,3'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例40Bで合成した化合物(30 mg)及び(R)-2-アセトキシプロパン酸クロリド(15 mg)を用いて実施例5Hと同様な方法により粗製の標記化合物20 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(40D)　N-{(3S,4S)-3-[(2,3'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例40Cで合成した化合物(20 mg)及びメタノール(3.0 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム(5.0 mg)、水(0.4 mL)を加え2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝67／33－37／63(V/V)]で精製して標記化合物5.9 mg(収率：31%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例41
N-{(3S,4S)-3-[(3'-シクロプロピル-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(41A)　tert-ブチル (3S,4S)-3-[(3'-シクロプロピル-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Gで合成した化合物(100 mg)及び2-(3-シクロプロピルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(70 mg)を用いて実施例8Jと同様な方法により標記化合物60 mg(収率：56%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(41B)　N-{(3S,4S)-3-[(3'-シクロプロピル-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例41Aで合成した化合物(60 mg)を用いて実施例5Gと同様な方法により粗製の標記化合物40 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(41C)　(2R)-1-{(3S,4S)-3-[(3'-シクロプロピル-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例41Bで合成した化合物(40 mg)及び(R)-2-アセトキシプロパン酸クロリド(20 mg)を用いて実施例34Aと同様な方法により粗製の標記化合物40 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(41D)　N-{(3S,4S)-3-[(3'-シクロプロピル-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例41Cで合成した化合物(40 mg)、テトラヒドロフラン(1.0 mL)及び水(0.3 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム(13 mg)を加え2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝54／46－34／66(V/V)]で精製して標記化合物33 mg(収率：90%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例42
N-{(3S,4S)-3-{[2-フルオロ-3'-(トリフルオロメトキシ)[ビフェニル]-3-イル]メチル}-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(42A)　tert-ブチル (3S,4S)-3-{[2-フルオロ-3'-(トリフルオロメトキシ)[ビフェニル]-3-イル]メチル}-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Gで合成した化合物(100 mg)、1,4-ジオキサン(6.0 mL)、水(1.0 mL)の混合物に3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(45 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(16 mg)、炭酸ナトリウム(45 mg)を加え、100℃で3時間撹拌した。不溶物をろ過で除き、酢酸エチルで洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝3／1(V/V)］にて精製して副生成物混ざりの標記化合物80 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(42B)　N-[(3S,4S)-3-{[2-フルオロ-3'-(トリフルオロメトキシ)[ビフェニル]-3-イル]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例42Aで合成した化合物(80 mg)を用いて実施例5Gと同様な方法により粗製の標記化合物50 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(42C)　N-{(3S,4S)-3-{[2-フルオロ-3'-(トリフルオロメトキシ)[ビフェニル]-3-イル]メチル}-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例42Bで合成した化合物(40 mg)及び(R)-2-ヒドロキシプロパン酸(24 mg)を用いて実施例31Cと同様な方法により標記化合物3.1 mg(収率：6%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例43
N-{(3S,4S)-3-[3-(6-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-フルオロベンジル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(43A)　tert-ブチル (3S,4S)-3-[3-(6-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-フルオロベンジル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例21Aで合成した化合物(60 mg)、炭酸セシウム(75 mg)、2-ブロモ-6-シクロプロピルピリジン(CAS登録番号：1086381-26-1, 40 mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(6 mg)、水(0.5 mL)及び1,4-ジオキサン(3.0 mL)の混合物を脱気した後窒素雰囲気下100℃で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下溶媒を留去した。残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／1(V/V)］で精製し、標記化合物50 mg(収率：85%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(43B)　N-{(3S,4S)-3-[3-(6-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-フルオロベンジル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例43Aで合成した化合物(50 mg)を用いて実施例5Gと同様な方法により粗製の標記化合物40 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(43C)　(2R)-1-{(3S,4S)-3-[3-(6-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-フルオロベンジル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例43Bで合成した化合物(80 mg)及び(R)-2-アセトキシプロピオン酸クロリド(20 mg)を用いて実施例34Aと同様な方法により粗製の標記化合物40 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(43D)　N-{(3S,4S)-3-[3-(6-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-フルオロベンジル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例43Cで合成した化合物(40 mg)、水(0.3 mL)、テトラヒドロフラン(1.0 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム(13 mg)を加え2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝85／15－65／35(V/V)]で精製して標記化合物31 mg(収率：81%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例44
N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}シクロプロパンスルホンアミド
(44A)　tert-ブチル (3S,4S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-4-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Fで合成した化合物(110 mg)、トリエチルアミン(0.0764 mL)、及びテトラヒドロフラン(2.3 mL)の混合物に氷冷下シクロプロパンスルホニルクロリド(0.0393 mL)を加えた後室温で1.5時間撹拌した。4-ジメチルアミノピリジン(33.7 mg)、トリエチルアミン(0.0764 mL)、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.0393 mL)を加え、40℃で3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、塩酸(1 M)、重曹水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物139 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(44B)　tert-ブチル (3S,4S)-4-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例44Aで合成した化合物(139 mg)、フェニルボロン酸(47.1 mg)、炭酸カリウム(114 mg)、1,4-ジオキサン(1.8 mL)の混合物に室温で(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(11.7 mg)、水(0.46 mL)を加え、窒素雰囲気下80℃で1.5時間撹拌した。フェニルボロン酸(24 mg)、炭酸カリウム(50 mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(5.0 mg)を加え、80℃で3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝9／1－3／2(V/V)］で精製して標記化合物127 mg(収率：92%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(44C)　N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}シクロプロパンスルホンアミド塩酸塩
実施例44Bで合成した化合物(127 mg)を用いて実施例8Hと同様な方法により粗製の標記化合物106 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(44D)　(2R)-1-{(3S,4S)-4-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例44Cで合成した化合物(31.0 mg)、(R)-2-アセトキシプロパン酸(0.0119 mL)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(9.7 mg)及びジクロロメタン(0.70 mL)の混合物に室温でトリエチルアミン(0.0295 mL)、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(20.4 mg)を加え30時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、塩酸(1 M)、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物32.0 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(44E)　N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}シクロプロパンスルホンアミド
実施例44Dで合成した化合物(32.0 mg)を用いて実施例12Hと同様な方法により標記化合物20.8 mg(収率：71%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例45
N-[(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-{[(1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
(45A)　N-[(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-{[(1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
実施例44Cで合成した化合物(25.0 mg)及び(1R,2R)-2-フルオロシクロプロパン-1-カルボン酸(8.9 mg)を用いて実施例5Hと同様な方法により標記化合物26.6 mg(収率：96%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例46
N-{(3S,4R)-2-アセチル-3-[(3'-クロロ-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(46A)　tert-ブチル 4-アミノ-3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例23Cで合成した化合物(1.5 g)、酸化モリブデン(VI)(1.0 g)及びメタノール(150 mL)の混合物に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(50 g)を加えた後室温で23時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(20 g)を追加し、室温で18時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(20 g)を追加し、室温で4時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(10 g)を追加し、室温で1時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝88／12－58／42(V/V)]で精製して標記化合物を得た。
(46B)　tert-ブチル (3S,4R)-4-アミノ-3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例46Aで合成した化合物の全量をキラルSFC［カラム：Phenomenex-Cellulose-2 (30 mm I.D.× 250 mm)、移動相：二酸化炭素／メタノール＝65／35(V/V)］に付し、後に溶出する標記化合物150 mg(収率：10%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(46C)　tert-ブチル (3S,4R)-3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-5-フルオロ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例46Bで合成した化合物(150 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(140 mg)及びテトラヒドロフラン(5.0 mL)の混合物に0℃でメタンスルホニルクロリド(500 mg)を加えた後室温で1.5時間撹拌した。反応液を重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後減圧下溶媒を留去して粗製の標記化合物150 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(46D)　tert-ブチル (3S,4R)-3-[(3'-クロロ-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例46Cで合成した化合物(100 mg)、3-クロロフェニルボロン酸(50 mg)、炭酸セシウム(130 mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(11 mg)及び1,4-ジオキサン(1.0 mL)の混合物を脱気した後窒素雰囲気下100℃で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝88／12－58／42(V/V)]で精製して標記化合物10 mg(収率：9%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(46E)　N-{(3S,4R)-3-[(3'-クロロ-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例46Dで合成した化合物(25 mg)及びジクロロメタン(1.5 mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(4 g)を加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して粗製の標記化合物20 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(46F)　N-{(3S,4R)-2-アセチル-3-[(3'-クロロ-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例46Eで合成した化合物(20 mg)、無水酢酸(10 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30 mg)を加え室温で2時間撹拌した。不溶物をろ過で除き、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝56／44－36／64(V/V)]で精製して標記化合物23 mg(収率：定量的)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例47
N-{(3S,4S)-3-{3-[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-フルオロベンジル}-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(47A)　tert-ブチル (3S,4S)-3-{3-[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-フルオロベンジル}-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例21Aで合成した化合物(109 mg)、炭酸セシウム(135 mg)、2-ブロモ-6-(ジフルオロメチル)ピリジン(CAS登録番号：872365-91-8, 43 mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(18 mg)、水(0.8 mL)及び1,4-ジオキサン(4.0 mL)の混合物を脱気した後、窒素雰囲気下100℃で2時間撹拌した。不溶物をろ過で除き、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：炭酸水素アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝75／25－45／55(V/V)]で精製し、標記化合物56 mg(収率：51%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(47B)　N-[(3S,4S)-3-{3-[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-フルオロベンジル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例47Aで合成した化合物(50 mg)を用いて実施例5Gと同様な方法により粗製の標記化合物44 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(47C)　(2R)-1-{(3S,4S)-3-{3-[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-フルオロベンジル}-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例47Cで合成した化合物(40 mg)及び(R)-2-アセトキシプロピオン酸クロリド(15 mg)を用いて実施例34Aと同様な方法により粗製の標記化合物48 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(47D)　N-{(3S,4S)-3-{3-[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-フルオロベンジル}-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例47Cで合成した化合物(48 mg)、水(0.5 mL)、テトラヒドロフラン(2.0 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム(10 mg)を加え2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝72／28－42／58(V/V)]で精製して標記化合物18 mg(収率：40%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例48
N-{(3S,4S)-2-[(2R)-2-メトキシプロパノイル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(48A)　N-{(3S,4S)-2-[(2R)-2-メトキシプロパノイル]-3-[(2,3',5'-トリフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例15Bで合成した化合物(50 mg)及び(R)-2-メトキシプロパン酸(17 mg)を用いて実施例31Cと同様な方法により標記化合物42.5 mg(収率：77%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例49
N-[(3S,4R)-3-{[3'-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル]メチル}-5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(49A)　tert-ブチル (3S,4R)-3-{[3'-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル]メチル}-5-フルオロ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例46Cで合成した化合物(40 mg)及び3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸(20 mg)を用いて実施例8Jと同様な方法により標記化合物20 mg(収率：46%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(49B)　N-[(3S,4R)-3-{[3'-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル]メチル}-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例49Aで合成した化合物(20 mg)及びジクロロメタン(1.0 mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(462 mg)を加え室温にて1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して粗製の標記化合物20 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(49C)　1-{(3S,4R)-3-{[3'-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル]メチル}-5-フルオロ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例49Bで合成した化合物(20 mg)及び2-アセトキシイソブチリルクロリド(12 mg)を用いて実施例34Aと同様な方法により粗製の標記化合物20 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(49D)　N-[(3S,4R)-3-{[3'-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル]メチル}-5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例49Cで合成した化合物(20 mg)、水(0.3 mL)及びテトラヒドロフラン(1.0 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム(10 mg)を加えた後6時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝55／45－35／65(V/V)]で精製して標記化合物11 mg(収率：57%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例50
N-[(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(50A)　tert-ブチル (3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例46Cで合成した化合物(120 mg)及びフェニルボロン酸(48 mg)を用いて実施例8Jと同様な方法により標記化合物60 mg(収率：50%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(50B)　N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例50Aで合成した化合物(60 mg)及びジクロロメタン(2.0 mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(0.62 mL)を加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して粗製の標記化合物60 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(50C)　1-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例50Bで合成した化合物(20 mg)及び2-アセトキシイソブチリルクロリド(13 mg)を用いて実施例34Aと同様な方法により粗製の標記化合物20 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(50D)　N-[(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例50Cで合成した化合物(20 mg)、水(0.3 mL)及びテトラヒドロフラン(1.0 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム(10 mg)を加えた後6時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝58／42－38／62(V/V)]で精製して標記化合物11 mg(収率：58%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例51
N-[(3S,4S)-3-{[3'-(ジフルオロメチル)-2,5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル]メチル}-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(51A)　tert-ブチル (3S,4S)-3-{[3'-(ジフルオロメチル)-2,5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル]メチル}-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例21Aで合成した化合物(100 mg)、炭酸セシウム(124 mg)、1-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-5-フルオロベンゼン(51 mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(16 mg)、水(0.5 mL)及びテトラヒドロフラン(5.0 mL)の混合物を脱気した後窒素雰囲気下100℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝2／1(V/V)］で精製し、標記化合物60 mg(収率：58%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(51B)　N-[(3S,4S)-3-{[3'-(ジフルオロメチル)-2,5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例51Aで合成した化合物(50 mg)を用いて実施例5Gと同様な方法により粗製の標記化合物60 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(51C)　1-{(3S,4S)-3-{[3'-(ジフルオロメチル)-2,5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル]メチル}-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例51Bで合成した化合物(60 mg)及び2-アセトキシイソブチリルクロリド(31 mg)を用いて実施例34Aと同様な方法により粗製の標記化合物50 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(51D)　N-[(3S,4S)-3-{[3'-(ジフルオロメチル)-2,5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル]メチル}-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例51Cで合成した化合物(50 mg)、水(0.3 mL)、メタノール(3.0 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム(10 mg)を加え2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝60／40－30／70(V/V)]で精製して標記化合物35 mg(収率：76%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例52
N-[(3S,4S)-3-[(3'-クロロ-2,5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(52A)　tert-ブチル (3S,4S)-3-[(3'-クロロ-2,5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Gで合成した化合物(100 mg)及び3-クロロ-5-フルオロフェニルボロン酸(55 mg)を用いて実施例8Jと同様な方法により標記化合物35 mg(収率：32%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(52B)　N-{(3S,4S)-3-[(3'-クロロ-2,5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例52Aで合成した化合物(30 mg)を用いて実施例5Gと同様な方法により粗製の標記化合物26 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(52C)　1-{(3S,4S)-3-[(3'-クロロ-2,5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例52Bで合成した化合物(26 mg)及び2-アセトキシイソブチリルクロリド(9.0 mg)を用いて実施例34Aと同様な方法により粗製の標記化合物31 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(52D)　N-[(3S,4S)-3-[(3'-クロロ-2,5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例52Cで合成した化合物(28 mg)、水(1.0 mL)及びテトラヒドロフラン(3.0 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム一水和物(11 mg)を加え12時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝50／50－30／70(V/V)]で精製して標記化合物20 mg(収率：77%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例53
N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(53A)　(2R)-1-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例50Bで合成した化合物(20 mg)及びテトラヒドロフラン(1.0 mL)の混合物に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(60 mg)、(R)-2-アセトキシプロピオン酸クロリド(12 mg)を加え30分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し粗製の標記化合物20 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(53B)　N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例53Aで合成した化合物(20 mg)、水(0.3 mL)、テトラヒドロフラン(1.0 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム(10 mg)を加え6時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝63／37－43／57(V/V)]で精製して標記化合物12 mg(収率：68%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例54
N-{(3S,4S)-3-{[2-フルオロ(2',3',4',5',6'-2H5)[ビフェニル]-3-イル]メチル}-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(54A)　tert-ブチル (3S,4S)-3-{[2-フルオロ(2',3',4',5',6'-2H5)[ビフェニル]-3-イル]メチル}-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Gで合成した化合物(26.3 mg)、フェニル-d5-ボロン酸(10.5 mg)、炭酸カリウム(22.9 mg)、1,4-ジオキサン(0.37 mL)の混合物に室温で[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(3.2 mg)、水(0.09 mL)を加え窒素雰囲気下60℃で2.5時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝9／1－1／1(V/V)］で精製し標記化合物12.4 mg(収率：47%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(54B)　N-[(3S,4S)-3-{[2-フルオロ(2',3',4',5',6'-2H5)[ビフェニル]-3-イル]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例54Aで合成した化合物(12.4 mg)を用いて実施例8Hと同様な方法により粗製の標記化合物9.7 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(54C)　(2R)-1-{(3S,4S)-3-{[2-フルオロ(2',3',4',5',6'-2H5)[ビフェニル]-3-イル]メチル}-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例54Bで合成した化合物(9.7 mg)、(R)-2-アセトキシプロパン酸(0.0039 mL)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.23 mL)の混合物に室温でトリエチルアミン(0.0097 mL)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(13 mg)を加え1時間撹拌した。(R)-2-アセトキシプロパン酸(0.0028 mL)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(5.5 mg)、トリエチルアミン(0.0097 mL)を加え1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物12.0 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(54D)　N-{(3S,4S)-3-{[2-フルオロ(2',3',4',5',6'-2H5)[ビフェニル]-3-イル]メチル}-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例54Cで合成した化合物(12.0 mg)を用いて実施例12Hと同様な方法により標記化合物8.5 mg(収率：77%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例55
N-[(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(1,3-オキサゾル-4-イルカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(55A)　N-[(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(1,3-オキサゾル-4-イルカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例50Bで合成した化合物(12 mg)及びオキサゾール-4-カルボン酸(5.0 mg)を用いて、実施例5Hと同様な方法により標記化合物13 mg(収率：89%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例56
N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-プロパノイル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(56A)　N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-プロパノイル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例25Bで合成した化合物(40 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(38 mg)、テトラヒドロフラン(1.0 mL)の混合物に室温で塩化プロピオニル(11 mg)を加えて30分間撹拌した。反応液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝58／42－38／62(V/V)]で精製して標記化合物19 mg(収率：46%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例57
N-[(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(57A)　N-[(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例25Bで合成した化合物(40 mg)及び塩化イソブチリル(12 mg)を用いて実施例56Aと同様な方法により標記化合物16 mg(収率：38%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例58
N-{(3S,4S)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(58A)　2-tert-ブチル 3-メチル 3-(3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンジル)-4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート
2-オキソ-4-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3,4-ジカルボン酸O4-tert-ブチルO3-メチル(CAS登録番号：2241048-56-4, 902 mg)、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2,5-ジフルオロベンゼン(CAS登録番号：1805523-99-2, 1.15 g)、N,N-ジメチルホルムアミド(11 mL)の混合物に室温で炭酸セシウム(1.64 g)を加え、1時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝90／10－75／25(V/V)］にて精製して標記化合物1.52 g(収率：96%)を得た。
(58B)　3-(3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンジル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-オン塩酸塩
実施例58Aで合成した化合物(1.52 g)、塩化リチウム(136 mg)、塩酸(12 M, 16 mL)、酢酸(3.2 mL)の混合物を100℃で7時間撹拌した後120℃で10時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物1.13 gを得た。
(58C)　tert-ブチル 3-(3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンジル)-4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例58Bで合成した化合物(1.13 g)、ジクロロメタン(11 mL)の混合物に、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.40 g)のジクロロメタン(11 mL)溶液、トリエチルアミン(1.33 mL)を室温で加え、室温で17時間撹拌した。重曹水を加えた後ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝95／5－75／25(V/V)］にて精製して標記化合物698 mg(収率：52%)を得た。
(58D)　tert-ブチル 3-(3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンジル)-4-(ヒドロキシイミノ)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例58Cで合成した化合物(698 mg)、エタノール(5.6 mL)の混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン(699 mg)、酢酸ナトリウム(825 mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した後50℃で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物744 mgを得た。
(58E)　tert-ブチル 4-アミノ-3-(3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンジル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例58Dで合成した化合物(744 mg)、メタノール(8.4 mL)の混合物に0℃で酸化モリブデン(VI)(1.21 g)、水素化ホウ素ナトリウム(1.27 g)を加えた後室温で18時間撹拌した。重曹水を加えた後セライトろ過で不溶物を除き、酢酸エチルで洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物637 mgを得た。
(58F)　tert-ブチル (3S*,4S*)-3-(3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンジル)-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例58Eで合成した化合物(320 mg)及びテトラヒドロフラン(10 mL)の混合物に、氷冷下トリエチルアミン(0.532 mL)及びメタンスルホニルクロリド(0.179 mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝100／0－50／50(V/V)］にて精製し、標記化合物344 mg(収率：90%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(58G)　tert-ブチル (3S*,4S*)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例58Fで合成した化合物(344 mg)、フェニルボロン酸(127 mg)、リン酸三カリウム(442 mg)、テトラヒドロフラン(5.16 mL)の混合物に室温で(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(29.4 mg)、水(1.72 mL)を加え窒素雰囲気下60℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝50／50－0／100(V/V)］で精製して標記化合物358 mg(収率：定量的)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(58H)　N-{(3S*,4S*)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例58Gで合成した化合物(357 mg)及びメタノール(1.79 mL)の混合物に、室温で塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4 M, 1.79 mL)を加え3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え1時間撹拌した。析出した固体をろ取して標記化合物230 mg(収率：74%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(58I)　(2R)-1-{(3S,4S)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例58Hで合成した化合物(50.0 mg)、(R)-2-アセトキシプロパン酸(0.0261 mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2.33 mL)の混合物に、室温でトリエチルアミン(0.0646 mL)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(88.6 mg)を加え3時間撹拌した。飽和食塩水を加えた後酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝70／30－0／100(V/V)］で精製して標記化合物38.6 mg(収率：65%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(58J)　N-{(3S,4S)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例58Iで合成した化合物(38.4 mg)、テトラヒドロフラン(2.00 mL)、メタノール(1.00 mL)及び水(1.00 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム一水和物(63.6 mg)を加え50℃で6時間撹拌した。飽和重曹水を加えた後酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝50／50－0／100(V/V)］で精製して標記化合物18.4 mg(収率：52%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例59
N-[(3S,4S)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミドあるいはN-[(3R,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(59A)　1-{(3S*,4S*)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例58Hで合成した化合物(75.1 mg)、トリエチルアミン(0.121 mL)及びテトラヒドロフラン(1.13 mL)の混合物に室温で2-アセトキシイソブチリルクロリド(0.0761 mL)を加え2時間撹拌した。飽和食塩水を加えた後酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝70／30－0／100(V/V)］で精製して標記化合物90.0 mg(収率：99%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(59B)　N-[(3S*,4S*)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例59Aで合成した化合物(90.0 mg)を用いて実施例12Hと同様な方法により標記化合物70.1 mg(収率：85%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(59C)　N-[(3S,4S)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミドあるいはN-[(3R,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例59Bで合成した化合物(70.1 mg)をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IG (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／2-プロパノール＝70／30(V/V)、温度：40℃］に付し、先に溶出する標記化合物32.4 mg(収率：46%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例60
N-[3-{[2-(3-クロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル}-2-(シクロプロピルカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(60A)　2-tert-ブチル 3-メチル 3-[(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート
2-ブロモ-4-(ブロモメチル)-3-フルオロピリジン(CAS登録番号：1227585-59-2, 1.00 g)及び2-オキソ-4-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3,4-ジカルボン酸O4-tert-ブチルO3-メチル(CAS登録番号：2241048-56-4, 1.00 g)を用いて実施例1Bと同様な方法により標記化合物1.46 g(収率：84%)を得た。
(60B)　tert-ブチル 3-[(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例60Aで合成した化合物(1.48 g)及びジメチルスルホキシド(10 mL)の混合物に塩化リチウム(528 mg)を加え、130℃にて3時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝100／0－60／40(V/V)］にて精製し、標記化合物815 mg(収率：66%)を得た。
(60C)　tert-ブチル 3-[(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-4-(ヒドロキシイミノ)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例60Bで合成した化合物(815 mg)を用いて実施例2Aと同様な方法により粗製の標記化合物を得た。
(60D)　tert-ブチル 4-アミノ-3-[(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例60Cで合成した化合物(846 mg)及びメタノール(10 mL)の混合物に０℃で酸化モリブデン(VI)(441 mg)、水素化ホウ素ナトリウム(541 mg)を加え、０℃で１時間撹拌した。室温に昇温し、１時間撹拌した。０℃で水素化ホウ素ナトリウム(541 mg)、酸化モリブデン(VI)(441 mg)を加え、０℃で１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(541 mg)、酸化モリブデン(VI)(441 mg)を加え、０℃でさらに１時間撹拌した。飽和重曹水を加え、室温で16時間撹拌した。セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して、粗製の標記化合物を得た。
(60E)　tert-ブチル 3-[(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例60Dで合成した化合物(817 mg)及びメタンスルホニルクロリド(468 mg)を用いて実施例5Fと同様な方法により標記化合物518 mg(収率：3工程53%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(60F)　tert-ブチル 3-{[2-(3-クロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル}-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例60Eで合成した化合物(518 mg)、1,2-ジメトキシエタン(8 mL)及び水(4 mL)の混合物に3-クロロフェニルボロン酸(254 mg)、炭酸ナトリウム(861 mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(63 mg)を加え、120℃で90分撹拌した。反応混合物に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝70／30－20／80(V/V)］で精製し、標記化合物491 mg(収率：89%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(60G)　tert-ブチル 3-{[2-(3-クロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル}-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例60Fで合成した化合物(550 mg)をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IA (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／テトラヒドロフラン＝70／30(V/V)、温度：40℃］に付し、先に溶出する標記化合物217 mg(収率：39%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(60H)　N-[3-{[2-(3-クロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例60Gで合成した化合物(217 mg)を用いて実施例8Hと同様な方法により粗製の標記化合物227 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(60I)　N-[3-{[2-(3-クロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル}-2-(シクロプロピルカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例60Hで合成した化合物(35.0 mg)及びテトラヒドロフラン(2 mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.062 mL)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(0.013 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝40／60－0／100(V/V)］にて精製し、ジエチルエーテルを加え、超音波処理して固化し、ろ取して標記化合物34 mg(収率：98%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例61
N-[(3S,4R)-3-[(3'-クロロ-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミドあるいはN-[(3R,4S)-3-[(3'-クロロ-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(61A)　tert-ブチル (3S*,4R*)-3-[(3'-クロロ-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例23Eで合成した化合物(115 mg)、3-クロロフェニルボロン酸(54.5 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20.1 mg)、炭酸カリウム(96.3 mg)、1,4-ジオキサン(3.2 mL)、水(0.8 mL)の混合物を100℃で4時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝90／10－40／60(V/V)］で精製して標記化合物137 mg(収率：定量的)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(61B)　N-{(3S*,4R*)-3-[(3'-クロロ-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例61Aで合成した化合物(137 mg)を用いて実施例8Hと同様な方法により粗製の標記化合物104 mg(収率：97%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(61C)　1-{(3S*,4R*)-3-[(3'-クロロ-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例61Bで合成した化合物(54.0 mg)、トリエチルアミン(0.0808 mL)、テトラヒドロフラン(2 mL)の混合物に室温で2-アセトキシイソブチリルクロリド(0.0338 mL)を加え終夜撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝60／40－20／80(V/V)］で精製して標記化合物65.1 mg(収率：定量的)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(61D)　N-[(3S*,4R*)-3-[(3'-クロロ-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例61Cで合成した化合物(65.1 mg)を用いて実施例12Hと同様な方法により標記化合物56.8 mg(収率：95%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(61E)　N-[(3S,4R)-3-[(3'-クロロ-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミドあるいはN-[(3R,4S)-3-[(3'-クロロ-2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例61Dで合成した化合物(56.8 mg)をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IA (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／エタノール＝60／40(V/V)、温度：40℃］で精製して先に溶出する標記化合物26.9 mg(収率：47%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例62
N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(1-ヒドロキシシクロブチル)カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(62A)　N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(1-ヒドロキシシクロブチル)カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例25Bで合成した化合物(50 mg)及び1-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸(17 mg)を用いて実施例31Cと同様な方法により標記化合物18 mg(収率：31%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例63
N-{(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(63A)　2-tert-ブチル 3-メチル 3-(3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンジル)-5-フルオロ-4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート
実施例12Cで合成した化合物(500 mg)、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2,5-ジフルオロベンゼン(CAS登録番号：1805523-99-2, 597 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(8.7 mL)の混合物に0℃で炭酸セシウム(850 mg)を加えた後室温で3.5時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝95／5－70／30(V/V)］で精製して標記化合物399 mg(収率：47%)を得た。
(63B)　tert-ブチル 3-(3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンジル)-5-フルオロ-4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例63Aで合成した化合物(275 mg)及びジメチルスルホキシド(7.0 mL)の混合物に室温で塩化リチウム(80 mg)を加えた後130℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝95／5－70／30(V/V)］で精製して標記化合物160 mg(収率：66%)を得た。
(63C)　tert-ブチル 3-(3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンジル)-5-フルオロ-4-(ヒドロキシイミノ)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例63Bで合成した化合物(189 mg)、塩酸ヒドロキシルアミン(152 mg)及びエタノール(3.6 mL)の混合物に室温で酢酸ナトリウム(180 mg)を加えた後90℃で3時間撹拌した。減圧下溶媒を約2 mL留去し、酢酸エチルで希釈した。水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝90／10－50／50(V/V)］で精製して標記化合物123 mg(収率：63%)を得た。
(63D)　tert-ブチル 4-アミノ-3-(3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンジル)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例63Cで合成した化合物(1.23 g)、酸化モリブデン(VI)(1.18 g)及びメタノール(45 mL)の混合物に室温で水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液(2.0 M, 16 mL)を30分かけて加えた後1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、30分間撹拌した後、不溶物をろ過により除き酢酸エチルで洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、減圧下溶媒を留去して粗製の標記化合物1.19 gを得た。
(63E)　tert-ブチル (3S*,4R*)-3-(3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンジル)-5-フルオロ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例63Dで合成した化合物(1.19 g)、トリエチルアミン(1.90 mL)及びテトラヒドロフラン(35 mL)の混合物に0℃でメタンスルホニルクロリド(1.1 g)を加えた後室温で3時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝100／0－30／70(V/V)］で精製して標記化合物400 mg(収率：28%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(63F)　tert-ブチル (3S*,4R*)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例63Eで合成した化合物(84 mg)、フェニルボロン酸(30 mg)、リン酸三カリウム(104 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(9.6 mg)、テトラヒドロフラン(1.6 mL)及び水(0.5 mL)の混合物を窒素雰囲気下70℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝70／30－50／50(V/V)］で精製して標記化合物77 mg(収率：93%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(63G)　N-{(3S*,4R*)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例63Fで合成した化合物(77 mg)に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4 M, 2.0 mL)を加え室温で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して粗製の標記化合物68 mgを単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(63H)　(2R)-1-{(3S*,4R*)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例63Gで合成した化合物(68 mg)、(R)-2-アセトキシプロパン酸(0.027 mL)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)の混合物に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.085 mL)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(93 mg)を加え室温で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝60／40－40／60(V/V)］で精製して標記化合物97 mgを得た。
(63I)　N-{(3S*,4R*)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例63Hで合成した化合物(97 mg)、テトラヒドロフラン(2.6 mL)、メタノール(1.0 mL)及び水(1.0 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム一水和物(23 mg)を加え室温で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝50／50－30／70(V/V)］で精製して標記化合物78 mg(収率：87%)を得た。
(63J)　N-{(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例63Iで合成した化合物(78 mg)をキラルHPLC［カラム：CHIRAL ART Amylose-SA (4.6 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／エタノール＝70／30(V/V)、温度：40℃］に付し、先に溶出する標記化合物31 mg(収率：40%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例64
N-{(3S,4S)-2-[(2R)-2-シクロプロピル-2-ヒドロキシアセチル]-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(64A)　N-{(3S,4S)-2-[(2R)-2-シクロプロピル-2-ヒドロキシアセチル]-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例25Bで合成した化合物(50 mg)及び(R)-2-ヒドロキシ-2-シクロプロピル酢酸(14 mg)を用いて実施例31Cと同様な方法により標記化合物22 mg(収率：38%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例65
エチル (3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
(65A)　エチル (3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例25Bで合成した化合物(30 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(50 mg)、テトラヒドロフラン(1.0 mL)の混合物に室温でクロロギ酸エチル(14 mg)を加えて2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝50／50－30／70(V/V)]で精製して標記化合物16 mg(収率：46%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例66
N-[(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-{[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(66A)　tert-ブチル (3S*,4R*)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例23Eで合成した化合物(1.56 g)、フェニルボロン酸(576 mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(200 mg)、炭酸カリウム(2.01 g)、テトラヒドロフラン(30 mL)、水(10 mL)の混合物を65℃で4時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝80／20－40／60(V/V)］で精製して標記化合物1.59 g(収率：定量的)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(66B)　tert-ブチル (3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例66Aで合成した化合物(1.59 g)をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IC (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／2-プロパノール＝55／45(V/V)、温度：40℃］に付し、後に溶出する標記化合物679 mg(収率：43%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(66C)　N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例66Bで合成した化合物(626 mg)、1,4-ジオキサン(5 mL)の混合物に室温で塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4 M, 30 mL)を加え3時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈後減圧濃縮して粗製の標記化合物518 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(66D)　N-[(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-{[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例66Cで合成した化合物(30.0 mg)、(1S,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-カルボン酸(10.9 mg)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(9.5 mg)、トリエチルアミン(0.0388 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)の混合物に室温で1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(20.1 mg)を加えた後、35℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、塩酸(0.5 M)、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝70／30－10／90(V/V)］で精製して標記化合物32.0 mg(収率：96%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例67
N-[(3S,4S)-3-[(3'-クロロ-2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミドあるいはN-[(3R,4R)-3-[(3'-クロロ-2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(67A)　tert-ブチル (3S*,4S*)-3-[(3'-クロロ-2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例58Fで合成した化合物(250 mg)、1,4-ジオキサン(4.0 mL)の混合物に3-クロロフェニルボロン酸(120 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(20 mg)、炭酸セシウム(340 mg)、水(1.0 mL)を加え、脱気した後窒素雰囲気下100℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝100／0－70／30(V/V)］で精製して標記化合物200 mg(収率：75%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(67B)　N-{(3S*,4S*)-3-[(3'-クロロ-2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例67Aで合成した化合物(200 mg)及び酢酸エチル(1.0 mL)の混合物に塩化水素酢酸エチル溶液(4 M, 4.0 mL)を加え室温にて30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去して粗製の標記化合物160 mgを単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(67C)　1-{(3S*,4S*)-3-[(3'-クロロ-2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例67Bで合成した化合物(80 mg)、2-アセトキシイソブチリルクロリド(44 mg)及びテトラヒドロフラン(5.0 mL)の混合物に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(208 mg)を加えた後2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物100 mgを単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(67D)　N-[(3S*,4S*)-3-[(3'-クロロ-2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例67Cで合成した化合物(100 mg)、水(0.6 mL)及びテトラヒドロフラン(2.0 mL)の混合物に水酸化リチウム(22 mg)を加え45℃で12時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝55／45－25／75(V/V)]で精製して標記化合物を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(67E)　N-[(3S,4S)-3-[(3'-クロロ-2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミドあるいはN-[(3R,4R)-3-[(3'-クロロ-2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例67Dで合成した化合物の全量をキラルSFC［カラム：CHIRALCEL OJ (30 mm I.D.× 250 mm)、移動相：二酸化炭素／メタノール＝40／60(V/V)］に付し、後に溶出する標記化合物32 mg(収率：35%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例68
N-{(3S,4S)-3-[3-(5-クロロチオフェン-3-イル)-2-フルオロベンジル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(68A)　tert-ブチル (3S,4S)-3-[3-(5-クロロチオフェン-3-イル)-2-フルオロベンジル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例21Aで合成した化合物(100 mg)、炭酸セシウム(155 mg)、4-ブロモ-2-クロロチオフェン(40 mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(16 mg)、水(1.0 mL)及び1,4-ジオキサン(6.0 mL)の混合物を窒素雰囲気下80℃で10時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下溶媒を留去した。残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／1(V/V)］で精製し、標記化合物80 mg(収率：81%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(68B)　N-{(3S,4S)-3-[3-(5-クロロチオフェン-3-イル)-2-フルオロベンジル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例68Aで合成した化合物(80 mg)を用いて実施例5Gと同様な方法により粗製の標記化合物80 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(68C)　(2R)-1-{(3S,4S)-3-[3-(5-クロロチオフェン-3-イル)-2-フルオロベンジル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例68Bで合成した化合物(80 mg)及び(R)-2-アセトキシプロピオン酸クロリド(40 mg)を用いて実施例34Aと同様な方法により粗製の標記化合物100 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(68D)　N-{(3S,4S)-3-[3-(5-クロロチオフェン-3-イル)-2-フルオロベンジル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例68Cで合成した化合物(100 mg)、水(1.0 mL)、テトラヒドロフラン(5.0 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム一水和物(24 mg)を加え10時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝60／40－30／70(V/V)]で精製して標記化合物16 mg(収率：17%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例69
N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(69A)　N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピオン酸(53.7 mg)、ジクロロメタン(1 mL)の混合物に0℃で1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミン(0.0617 mL)を加えた後、室温で超音波処理しながら1時間撹拌した。この反応混合物を別途調製した実施例66Cで合成した化合物(40.0 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.111 mL)、ジクロロメタン(1 mL)の混合物に0℃で加えた後、室温で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、塩酸(1 M)、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝70／30－20／80(V/V)］、分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝40／60(V/V)］で順次精製して標記化合物15.5 mg(収率：32%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例70
N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-オキセタン-2-イルカルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(70A)　N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-オキセタン-2-イルカルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例66Cで合成した化合物(30.0 mg)、(2R)-オキセタン-2-カルボン酸(10.7 mg)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(9.5 mg)、トリエチルアミン(0.0388 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)の混合物に室温で1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(20.1 mg)を加えた後、30℃で3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、塩酸(0.5 M)、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝50／50－0／100(V/V)］で精製して標記化合物33.4 mg(収率：定量的)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例71
N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(71A)　N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例66Cで合成した化合物(30.0 mg)、1-ヒドロキシ-1-シクロプロパンカルボン酸(10.7 mg)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(9.5 mg)、トリエチルアミン(0.0388 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)の混合物に室温で1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(20.1 mg)を加えた後、35℃で2.5時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、塩酸(0.5 M)、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝60／40－20／80(V/V)］で精製して標記化合物27.7 mg(収率：83%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例72
N-{(3S,4S)-2-(3,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロパノイル)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(72A)　N-{(3S,4S)-2-(3,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロパノイル)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例25Bで合成した化合物(100 mg)及び3,3-ジフルオロ乳酸(36 mg)を用いて実施例5Hと同様な方法により標記化合物40 mg(収率：34%)を得た。
(72B)　N-{(3S,4S)-2-(3,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロパノイル)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例72Aで合成した化合物(40 mg)をキラルSFC［カラム：CHIRALCEL(登録商標) OJ (30 mm I.D.× 250 mm)、移動相：二酸化炭素／2-プロパノール＝65／35(V/V)］に付し、先に溶出する標記化合物19 mg(収率：48%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例73
N-[(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(73A)　N-[(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボン酸(CAS登録番号：49640-66-6, 8 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)の混合物にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(41 mg)を加え40℃で1時間撹拌した。実施例25Bで合成した化合物(30 mg)、トリエチルアミン(73 mg)を加え室温で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝70／30－40／60(V/V)]で精製して標記化合物28 mg(収率：81%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例74
N-[(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(74A)　tert-ブチル (3S,4R)-3-(3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンジル)-5-フルオロ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例63Eで合成した化合物(990 mg)をキラルHPLC［カラム：CHIRAL ART Amylose-SA (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／2-プロパノール＝85／15(V/V)、温度：40℃］に付し、先に溶出する標記化合物371 mg(収率：37%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(74B)　tert-ブチル (3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例74Aで合成した化合物(178 mg)、フェニルボロン酸(64 mg)、リン酸三カリウム(211 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(21 mg)、テトラヒドロフラン(3.5 mL)及び水(1.2 mL)の混合物を窒素雰囲気下70℃で3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝70／30－50／50(V/V)］で精製して標記化合物173 mg(収率：97%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(74C)　N-{(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例74Bで合成した化合物(173 mg)に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4 M, 4.0 mL)を加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して粗製の標記化合物151 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(74D)　1-{(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例74Cで合成した化合物(35 mg)及びテトラヒドロフラン(1.0 mL)の混合物に室温でトリエチルアミン(0.054 mL)、2-アセトキシイソブチリルクロリド(0.023 mL)を加え室温で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝50／50－10／90(V/V)］で精製して標記化合物36 mg(収率：84%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(74E)　N-[(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例74Dで合成した化合物(36 mg)、テトラヒドロフラン(1.0 mL)、メタノール(0.5 mL)及び水(0.5 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム一水和物(42 mg)を加えた後40℃で2時間撹拌した。塩酸(2 M)を加えた後酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝70／30－50／50(V/V)］で精製して標記化合物32 mg(収率：97%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例75
N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(75A)　N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例25Bで合成した化合物(18.0 mg)及び(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロパン酸(CAS登録番号：97643-52-2, 6.15 mg)を用いて実施例5Hと同様な方法により標記化合物12.2 mg(収率：60%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例76
N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(76A)　N-[(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-オキソプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例25Bで合成した化合物(107 mg)、ピルビン酸(0.0234 mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2.6 mL)の混合物に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.134 mL)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(134 mg)を加え1.5時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝2／1－1／2(V/V)］で精製し標記化合物108 mg(収率：93%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(76B)　N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例76Aで合成した化合物(20.0 mg)、テトラヒドロフラン(0.45 mL)、メタノール-d4(0.45 mL)の混合物に室温で炭酸カリウム(9.3 mg)を加え1.5時間撹拌した。酢酸(0.0077 mL)のメタノール-d4(0.15 mL)溶液を加えた後、重水素化ホウ素ナトリウム(3.8 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル］で精製して標記化合物10.3 mg(収率：51%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例77
N-[(3S,4R)-3-[(3'-クロロ-2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(77A)　tert-ブチル (3S,4R)-3-[(3'-クロロ-2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例74Aで合成した化合物(192 mg)、3-クロロフェニルボロン酸(88 mg)、炭酸カリウム(155 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33 mg)、1,4-ジオキサン(6.2 mL)及び水(1.5 mL)の混合物を100℃で2.5時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝90／10－40／60(V/V)］で精製した後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.1%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝100／0－0／100(V/V)]で精製して標記化合物124 mg(収率：61%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(77B)　N-{(3S,4R)-3-[(3'-クロロ-2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例77Aで合成した化合物(124 mg)を用いて実施例8Hと同様な方法により粗製の標記化合物110 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(77C)　1-{(3S,4R)-3-[(3'-クロロ-2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例77Bで合成した化合物(26 mg)及びテトラヒドロフラン(1.1 mL)の混合物に室温でトリエチルアミン(0.038 mL)、2-アセトキシイソブチリルクロリド(0.016 mL)を加え室温で1.5時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝60／40－40／60(V/V)］で精製して標記化合物26 mg(収率：83%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(77D)　N-[(3S,4R)-3-[(3'-クロロ-2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例77Cで合成した化合物(26 mg)を用いて実施例12Hと同様な方法により標記化合物26 mg(収率：定量的)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例78
N-{(3S,4R)-2-{[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]カルボニル}-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(78A)　N-{(3S,4R)-2-{[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]カルボニル}-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例66Cで合成した化合物(30.0 mg)、(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸(12.8 mg)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(9.5 mg)、トリエチルアミン(0.0388 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)の混合物に室温で1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(20.1 mg)を加えた後、30℃で3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、塩酸(0.5 M)、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝70／30－20／80(V/V)］で精製して標記化合物33.4 mg(収率：96%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例79
N-{(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(79A)　N-{(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピオン酸(242 mg)、ジクロロメタン(3.4 mL)の混合物に0℃で1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミン(0.23 mL)を加えた後室温で45分間撹拌した。この反応混合物及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.33 mL)、を別途調製した実施例74Cで合成した化合物(50 mg)、ジクロロメタン(3.0 mL)の混合物に室温で30分かけて加えた後、15分間撹拌した。10%アンモニア水(3.0 mL)を加え、5分間撹拌した後塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝50／50－0／100(V/V)］で精製して標記化合物15 mg(収率：25%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例80
N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
(80A)　tert-ブチル (3S,4S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例8Fで合成した化合物(300 mg)、トリエチルアミン(0.105 mL)、及びテトラヒドロフラン(3.0 mL)の混合物にエタンスルホニルクロリド(204 mg)を加えた後室温で12時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝52／48－22／78(V/V)]で精製して標記化合物120 mg(収率：33%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(80B)　tert-ブチル (3S,4S)-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例80Aで合成した化合物(270 mg)、フェニルボロン酸(134 mg)、リン酸三カリウム(236 mg)、テトラヒドロフラン(3.0 mL)の混合物に室温で(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(24 mg)を加え窒素雰囲気下80℃で12時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－1／1(V/V)］で精製して標記化合物250 mg(収率：93%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(80C)　N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド塩酸塩
実施例80Bで合成した化合物(250 mg)及び酢酸エチル(2.0 mL)の混合物に室温で塩化水素酢酸エチル溶液(4 M, 5.0 mL)を加え2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物200 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(80D)　(2R)-1-{(3S,4S)-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例80Cで合成した化合物(100 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.40 mL)、及びテトラヒドロフラン(5.0 mL)の混合物に室温で(R)-2-アセトキシプロピオン酸クロリド(60 mg)を加え3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物130 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(80E)　N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例80Dで合成した化合物(130 mg)、テトラヒドロフラン(2.0 mL)及び水(2.0 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム一水和物(106 mg)を加え12時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝65／35－35／65(V/V)]で精製して標記化合物42 mg(収率：35%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例81
N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
(81A)　tert-ブチル 3-(3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンジル)-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例58Eで合成した化合物(600 mg)、トリエチルアミン(437 mg)及びテトラヒドロフラン(4.0 mL)の混合物にエタンスルホニルクロリド(277 mg)を加えた後室温で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－1／1(V/V)］で精製して標記化合物570 mg(収率：78%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(81B)　tert-ブチル 3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例81Aで合成した化合物(570 mg)、フェニルボロン酸(205 mg)、リン酸三カリウム(475 mg)、テトラヒドロフラン(6.0 mL)の混合物に室温で(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(95 mg)を加え窒素雰囲気下70℃で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－1／1(V/V)］で精製して標記化合物500 mg(収率：88%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(81C)　N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド塩酸塩
実施例81Bで合成した化合物(500 mg)及び酢酸エチル(5.0 mL)の混合物に室温で塩化水素酢酸エチル溶液(4 M, 6.0 mL)を加え2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物450 mgを単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(81D)　(2R)-1-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例81Cで合成した化合物(150 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(437 mg)、及びジクロロメタン(1.0 mL)の混合物に室温で(R)-2-アセトキシプロピオン酸クロリド(76 mg)を加え1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物150 mgを得た。
(81E)　N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例81Dで合成した化合物(150 mg)、テトラヒドロフラン(2.0 mL)及び水(0.5 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム(34 mg)を加え12時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：0.225%ギ酸水溶液／アセトニトリル＝58／42－38／62(V/V)]で精製して標記化合物80 mg(収率：58%)を得た。
(81F)　N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例81Eで合成した化合物(60 mg)をキラルSFC［カラム：Phenomenex-Cellulose-2 (30 mm I.D.× 250 mm)、移動相：二酸化炭素／エタノール＝65／35(V/V)］に付し先に溶出する標記化合物28 mg(収率：46%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例82
N-{(3S,4R)-3-[(3'-クロロ-2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(82A)　N-{(3S,4R)-3-[(3'-クロロ-2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピオン酸(242 mg)、ジクロロメタン(3.4 mL)の混合物に0℃で1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミン(0.23 mL)を加えた後室温で45分間撹拌した。この反応混合物及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.33 mL)、を別途調製した実施例77Bで合成した化合物(57 mg)、ジクロロメタン(3.0 mL)の混合物に室温で30分かけて加えた後、15分間撹拌した。10%アンモニア水(3.0 mL)を加え、5分間撹拌した後、塩酸(2 M, 6 mL)、飽和重曹水(3 mL)を順次加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝80／20－50／50(V/V)］、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝50／50－0／100(V/V)］で順次精製して標記化合物25 mg(収率：38%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例83
N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
(83A)　tert-ブチル (3S*,4R*)-4-アミノ-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例23Dで合成した化合物(15.0 mg)、フェニルボロン酸(8.8 mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(3.0 mg)、リン酸三カリウム(22.9 mg)、テトラヒドロフラン(0.6 mL)、水(0.2 mL)の混合物を60℃で1.5時間撹拌した。実施例23Dで合成した化合物(255 mg)、フェニルボロン酸(149 mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(51.7 mg)、リン酸三カリウム(389 mg)、テトラヒドロフラン(6 mL)、水(2 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。これら反応混合物を合わせて飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝60／40－20／80(V/V)］で精製して標記化合物252 mg(収率：94%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(83B)　tert-ブチル (3S*,4R*)-4-[(エテニルスルホニル)アミノ]-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例83Aで合成した化合物(252 mg)、トリエチルアミン(0.253 mL)、テトラヒドロフラン(5 mL)の混合物に0℃でエテンスルホニルクロリド(154 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液を加えた後、室温で2時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝75／25－50／50(V/V)］で精製して標記化合物294 mg(収率：96%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(83C)　tert-ブチル (3S*,4R*)-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例83Bで合成した化合物(10.0 mg)、10%パラジウム炭素(5 mg)、酢酸エチル(1 mL)の混合物を水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。実施例83Bで合成した化合物(284 mg)、10%パラジウム炭素(120 mg)、酢酸エチル(8 mL)の混合物を水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。これら反応混合物を合わせてろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝75／25－40／60(V/V)］で精製して標記化合物264 mg(収率：89%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(83D)　tert-ブチル (3S,4R)-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例83Cで合成した化合物(264 mg)をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IC (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／2-プロパノール＝55／45(V/V)、温度：40℃］で精製して後に溶出する標記化合物112 mg(収率：42%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(83E)　N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド塩酸塩
実施例83Dで合成した化合物(112 mg)、1,4-ジオキサン(2.5 mL)の混合物に室温で塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4 M, 5 mL)を加え4時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈後減圧濃縮して粗製の標記化合物91.7 mgを得た。
(83F)　(2R)-1-{(3S,4R)-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例83Eで合成した化合物(25.0 mg)、(R)-2-アセトキシプロピオン酸(14.9 mg)、トリエチルアミン(0.0313 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)の混合物に室温でO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(42.9 mg)を加え終夜撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、塩酸(0.5 M)、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝60／40－20／80(V/V)］で精製して標記化合物28.9 mg(収率：98%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(83G)　N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例83Fで合成した化合物(28.9 mg)、テトラヒドロフラン(1.2 mL)、メタノール(0.4 mL)、水(0.4 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム一水和物(7.0 mg)を加え終夜撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝70／30－0／100(V/V)］で精製して標記化合物23.7 mg(収率：89%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例84
N-[(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(1,2-オキサゾル-3-イルカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(84A)　N-[(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(1,2-オキサゾル-3-イルカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例66Cで合成した化合物(20.0 mg)、イソキサゾール-3-カルボン酸(7.9 mg)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(6.4 mg)、トリエチルアミン(0.0259 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)の混合物に室温で1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(13.4 mg)を加えた後、30℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、塩酸(0.5 M)、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝70／30－30／70(V/V)］で精製して標記化合物9.2 mg(収率：43%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例85
N-[(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
(85A)　N-[(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-2-メチルプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例66Cで合成した化合物(20.0 mg)及び2-フルオロイソ酪酸(7.4 mg)を用いて実施例84Aと同様な方法により標記化合物18.6 mg(収率：83%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例86
N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(3S)-3-ヒドロキシブタノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(86A)　N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(3S)-3-ヒドロキシブタノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例25Bで合成した化合物(100 mg)及び3-ヒドロキシブタン酸(30 mg)を用いて実施例31Cと同様な方法により標記化合物72 mg(収率：65%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例87
N-{(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(87A)　N-[(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-(2-オキソプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例74Cで合成した化合物(45.0 mg)、ピルビン酸(0.0216 mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1.01 mL)の混合物に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0696 mL)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(115 mg)を加え1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝50／50－0／100(V/V)］で精製し標記化合物50.7 mg(収率：定量的)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(87B)　N-{(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例87Aで合成した化合物(50.7 mg)、テトラヒドロフラン(1.06 mL)、メタノール-d4(1.06 mL)の混合物に室温で炭酸カリウム(21.9 mg)を加え3時間撹拌した。酢酸(0.0181 mL)のメタノール-d4(0.181 mL)溶液を加えた後、氷冷下で重水素化ホウ素ナトリウム(8.83 mg)を加えて1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル］で精製して標記化合物43.6 mg(収率：85%)を得た。
(87C)　N-{(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例87Bで合成した化合物(43.6 mg)をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IG (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／エタノール＝70／30(V/V)、温度：40℃］に付し、後に溶出する標記化合物19.2 mg(収率：44%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例88
N-{(3S,4S)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(88A)　2,5-ジフルオロ-3-メチル[ビフェニル]
3-ブロモ-2,5-ジフルオロトルエン(CAS登録番号：1416354-32-9, 550 mg)、フェニルボロン酸(648 mg)、リン酸三カリウム(1.69 g)、テトラヒドロフラン(26.6 mL)の混合物に室温で(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(169 mg)、水(8.8 mL)を加え窒素雰囲気下60℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、n-ヘキサンで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン］で精製して標記化合物508 mg(収率：94%)を得た。
(88B)　3-(ブロモメチル)-2,5-ジフルオロ[ビフェニル]
実施例88Aで合成した化合物(528 mg)及び四塩化炭素(9.0 mL)の混合物に室温でN-ブロモスクシンイミド(552 mg)及び過酸化ベンゾイル(125 mg)を加え3時間加熱還流した。室温に冷却した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重曹水を加えn-ヘキサンで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン］で精製し標記化合物679 mg(収率：93%)を得た。
(88C)　2-tert-ブチル 3-メチル 3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート
実施例88Bで合成した化合物(19.2 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(230 mL)の混合物に2-オキソ-4-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3,4-ジカルボン酸O4-tert-ブチルO3-メチル(CAS登録番号：2241048-56-4, 18.2 g)及び炭酸セシウム(99.2 g)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝90／10－70／30(V/V)］にて精製し、標記化合物28.7 g(収率：90%)を得た。
(88D)　tert-ブチル 3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例88Cで合成した化合物(35.6 g)及びジメチルスルホキシド(250 mL)の混合物に塩化リチウム(12.8 g)を加え、130℃にて4時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝100／0－80／20(V/V)］にて精製し、標記化合物と2-tert-ブチル 3-メチル3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレートの混合物を得た。メタノール(600 mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 151 mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物24.7 g(収率：79%)を得た。
(88E)　tert-ブチル 3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-(ヒドロキシイミノ)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例88Dで合成した化合物(27.0 g)及びエタノール(320 mL)の混合物に塩酸ヒドロキシルアミン(13.6 g)、酢酸ナトリウム(21.5 g)を加え、80℃で2時間撹拌し、室温に冷却した。減圧下、溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後減圧下溶媒を留去して、粗製の標記化合物28.7 gを得た。
(88F)　tert-ブチル 4-アミノ-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例88Eで合成した化合物(4.33 g)及びメタノール(100 mL)の混合物に0℃で酸化モリブデン(VI)(7.27 g)を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム(7.65 g)を少しずつ加え、0℃で1時間撹拌した。0℃で酸化モリブデン(VI)(1.45 g)を加え、水素化ホウ素ナトリウム(1.53 g)を少しずつ加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた。別の容器に実施例88Eで合成した化合物(11.3 g)及びメタノール(260 mL)の混合物を調製し、0℃で酸化モリブデン(VI)(22.8 g)を加え、水素化ホウ素ナトリウム(23.9 g)を少しずつ加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた。別の容器に実施例88Eで合成した化合物(12.7 g)及びメタノール(300 mL)の混合物を調製し、0℃にて酸化モリブデン(VI)(25.7 g)を加え、水素化ホウ素ナトリウム(27.0 g)を少しずつ加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた。これらを合わせて酢酸エチルを加え、セライトろ過を2回行い、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して、粗製の標記化合物23.5 gを得た。
(88G)　tert-ブチル (3S*,4S*)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例88Fで合成した化合物(23.8 g)及びテトラヒドロフラン(290 mL)の混合物に0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(29.5 mL)を加え、メタンスルホニルクロリド(13.3 g)をゆっくりと滴下した。室温で2時間撹拌した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝90／10－55／45(V/V)］で精製し、標記化合物16.4 g(3工程収率：51%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(88H)　tert-ブチル (3S,4S)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例88Gで合成した化合物(10 g)をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IC (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／エタノール＝70／30(V/V)、温度：40℃］に付し、後に溶出する標記化合物4.6 g(収率：46%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(88I)　N-{(3S,4S)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例88Hで合成した化合物(55 mg)及びメタノール(4 mL)の混合物に塩化水素酢酸エチル溶液(4 M, 2 mL)を加え、室温にて15時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して、粗製の標記化合物51 mgを単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(88J)　N-[(3S,4S)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-オキソプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例88Iで合成した化合物(51.0 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合物に室温にてピルビン酸(0.010 mL)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(59 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.061 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝60／40－35／65(V/V)］で精製した。さらにNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝20／80－10／90(V/V)］で精製し、標記化合物39 mg(収率：71%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(88K)　N-{(3S,4S)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例88Jで合成した化合物(39.0 mg)、テトラヒドロフラン(0.7 mL)及びメタノール-d4(0.7 mL)の混合物に炭酸カリウム(18 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。メタノール-d4(0.7 mL)及び酢酸(0.015 mL)の混合物を加えて中和し、重水素化ホウ素ナトリウム (8 mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝55／45－20／80(V/V)］で精製し、ジエチルエーテルを加えて超音波処理し、ろ取して標記化合物27 mg(収率：68%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例89
N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(89A)　N-[(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-オキソプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]メタンスルホンアミド
実施例66Cで合成した化合物(40.9 mg)、ピルビン酸(0.0100 mL)、トリエチルアミン(0.0397 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物に室温でO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(54.4 mg)を加え3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝60／40－20／80(V/V)］で精製して標記化合物45.1 mg(収率：定量的)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(89B)　N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例89Aで合成した化合物(45.1 mg)、テトラヒドロフラン(0.954 mL)、メタノール-d4(0.954 mL)の混合物に室温で炭酸カリウム(19.8 mg)を加え1時間撹拌した。この反応混合物に室温で酢酸(0.0164 mL)のメタノール-d4(0.328 mL)溶液、重水素化ホウ素ナトリウム(8.0 mg)を加え1時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝50／50－0／100(V/V)］で精製して標記化合物46.4 mg(収率：定量的)を得た。
(89C)　N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例89Bで合成した化合物(46.4 mg)をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IG (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／エタノール＝50／50(V/V)、温度：40℃］に付し、後に溶出する標記化合物28.4 mg(収率：61%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例90
N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
(90A)　N-[(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-オキソプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]エタンスルホンアミド
実施例83Eで合成した化合物(43.8 mg)、ピルビン酸(0.0105 mL)、トリエチルアミン(0.0411 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物に室温でO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(56.4 mg)を加え2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝60／40－20／80(V/V)］で精製して標記化合物47.2 mg(収率：定量的)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(90B)　N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例90Aで合成した化合物(47.2 mg)、テトラヒドロフラン(0.989 mL)、メタノール-d4(0.989 mL)の混合物に室温で炭酸カリウム(20.5 mg)を加え3.5時間撹拌した。この反応混合物に室温で酢酸(0.0170 mL)のメタノール-d4(0.340 mL)溶液を加え、さらに0℃で重水素化ホウ素ナトリウム(8.3 mg)を加えた後、室温で2時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝50／50－0／100(V/V)］で精製して標記化合物48.5 mg(収率：定量的)を得た。
(90C)　N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例90Bで合成した化合物(48.5 mg)をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IG (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／エタノール＝50／50(V/V)、温度：40℃］に付し、後に溶出する標記化合物27.7 mg(収率：57%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例91
N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
(91A)　tert-ブチル 4-アミノ-3-(3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンジル)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例63Cで合成した化合物(2.57 g)、メタノール(95 mL)及び酸化モリブデン(VI)(2.47 g)の混合物に対し、室温で水素化ホウ素リチウム(約2 M テトラヒドロフラン溶液)(34.3 mL)を30分間かけてゆっくりと滴下し30分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水及び酢酸エチルを加えた後セライトろ過を行った。ろ液の溶媒を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物2.40 gを得た。
(91B)　tert-ブチル 4-アミノ-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例91Aで合成した化合物(400 mg)、フェニルボロン酸(224 mg)、リン酸三カリウム(585 mg)、テトラヒドロフラン(9.2 mL)の混合物に室温で(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(77.8 mg)、水(3.1 mL)を加え窒素雰囲気下60℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝60／40－20／80(V/V)］で精製し標記化合物251 mg(収率：63%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(91C)　tert-ブチル 3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(エテニルスルホニル)アミノ]-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例91Bで合成した化合物(250 mg)及びテトラヒドロフラン(0.50 mL)の混合物に、氷冷下トリエチルアミン(0.401 mL)及びエテンスルホニルクロリド(0.161 mL)を加えた後、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝100／0－20／80(V/V)］にて精製し、標記化合物185 mg(収率：61%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(91D)　tert-ブチル 3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例91Cで合成した化合物(161 mg)及び酢酸エチル(16.3 mL)の混合物に、室温で10%パラジウム炭素(含水)(16.3 mg)を加え、水素雰囲気下6時間撹拌した。窒素置換後、セライトろ過を行った。ろ液の溶媒を減圧下留去して、粗製の標記化合物161 mgを単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(91E)　N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド塩酸塩
実施例91Dで合成した化合物(161 mg)に室温で塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4 M, 4.0 mL)を加え3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して粗製の標記化合物136 mgを単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(91F)　(2R)-1-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例91Eで合成した化合物(42.0 mg)、(R)-2-アセトキシプロパン酸(0.0153 mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.84 mL)の混合物に、室温でトリエチルアミン(0.0505 mL)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(52.0 mg)を加え2時間撹拌した。飽和重曹水を加えた後酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝50／50(V/V)］で精製して標記化合物20.0 mg(収率：41%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(91G)　N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例91Fで合成した化合物(20.0 mg)、テトラヒドロフラン(1.00 mL)、メタノール(0.50 mL)及び水(0.50 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム一水和物(31.2 mg)を加え室温で3時間撹拌した。飽和食塩水を加えた後酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝50／50－0／100(V/V)］で精製して標記化合物17.1 mg(収率：93%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例92
N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
(92A)　tert-ブチル 3-(3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンジル)-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例58Eで合成した化合物(400 mg)及びテトラヒドロフラン(10 mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.492 mL)及びエタンスルホニルクロリド(0.181 mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.985 mL)及びエタンスルホニルクロリド(0.363 mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝70／30－50／50(V/V)］にて精製し、標記化合物344 mg(収率：70%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(92B)　tert-ブチル 3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
実施例92Aで合成した化合物(344 mg)、1,2-ジメトキシエタン(6 mL)及び水(3 mL)の混合物にフェニルボロン酸(124 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(39 mg)及び炭酸ナトリウム(537 mg)を加え、120℃で3時間撹拌し、室温にて冷却した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝75／25－55／45(V/V)］にて精製して標記化合物227 mg(収率：66%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(92C)　N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド塩酸塩
実施例92Bで合成した化合物(104 mg)及びメタノール(4 mL)の混合物に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4 M, 2 mL)を加え、室温にて15時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して、粗製の標記化合物87 mgを単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(92D)　N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-オキソプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例92Cで合成した化合物(87.0 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合物にピルビン酸(0.017 mL)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(97 mg)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.101 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝65／35－45／55(V/V)］にて精製した。さらにNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝40／60－20／80(V/V)］にて精製して標記化合物72 mg(収率：77%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(92E)　N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例92Dで合成した化合物(72.0 mg)、テトラヒドロフラン(0.7 mL)及びメタノール-d4(0.7 mL)の混合物に炭酸カリウム(31.3 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。メタノール-d4(0.7 mL)及び酢酸(0.026 mL)の混合液を加えて中和し、重水素化ホウ素ナトリウム(13 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝40／60－10／90(V/V)］にて精製し、ジエチルエーテルを加えて超音波処理して固化し、ろ取して標記化合物55 mg(収率：75%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(92F)　N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例92Eで合成した化合物(55 mg)をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IG (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／エタノール＝15／85(V/V)、温度：40℃］に付し、先に溶出する標記化合物25 mg(収率：45%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例93
N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[2-(1H-ピラゾル-1-イル)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(93A)　N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[2-(1H-ピラゾル-1-イル)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例25Bで合成した化合物(50 mg)及び2-(ピラゾール-1-イル)プロパン酸(25 mg)を用いて実施例31Cと同様な方法により標記化合物9.7 mg(収率：16%)を得た。
実施例94
N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
(94A)　N-[(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-(2-オキソプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル]エタンスルホンアミド
実施例80Cで合成した化合物(60.0 mg)、ピルビン酸(0.0147 mL)、トリエチルアミン(0.0587 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合物に室温でO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(80.5 mg)を加え3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝55／45－10／90(V/V)］で精製して標記化合物78.9 mg(収率：定量的)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
(94B)　N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例94Aで合成した化合物(78.9 mg)、テトラヒドロフラン(1.41 mL)、メタノール-d4(1.41 mL)の混合物に室温で炭酸カリウム(29.2 mg)を加え1.5時間撹拌した。この反応混合物に室温で酢酸(0.0242 mL)のメタノール-d4(0.484 mL)溶液を加え、さらに0℃で重水素化ホウ素ナトリウム(11.8 mg)を加えた後、室温で2時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝50／50－0／100(V/V)］で精製して標記化合物61.8 mg(収率：94%)を得た。
(94C)　N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例94Bで合成した化合物(61.8 mg)をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IG (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／エタノール＝45／55(V/V)、温度：40℃］に付し、後に溶出する標記化合物41.8 mg(収率：68%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例95
N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
(95A)　N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-(2-オキソプロパノイル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例91Eで合成した化合物(88.8 mg)、ピルビン酸(0.0412 mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1.93 mL)の混合物に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.133 mL)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(220 mg)を加え1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝100／0－0／100(V/V)］で精製し標記化合物80.0 mg(収率：84%)を単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(95B)　N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例95Aで合成した化合物(80.0 mg)、テトラヒドロフラン(1.62 mL)、メタノール-d4(1.62 mL)の混合物に室温で炭酸カリウム(33.5 mg)を加え4時間撹拌した。酢酸(0.0305 mL)のメタノール-d4(0.305 mL)溶液を加えた後、室温で重水素化ホウ素ナトリウム(20.3 mg)を加えて1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝100／0－0／100 (V/V)］で精製して標記化合物75.3 mg(収率：93%)を得た。
(95C)　N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例95Bで合成した化合物(73.6 mg)をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IH (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／2-プロパノール＝80／20－50／50 (V/V)、温度：40℃］に付して4化合物溶出し、そのうち2番目に溶出する標記化合物21.5 mg(収率：29%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例96
N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エテンスルホンアミド
(96A)　N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エテンスルホンアミド塩酸塩
実施例91Cで合成した化合物(16.9 mg)を用いて実施例8Hと同様な方法により粗製の標記化合物14.9 mgを単一ジアステレオマー(ラセミ体)として得た。
(96B)　(2R)-1-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-[(エテニルスルホニル)アミノ]-5-フルオロ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル}-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
実施例96Aで合成した化合物(42.0 mg)及び(R)-2-アセトキシプロパン酸(0.0154 mL)を用いて実施例5Hと同様な方法により標記化合物22.3 mg(収率：45%)を得た。
(96C)　N-{3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}エテンスルホンアミド
実施例96Bで合成した化合物(14.8 mg)、テトラヒドロフラン(1.00 mL)、メタノール(0.50 mL)及び水(0.50 mL)の混合物に室温で水酸化リチウム一水和物(23.1 mg)を加え室温で3時間撹拌した。飽和食塩水を加えた後酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝100／0－0／100(V/V)］で精製した。得られた化合物をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IG (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／エタノール＝70／30(V/V)、温度：40℃］に付し、後に溶出する標記化合物4.52 mg(収率：33%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例97
N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(97A)　N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例76Aで合成した化合物(64.0 mg)及びテトラヒドロフラン(2.1 mL)の混合物に室温で重水素化ホウ素ナトリウム(12.1 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝2／1－0／1(V/V)］で精製して標記化合物33.9 mg(収率：53%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例98
N-{(3S,4S)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(98A)　N-{(3S,4S)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例88Jで合成した化合物(57.1 mg)及びテトラヒドロフラン(1.23 mL)の混合物に0℃で重水素化ホウ素ナトリウム(10.3 mg)を加え、0℃で3時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル］で精製して標記化合物33.1 mg(収率：58%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例99
N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(99A)　N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例89Aで合成した化合物(437 mg)及びテトラヒドロフラン(10.0 mL)の混合物に氷冷下重水素化ホウ素ナトリウム(79.1 mg)を加え3時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝100／0－0／100(V/V)］で精製して標記化合物422 mg(収率：96%)を得た。
(99B)　N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例99Aで合成した化合物(422 mg)をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IG (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／エタノール＝50／50(V/V)、温度：40℃］に付し、後に溶出する標記化合物190 mg(収率：45%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
実施例100
N-{(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
(100A)　N-{(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例87Aで合成した化合物(100 mg)及びテトラヒドロフラン(2.08 mL)の混合物に氷冷下重水素化ホウ素ナトリウム(17.4 mg)を加えて2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝50／50－0／100(V/V)］で精製して標記化合物38.0 mg(収率：38%)を得た。
(100B)　N-{(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド
実施例100Aで合成した化合物(38.0 mg)をキラルHPLC［カラム：CHIRALPAK(登録商標) IG (20 mm I.D.× 250 mm)、移動相：n-ヘキサン／エタノール＝70／30(V/V)、温度：40℃］に付し、後に溶出する標記化合物23.3 mg(収率：61%)を単一ジアステレオマー且つ単一エナンチオマーとして得た。
試験例１
ＯＸ２Ｒアゴニスト活性の評価
ヒトOX2Rを強制発現させたChinese Hamster Ovary K1(CHO―K1)細胞(GenScript)を384ウェルのマイクロプレート(Corning）に7500 cells/wellで播種し、24時間培養した。Calcium Kit II（同仁化学研究所）内のloading buffer（最終濃度は1.25 mM Probenecid、2.5 μg/mL Fluo 4-AMを含む25 mM HEPES、Hank’s balanced salt solution、0.06% Pluronic F-127、Quenching buffer）を20 μL添加し、30分間静置した。参照化合物(WO2019/027058のExample435、N-[(2S,3S)―2―[[3-(3,5―difluorophenyl)―2―fluoro―phenyl]methyl]―1―(2-hydroxy―2―methyl―propanoyl)pyrrolidin―3―yl]ethanesulfonamide)または被験化合物を10 μL添加してFDSS7000EX（浜松ホトニクス）を用いて細胞内カルシウムイオン濃度変化を480 nmおよび540 nmの二波長励起による蛍光強度比として測定した。なお、参照化合物または被験化合物はDMSOに溶解し（DMSOの最終濃度は0.5%）、assay buffer（20 mM HEPES、Hank’s balanced salt solution、0.1% BSA）で希釈した。被験化合物または参照化合物の添加後、5秒から7秒の蛍光値の最大値と最小値の差を指標とした。被験化合物を含まないassay bufferを添加したウェルの値を0%、参照化合物 5 μMを添加したウェルの値を100%として算出した。種々の濃度の被験化合物を添加した際の値から50%作用濃度（EC50値）を求めた。表１に各化合物のアゴニスト活性としてEC50値を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
試験例２
自発運動量の亢進
げっ歯類における自発運動量の亢進は覚醒作用の指標となりうる。マウスにおける被験化合物の覚醒作用について、自発運動量の亢進を指標に実験を行った。実験には雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（６週齢、ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン、各群６－８例）を用いた。マウスを実験まで測定を実施する部屋にて飼育ケージ内で１時間以上馴化させた。馴化後、マウスを赤外線センサーの付いた自発運動量測定装置（行動解析装置ＳＣＡＮＥＴ―４０シリーズ、有限会社メルクエスト）に入れて測定を開始した。２時間後、溶媒又は被験化合物（１０　ｍｇ／ｋｇ体重）のいずれかを経口投与し、すぐに測定装置に戻してさらに２時間測定した。被験化合物は０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００溶液（和光純薬工業株式会社、日本）に懸濁した。自発運動量は５分ごとにカウントを行い、投与後１時間の累積カウントを各処置群について算出した。溶媒投与群の自発運動量を１００％とした際のそれに対する被験化合物投与群の自発運動量の割合を算出し、表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
試験例３
OX2RアゴニストからのERM生成の評価
被験化合物（最終濃度は500 μM、DMSO/Acetonitrile=1/9に溶解）、Pooled human liver microsome（最終濃度は2 mg/mL）、L-glutathione reduced（GSH、最終濃度は0.5 mM）、りん酸カリウム緩衝液（pH7.4、最終濃度は100 mM）および安定同位体ラベルGSH（SI-GSH、最終濃度は0.5 mM）を混和して37℃、3分プレインキュベーション後に、Glucose-6-phosphate（最終濃度は25 mM）、β-Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate（最終濃度は0.25 mM）、Glucose-6-phosphate dehydrogenase（最終濃度は2 U/mL）、Magnesium chloride（最終濃度は10 mM）の混液を添加して、37℃、60分インキュベーションした。インキュベーション後、2倍量のAcetonitrileを添加して、反応を停止した。遠心分離（約1200×g、4℃、15分）後の上清の一部を液体クロマトグラフ-四重極-飛行時間型質量分析計(Q-Tof)に注入して分析した。被験化合物の化学構造式から予測される代謝物のGSH付加体、およびSI-GSH付加体の質量数を算出し、測定検体中に相当するピークが存在するかを確認した。代謝物のGSH付加体およびSI-GSH付加体の検出ピークが同じ保持時間を有し、ピーク面積がほぼ同等のピークをpairピークとして抽出した。代謝物GSH付加体と判断したPairピークが存在する場合をERM生成ポテンシャルがある（positive）とし、無い場合をERM生成ポテンシャルが無い（negative）とした。
実施例10、32、58、59、62、67、74、76、77、88、92、94、97、および98に記載の化合物についてnegativeであると確認した。
試験例4
OX2Rアゴニストの代謝安定性の評価
被験化合物（最終濃度は1 μM、DMSO/Acetonitrile=1/99に溶解）、Pooled human liver microsome（最終濃度は0.5 mg/mL）、りん酸ナトリウム緩衝液（pH7.4、最終濃度は100 mM）を混和して37℃、15分プレインキュベーション後に、Glucose-6-phosphate（最終濃度は10mM）、Glucose-6-phosphate dehydrogenase（最終濃度は1 U/mL）、Magnesium chloride（最終濃度は3.3 mM）の混液を添加して一定量を採取後に、4.5倍量の内部標準物質（最終濃度：Phenacetin: 1 ng/mL, Niflumic acid: 15 ng/mL, Furosemide: 20 ng/mL）含有Acetonitrile/Methanol混液（75/25, v/v）を添加して、反応を停止した（0minサンプル）。続いてβ-Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate（最終濃度は1 mM）を添加して、37℃、30分インキュベーション後、一定量を採取して4.5倍量の内部標準物質含有Acetonitrile/Methanol混液（75/25, v/v）を添加して、反応を停止した（30minサンプル）。両サンプル共に遠心分離（約1200×g、4℃、15分）後の上清の一部を液体クロマトグラフ-タンデム四重極型質量分析計（LC-MS/MS）に注入して分析した。30minサンプルの被験化合物/内部標準物質比を0minサンプルと比較して、被験化合物の残存率を算出することで代謝安定性を評価した。
表3に示す通り特定の位置で重水素化された実施例76、87、88、89、95、97、98、99、および100に記載の化合物において、重水素化されない対応する化合物と比較して代謝安定性が向上することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　以下の表4に、実施例に記載の化合物の物理化学的データをまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
　以下の表5に、各実施例で得られた化合物の構造式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052

Claims (14)

  1. 一般式（I）

    ［式（I）中、
    R1は、下記A群から独立に選ばれる置換基を１または２個有していてもよいフェニル基またはピリジル基、５個の重水素原子で置換されたフェニル基、２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソリル基、または、窒素原子および硫黄原子からなる群より独立に選ばれる原子を１または２個環内に含む５員のヘテロアリール基を示し、
    該ヘテロアリール基は下記B群から独立に選ばれる置換基を１または２個有していてもよく、
    R2は、下記C群から独立に選ばれる置換基を１から５個有していてもよいC1-C6アルキル基、下記D群から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいC3-C6シクロアルキル基、窒素原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を環内に１個含む４または５員の飽和ヘテロ環基、窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選ばれる原子を環内に１または２個含む５員のヘテロアリール基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキルアミノ基、ジC1-C6アルキルアミノ基またはビシクロペンチル基を示し、
    R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
    R4は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
    R5は、１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、ジC1-C6アルキルアミノ基、またはビニル基を示し、
    R６は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
    Zは、CHまたは窒素原子を示す］
    で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
    A群：ハロゲン原子、１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、シアノ基、
    B群：ハロゲン原子、C1-C6アルキル基
    C群：水酸基、ハロゲン原子、重水素原子、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、ピラゾリル基
    D群：ハロゲン原子、１から３個の水酸基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、シアノ基、水酸基
  2. 上記式（Ｉ）において、
    R1が、フッ素原子、塩素原子、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、およびシクロプロピル基からなる群より独立に選ばれる置換基を１または２個有していてもよいフェニル基またはピリジル基を示す、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  3. 上記式（Ｉ）において、
    R2が、水酸基、フッ素原子、および重水素原子からなる群より独立に選ばれる置換基を１から５個有していてもよいC1-C6アルキル基、１または２個のフッ素原子で置換されていてもよいシクロプロピル基、またはイソキサゾリル基を示す、
    請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  4. 上記式（Ｉ）において、
    R3が、フッ素原子を示し、
    R4が、水素原子またはフッ素原子を示し、
    Zが、CHまたは窒素原子を示す、
    請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  5. 上記式（Ｉ）において、
    R5が、メチル基、エチル基、モノフルオロメチル基、またはシクロプロピル基を示し、
    R６が、水素原子、またはフッ素原子を示す、
    請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  6. 上記式（Ｉ）において、
    R1が、下記式（II）を示し、

    ［式（II）中、
    R11およびR12は、それぞれ独立に水素原子、フッ素原子または塩素原子を示す］、
    R２が、下記R2aからR2eのいずれか１つであり、

    R3、R4およびR6が、それぞれ独立に水素原子またはフッ素原子を示し、
    R5が、メチル基またはエチル基を示し、
    Zが、CHまたは窒素原子を示す、
    請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  7. 下記群から選ばれるいずれか１つの化合物またはその薬学上許容される塩。
    N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド、
    N-{(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド、
    N-{(3S,4S)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド、
    N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2H4)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド、
    N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド、
    N-{(3S,4S)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド、
    N-{(3S,4R)-5-フルオロ-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド、
    および
    N-{(3S,4R)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-5-フルオロ-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド。
  8. 下記群から選ばれるいずれか１つの化合物またはその薬学上許容される塩。
    N-{(3S,4S)-3-[(2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド、
    および
    N-{(3S,4S)-3-[(2,5-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル]-2-[(2R)-2-ヒドロキシ(2-2H)プロパノイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-イル}メタンスルホンアミド。
  9. 請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
  10. 請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含有するオレキシン２型受容体作動剤。
  11. 請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含有するナルコレプシーの予防または治療剤。
  12. 請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効量投与することを特徴とする、ナルコレプシーの予防または治療方法。
  13. ナルコレプシーの予防または治療における使用のための、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  14. ナルコレプシーの予防または治療のための医薬の製造における、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩の使用。
     
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