JP6735330B2 - Trpa1調節因子として有用な置換複素環式スルホンアミド化合物 - Google Patents
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Description
本願は、2013年10月11日出願の米国仮出願第61/890,127号及び2014年9月12日出願の国際出願第PCT/CN2014/086380号の利益及びこれらに対する優先権を主張し、これらは両方とも参照によりその全文が本明細書に組み入れられる。
本発明は、置換スルホンアミド化合物、その製造、それを含有する医薬組成物、及び一過性受容器電位(TRP)チャネルアンタゴニストとしてのその使用に関する。
TRPチャネルは、様々なヒト(及び他の動物)の細胞型の原形質膜にみられるイオンチャネルの分類である。配列相同性及び機能に基づいて多数のファミリー又はグループに分けられる、少なくとも28の公知のヒトTRPチャネルが存在する。TRPA1は、ナトリウム、カリウム、及びカルシウムの流入を介して膜電位を調節する非選択的カチオン伝導チャネルである。TRPA1は、ヒトの後根神経節ニューロン及び末梢感覚神経において高度に発現することが示されている。ヒトでは、TRPA1は、アクロレイン、イソチオシアン酸アリル、オゾン等の多数の反応性化合物、並びにニコチン及びメントール等の非反応性化合物によって活性化されるので、「化学センサ」として作用すると考えられる。
本発明は、式I:
(式中、
(1) Aは、
であり、Bは、B1であり、そして、R5は、R5aであるか;又は
(2) Aは、
であり、Bは、B2であり、そして、R5は、R5bであるか;又は
(3) Aは、
であり、Bは、B3であり、そして、R5は、R5aであるか;又は
(4) Aは、
であり、Bは、B4であり、そして、R5は、R5aであるか;又は
(5) Aは、
であり、Bは、B1であり、そして、R5は、R5aであり;
Bは、B1、B2、B3、又はB4であり;
B1は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであるか又は6員ヘテロアリールであり、B1の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
B2は、ピリジニルであり、B2の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
B3は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリール又は環内に2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、B3の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており、そして、B3が、ピリミジニルの4位及び6位において式Iの残部に結合しているピリミジニルである場合、R5aは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく;
B4は、5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールであり、B4の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R1は、フェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、R1の任意のフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R2は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、又はCNであり、R2の任意の(C1−C6)アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−OH、及び−O(C1−C6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
各R3aは、独立して、H、ハロゲン、及び(C1−C6)アルキルから選択され;
1個のR3b基は、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり、そして、残りのR3b基は、独立して、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
1個のR3b’基は、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり、そして、残りのR3b’基は、独立して、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
異なる隣接していない炭素原子に結合している2個のR3c基は、一緒になって(C2−C4)アルキルリンカーを形成し、該(C2−C4)アルキルリンカーは、場合により、独立して、ハロゲン及び(C1−C6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されており、そして、残りのR3c基は、独立して、H、ハロゲン、及び(C1−C6)アルキルから選択され;
1個のR3d基は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、又はCNであり、そして、残りのR3d基は、独立して、H、ハロゲン、及び(C1−C6)アルキルから選択され、R3dの任意の(C1−C6)アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−OH、及び−O(C1−C6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)ハロアルキルであり;
R5は、R5a又はR5bであり;
R5aは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C7)シクロアルキルであり、R5aの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C7)シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;そして、
R5bは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、5、6、若しくは7員の複素環であり、R5bの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、6、若しくは7員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており、そして、R5bの任意の5員複素環は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている)
で表される化合物である本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
(式中、
(1) Aは、
であり、Bは、B1であり、そして、R5は、R5aであるか;又は
(2) Aは、
であり、Bは、B2であり、そして、R5は、R5bであるか;又は
(3) Aは、
であり、Bは、B3であり、そして、R5は、R5aであるか;又は
(4) Aは、
であり、Bは、B4であり、そして、R5は、R5aであるか;又は
(5) Aは、
であり、Bは、B1であり、そして、R5は、R5aであるか;又は
(6) Aは、
であり、Bは、B5であり、そして、R5は、R5aであるか;又は
(7) Aは、
であり、Bは、B3であり、そして、R5は、R5aであり;
Bは、B1、B2、B3、B4、又はB5であり;
B1は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであるか又は6員ヘテロアリールであり、B1の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
B2は、ピリジニルであり、B2の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、及び6員ヘテロアリールから選択される1個以上の基で置換されており、任意の6員ヘテロアリールは、場合により、1個以上の(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ハロアルキルで置換されており;
B3は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリール又は環内に2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、B3の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、B3が、ピリミジニルの4位及び6位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、R5aは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく;
B4は、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又はフェニルであり、B4の任意の5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又はフェニルは、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
B5は、場合により、独立して、−CN、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び−O(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されているフェニルであり;
R1は、フェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、R1の任意のフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R2は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、又はCNであり、R2の任意の(C1−C6)アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−OH、及び−O(C1−C6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
各R3aは、独立して、H、ハロゲン、及び(C1−C6)アルキルから選択され;
1個のR3b基は、ハロゲン、−CN、又は(C1−C6)アルキルであり、そして、残りのR3b基は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択され;
1個のR3b’基は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−CN、又は(C1−C6)ハロアルキルであり、そして、残りのR3b’基は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択され;
異なる隣接していない炭素原子又は隣接している炭素原子に結合している2個のR3c基は、一緒になって(C1−C4)アルキルリンカー又は(C1−C2)アルキル−O−(C1−C2)アルキルリンカーを形成し、該(C1−C4)アルキルリンカー又は(C1−C2)アルキル−O−(C1−C2)アルキルリンカーは、場合により、独立して、ハロゲン及び(C1−C6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されており、そして、残りのR3c基は、独立して、H、ハロゲン、及び(C1−C6)アルキルから選択され;
各R3d基は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び−CNから選択され、R3dの任意の(C1−C6)アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−OH、及び−O(C1−C6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
1個のR3e基は、ハロゲン、−CN、又は(C1−C6)アルキルであり、そして、残りのR3e基は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択され;
同じ炭素原子に結合している2個のR3f基は、一緒になって(C2−C4)アルキルリンカーを形成し、該(C2−C4)アルキルリンカーは、場合により、独立して、ハロゲン及び(C1−C6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されており、そして、残りのR3f基は、独立して、H、ハロゲン、及び(C1−C6)アルキルから選択され;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)ハロアルキルであり;
R5は、R5a又はR5bであり;
R5aは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルであり、R5aの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、オキソ、及び場合により1個以上のハロゲンで置換されている−O−(C1−C2)アルキル−O−から選択される1個以上の基で置換されており、該−O−(C1−C2)アルキル−O−基は、R5aの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルの2個の隣接する炭素原子に結合しており;
R5bは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、5、6、7、若しくは8員の複素環であり、R5bの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、6、7、若しくは8員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、場合により1個以上のハロゲンで置換されている(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−OH、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、R5bの任意の5員複素環は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
各R6は、独立して、H又は(C1−C6)アルキルである)
で表される化合物である本発明の化合物又はその塩若しくは薬学的に許容し得る塩を提供する。
定義
特に指示しない限り、明細書及び特許請求の範囲で用いられる以下の特定の用語及び成句は、以下の通り定義される:
等の「スピロシクロアルキル」方式で結合し得る。
1つの態様では、本発明は、本発明の第1の実施態様(実施態様「E1」)として以下に記載する式Iで表される化合物を提供する。
(式中、
(1) Aは、
であり、Bは、B1であり、そして、R5は、R5aであるか;又は
(2) Aは、
であり、Bは、B2であり、そして、R5は、R5bであるか;又は
(3) Aは、
であり、Bは、B3であり、そして、R5は、R5aであるか;又は
(4) Aは、
であり、Bは、B4であり、そして、R5は、R5aであるか;又は
(5) Aは、
であり、Bは、B1であり、そして、R5は、R5aであり;
Bは、B1、B2、B3、又はB4であり;
B1は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであるか又は6員ヘテロアリールであり、B1の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
B2は、ピリジニルであり、B2の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
B3は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリール又は環内に2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、B3の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており、そして、B3が、ピリミジニルの4位及び6位において式Iの残部に結合しているピリミジニルである場合、R5aは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく;
B4は、5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールであり、B4の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R1は、フェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、R1の任意のフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R2は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、又はCNであり、R2の任意の(C1−C6)アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−OH、及び−O(C1−C6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
各R3aは、独立して、H、ハロゲン、及び(C1−C6)アルキルから選択され;
1個のR3b基は、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり、そして、残りのR3b基は、独立して、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
1個のR3b’基は、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり、そして、残りのR3b’基は、独立して、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
異なる隣接していない炭素原子に結合している2個のR3c基は、一緒になって(C2−C4)アルキルリンカーを形成し、該(C2−C4)アルキルリンカーは、場合により、独立して、ハロゲン及び(C1−C6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されており、そして、残りのR3c基は、独立して、H、ハロゲン、及び(C1−C6)アルキルから選択され;
1個のR3d基は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、又はCNであり、そして、残りのR3d基は、独立して、H、ハロゲン、及び(C1−C6)アルキルから選択され、R3dの任意の(C1−C6)アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−OH、及び−O(C1−C6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)ハロアルキルであり;
R5は、R5a又はR5bであり;
R5aは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C7)シクロアルキルであり、R5aの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C7)シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;そして、
R5bは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、5、6、若しくは7員の複素環であり、R5bの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、6、若しくは7員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており、そして、R5bの任意の5員複素環は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
(式中、
(1) Aは、
であり、Bは、B1であり、そして、R5は、R5aであるか;又は
(2) Aは、
であり、Bは、B2であり、そして、R5は、R5bであるか;又は
(3) Aは、
であり、Bは、B3であり、そして、R5は、R5aであり;
(4) Aは、
であり、Bは、B4であり、そして、R5は、R5aであるか;又は
(5) Aは、
であり、Bは、B1であり、そして、R5は、R5aであり;
Bは、B1、B2、B3、又はB4であり;
B1は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであるか又は6員ヘテロアリールであり、B1の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
B2は、ピリジニルであり、B2の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
B3は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリール又は環内に2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、B3の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており、そして、B3が、ピリミジニルの4位及び6位において式Iの残部に結合しているピリミジニルである場合、R5aは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく;
B4は、5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールであり、B4の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R1は、フェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、R1の任意のフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R2は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、又はCNであり、R2の任意の(C1−C6)アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−OH、及び−O(C1−C6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
各R3aは、独立して、H、ハロゲン、及び(C1−C6)アルキルから選択され;
1個のR3b基は、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり、そして、残りのR3b基は、独立して、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
1個のR3b’基は、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり、そして、残りのR3b’基は、独立して、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
異なる隣接していない炭素原子に結合している2個のR3c基は、一緒になって(C2−C4)アルキルリンカーを形成し、該(C2−C4)アルキルリンカーは、場合により、独立して、ハロゲン及び(C1−C6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されており、そして、残りのR3c基は、独立して、H、ハロゲン、及び(C1−C6)アルキルから選択され;
1個のR3d基は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、又はCNであり、そして、残りのR3d基は、独立して、H、ハロゲン、及び(C1−C6)アルキルから選択され、R3dの任意の(C1−C6)アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−OH、及び−O(C1−C6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)ハロアルキルであり;
R5は、R5a又はR5bであり;
R5aは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C7)シクロアルキルであり、R5aの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C7)シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;そして、
R5bは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、5、6、若しくは7員の複素環であり、R5bの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、6、若しくは7員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており、そして、R5bの任意の5員複素環は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、E1記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、E1〜E8のいずれか一項記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、E1〜E8のいずれか一項記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、E1〜E8のいずれか一項記載の化合物。
(1) A基
が、
であり、Bが、B2であり、そして、R5が、R5bであり;そして、
(2) A基
が、
であり、Bが、B3であり、そして、R5が、R5aである、E1〜E15のいずれか一項記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、E1〜E15のいずれか一項記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、E1〜E19のいずれか一項記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、E1〜E19のいずれか一項記載の化合物。
が、
であり、Bが、B4であり、そして、R5が、R5aである、E1〜E25のいずれか一項記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、E1〜E27のいずれか一項記載の化合物。
が、
であり、Bが、B1であり、そして、R5が、R5aである、E1〜E30のいずれか一項記載の化合物。
である、E1〜E41のいずれか一項記載の化合物。
である、E1〜E41のいずれか一項記載の化合物。
Aが、
であり、Bが、B1であり、そして、R5が、R5aである、E1記載の化合物。
Aが、
であり、Bが、B1であり、そして、R5が、R5aである、E1記載の化合物。
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、E1記載の化合物。
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、E1記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、E1A〜E9Aのいずれか一項記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、E1A〜E9Aのいずれか一項記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、E1A〜E9Aのいずれか一項記載の化合物。
である、E1A〜E24Aのいずれか一項記載の化合物。
Aが、
であり、Bが、B2であり、そして、R5が、R5bである、E1記載の化合物。
Aが、
であり、Bが、B2であり、そして、R5が、R5bである、E1記載の化合物。
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、E1記載の化合物。
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、E1記載の化合物。
A基
である、E2B又はE4B記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、E1B〜E7Bのいずれか一項記載の化合物。
である、E1B〜E15Bのいずれか一項記載の化合物。
Aが、
であり、Bが、B3であり、そして、R5が、R5aである、E1記載の化合物。
Aが、
であり、Bが、B3であり、そして、R5が、R5aである、E1記載の化合物。
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、E1記載の化合物。
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、E1記載の化合物。
A基
である、E2C又はE4C記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、E1C〜E6Cのいずれか一項記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、E1C〜E6Cのいずれか一項記載の化合物。
である、E1C〜E20Cのいずれか一項記載の化合物。
Aが、
であり、Bが、B4であり、そして、R5が、R5aである、E1記載の化合物。
Aが、
であり、Bが、B4であり、そして、R5が、R5aである、E1記載の化合物。
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、E1記載の化合物。
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、E1記載の化合物。
A基
である、E2D又はE4D記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、E1D〜E6Dのいずれか一項記載の化合物。
である、E1D〜E17Dのいずれか一項記載の化合物。
Aが、
であり、Bが、B1であり、そして、R5が、R5aである、E1記載の化合物。
Aが、
であり、Bが、B1であり、そして、R5が、R5aである、E1記載の化合物。
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、E1記載の化合物。
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、E1記載の化合物。
A基
である、E2E又はE4E記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、E1E〜E9Eのいずれか一項記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、E1E〜E9Eのいずれか一項記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、E1E〜E9Eのいずれか一項記載の化合物。
である、E1E〜E24Eのいずれか一項記載の化合物。
(式中、
(1) Aは、
であり、Bは、B1であり、そして、R5は、R5aであるか;又は
(2) Aは、
であり、Bは、B2であり、そして、R5は、R5bであるか;又は
(3) Aは、
であり、Bは、B3であり、そして、R5は、R5aであるか;又は
(4) Aは、
であり、Bは、B4であり、そして、R5は、R5aであるか;又は
(5) Aは、
であり、Bは、B1であり、そして、R5は、R5aであるか;又は
(6) Aは、
であり、Bは、B5であり、そして、R5は、R5aであるか;又は
(7) Aは、
であり、Bは、B3であり、そして、R5は、R5aであり;
Bは、B1、B2、B3、B4、又はB5であり;
B1は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであるか又は6員ヘテロアリールであり、B1の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
B2は、ピリジニルであり、B2の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、及び6員ヘテロアリールから選択される1個以上の基で置換されており、任意の6員ヘテロアリールは、場合により、1個以上の(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ハロアルキルで置換されており;
B3は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリール又は環内に2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、B3の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、B3が、ピリミジニルの4位及び6位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、R5aは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく;
B4は、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又はフェニルであり、B4の任意の5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又はフェニルは、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
B5は、場合により、独立して、−CN、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されているフェニルであり;
R1は、フェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、R1の任意のフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R2は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、又はCNであり、R2の任意の(C1−C6)アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−OH、及び−O(C1−C6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
各R3aは、独立して、H、ハロゲン、及び(C1−C6)アルキルから選択され;
1個のR3b基は、ハロゲン、−CN、又は(C1−C6)アルキルであり、そして、残りのR3b基は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択され;
1個のR3b’基は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−CN、又は(C1−C6)ハロアルキルであり、そして、残りのR3b’基は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択され;
異なる隣接していない炭素原子又は隣接している炭素原子に結合している2個のR3c基は、一緒になって(C1−C4)アルキルリンカー又は(C1−C2)アルキル−O−(C1−C2)アルキルリンカーを形成し、該(C1−C4)アルキルリンカー又は(C1−C2)アルキル−O−(C1−C2)アルキルリンカーは、場合により、独立して、ハロゲン及び(C1−C6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されており、そして、残りのR3c基は、独立して、H、ハロゲン、及び(C1−C6)アルキルから選択され;
各R3d基は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び−CNから選択され、R3dの任意の(C1−C6)アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−OH、及び−O(C1−C6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
1個のR3e基は、ハロゲン、−CN、又は(C1−C6)アルキルであり、そして、残りのR3e基は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択され;
同じ炭素原子に結合している2個のR3f基は、一緒になって(C2−C4)アルキルリンカーを形成し、該(C2−C4)アルキルリンカーは、場合により、独立して、ハロゲン及び(C1−C6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されており、そして、残りのR3f基は、独立して、H、ハロゲン、及び(C1−C6)アルキルから選択され;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)ハロアルキルであり;
R5は、R5a又はR5bであり;
R5aは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルであり、R5aの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、オキソ、及び場合により1個以上のハロゲンで置換されている−O−(C1−C2)アルキル−O−から選択される1個以上の基で置換されており、該−O−(C1−C2)アルキル−O−基は、R5aの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルの2個の隣接する炭素原子に結合しており;
R5bは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、5、6、7、若しくは8員の複素環であり、R5bの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、6、7、若しくは8員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、場合により1個以上のハロゲンで置換されている(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−OH、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、R5bの任意の5員複素環は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;そして、
各R6は、独立して、H又は(C1−C6)アルキルである)
で表される化合物又はその塩。
(1) Aが、
であり、Bが、B1であり、そして、R5が、R5aであるか;又は
(2) Aが、
であり、Bが、B2であり、そして、R5が、R5bであるか;又は
(3) Aが、
であり、Bが、B3であり、そして、R5が、R5aであるか;又は
(4) Aが、
であり、Bが、B4であり、そして、R5が、R5aであるか;又は
(5) Aが、
であり、Bが、B1であり、そして、R5が、R5aであるか;又は
(6) Aが、
であり、Bが、B5であり、そして、R5が、R5aであるか;又は
(7) Aが、
であり、Bが、B3であり、そして、R5が、R5aである、EE1記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、実施態様EE1〜EE8のいずれか一項記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、実施態様EE1〜EE8のいずれか一項記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、実施態様EE1〜EE8のいずれか一項記載の化合物。
(1) A基
であり、Bが、B2であり、そして、R5が、R5bであり;
(2) A基
であり、Bが、B3であり、そして、R5が、R5aであり;そして、
(3) A基
であり、Bが、B5であり、そして、R5が、R5aである、実施態様EE1〜EE15のいずれか一項記載の化合物。
(1) A基
であり、Bが、B2であり、そして、R5が、R5bであり;
(2) A基
であり、Bが、B3であり、そして、R5が、R5aであり;そして、
(3) A基
であり、Bが、B5であり、そして、R5が、R5aである、実施態様EE1〜EE15のいずれか一項記載の化合物。
各RZ1が、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、及び6員ヘテロアリールから選択され、任意の6員ヘテロアリールが、場合により、(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ハロアルキルで置換されている、実施態様EE1〜EE17のいずれか一項記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、及びNR6 2から選択される)である、実施態様EE1〜EE19のいずれか一項記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、実施態様EE1〜EE19のいずれか一項記載の化合物。
A基
が、
であり、Bが、B4であり、そして、R5が、R5aである、実施態様EE1〜EE25のいずれか一項記載の化合物。
A基
が、
であり、Bが、B4であり、そして、R5が、R5aである、実施態様EE1〜EE25のいずれか一項記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、実施態様EE1〜EE27のいずれか一項記載の化合物。
(式中、各RZ1は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される)である、実施態様EE1〜EE27のいずれか一項記載の化合物。
A基
が、
であり、Bが、B1であり、そして、R5が、R5aである、実施態様EE1〜EE30のいずれか一項記載の化合物。
A基
が、
であり、Bが、B1であり、そして、R5が、R5aである、実施態様EE1〜EE30のいずれか一項記載の化合物。
である、実施態様EE1〜EE41のいずれか一項記載の化合物。
である、実施態様EE1〜EE41のいずれか一項記載の化合物。
で表される化合物又はその塩若しくは薬学的に許容し得る塩である、実施態様EE1記載の化合物。
(式中、
Bは、B2、B3、又はB5であり;
(1) A基は、
であり、Bは、B2であり、そして、R5は、R5bであり;
(2) A基は、
であり、Bは、B3であり、そして、R5は、R5aであり;
(3) A基は、
であり、Bは、B5であり、そして、R5は、R5aであり;
B2は、ピリジニルであり、B2の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、及び6員ヘテロアリールから選択される1個以上の基で置換されており、任意の6員ヘテロアリールは、場合により、1個以上の(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ハロアルキルで置換されており;
B3は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリール又は環内に2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、B3の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、B3が、ピリミジニルの4位及び6位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、R5aは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく;
B5は、場合により、独立して、−CN、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されているフェニルであり;
R1は、フェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、R1の任意のフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)ハロアルキルであり;
R5aは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルであり、R5aの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、オキソ、及び場合により1個以上のハロゲンで置換されている−O−(C1−C2)アルキル−O−から選択される1個以上の基で置換されており;
R5bは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、5、6、若しくは7員の複素環であり、R5bの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、6、7、若しくは8員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、場合により1個以上のハロゲンで置換されている(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−OH、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、R5bの任意の5員複素環は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;そして、
R6は、H又は(C1−C6)アルキルである)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
(式中、
Bは、B2、B3、又はB5であり;
(1) A基は、
であり、Bは、B2であり、そして、R5は、R5bであり;
(2) A基は、
であり、Bは、B3であり、そして、R5は、R5aであり;
(3) A基は、
であり、Bは、B5であり、そして、R5は、R5aであり;
B2は、ピリジニルであり、B2の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、及び6員ヘテロアリールから選択される1個以上の基で置換されており、任意の6員ヘテロアリールは、場合により、1個以上の(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ハロアルキルで置換されており;
B3は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリール又は環内に2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、B3の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、B3が、ピリミジニルの4位及び6位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、R5aは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく;
B5は、場合により、独立して、−CN、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されているフェニルであり;
R1は、フェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、R1の任意のフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)ハロアルキルであり;
R5aは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルであり、R5aの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、オキソ、及び場合により1個以上のハロゲンで置換されている−O−(C1−C2)アルキル−O−から選択される1個以上の基で置換されており;
R5bは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、5、6、若しくは7員の複素環であり、R5bの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、6、7、若しくは8員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、場合により1個以上のハロゲンで置換されている(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−OH、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、R5bの任意の5員複素環は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;そして、
R6は、H又は(C1−C6)アルキルである)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
(式中、
Bは、B2、B3、又はB5であり;
(1) A基は、
であり、Bは、B2であり、そして、R5は、R5bであり;
(2) A基は、
であり、Bは、B3であり、そして、R5は、R5aであり;
(3) A基は、
であり、Bは、B5であり、そして、R5は、R5aであり;
B2は、ピリジニルであり、B2の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、及び6員ヘテロアリールから選択される1個以上の基で置換されており、任意の6員ヘテロアリールは、場合により、1個以上の(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ハロアルキルで置換されており;
B3は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリール又は環内に2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、B3の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、B3が、ピリミジニルの4位及び6位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、R5aは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく;
B5は、場合により、独立して、−CN、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び−O(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されているフェニルであり;
R1は、フェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、R1の任意のフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)ハロアルキルであり;
R5aは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルであり、R5aの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、オキソ、及び場合により1個以上のハロゲンで置換されている−O−(C1−C2)アルキル−O−から選択される1個以上の基で置換されており;
R5bは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、5、6、若しくは7員の複素環であり、R5bの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、6、7、若しくは8員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、場合により1個以上のハロゲンで置換されている(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−OH、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、R5bの任意の5員複素環は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R6は、H又は(C1−C6)アルキルである)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
(式中、
Bは、B2、B3、又はB5であり;
(1) A基は、
であり、Bは、B2であり、そして、R5は、R5bであり;
(2) A基は、
であり、Bは、B3であり、そして、R5は、R5aであり;
(3) A基は、
であり、Bは、B5であり、そして、R5は、R5aであり;
B2は、ピリジニルであり、B2の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、及び6員ヘテロアリールから選択される1個以上の基で置換されており、任意の6員ヘテロアリールは、場合により、1個以上の(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ハロアルキルで置換されており;
B3は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリール又は環内に2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、B3の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、B3が、ピリミジニルの4位及び6位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、R5aは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく;
B5は、場合により、独立して、−CN、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び−O(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されているフェニルであり;
R1は、フェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、R1の任意のフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)ハロアルキルであり;
R5aは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルであり、R5aの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、オキソ、及び場合により1個以上のハロゲンで置換されている−O−(C1−C2)アルキル−O−から選択される1個以上の基で置換されており;
R5bは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、5、6、若しくは7員の複素環であり、R5bの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、6、7、若しくは8員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、場合により1個以上のハロゲンで置換されている(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−OH、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、R5bの任意の5員複素環は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;そして、
R6は、H又は(C1−C6)アルキルである)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
(式中、
Bは、B2、B3、又はB5であり;
(1) A基は、
であり、Bは、B2であり、そして、R5は、R5bであり;
(2) A基は、
であり、Bは、B3であり、そして、R5は、R5aであり;
(3) A基は、
であり、Bは、B5であり、そして、R5は、R5aであり;
B2は、ピリジニルであり、B2の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、及び6員ヘテロアリールから選択される1個以上の基で置換されており、任意の6員ヘテロアリールは、場合により、1個以上の(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ハロアルキルで置換されており;
B3は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリール又は環内に2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、B3の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、B3が、ピリミジニルの4位及び6位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、R5aは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく;
B5は、場合により、独立して、−CN、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び−O(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されているフェニルであり;
R1は、フェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、R1の任意のフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)ハロアルキルであり;
R5aは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルであり、R5aの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、オキソ、及び場合により1個以上のハロゲンで置換されている−O−(C1−C2)アルキル−O−から選択される1個以上の基で置換されており;
R5bは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、5、6、若しくは7員の複素環であり、R5bの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、6、7、若しくは8員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、場合により1個以上のハロゲンで置換されている(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−OH、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、R5bの任意の5員複素環は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;そして、
R6は、H又は(C1−C6)アルキルである)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
(式中、
Bは、B2、B3、又はB5であり;
(1) A基は、
であり、Bは、B2であり、そして、R5は、R5bであり;
(2) A基は、
であり、Bは、B3であり、そして、R5は、R5aであり;
(3) A基は、
であり、Bは、B5であり、そして、R5は、R5aであり;
B2は、ピリジニルであり、B2の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、及び6員ヘテロアリールから選択される1個以上の基で置換されており、任意の6員ヘテロアリールは、場合により、1個以上の(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ハロアルキルで置換されており;
B3は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリール又は環内に2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、B3の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、B3が、ピリミジニルの4位及び6位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、R5aは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく;
B5は、場合により、独立して、−CN、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び−O(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されているフェニルであり;
R1は、フェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、R1の任意のフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)ハロアルキルであり;
R5aは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルであり、R5aの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、オキソ、及び場合により1個以上のハロゲンで置換されている−O−(C1−C2)アルキル−O−から選択される1個以上の基で置換されており;
R5bは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、5、6、若しくは7員の複素環であり、R5bの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、6、7、若しくは8員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、場合により1個以上のハロゲンで置換されている(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−OH、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、R5bの任意の5員複素環は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;そして、
R6は、H又は(C1−C6)アルキルである)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
(式中、
Bは、B2、B3、又はB5であり;
(1) A基は、
であり、Bは、B2であり、そして、R5は、R5bであり;
(2) A基は、
であり、Bは、B3であり、そして、R5は、R5aであり;
(3) A基は、
であり、Bは、B5であり、そして、R5は、R5aであり;
B2は、ピリジニルであり、B2の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、及び6員ヘテロアリールから選択される1個以上の基で置換されており、任意の6員ヘテロアリールは、場合により、1個以上の(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ハロアルキルで置換されており;
B3は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリール又は環内に2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、B3の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、B3が、ピリミジニルの4位及び6位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、R5aは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく;
B5は、場合により、独立して、−CN、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び−O(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されているフェニルであり;
R1は、フェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、R1の任意のフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)ハロアルキルであり;
R5aは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルであり、R5aの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、オキソ、及び場合により1個以上のハロゲンで置換されている−O−(C1−C2)アルキル−O−から選択される1個以上の基で置換されており;
R5bは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、5、6、若しくは7員の複素環であり、R5bの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、6、7、若しくは8員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、場合により1個以上のハロゲンで置換されている(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−OH、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、R5bの任意の5員複素環は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;そして、
R6は、H又は(C1−C6)アルキルである)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
(式中、
Bは、B2、B3、又はB5であり;
(1) A基は、
であり、Bは、B2であり、そして、R5は、R5bであり;
(2) A基は、
であり、Bは、B3であり、そして、R5は、R5aであり;
(3) A基は、
であり、Bは、B5であり、そして、R5は、R5aであり;
B2は、ピリジニルであり、B2の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、及び6員ヘテロアリールから選択される1個以上の基で置換されており、任意の6員ヘテロアリールは、場合により、1個以上の(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ハロアルキルで置換されており;
B3は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリール又は環内に2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、B3の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、B3が、ピリミジニルの4位及び6位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、R5aは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく;
B5は、場合により、独立して、−CN、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び−O(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されているフェニルであり;
R1は、フェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、R1の任意のフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)ハロアルキルであり;
R5aは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルであり、R5aの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、オキソ、及び場合により1個以上のハロゲンで置換されている−O−(C1−C2)アルキル−O−から選択される1個以上の基で置換されており;
R5bは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、5、6、若しくは7員の複素環であり、R5bの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、6、7、若しくは8員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、場合により1個以上のハロゲンで置換されている(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−OH、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、R5bの任意の5員複素環は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;そして、
R6は、H又は(C1−C6)アルキルである)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
(式中、
Bは、B2、B3、又はB5であり;
(1) A基は、
であり、Bは、B2であり、そして、R5は、R5bであり;
(2) A基は、
であり、Bは、B3であり、そして、R5は、R5aであり;
(3) A基は、
であり、Bは、B5であり、そして、R5は、R5aであり;
B2は、ピリジニルであり、B2の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、及び6員ヘテロアリールから選択される1個以上の基で置換されており、任意の6員ヘテロアリールは、場合により、1個以上の(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ハロアルキルで置換されており;
B3は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリール又は環内に2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、B3の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、B3が、ピリミジニルの4位及び6位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、R5aは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく;
B5は、場合により、独立して、−CN、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び−O(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されているフェニルであり;
R1は、フェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、R1の任意のフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)ハロアルキルであり;
R5aは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルであり、R5aの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、オキソ、及び場合により1個以上のハロゲンで置換されている−O−(C1−C2)アルキル−O−から選択される1個以上の基で置換されており;
R5bは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、5、6、若しくは7員の複素環であり、R5bの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、又は4、6、7、若しくは8員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、場合により1個以上のハロゲンで置換されている(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−OH、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、R5bの任意の5員複素環は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、及び−S(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;そして、
R6は、H又は(C1−C6)アルキルである)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
B2が、ピリジニルであり、B2の任意のピリジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、及び6員ヘテロアリールから選択される1個以上の基で置換されており、任意の6員ヘテロアリールが、場合により、(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ハロアルキルで置換されており;
B3が、ピリミジニルであり、B3の任意のピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており;
B5が、場合により、独立して、−CN、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、及び−O(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されているフェニルであり;
R5aが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルであり、R5aの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルが、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、オキソ、及び場合により1個以上のハロゲンで置換されている−O−(C1−C2)−O−から選択される1個以上の基で置換されており;
R5bが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル、又は8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルであり、R5bの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル、又は8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルが、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、場合により1個以上のハロゲンで置換されている(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−OH、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており;
R1が、フェニル又はチオフェニルであり、R1の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、及び−CNから選択される1個以上の基で置換されており;そして、
R4が、水素である、実施態様EE53〜EE61のいずれか一項記載の化合物。
である、実施態様EE53〜EE62のいずれか一項記載の化合物。
である、実施態様EE53〜EE62のいずれか一項記載の化合物。
(式中、
Bは、B3であり;
A基は、
であり、Bは、B3であり、そして、R5は、R5aであり;
B3は、環内に2個若しくは3個の窒素原子を含む5員ヘテロアリール又は環内に2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、B3の任意の5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており、そして、B3が、ピリミジニルの4位及び6位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、R5aは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく;
R1は、フェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、R1の任意のフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)ハロアルキルであり;そして、
R5aは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルであり、R5aの任意のフェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、4、5、6、若しくは7員の複素環、又は(C3−C8)シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、オキソ、及び場合により1個以上のハロゲンで置換されている−O−(C1−C2)アルキル−O−から選択される1個以上の基で置換されている)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
B3が、ピリミジニルであり、B3の任意のピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、及びNR6 2から選択される1個以上の基で置換されており;そして、
R5aが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルであり、R5aの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルが、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、(C3−C7)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)ハロアルキル、−S(C1−C6)アルキル、−S(C1−C6)ハロアルキル、オキソ、及び場合により1個以上のハロゲンで置換されている−O−(C1−C2)−Oアルキル−から選択される1個以上の基で置換されている、EE65記載の化合物。
である、実施態様EE66記載の化合物。
上に提供した化合物のうちの1個以上(その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、又はプロドラッグを含む)に加えて、本発明は、式I又はIIで表される化合物及びその実施態様と少なくとも1つの薬学的に許容し得る担体とを含む組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者(例えば、ヒト)においてTRPA1を選択的に阻害するために用いることができる。
本発明の例示的な化合物は、TRPA1活性を調節することが示されている。したがって、本発明の化合物は、TRPA1活性によって媒介される疾患及び病態を処置するために有用である。このような疾患及び病態は、疼痛(急性、慢性、炎症性、又は神経因性の疼痛);そう痒又は様々な炎症性疾患;内耳障害;発熱又は体温調節の別の障害;気管気管支又は横隔膜の機能不全;消化器又は尿路の障害;慢性閉塞性肺疾患;失禁;及びCNSへの血流低下又はCNSの低酸素状態に関連する障害を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、イオンチャネル媒介疾患及び病態の処置において、1つ以上の本発明の他の化合物若しくは1つ以上の他の処置剤、又はこれらの任意の組み合わせと有用に併用することができる。例えば、本発明の化合物は、以下を含むが、これらに限定されない他の処置剤と同時に、逐次、又は別個に併用投与してよい:
・麻薬性鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン(meripidine)、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、及びペンタゾシン;
・非麻薬性鎮痛剤、例えば、アセトアミノフェン(acetomeniphen)及びサリチル酸エステル(例えば、アスピリン);
・非ステロイド系抗炎症性薬(NSAID)、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル(diflusinal)、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル(flufenisal)、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、及びゾメピラク;
・抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、バルプロアート、トピラマート、ガバペンチン、及びプレガバリン;
・三環系抗うつ薬等の抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン(despramine)、イミプラミン、及びノルトリプチリン;
・COX−2選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ;
・アルファ−アドレナリン、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメデトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニル、及び4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノル−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン;
・バルビツール系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール(butabital)、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール(phenobartital)、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール(theamylal)、及びチオペンタール;
・タキキニン(NK)アンタゴニスト、特に、NK−3、NK−2、又はNK−1のアンタゴニスト、例えば、(□R,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]−ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチルフェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]−メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、又は3−[[2−メトキシ5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S);
・コールタール鎮痛剤、特に、パラセタモール;
・セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝物)、代謝物デメチルセルトラリン、’3フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、及びフルオキセチン;
・ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン、ブプロピオン代謝物ヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン(Vivalan(登録商標))、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に、(S,S)−レボキセチン、及びベンラファクシンデュロキセチン神経弛緩剤、鎮静剤/抗不安薬;
・二重セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファクシン、ベンラファクシン代謝物O−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミン;
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル;
・5−HT3アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン;
・代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)アンタゴニスト;
・局所麻酔薬、例えば、メキシレチン及びリドカイン;
・コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン;
・抗不整脈薬(antiarrhythimics)、例えば、メキシレチン及びフェニトイン;
・ムスカリンアンタゴニスト、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム(tropsium t chloride)、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム;
・カンナビノイド;
・バニロイド受容体のアゴニスト(例えば、レシニフェラトキシン(resinferatoxin))又はアンタゴニスト(例えば、カプサゼピン);
・鎮痛剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラルフェナゾン;
・抗不安薬、例えば、ベンゾジアゼピン系薬;
・抗うつ薬、例えば、ミルタザピン;
・局所薬(例えば、リドカイン、カプサイシン(capsacin)、及びレシニフェラトキシン(resiniferotoxin));
・筋弛緩薬、例えば、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、及びオルフェナドリン(orphrenadine);
・抗ヒスタミン剤又はH1アンタゴニスト;
・NMDA受容体アンタゴニスト;
・5−HT受容体アゴニスト/アンタゴニスト;
・PDEV阻害剤;
・Tramadol(登録商標);
・コリン作動性(ニコチン性(nicotinc)鎮痛剤;
・アルファ−2−デルタリガンド;
・プロスタグランジンE2サブタイプアンタゴニスト;
・ロイコトリエンB4アンタゴニスト;
・5−リポキシゲナーゼ阻害剤;並びに
・5−HT3アンタゴニスト。
これら化合物の調製において用いられる出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.等の商業的供給元から入手可能であるか、又は例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis;Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15;Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40等の参考文献に記載されている手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。
スキーム4に示す通り、Bがピリミジニルである本発明の化合物は、ピリミジンを合成するための公知の方法によって作製することができる。例えば、該化合物は、アリールケトエステルをアミジン又は適切な等価物と反応させて4−アリールピリミジノン(式中、RZ1及びR5は、式I及びIIで表される化合物について本明細書に記載した値を有する)を与える、スキーム4に概説する方法によって作製することができる。次いで、この中間体を、オキシ塩化リン中で加熱する等の確立されている条件下で塩素化してよい。次いで、多数の周知の方法によって塩化物をニトリルに変換し、次いで、アミノメチル基に還元してよい。例えば、クロロピリミジンを、DMSO等の極性溶媒中でシアン化カリウムと共に加熱してシアノピリミジンを生成することができる。あるいは、N−メチルピロリジノン又はTHF等の極性溶媒中で、クロロピリミジンをシアン化亜鉛及び触媒量の遷移金属触媒(例えば、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム等)で処理してもよい。続いて、ニトリルを、エタノール等の極性溶媒に溶解させ、そして、パラジウム炭素等の触媒量の金属触媒で処理し、そして、水素雰囲気下又は圧力(例えば、60psi)下で振盪することによって還元させてよい。
特定の例示的な実施態様について本明細書に叙述及び記載するが、本発明の化合物は、本明細書に概要が記載されている方法に従って及び/又は当業者が利用可能な方法によって、適切な出発物質を用いて調製することができる。
THF(1.5mL)中の(S)−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸(0.1g、0.77mmol)、4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.16g、0.81mmol)、10N NaOH(1.5mL、15mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、3N HCl(pH2−3)で酸性化し、分離した。水層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して粗の(S)−1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
DMF(1.5mL)中の粗の(S)−1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸(0.043g、0.15mmol)、(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メタンアミン(0.046mg、0.18mmol)、EDC(0.057mg、0.3mmol)、HOAt(0.042mg、0.3mmol)及びEt3N(0.063mL、0.45mmol)の混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を水で希釈しEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた残留物を逆相HPLCによって精製して標記化合物(37mg、9%、2工程)を与えた:1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 17.4, 6.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 17.4, 5.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.50 (s, 3H)。
DMF(3mL)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルアゼチジン−2−カルボン酸(0.1g、0.51mmol)、(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メタンアミン(0.13mg、0.51mmol)、iPr2NEt(0.17mL、0.98mmol)、PyAOP(0.29mg、0.54mmol)及び4−DMAP(0.006mg、0.05mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をNaHCO3飽和水溶液及びブラインで洗浄し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、シリカゲルの詰め物にEtOAcで洗浄して通し、濃縮して、粗の2−メチル−2−((6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メチルカルバモイル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルを与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
CH2Cl2(2mL)中の粗の2−メチル−2−((6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メチルカルバモイル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.22g、0.49mmol)の溶液にジオキサン(1mL、4mmol)中の4N HClを加え混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して2−メチル−2−((6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メチルカルバモイル)アゼチジニウムクロリドを粗塩として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
CH2Cl2(2mL)中の粗の2−メチル−2−((6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メチルカルバモイル)アゼチジニウムクロリド(0.085g、0.22mmol)、4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.047mg、0.24mmol)及びEt3N(0.15mL、1.1mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた残留物をキラルSFCによって精製して標記化合物(22mg)をより遅く溶離する異性体として与えた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 17.4, 6.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 17.4, 5.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.54 (s, 3H)。
(2S,4R)−4−フルオロ−2−((6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メチルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを実施例2工程1に記載した手順によって(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸を使用して調製した。
(2S,4R)−4−フルオロ−N−((6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メチル)ピロリジン−2−カルボキサミドを実施例2工程2に記載した手順によって調製した。
標記化合物を、実施例2工程3に記載した手順によって調製した(29mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 1H)。
標記化合物を、実施例2工程1に記載した手順によって(2S,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸を使用し、実施例2工程2及び3に記載した手順によって調製した(37mg):1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 4H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 5.26 (dt, J = 53.3, 3.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 22.4, 12.2 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 36.0, 12.3, 3.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 1H)。
標記化合物を、実施例2工程1に記載した手順によって(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸及び(6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−4−イル)メタンアミンを使用し、実施例2工程2及び3に記載した手順によって調製した(107mg):1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 9.11 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 1H)。
クロロホルム(100mL)中の(2S)−ピロリジン−2−カルボン酸(5.8g、50.38mmol)、2,2,2−トリクロロアセトアルデヒド(12.4g、84.13mmol)の溶液を油浴中で75℃で18時間撹拌した。得られた混合物を水(2×)及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をエタノールから再結晶化して標記化合物(6.2g、50%)を白色の固体として与えた。
n−BuLi(36mL、90mmol)をTHF(60mL)中のジイソプロピルアミン(9.1g、89.93mmol)の溶液に窒素下、−78℃で撹拌しながら滴下し、反応混合物を0℃でさらに15分間撹拌した。得られた溶液をTHF(100mL)中の(3R,7aS)−3−(トリクロロメチル)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−1−オン(14.6g、59.71mmol)の溶液に−78℃で30分以内に滴下し、−78℃でさらに30分間撹拌した。次に[(クロロメトキシ)メチル]ベンゼン(14.1g、90.03mmol)を滴下した。得られた溶液を−40℃でさらに2時間撹拌し、水(150mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(3×200mL)で抽出し分離した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1:10)で溶離して、標記化合物(10g、38%)を明黄色の油状物として与えた。
4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(6.8g、34.94mmol)をCH2Cl2(150mL)中の(2R)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]ピロリジン−2−カルボン酸メチル(5.8g、23.26mmol)、DIPEA(9g、69.64mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(280mg、2.29mmol)の溶液に0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、CH2Cl2(150mL)で希釈し、2N HCl(2×)及びブラインで洗浄した。混合物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物(8.3g、88%)を黄色の油状物として与えた。
メタノール(30mL)中の(2R)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸メチル(510mg、1.3mmol)と10%のパラジウム炭素(100mg)との混合物を水素ガスの雰囲気下、室温で18時間撹拌した。固体を濾別し濾液を減圧下で濃縮して標記化合物(400mg)を明黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
メタノール(1mL)、水(1mL)中の(2R)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−カルボン酸メチル(40mg、0.13mmol)、LiOH(30mg、1.25mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。溶液を2N HClで酸性化(pH約5)し、減圧下で濃縮した。得られた溶液をEtOAc(3×10mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して標記化合物(40mg)を明黄色のシロップとして与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
DMF(2mL)中の(2R)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−カルボン酸(40mg、0.13mmol)、HATU(62.7mg、0.16mmol)、DIPEA(57mg、0.44mmol)、[6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(32mg、0.11mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物(70mg)を高pH分取HPLCによって精製して標記化合物(24.7mg)を白色の固体として与えた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.57 - 8.56 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.20 - 5.17 (m, 1H), 4.59 - 4.57 (m, 1H), 4.47 - 4.46 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.87 - 3.85 (m, 1H), 3.53 - 3.52 (m, 1H), 3.24 - 3.22 (m, 1H), 2.34 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 3H)。
水(2mL)及び1,4−ジオキサン(6mL)中の2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−カルボアルデヒド(300mg、1.47mmol)、[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(420mg、2.20mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(60mg、0.07mmol)、Cs2CO3(1.44g、0.09mmol)の混合物を窒素下、油浴中90℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×)で抽出し分離した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってEtOAc/石油エーテル(12:88)を用いて精製して標記化合物(110mg)を明黄色の固体として与えた。
エタノール(15mL)及び水(3mL)中の5−フルオロ−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−4−カルボアルデヒド(363mg、1.34mmol)、NH2OH.HCl(187mg、2.69mmol)の混合物を25℃で30分間撹拌した。次に濃HCl(0.08mL、36%)、Pd/C(300mg、10%)を加え、反応混合物を水素ガスの雰囲気下、25℃で50分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をH2O(20mL)で希釈し、5N NaHCO3でpH約7−8に調整し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗の標記化合物(300mg)を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
DMF(2mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(129mg、0.44mmol)、HATU(169mg、0.44mmol)、DIPEA(143mg、1.11mmol)、[5−フルオロ−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−4−イル]メタンアミン(100mg、0.37mmol)の混合物を25℃で一晩の間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(6:4)で溶離した。粗生成物をメタノールから再結晶化して、標記化合物(67mg)をオフホワイトの固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 5.16 (d, J = 54 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 2H)。2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 2.06 (m, 1H)。
水(10mL)及びトルエン(25mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン(2.57g、9.98mmol)、[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(2.00g、10.48mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(407.63mg、0.50mmol)、炭酸ナトリウム(2.12g、20.00mmol)の混合物を窒素下、90℃で一晩の間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、分離した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(2.31g)を無色の油状物として与えた。
DMA(10mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン(1g、3.62mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(187mg、0.18mmol)、Zn(CN)2(254mg、2.16mmol)、DPPF(200mg、0.36mmol)及びZn(24mg、0.37mmol)の混合物を窒素下、125℃で1時間マイクロ波放射で照射した。次に反応を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(860mg)を黄色の固体として与えた。
メタノール(10mL)中の5−フルオロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(250mg、0.94mmol)、ラネーNi(100mg、1.17mmol)の混合物を水素の雰囲気下、室温で1時間撹拌した。固体を濾別し濾液を減圧下で濃縮して粗の標記化合物(250mg)を褐色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
DMF(5mL)中の[5−フルオロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン(141mg、0.52mmol)、HATU(231mg、0.61mmol)、DIPEA(157mg、1.21mmol)、(3R,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−カルボン酸(110mg、0.38mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって残留物を精製して標記化合物(32.4mg)を白色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.41 (s, 1H), 8.72 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 5.16 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.56 (m, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 1H)。
DMF(5mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(155.2mg、0.53mmol)、HATU(253.3mg、0.67mmol)、DIPEA(172mg、1.33mmol)、[6−(4−シクロプロピルフェニル)ピリミジン−4−イル]メタンアミン(100mg、0.44mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×)で抽出し、分離した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して標記化合物(36.4mg)を白色の固体として与えた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 3H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 17.6, 8.8 Hz, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 2.43 - 2.39 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 0.92 - 0.90 (m, 2H), 0.65 - 0.63 (m, 2H)。
DMF(20mL)中の4,6−ジクロロピリミジン(2g、13.42mmol)、DIPEA(0.65mL、3.93mmol)、4−(トリフルオロメチル)ピペリジン(9.74g、63.60mmol)の混合物を25℃で3時間撹拌した。次に反応混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×)及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(3:7)で溶離して、標記化合物(3.4g)を白色の固体として与えた。
DMA(26mL)中の4−クロロ−6−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン(2.6g、9.79mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(506mg、0.49mmol)、Zn(CN)2(686mg、5.84mmol)、DPPF(540mg、0.97mmol)及びZn(64mg、0.98mmol)の混合物を窒素下、125℃で1時間マイクロ波放射で照射した。次に反応混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×)及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってEtOAc/石油エーテル(35:65)を用いて精製して標記化合物(3.4g)を明黄色の固体として与えた。
メタノール(10mL)中の6−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボニトリル(500mg、1.95mmol)、10% Pa/C(500mg)、濃HCl(0.2mL)の混合物を水素ガスの雰囲気下、25℃で20分間撹拌した。固体を濾別し、混合物を減圧下で濃縮して粗の標記化合物(500mg)を紫色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
DMF(5mL)中の[6−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン(178.7mg、0.69mmol)、(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(200mg、0.69mmol)、HOBT(102mg、0.75mmol)、EDC.HCl(213mg、1.11mmol)及びDIPEA(117.2mg、0.91mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しジクロロメタン/メタノール(85:15)で溶離して粗生成物(101mg)を与え、次に分取HPLCによって精製して標記化合物(45.5mg)を白色の固体として与えた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.04 - 8.01 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.15 (d, J = 39 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.44 - 4.27 (m, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.40 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 2H)。
NaBH4(76mg、2.01mmol)をメタノール(10mL)中の6−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−カルボン酸エチル(300mg、1.00mmol)の溶液に分割して加えた。得られた混合物を25℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(254mg)を白色の固体として与えた。
DIAD(235mg、1.16mmol)をTHF(10mL)中の[6−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル]メタノール(150mg、0.58mmol)、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(94mg、0.64mmol)、PPh3(305mg、1.16mmol)の溶液に0℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌し、次に水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、EtOAc/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(425mg)を白色の固体として与えた。
メタノール(10mL)中の2−([6−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(425mg、1.10mmol)、ヒドラジン水和物(80%)(0.5mL)の混合物を25℃で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(3mL)に溶解し、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して粗の標記化合物(210mg)を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
DMF(5mL)中の[6−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン(284mg、1.10mmol)、HATU(465.8mg、1.23mmol)、DIPEA(317mg、2.45mmol)の混合物を25℃で10分間撹拌した。次に(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(210mg、0.72mmol)を加え、得られた混合物を25℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を水(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ減圧下で濃縮した。粗生成物(120mg)をフラッシュ−分取HPLCによって以下の条件(IntelFlash-1)で精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、CH3CN:30分以内で10%〜65%のH2O;検出器、UV254nm。標記化合物(25.8mg)を白色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.04 (q, J = 6 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (d, J = 51 Hz, 1H), 4.88 - 4.86 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 1H)。
メタノール(20mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−N−([6−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(180mg、0.34mmol)、10% Pd(OH)2/C(30mg)の混合物を水素ガスの雰囲気下、25℃で15分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物(260mg)をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件で精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、CH3CN:30分以内に10%〜55%のH2O;検出器、UV254nmシス/トランス異性体の混合物(120mg)を与えた。異性体をキラル分取HPLCによって以下の条件(分取HPLC−004)を用いて分離し:カラム、Chiralpak IA、2*25cm、5um;移動相、ヘキサン及びIPA(20分で30.0% IPA保持);検出器、UV254/220nm。
トリエチルアミン(19g、187.8mmol)を1,4−ジエチルブタ−2−インジオアート(25g、146.92mmol)、メタンイミドアミド塩酸塩(11.83g、146.93mmol)、CH3CN(500mL)の混合物に滴下した。反応物を油浴中で80℃で2.5時間撹拌し、次に5℃に冷却した。粗生成物を濾過により回収し、CH3CNから再結晶化して標記化合物(18.0g、73%)を白色の固体として与えた。
6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸エチル(5.0g、29.74mmol)、EtOAc(150mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(0.2mL)の混合物に(COCl)2(11.3g、89.03mmol)を撹拌しながら滴下した。反応物を75℃で一晩撹拌した。反応物を冷やし固体を濾別した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル:EtOAc(10:1〜5:1)で溶離して、標記化合物(2.2g、40%)を明黄色の固体として与えた。
DMF(72mL)中の2−(トリブチルスタニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(8.4g、19.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(558mg、0.79mmol)、CuI(168mg、0.88mmol)及び6−クロロピリミジン−4−カルボン酸エチル(900mg、4.82mmol)の混合物を窒素下、60℃で30分間マイクロ波放射を用いて照射した。反応物をEtOAc(300mL)で希釈し、ブライン(2×)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油(10/1)で溶離して、標記化合物(300mg、21%)を黄色の固体として与えた。
NaBH4(55mg、1.45mmol)をTHF(30mL)中の6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピリミジン−4−カルボン酸エチル(290mg、0.98mmol)の混合物に0−5℃で分割して加えた。反応物を室温で0.5時間撹拌した。次に反応を水(50mL)の添加で0〜5℃でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出し、ブライン(3×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル:EtOAc(5:1)で溶離して、標記化合物(216mg、87%)を明黄色の固体として与えた。
DIAD(326mg、1.61mmol)を[6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピリミジン−4−イル]メタノール(206mg、0.81mmol)、THF(20mL)、PPh3(423mg、1.61mmol)及び2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(142mg、0.97mmol)の混合物に0℃で撹拌しながら滴下した。反応物を室温で2時間撹拌し濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル:EtOAc(20:1)で溶離して、標記化合物(300mg、97%)を白色の固体として与えた。
2−([6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(290mg、0.75mmol)、メタノール(15mL)及びヒドラジン水和物(472mg、9.43mmol)の混合物を40℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し標記化合物(360mg)を緑色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
(2S)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸(190mg、0.66mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)、DIPEA(213mg、1.65mmol、3.00当量)、HATU(314mg、0.83mmol)及び[6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン(140mg、0.55mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。粗溶液を直接分取HPLCによって精製して標記化合物(7.6mg、3%)を白色の固体として与えた。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.69 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.60 - 8.57 (m, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 4.58 - 4.55 (m, 2H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 2.31 - 2.26 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.40 - 1.20 (m, 1H)。
(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(48mg、0.16mmol)、DIPEA(63mg、0.49mmol)、DMF(3mL)、HATU(94mg、0.25mmol)及び[3−クロロ−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]メタンアミン(46mg、0.17mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって直接精製して標記化合物(40mg、44%)を白色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 - 8.37 (m, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 3H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 5.15 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 1H)
(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(100mg、0.34mmol)、DMF(2mL)、DIPEA(132mg、1.02mmol)、HATU(194mg、0.51mmol)及び[3−クロロ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]メタンアミン(187mg、0.68mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって直接精製して標記化合物(38mg、20%)を白色の固体として与えた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.45 (s, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 6H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 5.14 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 3H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 1H)。
3−シクロプロピル−3−オキソプロパンニトリル(5.5g、50.40mmol)、(ジエトキシメトキシ)エタン(74.7g、504.05mmol)、無水酢酸(60mL、634.74mmol)の混合物を150℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノールから再結晶化して、標記化合物(6g、72%)を明黄色の固体として与えた。
2(シクロプロパンカルボニル)−3−エトキシプロパ−2−エンニトリル(2g、12.11mmol)、ヒドラジン水和物(85%)(6.1g、121.85mmol)及びエタノール(20mL)の混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエンから再結晶化して標記化合物(1g、62%)を黄色の固体として与えた。
3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(1g、7.51mmol)、5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(2.88g、12.74mmol)、CuI(143mg、0.75mmol)、L−プロリン(173mg、1.50mmol)、炭酸カリウム(2.28g、16.50mmol)及びDMSO(50mL)の混合物を窒素下、100℃で12時間撹拌した。混合物を冷やし、EtOAc(200mL)で希釈し、ブライン(3×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル/EtOAc(50/1)で溶離して、標記化合物(1.1g、53%)を白色の固体として与えた。
3−シクロプロピル−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(1g、3.59mmol)、メタノール(50mL)及びラネーNi(500mg、5.84mmol)の混合物を水素ガスの雰囲気下、室温で15分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して標記化合物(900mg)を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(80mg、0.27mmol)、DMF(5mL)、DIPEA(106.8mg、0.83mmol)、HATU(156.6mg、0.41mmol)及び3−シクロプロピル−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イルメタンアミン(77.55mg、0.27mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。粗溶液を分取HPLCによって直接精製し標記化合物(50mg、33%)を白色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 5.27 - 5.10 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 2H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 4H)。
(2S,4R)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(79mg、0.59mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)、水(2mL)、炭酸ナトリウム(121mg、1.13mmol)及び4−シアノベンゼン−1−スルホニルクロリド(100mg、0.50mmol)の混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテル(30mL)で抽出した。水層を3N HClでpH=2−3に酸性化し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し標記化合物(100mg、68%)を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
(2S,4R)−1−[(4−シアノベンゼン)スルホニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(180mg、0.60mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)、DIPEA(234mg、1.81mmol)、HATU(234mg、0.62mmol)及び[3−クロロ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]メタンアミン(234mg、0.85mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって精製して標記化合物(85.1mg、25%)を白色の固体として与えた。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 4H), 7.99 - 7.88 (m, 4H), 5.20 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 3H), 3.85 - 3.55 (m, 2H), 2.77 - 2.33 (m, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 1H)。
(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(2g、8.57mmol)、炭酸カリウム(5.9g、42.69mmol)、THF(80mL)及びCH3I(6.1g、42.98mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。固体を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(800mg、38%)を無色の油状物として与えた。
LiHMDS(4.85mL、4.85mmol)の1M溶液をTHF(20mL)中の(2S,4R)−4−フルオロピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(400mg、1.62mmol)の混合物に窒素下、−78℃で撹拌しながら滴下した。反応溶液を−78℃で30分間撹拌した。これに−78℃でCH3I(690mg、4.86mmol)を滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、水(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(360mg、85%)を無色の油状物として与えた。
ジオキサン(10mL、1mol/L)中の(4R)−4−フルオロ−2−メチルピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(360mg、1.38mmol)及びHClの混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し粗生成物(315mg)を明黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
4R−4−フルオロ−2−メチルピロリジン−2−カルボキシラート塩酸塩(315mg、1.60mmol)、トリエチルアミン(485mg、4.80mmol)、ジクロロメタン(20mL)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(310mg、1.60mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、ブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1:4)で溶離して、標記化合物(380mg)を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
(4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸メチル(380mg、1.19mmol)、LiOH(58mg、2.42mmol)、メタノール(8mL)、水(2mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(20mL)に溶解し、エーテル(3×20mL)で抽出した。水層を3N HCl(pH2−3)で酸性化し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、標記化合物(260mg、72%)を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
(4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸(125mg、0.41mmol)、DMF(4mL)、HATU(228mg、0.60mmol)、DIPEA(206mg、1.59mmol)及び[6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(104mg、0.36mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1:1〜2:1)で溶離した。
(4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸(125mg、0.41mmol)、DMF(4mL)、HATU(234mg、0.62mmol)、DIPEA(212mg、1.64mmol)及び[6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(106mg、0.37mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、ブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶離した。
4,6−ジクロロピリミジン(2.17g、14.57mmol)、[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(1g、4.86mmol)、Pd(dppf)Cl2(731mg、1.00mmol)、炭酸カリウム(5g、36.18mmol)、ジオキサン(40mL)及び水(4mL)の混合物を窒素下、100℃で12時間撹拌した。混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、ブライン(3×)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1/50)で溶離して、標記化合物(1.1g、82%)を白色の固体として与えた。
4−クロロ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン(820mg、2.99mmol)、Zn(CN)2(421mg、3.58mmol)、Pd(PPh3)4(347mg、0.30mmol)、DMF(6mL)の混合物を窒素下、100℃で9時間撹拌した。反応物を冷却し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1/50)で溶離して、標記化合物(320mg、40%)を白色の固体として与えた。
6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−カルボニトリル(160mg、0.60mmol)、エタノール(10mL)、濃HCl溶液(0.02mL)、10%パラジウム炭素(100mg)の混合物を水素ガスの雰囲気下で室温で10分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して粗生成物(200mg)を固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(150mg、0.51mmol)、DMF(4mL)、DIPEA(263mg、2.03mmol)、HATU(294mg、0.77mmol)及び[6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン(200mg、0.74mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。粗溶液を分取HPLCによって直接精製して標記化合物(51mg、13%)を白色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 6H), 8.25 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 4H), 5.17 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.35 - 2.11 (m, 1H)。
4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(1g、6.13mmol)、[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(229mg、1.20mmol)、炭酸カリウム(2.07g、14.98mmol)、ジオキサン(50mL)、水(2mL)及びPd(dppf)Cl2(320mg、0.44mmol)の混合物を窒素の下、100℃で3時間マイクロ波放射を用いて照射した。混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、ブライン(3×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1/10)で溶離して、標記化合物(1.1g、66%)を白色の固体として与えた。
2−メチル−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−カルボニトリル(250mg、0.94mmol)、エタノール(20mL)、濃HCl(0.2mL)及び10%パラジウム炭素(200mg)の混合物を水素ガスの雰囲気下、室温で5分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して粗生成物(200mg)を黒色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(107.7mg、0.37mmol)、DMF(5mL)、DIPEA(144.4mg、1.12mmol)、HATU(212.8mg、0.56mmol)及び[2−メチル−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(112mg、0.37mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。粗溶液を分取HPLCによって直接精製して標記化合物(32.9mg、16%)を白色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 3H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.09 (d, J = 52.2 Hz ,1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.50 - 4.45 (m ,1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.96 - 3.62 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 1.52 (m, 1H)。
4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(2.7g、10.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(519mg、0.71mmol)、KOAc(1.39g、14.16mmol)、1,4−ジオキサン(100mL)及び5−ブロモ−2−シクロプロピルピリジン(1.4g、7.07mmol)の混合物を窒素下、90℃で6時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル/EtOAc(10/1)で溶離して、標記化合物(1.5g、87%)を褐色の油状物として与えた。
2−シクロプロピル−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(1.5g、6.12mmol)、6−クロロピリミジン−4−カルボン酸エチル(1.3g、6.97mmol)、Pd(PPh3)4(1.04g、0.90mmol)、K3PO4(3.18g、14.98mmol)、1,4−ジオキサン(100mL)及び水(10mL)の混合物を窒素の下、65℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水(50mL)で希釈し、3N HCl(pH2−3)で酸性化し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して標記化合物(2.6g)を褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
6−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)ピリミジン−4−カルボン酸(2.6g、10.78mmol)、メタノール(60mL、1.48mol)、濃H2SO4(0.5mL、98%)の混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(150mL)で溶解し、飽和NaHCO3(3×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して標記化合物(310mg)を褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
NaBH4(136mg、3.69mmol)を6−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)ピリミジン−4−カルボキシラート(310mg、1.21mmol)及びメタノール(10mL)の溶液に室温で撹拌しながら加えた。30分間反応物を撹拌し、水(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出し、ブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しジクロロメタン/メタノール(10/1)で溶離して、標記化合物(230mg、83%)を褐色の固体として与えた。
DIAD(266mg、1.32mmol)を[6−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]メタノール(100mg、0.44mmol)、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(98mg、0.67mmol)、PPh3(346mg、1.32mmol)及びTHF(10mL)の混合物に0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶離して、標記化合物(102mg、65%)を黄色の固体として与えた。
2−[[6−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(102mg、0.29mmol)、メタノール(20mL)及びヒドラジン水和物(140mg、80%)の混合物を40℃で5時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、1N HCl(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL)で洗浄した。水層を3N NaOH(pH約8−9)で塩基性化し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物(35mg、54%)を黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(52mg、0.18mmol)、DMF(5mL)、DIPEA(38.7mg、0.30mmol)、HATU(85.5mg、0.22mmol)及び[6−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]メタンアミン(35mg、0.15mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。粗溶液を分取HPLCによって直接精製して標記化合物(16.5mg、21%)を白色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 2H), 9.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 3H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 3.9 Hz, 3H), 5.09 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.34 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.98 - 3.63 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.37 - 2.17 (m, 2H), 1.14 - 1.05 (m, 4H)。
標記化合物を、実施例2工程1に記載した手順によって(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸及び(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メタンアミンを使用し、実施例2工程2及び実施例2工程3に記載した手順によって5−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリド(50.9mg)を使用して明黄色の固体として調製した。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.12 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.80 - 8.76 (m, 1H), 8.13 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.27 (d, J = 51 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.29 - 2.06 (m, 1H)。
標記化合物を、実施例2工程1に記載した手順によって(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸及び(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メタンアミンを使用し、実施例2工程2及び実施例2工程3に記載した手順によって3,4−ジフルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドを使用して明黄色の固体として調製した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 3H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 5.11 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.35 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.95 - 3.64 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.37 - 2.02 (m, 1H)。
標記化合物を、実施例2工程1に記載した手順によって(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸及び(6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−4−イル)メタンアミンを使用し、実施例2工程2及び3に記載した手順によって3,4−ジフルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドを使用して白色の固体として調製した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.82 - 7.61 (m, 5H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 5.11 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 7.4, 9.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.69 (m, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 1H)。
標記化合物を、実施例2工程1に記載した手順によって(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸及び(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メタンアミンを使用し、実施例2工程2及び実施例2工程3に記載した手順によって5−フルオロピリジン−3−スルホニルクロリドを使用して白色の固体として調製した。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.20 - 9.10 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 5.24 (d, J = 51.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.38 (m, 2H), 4.36 - 4.33 (m, 2H), 3.97 - 3.59 (m, 2H), 2.44 - 2.04 (m, 2H)。
標記化合物を、実施例2工程1に記載した手順によって(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸及び(6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−4−イル)メタンアミンを使用し、実施例2工程2及び3に記載した手順によって5−フルオロピリジン−3−スルホニルクロリドを使用して調製した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 5.13 (d, J = 51 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.97 - 3.6 (m, 2H), 2.63 - 2.2 (m, 2H)。
(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(102mg、0.35mmol)、DMF(5mL)、DIPEA(136mg、1.05mmol)、HATU(200mg、0.53mmol)及び(6−[4−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル]ピリミジン−4−イル)メタンアミン(100mg、0.35mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。粗溶液を高pH分取HPLCによって直接精製して標記化合物(75.4mg、39%)を白色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 5.16 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.9 (m, 2H), 2.57 - 2.15 (m, 2H)。
水素化ナトリウム(379mg、9.47mmol、鉱油中60%)を1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−カルボン酸メチル(100mg、0.32mmol)、THF(7mL)の溶液に加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、CH3I(222.8mg、1.57mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次に反応を5%のHCl(15M)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して標記化合物(75mg)を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
(2R)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−(メトキシメチル)ピロリジン−2−カルボン酸(70mg、0.22mmol)、DMF(2mL)、DIPEA(113.9mg、0.88mmol)、HATU(125.86mg、0.33mmol)及び[6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(77.1mg、0.27mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって直接精製して標記化合物(51.8mg、42%)を明黄色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 4.82 - 4.64 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 67.5, 9.6 Hz, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 4H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.23 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 2H)。
(2R)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−カルボン酸メチル(100mg、0.32mmol)、ジクロロメタン(20mL)、シリカゲル(1g)、PCC(136mg、0.63mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1/5)で溶離して、標記化合物(70mg、70%)を無色の油状物として与えた。
(2R)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−ホルミルピロリジン−2−カルボン酸メチル(120mg、0.38mmol)、ジクロロメタン(20mL)、DAST(123mg、2.00当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1/5)で溶離して、標記化合物(90mg、70%)を白色の固体として与えた。
(2S)−2−(ジフルオロメチル)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸メチル(90mg、0.27mmol)、メタノール(10mL)及びLiOH(20mg、0.83mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水(20mL)で希釈し、エーテル(30mL)で抽出した。水層を3N HClでpH約2−3に酸性化し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、標記化合物(30mg)を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
(2S)−2−(ジフルオロメチル)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(110mg、0.34mmol)、HOBt(55mg、0.41mmol)、DIPEA(2mL、12.10mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、EDC.HCl(78mg、0.41mmol)及び[6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン(95mg、0.37mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して標記化合物(12.3mg)を明黄色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.61 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H)。
(2R)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−ホルミル−N−([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(60mg、0.11mmol)、エタノール(10mL)、NH2OH.HCl(23mg、0.33mmol)及びNaOAc(46mg、5.00当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して標記化合物(70mg)を褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
Ph3PO(4mg、0.01mmol)、クロロホルム(15mL)、塩化チオニル(45mg、0.38mmol)の混合物を0℃で5分間撹拌した。これに、クロロホルム(5mL)中の(2R)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−[(1E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−N−([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(70mg、0.13mmol)の溶液を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温でさらに30分間撹拌し、飽和NaHCO3(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出し、分離した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して標記化合物(19.6mg)を白色の固体として与えた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 9.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 5.4Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 - 3.66 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 2.28 - 2.08 (m,2H)。
標記化合物を、実施例2工程1に記載した手順によって(1R,3S,4S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸及び(6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−4−イル)メタンアミンを使用し、実施例2工程2及び3に記載した手順によって調製した(71mg):1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 2H), 8.06 - 7.99 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 4.46 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 1H)。
標記化合物を、実施例2工程1に記載した手順によって(1R,3S,4S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸を使用し、実施例2工程2及び3に記載した手順によって調製した(72mg):1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.77 - 8.72 (m, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.34 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.17 - 1.07 (m, 1H)。
(2S,3R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(200mg、0.86mmol、1.00当量)、DMF(10mL)、HATU(493.6mg、1.30mmol、1.50当量)、DIEA(446.9mg、3.46mmol、4.00当量)及び[6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(302.3mg、1.04mmol、1.20当量)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応を水15mLの添加でクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(2×25mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物400mg(99%)を橙色の油状物として生じた。
DAST(204mg、0.89mmol、3.00当量)をDCM10mL中の(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−[([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.43mmol、1.00当量)の溶液に0℃で滴下した。得られた溶液を室温でさらに30分間撹拌し、水(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(40:1)を用いたシリカゲルカラムに適用して標記化合物(85mg、42%)を橙色の固体として与えた。
(2R,3S)−3−フルオロ−2−[([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(85mg、0.18mmol、1.00当量)及びジオキサン中のHCl(10mL、1mol/L)の混合物を室温で3時間撹拌した。得られた溶液をEtOAc5mLで希釈した。固体を濾過により回収して標記化合物(70mg、95%)を橙色の固体として与えた。
DCM(3mL)中の(2R,3S)−3−フルオロ−N−([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(70mg、0.17mmol、1.00当量)、TEA(51.5mg、0.51mmol、3.00当量)、4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(39.6mg、0.20mmol、1.10当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(2.1mg、0.02mmol、0.10当量)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いて流して標記化合物(40mg、44%)を明黄色の固体として与えた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 48 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.41 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 8.8 Hz1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.26 - 2.03 (m, 2H)。
(2S,3S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(200mg、0.86mmol、1.00当量)、DMF(10mL)、HATU(493.6mg、1.30mmol、1.50当量)、DIEA(446.9mg、3.46mmol、4.00当量)及び[6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(302.3mg、1.04mmol、1.20当量)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(2×25mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物400mg(99%)を橙色の油状物として生じた。
DAST(413.7mg、1.81mmol、3.00当量)をDCM(15mL)中の(2S,3S)−3−ヒドロキシ−2−[([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(400mg、0.86mmol、1.00当量)の溶液に−78℃で滴下した。得られた溶液を室温に徐々に暖め、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いて流して標記化合物(210mg、52%)を無色の固体として与えた。
(2R,3R)−3−フルオロ−2−[([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.43mmol、1.00当量)及びジオキサン中のHCl(10mL、1mol/L)の混合物を室温で5時間撹拌した。得られた溶液をEA 10mLで希釈した。固体を濾過により回収して標記化合物(105mg、60%)を無色の固体として与えた。
ジクロロメタン(10mL)中の(2R,3R)−3−フルオロ−N−([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(100mg、0.25mmol、1.00当量)、TEA(101mg、1.00mmol、4.00当量)、4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(58.3mg、0.30mmol、1.20当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(3mg、0.02mmol、0.10当量)、の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチし、DCM(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いて流して標記化合物(35mg、27%)を明黄色の固体として与えた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 3.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.12 (m, 1H), 1.37 - 1.16 (m, 1H)。
トルエン(15mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン(1.5g、5.83mmol)、4−(トリフルオロメチル)ピペリジン(890mg、5.81mmol)、Pd2(dba)3 .CHCl3(300mg、0.29mmol)、BINAP(360mg、0.58mmol)及びt−BuONa(1.4g、14.57mmol)の混合物を窒素下、125℃で1時間マイクロ波放射を用いて照射した。反応を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いて精製して標記化合物(960mg、55%)を黄色の固体として与えた。
DMA(10mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−4−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ピリジン(400mg、1.42mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(72mg、0.07mmol)、Zn(CN)2(100mg、0.85mmol)、dppf(80mg、0.14mmol)及びZn(8mg、0.12mmol)の混合物を窒素下、125℃で1時間マイクロ波放射を用いて照射した。反応を水(100mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×150mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いて精製して、標記化合物(350mg、90%)を黄色の固体として与えた。
メタノール(10mL)中の5−フルオロ−4−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(200mg、0.73mmol)、10%Pd/C(50mg)及び飽和HCl(0.25mL)の混合物を水素ガスの雰囲気下、室温で1時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して標記化合物(200mg)を褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
DMF(4mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(315mg、1.08mmol)、HATU(410mg、1.08mmol)、DIEA(0.8mL、4.84mmol)及び[5−フルオロ−4−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン(250mg、0.90mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、X Bridge C18;移動相A:水/0.05% NH4HCO3;移動相B:ACN=30%から10分以内にACN=70%に増加;検出器、UV254nm。その結果、標記化合物(28.2mg)を白色の固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.17(d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 4.03 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 2.97(t, J= 12.8 Hz, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.93 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H)。
ヒトのTRPA1チャネルに対する化合物のIC50(有効濃度)を、Hamamatsu FDSS蛍光プレートリーダーを用いて決定した。ヒトのTRPA1を発現しているCHO細胞を384ウェルプレートにプレーティングし、37℃で一晩インキュベートし、そして、37℃で1時間、続いて室温で15分間、BDカルシウム指示色素をロードした。アッセイバッファは、0.02% BSAと共に20mM HEPES(pHを7.4に再調整)を含有するハンクス平衡塩類溶液(HBSS)であった。
1,4−ジオキサン(250mL)中の4−ブロモ−2−(ブロモメチル)安息香酸メチル(3g、9.74mmol、1.0当量)及び水酸化アンモニウム(30mL、30%)の混合物を20℃で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルからの再結晶化によって精製して標記化合物(1.8、87%)を白色の固体として与えた。
テトラヒドロフラン(50mL)中の5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(1.38g、6.51mmol、1.0当量)、TEA(1.8g、17.79mmol、2.70当量)、4−ジメチルアミノピリジン(73mg、0.60mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(2.6g、11.91mmol、1.80当量)の混合物を20℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離して、標記化合物(1.7g、84%)を白色の固体として与えた。
1,4−ジオキサン(40mL)中の5−ブロモ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチル(1.7g、5.45mmol、1.00当量)、KOAc(1.6g、16.30mmol、3.00当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(2.08g、8.19mmol、1.50当量)及びPd(dppf)Cl2(395mg、0.54mmol、0.10当量)の混合物を窒素下、90℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(2g、粗)を白色の固体として生じた。
ジオキサン(13mL)/水(1.3mL)中の1−オキソ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチル(500mg、1.39mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(575mg、4.16mmol、3.00当量)、5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(313mg、1.38mmol、1.00当量)及びPd(dppf)Cl2(106mg、0.14mmol、0.10当量)の混合物を窒素下、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離して、標記化合物(400mg、76%)をオフホワイトの固体として与えた。
テトラヒドロフラン(3mL)/水(0.3mL)中の1−オキソ−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチル(250mg、0.66mmol、1.00当量)及びLiOH(100mg、4.18mmol、6.30当量)の混合物を20℃で12時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水溶液のpH値を5%のHClで3−4に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(180mg、69%)を褐色の固体として生じた。
DMF(5mL)中の2−([[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]メチル)−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]安息香酸(160mg、0.40mmol、1.00当量)、DIEA(600mg、4.64mmol、11.50当量)、HATU(183mg、0.48mmol、1.20当量)及びNH4Cl(260mg、4.86mmol、12.10当量)の混合物を20℃で12時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離して、標記化合物(160mg、100%)を褐色の固体として与えた。
N−([2−カルバモイル−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]フェニル]メチル)カルバミン酸tert−ブチル(160mg、0.40mmol、1.00当量)及びHCl(1,4−ジオキサン20mL中の飽和溶液)の混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して標記化合物(120mg、粗)を白色の固体として与えた。
DMF(5mL)中の(2S,3R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(93.67mg、0.41mmol、1.00当量)、DIEA(157.06mg、1.22mmol、3.00当量)、HATU(231.03mg、0.61mmol、1.50当量)及び2−(アミノメチル)−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ベンズアミド塩酸塩(120.00mg、0.41mmol、1.00当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶離して、標記化合物(130mg、63%)を白色の固体として与えた。
DAST(174.01mg、1.08mmol、5.00当量)を、ジクロロメタン(5mL)中の(2S,3R)−2−[([2−カルバモイル−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]フェニル]メチル)カルバモイル]−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(110.00mg、0.22mmol、1.00当量)の撹拌した混合物に窒素下、−78℃で滴下した。反応物を−78℃で30分間及び室温で12時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(60mg、54%)を白色の固体として与えた。
TFAA(49.28mg、0.23mmol、2.00当量)をジクロロメタン(5mL)/トリエチルアミン(11.87mg、0.12mmol、1.00当量)中の(2R,3S)−2−[([2−カルバモイル−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]フェニル]メチル)カルバモイル]−3−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(60.00mg、0.12mmol、1.00当量)の混合物に加えた。反応物を室温で10分間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(50mg、86%)を白色の固体として与えた。
(2R,3S)−2−[([2−シアノ−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]フェニル]メチル)カルバモイル]−3−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(50mg、0.10mmol、1.00当量)及びHCl(1,4−ジオキサン5mL中の飽和溶液)の混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し標記化合物(40mg、粗)を白色の固体として与えた。
ジクロロメタン(5mL)中の(2R,3S)−N−([2−シアノ−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]フェニル]メチル)−3−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド(47.00mg、0.119mmol、1.000当量)、トリエチルアミン(36.27mg、0.358mmol、3.000当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(46.51mg、0.239mmol、2.000当量)の混合物を室温で12時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離した。粗生成物(40mg)を分取HPLCによって再精製して標記化合物(25.1mg、38%)を白色の固体として与えた。
リチウムトリエチル水素化ホウ素(34.5mL、1.20当量)をテトラヒドロフラン(30mL)中の(2S)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(7g、1.00当量)の溶液に窒素下、−78℃で滴下した。反応物を−78℃で2時間撹拌し、水性重炭酸ナトリウムで0℃でクエンチした。30%のH2O2(15mL)を加え20分間反応物を撹拌した。混合物をEt2O(2×50mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。メタノール(25mL)中の得られた粗のアミノールにPTSA(656mg、0.38mmol、0.12の当量)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離した。その結果、化合物(4.1g)を明黄色の油状物として生じた。
銅(I)ブロミド−ジメチルスルフィド(1.05g、5.11mmol、4.00当量)とジエチルエーテル(13mL)との混合物に、窒素下、−40℃でMeMgBr(1.645mL、Et2O中3M)を滴下した。−40℃で45分後、混合物を−78℃に冷却し、−78℃でBF3.Et2O(0.62mL、5.24mmol、4.00当量)を滴下した。30分間反応物を撹拌し、ジエチルエーテル(17mL)中の(2S)−5−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(320mg、1.23mmol、1.00当量)を−78℃で加えた。得られた溶液を−78℃で30分及び室温で1時間撹拌した。次に反応混合物を水性NH4Clと室温で1時間撹拌した。得られた溶液をEt2Oで抽出し、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:4)で溶離した。その結果、標記化合物(180mg、60%)を無色の油状物として生じた。
メタノール(2mL)/水(0.2mL)中の(2S)−5−メチルピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(180mg、0.74mmol、1.00当量)及びLiOH(1.6mg、0.07mmol、0.10当量)の混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水10mLで希釈し、希HClで溶液のpH値を3に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(110mg、65%)を明黄色の油状物として生じた。
DMF(5mL)中の(2S,5R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸(120mg、0.52mmol、1.00当量)、HATU(298mg、0.78mmol、1.50当量)、DIEA(202mg、1.56mmol、3.00当量)及び6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イルメタンアミン(182mg、0.72mmol、1.20当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチル40mLで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(90mg、37%)を明黄色の油状物として与えた。
1,4−ジオキサン(10mL)中の(2R,5S)−2−メチル−5−[([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(90mg、0.19mmol、1.00当量)及び飽和HClの溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(85mg)を明黄色の油状物として生じた。
ジクロロメタン(5mL)中の(2S,5R)−5−メチル−N−([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(75mg、0.19mmol、1.0当量)、TEA(56.6mg、0.56mmol、3.000当量)、4−ジメチルアミノピリジン(2.28mg、0.019mmol、0.1当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(43.5mg、0.224mmol、1.2当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。得られた混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗生成物を精製して標記化合物(21mg、21%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.68 - 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 2H), 7.77 - 7.16 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.41 (m, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.14 - 1.12 (m, 3H)。
アセトン(10mL)/水(10mL)中の4−メチリデンピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(1g、4.14mmol、1.00当量)及び4−メチルモルホリン−4−イウム−4−オラート(1.175g、10.03mmol、1.60当量)の混合物を室温で7時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(700mg、61%)を橙色の油状物として与えた。
N,N−ジメチルホルムアミド(27mL)中の4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(1.068g、3.88mmol、1.00当量)、TBS−Cl(1.165g、7.73mmol、2.00当量)、イミダゾール(528mg、7.76mmol、2.00当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(47mg、0.38mmol、0.10当量)の混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離した。その結果、標記化合物(1.37g、91%)を明黄色の油状物として生じた。
DAST(1.13g、7.01mmol、2.00当量)を、ジクロロメタン(25mL)中の(2S)−4−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(1.37g、3.52mmol、1.00当量)の溶液に窒素下、−78℃で滴下した。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(1.25g、91%)を明黄色の油状物として生じた。
テトラヒドロフラン(5mL)中の(2S)−4−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−4−フルオロピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(1g、2.55mmol、1.00当量)、TBAF(1.335g、5.11mmol、2.00当量)の混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離して、標記化合物(520mg、73%)を無色の油状物として与えた。
BAST(1.637g、7.40mmol、4.00当量)をクロロホルム(10mL)中のクロロホルム(10mL)中の(2S)−4−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(513mg、1.85mmol、1.00当量)の溶液に窒素下、0℃で滴下した。得られた溶液を60℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離した。その結果、標記化合物(300mg、58%)を橙色の油状物として生じた。
テトラヒドロフラン(3mL)/水(2mL)中の(2S)−4−フルオロ−4−(フルオロメチル)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル 2−メチル(270mg、0.97mmol、1.00当量)及びLiOH(116mg、4.84mmol、5.00当量)の混合物を室温で5時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水溶液のpH値を酢酸で4に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(250mg、97%)を橙色の油状物として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の(2S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロ−4−(フルオロメチル)ピロリジン−2−カルボン酸(110mg、0.41mmol、1.00当量)、HATU(173.4mg、0.46mmol、1.10当量)、DIEA(160.6mg、1.24mmol、3.00当量)及び[6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(120.3mg、0.41mmol、1.00当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(170mg、82%)を黄色の固体として与えた。
ジオキサン(5mL)中の(2S)−4−フルオロ−4−(フルオロメチル)−2−[([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(170mg、0.34mmol、1.00当量)及び飽和塩化水素の混合物を室温で20時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し標記化合物(125mg、84%)をピンク色の固体として与えた。
ジクロロメタン(5mL)中の4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(125mg、0.642mmol、1.00当量)、TEA(86.6mg、0.856mmol、3.00当量)及び(2S)−4−フルオロ−4−(フルオロメチル)−N−([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(61.0mg、0.139mmol、1.10当量)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離した。分取HPLCによって粗生成物を精製して標記化合物(15.2mg、4%)を白色の固体として与えた。tR=0.93分(CHIRALPAK AS-3、4.6×100cm、3μm、MeOH(0.1% DEA)=2.0分で10%〜40%、40%で保持1.0分、4mL/分)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.70 - 8.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.83 - 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 2H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.61 - 4.35 (m, 4H), 3.93 - 3.71 (m, 2H), 2.52 - 2.49 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.68 - 8.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.82 - 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.59 - 4.31 (m, 3H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.03 - 1.72 (m, 1H)。
MeMgBr(1M)(33mL、1.00当量)の溶液をテトラヒドロフラン(20mL)中の(2S)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(8g、32.89mmol、1.00当量)の溶液に−40℃で滴下した。得られた溶液を−40℃で2時間撹拌した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に反応を飽和NH4Clでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(5.1g、60%)を明黄色の油状物として与えた。
ジクロロメタン(20mL)中の(2S)−2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−5−オキソヘキサン酸メチル(3.7g、14.27mmol、1.00当量)及びトリフルオロ酢酸(10mL、134.63mmol、1.00当量)の溶液を室温で1日間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して標記化合物(3.5g)を明黄色の油状物として与えた。
メタノール(3mL)中の(2S)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−カルボン酸メチル(350mg、2.48mmol、1.00当量)とパラジウム炭素(300mg)との混合物を水素下、室温で8時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し標記化合物(400mg)を明黄色の油状物として与えた。
ジクロロメタン(30mL)中の(2S,5S)−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸メチル(350mg、2.44mmol、1.00当量)、TEA(987mg、9.75mmol、4.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(28mg、0.23mmol、0.10当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(567mg、2.91mmol、1.20当量)の混合物を室温で8時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離して、標記化合物(190mg、26%)を明黄色の油状物として与えた。
メタノール(4mL)/水(0.5mL)中の(2S,5S)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸メチル(160mg、0.53mmol、1.00当量)及びLiOH(25.5mg、1.06mmol、1.00当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水20mLで希釈した。溶液のpH値をNa2CO3で9に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(180mg)を白色の固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(2S,5S)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸(150mg、0.522mmol、1.00当量)、HATU(285mg、0.750mmol、1.50当量)、DIEA(190mg、1.470mmol、3.000当量)及び6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イルメタンアミン塩酸塩(182mg、0.626mmol、1.200当量)の混合物を室温で1時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して標記化合物(99.7mg、36%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.71 - 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 5.01 - 4.92 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 3H), 1.60 - 1.51 (m, 3H)。
アセトニトリル(6.0mL)及び水(3.0mL)中の2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イルボロン酸(100mg、0.50mmol)、4,6−ジクロロピリミジン(0.742559mmol)、炭酸セシウム(322.595mg、0.99mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)ジクロロメタン付加物(0.10当量、0.050mmol)の溶液を脱気した。反応混合物を95℃で2時間加熱した。反応物をセライトで濾過した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/ヘキサン、20% EtOAcで溶離)74mg、57.3%の収率を与えた。LCMS(ESI) m/z:260.9[M+H]+
N,N−ジメチルホルムアミド(5.7559mL、74.4mmol)中の4−クロロ−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン(A、150mg、0.58mmol)、シアン化亜鉛(82.763mg、0.69071mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ii)ジクロリドジクロロメタン錯体(48.0mg、0.058mmol)の溶液を150℃で45分間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾過し回転蒸留器によって濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製し103mg、71.2%の収率を与えた。LCMS(ESI) m/z:252.0[M+H]+
メタノール(11.148mL)及び塩酸(0.10mL、2.7870mmol)中の6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−カルボニトリル(A、140mg、0.557mmol)及びパラジウム炭素10%(11.864mg、0.0111mmol)の溶液をH2下で10分間撹拌した。反応物をセライトで濾過した。粗生成物を次の工程に移した。LCMS(ESI) m/z:255.95[M+H]+
N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の(2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸(125mg、0.536mmol)及び[6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン(136.77mg、0.536mmol)の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.140mL、0.80389mmol)及びHATU(249.52mg、0.64311mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水でクエンチしEtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸留器によって濃縮した。粗生成物を次の工程に移した。LCMS(ESI) m/z:471.20[M+H]+
1,4−ジオキサン(2.7mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−2−[[6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(252mg、0.5357mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン(1.34mL、5.357mmol)中の塩酸(4mol/L)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応物を濃縮し次の工程に移した。LCMS(ESI) m/z:371.05[M+H]+
ジクロロメタン(10.71mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−N−[[6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(198mg、0.5347mmol)の溶液にトリエチルアミン(1.49mL、10.71mmol)次に4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(156.4mg、0.8036mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を濃縮しrHPLCにかけて119mg、42.03%の収率を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 - 9.68 (s, 2H), 9.36 - 9.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.21 - 9.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.30 - 8.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 5.31 - 5.12 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.58 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.25 - 2.03 (dddd, J = 42.7, 13.8, 10.0, 3.3 Hz, 1H)。LCMS(ESI) m/z529.11 [M+H]+.
(2S,4R)−4−フルオロ−2−(((2−メチル−6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−4−イル)メチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1,2−ジメトキシエタン(4.763mL)中の(2S,4R)−2−[[2−クロロ−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−4−ピリジル]メチルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(120mg、0.2381mmol)及びトリメチルボロキシン(45.30mg、0.0504mL、0.3572mmol)の溶液に炭酸カリウム(99.73mg、0.7144mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(17.60mg、0.02381mmol)を加えた。反応混合物を脱気し、次に120℃で40分間マイクロ波加熱した。反応物をセライトで濾過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH)によって粗生成物を精製して95mg、82.5%の収率を与えた。LCMS(ESI) m/z:484.15[M+H]+
1,4−ジオキサン(0.9824mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−2−[[2−メチル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−4−ピリジル]メチルカルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(A、95mg、0.1965mmol)の溶液に1,4−ジオキサン(0.4912mL、1.965mmol)中の塩酸(4mol/L)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応物を濃縮し次の工程に移した。LCMS(ESI) m/z:384.1[M+H]+
ジクロロメタン(3.930mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−N−[[2−メチル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−4−ピリジル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(75.31mg、0.1965mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.548mL、3.930mmol)次に4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(57.36mg、0.2947mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を濃縮しrHPLCにかけて65.4mg、61.47%の収率を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.67 - 9.58 (s, 2H), 9.04 - 8.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 3H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.30 - 5.11 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (s, 3H), 2.22 - 2.00 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z542.13 [M+H]+.
1,4−ジオキサン(12mL)/水(1.2mL)中の(2S,4R)−N−[(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)メチル]−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド(500mg、1.05mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(430mg、3.11mmol、3.00当量)、[2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(230mg、1.04mmol、1.00当量)及びPd(dppf)Cl2(78mg、0.11mmol、0.10当量)の混合物を窒素下、80℃で12時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって残留物を精製して標記化合物(200mg、33%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.85 (m, 3H),7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 7.24 -7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.07 (d, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 2.25 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 1H),3.67 - 3.42 (s, 1H), 2.52 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 1H)。
マイクロ波バイアルに(2S)−N−[(3−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)メチル]−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−4−メチル−ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例52のINT−52−5)(60mg、0.12mmol)、3−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン(29mg、0.16mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(6.3mg、0.0089mmol)、炭酸ナトリウム(17mg、0.16mmol)及び酢酸カリウム(15mg、0.16mmol)を加えた。アセトニトリル(0.8mL)及び水(0.16mL)を加え窒素を3分間反応混合物に通して泡立たせ、次にマイクロ波で140℃に30分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中の0−100%のEtOAcを用いて精製して部分的に精製した生成物を与えた。残留物を逆相HPLCによってさらに精製して標記化合物を白色の固体(17.0mg、27%)として生成した。MS−ESI:[M+H]+559.12
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 3H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.72 - 3.47 (m, 2H), 2.49 - 2.32 (m, 1H), 2.14 - 1.94 (m, 1H), 1.38 (d, J = 20.8 Hz, 3H)。
マイクロ波バイアルにN−[(6−クロロピリミジン−4−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(150mg、0.58mmol)、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(174mg、0.82mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(33mg、0.047mmol)、炭酸ナトリウム(87mg、0.82mmol)及び酢酸カリウム(81mg、0.82mmol)を加えた。アセトニトリル(3.0mL)及び水(0.6mL)を加え、窒素を3分間反応混合物に通して泡立たせ、次にマイクロ波で140℃に30分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中の0−100%EtOAcを用いて精製して所望の化合物を黄色の泡状物(215mg、100%)として与えた。MS−ESI:[M+H]+370.2
ジクロロメタン(6mL)中のN−[[6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(215mg、0.6038mmol)の溶液に1,4−ジオキサン(3mL、12mmol)中の塩酸(4mol/L)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌し次に減圧下で濃縮した。ジクロロメタン(3mL)に残留物を溶解し、(2S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−オキソ−ピロリジン−2−カルボン酸(100mg、0.38mmol)続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(147.3mg、0.199mL、1.140mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってDCM中の0−10% MeOHを用いて精製し所望の化合物をベージュ色の固体(142mg、46%)として与えた。MS−ESI:[M+H]+515.2
テトラヒドロフラン(3.0mL)中の(2S)−4−オキソ−2−[[6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(142mg、0.28mmol)の溶液にランタン(III)クロリドビス(リチウムクロリド)錯体溶液(THF中0.6M)(0.51mL、0.30mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に反応混合物を−78℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0mol/L)(0.14mL、0.41mmol)を滴下し、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中の3.0mol/L)(0.14mL、0.41mmol)の一部をさらに加え、反応混合物を−78℃でさらに15分間撹拌した。メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中の3.0mol/L)(0.14mL、0.41mmol)の一部をさらに加え、反応混合物を−78℃でさらに10分間撹拌した。反応混合物を室温に暖め、飽和水性塩化アンモニウムを添加してクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってDCM中の0−10%のMeOHを用いて精製し、所望の化合物をベージュ色の泡状物(100mg、68%)として与えた。MS−ESI:[M+H]+531.2
−78℃に冷却したジクロロメタン(4mL)中の(2S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−[[6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(100mg、0.19mmol)の溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.050mL、0.38mmol)を加え、反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウムを注意深く添加してクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってDCM中の0−10%のMeOHを用いて精製して、所望の化合物を褐色の固体(72.5mg、72%)として与えた。
MS−ESI:[M+H]+399.1
エタノール(4mL)中の(2S)−4−フルオロ−4−メチル−2−[[6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(72.5mg、0.14mmol)の溶液にパラジウム炭素(10質量%)(14.5mg、0.014mmol)を加えた。水素を5分間反応混合物に通して泡立たせ、次に反応物を水素の雰囲気下で室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物にパラジウム炭素(10質量%)(14.5mg、0.014mmol)及びエタノール(4mL)を加え、水素を5分間反応混合物に通して泡立たせた。次に混合物を水素の雰囲気下で60℃に一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってDCM中の0−10%のMeOHを用いて精製して所望の化合物を黄色の泡状物(37.6mg、69%)として与えた。MS−ESI:[M+H]+533.2
ジクロロメタン(2mL)に溶解した(2S)−4−フルオロ−4−メチル−N−[[6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(37.6mg、0.094mmol)にトリエチルアミン(0.026mL、0.19mmol)及び4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(20.2mg、0.10mmol)を室温で4時間加えた。反応混合物をDCM及び水で希釈し、層を分離し、水層をDCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってDCM中の0−10%のMeOHを用いて精製して、部分的に精製した標記化合物を与えた。逆相HPLCによって残留物を精製して標記化合物(4.1mg、8%)を白色の固体として生成した。MS−ESI:[M+H]+557.13
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.07 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 2H), 8.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 4H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.74 - 3.48 (m, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 1.97 (m, 1H), 1.39 (d, J = 20.8 Hz, 3H)。
バイアルに(2S,4R)−N−[(3−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)メチル]−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−4−メチル−ピロリジン−2−カルボキサミド(INT−52−5)(340mg、0.69mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(58mg、0.069mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(264mg、1.04mmol)及び酢酸カリウム(204mg、2.08mmol)を加えた。1,4−ジオキサン(10mL)を加え、窒素を3分間溶液に通して泡立たせ、反応混合物を85℃に16時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中の0−100%のEtOAcを用いて精製して所望の化合物を褐色の油状物(329mg、88%)として与えた。MS−ESI:[M+H]+539.3
マイクロ波バイアルに(2S,4R)−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−N−[[3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メチル]−4−メチル−ピロリジン−2−カルボキサミド(329mg、0.61mmol)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン(138mg、0.73mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(35mg、0.049mmol)、炭酸ナトリウム(91mg、0.86mmol)及び酢酸カリウム(85mg、0.86mmol)を加えた。アセトニトリル(8.0mL)及び水(1.6mL)を加え、窒素を4分間反応混合物に通して泡立たせ、次にマイクロ波で140℃に30分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中の0−100%のEtOAcを用いて精製して部分的に精製した生成物を与えた。逆相HPLCによって残留物を精製し標記化合物(108mg、32%)を白色の固体として生成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 3H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.71 - 3.47 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 1H), 1.38 (d, J = 20.8 Hz, 3H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.7mL)中の(2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸(100mg、0.43mmol)及び(4−ブロモ−6−メチル−2−ピリジル)メタンアミン塩酸塩(112.02mg、0.47mmol)の溶液に(N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.112mL、0.64mmol)及びHATU(199.62mg、0.51mmol))を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水でクエンチしEtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸留器によって濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製し54mg、30.2%の収率を与えた。LCMS(ESI) m/z:416.05[M+H]+
アセトニトリル(3.0mL)及び水(1.5mL)中の2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イルボロン酸(1.2当量、0.3574mmol)、(2S,4R)−2−[(4−ブロモ−6−メチル−2−ピリジル)メチルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(124mg、0.2979mmol)、炭酸セシウム(194.1mg、0.04714mL、0.5957mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)ジクロロメタン付加物(0.10当量、0.02979mmol)の溶液を脱気した。反応混合物を95℃で2時間加熱した。反応物をセライトで濾過した。フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって粗生成物を精製して70mg、48.6%の収率を与えた。LCMS(ESI) m/z:484.15[M+H]+
1,4−ジオキサン(0.7239mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−2−[[6−メチル−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−2−ピリジル]メチルカルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(70mg、0.1448mmol)の溶液に1,4−ジオキサン(0.3619mL)中の塩酸(4mol/L)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応物を濃縮し、次の工程に移した。LCMS(ESI) m/z:384.1[M+H]+
ジクロロメタン(2.9mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−N−[[6−メチル−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−2−ピリジル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(55.5mg、0.1448mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.404mL、2.896mmol)、次に4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(42.26mg、0.2172mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を濃縮しrHPLCにかけて61.4mg、78.32%の収率を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 - 9.41 (s, 2H), 9.06 - 8.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.77 - 7.68 (dd, J = 9.2, 1.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 5.31 - 5.09 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (s, 3H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.24 - 2.00 (dddd, J = 42.5, 14.0, 9.9, 3.4 Hz, 1H)。LCMS(ESI) m/z542.13 [M+H]+.
n−BuLi(3mL、ヘキサン中2.5M、1.50当量)をテトラヒドロフラン(20mL)中の2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(1.40g、5.112mmol、1.00当量)の溶液に窒素下、−78℃で滴下した。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌した。ホウ酸トリメチル(580mg、5.582mmol、1.10当量)を−78℃で加え、−78℃で1時間反応物を撹拌した。得られた溶液を室温でさらに12時間撹拌し、ピナコール1.6g、次にAcOH(0.6mL)でクエンチした。固体を濾別し液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(1g、粗)を黄色の固体として生じた。
1,4−ジオキサン(40mL)/水(2mL)中の2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(800.00mg、3.54mmol、1.00当量)、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)ボロン酸(1g、5.21mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(290mg、0.36mmol、0.10当量)及び炭酸カリウム(1.96g、14.18mmol、4.00当量)の混合物を窒素下、120℃で12時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:100)で溶離した。その結果、標記化合物(680mg、66%)を白色の固体として生じた。
DMSO(5mL)中の2,6−ジクロロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピリジン(680.00mg、2.32mmol、1.00当量)及びKF(134.80mg、2.32mmol、1.00当量)の混合物を140℃で6時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:100)で溶離した。その結果、標記化合物(600mg、93%)を白色の固体として生じた。
2−クロロ−6−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピリジン(680.00mg、2.46mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(288.71mg、2.46mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(250mg、0.24mmol、0.10当量)、dppf(410mg、0.74mmol、0.30当量)及びDMF(5mL)の混合物を窒素下、100℃で2時間マイクロ波を用いて照射した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:100)で溶離した。その結果、標記化合物(610mg、93%)を白色の固体として生じた。
メタノール(50mL)中の6−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(300mg、1.12mmol、1.00当量)及びパラジウム炭素(500mg)の混合物を水素下、室温で30分間撹拌した。固体を濾別し液体を減圧下で濃縮して標記化合物(300mg、粗)を黄色の固体として与えた。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(260.00mg、1.11mmol、1.00当量)、DIEA(432.22mg、3.34mmol、3.00当量)、HATU(635.79mg、1.67mmol、1.50当量)及び[6−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン(302.33mg、1.11mmol、1.00当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離した。その結果、標記化合物(200mg、37%)を白色の固体として生じた。
1,4−ジオキサン(30mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−2−[([6−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.41mmol、1.00当量)及び飽和HClの混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し標記化合物(150mg、94%)を黄色の固体として与えた。
ジクロロメタン(20mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−N−([6−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(150.00mg、0.39mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(117.87mg、1.16mmol、3.00当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(151.13mg、0.78mmol、2.00当量)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離した。粗生成物(100mg)を分取HPLCによって再精製して標記化合物(54.1mg、26%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 9.05 - 9.02 (m, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 5.21 (d, J = 52.8 Hz, 2H) , 4.46 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 2.50 - 2.01 (m, 2H)。
DMSO(150mg)中の4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(5g、32.43mmol、1.0当量)、1−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(13.25g、48.71mmol、1.5当量)、CuI(600mg、3.15mmol、0.10当量)、L−プロリン(750mg、6.51mmol、0.20当量)及び炭酸カリウム(8.95g、64.76mmol、2.00当量)の混合物を窒素下、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(5.3g、55%)を明黄色の固体として与えた。
CCl4(120mL)中の4−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(5.78g、19.38mmol、1.00当量)、ベンゾイルベンゼンカルボペルオキソアート(469mg、1.94mmol、0.10当量)及び1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(3.45g、19.38mmol、1.00当量)の混合物を窒素下、80℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離して、標記化合物(5g、68%)を黄色の固体として与えた。
N,N−ジメチルホルムアミド(80mL)中の4−(ブロモメチル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(5g、13.26mmol、1.00当量)及びアジ化ナトリウム(1g、15.38mmol、1.20当量)の混合物を室温で2日間撹拌した。次に反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離した。その結果、標記化合物(1.3g、29%)を明黄色の油状物として生じた。
H2雰囲気でパージし維持した100mL丸底フラスコに、4−(アジドメチル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.15g、3.39mmol、1.00当量)、エタノール(30mL)、パラジウム炭素(500mg)及び塩化水素(2mL)を装入した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(1g、84%)を明黄色の固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(824mg、3.53mmol、1.30当量)、HATU(1.55g、4.08mmol、1.50当量)、DIEA(1.05g、8.12mmol、3.00当量)及び4−(アミノメチル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル塩酸塩(950mg、2.72mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離して、標記化合物(1.35g、94%)を明黄色の固体として与えた。
4−([[(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−イル]ホルムアミド]メチル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.3g、2.46mmol、1.00当量)及びNH3/メタノール(20mL、493.98mmol、1.00当量)の混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(1.1g)を明黄色の固体として生じ、これを精製することなく次の工程に使用した。
ジクロロメタン(20mL)中の4−([[(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−イル]ホルムアミド]メチル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(400mg、0.80mmol、1.00当量)、TFAA(452mg、2.15mmol、2.00当量)及びTEA(320mg、3.16mmol、4.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離して、標記化合物(320mg、83%)を明黄色の固体として与えた。
(2S,4R)−2−[([3−シアノ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]メチル)カルバモイル]−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(310mg、0.64mmol、1.00当量)及びHCl/1,4−ジオキサン(20mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。固体を濾過により回収し標記化合物(270mg)を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ジクロロメタン(10mL)中の(2S,4R)−N−([3−シアノ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]メチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(250mg、0.598mmol、1.00当量)TEA(267mg、2.639mmol、4.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(8mg、0.065mmol、0.10当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(152mg、0.781mmol、1.20当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって残留物を精製し標記化合物(124.8mg、39%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 - 8.85 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 2H), 7.97 - 7.94 (m, 4H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 5.27 - 5.09 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.71 - 3.57(m, 2H), 2.49 - 2.28(m, 1H), 2.20 - 2.35(m, 1H)。
水(800mL)中のシクロペンタ−1,3−ジエン(16.5g、249.62mmol、1.00当量)、2−オキソ酢酸エチル(75mL、756.70mmol、3.00当量)及びNH4Cl(200g、3.74mol、15.00当量)の混合物を室温で16時間撹拌した。pHを8に調節するために重炭酸ナトリウム(5M)を用いた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(58g、粗)を褐色の油状物として生じた。
ジクロロメタン(30mL)中の2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−カルボン酸エチル(5g、粗、29.90mmol、1.00当量)、Cbz−Cl(5g、29.31mmol、1.00当量)及びTEA(6g、59.29mmol、2.00当量)の混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離して、標記化合物(1.8g、20%)を赤色油状物として与えた。
BH3.THF(47.8mL、THF中1M、1.1当量)をテトラヒドロフラン(150mL)中の2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2,3−ジカルボン酸2−ベンジル3−エチル(12g、42.4mmol、1.00当量)の混合物に窒素下、−78℃で滴下した。室温で1時間後、水酸化ナトリウム(10%)(69.6mL、148mmol、3.50当量)及びH2O2(30%)(22.6mL、212mmol、5.00当量)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離した。その結果、標記化合物(8.2g、62%)を黄色の油状物として生じた。
DAST(4.99g、31mmol、2.2当量)をDCM(100mL)中の5−ヒドロキシ−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボン酸2−ベンジル3−エチル、及び6−ヒドロキシ−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボン酸2−ベンジル3−エチル(4.5g、14.1mmol、1.00当量)の混合物に窒素下、−78℃で滴下した。得られた溶液を室温で5時間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離した。その結果、標記化合物及び6−フルオロ−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボン酸2−ベンジル3−エチル(1.2g、27%)の混合物を黄色の油状物として生じた。
メタノール(50mL)中の6−フルオロ−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボン酸2−ベンジル3−エチル、5−フルオロ−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボン酸2−ベンジル3−エチル(4.7g、15.5mmol、1.00当量)及びパラジウム炭素(1.0g)の混合物を水素下、室温で16時間撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物及びその6−フルオロ−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸エチル(2.5g、86%)を黄色の油状物として生じた。
ジクロロメタン(50mL)中の2種の位置異性体(2.5g、13.3mmol、1.00当量)、TEA(2.7g、26.68mmol、2.00当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(3.1g、15.93mmol、1.20当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離して、標記化合物及び6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸エチル(2.5g、54%)の混合物を黄色の固体として与えた。
テトラヒドロフラン(50mL)中の5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸エチル及び6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸エチル(2.5g、7.24mmol、1.00当量)、並びに水(50mL)中のLiOH(522mg、21.80mmol、3.00当量)の混合物を室温で16時間撹拌した。溶液のpH値をクエン酸で5に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物及び6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸(2.0g、87%)の混合物を黄色の固体として生じた。
DMF(50mL)中の5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸及び6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸(2.0g、6.3mmol、1.00当量)(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メタンアミンl(1.6g、6.3mmol、1.0当量)、HATU(3.6g、9.5mmol、1.50当量)及びDIPEA(1.6g、12.6mmol、2.0当量)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取SFCによって粗残留物を精製して標記化合物(137.3mg、3.9%)を与えた。tR=0.90分(Lux 3μm Cellulose-4、4.6×100mm、3μm、MeOH(0.1% DEA)=30%、4mL/分)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 9.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.91 (t, J = 6.3 Hz, 1H),8.73 - 8.70 (m, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 4H),7.38 (t, J = 9.0Hz, 2H), 4.85 - 4.95 (d, J = 59.7 Hz, 1H),4.47 (t, J = 5.1Hz, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.98 (d, J = 3.9Hz, 1H), 2.15 (s, J = 9.6Hz, 1H), 1.79 - 1.56 (m, 3H)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.91 (t, J = 5.7 Hz, 1H),8.73 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 4H), 7.38 (t, J = 9.0Hz, 2H),4.85 - 4.65 (d, J = 59.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.79 (d, J = 3.6Hz, 1H), 2.15 (s, J = 9.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.39 (m, 3H)。
丸底フラスコに(2S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−ピロリジン−2−カルボン酸(2.35g、10.2mmol)、(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)メタンアミン(2.00g、9.31mmol)及びHATU(3.97g、10.2mmol)を加えた。ジクロロメタン(47mL)、続いてN、N−ジイソプロピルエチルアミン(3.25mL、18.6mmol)を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌した。反応物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチしDCM(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(1x)、ブライン(1x)で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中の0−100%のEtOAcを用いて精製して所望の化合物をベージュ色の固体(3.47g、90%)として与えた。MS−ESI:[M+H]+414.9
テトラヒドロフラン(40mL)中の(S)−2−((3−ブロモ−5−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.94g、4.67mmol)の溶液にランタン(III)クロリドビス(リチウムクロリド)錯体溶液(THF中0.6M)(8.6mL、5.14mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に反応混合物を−78℃に冷却し、ジエチルエーテル(7.0mL、21.0mmol)中のメチルマグネシウムブロミド(3.0mol/L)を滴下し、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。ジエチルエーテル(7.0mL、21.0mmol)中のメチルマグネシウムブロミド(3.0mol/L)の一部をさらに加え、反応混合物を−78℃でさらに30分間撹拌した。メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中の3.0mol/L(7.0mL、21.0mmol)の一部をさらに加え、反応混合物を−78℃でさらに15分間撹拌した。反応混合物を室温に暖め、飽和水性塩化アンモニウムを添加してクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中の0−100%のEtOAcを用いて精製して所望の化合物をベージュ色の泡状物(1.29g、64%)として与えた。MS−ESI:[M−100]+331.0
−78℃に冷却したジクロロメタン(10mL)中の(2S,4R)−2−((3−ブロモ−5−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(337mg、0.781mmol)の溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.21mL、1.56mmol)を加え反応混合物を−78℃でさらに30分間撹拌した。反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウムを注意深く添加してクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、DCM中の0−10%MeOHを用いて精製して所望の化合物を褐色の固体(314.7mg、93%)として与えた。MS−ESI:[M+H]+433.1
ジクロロメタン(4mL)中の(2S,4R)−2−((3−ブロモ−5−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロ−4−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(315mg、0.7270mmol)の溶液に1,4−ジオキサン(1.5mL、6.0mmol)中の塩酸(4mol/L)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。ジクロロメタン(6mL)に粗残留物を溶解し、トリエチルアミン(0.30mL、2.2mmol)及び4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(156mg、0.8005mmol)を加え反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM及び水で希釈し、その層を分離し、水層をDCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってDCM中の0−10%のMeOHを用いて精製して標記化合物を淡黄色の泡状物(172.4mg、48%)として与えた。MS−ESI:[M−H]−493.1
マイクロ波バイアルに(2S)−N−[(3−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)メチル]−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−4−メチル−ピロリジン−2−カルボキサミド(60mg、0.12mmol)、2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イルボロン酸(33mg、0.17mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(6.9mg、0.0098mmol)、炭酸ナトリウム(18mg、0.17mmol)及び酢酸カリウム(17mg、0.17mmol)を加えた。アセトニトリル(0.8mL)及び水(0.16mL)を加え、窒素を3分間反応混合物に通して泡立たせ、次にマイクロ波で140℃に30分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中の0−100%のEtOAcを用いて精製して部分的に精製した生成物を与えた。残留物を逆相HPLCによってさらに精製して標記化合物を白色の固体(43.3mg、68%)として生成した。MS−ESI:[M+H]+559.12
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.42 (s, 2H), 8.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 4.56 - 4.38 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.71 - 3.46 (m, 2H), 2.48 - 2.31 (m, 1H), 2.15 - 1.94 (m, 1H), 1.38 (d, J = 20.7 Hz, 3H)。
標記化合物の調製は、実施例48と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 - 9.44 (s, 2H), 9.08 - 8.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.78 - 8.69 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.94 - 7.89 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 5.30 - 5.09 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.23 - 2.02 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z528.11 [M+H]+
マイクロ波バイアルに(2S,4R)−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−N−[[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド1(216mg、0.41mmol)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン(105mg、0.58mmol)、Pd(amphos)Cl2(23mg、0.03mmol)、炭酸ナトリウム(61mg、0.58mmol)、酢酸カリウム(57mg、0.58mmol)、アセトニトリル(0.8mL)及び水(0.16mL)を加えた。反応混合物を窒素ガスで3分間パージし、次にマイクロ波で140℃に30分間加熱した。室温に冷えたら、得られた混合物をセライトの薄層で濾過し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。逆相HPLCによって残留物を精製して標記化合物(99mg、44%)を白色の固体として与えた。LC/MS(ESI+):m/z545.5(M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.92 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.36 - 8.13 (m, 2H), 8.08 - 7.88 (m, 2H), 7.44 (td, J = 8.6, 1.3 Hz, 3H), 4.54 - 4.35 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.49 (m, 2H), 2.50 - 2.27 (m, 2H), 2.09 (dddd, J = 42.1, 13.8, 9.8, 3.5 Hz, 1H)。
ジクロロメタン(16.0mL)中の(2S,3R)−2−[[6−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(360mg、0.8027mmol)の溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(388.1mg、0.3187mL、2.408mmol)を0℃で滴下した。反応物を室温に1時間暖めた。反応を水でクエンチしEtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸留器によって濃縮した。粗生成物を次の工程に移した。LCMS(ESI) m/z:451.20[M+H]+
1,4−ジオキサン(2.00mL)中の塩酸(4mol/L)中の(2R,3S)−2−[[6−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(361mg、0.8015mmol)及び1,4−ジオキサン(3.00mL)の溶液を室温で18時間撹拌した。反応物を濃縮し次の工程に移した。LCMS(ESI) m/z:351.05[M+H]+
ジクロロメタン(8.027mL)中の(2R,3S)−N−[[6−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル]メチル]−3−フルオロ−ピロリジン−2−カルボキサミド(281mg、0.8022mmol)の溶液にトリエチルアミン(2.24mL、16.05mmol)及び4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(187.5mg、0.9632mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。粗生成物を濃縮しフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製し次にrHPLCにかけて113mg、27.69%を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.25 - 9.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.21 - 9.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 2H), 8.09 - 8.00 (m, 3H), 7.77 - 7.70 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.28 - 6.96 (m, 1H), 5.32 - 5.12 (m, 1H), 4.61 - 4.38 (m, 3H), 3.74 - 3.63 (ddd, J = 9.7, 6.7, 1.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 2.29 - 2.08 (m, 2H)。LCMS(ESI) m/z:509.13[M+H]+
実施例183工程4と同じ手順に従って、標記化合物(2S,4R)−4−フルオロ−N−(2−フルオロ−5−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ベンジル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(849mg、68%)を(2S,4R)−N−[(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−ピロリジン−2−カルボキサミド1(1.1g、2.3mmol)、[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]ボロン酸(487mg、2.5mmol)、炭酸セシウム(水中1M)(3.2mL、3.2mmol)、アセトニトリル(4mL)中のPd(dppf)Cl2(192mg、0.23mmol)から調製した。LC/MS(ESI+):m/z 545.5(M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.90 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.79 (m, 3H), 7.45 (td, J = 8.8, 1.4 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.29 - 4.10 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.09 (dddd, J = 42.5, 13.8, 10.0, 3.4 Hz, 1H)。
標記化合物(72mg、64%)を、実施例8工程1のSuzukiカップリング手順に従ってアセトニトリル(4mL)中の(2S,4R)−N−[(2−ブロモ−4−ピリジル)メチル]−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−ピロリジン−2−カルボキサミド(82mg、0.18mmol)、2−ベンジルオキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(69mg、0.22mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(14mg、0.02mmol)及び水性Cs2CO3(0.22mL、0.22mmol、1.0mol/L)から調製した。LCMS(ESI_Formic_MeCN):[MH+]=632。
メタノール(4mL)中の(2S,4R)−N−[[2−[2−ベンジルオキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−ピロリジン−2−カルボキサミド(36mg、0.06mmol)をパラジウム炭素(10%)(22mg)で1気圧で2時間水素化した。セライトで混合物を濾過し濾液を真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLC精製にかけて標記化合物22mg(71%)を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.70 (s, 1H), 9.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.32 - 8.22 (m, 2H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 5.21 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.57 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 2.11 (dddd, J = 42.5, 13.8, 10.0, 3.4 Hz, 1H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の3−メトキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.116g、6.56mmol、1.00当量)、L−プロリン(151mg、1.31mmol、0.20当量)、CuI(128mg、0.67mmol、0.10当量)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン(1.19g、6.52mmol、1.00当量)及び炭酸カリウム(2.72g、19.68mmol、3.00当量)、の混合物を窒素下、100℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を酢酸エチル500mLで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに流して酢酸エチル/石油エーテル(5:100)で溶離して、標記化合物(1g、48%)をオフホワイトの固体として与えた。
DIBAL−H(6mL、6.33mmol、2.10当量)をジクロロメタン(50mL)中の3−メトキシ−1−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(950mg、3.00mmol、1.00当量)の溶液に窒素下、−78℃で滴下した。−78℃で3時間後、反応をメタノールでクエンチし、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(10:100)で溶離して、標記化合物(600mg、73%)を白色の固体として与えた。
DIAD(267mg、1.32mmol、1.20当量)をテトラヒドロフラン(30mL)中の[3−メトキシ−1−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]メタノール(300mg、1.09mmol、1.00当量)、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(242mg、1.64mmol、1.50当量)及びPPh3(577mg、2.20mmol、2.00当量)の溶液に窒素下、0℃で滴下した。室温で5時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(5:100)で溶離して、標記化合物(500mg)を白色の固体として与えた。
メタノール(5mL)中の2−([3−メトキシ−1−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(400mg、0.99mmol、1.00当量)及びNH2NH2.H2O(1mL、20.58mmol、41.50当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し酢酸エチルに残留物を溶解した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物(210mg、77%)を明黄色の油状物として与えた。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の[3−メトキシ−1−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]メタンアミン(210mg、0.77mmol、1.00当量)、(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(197mg、0.84mmol、1.10当量)、HATU(437mg、1.15mmol、1.50当量)及びDIEA(248mg、1.92mmol、2.50当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離して、標記化合物(190mg、51%)を明黄色の油状物として与えた。
1,4−ジオキサン(5mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−2−[([3−メトキシ−1−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(100mg、0.205mmol、1.00当量)と飽和塩化水素との混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し標記化合物(79mg、91%)を明黄色の油状物として与えた。
ジクロロメタン(5mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−N−([3−メトキシ−1−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(60mg、0.141mmol、1.00当量)、4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(36mg、0.185mmol、1.20当量)、4−ジメチルアミノピリジン(2mg、0.016mmol、0.20当量)及びTEA(60mg、0.593mmol、3.80当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離して、標記化合物(30.6mg、38%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 - 7.33 (m, 2H), 7.36 - 7.18 (m, 2H), 5.11 - 4.94 (d, J = 26.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.22 (m, 3H), 4.19 (s, 3H), 3.95 - 3.38 (m, 1H), 3.69 - 3.50 (m, 1H), 2.50 - 2.19 (m, 2H)。
標記化合物の調製は実施例42と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.26 - 9.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.15 - 9.07 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 3H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.82 - 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.11 (m, 1H), 5.31 - 5.12 (m, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 4.29 - 4.22 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.24 - 2.02 (dddd, J = 42.6, 13.6, 10.0, 3.3 Hz, 1H)。LCMS(ESI) m/z:527.12[M+H]+
標記化合物の調製は、実施例62と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 - 9.28 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 9.07 - 8.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.65 - 8.57 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 6.87 (m, 1H), 5.31 - 5.10 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.22 - 1.99 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z:543.09 [M+H]+
標記化合物の調製は、実施例62と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 - 9.82 (s, 4H), 9.21 - 9.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.42 - 8.29 (s, 2H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 5.31 - 5.12 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.53 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.26 - 2.03 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z:674.2[M+H]+
N,N−ジメチルホルムアミド(8.6mL)中の(2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸(500mg、2.1437mmol)及び2,6−ジクロロピリジン−4−メチルアミン(426mg、2.36mmol)の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.561mL、3.2156mmol)及びHATU(998.09mg、2.5725mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水でクエンチしEtOAcで抽出した。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾過し、回転蒸留器によって濃縮した。粗生成物を次の工程に移した。LCMS(ESI) m/z:392.10[M+H]+
アセトニトリル(3.0mL)及び水(1.5mL)中の5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.5当量、0.2295mmol)、(2S,4R)−2−[(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)メチルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(180mg、0.4589mmol)、炭酸セシウム(299.1mg、0.07263mL、0.9179mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)ジクロロメタン付加物(0.10当量、0.04589mmol)の溶液を脱気した。反応混合物を95℃で2時間加熱した。反応物をセライトで濾過した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製して84mg、36.3%の収率を与えた。LCMS(ESI) m/z:504.20[M+H]+
1,4−ジオキサン(860.2mg、0.8335mL、9.763mmol)中の(2S,4R)−2−[[2−クロロ−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−4−ピリジル]メチルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(84mg、0.1667mmol)の溶液に1,4−ジオキサン(438mg、0.4167mL、1.667mmol)中の塩酸(4mol/L)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応物を濃縮し次の工程に移した。LCMS(ESI) m/z:404.0[M+H]+
ジクロロメタン(3.3mL)中の(2S,4R)−N−[[2−クロロ−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−4−ピリジル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボキサミド(B)の溶液にトリエチルアミン(337.4mg、0.465mL、3.334mmol)、次に4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(C、48.66mg、0.2500mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を濃縮しrHPLCにかけた(32.1mg、34.3%の収率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.64 - 9.57 (s, 2H), 9.11 - 9.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.70 - 7.63 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 5.30 - 5.10 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.41 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 1.98 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z:562.2[M+H]+
標記化合物の調製は、実施例42と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.26 - 9.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.12 - 9.04 (m, 1H), 8.37 - 8.32 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.73 - 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 6.94 (m, 2H), 5.31 - 5.12 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.42 (m, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.01 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z:509.2[M+H]+
標記化合物の調製は、実施例42と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20 - 9.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.11 - 9.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 2H), 8.08 - 8.01 (m, 3H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 5.32 - 5.11 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.45 (dd, J = 5.8, 3.7 Hz, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.25 - 2.01 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z:525.2[M+H]+
CH3CN(20mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロピリジン(5.00g、23.76mmol、1.000当量)、NaI(10.68g、71.25mmol、3.0当量)及びクロロトリメチルシラン(2.58g、23.748mmol、1.000当量)の混合物80℃で2時間を撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:100)で溶離して、標記化合物(1.5g、21%)を黄色の固体として与えた。
5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヨードピリジン(1.20g、3.98mmol、1.00当量)、2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸メチル(5.35g、27.85mmol、7.00当量)、CuI(5.30g、27.83mmol、7.00当量)及びDMF(20mL)の混合物を窒素下、70℃で12時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:200)で溶離して、標記化合物(200mg、21%)を黄色の油状物として与えた。
1,4−ジオキサン(5mL)中の5−ブロモ−3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(200.00mg、0.82mmol、1.00当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(312.24mg、1.23mmol、1.50当量)、Pd(dppf)Cl2(29.99mg、0.04mmol)、及びKOAc(241.35mg、2.46mmol、3.00当量)の混合物を窒素下、100℃で3時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(400mg、粗)を黒色の固体として生じた。
(2S,4R)−N−[(4−ブロモ−5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド(150.00mg、0.314mmol、1.000当量)、[5−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(400mg、1.915mmol、3.000当量)、Pd(dppf)Cl2(22.95mg、0.031mmol、0.100当量)、炭酸カリウム(130.03mg、0.941mmol、3.000当量)、及び1,4−ジオキサン(20mL)/水(2mL)の混合物を窒素下、100℃で3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(57.3mg、32%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 - 9.03 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H) , 5.19 (d, J = 52 Hz, 1H) ,4.57 - 4.42 (m, 2H) , 4.23 - 4.18 (m, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 2.49 - 1.99 (m, 2H)。
4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5g、24.84mmol、1.00当量)及びHCl(1,4−ジオキサン30mL中の飽和溶液)の混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して標記化合物(3.4g、99%)をオフホワイトの固体として与えた。
クロロギ酸ベンジル(4.64g、27.199mmol、1.101当量)をピペリジン−4−オール塩酸塩(3.4g、24.71mmol、1.0当量)、水酸化ナトリウム(2.17g、54.25mmol、2.2当量)及び水(55mL)/1,4−ジオキサン(55mL)の混合物に滴下した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。混合物を水で希釈した。混合物のpH値を1N HClで2に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離した。その結果、標記化合物(4.4g、76%)を無色の油状物として生じた。
水素化ナトリウム(960mg、鉱油中60%、2.139当量)を数バッチでN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(4.4g、18.70mmol、1.0当量)の溶液に窒素下、0℃で加えた。0℃で0.5時間後、二硫化炭素(5.8g、76.174mmol、4.07当量)を滴下した。得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次にCH3I(4.0g、28.181mmol、1.51当量)を滴下した。0℃で1時間後、次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離した。その結果、標記化合物(3g、49%)を無色の油状物として生じた。
ジクロロメタン10mL中のHFピリジン(20g、201.80mmol、21.89当量)及び4−[[(メチルスルファニル)メタンチオイル]オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(3g、9.22mmol、1.0当量)を、順次、ジクロロメタン(100mL)中の1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(7.9g、27.630mmol、2.997当量)の混合物に窒素下、−78℃で加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。次に反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離して、標記化合物(1.5g、54%)を明黄色の油状物として与えた。
メタノール(50mL)中の4−(トリフルオロメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(1.1g、3.63mmol、1.0当量)とパラジウム炭素(1g、9.397mmol、2.591当量)との混合物を室温で12時間撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。1,4−ジオキサン中のHCl飽和溶液で残留物を溶解し減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(0.7g、粗)を明黄色の固体として生じた。
トルエン(10mL)中の4−(トリフルオロメトキシ)ピペリジン塩酸塩(200mg、0.973mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(410mg、2.967mmol、3.05当量)、(2S,4R)−N−[(4−ブロモ−5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド(231mg、0.483mmol、0.5当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(100mg、0.097mmol、0.099当量)及びXantPhos(112mg、0.194mmol、0.2当量)の混合物を窒素下、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離して、標記化合物(46.9mg、9%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 - 8.86 (m, 1H), 8.19 - 8.18 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.01 - 6.98 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.27 - 5.10 (d, J = 95 Hz, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.35 - 4.16 (m, 3H), 3.71 - 3.53 (m, 4H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H)。
耐圧管に2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン(200mg、1.1mmol)、ヘキサメチル二スズ(0.281mL1.3mmol)、Pd(PPh3)4(318.5mg、0.27mmol)及びジオキサン(10mL)を加えた。反応混合物を窒素でパージし100℃で1時間加熱した。得られた混合物を室温に冷やし、セライトの薄層で濾過した。フィルターケーキをDCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し暗色の固体を与えた。粗物質を冷蔵庫に保存し、さらに精製することなく使用した。(341mg、100%)。MS−ESI:[M+H]+311.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.73 (ddd, J = 8.4, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.11 - 7.94 (m, 3H), 7.49 - 7.19 (m, 2H), 4.67 - 4.48 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 17.4, 5.6 Hz, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 2.02 (td, J = 11.5, 6.5 Hz, 1H), 1.84 (ddt, J = 12.0, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 1.71 (ddd, J = 11.8, 6.7, 2.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
標記化合物の調製は、実施例55と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.46 - 9.42 (s, 2H), 9.09 - 8.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.79 - 7.72 (dt, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (dt, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 5.29 - 5.09 (m, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (d, J = 24.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.22 - 2.02 (m, 2H)。LCMS(ESI) m/z545.11 [M+H]+
THF(10mL)中の4−メチリデンピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.00g、5.07mmol、1.00当量)、NaI(379.91mg、2.53mmol、0.50当量)及びトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(1.80g、12.66mmol、2.50当量)の混合物を窒素下、60℃で12時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離して、標記化合物(1.2g、96%)を無色の油状物として与えた。
1,1−ジフルオロ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(1.2g、4.85mmol、1.00当量)及びHCl(1,4−ジオキサン20mL中の飽和溶液)の混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して標記化合物(800mg、90%)を白色の固体として与えた。
(2S,4R)−N−[(4−ブロモ−5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド(135.00mg、0.28mmol、1.00当量)1,1−ジフルオロ−6−アザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩(51.83mg、0.28mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(58.43mg、0.06mmol、0.20当量)、XantPhos(65.33mg、0.11mmol、0.40当量)、Cs2CO3(275.90mg、0.85mmol、3.00当量)及びトルエン(5mL)の混合物を窒素下、110℃で12時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(2:1)で溶離した。粗生成物を分取HPLCによって再精製して標記化合物(26.5mg、17%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 8.13 (m, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 5.87 (d, J = 57.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.37 - 4.43 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 3.88 - 3.64 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 4H), 1.16 - 1.12 (m, 2H)。
テトラヒドロフラン(20mL)/水(2mL)中の6−([[(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−イル]ホルムアミド]メチル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−カルボン酸メチル(1.4g、2.66mmol、1.00当量)及び水(2mL)中のLiOH(96mg、4.01mmol、1.50当量)の混合物を室温で14時間撹拌した。反応物を水で希釈し、溶液のpH値をクエン酸で7に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(405mg、30%)を黄色の固体として生じた。
テトラヒドロフラン(20mL)中の6−([[(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−イル]ホルムアミド]メチル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−カルボン酸(405mg、0.79mmol、1.00当量)、NH4Cl(51mg、0.95mmol、1.20当量)、HATU(361mg、0.95mmol、1.20当量)、DIEA(307mg、2.38mmol、3.00当量)の混合物を室温で14時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(3:1)で溶離して、標記化合物(190mg、47%)をオフホワイトの固体として与えた。
ジクロロメタン(5mL)中の(2S,4R)−2−[([5−カルバモイル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−イル]メチル)カルバモイル]−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(190mg、0.37mmol、1.00当量)、TFAA(157mg、0.75mmol、2.00当量)及びTEA(37mg、0.37mmol、1.00当量)の溶液を室温で30秒間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。その結果、粗生成物(200mg)を黄色の固体として生じ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ジクロロメタン(2mL)中の(2S,4R)−2−[([5−シアノ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−イル]メチル)カルバモイル]−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.41mmol、1.00当量)及びTFA(1mL、13.46mmol、33.20当量)の混合物を室温で2分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を塩化水素(6M)2mLで希釈し減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサン2×20mLで洗浄し、標記化合物を粗生成物として与えた。
ジクロロメタン(5mL)中の4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(47.5mg、0.24mmol、1.20当量)、(2S,4R)−N−([5−シアノ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−イル]メチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド(80mg、0.10mmol、1.00当量、50%)及びTEA(62mg、0.61mmol、3.00当量)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(15.8mg、28%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 2H), 7.81 - 7.77 (m, 4H), 7.66 -7.63 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 5.12 - 4.99 (d, J = 51.2 Hz,1H), 4.95 - 24.89 (dd, J = 8.0 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 4.67 - 4.61 (dd, J = 4.8 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.32 - 2.00 (m, 1H)。
n−BuLi(8.8mL、ヘキサン中2.5M、2.00当量)を乾燥THF30mL中のビス(プロパン−2−イル)アミン(2.02g、19.96mmol、2.00当量)の溶液に窒素下、−78℃で滴下した。混合物を−30℃に暖め30分間撹拌した。テトラヒドロフラン(10mL)中の6−クロロピリジン−3−カルボン酸(1.58g、10.03mmol、1.00当量)の溶液を−78℃で滴下した。1時間後、I2(3.07g、12.10mmol、1.20当量)を0℃で加えた。30分間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離して、標記化合物(1.2g、42%)を黄色の固体として与えた。
ジオキサン(100mL)中の6−クロロ−4−ヨードピリジン−3−カルボン酸(5g、17.64mmol、1.00当量)、[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(3.17g、16.60mmol、0.90当量)、炭酸カリウム(6.9g、49.93mmol、2.80当量)、Pd(dppf)Cl2(1g、1.37mmol)及び水(20mL)の混合物を窒素下、80℃で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離した。その結果、標記化合物(8.7g)を黄色の固体として生じた。
ジクロロメタン(50mL)中の6−クロロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸(8.5g、28.09mmol、1.00当量)及び塩化チオニル(10mL、137.85mmol、4.90当量)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮しメタノール(10mL)に残留物を溶解し、30分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/4)で溶離して、標記化合物(2.6g、29%)を黄色の固体として与えた。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の6−クロロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸メチル(1.0g、3.16mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(444mg、3.78mmol、1.20当量)、Pd2(dba)3(200mg、0.22mmol)及びdppf(400mg、0.72mmol、0.20当量)の混合物を窒素下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離して、標記化合物(750mg、77%)を黄色の固体として与えた。
メタノール(50mL)中の6−シアノ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸メチル(750mg、2.44mmol、1.00当量)、濃HCl(1mL)及びパラジウム炭素(750mg、7.05mmol、2.90当量)の混合物を水素下、室温で1時間撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(700mg、92.3%)を黄色の固体として生じた。
テトラヒドロフラン(50mL)中の6−(アミノメチル)−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸メチル塩酸塩(700mg、2.25mmol、1.00当量)、(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(629mg、2.70mmol、1.20当量)、HATU(1.28g、3.37mmol、1.50当量)及びDIPEA(870mg、6.73mmol、3.00当量)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離して、標記化合物(650mg、55%)を黄色の固体として与えた。
テトラヒドロフラン(20mL)中の6−([[(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−イル]ホルムアミド]メチル)−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸メチル(600mg、1.14mmol、1.00当量)、LiOH(96mg、4.01mmol、3.50当量)及び水(20mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。クエン酸で溶液のpH値を5に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(480mg、82%)を白色の固体として生じた。
テトラヒドロフラン(50mL)中の6−([[(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−イル]ホルムアミド]メチル)−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸(480mg、0.94mmol、1.00当量)、NH4Cl(496mg、9.27mmol、9.90当量)、HATU(714mg、1.88mmol、2.00当量)及びDIPEA(606mg、4.69mmol、5.00当量)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(450mg、94%)を白色の固体として生じた。
ジクロロメタン(5mL)中の(2S,4R)−2−[([5−カルバモイル−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メチル)カルバモイル]−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(450mg、0.88mmol、1.00当量)、TFAA(370mg、1.76mmol、2.00当量)及びTEA(133mg、1.31mmol、1.50当量)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し石油エーテル/酢酸エチル(2/1)で溶離した。その結果、標記化合物(410mg、94%)を黄色の固体として生じた。
(2S,4R)−2−[([5−シアノ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メチル)カルバモイル]−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(410mg、0.83mmol、1.00当量)及びHCl(1,4−ジオキサン50mL中の飽和溶液)の混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(300mg、84%)を黄色の固体として生じた。
ジクロロメタン(20mL)中の(2S,4R)−N−([5−シアノ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(300mg、0.70mmol、1.00当量)、TEA(282mg、2.79mmol、4.00当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(204mg、1.05mmol、1.50当量)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離した。その結果、標記化合物(41.1mg、11%)を白色の固体として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 - 9.04 (m, 3H), 8.43 - 8.40 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.44 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.28 - 5.10 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.58 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.23 - 4.17(m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 2.73 - 2.08 (m, 2H)。
標記化合物の調製は、実施例55と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.15 - 9.10 (dt, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 9.11 - 9.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.73 - 8.69 (dd, J = 5.0, 0.9 Hz, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 5.27 - 5.08 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.49 - 4.38 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.60 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.25 - 3.14 (td, J = 9.2, 7.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.06 (m, 2H)。LCMS(ESI) m/z:527.12[M+H]+
標記化合物の調製は、実施例48と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 - 9.63 (s, 2H), 9.05 - 8.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.78 - 8.72 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.20 - 8.16 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 5.30 - 5.11 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z:528.11[M+H]+
H−CubeでRh/Cを用い、1.0mL/分、80バール、酢酸中100℃で反応物を実行した。LCMSは、所望の生成物の50%を示した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc、次にMeOH/DCM、8%のMeOHで溶離)によって精製した。生成物をrHPLC間にかけて12.3mg、9.358%の収率を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 - 8.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 2H), 5.29 - 5.08 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.79 - 3.55 (m, 3H), 3.05 - 2.84 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.17 - 1.94 (dt, J = 43.0, 11.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.63 (m, 4H)。LCMS(ESI) m/z 550.16[M+H]+
標記化合物の調製は、実施例48と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 - 8.84 (m, 2H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 3H), 7.88 - 7.79 (ddd, J = 10.1, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.04 (m, 2H), 5.31 - 5.10 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 2H), 2.47 - 2.28 (m, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z 526.12[M+H]+
ジオキサン(20mL)中の(2S,4R)−N−[(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)メチル]−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド(150mg、0.31mmol、1.00当量)、2−(ジフルオロメトキシ)−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(94mg、0.35mmol、1.10当量)、水(4mL)中の炭酸カリウム(174mg、1.26mmol、4.00当量)、及びPd(dppf)Cl2(46mg、0.06mmol、0.20当量)の混合物を窒素下、60℃で6時間撹拌した。固体を濾別した。液体を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し標記化合物(47.4mg、28%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 3H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 5.21 - 5.10 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 2.51 - 2.49 (m, 1H), 2.21 -2.06 (m, 1H)。
ジオキサン(30mL)/水(3mL)中の1−(ジフルオロメトキシ)−4−ヨードベンゼン(1.35g、5.00mmol、1.00当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.413g、5.56mmol、1.10当量)、AcOK(1.47g、14.98mmol、3.00当量)及びPd(dppf)Cl2(186mg、0.25mmol、0.05当量)の混合物を窒素下、95℃で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:50)で溶離して、標記化合物(660mg、49%)を無色の油状物として与えた。
ジオキサン(20mL)/水(2mL)中の2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(600mg、2.22mmol、1.00当量)、2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン(682.7mg、2.65mmol、1.20当量)、炭酸カリウム(910mg、6.58mmol、3.00当量)及びPd(dppf)Cl2(82.7mg、0.11mmol、0.05当量)の混合物を窒素下、75℃で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:80)で溶離した。その結果、標記化合物(410mg、67%)を白色の固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−クロロ−4−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン(370mg、1.35mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(208.7mg、1.78mmol、1.50当量)、dppf(65.8mg、0.12mmol、0.10当量)及びPd2(dba)3CHCl3(61.5mg、0.06mmol、0.05当量)の混合物を窒素下、120℃で2時間マイクロ波放射を用いて照射した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:12)で溶離して、標記化合物(330mg、92%)をオフホワイトの固体として与えた。
メタノール(30mL)中の4−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボニトリル(300mg、1.14mmol、1.00当量)、濃塩化水素(0.05mL)、パラジウム炭素(600mg)の混合物を水素下、室温で5分間撹拌した。固体を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(310mg)を明黄色の固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(359mg、1.54mmol、1.33当量)、HATU(643.7mg、1.69mmol、1.46当量)、DIEA(595.9mg、4.61mmol、4.00当量)及び[4−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(310mg、1.16mmol、1.00当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離して、標記化合物(310mg、55%)を橙色の油状物として与えた。
(2S,4R)−2−[([4−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−イル]メチル)カルバモイル]−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(310mg、0.64mmol、1.00当量)及びジオキサン(15mL)中の飽和塩化水素の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して標記化合物(255mg、95%)をピンク色の固体として与えた。
ジクロロメタン(5mL)中の4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(255mg、1.31mmol、1.00当量)、(2S,4R)−N−([4−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−イル]メチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(130.2mg、0.31mmol、1.10当量)、TEA(184.8mg、1.83mmol、3.00当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(7.44mg、0.06mmol、0.10当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:4)で溶離した。その結果、標記化合物(108.2mg、15%)をオフホワイトの固体として生じた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.82 - 7.79 (m, 3H), 7.36 - 7.22 (m, 3H), 7.16 - 6.67 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.22 - 5.05 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.29 - 2.11 (m, 1H)。
1,4−ジオキサン(100mL)/水(10mL)中の4,6−ジクロロピリジン−3−カルボン酸メチル(10g、48.54mmol、2.00当量)、[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(4.6g、24.22mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(800mg、1.09mmol、0.05当量)及び炭酸カリウム(10g、72.36mmol、3.00当量)の混合物を窒素下、70℃で3時間撹拌した。次に反応を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離して、標記化合物(5.6g、73%)を白色の固体として与えた。
30mLの密閉した管に4−クロロ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−カルボン酸メチル(2g、6.34mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(740mg、6.30mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(320mg、0.31mmol、0.05当量)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のdppf(350mg、0.63mmol、0.10当量)を装入した。反応混合物を110℃で90分間マイクロ波を用いて照射した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離して、標記化合物(0.8g、41%)を黄色の固体として与えた。
100mLの丸底フラスコに4−シアノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−カルボン酸メチル(150mg、0.49mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(10mg)、メタノール(10mL)、濃塩化水素(0.1mL)を装入した。得られた溶液をH2の雰囲気に維持し、室温で1時間撹拌した。固体を濾別し、溶液を減圧下で濃縮して標記化合物(147mg、87%)を黄色の固体として与えた。
テトラヒドロフラン(5mL)中の(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(67mg、0.29mmol、1.00当量)、4−(アミノメチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−カルボン酸メチル塩酸塩(100mg、0.29mmol、1.00当量)、HATU(131mg、0.34mmol、1.20当量)及びDIEA(111mg、0.86mmol、3.00当量)の溶液を室温で14時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(2:1)で溶離して、標記化合物(100mg、66%)を白色の固体として与えた。
水(2mL)中のLiOH(46mg、1.92mmol、2.00当量)をテトラヒドロフラン(10mL)中の4−([[(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−イル]ホルムアミド]メチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−カルボン酸メチル(500mg、0.95mmol、1.00当量)の撹拌した溶液に0℃で滴下した。室温で14時間撹拌した後、次に反応を水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。水層を合わせ、溶液のpH値を水性クエン酸で7に調整した。得られた溶液を酢酸エチル2×100mLで抽出し有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(396mg、81%)を黄色の固体として生じた。
テトラヒドロフラン(10mL)中の4−([[(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−イル]ホルムアミド]メチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−カルボン酸(336mg、0.66mmol、1.00当量)、NH4Cl(42mg、0.79mmol、1.20当量)、HATU(299mg、0.79mmol、1.20当量)及びDIEA(254mg、1.97mmol、3.00当量)の混合物を室温で2.5時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(2:1)で溶離して、標記化合物(130mg、39%)を黄色の固体として与えた。
ジクロロメタン(2mL)中の(2S,4R)−2−[([5−カルバモイル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(130mg、0.25mmol、1.00当量)、TFAA(107mg、0.51mmol、2.00当量)及びTEA(38mg、0.38mmol、1.50当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテルで溶離した。その結果、標記化合物(74mg、59%)を黄色の固体として生じた。
ジクロロメタン(4mL)中の(2S,4R)−2−[([5−シアノ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(74mg、0.15mmol、1.00当量)及びTFA(2mL、26.93mmol、179.20当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を塩化水素(6M)0.5mLと混合し、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(56mg、87%)を白色の固体として生じた。
ジクロロメタン(2mL)中の4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(31mg、0.16mmol、1.20当量)、(2S,4R)−N−([5−シアノ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−イル]メチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(56mg、0.13mmol、1.00当量)及びTEA(40mg、0.40mmol、3.00当量)の混合物を室温で14時間撹拌した。次に、反応を水でクエンチし、DCMで抽出し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(25.4mg、35%)を明黄色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.3 1- 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.92 -7.88 (m, 2H), 7.73 - 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.68 - 4.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.61 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.35 - 2.12 (m, 1H)。
1,4−ジオキサン(100mL)/水(10mL)中の4,6−ジクロロピリジン−3−カルボン酸メチル(5.5g、26.70mmol、2.00当量)、[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(2.5g、13.09mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(480mg、0.66mmol、0.05当量)及び炭酸カリウム(5.5g、39.80mmol、3.00当量)の混合物を70℃で3時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離した。その結果、標記化合物(2.0g、48%)をオフホワイトの固体として生じた。
窒素の不活性雰囲気を用いてパージし維持した30mLの密閉した管に、4−クロロ−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸メチル(400mg、1.26mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(148mg、1.26mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3CHCl3(131mg、0.13mmol、0.10当量)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中のdppf(140mg、0.25mmol、0.20当量)を装入した。反応混合物を105℃で90分間マイクロ波を用いて照射した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチル2×50mLで抽出し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離した。その結果、標記化合物(342mg、88%)を黄色の固体として生じた。
メタノール(10mL)/濃HCl水溶液(0.3mL)中の4−シアノ−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸メチル(200mg、0.65mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(20mg、0.19mmol、0.30当量)の懸濁液をH2の雰囲気に維持し、室温で1時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をヘキサン20mLで洗浄し、標記化合物(224mg、99%)を褐色の固体として与えた。
テトラヒドロフラン(10mL)中の(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(150mg、0.64mmol、1.00当量)、4−(アミノメチル)−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸メチル塩酸塩(224mg、0.64mmol、1.00当量)、HATU(294mg、0.77mmol、1.20当量)、及びDIEA(249mg、1.93mmol、3.00当量)の溶液を室温で14時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離して、標記化合物(212mg、63%)を黄色の固体として与えた。
水(2mL)中のLiOH(46mg、1.92mmol、2.00当量)の溶液をテトラヒドロフラン(10mL)中の4−([[(2R,4S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−イル]ホルムアミド]メチル)−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸メチル(500mg、0.95mmol、1.00当量)の溶液に0℃で滴下した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。反応物を水50mLで希釈した。溶液のpH値をHCl(6M)で7に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(191mg)を緑色の固体として生じ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
テトラヒドロフラン(20mL)中の4−([[(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−イル]ホルムアミド]メチル)−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸(191mg、0.37mmol、1.00当量)、NH4Cl(30mg、0.56mmol、1.50当量)、HATU(171mg、0.45mmol、1.20当量)及びDIEA(145mg、1.12mmol、3.00当量)の溶液を室温で14時間撹拌した。次に反応を水10mLでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに酢酸エチル/石油エーテル(7:1)を用いて流した。その結果、標記化合物100mg(52%)を黄色の固体として生じた。
ジクロロメタン(5mL)中の(2S,4R)−2−[([5−カルバモイル−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(100mg、0.20mmol、1.00当量)、TFAA(82mg、0.39mmol、2.00当量)及びTEA(20mg、0.20mmol、1.00当量)の溶液を室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(100mg)を黄色の固体として与えた。
ジクロロメタン(4mL)中の(2R,4R)−2−((5−シアノ−6’−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン−4−イル)メチルカルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(74mg、0.15mmol、1.00当量)及びTFA(2mL、26.93mmol、179.20当量)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をHCl(6M)0.5mLで希釈した。得られた混合物を減圧下で濃縮し標記化合物(56mg、87%)を白色の固体として与えた。
ジクロロメタン(3mL)中の4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(49mg、0.25mmol、1.20当量)、(2S,4R)−N−([5−シアノ−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−4−イル]メチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(91mg、0.21mmol、1.00当量)及びTEA(64mg、0.63mmol、3.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(15.9mg、14%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.70 - 8.68 (dd, J = 1.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.81 - 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 5.16 - 5.03 (m, 2H), 4.64 - 4.58 (dd, J = 4.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.15 - 2.35 (m, 1H)。
酢酸エチル(8.3mL)中の(5S)−6−tert−ブトキシカルボニル−6−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸(200mg、0.83mmol)及び[6−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(265mg、0.91mmol)の溶液に酢酸エチル(0.74mL、1.24mmol)中の2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド(50wt%)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.43mL、2.49mmol)を加え反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル(1.48mL、2.48mmol)中の2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド(50重量%)の一部をさらにを加え反応混合物をさらに72時間撹拌した。酢酸エチル(1.48mL、2.48mmol)中の2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド(50重量%)の一部をさらに加え反応混合物を60℃に加熱した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムの添加でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中の0−100%のEtOAcを用いて精製して所望の化合物を褐色の泡状物(295mg、76%)として与えた。
MS−ESI:[M+H]+478.3
ジクロロメタン(4mL)中の(5S)−5−[[6−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−6−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチル(295mg、0.62mmol)の溶液に1,4−ジオキサン(2.0mL、8.0mmol)中の塩酸(4mol/L)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮しさらに精製することなく直接使用した。
MS−ESI:[M−HCl]+376.1
ジクロロメタン(3mL)に溶解した粗の(S)−N−((6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボキサミド(122mg、0.29mmol)にトリエチルアミン(0.123mL、0.88mmol)及び4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(63mg、0.32mmol)を室温で4時間加えた。反応混合物をDCM及び水で希釈し、層を分離し、水層をDCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってDCM中の0−10%のMeOHを用いて精製し部分的に精製した標記化合物を与えた。逆相HPLCによって残留物を精製し標記化合物(110.6mg、70%)を白色の固体として生成した。
MS−ESI:[M+H]+536.14
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.98 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.84 - 8.77 (m, 1H), 8.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 0.62 - 0.52 (m, 1H), 0.52 - 0.41 (m, 1H), 0.27 - 0.17 (m, 1H), 0.17 - 0.06 (m, 1H)。
標記化合物の調製は、実施例48と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.24 - 9.15 (m, 1H), 9.05 - 8.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.73 - 8.66 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 3H), 7.89 - 7.84 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 5.29 - 5.10 (m, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 2H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.02 (dddd, J = 42.4, 13.8, 9.9, 3.4 Hz, 1H)。LCMS(ESI) m/z 527.12[M+H]+
標記化合物の調製は、実施例48と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 - 9.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.33 - 9.30 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 9.06 - 8.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.79 - 8.74 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.13 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 5.31 - 5.12 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.29 - 4.22 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 2.47 - 2.31 (td, J = 16.5, 16.0, 6.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.02 (dddd, J = 42.1, 13.8, 9.6, 3.4 Hz, 1H)。LCMS(ESI) m/z 528.11[M+H]+
実施例2工程2のBoc脱保護手順に従って、(2S,4R)−2−[[2,6−ビス[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−ピリジル]メチルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(68mg、0.11mmol)及びDCM(4mL)中のジオキサン(4mL)中の4M HClから標記化合物(60mg、98%)を調製した。LCMS(ESI_Formic_MeCN):[MH+]=514。
実施例2工程3のスルホンアミドカップリング手順に従って、DCM(6mL)中の(2S,4R)−N−[[2,6−ビス[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−ピリジル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(60mg、0.11mmol)、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(27mg、0.14mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.4mmol)から標記化合物(48mg、65%)を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (dt, J = 2.2, 0.7 Hz, 2H), 9.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.92 - 8.85 (m, 2H), 8.23 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 2H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 5.22 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 17.2, 7.7 Hz, 2H), 2.24 - 2.03 (m, 1H)。
実施例7工程7のアミドカップリング手順に従って、DMF(12mL)中の(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)メタンアミン(1.00g、5.65mmol)、(2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸(1320mg、5.66mmol)、HATU(2210mg、5.81mmol)及びトリエチルアミン(2.05mL、14.7mmol)から標記化合物(1473mg、66%)を調製した。LCMS(ESI_Formic_MeCN):[MH+]=392。
実施例8工程1のSuzukiカップリング手順に従って、アセトニトリル(4mL)中の(2S,4R)−2−[(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)メチルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(157mg、0.40mmol)、[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]ボロン酸(105mg、0.55mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(31mg、0.040mmol)及び1M水性Cs2CO3(0.41mL、0.41mmol、1.0mol/L)から標記化合物を調製した。化合物A(72mg、36%):LCMS(ESI_Formic_MeCN):[MH+]=503.化合物B(68mg、28%):LCMS(ESI_Formic_MeCN):[MH+]=614。
実施例2工程2のBoc脱保護手順に従って、DCM(5mL)中のジオキサン(5mL)中の(2S,4R)−2−[[2−クロロ−6−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−ピリジル]メチルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(72mg、0.1432mmol)及び4M HClから標記化合物(61mg、97%)を調製した。LCMS(ESI_Formic_MeCN):[MH+]=403。
実施例2工程3のスルホンアミドカップリング手順に従って、DCM(5mL)中の(2S,4R)−N−[[2−クロロ−6−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−ピリジル]メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(61mg、0.14mmol)、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(33mg、0.17mmol)及びトリエチルアミン(0.35mL、2.5mmol)から標記化合物(47mg、61%)を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.71 - 8.64 (m, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 5.20 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 1H)。
標記化合物の調製は、実施例86と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 - 8.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.92 - 7.87 (dt, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 6.94 - 6.89 (dq, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.51 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.28 - 5.09 (m, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 2H), 4.21 - 4.11 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.54 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (td, J = 15.2, 14.7, 6.1 Hz, 1H), 2.19 - 1.96 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z 560.11[M+H]+
1,4−ジオキサン(1.7mL)中に(2S,4R)−N−[(3−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)メチル]−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−ピロリジン−2−カルボキサミド(80mg、0.1676mmol)、4−(トリフルオロメチル)−1h−ピラゾール(48.0mg、0.3352mmol)、ヨウ化第一銅(31.92mg、0.1676mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.036mL、0.34mmol)及び炭酸カリウム(48.65mg、0.3520mmol)、を含有する溶液を100℃で18時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン、80% EtOAcで溶離)によって精製し次にrHPLCにかけて、60.9mg、68.23%の収率を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19 - 9.14 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.95 - 8.88 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.28 - 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.77 - 7.72 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (dt, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (ddd, J = 9.5, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 5.30 - 5.10 (m, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.20 - 1.97 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z 533.11[M+H]+
標記化合物の調製は、実施例86と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 - 8.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.75 - 8.71 (dq, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (ddd, J = 9.6, 2.3, 1.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 5.30 - 5.08 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (td, J = 16.3, 7.2 Hz, 1H), 2.18 - 1.98 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z 533.11[M+H]+
(4−ホルミルフェニル)ボロン酸(500mg、3.33mmol、1.00当量)、2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン(575mg、2.23mmol、0.70当量)、Pd(dppf)Cl2(80mg、0.11mmol)、炭酸カリウム(930mg、6.73mmol、2.00当量)及び1,4−ジオキサン(15mL)/水(1.5mL)の混合物を窒素下、75℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し石油エーテル/酢酸エチル(5:1)で溶離した。その結果、標記化合物(520mg、66%)をオフホワイトの固体として生じた。
DAST(3.56g、22.09mmol、10.00当量)をジクロロメタン(130mL)中の4−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−イル)ベンズアルデヒド(520mg、2.21mmol、1.00当量)の混合物に窒素下、−78℃で滴下した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。次に反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し石油エーテル/酢酸エチル(5:1)で溶離して、標記化合物(500mg、88%)を白色の固体として与えた。
N,N−ジメチルホルムアミド(16mL)中の2−クロロ−4−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン(500mg、1.94mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(272mg、2.32mmol、1.20当量)、Pd2(dba)3CHCl3(200mg、0.19mmol、0.10当量)及びdppf(214mg、0.39mmol、0.20当量)の混合物を窒素下、100℃で1.5時間撹拌した。残留物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し石油エーテル/酢酸エチル(10:1)で溶離した。その結果、標記化合物(440mg、91%)を明黄色の固体として生じた。
4−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボニトリル(440mg、1.77mmol、1.00当量)、メタノール(40mL)及びパラジウム炭素(400mg、3.76mmol、2.10当量)の混合物を水素下、室温で2時間撹拌した。固体を濾別し液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(420mg、94%)をオフホワイトの固体として生じた。
(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(92mg、0.39mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)、DIEA(154mg、1.19mmol、3.00当量)、HATU(226mg、0.59mmol、1.50当量)及び[4−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−イル]メタンアミン(100mg、0.40mmol、1.00当量)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し石油エーテル/酢酸エチル(5:1)で溶離した。その結果、標記化合物(120mg、65%)をオフホワイトの固体として生じた。
(2S,4R)−2−[([4−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−イル]メチル)カルバモイル]−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(138mg、0.30mmol、1.00当量)及びHCl(ジオキサン5mL中の飽和溶液)の混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し標記化合物(120mg、粗)をオフホワイトの固体として与えた。
(2S,4R)−N−([4−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−イル]メチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(120mg、0.33mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)、TEA(99mg、0.98mmol、3.00当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(64mg、0.33mmol、1.00当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し石油エーテル/酢酸エチル(1:2)で溶離して、標記化合物(41.4mg、24%)をオフホワイトの固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.01 - 8.99 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.00 - 7.98 (m, 2H), 7.98 - 7.97 (m, 2H), 7.81 - 7.70 (m, 3H), 7.69 - 7.67 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 5.28 - 5.10 (d, J = 27 Hz, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 2H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 2.02 (m, 1H)。
実施例91と同じ一般手順を使用して、標記化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.97 - 8.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.59 - 8.55 (m, 1H), 8.41 - 8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 3H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 5.29 - 5.10 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z545.2 [M+H]+
実施例91と同じ一般手順を使用して、標記化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.43 - 9.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.06 - 9.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.96 - 8.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.06 - 8.02 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.95 - 7.88 (dt, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.03 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 5.30 - 5.09 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 4.24 - 4.14 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.71 (q, J = 2.0, 1.5 Hz, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (dt, J = 16.5, 7.9 Hz, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z 527.2[M+H]+
N,N−ジメチルホルムアミド(34mL)中の(2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸(A、2000mg、8.6mmol)及び(3−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)メタンアミン(1.9g、9.4mmol)の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2mL、13mmol)及びHATU(4.0g、10mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水でクエンチしEtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸留器によって濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン、50%EtOAcで溶離)によって精製して3.24g、90%の収率を与えた。LCMS(ESI) m/z:419.1[M+H]+
1,4−ジオキサン(6.519mL)中の(2S,4R)−2−[(3−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)メチルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(820mg、1.956mmol)の溶液に1,4−ジオキサン(4.9mL、19.56mmol)中の塩酸(4mol/L)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応物を濃縮し次の工程に移した。LCMS(ESI) m/z:318.9[M+H]+
ジクロロメタン(39mL)中の(2S,4R)−N−[(3−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボキサミド(624mg、1.9553mmol)の溶液にトリエチルアミン(5.45mL、39.11mmol)、次に4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(571.0mg、2.933mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾過し、回転蒸留器によって濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン、65% EtOAcで溶離)によって精製し933.4mg、89.46%の収率を与えた。LCMS(ESI) m/z:477.0[M+H]+
1,4−ジオキサン(8.60mL、100.6mmol)中の(2S,4R)−N−[(3−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)メチル]−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−ピロリジン−2−カルボキサミド(205mg、0.4295mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(166.9mg、0.6442mmol)の溶液に酢酸カリウム(126.5mg、0.0805mL、1.288mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(31.74mg、0.04295mmol)を加えた。反応混合物を脱気し、次に85℃で18時間加熱した。反応物をセライトで濾過した。粗物質を濃縮し次の工程に移した。LCMS(ESI) m/z:525.1[M+H]+
水(2.0mL)及びアセトニトリル(4.0mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−N−[[3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(225mg、0.4291mmol)、5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(153.9mg、0.6442mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(31.74mg、0.04295mmol)及び炭酸セシウム(279.9mg、0.8590mmol)の溶液を脱気した。反応混合物を95℃で2時間加熱した。反応物をセライトで濾過した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン、70% EtOAcで溶離)によって精製し、次にrHPLCにかけて111.2mg、47.55%の収率を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.46 - 9.37 (s, 2H), 8.98 - 8.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 5.31 - 5.09 (m, 1H), 4.56 - 4.37 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.55 (m, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z545.2[M+H]+
ジオキサン(20mL)中の5−ブロモ−2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾジオキソール(1g、4.22mmol、1.00当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.2g、4.73mmol、1.10当量)、Pd(dppf)Cl2(300mg、0.41mmol、0.10当量)及びAcOK(800mg、8.15mmol、2.00当量)の溶液を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:20)で溶離して、標記化合物(900mg、75%)を黄色の油状物として与えた。
ジオキサン(15mL)/水(3mL)中の2−(2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(800mg、2.82mmol、1.00当量)、4,6−ジクロロピリミジン(640mg、4.30mmol、1.50当量)、炭酸カリウム(776mg、5.61mmol、2.00当量)及びPd(PPh3)4(328mg、0.28mmol、0.10当量)の溶液を100℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:6)で溶離して、標記化合物(570mg、75%)を白色の固体として与えた。
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の4−クロロ−6−(2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)ピリミジン(500mg、1.85mmol、1.00当量)、Pd(PPh3)4(180mg、0.16mmol、0.10当量)及びZn(CN)2(330mg、2.81mmol、1.50当量)の溶液を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:6)で溶離した。その結果、標記化合物(360mg、75%)を白色の固体として生じた。
メタノール(80mL)中の6−(2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)ピリミジン−4−カルボニトリル(340mg、1.30mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(100mg、0.94mmol、1.00当量)及び塩化水素(2滴)の混合物を水素下、室温で5分間撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しDCM:MeOH(100:5)で溶離して、標記化合物(220mg、64%)を白色の固体として与えた。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(110mg、0.38mmol、1.0当量)、HATU(172mg、0.45mmol、1.2当量)及びDIEA(200mg、1.55mmol、2.00当量)の溶液を室温で10分間撹拌した。次に[6−(2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)ピリミジン−4−イル]メタンアミン(100mg、0.38mmol、1.0当量)を加え得られた溶液を室温でさらに3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチルで溶離して、標記化合物(43.2mg、21%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 3H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H),7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.02 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 1H)。
テトラヒドロフラン(10mL)中の(2S,3R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(209mg、0.90mmol、1.00当量)、[6−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(280mg、0.91mmol、1.00当量)、HATU(414mg、1.09mmol、1.20当量)及びDIEA(351mg、2.72mmol、3.00当量)の混合物を室温で6時間撹拌した。次に反応を水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル2×50mLで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(2:1)で溶離した。その結果、標記化合物(270mg、62%)をオフホワイトの固体として生じた。
DAST(36.6mg、0.23mmol、2.20当量)をジクロロメタン(5mL)中の(2S,3R)−2−[([6−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバモイル]−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(50mg、0.10mmol、1.00当量)の溶液に窒素下、0℃で徐々に加えた。得られた溶液を水/氷浴中0℃で10分間撹拌した。次に、反応を氷水でクエンチし、ジクロロメタン2×50mLで抽出し、飽和水性NaHCO3 2×10mLで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(3:1)で溶離して、標記化合物57mg(粗)を褐色の固体として与えた。
1,4−ジオキサン(5mL)中の(2R,3S)−3−フルオロ−2−[([6−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(57mg、0.12mmol、1.00当量)及び飽和塩化水素の溶液を室温で14時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(44mg、89%)を褐色の固体として生じた。
ジクロロメタン(5mL)中の4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(24mg、0.12mmol、1.20当量)、(2R,3S)−3−フルオロ−N−([6−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(44mg、0.10mmol、1.00当量)及びTEA(31.5mg、0.31mmol、3.00当量)の混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルによって抽出し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(3:1)で溶離して、標記化合物(21.4mg、38%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.10 - 8.06 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 - 7.91 (m, 3H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 5.38 - 5.25 (d, J = 50.8 Hz, 1H), 4.93 - 4.91 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (d, J = 22.0 Hz,1H), 3.83 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 2H)。
標記化合物の調製は、実施例48と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.07 - 9.04 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.93 - 8.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 - 8.30 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.65 - 7.62 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (ddd, J = 10.0, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (ddd, J = 9.8, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.17 - 6.86 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 5.30 - 5.10 (d, J = 52.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z526.12 [M+H]+
標記化合物の調製は、実施例91と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 - 9.03 (dt, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.95 - 8.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 3H), 7.91 - 7.83 (ddd, J = 10.2, 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (ddd, J = 9.5, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 5.31 - 5.10 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (dd, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (td, J = 16.5, 15.8, 7.1 Hz, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z544.11 [M+H]+
ジオキサン(50mL)中の5−クロロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(1.08g、3.81mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(560mg、0.77mmol、0.20当量)及びZn(CH3)2(4.2mL、5.72mmol、1.30当量)の混合物を窒素下、65℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(15:100)で溶離した。その結果、標記化合物(292mg、29%)を黄色の油状物として生じた。
メタノール(40mL)中の5−メチル−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(280mg、1.06mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(50mg、0.47mmol、0.40当量)、濃塩化水素(1mL)の混合物を水素下、室温で10分間撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(263mg、81%)をオフホワイトの固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の[5−メチル−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(260mg、0.86mmol、1.00当量)、(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(200mg、0.86mmol、1.00当量)、DIEA(1.11g、8.59mmol、10.00当量)及びHATU(392mg、1.03mmol、1.20当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しジクロロメタン/メタノール(100:5)で溶離して、標記化合物(380mg、92%)を褐色の油状物として与えた。
HCl(1,4−ジオキサン50mL中の飽和溶液)中の(2S,4R)−4−フルオロ−2−[([5−メチル−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(380mg、0.79mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して標記化合物(285mg、86%)を明褐色の固体として与えた。
ジクロロメタン(20mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−N−([5−メチル−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(285mg、0.680mmol、1.000当量)、TEA(687mg、6.789mmol、10.000当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(200mg、1.028mmol、1.500当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しジクロロメタン/メタノール(100:10)で溶離した。その結果、標記化合物(71.6mg、19%)を白色の固体として生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92 - 8.83 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 3H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 5.27 - 5.01 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 2H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 2H),2.44 - 2.41 (m, 1H), 2.38 - 2.14 (m, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 1H)。
1,4−ジオキサン(2mL)/水(0.4mL)中の(5−シアノ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(91mg、0.55mmol、1.00当量)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン(100mg、0.55mmol、1.00当量)、Pd(PPh3)4(63mg、0.05mmol、0.10当量)及び炭酸カリウム(152mg、1.10mmol、2.00当量)の混合物を窒素下、95℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離した。その結果、標記化合物(110mg)を明黄色の固体として生じた。
メタノール(20mL)中の4−フルオロ−3−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]ベンゾニトリル(200mg、0.75mmol、1.0当量)、パラジウム炭素(50mg、0.47mmol、1.00当量)及びHCl(濃)(1滴)の混合物を水素下、室温で20分間撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(95mg、47%)を褐色の固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(2S,3R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(90mg、0.39mmol、1.00当量)、DIEA(226mg、1.75mmol、2.00当量)及びHATU(160mg、0.42mmol、1.20当量)の混合物を室温で10分間撹拌した。次に[4−フルオロ−3−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]フェニル]メタンアミン(95mg、0.35mmol、1.00当量)を反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(160mg、85%)を明黄色の固体として生じた。
DAST(220mg、1.36mmol、3.00当量)をジクロロメタン(20mL)中の(2S,3R)−2−[([4−フルオロ−3−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]フェニル]メチル)カルバモイル]−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(220mg、0.45mmol、1.00当量)の撹拌した溶液に0℃で滴下した。得られた溶液を室温で5時間撹拌し、水性NaHCO3でクエンチした。反応溶液を酢酸エチル100mLで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(65mg、29%)を無色の油状物として与えた。
ジオキサン(6mL)中の(2R,3S)−3−フルオロ−2−[([4−フルオロ−3−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]フェニル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(65mg、0.13mmol、1.00当量)及び飽和塩化水素の溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(60mg)を褐色の固体として生じた。
ジクロロメタン(5mL)中の(2R,3S)−3−フルオロ−N−([4−フルオロ−3−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]フェニル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(60mg、0.14mmol、1.00当量)、TEA(42mg、0.42mmol、3.00当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(30mg、0.15mmol、1.10当量)の混合物を室温で3時間撹拌した。DCM 50mLで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離した。その結果、標記化合物(23.7mg、31%)を白色の固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 2H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 5.44 - 5.31 (dd, J = 50.4 Hz, J = 2.4Hz, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 2H), 4.34 - 4.29 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.16 - 1.90 (m, 2H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の(2S,3R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(358mg、1.55mmol、1.00当量)、[3−フルオロ−5−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]フェニル]メタンアミン(420mg、1.55mmol、1.00当量)、DIEA(1g、7.74mmol、5.00当量)及びHATU(707mg、1.86mmol、1.20当量)の混合物を室温で一晩間撹拌した。次に反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離した。その結果、標記化合物(400mg、53%)を白色の固体として生じた。
DAST(81mg、0.50mmol、1.20当量)をジクロロメタン(20mL)中の(2S,3R)−2−[([3−フルオロ−5−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]フェニル]メチル)カルバモイル]−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.41mmol、1.00当量)の溶液に窒素下、0℃で滴下した。得られた溶液を水/氷浴中5℃で1時間撹拌した。次に反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離した。その結果、標記化合物(100mg、50%)を無色の油状物として生じた。
1,4−ジオキサン中の飽和HCl(20mL)中の(2R,3S)−3−フルオロ−2−([3−フルオロ−5−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]フェニル]カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(100mg、0.21mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し標記化合物(75mg、87%)を白色の固体として与えた。
ジクロロメタン(20mL)中の(2R,3S)−3−フルオロ−N−([3−フルオロ−5−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]フェニル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(75mg、0.18mmol、1.00当量)、TEA(182mg、1.80mmol、10.10当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(53mg、0.27mmol、1.50当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶離して、標記化合物(32.2mg、33%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.08 - 9.05 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 3H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 5.24 - 5.11 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.46 (m, 2H), 4.39- 4.33 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 2H)。
m−CPBA(88g、509.95mmol、1.20当量)をジクロロメタン(300mL)中の2,5−ジヒドロフラン(30g、428.02mmol、1.00当量)の溶液に数バッチで約0℃で加えた。室温で12時間後、得られた溶液を飽和Na2SO3で希釈し、室温で0.5時間撹拌した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低温で減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(30g、粗)を無色の油状物として生じた。
ブロモ(プロパ−2−エン−1−イル)マグネシウム(300mL、2.06mol、2.00当量)をテトラヒドロフラン(100mL)中の3,6−ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(12.9g、149.84mmol、1.00当量)及びCuI(2.85g、14.96mmol、0.10当量)の混合物に窒素下、0−5℃で滴下した。得られた溶液を0℃で3時間撹拌し、NH4Cl(水性)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:6)で溶離して、標記化合物(5g、26%)を明黄色の油状物として与えた。
ジクロロメタン(160mL)中の(3S,4R)−4−(プロパ−2−エン−1−イル)オキソラン−3−オール(3.5g、27.31mmol、1.00当量)及びPCC(13g、60.31mmol、2.00当量)の混合物を室温で12時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(2.0g、58%)を灰色液体として生じた。
エタノール(50mL)中の4−(プロパ−2−エン−1−イル)オキソラン−3−オン(2.25g、17.84mmol、1.00当量)、NH2OH.HCl(2.46g、35.40mmol、2.00当量)及びピリジン(1.4g、17.48mmol、1.00当量)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離して、標記化合物(1.3g、52%)を無色の油状物として与えた。
LiAlH4(1.186g、31.25mmol、3.00当量)をテトラヒドロフラン(25mL)中のN−[(3Z)−4−(プロパ−2−エン−1−イル)オキソラン−3−イリデン]ヒドロキシルアミン(1.17g、8.29mmol、1.00当量)の溶液に窒素下、0−5℃でバッチ式に加えた。得られた溶液を室温で1時間、45℃で2時間撹拌した。次に反応を水性Na2SO4でクエンチした。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(1.46g、粗)を無色の液体として生じた。
テトラヒドロフラン(50mL)中の4−(プロパ−2−エン−1−イル)オキソラン−3−アミン(1.35g、10.61mmol、1.00当量)、4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.65g、8.48mmol、0.80当量)、TEA(2.14g、21.15mmol、2.00当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(50mg、0.41mmol、0.05当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:9)で溶離して、標記化合物(1.46g、48%)を橙色の油状物として与えた。
水(15mL)/MeCN(30mL)中の4−フルオロ−N−[4−(プロパ−2−エン−1−イル)オキソラン−3−イル]ベンゼン−1−スルホンアミド(1.57g、5.50mmol、1.00当量)、一過硫酸カリウム(6.77g、11.01mmol、2.00当量)及びTsOH(105.8mg、0.61mmol、0.10当量)の混合物を50℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離して、標記化合物(700mg、42%)を明黄色の油状物として与えた。
アセトン(40mL)中の[1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−b]ピロール−2−イル]メタノール(700mg、2.32mmol、1.00当量)の溶液を硫酸(1mL)を含有する水(5mL)中のCrO3(1.163g、11.63mmol、5.00当量)の溶液と混合した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次に反応をメタノールでクエンチした。15分後、混合物をブライン200mLに注いだ。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(630mg、86%)をオフホワイトの固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−b]ピロール−2−カルボン酸(600mg、1.90mmol、1.00当量)、HATU(794.2mg、2.09mmol、1.10当量)、DIEA(735.3mg、5.69mmol、3.00当量)及び[6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(550mg、1.90mmol、1.00当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離した。キラル分取HPLCによって混合物を分離して、(2S,3aR,6aS)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−N−([6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル]メチル)−ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−b]ピロール−2−カルボキサミド(47.9mg、5%)を白色の固体として与えた。tR=4.84分(修復IA(CHIRALPAK IA)、0.46×10cm、5μm、ヘキサン(0.1% TEA):EtOH=50:50,1.0mL/分)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.28 - 8.26 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 3H), 7.77 - 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 3H), 4.68 - 4.60 (m, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.36 - 8.34 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.87 - 7.83 (b, 1H), 7.76 - 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 4.85 - 4.64 (m, 2H), 4.42 - 4.38 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.28 - 8.26 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 3H), 7.77 - 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 4.62 - 4.61 (m, 2H), 4.56 - 4.50 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.37 - 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (q, 2H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.76 - 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 4.86 - 4.64 (m, 2H), 4.42 - 4.38 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H)。
2,5−ジクロロ−4−ヨードピリジン(10g、36.511mmol、1.00当量)、[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(6.7g、35.094mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(2.67g、3.649mmol、0.10当量)、1,4−ジオキサン(250mL)、炭酸カリウム(15g、108.534mmol、3.00当量)及び水(25mL)の混合物を窒素下、80℃で12時間撹拌した。固体を濾別し、溶液を減圧下で濃縮した。酢酸エチルに残留物を溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:20)で溶離した。その結果、標記化合物(9.9g、93%)を白色の固体として生じた。
2,5−ジクロロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン(8.8g、30.027mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(2.2g、3.007mmol、0.10当量)、メタノール(120mL)、TEA(9.1g、89.930mmol、2.995当量)の混合物を窒素下、60℃で12時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離した。その結果、標記化合物(4.5g、47%)を白色の固体として生じた。
DIBAL−H(47.5mL、ヘキサン中1M、3.00当量)をジクロロメタン(200mL)中の5−クロロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(5.0g、15.790mmol、1.00当量)の溶液に窒素下、−70℃で滴下した。得られた溶液を−70℃で30分間撹拌した。次に反応を−70℃でメタノールでクエンチし、次に0℃でNaBH4(0.9g)を加えた。0℃で10分後、次に混合物を0℃で1N HClでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離した。その結果、標記化合物(4.2g、92%)を明黄色の固体として生じた。
DIAD(6.0g、29.672mmol、1.992当量)をテトラヒドロフラン(200mL)中の[5−クロロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メタノール(4.3g、14.897mmol、1.000当量)、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(4.4g、29.905mmol、2.008当量)及びPPh3(7.8g、29.739mmol、1.996当量)の混合物に窒素下、0℃で滴下した。室温で12時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離した。その結果、標記化合物(6.0g、96%)をオフホワイトの固体として生じた。
2−([5−クロロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(6.0g、14.362mmol、1.000当量)、メタノール(150mL)及びNH2NH2.H2O(7.2g、143.826mmol、10.014当量)の混合物を室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し酢酸エチルに残留物を溶解した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(7.5g)を明黄色の固体として生じた。
(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(4.1g、17.579mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)、DIEA(4.5g、34.818mmol、1.98当量)、HATU(7.9g、20.777mmol、1.18当量)、及び[5−クロロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン(7.5g、26.072mmol、1.48当量)の混合物を室温で1時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離した。その結果、標記化合物(4.5g、51%)をオフホワイトの固体として生じた。
ジクロロメタン(100mL)中の(2S,4R)−2−[([5−クロロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メチル)カルバモイル]−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.5g、6.960mmol、1.00当量)及びトリフルオロ酢酸(20mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解した。溶液のpH値を飽和重炭酸ナトリウムで8に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(2.5g、89%)をオフホワイトの固体として生じた。
(2S,4R)−N−([5−クロロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド(2.5g、6.207mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(100mL)、TEA(1.9g、18.777mmol、3.025当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.3g、6.680mmol、1.08当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶化によって精製して標記化合物(2.66g、76%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 3H), 7.67 - 7.64 (br, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 5.13 - 5.00 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 3.94 - 3.61 (m, 2H), 2.55 - 2.21 (m, 2H)。
1,4−ジオキサン(4mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン(500mg、1.94mmol、1.00当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(544mg、2.14mmol、1.10当量)、KOAc(572mg、5.83mmol、3.00当量)及びPd(dppf)Cl2(142mg、0.19mmol、0.10当量)の混合物を窒素下、100℃で14時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(272mg)を黄色の固体として与えた。
水(2mL)/1,4−ジオキサン(20mL)中の(2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−イル)ボロン酸(3g、17.11mmol、3.10当量)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン(1g、5.48mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(200mg、0.27mmol、0.05当量)及び炭酸カリウム(2.26g、16.35mmol、3.00当量)の混合物を窒素下、75℃で14時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離した。その結果、標記化合物(500mg、33%)を白色の固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド10mL中の2−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン(500mg、1.80mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(253mg、2.15mmol、1.20当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(186mg、0.18mmol、0.10当量)及びdppf(200mg、0.36mmol、0.20当量)の混合物を100℃で窒素下に1時間マイクロ波放射を用いて照射した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離して、標記化合物(250mg、52%)を黄色の固体として与えた。
20mLのメタノール中の5−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(200mg、0.75mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(50mg)及び塩化水素(0.5mL、濃)の懸濁液を水素下、室温で1分間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し標記化合物(120mg)を褐色の固体として与えた。
テトラヒドロフラン3mL中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(47mg、0.16mmol、1.00当量)、[5−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(50mg、0.16mmol、1.00当量)、HATU(74mg、0.19mmol、1.20当量)、及びDIEA(63mg、0.49mmol、3.00当量)の混合物を室温で14時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗生成物を精製して標記化合物(19.7mg、22%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 - 7.90 (m, 3H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 5.13 - 5.0 (d, J = 39 Hz, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 1H), 4.28 - 4.24 (t, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 1H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(2S,3S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(108mg、0.47mmol、1.20当量)、HATU(222mg、0.58mmol、1.50当量)、DIEA(151mg、1.17mmol、3.00当量)、及び([3−メトキシ−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]メタンアミン塩酸塩(120mg、0.39mmol、1.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:4)で溶離して、標記化合物(150mg、79%)を明黄色の固体として与えた。
DAST(109mg、0.48mmol、3.00当量)をジクロロメタン(10mL)中の(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−[([3−メトキシ−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(110mg、0.23mmol、1.0当量)の溶液に窒素下、0℃で滴下した。得られた溶液を0℃で15分間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(65mg、59%)を明黄色の固体として与えた。
(2R,3S)−3−フルオロ−2−[([3−メトキシ−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(65mg、0.13mmol、1.00当量)及び1,4−ジオキサン(5mL)中の飽和HClの混合物。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し標記化合物(61mg)を黄色の油状物として与えた。
ジクロロメタン(3mL)中の(2R,3S)−3−フルオロ−N−([3−メトキシ−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(50mg、0.12mmol、1.00当量)、4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(25mg、0.13mmol、1.10当量)、4−ジメチルアミノピリジン(1mg、0.01mmol、0.10当量)及びTEA(30mg、0.30mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。HPLC分取によって残留物を精製し標記化合物(29.53mg)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.07 - 8.05 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 2H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 5.38 - 5.26 (d, J = 50.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.15 - 1.85 (m, 2H)。
n−BuLi(2.3mL、ヘキサン中2.5M、1.50当量)をテトラヒドロフラン(10mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ−1−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1g、3.86mmol、1.00当量)の溶液に窒素下、−78℃で滴下した。−78℃で1時間後、トリス(プロパン−2−イル)ホウ酸塩(1.1g、5.85mmol、1.50当量)を−78℃で滴下した。得られた溶液を室温で14時間撹拌し、3N NaOHでクエンチした。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。溶液のpH値を3N 水性塩化水素で7に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(1.6g)を黄色の油状物として生じた。
水(1mL)/1,4−ジオキサン(10mL)中の[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(500mg、2.23mmol、1.00当量)、4,6−ジクロロピリミジン(660mg、4.43mmol、2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(82mg、0.11mmol、0.05当量)及び炭酸カリウム(616mg、4.46mmol、2.00当量)の混合物を窒素下、75℃で14時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離して、標記化合物(150mg、23%)を白色の固体として与えた。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−クロロ−6−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン(150mg、0.51mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(72mg、0.61mmol、1.20当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(53mg、0.05mmol、0.10当量)及びdppf(57mg、0.10mmol、0.20当量)の混合物を窒素下、100℃で1時間マイクロ波放射を用いて照射した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離した。その結果、標記化合物(120mg、83%)を黄色の固体として生じた。
メタノール(20mL)中の6−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−カルボニトリル(120mg、0.42mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(40mg、0.38mmol、0.90当量)及び塩化水素(6M,0.1mL)の混合物を水素下、室温で20分間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し標記化合物(133mg、97%)を褐色の固体として与えた。
テトラヒドロフラン(10mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(119mg、0.41mmol、1.00当量)、[6−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(133mg、0.41mmol、1.00当量)、EDCI(158mg、0.82mmol、2.00当量)、HOBT(61mg、0.45mmol、1.10当量)及びDIEA(159mg、1.23mmol、3.00当量)の混合物を室温で14時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗生成物を精製し標記化合物(6.6mg、3%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 -7.23 (m, 1H), 5.17 - 4.90 (m, 2H), 4.61 - 4.54 (dd, J = 3.9 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.66 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.35 - 2.18 (m,1H)。
THF(150mL)中のN−(プロパ−2−イン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5g、32.22mmol、1.0当量)、Pd(PPh3)2Cl2(2.25g、3.21mmol、0.10当量)、CuI(1.84g、9.66mmol、0.20当量)、4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(6.5g、31.17mmol、1.00当量)及びTEA(3.2g、31.62mmol、1.0当量)の混合物を室温で20分間撹拌した。固体を濾別し液体を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離した。その結果、標記化合物(10g、98%)を褐色の固体として生じた。
CH3CN(150mL)中のN−[4−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ−2−イン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(10g、30.55mmol、1.0当量)、ベンジルカルバムイミドチオアート塩酸塩(6.3g、31.08mmol、1.00当量)及び炭酸カリウム(6.35g、45.95mmol、1.50当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離した。その結果、標記化合物(7g、48%)を黄色の固体として生じた。
1,4−ジオキサン(50mL)中のN−[[2−(ベンジルスルファニル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(3g、6.31mmol、1.00当量)及び飽和HClの溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により回収した。その結果、標記化合物(2.5g、96%)を明褐色の固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(276.5mg、0.95mmol、1.00当量)、HATU(433mg、1.14mmol、1.20当量)、DIEA(367.5mg、2.84mmol、3.0当量)、及び[2−(ベンジルスルファニル)−6−[4(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(400mg、0.97mmol、1.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(360mg、57%)を明黄色の油状物として与えた。
ジクロロメタン(30mL)中の(2S,4R)−N−[[2−(ベンジルスルファニル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル]メチル]−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド(360mg、0.55mmol、1.00当量)及びm−CPBA(385mg、2.23mmol、4.00当量)の溶液を室温で6時間撹拌した。得られた混合物をDCM 50mLで希釈し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(2:3)で溶離した。その結果、標記化合物(260mg、69%)を無色の油状物として生じた。
CH3CN(15mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−N−[[2−(フェニルメタン)スルホニル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(100mg、0.15mmol、1.00当量)及びCH3NH2(100mg、3.22mmol、21.00当量)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗生成物を精製し標記化合物(41.7mg、51%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 - 8.19 (m, 2H), 7.93 - 7.89 (m, 3H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.25 -7.21 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.13 - 5.00 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.41 - 2.28(m, 1H)。
ジクロロメタン(50mL)中のCbz−Cl(70g、410.33mmol、2.00当量)をジクロロメタン(400mL)中の(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸エチル塩酸塩(40g、204.45mmol、1.00当量)及びTEA(83g、820.24mmol、4.00当量)の混合物に室温で滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(2:1)で溶離して、標記化合物(60g)を明黄色の油状物として与えた。
ジクロロメタン(200mL)中の4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(24.0g、125.89mmol、1.00当量)をジクロロメタン(1L)中の(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル2−エチル(18.6g、63.41mmol、0.50当量)、TEA(16.5g、163.06mmol、1.30当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(1.0g、8.19mmol)の溶液に室温で滴下した。得られた溶液を30℃で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離して、標記化合物(25g、44%)を無色の油状物として与えた。
エタノール(600mL)中の(フェニルジセラニル)ベンゼン(109g、349.21mmol、1.20当量)及びNaBH4(13g、343.62mmol、1.20当量)の混合物を室温で30分間撹拌した。これに(2S,4R)−4−[[(4−メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル2−エチル(78g、174.30mmol、1.00当量)を加えた。得られた溶液を一晩還流し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いて精製して標記化合物(32g、42%)を無色の油状物として与えた。
ピリジン(52mg、0.66mmol、1.40当量)及びH2O2(30%、131mg、3.85mmol、2.50当量)をDCM(20mL)中の(2S,4S)−4−(フェニルセラニル)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル2−エチル(200mg、0.46mmol、1.00当量)の溶液に0℃で順次加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、DCMで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離した。その結果、標記化合物(100mg、79%)を無色の油状物として生じた。
m−CPBA(36g、208.62mmol、6.00当量)をクロロホルム(300mL)中の(2S)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル2−エチル(9.5g、34.51mmol、1.00当量)の撹拌した溶液に分割して加えた。得られた溶液を一晩加熱、還流した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(4g、40%)を明黄色の油状物として与えた。
CH3Li(20mL、5.00当量)をエーテル(60mL)中のCuI(2.8g、14.70mmol、2.40当量)の混合物に窒素下、−10℃で滴下した。−10℃で20分後、エーテル(13mL)中の6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸3−ベンジル2−エチル(1.8g、6.18mmol、1.00当量)の溶液を−10℃で滴下した。−10℃で1時間後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し石油エーテル/ジエチルエーテル(5:1)で溶離して、標記化合物(700mg、37%)を明褐色の油状物として与えた。
DAST(8.4g、36.68mmol、6.00当量)をジクロロメタン(100mL)中の(2S)−4−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル2−エチル(2.7g、8.79mmol、1.00当量)の溶液に窒素下、0℃で滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、DCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに流して酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(710mg、26%)を無色の油状物として与えた。
メタノール(30mL)中の(2S)−4−フルオロ−3−メチルピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル2−エチル(710mg、2.30mmol、1.00当量)及びLiOH(276mg、11.52mmol、5.00当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、溶液のpH値を希HClで4に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物を粗油状物として生じた(480mg、74%)。
メタノール(30mL)中の(2S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−フルオロ−3−メチルピロリジン−2−カルボン酸(480mg、1.71mmol、1.00当量)及びパラジウム炭素(50mg)の混合物を水素下、35℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し標記化合物(250mg)を明褐色の粗固体として与えた。
ジクロロメタン(20mL)中の(2S)−4−フルオロ−3−メチルピロリジン−2−カルボン酸(250mg、1.70mmol、1.00当量)、TEA(515mg、5.09mmol、3.00当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(330mg、1.70mmol、1.00当量)の混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈した。溶液のpH値を水性炭酸ナトリウムで10−11に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで洗浄した。水層のpH値を希HClによって約1に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(330mg)を褐色の固体として生じ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(2S)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−3−メチルピロリジン−2−カルボン酸(160g、524.08mmol、1.00当量)、HATU(239g、628.57mmol、1.20当量)、DIEA(135g、1.04mol、2.00当量)及び[6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(153g、526.37mmol、1.00当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(4:1)で溶離した。粗生成物をキラル分取HPLCによって分離し標記化合物(7.3mg)を白色の固体として与えた。tR=5.14分(Lux Cellulose-4、0.46×5cm、3μm、ヘキサン:EtOH=80:20、1.0mL/分)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.80 - 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.89 - 4.71 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 3H), 2.51 - 2.34 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.80 - 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 5.04 - 4.96 (dd, J = 17.7 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.71(d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (dd, J = 18.0 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 3H), 2.51 - 2.34 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
水(50mL)/メタノール(50mL)中の(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(6.45g、26.30mmol、1.00当量)及びLiOH(3.16g、131.95mmol、5.00当量)の混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。水層のpH値を1Mの塩化水素で4に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(3.5g、58%)を無色のシロップとして生じ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
N,N−ジメチルホルムアミド(300mL)中の(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(3.5g、15.14mmol、1.00当量)、HATU(8.6g、22.62mmol、1.50当量)、DIEA(7.84g、60.66mmol、4.00当量)及び[6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(4.4g、15.14mmol、1.00当量)の混合物を室温で1時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しジクロロメタン/メタノール(50:1)で溶離した。その結果、標記化合物(6.8g、96%)を明褐色の固体として生じた。
ジクロロメタン(25mL)中の(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−[([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.23g、2.63mmol、1.00当量)、Dess-Martin(1.34g、3.16mmol、1.20当量)の混合物を室温で12時間撹拌した。次に反応を水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離した。その結果、標記化合物(960mg、78%)を黄色の固体として生じた。
MeMgBr(1.4mL、2.00当量)をテトラヒドロフラン(15mL)中の(2S)−4−オキソ−2−[([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(960mg、2.06mmol、1.00当量)の混合物に窒素下、−5℃で加えた。得られた溶液を0℃で5時間撹拌し、NH4Clの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しジクロロメタン/メタノール(50:1)で溶離して、標記化合物(250mg、25%)を黄色の固体として与えた。
DAST(170.6mg、0.74mmol、3.00当量)をジクロロメタン(3mL)中の(2S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−[([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(170mg、0.35mmol、1.00当量)の混合物に窒素下、−10℃で滴下した。得られた溶液を−10℃で1時間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、橙色の固体として標記化合物を生じた(160mg、94%)。
ジオキサン(5mL)中の(2S)−4−フルオロ−4−メチル−2−[([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.41mmol、1.00当量)及び飽和塩化水素の混合物を室温で3時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し標記化合物(186mg)を橙色の固体として与えた。
ジクロロメタン(5mL)中の(2S)−4−フルオロ−4−メチル−N−([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(186mg、0.49mmol、1.00当量)、TEA(196mg、1.94mmol、4.00当量)、4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(113mg、0.58mmol、1.20当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(6mg、0.05mmol、0.10当量)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離した。分取HPLCによって粗生成物を精製し標記化合物(51.7mg、20%)を白色の固体として与えた。tR=1.94分(CHIRALPAK IC-3、0.46×5cm、3μm、ヘキサン:EtOH=70:30、1.0mL/分)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.15 - 9.11 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.81 - 8.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (t, 2H), 4.54 - 4.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 3.74 - 2.48 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (d, J = 9.0 Hz, 3H)。
水素化ナトリウム(1.2g、鉱油中60%、2.30当量)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の6−クロロ−4−ヨードピリジン−3−オール塩酸塩(3.80g、13.02mmol、1.00当量)の撹拌した溶液に窒素下、0℃で分割して加えた。0℃で30分後、溶液にCH3I(2.22g、15.64mmol、1.20当量)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル/酢酸エチル(10:1)で溶離した。その結果、標記化合物(2.9g、83%)を白色の固体として生じた。
ジオキサン(30mL)中の2−クロロ−4−ヨード−5−メトキシピリジン(1g、3.71mmol、1.00当量)、[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(710mg、3.72mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(271mg、0.37mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(1.532g、11.08mmol、3.00当量)及び水(3mL)の混合物を窒素下、50℃で5時間撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル/酢酸エチル(100:3)で溶離した。その結果、標記化合物(510mg、48%)を白色の固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−クロロ−5−メトキシ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン(400mg、1.39mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(162mg、1.38mmol、1.00当量)、DPPF(77mg、0.14mmol、0.10当量)及びPd2(dba)3.CHCl3(72mg、0.07mmol、0.05当量)の混合物を窒素下、110℃で1時間マイクロ波を用いて照射した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(15:100)で溶離した。その結果、標記化合物(440mg)をオフホワイトの固体として生じた。
5−メトキシ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(150mg、0.54mmol、1.00当量)、メタノール(30mL)、パラジウム炭素(30mg)、塩化水素(0.6mL、濃縮し)の混合物を水素下、室温で1時間撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(325mg)を黄色の固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(291mg、1.00mmol、1.00当量)、[5−メトキシ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(320mg、1.00mmol、1.00当量)、DIEA(1.29g、9.98mmol、10.00当量)及びHATU(570mg、1.50mmol、1.50当量)の混合物を室温で一晩間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離した。その結果、標記化合物(55.7mg、10%)を白色の固体として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.90 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 5.27 - 5.01 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 2H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 2.39 - 2.00 (m, 2H)。
[5−メトキシ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン(150mg、0.530mmol、1.000当量)、DMF(5mL)、DIEA(190mg、1.470mmol、2.776当量)、HATU(280mg、0.736mmol、1.391当量)及び(4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸(157mg、0.514mmol、0.971当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し石油エーテル/酢酸エチル(1:1)で溶離した。粗生成物(200mg)をキラル分取HPLCによって再精製し、ヘキサン及びエタノール(20分で20.0%エタノールに保持)で溶離して、標記化合物(89.5mg、30%)を白色の固体として与えた。tR=2.68分(CHIRALPAK IC、4.6×100mm、5μm、MeOH(0.1%)=4.0分で10%〜50%、50%に2.0分保持、4mL/分)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.40 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 5.20 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.49 (m, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 4H), 3.73 - 3.57 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 1.58 (s, 3H)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.40 (s, 1H) , 8.32 - 8.28 (m, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 5.20 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 2.60 - 2.27 (m, 1H), 1.75 (s, 3H)。
(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(5g、20.39mmol、1.00当量)、メタノール(100mL)、水(20mL)及び水酸化ナトリウム(2.85g、71.26mmol、3.50当量)の混合物を20℃で12時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し水に溶解した。溶液のpH値を5%HClで3−4に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(2.4g、51%)を白色の固体として生じた。
(2S,4S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(500mg、2.16mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(20mL)、EDCI(412.5mg、2.15mmol、1.00当量)、HOBT(292.5mg、2.16mmol、1.00当量)及び3−メトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イルメタンアミン(600mg、2.21mmol、1.00当量)の混合物を20℃で1時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しジクロロメタン/メタノール(20/1)で溶離した。その結果、標記化合物(630mg、60%)を白色の固体として生じた。
ジクロロメタン(20mL)/トリフルオロ酢酸(4mL)中の(2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−[([3−メトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.6g、3.30mmol、1.00当量)の溶液を20℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解した。溶液のpH値を重炭酸ナトリウムで8−9に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(1.2g、95%)を黄色の固体として生じた。
(2S,4S)−4−ヒドロキシ−N−([3−メトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(1.2g、3.12mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(60mL)、TEA(630mg、6.23mmol、2.00当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(606mg、3.11mmol、1.00当量)の溶液を20℃で12時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離した。その結果、標記化合物を白色の固体として生じた(1.1g、65%)。
ジクロロメタン(20mL)中の(2S,4S)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−4−ヒドロキシ−N−([3−メトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(1.1g、2.03mmol、1.00当量)、TEA(615mg、6.08mmol、3.00当量)、Tesco(578mg、3.03mmol、1.50当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(25mg、0.20mmol、0.10当量)の混合物を20℃で24時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離して、標記化合物(1g、71%)を白色の固体として与えた。
(3S,5S)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−[([3−メトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−3−イル4−メチルベンゼン−1−スルホナート(1.1g、1.58mmol、1.00当量)、DMSO(6mL)及びNaCN(93mg、1.90mmol、1.20当量)の混合物を50℃で48時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離した。粗生成物を分取HPLCによって精製し標記化合物(43.1mg、5%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.85 (m, 3H), 7.71 - 7.64 (m, 4H), 7.31 - 7.26 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H)。
1,4−ジオキサン(50mL)中の[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(5g、24.28mmol、1.00当量)、水(10mL)、4,6−ジクロロピリミジン(3.59g、24.10mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(6.67g、48.26mmol、1.00当量)及びPd(dppf)Cl2(1.2g、1.64mmol、1.00当量)の混合物を窒素下、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)からの再結晶化によって精製して標記化合物(3.6g、54%)を白色の固体として与えた。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−クロロ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン(500mg、1.82mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(256mg、2.18mmol、1.20当量)、dppf(150mg、0.27mmol、0.30当量)及びPd2(dba)3(100mg、0.11mmol、0.20当量)の混合物を窒素下、100℃で3時間マイクロ波を用いて照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離した。その結果、標記化合物(200mg、41%)を黄色の油状物として生じた。
6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−カルボニトリル(200mg、0.75mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(100mg、0.94mmol、1.00当量)、エタノール(10mL)、濃塩化水素(0.2mL)の混合物を水素下、室温で10分間撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(65mg、32%)を黄色の固体として生じた。
テトラヒドロフラン(10mL)中の[6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(65mg、0.24mmol、1.00当量)、(2R,3S)−3−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(70mg、0.24mmol、1.00当量)、DIPEA(93mg、0.72mmol、3.00当量)及びHATU(182mg、0.48mmol、2.00当量)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離した。その結果、標記化合物(23mg、18%)を白色の固体として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 - 9.17 (m, 2H), 8.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 3H), 7.54 - 7.49 (m, 4H), 5.33 - 5.15 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 3H), 3.71 - 3.66 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.33 - 3.15 (m, 1H), 2.27 - 2.01 (m, 2H)。
BH3.THF(51mL、THF中1mol/L)をTHF(50mL)中の3−ブロモ−5−ヨード安息香酸(10g、30.59mmol、1.00当量)の溶液に窒素下、0℃で滴下した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。次に反応を水で0℃でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(8.5g、89%)をオフホワイトの固体として生じた。
(3−ブロモ−5−ヨードフェニル)メタノール(3.00g、9.59mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(20mL)及びスルフリルジクロリド(2.20g、19.21mmol、2.00当量)の混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離した。その結果、標記化合物(2g、63%)を白色の固体として生じた。
DMF(15mL)中の1−ブロモ−3−(クロロメチル)−5−ヨードベンゼン(2.00g、6.04mmol、1.00当量)及び2−カリウム−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(1.68g、9.07mmol、1.50当量)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。固体を濾過により回収して標記化合物(2.5g、94%)を白色の固体として与えた。
2−[(3−ブロモ−5−ヨードフェニル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(3.00g、6.79mmol、1.00当量)、メタノール(50mL)及びNH2NH2.H2O(3.40g、67.92mmol、10.00当量)の混合物を50℃で12時間撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶離した。その結果、標記化合物(2g、94%)を黄色の油状物として生じた。
(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(780.00mg、2.68mmol、1.00当量)、DMF(10.01mL)、HATU(1527.34mg、4.02mmol、1.50当量)、DIEA(1038.31mg、8.03mmol、3.00当量)及び(3−ブロモ−5−ヨードフェニル)メタンアミン(1002.44mg、3.21mmol、1.20当量)の混合物を室温で12時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離した。その結果、標記化合物(1.2g、77%)を白色の固体として生じた。
[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(130.50mg、0.68mmol、1.00当量)、(2S,4R)−N−[(3−ブロモ−5−ヨードフェニル)メチル]−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド(400.01mg、0.68mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(50.02mg、0.07mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(380mg、2.75mmol、4.00当量)及び1,4−ジオキサン(15mL)/水(3mL)の混合物を窒素下、50℃で12時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離した。その結果、標記化合物(260mg、63%)を明黄色の固体として生じた。
(2S,4R)−N−([3−ブロモ−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル]メチル)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−ピロリジン−2−カルボキサミド(220mg、0.36mmol、1.00当量)、DMF(3mL)、dppf(55mg、0.10mmol、0.30当量)、Zn(CN)2(43mg、0.37mmol、1.00当量)及びPd2(dba)3(33mg、0.04mmol、0.10当量)の混合物を窒素下、100℃で2時間マイクロ波放射を用いて照射した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離した。粗生成物(200mg)を分取HPLCによって精製し標記化合物(92mg、46%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.14 - 8.11 (m, 1H), 7.90 - 7.71 (m, 7H), 7.43 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 5.05 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H) , 3.72 - 3.49 (m, 1H), 2.61 - 2.41 (m, 1H), 2.35 - 2.00 (m, 1H)。
1,4−ジオキサン(15mL)/水(1mL)中の[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(1g、4.81mmol、1.00当量)、4,6−ジクロロピリミジン(2g、13.42mmol、3.00当量)、炭酸カリウム(1.66g、12.01mmol、2.50当量)及びPd(dppf)Cl2(180mg、0.25mmol、0.05当量)の混合物を窒素下で100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(0.7g、53%)を褐色の固体として与えた。
DMA(15mL)中の4−クロロ−6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(2.2g、7.95mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(564mg、4.80mmol、0.60当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(414mg、0.40mmol、0.05当量)、dppf(446mg、0.80mmol、0.10当量)、及びZn(50mg、0.76mmol、0.10当量)の混合物を窒素下、125℃で1時間マイクロ波放射を用いて照射した。得られた混合物を室温に冷やし、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(730mg、34%)を褐色の固体として与えた。
酢酸エチル(5mL)中の6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−カルボニトリル(300mg、1.12mmol、1.00当量)、メタノール(5mL、123.49mmol、110.00当量)及びPd(OH)2/C(200mg、1.42mmol、1.30当量)の混合物を水素下、室温で15時間撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮して標記化合物280mgを褐色の油状物として与えた。
テトラヒドロフラン(10mL)中の[6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン(280mg、1.03mmol、1.00当量)、(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(300mg、1.03mmol、1.00当量)、EDCI(297mg、1.55mmol、1.50当量)、HOBT(153mg、1.13mmol、1.10当量)及びDIEA(267mg、2.07mmol、2.00当量)の溶液を室温で10時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗生成物を精製し標記化合物(28.4mg、5%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.35 - 8.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 -7.88 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.62 - 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 5.16 - 4.99 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.66 (s, 2H), 4.33 - 4.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.49 (m, 2H), 2.60 - 2.46 (m, 1H), 2.42 - 2.04 (m, 1H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の4−クロロ−6−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(200mg、0.72mmol、1.00当量)、dppf(80mg、0.14mmol、0.20当量)、Zn(CN)2(124mg、1.06mmol、1.50当量)及びPd2(dba)3.CHCl3(72mg、0.07mmol、0.10当量)の混合物を窒素下、100℃で2時間マイクロ波放射を用いて照射した。次に反応を水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離して、標記化合物(160mg、80%)を黄色の固体として与えた。
100mLの丸底フラスコに6−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−カルボニトリル(160mg、0.60mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(160mg、1.50mmol、2.50当量)、メタノール(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を装入した。得られた溶液をH2の雰囲気を用いて室温で10分間維持した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(120mg、74%)を黄色の固体として生じた。
テトラヒドロフラン(4mL)中の[6−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン(120mg、0.44mmol、1.00当量)、(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(128mg、0.44mmol、1.00当量)、EDCI(170mg、0.89mmol、2.00当量)、HOBT(65.7mg、0.49mmol、1.10当量)及びDIEA(114mg、0.88mmol、2.00当量)の溶液を室温で13時間撹拌した。次に、反応物を水/氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗生成物を精製して標記化合物(34.7mg、14%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 3H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.74 -7.64 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 5.17 - 4.91 (m, 2H), 4.54 - 4.53 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.30 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.65 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.34 - 2.13 (m, 1H)。
ジクロロメタン(20mL、314.60mmol、1.00当量)中の(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(760mg、3.10mmol、1.00当量)の混合物をDAST(1.1g、4.80mmol、3.00当量)に窒素下、−78℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(420mg、55%)を褐色の油状物として与えた。
(3S)−3−フルオロピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(420mg、1.70mmol、1.00当量)及びHCl(1,4−ジオキサン10mL中の飽和溶液)の混合物を室温で3時間撹拌した。減圧下で反応物を濃縮して標記化合物(320mg、粗)を褐色の油状物として与えた。
ジクロロメタン(20mL)中の(3S)−3−フルオロピロリジン−2−カルボン酸メチル塩酸塩(320mg、2.17mmol、1.00当量)、TEA(661mg、6.53mmol、3.00当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(844mg、4.34mmol、2.00当量)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(520mg、78%)を褐色の固体として与えた。
1,4−ジオキサン(2mL)中の(3S)−3−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸メチル(200mg、0.66mmol、1.00当量)及び硫酸(50%)(10mL、187.61mmol、1.00当量)の混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(228mg、粗)を黄色の油状物として生じた。
DMF(10mL)中の[5−フルオロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン(100mg、0.37mmol、1.00当量)、(3S)−3−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(92mg、0.32mmol、1.00当量)、DIPEA(133mg、1.03mmol、3.00当量)及びHATU(258mg、0.68mmol、2.00当量)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル/酢酸エチル(1/1)で溶離した。その結果、標記化合物(45.2mg、23%)を白色の固体として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 - 9.09 (m, 1H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.71 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.27 - 5.10 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 2H)。
NBS(5.31g、29.83mmol、1.20当量)、AIBN(2.04g、12.42mmol、0.50当量)、CCl4(100mL)及び1−ブロモ−3−メトキシ−5−メチルベンゼン(5.00g、24.87mmol、1.00当量)の混合物を窒素下、80℃で12時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:100)で溶離して、標記化合物(6g、86%)を明黄色の固体として与えた。
2−カリウム−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(5.95g、32.12mmol、1.00当量)、DMF(30mL)及び1−ブロモ−3−(ブロモメチル)−5−メトキシベンゼン(6g、21.43mmol、1.00当量)の混合物を50℃で12時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:20)で溶離して、標記化合物(5g、45%)を白色の固体として与えた。
2−[(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(4.90g、14.15mmol、1.00当量)、メタノール(50mL)及びNH2NH2.H2O(7.09g、141.63mmol、10.00当量)の混合物を50℃で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物(3g、98%)を黄色の油状物として与えた。
混合物(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(1.00g、3.43mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)、HATU(1.96g、5.15mmol、1.50当量)、DIEA(1.33g、10.29mmol、3.00当量)及び(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)メタンアミン(890mg、4.12mmol、1.20当量)を、室温で12時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(1g、60%)を黄色の固体として与えた。
(2S,4R)−N−[(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)メチル]−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド(500mg、1.02mmol、1.00当量)、[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(400mg、2.10mmol、2.10当量)、Pd(dppf)Cl2(80mg、0.11mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(560mg、4.05mmol、4.00当量)及び1,4−ジオキサン(20mL)/水(4mL)を窒素下、100℃で12時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(2:1)で溶離した。粗生成物(230mg)を分取HPLCによって精製して標記化合物(152mg、27%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz ,1H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 4H), 7.02 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 51.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.71 (m, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 4H), 3.70 - 3.52 (m, 1H),2.55 - 2.47 (m, 1H), 2.34 - 2.19 ( m,1H)。
LDA(841.14mg、7.85mmol、1.10当量)をテトラヒドロフラン(15mL)中の3,5−ジフルオロピリジン−2−カルボニトリル(1.00g、7.14mmol、1.00当量)の溶液に窒素下、−78℃で滴下した。−78℃で30分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(8mL)中のI2(1.81g、7.13mmol、1.00当量)の溶液を滴下した。得られた反応物を40分間−78℃で撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(920mg、48%)を黄色の固体として与えた。
水(4.5mL)/トルエン(40mL)中の3,5−ジフルオロ−4−ヨードピリジン−2−カルボニトリル(650.00mg、2.44mmol、1.00当量)、[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(1399.64mg、7.33mmol、3.00当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(99.78mg、0.12mmol)及び炭酸ナトリウム(518.01mg、4.89mmol、2.00当量)の混合物を窒素下、70℃で一晩撹拌した。次に反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:4)で溶離して、標記化合物(220mg、32%)を白色の固体として与えた。
25mLの丸底フラスコに3,5−ジフルオロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(20mg、0.07mmol、1.00当量)、メタノール(15mL)、パラジウム炭素(20mg、0.19mmol、2.70当量)、濃塩化水素(0.05mL)を装入した。上記混合物に、水素ガスを導入した。得られた溶液を25℃で15分間撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(20mg)を明黄色の固体として生じた。
テトラヒドロフラン(5mL)中の[3,5−ジフルオロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン(50mg、0.17mmol、1.00当量)、(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(50.3mg、0.17mmol、1.00当量)、EDCI(66.4mg、0.35mmol、2.00当量)、HOBT(25.7mg、0.19mmol、1.10当量)及びDIEA(44.6mg、0.35mmol、2.00当量)の溶液を室温で10時間撹拌した。次に反応混合物を水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(10mg、10%)をオフホワイトの固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 - 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 -7.81 (m, 4H), 7.23 - 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.16 - 4.99 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.33 - 4.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 2.53 - 2.26 (m, 2H)。
(2S,4R)−4−フルオロ−N−([6−フルオロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メチル)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド(55mg、0.10mmol、1.00当量)、メタノール(5mL、123.49mmol、1222.50当量)及びMeONa(6mg、0.11mmol、1.10当量)の混合物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗生成物(48.6mg)を精製して標記化合物(12.5mg、22%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.45 - 8.43 (m, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.22 - 5.09 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.90 - 3.70 (m, 2H), 2.54 - 2.16 (m, 2H)。
2,6−ジクロロピリジン−4−カルボニトリル(5.00g、28.90mmol、1.00当量)、[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(1.82g、9.53mmol、0.30当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.18g、1.44mmol、0.05当量)、炭酸ナトリウム(6.13g、57.84mmol、2.00当量)及び水(12mL)/1,4−ジオキサン(100mL)の混合物を窒素下、70℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離して、標記化合物(2.6g、32%)を白色の固体として与えた。
2−クロロ−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−4−カルボニトリル(1.5g、5.29mmol、1.00当量)、KF(928mg、15.97mmol、4.00当量)及びDMSO30mLの混合物を窒素下、110℃で5時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離して、標記化合物(1.1g、78%)を白色の固体として与えた。
テトラヒドロフラン60mL中の2−フルオロ−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−4−カルボニトリル(3g、11.23mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(500mg)及び塩化水素(2mL)の混合物を水素下、40℃で12時間撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(3g、87%)を明黄色の固体として生じた。
テトラヒドロフラン300mL中の(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(3g、12.86mmol、1.00当量)、HOBT(1.74g、12.88mmol、1.10当量)、EDCI(4.47g、23.32mmol、2.00当量)、DIEA(3.02g、23.37mmol、2.00当量)、及び[2−フルオロ−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(3.6g、11.70mmol、1.00当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離した。その結果、標記化合物(4g、64%)を明黄色の固体として生じた。
HCl(1,4−ジオキサン中の飽和溶液)100mL中の(2S,4R)−4−フルオロ−2−[([2−フルオロ−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4g、8.22mmol、1.00当量)の混合物を40℃で2時間撹拌した。固体を濾過により回収しヘキサンで洗浄し、標記化合物(4g)を明黄色の固体として与えた。
ジクロロメタン200mL中の(2S,4R)−4−フルオロ−N−([2−フルオロ−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(4g、9.46mmol、1.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(115mg、0.94mmol、0.10当量)、TEA(3.83g、37.85mmol、4.00当量)、及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(2.2g、11.30mmol、1.20当量)の混合物を40℃で3時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(1.204g、23%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.58 - 8.56 (m, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.78 - 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.13 - 4.99 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 1H), 2.60 - 2.58 (m, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 1H)。
2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(7.00g、25.56mmol、1.00当量)、[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(4.88g、25.56mmol、1.00当量)、1,4−ジオキサン(100mL)、炭酸ナトリウム(5.42g、51.14mmol、2.00当量)及び水(2mL)の混合物を窒素下、100℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/20)で溶離して、標記化合物(6.5g、87%)を明黄色の固体として与えた。
2,6−ジクロロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン(5.00g、17.06mmol、1.00当量)、DMSO(15mL、211.18mmol、12.40当量)及びKF(990mg、17.04mmol、1.00当量)の混合物を油浴中、150℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷やし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/20)で溶離して、標記化合物(3.8g、81%)を白色の固体として与えた。
6−クロロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(1g、3.53mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(420mg、3.58mmol、1.00当量)、Zn(20mg、0.31mmol、0.09当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(190mg、0.18mmol、0.05当量)、dppf(100mg、0.18mmol、0.05当量)及びDMA(4mL、43.02mmol、12.20当量)の混合物を窒素下、125℃で1時間マイクロ波放射を用いて照射した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/20)で溶離して、標記化合物(410mg)を白色の固体として与えた。
6−フルオロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(200mg、0.75mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(30mL)、パラジウム炭素(200mg、1.88mmol、2.50当量)、濃塩化水素(0.1mL)の混合物を25℃で8時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物(200mg)を明黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(214.79mg、0.74mmol、1.00当量)、[6−フルオロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(200.00mg、0.74mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(10mL)、HOBT(109.61mg、0.81mmol、1.10当量)、EDCI(282.73mg、1.47mmol、2.00当量)及びDIEA(190.61mg、1.47mmol、2.00当量)の混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗生成物(50.8mg)を精製して標記化合物(21.2mg、5%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.52 - 8.49 (m, 2H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 8.00 - 7.91 (m, 2H),7.43 (s, 1H),7.38 - 7.33 (m, 2H), 5.23 - 5.10 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 2.54 - 2.53 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H)。
テトラヒドロフラン(180mL)中の3−オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(20g、88.78mmol、1.00当量)、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(38g、267.24mmol、3.00当量)及びTBAF(4mL、61.02mmol、1.00当量)の溶液を60℃で1日間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離して、標記化合物(19g、58%)を黄色の油状物として与えた。
メタノール(100mL)中の3−(トリフルオロメチル)−3−[(トリメチルシリル)オキシ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(7.0g、19.05mmol、1.0当量)及びカリウムメタンペルオキソアート(4g、28.73mmol、1.50当量)の混合物を室温で30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル50mLで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(6g)を明黄色の固体として生じた。
塩化チオニル(7g、58.84mmol、6.00当量)及びピリジン(4.7g、59.42mmol、6.0当量)を1,4−ジオキサン(100mL)中の3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(3g、10.16mmol、1.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(122mg、0.10当量)の溶液に0℃で滴下した。得られた溶液を60℃に12時間加熱し、重炭酸ナトリウム溶液(200mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離して、標記化合物(900mg、50%)を明黄色の固体として与えた。
H2雰囲気でパージし維持した100mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中の3−(トリフルオロメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(900mg、3.25mmol、1.00当量)及びパラジウム炭素(30mg)を装入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(800mg、88%)を明黄色の油状物として生じた。
1,4−ジオキサン(20mL)中の3−(トリフルオロメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(800mg、2.86mmol、1.00当量)及び飽和HClの溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(400mg、65%)を白色の固体として生じた。
窒素の不活性雰囲気を用いてパージし維持した20mLの密閉した管に、3−(トリフルオロメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(400mg、1.85mmol、1.00当量)、2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン(860mg、3.34mmol、1.80当量)、Pd2(dba)3CHCl3(385mg、0.37mmol、0.20当量)、XantPhos(400mg、0.69mmol、0.40当量)、Cs2CO3(1.8g、5.52mmol、3.00当量)及びメチルベンゼン(6mL)を装入した。得られた溶液を110℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いて流した。その結果、標記化合物580mgを明褐色の固体として生じた。
窒素の不活性雰囲気を用いてパージし維持した20mLの密閉した管に、8−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(760mg、2.46mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3CHCl3(248mg、0.24mmol、0.10当量)、dppf(265mg、0.48mmol、0.20当量)、亜鉛ジカルボニトリル(282mg、2.40mmol、1.00当量)、Zn(15.5mg、0.24mmol、0.10当量)及びDMA(8mL)を装入した。得られた溶液を110℃で一晩撹拌し、水20mLで希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離して、標記化合物(120mg、16%)を白色の固体として与えた。
H2の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、5−フルオロ−4−[3−(トリフルオロメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(120mg、0.40mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)、パラジウム炭素(100mg)及び塩化水素(0.5mL)を装入した。得られた溶液を室温で20分間撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物120mg(88%)を明褐色の固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(170mg、0.58mmol、1.50当量)、HATU(227mg、0.60mmol、1.50当量)、DIEA(154mg、1.19mmol、3.00当量)、及び[5−フルオロ−4−[3−(トリフルオロメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(120mg、0.35mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して標記化合物56.8mg(28%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.84 (m ,1H), 8.15 - 8.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 - 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.27 - 5.10 (d, J = 51.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.39 - 4.16 (m, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.61 - 3.59 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (s, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 4H)。
3−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(2g、9.13mmol、1.00当量)、エタノール(40mL)及び硫酸(3mL)の混合物を油浴中、85℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(1.9g、84%)を明褐色の固体として生じた。
ジオキサン(30mL)中の3−ブロモ−5−フルオロ安息香酸エチル(800mg、3.24mmol、1.00当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.24g、4.88mmol、1.50当量)、AcOK(959mg、9.77mmol、3.00当量)及びPd(dppf)Cl2(477mg、0.65mmol、0.20当量)の混合物を窒素下、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(700mg、粗)を黒色の粗固体として生じた。
ジオキサン(15mL)中の3−フルオロ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸エチル(700mg、2.38mmol、1.00当量)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン(437mg、2.39mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(352mg、0.48mmol、0.20当量)及びCs2CO3(2.35g、7.21mmol、3.00当量)の混合物を窒素下、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:100)で溶離して、標記化合物(300mg、40%)をオフホワイトの固体として与えた。
LiAlH4(73mg、1.92mmol、2.00当量)をテトラヒドロフラン(15mL)中の3−フルオロ−5−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]安息香酸エチル(300mg、0.95mmol、1.00当量)の溶液に窒素下、0℃で数バッチで加えた。0℃で10分後、反応を水でクエンチした。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(7:100)で溶離して、標記化合物(160mg、62%)をオフホワイトの固体として与えた。
DIAD(134mg、0.66mmol、1.20当量)をTHF 10mL中の[3−フルオロ−5−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]フェニル]メタノール(150mg、0.55mmol、1.00当量)、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(98mg、0.67mmol、1.20当量)及びPPh3(288mg、1.10mmol、2.00当量)の溶液に窒素下、0℃で滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(7:100)で溶離して、標記化合物(230mg)を白色の固体として与えた。
エタノール(7mL)中の2−([3−フルオロ−5−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]フェニル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(230mg、0.57mmol、1.00当量)及びNH2NH2H2O(7mL、144.03mmol、251.30当量)の溶液を60℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しジクロロメタン/メタノール(100:10)で溶離して、標記化合物(100mg、64%)をオフホワイトの固体として与えた。
[3−フルオロ−5−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]フェニル]メタンアミン(104mg、0.38mmol、1.00当量)、(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(168mg、0.58mmol、1.50当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)、DIEA(150mg、1.16mmol、3.00当量)及びHATU(220mg、0.58mmol、1.50当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(20:100)で溶離して、標記化合物(15.7mg、8%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.39 - 9.38 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 3H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 5.50 - 5.22 (d, J = 83.1 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 2.60 - 2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.04 (m, 1H)。
ジクロロメタン(800mL)中の(5S)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(20g、173.72mmol、1.00当量)、1H−イミダゾール(26g、381.92mmol、2.20当量)、4−ジメチルアミノピリジン(2.12g、17.35mmol、0.10当量)及びTBDPS−Cl(50g、181.91mmol、1.00当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(62.7g、粗)を無色の結晶として生じた。
アセトニトリル(800mL)中の(5S)−5−[[(tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ピロリジン−2−オン(62.7g、177.35mmol、1.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(24g、196.45mmol、1.10当量)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(38.6g、176.86mmol、1.00当量)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し石油エーテル/酢酸エチル(50:1)で溶離して、標記化合物(45g、56%)を白色の固体として与えた。
トリエチル水素化ホウ素リチウム(23mL、217.10mmol、9.80当量)をトルエン(36mL)中の(2S)−2−[[(tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]−5−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(10.05g、22.15mmol、1.00当量)の溶液に窒素下、−50℃で滴下した。30分後、DIEA(16.5mL、99.84mmol、4.50当量)、4−ジメチルアミノピリジン(34mg、0.28mmol)及びTf2O(3.6mL、21.31mmol、1.00当量)を−50℃で順次加えた。得られた溶液を20℃で一晩撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(3:100)で溶離して、黄色の油状物としての標記化合物(4.321g、45%)を与えた。
ジエチル亜鉛(8.3mL、67.19mmol、1.10当量)をジクロロメタン(30mL)中の(2S)−2−[[(tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル(3.3g、7.54mmol、1.00当量)の溶液に0℃で滴下した。これにジヨードメタン(3.04g、11.35mmol、1.50当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。0℃で30分後、得られた溶液を20℃で4時間撹拌した。溶液のpH値を飽和炭酸ナトリウム溶液で8に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:50)で溶離して、標記化合物(2g、59%)を無色の油状物として与えた。
テトラヒドロフラン(20mL)中の(3S)−3−[[(tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチル(1.6g、3.54mmol、1.00当量)及びTBAF(3.5mL、13.39mmol、1.00当量)の混合物を室温で一晩間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離して、標記化合物(900mg)を無色の油状物として与えた。
CH3CN(10mL)/CCl4(10mL)中の(3S)−3−(ヒドロキシメチル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチル(900mg、4.22mmol、1.00当量)、水(10mL)中のNaIO4(2.72g、12.72mmol、3.00当量)、及びRuCl3.H2O(44mg、0.20mmol)の混合物を室温で一晩間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(620mg、65%)を褐色の固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の(3S)−2−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(620mg、2.73mmol、1.00当量)、[6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(955mg、3.29mmol、1.20当量)、DIEA(3.52g、27.24mmol、10.00当量)及びHATU(1.246g、3.28mmol、1.20当量)の混合物をを室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(30:100)で溶離して、標記化合物(700mg、55%)を黄色の固体として与えた。
(3S)−3−[([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバモイル]−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチル(700mg、1.51mmol、1.00当量)及びHCl(1,4−ジオキサン50mL中の飽和溶液)の混合物を室温で20分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物(790mg、粗)を黄色の固体として与えた。
ジクロロメタン(40mL)中の(3S)−2−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−N−([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド(700mg、1.34mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(884mg、8.74mmol、5.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(43mg、0.35mmol、0.30当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(683mg、3.51mmol、2.60当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(35:100)で溶離して、標記化合物(328.3mg、47%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.47 (s, 1H), 9.30 - 9.29 (m, 1H), 8.94 - 8.90 (m, 1H), 8.80 - 8.77 (m, 1H), 8.26 - 8.25 (m, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 4.52 - 4.48 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.67 - 1.66 (m, 1H), 0.38 - 0.35 (m, 1H), -0.41 - -0.39 (m,1H)。
テトラヒドロフラン(10mL)中のNaI(87.14mg、0.50当量)、(2S)−4−メチリデンピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(280mg、1.16mmol、1.00当量)及びTMS−CF3(412.5mg、2.50当量)の混合物を窒素下、60℃で12時間撹拌した。次に反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和Na2S2O3及び次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(400mg、粗)を橙色の油状物として生じた。
水(5mL)/メタノール(2mL)中の(6S)−1,1−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5,6−ジカルボン酸5−tert−ブチル6−メチル(400mg、1.37mmol、1.00当量)及びLiOH(164.95mg、6.89mmol、5.00当量)の混合物を0−5℃で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層のpH値を塩化水素(10%)で5に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(240mg、63%)を橙色の油状物として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の(6S)−5−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1,1−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボン酸(247mg、0.89mmol、1.00当量)、HATU(508mg、1.34mmol、1.50当量)、DIEA(460.2mg)、及び[6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(271.7mg、0.93mmol、1.20当量)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離して、標記化合物(230mg)を明黄色の固体として与えた。
ジオキサン(3mL)中の(6S)−1,1−ジフルオロ−6−[([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバモイル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸tert−ブチル(230mg、0.45mmol、1.00当量)及び飽和塩化水素の混合物を室温で12時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して標記化合物(200mg、粗)を橙色の固体として与えた。
ジクロロメタン(10mL)中の(6S)−1,1−ジフルオロ−N−([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボキサミド塩酸塩(200mg、0.44mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(179.78mg、1.78mmol、4.00当量)、4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(103.7mg、0.53mmol、1.20当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(5.43mg、0.04mmol、0.10当量)の混合物を室温で12時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、標記化合物(42.7mg、17%)を白色の固体として与えた。tR=1.14分(修復IC(CHIRALPAK IC)、0.46×10cm、5μm、MeOH(0.1% DEA)=2%、4mL/分)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.70 - 8.67 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.25 - 2.01 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 2H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.79 - 8.77 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 4H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 3H), 3.61 - 3.32 (m, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 2H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の(2R,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸(360mg、1.18mmol、1.00当量)、HATU(673mg、1.77mmol、1.50当量)、DIEA(456mg、3.53mmol、3.00当量)、及び[3−メトキシ−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]メタンアミン(250mg、0.92mmol、0.80当量)の混合物を室温で3時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離した。キラル分取HPLCによって粗生成物を精製し標記化合物(39.8mg、6%)を白色の固体として与えた。tR=2.42分(Lux3μm、セルロース−4、0.46x5cm、3μm、ヘキサン:EtOH=70:30,1.0mL/分)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 2H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.70 - 7.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.23 - 5.05 (m, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 - 3.63 (m, 2H), 2.77 - 2.58 (m. 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 1.70 (s, 3H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.70 - 7.67 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 5.22 - 5.03 (m, 1H), 4.48 - 4.24 (m, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 4H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 1H), 1.64 (s, 3H)。
THF(5mL)中の[5−フルオロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン(100.00mg、0.37mmol、1.00当量)、(4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸(112.57mg、0.37mmol、1.00当量)、HOBT(54.80mg、0.41mmol、1.10当量)、EDCI(141.37mg、0.74mmol、2.00当量)及びDIEA(95.31mg、0.74mmol、2.00当量)の混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗生成物(100.9mg)を精製し(2S,4R)−4−フルオロ−N−([5−フルオロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メチル)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(41.9mg、20%)を白色の固体として与えた。tR=1.68分(CHIRALPAK AD-H、0.46×15cm、5μm、MeOH(0.1% DEA)=30%、4mL/分)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.60 - 8.59 (d, J = 4 Hz, 1H),8.42 - 8.40 (m, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 3H), 7.88 - 7.87 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 5.36 - 5.18 (d, J = 72 Hz, 1H), 4.79 - 4.75 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.58 - 4.54 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 3.83 - 3.62 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.13 - 2.28 (m, 1H), 1.60 (s, 3H)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.60 - 8.59 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.41 - 8.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 5.35 - 5.34 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.89 - 4.58 (m, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 2.70 - 2.32 (m, 2H), 1.78 (s, 1H)。
1,4−ジオキサン50mL中のN−[[2−(ベンジルスルファニル)−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(1.2g、2.52mmol、1.00当量)及び飽和HClの混合物を室温で3時間撹拌した。固体を濾過により回収し標記化合物(850mg、82%)を灰色固体として与えた。
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の(1S,4R)−4−フルオロ−2−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]シクロペンタン−1−カルボン酸(300mg、1.03mmol、1.00当量)、HATU(470mg、1.24mmol、1.00当量)及びDIEA(266mg、2.06mmol、2.00当量)の溶液を室温で10分間撹拌した。[2−(ベンジルスルファニル)−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(424mg、1.03mmol、1.00当量)を加え得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離した。その結果、標記化合物(320mg、48%)を明褐色の油状物として生じた。
m−CPBA(340mg、1.97mmol、4.00当量)をジクロロメタン(50mL)中の(1S,4R)−N−[[2−(ベンジルスルファニル)−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル]−4−フルオロ−2−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]シクロペンタン−1−カルボキサミド(320mg、0.49mmol、1.00当量)の溶液に室温で分割して加えた。室温で4時間後、得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(2:1)で溶離して、標記化合物(250mg、74%)を黄色の固体として与えた。
ナトリウムメチラート(60mg、2.00当量)をメタノール(20mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−N−[[2−(フェニルメタン)スルホニル−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(250mg、0.37mmol、1.00当量)の溶液に0℃で数バッチで加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(2:1)で溶離して、標記化合物(91.7mg、45%)をピンク色の固体として与えた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.29 - 5.12 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.27 - 4.22 (dd, J = 9.9 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 2.51 - 2.37 (m, 1H), 2.24 - 2.01 (m, 1H)。
BAST(222.4g、1.01mol、20.00当量)をジクロロメタン(200mL)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(10g、50.19mmol、1.00当量)の溶液に窒素下、0℃で滴下した。得られた溶液を25℃で一晩撹拌した。次に反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離した。その結果、標記化合物(9.7g、87%)を明黄色の固体として生じた。
4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5g、22.60mmol、1.00当量)及び塩化水素(1,4−ジオキサン150mL中の飽和溶液)の混合物を25℃で6時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物(4.2g、粗)を黄色の固体として与えた。
トルエン(20mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン(813mg、3.16mmol、1.00当量)、4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩(500mg、3.17mmol、1.00当量)、XantPhos(183mg、0.32mmol、0.10当量)、Cs2CO3(3.1g、9.51mmol、3.00当量)及びPd2(dba)3CHCl3(164mg、0.16mmol、0.05当量)の混合物を窒素下、100℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離して、標記化合物(200mg、25%)を黄色の固体として与えた。
2−クロロ−4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−フルオロピリジン(150mg、0.60mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(10.3mg、0.01mmol、0.05当量)、Zn(CN)2(23.3mg、0.20mmol、1.00当量)、dppf(11mg、0.02mmol、0.10当量)、Zn(1.3mg、0.02mmol、0.10当量)及びDMA(2mL)の混合物を窒素下、125℃で1.5時間マイクロ波放射を用いて照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/4)で溶離して、標記化合物(180mg)を黄色の固体として与えた。
4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−フルオロピリジン−2−カルボニトリル(180mg、0.75mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)、パラジウム炭素(180mg、1.69mmol、1.00当量)、濃塩化水素(0.2mL)の混合物を水素下、25℃で20分間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を減圧下で濃縮して標記化合物(180mg、98%)を白色の固体として与えた。
テトラヒドロフラン(10mL)中の[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(180mg、0.73mmol、1.00当量)、(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(213.8mg、0.73mmol、1.00当量)、EDCI(282.1mg、1.47mmol、2.00当量)、HOBt(109.1mg、0.81mmol、1.10当量)及びDIEA(189.6mg、1.47mmol、12.00当量)の混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗生成物(150mg)を精製して標記化合物(39.2mg、10%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 - 8.01 (m, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 5.21 - 5.14 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 4H), 2.62 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.00 (m, 5H)。
トルエン(20mL)中の6−アザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩(1.00g、6.77mmol、1.00当量)、2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン(1.74g、6.76mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(350mg、0.34mmol、0.05当量)、BINAP(420mg、0.67mmol、0.10当量)及びt−BuONa(1.95g、20.29mmol、3.00当量)の混合物を窒素下、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離して、標記化合物(480mg、29%)を明黄色の固体として与えた。
2−クロロ−4−(4−シクロプロピルピペリジン−1−イル)−5−フルオロピリジン(480.00mg、1.88mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(103mg、0.10mmol、0.05当量)、Zn(CN)2(140mg、1.19mmol、0.60当量)、dppf(104.46mg、0.19mmol、0.10当量)、Zn(12.33mg、0.19mmol、0.10当量)及びDMA(5mL、53.78mmol、28.50当量)の混合物を窒素下、100℃で1時間マイクロ波放射を用いて照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離して、明黄色の固体としての標記化合物(170mg、37%)を与えた。
4−[6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル]−5−フルオロピリジン−2−カルボニトリル(140mg、0.61mmol、1.00当量)、メタノール(5mL、123.49mmol、204.00当量)、パラジウム炭素(140mg、1.32mmol、2.20当量)、濃塩化水素(0.1mL)の混合物を水素下、25℃で15分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して標記化合物(140mg、98%)を明黄色の固体として与えた。
THF(5mL)中の(4−[6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル]−5−フルオロピリジン−2−イル)メタンアミン(140.00mg、0.59mmol、1.00当量)、(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(225.29mg、0.77mmol、1.30当量)、EDCI(228.12mg、1.19mmol、2.00当量)、HOBT(88.44mg、0.65mmol、1.10当量)及びDIEA(153.80mg、1.19mmol、2.00当量)の混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗生成物(43.9mg)を精製し標記化合物(28.4mg、9%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 - 7.98 (m, 3H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.16 - 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.20 - 5.07(d, J = 52 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.49 - 3.46 (m, 4H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H),1.51 - 1.49 (m, 4H), 0.37 (s, 4H)。
トルエン(10.00mL)中の2−クロロ−4−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.00g、3.25mmol、1.00当量)、4−(トリフルオロメチル)ピペリジン(500mg、3.26mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(130mg、0.16mmol、0.05当量)及びCs2CO3(2.12g、6.51mmol、2.00当量)の混合物を窒素下、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離して、標記化合物(700mg、65%)を黄色の固体として与えた。
2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−4−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ピリジン(700.00mg、2.10mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(108.90mg、0.11mmol、0.05当量)、Zn(CN)2(148.27mg、1.26mmol、0.60当量)、dppf(116.65mg、0.21mmol、0.10当量)、Zn(13.76mg、0.21mmol、0.10当量)及びDMA(5.01mL)の混合物を窒素下、125℃で1時間マイクロ波放射を用いて照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離して、標記化合物(450mg、66%)を白色の固体として与えた。
メタノール(10mL)中の5−(トリフルオロメチル)−4−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(120mg、0.37mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(120mg、1.13mmol、3.00当量)、濃塩化水素(0.1mL)の混合物を水素下、25℃で10分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して標記化合物(130mg、粗)を白色の固体として与えた。
[5−(トリフルオロメチル)−4−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン(100.00mg、0.31mmol、1.00当量)、(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(115.70mg、0.40mmol、1.30当量)、EDCI(117.15mg、0.61mmol、2.00当量)、HOBT(45.42mg、0.34mmol、1.10当量)及びDIEA(78.98mg、0.61mmol、2.00当量)の混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗生成物(58mg)を精製して標記化合物(43.4mg、24%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s,1H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 3H), 5.24 - 5.18 (d, J = 18 Hz, 2H), 4.57 - 4.56 (m, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.68 - 2.12 (m, 3H), 1.97 - 1.93 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.73 - 1.72 (m, 2H)。
ジオキサン(40mL)中の4−クロロピリジン−2−カルボニトリル(5g、36.09mmol、1.00当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(13.8g、54.34mmol、1.50当量)、KOAc(11g、112.08mmol、3.10当量)、及びPd(dppf)Cl2(1.33g、1.82mmol)の混合物を窒素下、100℃で6時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(16g、粗)を黒色の油状物として生じた。
ジオキサン(40mL)/水(2mL)中の4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−カルボニトリル(1.6g、6.95mmol、3.10当量)、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(500mg、2.21mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(170mg、0.23mmol、0.10当量)及び炭酸カリウム(921mg、6.66mmol、3.00当量)の混合物を窒素下、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:20)で溶離して、標記化合物(380mg、69%)を白色の固体として与えた。
エタノール(10mL)中の4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(200mg、0.80mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(100mg、0.94mmol、1.20当量)、濃塩化水素(0.1mL)の混合物を水素下、室温で30分間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物(240mg、粗)を白色の固体として与えた。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(150.00mg、0.51mmol、1.00当量)、DIEA(266.23mg、2.06mmol、4.00当量)、HATU(293.72mg、0.77mmol、1.50当量)、及び[4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(223.77mg、0.77mmol、1.50当量)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶離して、標記化合物(78.2mg、29%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 9.02 - 9.01 (m, 1H), 8.71 (d, J = 4.8 HZ, 1H), 8.83 - 8.22 (m, 2H), 8.09 - 7.98 (m, 4H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 5.21 (d, J = 52.8 Hz, 2H), 4.53 - 4.24 (m, 3H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 2.50 - 2.33 (m, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 1H)。
NMP(80mL)中の5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(10g、35.10mmol、1.00当量)、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(20g、140.65mmol、4.00当量)、KF(4.1g、70.57mmol、2.00当量)及びCuI(13g、68.26mmol、2.00当量)の混合物を窒素下、70℃で一晩撹拌した。反応を水酸化アンモニウム200mLでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し石油エーテルで溶離して、標記化合物5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン1.1g(14%)を明黄色の固体として与えた。
DMSO(5mL)中のCuI(88mg、0.46mmol、0.10当量)、L−プロリン(108mg、0.94mmol、0.20当量)、炭酸カリウム(1.3g、9.41mmol、2.00当量)、3−メトキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(800mg、4.70mmol、1.00当量)及び5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.28g、5.64mmol、1.20当量)の混合物を窒素下、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を水40mLで希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(580mg、39%)を白色の固体として与えた。
THF(5mL)/水(2mL)中の3−メトキシ−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(150mg、0.47mmol、1.0当量)及びLiOH(22mg、0.92mmol、2.0当量)の混合物を50℃で2時間撹拌し、水30mLで希釈した。溶液のpH値を希HClで2に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(120mg、88%)を白色の固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の3−メトキシ−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(400mg、1.39mmol、1.0当量)、HATU(792mg、2.08mmol、1.5当量)、DIEA(540mg、4.18mmol、3.0当量)及びNH4Cl(110mg、2.06mmol、1.5当量)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水30mLで希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離した。その結果、標記化合物(300mg、75%)を白色の固体として生じた。
ジクロロメタン(30mL)中の3−メトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(300mg、1.05mmol、1.00当量)、ピリジン(347mg、4.39mmol、4.00当量)及びTf2O(620mg、2.20mmol、2.00当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水30mLで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物170mg(60%)を褐色の固体として生じた。
H2の不活性雰囲気でパージし維持した100mL丸底フラスコに、3−メトキシ−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(170mg、0.63mmol、1.00当量)、メタノール(30mL)、塩化水素(0.5mL、13.71mmol、1.00当量)及びパラジウム炭素(40mg、0.38mmol、1.00当量)を装入した。室温で30分後、固体を濾別した。液体を減圧下で濃縮し標記化合物(120mg、70%)を明黄色の固体として与えた。
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(253mg、0.87mmol、1.50当量)、HATU(330mg、0.87mmol、1.50当量)及びDIEA(224mg、1.73mmol、3.00当量)の混合物を室温で15分間撹拌し、次に(3−メトキシ−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミン塩酸塩(160mg、0.59mmol、1.0当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗生成物を精製して標記化合物20mg(6%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.65 - 8.62 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 5.24 - 5.11 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 1H), 2.18 - 1.95 (m, 1H)。
PrMgBr(71mL、575.75mmol、THF中1M、1.50当量)をテトラヒドロフラン(150mL)中の3−オキソブタン酸tert−ブチル(11.2g、70.80mmol、1.50当量)の溶液に窒素下、0℃で滴下した。0℃で2時間後、0℃のTHF50mL中のクロリド(4−(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(10g、47.12mmol、1.00当量)の塩化チオニル(50mL)中での3時間の還流によって調製した)。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。次に反応物をNH4Clの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(10g、粗)を黄色の油状物として生じた。
DCM(100mL)中の4−[2−アセチル−3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロパノイル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル(10g、28.38mmol、1.00当量)及び2,2,2−トリフルオロアセトアルデヒド(20mL)の溶液を室温で12時間撹拌した。溶液のpH値を重炭酸ナトリウムを用いて8〜9に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離して、標記化合物(4.8g、67%)を明黄色の固体として与えた。
ホルムアミド(50mL)中の4−(3−オキソブタノイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル(4.8g、19.02mmol、1.00当量)の溶液を180℃で3時間マイクロ波放射を用いて5バッチで照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/20)で溶離して、標記化合物(1.5g、30%)を明黄色の固体として与えた。
DIBAL−H(17mL、119.53mmol、ヘキサン中1M、3.00当量)をジクロロメタン(150mL)中の4−(6−メチルピリミジン−4−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル(1.5g、5.76mmol、1.00当量)の溶液に窒素下、−78℃で滴下した。得られた溶液を−78℃で3時間撹拌した。次に反応物を水酸化ナトリウム(1N)でクエンチした。固体を濾別した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(1.1g、82%)を白色の固体として生じた。
ジクロロメタン(150mL)中の[4−(6−メチルピリミジン−4−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル]メタノール(1.1g、4.73mmol、1.00当量)及びDMP(2.0g、4.72mmol、1.00当量)の混合物を室温で1時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液をCH2Cl2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離して、標記化合物(875mg、80%)を明黄色の固体として与えた。
DAST(8.67g、37.86mmol、10.00当量)をジクロロメタン(200mL)中の4−(6−メチルピリミジン−4−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボアルデヒド(875mg、3.80mmol、1.00当量)の溶液に窒素下、−78℃で滴下した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。次に反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/4)で溶離して、標記化合物(750mg、78%)を明黄色の固体として与えた。
BPO(152mg、0.59mmol、0.20当量)をCCl4(50mL)中の4−[4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル]−6−メチルピリミジン(750mg、2.97mmol、1.00当量)及びNBS(530mg、2.98mmol、1.00当量)の混合物に窒素下、室温で分割して加えた。得られた溶液を80℃に加熱した。80℃で6時間後、反応混合物を室温に冷した。次に反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(750mg、粗)を黄色の油状物として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−(ブロモメチル)−6−[4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル]ピリミジン(550mg、1.66mmol、1.00当量)及び2−カリウム−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(307mg、1.66mmol、1.00当量)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離して、標記化合物(180mg)をオフホワイトの固体として与えた。
メタノール(10mL)中の2−([6−[4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(180mg、0.45mmol、1.00当量)及びヒドラジン水和物(227mg、4.53mmol、10.00当量)の混合物を室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチルに残留物を溶解した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(100mg、83%)を黄色の固体として生じ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(218mg、0.75mmol、2.00当量)、DIEA(145mg、1.12mmol、3.00当量)、HATU(285mg、0.75mmol、2.00当量)、及び[6−[4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン(100mg、0.37mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗生成物を精製し標記化合物(38.7mg、19%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 5.67 - 5.29 (t, J = 56.9 Hz, 1H), 5.23 - 5.05 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.28 - 4.25 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 2.52 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 6H), 1.68 - 1.63 (m, 6H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の(1S,4R)−4−フルオロ−2−[(3−フルオロベンゼン)スルホニル]シクロペンタン−1−カルボン酸(384mg、1.32mmol、1.50当量)、HATU(501mg、1.32mmol、1.50当量)、DIEA(227mg、1.76mmol、2.00当量)及び[3−メトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]メタンアミン(240mg、0.88mmol、1.00当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗生成物を精製して、標記化合物(60.4mg、13%)を明黄色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 - 8.61 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 - 7.54 (m, 8H), 5.25 - 5.12 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.76 - 3.54 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 1H)。
テトラヒドロフラン(180mL)中の3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(15g、96.07mmol、1.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(587mg、4.80mmol、0.05当量)、トリエチルアミン(29g、286.59mmol、3.00当量)及びBoc2O(42g、192.4mmol、2.0当量)の混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離して、標記化合物(20g、81%)を白色の固体として与えた。
250mLの丸底フラスコに3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(1.8g、7.02mmol、1.00当量)、CH3CN(60mL、1.14mol、100.00当量)及び炭酸カリウム(3.86g、27.93mmol、4.00当量)を装入した。ヨードメタン(3.0g、21.14mmol、3.0当量)を0℃で滴下した。室温で3時間後、固体を濾別した。液体を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(600mg、32%)を無色の油状物として与えた。
1,4−ジオキサン(200mL)中の3−メトキシ−1H−ピラゾール−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(16g、59.20mmol、1.00当量)及び飽和塩化水素の混合物を室温で5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた溶液を水20mLで希釈し、溶液のpH値を重炭酸ナトリウムによって8に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(7g、69%)を褐色の油状物として生じた。
DMSO(10mL)中のCuI(95mg、0.50mmol、0.10当量)、L−プロリン(115mg、1.00mmol、0.20当量)、炭酸カリウム(1.38g、9.99mmol、2.00当量)、3−メトキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(850mg、5.00mmol、1.00当量)及び1−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.04g、7.50mmol、1.50当量)の混合物を窒素下、100℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(1.06g、68%)を白色の固体として生じた。
LiAlH4(385mg、10.14mmol、3.0当量)をテトラヒドロフラン(20mL)中の3−メトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.06g、3.37mmol、1.00当量)の溶液に窒素下、0℃でバッチ式に加えた。得られた溶液を0℃で1.5時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(800mg、87%)を明黄色の固体として生じた。
ジクロロメタン(20mL)中の[3−メトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]メタノール(580mg、2.13mmol、1.00当量)及びPCC(916mg、4.25mmol、2.0当量)の溶液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離して、標記化合物(500mg、87%)を明黄色の固体として与えた。
エタノール(20mL)中の3−メトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(500mg、1.85mmol、1.00当量)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(383mg、5.51mmol、3.00当量)及び酢酸ナトリウム(759mg、9.25mmol、5.00当量)の混合物を室温で40分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(520mg、99%)を黄色の固体として生じた。
H2の雰囲気を用いてパージし維持した250mL丸底フラスコに、ラネーNi(50mg、0.58mmol、1.00当量)、メタノール(10mL)及び(E)−N−([3−メトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]メチリデン)ヒドロキシルアミン(520mg、1.82mmol、1.00当量)を装入した。室温で30分後、固体を濾別した。液体を減圧下で濃縮し標記化合物(480mg)を緑がかった固体として与えた。
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(384mg、1.32mmol、1.50当量)、HATU(501mg、1.32mmol、1.50当量)、DIEA(227mg、1.76mmol、2.00当量)及び[3−メトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]メタンアミン(240mg、0.88mmol、1.00当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水20mLで希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:6)で溶離した。分取HPLCによって粗生成物を精製し標記化合物(53.8mg、11%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 - 8.58 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.87 -7.80 (m, 4H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 5.24 - 5.11 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 1.90 (m, 1H)。
(2S,3R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(200mg、0.86mmol、1.00当量)、DMF(10mL)、HATU(493.6mg、1.30mmol、1.50当量)、DIEA(446.9mg、3.46mmol、4.00当量)、[6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(302.3mg、1.04mmol、1.20当量)の混合物を室温で3時間撹拌した。次に反応を水の添加でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物400mg(99%)を橙色の油状物として与えた。
DAST(204mg、0.89mmol、3.00当量)をDCM10mL中の(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−[([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.43mmol、1.00当量)の溶液に0℃で滴下した。得られた溶液を室温でさらに30分間撹拌し、水の添加でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(40:1)でシリカゲルカラムに流して標記化合物85mg(42%)を橙色の固体として与えた。
ジオキサン(10mL、1mol/L)中の(2R,3S)−3−フルオロ−2−[([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(85mg、0.18mmol、1.00当量)、HClの混合物を室温で3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。固体を濾過により回収し標記化合物70mg(95%)を橙色の固体として与えた。
DCM(3mL)中の(2R,3S)−3−フルオロ−N−([6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(70mg、0.17mmol、1.00当量)、TEA(51.5mg、0.51mmol、3.00当量)、4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(39.6mg、0.20mmol、1.10当量)、4−ジメチルアミノピリジン(2.1mg、0.02mmol、0.10当量)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応を水の添加でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いて流して標記化合物40mg(44%)を明黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.70 - 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.38 - 5.26 (d, J = 48 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.81 (t, J = 8.8 Hz 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.26 - 2.03 (m, 2H)。
(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(100mg、0.34mmol)、DMF(2mL)、DIPEA(132mg、1.02mmol)、HATU(194mg、0.51mmol)及び[3−クロロ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]メタンアミン(187mg、0.68mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって直接精製して標記化合物(38mg、20%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) ・ 8.45 (s, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 6H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 5.14 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 3H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 1H)。
(4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸(125mg、0.41mmol)、DMF(4mL)、HATU(234mg、0.62mmol)、DIPEA(212mg、1.64mmol)及び[6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(106mg、0.37mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶離した。
ジオキサン(400mL)/水(80mL)中の3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(10g、50.00mmol、1.00当量)、[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(9.6g、50.28mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(27.6g、199.70mmol、4.00当量)及びPd(dppf)Cl2(3.67g、5.02mmol、0.10当量)の混合物を窒素下、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(10:100)で溶離して、標記化合物(11.4g、86%)を明黄色の固体として与えた。
メタノール(200mL)/テトラヒドロフラン(100mL)中の3−フルオロ−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル(3g、11.27mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(1g、9.40mmol、0.80当量)、濃HCl(10mL)の混合物を水素下、室温で1.5時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(4g、粗)を黄色の固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(300mL)中の[3−フルオロ−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル]メタンアミン塩酸塩(8g、26.09mmol、1.00当量)、(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(7.6g、26.09mmol、1.00当量)、DIEA(34g、263.07mmol、10.10当量)、及びHATU(14.8g、38.92mmol、1.50当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(30:100)で溶離して、標記化合物(2.7672g、20%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.95 - 8.91 (m, 1H), 8.43 - 8.40 (m, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 3H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 5.28 - 5.11 (m, 1H), 4.55 - 4.54 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H)。
水(10mL)及びトルエン(25mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン(2.57g、9.98mmol)、[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(2.00g、10.48mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(407.63mg、0.50mmol)、炭酸ナトリウム(2.12g、20.00mmol)の混合物を窒素下、90℃で一晩間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、分離した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(2.31g)を無色の油状物として与えた。
DMA(10mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン(1g、3.62mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(187mg、0.18mmol)、Zn(CN)2(254mg、2.16mmol)、DPPF(200mg、0.36mmol)及びZn(24mg、0.37mmol)の混合物を窒素下、125℃で1時間マイクロ波放射を用いて照射した。次に反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(860mg)を黄色の固体として与えた。
メタノール(10mL)中の5−フルオロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(250mg、0.94mmol)、ラネーNi(100mg、1.17mmol)の混合物を水素の雰囲気下、室温で1時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して粗の標記化合物(250mg)を褐色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
DMF(5mL)中の[5−フルオロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン(141mg、0.52mmol)、HATU(231mg、0.61mmol)、DIPEA(157mg、1.21mmol)、(3R,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−カルボン酸(110mg、0.38mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって残留物を精製し標記化合物(32.4mg)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.41 (s, 1H), 8.72 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 5.16 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.56 (m, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 1H)。
水(2mL)及び1,4−ジオキサン(6mL)中の2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−カルボアルデヒド(300mg、1.47mmol)、[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(420mg、2.20mmol)、Pd(dppf)Cl2、CH2Cl2(60mg、0.07mmol)、Cs2CO3(1.44g、0.09mmol)の混合物を窒素下で油浴中の90℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出し、分離した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってEtOAc/石油エーテル(12:88)を用いて精製して標記化合物(110mg)を明黄色の固体として与えた。
エタノール(15mL)及び水(3mL)中の5−フルオロ−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−4−カルボアルデヒド(363mg、1.34mmol)、NH2OH.HCl(187mg、2.69mmol)の混合物を25℃で30分間撹拌した。次に濃HCl(0.08mL、36%)、Pd/C(300mg、10%)を加え、反応混合物を水素ガスの雰囲気下、25℃で50分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をH2Oで希釈し、5N NaHCO3でpH約7−8に調整し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、粗の標記化合物(300mg)を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
DMF(2mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(129mg、0.44mmol)、HATU(169mg、0.44mmol)、DIPEA(143mg、1.11mmol)、[5−フルオロ−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−4−イル]メタンアミン(100mg、0.37mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(6:4)で溶離した。メタノールから粗生成物を再結晶化して標記化合物(67mg)をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 5.16 (d, J = 54 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 2H)。2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 2.06 (m, 1H)。
(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(2g、8.57mmol)、炭酸カリウム(5.9g、42.69mmol)、THF(80mL)及びCH3I(6.1g、42.98mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(800mg、38%)を無色の油状物として与えた。
LiHMDS(4.85mL、4.85mmol)の1Mの溶液をTHF(20mL)中の(2S,4R)−4−フルオロピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(400mg、1.62mmol)の混合物に窒素下、−78℃で撹拌しながら滴下した。反応溶液を−78℃で30分間撹拌した。これにCH3I(690mg、4.86mmol)を−78℃で滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、水でクエンチし、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(360mg、85%)を無色の油状物として与えた。
(4R)−4−フルオロ−2−メチルピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(360mg、1.38mmol)及びジオキサン(10mL、1mol/L)中のHClの混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し粗生成物(315mg)を明黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
4R−4−フルオロ−2−メチルピロリジン−2−カルボキシラート塩酸塩(315mg、1.60mmol)、トリエチルアミン(485mg、4.80mmol)、ジクロロメタン(20mL)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(310mg、1.60mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1:4)で溶離して、標記化合物(380mg)を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
(4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸メチル(380mg、1.19mmol)、LiOH(58mg、2.42mmol)、メタノール(8mL)、水(2mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水に溶解し、エーテルで抽出した。水層を3N HCl(pH2−3)で酸性化し、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し標記化合物(260mg、72%)を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
(4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸(125mg、0.41mmol)、DMF(4mL)、HATU(228mg、0.60mmol)、DIPEA(206mg、1.59mmol)及び[6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(104mg、0.36mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1:1〜2:1)で溶離した。
実施例198工程1に記載した手順によって(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸及び(6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−4−イル)メタンアミン(実施例145工程1、2及び3ならびにHCl塩の標準プロトン脱離に従って得た)を使用してならびに実施例198工程2及び3に記載した手順によって標記化合物を調製した(107mg):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 9.11 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 1H)。
トルエン(15mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン(1.5g、5.83mmol)、4−(トリフルオロメチル)ピペリジン(890mg、5.81mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(300mg、0.29mmol)、BINAP(360mg、0.58mmol)、t−BuONa(1.4g、14.57mmol)の混合物を窒素下、125℃で1時間マイクロ波放射を用いて照射した。水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いて精製し標記化合物(960mg)を黄色の固体として与えた。
DMA(10mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−4−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ピリジン(400mg、1.42mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(72mg、0.07mmol)、Zn(CN)2(100mg、0.85mmol)、Dppf(80mg、0.14mmol)、Zn(8mg、0.12mmol)の混合物を窒素下、125℃で1時間マイクロ波放射を用いて照射した。水(100mL)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いて精製し標記化合物(350mg)を黄色の固体として与えた。
メタノール(10mL)中の5−フルオロ−4−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(200mg、0.73mmol)、10% Pd/C(50mg)、濃HCl(0.25mL)の混合物を水素ガスの雰囲気下、室温で1時間撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮して、粗の標記化合物を褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
DMF(4mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(315mg、1.08mmol)、HATU(410mg、1.08mmol)、DIEA(0.8mL、4.84mmol)、[5−フルオロ−4−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン(250mg、0.90mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を分取HPLCによって以下の条件で精製して(1#Waters 2767-1):カラム、X Bridge C18;移動相、移動相A:水/0.05% NH4HCO3、移動相B:10分以内にACN=30%からACN=70%に増加;検出器、UV 254nm。標記化合物(28.2mg)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.18 - 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.21 - 5.07 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 4.04 - 4.01 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.91 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H)。
4,6−ジクロロピリミジン(2.17g、14.57mmol)、[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(1g、4.86mmol)、Pd(dppf)Cl2(731mg、1.00mmol)、炭酸カリウム(5g、36.18mmol)、ジオキサン(40mL)及び水(4mL)の混合物を窒素下、100℃で12時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1/50)で溶離して、標記化合物(1.1g、82%)を白色の固体として与えた。
4−クロロ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン(820mg、2.99mmol)、Zn(CN)2(421mg、3.58mmol)、Pd(PPh3)4(347mg、0.30mmol)、DMF(6mL)の混合物を窒素下、100℃で9時間撹拌した。反応物を冷し、水(30mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1/50)で溶離して、標記化合物(320mg、40%)を白色の固体として与えた。
6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−カルボニトリル(160mg、0.60mmol)、エタノール(10mL)、濃HCl溶液(0.02mL)、10%パラジウム炭素(100mg)の混合物を水素ガスの雰囲気下、室温で10分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して粗生成物(200mg)を固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(150mg、0.51mmol)、DMF(4mL)、DIPEA(263mg、2.03mmol)、HATU(294mg、0.77mmol)及び[6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン(200mg、0.74mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。粗溶液を分取HPLCによって直接精製して標記化合物(51mg、13%)を白色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 6H), 8.25 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 4H), 5.17 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.35 - 2.11 (m, 1H)。
(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(48mg、0.16mmol)、DIPEA(63mg、0.49mmol)、DMF(3mL)、HATU(94mg、0.25mmol)及び[3−クロロ−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]メタンアミン(46mg、0.17mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって直接精製して、標記化合物(40mg、44%)を白色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 - 8.37 (m, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 3H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 5.15 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 1H)。
(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(102mg、0.35mmol)、DMF(5mL)、DIPEA(136mg、1.05mmol)、HATU(200mg、0.53mmol)及び(6−[4−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル]ピリミジン−4−イル)メタンアミン(100mg、0.35mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。粗溶液を高pH分取HPLCによって直接精製して標記化合物(75.4mg、39%)を白色の固体として与えた。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 5.16 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.9 (m, 2H), 2.57 - 2.15 (m, 2H)。
NaBH4(76mg、2.01mmol)をメタノール(10mL)中の6−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−カルボン酸エチル(300mg、1.00mmol)の溶液に撹拌しながら分割して加えた。得られた混合物を25℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(254mg)を白色の固体として与えた。
DIAD(235mg、1.16mmol)をTHF(10mL)中の、[6−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル]メタノール(150mg、0.58mmol)、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(94mg、0.64mmol)、PPh3(305mg、1.16mmol)の溶液に0℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌し、次に水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(425mg)を白色の固体として与えた。
メタノール(10mL)中の2−([6−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(425mg、1.10mmol)、ヒドラジン水和物(80%)(0.5mL)の混合物を25℃で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して粗の標記化合物(210mg)を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
DMF(5mL)中の[6−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン(284mg、1.10mmol)、HATU(465.8mg、1.23mmol)、DIPEA(317mg、2.45mmol)の混合物を25℃で10分間撹拌した。次に(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(210mg、0.72mmol)を加え、得られた混合物を25℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗生成物(120mg)を精製し標記化合物(25.8mg)を白色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.04 (q, J = 6 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (d, J = 51 Hz, 1H), 4.88 - 4.86 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 1H)。
メタノール(20mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−N−([6−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(180mg、0.34mmol)、10% Pd(OH)2/C(30mg)の混合物を水素ガスの雰囲気下、25℃で15分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物(260mg)を分取HPLCによって精製してシス/トランス異性体の混合物(120mg)を与えた。異性体をキラル分取HPLCによってヘキサン及びIPAで溶離し分離した(20分で30.0% IPAに保持)。より速く溶離する異性体(33.6mg)をトランス異性体(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−N−([6−[(1r,4S)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミドと便宜的に帰属させた:1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.04 (q, J = 6 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.37 (t, J = 9 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 54 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.32 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 2.72 (t, J = 3 Hz, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.27 - 2.04 (m, 6H), 1.74 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 2H)。
標記化合物を、実施例198工程1に記載した手順によって(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸及び(6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−4−イル)メタンアミンを使用して、ならびに実施例198工程2及び3に記載した手順によって3,4−ジフルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドを使用して白色の固体として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.82 - 7.61 (m, 5H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 5.11 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 7.4Hz, J = 9.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.69 (m, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 1H)。
3−シクロプロピル−3−オキソプロパンニトリル(5.5g、50.40mmol)、(ジエトキシメトキシ)エタン(74.7g、504.05mmol)、無水酢酸(60mL、634.74mmol)の混合物を150℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノールから再結晶化して標記化合物(6g、72%)を明黄色の固体として与えた。
2(シクロプロパンカルボニル)−3−エトキシプロパ−2−エンニトリル(2g、12.11mmol)、ヒドラジン水和物(85%)(6.1g、121.85mmol)及びエタノール(20mL)の混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエンから再結晶化し、標記化合物(1g、62%)を黄色の固体として与えた。
3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(1g、7.51mmol)、5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(2.88g、12.74mmol)、CuI(143mg、0.75mmol)、L−プロリン(173mg、1.50mmol)、炭酸カリウム(2.28g、16.50mmol)及びDMSO(50mL)の混合物を窒素下、100℃で12時間撹拌した。混合物を冷やし、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル/EtOAc(50/1)で溶離して、標記化合物(1.1g、53%)を白色の固体として与えた。
3−シクロプロピル−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(1g、3.59mmol)、メタノール(50mL)及びラネーNi(500mg、5.84mmol)の混合物を水素ガスの雰囲気下、室温で15分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して標記化合物(900mg)を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(80mg、0.27mmol)、DMF(5mL)、DIPEA(106.8mg、0.83mmol)、HATU(156.6mg、0.41mmol)及び3−シクロプロピル−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イルメタンアミン(77.55mg、0.27mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。粗溶液を分取HPLCによって直接精製して標記化合物(50mg、33%)を白色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 5.27 - 5.10 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 2H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 4H)。
4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(1g、6.13mmol)、[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(229mg、1.20mmol)、炭酸カリウム(2.07g、14.98mmol)、ジオキサン(50mL)、水(2mL)及びPd(dppf)Cl2(320mg、0.44mmol)の混合物を窒素下、100℃で3時間マイクロ波放射を用いて照射した。混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、ブライン(3×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1/10)で溶離して、標記化合物(1.1g、66%)を白色の固体として与えた。
4−クロロ−2−メチル−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン(300mg、1.10mmol)、DMF(5mL)、Zn(CN)2(128.7mg、1.10mmol)、dppf(60.9mg、0.11mmol)及びPd2(dba)3CHCl3(113.9mg、0.11mmol)の混合物を窒素下、120℃で3時間マイクロ波放射を用いて照射した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(3×)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/石油エーテル(1/10)で溶離して、標記化合物(250mg、86%)を白色の固体として与えた。
2−メチル−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−カルボニトリル(250mg、0.94mmol)、エタノール(20mL)、濃HCl(0.2mL)及び10%パラジウム炭素(200mg)の混合物を水素ガスの雰囲気下、室温で5分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して粗生成物(200mg)を黒色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(107.7mg、0.37mmol)、DMF(5mL)、DIPEA(144.4mg、1.12mmol)、HATU(212.8mg、0.56mmol)及び[2−メチル−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩化水素(112mg、0.37mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。粗溶液を分取HPLCによって直接精製して、標記化合物(32.9mg、16%)を白色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 3H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.09 (d, J = 52.2 Hz ,1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.50 - 4.45 (m ,1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.96 - 3.62 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 1.52 (m, 1H)。
DMSO(60mL)中のCuI(122.93mg、0.65mmol、0.10当量)、L−プロリン(148.8mg、1.29mmol、0.20当量)、炭酸カリウム(1.786g、12.92mmol、2.00当量)、3−メトキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.1g、6.46mmol、1.00当量)及び5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(2.185g、9.67mmol、1.50当量)の混合物を窒素下、100℃で一晩撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって酢酸エチル/石油エーテル(1:6)を用いて精製し標記化合物(790mg、39%)を白色の固体として与えた。
LiAlH4(190.61mg、5.02mmol、1.50当量)をテトラヒドロフラン(10mL)中の3−メトキシ−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(790mg、2.51mmol、1.00当量)の溶液に0℃で数バッチで加えた。0℃で30分間得られた溶液を撹拌した。次に反応を水でクエンチし、固体を濾別した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:12)で溶離して、標記化合物(462mg、67%)を黄色の固体として与えた。
ジクロロメタン(20mL)中の[3−メトキシ−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]メタノール(460mg、1.68mmol、1.00当量)及びPCC(714.43mg、3.31mmol、2.00当量)の混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:12)で溶離して、標記化合物(283mg、62%)を明黄色の固体として与えた。
3−メトキシ−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(450mg、1.66mmol、1.00当量)、エタノール(20mL)、水(1mL)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(229.15mg、3.30mmol、2.00当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。次にフラスコをH2(g)を用いてパージし維持した。濃塩化水素(0.1mL)及びPd/C(300mg、10%)を上記の混合物に加えた。得られた溶液を室温で15分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた溶液を水で希釈した。溶液のpH値を重炭酸ナトリウムで8に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(280mg、62%)を灰色固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(64.13mg、0.22mmol、1.20当量)、HATU(104.89mg、0.28mmol、1.50当量)、DIEA(71.21mg、0.55mmol、3.00当量)、及び[3−メトキシ−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]メタンアミン(50mg、0.18mmol、1.00当量)の混合物を室温で45分間撹拌した。次に反応を水でクエンチした。固体を濾過により回収した。分取HPLCによって粗生成物を精製して標記化合物(41.5mg、41%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.51 (m, 2H), 8.02 - 7.88 (m, 6H), 7.47 - 7.41 (t, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 5H), 3.57 - 3.51 (t, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H)。
(2S,4R)−4−フルオロ−2−((6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メチルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、実施例198工程1に記載した手順によって(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸を使用して調製した。
(2S,4R)−4−フルオロ−N−((6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メチル)ピロリジン−2−カルボキサミドを、実施例198工程2に記載した手順によって調製した。
実施例198工程3に記載した手順によって標記化合物を調製した(29mg):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 1H)。
DMF(5mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボン酸(155.2mg、0.53mmol)、HATU(253.3mg、0.67mmol)、DIPEA(172mg、1.33mmol)、[6−(4−シクロプロピルフェニル)ピリミジン−4−イル]メタンアミン(100mg、0.44mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×)で抽出し、分離した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し標記化合物(36.4mg)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 3H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 17.6Hz, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 2.43 - 2.39 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 0.92 - 0.90 (m, 2H), 0.65 - 0.63 (m, 2H)。
実施例198工程1に記載した手順によって(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸及び(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メタンアミンを使用し、実施例198工程2及び実施例198工程3に記載した手順によって3,4−ジフルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドを使用して、標記化合物を明黄色の固体として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 3H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 5.11 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.35 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.95 - 3.64 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.37 - 2.02 (m, 1H)。
標記化合物の調製は、実施例55と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 - 9.47 (s, 2H), 9.15 - 9.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.77 - 8.71 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.64 - 4.46 (m, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (ddd, J = 9.8, 5.6, 2.1 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.29 - 2.05 (m, 2H)。LCMS(ESI) m/z 528.2[M+H]+
標記化合物の調製は、実施例48と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.39 - 9.36 (s, 2H), 9.00 - 8.92 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 3H), 7.90 - 7.85 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 5.29 - 5.09 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.27 - 4.19 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z 561.2[M+H]+
標記化合物の調製は、実施例48と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.98 - 8.91 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.64 - 8.59 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 2H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.96 - 7.93 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 5H), 7.36 - 7.31 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 5.31 - 5.11 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z 542.2[M+H]+
標記化合物の調製は、実施例48と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 - 8.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.62 - 8.56 (dd, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.94 - 7.89 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.13 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 5.31 - 5.10 (m, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 2H), 4.26 - 4.16 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.58 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.20 - 1.98 (dddd, J = 42.5, 13.7, 9.9, 3.4 Hz, 1H)。LCMS(ESI) m/z 524.2[M+H]+
実施例163工程2と同じ手順に従って、標記化合物(2S,4R)−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−N−[[2−フルオロ−5−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]フェニル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(39mg、60%)をアセトニトリル(1mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−N−[[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド1(62mg、0.12mmol)、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(37mg、0.17mmol)、水中の1Mの炭酸セシウム(0.16mL、0.16mmol)、Pd(amphos)Cl2(7mg、0.009mmol)から調製した。LC/MS(ESI+):m/z 544.2(M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.44 - 8.20 (m, 1H), 8.07 - 7.93 (m, 2H), 7.93 - 7.72 (m, 2H), 7.56 - 7.29 (m, 3H), 5.12 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.50 (m, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.08 (dddd, J = 42.5, 13.8, 9.9, 3.4 Hz, 1H)。
実施例163工程2と同じ手順に従って、標記化合物(2S,4R)−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−N−[[2−フルオロ−5−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]フェニル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(15mg、14%)を(2S)−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−N−[[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド1(108mg、0.21mmol)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(52mg、0.29mmol)、水中の1Mの炭酸セシウム(0.6mL、0.6mmol)、アセトニトリル(1mL)中のPd(amphos)Cl2(11mg、0.016mmol)から調製した。LC/MS(ESI+):m/z 544.2(M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dq, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 8.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.28 - 8.11 (m, 3H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 9.8, 8.6 Hz, 1H), 5.37 - 5.04 (m, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 4.30 - 4.13 (m, 1H), 3.81 - 3.49 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 2.08 (dddd, J = 42.1, 13.8, 9.8, 3.7 Hz, 1H)。
マイクロ波バイアルに、(2S,4R)−N−[(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−ピロリジン−2−カルボキサミド1(実施例177工程1−3と同じ手順に従って調製した)(1.2g、2.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(210mg、0.25mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(960mg、3.8mmol)、酢酸カリウム(740mg、7.5mmol)及びジオキサン(5mL)を加えた。反応混合物を窒素ガスで3分間パージし、次にマイクロ波で85℃に16時間加熱した。室温に冷えたら、得られた混合物をDCMで希釈し、セライトの薄層で濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物2(1.3、100%)を与えた。
LC/MS(ESI+):m/z 525.5(M+H)。
マイクロ波バイアルに(2S)−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−N−[[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド2(108mg、0.2059mmol)を加え、3−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン(52.63mg、0.2883mmol)、水(0.6mL、0.6mmol)中の1Mの炭酸セシウム、アセトニトリル(0.8mL)及びPd(amphos)Cl2(11.67mg、0.016mmol)を加え、反応混合物を窒素ガスで3分間パージし、次にマイクロ波で140℃に30分間加熱した。室温に冷えたら、得られた混合物をセライトの薄層で濾過し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相HPLCによって残留物を精製して標記化合物(39mg、25%)を白色の固体として与えた。
LC/MS(ESI+):m/z 545.2(M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (ddd, J = 10.6, 5.8, 2.5 Hz, 2H), 8.04 - 7.89 (m, 2H), 7.56 - 7.32 (m, 3H), 5.35 - 5.02 (m, 1H), 4.62 - 4.36 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 13.4, 2.7 Hz, 1H), 2.39 (dt, J = 17.5, 8.8 Hz, 1H), 2.08 (dddd, J = 42.0, 13.8, 9.7, 3.5 Hz, 1H)。
2−(アミノメチル)−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ベンズアミド1を実施例176工程1から5と同じ手順に従って調製した。
LC/MS(ESI+):m/z 570.5(M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 2H), 9.09 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.57 - 7.31 (m, 2H), 5.34 - 5.07 (m, 1H), 4.69 - 4.52 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 1H), 2.41 (td, J = 16.3, 15.8, 6.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 1H)。
実施例183工程1のHATUカップリング手順に従って、(2S,4R)−2−[(2−ブロモ−6−クロロ−4−ピリジル)メチルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル3(4g、93%)をDMF(39mL)中の(2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸1(2.3g、9.9mmol)及び(2−ブロモ−6−クロロ−4−ピリジル)メタンアミン2(2.4g、11mmol)、DIPEA(5.2mL、30mmol)、HATU(4.6g、12mmol)から調製した。LC/MS(ESI+):m/z 437.7(M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.44 - 8.20 (m, 1H), 8.07 - 7.93 (m, 2H), 7.93 - 7.72 (m, 2H), 7.56 - 7.29 (m, 3H), 5.12 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.50 (m, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.08 (dddd, J = 42.5, 13.8, 9.9, 3.4 Hz, 1H)。
DMF(10mL)中の(2S,3R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(318mg、1.38mmol、1.00当量)、DIEA(356mg、2.75mmol、2.00当量)、HATU(525mg、1.38mmol、1.00当量)及び4−(アミノメチル)−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸メチル(430mg、1.38mmol、1.00当量)の溶液を20℃で1時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しDCM/MeOH(10:1)で溶離して、標記化合物(450mg、62%)を白色の固体として与えた。
THF(2mL)/水(2mL)中の4−([[(2S,3R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−ヒドロキシピロリジン−2−イル]ホルムアミド]メチル)−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸メチル(280mg、0.53mmol、1.00当量)及びLiOH(64mg、2.67mmol、5.00当量)の溶液を室温で4時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈した。溶液のpH値をAcOHで4に調整し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物180mg(66%)を黄色の固体として生じた。
DMF(5mL)中の4−([[(2S,3R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−ヒドロキシピロリジン−2−イル]ホルムアミド]メチル)−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸(180mg、0.35mmol、1.00当量)、HATU(147mg、0.39mmol、1.10当量)、DIEA(182mg、1.41mmol、4.00当量)及びNH4Cl(20.58mg、0.38mmol、1.10当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物155mg(86%)を褐色の油状物として生じた。
DAST(237.2mg、1.47mmol、5.00当量)をクロロホルム(2mL)中の(2S,3R)−2−[([5−カルバモイル−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(150mg、0.29mmol、1.00当量)の溶液に0℃で滴下した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次に水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、重炭酸ナトリウム/水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(3/2)で溶離して、標記化合物(50mg、33%)を黄色の固体として与えた。
ジクロロメタン(3mL)中の(2R,3S)−2−[([5−カルバモイル−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]−3−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(40mg、0.08mmol、1.00当量)、TFAA(32.8mg、0.16mmol、2.00当量)及びTEA(12mg、0.12mmol、1.50当量)の溶液を室温で15分間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物50mg(粗)を橙色の油状物として生じた。
1,4−ジオキサン(3mL)中の(2R,3S)−2−[([5−シアノ−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]−3−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(50mg、0.10mmol、1.00当量)及び飽和塩化水素の混合物を室温で0.5時間撹拌した。固体を濾過により回収した。その結果、標記化合物40mg(92%)を暗赤色の固体として生じた。
4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(19.9mg、102.20mmol、1.10当量)をジクロロメタン(5mL)中の(2R,3S)−N−([5−シアノ−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−4−イル]メチル)−3−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(40mg、93.06mmol、1.00当量)及びTEA(28mg、276.70mmol、3.00当量)の溶液に加えた。これを室温で2時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(3:2)で溶離して、標記化合物12.6mg(粗)をピンク色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.68 - 8.65 (d, J = 8.1 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.82 - 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 5.39 - 5.22 (dd, J = 49.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 5.11 - 5.02 (dd, J = 17.4 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 17.7 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (d, J = 23.1 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 2H)。
1,4−ジオキサン(20mL)中の(2S,4R)−N−[(4−ブロモ−5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド(300mg、0.63mmol、1.00当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(238mg、0.94mmol、1.50当量)、KOAc(184mg、1.87mmol、3.00当量)及びPd(dppf)Cl2(46mg、0.06mmol、0.10当量)の混合物を窒素下、75℃で12時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(500mg、粗)を褐色の油状物として生じた。
1,4−ジオキサン(20mL)/水(2mL)中の[5−フルオロ−2−([[(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド]メチル)ピリジン−4−イル]ボロン酸(278mg、0.627mmol、1.00当量)、5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(284mg、1.251mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(260mg、1.881mmol、3.00当量)及びPd(dppf)Cl2(46mg、0.063mmol、0.100当量)の混合物を窒素下、70℃で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離した。粗生成物(100mg)を分取HPLCによって精製して標記化合物(35.5mg、10%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.72 - 7.70 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (t, J = 5.86 Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.15 - 4.92 (m, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.59 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.32 - 2.01 (m, 1H)。
標記化合物の調製は、実施例55と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 - 9.65 (s, 2H), 9.16 - 9.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.77 - 8.73 (m, 1H), 8.17 - 8.12 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 5.30 - 5.13 (m, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (d, J = 24.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.64 (ddd, J = 9.4, 7.5, 2.3 Hz, 1H), 3.24 - 3.12 (ddd, J = 10.8, 9.1, 7.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.05 (m, 2H)。LCMS(ESI) m/z527.2 [M+H]+
DMF(100mL)中の5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(10.0g、44.056mmol、1.0当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(11.19g、44.066mmol、1.0当量)及びPd(OAc)2(100mg、0.445mmol)の混合物を窒素下、70℃で12時間撹拌した。次に反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(10g、83%)を黒色の油状物として生じた。
ジオキサン(100mL)/水(5mL)中の5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(3g、10.95mmol、1.00当量)、2,5−ジクロロピリジン−4−カルボン酸メチル(6g、29.12mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(1.55g、2.12mmol、0.20当量)及び炭酸カリウム(8.78g、63.53mmol、5.80当量)の混合物を窒素下、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離して、標記化合物(1.4g、40%)を白色の固体として与えた。
ジオキサン(20mL)中の5−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−カルボン酸メチル(600.00mg、1.89mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(230.35mg、0.315mmol、0.200当量)及びZn(CH3)2(4.8mL、3.000当量、トルエン中1.2mol/L)の混合物を窒素下、65℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離して、標記化合物(400mg、71%)を白色の固体として与えた。
DIBAl−H(4mL、ヘキサン中1mol/L、3.000当量)をTHF(20mL)中の5−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−カルボン酸メチル(380.00mg、1.278mmol、1.000当量)の溶液に窒素下、−78℃で滴下した。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌した。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、メタノールでクエンチした。溶液のpH値を水酸化ナトリウム(1mol/L)で9に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離した。その結果、標記化合物(250mg、73%)を白色の固体として生じた。
DIAD(300.43mg、1.486mmol、2.0当量)をTHF(20mL)中の[5−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタノール(200.0mg、0.743mmol、1.0当量)、PPh3(389.69mg、1.486mmol、2.0当量)及び2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(131.16mg、0.891mmol、1.2当量)の溶液に窒素下、0℃で滴下した。得られた溶液を0℃で10分及び室温で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。固体を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物(400mg)を白色の固体として与えた。
メタノール(40mL)中の2−([5−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(400.00mg、1.004mmol、1.000当量)及びNH2NH2.H2O(502.69mg、10.042mmol、10.000当量)の混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、固体を濾別した。液体を減圧下で濃縮して標記化合物(200mg、74%)を白色の固体として与えた。
DMF(5mL)中の(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(130.43mg、0.559mmol、1.000当量)、HATU(318.95mg、0.839mmol、1.500当量)、DIEA(216.83mg、1.678mmol、3.000当量)、及び[5−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタンアミン(150.0mg、0.559mmol、1.0当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(200mg、74%)を白色の固体として与えた。
ジオキサン(20mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−2−[([5−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.414mmol、1.000当量)及び飽和HClの混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(150mg、95%)を白色の固体として生じた。
DCM(10mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−N−((5−メチル−2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−4−イル)メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(200.00mg、0.522mmol、1.0当量)、トリエチルアミン(158.38mg、1.565mmol、3.0当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(203.07mg、1.04mmol、2.0当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離した。粗生成物(200mg)をフラッシュ分取HPLCによって再精製して標記化合物(105.5mg、37%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 5.05 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 2H), 4.36 - 4.32 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H),3.74 - 3.60 (m, 1H), 2.63 -2.61 (m, 1H) , 2.39 (s, 3H), 2.28 - 2.00 (m, 1H)。
1,4−ジオキサン(80mL)/水(8mL)中のPd(dppf)Cl2(534mg、0.73mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(2g、14.47mmol、2.00当量)、2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(2g、7.30mmol、1.00当量)及び[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(1.39g、7.28mmol、1.00当量)の混合物を窒素下、60℃で12時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/50)で溶離して、標記化合物(1.9g、89%)を固体として与えた。
2−メトキシエタン−1−オール(18mL)中の2,6−ジクロロ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン(900mg、3.07mmol、1.00当量)及び1−メトキシ−2−(ナトリウムオキシ)エタン(1.7mL、2−メトキシエタン−1−オール中2.7mmol/mL、1.50当量)の溶液を60℃で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(948mg、93%)を白色の固体として生じ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の2−クロロ−6−(2−メトキシエトキシ)−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン(400mg、1.202mmol、1.00当量)、dppf(133mg、0.241mmol、0.20当量)、Zn(CN)2(282mg、2.401mmol、2.0当量)及びPd2(dba)3CHCl3(62mg、0.060mmol、0.050当量)の混合物を窒素下、100℃で1時間マイクロ波放射を用いて照射した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離して、標記化合物(350mg、90%)を固体として与えた。
メタノール(200mL)中の6−(2−メトキシエトキシ)−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(1g、3.093mmol、1.00当量)、濃塩化水素(4mL)及びパラジウム炭素(2g)の混合物を水素下、室温で7分間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物(1.43g、粗)を黄色の固体として与えた。
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(235mg、1.008mmol、1.00当量)、DIEA(355mg、2.747mmol、2.73当量)、HATU(418mg、1.099mmol、1.09当量)、及び6−(2−メトキシエトキシ)−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン(300mg、0.917mmol、0.91当量)の混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離して、標記化合物(450mg、82%)を白色の固体として与えた。
ジクロロメタン(20mL)中の4−フルオロ−2−([[6−(2−メトキシエトキシ)−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メチル]カルバモイル)−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル(450mg、0.836mmol、1.000当量)及びトリフルオロ酢酸(4mL)の溶液を25℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解した。混合物のpH値を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で8に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(270mg、75%)を明黄色の油状物として生じた。
ジクロロメタン(30mL)中の4−フルオロ−N−[[6−(2−メトキシエトキシ)−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メチル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド(270mg、0.616mmol、1.000当量)、トリエチルアミン(178mg)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(138mg、0.709mmol、0.703当量)の混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離した。粗生成物(300mg)を分取HPLCによって精製し標記化合物(99mg)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 3H), 7.79 - 7.77 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 5.11 - 4.98 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.98-4.63 (m, 3H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.82 - 3.80 (m, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.67 - 2.20 (m, 2H)。
標記化合物の調製は、実施例48と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45 - 9.37 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 9.06 - 8.95 (dq, J = 6.2, 2.8 Hz, 1H), 8.76 - 8.67 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 - 8.38 (dt, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.93 (ddd, J = 8.2, 5.1, 2.4 Hz, 2H), 7.51 - 7.41 (td, J = 8.9, 2.5 Hz, 2H), 5.30 - 5.07 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (ddd, J = 9.7, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (td, J = 16.8, 16.3, 7.2 Hz, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z546.2 [M+H]+
標記化合物の調製は、実施例48と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68 - 9.63 (s, 2H), 8.92 - 8.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.77 - 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 4.58 - 4.38 (qd, J = 16.7, 6.0 Hz, 2H), 4.24 - 4.21 (s, 1H), 3.82 - 3.71 (dd, J = 10.4, 3.4 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.68 - 1.51 (dtd, J = 7.5, 5.9, 5.2, 3.7 Hz, 2H), 0.59 - 0.48 (td, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), -0.77 - -0.89 (q, J = 4.4 Hz, 1H)。LCMS(ESI) m/z 522.2[M+H]+
標記化合物の調製は、実施例91と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96 - 8.90 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.65 - 8.59 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.83 - 7.78 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (ddd, J = 9.4, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (ddd, J = 9.7, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.09 (m, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 2.20 - 1.97 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z 550.2[M+H]+
標記化合物の調製は、実施例91と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96 - 8.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.61 - 8.58 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (ddd, J = 9.7, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.10 (dd, J = 50.1, 3.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.34 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z 550.2[M+H]+
標記化合物の調製は、実施例91と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 - 8.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.65 - 8.62 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.82 - 7.79 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (ddd, J = 9.9, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (ddd, J = 9.7, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 5.28 - 5.10 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 2H), 4.22 - 4.15 (dd, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z 550.2[M+H]+
5−ブロモイソインドリン−1−オン1(5g、23.6mmol)、THF(50mL)、4−ジメチルアミノピリジン(288mg、2.36mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(8g、35.4mmol)の混合物を室温で一晩間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/ヘプタン(1:1)で溶離して、化合物2(7.1g、96%)を白色の固体として与えた。LC/MS(ESI+):m/z 313.2(M+H)。
マイクロ波バイアルにジオキサン(5mL)中の5−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル2(800mg、2.6mmol)、[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]ボロン酸(584mg、3.1mmol)、炭酸カリウム(1.1g、7.7mmol)、水(0.5mL、30mmol)及びPd(dppf)Cl2(214mg、0.26mmol)を加えた。反応混合物を3分間窒素ガスでパージし、次にマイクロ波で120℃に30分間加熱した。室温に冷えたら、得られた混合物をセライトの薄層で濾過し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/ヘプタン(1:1)で溶離して、標記化合物3(700mg、72%)を白色の固体として与えた。LC/MS(ESI+):m/z 380.3(M+H)。
1−オキソ−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル3(200mg、0.53mmol)、水(1mL)及びTHF(1mL)中の水酸化リチウム1Mを室温で12時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、10%水性クエン酸によってpH=5に酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し濃縮し粗生成物4を与え、さらに精製することなく使用した。LC/MS(ESI+):m/z 398.4(M+H)。
THF(10mL)中の2−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]安息香酸4(300mg、0.75mmol)をHATU(351mg、0.91mmol)、DIPEA(1.5mL、8.3mmol)続いてNH4Cl(485mg、9.1mmol)で処理した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/ヘプタン(1:1)で溶離して、化合物5(250mg、84%)を白色の固体として与えた。LC/MS(ESI+):m/z 397.4(M+H)。
N−[[2−カルバモイル−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]フェニル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル5(400mg、1mmol)をジオキサン(1.8mL、7.4mmol)中の4N HClで処理し、室温で30分間撹拌した。反応物を濃縮して乾燥させ、及び粗生成物6をさらに精製することなく次の工程において使用した。LC/MS(ESI+):m/z 297.4(M+H)。
DMF(1mL)中の(1R,4S,5S)−3−tert−ブトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4−カルボン酸(278mg、1.23mmol)及び2−(アミノメチル)−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ベンズアミド6(330mg、1.11mmol)の溶液にDIPEA(0.58mL、3.3mmol)及びHATU(518.6mg、1.34mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/ヘプタン(1:1)で溶離して、化合物7(499mg、88%)を白色の固体として与えた。LC/MS(ESI+):m/z 506.5(M+H)。
(1R,4S,5S)−4−[[2−カルバモイル−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]フェニル]メチルカルバモイル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチル7(387mg、0.7656mmol)をジオキサン中の4N HCl(1.9mL、7.6mmol)で処理し、室温で30時間撹拌した。反応物を濃縮して乾燥させ、粗生成物(310mg、0.76mmol)をDCM(1mL)中のEt3N(2mL、1.415.369mmol)、続いて4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(179mg、0.92mmol)で処理した。室温で一晩反応物を撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、酢酸エチル/ヘプタン(1:1)で溶離して、化合物8(180mg、40%)を黄色の固体として与えた。LC/MS(ESI+):m/z 564.5(M+H)。
(1R,4S,5S)−N−[[2−カルバモイル−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]フェニル]メチル]−3−(4−フルオロフェニル)スルホニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4−カルボキサミド8(180mg、0.32mmol)をDCM(5mL)中の(トリフルオロ無水酢酸(0.09mL、0.64mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.32mmol))で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を濃縮し、逆相HPLCで精製し標記化合物(54mg、31%)を与えた。LC/MS(ESI+):m/z 546.2(M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 2H), 8.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.95 - 7.79 (m, 2H), 7.59 - 7.38 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 16.0, 6.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 16.0, 5.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.74 (dd, J= 10.4, 3.7 Hz, 1H), 3.47 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 1.59 (tdd, J = 9.6, 7.0, 3.8 Hz, 2H), 0.54 (td, J= 7.8, 5.3 Hz, 1H), -0.84 (q, J= 4.4 Hz, 1H)。
実施例35工程1のHATUカップリング手順に従って、(2S,4R)−2−[(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル3(801mg、89%)を(2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸1(500mg、2.14mmol)及び(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)メタンアミン2(567mg、2.55mmol)、DIPEA(1.12mL、6.4mmol)、HATU(998mg、2.57mmol)、DMF(8mL)から調製した。LC/MS(ESI+):m/z 420.3(M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.07 - 7.93 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 9.9, 8.5 Hz, 1H), 5.38 - 4.97 (m, 1H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H)。
標記化合物(4812mg、98%)を実施例35工程1のアミドカップリング手順に従ってN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の(2−ブロモ−4−ピリジル)メタンアミン(2020mg、10.800mmol)、(2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸(2771mg、11.88mmol)、HATU(4610mg、11.88mmol)及びトリエチルアミン(3.31mL、23.7mmol)から調製した。LC/MS(ESI+):m/z 402(M+H)。
トリフルオロ酢酸(8mL)をDCM(12mL)混合物中の(2S,4R)−2−[(2−ブロモ−4−ピリジル)メチルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1010mg、2.51mmol)の溶液に滴下した。混合物を2時間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物を飽和水性NaHCO3で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し422mg(56%)を与えた。残留物をさらに精製することなく使用した。LC/MS(ESI+):m/z 302(M+H)。
標記化合物(369mg、57%)を実施例35工程4のスルホンアミドカップリング手順に従ってDMF/DCM混合物(2:1)9mL中の(2S,4R)−N−[(2−ブロモ−4−ピリジル)メチル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボキサミド(422mg、1.40mmol)、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(300mg、1.54mmol)及びトリエチルアミン(0.30mL、2.2mmol)から調製した。LC/MS(ESI+):m/z 460(M+H)。
標記化合物(174mg、40%)を実施例42工程1のSuzukiカップリング手順に従ってアセトニトリル(10mL)中の(2S,4R)−N−[(2−ブロモ−4−ピリジル)メチル]−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−ピロリジン−2−カルボキサミド(369mg、0.80mmol)、[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]ボロン酸(402mg、1.92mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(112mg、0.15mmol)及び水性Cs2CO3(1.6mL、1.60mmol、1.0mol/L)から調製した。LCMS(ESI_Formic_MeCN):[MH+]=545。
DMSO(2mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−N−[[2−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−ピリジル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(80mg、0.13mmol)の混合物をアンモニア(ガス)で飽和し、次に密閉したバイアル中で80℃で24時間加熱した。混合物を真空中で脱気し、逆相HPLC精製にかけて標記生成物51mg(71%)を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 1H), 8.04 - 7.88 (m, 5H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.32 - 5.09 (m, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.57 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.10 (dddd, J = 42.5, 13.9, 10.0, 3.4 Hz, 1H)。
ジメチルスルホキシド(2mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−N−[[2−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−4−ピリジル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(80mg、0.15mmol)及びテトラヒドロフラン中のメチルアミン(1.0mL、2.0mmol、2mol/L)の混合物を密閉したバイアル中80℃で3時間加熱した。混合物を真空中で脱気し、逆相HPLC精製にかけて標記化合物46mg(56%)を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.32 - 5.10 (m, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.56 (m, 2H), 2.98 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.42 (dddd, J = 20.0, 14.7, 6.6, 2.0 Hz, 1H), 2.22 - 1.97 (m, 1H)。
標記化合物の調製は、実施例48と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.63 - 9.57 (s, 2H), 9.11 - 9.04 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.81 - 8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.28 - 8.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 5.30 - 5.11 (m, 1H), 4.60 - 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.27 - 4.19 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z 546.2[M+H]+
標記化合物の調製は、実施例48と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 - 9.39 (s, 2H), 8.75 - 8.68 (dd, J = 6.8, 5.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (ddd, J = 9.8, 2.3, 1.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (ddd, J = 9.7, 2.3, 1.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (dd, J = 16.2, 5.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (ddd, J = 10.5, 9.0, 3.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.87 (dt, J = 10.4, 8.3 Hz, 1H), 2.24 - 2.10 (dtd, J = 12.6, 8.9, 5.7 Hz, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 0.31 - 0.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H)。LCMS(ESI) m/z 539.2[M+H]+
標記化合物の調製は、実施例48と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.40 - 9.35 (s, 2H), 8.71 - 8.66 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 3H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (dd, J = 9.9, 8.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.64 (dd, J = 16.1, 6.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (dd, J = 16.1, 5.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (ddd, J = 10.6, 9.2, 3.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.88 (dt, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 2.24 - 2.11 (dtd, J = 13.0, 9.1, 5.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 0.33 - 0.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H)。LCMS(ESI) m/z 539.2[M+H]+
DMF(0.5mL)中の(1R,4S,5S)−3−tert−ブトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4−カルボン酸1(31mg、0.13mmol)、(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メタンアミン塩酸塩2(36mg、0.15mmol)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)の溶液にHATU(63.5mg、0.16mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル/ヘプタン(1:1)で溶離して、化合物3(30mg、53%)を清澄な油状物として与えた。LC/MS(ESI+):m/z 414(M+H)。
ジオキサン(5mL)中の(1R,4S,5S)−4−[(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチルカルバモイル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチル3(30mg、0.072mmol)の溶液をジオキサン中の4N HCl(0.46mL、1.9mmol)で処理した。反応物を室温で30分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して粗生成物4を与え、さらに精製することなく使用した。LC/MS(ESI+):m/z 314(M+H)。
DCM(1mL)中の(1R,4S,5S)−N−[(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4−カルボキサミド4(23mg、0.07mmol)をEt3N(0.2mL、1.5mmol)、続いて4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド5(17mg、0.09mmol)で処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/ヘプタン(1:1)で溶離して、化合物6(26mg、75%)を清澄な油状物として与えた。LC/MS(ESI+):m/z 472(M+H)。
マイクロ波バイアルに(1R,4S,5S)−N−[(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−3−(4−フルオロフェニル)スルホニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4−カルボキサミド6(35mg、0.07mmol)、[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]ボロン酸(15.7mg、0.08mmol)、水中の1Mの炭酸セシウム(0.10mL、0.10mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.1当量、0.01mmol)及びアセトニトリル(0.8mL)を加えた。反応混合物を窒素ガスで3分間パージし、次にマイクロ波で140℃に30分間加熱した。室温に冷えたら、得られた混合物をセライトの薄層で濾過し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/ヘプタン(3:1)で溶離して、標記化合物(24mg、60%)を白色の固体として与えた。LC/MS(ESI+):m/z 539.2(M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 2H), 8.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.75 (m, 4H), 7.57 - 7.28 (m, 3H), 4.60 - 4.31 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.72 (td, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.69 - 1.40 (m, 2H), 0.60 - 0.45 (m, 1H), -0.82 (dt, J = 5.1, 4.0 Hz, 1H)。
テトラヒドロフラン(100mL)中の2,5−ジクロロピリジン−4−カルボン酸(2.00g、10.417mmol、1.0当量)及びBH3−THF(30mL、3.0当量、THF中1mol/L)の溶液を0℃で30分及び室温で2時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離して、標記化合物(1.5g、81%)を白色の固体として与えた。
DIAD(3.18g、15.726mmol、2.0当量)をテトラヒドロフラン(50mL)中の(2,5−ジクロロピリジン−4−イル)メタノール(1.40g、7.864mmol、1.0当量)、PPh3(4125.47mg、15.729mmol、2.0当量)及び2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(1735.66mg、11.797mmol、1.5当量)の溶液に窒素下、0℃で滴下した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(1.4g、58%)を黄色の固体として与えた。
ジオキサン(100mL)/水(5mL)中の2−[(2,5−ジクロロピリジン−4−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(1.40g、4.558mmol、1.0当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.25g、4.561mmol、1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(330mg、0.451mmol、0.1当量)及び炭酸カリウム(1.89g、13.675mmol、3.000当量)の混合物を窒素下、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しジクロロメタン/石油エーテル(20:1)で溶離して、標記化合物(700mg、37%)を白色の固体として与えた。
メタノール(20mL)中の2−([5−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(300.00mg、0.716mmol、1.0当量)及びNH2NH2.H2O(358.64mg、7.164mmol、10.0当量)の混合物を50℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。溶液を酢酸エチルで希釈し、固体を濾別した。溶液を減圧下で濃縮して標記化合物(200mg、97%)を灰色の固体として与えた。
DMF(5mL)中の(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(161.60mg、0.693mmol、1.0当量)、DIEA(268.64mg、2.079mmol、3.0当量)及びHATU(316.14mg、0.831mmol、1.2当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。次に[5−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタンアミン(200.00mg、0.693mmol、1.0当量)を溶液に添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離して、標記化合物(250mg、72%)を白色の固体として与えた。
ジオキサン(20mL)中の(2S,4R)−2−[([5−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(250mg、0.496mmol、1.000当量)と飽和HClとの混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(200mg、100%)を白色の固体として生じた。
ジクロロメタン(20mL)中の(2S,4R)−N−((5−クロロ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−4−イル)メチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(300.00mg、0.743mmol、1.0当量)、トリエチルアミン(225.56mg、2.229mmol、3.0当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(289.20mg、1.486mmol、2.0当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。次に反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して、標記化合物(33.5mg、8%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 3.95 - 3.60 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 1H) , 2.15 - 2.07 (m, 1H)。
テトラヒドロフラン(20mL)中の5−フルオロ−2−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸及び6−フルオロ−2−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸(150mg、0.473mmol、1.74当量)、[5−フルオロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタンアミン(74mg、0.272mmol、1.00当量)、DIEA(121mg、0.936mmol、3.44当量)及びHATU(270mg、0.710mmol、2.61当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムで精製して、酢酸エチル/石油エーテル(1:15)によって残留物を溶離した。その結果、標記化合物(6.7mg、4%)を白色の固体として生じた。tR=2.09分(Lux Cellulose-4、0.46×5cm、3μm、ヘキサン:EtOH=50:50、1.0mL/分)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.58 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 5.18 - 5.00 (m, 1H), 4.77 - 4. 51 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.57 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.46 - 1.28 (m, 1H)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.58 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.34 -7.26 (m, 2H), 5.19 - 4.99 (m, 1H), 4.77 - 4.51 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.77 (m, 1H), 1.57 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.41 - 1.21 (m, 1H)。
ジオキサン(80mL)/水(8mL)中のPd(dppf)Cl2(1.15g、1.572mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(4.35g、31.475mmol、2.00当量)、2−[(2−ブロモピリジン−4−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(5g、15.77mmol、1.00当量)、及びビス(プロパン−2−イル)[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ボラート(4.35g、15.757mmol、1.00当量)の混合物を窒素下、70℃で12時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を水に希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。水溶液のpH値を1N HClで3−4に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(10g、粗)を黄色の固体として生じた。
エタノール(150mL)中の2−([2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(10g、26.021mmol、1.00当量)及びNH2NH2.H2O(13g、259.686mmol、9.98当量)の溶液を80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。反応物を水に希釈した。水溶液のpH値を1N HClで3−4に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。溶液のpH値を重炭酸ナトリウムで8に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(1g、粗)を黄色の固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(2S,5S)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸(140mg、0.487mmol、0.67当量)、DIEA(189mg、1.462mmol、2.0当量)、HATU(222mg、0.584mmol、0.8当量)、及び[2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタンアミン(186mg、0.732mmol、1.00当量)の溶液を25℃で30分間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離した。粗生成物(568mg)を分取HPLCによって精製し標記化合物(136mg)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 2H), 8.74 - 8.72 (s, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (s, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.46 (m, 4H)。
標記化合物の調製は、実施例52と同じ一般手順に従う。
MS−ESI:[M+H]+559.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 (s, 2H), 8.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 3H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 3H), 4.47 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 1H), 1.37 (d, J = 20.7 Hz, 3H)。
標記化合物の調製は、実施例48と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 - 9.63 (s, 2H), 9.00 - 8.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.82 - 7.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 5.29 - 5.10 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 2H), 4.23 - 4.16 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.98 (s, 3H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 1.99 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z558.2 [M+H]+
DMF(15mL)中の(2S,4R)−N−([5−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド(150mg、0.267mmol、1.0当量)、Zn(CN)2(32mg、0.272mmol、1.02当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(28mg、0.027mmol、0.10当量)及びdppf(45mg、0.081mmol、0.31当量)の混合物を窒素下、150℃で1時間マイクロ波を用いて照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離した。粗生成物(100mg)をフラッシュ分取HPLCによって再精製して標記化合物(44.5mg、30%)をピンク色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.52 -7.49 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 5.17 - 5.01 (m, 2H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 3.91 - 3.65 (m, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 1H) , 2.25 - 2.12 (m, 1H)。
2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(3g、15.263mmol、1.000当量)をCH3CN(100mL)中のCuBr2(6.8g、30.445mmol、2.000当量)及びt−BuONO(3.1g、30.062mmol、2.000当量)の混合物に加えた。室温で2時間得られた溶液を撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(3g、75%)を褐色の液体として生じた。
2−メトキシエタン−1−オール(30mL)中の3−ブロモ−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(3g、11.519mmol、1.00当量)及び1−メトキシ−2−(ナトリウムオキシ)エタン(1.2g、12.235mmol、1.10当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(4g)を赤色の液体として生じ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ジオキサン(50mL)中の3−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.6g、5.33mmol、1.0当量)、3−フルオロ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸メチル(1.5g、5.36mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(1.5g、10.85mmol、2.0当量)、及びPd(dppf)Cl2(390mg、0.533mmol、0.10当量)の混合物を窒素下、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離して、標記化合物(1.9g、95%)を褐色の油状物として与えた。
LiAlH4(360mg、9.485mmol、2.000当量)をテトラヒドロフラン(50mL)中の3−フルオロ−5−[2−(2−メトキシエトキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]安息香酸メチル(1.8g、4.822mmol、1.000当量)の溶液に窒素下、0℃で数バッチで加えた。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、水でクエンチした。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物1.5gを明黄色の固体として生じた。
DIAD(1.6g、7.913mmol、2.000当量)をテトラヒドロフラン(50mL)中の[3−フルオロ−5−[2−(2−メトキシエトキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル]メタノール(1.4g、4.055mmol、1.000当量)、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(1.2g、8.156mmol、2.000当量)及びPPh3(2.1g、8.007mmol、2.000当量)の溶液に窒素下、0℃で滴下した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(1.3g、68%)を白色の固体として与えた。
メタノール(10mL)中の2−([3−フルオロ−5−[2−(2−メトキシエトキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(1.2g、2.53mmol、1.0当量)及びNH2NH2.H2O(2mL、41.150mmol、10.0当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(750mg、86%)を明黄色の油状物として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(68mg、0.292mmol、1.000当量)、HATU(132mg、0.347mmol、1.200当量)、[3−フルオロ−5−[2−(2−メトキシエトキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル]メタンアミン(100mg、0.290mmol、1.000当量)、及びDIEA(75mg、0.580mmol、2.000当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(180mg)を明黄色の油状物として生じた。
ジオキサン(10mL)中の(4R)−4−フルオロ−2−[([3−フルオロ−5−[2−(2−メトキシエトキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(180mg、0.322mmol、1.000当量)及び塩化水素の混合物を室温で一晩撹拌した。生成物をヘキサンの添加によって沈殿させた。固体を濾過により回収して標記化合物(160mg)を褐色の固体として与えた。
ジクロロメタン(20mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−N−([3−フルオロ−5−[2−(2−メトキシエトキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(160mg、0.32mmol、1.000当量)、DIEA(125mg、0.967mmol、3.0当量)、及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(69mg、0.355mmol、1.1当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離した。粗生成物を分取HPLCによって精製して標記化合物(50.3mg、25%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.84 (m, 3H), 7.40 - 7.22 (m, 6H), 7.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H),5.12 - 4.99 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 3H), 4.53 - 4.48 (dd, J = 15.2 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.60 - 2.47 (m, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 1H)。
ジオキサン(150mL)/水(10mL)中の2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(8.61g、31.43mmol、1.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(7.85g、28.64mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(11.9g、86.10mmol、1.00当量)及びPd(dppf)Cl2(1.05g、1.43mmol、1.00当量)の混合物を窒素下、60℃で12時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:20)で溶離して、標記化合物(6g、65%)をオフホワイトの固体として与えた。
ジオキサン(100mL)中の5−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.7g、5.78mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(423mg、0.57mmol、0.10当量)及びジメチル亜鉛(21.7mL、トルエン中1.2M、4.50当量)の混合物を窒素下、60℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(770mg、53%)を明黄色の固体として与えた。
酢酸エチル(5mL)中のm−CPBA(578mg、3.34mmol、1.10当量)の溶液をジクロロメタン(50mL)中の5−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(770mg、3.04mmol、1.00当量)の溶液に撹拌しながら0℃で滴下した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を次に飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しジクロロメタン/メタノール(50/1)で溶離して、標記化合物(750mg、92%)を明黄色の固体として与えた。
無水酢酸(15mL)中の2,6−ジメチル−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−1−イウム−1−オラート(750mg、2.78mmol、1.00当量)の溶液を1時間加熱還流した。反応混合物を冷やし氷水に注いだ。溶液のpH値を飽和重炭酸ナトリウムで8に調整し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しジクロロメタン/メタノール(20/1)で溶離して、標記化合物(650mg、75%)をオフホワイトの固体として与えた。
エタノール(15mL)中の[6−メチル−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]酢酸メチル(650mg、2.08mmol、1.00当量)及び塩化水素(15mL、493.67mmol、1.00当量)の溶液を2時間に加熱還流した。反応溶液を水で希釈した。溶液のpH値を飽和重炭酸ナトリウムで8に調整し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しジクロロメタン/メタノール(20/1)で溶離して、標記化合物(340mg、60%)を明黄色の固体として与えた。
DIAD(511mg、2.52mmol、2.00当量)をTHF(50mL)中の[6−メチル−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メタノール(340mg、1.26mmol、1.00当量)、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(372mg、2.52mmol、2.00当量)及びPPh3(662mg、2.52mmol、1.99当量)の溶液に0℃で滴下した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しアセタート/石油エーテル(1/1)で溶離して、標記化合物(300mg、60%)を白色の固体として与えた。
メタノール(15mL)中の2−[6−メチル−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(600mg、1.56mmol、1.00当量)及びNH2NH2.H2O(754mg、15.06mmol、9.64当量)の溶液を25℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチルで残留物を溶解し、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物686mg(粗)を油状物として生じた。
DMF(5mL)中の(2S,3R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(97mg、0.41mmol、1.19当量)、DIEA(136mg、1.05mmol、3.00当量)、HATU(213mg、0.56mmol、1.59当量)、及び[6−メチル−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン(94mg、0.35mmol、1.00当量)の溶液を25℃で30分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物168mg(粗)を固体として生じた。
DAST(112mg、0.69mmol、1.99当量)をジクロロメタン(20mL)中の(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−[([6−メチル−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(168mg、0.34mmol、1.00当量)の溶液に0℃で滴下し、反応物を室温で2時間撹拌した。次に反応物を重炭酸ナトリウム/水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物65mg(39%)を白色の固体として生じた。
1,4−ジオキサン(5mL)中の(2R,3S)−3−フルオロ−2−[([6−メチル−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(65mg、0.13mmol、1.00当量)及び飽和塩化水素の混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し標記化合物(120mg)を粗の固体として与えた。
4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(84mg、0.43mmol、1.51当量)をジクロロメタン(20mL)中の(2R,3S)−3−フルオロ−N−([6−メチル−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(120mg、0.28mmol、1.00当量)及びTEA(87mg、0.86mmol、3.00当量)の溶液に加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(24.4mg、16%)を白色の固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 2H), 7.98 - 7.88 (m, 3H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 5.39 - 5.22 (d, J = 51.0 Hz, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (s, 3H), 2.20 - 1.95 (m, 2H)。
ジオキサン(50mL)/水(5mL)中の2,5−ジクロロ−4−ヨードピリジン(3.86g、14.09mmol、1.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(4.26g、15.54mmol、1.10当量)、炭酸カリウム(5.83g、42.19mmol、2.99当量)及びPd(dppf)Cl2(516mg、0.70mmol、0.05当量)の混合物を窒素下、60℃で12時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しアセタート/石油エーテル(1/100)で溶離して、標記化合物(2.2g、53%)を黄色の固体として与えた。
メタノール(50mL)中の5−(2,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.19g、7.47mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(549mg、0.75mmol、0.10当量)及びTEA(2.27g、22.47mmol、3.00当量)の混合物を一酸化炭素下、60℃で12時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しアセタート/石油エーテル(1/100)で溶離して、標記化合物(1.2g、52%)をピンク色の固体として与えた。
DIBAL−H(4.5mL、31.64mmol、3.00当量)をジクロロメタン(200mL)中の5−クロロ−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(482mg、1.51mol、1.00当量)溶液に窒素下、−78℃で滴下し、−78℃で20分間撹拌した。次に反応をメタノールでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しアセタート/石油エーテル(1/20)で溶離して、標記化合物344mg(粗)を明黄色の固体として与えた。
NaBH4(18mg、0.47mmol、0.39当量)をメタノール(200mL)中の5−クロロ−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−カルボアルデヒド(344mg、1.19mmol、1.00当量)の溶液に−20℃でバッチ式に加え、30分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しアセタート/石油エーテル(1/1)で溶離して、標記化合物(330mg、95%)を褐色の固体として与えた。
DIAD(490mg、2.42mmol、2.00当量)をテトラヒドロフラン(200mL)中の[5−クロロ−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メタノール(350mg、1.20mmol、1.00当量)、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(356mg、2.42mmol、2.00当量)及びPPh3(634mg、2.41mmol、2.00当量)の溶液に0℃で滴下した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しアセタート/石油エーテル(1/5)で溶離して、標記化合物800mg(粗)を黄色の油状物として与えた。
メタノール(60mL)中の2−([5−クロロ−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(800mg、1.91mmol、1.00当量)、NH2NH2.H2O(957mg、19.17mmol、10.00当量)の溶液を60℃で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶解した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物700mg(粗)を黄色の油状物として生じた。
DMF(15mL)中の(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(690mg、2.95mmol、1.23当量)、HATU(1.091g、2.86mmol、1.20当量)、DIEA(618mg、4.78mmol、2.00当量)、及び[5−クロロ−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン(690mg、2.39mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しアセタート/石油エーテル(1/5)で溶離して、標記化合物(800mg、66%)を黄色の固体として与えた。
1,4−ジオキサン(50mL)中の(2S,4R)−2−[([5−クロロ−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メチル)カルバモイル]−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(210mg、0.41mmol、1.00当量)及び飽和塩化水素の混合物を室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物168mg(92%)を明黄色の油状物として生じた。
4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(180mg、0.92mmol、2.42当量)をジクロロメタン(30mL)中の(2S,4R)−N−([5−クロロ−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(168mg、0.38mmol、1.00当量)及びTEA(200mg、1.97mmol、5.17当量)の溶液に加え、室温で4時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物(200mg)を分取HPLCによって精製し標記化合物(32.3mg、15%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.12 - 4.99 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.61 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 1H)。
DMF(100mL)中の(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−メチル(10g、40.77mmol、1.00当量)、イミダゾール(2.78g、40.83mmol、1.10当量)及びtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(6.7g、44.45mmol、1.10当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しアセタート/石油エーテル(1/8)で溶離して、標記化合物(16g)を無色の油状物として与えた。
水(107mL)中のNaIO4(7.43g、34.73mmol、2.50当量)及び酸化ルテニウム(IV)(370mg、2.78mmol、0.20当量)の混合物を室温で5分間撹拌した。これに酢酸エチル(60mL)中の(2S,4S)−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(5g、13.90mmol、1.00当量)の溶液を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、NaHSO3/水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しアセタート/石油エーテル(1/8)で溶離して、標記化合物(3.3g、64%)を無色の油状物として与えた。
ブロモ(メチル)マグネシウム(3.48mL、87.55mmol、1.20当量)をTHF(50mL)中の(2S,4S)−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(3.25g、8.70mmol、1.00当量)の溶液に−40℃で滴下し、−40℃で2時間撹拌した。次に反応物を飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/8)で溶離して、標記化合物(1.1g、32%)を明黄色の油状物として与えた。
ジクロロメタン(50mL)中のメチル(2S,4S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−ヒドロキシ−5−メチルピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(6g、15.40mmol、1.00当量)及びTFA(5mL、67.31mmol、1.00当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物6gを褐色の油状物として生じた。
メタノール(100mL)中の(2S,4S)−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−カルボン酸メチル(6g、22.10mmol、1.00当量)及びパラジウム炭素(500mg)の混合物をH2下、室温で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その結果、5.6g(93%)を黄色の油状物として生じた。
THF(250mL)中の(2S,4S,5S)−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸メチル(5.5g、20.11mmol、1.00当量)、TEA(8.13g、80.34mmol、4.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(245mg、2.00mmol、0.10当量)、二炭酸ジ−tert−ブチル(13.16g、60.29mmol、3.00当量)の溶液を50℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離して、標記化合物(3g、40%)を明黄色の油状物として与えた。
メタノール(2mL)/水(0.2mL)中の(2S,4S,5S)−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−5−メチルピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(20mg、0.05mmol、1.00当量)及びLiOH(3mg、0.12mmol、2.00当量)の溶液を40℃で5時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈した。溶液のpH値を酢酸で4に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物20mg(粗)を黄色の油状物として生じた。
DMF(10mL)中の(2S,4S,5S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸(400mg、1.11mmol、1.00当量)、HATU(880mg、2.31mmol、1.50当量)、DIEA(600mg、4.64mmol、3.00当量)、及び(2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イルメタンアミン(464mg、1.82mmol、1.20当量))の溶液を室温で1時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶離して、標記化合物(360mg、54%)を明黄色の油状物として与えた。
THF(10mL)中の(2S,3S,5S)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−2−メチル−5−[([2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(360mg、0.60mmol、1.00当量)及びTBAF(1.34mL、5.12mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(2/1)で溶離して、標記化合物(300mg、粗)を白色の固体として与えた。
DAST(424mg、2.63mmol、3.00当量)をジクロロメタン(10mL)中の(2S,3S,5S)−3−ヒドロキシ−2−メチル−5−[([2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(300mg、0.62mmol、1.00当量)の溶液に0℃で滴下し、室温で一晩撹拌した。次に反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(2/1)で溶離して、標記化合物(110mg、37%)を明黄色の固体として与えた。
1,4−ジオキサン(20mL)中の(2S,3R,5S)−3−フルオロ−2−メチル−5−[([2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(110mg、0.22mmol、1.00当量)及び飽和塩化水素の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物105mg(粗)を明黄色の固体として生じた。
4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(73mg、0.37mmol、1.20当量)をTHF(8mL)/水(8mL)中の(2S,4R,5S)−4−フルオロ−5−メチル−N−([2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(105mg、0.25mmol、1.00当量)及び重炭酸ナトリウム(41.5mg、0.49mmol、2.00当量)の溶液に加えた。室温で1時間これを撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗生成物を精製し標記化合物(16.9mg、12%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.13 (s ,1H), 7.93 - 7.90 (m, 2H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.82 - 4.68 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 3H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.73 (ddd, J = 8.4, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.11 - 7.94 (m, 3H), 7.49 - 7.19 (m, 2H), 4.67 - 4.48 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 17.4, 5.6 Hz, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 2.02 (td, J = 11.5, 6.5 Hz, 1H), 1.84 (ddt, J = 12.0, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 1.71 (ddd, J = 11.8, 6.7, 2.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 - 9.37 (m, 2H), 9.07 - 8.97 (m, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 - 7.87 (m, 2H), 7.56 - 7.33 (m, 2H), 5.19 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.33 (m, 2H), 4.25 - 4.09 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 14.9, 2.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 1H), 2.07 (s, 1H)。
DIAD(1.57g、7.76mmol、2.00当量)をテトラヒドロフラン(40mL)中の2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(690mg、4.69mmol、1.20当量)、(2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)メタノール(800.00mg、3.88mmol、1.00当量)及びPPh3(2.04g、7.78mmol、2.00当量)の溶液に窒素下、0℃で滴下した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いて精製して標記化合物(500mg、38%)を白色の固体として与えた。
1,4−ジオキサン(25mL)/水(2.5mL)中のPd(dppf)Cl2(196mg、0.268mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(741mg、5.362mmol、2.0当量)、2−[(2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(900mg、2.686mmol、1.0当量)、及びビス(プロパン−2−イル)[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ボロナート(3.3g、11.954mmol、4.45当量)の混合物を窒素下、70℃で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離して、標記化合物(1g、91%)を黄色の固体として与えた。
メタノール(50mL)中の2−([5−フルオロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(250mg、0.621mmol、1.00当量)及びMeONa(340mg、6.294mmol、10.128当量)の溶液を85℃で5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。溶液のpH値を1N 塩化水素で3−5に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(250mg、93%)を白色の固体として生じた。
エタノール(30mL)中の2−[([5−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]安息香酸(250mg、0.578mmol、1.00当量)及びNH2NH2.H2O(300mg、5.993mmol、10.36当量)の溶液を80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。溶液のpH値を1N 塩化水素で3−5に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。水溶液のpH値を重炭酸ナトリウムで8に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(120mg、73%)を固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(108mg、0.463mmol、1.097当量)、DIEA(164mg、1.269mmol、3.0当量)、HATU(193mg、0.508mmol、1.202当量)、及び[5−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタンアミン(120mg、0.422mmol、1.000当量)の溶液を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離した。その結果、標記化合物(180mg、85%)を明黄色の油状物として生じた。
ジクロロメタン(20mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−2−[([5−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(120mg、0.24mmol、1.00当量)及びトリフルオロ酢酸(4mL)の溶液を25℃で30分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解した。溶液のpH値を水性重炭酸ナトリウムで7−9に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(140mg、粗)を明黄色の固体として生じた。
ジクロロメタン(25mL)中の(2S,4R)−4−フルオロ−N−([5−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(225mg、0.563mmol、1.00当量)、TEA(171mg、1.690mmol、3.0当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(132mg、0.678mmol、1.20当量)の溶液を25℃で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製し標記化合物(20.7mg)を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 7.44 - 7.52 (s, 1H), 7.23 - 7.26 (m, 2H), 4.99 - 5.12 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.90 (m, 1H), 4.29 - 4.39 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.84 - 3.93 (m, 1H), 3.61 - 3.73 (m, 1H), 2.55 - 2.61 (m, 1H), 2.13 - 2.26 (m, 1H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の(2S)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]アゼチジン−2−カルボン酸(62mg、0.24mmol、1.20当量)、HATU(114mg、0.30mmol、1.50当量)、DIEA(77g、595.78mmol、3.00当量)及び[3−クロロ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]メタンアミン(55mg、0.20mmol、1.00当量)の混合物を室温で1時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物(100mg)を分取HPLCによって精製し標記化合物(63.3mg、61%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.55 - 8.52 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 6H), 7.55 - 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.73 - 3.71 (m, 1H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 2H)。
DMF(3mL)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルアゼチジン−2−カルボン酸(0.1g、0.51mmol)、(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メタンアミン(0.13mg、0.51mmol)、iPr2NEt(0.17mL、0.98mmol)、PyAOP(0.29mg、0.54mmol)及び4−DMAP(0.006mg、0.05mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をNaHCO3飽和水溶液及びブラインで洗浄し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲル詰め物に通して濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮して粗の2−メチル−2−((6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メチルカルバモイル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルを与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
CH2Cl2(2mL)中の粗の2−メチル−2−((6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メチルカルバモイル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.22g、0.49mmol)の溶液にジオキサン中の4N HCl(1mL、4mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して2−メチル−2−((6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メチルカルバモイル)アゼチジニウムクロリドを粗塩として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
CH2Cl2(2mL)中の粗の2−メチル−2−((6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メチルカルバモイル)アゼチジニウムクロリド(0.085g、0.22mmol)、4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.047mg、0.24mmol)及びEt3N(0.15mL、1.1mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた残留物をキラルSFCによって精製しより遅く溶離する異性体として標記化合物(22mg)を与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 17.4Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 17.4, J = 5.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.54 (s, 3H)。
4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(2.14g、11.00mmol、1.00当量)を飽和水性水酸化ナトリウム(6mL)/テトラヒドロフラン(6mL)中の(2S)−アゼチジン−2−カルボン酸(1g、9.89mmol、1.10当量)の溶液に0℃で加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をエーテルで抽出した。水溶液のpH値を2M塩化水素で3に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(1.7g、60%)を白色の固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の(2S)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]アゼチジン−2−カルボン酸(62mg、0.24mmol、1.20当量)、HATU(114mg、0.30mmol、1.50当量)、DIEA(77mg、0.60mmol、3.00当量)、及び[3−クロロ−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]メタンアミン(55mg、0.20mmol、1.00当量)の混合物を室温で1時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物(100mg)を分取HPLCによって精製し標記化合物(40.2mg、39%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 - 8.53 (m, 1H), 8.44 - 8.41 (m, 1H), 8.09 - 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 3H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 2H)。
4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(312mg、1.60mmol、1.20当量)をジクロロメタン(12mL)中の4−メチルアゼチジン−2−カルボン酸メチル(400mg、3.10mmol、1.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(240mg、1.96mmol、0.70当量)及びTEA(0.8mL、5.76mmol、4.00当量)の溶液に室温で加えた。室温で12時間反応物を撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離して、標記化合物(220mg、25%)を橙色の油状物として与えた。
メタノール(15mL)/H2O(1.5mL)中の1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−4−メチルアゼチジン−2−カルボン酸メチル(180mg、0.63mmol、1.00当量)及びLiOH(15mg、0.63mmol、1.00当量)の混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解した。溶液のpH値を1Mの塩化水素で3に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物(0.12g、70%)を白色の固体として生じた。
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−4−メチルアゼチジン−2−カルボン酸(123mg、0.45mmol、1.00当量)、[6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(198mg、0.68mmol、1.50当量)、DIEA(290mg、2.24mmol、5.00当量)及びHATU(259mg、0.68mmol、1.50当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル/石油エーテル(30:100)で溶離した。粗生成物をキラル分取HPLCによって精製して標記化合物(96.9mg、42%)を白色の固体として与えた。tR=5.32分(Lux Cellulose-4、0.46x5cm、3μm、ヘキサン:EtOH=80:20、1.0mL/分)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (m, 1H), 9.31 - 9.30 (m, 1H), 9.08 - 9.04 (m, 1H), 8.79 - 8.76 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.28 - 1.26 (m, 3H)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (m, 1H), 9.31 - 9.30 (m, 1H), 9.08 - 9.04 (m, 1H), 8.79 - 8.76 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 3H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.28 - 1.26 (m, 3H)。
LCMS:m/z=496(保持時間:4.78)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (ddd, J = 40.0, 17.3, 6.0 Hz, 2H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 16.9, 8.5 Hz, 1H), 2.34 - 2.15 (m, 2H)LCMS(ESI) m/z 496 [M+H]+
ヒト及びラットのTRPA1チャネルに対する化合物のIC50(有効濃度)を、FLIPR Tetra装置を用いて決定した。TRPA1を発現しているCHO細胞を384ウェルプレートにプレーティングし、37℃で一晩インキュベートし、そして、37℃で1時間、続いて室温で15分間、BDカルシウム指示色素をロードした。アッセイバッファは、0.02% BSAと共に20mM HEPES(pHを7.4に再調整)を含有するハンクス平衡塩類溶液(HBSS)であった。
Claims (38)
- 式II:
(式中、
Aは、
であり、Bは、B2であり、そして、R5は、R5bであり;
B2は、ピリジニルであり、B2の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、及び6員ヘテロアリールから選択される1個以上の基で置換されており、任意の6員ヘテロアリールは、場合により、1個以上の(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ハロアルキルで置換されており;
R1は、フェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、R1の任意のフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
1個のR3b基は、ハロゲン、−CN、又は(C1−C6)アルキルであり、そして、残りのR3b基は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択され;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)ハロアルキルであり;
R5bは、
である)
で表される化合物、又はその塩。 - 1個のR3b基が、Fであり、そして、残りのR3b基が、Hである、請求項1記載の化合物又はその塩。
- A基が、
である、請求項1又は2記載の化合物又はその塩。 - B2が、ピリジニルであり、B2の任意のピリジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、及び6員ヘテロアリールから選択される1個以上の基で置換されており、任意の6員ヘテロアリールが、場合により、1個以上の(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ハロアルキルで置換されている、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
- B2が、
(式中、各RZ1は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−CN、及び6員ヘテロアリールから選択され、任意の6員ヘテロアリールは、場合により、(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ハロアルキルで置換されている)である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物又はその塩。 - R 4が、Hである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
- R1が、フェニル又はチオフェニルであり、R1の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
- R1が、フェニル又はチオフェニルであり、R1の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン及び−CNから選択される1個以上の基で置換されている、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
- R1が、フェニル又はチオフェニルであり、R1の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、及び−CNから選択される1個以上の基で置換されている、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
- R1が、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−シアノフェニル、2−クロロチオフェン−5−イル、3,4−ジフルオロフェニル、又は3−フルオロピリジン−5−イルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
-
である請求項1記載の化合物、又はその塩。 -
である請求項1記載の化合物、又はその塩。 - A基が、
である、請求項1記載の化合物又はその塩。 - A基が、
である、請求項1記載の化合物又はその塩。 - A基が、
である、請求項1記載の化合物又はその塩。 - A基が、
である、請求項1記載の化合物又はその塩。 - A基が、
である、請求項1記載の化合物又はその塩。 - A基が、
である、請求項1記載の化合物又はその塩。 - A基が、
である、請求項1記載の化合物又はその塩。 - A基が、
である、請求項1記載の化合物又はその塩。 - A基が、
である、請求項1記載の化合物又はその塩。 - R 1が、フェニル又はチオフェニルであり、R1の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、及び−CNから選択される1個以上の基で置換されており;
R4が、Hである、請求項13〜21のいずれか一項記載の化合物又はその塩。 - 請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
- 呼吸器障害を治療又は予防するための、請求項23記載の医薬組成物。
- TRPA1活性によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための、請求項23記載の医薬組成物。
- 疾患又は病態が、疼痛、そう痒、炎症性疾患、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化器若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はCNSへの血流低下若しくはCNSの低酸素状態に関連する障害である、請求項25記載の医薬組成物。
- 疾患又は病態が、疼痛、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項25記載の医薬組成物。
- 請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物又はその塩を含む、TRPA1活性調節剤。
- 医学療法において使用するための、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 呼吸器障害を治療又は予防するための、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- TRPA1活性を調節するための、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- TRPA1活性によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 疾患又は病態が、疼痛、そう痒、炎症性疾患、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化器若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はCNSへの血流低下若しくはCNSの低酸素状態に関連する障害である、請求項32記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 疾患又は病態が、疼痛、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項32記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 呼吸器障害を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- TRPA1活性によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 疾患又は病態が、疼痛、そう痒、炎症性疾患、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化器若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はCNSへの血流低下若しくはCNSの低酸素状態に関連する障害である、請求項36記載の使用。
- 疾患又は病態が、疼痛、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項36記載の使用。
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