CN102153539A - 作为趋化因子受体调节剂的3-氨基吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为趋化因子受体调节剂的3-氨基吡咯烷衍生物。具体地说，本发明涉及式I的3-氨基吡咯烷衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y和Z如说明书中定义，所述化合物用作趋化因子受体活性调节剂。具体地讲，这些化合物用作趋化因子受体的调节剂，更具体地将，作为CCR2和/或CCR5受体的调节剂。本发明的化合物和组合物可与趋化因子受体，如CCR2和/或CCR5趋化因子受体结合，用于治疗与趋化因子活性，如CCR2和/或CCR5活性相关的疾病，如动脉粥样硬化、再狭窄、狼疮、组织移植排斥和类风湿性关节炎。

Description

作为趋化因子受体调节剂的3-氨基吡咯烷衍生物
本申请是申请日为2003年11月26日、发明名称为“作为趋化因子受体调节剂的3-氨基吡咯烷衍生物”的PCT/US2003/037946的发明专利申请的分案申请，原申请的中国专利申请号为200380109198.7。
本申请要求享有我们分别于2002年11月27日和2003年4月18日提出的在先美国临时申请序列号60/429,605和60/463,976的优先权并且出于各种目的，通过引用将在这些申请的全部内容结合到本文中。
技术领域
本发明涉及趋化因子受体的调节剂，例如拮抗剂以及它们用作药剂的用途。本发明还涉及治疗炎症和其它失调(特别是与淋巴细胞或单核细胞增多有关的失调如类风湿性关节炎、狼疮、移植物抗宿主病和/或移植排斥)的新化合物和医学方法。更具体地讲，本发明涉及3-氨基吡咯烷衍生物及其用作趋化因子受体调节剂的用途。
更具体地讲，本发明涉及新的抗炎和免疫调节生物活性化合物及其药物组合物，可通过拮抗CCR2受体(也称作MCP-1受体)起作用，由此抑制单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)。新化合物为3-氨基吡咯烷衍生物。本发明还涉及新化合物在组合物中的用途、它们的制备方法、用于它们的制备的中间体和它们作为治疗剂的用途。
本发明的趋化因子调节剂/拮抗剂可有效用作疾病如动脉硬化症、哮喘、肺纤维化、心肌炎、溃疡性结肠炎、牛皮癣、哮喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、狼疮、系统性红斑狼疮、肝炎、胰腺炎、肉状瘤病、器官移植、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗死、神经病、川崎病和脓血症(其中血液白细胞(如单核细胞和淋巴细胞)的组织渗透在疾病的引发、发展或维持起了主要作用)的治疗剂和/或预防剂。
本发明也提供了通过拮抗CCR5受体起作用的免疫调节生物活性化合物及其药物组合物。
背景技术
白细胞由血管迁移并传送到疾病组织中看来是引发标准抗病炎症反应的关键因素。该过程(也称为白细胞的补充过程)也涉及危及生命的炎症的发作和进展以及使人衰弱的自身免疫性疾病。因此，这些疾病的病理学源自身体免疫系统对正常组织的攻击。因此，预防和阻断白细胞补充到发炎和具有自身免疫性疾病的靶组织是治疗性介入的高效方法。
参与细胞免疫反应的不同白细胞类别包括单核细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞和嗜碱细胞。在大多数情况下，淋巴细胞是引发、配合和维持慢性炎症反应的白细胞，因此通常是最重要的一类阻止进入炎性部位的细胞。淋巴细胞吸引单核细胞到组织部位，这些单核细胞与淋巴细胞一起是造成大部分炎症疾病中的实际组织损害的原因。已知淋巴细胞和/或单核细胞渗透可导致广泛的慢性自身免疫性疾病，也可导致器官移植排斥。这些疾病包括但不限于类风湿性关节炎、慢性接触性皮炎、肠炎、狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化、动脉硬化、牛皮癣、肉状瘤病、自发性肺纤维化、皮肌炎、皮肤类天疱疮和相关疾病(例如寻常性天疱疮、落叶性天疱疮、红斑性天疱疮)、血管球性肾炎、脉管炎(vasculitides)、肝炎、糖尿病、.同种异体移植物排斥和移植物与宿体间的疾病。
白细胞离开血管并且聚集在炎性部位，引发疾病的过程有至少三个步骤，描述为(1)滚环、(2)激活/固定粘附及(3)穿过内皮的迁移[Springer，T.A.，Nature 346：425-433(1990)；Lawrence and Springer，Cell65：859-873(1991)；Butcher，E.C.，Cell 67：1033-1036(1991)]。第二步可通过化学引诱物受体在分子水平进行介导。然后，化学引诱物受体在白细胞表面与在受损害和感染的部位由细胞分泌的化学引诱物细胞因子结合。受体结合可激活白细胞，增强介导穿过内皮迁移的固定分子的粘附，并且促进细胞向化学引诱物细胞因子源的直接迁移。
趋化细胞因子(白细胞化学引诱物/激活因子)也称为趋化因子，也可叫做intercrines和SIS细胞因子，是一类炎性/免疫调节性多肽因子，分子量为6-15kDa，可由各种细胞释放，如炎性部位的巨噬细胞、单核细胞、嗜曙红细胞、嗜中性粒细胞、纤维原细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和柱状细胞(在Luster，New Eng.J Med.，338，436-445(1998)和Rollins，Blood，90，909-928(1997)中有综述)。同样，Oppenheim，J.J.等在Annu.Rev.Immunol.，9：617-648(1991)；Schall和Bacon在Curr.Opin.Immunol.，6：865-873(1994)；Baggiolini，M.等在Adv.Immunol.，55：97-179(1994)中描述了趋化因子。趋化因子具有刺激直接细胞迁移的能力，该过程称为趋化性。每个趋化因子包括四个半胱氨酸残基(C)和两个内部的二硫键(internal disulfide bonds)。趋化因子可基于两个氨端基的半胱氨酸残基是直接相邻还是由一个氨基酸分隔开而分别分为CC族和CXC族两个亚族。这些区别与组织两个亚族成为分开的基因簇有关。在每个基因簇中，趋化因子一般显示的序列相似性为25至60％。CXC趋化因子(如白细胞间素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞-激活蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激性活性蛋白(MGSA))主要趋向嗜中性粒细胞和T淋巴细胞，而CC趋化因子(如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4和MCP-5)和eotaxins(-1和-2)则趋向其它细胞类型(巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜曙红细胞、树枝状细胞和嗜碱细胞)。也存在趋化因子淋巴毒素-1、淋巴毒素-2(都是C趋化因子)和fractalkine(CXXXC趋化因子)这些不属于两种主要趋化因子亚族的趋化因子。
MCP-1(也称为MCAF(巨噬细胞趋化因子及激活因子的缩写))或JE)由单核细胞/巨噬细胞、平滑肌细胞、纤维原细胞、血管内皮细胞制造的CC趋化因子并且可引起单核细胞的细胞迁移和细胞粘附(参见如Valente A.J.等，Biochemistry，1988，27，4162；Matsushima，K.等，J.Exp.Med.，1989，169，1485；Yoshimura，T.等，J.Immunol.，1989，142，1956；Rollins，B.J.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1988，85，3738；Rollins，B.J.等，Blood，1991，78，1112；Jiang，Y.等，J.Immunol.，1992，148，2423；Vaddi，K.等，J.Immunol.，1994，153，4721)、记忆T淋巴细胞(参见如Carr.M.W.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，3652)、T淋巴细胞(参见如Loetscher，P.等，FASEB J.，1994，8，1055)和天然杀伤细胞(参见如Loetscher，P.等，J.Immunol.，1996，156，322；Allavena，P.等，Eur.J.Immunol.，1994，24，3233)以及由嗜碱细胞介导的组胺释放(参见如Alam.，R.等，J.Clin.Invest.，1992，89，723；Bischoff，S.C.等，J.Exp.Med.，1992，175，1271；Kuna，P.等，J.Exp.Med.，1992，175，489)。此外，已经报道了在单核细胞/巨噬细胞和/或T细胞的聚集被认为对疾病引发或进展很重要的疾病中MCP-1的高度表达，所述疾病例如动脉硬化症(参见如Hayes，I.M.等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，1998，18，397；Takeya，M.等，Hum.Pathol.，1993，24，534；Yla-Herttuala，S.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991，88，5252；Nelken，N.A.等，J.Clin.Invest.，1991，88，1121)、类风湿性关节炎(参见如Koch.A.E..等，J.Clin.Invest.，1992，90，772；Akahoshi，T.等，Arthritis Rheum.，1993，36，762；Robinson，E.等，Clin.Exp.Immunol.，101，398)、肾炎(参见如Noris.M.等，Lab.Invest.，1995，73，804；Wada，T.等，Kidney Int.，1996，49，761；Gesualdo，L.等，Kidney Int.，1997，51，155)、肾病(参见如Saitoh，A.等，J.Cli.Lab.Anal.，1998，12，1；Yokoyama，H.等，J.Leukoc.Biol.，1998，63，493)、肺纤维化、肺肉状瘤病(参见如Sugiyama，Y.等，Internal Medicine，1997，36，856)、哮喘(参见如Karina，M.等，J.Invest，Allergol.Clin.Immunol.，1997，7，254；Stephene，T.H.等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997，156，1377；Sousa，A.R.等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，1994，10，142)、多发性硬化(参见例如McManus，C.等，J.Neuroimmunol，1998，86，20)、牛皮癣(参见例如Gillitzer，R.等，J.Inverst.Dermatol，1993，202，127)、肠炎(参见如Grimm，M.C.等，J.Leukoc.Biol.，1996，59，804；Reineckr，H.C.等，Gastroenterology，1995，106，40)、心肌炎(参见如Seino，Y.等，Cytokine，1995，7，301)、子宫内膜异位(参见如Jolicoeur，C.等，Am.J.Pathol.，1998，152，125)、腹膜内粘连(参见如Zeyneloglu，H.B.等，Human Reproduction，1998，13，1194)、充血性心力衰竭(参见如Aurust，P.等，Circulation，1998，97，1136)、慢性肝病(参见如Marra，F.等，Am.J.Pathol.，1998，152，423)、病毒性脑膜炎(参见如Lahrtz，F.等，Eur.J.Immunol.，1997，27，2484)、川崎病(参见如Wong，M.等，J.Rheumatol.，1997，24，1179)和脓血症(参见如Salkowaki，C.A.等，Infect.Immun.，1998，66，3569)。此外，也已报道抗-MCP-1抗体对类类风湿性关节炎动物模型显示抑制效果或治疗效果(参见如Schimmer，R.C.等，J.Immunol.，1998，160，1466；Schrier，D.J.等，J.Leukoc.Biol.，1998，63，359；Ogata，H.等，J.Pathol.，1997，182，106)、多发性硬化(参见如Karpus，W.J.等，J.Leukoc.Biol.，1997，62，681)、肾炎(参见如Lloyd，C.M.等，J.Exp.Med.，1997，185，1371；Wada，T.等，FASEB J.1996，10，1418)、哮喘(参见如Gonzalo，J.A.等，J.Exp.Med.，1998，188，157；Lukacs，N.W.等，J.Immunol.，1997，158，4398)、动脉粥样硬化(参见如Guzman，L.A.等，Circulation，1993，88(suppl.)，I-371)、延迟型过敏性(参见如Rand，M.L.等，Am.J.Pathol.，1996，148，855)、肺动脉高压(参见如Kimura.H.等，Lab.Invest.，1998，78，571)和腹膜内粘连(参见如Zeyneloglu.H.B等，Am.J.Obstet.Gynecol.，1998，179，438)。据报道MCP-1的肽拮抗剂，即MCP-1(9-76)，也可在小鼠模型中抑制关节炎(参见如Gong，J.H.在J.Exp.，第4版，1997，186，131)，同时对缺乏MCP-1的小鼠的研究表明MCP-1对单核细胞的体内补充很重要(参见如Lu，B.等，J.Exp.Med.，1998，187，601；Gu，L.等，Moll.Cell，1998，2，275)。
出版的文献表明趋化因子如MCP-1和MIP-1α可引诱单核细胞和淋巴细胞到病灶上并且介导其活性，因此被认为与单核细胞和淋巴细胞密切相关的疾病(如动脉硬化症、再狭窄、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维化、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉状瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗死、神经病、川崎病和脓血症)的引发、发展和维持密切相关(例如，见Rovin，B.H.等，Am.J.Kidney.Dis.，1998，31，1065；Lloyd，C.等，Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.，1998，7，281；Conti，P.等，Allergy and Asthma Proc.，1998，19，121；Ransohoff，R.M.等，Trends Neurosci.，1998，21，154；MacDermott，R.P.等，Inflammatory Bowel Diseases，1998，4，54)。
粘附到特定细胞-表面受体的趋化因子属于G-蛋白偶联七跨膜域蛋白(Horuk在Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994)进行了综述)，被称为“趋化因子受体”。当结合它们的同源配体时，趋化因子受体经缔合的三聚G蛋白转换细胞内的信号，因此除其它响应外，还导致细胞内钙浓度迅速增加、细胞形状改变、粘着细胞分子的表达增加、细胞的脱粒和促进细胞迁移。
已克隆编码特定趋化因子受体的基因，并且已知这些受体为存在于各种淋巴细胞种群中的G-蛋白偶联七跨膜域受体。迄今为止，至少鉴定出五种CXC趋化因子受体(CXCR1-CXCR5)和八种CXC趋化因子受体(CXCR1-CXCR8)。例如IL-8为CXCR1和CXCR2的配体，MIP-1α为CCR1和CCR5的配体，并且MCP-1为CCR2A和CCR2B的配体(参考以下例子：Holmes，W.E.等，Science 1991，253，1278-1280；Murphy P.M.等，Science，253，1280-1283；Neote，K.等，Cell，1993，72，415-425；Charo，I.F.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，2752-2756；Yamagami，S.等，Biochem.Biophys.Res.Commum.，1994，202，1156-1162；Combadier，C.等，The Joumal of Biological Chemistry，1995，270，16491-16494，Power，C.A.等，J.Biol.Chem.，1995，270，19495-19500；Samson，M.等，Biochemistry，1996，35，3362-3367；Murphy，P.M.，Annual Review of Immunology，1994，12，592-633)。据报道，在缺乏CCR-1的小鼠中可抑制肺炎和granuroma形成(见Gao，J.-L.等，J.Exp.Med.，1997，185，1959；Gerard，C.等，J.Clin.Invest.，1997，100，2022)，并且在缺乏CCR-2的小鼠中减少了巨噬细胞的补充和动脉粥样硬化损害的形成(见Boring，L.等，Nature，1998，394，894；Kuziel，W.A.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1997，94，12053；Kurihara，T.等，J.Exp.Med.，1997，186，1757；Boring，L.等，J.Clin.Invest.，1997，100，2552)。
因此，可抑制趋化因子如MCP-1和/或MIP-1α结合到它们的受体上的药物，例如趋化因子受体拮抗剂，可有效用做抑制趋化因子如MCP-1和/或MIP-1α对靶细胞的作用的药剂，但是现有技术没有关于具有这种药效的3-氨基吡咯烷衍生物的报道。介导CCR2和/或CCR5的功能的化合物的鉴定代表了一种极好的药物设计方法，以研发用于治疗与CCR2和/或CCR5激活有关的炎症和疾病，例如类风湿性关节炎、狼疮和其它炎症。本发明提供了长期需要的趋化因子受体调节剂和拮抗剂。
发明内容
根据前述的想法，本发明的一个重要目的是提供治疗类风湿性关节炎的趋化因子受体拮抗剂和趋化因子受体调节剂。
本发明的另一个主要目的是提供趋化因子受体拮抗剂及其药剂用途。
本发明一个另外的目的是提供趋化因子受体调节剂及其药剂用途。
本发明还一个目的是提供3-氨基吡咯烷衍生物。
本发明的另一个目的涉及治疗炎症的新化合物和医学方法。
本发明一个其它目的是提供经拮抗CCR2受体起作用的新型抗炎和免疫调节生物激活化合物及其药物组合物。
本发明还一个目的是提供3-氨基吡咯烷衍生物及其作为趋化因子受体调节剂的用途。
本发明还一个目的是提供3-氨基吡咯烷衍生物及其治疗和预防动脉硬化症和再狭窄的用途。
本发明还一个目的是提供3-氨基吡咯烷衍生物及其作为CCR5受体调节剂的用途。
本发明另一个主要目的是提供经拮抗CCR5受体起作用的3-氨基吡咯烷生物激活化合物及其药物组合物。
下文将讨论本发明的其它目的和实施方案。但是，重要的是注意本发明的许多其它实施方案虽然不在本说明书中，然而仍在本发明和/或权利要求书的精神和范围内。
发明概述
本发明在其广泛的实施方案中提供了式I的化合物：
Figure BSA00000439345600081
其对映体、非对映异构体、富含对映体的混合物、外消旋混合物、前体药物、结晶形式、非结晶形式、无定形形式、溶剂合物、代谢物和药学上可接受的盐，其中：
X选自芳基、单取代或多取代芳基、杂环杂芳基、单取代或多取代杂芳基、碳环、单取代或多取代碳环(CR9R10)n，其中n＝0-5；
Y为键，或选自氧、硫、氮、酰胺键、硫代酰胺键、磺酰胺、酮、-CHOH-、-CHO-烷基-、肟或脲；
Z选自具有0-3个R11取代基的碳环、芳环、杂环或杂芳环基团，其中R11独立地选自：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代氨基、单-或二-取代氨基烷基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基(carboxamido)、单-或二-取代氨磺酰基(sulfoamide)、烷基羰基、环状烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、硫代氨基甲酰基、氰基和R11a-芳基或R11a-杂芳基，其中R11a为H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代氨基、单-、二-或三卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三卤代烷氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基甲酸基(carbamete)、脲或氰基；
R1独立地选自：碳环、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、芳基脲基、杂芳基脲基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基氨基或杂芳基氨基，并且其中所述碳环、杂环、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基可由0-3个R1a取代基取代，其中R1a独立地选自：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羟基烷基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代氨基、单-或二-取代氨基烷基、氨基羰基、单-或二-取代氨基羰基、环状氨基羰基、氨基磺酰基、单-或二-取代氨基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、芳基羰基基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、环状烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧酸、酯化羧酸、烷基羰基氨基、环状烷基羰基氨基、芳基-羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氰基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基硫代烷基、杂芳基硫代烷基、氨基甲酸基、单-或二-取代氨基甲酸基、R1b-芳基或R1b-杂芳基，其中R1b为H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代氨基、单-、二-或三卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-或二-取代氨基烷基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基甲酸基、脲或氰基；
R2独立地选自：H、氨基、单-或二-取代氨基、OH、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、N-单取代氨基甲酰基和N，N-二取代氨基甲酰基、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、卤素、芳基或杂芳基；
任选R1和R2可彼此键合形成螺环；
R3、R4、R5和R6独立地选自：H、氨基、OH、烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基和烷硫基；
任选R1和R3可环化形成具有0-3个Ra取代基的碳环或杂环，其中Ra选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氰基、单取代、二取代或多取代芳基和杂环，任选包含0-3个Rb取代基，其中Rb取代基选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基和氰基；
任选R3和R4或R5和R6环化形成带亚乙基桥键的桥接双环体系；
任选R3和R6环化形成带亚甲基或亚乙基或选自N、O和S的杂原子的桥接双环体系；
R7和R8独立地选自氢、C1-C8烷基并任选被氧或硫间隔、烷氧基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基或杂芳基烷氧基烷基；
任选R7和R8可环化形成螺碳环或螺杂环；
R9和R10独立地选自H、OH、氨基、烷氧基、单-或二取代氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环或杂环；
任选R9和R10可环化形成碳环或杂环；并且
r＝0-3。
本发明也提供了式II的化合物：
Figure BSA00000439345600111
其中，X、Y、Z和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8在相关的优选实施方案中进行详细描述；为了足够简略，将每个取代基定义为式I化合物的相应取代基的更优选子集。
本发明也涉及式III的化合物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和m在相关的优选实施方案中进行详细描述；为了足够简略，将每个取代基定义为式I化合物的相应取代基的更优选子集。
本发明也涉及包括上述式I、II和III的抗炎和/或免疫调节化合物的药物组合物，可通过拮抗CCR2受体(也称作MCP-1受体)起作用，由此抑制单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)。
本发明也涉及包括上述式I、II和III的抗炎和/或免疫调节化合物的药物组合物，可通过拮抗CCR5受体(也称作MCP-1受体)起作用，由此抑制单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)。
本发明也涉及式I、II和III化合物，其中所述化合物具有CCR2趋化因子受体调节剂的功能，可用于预防或治疗发炎病症和疾病例如类风湿性关节炎、过敏性病、牛皮癣、过敏性皮炎、狼疮和哮喘。
本发明也涉及式I、II和III化合物，其中所述化合物具有CCR5趋化因子受体调节剂的功能，可用于预防或治疗发炎病症和疾病例如类风湿性关节炎、过敏性病、牛皮癣、过敏性皮炎、狼疮和哮喘。
本发明还涉及在哺乳动物体内调节趋化因子受体活性的方法，所述方法包括给予有效量的式I、II和III的化合物。
本发明也提供包括选自式I、II和III的化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在预防或治疗涉及CCR2趋化因子受体的疾病的用途。
本发明也提供包括选自式I、II和III的化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在预防或治疗涉及CCR5趋化因子受体的疾病的用途。
本发明还提供了治疗患有炎症、类风湿性关节炎、狼疮、系统性红斑狼疮、动脉硬化症、再狭窄、免疫性失调和移植排斥的哺乳动物的方法，所述方法包括给予这些哺乳动物治疗有效量的药物组合物，所述组合物包括式I、II和III化合物并结合药物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
具体实施方式
本发明涉及具有以下化学结构I和II的化合物：
Figure BSA00000439345600121
其对映体、非对映异构体、富含对映体的混合物、外消旋混合物、前体药物、结晶形式、非结晶形式、无定形形式、溶剂合物、代谢物和药学上可接受的盐，其中：
X选自芳基、单取代或多取代芳基、杂环杂芳基、单取代或多取代杂芳基、碳环、单取代或多取代碳环(CR9R10)n，其中n＝0-5；
Y为键，或选自氧、硫、氮、酰胺键、硫代酰胺键、磺酰胺、酮、-CHOH-、-CHO-烷基-、肟或脲；
Z选自具有0-3个R11取代基的碳环、芳环、杂环或杂芳环基团，其中R11独立地选自：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代氨基、单-或二-取代氨基烷基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、单或二取代氨基甲酰基、氨基甲酸基、单或二取代氨基甲酸基、氨磺酰基、单-或二-取代氨磺酰基、烷基羰基、环状烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、硫代氨基甲酰基、氰基和R11a-芳基或R11a-杂芳基，其中R11a为H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代氨基、单-、二-或三卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三卤代烷氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基甲酸基、脲或氰基；
R1独立地选自：碳环、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、芳基脲基、杂芳基脲基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基氨基或杂芳基氨基并且其中所述碳环、杂环、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基可由0-3个R1a取代基取代，其中R1a独立地选自：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羟基烷基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代氨基、单-或二-取代氨基烷基、氨基羰基、单-或二-取代氨基羰基、环状氨基羰基、氨基磺酰基、单-或二-取代氨基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、芳基羰基基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、环状烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧酸、酯化羧酸、烷基羰基氨基、环状烷基羰基氨基、芳基-羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氰基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基硫代烷基、杂芳基硫代烷基、氨基甲酸基、单-或二-取代氨基甲酸基、R1b-芳基或R1b-杂芳基，其中R1b为H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代氨基、单-、二-或三卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-或二-取代氨基烷基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基甲酸基、脲或氰基；
R2独立地选自：H、氨基、单-或二-取代氨基、OH、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、N-单取代氨基甲酰基和N，N-二取代氨基甲酰基、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、卤素、芳基或杂芳基；
任选R1和R2可彼此键合形成螺环；
R3、R4、R5和R6独立地选自：H、氨基、OH、烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、单、二或三卤代烷氧基和烷硫基；
任选R1和R3可环化形成具有0-3个Ra取代基的碳环或杂环，其中Ra选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氰基、单取代、二取代或多取代芳基和杂环，任选包含0-3个Rb取代基，其中Rb取代基选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基和氰基；
任选R3和R4或R5和R6环化形成带亚乙基桥键的桥接双环体系；
任选R3和R6环化形成带亚甲基或亚乙基或选自N、O和S的杂原子的桥接双环体系；
R7和R8独立地选自氢、C1-C8烷基并任选被氧或硫间隔、烷氧基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基或杂芳基烷氧基烷基；
任选R7和R8可环化形成螺碳环或螺杂环；
R9和R10独立地选自H、OH、氨基、烷氧基、单-或二取代氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环或杂环；
任选R9和R10可环化形成碳环或杂环；并且
r＝0-3。
本发明还涉及式III的化合物：
Figure BSA00000439345600151
其对映体、非对映异构体、富含对映体的混合物、外消旋混合物、前体药物、结晶形式、非结晶形式、无定形形式、溶剂合物、代谢物和药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自：碳环、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、芳基脲基、杂芳基脲基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基氨基或杂芳基氨基并且其中所述碳环、杂环、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基可由0-3个R1a取代基取代，其中R1a独立地选自：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羟基烷基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代氨基、单-或二-取代氨基烷基、氨基羰基、单-或二-取代氨基羰基、环状氨基羰基、氨基磺酰基、单-或二-取代氨基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、环状烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧酸、酯化羧酸、烷基羰基氨基、环状烷基羰基氨基、芳基-羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氰基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基硫代烷基、杂芳基硫代烷基、氨基甲酸基、单-或二-取代氨基甲酸基、R1b-芳基或R1b-杂芳基，R1b为H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代氨基、单-、二-或三卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-或二-取代氨基烷基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基甲酸基、脲或氰基；
R2独立地选自：H、氨基、单-或二-取代氨基、OH、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、N-单取代氨基甲酰基和N，N-二取代氨基甲酰基、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、卤素、芳基或杂芳基；
任选R1和R2可彼此键合形成螺环；
R3、R4、R5和R6独立地选自：H、氨基、OH、烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基和烷硫基；
任选R1和R3可环化形成具有0-3个Ra取代基的碳环或杂环，其中Ra选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氰基、单取代、二取代或多取代芳基和杂环，任选包含0-3个Rb取代基，其中Rb取代基选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基和氰基；
任选R3和R4或R5和R6环化形成带亚乙基桥键的桥接双环体系；
任选R3和R6环化形成带亚甲基或亚乙基或选自N、O和S的杂原子的桥接双环体系；
R7和R8独立地选自氢、C1-C8烷基并任选被氧或硫间隔、烷氧基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基或杂芳基烷氧基烷基；
任选R7和R8可环化形成螺碳环或螺杂环；
并且m＝0-5。
如上文定义，对于式I和II的化合物，X选自芳基、单取代或多取代芳基、杂环、杂芳基、单取代或多取代杂芳基、碳环、单取代或多取代碳环(CR9R10)n，其中n＝0-5。术语芳基将包括芳族碳环基团如苯基、联苯基、茚基、萘基和芳环与杂环的稠环基团如2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-喹啉基、3-喹啉基、2-苯并噻唑基、2-苯并
Figure BSA00000439345600171
唑基、2-苯并咪唑基、1-异喹啉基、4-喹啉基、1-异吲哚基、3-异吲哚基和吖啶基。术语杂环将包括芳族和非芳族环，例如包括3至20个，优选4至10个环原子，至少其中一个是杂原子如氧、硫、磷或氮。这些基团的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、
Figure BSA00000439345600172
唑基、异
Figure BSA00000439345600173
唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。其它例子包括非芳族杂环，它们是非芳族碳环，环中包括一个或多个杂原子例如氮、氧或硫。所述环可有五个、六个、七个或八个环原子。例子包括2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、4-硫代吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和4-噻唑烷基。在X和Z的含义相同时，它们的定义也相同。此外，当所述杂芳基或杂环基为含氮杂环时，氮可变形以N→O-的形式(N氧化物)存在并且这种氧化物也包括在本发明的范围中。当为含硫的杂环时，将这种硫氧化物也包括在本发明的范围中。
本发明的芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基团的取代基选自卤素、烷基、烷氧基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、烷硫基和单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基和氰基。更具体地讲，所述取代基也可选自三氟甲基、C1-4烷基、卤素、三氟甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-5烷氧基、C1-5烷酰基、C1-5烷酰氧基、C1-5烷基氨基、二(C1-5烷基)-氨基、C1-5烷酰基氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-5烷氧基羰基、巯基、C1-5磺酰胺基、氨基甲酰C1-5烷基、N-(C1-5烷基)氨基甲酰C1-5烷基、N-(C1-5烷基)2氨基甲酰-C1-5烷基、羟基C1-5烷基或C1-5烷氧基C1-4烷基。
除非另有说明，否则术语卤基或卤素，其本身或作为另一个取代基的一部分，表示氟、氯、溴、碘原子。类似地，术语如卤代烷基将包括单卤代烷基和多卤代烷基。如卤代(C1-C4)烷基表示包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
当单独使用或作为后缀使用时，术语烷基包括直链和支链结构如伯烷基、仲烷基和叔烷基。这些基团可包括高达15，优选高达8并且更优选高达4个碳原子。类似地，术语烯基和炔基指不饱和直链或支化结构，包括2至12，优选2至6个碳原子。环状部分如环烷基、环烯基和环炔本质上相似但含有至少3个碳原子。饱和烃基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、以下基团的同系物和异构体，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。不饱和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-(戊二烯基)、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高级的同系物和异构体。在本发明中，环烷基也将包括金刚烷基和其它的桥键化合物。所述术语烷氧基、烷基氨基和烷硫基(或硫代烷氧基)使用其常规含义，并且指分别通过氧原子、氨基或硫原子连接到分子剩余部分上的烷基。因此，术语如烷氧基和烷硫基包括与适当的官能团连接的如上定义的烷基部分。
可在本发明的许多碳环(例如环脂族、芳族、非芳族杂环或苄基)中使用的其它合适的取代基包括，例如-OH、卤素(-Br、-Cl、-I和-F)、-O(脂族、取代的脂族、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、芳族或取代的芳族基团)、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(脂族基团、取代的脂族基团、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、芳族或取代的芳族基团)、-NH(脂族基团、取代的脂族基团、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、芳族或取代的芳族基团)2、-COO(脂族基团、取代的脂族基团、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、芳族或取代的芳族基团)、-CONH2、-CONH(脂族基团、取代的脂族基团、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、芳族或取代的芳族基团)、-SH、-S(脂族基团、取代的脂族基团、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、芳族或取代的芳族基团)和-NH-C＝NH)-NH2。取代的非芳族杂环、苄基或芳基也可带脂族基团或取代的脂族基团作为取代基。取代的烷基或脂族基团也可带非芳族杂环、苄基、取代的苄基、芳族或取代的芳族基团作为取代基。取代的非芳族杂环也可有＝O、＝S、＝NH或＝N(脂族、芳族或取代的芳族基团)作为取代基。取代的脂族、取代的芳族、取代的非芳族杂环或取代的苄基可有多于一个的取代基。
如R1定义的碳环取代基将包括3-10个碳原子的环烷基和双环以及多环桥键体系，如降冰片烷基、金刚烷基和双环[2.2.2]辛基。如R1定义的碳环取代基也可进一步用杂环或杂芳环如吡啶基、吡咯烷基和所有符合上文X定义的基团取代。
R1取代基的具体例子包括苯基、吡啶-2-基、4-甲基苯基、3-甲基-苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-氯苯基、3-氯-苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-乙氧基-5-吡啶基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基、3-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、喹啉-4-基、3-甲基-1H-吡唑-1-基、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-氰基苯基、4-(甲氨基羰基)苯基、1-氧化吡啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基、6-异丙基吡啶-3-基、6-环丙基吡啶-3-基、1-氧化吡啶-3-基、1-氧化吡啶-2-基、3-氰基苯基、3-(甲氨基羰基)苯基、4-(吗啉-4-基羰基-)-苯基、5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基、6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基)苯基、6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基、5-氰基吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、5-(甲氧基-甲基)吡啶-2-基、5-(1-羟基-1-甲乙基)吡啶-2-基、5-二甲氨基甲基、4-乙氨基羰基-苯基、4-异丙氨基羰基苯基、4-叔丁氨基羰基苯基、4-二甲氨基羰基苯基、4-(氮杂环丁烷-1-基)羰基苯基、4-(吡啶-1-基)羰基苯基、4-(吗啉-4-基)羰基苯基、4-(二甲基-氨基羰基)-2-甲基苯基、2-甲基-4-(甲氨基-羰基)苯基、3-甲基-4-(甲基氨基羰基)苯基、4-(二甲氨基羰基)-3-甲基苯基、3-甲基-4-(吡啶-1-基羰基)苯基、4-(二甲氨基羰基)-3-氟苯基、4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基羰基]苯基、3-氟-4-甲氨基羰基-苯基、4-乙基-氨基羰基-3-氟苯基、3-甲氨基羰基苯基、3-二甲基-氨基羰基苯基、5-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基-氨基羰基苯基、3-(甲基氨基羰基氨基)苯基、6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基、6-二甲氨基吡啶-3-基、6-异丙基氨基吡啶-3-基、6-(吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基、6-环丙基氨基吡啶-3-基、6-乙氧基吡啶-3-基、6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基、4-碘苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-吡啶基、5-(吗啉-4-基-羰基)-2-吡啶基、5-二甲氨基羰基-2-吡啶基、4-二甲氨基羰基-氨基苯基、6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基、4-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯基、4-(甲氧基甲基)苯基、3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基、4-(二甲氨基)苯基、4-(二甲氨基)-3-氟苯基、1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、2-甲基-1H-吲唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、5-乙基-1，3-噻唑-2-基、5-(甲基-氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、2-(甲氧基羰基氨基)-1，3-噻唑-5-基、2-异丙基-1，3-噻唑-5-基、5-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基、5-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-二甲基氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-烯丙基-1，3-噻唑-2-基、5-丙基-1，3-噻唑-2-基、5-乙氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-苯基-1，3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-羟甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基、5-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(2-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基、2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基、2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-4-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-(1-羟基-1甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-5-基、2-乙氧基-1，3-噻唑-5-基、2-乙基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-基、2-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-异丁基-1，3-噻唑-5-基、2-乙氨基羰基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(3-吡啶基)-1，3-噻唑-5-基、2-(2-吡啶基)-1，3-噻唑-5-基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，3-苯并-噻唑-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、2-乙氧基-嘧啶-5-基、2-(2-氟乙氧基)嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-乙基嘧啶-5-基、2-异丙基嘧啶-5-基、2-环丙基嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、4-(嘧啶-5-基)苯基、4-(1，3-
Figure BSA00000439345600211
唑-2-基)苯基、4-(1H-咪唑-1-基)苯基、4-(吗啉-4-基)苯基、5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基、4-(4，6-二甲基嘧啶-5-基)苯基、6-溴吡啶-3-基、5-溴吡啶-2-基、4’-(甲磺酰基)联苯-4-基、3’-(甲磺酰基)联苯-4-基、3’-(甲氧基-羰基)-联苯-4-基、4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基、4’-(二甲基-氨基)-联苯-4-基、4-(吡啶-3-基)苯基、4-(1H-吡唑-4-基)苯基、4-(3，3’-联吡啶-6-基、4-(3，4’-联吡啶-6-基、5-(3-乙酰基苯基)吡啶-2-基、5-[3-(二甲基-氨基)苯基]吡啶-2-基、5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基、5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基、5-(4-甲氧基-苯基)吡啶-2-基、5-(3-甲氧基-苯基)吡啶-2-基、5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基、5-(4-氟-苯基)吡啶-2-基、5-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基、5-(3，5-二甲基异唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1-苯并呋喃-2-基)吡啶-2-基、5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯基)吡啶-2-基、5-(2-甲酰基-苯基)吡啶-2-基、4-(2’-甲酰基联苯-4-基、5-(1，3-
Figure BSA00000439345600213
唑-2-基)吡啶-2-基、6-(1，3-
Figure BSA00000439345600214
唑-2-基)吡啶-3-基、4-(1，3-噻唑-2-基)苯基、5-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基、6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-3-基、6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基、5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基、6-苯基吡啶-3-基、5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基、5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基、5-(3-氨基羰基苯基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基、4-(1H-咪唑-4-基)苯基、5-[2-(羟甲基)苯基]吡啶-2-基、2’-(羟甲基)联苯-4-基、5-{2-[(二甲氨基)甲基]苯基}吡啶-2-基、2’-[(二甲氨基)甲基]联苯-4-基、5-氟吡嗪-2-基、5-二氟-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-氟甲基-嘧啶-5-基、2-二氟甲基嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、2-环丙基嘧啶-5-基、异噻唑-5-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-氟甲基-异噻唑-5-基、4-(二甲基氨基-羰基)苯基、4-(甲基氨基-羰基)苯基、4-(吗啉-4-基羰基)苯基、4-(哌啶-1-基羰基)苯基、3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基、5-(二甲氨基羰基)吡啶-2-基、5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基、喹啉-4-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基、4-(二甲基-氨基甲基)苯基、5-(二甲氨基甲基)吡啶-2-基、5-(二甲氨基羰基)-吡啶-2-基、4-[羟基(吡啶-3-基)甲基]苯基、6-[(羟基-(吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-基、6-(二甲氨基羰基)-吡啶-3-基、4-(4-羟基哌啶-1-基羰基)苯基、4-(4-甲氧基哌啶-1-基羰基)苯基、5-(4-甲氧基哌啶-1-基羰基)-吡啶-2-基、6-(4-甲氧基哌啶-1-基羰基)吡啶-3-基、苯氧基、苄氧基、3-噻吩基、5-(甲氧基-甲基)-1，3-噻唑-2-基、5-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、2-异丙基-1，3-噻唑-5-基、2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-基、5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(嘧啶-4-基)苯基和5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基。
术语可环化形成具有亚乙基桥键的桥接双环体系的R3和R4或R5和R6将包括双环[2.2.2]辛基体系及其所有的异构体形式、金刚烷基及其所有的异构体形式，任选用杂环、杂芳基、羟基、氨基、卤素以及那些可使分子稳定的取代基(如C1-C5-烷氧基、卤素、卤代烷基及上述定义的所有取代基)取代。
术语R3和R6可环化形成具有亚甲基或选自N、O和S杂原子的桥接双环体系，将包括如降冰片烷基和也具有上述杂原子的所有稳定的桥接体系。它们也可任选用杂环、杂芳基、羟基、氨基、卤素以及可使分子稳定的取代基(如C1-C5-烷氧基、卤素、卤代烷基及上述定义的所有取代基)取代。
当R7和R8独立地选自烷氧基如OR时，R可选自H、丁-2-炔-1-基、苄基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、丙氧基和乙氧基。
除非另外声明，否则上述式提供的化合物包括药学上可接受的盐、前体药物、非对映异构体、外消旋混合物、结晶形式、非-结晶形式、无定形形式和溶剂合物。
根据在本文描述的化合物上的具体取代基，术语药学上可接受的盐包括由相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物包括较酸性的官能团时，可通过用足量所需的碱与中性形式的这些化合物直接反应或在适当的惰性溶剂中反应得到碱加成盐。药物上可接受的碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物包括较碱性的官能团时，可通过用足量所需的酸与这种化合物的中性形式直接地或在适当的惰性溶剂中反应得到酸加成盐。药物上可接受的酸加成盐的例子包括源自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、磷酸、部分中和的磷酸、硫酸、部分中和的硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的盐以及源自相对无毒有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、木酸、反丁烯二酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸如精氨酸等的盐和有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。本发明某些特定的化合物可同时包括碱性和酸性官能团，使得所述化合物可转换成碱或酸加成盐。
本发明中性形式的化合物可通过使所述盐与碱或酸反应，并以常规方式分离出母体化合物而重新获得。化合物的母体形式与各种盐形式的某些物理性质不同，如在极性溶剂中的溶解度，然而所述盐与化合物母体形式对本发明的目的来说是一致的。
如上所述，本发明的某些化合物具有手性或不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体和单一的光学异构体，这些全部包括在本发明范围内。
式I、II或III的某些化合物可以非溶剂合物形式和溶剂合物形式，包括水合物形式存在。通常，溶剂合物形式与非溶剂合物形式等同并都包括在本发明范围内。本发明的某些化合物可以多晶型物或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对本发明预期的用途来说都是相同的并且都将包括在本发明范围中。
除盐形式外，本发明还提供前体药物形式的化合物。本文描述的化合物的前体药物是易于在生理条件下经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前体药物可通过化学或生物化学的方法在体内转换成本发明化合物。例如，当将前体药物放置在经皮贴剂贮槽(transdermal patch reservoir)中时，适当的酶或化学试剂可将其缓慢地转换成本发明化合物。
本发明化合物可用有机合成领域技术人员熟知的许多方法制备。各种3-氨基吡咯烷中间体可从商业来源或使用方案1-6中描述的方法获得。反式-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯1-4可以2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯1-1为原料制备(方案1)。用氧化剂如间-氯过苯甲酸(mCPBA)氧化1-1，接着用苄胺或叠氮化钠开环以提供反式-3-苄基氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯或反式-3-叠氮-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯1-3。用催化剂如披钯碳或负载在碳上的氢氧化钯氢化以制备化合物1-4。
方案1
Figure BSA00000439345600241
反式3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄基酯2-3可用方案2中描述的方法合成。将3-吡咯啉-1-甲酸苄基酯2-1用氧化剂如mCPBA环氧化接着用氢氧化铵开环以提供化合物2-3。
方案2
Figure BSA00000439345600251
可通过使用方案3描述的方法将烷基引入至吡咯烷的4-羟基上。中间体1-3与N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(CbzOSu)的反应可生成3-1。使用氢化钠，用烷基卤将羟基烷基化之后，使用钯催化剂如氢氧化钯通过氢化除去苄基和Cbz基团，生成式3-3的3-烷氧基吡咯烷衍生物。
方案3
Figure BSA00000439345600252
或者，吡咯烷的4-羟基位的烷基化可用方案4描述的方法完成。在将中间体2-3的Boc保护之后，接着用氢化钠做碱将它与烷基卤烷基化以生成中间体4-2。用酸如HCl在二氧杂环乙烷或TFA处理4-2可提供式4-3。
方案4
Figure BSA00000439345600261
螺环吡咯烷衍生物如式5-6的化合物可用在方案5中描述的顺序合成。在将中间体1-4进行Cbz保护之后，接着用氧化剂如三氧化硫吡啶络合物将它氧化以制备酮5-2。将烯丙基溴化镁加成到酮5-2上以提供叔醇5-3。用9-BBN/H2O2处理将5-3中的烯烃转变成醇。在用甲磺酰氯处理所得的醇之后，将反应混合物经回流得到闭环产物5-5。通过氢化除去Cbz，得到化合物5-6。
方案5
Figure BSA00000439345600271
5-烷基取代的3-氨基吡咯烷衍生物如式6-5的化合物可使用方案6中描述的顺序进行合成。化合物6-1可按照文献描述的方法合成(T.Rosen等，J.Med.Chem.1988，31，1598-1611)，接着将6-1与苯甲酸进行Mitsunobu偶合，得到酯6-2。用K2CO3/MeOH水解酯以生产醇6-3。所述醇与甲磺酰氯反应，接着用叠氮化钠在升温下处理所得的甲磺酸酯以制备叠氮化合物6-4。使用催化剂如Pd-C将6-4中的叠氮基通过氢化转变成氨基以生成式6-5的化合物。
方案6
Figure BSA00000439345600272
可使用方案7-19中描述的顺序合成各种环己酮衍生物。式7-2的化合物可通过芳基卤化镁或芳基卤/BuLi加成到1，4-环己烷二酮7-1上而制备。或者，可通过芳基卤化镁、芳基卤/BuLi或杂芳基H/四甲基哌啶锂加成至1，4-环己烷二酮单缩乙二醇7-3，接着用酸处理所得的缩酮7-4来合成7-2。
方案7
Figure BSA00000439345600281
式8-3和8-5的4-芳基环己酮衍生物可按照方案8中显示的方法合成。使中间体7-4用脱氢剂如亚硫酰氯/吡啶处理，接着用催化剂如Pd-C或PtO2还原所得的烯烃。用DAST处理中间体7-4处理可转变羟基为氟基。通过用酸处理可将8-2和8-4中的缩酮除去，得到式8-3和8-5的酮。
方案8
Figure BSA00000439345600282
或者，式8-3的化合物可使用方案9中描述的方法制备。用叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)将环己烷-1，4-二醇9-1的单-保护，接着将其甲磺酸化生成甲磺酸酯9-3。用杂芳基如吡唑、咪唑、三唑或四唑置换甲磺酸酯可生成中间体9-4。用TBAF除去TBDMS基团，接着将其经Swern氧化得到式8-3的化合物。
方案9
Figure BSA00000439345600291
Ar＝取代的吡唑、咪唑、三唑或四唑
或者，式8-3的化合物可根据方案10合成。用还原剂如硼氢化钠还原酮7-3生成醇10-1，可通过用甲磺酰氯处理将10-1转变成甲磺酸酯10-2。用杂环如吡唑、咪唑、三唑或四唑置换甲磺酸酯10-2可生成中间体10-3，其中用酸如HCl处理将10-3转变成化合物8-3。
方案10
Figure BSA00000439345600292
Ar＝取代的吡唑、咪唑、三唑或四唑
4-羟基-4-(嘧啶-2-基)环己酮11-4的化合物可用方案11显示的方法合成。用LDA/(Bu)3SnH处理2-氯嘧啶11-1以生成甲锡烷基嘧啶衍生物11-2，可通过用正丁基锂处理11-2，接着用1，4-环己烷二酮单缩乙二醇7-3猝灭反应以提供缩酮中间体11-3。用酸如HCl将缩酮去保护得到酮11-4。
方案11
Figure BSA00000439345600301
式12-3的螺环环己酮衍生物可使用方案12描述的方法合成。用正丁基锂处理R取代的2-溴苄醇12-1并且将所得的溶液加入到1，4-环己烷二酮单缩乙二醇7-3中，生成加合物12-2。用TFA/CH2Cl2处理12-2可导致闭环并且同时除去缩酮以获得螺环酮12-3。
方案12
Figure BSA00000439345600302
式13-6和13-8的螺环酮可由方案13描述的方法获得。使用乙二醇/TMSC1保护13-1中的酮之后，可用还原剂如氢化锂铝将二酯13-2还原成二醇13-3。将所得的二醇转变成二甲磺酸酯13-4，其中13-4可用LHMDS与茚衍生物反应以生成螺环茚中间体13-5。氢化13-5可产生螺环茚满衍生物13-7。用酸如HCl将缩酮13-5和13-7去保护，得到对应的酮13-6和13-8。
方案13
Figure BSA00000439345600311
方案14描述了式14-4的化合物的合成。用正丁基锂处理R-取代的4-氰基溴苯，接着用1，4-环己烷二酮单缩乙二醇7-3猝灭以制备中间体14-1。用碱水解氰基之后，用偶联剂如BOP将所得的羧酸与胺偶联以得到酰胺14-3。用酸处理缩酮14-3可提供式14-4的酮。
方案14
Figure BSA00000439345600321
式15-4的化合物可如方案15所述制备。可通过用亚硫酰氯/吡啶处理将羟基中间体14-1脱水以提供烯烃中间体15-1。用碱将15-1的氰基水解，接着用胺将所得的羧酸偶联以提供酰胺中间体15-3。式15-4的化合物可通过用催化剂如Pd-C氢化接着用酸处理而得到。
方案15
Figure BSA00000439345600322
在环己酮的4位的芳基或杂芳基上引入取代基可从缩酮中间体16-1开始完成，其中X为溴或碘。用丁基锂处理16-1，接着用亲电试剂如烷基卤、醛、酮、异氰酸酯、氯甲酸酯或碳酸酯猝灭，使16-1与硼酸的Suzuki偶联或使16-1与芳基ZnX(X＝卤离子)反应可制备R-取代的芳基衍生物16-2。或者，式16-2的化合物可通过转变16-1为硼酸酯，接着让所得的硼酸酯与RX(X＝Br、I)进行Suzuki偶联而生成。用酸处理缩酮16-2得到酮16-4。
方案16
Figure BSA00000439345600331
当16-4的Ar为噻唑残基时，可按照方案17-19描述的方法引入R取代基。式17-5的5-R-取代的1，3-噻唑-2-基衍生物可用方案17中描述的顺序获得。用正丁基锂处理1，3-噻唑接着用1，4-环己烷二酮单缩乙二醇7-3猝灭而产生中间体17-2。将噻唑的5位锂化(lithiation)，接着用亲电试剂如烷基卤、异氰酸酯、二氧化碳、醛或酮猝灭可生成中间体17-4。通过用酸处理可将缩酮转变成酮17-5。
方案17
Figure BSA00000439345600332
式18-3的2-R-取代的1，3-噻唑-5-基衍生物的合成包括将18-1锂化，接着用1，4-环己烷二酮单缩乙二醇猝灭，并且将所得的缩酮转变成酮。
方案18
Figure BSA00000439345600341
或者，可按照方案19描述的方法获得式18-3的化合物。将2-三甲基甲硅烷基保护的噻唑19-1锂化，接着用7-3猝灭而产生中间体19-2。在用TBAF除去三甲基甲硅烷基之后，将19-3锂化接着用亲电试剂如烷基卤、醛、酮、异氰酸酯、氯甲酸酯或碳酸酯猝灭，生成5-R-取代的噻唑衍生物19-4。通过用酸处理19-4可获得酮18-3。
方案19
Figure BSA00000439345600342
式I的产物化合物可如方案20所示，通过将3-氨基吡咯烷中间体与环己酮中间体组合而获得。用偶联剂如BOP、氯甲酸酯或EDC将3-氨基吡咯烷衍生物20-1与式20-2羧酸偶合，得到酰胺20-3。用酸或氢化将吡咯烷氮上的保护基(P)除去后，用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或催化氢化将所得的吡咯烷20-4与式20-5的酮还原胺化，得到式20-6的目标化合物。或者，式20-6的化合物可用催化剂如Pd-C或Pd(OH)2，经氢化将20-3(P＝Cbz、Bn)与式20-5的酮进行还原胺化而获得。
方案20
Figure BSA00000439345600351
或者，各种式I的产物化合物可用方案21描述的方法合成。用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠将3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷21-2与酮21-1(M.Povarny等，Tetrahedron Lett.1984，25，1311-1312)还原胺化，得到中间体21-3。用酸在水溶液中处理21-3可将缩酮转变成酮并同时除去Boc基团。所得的胺与二碳酸二-叔丁基酯反应可得到Boc保护的氨基酮中间体21-4。将芳基MgX或ArX/BuLi加成到酮21-4上可产生醇21-5。用酸如4N HCl在二氧六环中的溶液除去Boc，接着用偶联剂如BOP将所得的胺21-6与式20-2的羧酸偶联而获得式21-7的目标化合物。
方案21
Figure BSA00000439345600361
或者，各种式I的产物化合物可用方案22描述的方法合成。将芳基MgX或ArX/BuLi加成到酮21-1(M.Povarny等，Tetrahedron Lett.1984，25，1311-1312)上可产生醇22-1。用酸如HCl在水溶液中处理可将缩酮转变成酮。用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠将所得的缩酮22-2与吡咯烷中间体20-4进行还应胺化反应，获得式22-3的目标化合物。
方案22
Figure BSA00000439345600362
或者，可根据方案23合成各种式I的化合物。将5-降冰片烯-2-醇(23-1)(G.T.Wang等，J.Org.Chem.2001，66，2052-2056进行Swern氧化，接着将芳基MgX或ArX/BuLi加成到酮23-2上可产生叔醇23-3(C.J.Collins，B.M.Benjamin，J.Am.Chem.Soc.1967，89，1652-1661)。通过用硼烷/过氧化氢处理可将23-3中的烯烃转化成醇23-4(C.J.Collins，B.M.Benjamin，J.Org.Chem.1972，37，4358-4366)。将所述醇进行Swern氧化可提供酮23-5，其中用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠可将酮23-5与吡咯烷衍生物20-4进行还原胺化，得到式23-6的目标化合物。
方案23
Figure BSA00000439345600371
或者，可根据方案24合成各种式I的化合物。将反式-4-氨基环己醇24-1与二碳酸二-叔丁基酯反应，得到反式-4-叔丁氧基羰基氨基环己醇24-2，其中24-2经Swern氧化可产生酮24-3。用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠可将酮24-3与吡咯烷衍生物20-4经还原胺化得到中间体式24-4。用酸如4N HCl在二氧六环中的溶液除去Boc，接着用偶联剂如BOP将所得的胺24-5与芳基酰氯或芳基羧酸烷基化而获得式24-6的目标化合物。
方案24
Figure BSA00000439345600381
或者，可按照方案25的顺序合成各种式I的化合物。用还原剂如氢化铝锂或硼氢化钠可将酮中间体7-2还原，得到顺式二醇25-1。通过用1当量的甲烷磺酰氯处理25-1可进行选择性甲磺酸化，得到单-甲磺酸酯25-2。用3-氨基吡咯烷衍生物21-2置换甲磺酸酯，可得到反式-1，4-二取代环己烷衍生物25-3。用酸除去Boc基团，接着将所得的胺与式20-2的羧酸偶联而获得式25-5的产物化合物。
方案25
Figure BSA00000439345600391
或者，可如方案26-27所述合成各种式I的化合物。可经三种方法获得中间体26-2(方案26)。方法1包括琥珀酰亚胺26-1与醇25-1的Mitsunobu偶联，其中26-1可通过用亚硫酰氯/甲醇(酯化)处理D-天冬酰胺，接着用碱如NaOH环化而制备。方法2包括在碱如CsF存在下用琥珀酰亚胺26-1置换甲磺酸酯中间体25-2。在方法3中，甲磺酸酯25-2可用叠氮化钠置换并且通过氢化将所得的叠氮中间体26-3还原成胺(26-4)。D-天冬氨酸酐26-5与26-4的开环反应之后，接着用羰基二咪唑闭环，得到中间体26-2。
方案26
Figure BSA00000439345600401
用方案27给出的方法可将中间体26-2转变成最终产物27-3。通过氢化将26-2的Cbz基团除去后，通过用硼烷处理接着经氢化去配位可将27-1的琥珀酰亚胺还原成吡咯烷。用偶联剂如BOP、氯甲酸酯或EDC可将所得的胺27-2与羧酸偶联，得到式27-3的产物化合物。
方案27
Figure BSA00000439345600402
或者，可用方案28所示的方法合成式I的产物化合物。当28-1的环己基上的Ar残基带有碘基时，可将所述碘基转变成硼酸酯。在PdCl2(dppf)存在下将所得的硼酸酯与ArX(X＝Br、I)偶联，得到式28-2的R取代的化合物。或者，式28-2的化合物可通过硼酸与28-1的Suzuki偶联获得。
方案28
或者，可根据方案29得到式25-4的中间体。当用还原剂如LAH还原N-Cbz保护的D-天冬氨酸二甲酯29-1接着用甲磺酰氯处理所得的二醇，得到二甲磺酸酯29-2。在NaI和proton sponge存在下，用二甲磺酸酯29-2处理胺中间体26-4，得到吡咯烷衍生物29-3。使用催化剂如Pd-C可通过氢化将29-3的Cbz基团除去，得到式25-4的中间体。
方案29
Figure BSA00000439345600412
或者，可用方案30所示的方法合成式I的化合物。用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠将吡咯烷衍生物30-1与式30-2的酮衍生物还原胺化，得到中间体30-3。去除保护基P(P＝Boc或Cbz)后，接着用式20-2的羧酸与所得的胺偶合，获得式30-5的化合物。
本发明的化合物可为MCP-1受体调节剂，例如拮抗剂，并且可抑制MCP-1与其受体的结合。令人惊奇地是，所述化合物可阻断T细胞在体外迁移，并且对炎症疾病的多种模型的发炎细胞的补充有明显作用。因此，式I的化合物可用作炎症疾病的治疗剂，其中炎症疾病特别是与淋巴细胞和/或单核细胞聚集有关的疾病，如关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、动脉硬化症和移植排斥。此外，这些化合物可用于处理过敏性超敏失调如哮喘和过敏性鼻炎(特征是嗜碱细胞激活和嗜曙红细胞补充)，以及用于治疗再狭窄和慢性或急性免疫失调。
如本发明上下文使用的那样，趋化因子受体活性的调节将包括与具体趋化因子受体(优选CCR2受体)相关的活性的拮抗、激动、部分拮抗和/或部分激动。本文使用的术语组合物将包括含有规定用量的指定成分的产物，以及任何直接或间接源自规定用量的指定成分的混合产物。用药物上可接受的表示载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对接受者本身无毒。
本发明式I的化合物及其组合物可用于调节趋化因子受体活性，特别是CCR2。因此，本发明的化合物为那些抑制哺乳动物CCR2蛋白例如人类CCR2蛋白的至少一项功能或性质的化合物。化合物的这种抑制功能可由结合测试法(例如，配体结合或助催化剂结合)、信号测试法(例如，激活哺乳动物G蛋白、感应快速和瞬时增加的胞质游离钙的浓度)和/或细胞响应功能(例如，刺激趋化性、胞吐或由白细胞释放的炎性介质)中举例说明。
用下面的实施例举例说明本发明，但无意对其进行限制。
实施例
下文使用的试剂和溶剂可从商业来源，如Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee，Wis，USA)获得。质谱的结果以质量与电荷的比例表示，接着按照每个离子(在括号内)的相对丰度报告。在表中，单个m/e值报告的是包括最常见原子同位素的M+H(或者，如所示，M-H)离子。同位素模式相应于所有情况下预期的分子式。
实施例1
步骤A
Figure BSA00000439345600431
6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯。向冷却在冰浴中的3-氯过苯甲酸(13.0g，75.3mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中滴加2，5-二氢吡咯甲酸叔丁酯(5g，29.5mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液。在冰浴中搅拌所述混合物30分钟并且在室温下搅拌过夜。滤出所述固体。用Na2S2O3、NaHCO3和盐水洗涤所述滤出物两次，用MgSO4干燥并且浓缩。用20％EtOAc的己烷溶液在硅胶色谱柱上洗脱，得到4.75g所需的油状化合物。MS计算值(M+H)+186，实际值186。
步骤B
(3S，4S)-3-(苄基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。将步骤A的环氧化物(4.6g，24.9mmol)和苄胺(5.2g，48.6mmol)的乙醇溶液在85℃下搅拌过夜。通过在减压下浓缩除去溶剂而得到固体。用50％EtOAc/己烷混合溶剂洗涤所述固体，得到6.2g所需的化合物。MS计算值(M+H)+293，实际值293。
步骤C
(3S，4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在55psi的氢气下，将步骤B的中间体(5.4g，18.5mmol)、Pd(OH)2/C(0.3g)的甲醇(200ml)溶液搅拌过夜。将催化剂过滤并且把滤出物浓缩而得到3.7g所需的产物固体。MS计算值(M+H)+203，实际值203。
步骤D
Figure BSA00000439345600441
(3S，4S)-3-羟基-4-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)-氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向冷却在冰浴中的3-(三氟甲基)苯甲酰氯(21g，98.7mmol)的甲苯(400ml)溶液中滴加甘氨酸甲酯盐酸盐(11.5g，94mmol)和三乙胺(100ml)在水(210ml)和THF(65ml)中的溶液。在室温下搅拌8小时后，分离出两相。用EtOAc萃取水层。用NaHCO3和盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥并且浓缩。剩余物溶于MeOH(150ml)和THF(300ml)中。向其中加入2N NaOH(300ml)溶液。将所述混合物在室温下搅拌过夜，用浓盐酸(pH＝2)酸化，用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥并且浓缩。从EtOAc/己烷中结晶得到18g所需的(3-三氟甲基苯甲酰氨基)乙酸产物固体。MS计算值(M+H)+248，实际值248。
向用冰浴冷却的由上文得到的羧酸(3.2g，13mmol)和步骤C获得的氨基醇(2.02g，10mmol)的DMF(15mL)溶液中加入NEt3(4.2mL，30mmol)，接着加入BOP(5.8g，13mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将盐水(100ml)加入混合物中。用EtOAc萃取所述溶液两次。用NaHCO3和盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥并且浓缩。首先用70％EtOAc/己烷然后用20％MeOH/EtOAc在硅胶色谱柱上洗脱，得到3.7g所需的产物固体。MS计算值(M+H)+432，实际值332(M+H-Boc)+。
步骤E
Figure BSA00000439345600451
N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。将步骤D的产物(3.7g，8.6mmol)溶于CH2Cl2(10ml)和TFA(10ml)中。在室温下搅拌40分钟后，通过在减压下浓缩除去挥发物，得到所需的油状产物。MS计算值(M+H)+332，实际值446(M+H+TFA)+。
步骤F
Figure BSA00000439345600452
N-(2-{[(3S，4S)-1-环己基-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向步骤E的中间体(444mg，1mmol)和环己酮(196mg，2mmol)的THF(5ml)溶液中加入NEt3(0.42ml，3mmol)，接着加入Na(OAc)3BH(424mg，2mmol)。在室温下搅拌所述混合物过夜并且倒入NaCl溶液中。用EtOAc萃取所述溶液两次。用NaHCO3和盐水洗涤合并的EtOAc层，用MgSO4干燥并且浓缩。用硅胶纯化得到324mg所需的产物。MS计算值(M+H)+414，实际值414。
实施例2
Figure BSA00000439345600453
N-(2-{[(3S，4S)-4-(丁-2-炔-1-基氧基)-1-环己基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向用冰浴冷却的实施例1的化合物(41mg，0.1mmol)的THF(3ml)溶液中加入NaH(16mg，0.4mmol)，接着加入2-丁炔溴(9.6μL，0.11mmol)。在冰浴中搅拌3小时后，加入饱和NH4Cl溶液接着加入EtOAc。分离EtOAc层，盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。用反相HPLC纯化得到题述化合物的粉末。MS计算值(M+H)+466，实际值466。
实施例3
Figure BSA00000439345600461
N-(2-{[(3S，4S)-4-(苄氧基)-1-环己基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照实施例2描述的方法用苄溴将实施例1的化合物烷基化而制备题述化合物。MS计算值(M+H)+504，实际值504。
实施例4
Figure BSA00000439345600462
N-(2-{[(3S，4S)-1-环己基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似实施例3方法制备题述化合物。MS计算值(M+H)+505，实际值505。
实施例5
Figure BSA00000439345600471
N-(2-{[(3S，4S)-1-环己基-4-(吡啶-3-基甲氧基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似实施例3方法制备题述化合物。MS计算值(M+H)+505，实际值505。
实施例6
步骤A
Figure BSA00000439345600472
4-羟基-4-苯基环己酮。向用冰浴冷却的1，4-环己二酮(6.72g，60mmol)的THF(100ml)溶液中加入1M的苯基溴化镁的THF(20ml，20mmol)溶液。在室温下搅拌所述混合物3小时并且用NH4Cl溶液猝灭。所得的溶液用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥并且浓缩。用1∶1的EtOAc/己烷在硅胶柱上洗脱纯化，得到0.83g(22％)的题述化合物。MS计算值(M+H)+190，实际值173(M+H-H2O)+。
步骤B
Figure BSA00000439345600473
N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基-1-(4-羟基-4-苯基环己基)吡咯烷-3-基]氨基-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向步骤A的酮(198mg，1.1mmol)和实施例1步骤E的吡咯烷中间体(331mg，1mmol)的THF溶液中加入Na(OAc)3BH(424mg，2mmol)。在室温下搅拌所述混合物过夜并且倒入NaCl溶液中。所得的溶液用EtOAc萃取三次。用NaHCO3和盐水洗涤合并的EtOAc层，用MgSO4干燥并且浓缩。在硅胶上纯化，得到150mg移动较快的异构体(反式异构体，MS计算值(M+H)+506，实际值506)和130mg移动较慢的异构体(顺式异构体，MS计算值(M+H)+506，实际值506)。
实施例7
步骤A
Figure BSA00000439345600481
8-吡啶-2-基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸烷-8-醇。向在-78℃下冷却的2-溴吡啶(14g，88.6mmol)的无水乙醚(300ml)溶液中加入2.5M的丁基锂溶液(36ml)。添加完毕后，在-78℃下继续搅拌1小时。向其中缓慢加入1，4-环己二酮单缩乙二醇(15g，96mmol)的无水乙醚(300ml)溶液。添加完毕后，让混合物温热至0℃并且继续搅拌1小时。通过添加氯化铵(4.5g)的水(100ml)溶液猝灭反应物。分离出有机相并且用二氯甲烷萃取水相4次。用MgSO4干燥合并的有机相并且浓缩。由EtOAc结晶，得到7g的所需的产物。用10％的甲醇/EtOAc在硅胶柱上洗脱母液，得到3g所需的产物。MS计算值(M+H)+236，实际值236.0。
步骤B
Figure BSA00000439345600482
4-羟基-4-吡啶-2-基环己酮。将上述产物溶于THF(30ml)和3N的HCl水溶液(30ml)中。在50℃下搅拌混合物3小时。冷却至室温后，在搅拌下加入NaHCO3直至没有气泡产生为止。分离出有机相并且用THF萃取水层三次。用MgSO4干燥合并的有机相并且浓缩。在EtOAc中研磨残余物。
步骤C
N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基-1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。可使用与实施例6的描述类似的方法，用由实施例1步骤E制得的吡咯烷衍生物将由步骤B制得的酮还原氨基化。MS计算值(M+H)+507，实际值507。
下列化合物可按照实施例6和7描述的方法制备。
Figure BSA00000439345600492
  实施例#   R   MS(M+H)+
  8   4-甲基苯基   520
  9   3-甲基苯基   520
  10   2-甲基苯基   520
  11   4-溴苯基   584
  12   3-溴苯基   584
  13   4-氯苯基   539
  14   3-氯苯基   539
  15   4-三氟甲基苯基   574
  16   3-三氟甲基苯基   574
  17   2-三氟甲基苯基   574
  18   4-甲氧基苯基   536
  19   3-甲氧基苯基   536
  20   2-甲氧基苯基   536
  21   吡啶-3-基   507
  22   吡啶-4-基   507
  23   6-甲氧基吡啶-3-基   537
  24   6-乙氧基吡啶-3-基   551
  25   3，4-亚甲二氧基苯基   550
实施例26
Figure BSA00000439345600501
N-(2-{[(3S，4S)-1-(4-氰基-4-苯基环己基)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。使用与实施例6的描述类似的方法，用由实施例1步骤E制得的中间体将4-氰基-4-苯基环己酮还原氨基化，得到题述化合物。MS计算值(M+H)+515，实际值515。
实施例27
步骤A
Figure BSA00000439345600502
8-(4-氟苯基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-7-烯。在10℃下，向1，4-环己二酮单缩乙二醇(8.1g，50mmol)的THF(20ml)溶液中加入1M的4-氟苯基溴化镁的THF溶液(65ml，65mmol)。在用饱和氯化铵溶液猝灭前，在室温下搅拌混合物2小时。所述溶液用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥并且浓缩。用甲苯(80ml)吸收残余物。向其中加入对-甲苯磺酸一水合物(80mg)。所述混合物在回流下搅拌同时用Dean-Stark分水器除水2小时。所得的溶液用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。用5％、10％然后用15％的EtOAc的己烷溶液洗脱而在硅胶上纯化，得到题述化合物固体(8.8g，75％)。MS计算值(M+H)+235，实际值235。
步骤B
Figure BSA00000439345600503
8-(4-氟苯基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸烷。将步骤A的中间体(8.8g，37.6mmol)溶于甲苯中并且加入PtO2(0.5g)。在氢气氛(压力为大气压下)搅拌所得的混合物过夜。滤出催化剂并且在减压下除去滤液。用5％然后用10％的EtOAc的己烷溶液为洗脱液，进行快速硅胶层析，得到油状题述化合物(8.6g，98％)。MS计算值(M+H)+237，实际值237。
步骤C
Figure BSA00000439345600511
4-(4-氟苯基)环己酮。将步骤B的中间体(8.6g，36.5mmol)溶于甲苯(40ml)、THF(20ml)和10％的H2SO4的水(25ml)溶液中，在回流下搅拌过夜。冷却至室温后，分离出有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。用5％然后用10％的EtOAc的己烷溶液为洗脱液，进行快速硅胶层析，得到油状题述化合物(6.0g，86％)。MS计算值(M+H)+193，实际值193。
步骤D
Figure BSA00000439345600512
N-[2-({(3S，4S)-1-[4-(4-氟苯基)环己基]-4-羟基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。可使用与实施例6的描述类似的方法用由实施例1步骤E制得的中间体将步骤C的酮还原氨基化，得到题述化合物。MS计算值(M+H)+508，实际值508。
实施例28
步骤A
2-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-7-烯-8-基)吡啶。将实施例7、步骤A获得的缩酮(2g，8.5mmol)溶于吡啶(40ml)中并且将所述溶液冰浴冷却。向其中加入SOCl2(3.1ml，42.5mmol)。让溶液温热至室温并且继续搅拌过夜。通过添加冰接着加水将反应物猝灭。所得的溶液用EtOAc萃取3次。用MgSO4干燥合并的EtOAc层并且浓缩。用0至55％的EtOAc/己烷溶液为洗脱液，进行快速硅胶层析，得到1.54g题述化合物。MS计算值(M+H)+218，实际值218。
步骤B
Figure BSA00000439345600521
2-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)吡啶。将上文获得的烯烃(1.54g，7.1mmol)溶于甲醇(40ml)中并且加入Pd/C(160mg)。所述体系在53psi下氢化3小时。滤出催化剂并且浓缩滤液得到题述化合物。MS计算值(M+H)+220，实际值220。
步骤C
Figure BSA00000439345600522
4-吡啶-3-基环己酮。按照实施例7、步骤B描述的方法，用盐酸水溶液处理，将上述缩酮转变成酮。MS计算值(M+H)+176，实际值176。
步骤D
Figure BSA00000439345600523
N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基-1-(4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。可使用与实施例6的描述类似的方法用由实施例1步骤E制得的中间体将上文获得的酮还原氨基化，得到题述化合物。MS计算值(M+H)+490，实际值490。
实施例29
步骤A
4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己醇。向冷却在冰浴中的1，4-环己二醇(5g，43mmol)、咪唑(2.92g，43mmol)和NEt3(7ml)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(6.47g，43mmol)。在室温下搅拌所述混合物过夜。加水并且分离出有机相。用EtOAc萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机相并且浓缩。用3∶1的EtOAc/己烷溶液为洗脱液，进行快速硅胶层析，得到题述化合物(4.2g，42％)。MS计算值(M+H)+231，实际值231。
步骤B
Figure BSA00000439345600532
甲磺酸4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基酯。向冷却在冰浴中、由步骤A获得的甲硅烷基中间体的CH2Cl2(40ml)溶液中加入NEt3(6ml)，接着加入甲磺酰氯(1.8ml)。在室温下搅拌2小时后，用水稀释所述溶液。分离出有机相并且用EtOAc萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机相并且浓缩。用2∶1的EtOAc/己烷溶液为洗脱液，进行快速硅胶层析，得到油状题述化合物(4.6g，82％)。MS计算值(M+H)+309，实际值309。
步骤C
Figure BSA00000439345600533
1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。向冷却在冰浴中的3-三氟甲基-1H-吡唑(1.0g，7.35mmol)的DMF(10ml)溶液中加入NaH(0.3g，60％的矿物油溶液)。搅拌所述混合物10分钟后，加入步骤B的甲磺酸酯(1.13g，3.68mmol)的DMF(5ml)溶液。在室温下继续搅拌1小时，然后在100℃下过夜。冷却至室温后，将所述溶液倒入冰水中并且用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥并且浓缩。用5∶1的EtOAc/己烷溶液在硅胶上洗脱纯化，得到油状题述化合物(0.56g，44％)。MS计算值(M+H)+349，实际值349。
步骤D
Figure BSA00000439345600541
4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]环己醇。将步骤C的中间体(0.56g，1.6mmol)溶于CH2Cl2(10ml)并且加入1M的TBAF的CH2Cl2(5ml)溶液。在室温下搅拌2小时后，用CH2Cl2稀释所述溶液。用盐水洗涤所得的溶液，用MgSO4干燥并且浓缩。用2∶1的EtOAc/己烷溶液在硅胶上洗脱纯化，得到油状题述化合物(0.27g，71％)。MS计算值(M+H)+235，实际值235。
步骤E
Figure BSA00000439345600542
4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]环己酮。向冷却在-78℃下的草酰氯(0.25ml，2.88mmol)的THF(10ml)溶液中加入DMSO(0.3ml，4.23mmol)。搅拌所述混合物20分钟后，加入步骤D的醇(0.27g，1.15mmol)的THF(2ml)溶液接着加入NEt3(1ml，7.1mmol)。在室温下搅拌2小时后，用EtOAc稀释所述溶液。用盐水洗涤所得的溶液，用MgSO4干燥并且浓缩。用2∶1的EtOAc/己烷溶液在硅胶上洗脱纯化，得到油状题述化合物(0.22g，82％)。MS计算值(M+H)+233，实际值233。
步骤F
Figure BSA00000439345600551
N-{2-[((3S，4S)-4-羟基-1-{4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。可使用与实施例6的描述类似的方法，用由实施例1步骤E制得的吡咯烷中间体将步骤E获得的酮还原氨基化，得到题述化合物。MS计算值(M+H)+548，实际值548。
下列化合物可按照实施例27-29描述的方法制备。
Figure BSA00000439345600552
  实施例#   R   MS(M+H)+
  30   3-氟苯基   508
  31   4-氟苯基   523
  32   3-氯苯基   523
  33   4-溴苯基   568
  34   3-溴苯基   568
  35   4-甲基苯基   504
  36   3-甲基苯基   504
  37   2-甲基苯基   504
  38   4-甲氧基苯基   520
  39   3-甲氧基苯基   520
  40   吡啶-4-基   490
  41   吡啶-3-基   490
  42   5-甲基吡啶-2-基   504
  43   6-甲基吡啶-2-基   504
  44   喹啉-4-基   540
  45   3-甲基-1H-吡唑-1-基   494
  46   3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基   508
  47   4-三氟甲基苯基   558
  48   3-三氟甲基苯基   558
  49   3，4-亚甲二氧基苯基   534
实施例50
步骤A
Figure BSA00000439345600561
8-[2-(羟甲基)苯基]-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸烷-8-醇。向冷却在-78℃下的2-溴苄醇(3.0g，16mmol)的THF(40ml)溶液中加入2.5M的正丁基锂的己烷溶液(14.1ml)。在-4℃下搅拌所述混合物1小时并且冷却回-78℃。在15分钟内，向其中加入1，4-环己二酮单缩乙二醇(2.5g，16mmol)的THF(10ml)。在-78℃下继续搅拌30分钟并且在-4℃下搅拌1小时。加入氯化铵水溶液猝灭反应。用EtOAc萃取所得的溶液3次。用盐水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥并且浓缩。用5％的甲醇/CH2Cl2溶液在硅胶上洗脱纯化，得到题述化合物。MS计算值(M+H)+265，实际值287(M+Na)+。
步骤B
Figure BSA00000439345600562
3H，4’H-螺环[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-酮。将所述缩酮溶于80％的TFA/CH2Cl2。在室温下搅拌3.5小时后，浓缩所述溶液。用EtOAc吸收剩余物。用1N NaOH和盐水洗涤所得的溶液，用MgSO4干燥并且浓缩。
步骤C
Figure BSA00000439345600571
N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基-1-(3H-螺环[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。可使用与实施例6的描述类似的方法，用由实施例1步骤E制得的中间体将步骤B获得的酮与还原氨基化，得到题述化合物。MS计算值(M+H)+518，实际值518。
实施例51
步骤A
Figure BSA00000439345600572
2，2’-(1，3-二氧戊环-2，2’-二基)二醋酸二甲酯。室温下，向4.2g(24mmol)3-氧代戊二酸二甲酯和2.7ml(48mmol)乙二醇在50ml二氯甲烷中的溶液中加入12ml(96mmol)TMSC1。在50℃下搅拌所述混合物3天。用饱和的碳酸氢钠水溶液猝灭所述反应。用乙醚萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，在减压下蒸发。用硅胶色谱得到所需的产物2，2’-(1，3-二氧戊环-2，2’二基)二醋酸二甲酯(2.6g，12mmol，产率：50％)：MS(m/e)：219(M+1)+。
步骤B
Figure BSA00000439345600573
2，2’-(1，3-二氧戊环-2，2’-二基)二乙醇。在0℃下、向2，2’-(1，3-二氧戊环-2，2’-二基)二醋酸二甲酯的无水THF(100ml)溶液中加入1.4g(36mmol)的LAH。然后将反应混合物回流1h，用15％氢氧化钠水溶液(3ml)和水(3ml)猝灭。搅拌所述混合物过夜，经Celite硅藻土过滤。剩余物用THF(100ml×2)洗涤两次。蒸发合并的有机相。用硅胶色谱纯化，得到1.3g(8.0mmol，产率：66％)的2，2’-(1，3-二氧戊环-2，2’-二基)二乙醇。MS(m/e)：163(M+1)+。
步骤C
Figure BSA00000439345600581
1，3-二氧戊环-2，2-二基二乙烷-2，1-二基二甲磺酸酯。室温下，向2，2’-(1，3-二氧戊环-2，2-二基)二乙醇(1.3g，8.0mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三乙胺(3.4ml，24mmol)。将所述溶液冷却至-40℃，然后滴加甲磺酰氯(1.65ml，20mmol)。在-40℃搅拌反应混合物30分钟后，然后逐步温热至0℃。用饱和的碳酸氢钠水溶液猝灭所述反应。用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥并且蒸发得到粗产物1，3-二氧戊环-2，2-二基二乙烷-2，1-二基二甲磺酸酯：MS(m/e)：319(M+1)+。
步骤D
Figure BSA00000439345600582
双螺环-[1，3-二氧戊环-2，1’-环己烷-4’，1”-茚]。向在冰浴中冷却的茚(0.5g，4.3mmol)的THF(10ml)溶液加入1M的LHMDS的THF(8.6ml，8.6mmol)溶液。搅拌30分钟后，加入上述粗二甲磺酸酯的THF(5mL)溶液。在室温下搅拌所述混合物过夜并且加入冷水猝灭。所得的溶液用EtOAc萃取两次。用MgSO4干燥合并的萃取物并且浓缩。用1∶5的EtOAc/己烷溶液在硅胶上洗脱纯化，得到250mg(26％)题述化合物。MS计算值(M+H)+243，实际值243。
步骤E
Figure BSA00000439345600591
4H-螺环-[环己烷-1，1’-茚]4-酮。向步骤D的缩酮(0.24g，1mmol)的THF(3ml)溶液中加入1N盐酸(3ml)溶液。在室温下搅拌过夜，用EtOAc和饱和碳酸氢钠的溶液稀释所述溶液。分离所述有机层并且用EtOAc萃取水层两次。用MgSO4干燥合并的有机相并且浓缩。用1∶5的EtOAc/己烷溶液在硅胶上洗脱纯化，得到170mg(86％)题述化合物。MS计算值(M+H)+199，实际值199。
步骤F
Figure BSA00000439345600592
N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基-1-螺环[环己烷-1，1’-茚]-4-基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。可使用与实施例6的描述类似的方法用由实施例1步骤E制得的吡咯烷中间体将步骤E获得的酮还原氨基化，得到题述化合物。MS计算值(M+H)+514，实际值514。
实施例52
N-(2-{[(3S，4S)-1-(2’，3’-二氢螺环[环己烷-1，1’-茚]-4-基)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用Pd/C做催化剂氢化实施例52的化合物，得到题述化合物。MS计算值(M+H)+516，实际值516。
实施例53
步骤A
Figure BSA00000439345600601
(3S，4S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向1.4g实施例1步骤C获得的胺(6.9mmol)的THF(40ml)溶液中加入2.1gCbzSu(84mmol)接着加入Et3N(1.1ml，7.6mmol)。在室温下下搅拌所述反应物过夜。在真空下除去溶剂。用EtOAc/水吸收剩余物。分离出两相并且用EtOAc萃取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机相，在真空下浓缩。用2∶1的己烷/EtOAc在硅胶柱色谱上洗脱，得到1.6g(68％)的题述化合物。MS实际值：237.2(M-Boc+1)+、336.9(M+1)+、359.2(M+Na)+。
步骤B
Figure BSA00000439345600602
(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向在-78℃下、0.7ml草酰氯的THF(10ml)溶液中加入1.5ml无水DMSO。搅拌5分钟后，加入1.6g步骤A的醇中间体的无水THF(20ml)溶液，接着加入2.3ml三乙胺。移开冷却浴。然后在室温下搅拌反应物0.5h。用50/50ml的EtOAc/水猝灭反应混合物。用EtOAc萃取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机相并且在真空下浓缩。用2∶1的己烷/EtOAc洗脱，进行硅胶色谱纯化，得到1.44g题述化合物。MS(M+H)+：335。
步骤C
Figure BSA00000439345600611
(4S)-3-烯丙基-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，向1.44g步骤B的酮的THF(20ml)溶液中加入6.2ml烯丙基溴化镁。颜色马上变成黑色。在室温下搅拌过夜后，用50/50ml的EtOAc/水猝灭反应混合物。用EtOAc萃取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机相并且在真空下浓缩。用3∶1～2∶1的己烷/EtOAc洗脱，进行硅胶色谱纯化得到0.85g题述化合物。MS(M+H)+：377。
步骤D
Figure BSA00000439345600612
(4S)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-羟基-3-(3-羟丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向0.85g步骤C的烯丙基醇的无水THF(20ml)溶液中加入15ml0.5N 9-BBN。搅拌所述反应物2天。加入水(0.5ml)接着加入1ml 30％的过氧化氢和1ml的NaOAc/水。搅拌1小时后，分离有机相。用盐酸中和水溶液并且用EtOAc萃取两次。用Na2SO4干燥合并的萃取物。在真空下除去溶剂。用纯EtOAc/在硅胶柱色谱上洗脱，得到0.80g题述化合物。MS(M+H)+395。
步骤E
(9S)-9-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬烷-7-甲酸叔丁酯。在0℃下，向0.80g步骤D的二醇的二氯甲烷(15ml)溶液中加入0.2ml甲磺酰氯和0.8ml三乙胺。搅拌1小时后，让混合物在60℃下回流过夜。在真空下除去溶剂。用EtOAc/水吸收剩余物并且分离两相。用EtOAc萃取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机相。在真空下除去溶剂。用15％的EtOAc/己烷至100％的EtOAc洗脱，进行硅胶色谱纯化得到0.32g题述化合物。MS(M+H)+：377。
步骤F
Figure BSA00000439345600621
(9S)-9-氨基-1-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬烷-7-甲酸叔丁酯。将上文得到的样品(0.3g)溶于10ml甲醇中。加入0.2g Pd/C。让混合物在1atmH2(气囊供气)下搅拌过夜并且过滤。在真空下除去溶剂，得到0.22g粗产物。用2∶1的EtOAc/甲醇洗脱，进行硅胶色谱纯化，得到0.13g(64％)题述化合物。MS实际值：143.1(M-Boc+1)。
步骤G
Figure BSA00000439345600622
(9S)-9-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)氨基]-1-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬烷-7-甲酸叔丁酯。在冰浴中，向步骤F的胺(0.13g，0.54mmol)和3-(三氟甲基苯甲酰氨基)乙酸(0.133g，0.54mmol)的DMF(7ml)溶液中加入BOP试剂(0.238g，0.54mmol)接着加入三乙胺(0.5ml，3.5mmol)。在室温下搅拌反应物过夜。在60℃和完全真空下除去溶剂。用EtOAc/碳酸氢钠水溶液吸收剩余物。分离两相并且用EtOAc萃取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机相并且在真空下浓缩。用EtOAc洗脱，进行硅胶色谱纯化得到0.18g(70％)题述化合物，是两种非对映异构体的混合物。MS(M+H)+：472。
步骤H
Figure BSA00000439345600631
N-{2-[(9S)-1-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬-9-基氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。将步骤G的中间体(0.18g)与5ml 4N的盐酸/二氧杂环己烷混合。将溶液搅拌2小时并且在真空下浓缩。MS(M+H)+372。
步骤I
Figure BSA00000439345600632
N-(2-{[(9S)-7-(4-羟基-4-苯基环己基)-1-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬-9-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向步骤H的胺(90mg，0.243mmol)和4-羟基-4-苯基-环己酮(43mg，0.226mmol)的THF(5ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠试剂(129mg，0.61mmol)接着加入三乙胺(0.29ml，2mmol)。在室温下搅拌反应物过夜。在真空下除去溶剂。用EtOAc/碳酸氢钠水溶液吸收剩余物。分离两相并且用EtOAc萃取水层两次。用Na2SO4干燥合并的有机相并且浓缩。用制备型HPLC纯化，得到两种异构体。MS：546.4(M+1)+。
实施例54
步骤A
Figure BSA00000439345600641
(3S，4S)-3-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向实施例1步骤B获得的中间体(3.2g，11mmol)和N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(4.23g，11mmol)的DMF(20ml)溶液中加入NEt3(4.6ml，33mmol。在室温下下搅拌所述反应物过夜并且用水稀释。用EtOAc萃取所得的溶液三次。，用盐水洗涤合并的萃取物三次，用MgSO4干燥并浓缩。用30％的EtOAc/己烷在硅胶柱色谱上洗脱，得到油状题述化合物(2.5g，53％)。MS计算值(M+H)+427，实际值449(M+Na)+。
步骤B
Figure BSA00000439345600642
(3S，4S)-3-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}-4-乙氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向冷却在冰浴中的上述中间体(1g，2.3mmol)的THF(6ml)溶液中加入NaH(184mg，4.6mmol)。搅拌混合物30分钟后，加入碘代乙烷(0.96ml，12mmol)。然后让混合物在室温下搅拌过夜并且用氯化铵水溶液猝灭。用EtOAc萃取所得的溶液三次。用盐水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥合并的有机相并且浓缩。用10％的EtOAc的己烷溶液在硅胶上洗脱纯化，得到油状题述化合物(0.9g，90％)。MS(M+H)+455，实际值478(M+Na)+。
步骤C
(3S，4S)-3-氨基-4-乙氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。将上述中间体(2.0g，4.5mmol)溶于甲醇中。向其中加入负载在活性炭上的Pd(OH)2(0.2g)。将混合物在55psi下搅拌过夜。将催化剂滤出并且浓缩所述滤液。MS(M+H)+231，实际值231。
步骤D
Figure BSA00000439345600652
(3S，4S)-3-乙氧基-4-[({[3-(三氟甲基)苄氧基]氨基}乙酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向冷却在冰浴中的胺(1.0g，4.43mmol)和(3-三氟甲基苄氧基氨基)乙酸(1.09g，4.43mmol)的DMF(20ml)溶液中加入BOP(1.96g，4.43mmol)接着加入NEt3(5ml)。让混合物在室温下搅拌过夜并且在减压下浓缩。用EtOAc吸收剩余物。用碳酸氢钠和盐水洗涤所得的溶液，用MgSO4干燥并且浓缩。用2∶1的EtOAc/己烷溶液在硅胶上洗脱纯化，得到固体题述化合物(1.8g，88％)。MS(M+H)+460，实际值460。
步骤E
Figure BSA00000439345600653
N-(2-{[(3S，4S)-4-乙氧基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。将上述中间体溶于4N HCl的二氧杂环己烷(20ml)溶液中。在室温下搅拌2小时，除去溶剂，得到固体。MS(M+H)+360，实际值360。
步骤F
Figure BSA00000439345600661
N-(2-{[(3S，4S)-4-乙氧基-1-(4-羟基-4-苯基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。可使用与实施例6的描述类似的方法用由实施例6步骤A制得的酮将上文获得的胺还原氨基化，得到题述化合物。MS计算值(M+H)+534，实际值534。
实施例55
步骤A
Figure BSA00000439345600662
4-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)苄腈。在液氮-Et2O浴中，在氩气气氛中，将4-溴苄腈(10g，0.055mol)在260ml无水THF和70ml无水己烷中的溶液冷却至-100℃。滴加正丁基锂(34.3ml，0.055mol，1.6M的己烷溶液)，使内温不超过-95℃。在-100℃至-95℃间再搅拌10分钟，然后滴加1，4-环己二酮单缩乙二醇(8.75g，0.055mol)在55ml无水THF中的溶液，小心地保持温度低于-95℃。在-100℃至-95℃间搅拌10分钟，然后温热至20℃并且倒入冰水中(400ml)。分离出有机层，用Et2O(200ml)萃取水层两次。用MgSO4干燥合并的有机萃取物并蒸发，得到14.1g白色晶体。用乙醚研磨得到9.9g(70％产率)的白色结晶：1HNMR(CDCl3)δ1.6-2.2(8H，m，环己烷)，3.97(4H，s，缩酮)，7.63(4H，s，Ar)MS：260(M+1)+。
步骤B
Figure BSA00000439345600671
4-(1-羟基-4-氧代环己基)苄腈。在室温下，将4-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)苄腈(520mg，2.0mmol)溶于10ml THF和10ml1N盐酸水溶液的混合溶剂中。然后在60℃搅拌反应混合物1小时。将溶液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH为7～8。分离出有机层，用EtOAc(20ml×2)萃取水层两次。用MgSO4干燥合并的有机萃取物并蒸发，得到油状剩余物。用40％乙酸乙酯-己烷溶液为洗脱液，进行硅胶色谱纯化(快速色谱级)，得到410mg(95％)所需的产物：
1HNMR(CDCl3)δ7.7(2H，d，J＝11.0Hz)，7.42(2H，d，J＝10.7Hz)，4.10(H，s)，2.79-2.74(2H，m)，2.63-2.49(2H，m)，1.95-1.89(2H，m)，1.67-1.59(2H，m)；MS：216(M+1)+。
步骤C
Figure BSA00000439345600672
N-[2-({(3S，4S)-1-[4-(4-氰基苯基)-4-羟基环己基]-4-乙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用三乙酰氧基硼氢化钠做还原剂，用由实施例54步骤E制得的中间体将上文的酮还原氨基化，得到题述化合物。MS：559(M+H)+。
实施例56
步骤A
Figure BSA00000439345600673
4-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)苯甲酸。在蒸气浴中，将4-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)苄腈(7.5g，0.029mol)在190ml 2-甲氧基乙醇和190ml 2.5N氢氧化钠溶液中的混合物加热15小时。用冰浴冷所述溶液，用浓盐酸调节PH为7～8并且蒸干。加入水(375ml)并且用盐酸调节PH为2。滤出棕褐色固体并且用水洗涤得到7.6g(产率为94％)的4-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)苯甲酸：
1HNMR(CDCl3)δ1.6-2.3(8H，m，环己烷)，4.00(4H，s，缩酮)，7.60(2H，s，Ar)8.00(2H，s，Ar)；MS：279(M+1)+。
步骤B
Figure BSA00000439345600681
4-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-N-甲基苯甲酰胺。在室温下，将4-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)苯甲酸(560mg，2mmol)、甲胺(1.2ml，2.0M的THF溶液)、BOP试剂(1.07g，2.4mmol)和0.8ml(6mmol)三乙胺溶于15ml DMF中。然后在室温下搅拌反应混合物过夜。用50％乙酸乙酯-己烷溶液作为洗脱液，直接进行硅胶色谱纯化(快速色谱级)，得到410mg(70％)所需的产物：1HNMR(CDCl3)δ7.76(2H，d，J＝11.2Hz)，7.56(2H，d，J＝10.9Hz)，5.10(H，s)，3.90(4H，s)，3.37(3H，m)，2.80-2.75(2H，m)，2.60-2.45(2H，m)，1.95-1.90(2H，m)，1.63-1.52(2H，m)；MS：292(M+1)+。
步骤C
4-(1-羟基-4-氧代环己基)-N-甲基苯甲酰胺。在室温下，将4-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-N-甲基苯甲酰胺(410mg，1.4mmol)溶于7ml THF和7ml1N盐酸水溶液的混合溶剂中。然后在60℃搅拌反应混合物1小时。将溶液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH为7～8。分离出有机层，用EA(20ml×2)萃取水层两次。用MgSO4干燥合并的有机萃取物并蒸发，得到油状剩余物。用40％乙酸乙酯-己烷溶液作为洗脱液，进行硅胶色谱纯化(快速色谱级)，得到410mg(90％)所需的产物：1HNMR(CDCl3)δ7.78(2H，d，J＝11.2Hz)，7.51(2H，d，J＝10.9Hz)，4.10(H，s)，3.37(3H，m)，2.79-2.74(2H，m)，2.63-2.49(2H，m)，1.95-1.89(2H，m)，1.67-1.59(2H，m)；MS：248M+1)+。
步骤D
Figure BSA00000439345600691
N-(2-{[(3S，4S)-4-乙氧基-1-(4-羟基-4-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。以三乙酰氧基硼氢化钠做还原剂，用由实施例54步骤E制得的中间体将上文的酮还原氨基化，得到题述化合物。MS：591(M+H)+。
实施例57
步骤A
8-(1-氧化吡啶-4-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇。向2.35g(10mmol)8-吡啶-4-基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇(按照实施例7描述的方法制备)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入2.6g(15mmol)mCPBA。然后在室温下搅拌反应混合物1.5小时。直接进行硅胶色谱纯化，得到题述化合物(2.45g，98％)。
步骤B
Figure BSA00000439345600693
4-羟基-4-(1-氧化吡啶-4-基)环己酮。用常规的去保护方法，由8-(1-氧化吡啶-4-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇合成题述化合物。
步骤C
Figure BSA00000439345600701
N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-羟基-4-(1-氧化吡啶-4-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。可使用常规的还原氨基化方法得到题述化合物。MS：(M+H)+551。
用类似实施例54-57的方法合成下面的化合物。
实施例54-57
  实施例#   R1   R2   MS(M+H)+
  58   OH   4-甲基苯基   548
  59   OH   4-甲氧基苯基   564
  60   OH   3-甲氧基苯基   564
  61   OH   4-氟苯基   552
  62   OH   3-氟苯基   552
  63   OH   4-氯苯基   568
  64   OH   3，4-亚甲二氧基苯基   578
  65   OH   吡啶-2-基   535
  66   OH   吡啶-3-基   535
  67   OH   吡啶-4-基   535
  68   OH   4-甲基吡啶-2-基   549
  69   OH   5-甲基吡啶-2-基   549
  70   OH   6-甲基吡啶-2-基   549
  71   OH   6-甲氧基吡啶-3-基   565
  72   OH   1-氧化吡啶-3-基   551
  73   OH   1-氧化吡啶-2-基   551
  74   OH   喹啉-4-基   585
  75   OH   3-氰基苯基   559
  76   OH   3-(甲氨基羰基)苯基   591
  77   H   吡啶-3-基   519
  78   H   吡啶-4-基   519
  79   H   吡啶-2-基   519
  80   H   1-氧化吡啶-2-基   535
  81   H   1-氧化吡啶-3-基   535
  82   H   1-氧化吡啶-4-基   535
  83   H   6-甲氧基吡啶-3-基   549
  84   H   4-(吗啉-4-基羰基)苯基   631
  85   H   5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基   632
  86   H   6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基   632
  87   H   4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基   644
  88   H   3-甲基-1H-吡唑-1-基   522
  89   H   3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基   576
实施例90
Figure BSA00000439345600711
N-(2-{[(3S，4S)-4-乙氧基-1-(3H-螺环[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。可使用与实施例54的描述类似的方法得到题述化合物。MS：(M+H)+546，实际值546。
实施例91
Figure BSA00000439345600721
N-(2-{[(3S，4S)-4-乙氧基-1-螺环[环己烷-1，1’-茚]-4-基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。可使用与实施例52的描述类似的方法得到题述化合物。MS：(M+H)+542，实际值542。
实施例92
Figure BSA00000439345600722
N-(2-{[(3S，4S)-1-(2’，3’-二氢螺环[环己烷-1，1’-茚]-4-基)-4-乙氧基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。可使用与实施例54的描述类似的方法得到题述化合物。MS：(M+H)+544，实际值544。
实施例93
步骤A
6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯。向30g(133mmol)3-吡咯烷-1-甲酸苄酯的二氯甲烷(700ml)溶液中加入57.2g(200ml)mCPBA。在室温下下搅拌所述反应物过夜并且用250ml 20％亚硫酸氢钠水溶液猝灭。分离出有机层，并且用二氯甲烷(100ml×2)萃取水层两次。用饱和碳酸氢钠水溶液(250ml×2)、盐水洗涤合并的萃取物两次，用Na2SO4干燥，在减压下蒸发。用40％乙酸乙酯-己烷溶液作为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到(24g，83％)所需的产物。MS(M+H)+220。
步骤B
Figure BSA00000439345600731
(3S，4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯。向20.7g(94.4mmol)的6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯在80ml甲醇中的溶液中加入80ml氢氧化铵。在60℃搅拌反应混合物过夜。将反应混合物在减压下浓缩得到油状剩余物(22.3g，94.4mmol)，可直接用于下一步N-Boc-保护反应。MS(M+H)+237。
步骤C
(3S，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯。在0℃，向22.3g(94.4mmol)上述氨基醇的THF(200ml)溶液中加入26.8g(123mmol)二碳酸二叔丁基酯和17.1ml(123mmol)三乙胺。在室温下下搅拌所述反应物过夜。用100ml醋酸乙酯和100ml水溶液猝灭反应物。分离出有机相，并且用醋酸乙酯(100ml×2)萃取水层两次。用饱和碳酸氢钠水溶液(250ml×2)、盐水洗涤合并的萃取物两次，用Na2SO4干燥，在减压下蒸发。用70％乙酸乙酯-己烷溶液作为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到(27.3g，86％)所需的产物。MS(M+H)+337。
步骤D
(3S，4S)-3-(烯丙基氧基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯。在0℃，向26g(77mmol)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯的THF(120ml)溶液中加入5g(211mmol)氢化钠。在0℃下搅拌所述反应物混合物1小时，然后加入10ml(115mmol)烯丙基溴。让反应混合物温热至室温然后继续在室温下反应过夜。加入水(50ml)猝灭反应物。分离出有机相，并且用醋酸乙酯(100ml×2)萃取水层两次。用盐水洗涤合并的萃取物两次，用Na2SO4干燥，在减压下蒸发。用25％乙酸乙酯-己烷溶液作为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到(21.3g，73％)所需的产物。MS(M+H)+377。
步骤E
Figure BSA00000439345600742
(3S，4S)-3-(烯丙基氧基)-4-氨基吡咯烷-1-甲酸苄酯。向21.3g(56.6mmol)3-(烯丙基氧基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-吡咯烷-1-甲酸苄酯的THF(125ml)溶液中加入250ml 4N的HCl的二氧杂环己烷溶液。在室温下搅拌所述反应物2小时，在减压下浓缩得到油状剩余物。用200ml饱和碳酸氢钠溶液重新溶解该剩余物。将混合物pH调节到7～8，然后用醋酸乙酯(100ml×2)萃取两次。用盐水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，在减压下蒸发得到油状剩余物。用5％甲醇-乙酸乙酯为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到(10.5g，68％)题述化合物。MS(M+H)+277。
步骤F
Figure BSA00000439345600751
(3S，4S)-3-(烯丙基氧基)-4-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸苄酯。在室温下，向10g(36mmol)3-(烯丙基氧基)-4-氨基吡咯烷-1-甲酸苄酯的DMF(150ml)溶液中加入12g(105mmol)N-甲基吗啉、19g(44mmol)BOP试剂和10g(39mmol)氨基乙酸衍生物。在室温下搅拌所述反应物混合物过夜。用50％乙酸乙酯-己烷为洗脱液，直接进行硅胶色谱纯化，得到(14.5g，79.8％)题述化合物。MS(M+H)+506。
步骤G
Figure BSA00000439345600752
N-(2-氧代-2-{[(3S，4S)-(4-丙氧基吡咯烷-3-基)]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐。向3.7g 3-(烯丙基氧基)-4-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸苄酯的甲醇(35ml)溶液中加入3.6ml 6N盐酸水溶液和171mgPd/C(10％，吸附在碳上)。在室温和氢气(40psi)下搅拌所述反应物混合物过夜。所述混合物经Celite硅藻土过滤并且在减压下浓缩，得到(1.73g，58％)题述化合物。MS(M+H)+374。
步骤H
Figure BSA00000439345600761
N-[2-({(3S，4S)-1-[4-羟基-4-(1-氧化吡啶-4-基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。根据还原氨基化的典型方法，使用N-(2-氧代-2-{[4-丙氧基吡咯烷-3-基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐和4-羟基-4-(1-氧化吡啶-4-基)环己酮合成这种化合物。MS(m/e)：565(M+H)+。
根据实施例93的方法合成下面的化合物。
Figure BSA00000439345600762
  实施例#   R1   R2   MS(M+H)+
  94   OH   苯基   548
  95   OH   4-甲氧基苯基   578
  96   OH   3，4-亚甲二氧基苯基   592
  97   OH   吡啶-2-基   549
  98   OH   吡啶-3-基   549
  99   OH   吡啶-4-基   549
  100   OH   喹啉-4-基   599
  101   OH   6-甲氧基吡啶-3-基   579
  102   OH   4-甲基吡啶-2-基   563
  103   OH   5-甲基吡啶-2-基   563
  104   OH   6-甲基吡啶-2-基   563
  105   OH   6-甲氧基吡啶-2-基   579
  106   OH   1-氧化吡啶-3-基   565
  107   H   吡啶-3-基   533
  108   H   吡啶-4-基   533
  109   H   3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基   550
  110   H   3-甲基-1H-吡唑-1-基   536
  111   H   1-氧化吡啶-3-基   549
实施例112
Figure BSA00000439345600771
N-(2-氧代-2-{[(3S，4S)-4-丙氧基-1-(3H-螺环[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-基)吡咯烷-3-基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。使用与实施例93的描述类似的方法得到题述化合物。MS：计算值(M+H)+560，实际值560。
实施例113
Figure BSA00000439345600772
N-(2-氧代-2-{[(3S，4S)-4-丙氧基-1-螺环[环己烷-1，1’-茚]-4-基吡咯烷-3-基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。使用与实施例93的描述类似的方法得到题述化合物。MS：计算值(M+H)+556，实际值556。
实施例114
步骤A
Figure BSA00000439345600781
(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)乙酸。在0℃、30分钟内，向快速搅拌的氨基乙酸(15.014g，0.20mol)在MeCN(400ml)和2M NaOH(250ml)中的溶液中缓慢加入3-三氟甲基-苯甲酰氯(41.714g，0.20mol)的MeCN(75ml)溶液。在0℃下，搅拌浑浊的黄色溶液30分钟。用3M盐酸酸化反应混合物至PH＝3，接着用旋转蒸发除去MeCN。然后用乙酸乙酯(400ml×3)萃取得到的混合物。干燥合并的有机层，过滤并且浓缩，得到淡黄色固体(48.53g)，用甲苯(500ml)研碎。过滤后，固体产物用冷甲苯洗涤直至滤液无色。在高真空下干燥过周末，得到白色粉末状产物：44.60g(90％)。MS(M+H)+＝248.1。1HNMR(CDCl3-d6)δ12.70(br s，1H)，9.17(m，1H)，8.20(dd，2H)，7.94(dd，1H)，7.78(m，1H)，3.97(d，2H)。
步骤B
Figure BSA00000439345600782
N-(2-{[(3R)-苄基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。在-10至-15℃和氮气下，通过注射器向(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)乙酸(4.2g，17mmol)和NMM(2.8ml，25.5mmol)在无水THF(30ml)的溶液中加入氯甲酸异丙酯(2.4ml，17.85mmol)。反应混合物逐渐变成粉红色。15分钟后，在20分钟内将(3R)-1-苄基吡咯烷-3-胺(3.0g，17mmol)的THF(15ml)的溶液滴加到上述混合酸酐中，保持反应温度＜-10℃。反应混合物变为深红色。1小时后，让反应混合物温热至室温，并且用水(25ml)猝灭，用醋酸乙酯×3萃取、干燥、过滤并浓缩得到橙色固体。加入MeCN并且浓缩除去醋酸乙酯。然后加入MeCN(15-20ml)得到淤浆，经冰浴冷却并且搅拌30分钟。过滤后，用冷MeCN(10-15mL)洗涤直至滤液无色。在高真空下干燥过夜，得到淡黄色固体产物：5.0g(73％)。MS(M+H)+＝406.2。1HNMR(CDCl3)δ8.16(s，1H)，8.00(dd，1H)，7.78(dd，1H)，7.57(m，1H)，7.25(m，6H)，7.06(m，1H)，6.39(m，1H)，4.48(m，1H)，4.04(d，2H)，3.62(d，2H)，2.86(m，1H)，2.63(m，1H)，2.57(m，1H)，2.36(m，2H)。
步骤C
Figure BSA00000439345600791
N-((R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺。向装有溶于甲醇(50ml)的步骤B的化合物(14.0g，34.5mmol)的Parr摇瓶中加入氢氧化钯(2.8g，20％重量)。在室温和氢气(55psi)下振荡所述悬浮物过夜。用Celite硅藻土滤出混合物并浓缩，得到白色固体状题述化合物；产率10.5g，97％。1HNMR(CDCl3)δ9.06(t，1H)，8.20(m，3H)，7.94(d，1H)，7.75(t，1H)，4.23(m，1H)，3.89(d，2H)，3.00-3.22(m，4H)，2.82(m，1H)，2.05(m，1H)，1.73(m，1H)；MS m/z＝316.3(M+H)+。
步骤D
Figure BSA00000439345600792
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-醇。在干燥的三颈瓶中，将5-溴-2-甲氧基吡啶(12.6g，67.2mmol)溶于无水THF(130ml)并且在N2下冷却至-78℃。滴加2.5M正丁基锂的己烷(28.2ml，70.4mmol)溶液并且在-78℃下搅拌所述混合物50分钟。缓慢向吡啶混合物中加入1，4-环己二酮单缩乙二醇(10.0g，64.0mmol)在无水THF中的溶液(25ml)。在-78℃下搅拌所述混合物80分钟。用饱和氯化铵溶液猝灭该反应物并且用二氯甲烷萃取(3×)。干燥合并的萃取物(MgSO4)、过滤并浓缩得到黄色油状物。用10％甲醇/二氯乙烷为洗脱液，进行快速色谱纯化，得到题述化合物为黄色固体；产量16.5g，62.2mmol，97％。1HNMR(CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.72(d，1H)，6.69(d，1H)，3.96(t，4H)，3.91(s，3H)，2.21(s，1H)，2.08(m，4H)，1.82(m，2H)，1.66(m，2H)；MS m/z＝266.1(M+H)+。
步骤E
Figure BSA00000439345600801
4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己酮。向步骤D的缩酮(11.5g，43.3mmol)的THF(100ml)溶液中加入3N HCl(75ml)并且在室温下搅拌过夜。加入3N氢氧化钠溶液调节溶液的pH至～11。通过旋转蒸发除去大部分THF后，用二氯甲烷萃取(3×)水相。干燥合并的萃取物(MgSO4)、过滤并浓缩得到黄色油固体状题述化合物。产量8.2g，37.1mmol，86％。1HNMR(CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.75(d，1H)，6.73(d，1H)，3.91(s，3H)，2.91(m，2H)，2.78(m，1H)，2.32(m，2H)，2.21(m，4H)；MSm/z＝222.1。
步骤F
N-({(3R)-1-[4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]-吡咯烷-3-基氨基甲酰}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺。向N-((3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(5.0g，15.9mmol)的干燥二氯甲烷(1.01)溶液中加入步骤E的酮(4.56g，20.6mmol)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.72g，31.7mmol)。在室温下下搅拌所述反应物过夜。加入1N氢氧化钠溶液(250ml)中和所述反应物并且用二氯甲烷萃取(3×)。干燥合并的萃取物(MgSO4)、过滤并浓缩得到粘性固体。用1％氢氧化铵/15％甲醇/醋酸乙酯为洗脱液，进行快速色谱纯化，得到需要的异构体为白色固体；产量(仅为极性较低的异构体)3.68g，7.1mmol，45％。1HNMR(CDCl3)δ8.28(s，1H)，8.09(s，1H)，7.97(d，1H)，7.75(dd，2H)，7.55(m，2H)，6.90(d，1H)，6.72(d，1H)，4.44(m，1H)，4.12(s，2H)，3.92(s，3H)，2.87(m，1H)，2.65(m，2H)，2.27(m，4H)，2.11(bs，1H)，1.93(m，2H)，1.64(m，5H)；MS m/z＝521.2(M+H)+。
实施例115
步骤A
Figure BSA00000439345600811
顺式-1-吡啶-2-基环己烷-1，4-二醇。向装在1L的四颈瓶中的LAH(50ml，1.0M的THF溶液)中加入THF(150ml)，然后在1.5小时内滴加4-羟基-4-吡啶-2-基环己酮(10.0g，52.3mmol)的THF(100ml)溶液。反应温度始终为大约30℃。用用LC分析判断反应是否完成并且HPLC显示反式与顺式二醇的比例1∶9。通过缓慢加入水(8ml)和15％氢氧化钠(2ml)猝灭反应物，并且用Celite硅藻土过滤混合物。浓缩滤液得到油状物(10.1g)，用1％TEA/5％IPA/己烷(400ml)，然后用1％TEA/15％IPA/10％tBME/己烷(6L)洗脱，进行硅胶(350g)色谱纯化。将适当的洗脱份合并并且在真空下浓缩，得到顺式-1-吡啶-2-基环己烷-1，4-二醇(6.3g，63％)，为白色固体。LCMS：194.3(M+H，100％)。1HNMR(CDCl3)δ8.54(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.39(d，1H)，5.09(bs，1H)，3.82-3.76(m，1H)，2.56-2.49(m，1H)，2.01-1.98(m，2H)，1.96-1.84(m，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.64-1.58(m，2H)。
步骤B
甲磺酸顺式-4-羟基-4-吡啶-2-基环己基酯。在0℃下，向步骤A的醇(6.3g，32.6mmol)和TEA(13.6ml，97.8mmol)的THF(100ml)溶液中加入甲磺酰氯(3.78ml，48.9mmol)。搅拌1.5小时后，用LCMS分析判断反应是否完成。通过加入20％碳酸氢钾(40ml)猝灭反应物并用乙酸乙酯(300ml)萃取。用10％碳酸氢钾、盐水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。在70℃下，剩余物可在甲苯(100ml)中结晶并且在空气中干燥固体，得到固体结晶(5.25g，59.4％)。LCMS：272.3(M+H+，100％)；1HNMR(CDCl3)δ8.54(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.26(dd，1H)，5.20(bs，1H)，4.86-4.77(m，1H)，3.06(s，3H)，2.30-2.10(m，4H)，1.96-1.88(m，2H)，1.80-1.78(m，2H)。
步骤C
Figure BSA00000439345600822
[(3R)-1-(反式-4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。称量甲磺酸4-羟基-4-吡啶-2-基环己基酯(0.245g，0.9mmol)和(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.6g，8.59mmol)装入微波烘箱试管中。将净反应混合物放入71℃的微波烘箱中15分钟。用1％氢氧化铵的醋酸乙酯/甲醇(100/0至10/90)为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到[(3R)-1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。LC/MS：362.2(M+H，100％)。1HNMR(CDCl3)δ8.52(m，1H)，7.70(m，1H)，7.43(d，1H)，7.19(m，1H)，4.86(bs，2H)，4.20(bs，1H)，2.82(m，1H)，2.68(s，1H)，2.56(m，1H)，2.40(m，1H)，2.31(s，1H)，2.27-2.17(m，3H)，2.04-1.98(m，2H)，1.78-1.74(m，3H)，1.61(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤D
Figure BSA00000439345600831
反式-4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-吡啶-2-基环己醇。在室温下，向[(3R)-1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.14mmol)中加入4.0M盐酸的1，4-二氧杂环己烷(3ml)。搅拌5分钟后，沉淀出产物。向混合物中加入甲醇(0.6ml)，所述溶液基本变清，同时存在一些胶状物质。用HPLC和LCMS判断反应在两个半小时后完成。浓缩所得的混合物，得到4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-吡啶-2-基环己醇盐酸盐(72mg，99％)。LC/MS：262.1(M+H+，100％)。
步骤E
Figure BSA00000439345600832
N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。在室温下，向4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-吡啶-2-基环己醇(69mg，0.26mmol)的无水THF(5ml)溶液中加入TEA(0.10ml)和另一种(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酸(60mg，0.24mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(50mg，0.26mmol)的THF(5.0ml)溶液，然后加入DMF(0.07ml)和额外的TEA(0.05ml)，配制成溶液。在室温下搅拌反应物过夜并且加入水(25ml)猝灭所述反应物并且用乙酸乙酯萃取(4×35ml)。用硫酸钠干燥合并的萃取物、过滤并在减压下除去溶剂。用1％氢氧化铵的醋酸乙酯/甲醇(100/0至10/90)为洗脱液，将剩余物进行硅胶色谱纯化，接着用HPLC纯化，用0.05％的TFA的CH3CN溶液/水洗脱，得到TFA盐形式的N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺双(三氟乙酸盐)(68mg，57％)。LRMS：491(M+H，100％)。1HNMR(CD3OD)δ8.20(s，1H)，8.12(d，1H)，7.85(d，1H)，7.67(t，1H)，6.96(s，2H)，4.37(m，1H)，4.01(s，2HH)，2.88(m，1H)，2.77(m，1H)，2.61(m，1H)，2.52(m，2H)，2.44(q，1H)，2.21(m，2H)，1.96(m，2H)，1.65(m，3H)，1.40(m，2H)。
实施例116
步骤A
Figure BSA00000439345600841
2-氮杂环丁烷-1-基-5-溴吡啶。搅拌氮杂环丁烷的盐酸盐(590mg，6.3mmol)、5-溴-2-氟吡啶(1.11g，6.3mmol)、Cs2CO3(4.1g，12.6mmol)和无水DMSO(7ml)的混合物并且在95℃下加热20小时。冷却反应混合物并且过滤。用水处理固体，用乙酸乙酯萃取3次。干燥合并的有机层、过滤，得到1.15克(86％)所需产物，为淡黄色固体。MS(M+H+)＝213.0/215.0。1HNMR(CDCl3)δ8.18(d，1H)，7.50(dd，1H)，6.18(d，1H)，4.03(t，4H)，2.40(q，2H)。
步骤B
Figure BSA00000439345600842
8-(6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇。将2-氮杂环丁烷-1-基-5-溴吡啶(64mg，0.30mmol)溶于无水THF(1.5ml)中并且冷却至-78℃，接着加入正丁基锂(0.196ml，1.6M的己烷溶液)。30分钟后，在稳定的搅拌和-78℃下滴加1，4-环己二酮单缩乙二醇(44.6mg，0.286mmol)的无水THF(0.2mL)溶液。一小时后，用氯化铵(水溶液)猝灭反应物并且缓慢升温至室温。用二氯甲烷萃取水层三次，干燥，过滤并浓缩得到粗产物，用快速柱色谱纯化(100％的乙酸乙酯)，得到35mg(43％)白色固体。MS(M+H+)＝291.1。
步骤C
Figure BSA00000439345600851
4-(6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-基)-4-羟基环己酮。将8-(6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇(35mg)溶于THF(1.2ml)中，然后在室温下加入3M的盐酸(0.8ml)。所得的溶液在室温下搅拌2小时，然后用6N的氢氧化钠在冰浴中碱化至PH＝10。用二氯甲烷萃取水层三次。干燥合并的有机层，过滤并旋转蒸发得到28mg(97％)白色产物，没有进一步纯化。MS(M+H+)＝247.0。
步骤D
Figure BSA00000439345600852
N-(2-{(3R)-1-[4-(6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。在室温和氮气下，向4-(6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-基)-4-羟基环己酮(115mg，0.467mmol)和N-((R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(140.4mg，0.445mmol)的无水二氯甲烷(19ml)溶液中一次加入三乙酰氧基硼氢化钠(198mg，0.934mmol)。在氮气下搅拌反应物过夜(16小时)并且用碳酸钠(水溶液)处理，用二氯甲烷萃取3次、干燥、过滤并浓缩得到粗产物，用柱色谱纯化(20∶80∶0.5甲醇/乙酸乙酯/氢氧化铵)，得到60mg(25％)所需的异构体产物(在TLC上部的斑点)，为白色固体。MS(M+H+)＝546.1。1HNMR(CD3OD)δ8.24(m，2H)，8.17(m，2H)，7.88(m，2H)，7.74(m，2H)，6.56(d，1H)，4.36(m，2H)，4.27(m，3H)，4.06(m，3H)，3.86(m，1H)，3.48(m，2H)，3.20(m，1H)，2.69(m，1H)，2.60(m，2H)，2.35-2.30(m，4H)，2.20-1.97(m，4H)，1.73(m，2H)。
实施例117
步骤A
Figure BSA00000439345600861
6-溴烟腈(nicotinonitrile)。将6-氯烟腈(13.8g，100mmol)在三溴化磷(150ml)中在145℃下加热32小时。冷却后，在真空下浓缩混合物。向残余物中加入三溴化磷(150ml)，并且混合物在145℃下另外加热32小时。冷却后，在真空下浓缩混合物并且加入冰-水混合物(500ml)。加入碳酸氢钠中和混合物，并且用乙酸乙酯(3×250ml)萃取所述产物。用盐水洗涤合并的有机相并且用硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂，用色谱纯化剩余物(己烷-乙酸乙酯)，得到14.9g(81％)6-溴烟腈白色固体：1HNMR(400Hz，CDCl3)δ7.66(d，J＝11.0Hz，2H)，7.80(dd，J＝3.1，11.0Hz，1H)，8.67(d，J＝3.1Hz，1H)；MS m/z 183.0，185.0(M+H)+。
步骤B
Figure BSA00000439345600862
6-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)烟腈。在液氮-乙醚浴下，将6-溴烟腈(2g，0.011mol)在50ml无水THF和15ml无水己烷中的溶液在氩气下冷却至-100℃。迅速滴加正丁基锂(7.5ml，0.011mol，1.6M的己烷溶液)，使得内温不超过-95℃。在-100℃至-95℃再搅拌橙色溶液10分钟，然后在10分钟内滴加1，4-环己二酮单缩乙二醇(1.8g，0.011mol)在无水THF(55ml)中的溶液，小心保持温度不超过-95℃。在-100℃至-95℃下搅拌反应混合物10分钟，然后温热至20℃并且倒入冰水(400ml)中。分离出有机层，用乙醚萃取水层两次(200ml)。用MgSO4干燥合并的有机萃取物并蒸发得到2.8g白色晶体固体。用乙醚研磨得到1.9g(产率67％)白色晶体：MS：261(M+H)+。
步骤C
Figure BSA00000439345600871
6-(1-羟基-4-氧代环己基)烟腈。用相同常规的4-(1-羟基-4-氧代环己基)苯甲腈的去保护法，由6-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)烟腈合成题述化合物。
步骤D
Figure BSA00000439345600872
N-[2-({(3R)-1-[4-(5-氰基吡啶-2-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似实施例114的还原氨基化法合成题述化合物。MS(M+H)+516。
实施例118
步骤A
8-(6-氟吡啶-3-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇。在氮气下，将5-溴-2-氟吡啶(2g，0.011mol)在50ml无水乙醚中的溶液冷却至-78℃。滴加正丁基锂(7.5ml，0.011mol，1.6M的己烷溶液)和TMEDA(2.5g，0.022mmol)。在-78℃下再搅拌橙色溶液1小时，然后在10分钟内滴加1，4-环己二酮单缩乙二醇(1.8g，0.011mol)在无水THF(20ml)中的溶液。搅拌反应混合物1小时，然后温热至20℃并且倒入冰水(400ml)中。分离出有机层，用乙酸乙酯萃取水层两次(20ml×2)。用MgSO4干燥合并的有机萃取物并蒸发得到2g白色固体。硅胶色谱纯化，得到1.7g(产率67％)白色晶体：MS：254(M+H)+。
步骤B
Figure BSA00000439345600881
5-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)吡啶-2-甲腈。向1.7g 8-(6-氟吡啶-3-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇(6.6mmol)在20mlDMF中的溶液中加入KCN(430g，6.6mmol)和18-冠-6醚(1.8g，6.6mmol)。反应混合物回流两天。在硅胶上的直接色谱纯化，得到5-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)吡啶-2-甲腈(620mg，36％)：MS(m/e)：261(M+H)+。
步骤C
Figure BSA00000439345600882
5-(1-羟基-4-氧代环己基)吡啶-2-甲腈。用相同的4-(1-羟基-4-氧代环己基)苯甲腈的常规去保护法，由5-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)吡啶-2-甲腈合成题述化合物。
步骤D
Figure BSA00000439345600883
N-[2-({(3R)-1-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似实施例114的还原氨基化法合成题述化合物。MS516(M+H)+。
实施例119
步骤A
Figure BSA00000439345600891
2-溴-5-溴甲基吡啶。在氮气下将2-溴-5-甲基吡啶(5.00g，29.1mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(5.22g，29.3mmol)溶于四氯化碳(40ml)。加入过氧化苯甲酰(0.35g，1.4mmol)并且在加热下回流混合物4小时。将混合物冷却至室温，过滤，用碳酸氢钠/水洗涤。将混合物吸附在硅胶上，然后用己烷至10％乙酸乙酯/己烷为梯度洗脱液，进行色谱纯化。合并纯组分并浓缩，得到所需的一溴化产物，为淡黄色固体，3.60g(49％)。LC/MS(日离子)m/z＝249.8、251.8、253.8(M+H)+。
步骤B
2-溴-5-(甲氧基甲基)吡啶。在氮气下将2-溴-5-溴甲基-吡啶(3.58g，14.3mmol)溶于甲醇(20ml)。加入甲醇钠(0.89g，15.7mmol，95％)并且在室温下搅拌混合物。3小时后，将甲醇旋转蒸发掉并且将剩余物溶于二氯甲烷并用水洗涤。将有机萃取物吸附在硅胶上，然后从己烷至20％乙酸乙酯/己烷为梯度洗脱液，进行色谱纯化。合并纯组分并浓缩，得到题述化合物，为无色油状物，2.62g(90％)。LC/MS(阳离子)m/z＝202.0，204.0(M+H)+。
步骤C
4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]环己酮。在氮气下将2-溴-5-(甲氧基甲基)吡啶(2.61g，12.9mmol)溶于无水THF(40ml)中并且冷却至-78℃。在10分钟内滴加正丁基锂(6.20ml，15.5mmol，2.5M的己烷溶液)形成黑色溶液。15分钟后，在2分钟内滴加1，4-二氧杂螺环[4，5]癸-8-酮(2.21g，14.1mmol)在THF中的溶液。在3小时内逐渐将混合物温热至室温。用TLC(50％乙酸乙酯/己烷)和LC/MS证明转化完全。加入盐酸水溶液(14ml，6.0M)并且在室温下搅拌混合物3小时，然后用碳酸氢钠/水中和。用乙酸乙酯萃取混合物3次并且将合并的萃取物吸附在硅胶上进行色谱分离。用己烷至40％乙酸乙酯/己烷分级洗脱。合并纯组分并浓缩，得到题述化合物，为淡黄色固体，1.00g(33％)。LC/MS(阳离子)m/z＝236.1(M+H)+。
步骤D
Figure BSA00000439345600901
N-{2-[((3R)-1-[反式-4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]环己基]吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。将N-{2-氧代-2-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(100mg，0.284mmol)和4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]环己酮(67.0mg，0.284mmol)溶于2-丙醇(15ml)中。加入三乙胺(80μl，0.57mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(120mg，0.57mmol)并且在室温下搅拌混合物过夜。将混合物吸附在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷/0.5％氢氧化铵洗脱。合并各洗脱份得到纯的较高Rf值的异构体，为白色固体(90mg，59％)和纯的较低Rf值的异构体，为白色固体(39mg，26％)。较高Rf值的产物：LC/MS(阳离子)m/z＝535.2(M+H)+；较低Rf值的产物：LC/MS(阳离子)m/z＝535.2(M+H)+。
实施例120
步骤A
Figure BSA00000439345600911
2-(6-溴吡啶-3-基)丙烷-2-醇。将2，5-二溴吡啶3.05g(12.5mmol)溶于20ml THF和120ml无水乙醚中并且冷却至-78℃。通过注射器在30分钟内缓慢滴加5.0ml正丁基锂溶液(2.5M，12.5mmol)。在-78℃下搅拌所述混合物30分钟后，加入丙酮(2ml，20mmol)。反应混合物在两小时内温热至室温，然后加入10ml水猝灭反应物。用EtOAc萃取混合物2次。干燥合并的萃取物并且浓缩。用20％的乙酸乙酯己烷溶液结晶后，得到1.3g白色晶体(产率48％)。MS：215.0，217.0(M++1)。
步骤B
8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇。将2-(6-溴吡啶-3-基)丙烷-2-醇(1.08g，5mmol)溶于10ml THF和50ml无水乙醚中。当冷却至-78℃后，通过注射器在10分钟内缓慢滴加4.20ml正丁基锂溶液(2.5M，11mmol)。在-78℃下搅拌所述混合物30分钟后，加入1，4-环己二酮单缩乙二醇(0.80g，5mmol)。反应混合物在两小时内温热至室温，然后加入5ml水猝灭反应物。用EtOAc萃取混合物2次。干燥合并的萃取物并且浓缩。用40-70％的乙酸乙酯己烷溶液结晶后，得到0.48g白色晶体(产率42％)。MS：294.1(M++1)
步骤C
Figure BSA00000439345600913
4-羟基-4-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)甲基]吡啶-2-基}环己酮。将8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8醇(0.18g，29mmol)溶于THF(10ml)和10ml 2N盐酸中。搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物至PH～8～9并且用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取物干燥并浓缩得到0.15g白色固体(产率98％)。MS：250.2(M++1)。
步骤D
Figure BSA00000439345600921
N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。可使用与实施例114描述的类似方法由步骤C获得的酮制备题述化合物。MS549(M+H)+。
实施例121
步骤A
6-溴-吡啶-3-甲醛。将2，5-二溴吡啶9.48g(40mmol)溶于60ml THF和150ml无水乙醚中。冷却至-78℃后，通过注射器在30分钟内缓慢滴加16ml正丁基锂溶液(2.5M，40mmol)。在-78℃下搅拌所述混合物30分钟后，加入N，N-二甲基甲酰胺(3.5g，48mmol)。反应混合物在两小时内温热至室温，然后加入10ml水猝灭反应物。用EtOAc萃取混合物2次。干燥合并的萃取物并且浓缩。用30-40％的乙酸乙酯己烷溶液结晶后，得到2.80g白色晶体(产率28％)。MS：186.0，188.0(M++1)。
步骤B
1-(6-溴吡啶-3-基)-N，N-二甲基甲胺。向四异丙氧基钛(6.4g，22mmol)和2.0M二甲胺的甲醇(22ml，44mmol)溶液中加入6-溴吡啶-3-甲醛(2.10g，11mmol)在20ml甲醇中的溶液。在室温下搅拌5小时后，加入硼氢化钠(0.43g，11mmol)并且搅拌混合物过夜。加入10ml水猝灭反应物并且用EtOAc萃取2次。干燥合并的萃取物并且浓缩。以20-40％的甲醇乙酸乙酯溶液和0.5％氢氧化铵为洗脱液，进行快速柱色谱纯化，得到1.15g油状物(产率47％)。MS：214.0，216.0(M++1)
步骤C
Figure BSA00000439345600932
8-{5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8醇。将1-(6-溴吡啶-3-基)-N，N-二甲基甲胺(1.15g，5.4mmol)溶于30ml THF和80ml无水乙醚中。当冷却至-78℃后，通过注射器在10分钟内缓慢滴加2.60ml正丁基锂溶液(2.5M，6.40mmol)。在-78℃下搅拌所述混合物30分钟后，加入1，4-环己二酮单缩乙二醇(1.01g，6.4mmol)。反应混合物在两小时内温热至室温，然后加入10ml水猝灭反应物。用EtOAc萃取混合物2次。干燥合并的萃取物并且浓缩。用20-40％的甲醇乙酸乙酯溶液和0.5％氢氧化铵为洗脱液，进行快速柱色谱纯化，得到0.85g油状物(产率54％)。MS：293.2.0(M++1)。
步骤D
Figure BSA00000439345600933
4-{5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-羟基环己酮。将8-{5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8醇(0.85g，2.9mmol)溶于THF(10ml)和10ml 2N盐酸中。搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物至PH～8～9并且用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取物干燥并浓缩得到0.37g白色固体(产率51％)。MS：249.2(M++1)。
步骤E
Figure BSA00000439345600941
N-(2-{[(3R)-1-(4-{5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-羟基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。可使用与实施例114描述的类似方法由步骤D获得的酮制备题述化合物。MS548(M+H)+。
按照实施例114-121描述的方法类似地合成如下实施例。
Figure BSA00000439345600942
  实施例#   R   MS(M+H)+
  122   吡啶-3-基   491
  123   吡啶-4-基   491
  124   6-甲基吡啶-2-基   505
  125   5-甲基吡啶-2-基   505
  126   4-甲基吡啶-2-基   505
  127   1-氧化吡啶-3-基   507
  128   1-氧化吡啶-4-基   507
  129   1-氧化吡啶-2-基   507
  130   6-甲氧基吡啶-2-基   521
  131   喹啉-4-基   541
  132   4-氰苯基   515
  133   3-氰苯基   515
  134   4-(甲氨基羰基)苯基   547
  135   4-(乙氨基羰基)苯基   561
  136   4-(异丙基氨基羰基)苯基   575
  137   4-(叔丁基氨基羰基)苯基   589
  138   4-(二甲氨基羰基)苯基   561
  139   4-[(氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基   573
  140   4-[(吡咯烷-1-基)羰基]苯基   587
  141   4-[(吗啉-1-基)羰基]苯基   603
  142   4-(二甲氨基羰基)-2-甲基苯基   575
  143   2-甲基-4-(甲氨基羰基)苯基   561
  144   3-甲基-4-(甲氨基羰基)苯基   561
  145   4-(二甲氨基羰基)-3-甲基苯基   575
  146   3-甲基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基   601
  147   4-(二甲氨基羰基)-3-氟苯基   579
  148   4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基羰基]苯基   615
  149   3-氟-4-(甲基氨基羰基)苯基   565
  150   4-(乙基氨基羰基)-3-氟苯基   579
  151   3-(甲氨基羰基)苯基   547
  152   3-(二甲氨基羰基)苯基   561
  153   5-(二甲氨基羰基)-2-甲氧基苯基   591
  154   2-甲氧基-5-(甲基氨基羰基)苯基   577
  155   3-(甲氨基羰基氨基)苯基   562
  156   6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基   576
  157   6-二甲氨基吡啶-3-基   534
  158   6-异丙基氨基吡啶-3-基   549
  159   6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基   560
  160   6-环丙基氨基吡啶-3-基   546
  161   6-乙氧基吡啶-3-基   535
  162   6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基   553
  163   6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基   571
  164   6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基   589
  165   苯基   490
  166   4-甲基苯基   504
  167   4-氟苯基   508
  168   3-氟苯基   508
  169   4-溴苯基   568
  170   4-碘苯基   616
  171   5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-吡啶基   588
  172   5-(吗啉-4-基羰基)-2-吡啶基   604
  173   5-二甲基氨基羰基-2-吡啶基   562
  174   4-甲基氨基羰基氨基苯基   562
  175   6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基   549
  176   4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基   548
  177   4-(甲氧基甲基)苯基   534
  178   3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基   552
  179   4-(二甲基氨基甲基)苯基   547
  180   4-(二甲基氨基甲基)-3-氟苯基   565
  181   1H-吲唑-5-基   530
  182   1-甲基-1H-吲唑-5-基   544
  183   1-甲基-1H-吲唑-5-基   544
实施例184
步骤A
Figure BSA00000439345600971
4-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-7-烯-8-基)苄腈。在室温下，向4-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸--8-基)苄腈(7.8g)在100ml二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(21ml)。将溶液冷却至-40℃，然后滴加苯磺酰氯(4.7ml)。在-40℃搅拌反应物30分钟，然后逐渐温热至室温并且继续搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应物。用二氯甲烷(萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥并蒸发。剩余物用柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到5.2g白色固体产物(71％产率)：1HNMR(CDCl3)δ7.62-7.55(2H，m)，7.50-7.45(2H，m)，6.17-6.13(H，m)，4.02(4H，s)，2.68-2.62(2H，m)，2.53-2.47(2H，m)，1.96-1.92(2H，m)；MS：242(M+1)+。
步骤B
4-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-7-烯-8-基)苯甲酸。在蒸气浴中，将4-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-7-烯-8-基)苄腈(5.2g，0.021mol)在190ml 2-甲氧基乙醇和190ml 2.5N氢氧化钠溶液中的混合物加热15小时。用冰浴冷所述溶液，用浓盐酸调节PH为7～8并且蒸干。加入水(375ml)并且用盐酸调节PH为2。滤出棕褐色固体并且用水洗涤得到5.3g(产率为94％)的4-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-7-烯-8-基)苯甲酸：1HNMR(CDCl3)δ8.06-8.01(2H，m)，7.53-7.46(2H，m)，6.18-6.14(1H，m)，4.03(4H，s)，2.73-2.67(2H，m)，2.52-2.49(2H，m)，2.00-1.93(2H，m)；MS：260(M+1)+。
步骤C
Figure BSA00000439345600981
4-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)苯甲酸。向5.3g 4-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-7-烯-8-基)苯甲酸溶于30ml甲醇中的溶液中加入2.3gPd/C(10wt％)。让悬浮物在H2(气囊供气)下搅拌1小时并且用Celite硅藻土垫过滤，浓缩至干得到所需的产物(5.2g，产量：97％)，白色固体：1HNMR(CDCl3)δ8.06-8.01(2H，m)，7.58-7.53(2H，m)，4.02(4H，s)，2.73-2.67(2H，m)，2.70-2.61(1H，m)，1.93-1.64(8H，m)；MS：262(M+1)+。
步骤D
Figure BSA00000439345600982
4-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺。在室温下，将546mg(2mmol)4-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)苯甲酸、N，N-二甲胺(1.2ml，2.0MTHF溶液)、BOP试剂(1.07g，2.4mmol)和三乙胺(0.8ml，6mmol)溶于15ml DMF。在室温下搅拌反应物过夜。进行直接硅胶色谱(快速色谱级)纯化，用50％EtOAc-己烷洗脱，得到466mg(80％)所需的产物，4-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺：1HNMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝11.6Hz)，7.29(2H，d，J＝10.6Hz)，3.93(4H，s)，3.17-2.99(7H，m)，2.55-2.49(4H，m)，2.13-2.10(2H，m)，2.00-1.90(2H，m)；MS：289(M+1)+。
步骤E
Figure BSA00000439345600983
N，N-二甲基-4-(4-氧代环己基)苯甲酰胺。在室温下，将4-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(466mg，1.6mmol)溶于8ml THF和8ml1N盐酸水溶液的混合溶剂中。然后在60℃搅拌反应混合物1小时。将溶液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH为7～8。分离出有机层，用EtOAc(20ml×2)萃取水层两次。用MgSO4干燥合并的有机萃取物并蒸发，得到油状剩余物。用40％乙酸乙酯-己烷为洗脱液，进行硅胶(快速色谱级)色谱纯化，得到360mg(90％)所需的产物N，N-二甲基-4-(4-氧代环己基)苯甲酰胺。1HNMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝11.60Hz)，7.29(2H，d，J＝10.6Hz)，3.15-2.99(7H，m)，2.56-2.49(4H，m)，2.15-2.10(2H，m)，2.01-1.94(2H，m)；MS：245(M+1)+。
步骤F
Figure BSA00000439345600991
N，N-二甲基-4-(4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰基)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)苯甲酰胺。将N，N-二甲基-4-(4-氧代环己基)苯甲酰胺(100mg，0.4mmol)和N-{2-氧代-2-[(3R)-吡咯烷-1-基氨基]乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(126mg，0.4mmol)溶于10ml二氯甲烷中。向溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(170mg，0.8mmol)。在室温下搅拌反应物2小时。进行直接硅胶色谱纯化，得到最终产物45mg(TLC上部的点和HPLC的第一个峰)，产率：22％。MS：545(M+1)+。
用类似的方法合成下列实施例。
Figure BSA00000439345600992
  实施例#   R   MS(M+H)+
  185   4-(甲基氨基羰基)苯基   531
  186   4-(吗啉-4-基羰基)苯基   587
  187   4-(哌啶-1-基羰基)苯基   585
  188   3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基   589
  189   5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基   572
  190   5-(二甲基氨基羰基)吡啶-2-基   546
  191   5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基   588
  192   吡啶-2-基   475
  193   吡啶-3-基   475
  194   吡啶-4-基   475
  195   1-氧化吡啶-2-基   491
  196   1-氧化吡啶-3-基   491
  197   1-氧化吡啶-4-基   491
  198   喹啉-4-基   525
  199   6-甲氧基吡啶-3-基   505
  200   6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基   560
  201   4-(二甲基氨基甲基)苯基   531
  202   5-(二甲基氨基甲基)吡啶-2-基   532
  203   5-(二甲基氨基羰基)吡啶-2-基   546
  204   4-[羟基(吡啶-3-基)甲基]苯基   581
  205   6-[羟基(吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-基   582
  206   6-(二甲基氨基羰基)吡啶-3-基   546
  207   4-(4-羟基哌啶-1-基羰基)苯基   601
  208   4-(4-甲氧基哌啶-1-基羰基)苯基   615
  209   5-(4-甲氧基哌啶-1-基羰基)吡啶-2-基   616
  210   6-(4-甲氧基哌啶-1-基羰基)吡啶-3-基   616
实施例211
步骤A
Figure BSA00000439345601011
1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇。向1，4-环己二酮单缩乙二醇(5.0g，32mmol)的甲醇/水(20ml，1∶1)溶液中加入硼氢化钠(1.21g，32mmol)。所述混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去甲醇。用乙酸乙酯萃取(3×)水层。干燥合并的有机层(MgSO4)，浓缩得到油状物，在高真空下放置过夜，得到5.12g 1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇油状物。MS(EI)计算值(M+H)+＝159.1；实际值：159.2。
步骤B
Figure BSA00000439345601012
8-苯氧基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸烷。向1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇(1.05g，6.63mmol)、苯酚(0.75g，7.95mmol)、三苯基膦(1.91g，7.29mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(1.57ml，7.95mmol)。在室温和氮气下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。剩余物用10∶90己烷-乙酸乙酯为洗脱液，进行快速色谱纯化，得到1.09g 8-苯氧基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸烷。MS(EI)计算值(M+H)+＝235.1；实际值：235.0。
步骤C
Figure BSA00000439345601013
4-苯氧基环己酮。将8-苯氧基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸烷(1.05g，4.48mmol)的THF/3N盐酸(20ml，1∶1)溶液在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取(3×)水溶液。干燥合并的有机层(MgSO4)，浓缩得到4-苯氧基环己酮油状物。MS(EI)计算值M+H＝191.1；实际值：191.0。
步骤D
Figure BSA00000439345601021
N-(2-氧代-2-{[(3R)-1-(4-苯氧基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向4-苯氧基环己酮(0.091g，0.475mmol)和N-[2-氧代-2-({-2-氧代-2-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]乙基}氨基)乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺在2％乙醇/二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.134g，0.634mmol)。所述混合物在室温和氮气下搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并且用饱和碳酸钠洗涤。用乙酸乙酯萃取(3×)水层。干燥合并的有机层(MgSO4)，浓缩并且用快速色谱纯化(乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝9∶1∶0.1)，得到0.12g题述化合物。MS(EI)计算值(M+H)+＝490.2；实际值：490.0。
实施例212
步骤A
Figure BSA00000439345601022
8-(苄氧基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸烷。在0℃下，向1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇(1.18g，7.46mmol)和NaH(0.358g，8.96mmol)的DMF(5ml)溶液中加入苄溴(1.06ml，8.95mmol)。在氮气下搅拌过夜后，加入水和乙酸乙酯。水层用乙酸乙酯萃取3次。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩并且用10％的EtOAc/己烷为洗脱液，进行快速色谱纯化，得到1.524g题述化合物。MS(EI)计算值：(M+1)+＝249.1；实际值：249.2。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)7.35(5H，m)，4.52(2H，s)，3.95(4H，m)，3.5(1H，m)，1.95-1.50(8H，m)。
步骤B
Figure BSA00000439345601031
4-(苄氧基)环己酮。按照实施例211步骤C的方法，由步骤A制备题述化合物。MS(EI)计算值：(M+1)+＝205.1；实际值：205.0。
步骤C
N-[2-({(3R)-1-[4-(苄氧基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照实施例211步骤D的方法，由步骤B制备题述化合物。MS(EI)计算值：(M+1)+＝504.2；实际值：504.4。
实施例213
步骤A
4，4-二苯基-环己酮。向Parr氢化瓶中加入4，4-二苯基-2-环己烯-1-酮(0.91g，3.66)的甲醇(20ml)溶液，接着加入10％Pd/C(0.2g)。在50psi的氢气下氢化混合物过夜。滤出催化剂后用甲醇洗涤，在真空下浓缩滤液得到0.90g 4，4-二苯基-环己酮。MS(EI)计算值：(M+1)+＝251.1；实际值：251.1。
步骤B
Figure BSA00000439345601041
N-(2-{[(3R)-1-(4，4-二苯基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照实施例211步骤D的方法，由步骤A制备题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+＝550.3；实际值：550.5。
实施例214
步骤A
Figure BSA00000439345601042
[(3R)-1-(反式-2-羟基环己基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。向密封的试管中加入环己烯化氧(2.34ml，23.2mmol)、(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(2.16mmol)和甲醇(2ml)。密封这个混合物，在60℃下加热并且搅拌过夜。浓缩反应混合物得到3.29g[(3R)-1-(2-羟基环己基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。MS(EI)计算值：(M+H)+＝285.2；实际值：285.1。
步骤B
{(3R)-1-[反式-2-(苄氧基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯。在0℃，向[(3R)-1-(反式-2-羟基环己基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.70g，2.46mmol)和60％NaH(0.108g，2.71mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入苄溴(0.79g，2.71mmol)。在氮气下搅拌过夜后，加入水和乙酸乙酯。水层用乙酸乙酯萃取3次。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩并且用EtOAc至10％的甲醇/EtOAc为洗脱液，进行快速色谱纯化，得到0.60g题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+＝375.3；实际值：375.4。
步骤C
(3R)-1-[反式-2-(苄氧基)环己基]吡咯烷-3-胺。在室温下，将{(3R)-1-[-2-(反式苄氧基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(0.60g，1.602mmol)在4N盐酸/二氧杂环己烷(10ml)中的混合物搅拌1小时。浓缩溶液得到0.55g题述化合物，为二盐酸盐。MS(EI)计算值：(M+1)+＝275.2；实际值：275.3。
步骤D
Figure BSA00000439345601052
N-(2-({(3R)-1-[反式-2-(苄氧基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向(3R)-1-[反式-2-(苄氧基)环己基]吡咯烷-3-胺二盐酸盐(0.14g，0.45mmol)和(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酸(0.111g，0.45mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入三乙胺(0.188ml，1.35mmol)，接着加入EDC(0.0863g，0.45mmol)和HOBt(0.069g，0.45mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物并且用饱和碳酸钠和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，浓缩并且用EtOAc至10％的甲醇/EtOAc为洗脱液，进行快速色谱纯化，得到0.186g题述化合物。MS(EI)计算值：M+1＝504.2；实际值：504.4。
实施例215
步骤A
Figure BSA00000439345601061
[(3R)-1-(顺式-2-叠氮基环己基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃，向[(3R)-1-(2-羟基环己基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3.29g，11.60mmol)和三乙胺(3.23ml，23.71)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入MsCl(1.08ml，12.86mmol)。在氮气下搅拌过夜后，加入水和乙酸乙酯。水层用乙酸乙酯萃取3次。用MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。剩余物与在20ml DMF中的叠氮化钠并且在80℃和氮气下搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物并且用水洗涤3次。用MgSO4干燥有机层并浓缩得到2.87g题述化合物。MS(EI)计算值：(M+1)+＝310.2；实际值：310.1。
步骤B
Figure BSA00000439345601062
(3R)-1-(顺式-2-叠氮基环己基)吡咯烷-3-胺。在室温下，将[(3R)-1-(顺式-2-叠氮基环己基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.57g，1.842mmol)在4N盐酸/二氧杂环己烷(10ml)中的混合物搅拌1小时。浓缩溶液得到0.48g题述化合物，为盐酸盐。MS(EI)计算值：(M+H)+＝210.2；实际值：210.2。
步骤C
Figure BSA00000439345601071
N-(2-{[(3R)-1-(顺式-2-叠氮基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向搅拌的(3R)-1-(顺式-2-叠氮基环己基)吡咯烷-3-胺(0.453g，1.842mmol)和(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酸(0.478g，1.934mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物中加入三乙胺(0.57ml，4.06mmol)，接着加入EDC(0.389g，2.03mmol)和HOBt(0.287g，2.13mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物并且用饱和碳酸钠和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，浓缩并且用EtOAc至10％的甲醇/EtOAc为洗脱液，进行快速色谱纯化，得到0.745g题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+＝439.3；实际值：439.4。
步骤D
Figure BSA00000439345601072
N-(2-{[(3R)-1-(顺式-2-氨基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向Parr氢化瓶中加入N-(2-{[(3R)-1-(顺式-2-叠氮基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.745g，1.70mmol)的甲醇(20ml)溶液，接着加入10％Pd/C(0.15g)。在50psi的氢气下氢化混合物过夜。滤出催化剂后用甲醇洗涤，在真空下浓缩滤液得到0.70g N-(2-{[(3R)-1-(顺式-2-氨基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(EI)计算值：(M+H)+＝413.2；实际值：413.3。
步骤E
N-[2-({(3R)-1-[顺式-2-(苯甲酰氨基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向搅拌的N-(2-{[(3R)-1-(顺式-2-氨基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.48g，0.6mmol)和苯甲酸(0.088g，0.72mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入三乙胺(0.25ml，1.8mmol)，接着加入EDC(0.138g，0.72mmol)和HOBt(0.097g，0.72mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物并且用饱和碳酸钠和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，浓缩并且用EtOAc至10％的甲醇/EtOAc为洗脱液，进行快速色谱纯化，得到0.13g题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+＝517.2；实际值：517.3。
实施例216
Figure BSA00000439345601082
N-{2-氧代-2-[((3R)-1-{顺式-2-[(苯基乙酰基)氨基]-环己基}吡咯烷-3-基)氨基]乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照实施例215的方法制备题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+＝531.3；实际值：531.3。
实施例217
Figure BSA00000439345601091
N-[2-({(3R)-1-[顺式-2-(苄基氨基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向苯甲醛(0.061ml，0.6mmol)和N-(2-{[(3R)-1-(顺式-2-氨基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.278g，0.60mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.128g，0.60mmol)。在室温和氮气下搅拌混合物过夜后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并且用饱和碳酸钠洗涤。用EtOAc萃取水层(3×)。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩并且用EtOAc至EtOAc∶甲醇∶三乙胺＝9∶1∶0.5为洗脱液，进行快速色谱纯化，得到0.21g题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+＝503.3；实际值：503.4。
实施例218
步骤A
Figure BSA00000439345601092
8-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇。在-78℃、氮气保护和搅拌下，将正丁基锂溶液(8.1ml，1.6M的己烷溶液，12.92mmol)加入噻唑(1.0g，11.75mmol)的THF(10ml)溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，将1，4-环己二酮单缩乙二醇(1.84g，11.75mmol)的THF(10ml)溶液经注射器加到锂化化合物中并且在-78℃下搅拌3小时。添加水(5ml)，并且让混合物温热至室温，用乙酸乙酯萃取3次。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空下浓缩并且经色谱纯化，得到2.531g8-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇，产率89％。MS(EI)计算值(M+H)+242.1，实际值242.2。
步骤B
Figure BSA00000439345601101
4-羟基-4-(1，3-噻唑-2-基)环己酮。在50℃下，将8-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇(1.0g，4.14mmol)在20mlTHF/3N的HCl(1∶1)中的溶液搅拌1小时。冷却至室温后，用Na2CO3处理混合物至PH＝8并且用乙酸乙酯萃取三次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并且浓缩得到0.82g 4-羟基-4-(1，3-噻唑-2-基)环己酮，产率99％。MS(EI)计算值：(M+H)+＝198.1；实际值：198.2
步骤C
Figure BSA00000439345601102
N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向4-羟基-4-(1，3-噻唑-2-基)环己酮(0.075g，0.38mmol)和N-[2-氧代-2-({2-氧代-2-(3R)吡咯烷-3-基氨基]乙基}氨基)乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.10g，0.317mmol)在2％乙醇/二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.134g，0.634mmol)。在室温和氮气下搅拌混合物过夜后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并且用饱和碳酸钠洗涤。用EtOAc萃取水层(3×)。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩并且用EtOAc至甲醇/EtOAc(1∶9)然后用5％甲醇/EtOAc/三乙胺(1∶9∶0.5)为洗脱液，进行快速色谱纯化，得到0.141g题述化合物，产率为90％。MS(EI)计算值：(M+H)+＝497.2；实际值：497.3。
实施例219
步骤A
8-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇。在-78℃、氮气保护和搅拌下，将正丁基锂溶液(5.70ml，1.6M的己烷溶液，9.12mmol)加入8-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇(1.00g，4.14mmol)的THF(10ml)溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，在-78℃下将碘代乙烷(0.736ml，9.12mmol)经注射器加到锂化化合物中。让混合物缓慢温热至室温并且搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水相3次(3×)。用饱和NaCl洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，浓缩并且用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，进行快速色谱纯化，得到0.79g题述化合物，产率71％。MS计算值(M+H)+270.1，实际值270.1。
步骤B
Figure BSA00000439345601112
4-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基环己酮。按照实施例218步骤B的方法，由步骤A的缩酮制备题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+＝226.1；实际值：226.2。
步骤C
Figure BSA00000439345601113
N-[2-({(3R)-1-[4-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照实施例218方法，由步骤B的酮制备题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+＝525.2；实际值：525.2。
实施例220
步骤A
Figure BSA00000439345601121
2-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑-4-甲酸。在-78℃、氮气保护和搅拌下，将正丁基锂溶液(17.1ml，1.6M的己烷溶液，27.35mmol)加入8-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇(3.00g，12.43mmol)的THF(50ml)溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，将干冰(10g，227mmol)加到锂化化合物中并且在-78℃下搅拌2小时。加入水并且让混合物温热至室温。然后用1N盐酸处理混合物至pH为3至4并且用乙酸乙酯萃取3次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，浓缩并且用乙酸乙酯至1％乙醇/乙酸乙酯洗脱色谱，得到3.23g2-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑-4-甲酸。MS计算值(M+H)+286.1；实际值：286.0。
步骤B
Figure BSA00000439345601122
2-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺。向搅拌的2-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑-4-甲酸(0.30g，1.05mmol)和甲胺(2M的THF溶液，2ml，4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入三乙胺(0.5ml，3.6mmol)，接着加入EDC(0.242g，1.262mmol)和HOBt(0.193g，1.26mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物并且用饱和碳酸钠和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，浓缩并且用50％EtOAc至EtOAc为洗脱液，进行快速色谱纯化，得到0.16g题述化合物，收率50％。MS(EI)计算值：(M+H)+＝299.1；实际值：299.0。
步骤C
Figure BSA00000439345601131
2-(1-羟基-4-氧代环己基)-N-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。按照实施例218方法由步骤B的缩酮制备题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+＝255.1；实际值：255.0。
步骤D
Figure BSA00000439345601132
2-(1-羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰基)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)-N-甲基-1，3-噻唑-5-苯甲酰胺。按照实施例218方法由步骤C的酮制备题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+＝554.2；实际值：554.1。
实施例221
步骤A
8-(1，3-噻唑-5-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇。在-78℃和氮气保护下将2-TMS-噻唑(2.5g，15.89mmol)加到正丁基锂(11.9ml，1.6M的己烷溶液，19.07mmol)的THF(20ml)溶液中。在-78℃下搅拌0.5小时后，在-78℃下，将1，4-环己二酮单缩乙二醇(2.48g，15.89mmol)的THF(20ml)溶液经注射器加到锂化化合物中并且在-78℃下搅拌1小时。加入水(5ml)和乙酸乙酯，让反应混合物温热至室温并且用EtOAc萃取3次(3×)。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并且从乙酸乙酯中结晶得到3.4g 8-(1，3-噻唑-5-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇，产率90％。MS计算值：(M+H)+＝242.1；实际值：242.1。
步骤B
Figure BSA00000439345601141
3-(三氟甲基)-N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺。按照实施例218方法由8-(1，3-噻唑-5-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇制备题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+497.1；实际值：497.1。
实施例222
步骤A
Figure BSA00000439345601142
[5-(8-羟基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯。在-78℃、氮气保护和搅拌下，将正丁基锂(10.0ml，1.6M的己烷溶液，15.93mmol)溶液加到1，3-噻唑-2-基氨基甲酸甲酯(1.05g，6.64mmol)的THF(10ml)溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，在-78℃下将1，4-环己二酮单缩乙二醇(1.84g，11.75mmol)的THF(10ml)溶液经注射器加到锂化化合物中。让反应混合物缓慢温热至室温并且搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，用EtOAc萃取水层3次(3×)。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥、浓缩并且用色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到0.744g题述化合物，产率51％。MS计算值：(M+H)+＝315.1；实际值：315.0。
步骤B
Figure BSA00000439345601151
[5-(1-羟基-4-氧代环己基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯。按照实施例218步骤B的方法由步骤A的缩酮制备题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+＝270.1；实际值：270.0。
步骤C
Figure BSA00000439345601152
[5-(1-羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰基)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯。按照实施例218的方法由步骤B的酮制备题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+＝569.2；实际值：569.1。
实施例223
步骤A
Figure BSA00000439345601153
2-异丙基-1，3-噻唑。向Parr氢化瓶中加入2-异丙烯基-1，3-噻唑(1.8g，14.38mmol)的甲醇(25ml)溶液，接着加入Pd(OH)2(0.6g)。在50psi的氢气下氢化混合物48小时。滤出催化剂后用甲醇洗涤，在真空下浓缩滤液得到1.65g 2-异丙基-1，3-噻唑。MS(EI)计算值：(M+H)+＝128.1；实际值：128.0。
步骤B
Figure BSA00000439345601161
8-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇。按照实施例221步骤A的方法由步骤A的中间体制备题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+＝284.1；实际值：284.2。
步骤C
Figure BSA00000439345601162
4-羟基-4-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)环己酮。在室温下，将在15mlTHF/1N盐酸(1∶1)中的8-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇(0.714g，2.52mmol)搅拌过夜。用碳酸钠溶液调节PH为8并且用EtOAc(3×)萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到0.65g(产率98％)4-羟基-4-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)环己酮。MS(EI)计算值：(M+H)+＝240.1；实际值：240.0。
步骤D
Figure BSA00000439345601163
N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向Parr氢化瓶中加入4-羟基-4-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)环己酮(0.363g，1.52mmol)和N-[2-氧代-2-({2-氧代-2-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]乙基}氨基)乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.435g，1.38mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，接着加入10％Pd(OH)2(0.8g)。在50psi的氢气下氢化混合物24小时。滤出催化剂后用甲醇洗涤，在真空下浓缩滤液得到0.345g题述化合物，产率62％。MS(EI)计算值：(M+1)+＝539.2；实际值：539.1。
实施例224
步骤A
Figure BSA00000439345601171
8-(5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇。在-78℃、氮气保护和搅拌下，将正丁基锂(7.8ml，1.6M的己烷溶液，12.45mmol)溶液加到8-(1，3-噻唑-5-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇(1.0g，4.15mmol)的THF(20ml)溶液中。在-78℃下搅拌0.5小时后，加入12.5ml 0.5M的氯化锌(6.23mmol)的THF溶液。在室温下搅拌所得的混合物0.5小时，并且将3-溴吡啶(0.40ml，4.15mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.11g，0.16mmol)在THF(5ml)中的混合物经注射器加入。回流过夜后，用10ml氯化铵溶液猝灭所述反应物。用EtOAc萃取3次(3×)。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，在真空下浓缩并且用色谱纯化，得到0.68g题述化合物，产率52％。MS(EI)计算值：(M+H)+＝319.1；实际值：319.1。
步骤B
Figure BSA00000439345601172
N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照实施例218步骤B的方法由步骤A的缩酮制备题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+574.2；实际值：574.1。
用类似实施例218-224描述的方法制备下列实施例。
  实施例#   R   MS(M+H)+
  225   5-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基   610
  226   5-氨基羰基-1，3-噻唑-2-基   540
  227   5-二甲氨基羰基-1，3-噻唑-2-基   568
  228   5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基   594
  229   5-烯丙基-1，3-噻唑-2-基   536
  230   5-丙基-1，3-噻唑-2-基   538
  231   5-乙基氨基羰基-1，3-噻唑-2-基   568
  232   5-苯基-1，3-噻唑-2-基   573
  233   5-甲基-1，3-噻唑-2-基   511
  234   5-羟基甲基-1，3-噻唑-2-基   527
  235   5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基   555
  236   5-甲氧基甲基-1，3-噻唑-2-基   541
  237   5-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2-基   574
  238   2-(吡啶-1-基)-1，3-噻唑-4-基   566
  239   2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-4-基   (M-H2O+H)+＝564
  240   2-甲基-1，3-噻唑-5-基   511
  241   2-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基   555
  242   2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-5-基   566
  243   2-乙氧基-1，3-噻唑-5-基   541
  244   2-乙基-1，3-噻唑-5-基   525
  245   2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-5-基   580
  246   2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-基   582
  247   2-甲氧基甲基-1，3-噻唑-5-基   541
  248   2-异丁基-1，3-噻唑-5-基   553
  249   2-乙基氨基羰基-1，3-噻唑-5-基   568
  250   2-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-5-基   594
  251   2-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基   610
  252   2-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-基   574
  253   2-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑-5-基   574
  254   4-甲基-1，3-噻唑-2-基   511
  255   1，3-苯并噻唑-2-基   547
实施例256
步骤A
Figure BSA00000439345601191
2-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-7-烯-8-基)-1，3-噻唑。在0℃和氮气保护下，向8-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇(0.8g，3.32mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(2.5ml，34.3mmol)。在0℃和氮气下搅拌2小时后，加入水和乙酸乙酯。用EtOAc萃取水层3次(3×)。饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，浓缩并且用10％乙酸乙酯/己烷为洗脱液，进行色谱纯化得到0.27g题述化合物，产率36％。MS计算值：(M+1)+＝224.1；实际值：224.2。
步骤B
Figure BSA00000439345601192
2-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑。向Parr氢化瓶中加入2-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-7-烯-8-基)-1，3-噻唑(0.22g，0.99mmol)的甲醇(15ml)溶液，接着加入10％Pd/C(0.08g)。在50psi的氢气下氢化混合物过夜。滤出催化剂后用甲醇洗涤，在真空下浓缩滤液得到0.21g(收率95％)2-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑。MS(EI)计算值：(M+1)+＝226.1；实际值：225.9。
步骤C
Figure BSA00000439345601201
4-(1，3-噻唑-2-基)环己酮。在50℃下，将在10ml THF/3N盐酸(1∶1)中的2-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑(0.21g，0.93mmol)搅拌2小时。冷至室温后，用碳酸钠溶液处理混合物并且用EtOAc(3×)萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到0.16g(产率95％)4-(1，3-噻唑-2-基)环己酮。MS(EI)计算值：(M+H)+＝182.1；实际值：181.9。
步骤D
Figure BSA00000439345601202
N-[2-氧代-2-({(3R)-1-[4-(1，3-噻唑-3-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向4-(1，3-噻唑-2-基)环己酮(0.069g，0.38mmol)和N-[2-氧代-2-({2-氧代-2-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]乙基}氨基)乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.10g，0.32mmol)在2％乙醇/二氯甲烷(10ml)中的混合物内加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.134g，0.634mmol)。在氮气和室温下搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并且用饱和碳酸钠洗涤。用EtOAc萃取水层3次(3×)。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩并且经快速色谱纯化[用乙酸乙酯至甲醇/乙酸乙酯(1∶9)，然后用5％的甲醇/乙酸乙酯/三乙胺(1∶9∶0.5)]洗脱得到0.129g题述化合物，产率85％。MS计算值：(M+H)+＝480.2；实际值：480.3。
实施例257
步骤A
Figure BSA00000439345601211
2-(8-氯-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑。在0℃和氮气保护下，向8-[-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇(0.2g，3.32mmol)的吡啶(3ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.5ml，6.86mmol)。将混合物温热至室温并且搅拌过夜。将反应混合物浓缩后，加入水和乙酸乙酯。用EtOAc萃取水层2次(2×)。饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，浓缩并且用50％乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯为洗脱液，进行色谱纯化得到0.10g题述化合物，产率53％。MS计算值：(M+1)+＝356.1；实际值：357.0。
步骤B
Figure BSA00000439345601212
2-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑。向Parr氢化瓶中加入2-(8-氯-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑(0.095g，0.266mmol)的甲醇(10ml)溶液，接着加入10％Pd/C(0.02g)。在50psi的氢气下氢化混合物过夜。滤出催化剂后用甲醇洗涤，在真空下浓缩滤液得到0.083g(收率97％)2-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑。MS(EI)计算值：(M+H)+＝322.1；实际值：322.0。
步骤C
Figure BSA00000439345601213
4-[5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]环己酮。按照实施例256步骤C的方法由步骤B的缩酮制备题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+＝279.1；实际值：279.0。
步骤D
Figure BSA00000439345601221
N-{2-氧代-2-[((3R)-1-{4-[5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照实施例256方法由步骤C的酮制备题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+＝578.2；实际值：578.1。
用类似的方法合成下面的实施例。
实施例258
Figure BSA00000439345601222
N-[2-氧代-2-({(3R)-1-[4-(2-噻吩基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(EI)计算值：(M+H)+＝479.2；实际值：479.3。
实施例259
Figure BSA00000439345601223
3-(三氟甲基)-N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺。MS(EI)计算值：(M+H)+525.2；实际值：525.2。
实施例260
Figure BSA00000439345601231
3-(三氟甲基)-N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺。MS(EI)计算值：(M+H)+594.2；实际值：594.2。
实施例261
步骤A
Figure BSA00000439345601232
{(3R)-1-[4-羟基-4-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯。向Parr氢化瓶中加入4-羟基-4-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)环己酮(0.50g，2.09mmol)和(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.373g，2.0mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，接着加入10％Pd/C(0.12g)。在35psi的氢气下氢化混合物24小时。滤出催化剂后用甲醇洗涤，在真空下浓缩滤液并且用甲醇/乙酸乙酯/三乙胺(1∶9∶0.5)洗脱，进行色谱纯化，得到0.62g题述化合物。MS(EI)计算值：(M+1)+＝409.2；实际值：410.2。
步骤B
Figure BSA00000439345601233
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)环己醇。在室温下，搅拌{(3R)-1-[4-羟基-4-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(0.50g，1.22mmol)的4N盐酸/二氧杂环己烷(10ml)溶液1小时。浓缩所述溶液得到0.397g题述化合物的二盐酸盐。MS(EI)计算值：(M+1)+＝309.2；实际值：310.2。
步骤C
Figure BSA00000439345601241
N-{(3R)-1-[4-羟基-4-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺。向4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)环己醇3盐酸盐(0.233g，0.557mmol)和4-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酸(0.15g，0.61mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入三乙胺(0.34ml，2.44mmol)，接着加入BOP(0.296g，0.67mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物并且用饱和碳酸钠和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，浓缩并且用EtOAc至10％的甲醇/EtOAc为洗脱液，进行快速色谱纯化，得到0.075g题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+＝538.2；实际值：538.1。
用类似的方法合成下列实施例。
实施例262
Figure BSA00000439345601242
4-[3-(三氟甲基)苯基]-N-((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)-4-氧代丁酰胺。MS(EI)计算值：(M+H)+540.2；实际值：540.2。
实施例263
Figure BSA00000439345601251
4-[3-(三氟甲基)苯基]-N-((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)-4-氧代丁酰胺。MS(EI)计算值：(M+H)+540.2；实际值：540.2。
实施例264
Figure BSA00000439345601252
N-((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-4-羟基-环己基}吡咯烷-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺。向N-((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺(19.2mg，0.036mol)的甲醇(1.0ml)溶液中加入四氢硼酸钠(2.7mg，0.071mmol)并且搅拌混合物1小时。用制备型HPLC纯化混合物，用水/CH3CN/0.05％TFA洗脱，得到所需化合物，为两种非对映异构体混合物(10mg，纯度99.7％)。LCMS：542.2(M+H+，100％)；1HNMR(CD3OD)δ7.70(s，1H)，7.63-7.53(m，4H)，4.80-4.77(m，1H)，4.65(s，2H)，4.4(m，1H)，3.96-3.93(m，1H)，3.84-3.72(m，1H)，3.57-3.49(m，1H)，3.38(s，3H)，3.24-3.12(m，0.5H)，3.10-3.06(m，0.5H)，2.53-2.51(m，0.5H)，2.36-2.31(m，4.5H)，2.19(s，2H)，2.09-1.99(m，6H)，1.92-1.86(m，2H)。
实施例265
步骤A
Figure BSA00000439345601261
[(3-三氟苯基)磺酰基]氨基乙酸。在0℃、5分钟内，向在水(30ml)和THF(30ml)中的甘氨酸(0.75g，10mmol)溶液中分几部分加入3-(三氟甲基)苯磺酰氯(2.44g，10mmol)。加完后，在室温下再搅拌反应混合物0.5小时，接着进一步用冰浴冷却。用浓盐酸将反应混合物酸化至pH为1时，用EtOAc萃取粗产物。合并有机萃取物，用盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩，形成白色粘性固体沉淀。产物用乙醇水溶液重结晶，得到所需的[(3-三氟苯基)磺酰基]氨基乙酸化合物(58％)，为具有如下特征的白色结晶固体。LCMC：282.2(M-H)-。
步骤B
Figure BSA00000439345601262
N-((3R)-1-{4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)-2-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰}氨基)乙酰胺。0℃下，向在DMF(5mL)中的({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰}氨基)乙酸(64mg，0.22mmol)和4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]环己醇二盐酸盐(72mg，0.19mmol)溶液中加入TEA(38mg，0.38mmol)和BOP(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸
Figure BSA00000439345601263
(99mg，0.22mmol)。搅拌反应混合物2小时，用水(5ml)猝灭并且用乙酸乙酯萃取(2×25ml)。合并有机萃取物，用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩。剩余物用1％氢氧化铵的乙酸乙酯溶液/甲醇(100/0至90/10)为洗脱液，进行色谱纯化。合并适当的洗脱份，得到所需化合物的两种异构体(1∶1)，具有如下特征MS：577.4(M+H+，100％)。
实施例266
步骤A
Figure BSA00000439345601271
3-(三氟甲基)苯甲醛肟。向装有在甲醇(25mL)中的3-三氟苯甲醛(1.74g，10mmol)和盐酸羟胺(0.76g，11mmol)溶液的烧瓶中加入TEA(0.65g，11mmol)。加热回流反应混合物3小时，中和至pH为6.0并且用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并有机萃取物，用盐水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩得到无色油状的3-(三氟甲基)苯甲醛肟(1.9g)。LCMS：190.2(M+H+，100％)。
步骤B
Figure BSA00000439345601272
N-羟基-3-(三氟甲基)苯亚氨酰氯。在0℃下，缓慢向装有在二氯甲烷(100mL)中的3-(三氟甲基)苯甲醛肟(1.89g，10mmol)的干燥烧瓶中加入N-氯琥珀酰亚胺(1.40g，10.5mmol)。将反应混合物温热至45℃下2小时，倒在冰上，用水(20ml)稀释并且用乙酸乙酯萃取(100ml)。用水(2×25ml)和盐水溶液(25ml)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩可得到N-羟基-3-(三氟甲基)苯亚氨酰氯(2g，90％)。LCMS：224.4(M+H)+。
步骤C
Figure BSA00000439345601273
3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异
Figure BSA00000439345601274
唑-5-甲酸甲酯。在0℃和惰性气氛下，向装有在二氯甲烷(100mL)中的N-羟基-3-(三氟甲基)苯亚氨酰氯(2g，8.9mmol)和丙烯酸甲酯(0.7g，8mmol)溶液的烧瓶中加入TEA(0.90g，8.8mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温，搅拌20小时，用水(30ml)猝灭并且用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并有机萃取物，用盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩并且用二氯甲烷/甲醇(100/1至95/5)在硅胶上洗脱，合并合适的洗脱份并真空浓缩，得到3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异
Figure BSA00000439345601281
唑-5-甲酸甲酯(2.3g，100％)：LCMS：274.2(M+H+，100％)；1HNMR(CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.92(d，1H)，7.71(d，1H)，7.59(dd，1H)，5.28(dd，1H)，3.86(s，3H)，3.71(dd，2H)。
步骤D
Figure BSA00000439345601282
3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异
Figure BSA00000439345601283
唑-5-甲酸。在0℃下，向在THF(10mL)中的3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异
Figure BSA00000439345601284
唑-5-甲酸甲酯(2.3g，8.4mmol)中加入2M氢氧化钠水溶液(10ml)。将反应混合物缓慢温热至室温，搅拌2小时，用2N盐酸中和至pH为7，并且用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有机萃取物，用盐水溶液(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩。剩余物用二氯甲烷/甲醇(95/5至80/20)为洗脱液，进行硅胶色谱纯化。合并适当的洗脱份并且在真空下浓缩，得到3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异
Figure BSA00000439345601285
唑-5-甲酸(2.18g，100％)的白色晶体固体：LCMS：258.2(M-H-，100％)。
步骤E
Figure BSA00000439345601286
N-((3R)-1-{4-羟基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-基]环己基}吡咯烷-3-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异
Figure BSA00000439345601287
唑-5-甲酰胺。向在DMF(5mL)中的4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]环己醇二盐酸盐(90.0mg，0.234mmol)中加入3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异
Figure BSA00000439345601291
唑-5-甲酸(60.7mg，0.234mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(49.4mg，0.258mmol)和TEA(28.4mg，0.281mmol)。将反应混合物搅拌2小时，用水(5ml)猝灭，并且用乙酸乙酯萃取(2×25ml)。合并有机萃取物，用盐水溶液(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩。剩余物用1％氢氧化铵的二氯甲烷/甲醇(100/0至90/10)溶液为洗脱液，进行硅胶色谱纯化。合并适当的洗脱份得到1∶1的顺式和反式异构体。每种异构体进一步用HPLC纯化，用水/CH3CN/TFA(10/90/0.05至100/0/0.05)洗脱，得到N-((3R)-1-{4-羟基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-基]环己基}吡咯烷-3-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异
Figure BSA00000439345601292
唑-5-甲酰胺的TFA盐(总重量为40mg，31％)的白色固体。LCMS：553(M+H+，100％)。每个洗脱份在分析型HPLC上显示两个峰(1∶1)并且纯度大于95％。
实施例267
Figure BSA00000439345601293
(4Z)和(4E)-4-(羟基亚氨基)-N-((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺。向在甲醇(1.0mL)中的N-((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺(19.2mg，0.036mmol)中加入盐酸羟胺(9.9mg，0.14mmol)和TEA(14mg，0.14mmol)。让反应混合物回流4小时后，浓缩混合物并且将剩余物在制备型HPLC上纯化，用水/CH3CN/0.05％TFA洗脱，得到所需化合物的TFA盐(15mg，纯度为97％)。LCMS：555.2(M+H)+。1HNMR：(CD3OD)δ7.98(s，1H)，7.92(m，1H)，7.67-7.55(m，3H)，4.64(s，2H)，4.31(m，1H)，3.86-3.66(m，2H)，3.50-3.45(m，1H)，3.44(s，3H)，3.20(m，0.5H)，3.11(m，2H)，2.98(m，0.5H)，2.51(m，3H)，2.33(m，2H)，2.16(s，2H)，1.97(m，4H)，1.84(m，2H)。
实施例268
Figure BSA00000439345601301
(4Z)和(4E)-4-(乙氧基亚氨基)-N-((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺。用类似实施例267的方法制备题述化合物。MS(M+H)+583.2。
实施例269
Figure BSA00000439345601302
N-[2-({(3R)-1-{4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)环己基}吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。在-78℃、氮气保护和搅拌下，向N-[2-({(3R)-1-{4-羟基-4-(1，3-噻唑-2-基)环己基}吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.06g，0.12mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入DAST(0.2ml，1.5mmol)。让溶液缓慢温热至0℃并且搅拌1小时。加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水相3次(3×)。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，浓缩并且用快速色谱和反相HPLC纯化，得到0.020g题述化合物，产率31％。MS(EI)(M+H)+499.2；实际值：499.1。
用类似的方法合成如下实施例。
实施例270
Figure BSA00000439345601311
N-(2-{[(3R)-1-(4-氟-4-吡啶-3-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+493.2。
实施例271
N-[2-({(3R)-1-[4-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+523.2。
实施例272
Figure BSA00000439345601313
N-[2-({(3R)-[(1-{4-氟-4-[6-(1，3-
Figure BSA00000439345601314
唑-2-基)吡啶-3-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+560。
实施例273
Figure BSA00000439345601315
N-(2-{[(3R)-1-(4-氟-4-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS计算值(M+H)+549，实际值549。
实施例274
步骤A
Figure BSA00000439345601321
8-嘧啶-5-基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇。在-78℃、氮气保护和搅拌下，向正丁基锂溶液(4.32ml，1.6M的己烷溶液，6.92mmol)中加入5-溴嘧啶(1.0g，6.29mmol)的THF(10ml)溶液。在-78℃下搅拌1小时后，将1，4-环己二酮单缩乙二醇(0.982g，6.29mmol)的THF(10ml)溶液经注射器加到锂化化合物中并且在-78℃下搅拌4小时。添加水(5ml)，并且让混合物温热至室温用乙酸乙酯萃取水相3次(3×)。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空下浓缩并且经色谱纯化，得到0.18g 8-嘧啶-5-基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇，产率12％。MS(EI)计算值(M+H)+＝237.1，实际值237.2。
步骤B
Figure BSA00000439345601322
4-羟基-4-嘧啶-5-基环己酮。在室温下，将在10mlTHF/1N的HCl(1∶1)中的8-嘧啶-5-基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇(0.14g，0.59mmol)溶液搅拌24小时。用Na2CO3处理混合物至PH＝8并且用乙酸乙酯萃取三次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并且浓缩得到0.11g 4-羟基-4-嘧啶-5-基环己酮，产率79％。MS(EI)计算值：(M+H)+＝192.1；实际值：192.1。
步骤C
Figure BSA00000439345601323
N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-嘧啶-5-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照类似于实施例218描述的方法由步骤B的酮制备题述化合物。MS(EI)计算值：(M+H)+492.2；实际值：492.2。
实施例275
步骤A
Figure BSA00000439345601331
8-嘧啶-2-基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇。在-78℃下，将正丁基锂溶液(240mmol，150ml)加入2-甲锡烷基嘧啶(200mmol，80g)(如文献所描述制备，Tetrahedron，1994，50，275-284)THF(1L)溶液中。在-78℃下搅拌反应物30分钟并且加入1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇(200mmol，30g)。将反应物温热至室温同时搅拌过夜。用氯化铵猝灭所述反应物并且用乙酸乙酯萃取(3×400ml)。合并有机层，用MgSO4干燥并且真空下浓缩。粗产物用于下一步反应。
步骤B
Figure BSA00000439345601332
4-羟基-4-嘧啶-2-基环己酮。将步骤A的产物(190mmol，44g)的THF(200ml)加入盐酸溶液(300mmol，100ml)中。搅拌反应物2天，其后用乙醚洗涤反应物。然后用NaOH(50％)猝灭水层使得pH为11。用乙酸乙酯萃取水层(6×300ml)。合并有机层，用MgSO4干燥并且在真空下浓缩。剩余物经色谱纯化得到所需的酮(18g，49％)。MS[M+H]+193.1。
步骤C
Figure BSA00000439345601341
N-{[(R)-1-(4-羟基-4-嘧啶-2-基-环己基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺。向步骤C的产物(62mmol，12g)的二氯甲烷(500ml)中加入N-((3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(60mmol，20g)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mmol，30g)。搅拌反应物2小时，然后用NaOH(2M)猝灭水层使得pH为11。用二氯甲烷萃取反应混合物(3×300ml)。合并有机层，用MgSO4干燥接着在真空下浓缩。剩余物经快速色谱纯化以分离两种非对映异构体，然后用HPLC纯化以获得所需的胺非对映异构体。MS[M+H]+492.1。
实施例276
步骤A
8-哒嗪-3-基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇。在-78℃下，向哒嗪(17.7mmol，1.28ml)的THF(60ml)溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶锂溶液(71mmol，10g)。然后搅拌所述反应物6分钟并且加入1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-酮(71mmol，11g)。在-78℃下搅拌反应物5小时，然后用乙醇、盐酸和THF(30ml 1∶1∶1)溶液猝灭所述反应物。将反应物温热至室温并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机层，用MgSO4干燥。然后剩余物经快速色谱纯化以得到所需的醇(44％，1.84g)。MS[M+H]+2371。
步骤B
4-羟基-4-哒嗪-3-基环己酮。将步骤A的产物(7.79mmol，1.84g)的THF(15ml)加入HCl(45mmol，15ml)中。搅拌反应物过夜，接着用碳酸钠猝灭反应物。用乙酸乙酯萃取反应物(3×100ml)。合并有机层，干燥并且在真空下浓缩以得到所需的酮(780mg，52％)。MS[M+H]+193.1。
步骤C
Figure BSA00000439345601352
N-[2-({(3R)-1-(4-羟基-4-哒嗪-3-基-环己基)吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向步骤B的产物(1.19mmol，215mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入N-((3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(1.19mmol，375mg)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.38mmol，504mg)并且搅拌反应物4小时，然后用NaOH(1M)猝灭。用二氯甲烷萃取水层。合并有机层，然后用盐水洗涤并且用MgSO4干燥。在真空下浓缩有机层，经快速色谱和HPLC纯化后获得所需的胺非对映异构体(17％，10mg)。MS[M+H]+492.1。
实施例277
Figure BSA00000439345601353
N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-吡嗪-2-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照类似于实施例276描述的方法制备题述化合物。MS(M+H)+492.1。
实施例278
步骤A
Figure BSA00000439345601361
5-溴-2-乙氧基吡啶。在0℃缓慢地向乙醇(15ml)中加入氢化钠(14mmol，330mg)。搅拌所述反应物30分钟并且加入5-溴-2-氯嘧啶(3.2mmol，620mg)。让反应混合物温热至室温过夜，然后用水猝灭并且用醋酸乙酯萃取。合并有机层，真空浓缩得到所需溴化物(470mg，72％)。MS(M+2)+203.4。
步骤B
Figure BSA00000439345601362
8-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇。将步骤A的产物(2.3mmol，471mg)的THF(20ml)溶液冷却至-78℃并且滴加正丁基锂(2.8mmol，1.7ml)到所述溶液中。然后在-78℃下搅拌所述反应物10分钟并且加入1，4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-酮(3.5mmol，540mg)。让反应物在12小时内温热至室温，用氯化铵猝灭所述反应物并且用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。用MgSO4干燥有机层，然后在真空下浓缩以得到所需的粗缩酮(22％，184mg)，产物用于下一步反应。
步骤C
Figure BSA00000439345601363
4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-4-羟基环己酮。将步骤B的产物(0.3mmol，184mg)加入盐酸水溶液(30mmol，10ml)中。搅拌反应物过夜，接着用氢氧化钠(1N)猝灭反应物。用乙酸乙酯萃取反应物(2×30ml)。干燥有机层并且在真空下浓缩。剩余物经HPLC纯化得到所需的酮(70％，100mg)。MS[M+H]+237.1。
步骤D
Figure BSA00000439345601371
N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-吡嗪-2-基-环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向步骤C的酮(0.4mmol，100mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入N-((3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰甲基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.4mmol，100mg)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.8mmol，200mg)。搅拌反应物过夜，然后用NaOH(1N)猝灭。用乙酸乙酯(3×10ml)萃取反应物。合并有机层，用MgSO4干燥然后在真空下浓缩。剩余物经HPLC纯化后获得所需的胺非对映异构体(18％，40mg)。MS[M+H]+536.1。
实施例279
Figure BSA00000439345601372
N-{2-[((3R)-1-{4-[2-(2-氟乙氧基)嘧啶-5-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照类似于实施例278描述的方法制备题述化合物。MS(M+H)+554.2。
实施例280
N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照类似于实施例278描述的方法制备题述化合物。MS(M+H)+522。
实施例281
Figure BSA00000439345601381
N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-嘧啶-4-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照类似于实施例276描述的方法制备题述化合物。MS(M+H)+492.2。
实施例282
步骤A
8-(4-碘-苯基)-1，4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-醇。在-78℃下、1小时内向1，4-二碘苯(16.5g，50mmol)的THF(350ml)溶液中加入正丁基锂溶液(2.5M，24ml)。再搅拌30分钟后，加入1，4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-酮(7.8g，50mmol)的THF(30ml)溶液并且让所得的混合物继续搅拌3小时。向混合物中加入TMSCl(5.4g，50mmol)并且让混合物温热至室温并且在室温下搅拌18小时。将反应混合物中和至pH为6.0，并且用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有机层，用盐水(2×50ml)洗涤，用MgSO4干燥并且在真空下浓缩。剩余物用己烷/EtOAc(95/5至100/0)在硅胶色谱上洗脱。合并适当的洗脱份，得到8-(4-碘-苯基)-1，4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-醇(12g，66.6％)，其LCMS：361.2(M+H+，100％)以及{[8-(4-碘苯基)-1，4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-基]氧基}(三甲基)硅烷(6g，27％)，其LCMS：433.1(M+H+，100％)
步骤B
Figure BSA00000439345601391
4-羟基-4-(碘苯基)-2-基环己酮。向8-(4-碘-苯基)-1，4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-醇(2g)的丙酮(10ml)溶液中加入5％盐酸(20ml)并且在室温下搅拌14小时。用1N NaOH中和混合物至pH为7，经旋转蒸发浓缩，然后用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有机层，用盐水(2×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空下浓缩，得到4-羟基-4-(碘苯基)环己酮(1.7g，98％)。LCMS：317.3(M+H+，100％)
步骤C
Figure BSA00000439345601392
N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-碘苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向4-羟基-4-(4-碘苯基)环己酮(624mg，2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入N-((3R)-1-吡咯烷-3-基氨基甲酰甲基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(730mg，2mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(666mg，3mmol)。搅拌1小时后，用10％碳酸氢钠猝灭反应，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。剩余物用1％氢氧化铵的EtOAc溶液/甲醇(100/0至10/90)洗脱，进行硅胶色谱纯化得到主要的异构体(544mg，44.2％)和次要的异构体(446mg，产率36.3％)。对于主要的异构体，LCMS：615.2(M+H+，100％)；1HNMR：(CDCl3)δ8.09(s，1H)；7.98(s，1H)；7.77(d，1H)；7.67(d，2H)；7.57(t，1H)；7.28(d，2H)；7.22(t，1H，NH)；6.44(d，2H，NH)；4.49(m，1H)；4.12(m，2H)；2.87(m，1H)；2.64(m，2H)；2.38(m，1H)；2.25(m，4H)；1.93(m，2H)；1.54-1.70(m，6H)。
步骤D
Figure BSA00000439345601401
N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-嘧啶-5-基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-碘苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(61mg，0.1mmol)和嘧啶-5-基硼酸(26mg，0.2mmol)的THF(5ml)溶液中加入2M碳酸氢钠(5ml)并且用氮气吹扫混合物3次。然后向其中加入Pd(0)(PPh3)4(5.7mg，5％)，然后将所得的混合物在氮气下加热回流4小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释混合物并且用盐水(2×10ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。剩余物用1％氢氧化铵的EtOAc溶液/甲醇(100/0至10/90)洗脱，进行硅胶色谱纯化接着用0.05％TFA的AcCN溶液/水在HPLC上洗脱纯化，得到N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-嘧啶-5-基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的TFA盐(28.5mg，41％)。LCMS：568.4(M+H+，100％)。对于中性分子来说，1HNMR：(CD3OD)δ9.15(s，1H)，9.08(s，1H)，8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.86(s，1H)；7.76-7.67(m，5H)，4.45-4.40(m，1H)，4.05(s，2H)，2.86(t，2H)，2.60-2.53(m，2H)，2.42-2.38(m，2H)，2.32-2.68(m，2H)，2.05-2.01(m，2H)，1.75-1.72(m，2H)，1.67-1.63(m，3H)；19FNMR：(CDCl6)δ-64.58。
实施例283
步骤A
Figure BSA00000439345601402
4-羟基-4-[4-(1，3-
Figure BSA00000439345601403
唑-2-基)苯基环己酮。在-78℃下向唑(240mg，3.5mmol)的THF(5ml)溶液中加入正丁基锂(1.6M，2.6ml)。搅拌混合物1小时后，加入氯化锌的THF溶液(0.5M，8.2ml)并且在1小时内让所得的混合物温热至0℃。向混合物中加入8-(4-碘-苯基)-1，4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-醇(1.35g，3.5mmol)并且用氮气吹扫所得的混合物3次。然后向PdCl2(PPh3)2(122mg，5％)在THF(2ml)中的悬浮物中加入正丁基锂(1.6M，0.26mL)将所得的混合物加到上述混合物中。所得的混合物在氮气下加热回流4小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释混合物。有机层用Celite硅藻土过滤并且用盐水(2×10ml)洗涤滤液，用硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。剩余物用THF(2.5ml)溶解并且用5％的盐酸(22.5ml)在室温下处理24小时。混合物用1N氢氧化钠中和至pH为7，经旋转蒸发浓缩，然后用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有机萃取物，用盐水(2×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。剩余物用己烷/EtOAc(100/0至100/0)洗脱，进行硅胶色谱纯化，得到需要的化合物(0.56g，两步的产率为62％)。LCMS：258.2(M+H+，100％)。1HNMR：(CDCl3)δ8.06(d，2H)，7.73(s，1H)，7.63(d，2H)，2.99-2.91(m，2H)，2.42-2.30(m，4H)，2.22-2.05(m，2H)。
步骤B
Figure BSA00000439345601411
N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-
Figure BSA00000439345601412
唑-2-基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照类似于实施例282描述的方法由步骤A的酮制备题述化合物。MS(M+H)+557.3。
实施例284
步骤A
Figure BSA00000439345601413
4-羟基-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]环己酮。向咪唑(102mg，1.5mmol)和8-(4-碘-苯基)-1，4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-醇(316mg，1mmol)的DMF(1ml)溶液中加入碘化亚铜(19mg，0.1mmol)和Cs2CO3(488mg，1.5mmol)并且在微波炉中190℃下搅拌混合物10分钟。用乙酸乙酯(50ml)和水(10ml)稀释混合物。有机层用Celite硅藻土过滤并且用盐水(2×10ml)洗涤滤液，用硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。剩余物用THF(1ml)溶解并且用5％的盐酸(9ml)在室温下处理14小时。混合物用1N氢氧化钠中和至pH为7，经旋转蒸发浓缩，然后用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有机萃取物，用盐水(2×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。剩余物用己烷/EtOAc(100/0至0/100)洗脱，进行硅胶色谱纯化，得到需要的化合物(180mg，两步的产率为70％)。LCMS：257.2(M+H+，100％)。1HNMR：(CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.64(d，1H)，7.40(s，1H)，7.28(s，1H)，7.21(s，1H)，2.99-2.91(m，2H)，2.43-2.28(m，4H)，2.23-2.18(m，2H)。
步骤B
Figure BSA00000439345601421
N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-1H-咪唑-1-基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照类似于实施例282描述的方法由步骤A的酮制备题述化合物。MS(M+H)+556.3。
实施例285
步骤A
Figure BSA00000439345601422
4-羟基-4-(4-吗啉-4-基苯基)环己酮。向在烘箱中烘干的烧瓶中装入Pd2(dba)3(4.6mg，0.005mmol)、(叔丁基)2(邻-联苯基)P(6.0mg，0.02mmol，2mol％)和NaOt-Bu(135mg，1.4mmol)。排空烧瓶并且重新用氮气充满，然后盖上橡胶塞。加入甲苯(0.5ml)、芳基碘(360mg，1.0mmol)、吗啉(102mg，1.2mmol)和另外的甲苯(0.5ml)。在室温下搅拌直至芳基碘完全消耗完毕(通过TLC分析测定)。用醚(20ml)稀释混合物，经Celite硅藻土过滤并真空浓缩。将粗剩余物溶于THF(1ml)中，用5％的盐酸(9ml)在室温下处理14小时。混合物用1N氢氧化钠中和至pH为7，经旋转蒸发浓缩，然后用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有机萃取物，用盐水(2×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。剩余物用己烷/EtOAc(100/0至0/100)洗脱，进行硅胶色谱纯化，得到需要的化合物(100mg，两步的产率为36％)。LCMS：276.2(M+H+，100％)。1HNMR：(CDCl3)δ7.42(d，2H)，6.88(d，2H)，3.99-3.94(m，4H)，3.86-3.84(m，4H)，3.16-3.13(m，4H)。
步骤B
N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-吗啉-4-基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照类似于实施例282描述的方法由步骤A的酮制备题述化合物。MS(M+H)+575.3。
实施例286
步骤A
Figure BSA00000439345601432
8-(5-溴吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇。在-78℃下，向2，5-二溴吡啶(4.10g，17mmol)的无水甲苯(250ml)溶液中滴加正丁基锂溶液(1.6M，12ml)。在-78℃下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-酮(2.73g，17mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液。另外搅拌所得的混合物1小时，让其缓慢温热至室温。将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液(200ml)中，然后用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有机萃取物，用盐水(2×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。所得的固体用乙醚研磨并且收集滤液。除去乙醚并且将固体用己烷/EtOAc(2∶1)洗脱，进行硅胶色谱纯化，得到浅黄色固体，8-(5-溴吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇(4.27g)。LCMS：316.10/314.10(M+H+，100％)。1HNMR：δ8.6(s，1H)，7.82(d，1H)，7.38(d，1H)，4.6(s，1H)，4.0(m，4H)，2.2(m，4H)，1.7(m，4H)。
步骤B
Figure BSA00000439345601441
8-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇。在室温下，向8-(5-溴吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇(0.50g，1.59mmol)的THF(7.5ml)溶液中滴加异丙基氯化镁溶液(2M的THF溶液，1.8ml)。搅拌1小时后，用N2吹扫溶液三次。在室温和氮气吹扫下，向另一份已排气的THF(2.5ml)溶液中加入乙酰丙酮镍(20mg，0.080mmol)和1，2-双(二苯基膦)-乙烷(32mg，0.080mmol)。搅拌10分钟后，加入2-氯吡嗪(0.155ml，1.59mmol)并将所得的混合物搅拌30分钟。然后将混合物转移到新鲜制备的格氏试剂溶液中。在室温下搅拌混合物18小时，并且用饱和的氯化铵溶液猝灭。用乙酸乙酯萃取水溶液，然后用盐水(2×50ml)洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥并且在真空下浓缩。剩余物用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，进行硅胶色谱纯化，收集适当的洗脱份，得到油状8-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇(95mg，19％)。LCMS：314.2(M+H+，100％)。
步骤C
4-羟基-4-(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)环己酮。向8-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇(95mg，0.30mmol)的THF(2.0ml)溶液中加入10％盐酸(2ml)。在40℃下搅拌反应混合物60分钟，并且冷却至室温。混合物用固体碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且在真空下浓缩。剩余物用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，进行硅胶色谱纯化，得到需要的产物的白色固体(32mg，40％)。LCMS：270.2(M+H+，100％)。1HNMR：δ9.22(s，1H)，9.10(s，1H)，8.72(d，1H)，8.60(d，1H)，8.40(d，1H)，7.56(d，1H)，5.36(s，1H)，3.04(m，2H)，2.44(dd，2H)，2.36(m，2H)，2.10(m，2H)。
步骤D
Figure BSA00000439345601451
N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照类似于实施例282描述的方法由步骤C的酮制备题述化合物。MS(M+H)+569.3。
实施例287
步骤A
Figure BSA00000439345601452
N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。在氮气下，向烧瓶中装入二硼酸二频哪醇酯(538mg，2.1mmol)、KOAc(589mg，6mmol)和PdCl2(dppf)(49mg，0.06mmol)。另一个漏斗中装有N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-碘代苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.23g，2mmol)的DMSO(12ml)溶液，向其中通氮气鼓泡；然后加入烧瓶并且将混合物加热至70℃。1小时后，用水猝灭反应物，用二氯乙烷萃取，浓缩以得到需要的化合物(190mg，15％)。LCMS：616.2(M+H+，100％)。
步骤B
Figure BSA00000439345601461
N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向已排气的N-{2-[((3R)-1-{反式-4-羟基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(60mg，0.1mmol)、5-溴-1-甲基咪唑(63mg，0.39mmol)和碳酸钠水溶液(0.5ml)在DMF(0.5ml)中的混合物中加入PdCl2(dppf)(4mg，0.005mmol)。在80℃下搅拌18小时后，由LCMS判断反应完成了66％。粗产物由制备型LCMS纯化并且将适当的组分合并，冷冻干燥后得到N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的二-TFA盐(8mg，14％)的白色粉末。LCMS：570.2(M+H+，100％)。19FNMR(CD3OD)：δ-64.6(芳基-CF3)；-77.50(TFA)；1HNMR(CD3OD)：δ9.02(s，1H)；8.18(s，1H)；8.12(d，1H)；7.81(d，2H)；7.78(d，1H)；7.63(t，1H)；7.55(s，1H)；7.32(d，2H)；4.40(m，1H)；4.11(s，2H)；3.90(m，1H)；3.83(s，3H)；3.48(m，2H)；3.20(m，1H)；2.70(m，1H)；2.37(m，3H)；2.24(m，2H)；2.01(m，2H)；1.82(m，3H)。
用类似实施例282-287的方法制备下面的化合物。
Figure BSA00000439345601463
Figure BSA00000439345601471
Figure BSA00000439345601481
实施例333
步骤A
Figure BSA00000439345601482
(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯。在冰浴中，向反式-4-氨基环己醇盐酸盐(5g，33mmol)和1-甲基吗啉(9ml，82mmol)的乙腈(35ml)和水(30ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(7.2g，33mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，加入乙酸乙酯。分离出有机相。用乙酸乙酯萃取水层2次。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥并且浓缩。
向冷却在-60℃下的草酰氯(2.33ml，26.7mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入DMSO(4ml，56mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，接着加入上文获得的反式-4-叔丁氧基羰基氨基环己醇(5g，23mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。在-60℃下搅拌20分钟后，加入三乙胺(16.1ml，116mmol)。让混合物温热至室温并且继续搅拌30分钟。加入水。分离出有机相并且用二氯甲烷萃取水层2次。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥并且浓缩。用3％至5％至10％的甲醇/二氯甲烷为梯度洗脱液，进行快速色谱纯化，得到4.5g(90％)题述化合物。MS(M+H)+214，实际值236(M+Na)+。
步骤B
Figure BSA00000439345601491
(4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)氨基甲酸叔丁酯。向步骤A的酮(0.4g，1.9mmol)和实施例114步骤C获得的吡咯烷中间体(0.4g，1.3mmol)的THF(15ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.4g，19mmol)。在室温下搅拌反应物过夜并且通过加入碳酸氢钠水溶液猝灭反应物。所得的溶液用乙酸乙酯萃取3次。用碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥并且浓缩。用0-20％的甲醇/二氯甲烷为梯度洗脱液，进行快速色谱纯化，得到300mg题述化合物。MS计算值(M+H)+513，实际值513。
步骤C
Figure BSA00000439345601492
N-(2-{[1-((3R)-4-氨基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。将步骤B的中间体(256mg，0.5mmol)溶于4N盐酸/二氧杂环己烷(10ml)中。将混合物在室温下搅拌1小时，浓缩溶液得到固体。MS计算值(M+H)+413；实际值413.1。
步骤D
Figure BSA00000439345601501
N-[2-({(3R)-1-[4-(苯甲酰氨基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向步骤C的胺(80mg，0.18mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物中加入苯甲酰氯(25μl，0.21mmol)，接着加入三乙胺(62μL，0.45mmol)。在室温下搅拌2小时后，浓缩溶液。用0-20％的甲醇/二氯甲烷为梯度洗脱液，进行快速色谱纯化，得到题述化合物。MS计算值(M+H)+517，实际值517。
用类似于实施例333的方法合成如下实施例。
Figure BSA00000439345601502
  实施例#   R   MS(M+H)+
  334   吡啶-2-基   518
  335   吡啶-3-基   518
  336   吡啶-4-基   518
  337   6-甲基吡啶-2-基   532
  338   5-甲基吡啶-2-基   532
  339   4-甲基吡啶-2-基   532
  340   6-甲氧基吡啶-2-基   548
  341   喹啉-4-基   568
实施例342
步骤A
Figure BSA00000439345601503
3H-螺环[双环[3.2.1]辛烷-8，2’-[1，3]二氧杂戊环]-3-酮。按照文献所描述的方法制备题述化合物(M.Povarny等，Tetrahedron Lett.，1984，25，1311-1312及引用的文献)。MS计算值(M+H)+183，实际值183.0。
步骤B
Figure BSA00000439345601511
3-吡啶-2-基螺环[双环[3.2.1]辛烷-8，2’-[1，3]二氧杂戊环]-3-醇。向冷却在-78℃下的2-溴吡啶(0.04ml，0.422mmol)的乙醚(2ml)溶液中加入2.5M的正丁基锂的己烷溶液(0.17ml，0.425mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，加入步骤A获得的酮(70mg，0.384mmol)的乙醚(2ml)溶液。在-78℃下继续搅拌2小时并且在加入氯化铵水溶液猝灭反应物前温热至0℃。用乙醚萃取所得的溶液3次。用MgSO4干燥合并的乙醚层并且浓缩。用50％的乙酸乙酯/己烷为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到58mg(60％)题述化合物。MS计算值(M+H)+262，实际值262.1。
步骤C
Figure BSA00000439345601512
3-羟基-3-吡啶-2-基双环[3.2.1]辛烷-8-酮。将步骤B获得的缩酮(58mg，0.22mmol)溶于甲醇(2ml)和10％盐酸(1ml)中。在室温下搅拌过夜后，回流溶液10分钟并且在冷却至室温后，加入氢氧化钠溶液进行中和。在减压下旋转蒸发浓缩，冷凝的溶液为粗产物，可用于下一步反应而无需纯化。MS计算值(M+H)+218，实际值218.0。
步骤D
Figure BSA00000439345601521
N-(2-{[(3R)-1-(3-羟基-3-吡啶-2-基双环[3.2.1]辛-8-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似于实施例1步骤D描述的方法将上述获得的酮与实施例1步骤B获得的吡咯烷衍生物还原氨基化，得到题述化合物，为两种异构体的混合物(2∶3)。MS计算值(M+H)+517，实际值517.1。
实施例343
Figure BSA00000439345601522
N-[2-({(3R)-1-(3-羟基-3-(5-甲基吡啶-2-基)双环[3.2.1]辛-8-基)吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似于实施例342描述的方法合成题述化合物。MS计算值(M+H)+531，实际值531.2。
实施例344
N-(2-{[(3R)-1-(3-羟基-3-吡啶-3-基双环[3.2.1]辛-8-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似于实施例342描述的方法合成题述化合物。MS计算值(M+H)+517，实际值517.1。
实施例345
Figure BSA00000439345601531
N-[2-({(3R)-1-(3-羟基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)双环[3.2.1]辛-8-基)吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似于实施例342描述的方法合成题述化合物。MS计算值(M+H)+547，实际值547.2。
实施例346
步骤A
[(3R)-1-螺环[双环[3.2.1]辛烷-8，2’-[1，3]二氧杂戊环]-3-基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。向实施例342步骤A获得的酮(0.1g，0.55mmol)和(3R)-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(0.1g，0.55mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.13g，0.60mmol)。在室温下搅拌混合物过夜并且用碳酸氢钠水溶液猝灭。用EtOAc萃取所得的溶液3次。用MgSO4干燥合并的乙酸乙酯层并且浓缩。用30％EtOAc/己烷，EtOAc，然后用10％甲醇/二氯甲烷为洗脱液，进行快速色谱纯化，得到题述化合物的两种异构体。MS计算值：(M+H)+353，实际值353.1。
步骤B
[(3R)-1-(8-氧代双环[3.2.1]辛-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。将上文获得的异构体1(30mg，0.085mmol)溶于甲醇(1ml)和2N的盐酸(0.5ml)溶液中。在室温下搅拌溶液过夜后，在110℃下回流溶液2小时。在冷却至室温后，用氢氧化钠溶液中和所述溶液。向其中加入二碳酸二叔丁酯(50mg)的THF(2ml)溶液，接着加入三乙胺(0.05ml)。在室温下下搅拌过夜后，用醋酸乙酯稀释所述溶液。分离出有机相，并且用醋酸乙酯萃取水层两次。用硫酸镁干燥合并的有机相并浓缩。用二氯甲烷，5％、10％和20％的甲醇/二氯甲烷为洗脱液，进行硅胶快速色谱纯化，得到10mg题述化合物。MS计算值(M+H)+309，实际值309.0。
步骤C
Figure BSA00000439345601541
[(3R)-1-(8-羟基-8-苯基双环[3.2.1]辛-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。向用冰浴冷却的步骤B获得的酮(65mg，0.21mmol)的THF(2ml)溶液中加入1M的苯基溴化镁的THF(0.25)溶液。在-78℃下搅拌所述混合物3小时并且用NH4Cl水溶液猝灭。所得的溶液用EtOAc萃取三次。用MgSO4干燥合并的EtOAc层并且浓缩。用5％、10％和50％的甲醇/二氯甲烷为洗脱液，进行硅胶快速色谱纯化，得到27mg的题述化合物，为两种异构体的混合物(7∶3)。MS计算值(M+H)+387，实际值387.1。
步骤D
Figure BSA00000439345601542
N-(2-{[(3R)-1-(8-羟基-8-苯基双环[3.2.1]辛-3-基)吡咯烷-3-基]氨基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。将由步骤C得到的醇(27mg，0.07mmol)溶于2ml 4N盐酸的二氧杂环己烷中。在室温下搅拌1小时后，浓缩所述溶液。用DMF(1ml)吸收剩余物。向其中加入实施例1步骤C获得的羧酸(25mg，0.1mmol)，接着加入BOP(45mg，0.1mmol)和NEt3(0.05mL，0.36mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时并且用乙酸乙酯稀释。所得的溶液可用碳酸氢钠和盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。经反相HPLC纯化得到22mg题述化合物，为两种异构体的混合物(7∶3)。MS计算值(M+H)+516，实际值516.1。
按照上述方法，将步骤A的异构体2转变层单一异构体形式的题述混合物。MS计算值(M+H)+516，实际值516.0。
实施例347
步骤A
Figure BSA00000439345601551
双环[2.2.1]庚-2-烯-5-酮。按照文献的方法制备题述化合物(G.T.Wang等，J.Org.Chem.2001，66，2052-2056)。
步骤B
2-苯基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-醇。按照文献的方法制备题述化合物(C.J.Collins，B.M.Benjamin，J.Am.Chem.Soc.1967，89，1652-1661)。
步骤C
Figure BSA00000439345601553
2-苯基双环[2.2.1]庚烷-2，5-二醇。按照文献的方法制备题述化合物(C.J.Collins，B.M.Benjamin，J.Org.Chem.1972，37，4358-4366)。
步骤D
Figure BSA00000439345601561
5-羟基-5-苯基双环[2.2.1]庚烷-2-酮。由上文获得的酮通过Swern氧化制备题述化合物。MS计算值(M+H)+203，实际值203&225(M+Na)+。
步骤E
N-(2-{[(3R)-1-(5-羟基-5-苯基双环[3.2.1]庚-2-基)吡咯烷-3-基]氨基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向由实施例45步骤D得到的酮(0.28g，1.38mmol)和实施例1步骤B获得的吡咯烷中间体(0.43g，1.38mmol)的THF(15ml)溶液中加入乙酸(0.1ml)。在50℃下搅拌30分钟后，浓缩所述溶液。用THF(5ml)吸收剩余物。向其中加入Na(OAc)3BH(300mg，1.42mmol)。在室温下搅拌所述混合物过夜后，用NaHCO3猝灭所述反应物。所得的溶液用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥并且浓缩。用反相HPLC纯化，得到题述化合物的TFA盐。MS计算值(M+H)+502，实际值502。
实施例348
Figure BSA00000439345601563
N-(2-{[(3R)-1-(5-羟基-5-吡啶-2-基双环[2.2.1]庚-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似于实施例347描述的方法合成题述化合物。MS计算值(M+H)+503，实际值503。
实施例349
Figure BSA00000439345601571
N-(2-{[(3R)-1-(5-羟基-5-吡啶-3-基双环[2.2.1]庚-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似于实施例347描述的方法合成题述化合物。MS计算值(M+H)+503，实际值503。
实施例350
Figure BSA00000439345601572
N-[2-({(3R)-1-[5-羟基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)双环[2.2.1]庚-2-基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似于实施例347描述的方法合成题述化合物。MS计算值(M+H)+533，实际值533。
实施例351
Figure BSA00000439345601573
N-(2-{[(3R)-1-(5-羟基-5-吡啶-4-基)双环[2.2.1]庚-2-基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似于实施例347描述的方法合成题述化合物。MS计算值(M+H)+503，实际值503。
实施例352
步骤A
(2S，4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。按照文献的方法制备题述化合物(T.Rosen等，J.Med.Chem.1988，31，1598-1611)。
步骤B
(2S，4S)-4-(苯甲酰氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向步骤A的醇(0.81g，4.0mmol)、苯甲酸(0.74g，6.0mmol)和三苯基膦(2.11g，8.0mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入DIAD(1.67ml，8.0mmol)。在室温下搅拌4小时后，浓缩所述溶液。剩余物用0％、5％和20％的乙酸乙酯/己烷为洗脱液，进行快速色谱纯化，得到1.0g的题述化合物。MS计算值(M+H)+308，实际值308.1。
步骤C
Figure BSA00000439345601583
(2S，4S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向步骤B的酯(1.0g，3.48mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入碳酸钾(1.2g，8.7mmol)。在室温下搅拌4小时后，浓缩所述溶液。用乙醚吸收剩余物。所得的溶液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。用0％至20％至40％的乙酸乙酯/己烷为洗脱液，进行快速色谱纯化，得到0.56g的题述化合物。MS计算值(M+H)+202，实际值202.1。
步骤D
Figure BSA00000439345601591
(2S，4R)-4-叠氮基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向冷却在冰浴中的步骤C的醇(0.55g，2.73mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三乙胺(0.51ml，3.69mmol)，接着加入甲磺酰氯(0.29ml，3.69mmol)。在冰浴中搅拌30分钟后，继续在室温下搅拌所述反应物40分钟。用水洗涤所述溶液，用硫酸镁干燥并浓缩。
将上文得到的剩余物溶于DMF(15ml)并且加入NaN3(1.06g，16.3mmol)。混合物在50℃下搅拌过夜并且用甲基叔丁醚稀释。所得的溶液用盐水、5％柠檬酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到0.58g的题述化合物。MS计算值(M+H)+227，实际值227.2。
步骤E
(2S，4R)-4-氨基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向上文获得的叠氮化合物(0.58g，2.56mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入5％的Pd/C(100mg)。在氢气氛(气囊供气)中搅拌混合物3小时。滤出催化剂并且浓缩滤液得到0.5g的题述化合物。MS计算值(M+H)+201，实际值201.1。
步骤F
Figure BSA00000439345601593
(2S，4R)-2-甲基-4-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向冷却在冰浴中的步骤D的胺(0.5g，2.5mmol)、实施例114步骤A获得的羧酸和三乙胺(0.7ml，5.0mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入EDC(0.53g，2.75mmol)。在室温下搅拌过夜后，浓缩所述溶液。剩余物用0-4％甲醇/二氯甲烷为梯度洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到0.6g的题述化合物。MS计算值(M+H)+430，实际值430.1。
步骤G
Figure BSA00000439345601601
N-(2-{[(3R，5S)-5-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。将步骤F的中间体(0.6g，1.4mmol)溶于甲醇(3ml)和4N的盐酸的二氧杂环己烷溶液(3ml)中。在室温下搅拌4小时后，浓缩溶液得到0.56g题述化合物。MS计算值(M+H)+330，实际值330.2。
步骤H
N-(2-{[(3R，5S)-1-(4-羟基-4-苯基环己基)-5-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似于实施例114描述的方法用4-羟基-4-苯基酮将步骤G的胺还原氨基化，合成题述化合物。MS计算值(M+H)+504，实际值504.1。
按照类似于实施例352描述的方法合成如下实施例。
Figure BSA00000439345601603
  实施例#   R   MS(M+H)+
  353   4-甲基苯基   518
  354   吡啶-2-基   505
  355   5-甲基吡啶-2-基   519
  356   吡啶-3-基   505
  357   6-甲氧基吡啶-3-基   535
  358   吡啶-4-基   505
实施例359
Figure BSA00000439345601611
2-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-N-[(3R)-1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]乙酰胺。将2-氨基-N-[(3R)-1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(0.080g，0.25mmol)、三乙胺(0.35ml，2.5mmol)和2-氯-苯并噻唑(0.424g，2.5mmol)在异丙醇中的混合物在90℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物并且经色谱纯化得到55mg题述化合物，产率为49％。MS(EI)计算值(M+H)+＝452.2，实际值452.2。
实施例360
Figure BSA00000439345601612
N-[(3R)-1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}乙酰胺。用类似实施例359的方法制备题述化合物。MS(EI)计算值(M+H)+＝465.2，实际值465.1。
实施例361
Figure BSA00000439345601621
N-[1-({[(3R)-1-(4-苯基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)环丙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似实施例114的方法制备题述化合物。MS(EI)计算值(M+H)+500.2实际值500.4。1HNMR(CDCl3)δ＝8.61(1H，d)，8.21(1H，s)，8.15(1H，d)，7.78(1H，s)，7.75(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.22(5H，m)，4.81(1H，m)，3.8(1H，m)，3.62(1H，dd)，3.17(1H，m)，2.92(2H，m)，2.8(1H，m)，2.48(1H，m)，2.18(2H，m)，2.1(2H，m)，1.75(3H，m)，1.55(4H，m)，1.18(2H，m)。
实施例362
步骤A
Figure BSA00000439345601622
2-(氟甲基)丙烯酸乙酯。向冷却至-78℃下的2-(羟甲基)丙烯酸乙酯(5g，38mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入DAST(6.0ml，46.1mmol)。在-78℃下搅拌所述反应混合物1小时，然后让溶液温热至室温并且继续搅拌过夜。添加20ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml乙酸乙酯猝灭反应物。分离出有机层并且用乙酸乙酯萃取水层2次(20ml×2)。用MgSO4干燥合并的有机萃取物并且蒸发得到油状剩余物(2.8g，产率：56％)。MS(m/z)131(M+1)+。
步骤B
Figure BSA00000439345601623
1-苄基-3-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯。向冷却至0℃下的N-苄基-1-甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]甲胺(2.5g，21mmol)和2-(氟甲基)丙烯酸乙酯(5.0g，21mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入TFA(0.15ml，2.1mmol)。在0℃下搅拌所述混合物过夜。添加20ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml乙酸乙酯猝灭反应物。分离出有机层并且用乙酸乙酯萃取水层2次(20ml×2)。用MgSO4干燥合并的有机萃取物并且蒸发得到油状剩余物。用10％的EtOAc-己烷溶液为洗脱液，进行色谱纯化，得到1.27g(4.8mmol，产率：23％)的1-苄基-3-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯：1HNMR(400Hz，CDCl3)δ7.39-7.20(5H，m)，4.62-4.44(2H，m)，4.18-4.21(2H，m)，3.62(2H，s)，2.81-2.72(2H，m)，2.60-2.50(2H，m)，2.22(2H，s)，1.25(3H，t，J＝6.7Hz)；MS(m/e)：266(M+1)+。
步骤C
Figure BSA00000439345601631
3-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯。向1-苄基-3-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(1.27g，4.8mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入500mgPd/C(10％，负载在碳上)和1.5g(24mmol)HCCONH4。回流所述反应混合物1小时，经Celite硅藻土滤板过滤并且蒸发得到剩余物。然后用乙酸乙酯溶解剩余物，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤所得的溶液，用硫酸钠干燥，蒸发得到最终粗产物(426mg，2.4mmol，产率：50％)：MS(m/e)：176(M+H)+。
步骤D
Figure BSA00000439345601632
3-(氟甲基)吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯·3-乙酯。向3-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(2.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入786mg(Boc)2O(3.6mmol)和0.67ml(4.8mmol)三乙胺。搅拌反应混合物过夜。直接在硅胶色谱上纯化，得到562mg(2.0mmol，产率：85％)所需的产物，3-(氟甲基)吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯·3-乙酯：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.65-4.42(2H，m)，4.28-4.19(2H，m)，3.80-3.72(1H，m)，3.56-3.40(3H，m)，2.40-2.20(1H，m)，2.08-1.93(1H，m)，1.45(9H，s)，1.1.32-1.25(3H，m)；MS(m/e)：276(M+1)+.
步骤E
Figure BSA00000439345601641
1-(叔丁氧基羰基)-3-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸。室温下，向562mg3-(氟甲基)吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(2.0mmol)在10mlTHF和5ml水中的溶液中加入420mg LiOH.H2O(10mmol)。搅拌反应混合物5小时。用1N的盐酸水溶液猝灭反应物混合物并且调节pH至3-4，用乙酸乙酯萃取两次(20ml×2)。用盐水洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，蒸发得到最终产物(530mg，2.0mmol)，1-(叔丁氧基羰基)-3-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.70-4.22(2H，m)，3.81-3.75(1H，m)，3.60-3.41(3H，m)，2.41-2.30(1H，m)，2.10-1.99(1H，m)，1.47(9H，s)；MS(m/e)：248(M+1)+.
步骤F
3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向530mg(2.0mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸的甲苯(30ml)溶液中加入0.69ml(3.2mmol)DPPA和0.36ml(2.6mmol)三乙胺。在110℃下搅拌反应混合物4小时。然后加入0.33ml(3.2mmol)苄醇并且在110℃下搅拌反应物过夜。冷却所述混合物并且蒸发以得到剩余物。将剩余物溶于二氯甲烷中，用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸钾水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。直接用硅胶色谱纯化得到540mg(1.53mmol，产率：73％)所需的产物，3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.35(5H，m)，5.10(2H，s)，4.94(1H，s)，4.70-4.50(2H，m)，3.60-3.40(4H，m)，2.40-2.00(2H，m)，1.45(9H，s)；MS(m/e)：353(M+1)+.
步骤G
3-氨基-3-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向在10ml甲醇中的540mg(1.53mmol)3-{[(苄氧基)羰基]氨基}--3-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯中加入330mg(10％，负载在炭上)的Pd/C。在室温和氢气氛(气囊)下搅拌所述悬浮物2小时。反应物经Celite硅藻土滤板过滤，蒸发得到337mg(1.52mmol，产率：99％)粗产物，3-氨基-3-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：MS(m/e)：219(M+1)+。
步骤H
Figure BSA00000439345601652
3-(氟甲基)-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在室温下，将337mg(1.52mmol)3-氨基-3-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和457mg(1.85mmol){[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酸、BOP试剂(817mg，1.85mmol)和0.64ml三乙胺(4.6mmol)溶于15mlDMF溶液中。让反应混合物在室温下搅拌过夜。以50％乙酸乙酯-己烷为洗脱液，直接进行硅胶(快速色谱级)色谱纯化，得到578mg(1.29mmol，84％)3-(氟甲基)-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15-8.12(1H，m)，8.05-7.98(1H，m)，7.81-7.77(1H，m)，7.63-7.58(1H，m)，6.64-6.62(1H，m)，4.20-4.16(2H，m)，3.61-3.57(2H，m)，3.55-3.42(1H，m)，2.98-2.94(2H，m)，2.90-2.86(2H，m)，1.62-1.60(2H，m)，1.45(9H，s)；MS(m/e)：448(M+1)+.
步骤I
Figure BSA00000439345601661
N-(2-{[3-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向578mg(1.29mmol)3-(氟甲基)-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的THF(5ml)溶液中加入2ml 4N盐酸的二氧杂环己烷溶液。让反应混合物在室温下搅拌1小时并且蒸发得到黄色固体N-(2-{[3-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐：MS(m/e)：347(M+1)+。
步骤J
Figure BSA00000439345601662
N-(2-{[3-(氟甲基)-1-(4-羟基-4-苯基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。将100mg(0.53mmol)4-羟基-4-苯基-环己酮和184mg(0.53mmol)N-(2-{[3-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺溶于10ml二氯甲烷中。向溶液中加入221mg(1.06mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下搅拌反应物2小时。直接进行硅胶色谱纯化，得到所需的最终产物41mg(TLC顶部的斑点和HPLC的第一个峰，产率：16.7％，MS：522(M+1)+)和另一种异构体51mg(HPLC的第二个峰，产率：20％，MS：522(M+1)+)。
实施例363
步骤A
Figure BSA00000439345601671
(3a’R，6a’S)-四氢-1’H-螺[1，3-二氧戊环-2，2’-并环戊二烯]-5’(3’H)-酮。将顺式-四氢并环戊二烯-2，5(1H，3H)-二酮(5g，36mmol)和乙二醇(2.3g，36mmol)溶于甲苯中。向所得的溶液中加入PTSA(684mg，3.6mmol)。让反应混合物回流12小时，同时除去水。直接进行硅胶色谱纯化，得到2.0g(11mmol，产率：31％)所需的产物(3a’R，6a’S)-四氢-1’H-螺[1，3-二氧戊环-2，2’-并环戊二烯]-5’(3’H)-酮：MS(m/e)：183(M+1)+。
步骤B
Figure BSA00000439345601672
(3a’R，6a’S)-5’-(6-甲氧基吡啶-3-基)六氢-1’H-螺[1，3-二氧戊环-2，2’-并环戊二烯]-5’-醇。将在50ml无水THF中的5-溴-2-甲氧基吡啶(1g，5.3mmol)在氮气下冷却至-78℃。滴加正丁基锂溶液(3.5ml，5.6mmol，1.6M的己烷溶液)。另外在-78℃下搅拌橙色溶液1小时，然后在10分钟内滴加1，4-环己二酮单缩乙二醇(960mg，5.3mmol)在无水THF(20ml)中的溶液。搅拌反应混合物1小时，让其温热至20℃并且倒入冰水(400ml)中。分离出橙色层，用乙酸乙酯萃取水层2次(20ml×2)。用MgSO4干燥合并的橙色有机萃取物并蒸发。用硅胶色谱纯化得到1.08g(3.7mmol，产率：70％)的白色晶体，(3a’R，6a’S)-5’-(6-甲氧基吡啶-3-基)六氢-1’H-螺[1，3-二氧戊环-2，2’-并环戊二烯]-5’-醇：MS：292(M+1)+。
步骤C
Figure BSA00000439345601681
(3aR，6aS)-5-羟基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)六氢并环戊二烯-2(1H)-酮。用典型的去保护法，由(3a’R，6a’S)-5’-(6-甲氧基吡啶-3-基)六氢-1’H-螺[1，3-二氧戊环-2，2’-并环戊二烯]-5’-醇合成题述化合物。
步骤D
Figure BSA00000439345601682
N-[2-({(3R)-1-[(3aR，6aS)-5-羟基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)八氢并环戊二烯-2-基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用实施例114描述的还原氨基化法合成题述化合物。MS：(M+H)+547。
实施例364
N-[2-({(3R)-1-[(3aR，6aS)-5-羟基-5-苯基八氢并环戊二烯-2-基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似于实施例363描述的方法合成题述化合物。MS：(M+H)+516。
实施例365
Figure BSA00000439345601691
N-[2-({(3R)-1-[(3aR，6aS)-5-羟基-5-吡啶-3-基八氢并环戊二烯-2-基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似于实施例363描述的方法合成题述化合物。MS：(M+H)+517。
实施例366
步骤A
Figure BSA00000439345601692
5-吡啶-3-基螺[双环[2.2.2]辛烷-2，2’-[1，3]二氧戊环]-5-醇。在氮气下，将3-溴吡啶(1.13g，7.13mmol)溶于无水乙醚中，冷却至-78℃，然后滴加正丁基锂溶液(4.50ml，7.13mmol，1.6M的己烷溶液)。30分钟后，滴加5H-螺[双环[2.2.2]辛烷-2，2’-[1，3]二氧戊环]-5-酮(0.65g，3.56mmol，J.Org.Chem.1991，56，1052-1058)在乙醚中的溶液并且将混合物在-78℃搅拌2小时。然后让混合物温热至0℃并且用乙酸乙酯稀释。用碳酸氢钠/水和盐水洗涤橙色萃取物，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。剩余物以乙酸乙酯为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到两种异构体产物的白色固体：较高Rf值的产物，0.294g(32％)；较低Rf值的产物，0.220g(24％)。较高Rf值的产物：
1H NMR(CDCl3)□δ8.87(s，1H)，8.49(d，1H)，7.91(dt，1H)，7.27(m，1H)，3.92(m，4H)，2.69(dt，1H)，2.20(m，1H)，1.85-2.15(m，3H)，1.60-1.83(m，4H)，1.50(m，1H).
较低Rf值的产物：
1H NMR(CDCl3)□δ□□8.80(s，1H)，8.50(d，1H)，7.86(dt，1H)，7.29(m，1H)，3.90-4.10(m，4H)，2.44(dt，1H)，2.33(dd，1H)，2.15-2.27(m，2H)，2.00(m，1H)，1.75-1.88(m，2H)，1.70(m，1H)，1.51(m，2H)，1.34(m，1H).
步骤B
Figure BSA00000439345601701
5-羟基-5-吡啶-3-基双环[2.2.2]辛烷-2-酮。在氮气下，将步骤A的醇(较高Rf值的异构体，0.290g，1.11mmol)溶于THF(10ml)中。加入盐酸(2.0ml，4.0M水溶液，8.0mmol)，将混合物在室温下搅拌4小时。用碳酸氢钠/水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色固体，0.204g(85％)。粗产物2无需进一步纯化直接可用于下一步。
1H NMR(CDCl3)□δ□□8.74(s，1H)，8.52(d，1H)，7.72(dt，1H)，7.30(dd，1H)，2.66(dt，1H)，2.53(m，2H)，2.41(t，1H)，2.18(t，1H)，2.13(d，1H)，2.09(m，1H)，1.99(m，1H)，1.89(m，1H)，1.62(m，2H).
步骤C
Figure BSA00000439345601702
N-(2-{[(3R)-1-(5-羟基-5-吡啶-3-基双环[2.2.2]辛-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。将N-{2-氧代-2-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(100mg，0.284mmol)和5-羟基-5-吡啶-3-基双环[2.2.2]辛烷-2-酮(62.0mg，0.284mmol)溶于无水THF(10ml)中。加入三乙胺(80μl，0.57mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(120mg，0.57mmol)并且在室温下搅拌反应物过夜。TCL显示可转化成异构体比例为大约1∶1的所需产物。将反应混合物吸附在硅胶上，以二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷/0.5氢氧化铵为洗脱液，进行色谱纯化。合并洗脱组分，得到较高Rf值的纯异构体和较低Rf值的纯异构体。较高Rf值的产物：LC/MS(阳离子)m/z＝517.1(M+H)+；较低Rf值的产物：LC/MS(阳离子)m/z＝517.2(M+H)+。
实施例367
步骤A
Figure BSA00000439345601711
3-甲基异噻唑。根据文献的方法制备题述化合物(Lucchesini，F.；Picci，N.；Pocci，M.，Heterocycles，1989，29，97)。在0℃下，将3-丁炔-2-酮(2.5ml，0.032mol)和羟胺-o-磺酸(3.67g，0.0324mol)与水(15ml，0.83mol)混合。搅拌30分钟后，在30分钟内将碳酸氢钠固体(3.0g，0.036mol)慢慢分多次添加。将硫氢化钠二水合物(3.3g，0.036mol)的水(25ml，1.4mol)溶液滴加到上述反应混合物中。然后移开冰浴。另外在室温下继续搅拌4小时。用乙醚萃取混合物。干燥萃取物并浓缩。用醚/己烷(1/3)为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到1.37g(48.2％)题述化合物。
步骤B
Figure BSA00000439345601712
8-(3-甲基-异噻唑-5-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-醇。在-78℃，将1.5M的正丁基锂的己烷(6.7ml)溶液缓慢地在20分钟内加到3-甲基异噻唑(1.0g，0.010mol)的四氢呋喃(15ml)溶液中。另外搅拌30分钟后，在10分钟内添加1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮(1.56g，0.0099mol)的四氢呋喃(5ml)溶液。反应混合物在-78℃下另外搅拌3小时并且温热过夜至室温。用盐水猝灭反应物后，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥有机层并浓缩。用己烷/乙酸乙酯(1∶5～1∶1)为洗脱液，进行硅胶色谱纯化，得到1.8g(70.6％)题述化合物。MS(M+H)+256。
步骤C
Figure BSA00000439345601721
4-羟基-4-(3-甲基-异噻唑-5-基)-环己酮。将8-(3-甲基-异噻唑-5-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-醇(0.76g，0.0030mol)溶于四氢呋喃(10ml)中，并且加入3.0M的氯化氢的水(5.0ml)溶液。搅拌所述混合物过夜。加入碳酸钾固体中和酸并且加入乙酸乙酯萃取产物。将萃取物干燥并且浓缩，得到粗产物，可直接用于下一步。
步骤D
Figure BSA00000439345601722
N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(3-甲基异噻唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用与实施例114的描述类似的方法将由步骤D制得的酮制备题述化合物。MS(M+H)+511。
实施例368
N-{2-[((3R)-1-{4-[3-(氟甲基)异噻唑-5-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似于实施例367的方法制备题述化合物。MS(M+H)+529。
实施例369
Figure BSA00000439345601731
N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-异噻唑-5-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似于实施例367的方法制备题述化合物。MS(M+H)+497。
实施例370
Figure BSA00000439345601732
N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-嘧啶-2-基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似于实施例282的方法制备题述化合物。MS 568(M+H)+。
实施例371
Figure BSA00000439345601733
N-[2-({(3R)-1-[4-(2-环丙基嘧啶-5-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似于实施例276的方法制备题述化合物。MS 532(M+H)+。
实施例372
Figure BSA00000439345601734
N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-哒嗪-4-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。用类似于实施例276的方法制备题述化合物。MS 492(M+H)+。
本发明化合物的药学应用
本发明新化合物拮抗CCR2作用的能力可通过合适的筛选测试(如高流通量测试)确定。例如，可对某种试剂进行胞外酸化测试、钙通量测试、配体结合测试或趋化性测试(参见如Hesselgesser等，J Biol.Chem.273(25)：15687-15692(1998)；WO00/05265and WO 98/02151)。
在实际测试中，使用可被分离或重组衍生的CCR2蛋白，该蛋白具有至少一种哺乳动物CCR2蛋白性质、活性或功能特征。具体的性质可为结合性(如与配体或抑制剂的结合性)、信号活性(如哺乳动物G蛋白的活化、胞质游离钙[Ca++]浓度的快速及瞬时诱导增加)、细胞响应功能(如白细胞释放的趋化性或炎症介质的刺激作用)等。
在一个实施方案中，将含CCR2蛋白或其各种变体的组合物保持在适合结合的环境中。使CCR2受体与受测化合物接触并检测或测试其之间的结合。
在一种作为选择的实施方案中，该测试为基于细胞的测试，其中所使用的细胞用溶媒或具有核酸序列(编码CCR2受体)的表达试剂盒进行稳定或瞬时转染。将细胞保存在适合于受体表达的环境中并与试剂在适合发生结合的环境中接触。可使用标准技术测试结合。例如，结合的程度可相对于合适的对照物而确定。同时，含受体的细胞部分(如细胞膜部分)可代替整个细胞使用。
结合或复合形成的测定可直接或间接进行。例如，可用合适的标记(如荧光标记、标记、同位素标记、酶标记等)来标记试剂，然后通过测定标记来确定结合。特定和/或复杂的结合可通过竞争或置换研究，以未标记试剂或配体作为竞争者进行评估。
受试试剂(如本发明式I、II或III的3，4-二取代的吡咯烷化合物)的CCR2拮抗活性可以在受体结合测试中对于特定结合的50％抑制(IC50值)所要求的抑制剂浓度来报导，其中使用125I标记的MCP-1(作为配体)和外周血单核细胞(PBMCs，通过将正常人全血密度梯度离心制备)。优选将特定结合定义为总结合(如过滤器上的总cpm)减去非特定结合。非特定结合定义为在过量未标记竞争者(如MCP-1)存在下仍然可测的cpm的量。
上述人PBMCs可用于合适的结合测试中。例如，可将200,000至500,000个细胞与0.1至0.2nM 125I标记的MCP-1，在有或没有未标记竞争者(10nM MCP-1)或各种浓度的受测化合物存在下，一起培养。125I标记的MCP-1可通过合适的方法制得或可购自各商品供应商(Perkin Elmer，Boston MA)。结合反应可在室温下，在50至250μl结合缓冲液(由1M HEPES(pH7.2)和0.1％BSA(胎牛血清))中进行30分钟。可通过快速通过玻璃纤维过滤器(Perkin Elmer，预浸渍在0.3％聚乙烯亚胺或磷酸盐缓冲盐水(PBS)中)收获膜来终止结合反应。可将所述过滤器用约600μl的含0.5M NaCl或PBS的结合缓冲液漂洗，然后干燥，并通过Gamma计数器(Perkin Elmer)计数来测定结合放射活性的量。
化合物拮抗CCR2作用的能力也可通过使用合适细胞进行白细胞趋化性测试测定。合适的细胞包括如细胞组、重组细胞或分离的细胞，这些细胞表达CCR2并经历CCR2配体诱导(如MCP-1)的趋化作用。所使用的测试使用了保存在改性的Boyden Chamber(Neuro Probe)中的人外周血单核细胞。在或不在抑制剂存在下，对在不含DMEM介质的血清(Vitrogen)中的500,000细胞进行培养，并升温至37℃。同时还将趋化性测试室(Neuro Probe)预热。将400μl热的10nM MCP-1加入底室的除负对照物外的所有孔中，其中往对照物中加入DMEM。将8微米膜过滤器(Neuro Probe)置于顶部并将所述室盖封闭。随后，将细胞加至室盖的孔，其与滤膜下的孔相应。将整个室保温在37℃、5％二氧化碳下30分钟。随后将细胞抽吸出，揭开室盖，轻轻地除去滤膜。用PBS洗涤滤膜的顶部3次，但不接触到其底部。风干滤膜并用Wright Geimsa染色剂(Sigma)染色。用显微镜对滤膜计数。以负对照物作为背景，所有值均减去该测试值。通过比较迁移到含拮抗剂的底室孔的细胞数与迁移的含MCP-1对照物孔的底室的细胞数来确定拮抗能力。
当使用结合测试方案时，本发明化合物的IC50为约0.01至约500nM。在趋化性测试中，本发明化合物的IC50为约1至约3000nM。
将本发明化合物给予哺乳动物如人，但也可给予其他哺乳动物如需要兽医治疗的动物，如驯养动物(如狗、猫等)、农场动物(如牛、羊、猪、马等)和实验室动物(如小鼠、大鼠、豚鼠等)。采用本发明方法治疗的哺乳动物为雄性或雌性哺乳动物，这些动物需要趋化因子受体活性的调节。术语调节将包括拮抗作用、激动作用、部分拮抗或部分激动作用。
在本说明书中，术语治疗有效量是指题述化合物引起研究者、兽医、医生或其他临床医生所研究的组织、系统或动物或人的生物或药学响应的量。
将本发明的化合物以治疗有效量给予，以治疗例如类类风湿性关节炎等疾病。化合物的治疗有效量是指能抑制患有与异常白细胞聚集和/或活化有关的疾病的患者中的一种或多种由趋化因子与受体结合所介导的过程的量。这种过程的典型实例包括白细胞迁移、整合蛋白活化、胞内游离钙[Ca2+]i浓度的瞬时提高以及前炎症介质的颗粒释放。或者，化合物的治疗有效量是要求获得所需治疗和/或预防效果的量，如能抑制或降低与异常白细胞聚集和/或活化相关的疾病。
可用本发明的趋化因子抑制剂或调节剂处理的人或其他物种的其他疾病或病症包括但不限于：炎症或过敏性疾病和病症，包括呼吸道过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性肺疾病、过敏性肺炎、嗜酸性蜂窝织炎(如Well综合征)、嗜酸性肺炎(如Loeffler综合征、慢性嗜酸性肺炎)、嗜酸性筋膜炎(如Shulman综合征)、迟发型超敏反应、间质性肺疾病(ILD)(如自发性肺纤维化，或ILD相关的类类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊椎关节炎、全身硬化、Sjogern综合征、多肌炎或皮肤肌炎)；系统性过敏或过敏反应、药物过敏(如对盘尼西林、头孢菌素过敏)、由于摄取色胺酸引起的嗜酸性肌痛综合征、虫咬过敏；免疫性疾病，如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、重症肌无力、幼年型糖尿病；肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、Behcet疾病；移植排斥(如在移植手术中，包括同种移植物排斥和/或移植物抗宿主病)；肠炎，如Crohn疾病和溃疡性结膜炎；脊椎关节炎；硬皮病；牛皮癣(包括T细胞介导的牛皮癣)和发炎性皮肤病如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹；结节性脉管炎(如坏死性脉管炎、皮肤脉管炎和过敏性脉管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；具有皮肤或组织白细胞浸润特征的癌症。还可治疗其他其中应抑制不符合需要的炎症响应的疾病或病症，包括但不限于再灌注损伤、动脉粥样硬化、再狭窄、某些血液性恶性肿瘤、细胞因子诱导的毒性(如脓毒性休克、内毒素休克)、多肌炎、皮肤肌炎。
本发明的式I、II或III化合物可以如片剂、胶囊剂(各种包括延释剂型或定时释放剂型)、片剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂等口服极性给药。它们也可以经静脉内(快速灌注或输注)、腹膜内、皮下或肌内给药，所有均使用药学领域普通技术人员熟知的剂型给药。它们可单独给药，但通常与药物载体一起给药，其中药物载体根据给药途径和标准药学实践而进行选择。
本发明化合物的给药方案当然应根据各种已知的因素而异，例如具体药剂的药代动力学特征及其给药方式和途径；接受者的新陈代谢稳定性、排泄速率、药物的组合应用、化合物作用时间的长短、种类、年龄、性别、健康状况、治疗情况及体重；症状的性质和程度；同时治疗的其他疾病的种类；治疗的频率；具体的给药途径、患者的肾和肝功能情况以及所需达到的效果。主治医生或兽医可测定并指定预防、遏制或消除具体需要治疗的疾病的进展所需要的药物的有效量。
通常，当用于上述效果时，各种活性成分的日口服剂量为每天约0.0001至1000mg/kg体重、优选约0.001至100mg/kg体重、并最优选约0.1至20mg/kg体重。对于静脉内给药，在以恒定速率输注时，最优选的剂量为约0.1至约10mg/kg/min。对于口服给药，优选所述组合物以片剂形式给药，其中含1.0至1000毫克活性成分、特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，用于待治疗患者的症状调节制剂。可以每天1至4次、优选1或2次给予本发明的化合物。
本发明化合物也可通过局部使用合适的鼻内给药装置以鼻内形式给药，或使用透皮贴剂经皮途径给药。当以经皮给药系统形式给药时，当然，应该以连续方式而非间歇方式给予制剂。
本发明化合物一般与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本说明书中通称为药物载体)混合给药，这些载体根据目的给药形式(即是口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等)而适当选择，并符合常规的药学实践。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，可将活性药物组分与口服、非毒性、药学上可接受的惰性载体结合，所述载体如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等。对于以液体形式口服给药所述口服药物组分可与任何口服、非毒性、药学上可接受的惰性载体结合，所述载体如乙醇、甘油、水等。另外，当需要或必须时，还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、汉生胶等。
本发明化合物还可以脂质体给药形式给予患者，如小的单室脂质体、大的单室脂质体和多室脂质体。脂质体可得自各种磷脂，如卵磷脂、硬脂酰氨或磷脂酰胆碱。
本发明化合物还可与各种作为靶药物载体的可溶性聚合物结合。这种聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰基取代的聚环氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明还可与一类可生物降解的聚合物结合，以获得药物的可控释放，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酯、聚缩醛、聚二氢吡喃和水凝胶的交联或无定形的嵌段共聚物。
适合给药的本发明化合物的剂型每单位剂量可包含约0.1毫克至约100毫克活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的通常含量为约0.5-95％重量，基于组合物的总重量计算。
还可使用明胶胶囊剂型，并可包含活性成分和粉化载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似的稀释剂来制备压缩片剂。片剂和胶囊剂均可制成延释产品，以提供药物在一段时间内的持续释放。压缩片剂可用糖包衣或薄膜包衣，以掩盖任何不愉快的气味并将片剂与空气隔绝，或肠包衣以在肠胃道中选择性崩解。
当口服给药中使用液体剂型时，它们可包含着色剂和矫味剂，以提高患者的耐受性。
通常，水、合适的油、盐水、含水右旋糖(葡萄糖)以及相关的糖溶液和二元醇如丙二醇或聚乙二醇为胃肠外溶液的合适载体。胃肠外给药的溶液优选含活性成分盐的水溶液、合适的稳定剂，并如果需要，缓冲物质。单独或组合的抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸均为合适的稳定剂。还可使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。另外，胃肠外溶液可含防腐剂，如烷基苄基二甲基氯化铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和氯丁醇。合适的药物载体见述于Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，该书为药学领域的标准参考书。
本发明的药物组合物还可为水包油形式。油相可为植物油，例如橄榄油或花生油；或矿物油，如液体石蜡或其混合物。合适的乳化剂可为天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或西黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆油、卵磷脂以及衍生自脂肪酸和己糖醇酯和部分酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯以及所述部分酯与氧化乙烯的缩合物，例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可含甜味剂和矫味剂。
本发明化合物还可以用于直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可通过混合所述药物与合适的非刺激性赋形剂制备，其中所述赋形剂在常规温度下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔融以释放出药物。这类材料为椰子油和聚乙二醇。
对于局部应用，可使用含本发明化合物的霜剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。在此处使用时，局部应用还包括漱口水和漱口药。
本发明的药物组合物和方法还可包括其他通常用于治疗上述病理学症状的治疗活性化合物。
代表性的可用于给予本发明化合物的药物剂型如下示例：
胶囊剂
大量的单位胶囊剂可通过向标准的双部分硬明胶胶囊中各填充50毫克粉末活性分成、100毫克乳糖、25毫克纤维素和3毫克硬脂酸镁制得。
软明胶胶囊
可制备活性成分在可消化油如大豆油、棉子油或橄榄油中的混合物，并通过容积泵将其泵入明胶中以形成含75毫克活性成分的软明胶胶囊。硬将所述胶囊洗涤并干燥。
片剂
可通过常规的方法制备片剂，这样单位剂量为75毫克活性成分、0.15毫克硅胶、4毫克硬脂酸镁、250毫克单晶纤维素、9毫克淀粉和75毫克乳糖。可涂覆本领域技术人员熟知的合适包衣，以提高适口性或延迟吸收。
注射剂
适合通过注射给药的胃肠外组合物可通过搅拌1.0％重量活性成分在8％体积丙二醇和水中的溶液制备。该溶液应用氯化钠等渗并灭菌。
混悬剂
可如下制得用于口服给药的含水混悬剂，使得5ml的制剂中含75mg细碎分散的活性成分、150mg羧甲基纤维素钠、3.75mg苯甲酸钠、0.75g山梨糖醇溶液、U.S.P.和0.015ml香兰素。
实施例373
该实施例描述评价治疗类风湿性关节炎的CCR2拮抗剂的药效。
类风湿性关节炎的动物模型可通过向啮齿动物注射II型胶原在选择的佐剂中的溶液诱发类风湿性关节炎而得到。在开始时和第21天，将三组啮齿动物(每组由15只基因易受影响(geneticallysusceptible)的小鼠或大鼠组成)经皮下或皮内注射II型胶原在Complete Freund佐剂中的乳液。在初始致敏作用时以及在不同的给药后，第一组啮齿动物还经腹膜内注射了磷酸盐缓冲盐水(PBS)和Tween 0.5％。在初始致敏作用时以及在不同的给药后，第二组啮齿动物经腹膜内、静脉内、皮下、肌内、口腔或其他给药方式接受了不同剂量的CCR2拮抗剂。第三组啮齿动物作为正对照物，在初始致敏作用时以及在不同的给药后，经腹膜内用mouse IL-10或抗-TNF抗生素处理。
监测动物从第3周至第8周溶胀关节或脚掌的发展，并根据标准疾病深度尺寸(standard disease severity scale)进行分级。疾病的深度通过对关节的组织分析进行确认。
为了各种目的，所有的公开文献、专利和专利申请，包括所有引用的现有技术和参考书目均通过引用其前体而结合到本文中。
虽然本文公开的本发明的许多形式由示例性的优选实施方案构成，但许多其他的实施方案也是可行的，优选的实施方案和其他可行的实施方案的细节并非是限制性的。应理解本文所用术语仅仅是示例性的，而非限制性的。在没有偏离本发明所要求保护的宗旨或范围内可以作出各种等价变化。

Claims (11)

1.一种式I的化合物：
Figure FSA00000439345500011
其对映体、非对映异构体、富含对映体的混合物、外消旋混合物、前体药物、结晶形式、非结晶形式、无定形形式、溶剂合物、代谢物和药学上可接受的盐，其中：
X选自芳基、单取代或多取代芳基、杂环杂芳基、单取代或多取代杂芳基、碳环、单取代或多取代碳环(CR9R10)n，其中n＝0-5；
Y为键，或选自氧、硫、氮、酰胺键、硫代酰胺键、磺酰胺、酮、-CHOH-、-CHO-烷基-、肟或脲；
Z选自具有0-3个R11取代基的碳环、芳环、杂环或杂芳环基团，其中R11独立地选自：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代氨基、单-或二-取代氨基烷基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、单或二取代氨基甲酰基、氨基甲酸基、单或二取代氨基甲酸基、氨磺酰基、单-或二-取代氨磺酰基、烷基羰基、环状烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、硫代氨基甲酰基、氰基和R11a-芳基或R11a-杂芳基，其中R11a为H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代氨基、单-、二-或三卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三卤代烷氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基甲酸基、脲或氰基；
R1独立地选自：碳环、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、芳基脲基、杂芳基脲基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基氨基或杂芳基氨基，并且其中所述碳环、杂环、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基可由0-3个R1a取代基取代，其中R1a独立地选自：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羟基烷基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代氨基、单-或二-取代氨基烷基、氨基羰基、单-或二-取代氨基羰基、环状氨基羰基、氨基磺酰基、单-或二-取代氨基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、环状烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧酸、酯化羧酸、烷基羰基氨基、环状烷基羰基氨基、芳基-羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氰基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基硫代烷基、杂芳基硫代烷基、氨基甲酸基、单-或二-取代氨基甲酸基、R1b-芳基或R1b-杂芳基，其中R1b为H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代氨基、单-、二-或三卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-或二-取代氨基烷基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基甲酸基、脲或氰基；
R2独立地选自：H、氨基、单-或二-取代氨基、OH、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、N-单取代氨基甲酰基和N，N-二取代氨基甲酰基、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、卤素、芳基或杂芳基；
任选R1和R2可彼此键合形成螺环；
R3、R4、R5和R6独立地选自：H、氨基、OH、烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基和烷硫基；
任选R1和R3可环化形成具有0-3个Ra取代基的碳环或杂环，其中Ra选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氰基、单取代、二取代或多取代芳基和杂环，任选包含0-3个Rb取代基，其中Rb取代基选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基和氰基；
任选R3和R4或R5和R6环化形成带亚乙基桥键的桥接双环体系；
任选R3和R6环化形成带亚甲基或亚乙基或选自N、O和S的杂原子的桥接双环体系；
R7和R8独立地选自氢、C1-C8烷基并任选被氧或硫间隔、烷氧基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基或杂芳基烷氧基烷基；
任选R7和R8可环化形成螺碳环或螺杂环；
R9和R10独立地选自H、OH、氨基、烷氧基、单-或二取代氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环或杂环；
任选R9和R10可环化形成碳环或杂环；并且
r＝0-3。
2.一种式II的化合物：
Figure FSA00000439345500031
其对映体、非对映异构体、富含对映体的混合物、外消旋混合物、前体药物、结晶形式、非结晶形式、无定形形式、溶剂合物、代谢物和药学上可接受的盐，其中：
X选自芳基、单取代或多取代芳基、杂环杂芳基、单取代或多取代杂芳基、碳环、单取代或多取代碳环(CR9R10)n，其中n＝0-5；
Y为键，或选自氧、硫、氮、酰胺键、磺酰胺、酮、-CHOH-、-CHO-烷基-、肟或脲；
Z选自具有0-3个R11取代基的碳环、芳环、杂环或杂芳环基团，其中R11独立地选自：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代氨基、单-或二-取代氨基烷基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、单-或二-取代氨基甲酰基、氨基甲酸基、单-或二-取代氨基甲酸基、氨磺酰基、单-或二-取代氨磺酰基、烷基羰基、环状烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、硫代氨基甲酰基、氰基和R11a-芳基或R11a-杂芳基，其中R11a为H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代氨基、单-、二-或三卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三卤代烷氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基甲酸基、脲或氰基；
R1独立地选自：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、烷硫基、三卤代烷基、卤素、碳环、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、芳基脲基、杂芳基脲基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基氨基或杂芳基氨基，并且其中所述碳环、杂环、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基可由0-3个R1a取代基取代，其中R1a独立地选自：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羟基烷基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代氨基、单-或二-取代氨基烷基、氨基羰基、单-或二-取代氨基羰基、环状氨基羰基、氨基磺酰基、单-或二-取代氨基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、环状烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧酸、酯化羧酸、烷基羰基氨基、环状烷基羰基氨基、芳基-羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氰基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基硫代烷基、杂芳基硫代烷基、氨基甲酸基、单-或二-取代氨基甲酸基、R1b-芳基或R1b-杂芳基，其中R1b为H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代氨基、单-、二-或三卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-或二-取代氨基烷基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基甲酸基、脲或氰基；
R2独立地选自：H、氨基、单-或二-取代氨基、OH、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、N-单取代氨基甲酰基和N，N-二取代氨基甲酰基、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、卤素、芳基或杂芳基；
任选R1和R2可彼此键合形成螺环；
R3、R4、R5和R6独立地选自：H、氨基、OH、烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基和烷硫基；
任选R1和R3可环化形成具有0-3个Ra取代基的碳环或杂环，其中Ra选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氰基、单取代、二取代或多取代芳基和杂环，任选包含0-3个Rb取代基，其中Rb取代基选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基和氰基；
任选R3和R4或R5和R6环化形成带亚乙基桥键的桥接双环体系；
任选R3和R6环化形成带亚甲基或亚乙基或选自N、O和S的杂原子的桥接双环体系；
R7和R8独立地选自氢、C1-C8烷基并任选被氧或硫间隔、烷氧基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基或杂芳基烷氧基烷基；
任选R7和R8可环化形成螺碳环或螺杂环；
R9和R10独立地选自H、OH、氨基、烷氧基、单-或二取代氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环或杂环；且
任选R9和R10可环化形成碳环或杂环。
3.权利要求2的化合物，其中R2为OH，R3、R4、R5、R6、R7和R8为氢，R1选自苯基、4-甲基苯基、3-甲基-苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-氯苯基、3-氯-苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-乙氧基-5-吡啶基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基、3-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、喹啉-4-基、3-甲基-1H-吡唑-1-基、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-氰基苯基、4-(甲氨基羰基)苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基、6-异丙基吡啶-3-基、6-环丙基吡啶-3-基、1-氧化-吡啶-3-基、1-氧化吡啶-2-基、喹啉-4-基、3-氰基苯基、3-(甲氨基羰基)苯基、1-氧化吡啶-4-基、4-(吗啉-4-基羰基)-苯基、5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基、6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基)苯基、6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基、5-氰基吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、5-(甲氧基-甲基)吡啶-2-基、5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基、4-(乙氨基羰基)苯基、4-(异丙氨基羰基)苯基、4-(叔丁氨基羰基)苯基、4-(二甲氨基羰基)苯基、4-[(氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基、4-[(吡啶-1-基)羰基]苯基、4-[(吗啉-4-基)羰基]苯基、4-(二甲基-氨基羰基)-2-甲基苯基、2-甲基-4-(甲氨基-羰基)苯基、3-甲基-4-(甲基氨基羰基)苯基、4-(二甲氨基羰基)-3-甲基苯基、3-甲基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、4-(二甲氨基羰基)-3-氟苯基、4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基羰基]苯基、3-氟-4-甲氨基羰基-苯基、4-乙基-氨基羰基-3-氟苯基、3-甲氨基羰基苯基、3-二甲基-氨基羰基苯基、5-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基-氨基羰基苯基、3-(甲基氨基羰基氨基)苯基、6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基、6-二甲氨基吡啶-3-基、6-异丙基氨基吡啶-3-基、6-(吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基、6-环丙基氨基吡啶-3-基、6-乙氧基吡啶-3-基、6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基、4-碘苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-吡啶基、5-(吗啉-4-基-羰基)-2-吡啶基、5-二甲氨基羰基-2-吡啶基、4-甲氨基羰基-氨基苯基、6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基、4-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯基、4-(甲氧基甲基)苯基、3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基、4-(二甲基氨基)苯基、4-(二甲基氨基)-3-氟苯基、1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、2-甲基-1H-吲唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、5-乙基-1，3-噻唑-2-基、5-(甲基-氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、2-(甲氧基羰基氨基)-1，3-噻唑-5-基、2-异丙基-1，3-噻唑-5-基、5-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基、5-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-二甲基氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-烯丙基-1，3-噻唑-2-基、5-丙基-1，3-噻唑-2-基、5-乙氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-苯基-1，3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-羟甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基、5-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(2-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基、2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基、2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-4-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-5-基、2-乙氧基-1，3-噻唑-5-基、2-乙基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-基、2-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-异丁基-1，3-噻唑-5-基、2-乙氨基羰基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(3-吡啶基)-1，3-噻唑-5-基、2-(2-吡啶基)-1，3-噻唑-5-基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，3-苯并-噻唑-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、2-乙氧基-嘧啶-5-基、2-(2-氟乙氧基)嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-乙基嘧啶-5-基、2-异丙基嘧啶-5-基、2-环丙基嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、4-(嘧啶-5-基)苯基、4-(1，3-
Figure FSA00000439345500071
唑-2-基)苯基、4-(1H-咪唑-1-基)苯基、4-(吗啉-4-基)苯基、5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基、4-(4，6-二甲基嘧啶-5-基)苯基、6-溴吡啶-3-基、5-溴吡啶-2-基、4’-(甲磺酰基)联苯-4-基、3’-(甲磺酰基)联苯-4-基、3’-(甲氧基-羰基)-联苯-4-基、4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基、4’-(二甲基-氨基)-联苯-4-基、4-(吡啶-3-基)苯基、4-(1H-吡唑-4-基)苯基、4-(3，3’-联吡啶-6-基、4-(3，4’-联吡啶-6-基、5-(3-乙酰基苯基)吡啶-2-基、5-[3-(二甲基-氨基)苯基]吡啶-2-基、5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基、5-[4-(甲磺酰)苯基)]吡啶-2-基、5-(4-甲氧基-苯基)吡啶-2-基、5-(3-甲氧基-苯基)吡啶-2-基、5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基、5-(4-氟-苯基)吡啶-2-基、5-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基、5-(3，5-二甲基异
Figure FSA00000439345500081
唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1-苯并呋喃-2-基)吡啶-2-基、5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-2-基、5-(2-甲酰-苯基)吡啶-2-基、4-(2’-甲酰)联苯-4-基、5-(1，3-
Figure FSA00000439345500082
唑-2-基)吡啶-2-基、6-(1，3-
Figure FSA00000439345500083
唑-2-基)吡啶-3-基、4-(1，3-噻唑-2-基)苯基、5-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基、6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-3-基、6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基、5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基、6-苯基吡啶-3-基、5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基、5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基、5-(3-氨基羰基苯基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基、4-(1H-咪唑-4-基)苯基、5-[2-(羟甲基)苯基]吡啶-2-基、2’-(羟甲基)联苯-4-基、5-{2-[(二甲氨基)甲基]苯基}吡啶-2-基、2’-[(二甲氨基)甲基]联苯-4-基、5-氟甲基吡嗪-2-基、5-二氟-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-氟甲基-嘧啶-5-基、2-二氟甲基嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、2-环丙基嘧啶-5-基、异噻唑-5-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-氟甲基-异噻唑-5-基、4-(二甲基氨基-羰基)苯基、4-(甲基氨基-羰基)苯基、4-(吗啉-4-基羰基)苯基、4-(哌啶-1-基羰基)苯基、3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基、5-(二甲氨基羰基)吡啶-2-基、5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基、喹呤-4-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基、4-(二甲基-氨基甲基)苯基、5-(二甲氨基甲基)吡啶-2-基、5-(二甲氨基羰基)-吡啶-2-基、4-[羟基(吡啶-3-基)甲基]苯基、6-[(羟基-(吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-基、6-(二甲氨基羰基)-吡啶-3-基、4-(4-羟基哌啶-1-基羰基)苯基、4-(4-甲氧基哌啶-1-基羰基)苯基、5-(4-甲氧基哌啶-1-基羰基)-吡啶-2-基、6-(4-甲氧基哌啶-1-基羰基)吡啶-3-基、苯氧基、苄氧基、2-噻吩基、2-异丙基-1，3-噻唑-5-基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(嘧啶-4-基)苯基和5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基并且X-Y-Z为
Figure FSA00000439345500091
其中m＝1。
4.权利要求2的化合物，其中R2为H，R3、R4、R5、R6、R7和R8为氢，R1选自苯基、吡啶-2-基、4-甲基苯基、3-甲基-苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-氯苯基、3-氯-苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基、6-异丙基吡啶-3-基、喹啉-4-基、3-甲基-1H-吡唑-1-基、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基、4-氰基苯基、4-(甲氨基羰基)苯基、1-环氧吡啶-4-基、吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基、6-异丙基吡啶-3-基、6-环丙基吡啶-3-基、1-氧化吡啶-3-基、1-氧化吡啶-2-基、3-氰基苯基、3-(甲氨基羰基)苯基、1-氧化吡啶-4-基、4-(吗啉-4-基羰基)-苯基、5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基、6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基)苯基、6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基、5-氰基吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、5-(甲氧基-甲基)吡啶-2-基、5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基、5-二甲氨基甲基、4-乙氨基羰基-苯基、4-异丙基氨基羰基苯基、4-叔丁基氨基羰基苯基、4-二甲氨基羰基苯基、4-(氮杂环丁烷-1-基)羰基苯基、4-(吡咯烷-1-基)羰基苯基、4-(吗啉-4-基)羰基苯基、4-(二甲基-氨基羰基)-2-甲基苯基、2-甲基-4-(甲氨基-羰基)苯基、3-甲基-4-(甲氨基羰基)苯基、4-(二甲氨基羰基)-3-甲基苯基、3-甲基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、4-(二甲氨基羰基)-3-氟苯基、4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基羰基]苯基、3-氟-4-甲氨基羰基-苯基、4-乙基-氨基羰基-3-氟苯基、3-甲氨基羰基苯基、3-二甲基-氨基羰基苯基、5-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基-氨基羰基苯基、3-(甲基氨基羰基氨基)苯基、6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基、6-二甲氨基吡啶-3-基、6-异丙基氨基吡啶-3-基、6-(吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基、6-环丙基氨基吡啶-3-基、6-乙氧基吡啶-3-基、6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基、4-碘苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-吡啶基、5-(吗啉-4-基-羰基)-2-吡啶基、5-二甲氨基羰基-2-吡啶基、4-二甲氨基羰基-氨基苯基、6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基、4-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯基、4-(甲氧基甲基)苯基、3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基、4-(二甲氨基)苯基、4-(二甲氨基)-3-氟苯基、1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、2-甲基-1H-吲唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、5-乙基-1，3-噻唑-2-基、5-(甲基-氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、2-(甲氧基羰基氨基)-1，3-噻唑-5-基、2-异丙基-1，3-噻唑-5-基、5-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基、5-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-二甲基氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-烯丙基-1，3-噻唑-2-基、5-丙基-1，3-噻唑-2-基、5-乙氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-苯基-1，3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-羟甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基、5-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(2-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基、2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基、2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-4-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-5-基、2-乙氧基-1，3-噻唑-5-基、2-乙基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-基、2-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-异丁基-1，3-噻唑-5-基、2-乙氨基羰基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(3-吡啶基)-1，3-噻唑-5-基、2-(2-吡啶基)-1，3-噻唑-5-基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，3-苯并-噻唑-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-乙基吡啶-5-基、2-异丙基嘧啶-5-基、2-环丙基嘧啶-5-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、2-乙氧基-嘧啶-5-基、2-(2-氟乙氧基)嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、4-(嘧啶-5-基)苯基、4-(1，3-
Figure FSA00000439345500111
唑-2-基)苯基、4-(1H-咪唑-1-基)苯基、4-(吗啉-4-基)苯基、5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基、4-(4，6-二甲基嘧啶-5-基)苯基、6-溴吡啶-3-基、5-溴吡啶-2-基、4’-(甲磺酰基)联苯-4-基、3’-(甲磺酰基)联苯-4-基、3’-(甲氧基-羰基)-联苯-4-基、4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基、4’-(二甲基-氨基)-联苯-4-基、4-(吡啶-3-基)苯基、4-(1H-吡唑-4-基)苯基、4-(3，3’-联吡啶-6-基、4-(3，4’-联吡啶-6-基、5-(3-乙酰基苯基)吡啶-2-基、5-[3-(二甲基-氨基)苯基]吡啶-2-基、5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基、5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基、5-(4-甲氧基-苯基)吡啶-2-基、5-(3-甲氧基-苯基)吡啶-2-基、5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基、5-(4-氟-苯基)吡啶-2-基、5-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基、5-(3，5-二甲基异
Figure FSA00000439345500112
唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1-苯并呋喃-2-基)吡啶-2-基、5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-2-基、5-(2-甲酰-苯基)吡啶-2-基、4-(2’-甲酰)联苯-4-基、5-(1，3-
Figure FSA00000439345500113
唑-2-基)吡啶-2-基、6-(1，3-
Figure FSA00000439345500114
唑-2-基)吡啶-3-基、4-(1，3-噻唑-2-基)苯基、5-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基、6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-3-基、6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基、5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基、6-苯基吡啶-3-基、5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基、5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基、5-(3-氨基羰基苯基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基、4-(1H-咪唑-4-基)苯基、5-[2-(羟甲基)苯基]吡啶-2-基、2’-(羟甲基)联苯-4-基、5-{2-[(二甲氨基)甲基]苯基}吡啶-2-基、2’-[(二甲氨基)甲基]联苯-4-基、5-氟甲基吡嗪-2-基、5-二氟-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-氟甲基-嘧啶-5-基、2-二氟甲基嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、2-环丙基嘧啶-5-基、异噻唑-5-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-氟甲基-异噻唑-5-基、4-(二甲基氨基-羰基)苯基、4-(甲基氨基-羰基)苯基、4-(吗啉-4-基羰基)苯基、4-(哌啶-1-基羰基)苯基、3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基、5-(二甲氨基羰基)吡啶-2-基、5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基、喹啉-4-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基、4-(二甲基-氨基甲基)苯基、5-(二甲氨基甲基)吡啶-2-基、5-(二甲氨基羰基)-吡啶-2-基、4-[羟基(吡啶-3-基)甲基]苯基、6-[(羟基-(吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-基、6-(二甲氨基羰基)-吡啶-3-基、4-(4-羟基哌啶-1-基羰基)苯基、4-(4-甲氧基哌啶-1-基羰基)苯基、5-(4-甲氧基哌啶-1-基羰基)-吡啶-2-基、6-(4-甲氧基哌啶-1-基羰基)吡啶-3-基、苯氧基、苄氧基、2-噻吩基、2-异丙基-1，3-噻唑-5-基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(嘧啶-4-基)苯基和5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基，并且X-Y-Z为
Figure FSA00000439345500121
其中m＝1。
5.权利要求2的化合物，其中R2为H，R3、R4、R5、R6为氢，R7为羟基并且R8为氢，R1选自苯基、吡啶-2-基、4-甲基苯基、3-甲基-苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-氯苯基、3-氯-苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、喹啉-4-基、3-甲基-1H-吡唑-1-基、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基、4-氰基苯基、4-(甲氨基羰基)苯基、1-氧化吡啶-4-基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基、6-异丙基吡啶-3-基、6-环丙基吡啶-3-基、1-氧化吡啶-3-基、1-氧化吡啶-2-基、3-氰基苯基、3-(甲氨基羰基)苯基、1-氧化吡啶-4-基、4-(吗啉-4-基羰基-)-苯基、5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基、6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基)苯基、6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基、5-氰基吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、5-(甲氧基-甲基)吡啶-2-基、5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基、5-二甲氨基甲基、4-乙氨基羰基苯基、4-异丙氨基羰基苯基、4-叔丁氨基羰基苯基、4-二甲氨基羰基-苯基、4-(氮杂环丁烷-1-基)羰基苯基、4-(吡咯烷-1-基)羰基苯基、4-(吗啉-4-基)羰基苯基、4-(二甲基-氨基羰基)-2-甲基苯基、2-甲基-4-(甲氨基-羰基)苯基、3-甲基-4-(甲氨基羰基)苯基、4-(二甲氨基羰基)-3-甲基苯基、3-甲基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、4-(二甲氨基羰基)-3-氟苯基、4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基羰基]苯基、3-氟-4-甲氨基羰基-苯基、4-乙基-氨基羰基-3-氟苯基、3-甲氨基羰基苯基、3-二甲基-氨基羰基苯基、5-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基-氨基羰基苯基、3-(甲基氨基羰基氨基)苯基、6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基、6-二甲氨基吡啶-3-基、6-异丙基氨基吡啶-3-基、6-(吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基、6-环丙基氨基吡啶-3-基、6-乙氧基吡啶-3-基、6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基、4-碘苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-吡啶基、5-(吗啉-4-基-羰基)-2-吡啶基、5-二甲氨基羰基-2-吡啶基、4-甲氨基羰基-氨基苯基、6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基、4-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯基、4-(甲氧基甲基)苯基、3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基、4-(二甲基氨基)苯基、4-(二甲基氨基)-3-氟苯基、1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、2-甲基-1H-吲唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、5-乙基-1，3-噻唑-2-基、5-(甲基-氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、2-(甲氧基羰基氨基)-1，3-噻唑-5-基、2-异丙基-1，3-噻唑-5-基、5-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基、5-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-二甲基氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-烯丙基-1，3-噻唑-2-基、5-丙基-1，3-噻唑-2-基、5-乙氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-苯基-1，3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-羟甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基、5-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(2-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基、2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基、2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-4-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-5-基、2-乙氧基-1，3-噻唑-5-基、2-乙基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-基、2-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-异丁基-1，3-噻唑-5-基、2-乙氨基羰基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(3-吡啶基)-1，3-噻唑-5-基、2-(2-吡啶基)-1，3-噻唑-5-基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，3-苯并-噻唑-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、2-乙氧基-嘧啶-5-基、2-(2-氟乙氧基)嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-乙基吡啶-5-基、2-异丙基嘧啶-5-基、2-环丙基嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、4-(嘧啶-5-基)苯基、4-(1，3-
Figure FSA00000439345500141
唑-2-基)苯基、4-(1H-咪唑-1-基)苯基、4-(吗啉-4-基)苯基、5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基、4-(4，6-二甲基嘧啶-5-基)苯基、6-溴吡啶-3-基、5-溴吡啶-2-基、4’-(甲磺酰基)联苯-4-基、3’-(甲磺酰基)联苯-4-基、3’-(甲氧基-羰基)-联苯-4-基、4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基、4’-(二甲基-氨基)-联苯-4-基、4-(吡啶-3-基)苯基、4-(1H-吡唑-4-基)苯基、3，3’-联吡啶-6-基、3，4’-联吡啶-6-基、5-(3-乙酰基苯基)吡啶-2-基、5-[3-(二甲基-氨基)苯基]吡啶-2-基、5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基、5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基、5-(4-甲氧基-苯基)吡啶-2-基、5-(3-甲氧基-苯基)吡啶-2-基、5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基、5-(4-氟-苯基)吡啶-2-基、5-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基、5-(3，5-二甲基异
Figure FSA00000439345500142
唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1-苯并呋喃-2-基)吡啶-2-基、5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-2-基、5-(2-甲酰-苯基)吡啶-2-基、4-(2’-甲酰)联苯-4-基、5-(1，3-
Figure FSA00000439345500143
唑-2-基)吡啶-2-基、6-(1，3-
Figure FSA00000439345500144
唑-2-基)吡啶-3-基、4-(1，3-噻唑-2-基)苯基、5-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基、6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-3-基、6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基、5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基、6-苯基吡啶-3-基、5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基、5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基、5-(3-氨基羰基苯基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基、4-(1H-咪唑-4-基)苯基、5-[2-(羟甲基)苯基]吡啶-2-基、2’-(羟甲基)联苯-4-基、5-{2-[(二甲氨基)甲基]苯基}吡啶-2-基、2’-[(二甲氨基)甲基]联苯-4-基、5-氟甲基吡嗪-2-基、5-二氟-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-氟甲基-嘧啶-5-基、2-二氟甲基嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、2-环丙基嘧啶-5-基、异噻唑-5-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-氟甲基-异噻唑-5-基、4-(二甲基氨基-羰基)苯基、4-(甲基氨基-羰基)苯基、4-(吗啉-4-基羰基)苯基、4-(哌啶-1-基羰基)苯基、3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基、5-(二甲氨基羰基)吡啶-2-基、5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基、喹啉-4-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基、4-(二甲基-氨基甲基)苯基、5-(二甲氨基甲基)吡啶-2-基、5-(二甲氨基羰基)-吡啶-2-基、4-[羟基(吡啶-3-基)甲基]苯基、6-[(羟基-(吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-基、6-(二甲氨基羰基)-吡啶-3-基、4-(4-羟基哌啶-1-基羰基)苯基、4-(4-甲氧基哌啶-1-基羰基)苯基、5-(4-甲氧基哌啶-1-基羰基)-吡啶-2-基、6-(4-甲氧基哌啶-1-基羰基)吡啶-3-基、苯氧基、苄氧基、2-噻吩基、2-异丙基-1，3-噻唑-5-基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(嘧啶-4-基)苯基和5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基，并且X-Y-Z为
Figure FSA00000439345500151
其中m＝1。
6.一种式III的化合物：
Figure FSA00000439345500152
其对映体、非对映异构体、富含对映体的混合物、外消旋混合物、前体药物、结晶形式、非结晶形式、无定形形式、溶剂合物、代谢物和药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自：碳环、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、芳基脲基、杂芳基脲基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基氨基或杂芳基氨基并且其中所述碳环、杂环、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基可由0-3个R1a取代基取代，其中R1a独立地选自：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羟基烷基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代氨基、单-或二-取代氨基烷基、氨基羰基、单-或二-取代氨基羰基、环状氨基羰基、氨基磺酰基、单-或二-取代氨基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、环状烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧酸、酯化羧酸、烷基羰基氨基、环状烷基羰基氨基、芳基-羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氰基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基硫代烷基、杂芳基硫代烷基、氨基甲酸基、单-或二-取代氨基甲酸基、R1b-芳基或R1b-杂芳基，R1b为H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代氨基、单-、二-或三卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-或二-取代氨基烷基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基甲酸基、脲或氰基；
R2独立地选自：H、氨基、单-或二-取代氨基、OH、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、N-单取代氨基甲酰基和N，N-二取代氨基甲酰基、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、卤素、芳基或杂芳基；
任选R1和R2可彼此键合形成螺环；
R3、R4、R5和R6独立地选自：H、氨基、OH、烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基和烷硫基；
任选R1和R3可环化形成具有0-3个Ra取代基的碳环或杂环，其中Ra选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氰基、单取代、二取代或多取代芳基和杂环，任选包含0-3个Rb取代基，其中Rb取代基选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基和氰基；
任选R3和R4或R5和R6环化形成带亚乙基桥键的桥接双环体系；
任选R3和R6环化形成带亚甲基或亚乙基或选自N、O和S的杂原子的桥接双环体系；
R7和R8独立地选自氢、C1-C8烷基并任选被氧或硫间隔、烷氧基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基或杂芳基烷氧基烷基；
任选R7和R8可环化形成螺碳环或螺杂环；
并且m＝0-5。
7.一种选自以下的化合物：
(1)N-(2-{[(3S，4S)-1-环己基-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(2)N-(2-{[(3S，4S)-4-(丁-2-炔-1-基氧基)-1-环己基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(3)N-(2-{[(3S，4S)-4-(苄氧基)-1-环己基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(4)N-(2-{[(3S，4S)-1-环己基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(5)N-(2-{[(3S，4S)-1-环己基-4-(吡啶-3-基甲氧基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(6)N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基-1-(4-羟基-4-苯基环己基)吡咯烷-3-基]氨基-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(7)N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基-1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(8)N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基-1-(4-羟基-4-(4-甲基苯基)环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(9)N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基-1-(4-羟基-4-(3-甲基苯基)环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(10)N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基-1-(4-羟基-4-(2-甲基苯基)环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(11)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-(4-溴苯基)-4-羟基环己基]-4-羟基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(12)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-(3-溴苯基)-4-羟基环己基]-4-羟基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(13)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-(4-氯苯基)-4-羟基环己基]-4-羟基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(14)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-(3-氯苯基)-4-羟基环己基]-4-羟基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(15)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-羟基-4-(4-三氟甲基苯基)环己基]-吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(16)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)环己基]-吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(17)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-羟基-4-(2-三氟甲基苯基)环己基]-吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(18)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)环己基]-吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(19)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)环己基]-吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(20)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-羟基-4-(2-甲氧基苯基)环己基]-吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(21)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-羟基-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)环己基]-吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(22)N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基-1-(4-羟基-4-吡啶-3-基环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(23)N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基-1-(4-羟基-4-吡啶-4-基环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(24)N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基-1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(25)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己基]-吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(26)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-羟基环己基]-4-羟基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(27)N-(2-{[(3S，4S)-1-(4-氰基-4-苯基环己基)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(28)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-(4-氟苯基)环己基]-4-羟基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(29)N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基-1-(4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(30)N-{2-[((3S，4S)-4-羟基-1-{4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(31)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-(3-氟苯基)环己基]-4-羟基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(32)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-(4-氯苯基)环己基]-4-羟基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(33)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-(3-氯苯基)环己基]-4-羟基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(34)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-(4-溴苯基)环己基]-4-羟基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(35)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-(3-溴苯基)环己基]-4-羟基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(36)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-(4-甲基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(37)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-(3-甲基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(38)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-(2-甲基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(39)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-(4-甲氧基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(40)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-(3-甲氧基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(41)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-(吡啶-4-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(42)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-(吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(43)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(44)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(45)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-(喹啉-4-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(46)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-(4-三氟甲基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(47)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-(3-三氟甲基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(48)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-(2-三氟甲基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(49)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-(3，4-亚甲二氧基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(50)N-{2-[((3S，4S)-4-羟基-1-{4-[3-(甲基)-1H-吡唑-1-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(51)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己基]-4-羟基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(52)N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基-1-(3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(53)N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基-1-螺[环己烷-1，1’-茚]-4-基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(54)N-(2-{[(3S，4S)-1-(2，3′-二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-基)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(55)N-(2-{[(9S)-7-(4-羟基-4-苯基环己基)-1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-9-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(56)N-(2-{[(3S，4S)-4-乙氧基-1-(4-羟基-4-苯基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(57)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-(4-氰基苯基)-4-羟基环己基]-4-乙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(58)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-(4-氰基苯基)-4-羟基环己基]-4-乙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(59)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-羟基-4-(1-氧化吡啶-4-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(60)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-羟基-4-(4-甲基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(61)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(62)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(63)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-(4-氟苯基)-4-羟基环己基]吡 咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(64)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-(3-氟苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(65)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-(4-氯苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(66)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-羟基-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(67)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-羟基-4-(吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(68)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-羟基-4-(吡啶-3-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(69)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-羟基-4-(吡啶-4-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(70)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-羟基-4-(4-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(71)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-羟基-4-(5-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(72)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-羟基-4-(6-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(73)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(74)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-羟基-4-(1-氧化吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(75)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-羟基-4-(1-氧化吡啶-3-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(76)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(77)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-(3-氰基苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(78)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-羟基-4-(3-甲基氨基羰基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(79)N-(2-{[(3S，4S)-4-乙氧基-1-(4-吡啶-4-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(80)N-(2-{[(3S，4S)-4-乙氧基-1-(4-吡啶-3-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(81)N-(2-{[(3S，4S)-4-乙氧基-1-(4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(82)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-(1-氧化吡啶-4-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(83)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-(1-氧化吡啶-3-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(84)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-(1-氧化吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(85)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(86)N-{2-[((3S，4S)-4-乙氧基-1-{4-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(87)N-{2-[((3S，4S)-4-乙氧基-1-{4-[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(88)N-{2-[((3S，4S)-4-乙氧基-1-{4-[6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基]环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(89)N-{2-[((3S，4S)-4-乙氧基-1-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基]环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(90)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(91)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-(3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(92)N-(2-{[(3S，4S)-4-乙氧基-1-(3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(93)N-(2-{[(3S，4S)-4-乙氧基-1-螺[环己烷-1，1’-茚]-4-基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(94)N-(2-{[(3S，4S)-1-(2’，3’-二氢螺[环己烷-1，1’-茚]-4-基)-4-乙氧基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(95)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-羟基-4-(1-氧化吡啶-4-基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(96)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-羟基-4-(吡啶-4-基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(97)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-羟基-4-(吡啶-3-基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(98)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-羟基-4-(吡啶-2-基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(99)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(100)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(101)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-羟基-4-(4-甲基吡啶-2-基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(102)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-羟基-4-(5-甲基吡啶-2-基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(103)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-羟基-4-(6-甲基吡啶-2-基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(104)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(105)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-羟基-4-(1-氧化吡啶-3-基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(106)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-羟基-4-苯基环己基]-4-丙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(107)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(108)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-羟基-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(109)N-(2-氧代-2-{[(3S，4S)-4-丙氧基-1-(4-吡啶-3-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(110)N-(2-氧代-2-{[(3S，4S)-4-丙氧基-1-(4-吡啶-4-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(111)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(112)N-[2-({(3S，4S)-1-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(113)N-(2-氧代-2-{[(3S，4S)-4-丙氧基-1-(3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-基)吡咯烷-3-基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(114)N-(2-氧代-2-{[(3S，4S)-4-丙氧基-1-螺[环己烷-1，1’-茚]-4-基吡咯烷-3-基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(115)N-({(3R)-1-[4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]吡咯烷-3-基氨基甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺、
(116)N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(117)N-[2-({(3R)-1-[4-(6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(118)N-[2-({(3R)-1-[4-(5-氰基吡啶-2-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(119)N-[2-({(3R)-1-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(120)N-{2-[((3R)-1-{反式-4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(121)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(122)N-(2-{[(3R)-1-(4-{5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-羟基环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(123)N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-吡啶-3-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(124)N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-吡啶-3-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(125)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(6-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(126)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(5-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(127)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(128)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(1-氧化吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(129)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(1-氧化吡啶-3-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(130)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(1-氧化吡啶-4-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(131)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(132)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(133)N-[2-({(3R)-1-[4-(4-氰基苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(134)N-[2-({(3R)-1-[4-(3-氰基苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(135)N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(136)N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(乙基氨基)羰基]苯基}-4-羟基环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(137)N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-{4-[(异丙基氨基)羰基]苯基}环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(138)N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(叔丁基氨基)羰基]苯基}-4-羟基环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(139)N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-4-羟基环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(140)N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}-4-羟基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(141)N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)羰基]苯基}环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(142)N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-{4-[(吗啉-4-基)羰基]苯基}环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(143)4-(1-羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)-N，N，2-三甲基苯甲酰胺、
(144)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(145)2-氟-4-(1-羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)-N，N-二甲基苯甲酰胺、
(146)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(147)2-氟-4-(1-羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)-N-甲基苯甲酰胺、
(148)N-乙基-2-氟-4-(1-羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)-氨基]吡咯烷-1-基}环己基)苯甲酰胺、
(149)3-(1-羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)-N-甲基苯甲酰胺、
(150)3-(1-羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)-N，N-二甲基苯甲酰胺、
(151)3-(1-羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)-4-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺、
(152)3-(1-羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺、
(153)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(3-{[(甲基氨基)羰基]氨基}苯基)环己基]-吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(154)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(155)N-{2-[((3R)-1-{4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(156)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[6-(异丙基氨基)吡啶-3-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(157)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(158)N-{2-[((3R)-1-{4-[6-(环丙基氨基)吡啶-3-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(159)N-[2-({(3R)-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(160)N-{2-[((3R)-1-{4-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(161)N-{2-[((3R)-1-{4-[6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(162)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(163)N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-苯基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(164)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-甲基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(165)N-[2-({(3R)-1-[4-(4-氟苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(166)N-[2-({(3R)-1-[4-(3-氟苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(167)N-[2-({(3R)-1-[4-(2-氟苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(168)N-[2-({(3R)-1-[4-(4-溴苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(169)N-[2-({(3R)-1-[4-(3-溴苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(170)N-[2-({(3R)-1-[4-(4-氯苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(171)N-[2-({(3R)-1-[4-(3-氯苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(172)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-碘苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(173)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(174)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(175)6-(1-羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)-N，N-二甲基烟酰胺、
(176)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-{[(甲基氨基)羰基]氨基}苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(177)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(178)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(179)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[4-(甲氧基甲基)苯基]环己基}吡啶-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(180)N-{2-[((3R)-1-{4-[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-4-羟基环己基}吡啶-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(181)N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-4-羟基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(182)N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]-3-氟苯基}-4-羟基环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(183)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(1H-吲唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(184)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(185)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(2-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(186)N，N-二甲基-4-(4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]-吡咯烷-1-基}环己基)苯甲酰胺、
(187)N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(188)N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(吗啉-4-基)羰基]苯基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(189)N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(哌啶-1-基)羰基]苯基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(190)N-{2-[((3R)-1-{4-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(191)N-{2-氧代-2-[((3R)-1-{4-[5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(192)N，N-二甲基-6-(4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]-吡咯烷-1-基}环己基)苯甲酰胺、
(193)N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(194)N-(2-氧代-2-{[(3R)-1-(4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(195)N-(2-氧代-2-{[(3R)-1-(4-吡啶-3-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(196)N-(2-氧代-2-{[(3R)-1-(4-吡啶-4-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(197)N-[2-({(3R)-1-[4-(1-氧化吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(198)N-[2-({(3R)-1-[4-(1-氧化吡啶-3-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(199)N-[2-({(3R)-1-[4-(1-氧化吡啶-4-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(200)N-[2-({(3R)-1-[4-(喹啉-4-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(201)N-[2-({(3R)-1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(202)N-[2-({(3R)-1-[4-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(203)N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(204)N-(2-{[(3R)-1-(4-{5-[(二甲基氨基)吡啶-2-基]苯基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(205)N-(2-{[(3R)-1-(4-{5-[(二甲基氨基)羰基]吡啶-2-基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(206)N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[羟基(吡啶-3-基)甲基]苯基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(207)N-(2-{[(3R)-1-(4-{6-[羟基(吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(208)N，N-二甲基-5-(4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]-吡咯烷-1-基}环己基)吡啶-2-甲酰胺、
(209)N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]苯基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(210)N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(3-羟基哌啶-1-基)羰基]苯基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(211)N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]苯基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(212)N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(3-甲氧基哌啶-1-基)羰基]苯基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(213)N-(2-{[(3R)-1-(4-{5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(214)N-(2-{[(3R)-1-(4-{6-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]吡啶-3-基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(215)N-(2-氧代-2-{[(3R)-1-(4-苯氧基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(216)N-[2-({(3R)-1-[4-(苄氧基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(217)N-(2-{[(3R)-1-(4，4-二苯基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(218)N-[2-({(3R)-1-[反式-2-(苄氧基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(219)N-[2-({(3R)-1-[顺式-2-(苯甲酰氨基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(220)N-{2-氧代-2-[((3R)-1-{顺式-2-[(苯基乙酰)氨基]-环己基}吡咯烷-3-基)氨基]乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(221)N-[2-({(3R)-1-[顺式-2-(苄基氨基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(222)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(223)N-[2-({(3R)-1-[4-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(224)2-(1-羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-3-基}环己基)-N-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺、
(225)3-(三氟甲基)-N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺、
(226)[5-(1-羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]-吡咯烷-1-基}环己基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯、
(227)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(228)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(229)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(230)2-(1-羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺、
(231)2-(1-羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺、
(232)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(233)N-[2-({(3R)-1-[4-(5-烯丙基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(234)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(5-丙基-1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(235)N-乙基-2-(1-羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]-吡咯烷-1-基}环己基)氨基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺、
(236)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(5-苯基-1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(237)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(238)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(5-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(239)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(240)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(5-甲氧基甲基-1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(241)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(5-吡啶-2-基-1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(242)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(2-吡咯烷-1-基-1，3-噻唑-4-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(243)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(244)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(245)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(246)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(2-吡咯烷-1-基-1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(247)N-[2-({(3R)-1-[4-(2-乙氧基-1，3-噻唑-5-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(248)N-[2-({(3R)-1-[4-(2-乙基-1，3-噻唑-5-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(249)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-5-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(250)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(251)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(252)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(2-异丁基-1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(253)N-乙基-5-(1-羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]-吡咯烷-1-基}环己基)-1，3-噻唑-2-甲酰胺、
(254)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[2-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-5-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(255)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[2-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(256)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(257)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(2-吡啶-2-基-1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(258)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(259)N-[2-({(3R)-1-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-羟基环己基]吡咯烷 -3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(260)N-[2-氧代-2-({(3R)-1-[4-(1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(261)N-{2-氧代-2-[((3R)-1-{4-[5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(262)N-[2-氧代-2-({(3R)-1-[4-(2-噻吩基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(263)3-(三氟甲基)-N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺、
(264)3-(三氟甲基)-N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺、
(265)N-{(3R)-1-[4-羟基-4-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺、
(266)4-[3-(三氟甲基)苯基]-N-((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)-4-氧代丁酰胺、
(267)4-[3-(三氟甲基)苯基]-N-((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)-4-氧代丁酰胺、
(268)N-((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-4-羟基-环己基}吡咯烷-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺、
(269)N-((3R)-1-{4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)-2-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰}氨基)乙酰胺、
(270)N-((3R)-1-{4-羟基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-基]环己基}吡咯烷-3-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异
Figure FSA00000439345500371
唑-5-甲酰胺、
(271)(4Z)和(4E)-4-(羟基亚氨基)-N-((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺、
(272)(4Z)和(4E)-4-(乙氧基亚氨基)-N-((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺、
(273)N-[2-({(3R)-1-[4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(274)N-(2-{[(3R)-1-(4-氟-4-吡啶-3-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(275)N-[2-({(3R)-1-[4-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(276)N-[2-({(3R)-[(1-{4-氟-4-[6-(1，3-
Figure FSA00000439345500381
唑-2-基)吡啶-3-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(277)N-(2-{[(3R)-1-(4-氟-4-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(278)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-嘧啶-5-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(279)N-{[(R)-1-(4-羟基-4-嘧啶-2-基-环己基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺、
(280)N-[2-({(3R)-1-(4-羟基-4-哒嗪-3-基-环己基)吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺、
(281)N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-吡嗪-2-基-环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(282)N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-吡嗪-2-基-环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(283)N-{2-[((3R)-1-{4-[2-(2-氟乙氧基)嘧啶-5-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(284)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(285)N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-嘧啶-4-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(286)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-嘧啶-5-基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(287)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-
Figure FSA00000439345500391
唑-2-基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(288)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-1H-咪唑-1-基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(289)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-吗啉-4-基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(290)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(291)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(292)N-{2-[((3R)-1-{4-[4-(4，6-二甲基嘧啶-5-基)苯基]-4-羟基环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(293)N-[2-({(3R)-1-[4-(6-溴吡啶-3-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(294)N-[2-({(3R)-1-[4-(5-溴吡啶-2-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(295)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[4’-(甲磺酰基)联苯基-4-基]环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(296)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[3’-(甲磺酰基)联苯基-4-基]环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(297)N-{2-[((3R)-1-{4-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-4-基环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(298)N-{2-[((3R)-1-{4-[4’-(二甲基氨基)联苯-4-基]4-羟基环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(299)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-吡啶-3-基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(300)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(301)N-[2-({(3R)-1-[4-(3，3’-联吡啶-6-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(302)N-{2-({(3R)-1-[4-(3，4’-联吡啶-6-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(303)N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(3-乙酰苯基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(304)N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(3-二甲基氨基苯基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(305)N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(306)N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-{5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(307)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(308)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(309)N-(2-{[(3R)-1-(4-{5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基}-4-羟基环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(310)N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(311)N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(312)N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(3，5-二甲基异唑-4-基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(313)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(314)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(315)N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(1-苯并呋喃-2-基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(316)N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(1-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(317)N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(2-甲酰苯基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(318)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(1，3-
Figure FSA00000439345500412
唑-2-基)吡啶-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(319)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[6-(1，3-唑-2-基)吡啶-3-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(320)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(321)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(322)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-3-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(323)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(324)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(325)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(6-苯基吡啶-3-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(326)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(327)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(328)N-(2-{[(3R)-1-(4-{5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基}-4-羟基环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(329)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(330)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[4-(1H-咪唑-4-基)苯基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(331)N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-{5-[2-(羟甲基)苯基]吡啶-2-基}环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(332)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[2’-(羟甲基)联苯-4-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(333)N-[2-({(3R)-1-[4-(5-{2-[(二甲氨基)甲基]苯基}吡啶-2-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(334)N-(2-{[(3R)-1-(4-{2’-[(二甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-4-羟基环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(335)N-[2-({(3R)-1-[4-(苯甲酰氨基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(336)N-(4-{(3R)-3-[(2-{[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)吡啶-2-甲酰胺、
(337)N-(4-{(3R)-3-[(2-{[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)吡啶-3-甲酰胺、
(338)N-(4-{(3R)-3-[(2-{[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)吡啶-4-甲酰胺、
(339)6-甲基-N-(4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)吡啶-2-甲酰胺、
(340)5-甲基-N-(4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)吡啶-2-甲酰胺、
(341)4-甲基-N-(4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)吡啶-2-甲酰胺、
(342)6-甲氧基-N-(4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)吡啶-2-甲酰胺、
(343)N-(4-{(3R)-3-[(2-{[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)喹啉-4-甲酰胺、
(344)N-(2-{[(3R)-1-(3-羟基-3-吡啶-2-基双环[3.2.1]辛-8-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(345)N-[2-(1{(3R)-1-[3-羟基-3-(5-甲基吡啶-2-基)双环[3.2.1]辛-8-基)吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(346)N-(2-{[(3R)-1-(3-羟基-3-吡啶-3-基双环[3.2.1]辛-8-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(347)N-[2-({(3R)-1-(3-羟基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)双环[3.2.1]辛-8-基)吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(348)N-(2-{[(3R)-1-(8-羟基-8-苯基双环[3.2.1]辛-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(349)N-(2-{[(3R)-1-(5-羟基-5-苯基双环[2.2.1]庚-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(350)N-(2-{[(3R)-1-(5-羟基-5-吡啶-2-基双环[2.2.1]庚-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(351)N-(2-{[(3R)-1-(5-羟基-5-吡啶-3-基双环[2.2.1]庚-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(352)N-[2-({(3R)-1-[5-羟基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)双环[2.2.1]庚-2-基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(353)N-(2-{[(3R)-1-(5-羟基-5-吡啶-4-基双环[2.2.1]庚-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(354)N-(2-{[(3R，5S)-1-(4-羟基-4-苯基环己基)-5-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(355)N-[2-({(3R，5S)-1-[4-羟基-4-(4-甲基苯基)环己基]-5-甲基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
(356)N-(2-{[(3R，5S)-1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)-5-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(357)N-(2-{[(3R，5S)-1-(4-羟基-4-吡啶-3-基环己基)-5-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(358)N-(2-{[(3R，5S)-1-(4-羟基-4-吡啶-4-基环己基)-5-甲基吡咯 烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(359)N-[2-({(3R，5S)-1-[4-羟基-4-(5-甲基吡啶-2-基)环己基]-5-甲基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
(360)N-[2-({(3R，5S)-1-[4-羟基-4-(6-甲基吡啶-3-基)环己基]-5-甲基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
(361)2-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-N-[(3R)-1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]乙酰胺、
(362)N-[(3R)-1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}乙酰胺、
(363)N-[1-({[(3R)-1-(4-苯基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)环丙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(364)N-(2-{[3-(氟甲基)-1-(4-羟基-4-苯基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(365)N-[2-({(3R)-1-[(3aR，6aS)-5-羟基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)八氢并环戊二烯-2-基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(366)N-[2-({(3R)-1-[(3aR，6aS)-5-羟基-5-苯基八氢并环戊二烯-2-基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(367)N-[2-({(3R)-1-[(3aR，6aS)-5-羟基-5-吡啶-3-基八氢并环戊二烯-2-基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(368)N-(2-{[(3R)-1-(5-羟基-5-吡啶-3-基双环[2.2.2]辛-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(369)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(3-甲基异噻唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(370)N-{2-[((3R)-1-{4-[3-(氟甲基)异噻唑-5-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(371)N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-异噻唑-5-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(372)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(4-嘧啶-2-基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(373)N-[2-({(3R)-1-[4-(2-环丙基嘧啶-5-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，和
(374)N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-哒嗪-4-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
8.一种治疗有需要的哺乳动物的炎症、类风湿性关节炎、动脉硬化症、神经性疼痛、狼疮、系统性红斑狼疮、再狭窄、免疫性失调和移植排斥的药物组合物，其中给予这些哺乳动物治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的混合物。
9.一种调节在哺乳动物中的趋化因子受体活性的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物。
10.一种治疗患者的CCR2介导的病症或疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物。
11.一种治疗患者的CCR5介导的病症或疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物。
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