KR20160064230A - Trpa1 조절제로서 유용한 치환된 헤테로환형 설폰아마이드 화합물 - Google Patents

Trpa1 조절제로서 유용한 치환된 헤테로환형 설폰아마이드 화합물 Download PDF

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구오셩 우
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 또는 II의 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다:
Figure pct01134
.
본 발명은 또한, 화학식 I 또는 II의 화합물의 사용 방법뿐만 아니라, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이들 화합물은, TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상, 예컨대 통증의 치료에 유용할 수 있다.

Description

TRPA1 조절제로서 유용한 치환된 헤테로환형 설폰아마이드 화합물{SUBSTITUTED HETEROCYCLIC SULFONAMIDE COMPOUNDS USEFUL AS TRPA1 MODULATORS}
본 발명은, 치환된 설폰아마이드 화합물, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 일시적 수용체 전위(Transient Receptor Potential, TRP) 채널 길항제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
관련 출원의 상호 참조
본원은, 2013년 10월 11일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 61/890,127 호 및 2014년 9월 12일자로 출원된 국제 특허 출원 제 PCT/CN2014/086380 호를 우선권으로 주장하며, 이들 출원 전체를 본원에 참고로 인용한다.
TRP 채널은, 다양한 인간(및 기타 동물) 세포 유형의 원형질 막에서 발견되는 이온 채널의 하나의 부류이다. 서열 상동성 및 기능에 기초하여 수많은 패밀리 또는 그룹으로 나누어지는 28개 이상의 공지된 인간 TRP 채널이 존재한다. TRPA1은, 나트륨, 칼륨 및 칼슘의 플럭스를 통해 막 전위를 조절하는 비-선택적 양이온 전도 채널이다. TRPA1은, 인간 후근 신경절 뉴론 및 말초 감각 신경에서 고도로 발현되는 것으로 나타났다. 인간에서, TRPA1은 수많은 반응성 화합물(예컨대, 아크롤레인, 알릴이소티오시아네이트, 오존)뿐만 아니라 비반응성 화합물(예컨대, 니코틴 및 멘톨)에 의해 활성화되며, 이에 따라 '화학감각기(chemosensor)'로서 작용하는 것으로 생각된다.
수많은 공지된 TRPA1 작용제는, 인간 및 기타 동물에서 통증, 자극 및 신경성 염증을 유발하는 자극제이다. 따라서, TRPA1 길항제, 또는 TRPA1 채널 활성화제의 생물학적 영향을 차단하는 제제가 천식 및 이의 악화, 만성 기침 및 관련 고질병과 같은 질환의 치료에 유용할 뿐만 아니라 급성 및 만성 통증의 치료에 유용할 것으로 예상되었다. 최근, 조직 손상 및 산화성 스트레스의 산물, 예컨대 4-하이드록시노넨알 및 관련 화합물이 TRPA1 채널을 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견은, 조직 손상, 산화성 스트레스 및 기관지 평활근 수축과 관련된 질환, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 직업성 천식, 및 바이러스-유도된 폐 염증의 치료에 소분자 TRPA1 길항제를 이용하는 것에 대한 추가적 근거를 제공한다. 또한, 최근의 발견(문헌[Kosugi et al., J.Neurosci 27, (2007) 4443-4451; Kremayer et al., Neuron 66 (2010) 671-680]; 문헌[Wei et al., Pain 152 (2011) 582-591]; 및 문헌[Wei et al., Neurosci Lett 479 (2010) 253-256])은 TRPA1 채널의 활성화를 증가된 통증 인지와 결부시켜, 통증 장애의 치료에서 소분자 TRPA1 억제제의 유용성에 대한 추가적인 근거를 제공한다.
본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 본 발명의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
(1) A는
Figure pct00002
이고, B는 B1이고, R5는 R5a이거나;
(2) A는
Figure pct00003
이고, B는 B2이고, R5는 R5b이거나;
(3) A는
Figure pct00004
이고, B는 B3이고, R5는 R5a이거나;
(4) A는
Figure pct00005
이고, B는 B4이고, R5는 R5a이거나;
(5) A는
Figure pct00006
이고, B는 B1이고, R5는 R5a이고;
B는 B1, B2, B3 또는 B4이고;
B1은, 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B1의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
B2는 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
B3는, 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 고리 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B3의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 B3가 피리미딘일이고 이 피리미딘일의 위치 4 및 6에서 화학식 I의 잔부에 부착되는 경우, R5a는 피롤리딘일 또는 치환된 피롤리딘일이 아니고;
B4는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B4의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R1은 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 R1의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R2는 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 CN이고, 이때 R2의 임의의 (C1-C6)알킬은, 독립적으로 할로겐, -OH 및 -O(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R3a는 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
하나의 R3b 기는 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3b 기는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
하나의 R3b' 기는 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3b' 기는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
상이한 비인접 탄소 원자에 부착된 2개의 R3c 기는 합쳐져 (C2-C4)알킬 연결체를 형성하고, 이때 상기 (C2-C4)알킬 연결체는, 독립적으로 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 나머지 R3c 기는 독립적으로 H, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
하나의 R3d 기는 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 CN이고, 나머지 R3d 기는 독립적으로 H, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 이때 R3d의 임의의 (C1-C6)알킬은, 독립적으로 할로겐, -OH 및 -O(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
R5는 R5a 또는 R5b이고;
R5a는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C7)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R5b는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 6원 또는 7원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 R5b의 임의의 5원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 약학적으로 허용가능한 염인 본 발명의 화합물을 제공한다:
Figure pct00007
상기 식에서,
A는
Figure pct00008
이고, B는 B1이고, R5는 R5a이거나;
A는
Figure pct00009
이고, B는 B2이고, R5는 R5b이거나;
A는
Figure pct00010
이고, B는 B3이고, R5는 R5a이거나;
A는
Figure pct00011
이고, B는 B4이고, R5는 R5a이거나;
A는
Figure pct00012
이고, B는 B1이고, R5는 R5a이거나;
A는
Figure pct00013
이고, B는 B5이고, R5는 R5a이거나;
A는
Figure pct00014
이고, B는 B3이고, R5는 R5a이고;
B는 B1, B2, B3, B4, 또는 B5이고;
B1은, 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B1의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
B2는 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되고;
B3는, 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 고리 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B3의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 B3가 피리미딘일이고 이 피리미딘일의 위치 4 및 6에서 화학식 II의 잔부에 부착되는 경우, R5a는 피롤리딘일 또는 치환된 피롤리딘일이 아니고;
B4는 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 또는 페닐이고, 이때 B4의 임의의 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 또는 페닐은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
B5는, 독립적으로 -CN, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -O(C1-C6)알킬, 및 -O(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는 페닐이고;
R1은 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 R1의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R2는 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 CN이고, 이때 R2의 임의의 (C1-C6)알킬은, 독립적으로 할로겐, -OH 및 -O(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R3a는 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
하나의 R3b 기는 할로겐, -CN, 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3b 기는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되고;
하나의 R3b' 기는 할로겐, (C1-C6)알킬, -CN, 또는 (C1-C6)할로알킬이고, 나머지 R3b' 기는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되고;
상이한 비인접 탄소 원자 또는 인접 탄소 원자에 부착된 2개의 R3c 기는 합쳐져 (C1-C4)알킬 연결체 또는 (C1-C2)알킬-O-(C1-C2)알킬 연결체를 형성하고, 이때 상기 (C1-C4)알킬 연결체 또는 (C1-C2)알킬-O-(C1-C2)알킬 연결체는, 독립적으로 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 나머지 R3c 기는 독립적으로 H, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3d 기는 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 -CN으로부터 선택되고, 이때 R3d의 임의의 (C1-C6)알킬은 독립적으로 할로겐, -OH 및 -O(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
하나의 R3e 기는 할로겐, -CN 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3e 기는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되고;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R3f 기는 합쳐져 (C2-C4)알킬 연결체를 형성하고, 이때 상기 (C2-C4)알킬 연결체는, 독립적으로 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 나머지 R3f 기는 독립적으로 H, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R4는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
R5는 R5a 또는 R5b이고;
R5a는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 -O-(C1-C2)알킬-O- 기는 R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬의 2개의 인접 탄소 원자에 결합되고;
R5b는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 R5b의 임의의 5원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 의학 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한, 호흡기 장애의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 호흡기 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예컨대, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 호흡기 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, TRPA1 활성을 조절하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, TRPA1를 본 발명의 화합물 또는 이의 염과 접촉시키는 것을 포함하는, TRPA1 활성의 조절 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 이러한 실시양태 내에서, 상기 질환 또는 증상은 통증, 가려움, 염증성 장애, 내이 장애, 열 또는 다른 체온조절 장애, 기관기관지 또는 횡격막 기능 장애, 위장관 또는 요로 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 실금, 또는 CNS로의 감소된 혈류 또는 CNS 저산소증과 관련된 장애이다. 이러한 실시양태의 특정 양태 내에서, 상기 질환 또는 증상은 통증, 관절염, 가려움, 기침, 천식, 염증성 장 질환, 또는 내이 장애이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 이러한 실시양태에서, 상기 질환 또는 증상은 통증, 가려움, 염증성 장애, 내이 장애, 열 또는 다른 체온조절 장애, 기관기관지 또는 횡격막 기능 장애, 위장관 또는 요로 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 실금, 또는 CNS로의 감소된 혈류 또는 CNS 저산소증과 관련된 장애이다. 이러한 실시양태에서, 상기 질환 또는 증상은 통증, 관절염, 가려움, 기침, 천식, 염증성 장 질환, 또는 내이 장애이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예컨대, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 치료 방법을 제공한다. 이러한 실시양태의 특정 양태 내에서, 상기 질환 또는 증상은 통증, 가려움, 염증성 장애, 내이 장애, 열 또는 다른 체온조절 장애, 기관기관지 또는 횡격막 기능 장애, 위장관 또는 요로 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 실금, 또는 CNS로의 감소된 혈류 또는 CNS 저산소증과 관련된 장애이다. 이러한 실시양태의 특정 양태 내에서, 상기 질환 또는 증상은 통증, 관절염, 가려움, 기침, 천식, 염증성 장 질환, 또는 내이 장애이다.
본 발명은 또한, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 데 유용한, 본원에 개시된 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 바와 같은 발명을 제공한다.
정의
달리 기재되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 특정 용어 및 어구는 하기와 같이 정의된다.
"잔기"라는 용어는, 하나 이상의 화학 결합에 의해 다른 원자 또는 분자에 부착되어 분자의 일부를 형성하는 원자 또는 화학-결합된 원자들의 그룹을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I 또는 II의 변수 R1 내지 R5는, 공유 결합에 의해 화학식 I 또는 II의 코어 구조에 부착된 잔기를 지칭한다.
하나 이상의 수소 원자를 갖는 특정 잔기와 관련하여, "치환된"이라는 용어는, 해당 잔기의 수소 원자들 중 하나 이상이, 다른 치환기 또는 잔기에 의해 대체된다는 사실을 지칭한다. 예를 들어, "할로겐으로 치환된 저급 알킬"이라는 용어는, 저급 알킬(하기 정의되는 바와 같음)의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 대체된다는 사실을 지칭한다(예컨대, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸 등).
"알킬"이라는 용어는, 탄소수 1 내지 20의 포화된 지방족 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다.
"알콕시"라는 용어는, R'가 알킬 기인 구조식 -O-R'의 기를 나타낸다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 3급-부톡시를 포함한다.
"아릴"은, 6 내지 16개의 탄소 고리 원자의 일환형, 이환형 또는 삼환형 방향족 고리를 갖는 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 임의적으로, 본원에 정의된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일 등을 포함한다. "아릴"이라는 용어는 또한, 환형 방향족 탄화수소 잔기의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하되, 단, 환형 방향족 탄화수소 잔기의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 이는 각각 임의적으로 치환된다. 하나의 실시양태에서, 아릴은 6 내지 14개의 탄소 고리 원자를 가진다(즉, (C6-C14)아릴). 또다른 실시양태에서, 아릴은 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 가진다(즉, (C6-C10)아릴)
"헤테로아릴"이라는 용어는, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 12개의 고리 원자의 방향족 헤테로환형 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 잔기의 예는 피롤릴, 퓨란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 이속사졸릴, 벤조퓨란일, 이소티아졸릴, 벤조티엔일, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀸아졸린일, 또는 퀸옥살린일을 포함한다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"라는 용어는, 치환기인 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 수소 원자 중 적어도 하나가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자(특히, 플루오로 원자)로 대체된, 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들어 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸, 또는 트라이플루오로메틸을 포함한다.
"사이클로알킬"이란, 일환형 또는 이환형(가교된 이환형 포함) 고리 및 상기 고리 내의 3 내지 10 탄소 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 탄소환형 잔기를 의미한다. 사이클로알킬 잔기는 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(즉, (C3-C8)사이클로알킬). 다른 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(즉, (C3-C6)사이클로알킬). 사이클로알킬 잔기의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 이의 부분적으로 불포화된 (사이클로알켄일) 유도체(예컨대, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 및 사이클로헵텐일)를 포함한다. 사이클로알킬 잔기는 "스파이로사이클로알킬" 방식으로(예컨대, "스파이로사이클로프로필"
Figure pct00015
) 부착될 수 있다.
"헤테로사이클"은, 포화되거나 부분적으로 불포화되고 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자를 고리 내에 갖고 나머지 고리 원자는 탄소인, 4원, 5원, 6원 및 7원 모노환형 또는 7원, 8원, 9원 및 10원 이환형(가교된 이환형 포함) 헤테로환형 잔기를 지칭한다. 헤테로사이클의 고리 원자를 지칭하는데 사용되는 경우, 질소 또는 황은 또한 산화된 형테로 존재할 수 있으며, 질소는 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 기로 치환될 수 있다. 헤테로사이클은, 안정한 구조를 제공하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착될 수 있으며, 임의의 고리 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클의 예는, 비제한적으로, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 피롤리딘일, 피롤리돈일, 피페리딘일, 피롤린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 옥사졸리딘일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이옥솔란일, 다이아제핀일, 옥사제핀일, 티아제핀일, 모폴린일, 및 퀴누클리딘일을 포함한다. "헤테로사이클"이라는 용어는 또한, 헤테로사이클이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 기, 예컨대 인돌린일, 3H-인돌릴, 크로만일, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 옥타하이드로인돌릴, 또는 테트라하이드로퀴놀린일을 포함한다.
달리 기재되지 않는 한, "수소" 또는 "하이드로"라는 용어는 H2가 아니라 수소 원자의 잔기(-H)를 지칭한다.
달리 기재되지 않는 한, "화학식 ~의 화합물"이라는 용어는, 해당 화학식에 의해 정의되는 바와 같은 화합물의 종류로부터 선택되는 임의의 화합물(달리 언급되지 않는 한, 이러한 임의의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터 포함)을 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산) 및 유기산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 살리실산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, N-아세틸시스테인 등)으로 형성될 수 있다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민 및 치환된 아민(자연 발생적인 치환된 아민 포함), 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재할 수 있다. 또다른 실시양태는 화학식 I 또는 II의 화합물을 단리 또는 정제하기 위한 중간체로서 유용할 수 있는 화학식 I 또는 II의 화합물의 약학적으로 허용가능하지 않은 염을 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 에스터(즉, 전구약물로서 사용되는 화학식 I 또는 II의 산의 메틸 및 에틸 에스터)의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 용매화, 즉 수화될 수 있다. 용매화는 제조 공정 과정에서 수행되거나, 초기에 무수성인 화학식 I 또는 II의 화합물의 흡습성의 결과로서 수행될 수 있다.
동일한 분자식을 갖지만, 원자들의 결합의 성질 또는 순서 또는 공간에서 원자들의 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"라 칭한다. "공간에서 원자들의 배열이 상이한 이성질체를 "입체 이성질체"라고 칭한다. "부분입체 이성질체"는, 거울상 이성질체가 아닌 하나 이상의 키랄 중심에서 마주보는 구성을 갖는 입체 이성질체이다. 서로 비-중첩성 거울상 이미지를 갖는 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 입체 이성질체를 "거울상 이성질체"라 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 하나의 탄소 원자가 4개의 상이한 기에 결합된 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 이의 비대칭 중심(들)의 절대 구조를 특징으로 할 수 있으며, 칸, 잉골드 및 프리로그(Cahn, Ingold and Prelog)의 R- 및 S-배열 규칙에 의해 또는 편광의 평면에서 분자가 회전하는 방식에 의해 기술되며, 우선식(dextrorotatory) 또는 좌선식(levorotatory)으로 기술된다(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서). 키랄 화합물은 개별적인 거울상 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 같은 비율의 거울상 이성질체들을 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 단일 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체가 약 90 중량% 이상 풍부하다. 다른 실시양태에서, 상기 화합물은 단일 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체가 약 95 중량%, 98 중량%, 또는 99 중량% 이상 풍부하다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 포함한다. 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 위치 이성질체 및 개별적인 이성질체(예컨대, 각각의 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 범주 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
화합물의 "치료 효과량"이라는 용어는, 질병의 징후를 방지, 경감 또는 완화시키거나 치료할 개체의 생존을 연장시키기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과량의 결정은, 당분야의 기술 이내이다. 본 발명에 따른 화합물 치료 효과량 또는 투여량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있으며, 당분야에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 이러한 투여량은, 투여되는 특정 화합물, 투여 경로, 치료할 징후뿐만 아니라 치료할 환자를 비롯한 각각의 특정 경우에서의 개별적인 요건에 대해 조절될 것이다. 일반적으로, 체중이 약 70 kg인 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 약 0.1 mg 내지 약 5,000 mg, 1 mg 내지 약 1,000 mg, 또는 1 mg 내지 100 mg의 일일 투여량이 적합할 수 있지만, 처방되는 경우 이러한 하한 및 상한을 초과할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있거나, 비경구 투여의 경우, 연속 투입으로 제공될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 담체"라는 용어는, 약학적 투여와 상용성인 임의의 및 모든 물질, 예를 들어 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제, 항진균제, 등장제, 흡수 지연제, 및 약학적 투여와 상용성인 다른 물질 및 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물과 비상용성이 아닌 한, 본 발명의 조성물에 이를 사용하는 것이 고려된다. 보조 활성 화합물도 상기 조성물에 혼입될 수 있다.
본 발명의 조성물의 제조에 유용한 약학적 담체는 고체, 액체 또는 기체 일수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 좌제, 분말, 장용성 코팅되거나 달리 보호된 제형(예를 들어, 이온교환 수지상에 결합되거나 액체-단백질 비히클에 패키징됨), 서방형 제형, 용액, 현탁액, 엘릭서, 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있다. 상기 담체는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성원을 비롯한 다양한 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등으로부터 선택될 수 있다. 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜이 특히 (혈액과 등장성인 경우) 주사액용으로 바람직한 액체 담체이다. 예를 들어, 정맥내 투여용 제형은, 고체 활성 성분을 물에 용해시켜 수용액을 생성하고 용액을 멸균시킴으로써 제조되는 활성 성분의 멸균 수용액을 포함한다. 적합한 약학적 부형제는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 모노스테아르산 글리세롤, 염화 나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 상기 조성물은 통상적 약학적 첨가제, 예컨대 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충제 등을 포함할 수 있다. 적합한 약학적 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin]에 기술되어 있다. 이러한 조성물은, 임의의 경우, 수용자에게 적절히 투여하기 위한 적절한 투여 형태를 제조하기 위해 적합한 담체와 함께 효과량의 활성 화합물을 함유한다.
본 발명의 방법의 실행에서, 본 발명의 화합물 중 임의의 하나 또는 임의의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터의 조합의 효과량은 당분야에 공지된 임의의 일반적으로 허용되는 방법을 통해 단독으로 또는 조합으로 투여된다. 따라서, 상기 화합물 또는 조성물은 경구(예컨대, 구강), 설하, 비경구(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 피하), 직장(예컨대, 좌제 또는 세척액(washing)에 의해), 경피(예컨대, 피부 천공법)로 또는 흡입(예컨대, 에어로졸에 의해)에 의해, 고체, 액체 또는 기체 투여 형태(정제 및 현탁액 포함)로 투여될 수 있다. 투여는 연속 치료법을 사용하는 단일 단위 투여 형태로 또는 임의로 단일 투여 치료법으로 수행될 수 있다. 또한, 치료 조성물은 친유성 염(예컨대, 팜산)과 조합된 오일 유화액 또는 분산액의 형태, 또는 피하 또는 근육내 투여용 생분해성 서방형 조성물의 형태일 수 있다.
화합물
하나의 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 첫번째 실시양태(실시양태 "E1")로서 본원에 후술되는 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다:
E1: 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00016
상기 식에서,
(1) A는
Figure pct00017
이고, B는 B1이고, R5는 R5a이거나;
(2) A는
Figure pct00018
이고, B는 B2이고, R5는 R5b이거나;
(3) A는
Figure pct00019
이고, B는 B3이고, R5는 R5a이거나;
(4) A는
Figure pct00020
이고, B는 B4이고, R5는 R5a이거나;
(5) A는
Figure pct00021
이고, B는 B1이고, R5는 R5a이고;
B는 B1, B2, B3 또는 B4이고;
B1은, 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B1의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
B2는 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
B3는, 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 고리 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B3의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 B3가 피리미딘일이고 이 피리미딘일의 위치 4 및 6에서 화학식 I의 잔부에 부착되는 경우, R5a는 피롤리딘일 또는 치환된 피롤리딘일이 아니고;
B4는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B4의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R1은 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 R1의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R2는 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 CN이고, 이때 R2의 임의의 (C1-C6)알킬은, 독립적으로 할로겐, -OH 및 -O(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R3a는 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
하나의 R3b 기는 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3b 기는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
하나의 R3b' 기는 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3b' 기는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
상이한 비인접 탄소 원자에 부착된 2개의 R3c 기는 합쳐져 (C2-C4)알킬 연결체를 형성하고, 이때 상기 (C2-C4)알킬 연결체는, 독립적으로 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 나머지 R3c 기는 독립적으로 H, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
하나의 R3d 기는 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 CN이고, 나머지 R3d 기는 독립적으로 H, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 이때 R3d의 임의의 (C1-C6)알킬은, 독립적으로 할로겐, -OH 및 -O(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
R5는 R5a 또는 R5b이고;
R5a는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C7)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R5b는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 6원 또는 7원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 R5b의 임의의 5원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
본 발명의 추가의 실시양태는 하기 개시된다.
E2: E1에 있어서, 하기 화학식 I'의 화합물인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00022
상기 식에서,
(1) A는
Figure pct00023
이고, B는 B1이고, R5는 R5a이거나;
(2) A는
Figure pct00024
이고, B는 B2이고, R5는 R5b이거나;
(3) A는
Figure pct00025
이고, B는 B3이고, R5는 R5a이거나;
(4) A는
Figure pct00026
이고, B는 B4이고, R5는 R5a이거나;
(5) A는
Figure pct00027
이고, B는 B1이고, R5는 R5a이고;
B는 B1, B2, B3 또는 B4이고;
B1은, 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B1의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
B2는 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
B3는 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 고리 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B3의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 B3가 피리미딘일이고 이 피리미딘일의 위치 4 및 6에서 화학식 I의 잔부에 부착되는 경우, R5a는 피롤리딘일 또는 치환된 피롤리딘일이 아니고;
B4는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B4의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R1은 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 R1의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R2는 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 CN이고, 이때 R2의 임의의 (C1-C6)알킬은, 독립적으로 할로겐, -OH 및 -O(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R3a는 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
하나의 R3b 기는 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3b 기는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
하나의 R3b' 기는 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3b' 기는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
상이한 비인접 탄소 원자에 부착된 2개의 R3c 기는 합쳐져 (C2-C4)알킬 연결체를 형성하고, 이때 상기 (C2-C4)알킬 연결체는, 독립적으로 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 나머지 R3c 기는 독립적으로 H, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
하나의 R3d 기는 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 CN이고, 나머지 R3d 기는 독립적으로 H, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 이때 R3d의 임의의 (C1-C6)알킬은, 독립적으로 할로겐, -OH 및 -O(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
R5는 R5a 또는 R5b이고;
R5a는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C7)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R5b는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 6원 또는 7원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 R5b의 임의의 5원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
E3: E1 또는 E2에 있어서, R3a가 각각 독립적으로 H 또는 F인, 화합물.
E4: E1 또는 E2에 있어서, 하나의 R3a가 F이고, 나머지 R3a 기는 H인, 화합물.
E5: E1 또는 E2에 있어서, R3a가 각각 H인, 화합물.
E6: E1 내지 E5 중 어느 하나에 있어서, R2가 (C1-C6)알킬 또는 CN이고, 이때 R2의 임의의 (C1-C6)알킬은, 독립적으로 할로겐, -OH 및 -O(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E7: E1 내지 E5 중 어느 하나에 있어서, R2가 -CH3, -CH2OH, -CHF2, -CH2OCH3 또는 CN인, 화합물.
E8: E1 내지 E5 중 어느 하나에 있어서, R2가 -CH3인, 화합물.
E9: E1 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, B1이 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 또는 피리미딘일이고, 이때 B1의 임의의 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 또는 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E10: E1 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, B1이 피리딘일 또는 피리미딘일이고, 이때 B1의 임의의 피리딘일 또는 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E11: E1 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, B1이
Figure pct00028
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E12: E1 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, B1이
Figure pct00029
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E13: E1 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, B1이 피라졸릴 또는 트라이아졸릴이고, 이때 B1의 임의의 피라졸릴 또는 트라이아졸릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E14: E1 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, B1이 피라졸릴이고, 이때 B1의 임의의 피라졸릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E15: E1 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, B1이
Figure pct00030
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E16: E1 내지 E15 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R3b 기가 F이고, 하나의 R3b' 기는 F이고, 나머지 R3b 기 및 R3b' 기는 H인, 화합물.
E17: E1 내지 E15 중 어느 하나에 있어서,
(1) A 기
Figure pct00031
가
Figure pct00032
이고, B가 B2이고, R5가 R5b이거나;
(2) A 기
Figure pct00033
가
Figure pct00034
이고, B가 B3이고, R5가 R5a인, 화합물.
E18: E1 내지 E15 중 어느 하나에 있어서, B2가 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E19: E1 내지 E15 중 어느 하나에 있어서, B2가
Figure pct00035
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E20: E1 내지 E19 중 어느 하나에 있어서, B3가 피라졸릴, 트라이아졸릴 또는 피리미딘일이고, 이때 B3의 임의의 피라졸릴, 트라이아졸릴 또는 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E21: E1 내지 E19 중 어느 하나에 있어서, B3는 피리미딘일이고, 이때 B3의 임의의 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E22: E1 내지 E19 중 어느 하나에 있어서, B3가
Figure pct00036
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E23: E1 내지 E19 중 어느 하나에 있어서, B3가 피라졸릴 또는 트라이아졸릴이고, 이때 B3의 임의의 피라졸릴 또는 트라이아졸릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E24: E1 내지 E19 중 어느 하나에 있어서, B3가 피라졸릴이고, 이때 B3의 임의의 피라졸릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E25: E1 내지 E19 중 어느 하나에 있어서, B3가
Figure pct00037
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E26: E1 내지 E25 중 어느 하나에 있어서, 상이한 비인접 탄소 원자에 부착된 2개의 R3c 기가 합쳐져 -CH2CH2- 연결체를 형성하고, 나머지 R3c 기는 각각 H인, 화합물.
E27: E1 내지 E25 중 어느 하나에 있어서, A 기
Figure pct00038
가
Figure pct00039
이고, B가 B4이고, R5가 R5a인, 화합물.
E28: E1 내지 E27 중 어느 하나에 있어서, B4가 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 또는 피리미딘일이고, 이때 B4의 임의의 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 또는 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E29: E1 내지 E27 중 어느 하나에 있어서, B4가 피리미딘일이고, 이때 B4의 임의의 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E30: E1 내지 E27 중 어느 하나에 있어서, B4가
Figure pct00040
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E31: E1 내지 E30 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R3d 기가 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3d 기는 H인, 화합물.
E32: E1 내지 E30 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R3d 기가 메틸이고, 나머지 R3d 기는 H인, 화합물.
E33: E1 내지 E30 중 어느 하나에 있어서, A 기
Figure pct00041
가
Figure pct00042
고, B가 B1이고, R5가 R5a인, 화합물.
E34: E11, E12, E15, E19, E22, E25 및 E30 중 어느 하나에 있어서, RZ1이 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E35: E11, E12, E15, E19, E22, E25 및 E30 중 어느 하나에 있어서, RZ1이 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물.
E36: E12, E22 및 E30 중 어느 하나에 있어서, RZ1이 각각 H인, 화합물.
E37: E1 내지 E36 중 어느 하나에 있어서, R4가 H인, 화합물.
E38: E1 내지 E37 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오펜일이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오펜일은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E39: E1 내지 E37 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오펜일이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오펜일은, 독립적으로 할로겐 및 -CN으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E40: E1 내지 E37 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오펜일이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오펜일은, 독립적으로 플루오로, 클로로 및 -CN으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E41: E1 내지 E37 중 어느 하나에 있어서, R1이 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 2-클로로티오펜-5-일, 3,4,-다이플루오로페닐 또는 3-플루오로피리딘-5-일인, 화합물.
E42: E1 내지 E41 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; R5b가 페닐, 6원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E43: E1 내지 E41 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; R5b가 페닐, 6원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로사이클은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E44: E1 내지 E41 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; R5b가 페닐, 피리딘일 또는 피페리딘일이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 피리딘일 또는 피페리딘일은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E45: E1 내지 E41 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일은, 독립적으로 -CF3, -SCF3, -OCF3 및 사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; R5b가 페닐, 피리딘일 또는 피페리딘일이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 피리딘일 또는 피페리딘일은, 독립적으로 -CF3, -SCF3, -OCF3 및 사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E46: E1 내지 E41 중 어느 하나에 있어서, R5a 또는 R5b는 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 R5a 또는 R5b의 임의의 페닐 또는 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E47: E1 내지 E41 중 어느 하나에 있어서, R5a 또는 R5b는 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 R5a 또는 R5b의 임의의 페닐 또는 피리딘일은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E48: E1 내지 E41 중 어느 하나에 있어서, R5a 또는 R5b는 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 R5a 또는 R5b의 임의의 페닐 또는 피리딘일은, 독립적으로 -CF3, -SCF3, -OCF3 및 사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E49: E1 내지 E41 중 어느 하나에 있어서, R5a가
Figure pct00043
인, 화합물.
E50: E1 내지 E41 중 어느 하나에 있어서, R5b가
Figure pct00044
인, 화합물.
E1A: E1에 있어서, A가
Figure pct00045
이고, B가 B1이고, R5가 R5a인, 화합물.
E2A: E1에 있어서, A가
Figure pct00046
이고, B가 B1이고, R5가 R5a인, 화합물.
E3A: E1에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00047
.
E4A: E1에 있어서, 하기 화학식 Ia'의 화합물인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00048
.
E5A: E1A 내지 E4A 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R3a가 F이고, 나머지 R3a 기는 H인, 화합물.
E6A: E1A 내지 E4A 중 어느 하나에 있어서, R3a가 각각 H인, 화합물.
E7A: E1A 내지 E6A 중 어느 하나에 있어서, R2가 (C1-C6)알킬 또는 CN이고, 이때 R2의 임의의 (C1-C6)알킬은 독립적으로 할로겐, -OH 및 -O(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E8A: E1A 내지 E6A 중 어느 하나에 있어서, R2가 -CH3, -CH2OH, -CHF2, -CH2OCH3 또는 CN인, 화합물.
E9A: E1A 내지 E6A 중 어느 하나에 있어서, R2가 -CH3인, 화합물.
E10A: E1A 내지 E9A 중 어느 하나에 있어서, B1이 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 또는 피리미딘일이고, 이때 B1의 임의의 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 또는 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E11A: E1A 내지 E9A 중 어느 하나에 있어서, B1이 피리딘일 또는 피리미딘일이고, 이때 B1의 임의의 피리딘일 또는 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E12A: E1A 내지 E9A 중 어느 하나에 있어서, B1이
Figure pct00049
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E13A: E1A 내지 E9A 중 어느 하나에 있어서, B1이
Figure pct00050
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E14A: E1A 내지 E9A 중 어느 하나에 있어서, B1이 피라졸릴 또는 트라이아졸릴이고, 이때 B1의 임의의 피라졸릴 또는 트라이아졸릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E15A: E1A 내지 E9A 중 어느 하나에 있어서, B1이 피라졸릴이고, 이때 B1의 임의의 피라졸릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E16A: E1A 내지 E9A 중 어느 하나에 있어서, B1이
Figure pct00051
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E17A: E12A, E13A 및 E14A 중 어느 하나에 있어서, RZ1이 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E18A: E12A, E1A 및 E14A 중 어느 하나에 있어서, RZ1이 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물.
E19A: E12A 또는 E13A에 있어서, RZ1이 각각 H인, 화합물.
E20A: E1A 내지 E19A 중 어느 하나에 있어서, R4가 H인, 화합물.
E21A: E1A 내지 E20A 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오펜일이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오펜일은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E22A: E1A 내지 E20A 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오펜일이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오펜일은, 독립적으로 할로겐 및 -CN으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E23A: E1A 내지 E20A 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오펜일이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오펜일은, 독립적으로 플루오로, 클로로 및 -CN으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E24A: E1A 내지 E20A 중 어느 하나에 있어서, R1이 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 2-클로로티오펜-5-일, 3,4,-다이플루오로페닐 또는 3-플루오로피리딘-5-일인, 화합물.
E25A: E1A 내지 E24A 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E26A: E1A 내지 E24A 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E27A: E1A 내지 E24A 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E28A: E1A 내지 E24A 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E29A: E1A 내지 E24A 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일은, 독립적으로 -CF3, -SCF3, -OCF3 및 사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E30A: E1A 내지 E24A 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐 또는 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E31A: E1A 내지 E24A 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐 또는 피리딘일은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E32A: E1A 내지 E24A 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐 또는 피리딘일은, 독립적으로 -CF3, -SCF3, -OCF3 및 사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E33A: E1A 내지 E24A 중 어느 하나에 있어서, R5a가
Figure pct00052
인, 화합물.
E1B: E1에 있어서, A가
Figure pct00053
이고, B가 B2이고, R5가 R5b인, 화합물.
E2B: E1에 있어서, A가
Figure pct00054
이고, B가 B2이고, R5가 R5b인, 화합물.
E3B: E1에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00055
.
E4B: E1에 있어서, 하기 화학식 Ib'의 화합물인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
Figure pct00056
.
E5B: E1B 내지 E4B 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R3b 기가 F이고, 나머지 R3b 기는 H인, 화합물.
E6B: E2B 또는 E4B에 있어서, A 기
Figure pct00057
가
Figure pct00058
인, 화합물.
E7B: E1B 내지 E7B 중 어느 하나에 있어서, B2가 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E8B: E1B 내지 E7B 중 어느 하나에 있어서, B2가
Figure pct00059
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E9B: E8B에 있어서, RZ1이 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E10B: E8B에 있어서, RZ1이 각각 H인, 화합물.
E11B: E1B 내지 E10B 중 어느 하나에 있어서, R4가 H인, 화합물.
E12B: E1B 내지 E11B 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오펜일이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오펜일은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E13B: E1B 내지 E11B 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오펜일이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오펜일은, 독립적으로 할로겐 및 -CN으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E14B: E1B 내지 E11B 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오펜일이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오펜일은, 독립적으로 플루오로, 클로로 및 -CN으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E15B: E1B 내지 E11B 중 어느 하나에 있어서, R1이 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 2-클로로티오펜-5-일, 3,4,-다이플루오로페닐 또는 3-플루오로피리딘-5-일인, 화합물.
E16B: E1B 내지 E15B 중 어느 하나에 있어서, R5b가 페닐, 6원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E17B: E1B 내지 E15B 중 어느 하나에 있어서, R5b가 페닐, 6원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로사이클은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E18B: E1B 내지 E15B 중 어느 하나에 있어서, R5b가 페닐, 피리딘일, 또는 피페리딘일이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 피리딘일 또는 피페리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E19B: E1B 내지 E15B 중 어느 하나에 있어서, R5b가 페닐, 피리딘일, 또는 피페리딘일이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 피리딘일 또는 피페리딘일은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E20B: E1B 내지 E15B 중 어느 하나에 있어서, R5b가 페닐, 피리딘일, 또는 피페리딘일이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 피리딘일 또는 피페리딘일은, 독립적으로 -CF3, -SCF3, -OCF3 및 사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E21B: E1B 내지 E15B 중 어느 하나에 있어서, R5b가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 R5b의 임의의 페닐 또는 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E22B: E1B 내지 E15B 중 어느 하나에 있어서, R5b가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 R5b의 임의의 페닐 또는 피리딘일은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E23B: E1B 내지 E15B 중 어느 하나에 있어서, R5b가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 R5b의 임의의 페닐 또는 피리딘일은, 독립적으로 -CF3, -SCF3, -OCF3 및 사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E24B: E1B 내지 E15B 중 어느 하나에 있어서, R5b가
Figure pct00060
인, 화합물.
E1C: E1에 있어서, A가
Figure pct00061
이고, B가 B3이고, R5가 R5a인, 화합물.
E2C: E1에 있어서, A가
Figure pct00062
이고, B가 B3이고, R5가 R5a인, 화합물.
E3C: E1에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00063
.
E4C: E1에 있어서, 하기 화학식 Ic'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00064
.
E5C: E1C 내지 E4C 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R3b' 기가 F이고, 나머지 R3b' 기는 H인, 화합물.
E6C: E2 또는 E4C에 있어서, A 기
Figure pct00065
가
Figure pct00066
인, 화합물.
E7C: E1C 내지 E6C 중 어느 하나에 있어서, B3가 피라졸릴, 트라이아졸릴 또는 피리미딘일이고, 이때 B3의 임의의 피라졸릴, 트라이아졸릴 또는 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E8C: E1C 내지 E6C 중 어느 하나에 있어서, B3가 피리미딘일이고, 이때 B3의 임의의 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E9C: E1C 내지 E6C 중 어느 하나에 있어서, B3가
Figure pct00067
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E10C: E1C 내지 E6C 중 어느 하나에 있어서, B3가 피라졸릴 또는 트라이아졸릴이고, 이때 B3의 임의의 피라졸릴 또는 트라이아졸릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E11C: E1C 내지 E6C 중 어느 하나에 있어서, B3가 피라졸릴이고, 이때 B3의 임의의 피라졸릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E12C: E1C 내지 E6C 중 어느 하나에 있어서, B3가
Figure pct00068
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E13C: E9C 또는 E12C에 있어서, RZ1이 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E14C: E9C 또는 E12C에 있어서, RZ1이 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물.
E15C: E9C에 있어서, RZ1이 각각 H인, 화합물.
E16C: E1C 내지 E15C 중 어느 하나에 있어서, R4가 H인, 화합물.
E17C: E1C 내지 E16C 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오펜일이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오펜일은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E18C: E1C 내지 E16C 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오펜일이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오펜일은, 독립적으로 할로겐 및 -CN으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E19C: E1C 내지 E16C 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오펜일이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오펜일은, 독립적으로 플루오로, 클로로 및 -CN으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E20C: E1C 내지 E16C 중 어느 하나에 있어서, R1이 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 2-클로로티오펜-5-일, 3,4,-다이플루오로페닐 또는 3-플루오로피리딘-5-일인, 화합물.
E21C: E1C 내지 E20C 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E22C: E1C 내지 E20C 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E23C: E1C 내지 E20C 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E24C: E1C 내지 E20C 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E25C: E1C 내지 E20C 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일은, 독립적으로 -CF3, -SCF3, -OCF3 및 사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E26C: E1C 내지 E20C 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐 또는 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E27C: E1C 내지 E20C 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐 또는 피리딘일은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E28C: E1C 내지 E20C 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐 또는 피리딘일은, 독립적으로 -CF3, -SCF3, -OCF3 및 사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E29C: E1C 내지 E20C 중 어느 하나에 있어서, R5a가
Figure pct00069
인, 화합물.
E1D: E1에 있어서, A가
Figure pct00070
이고, B가 B4이고, R5가 R5a인, 화합물
E2D: E1에 있어서, A가
Figure pct00071
이고, B가 B4이고, R5가 R5a인, 화합물.
E3D: E1에 있어서, 하기 화학식 Id의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00072
.
E4D: E1에 있어서, 하기 화학식 Id'의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00073
.
E5D: E1D 내지 E4D 중 어느 하나에 있어서, 상이한 비인접 탄소 원자에 부착된 2개의 R3c 기가 합쳐져 -CH2CH2- 연결체를 형성하고, 나머지 R3c 기는 각각 H인, 화합물.
E6D: E2D 또는 E4D에 있어서, 이때 A 기
Figure pct00074
가
Figure pct00075
인, 화합물.
E7D: E1D 내지 E6D 중 어느 하나에 있어서, B4가 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 또는 피리미딘일이고, 이때 B4의 임의의 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 또는 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E8D: E1D 내지 E6D 중 어느 하나에 있어서, B4가 피리미딘일이고, 이때 B4의 임의의 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E9D: E1D 내지 E6D 중 어느 하나에 있어서, B4가
Figure pct00076
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E10D: E9D에 있어서, RZ1이 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E11D: E9D에 있어서, RZ1이 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물.
E12D: E9D에 있어서, RZ1이 각각 H인, 화합물.
E13D: E1D 내지 E12D 중 어느 하나에 있어서, R4가 H인, 화합물.
E14D: E1D 내지 E13D 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오펜일이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오펜일은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E15D: E1D 내지 E13D 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오펜일이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오펜일은, 독립적으로 할로겐 및 -CN으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E16D: E1D 내지 E13D 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오펜일이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오펜일은, 독립적으로 플루오로, 클로로 및 -CN으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E17D: E1D 내지 E13D 중 어느 하나에 있어서, R1이 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 2-클로로티오펜-5-일, 3,4,-다이플루오로페닐 또는 3-플루오로피리딘-5-일인, 화합물.
E18D: E1D 내지 E17D 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E19D: E1D 내지 E17D 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E20D: E1D 내지 E17D 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E21D: E1D 내지 E17D 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E22D: E1D 내지 E17D 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일은, 독립적으로 -CF3, -SCF3, -OCF3 및 사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E23D: E1D 내지 E17D 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐 또는 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E24D: E1D 내지 E17D 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐 또는 피리딘일은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E25D: E1D 내지 E17D 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐 또는 피리딘일은, 독립적으로 -CF3, -SCF3, -OCF3 및 사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E26D: E1D 내지 E17D 중 어느 하나에 있어서, R5a가
Figure pct00077
인, 화합물.
E1E: E1에 있어서, A가
Figure pct00078
이고, B가 B1이고, R5가 R5a인, 화합물.
E2E: E1에 있어서, A가
Figure pct00079
이고, B가 B1이고, R5가 R5a인, 화합물.
E3E: E1에 있어서, 하기 화학식 Ie의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00080
.
E4E: E1에 있어서, 하기 화학식 Ie'의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00081
.
E5E: E1E 내지 E5E 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R3d 기가 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3d 기는 H인, 화합물.
E6E: E1E 내지 E5E 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R3d 기가 할로겐 및 나머지 R3d 기는 H인, 화합물.
E7E: E1E 내지 E5E 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R3d 기가 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3d 기는 H인, 화합물.
E8E: E1E 내지 E5E 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R3d 기가 메틸이고, 나머지 R3d 기는 H인, 화합물.
E9E: E2E 또는 E4E에 있어서, 이때 A 기
Figure pct00082
가
Figure pct00083
인, 화합물.
E10E: E1E 내지 E9E 중 어느 하나에 있어서, B1이 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 또는 피리미딘일이고, 이때 B1의 임의의 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 또는 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E11E: E1E 내지 E9E 중 어느 하나에 있어서, B1이 피리딘일 또는 피리미딘일이고, 이때 B1의 임의의 피리딘일 또는 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E12E: E1E 내지 E9E 중 어느 하나에 있어서, B1이
Figure pct00084
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E13E: E1E 내지 E9E 중 어느 하나에 있어서, B1이
Figure pct00085
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E14E: E1E 내지 E9E 중 어느 하나에 있어서, B1이 피라졸릴 또는 트라이아졸릴이고, 이때 B1의 임의의 피라졸릴 또는 트라이아졸릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E15E: E1E 내지 E9E 중 어느 하나에 있어서, B1이 피라졸릴이고, 이때 B1의 임의의 피라졸릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E16E: E1E 내지 E9E 중 어느 하나에 있어서, B1이
Figure pct00086
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E17E: E12E, E13E 및 E16E 중 어느 하나에 있어서, RZ1이 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
E18E: E12E, E13E 및 E16E 중 어느 하나에 있어서, RZ1이 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물.
E19E: E12E 또는 E13E에 있어서, RZ1이 각각 H인, 화합물.
E20E: E1E 내지 E19E 중 어느 하나에 있어서, R4가 H인, 화합물.
E21E: E1E 내지 E20E 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오펜일이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오펜일은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E22E: E1E 내지 E20E 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오펜일이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오펜일은, 독립적으로 할로겐 및 -CN로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E23E: E1E 내지 E20E 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오펜일이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오펜일은, 독립적으로 플루오로, 클로로 및 -CN으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E24E: E1E 내지 E20E 중 어느 하나에 있어서, R1이 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 2-클로로티오펜-5-일, 3,4,-다이플루오로페닐 또는 3-플루오로피리딘-5-일인, 화합물.
E25E: E1E 내지 E24E 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E26E: E1E 내지 E24E 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E27E: E1E 내지 E24E 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E28E: E1E 내지 E24E 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E29E: E1E 내지 E24E 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥산일은, 독립적으로 -CF3, -SCF3, -OCF3 및 사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E30E: E1E 내지 E24E 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐 또는 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E31E: E1E 내지 E24E 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐 또는 피리딘일은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E32E: E1E 내지 E24E 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐 또는 피리딘일은, 독립적으로 -CF3, -SCF3, -OCF3 및 사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
E33E: E1E 내지 E24E 중 어느 하나에 있어서, R5a가
Figure pct00087
인, 화합물.
또다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 표 1의 화합물 및 이의 염 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
[표 1]
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
또다른 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 두번째 실시양태(실시양태 "EE1")로서 본원에 기술되는 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다:
EE1. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00093
상기 식에서,
(1) A는
Figure pct00094
이고, B는 B1이고, R5는 R5a이거나;
(2) A는
Figure pct00095
이고, B는 B2이고, R5는 R5b이거나;
(3) A는
Figure pct00096
이고, B는 B3이고, R5는 R5a이거나;
(4) A는
Figure pct00097
이고, B는 B4이고, R5는 R5a이거나;
(5) A는
Figure pct00098
이고, B는 B1이고, R5는 R5a이거나;
(6) A는
Figure pct00099
이고, B는 B5이고, R5는 R5a이거나;
(7) A는
Figure pct00100
이고, B는 B3이고, R5는 R5a이고;
B가 B1, B2, B3, B4, 또는 B5이고;
B1은, 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B1의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
B2는 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 이때 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되고;
B3는, 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 고리 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B3의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 B3가 피리미딘일이고 이 피리미딘일의 위치 4 및 6에서 화학식 II의 잔부에 부착되는 경우, R5a는 피롤리딘일 또는 치환된 피롤리딘일이 아니고;
B4는 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 또는 페닐이고, 이때 B4의 임의의 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 또는 페닐은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
B5는 독립적으로 -CN, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -O(C1-C6)알킬, 및 -O(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이고;
R1은 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 R1의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R2는 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 CN이고, 이때 R2의 임의의 (C1-C6)알킬은, 독립적으로 할로겐, -OH 및 -O(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R3a는 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
하나의 R3b 기는 할로겐, -CN, 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3b 기는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되고;
하나의 R3b' 기는 할로겐, (C1-C6)알킬, -CN, 또는 (C1-C6)할로알킬이고, 나머지 R3b' 기는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되고;
상이한 비인접 탄소 원자 또는 인접 탄소 원자에 부착된 2개의 R3c 기는 합쳐져, (C1-C4)알킬 연결체 또는 (C1-C2)알킬-O-(C1-C2)알킬 연결체를 형성하고, 이때 상기 (C1-C4)알킬 연결체 또는 (C1-C2)알킬-O-(C1-C2)알킬 연결체는, 독립적으로 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 나머지 R3c 기는 독립적으로 H, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3d 기는 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 -CN으로부터 선택되고, 이때 R3d의 임의의 (C1-C6)알킬은, 독립적으로 할로겐, -OH 및 -O(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
하나의 R3e 기는 할로겐, -CN 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3e 기는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되고;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R3f 기는 합쳐져 (C2-C4)알킬 연결체를 형성하고, 이때 상기 (C2-C4)알킬 연결체는, 독립적으로 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 나머지 R3f 기는 독립적으로 H, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R4는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
R5는 R5a 또는 R5b이고;
R5a는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 -O-(C1-C2)알킬-O- 기는 R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬의 2개의 인접 탄소 원자에 결합되고;
R5b는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 R5b의 임의의 5원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 추가의 실시양태가 하기 개시된다.
EE2. 실시양태 EE1에 있어서,
(1) A가
Figure pct00101
이고, B가 B1이고, R5가 R5a이거나;
(2) A가
Figure pct00102
이고, B가 B2이고, R5가 R5b이거나;
(3) A가
Figure pct00103
이고, B가 B3이고, R5가 R5a이거나;
(4) A가
Figure pct00104
이고, B가 B4이고, R5가 R5a이거나;
(5) A가
Figure pct00105
이고, B가 B1이고, R5가 R5a이거나;
(6) A가
Figure pct00106
이고, B가 B5이고, R5가 R5a이거나;
(7) A가
Figure pct00107
이고, B가 B3이고, R5가 R5a인, 화합물.
EE3. 실시양태 EE1 또는 실시양태 EE2에 있어서, R3a가 각각 독립적으로 H 또는 F인, 화합물.
EE4. 실시양태 EE1 또는 실시양태 EE2에 있어서, 하나의 R3a가 F이고, 나머지 R3a 기는 H인, 화합물.
EE5. 실시양태 EE1 또는 실시양태 EE2에 있어서, R3a가 각각 H인, 화합물.
EE6. 실시양태 EE1 내지 EE5 중 어느 하나에 있어서, R2가 (C1-C6)알킬 또는 CN이고, 이때 R2의 임의의 (C1-C6)알킬은, 독립적으로 할로겐, -OH 및 -O(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE7. 실시양태 EE1 내지 EE5 중 어느 하나에 있어서, R2가 -CH3, -CH2OH, -CHF2, -CH2OCH3 또는 CN인, 화합물.
EE8. 실시양태 EE1 내지 EE5 중 어느 하나에 있어서, R2가 -CH3인, 화합물.
EE9. 실시양태 EE1 내지 EE8 중 어느 하나에 있어서, B1이 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 또는 피리미딘일이고, 이때 B1의 임의의 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 또는 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE10. 실시양태 EE1 내지 EE8 중 어느 하나에 있어서, B1이 피리딘일 또는 피리미딘일이고, 이때 B1의 임의의 피리딘일 또는 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE11. 실시양태 EE1 내지 EE8 중 어느 하나에 있어서, B1이
Figure pct00108
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
EE12. 실시양태 EE1 내지 EE8 중 어느 하나에 있어서, B1이
Figure pct00109
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
EE13. 실시양태 EE1 내지 EE8 중 어느 하나에 있어서, B1이 피라졸릴 또는 트라이아졸릴이고, 이때 B1의 임의의 피라졸릴 또는 트라이아졸릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE14. 실시양태 EE1 내지 EE8 중 어느 하나에 있어서, B1이 피라졸릴이고, 이때 B1의 임의의 피라졸릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE15. 실시양태 EE1 내지 EE8 중 어느 하나에 있어서, B1이
Figure pct00110
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
EE16. 실시양태 EE1 내지 EE15 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R3b 기가 F이고, 나머지 R3b 기는 H이고, 하나의 R3b' 기가 F이고, 나머지 R3b' 기는 H인, 화합물.
EE16a. 실시양태 EE1 내지 EE15 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R3b 기가 할로겐, -CN, 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3b 기는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되고, 하나의 R3b' 기가 할로겐, (C1-C6)알킬, -CN, 또는 (C1-C6)할로알킬이고, 나머지 R3b' 기는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는, 화합물.
EE16b. 실시양태 EE1 내지 EE15 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R3b 기가 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3b 기는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 하나의 R3b' 기가 할로겐, (C1-C6)알킬, -CN, 또는 (C1-C6)할로알킬이고, 나머지 R3b' 기는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는, 화합물.
EE17. 실시양태 EE1 내지 EE15 중 어느 하나에 있어서,
(1) A 기
Figure pct00111
가
Figure pct00112
이고, B가 B2이고, R5가 R5b이거나;
(2) A 기
Figure pct00113
가
Figure pct00114
이고, B가 B3이고, R5가 R5a이거나;
(3) A 기
Figure pct00115
가
Figure pct00116
이고, B가 B5이고, R5가 R5a인, 화합물.
EE17a. 실시양태 EE1 내지 EE15 중 어느 하나에 있어서,
(1) A 기
Figure pct00117
가
Figure pct00118
이고, B가 B2이고, R5가 R5b이거나;
(2) A 기
Figure pct00119
가
Figure pct00120
이고, B가 B3이고, R5가 R5a이거나;
(3) A 기
Figure pct00121
가
Figure pct00122
이고, B가 B5이고, R5가 R5a인, 화합물.
EE18. 실시양태 EE1 내지 EE17 중 어느 하나에 있어서, B2가 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 이때 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되는, 화합물.
EE18a. 실시양태 EE1 내지 EE17 중 어느 하나에 있어서, B2가 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 이때 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되는, 화합물.
EE19. 실시양태 EE1 내지 EE17 중 어느 하나에 있어서, B2가
Figure pct00123
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되는, 화합물.
EE20. 실시양태 EE1 내지 EE19 중 어느 하나에 있어서, B3가 피라졸릴, 트라이아졸릴 또는 피리미딘일이고, 이때 B3의 임의의 피라졸릴, 트라이아졸릴 또는 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE21. 실시양태 EE1 내지 EE19 중 어느 하나에 있어서, B3가 피리미딘일이고, 이때 B3의 임의의 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE22. 실시양태 EE1 내지 EE19 중 어느 하나에 있어서, B3가
Figure pct00124
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는, 화합물.
EE23. 실시양태 EE1 내지 EE19 중 어느 하나에 있어서, B3가 피라졸릴 또는 트라이아졸릴이고, 이때 B3의 임의의 피라졸릴 또는 트라이아졸릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE24. 실시양태 EE1 내지 EE19 중 어느 하나에 있어서, B3가 피라졸릴이고, 이때 B3의 임의의 피라졸릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE25. 실시양태 EE1 내지 EE19 중 어느 하나에 있어서, B3가
Figure pct00125
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
EE26. 실시양태 EE1 내지 EE25 중 어느 하나에 있어서, 상이한 비인접 탄소 원자 또는 상이한 인접 탄소 원자에 부착된 2개의 R3c 기가 합쳐져, -CH2, -CH2CH2- 또는 -CH2OCH2- 연결체를 형성하고, 이때 상기 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2OCH2- 연결체는 임의적으로 하나 이상의 독립적인 할로겐 기로 치환되고, 나머지 R3c 기는 각각 H인, 화합물.
EE27. 실시양태 EE1 내지 EE25 중 어느 하나에 있어서,
A 기
Figure pct00126
가
Figure pct00127
이고, B가 B4이고, R5가 R5a인, 화합물.
EE27a. 실시양태 EE1 내지 EE25 중 어느 하나에 있어서,
A 기
Figure pct00128
가
Figure pct00129
이고, B가 B4이고, R5가 R5a인, 화합물.
EE28. 실시양태 EE1 내지 EE27 중 어느 하나에 있어서, B4가 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 또는 페닐이고, 이때 B4의 임의의 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 또는 페닐은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE29. 실시양태 EE1 내지 EE27 중 어느 하나에 있어서, B4가 피리미딘일이고, 이때 B4의 임의의 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE30. 실시양태 EE1 내지 EE27 중 어느 하나에 있어서, B4가
Figure pct00130
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
EE30a. 실시양태 EE1 내지 EE27 중 어느 하나에 있어서, B4가
Figure pct00131
이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
EE31. 실시양태 EE1 내지 EE30 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R3d 기가 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3d 기는 H인, 화합물.
EE32. 실시양태 EE1 내지 EE30 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R3d 기가 메틸이고, 나머지 R3d 기는 H인, 화합물.
EE33. 실시양태 EE1 내지 EE30 중 어느 하나에 있어서, A 기
Figure pct00132
가
Figure pct00133
이고, B가 B1이고, R5가 R5a인, 화합물.
EE33a. 실시양태 EE1 내지 EE30 중 어느 하나에 있어서, A 기
Figure pct00134
가
Figure pct00135
이고, B가 B1이고, R5가 R5a인, 화합물.
EE34. 실시양태 EE11, EE12, EE15, EE19, EE22, EE25 및 EE30 중 어느 하나에 있어서, RZ1이 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
EE35. 실시양태 EE11, EE12, EE15, EE19, EE22, EE25 및 EE30 중 어느 하나에 있어서, RZ1이 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, O(CH3), -CN, 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일, -NH(CH3), 2-메톡시에톡시, 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물.
EE35a. 실시양태 EE11, EE12, EE15, EE19, EE22, EE25 및 EE30 중 어느 하나에 있어서, RZ1이 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트라이플루오로메틸, -O(CH3), -CN, 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일, 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-5-일, -NH(CH3), 2-메톡시에톡시, 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물.
EE36. 실시양태 EE12, EE22 및 EE30 중 어느 하나에 있어서, RZ1이 각각 H인, 화합물.
EE37. 실시양태 EE1 내지 EE36 중 어느 하나에 있어서, R4가 H인, 화합물.
EE38. 실시양태 EE1 내지 EE37 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오페닐이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오페닐은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE39. 실시양태 EE1 내지 EE37 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오페닐이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오페닐은, 독립적으로 할로겐 및 -CN로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE40. 실시양태 EE1 내지 EE37 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐 또는 티오페닐이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오페닐은, 독립적으로 플루오로, 클로로 및 -CN으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE41. 실시양태 EE1 내지 EE37 중 어느 하나에 있어서, R1이 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 2-클로로티오펜-5-일, 3,4,-다이플루오로페닐 또는 3-플루오로피리딘-5-일인, 화합물.
EE42. 실시양태 EE1 내지 EE41 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; R5b가 페닐, 6원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE42a. 실시양태 EE1 내지 EE41 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 -O-(C1-C2)알킬-O-는 임의의 R5a 기의 2개의 인접한 원자에 결합되고; R5b가 페닐, 6원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE43. 실시양태 EE1 내지 EE41 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; R5b가 페닐, 6원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로사이클은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE44. 실시양태 EE1 내지 EE41 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로헥센일, 사이클로헥산일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로헥센일, 사이클로헥산일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; R5b가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일, 또는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일, 또는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE44. 실시양태 EE1 내지 EE41 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로헥센일, 사이클로헥산일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로헥센일, 사이클로헥산일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 -O-(C1-C2)알킬-O-는 임의의 R5a 기의 2개의 인접한 원자에 결합되고; R5b가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일, 또는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일, 또는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE45. 실시양태 EE1 내지 EE41 중 어느 하나에 있어서, R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로헥센일, 사이클로헥산일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로헥센일, 사이클로헥산일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일은, 독립적으로 -F, -CHF2, -CF3, -SCF3, -OCHF2, -OCF3, 옥소, -O-CF2-O-, -OCH2CH2OCH3, 사이클로프로필, 및 스파이로사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; R5b가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일, 또는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일, 또는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일은, 독립적으로 -F, -CHF2, -CF3, -SCF3, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -OH, -NH2, -NHCH3, 사이클로프로필, 및 2,2-다이플루오로-스파이로사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE46. 실시양태 EE1 내지 EE41 중 어느 하나에 있어서, R5a 또는 R5b가 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 또는 피라진일이고, 이때 R5a 또는 R5b의 임의의 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 또는 피라진일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE47. 실시양태 EE1 내지 EE41 중 어느 하나에 있어서, R5a 또는 R5b가 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 또는 피라진일이고, 이때 R5a 또는 R5b의 임의의 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 또는 피라진일은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE48. 실시양태 EE1 내지 EE41 중 어느 하나에 있어서, R5a 또는 R5b가 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 또는 피라진일이고, 이때 R5a 또는 R5b의 임의의 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 또는 피라진일은, 독립적으로 -F, -CHF2, -CF3, -SCF3, -OCF3 및 사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE49. 실시양태 EE1 내지 EE41 중 어느 하나에 있어서, R5a가
Figure pct00136
인, 화합물.
EE50. 실시양태 EE1 내지 EE41 중 어느 하나에 있어서, R5b가
Figure pct00137
인, 화합물.
EE51. 실시양태 EE1에 있어서, 상기 화합물이
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
인, 화합물 또는 이의 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
EE52. 실시양태 EE1에 있어서, 하기 표 2의 화합물로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[표 2]
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
EE53. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00161
상기 식에서,
B는 B2, B3, 또는 B5이고;
(1) A 기는
Figure pct00162
이고, B는 B2이고, R5는 R5b이거나;
(2) A 기는
Figure pct00163
이고, B는 B3이고, R5는 R5a이거나;
(3) A 기는
Figure pct00164
이고, B는 B5이고, R5는 R5a이고;
B2는 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 이때 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되고;
B3는, 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 고리 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B3의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 B3가 피리미딘일이고 이 피리미딘일의 위치 4 및 6에서 화학식 II의 잔부에 부착되는 경우, R5a는 피롤리딘일 또는 치환된 피롤리딘일이 아니고;
B5는, 독립적으로 -CN, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -O(C1-C6)알킬, 및 -O(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이고 ;
R1은 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 R1의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
R5a는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R5b는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 R5b의 임의의 5원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
EE54. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00165
상기 식에서,
B는 B2, B3, 또는 B5이고;
(1) A 기는
Figure pct00166
이고, B는 B2이고, R5는 R5b이거나;
(2) A 기는
Figure pct00167
이고, B는 B3이고, R5는 R5a이거나;
(3) A 기는
Figure pct00168
이고, B는 B5이고, R5는 R5a이고;
B2는 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 이때 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되고;
B3는, 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 고리 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B3의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은,독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 B3가 피리미딘일이고 이 피리미딘일의 위치 4 및 6에서 화학식 II의 잔부에 부착되는 경우, R5a는 피롤리딘일 또는 치환된 피롤리딘일이 아니고;
B5는, 독립적으로 -CN, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -O(C1-C6)알킬, 및 -O(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이고;
R1은 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 R1의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
R5a는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R5b는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 R5b의 임의의 5원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
EE55. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00169
상기 식에서,
B는 B2, B3, 또는 B5이고;
(1) A 기는
Figure pct00170
이고, B는 B2이고, R5는 R5b이거나;
(2) A 기는
Figure pct00171
이고, B는 B3이고, R5는 R5a이거나;
(3) A 기는
Figure pct00172
이고, B는 B5이고, R5는 R5a이고;
B2는 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 이때 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되고;
B3는, 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 고리 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B3의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 B3가 피리미딘일이고 이 피리미딘일의 위치 4 및 6에서 화학식 II의 잔부에 부착되는 경우, R5a는 피롤리딘일 또는 치환된 피롤리딘일이 아니고;
B5는, 독립적으로 -CN, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -O(C1-C6)알킬, 및 -O(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이고;
R1은 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 R1의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R4 는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
R5a는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R5b는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 R5b의 임의의 5원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
EE56. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00173
상기 식에서,
B는 B2, B3, 또는 B5이고;
(1) A 기는
Figure pct00174
이고, B는 B2이고, R5는 R5b이고;
(2) A 기는
Figure pct00175
이고, B는 B3이고, R5는 R5a이고;
(3) A 기는
Figure pct00176
이고, B는 B5이고, R5는 R5a이고;
B2는 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 이때 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되고;
B3는 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 고리 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B3의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 B3가 피리미딘일이고 이 피리미딘일의 위치 4 및 6에서 화학식 II의 잔부에 부착되는 경우, R5a는 피롤리딘일 또는 치환된 피롤리딘일이 아니고;
B5는 독립적으로 -CN, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -O(C1-C6)알킬, 및 -O(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이고;
R1은 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 R1의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
R5a는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R5b는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 R5b의 임의의 5원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
EE57. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00177
상기 식에서,
B는 B2, B3, 또는 B5이고;
(1) A 기는
Figure pct00178
이고, B는 B2이고, R5는 R5b이거나;
(2) A 기는
Figure pct00179
이고, B는 B3이고, R5는 R5a이거나;
(3) A 기는
Figure pct00180
이고, B는 B5이고, R5는 R5a이고;
B2는 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 이때 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되고;
B3는, 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 고리 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B3의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 B3가 피리미딘일이고 이 피리미딘일의 위치 4 및 6에서 화학식 II의 잔부에 부착되는 경우, R5a는 피롤리딘일 또는 치환된 피롤리딘일이 아니고;
B5는 독립적으로 -CN, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -O(C1-C6)알킬, 및 -O(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이고;
R1은 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 R1의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
R5a는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R5b는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 R5b의 임의의 5원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6은 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
EE58. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00181
상기 식에서,
B는 B2, B3, 또는 B5이고;
(1) A 기는
Figure pct00182
이고, B는 B2이고, R5는 R5b이거나;
(2) A 기는
Figure pct00183
이고, B는 B3이고, R5는 R5a이거나;
(3) A 기는
Figure pct00184
이고, B는 B5이고, R5는 R5a이고;
B2는 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 이때 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되고;
B3는, 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 고리 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B3의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 B3가 피리미딘일이고 이 피리미딘일의 위치 4 및 6에서 화학식 II의 잔부에 부착되는 경우, R5a는 피롤리딘일 또는 치환된 피롤리딘일이 아니고;
B5는, 독립적으로 -CN, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -O(C1-C6)알킬, 및 -O(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이고;
R1은 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 R1의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
R5a는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R5b는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 R5b의 임의의 5원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
EE59. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00185
상기 식에서,
B는 B2, B3, 또는 B5이고;
(1) A 기는
Figure pct00186
이고, B는 B2이고, R5는 R5b이거나;
(2) A 기는
Figure pct00187
이고, B는 B3이고, R5는 R5a이거나;
(3) A 기는
Figure pct00188
이고, B는 B5이고, R5는 R5a이고;
B2는 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 이때 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되고;
B3는 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 고리 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B3의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 B3가 피리미딘일이고 이 피리미딘일의 위치 4 및 6에서 화학식 II의 잔부에 부착되는 경우, R5a는 피롤리딘일 또는 치환된 피롤리딘일이 아니고;
B5는 독립적으로 -CN, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -O(C1-C6)알킬, 및 -O(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이고;
R1은 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 R1의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
R5a는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R5b는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 R5b의 임의의 5원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
EE60. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00189
상기 식에서,
B는 B2, B3, 또는 B5이고;
(1) A 기는
Figure pct00190
이고, B는 B2이고, R5는 R5b이거나;
(1) A 기는
Figure pct00191
이고, B는 B3이고, R5는 R5a이거나;
(1) A 기는
Figure pct00192
이고, B는 B5이고, R5는 R5a이고;
B2는 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 이때 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되고;
B3는 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 고리 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B3의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 B3가 피리미딘일이고 이 피리미딘일의 위치 4 및 6에서 화학식 II의 잔부에 부착되는 경우, R5a는 피롤리딘일 또는 치환된 피롤리딘일이 아니고;
B5는, 독립적으로 -CN, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -O(C1-C6)알킬, 및 -O(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이고;
R1은 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 R1의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
R5a는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R5b는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 R5b의 임의의 5원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
EE61. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00193
상기 식에서,
B는 B2, B3, 또는 B5이고;
(1) A 기는
Figure pct00194
이고, B는 B2이고, R5는 R5b이거나;
(2) A 기는
Figure pct00195
이고, B는 B3이고, R5는 R5a이거나;
(3) A 기는
Figure pct00196
이고, B는 B5이고, R5는 R5a이고;
B2는 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 이때 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되고;
B3는, 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 고리 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B3의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 B3가 피리미딘일이고 이 피리미딘일의 위치 4 및 6에서 화학식 II의 잔부에 부착되는 경우, R5a는 피롤리딘일 또는 치환된 피롤리딘일이 아니고;
B5는, 독립적으로 -CN, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -O(C1-C6)알킬, 및 -O(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이고;
R1은 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 R1의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
R5a는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R5b는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 R5b의 임의의 5원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
EE62. 실시양태 EE53 내지 EE61 중 어느 하나에 있어서,
B2가 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 이때 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되고;
B3가 피리미딘일이고, 이때 B3의 임의의 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
B5가 독립적으로 -CN, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -O(C1-C6)알킬, 및 -O(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이고;
R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로헥센일, 사이클로헥산일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로헥센일, 사이클로헥산일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R5b가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일, 또는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일, 또는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R1이 페닐 또는 티오페닐이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오페닐은, 독립적으로 플루오로, 클로로 및 -CN로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R4가 H인, 화합물.
EE63. 실시양태 EE53 내지 EE62 중 어느 하나에 있어서, R5a가
Figure pct00197
인, 화합물.
EE64. 실시양태 EE53 내지 EE62 중 어느 하나에 있어서, R5b가
Figure pct00198
인, 화합물.
EE65. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00199
상기 식에서,
B는 B3이고;
A 기는
Figure pct00200
이고,
B는 B3이고, R5는 R5a이고;
B3는, 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 고리 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B3의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 B3가 피리미딘일이고 이 피리미딘일의 위치 4 및 6에서 화학식 II의 잔부에 부착되는 경우, R5a는 피롤리딘일 또는 치환된 피롤리딘일이 아니고;
R1은 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 R1의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
R5a는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.
EE66. 실시양태 EE65에 있어서,
B3가 피리미딘일이고, 이때 B3의 임의의 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로헥센일, 사이클로헥산일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로헥센일, 사이클로헥산일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)-O알킬-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
EE67. 실시양태 EE66에 있어서, R5a가
Figure pct00201
Figure pct00202
인, 화합물.
EE68. 실시양태 EE1 내지 EE30 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R3e 기는 할로겐, -CN 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3e 기는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는, 화합물.
EE69. 실시양태 EE1 내지 EE30 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R3e 기는 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3e 기는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는, 화합물.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은, 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 하나 이상의 원자를 가짐으로써, 동위원소-표지된다. 이러한 동위원소-표지된(즉, 방사선-표지된) 화학식 I 또는 II의 화합물도 본 발명의 범주 이내인 것으로 간주된다. 화학식 I 또는 II의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은, 예를 들어 이온 채널에 대한 작용 부위 또는 방식 또는 이온 채널, 특히 TRPA1에 대한 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화도를 분석함으로써, 화합물의 효과를 결정 또는 측정하는 것을 돕는데 유용할 것이다. 특정 동위원소-표지된 화학식 I 또는 II의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중 수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C)가 이들의 혼입 및 검출 방법의 용이성 관점에서 상기 목적에 특히 유용하다. 예를 들어, 화학식 I 또는 II의 화합물은 주어진 동위원소가 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95, 또는 99% 풍부할 수 있다.
더 무거운 동위원소를 사용한 치환, 예컨대 중수소(즉, 2H)는, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 기인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다.
양전자 방출 동위원소를 사용한 치환, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N은, 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 토포그래피(Positron Emission Topography, PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I 또는 II의 화합물은 일반적으로, 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 하기 기술되는 바와 같은 실시예에 기술된 것과 유사한 공정에 의해, 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 치료 효과량의 화학식 I 또는 II의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은, 염 형태에 더하여, 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에서 "전구약물"이라는 용어는, 생리학적 조건 하에 화학적 변화를 용이하게 겪어, 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물을 지칭한다. 추가적으로, 전구약물은, 체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은, 적합한 효소 또는 화학적 시약을 갖는 경피 패치 내에 배치되는 경우, 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 전구약물은, 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예컨대, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄가 아마이드 또는 에스터 결합을 통해 본 발명의 화합물의 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유 결합된다. 상기 아미노산 잔기는 비제한적으로, 통상적으로 3문자 기호로 지정된 20개의 자연 발생적 아미노산을 포함하며, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포타이로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 3급-부틸글리신을 포함한다.
전구약물의 추가적 유형 역시 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 자유 카복실 기는 아마이드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 또다른 예로서, 자유 하이드록시 기를 포함하는 본 발명의 화합물은, 이러한 자유 하이드록시 기를, 예컨대 비제한적으로, 문헌[Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115]에 개시된 바와 같은, 포스페이트 에스터, 헤미석시네이트, 다이메틸아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸옥시카보닐 기로 전환시킴으로써 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물이 또한 포함되며, 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스터 및 하이드록시 기의 설페이트 에스터도 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터로서의 하이드록시 기의 유도체화(이때, 상기 아실 기는, 예컨대 비제한적으로 임의적으로 에터, 아민 및 카복실산 작용기로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 상기 아실 기는 전술된 바와 같은 아미노산 에스터임) 역시 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기술되어 있다. 다른 특정 예는, 알코올 기의 수소 원자를, (C1 -6)알칸오일옥시메틸, 1-((C1 -6)알칸오일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1 -6)알칸오일옥시)에틸, (C1 -6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1 -6)알콕시카보닐아미노메틸, 석신오일, (C1 -6)알칸오일, 알파-아미노(C1-4)알칸오일, 아릴아실 및 알파-아미노아실, 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실과 같은 기로 대체한 것을 포함하며, 이때 각각의 알파-아미노아실 기는 독립적으로 자연 발생적 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1 -6)알킬)2 및 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 기의 제거로부터 유래한 라디칼)로부터 선택된다.
전구약물 유도체의 추가의 예는, 예를 들어, (a) 문헌[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 문헌[Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)]; (b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)]; (c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)]; (d) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)]; 및 (e) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)]을 참조하며, 상기 문헌 각각을 참고로 본원에 구체적으로 인용한다.
추가적으로, 본 발명은, 본 발명의 화합물의 대사산물을 제공한다. 본원에서 "대사산물"이란, 명시된 화합물 또는 이의 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 분할 등으로부터 유래할 수 있다.
대사산물 생성물은 전형적으로, 본 발명의 화합물의 방사성 표지된(예컨대, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 검출가능한 용량(예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물, 예컨대 레트, 쥐, 기니 피그, 원숭이 또는 인간에게 비경구적으로 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간을 허용하고(전형적으로, 약 30초 내지 30시간), 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 전환 생성물을 단리하여 동정된다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에(다른 물질들은 대사산물에서 생존한 에피토프를 결합하는 능력을 가진 항체를 사용하여 단리됨) 용이하게 단리된다. 대사산물 구조는 통상적 방법, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적 약물 대사 연구와 같은 동일한 방식으로 수행된다. 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 대사산물 생성물은 본 발명의 화합물의 치료적 투여량에 대한 진단 분석에 유용하다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태(수화된 형태 포함)로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 등가이며, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도와 등가이며, 본 발명의 범주 이내인 것으로 의도된다.
약학 조성물 및 투여
상기 제시된 하나 이상의 화합물(이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 포함)에 더하여, 본 발명은 또한, 화학식 I 또는 II의 화합물 및 이들의 실시양태 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물 및 약제를 제공한다. 본 발명의 조성물은 환자(예컨대, 인간)에서 TRPA1를 선택적으로 억제하는데 사용될 수 있다.
본원에서 "조성물"이라는 용어는, 지정된 양의 지정된 성물을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 지정된 양의 지정된 성분들의 조합으로부터 유래하는 임의의 생성물도 포함하는 것으로 의도된다. "약학적으로 허용가능한"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분들과 혼화성이어야 하고, 이의 수용체에 해롭지 않아야 함을 의미한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 실시양태 및 이들의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위원소, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물 약제를 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물(또는 약제)의 제조 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 실시양태 및 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 실시양태를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자(예컨대, 인간 환자)에게 투여하는 방법을 제공한다.
조성물은 우수한 의료 행위와 부합되는 방식으로 배합되고, 복용되고, 투여된다. 본 문맥에서 고려할 인자는 치료될 특정 장애, 치료될 특정 포유 동물, 개별 환자의 임상적 조건, 장애의 원인, 제제 전달의 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 효과량은 이러한 고려 사항에 지배를 받고, 바람직하지 않은 질환 또는 장애, 예컨대 신경퇴화, 아밀로이드증, 신경섬유 매듭의 형성 또는 바람직하지 않은 세포 성장(예컨대, 암세포 성장)을 예방 또는 치료하는 데 요구되는 바와 같은, TRPA1 활성을 억제하는 데에 필요한 최소량이다. 예컨대, 이러한 양은 정상 세포 또는 전체로서 포유 동물에 독성인 양보다 적은 양일 수 있다.
하나의 예로서, 복용량 당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 치료 효과량은 약 0.01 내지 100 mg/환자 체중 kg/일, 다르게는, 예컨대 약 0.1 내지 20 mg/환자 체중 kg/일의 범위이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/환자 체중 kg/일이다. 특정 실시양태에서, 일일 복용량은 단일 일일 복용량으로 주어지거나, 하루에 2 내지 6회로 나뉘어지는 복용량 또는 연속 서방형 형태이다. 70 kg의 성인인 경우, 총 일일 복용량은 일반적으로 약 7 내지 약 1,400 mg이다. 이 복용 요법을 조절하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하루 당 1 내지 4회, 바람직하게는 하루 당 1 또는 2회의 복용 요법으로 투여될 수 있다.
본 발명은 화합물은 임의의 통상적 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제제, 예컨대 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 벌크화제 및 다른 활성제와 같은 통상적인 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 구강, 국부(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 피부, 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 피 내, 척추강 내 및 경막 외 및 비강 내, 및 국소 치료를 원하는 경우, 병소 내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구적 투입은 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하 투여를 포함한다.
화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물은 일반적으로 약학 조성물로서 표준 약학 규례에 따라 배합된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물을 희석제, 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조된다. 적합한 희석제, 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 자세하게 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충 용액, 안정화제, 계면 활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 차폐제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 희석제 및 약물의 우아한 외형(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물) 또는 약학 제품(즉, 약제)의 제조에 도움을 제공하기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 완충액, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제(예컨대 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노오스, 또는 덱스트린; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당류, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 대응-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착체(예컨대, Zn-단백질 착체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN, 상표명), 플루로닉스(PLURONICS, 상표명) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 본 발명의 활성 약학 성분(예컨대, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 실시양태)은 또한, 코아세르베이션(coacervation) 기술 또는 계면 중합 등에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예컨대 각각 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예컨대, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌[The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에 개시되어 있다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는, 본 발명의 화합물이 적용되는 방법 및 목적에 의존할 것이다. 용매는 일반적으로, 포유동물에게 투여해도 안전한 것으로(GRAS) 당업자에게 인식된 용매에 기초하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 무독성 수성 용매, 예컨대 물 및 물에 가용성이거나 혼화성인 기타 무독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400, PEG 300) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용체에 무독성이다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 실시양태)의 서방형 제제가 제조될 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 실시양태를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형 물품, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 서방형 매트릭스의 예는, 폴리에스터, 하이드로겔(예컨대, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락타이드(미국 특허 제 3,773,919 호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체(문헌[Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983]), 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트(문헌[Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981]), 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 디폿(LUPRON DEPOT, 상표명)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 마이크로스피어) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산(유럽 특허 출원 제 133,988 A 호)을 포함한다. 서방형 조성물은 또한, 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 리포좀-포획된(liposomally entrapped) 화합물을 포함한다(문헌[Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985]; 문헌[Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980]; 미국 특허 제 4,485,045 호 및 제 4,544,545 호; 및 유럽 특허 출원 제 102,324A 호). 일반적으로, 리포좀은 작은(약 200 내지 800 옹스트롱) 단일박막(unilamelar) 유형이며(이때 지질 함량은 약 30 mol% 초과의 콜레스테롤임), 선택된 비율은 최적 요법에 대해 조절된다.
하나의 예로서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 실시양태는 주위 온도에서 및 적절한 pH에서, 목적하는 정도의 순도로, 생리적으로 허용가능한 담체(즉, 생약 투여 형태로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용체에 무독성인 담체)와 혼합함으로써 배합될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 의존하지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 임의의 범위이다. 하나의 예로서, 화학식 I 또는 II의 화합물(또는 이의 실시양태)는 pH 5에서 아세테이트 완충액 중에 배합된다. 또다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 실시양태는 멸균 상태이다. 상기 화합물은, 예를 들어 고체 또는 비정질 조성물로서, 동결 건조된 제형로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 실시양태)의 제형은, 개별적인 단위, 예컨대 사전결정된 양의 본 발명의 화합물을 각각 함유하는 알약, 캡슐, 샤쉐 또는 정제로서 제조될 수 있다.
압축 정제는, 임의적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된 자유-유동 형태(예컨대, 분말 또는 과립)의 활성 성분을 적합한 기계로 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는, 비활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말화된 활성 성분들의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 활성 성분의 저속 방출 또는 조절 방출을 제공하도록 정제를 임의적으로 코팅하거나 자국을 낼(scored) 수 있다.
정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르는 경구용으로 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 실시양태)의 제형은 약학 조성물의 제조에 대해 당분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합하고 무독성인 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는, 예컨대 비활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토오스, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트; 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅되거나 또는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지의 기술로 코팅되어, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는, 약 90 내지 30mg의 무수 락토오스, 약 5 내지 40mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 약 1 내지 10mg의 마그네슘 스테아레이트와 배합된, 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25mg, 30mg, 50mg, 80mg, 100mg, 150mg, 250mg, 300mg 및 500mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말화된 성분을 먼저 함께 혼합하고, 이어서 PVP 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조하고, 과립화하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 통상적인 장치를 사용하여 정제 형태로 압축한다. 에어로졸 제형의 예는, 예를 들어 5 내지 400mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충액(예컨대, 포스페이트 완충액)에 용해시키고, 필요한 경우 긴장성 조절제(예를 들면, 염, 예컨대 염화 나트륨)를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 상기 용액을, 예를 들어 0.2 마이크론 필터를 사용하여 여과하여, 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 입 및 피부의 치료를 위해, 상기 제형은 활성 성분(들)을, 예컨대 0.075 내지 20 중량%의 양으로 함유하는 국부 연고 또는 크림으로 적용되는 것이 바람직할 수 있다. 연고로 배합될 때, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 배합될 수 있다. 필요한 경우, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알콜, 즉 하이드록실 기가 2개 이상인 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국부 제형은 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 적당하게 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
국소 제형의 경우, 효과량의 본 발명에 따른 약학 조성물을, 표적 지역(예컨대, 치료할 말초 뉴런에 인접한 피부 표면, 점막 등)에 투여하는 것이 바람직하다. 이의 양은 일반적으로, 처리할 면적; 진단, 예방 또는 치료인지; 증상의 심각성; 및 사용되는 국소 비히클의 성질에 따라, 투여 당 약 0.0001 mg 내지 약 1 g의 본 발명의 화합물 범위일 것이다. 바람직한 국소 제제는 연고이며, 이때 연고 베이스 cc 당 약 0.001 내지 약 50 mg의 활성 성분이 사용된다. 상기 약학 조성물은 경피 조성물 또는 경피 전달 장치("패치")로서 제조될 수 있다. 이러한 조성물은, 예를 들어 백킹(backing), 활성 화합물 저장소, 제어막, 라이너 및 접촉성 부착제를 포함한다. 이러한 경피 패치는, 연속 박동 또는 필요한 경우 본 발명의 화합물의 요구 전달을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
상기 제형은 단위-투여량 또는 다중-투여량 용기, 예컨대 밀봉된 앰플 및 바이알에, 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 저장될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 전술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위-투여량 제형은 전술된 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 분할용량이나 이의 적합한 분획을 함유하는 제형이다.
결합 표적이 뇌에 위치하는 경우, 본 발명의 특정 실시양태는, 혈액 뇌관문을 가로지르는 화학식 I 또는 II의 화합물(또는 이의 실시양태)룰 제공한다. 특정 신경변성 질환은 혈액 뇌관문의 투과도 증가와 관련되어, 화학식 I 또는 II의 화합물(또는 이의 실시양태)이 뇌에 용이하게 도입될 수 있다. 혈액 뇌관문이 온전한 상태로 남아 있는 경우, 이를 가로질러 분자를 수송하기 위한 몇몇 당분야의 공지된 접근법(예컨대, 비제한적으로 물리적 방법, 지질-기반 방법 및 수용체 및 채널-기반 방법)이 존재한다.
혈액 뇌관문을 가로질러 화학식 I 또는 II의 화합물(또는 이의 실시양태)을 수송하는 물리적 방법은, 비제한적으로 혈액 뇌관문을 완전히 우회하거나 혈액 뇌관문에 개구부를 형성하는 것을 포함한다.
우회 방법은, 비제한적으로 뇌로 직접 주사(예를 들어, 문헌[Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002] 참조), 간질 주입/대류-강화된 전달(예를 들어, 문헌[Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994] 참조), 및 뇌에 전달 장치 이식(예를 들어, 문헌[Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003] 참조; 및 글라이아델 웨이퍼(Gliadel Wafers, 상표명; 가일포드 파마슈티컬(Guildford Pharmaceutical))을 포함한다.
상기 뇌관문에 개구부를 형성하는 방법은, 비제한적으로, 초음파(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2002/0038086 호 참조), 삼투압(예컨대, 고장성 만니톨을 투여함으로써(문헌[Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989)]), 및 예를 들어 브래드키닌 또는 투과제 A-7에 의한 투과화(예를 들어, 미국 특허 제 5,112,596 호, 제 5,268,164 호, 제 5,506,206 호, 및 제 5,686,416 호 참조)를 포함한다.
혈액 뇌관문을 가로질러 화학식 I 또는 II의 화합물(또는 이의 실시양태)을 수송하는 지질-기반 방법은, 비제한적으로 혈액 뇌관문의 맥관 내피 상의 수용체에 결합하는 항체 결합 단편에 커플링되는 리포좀 내에 화학식 I 또는 II의 화합물(또는 이의 실시양태)을 캡슐화하는 것(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2002/0025313 호 참조), 및 화학식 I 또는 II의 화합물(또는 이의 실시양태)을 저밀도 지단백질 입자(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2004/0204354 호 참조) 또는 아포지단백질 E(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2004/0131692 호 참조)로 코팅하는 것을 포함한다.
혈액 뇌관문을 가로질러 화학식 I 또는 II의 화합물(또는 이의 실시양태)을 수송하는, 수용체 및 채널-기반 방법은, 비제한적으로 글루코코르티코이드 차단제를 사용하여 혈액 뇌관문의 투과도를 증가시키는 것(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2002/0065259 호, 제 2003/0162695 호, 및 제 2005/0124533 호 참조), 칼륨 채널을 활성화하는 것(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2005/0089473 호 참조), ABC 약물 전달제를 억제하는 것(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2003/0073713 호 참조), 화학식 I 또는 II의 화합물(또는 이의 실시양태)을 트랜스페린으로 코팅하고 하나 이상의 트랜스페린 수용체의 활성을 조절하는 것(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2003/0129186 호 참조), 및 항체를 양이온화하는 것(예를 들어, 미국 특허 제 5,004,697 호 참조)을 포함한다.
뇌내 사용을 위해, 특정 실시양태에서, CNS의 뇌척수액 저장소 내로의 주입에 의해 연속적으로 상기 화합물이 투여될 수 있지만, 볼루스(bolus) 주입이 허용될 수 있다. 억제제가 뇌실 내로 투여되거나, 또는 다른 방식으로 CNS 또는 척수액 내로 도입될 수 있다. 유치 카테터(indwelling catheter) 및 연속 투여 수단, 예컨대 펌프의 사용에 의해 투여가 수행될 수 있거나, 또는 서방성 비히클의 이식, 예를 들어, 뇌내 이식에 의해 투여될 수 있다. 더욱 구체적으로, 억제제가 만성적으로 이식된 삽입관을 통해 주사될 수 있거나, 또는 삼투압 미니펌프의 보조로 만성적으로 주입될 수 있다. 소형 튜빙(tubing)을 통해 뇌실에 단백질을 전달하는 피하 펌프가 이용가능하다. 고도로 정교한 펌프가 피부를 통해 재충전될 수 있고, 이의 전달 속도는 수술을 시술하지 않으면서 설정될 수 있다. 피하 펌프 기구 또는 완전 이식형 약물 전달 시스템을 통한 연속적인 뇌실내 주입을 수반하는 적절한 투여 프로토콜 및 전달 시스템의 예는 문헌[Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl., 24:271, 1987]; 및 문헌[DeYebenes, et al., Mov. Disord. 2:143, 1987]에 기술된 바와 같이, 알츠하이머 질환 환자 및 파킨슨 질환에 대한 동물 모델에게 도파민, 도파민 효능제, 및 콜린작용성 효능제를 투여하기 위해 사용되는 것들이다.
증상 및 치료 방법
본 발명의 대표적 화합물은 TRPA1활성을 조절하는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 화합물은, TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 및 증상을 치료하는데 유용하다. 이러한 질환 및 증상은 비제한적으로 통증(급성, 만성, 염증성, 또는 신경병성 통증); 가려움 또는 다양한 염증성 장애; 내이 장애; 열 또는 체온조절의 기타 장애; 기관기관지 또는 횡격막 기능장애; 위장 또는 요로 장애; 만성 폐쇄성 폐 질환; 요실금; 및 CNS 또는 CNS 저산소증에 대한 감소된 혈류와 관련된 장애를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통증, 예컨대 비제한적으로, 특히 신경병성 및 염증성 통증을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 통증의 특정 유형은 질환 또는 장애로 간주될 수 있고, 다른 유형은 다양한 질환 또는 장애의 징후로 간주될 수 있으며, 통증은 다양한 병인을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 TRPA1-조절제로 치료가능한 통증의 예시적 유형은 다음과 관련되거나, 다음으로부터 발생하거나, 다음에 의해 유발되는 통증을 포함한다: 골관절염, 회전 근개 장애, 관절염(예컨대, 류마티스성 관절염 또는 염증성 관절염; 문헌[Barton et al. Exp. Mol. Pathol. 2006, 81(2), 166-170] 참조), 섬유근육통, 편두통 및 두통(예컨대, 군발성 두통, 부비강 두통, 또는 긴장성 두통; 문헌[Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393] 참조), 부비강염, 구강 점막염, 치통, 치아 외상, 발치, 치아 감염, 화상(문헌[Bolcskei et al., Pain 2005, 117(3), 368-376]), 일광 화상, 피부염, 건선, 습진, 곤충 자상 또는 교상, 근골격 장애, 뼈 골절, 인대성 염좌, 족저 근막염, 늑연골염, 건염, 윤활낭염, 테니스 엘보우, 피쳐 엘보우(pitcher's elbow), 무릎 건염, 반복성 긴장 장애, 근막통증 증후군, 근육 긴장, 근염, 악관절 장애, 절단, 요통, 척추 손상, 경부통, 편타 손상, 방광 경련, Gl 관(tract) 장애, 방광염, 간질 방광염, 담낭염, 요로 감염, 요도 급통증, 신장 급통증, 인두염, 단순 포진, 구내염, 외이도염, 중이염(문헌[Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385]), 구강 작열감 증후군, 점막염, 식도 통증, 식도 경련, 복부 장애, 위식도 역류 질환, 췌장염, 소장염, 과민성 대장 장애, 염증성 대장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 결장 팽창, 복부 협착, 게실증, 게실염, 장내 가스, 치질, 항문 열창, 항문직장관 장애, 전립선염, 부고환염, 고환 통증, 직장염, 직장 통증, 진통(labor), 분만, 자궁 내막증, 월경통, 골반 통증, 외음부 통증, 질염, 구순(orolabial) 및 생식기 감염(예컨대, 단순 포진), 흉막염, 심장막염, 비-심장 흉부 통증, 타박상, 찰과상, 피부 절개(문헌[Honore, P. et al., J Pharmacal Exp Ther., 2005, 314, 410-21]), 수술후 통증, 말초 신경병증, 중추 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 급성 포진성 신경통, 후-포진성 신경통, 중추 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 비정형적 얼굴 통증, 신경근병증, HIV 관련된 신경병증, 물리적 신경 손상, 작열통, 반사 교감신경 이상증, 엉덩뼈 신경증, 경부, 흉부 또는 요추 신경근병증, 상완 신경총병증, 요추 신경총병증, 신경변성 장애, 후두 신경통, 늑간 신경통, 안와상 신경통, 서혜부 신경통, 대퇴 감각이상증, 음부대퇴신경통, 손목굴 증후군, 모르톤 신경종, 심근경색후 증후근, 개흉술후 증후군, 회색질척수염후 증후근, 길랭-바레 증후근, 레이노 증후근, 관상 동맥 연축(프린츠메탈(Printzmetal's) 또는 변이 협심증), 내장 통각과민증(문헌[Pomonis, J.D. et al. J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 306, 387]; 및 문헌[Walker, K.M. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62]), 시상 통증, 암(예컨대, 암에 의해 유발된 통증(골용해 육종 포함), 방사선 또는 화학치료에 의한 항암 치료에 의해 유발된 통증, 또는 암과 관련된 신경 또는 골 병변에 의한 통증(문헌[Menendez, L. et al., Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70-73]; 및 문헌[Asai, H. et al., Pain 2005, 117, 19-29] 참조), 또는 골 파괴 통증(문헌[Ghilardi, J.R. et al., J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31] 참조), 감염, 또는 대사성 질환. 추가적으로, 상기 화합물은 내장 통증, 안구 통증, 열 통증, 치통, 캡사이신-유도된 통증(뿐만 아니라, 캡사이신에 의해 유도된 다른 증상 관련 징후, 예컨대 기침, 눈물 및 기관지연축)과 같은 통증 징후를 치료하는데 사용될 수 있다.
또다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 피부과적 또는 염증성 장애와 같은 다양한 근원으로부터 발생할 수 있는 가려움을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
또다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 신장 또는 간담즙성 장애, 면역학적 장애, 약물 반응 및 원인불명/특발성 증상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애를 비롯한 염증성 장애를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 본 발명의 제제로 치료가능한 염증성 장애는, 예를 들어 염증성 대장 질환(lBO), 크론병 및 궤양성 대장염(문헌[Geppetti, P. et al., Br. J. Pharmacal. 2004, 141, 1313-20]; 문헌[Yiangou, Y. et al., Lancet 2001, 357, 1338-39]; 및 문헌[Kimball, E.S. etal., Neurogastroenterol. Motif., 2004,16, 811]), 골관절염(문헌[Szabo, A. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119]), 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 공피증, 사구체신염, 췌장염, 염증성 간염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기성 비염, 포도막염, 및 염증의 심혈관 징후, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 심근염, 심장막염, 및 맥관염을 포함한다.
또다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 내이 장애를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 이러한 장애는, 예를 들어 청각과민증, 이명, 전정 과민증, 및 에피소드성 현기증을 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 기관기관지 및 횡격막 기능장애, 예를 들어 천식 및 알레르기-관련된 면역 반응(문헌[Agopyan, N. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72]; 및 문헌[Agopyan, N. et al., Toxicol. Appl. Pharmacal. 2003, 192, 21-35]), 기침(예컨대, 급성 또는 만성 기침, 또는 위식도 역류 질환으로부터의 자극에 의해 유발된 기침; 문헌[Lalloo, U.G. et al., J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7] 참조), 기관지연축, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 기관지염, 폐기종, 및 딸꾹질(hiccup, hiccough, singultus)을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
또다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 위장 및 요로 장애, 예컨대 방광 과활성, 염증성 통각과민증, 방광의 내장 반사항진, 출혈성 방광염(문헌[Dinis, P. et al., J Neurosci., 2004, 24, 11253-11263]), 간질 방광염(문한[Sculptoreanu, A. et al., Neurosci Lett., 2005, 381, 42-46]), 염증성 전립선 질환, 전립선염(문헌[Sanchez, M. et al., Eur J Pharmacal., 2005, 515, 20-27]), 구역질, 구토, 장 경련, 장 팽창, 방광 경련, 요절박, 변절박 및 절박 요실금을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
또다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CNS 또는 CNS 저산소증에 대한 감소된 혈류와 관련된 장애를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 이러한 장애는, 예를 들어 두부 외상, 척수 손상, 혈전색전성 또는 출혈성 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 연축, 저혈당증, 심장 마비, 간질 지속증, 출생전후 질식, 알츠하이머병, 및 헌팅톤병을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 TRPA1 활성을 통해 매개되는 다른 질환, 장애 또는 증상, 예를 들어 불안증; 학습 또는 기억 장애; 눈-관련 장애(예를 들면, 녹내장, 시력 손실, 증가된 안압, 및 결막염); 대머리(예컨대, 모발 성장을 자극함으로써); 당뇨병(인슐린-내성 당뇨병, 또는 인슐린 민감성 또는 분비에 이해 매개된 당뇨병 증상 포함); 비만(예컨대, 식욕 억제를 통해); 소화불량; 쓸개 급통증; 신장 요도 급통증; 방광 통증 증후근; 염증성 식도; 상기도 질환; 요실금; 급성 방광염; 및 유독동물 독소중독증(예를 들면, 해양생물, 뱀 또는 곤충 자상 또는 교상, 예컨대 해파리, 거미, 또는 가오리 유독동물독소중독증)을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
하나의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통증(예컨대, 비제한적으로 급성, 만성, 신경병성 및 염증성 통증), 관절염, 가려움, 기침, 천식, 또는 염증성 장 질환을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 치료 효과량의 화학식 I 또는 II의 화합물(예컨대, 상기 E1 내지 E50, E1A 내지 E33A, E1B 내지 E24B, E1C 내지 E29C, E1D 내지 E26D, E1E 내지 E33E, 표 1, 표 2, 또는 EE1 내지 EE67 중 임의의 하나에 기술된 바와 같은 화합물)을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 신경병성 통증 또는 염증성 통증의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, TRPA1 활성을 조절하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물(예컨대, 상기 E1 내지 E50, E1A 내지 E33A, E1B 내지 E24B, E1C 내지 E29C, E1D 내지 E26D, E1E 내지 E33E, 표 1, 표 2, 또는 EE1 내지 EE67 중 임의의 하나에 기술된 바와 같은 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 의학 요법에 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물(예컨대, 상기 E1 내지 E50, E1A 내지 E33A, E1B 내지 E24B, E1C 내지 E29C, E1D 내지 E26D, E1E 내지 E33E, 표 1, 표 2, 또는 EE1 내지 EE67 중 임의의 하나에 기술된 바와 같은 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 치료 효과량의 화학식 I 또는 II의 화합물(예컨대, 상기 E1 내지 E50, E1A 내지 E33A, E1B 내지 E24B, E1C 내지 E29C, E1D 내지 E26D, E1E 내지 E33E, 표 1, 표 2, 또는 EE1 내지 EE67 중 임의의 하나에 기술된 바와 같은 화합물)을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 장애(COPD), 천식, 알레르기성 비염 및 기관지 경련으로부터 선택되는 호흡기 장애의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 호흡기 장애의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 또는 II의 화합물(예컨대, 상기 E1 내지 E50, E1A 내지 E33A, E1B 내지 E24B, E1D 내지 E26D, E1E 내지 E33E, 표 1, 표 2, 또는 EE1 내지 EE67 중 임의의 하나에 기술된 바와 같은 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 호흡기 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 또는 II의 화합물(예컨대, 상기 E1 내지 E50, E1A 내지 E33A, E1B 내지 E24B, E1C 내지 E29C, E1D 내지 E26D, E1E 내지 E33E, 표 1, 표 2, 또는 EE1 내지 EE67 중 임의의 하나에 기술된 바와 같은 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 I 또는 II의 화합물(예컨대, 상기 E1 내지 E50, E1A 내지 E33A, E1B 내지 E24B, E1C 내지 E29C, E1D 내지 E26D, E1E 내지 E33E, 표 1, 표 2, 또는 EE1 내지 EE67 중 임의의 하나에 기술된 바와 같은 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물(예컨대, 인간)에서 호흡기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, TRPA1을 화학식 I 또는 II의 화합물(예컨대, 상기 E1 내지 E50, E1A 내지 E33A, E1B 내지 E24B, E1C 내지 E29C, E1D 내지 E26D, E1E 내지 E33E, 표 1, 표 2, 또는 EE1 내지 EE67 중 임의의 하나에 기술된 바와 같은 화합물) 또는 이의 염과 접촉시키는 것을 포함하는, TRPA1 활성의 조절 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 또는 II의 화합물(예컨대, 상기 E1 내지 E50, E1A 내지 E33A, E1B 내지 E24B, E1C 내지 E29C, E1D 내지 E26D, E1E 내지 E33E, 표 1, 표 2, 또는 EE1 내지 EE67 중 임의의 하나에 기술된 바와 같은 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 상기 질환 또는 증상은 통증(예컨대 비제한적으로, 급성, 만성, 신경병성 및 염증성 통증), 가려움, 염증성 장애, 내이 장애, 열 또는 다른 체온조절 장애, 기관기관지 또는 횡격막 기능 장애, 위장관 또는 요로 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 실금, 또는 CNS로의 감소된 혈류 또는 CNS 저산소증과 관련된 장애이다. 이러한 실시양태의 특정 양태 내에서, 이때 상기 질환 또는 증상은 통증(예컨대 비제한적으로, 급성, 만성, 신경병성 및 염증성 통증), 관절염, 가려움, 기침, 천식, 염증성 장 질환, 또는 내이 장애이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 또는 II의 화합물(예컨대, 상기 E1 내지 E50, E1A 내지 E33A, E1B 내지 E24B, E1C 내지 E29C, E1D 내지 E26D, E1E 내지 E33E, 표 1, 표 2, 또는 EE1 내지 EE67 중 임의의 하나에 기술된 바와 같은 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 이러한 실시양태에서, 상기 질환 또는 증상은 통증(예컨대 비제한적으로, 급성, 만성, 신경병성 및 염증성 통증), 가려움, 염증성 장애, 내이 장애, 열 또는 다른 체온조절 장애, 기관기관지 또는 횡격막 기능 장애, 위장관 또는 요로 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 실금, 또는 CNS로의 감소된 혈류 또는 CNS 저산소증과 관련된 장애. 이러한 실시양태에서, 상기 질환 또는 증상은 통증(예컨대 비제한적으로, 급성, 만성, 신경병성 및 염증성 통증), 관절염, 가려움, 기침, 천식, 염증성 장 질환, 또는 내이 장애이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 I 또는 II의 화합물(예컨대, 상기 E1 내지 E50, E1A 내지 E33A, E1B 내지 E24B, E1C 내지 E29C, E1D 내지 E26D, E1E 내지 E33E, 표 1, 표 2, 또는 EE1 내지 EE67 중 임의의 하나에 기술된 바와 같은 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물(예컨대, 인간)에서 TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 실시양태의 특정 양태 내에서, 상기 질환 또는 증상은 통증(예컨대 비제한적으로, 급성, 만성, 신경병성 및 염증성 통증), 가려움, 염증성 장애, 내이 장애, 열 또는 다른 체온조절 장애, 기관기관지 또는 횡격막 기능 장애, 위장관 또는 요로 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 실금, 또는 CNS로의 감소된 혈류 또는 CNS 저산소증과 관련된 장애이다. 이러한 실시양태의 특정 양태 내에서, 상기 질환 또는 증상은 통증(예컨대 비제한적으로, 급성, 만성, 신경병성 및 염증성 통증), 관절염, 가려움, 기침, 천식, 염증성 장 질환, 또는 내이 장애이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 관련 화합물에 대한 생체 내 래트 약물동태학(PK) 연구에서 탁월한 안정성을 나타낸다. 특히, 프롤린 고리의 위치 4에서의 단일불소화는 상기 화합물의 안정성을 증가시켜, 다른 관련 화합물만큼 상기 화합물이 혈액으로부터 빠르게 소거되지 않도록 한다. 예를 들어, 프롤린의 위치 3에서 단일불화된 화합물, 즉, (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리미딘-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드는, 하기 제시되는 바와 같이, 관련 일불화된, 비불화된 및 3-불화된 화합물에 비해 가장 높은 안정성(가장 낮은 소거율)을 가진다:
[표 A]
Figure pct00203
본 발명의 범주에 상응하는 다른 대표적 화합물은, 하기 제시되는 바와 같이, (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리미딘-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드와 유사한 놀랍게도 개선된 PK 안정성을 나타낸다:
[표 B]
Figure pct00204
Figure pct00205
병용 요법
본 발명의 화합물은 이온 채널-매개된 질병 및 장애의 치료에 있어서 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 다른 치료제 또는 이의 임의의 조합과 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비제한적으로 하기 치료제를 다른 치료제와 조합되어 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여될 수 있다:
ㆍ 아편성 진통제, 예컨대, 모르핀, 헤로인, 코카인, 옥시모르핀, 레보르파놀, 레발로르판, 옥시코돈, 코데인, 다이하이드로코데인, 프로폭시펜, 날베펜, 펜탄일, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 네리피딘, 메타돈, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르판올, 날부핀 및 펜타조신;
ㆍ 비아편성 진통제, 예컨대, 아세토메니펜, 살리실레이트(예컨대, 아스피린);
ㆍ 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예컨대, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 셀레콕십, 다이클로페낙, 다이플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 펜노프로펜, 플루페니살, 플루르바이프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 페토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르바이프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 설린닥, 톨메틴 및 조메피락;
ㆍ 항경련제, 예컨대, 카바마제핀, 옥스카바제핀, 라모트리긴, 발프로에이트, 토피라메이트, 가바펜틴 및 프레가발린;
ㆍ 항우울제, 예컨대, 트라이사이클릭 항우울제, 예컨대, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데스프라민, 이미프라민 및 노르트립틸린;
ㆍ COX-2 선택적 억제제, 예컨대, 셀레콕십, 로페콕십, 파레콕십, 발데콕십, 데라콕십, 데토리콕십 및 루미라콕십;
ㆍ α-아드레날린제, 예컨대, 옥사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구아파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐 및 4-아미노-6,7-다이메톡시-2-(5-메탄 설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린;
ㆍ 바르비투르 진정제, 예컨대, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타바이탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄 및 티오펜탈;
ㆍ 타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예컨대, ( R, 9R)-7-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]다이아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-다이온(TAK-637), 5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴린일]-메틸]-1,2-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시5-(트라이플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘(2S,3S);
ㆍ 콜타르 진통제, 특히 파라세타몰;
ㆍ 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대, 파록제틴, 세르트랄린, 노르플루옥세틴(플루옥세틴 데스메틸 대사물질), 대사물질 데스메닐 세르트랄린, '3 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사물질 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아오도피에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민, 트라조돈 및 플루옥세틴;
ㆍ 노르아드레날린(노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예컨대, 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사물질 하이드록시부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진(비발란(Vivalan: 등록상표)), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대, 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴, 및 벤라팍신 둘록세틴 신경이완성 진정제/항불안제;
ㆍ 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대, 벤라팍신, 벤라팍신 대사물질 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사물질 데스메틸클로프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
ㆍ 아세틸콜린에스터라아제 억제제, 예컨대, 도네페질;
ㆍ 5-HT3 길항제, 예컨대, 온단세트론;
ㆍ 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR) 길항제;
ㆍ 국소 마취제, 예컨대, 멕실레틴 및 리도카인;
ㆍ 코르티코스테로이드, 예컨대, 덱사메타손;
ㆍ 항부정맥제, 예컨대, 멕실레틴 및 페니토인;
ㆍ 무스카린성 길항제, 예컨대, 톨테로딘, 프로피베린, 트롭슘 t 클로라이드, 다리페낙신, 솔리페낙신, 테미베린 및 이프로트로퓸;
ㆍ 카나비노이드;
ㆍ 바닐로이드 수용체 작용제(예컨대, 레신페라톡신) 또는 길항제(예컨대, 캅사제핀);
ㆍ 진정제, 예컨대, 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠아론 및 다이클로랄페나존;
ㆍ 항불안제, 예컨대, 벤조다이아제핀;
ㆍ 항우울제, 예컨대, 미트라자핀;
ㆍ 국소제(예컨대, 리도카인, 캅사신 및 레시니페로톡신);
ㆍ 근이완제, 예컨대, 벤조다이아제핀, 바클로펜, 카비소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤즈아프린, 메토카르바몰 및 오르프레나딘;
ㆍ 항히스타민 또는 H1 길항제;
ㆍ NMDA 수용체 길항제;
ㆍ 5-HT 수용체 작용제/길항제;
ㆍ PDEV 억제제;
ㆍ 트라마돌(Tramadol: 등록상표);
ㆍ 콜린성(니코틴성) 진통제;
ㆍ α-2-δ 리간드;
ㆍ 프로스타글란딘 E2 아형 길항제;
ㆍ 류코트리엔 B4 길항제;
ㆍ 5-리폭시게나아제 억제제; 및
ㆍ 5-HT3 길항제.
본원에 사용된 "조합"은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 본 발명의 화합물, 또는 하나 이상의 추가 치료제의 임의의 혼합물 또는 순열을 지칭한다. 달리 문맥상 분명하게 하지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 치료제의 동시 또는 순차 전달을 포함할 수 있다. 달리 문맥상 분명하게 하지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 투여 형태를 포함할 수 있다. 달리 문맥상 분명하게 하지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 투여 경로를 포함할 수 있다. 달리 문맥상 분명하게 하지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 제형을 포함할 수 있다. 투여 형태, 투여 경로 및 약학 조성물은 비제한적으로 본원에 기재된 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 전술된 바와 같이 본 발명이 제공된다.
화학식 I 또는 II 의 화합물의 일반 제조
이들 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급처(예컨대, 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.))로부터 입수가능하거나, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 개시된 바와 같은 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다.
하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법의 단지 예시일 뿐이며, 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 수행될 수 있고, 당업자는 본원에 포함된 개시내용을 참고하여 이를 생각해낼 수 있을 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는, 필요한 경우, 통상적인 기술(예컨대, 비제한적으로, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등)을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 통상적인 수단(예컨대, 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터)을 사용하여 특성분석될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 비활성 대기 하에 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃의 온도에서, 가장 바람직하게 및 편리하게는 실온(또는 주위 온도)에서, 예컨대 약 20℃에서 수행된다.
본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 4에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 하기 반응식 1 내지 4에서, 변수 A, B, R1, R4, Rz1 및 R5는 화학식 I 또는 II에 대해 정의된 것과 같은 의미를 가진다. R은 비-간섭 기이고, Hal은 할로겐을 나타낸다.
[반응식 1]
Figure pct00206
반응식 1에 따르면, N-PG-치환된 카복실산(이때, 아민은 문헌["Protective 기 in Organic Synthesis" [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd Edition, John Wiley and Sons, N.Y. 1999]]에 기술된 바와 같은 널리 공지된 보호 기(PG)를 사용하여 보호될 수 있음)을 화학식 2의 아민과 반응시켜, 화학식 3의 아마이드를 수득한다. 이러한 전환은 화학 문헌에서 충분히 입증되어 있고, 당업자에게 익숙하다. 이는, 다양한 반응 조건 하에 진행되며, 예를 들어, 카복실산 및 아민을 비양성자성 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드) 중에 합치고, 임의의 개수의 펩타이드 커플링 시약(예컨대, 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 또는 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트)으로 처리할 수 있다. 각종 다양한 N-PG-치환된 카복실산을 상업적 공급처로부터 구입할 수 있다. 그 예는 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산, 1-(3급-부톡시카보닐)-2-메틸아제티딘-2-카복실산, 및 (2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산을 포함한다. 반응식 1에서 화학식 2의 아민 커플링 파트너는 구입할 수 있거나, 하기 반응식 3에 기술된 방법으로부터 제조할 수 있다. 이어서, 다양한 잘 확립된 방법으로 화학식 4의 중간체를 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 3의 중간체를 염산, 트라이플루오로아세트산, 또는 다른 시약으로 처리하여, 화학식 4의 중간체를 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 4의 중간체를, 다양한 잘 확립된 방법으로, R1-치환된 설폰일 클로라이드와 커플링시켜, 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 설폰일 클로라이드 및 아민을 비양성자성 용매(예컨대, 다이클로로메탄 중에 합치고, 과량의 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 탄산 칼륨)로 처리할 수 있다. 다수의 설폰일 클로라이드, 예컨대 벤젠설폰일 클로라이드, 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드, 3,4-다이클로로벤젠설폰일 클로라이드, 피리딘-3-설폰일 클로라이드, 2-클로로피리딘-5-설폰일 클로라이드, 3-시아노벤젠설폰일 클로라이드 및 2-티아졸설폰일 클로라이드는 상업적 공급처로부터 입수할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00207
다르게는, 본 발명의 화합물을 상기 반응식 2에 개시된 공정에 따라 제조할 수 있다. 반응식 2에 따라, 화학식 5의 설폰아마이드는, R1을 포함하는 설폰일 클로라이드를 아미노산과 합쳐, 잘 확립된 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 설폰일 클로라이드를 극성 비양성자성 용매(예컨대, THF) 중의 아미노산과 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민)의 용액에 가할 수 있다. 다르게는, 상기 시약들을 중간 정도의 염기성 용매(예컨대, 피리딘) 중에 합칠 수 있다. 각종 다양한 아미노산은 상업적 공급처로부터 구입할 수 있다. 이어서, 화학식 5의 중간체를 화학식 2의 아민과 반응시킬 수 있다. 이러한 전환은 화학 문헌에서 충분히 입증되어 있고, 당업자에게 익숙하다. 이는 다양한 반응 조건 하에 진행되며, 예를 들어, 카복실산 및 아민을 비양성자성 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드) 중에 합치고, 임의의 개수의 펩타이드 커플링 시약(예컨대, 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 또는브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트)으로 처리할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00208
상기 반응식 3에 도시된 바와 같이, 화학식 2의 중간체는 잘 확립된 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들어, 중심 방향족 고리와 R5 간의 결합은 다수의 효과적인 금속-촉진된 커플링 방법(예컨대, 스즈키(Suzuki) 커플링으로 공지된 방법)으로 생성될 수 있다. 이러한 반응식 하에, 연결되는 2개의 기 중 하나는 보론산 또는 에스터 또는 할로겐/슈도-할로겐일 수 있다. 이어서, 다른 커플링 파트너는 각각 할로겐/슈도-할로겐 또는 보론산/에스터일 것이다. 이러한 커플링을 수행하기 위한 조건은, 유기 또는 무기 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 탄산 칼륨)의 존재 하에 극성 용매 혼합물(예컨대, 다이옥산/물) 중에서 보론산 및 아릴 할라이드를 가열하고, 팔라듐 촉매(예컨대, 테트라키스 [트라이페닐포스핀] 팔라듐 또는 팔라듐 (II) 아세테이트)를 사용하는 것이다.
화학식 2a 및 2b의 수많은 출발 물질을 상업적으로 구입할 수 있다. 예를 들면, 2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)-4-피리딘메탄아민, 2-브로모-4-피리딘메탄아민 하이드로클로라이드, (3,6-다이클로로피리다진-4-일)메탄아민, 4-아미노메틸-6-클로로피리미딘, (3-아미노메틸페닐)보론산 하이드로클로라이드, 5-(아미노메틸)-2-플루오로페닐보론산, HCl, [5-(아미노메틸)-2-메틸페닐]보론산, (5-브로모피리딘-3-일)메탄아민, 3-(아미노메틸)-5-브로모피리딘-2-올, (5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-메탄아민 하이드로클로라이드, (4-브로모피리딘-2-일)메탄아민, (4-브로모-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민, 2-브로모-4-피리딘에틸아민, 및 (2-브로모-5-클로로피리딘-4-일)메탄아민이다.
[반응식 4]
Figure pct00209
상기 반응식 4에 도시된 바와 같이, B가 피리미딘일인 본 발명의 화합물은 피리미딘의 합성에 대한 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 상기 반응식 4에 개시된 방법으로 제조할 수 있으며, 여기서는 아릴케토에스터를 아미딘 또는 적절한 등가물과 반응시켜 4-아릴피리미디논(이때, RZ1 및 R5는 화학식 I 및 II의 화합물에 대해 본원에 기술된 값을 가짐)을 수득한다. 이어서, 생성된 중간체를 확립된 조건 하에, 예컨대 인 옥시클로라이드 중에서 가열시켜 염소화할 수 있다. 이어서, 생성된 클로라이드를 다수의 널리 공지된 방법에 의해 나이트릴로 전환시키고, 이어서 아미노메틸 기로 환원시킬 수 있다. 예를 들어, 생성된 클로로피리미딘을 극성 용매(예컨대, DMSO) 중에서 칼륨 시아나이드와 함꼐 가열하여 시아노피리미딘을 수득할 수 있다. 다르게는, 생성된 클로로피리미딘을 극성 용매(예컨대, N-메틸피롤리디논 또는 THF) 중에서 아연 시아나이드 및 촉매량의 전이 금속 촉매(예컨대, 테트라키스[트라이페닐포스핀]팔라듐)로 처리할 수 있다. 후속적으로, 생성된 나이트릴을 극성 용매(예컨대, 에탄올)에 용해시키고, 촉매량의 금속 촉매(예컨대, Pd/C)으로 처리하고, 수소 대기 또는 압력(예를 들어, 60 psi) 하에 진탕함으로써 환원시킬 수 있다.
실시예
특정한 예시적 실시양태가 본원에 도시되고 기술되었지만, 본 발명의 화합물은 일반적으로 본원에 기술된 방법에 따라 적절한 출발 물질을 사용하고/하거나 당업자가 이용가능한 방법에 의해 제조될 수 있다.
중간체 및 최종 화합물은 플래시 크로마토그래피 및/또는 역상 분취용 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 및/또는 초임계 유체 크로마토그래피로 정제한다.　 달리 언급하지 않는 한, 플래시 크로마토그래피는, ISCO 콤비플래시(CombiFlash, 등록상표) 장치(텔레다인 이스코 인코포레이티드(Teledyne Isco, Inc.)) 상에서 ISCO 또는 실리사이클(SiliCycle)로부터의 사전-충전된 실리카 겔 카트리지를 사용하여 수행하였다. 역상 분취용 HPLC는, (1) 폴라리스(Polaris) C-18 5　μM 칼럼 (50 x 21 mm), 또는 (2) 엑스브리지(XBridge) 분취용 C-18 OBD 5　μM 칼럼 (19 x 150 mm)을 사용하여 수행하였다. 초임계 유체 크로마토그래피는, 키랄 테크놀로지스(키랄 Technologies)의 충전된 칼럼인, 예컨대 (1) 4.6 cm x 5 cm, 3 μM, (2) 4.6 cm x 5 cm, 5 μM, 또는 (3) 15 cm x 21.2 mm, 5 μM의 칼럼 치수를 갖는, 키랄팩(Chiralpak) AD, 키랄팩 AS, 키랄팩 IA, 키랄팩 IB, 키랄팩 IC, 키랄셀(Chiralcel) OD, 또는 키랄셀 OJ를 사용하여 수행하였다.
질량 분석법(MS)은, (1)　ES+ 모드의 사이엑스(Sciex) 15 질량 분석기, 또는 (2)　ESI+ 모드의 쉬마즈(Shimadzu) LCMS 2020 질량 분석기를 사용하여 수행하였다. 달리 언급하지 않는 한, 질량 스펙트럼 데이터는 일반적으로 모(parent) 이온만 나타낸다. MS 또는 HRMS 데이터가 제시되는 경우, 이는 특정 중간체 또는 화합물에 대해 제공된다.
핵 자기 공명 분광법(Nuclear magnetic resonance spectroscopy, NMR)은 (1) 브루커(Bruker) AV III 300 NMR 분광기, (2) 브루커 AV III 400 NMR 분광기, 또는 (3) 브루커 AV III 500 NMR 분광기를 사용하여 수행하였으며, 테트라메틸실란을 참고로 하였다.　 NMR 데이터가 제시되는 경우, 이는 특정 중간체 또는 화합물에 대해 제공된다.
공기-민감성 시약을 포함하는 모든 반응은 비활성 대기 하에 수행하였다. 달리 언급하지 않는 한, 시약들은 강업적 공급처로부터 받은 그대로 사용하였다.
실시예 1: (S)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00210
(S)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
단계 1: (S)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸피롤리딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00211
THF(1.5 mL) 중의 (S)-2-메틸피롤리딘-2-카복실산(0.1 g, 0.77 mmol), 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(0.16 g, 0.81 mmol) 및 10 N NaOH(1.5 mL, 15 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 3 N HCl(pH 2 내지 3)로 산성화시키고, 분리하였다. 수성 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2x)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 조질 (S)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸피롤리딘-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: (S)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00212
DMF(1.5 mL) 중의 조질 (S)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸피롤리딘-2-카복실산(0.043 g, 0.15 mmol), (6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메탄아민(0.046 mg, 0.18 mmol), EDC(0.057 mg, 0.3 mmol), HOAt(0.042 mg, 0.3 mmol) 및 Et3N(0.063 mL, 0.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 생성 잔사를 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(37 mg, 9%, 2단계): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 17.4, 6.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 17.4, 5.4 Hz, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.50 (s, 3H).
실시예 2: (S)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)아제티딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00213
(S)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)아제티딘-2-카복스아마이드
단계 1: 3급-부틸 2-메틸-2-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00214
DMF(3 mL) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)-2-메틸아제티딘-2-카복실산(0.1 g, 0.51 mmol), (6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메탄아민(0.13 mg, 0.51 mmol), iPr2NEt(0.17 mL, 0.98 mmol), PyAOP(0.29 mg, 0.54 mmol) 및 4-DMAP(0.006 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, EtOAc로 세척하는 실리카 겔 플러그에 통과시키고, 농축하여, 조질 3급-부틸 2-메틸-2-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸카바모일)아제티딘-1-카복실레이트를 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 2-메틸-2-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸카바모일)아제티디늄 클로라이드의 제조
Figure pct00215
CH2Cl2(2 mL) 중의 조질 3급-부틸 2-메틸-2-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(0.22 g, 0.49 mmol)의 용액에 다이옥산(1 mL, 4 mmol) 중의 4 N HCl을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 2-메틸-2-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸카바모일)아제티디늄 클로라이드를 조질 염으로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: (S)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)아제티딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00216
CH2Cl2(2 mL) 중의 조질 2-메틸-2-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸카바모일)아제티디늄 클로라이드(0.085 g, 0.22 mmol), 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(0.047 mg, 0.24 mmol), 및 Et3N(0.15 mL, 1.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 생성 잔사를 키랄 SFC로 정제하여, 표제 화합물(22 mg)을 더 느린 용리 이성질체로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 17.4, 6.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 17.4, 5.4 Hz, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.54 (s, 3H).
실시예 3: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00217
(2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00218
(2S,4R)-3급-부틸 4-플루오로-2-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를, 실시예 2, 단계 1((2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산 용리)에 기술된 절차로 제조하였다.
단계 2: (2S,4R)-4-플루오로-2-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸카바모일)피롤리디늄 클로라이드의 제조
Figure pct00219
(2S,4R)-4-플루오로-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드를 실시예 2, 단계 2에 기술된 절차로 제조하였다.
단계 3: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00220
표제 화합물을 실시예 2, 단계 3에 기술된 절차로 제조하였다(29 mg): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.79-3.60 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.25-2.04 (m, 1H).
실시예 4: (2S,4S)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00221
(2S,4S)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 2, 단계 1((2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산 용리), 및 실시예 2, 단계 2 및 3에 기술된 절차로 제조하였다(37 mg): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.14-8.01 (m, 4H), 7.55-7.43 (m, 2H), 5.26 (dt, J = 53.3, 3.7 Hz, 1H), 4.61-4.44 (m, 2H), 4.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 22.4, 12.2 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 36.0, 12.3, 3.8 Hz, 1H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 1H).
실시예 5: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00222
(2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 2, 단계 1((2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산 및 (6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메탄아민 용리), 및 실시예 2, 단계 2 및 3에 기술된 절차로 제조하였다(107 mg): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 9.11 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.07-7.99 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.78-3.59 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 1H).
실시예 6: (2S,4R)-4-플루오로-1-(3-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00223
(2S,4R)-4-플루오로-1-(3-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 2, 단계 1((2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산 및 (6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메탄아민 용리), 및 실시예 2, 단계 2 및 실시예 2, 단계 3(3-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드 용리)에 기술된 절차로 제조하였다(108 mg): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 5.22 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.59-4.45 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.83-3.58 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 1H).
실시예 7: (R)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-(하이드록시메틸)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00224
단계 1: (3R,7aS)-3-(트라이클로로메틸)-테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-1(3H)-온
Figure pct00225
클로로폼(100 mL) 중의 (2S)-피롤리딘-2-카복실산(5.8 g, 50.38 mmol), 2,2,2-트라이클로로아세트알데하이드(12.4 g, 84.13 mmol)의 용액을 18시간 동안 75℃의 오일 욕 내에서 교반하였다. 생성 혼합물을 물(2x) 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 에탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물(6.2 g, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (3R,7aR)-7a-(벤질옥시메틸)-3-(트라이클로로메틸)-테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-1(3H)-온의 제조
Figure pct00226
n-BuLi(36 mL, 90 mmol)를 -78℃에서 질소 하에 교반 하에 THF(60 mL) 중의 다이이소프로필아민(9.1 g, 89.93 mmol)의 용액에 적가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 생성 용액을 -78℃에서 30분 내에 THF(100 mL) 중의 (3R,7aS)-3-(트라이클로로메틸)-헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-온(14.6 g, 59.71 mmol)의 용액에 적가하고, -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 여기에 [(클로로메톡시)메틸]벤젠(14.1 g, 90.03 mmol)을 적가하였다. 생성 용액을 -40℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 물(150 mL)을 가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하고(3x200 mL), 분리하였다. 합친 유기 층을 건조하고( Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:10) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(10 g, 38%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (R)-메틸 2-(벤질옥시메틸)피롤리딘-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00227
나트륨 메톡사이드(890 mg, 16.47 mmol)를 메탄올(100 mL) 중의 (3R,7aR)-7a-[(벤질옥시)메틸]-3-(트라이클로로메틸)-헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-온(10 g, 27.42 mmol)의 용액에 분획들로 나누어 가했다. 생성 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 교반 하에 아세틸 클로라이드(38 mL, 532.50 mmol)를 0℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 추가로 24시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc(50 mL) 및 포화된 수성 탄산 나트륨(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고(100 mL), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물(5.85 g, 86%)을 연적색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (R)-메틸 2-(벤질옥시메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00228
4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(6.8 g, 34.94 mmol)를 0℃에서 교반 하에 CH2Cl2(150 mL) 중의 메틸 (2R)-2-[(벤질옥시)메틸]피롤리딘-2-카복실레이트(5.8 g, 23.26 mmol), DIPEA(9 g, 69.64 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(280 mg, 2.29 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, CH2Cl2(150 mL)로 희석하고, 2 N HCl(2x) 및 염수로 세척하였다. 이 혼합물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물(8.3 g, 88%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: (R)-메틸 1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00229
메탄올(30 mL) 중의 메틸 (2R)-2-[(벤질옥시)메틸]-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실레이트(510 mg, 1.3 mmol), 10% Pd/C(100 mg)의 혼합물을 수소 기체 대기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 표제 화합물(400 mg)을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: (R)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00230
메탄올(1 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 (2R)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-카복실레이트(40 mg, 0.13 mmol), LiOH(30 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 용액을 2 N HCl로 산성화시키고(약 pH 5), 감압 하에 농축하였다. 생성 용액을 EtOAc로 추출하고(3x10 mL), 유기 층들을 합치고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하여, 표제 화합물(40 mg)을 연황색 시럽으로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 7: (2R)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-(하이드록시메틸)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00231
DMF(2 mL) 중의 (2R)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-카복실산(40 mg, 0.13 mmol), HATU(62.7 mg, 0.16 mmol), DIPEA(57 mg, 0.44 mmol) 및 [6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(32 mg, 0.11 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(3x)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 조 생성물(70 mg)을 고 pH 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(24.7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.57 - 8.56 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.20 - 5.17 (m, 1H), 4.59 - 4.57 (m, 1H), 4.47 - 4.46 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.87 - 3.85 (m, 1H), 3.53 - 3.52 (m, 1H), 3.24 - 3.22 (m, 1H), 2.34 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 3H).
실시예 8: (2S, 4R)-4-플루오로-N-((5-플루오로-6'-(트라이플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-4-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00232
단계 1: 5-플루오로-6'-(트라이플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-4-카브알데하이드의 제조
Figure pct00233
물(2mL) 및 1,4-다이옥산(6 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘-4-카브알데하이드(300 mg, 1.47 mmol), [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(420 mg, 2.20 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(60 mg, 0.07 mmol), 및 Cs2CO3(1.44 g, 0.09 mmol)의 혼합물을 오일 욕 내에서 질소 하에 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 물로 켄칭하고(20 mL), CH2Cl2로 추출하고(3 x), 분리하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고(50 mL), 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(12:88) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(110 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (5-플루오로-6'-(트라이플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-4-일)메탄아민의 제조
Figure pct00234
에탄올(15 mL) 및 물(3 mL) 중의 5-플루오로-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-카브알데하이드(363 mg, 1.34 mmol), NH2OH·HCl(187 mg, 2.69 mmol)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 진한 HCl(0.08 mL, 36%) 및 Pd/C(300 mg, 10%)를 가하고, 이 반응 혼합물을 수소 기체 대기 하에 25℃에서 50분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, 5 N NaHCO3로 대략 pH 7 내지 8로 조절하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고(50 mL), 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하여, 조질 표제 화합물(300 mg)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-4-플루오로-N-((5-플루오로-6'-(트라이플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-4-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00235
DMF(2 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(129 mg, 0.44 mmol), HATU(169 mg, 0.44 mmol), DIPEA(143 mg, 1.11 mmol), [5-플루오로-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메탄아민(100 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고(20 mL), 다이클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고(20 mL), 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(6:4) 용리)로 정제하였다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물(67 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 5.16 (d, J = 54 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 2H). 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 2.06 (m, 1H).
실시예 9: (2S, 4R)-4-플루오로-N-((5'-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-3,4'-바이피리딘-2'-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00236
단계 1: 2'-클로로-5'-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-3,4'-바이피리딘의 제조
Figure pct00237
물(10 mL) 및 톨루엔(25 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(2.57 g, 9.98 mmol), [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(2.00 g, 10.48 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(407.63 mg, 0.50 mmol), 탄산 나트륨(2.12 g, 20.00 mmol)의 혼합물을 질소 하에 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물(100 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(2x100 mL)으로 추출하고, 분리하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고(200 mL), 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:5) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(2.31 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 5'-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-3,4'-바이피리딘-2'-카보나이트릴의 제조
Figure pct00238
DMA(10 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘(1 g, 3.62 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3(187 mg, 0.18 mmol), Zn(CN)2(254 mg, 2.16 mmol), DPPF(200 mg, 0.36 mmol), 및 Zn(24 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 질소 하에 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이어서, 이 반응물을 물(100 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 염수로 세척하고(100 mL), 건조하고(Na2SO4 ), 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:5) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(860 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (5'-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-3,4'-바이피리딘-2'-일)메탄아민의 제조
Figure pct00239
메탄올(10 mL) 중의 5-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-카보나이트릴(250 mg, 0.94 mmol), 라니 Ni(100 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 표제 화합물(250 mg)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (2S,4R)-4-플루오로-N-((5'-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-3,4'-바이피리딘-2'-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00240
DMF(5 mL) 중의 [5-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄아민(141 mg, 0.52 mmol), HATU(231 mg, 0.61 mmol), DIPEA(157 mg, 1.21 mmol), (3R,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-3-카복실산(110 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고(20 mL), CH2Cl2(3x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고(20 mL), 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(32.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.41 (s, 1H), 8.72 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 5.16 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.56 (m, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 1H).
실시예 10: (2S, 4R)-N-((6-(4-사이클로프로필페닐)피리미딘-4-일)메틸)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00241
DMF(5 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(155.2 mg, 0.53 mmol), HATU(253.3 mg, 0.67 mmol), DIPEA(172 mg, 1.33 mmol), [6-(4-사이클로프로필페닐)피리미딘-4-일]메탄아민(100 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고(20 mL), CH2Cl2(3x)로 추출하고, 분리하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고(20 mL), 무수 Na2SO4 하에 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(36.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 3H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 17.6, 8.8 Hz, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 2.43 - 2.39 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 0.92 - 0.90 (m, 2H), 0.65 - 0.63 (m, 2H).
실시예 11: (2S, 4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00242
단계 1: 4-클로로-6-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리미의 제조
Figure pct00243
DMF(20 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘(2 g, 13.42 mmol), DIPEA(0.65 mL, 3.93 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘(9.74 g, 63.60 mmol)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(3x) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(3:7) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(3.4 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 6-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보나이트릴의 제조
Figure pct00244
DMA(26 mL) 중의 4-클로로-6-[4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리미딘(2.6 g, 9.79 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3(506 mg, 0.49 mmol), Zn(CN)2(686 mg, 5.84 mmol), DPPF(540 mg, 0.97 mmol), 및 Zn(64 mg, 0.98 mmol)의 혼합물을 질소 하에 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(3x) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(35:65) 구배)로 정제하여, 표제 화합물(3.4 g)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (6-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메탄아민의 제조
Figure pct00245
메탄올(10 mL) 중의 6-[4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리미딘-4-카보나이트릴(500 mg, 1.95 mmol), 10% Pa/C(500 mg), 진한 HCl(0.2 mL)의 혼합물을 수소 기체 대기 하에 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질 표제 화합물(500 mg)을 보라색 오일로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00246
DMF(5 mL) 중의 [6-[4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]메탄아민(178.7 mg, 0.69 mmol), (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(200 mg, 0.69 mmol), HOBT(102 mg, 0.75 mmol), EDC·HCl(213 mg, 1.11 mmol) 및 DIPEA(117.2 mg, 0.91 mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고(20 mL), EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고(20 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올(85:15) 구배)로 정제하여, 조 생성물(101 mg)을 수득하고, 이어서 이를 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(45.5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.04 - 8.01 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.15 (d, J = 39 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.44 - 4.27 (m, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.40 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 2H).
실시예 12: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00247
단계 1: [6-[4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일]메탄올의 제조
Figure pct00248
NaBH4(76 mg, 2.01 mmol)를 교반 하에 메탄올(10 mL) 중의 에틸 6-[4-(트라이플루오로메틸) 사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-카복실레이트(300 mg, 1.00 mmol)의 용액에 분획들로 나누어 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:1) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(254 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-([6-[4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일] 피리미딘-4-일] 메틸)-2,3-다이하이드로-1H- 이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00249
DIAD(235 mg, 1.16 mmol)를 0℃에서 교반 하에 THF(10 mL) 중의 [6-[4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일]메탄올(150 mg, 0.58 mmol), 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(94 mg, 0.64 mmol), PPh3(305 mg, 1.16 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(20 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(3 x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 염수로 세척하고(20 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:1) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(425 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: [6-[4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일]메탄아민의 제조
Figure pct00250
메탄올(10 mL) 중의 2-([6-[4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(425 mg, 1.10 mmol), 히드라진 수화물(80%)(0.5 mL)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc(3 mL)에 용해시키고, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 표제 화합물(210 mg)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (2S, 4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00251
DMF(5 mL) 중의 [6-[4-(트라이플루오로메틸) 사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일]메탄아민(284 mg, 1.10 mmol), HATU(465.8 mg, 1.23 mmol), DIPEA(317 mg, 2.45 mmol)의 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(210 mg, 0.72 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고(10 mL), 다이클로로메탄(3x10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고(2x10 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물(120 mg)을 하기 조건 하에 플래시-분취용-HPLC(인텔플래시(IntelFlash)-1)로 정제하여, 표제 화합물(25.8 mg)을 백색 고체로서 수득하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동 상, CH3CN: 30분 내에 10%에서 65%의 H2O; 검출기, UV 254 nm. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.04 (q, J = 6 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (d, J = 51 Hz, 1H), 4.88 - 4.86 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 1H).
실시예 13: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-((1s,4R)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 및 ((2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-((1r, 4S)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)-피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00252
메탄올(20 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(180 mg, 0.34 mmol), 및 10% Pd(OH)2/C(30 mg)의 혼합물을 수소 기체 대기 하에 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사(260 mg) 하기 조건 하에 플래시-분취용-HPLC로 정제하여, 시스/트랜스-이성질체들의 혼합물(120 mg)을 수득하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동 상, CH3CN: 30분 내에 10%에서 55%의 H2O; 검출기, UV 254 nm. 이들 이성질체를 하기 조건 하에 키랄-분취용-HPLC(분취용-HPLC-004)로 분리하였다: 칼럼, 키랄팩 IA, 2*25cm, 5um; 이동 상, Hex 및 IPA(20분 내에 30.0% IPA 유지); 검출기, UV 254/220nm.
더 빠른 용리 이성질체(33.6 mg)를 임의로 트랜스 이성질체인 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠) 설폰일]-N-([6-[(1r,4S)-4-(트라이플루오로메틸) 사이클로헥실]피리미딘-4-일]메틸) 피롤리딘-2-카복스아마이드로 지정하였다: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.04 (q, J = 6 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.37 (t, J = 9 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 54 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.32 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 2.72 (t, J = 3 Hz, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.27 - 2.04 (m, 6H), 1.74 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 2H).
더 느린 용리 이성질체(18 mg)를 임의로 시스 이성질체인 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[(1s,4R)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드로 지정하였다: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.01 (q, J = 6 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (t, J = 9 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 54 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 3 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.03 - 3.00 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.35 - 2.06 (m, 5H), 1.88 - 1.61 (m, 6H).
실시예 14: (S)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00253
단계 1: 에틸 6-하이드록시피리미딘-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00254
트라이에틸아민(19 g, 187.8 mmol)을 1,4-다이에틸 부트-2-인에디오에이트(25 g, 146.92 mmol), 메탄이미드아마이드 하이드로클로라이드(11.83 g, 146.93 mmol), 및 CH3CN(500 mL)의 혼합물에 적가하였다. 이 반응물을 오일 욕 내에서 80℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 5℃로 냉각하였다. 조 생성물을 여과에 의해 모으고, CH3CN로부터 재결정화시켜, 표제 화합물(18.0 g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 6-클로로피리미딘-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00255
에틸 6-하이드록시피리미딘-4-카복실레이트(5.0 g, 29.74 mmol), EtOAc(150 mL) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(0.2 mL)의 혼합물에 교반 하에 (COCl)2(11.3 g, 89.03 mmol)를 적가하였다. 이 반응물을 75℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을 냉각하고, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축하고, 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc(10:1-5:1) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(2.2 g, 40%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 6-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리미딘-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00256
DMF(72 mL) 중의 2-(트라이부틸스탄일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(8.4 g, 19.26 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(558 mg, 0.79 mmol), CuI(168 mg, 0.88 mmol), 및 에틸 6-클로로피리미딘-4-카복실레이트(900 mg, 4.82 mmol)의 혼합물을 질소 하에 60℃에서 30분 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이 반응물을 EtOAc(300 mL)로 희석하고, 염수(2x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유(10/1) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(300 mg, 21%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [6-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리미딘-4-일]메탄올의 제조
Figure pct00257
NaBH4(55 mg, 1.45 mmol)를 0 내지 5℃에서 THF(30 mL) 중의 에틸 6-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리미딘-4-카복실레이트(290 mg, 0.98 mmol)의 혼합물에 분획들로 나누어 가했다. 이 반응물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 0 내지 5℃에서 물(50mL)을 가하여 이 반응물을 켄칭하고, EtOAc(3x50mL)로 추출하고, 염수로 세척하고(3x30mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc(5:1) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(216 mg, 87%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2-([6-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리미딘-4-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00258
DIAD(326 mg, 1.61 mmol)를 0℃에서 교반 하에 [6-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리미딘-4-일]메탄올(206 mg, 0.81 mmol), THF(20 mL), PPh3(423 mg, 1.61 mmol) 및 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(142 mg, 0.97 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc(20:1) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(300 mg, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: [6-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리미딘-4-일]메탄아민의 제조
Figure pct00259
2-([6-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리미딘-4-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(290 mg, 0.75 mmol), 메탄올(15 mL) 및 히드라진 수화물(472 mg, 9.43 mmol)의 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(3x30mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 표제 화합물(360 mg)을 녹색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 7: (2S)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-메틸-N-([6-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00260
(2S)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-메틸피롤리딘-2-카복실산(190 mg, 0.66 mmol), N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL), DIPEA(213 mg, 1.65 mmol, 3.00 당량), HATU(314 mg, 0.83 mmol) 및 [6-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리미딘-4-일]메탄아민(140 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 조질 용액을 분취용-HPLC로 직접 정제하여, 표제 화합물(7.6 mg, 3%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.69 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.60 - 8.57 (m, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 4.58 - 4.55 (m, 2H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 2.31 - 2.26 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.40 - 1.20 (m, 1H).
실시예 15: (2S,4R)-N-([3-클로로-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00261
(2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(48 mg, 0.16 mmol), DIPEA(63 mg, 0.49 mmol), DMF(3 mL), HATU(94 mg, 0.25 mmol) 및 [3-클로로-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메탄아민(46 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 분취용-HPLC로 직접 정제하여, 표제 화합물(40 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 - 8.37 (m, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 3H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 5.15 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 1H).
실시예 16: (2S,4R)-N-([3-클로로-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00262
(2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(100 mg, 0.34 mmol), DMF(2 mL), DIPEA(132 mg, 1.02 mmol), HATU(194 mg, 0.51 mmol) 및 [3-클로로-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메탄아민(187 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 분취용-HPLC로 직접 정제하여, 표제 화합물(38 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.45 (s, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 6H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 5.14 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 3H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 1H).
실시예 17: (2S,4R)-N-([3-사이클로프로필-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00263
단계 1: 2-(사이클로프로판카보닐)-3-에톡시프로프-2-엔나이트릴의 제조
Figure pct00264
3-사이클로프로필-3-옥소프로판나이트릴(5.5 g, 50.40 mmol), (다이에톡시메톡시)에탄(74.7 g, 504.05 mmol), 및 아세트산 무수물(60 mL, 634.74 mmol)의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물(6 g, 72%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카보나이트릴의 제조
Figure pct00265
2-(사이클로프로판카보닐)-3-에톡시프로프-2-엔나이트릴(2 g, 12.11 mmol), 히드라진 수화물(85%)(6.1 g, 121.85 mmol) 및 에탄올(20 mL)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물(1 g, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-사이클로프로필-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-카보나이트릴의 제조
Figure pct00266
3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카보나이트릴(1 g, 7.51 mmol), 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(2.88 g, 12.74 mmol), CuI(143 mg, 0.75 mmol), L-프롤린(173 mg, 1.50 mmol), 탄산 칼륨(2.28 g, 16.50 mmol) 및 DMSO(50 mL)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, EtOAc(200mL)로 희석하고, 염수로 세척하고(3x100mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc(50/1) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(1.1 g, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [3-사이클로프로필-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메탄아민의 제조
Figure pct00267
3-사이클로프로필-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-카보나이트릴(1 g, 3.59 mmol), 메탄올(50 mL) 및 라니(Raney) Ni(500 mg, 5.84 mmol)의 혼합물을 수소 기체의 대기 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 표제 화합물(900 mg)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: (2S,4R)-N-([3-사이클로프로필-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00268
(2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(80 mg, 0.27 mmol), DMF(5 mL), DIPEA(106.8 mg, 0.83 mmol), HATU(156.6 mg, 0.41 mmol) 및 3-사이클로프로필-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일메탄아민(77.55 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 조질 용액을 분취용-HPLC로 직접 정제하여, 표제 화합물(50 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 5.27 - 5.10 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 2H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 4H).
실시예 18: (2S,4R)-N-([3-클로로-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)-1-[(4-시아노벤젠)설폰일]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00269
단계 1: (2S,4R)-1-[(4-시아노벤젠)설폰일]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00270
(2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(79 mg, 0.59 mmol), 테트라하이드로퓨란(5 mL), 물(2 mL), 탄산 나트륨(121 mg, 1.13 mmol) 및 4-시아노벤젠-1-설폰일 클로라이드(100 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에터(30mL)로 추출하였다. 3 N HCl로 수성 층을 pH 2 내지 3 산성화시키고, EtOAc(3x50mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 표제 화합물(100 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: (2S,4R)-N-([3-클로로-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)-1-[(4-시아노벤젠)설폰일]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00271
(2S,4R)-1-[(4-시아노벤젠)설폰일]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(180 mg, 0.60 mmol), N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL), DIPEA(234 mg, 1.81 mmol), HATU(234 mg, 0.62 mmol) 및 [3-클로로-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메탄아민(234 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(85.1 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 4H), 7.99 - 7.88 (m, 4H), 5.20 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 3H), 3.85 - 3.55 (m, 2H), 2.77 - 2.33 (m, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 1H).
실시예 19: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00272
단계 1: 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00273
(2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(2 g, 8.57 mmol), 탄산 칼륨(5.9 g, 42.69 mmol), THF(80 mL) 및 CH3I(6.1 g, 42.98 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:5) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(800 mg, 38%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1-3급-부틸 2-메틸 (4R)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00274
LiHMDS(4.85 mL, 4.85 mmol)의 1 M 용액을 교반 하에 -78℃에서 질소 하에THF(20 mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(400 mg, 1.62 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 이 반응 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 -78℃에서 CH3I(690 mg, 4.86 mmol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 물(20mL)로 켄칭하고, EtOAc(3x30mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:5) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(360 mg, 85%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 4R-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00275
다이옥산(10 mL, 1mol/L) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (4R)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(360 mg, 1.38 mmol) 및 HCl의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하여, 조 생성물(315 mg)을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 메틸 (4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-메틸피롤리딘-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00276
4R-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(315 mg, 1.60 mmol), 트라이에틸아민(485 mg, 4.80 mmol), 다이클로로메탄(20 mL) 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(310 mg, 1.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 다이클로로메탄(100 mL)으로 희석하고, 염수(3x20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:4) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(380 mg)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: (4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-메틸피롤리딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00277
메틸 (4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-메틸피롤리딘-2-카복실레이트(380 mg, 1.19 mmol), LiOH(58 mg, 2.42 mmol), 메탄올(8 mL), 및 물(2 mL)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 물(20 mL)에 용해시키고, 에터(3x20mL)로 추출하였다. 3 N HCl로 수성 층을 산성화시키고(pH 2 내지 3), EtOAc(3x50mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 표제 화합물(260 mg, 72%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00278
(4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-메틸피롤리딘-2-카복실산(125 mg, 0.41 mmol), DMF(4 mL), HATU(228 mg, 0.60 mmol), DIPEA(206 mg, 1.59 mmol) 및 [6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(104 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(3x50mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:1 내지 2:1) 용리)로 정제하였다.
더 느린 용리 이성질체(72.7 mg)를 잠재적으로 (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드로 지정하였다: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.50 (s, 1H), 9.20 (s,1H), 8.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 3H), 7.37 (t, J = 17.4 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 51 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 1H), 1.61(s, 3H).
실시예 20: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00279
(4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-메틸피롤리딘-2-카복실산(125 mg, 0.41 mmol), DMF(4 mL), HATU(234 mg, 0.62 mmol), DIPEA(212 mg, 1.64 mmol) 및 [6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(106 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(3x50mL)로 추출하고, 염수(3x20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:1) 용리)로 정제하였다.
더 빠른 용리 이성질체(24.8 mg)(2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 51.9 Hz, 1H ), 4.71 - 4.51 (m, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.34 (m, 2H), 1.82 (s, 3H).
실시예 21: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00280
단계 1: 4-클로로-6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미의 제조
Figure pct00281
4,6-다이클로로피리미딘(2.17 g, 14.57 mmol), [4-(트라이플루오로메톡시)페닐]보론산(1 g, 4.86 mmol), Pd(dppf)Cl2(731 mg, 1.00 mmol), 탄산 칼륨(5 g, 36.18 mmol), 다이옥산(40 mL) 및 물(4 mL)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(150mL)로 희석하고, 염수(3x)로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1/50) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(1.1 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-카보나이트릴의 제조
Figure pct00282
4-클로로-6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘(820 mg, 2.99 mmol), Zn(CN)2(421 mg, 3.58 mmol), Pd(PPh3)4(347 mg, 0.30 mmol), 및 DMF(6 mL)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 9시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 냉각하고, 물(30mL)로 희석하고, EtOAc(3x50mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1/50) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(320 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00283
6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-카보나이트릴(160 mg, 0.60 mmol), 에탄올(10 mL), 진한 HCl 용액(0.02 mL), 및 10% Pd/C(100 mg)의 혼합물을 수소 기체 대기 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여, 조 생성물(200 mg)을 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00284
(2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(150 mg, 0.51 mmol), DMF(4 mL), DIPEA(263 mg, 2.03 mmol), HATU(294 mg, 0.77 mmol) 및 [6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-일]메탄아민(200 mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 조질 용액을 분취용-HPLC로 직접 정제하여, 표제 화합물(51 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 6H), 8.25 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 4H), 5.17 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.35 - 2.11 (m, 1H).
실시예 22: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((2-메틸-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00285
단계 1: 4-클로로-2-메틸-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미의 제조
Figure pct00286
4,6-다이클로로-2-메틸피리미딘(1 g, 6.13 mmol), [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(229 mg, 1.20 mmol), 탄산 칼륨(2.07 g, 14.98 mmol), 다이옥산(50 mL), 물(2 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(320 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이 혼합물을 EtOAc(150mL)로 희석하고, 염수로 세척하고(3x50mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1/10) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(1.1 g, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-메틸-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-카보나이트릴의 제조
Figure pct00287
4-클로로-2-메틸-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘(300 mg, 1.10 mmol), DMF(5 mL), Zn(CN)2(128.7 mg, 1.10 mmol), dppf(60.9 mg, 0.11 mmol) 및 Pd2(dba)3CHCl3(113.9 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 질소 하에 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수(3x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1/10) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(250 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: [2-메틸-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로 클로라이드의 제조
Figure pct00288
2-메틸-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-카보나이트릴(250 mg, 0.94 mmol), 에탄올(20 mL), 진한 HCl(0.2 mL) 및 10% Pd/C(200 mg)의 혼합물을 수소 기체 대기 하에 실온에서 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여, 조 생성물(200 mg)을 흑색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((2-메틸-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00289
(2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(107.7 mg, 0.37 mmol), DMF(5 mL), DIPEA(144.4 mg, 1.12 mmol), HATU(212.8 mg, 0.56 mmol) 및 [2-메틸-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로 클로라이드(112 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 조질 용액을 분취용-HPLC로 직접 정제하여, 표제 화합물(32.9 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 3H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.09 (d, J = 52.2 Hz,1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.50 - 4.45 (m,1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.96 - 3.62 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 1.52 (m, 1H).
실시예 23: (2S,4R)-N-((6-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00290
단계 1: 2-사이클로프로필-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리의 제조
Figure pct00291
4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(2.7 g, 10.63 mmol), Pd(dppf)Cl2(519 mg, 0.71 mmol), KOAc(1.39 g, 14.16 mmol), 1,4-다이옥산(100 mL) 및 5-브로모-2-사이클로프로필피리딘(1.4 g, 7.07 mmol)의 혼합물을 질소 하에 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc(10/1) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(1.5 g, 87%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 6-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)피리미딘-4-카복실산의 제조
Figure pct00292
2-사이클로프로필-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(1.5 g, 6.12 mmol), 에틸 6-클로로피리미딘-4-카복실레이트(1.3 g, 6.97 mmol), Pd(PPh3)4(1.04 g, 0.90 mmol), K3PO4(3.18 g, 14.98 mmol), 1,4-다이옥산(100 mL) 및 물(10 mL)의 혼합물을 질소 하에 60℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 물(50mL)로 희석하고, 3 N HCl로 산성화시키고(pH 2 내지 3), EtOAc(3x100mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 표제 화합물(2.6 g)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 메틸 6-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)피리미딘-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00293
6-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)피리미딘-4-카복실산(2.6 g, 10.78 mmol), 메탄올(60 mL, 1.48 mol), 및 진한 H2SO4(0.5 mL, 98%)의 혼합물을 70℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, EtOAc(150 mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3(3 x 30mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 표제 화합물(310 mg)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: [6-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메탄올의 제조
Figure pct00294
NaBH4(136 mg, 3.69 mmol)를 교반 하에 실온에서 6-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)피리미딘-4-카복실레이트(310 mg, 1.21 mmol) 및 메탄올(10 mL)의 용액에 가했다. 이 반응물을 30분 동안 교반하고, 물(20mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하고, 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올(10/1) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(230 mg, 83%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2-[[6-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00295
DIAD(266 mg, 1.32 mmol)를 0℃에서 교반 하에 [6-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메탄올(100 mg, 0.44 mmol), 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(98 mg, 0.67 mmol), PPh3(346 mg, 1.32 mmol) 및 THF(10 mL)의 혼합물에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1/1) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(102 mg, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: [6-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메탄아민의 제조
Figure pct00296
2-[[6-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(102 mg, 0.29 mmol), 메탄올(20 mL) 및 히드라진 수화물(140 mg, 80%)의 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 농축하고, 1 N HCl(20 mL)로 희석하고, EtOAc(30mL)로 세척하였다. 수성 상을 3 N NaOH로 염기성화시키고(대략 pH 8 내지 9), EtOAc(3x50mL)로 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 조 생성물(35 mg, 54%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 7: (2S,4R)-N-((6-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00297
(2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(52 mg, 0.18 mmol), DMF(5mL), DIPEA(38.7 mg, 0.30 mmol), HATU(85.5 mg, 0.22 mmol) 및 [6-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메탄아민(35 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 조질 용액을 분취용-HPLC로 직접 정제하여, 표제 화합물(16.5 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 2H), 9.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 3H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 3.9 Hz, 3H), 5.09 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.34 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.98 - 3.63 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.37 - 2.17 (m, 2H), 1.14 - 1.05 (m, 4H).
실시예 24: (2S,4R)-1-(5-클로로티오펜-2-일설폰일)-4-플루오로-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00298
실시예 2, 단계 1((2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산 및 (6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메탄아민), 및 실시예 2, 단계 2 및 실시예 2, 단계 3(5-클로로티오펜-2-설폰일 클로라이드(50.9 mg) 용리)에 기술된 절차로 제조하여, 표제 화합물을을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.46 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.12 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.80 - 8.76 (m, 1H), 8.13 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.27 (d, J = 51 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.29 - 2.06 (m, 1H).
실시예 25: (2S,4R)-1-(3,4-다이플루오로페닐설폰일)-4-플루오로-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00299
실시예 2, 단계 1((2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산 및(6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메탄아민 용리), 및 실시예 2, 단계 2 및 실시예 2, 단계 3(3,4-다이플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드 용리)에 기술된 절차로 제조하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 3H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 5.11 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.35 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.95 - 3.64 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.37 - 2.02 (m, 1H).
실시예 26: (2S,4R)-1-(3,4-다이플루오로페닐설폰일)-4-플루오로-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00300
실시예 2, 단계 1((2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산 및 (6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메탄아민 용리), 및 실시예 2, 단계 2 및 3(3,4-다이플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드 용리)에 기술된 절차로 제조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.82 - 7.61 (m, 5H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 5.11 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 7.4, 9.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.69 (m, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 1H).
실시예 27: (2S,4R)-4-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00301
실시예 2, 단계 1((2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산 및(6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메탄아민 용리), 및 실시예 2, 단계 2 및 실시예 2, 단계 3(5-플루오로피리딘-3-설폰일 클로라이드 용리)에 기술된 절차로 제조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.20 - 9.10 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 5.24 (d, J = 51.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.38 (m, 2H), 4.36 - 4.33 (m, 2H), 3.97 - 3.59 (m, 2H), 2.44 - 2.04 (m, 2H).
실시예 28: (2S,4R)-4-플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00302
표제 화합물을, 실시예 2, 단계 1((2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산 및 (6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메탄아민), 및 실시예 2, 단계 2 및 3(5-플루오로피리딘-3-설폰일 클로라이드)에 기술된 절차로 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 5.13 (d, J = 51 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.97 - 3.6 (m, 2H), 2.63 - 2.2 (m, 2H).
실시예 29: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸티오)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00303
(2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(102 mg, 0.35 mmol), DMF(5 mL), DIPEA(136 mg, 1.05 mmol), HATU(200 mg, 0.53 mmol) 및 (6-[4-[(트라이플루오로메틸)설판일]페닐]피리미딘-4-일)메탄아민(100 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 조질 용액을 분취용-HPLC로 직접 정제하여, 표제 화합물(75.4 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 5.16 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.9 (m, 2H), 2.57 - 2.15 (m, 2H).
실시예 30: (R)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-(메톡시메틸)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00304
단계 1: 1-[(4-플루오로벤젠) 설폰일]-2-(메톡시메틸) 피롤리딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00305
나트륨 하이드라이드(379 mg, 9.47 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 메틸 1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-카복실레이트(100 mg, 0.32 mmol) 및 THF(7 mL)의 용액에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, CH3I(222.8 mg, 1.57 mmol)를 가했다. 생성 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 5% HCl(15 m)로 켄칭하고, EtOAc(3x30mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 표제 화합물(75 mg)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: (R)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-(메톡시메틸)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00306
(2R)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카복실산(70 mg, 0.22 mmol), DMF(2 mL), DIPEA(113.9 mg, 0.88 mmol), HATU(125.86 mg, 0.33 mmol) 및 [6-[6-(트라이플루오로메틸) 피리딘-3-일] 피리미딘-4-일] 메탄아민 하이드로클로라이드(77.1 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 분취용-HPLC로 직접 정제하여, 표제 화합물(51.8 mg, 42%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 4.82 - 4.64 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 67.5, 9.6 Hz, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 4H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.23 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 2H).
실시예 31: (S)-2-(다이플루오로메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00307
단계 1: 메틸 (2R)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-폼일피롤리딘-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00308
메틸 (2R)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-카복실레이트(100 mg, 0.32 mmol), 다이클로로메탄(20 mL), 실리카 겔(1 g), PCC(136 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1/5) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(70 mg, 70%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 (2S)-2-(다이플루오로메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00309
메틸 (2R)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-폼일피롤리딘-2-카복실레이트(120 mg, 0.38 mmol), 다이클로로메탄(20 mL), 및 DAST(123 mg, 2.00 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1/5) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(90 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (2S)-2-(다이플루오로메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00310
메틸 (2S)-2-(다이플루오로메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실레이트(90 mg, 0.27 mmol), 메탄올(10 mL) 및 LiOH(20 mg, 0.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 물(20 mL)로 희석하고, 에터(30 mL)로 추출하였다. 수성 층을 3N HCl로 대략 pH 2 내지 3으로 산성화시키고, EtOAc(3x30mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 표제 화합물(30 mg)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (S)-2-(다이플루오로메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00311
(2S)-2-(다이플루오로메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(110 mg, 0.34 mmol), HOBT(55 mg, 0.41 mmol), DIPEA(2 mL, 12.10 mmol), N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL), EDC·HCl(78 mg, 0.41 mmol) 및 [6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민(95 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고, 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(12.3 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.61 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H).
실시예 32: (R)-2-시아노-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00312
단계 1: (2R)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-[(1E)-(하이드록시이미노)메틸]-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00313
(2R)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-폼일-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(60 mg, 0.11 mmol), 에탄올(10 mL), NH2OH·HCl(23 mg, 0.33 mmol) 및 NaOAc(46 mg, 5.00 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고(30 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 표제 화합물(70 mg)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: (R)-2-시아노-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00314
Ph3PO(4 mg, 0.01 mmol), 클로로폼(15 mL), 및 티오닐 클로라이드(45 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 여기에 클로로폼(5 mL) 중의 (2R)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-[(1E)-(하이드록시이미노)메틸]-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(70 mg, 0.13 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3x30mL)로 추출하고, 분리하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(19.6 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 9.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 5.4Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 - 3.66 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 2.28 - 2.08 (m,2H).
실시예 33: (1R,3S,4S)-2-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드의 제조
Figure pct00315
표제 화합물을, 실시예 2, 단계 1((1R,3S,4S)-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산 및 (6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메탄아민 용리), 및 실시예 2, 단계 2 및 3에 기술된 절차로 제조하였다(71 mg): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.38-8.32 (m, 2H), 8.06-7.99 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 4.46 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.19-1.08 (m, 1H).
실시예 34: (1R,3S,4S)-2-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드의 제조
Figure pct00316
표제 화합물을, 실시예 2, 단계 1((1R,3S,4S)-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산 용리), 및 실시예 2, 단계 2 및 3에 기술된 절차로 제조하였다(72 mg): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.77-8.72 (m, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07-7.99 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 2H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.34 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.17-1.07 (m, 1H).
실시예 35: (2R,3S)-3-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00317
단계 1: 3급-부틸 (2S,3R)-3-하이드록시-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00318
(2S,3R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(200 mg, 0.86 mmol, 1.00 당량), DMF(10 mL), HATU(493.6 mg, 1.30 mmol, 1.50 당량), DIEA(446.9 mg, 3.46 mmol, 4.00 당량), 및 [6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(302.3 mg, 1.04 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 15 mL의 물을 가하여 이 반응물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3x15 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물(2x25 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 400 mg(99%)의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (2R,3S)-3-플루오로-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00319
DAST(204 mg, 0.89 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 10 mL의 DCM 중의 3급-부틸(2S,3R)-3-하이드록시-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하고, 물(15 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3x15 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(다이클로로메탄/메탄올(40:1) 용리)에 적용하여, 표제 화합물(85 mg, 42%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (2R,3S)-3-플루오로-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00320
3급-부틸 (2R,3S)-3-플루오로-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(85 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량) 및 다이옥산 중의 HCl(10 mL, 1 mol/L)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 5 mL의 EtOAc로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 모아서, 표제 화합물(70 mg, 95%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2R,3S)-3-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00321
DCM(3 mL) 중의 (2R,3S)-3-플루오로-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(70 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량), TEA(51.5 mg, 0.51 mmol, 3.00 당량), 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(39.6 mg, 0.20 mmol, 1.10 당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(2.1 mg, 0.02 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3x10 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)에 적용하여, 표제 화합물(40 mg, 44%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 48 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.41 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 8.8 Hz 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.26 - 2.03 (m, 2H).
실시예 36: (2R,3R)-3-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00322
단계 1: 3급-부틸 (2S,3S)-3-하이드록시-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00323
(2S,3S)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(200 mg, 0.86 mmol, 1.00 당량), DMF(10 mL), HATU(493.6 mg, 1.30 mmol, 1.50 당량), DIEA(446.9 mg, 3.46 mmol, 4.00 당량), 및 [6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(302.3 mg, 1.04 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(15 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3x15 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물(2x25 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 400 mg(99%)의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (2R,3R)-3-플루오로-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00324
DAST(413.7 mg, 1.81 mmol, 3.00 당량)를 -78℃에서 DCM(15 mL) 중의 3급-부틸 (2S,3S)-3-하이드록시-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(400 mg, 0.86 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 실온으로 천천히 가온하고, 물(20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3x25 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)에 적용하여, 표제 화합물(210 mg, 52%)을 무색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (2R,3R)-3-플루오로-N-([6-[4-(트라이플루오로메틸)-1λ4,3-플루오라진-1-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00325
3급-부틸 (2R,3R)-3-플루오로-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량) 및 다이옥산 중의 HCl(10 mL, 1mol/L)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 10 mL의 EA를 희석하였다. 고체를 여과에 의해 모아서, 표제 화합물(105 mg, 60%)을 무색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2R,3R)-3-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00326
다이클로로메탄(10 mL) 중의 (2R,3R)-3-플루오로-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(100 mg, 0.25 mmol, 1.00 당량), TEA(101 mg, 1.00 mmol, 4.00 당량), 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(58.3 mg, 0.30 mmol, 1.20 당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(3 mg, 0.02 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, DCM(3x10 mL)으로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)에 적용하여, 표제 화합물(35 mg, 27%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 3.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.12 (m, 1H), 1.37 - 1.16 (m, 1H).
실시예 37: (2S,4R)-4-플루오로-N-((5-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00327
단계 1: 2-클로로-5-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리의 제조
Figure pct00328
톨루엔(15 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(1.5 g, 5.83 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘(890 mg, 5.81 mmol), Pd2(dba)3 .CHCl3(300 mg, 0.29 mmol), BINAP(360 mg, 0.58 mmol), 및 t-BuONa(1.4 g, 14.57 mmol)의 혼합물을 질소 하에 125℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(50 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄(3x100 mL)으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(960 mg, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)피콜리노나이트릴의 제조
Figure pct00329
DMA(10 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-[4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘(400 mg, 1.42 mmol), Pd2(dba)3 .CHCl3(72 mg, 0.07 mmol), Zn(CN)2(100 mg, 0.85 mmol), DPPF(80 mg, 0.14 mmol), 및 Zn(8 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 질소 하에 125℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(100 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄(3x150 mL)으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(350 mg, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (5-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메탄아민의 제조
Figure pct00330
메탄올(10 mL) 중의 5-플루오로-4-[4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-2-카보나이트릴(200 mg, 0.73 mmol), 10% Pd/C(50 mg), 및 포화된 HCl(0.25 mL)의 혼합물을 수소 기체 대기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 표제 화합물(200 mg)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (2S,4R)-4-플루오로-N-((5-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00331
DMF(4 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(315 mg, 1.08 mmol), HATU(410 mg, 1.08 mmol), DIEA(0.8 mL, 4.84 mmol), 및 [5-플루오로-4-[4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-2-일]메탄아민(250 mg, 0.90 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 하기 조건에 따라 분취용-HPLC로 정제하였다: 칼럼, X 브리지(Bridge) C18; 이동 상 A: 물/0.05% NH4HCO3; 이동 상 B: 10분 내에 30% ACN에서 70% ACN으로 증가; 검출기, UV 254 nm. 이로써, 표제 화합물(28.2 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 4.03 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 2.97 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.93 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H).
예시된 화합물의 IC 50 측정
인간 TRPA1 채널에서 화합물의 IC50(유효 농도)을 하마마츠(Hamamatsu) FDSS 형광 플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다. CHO 세포 발현 인간 TRPA1을 384-웰 플레이트에 플레이팅하고, 37℃에서 밤새도록 항온처리하고, BD 칼슘 지시제 염료를 37℃에서 1시간 동안 로딩한 후 실온에서 15분 동안 로딩하였다. 분석 완충액은 0.02% BSA와 함께 20 mM HEPES(pH는 7.4로 재조정됨)를 함유하는 행크 평형화된 염 용액(HBSS)이었다.
염료 로딩 및 플레이트 냉각 후, 화합물을 FDSS를 사용하여 세포에 첨가하면서 형광을 모니터링하여 임의의 시험 화합물이 TRPA1 작용제 활성을 갖는지 여부를 측정하였다. 이어서, 작용제를 첨가하기 이전에, 플레이트를 화합물과 함께 실온에서 20분 동안 항온처리하였다. 이러한 항온처리 후, 100 mM 신남알데하이드를 플레이트의 모든 웰에 첨가하고, 신남알데하이드-유도된 칼슘 유입의 차단을 측정하였다.
1.5로 고정된 힐(Hill) 계수(n)를 유지하면서, IC50을 표준 힐 함수로 피팅하였다. 힐 계수를 고정하는 것은 일반적으로 IC50 측정의 가변성을 줄일 것이다. 결과의 유효성을 검증하기 이전에, 최소점 및 최대점이 정확하게 설정되었음을 확실하게 하기 위해 IC50을 눈으로 검사하였다. 화학식 I의 대표적인 화합물에 대한 데이터를 하기 표 3에 제시한다.
[표 3]
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
실시예 38: (2R,3S)-N-([2-시아노-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸)-3-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00336
단계 1: 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-온의 제조
Figure pct00337
1,4-다이옥산(250 mL) 중의 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트(3 g, 9.74 mmol, 1.0 당량) 및 암모늄 하이드록사이드(30 mL, 30%)의 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.8, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 5-브로모-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00338
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-온(1.38 g, 6.51 mmol, 1.0 당량), TEA(1.8 g, 17.79 mmol, 2.70 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(73 mg, 0.60 mmol) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(2.6 g, 11.91 mmol, 1.80 당량)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1.7 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-온의 제조
Figure pct00339
1,4-다이옥산(40 mL) 중의 3급-부틸 5-브로모-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-카복실레이트(1.7 g, 5.45 mmol, 1.00 당량), KOAc(1.6 g, 16.30 mmol, 3.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(2.08 g, 8.19 mmol, 1.50 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(395 mg, 0.54 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(2 g, 조질)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 1-옥소-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00340
다이옥산(13 mL)/물(1.3 mL) 중의 3급-부틸 1-옥소-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-카복실레이트(500 mg, 1.39 mmol, 1.00 당량), 탄산 칼륨(575 mg, 4.16 mmol, 3.00 당량), 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(313 mg, 1.38 mmol, 1.00 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(106 mg, 0.14 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(400 mg, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2-([[(3급-부톡시)카보닐]아미노]메틸)-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤조산의 제조
Figure pct00341
테트라하이드로퓨란(3 mL)/물(0.3 mL) 중의 3급-부틸 1-옥소-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-카복실레이트(250 mg, 0.66 mmol, 1.00 당량) 및 LiOH(100 mg, 4.18 mmol, 6.30 당량)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하고, 다이에틸 에터로 추출하였다. 5% HCl로 이 수성 용액의 pH를 3 내지 4로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(180 mg, 69%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 3급-부틸 N-([2-카바모일-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸)카바메이트의 제조
Figure pct00342
DMF(5 mL) 중의 2-([[(3급-부톡시)카보닐]아미노]메틸)-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤조산(160 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량), DIEA(600 mg, 4.64 mmol, 11.50 당량), HATU(183 mg, 0.48 mmol, 1.20 당량), 및 NH4Cl(260 mg, 4.86 mmol, 12.10 당량)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(160 mg, 100%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 2-(아미노메틸)-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤즈아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00343
3급-부틸 N-([2-카바모일-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸)카바메이트(160 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량) 및 HCl(20 mL의 1,4-다이옥산 중의 포화된 용액)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(120 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 8: 3급-부틸 (2S,3R)-2-[([2-카바모일-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸)카바모일]-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00344
DMF(5 mL) 중의 (2S,3R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(93.67 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량), DIEA(157.06 mg, 1.22 mmol, 3.00 당량), HATU(231.03 mg, 0.61 mmol, 1.50 당량), 및 2-(아미노메틸)-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤즈아마이드 하이드로클로라이드(120.00 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(다이클로로메탄/메탄올(20:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(130 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 9: 3급-부틸 (2R,3S)-2-[([2-카바모일-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸)카바모일]-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00345
DAST(174.01 mg, 1.08 mmol, 5.00 당량)를 -78℃에서 질소 하에 다이클로로메탄(5 mL) 중의 3급-부틸 (2S,3R)-2-[([2-카바모일-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸)카바모일]-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(110.00 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 이 반응물을 -78℃에서 30분 동안 및 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출물을 포화된 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(60 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 10: 3급-부틸 (2R,3S)-2-[([2-시아노-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸)카바모일]-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00346
TFAA(49.28 mg, 0.23 mmol, 2.00 당량)를 다이클로로메탄(5 mL)/트라이에틸아민(11.87 mg, 0.12 mmol, 1.00 당량) 중의 3급-부틸 (2R,3S)-2-[([2-카바모일-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸)카바모일]-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(60.00 mg, 0.12 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 가했다. 이 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(50 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 11: (2R,3S)-N-([2-시아노-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸)-3-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00347
3급-부틸 (2R,3S)-2-[([2-시아노-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸)카바모일]-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(50 mg, 0.10 mmol, 1.00 당량) 및 HCl(5 mL의 1,4-다이옥산 중의 포화된 용액)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(40 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 12: (2R,3S)-N-([2-시아노-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸)-3-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00348
다이클로로메탄(5 ml) 중의 (2R,3S)-N-([2-시아노-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸)-3-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(47.00 mg, 0.119 mmol, 1.000 당량), 트라이에틸아민(36.27 mg, 0.358 mmol, 3.000 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(46.51 mg, 0.239 mmol, 2.000 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하였다. 조 생성물(40 mg)을 역상 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(25.1 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03-7.91 (m, 4H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 5.19 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.64 (d, J = 24.4 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 24.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.85 (m, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 2H).
실시예 39: (2S,5R)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-5-메틸-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00349
단계 1: 1-3급-부틸 2-메틸 (2S)-5-메톡시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00350
리튬 트라이에틸보로하이드라이드(34.5 mL, 1.20 당량)를 -78℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (2S)-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(7g, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 이 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 0℃에서 수성 중탄산 나트륨으로 켄칭하였다. 여기에 30% H2O2(15mL)를 가하고, 이 반응물을 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Et2O(2x50 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 메탄올(25 mL) 중의 조질 아민올에 PTSA(656 mg, 0.38 mmol, 0.12 당량)를 가했다. 생성 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 수성 중탄산 나트륨으로 켄칭하고, 에터로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:3) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(4.1g)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1-3급-부틸 2-메틸 (2S)-5-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00351
구리(I) 브로마이드-다이메틸 설파이드(1.05 g, 5.11 mmol, 4.00 당량) 및 다이에틸 에터(13 mL)의 혼합물을다 -40℃에서 질소 하에 MeMgBr(1.645 mL, Et2O 중의 3M)에 적가하였다. -40℃에서 45분 후, 이 혼합물을 -78℃로 냉각하고, -78℃에서 BF3.Et2O(0.62 mL, 5.24 mmol, 4.00 당량)를 적가하였다. 이 반응물을 30분 동안 교반하고, -78℃에서 다이에틸 에터(17 mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (2S)-5-메톡시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(320 mg, 1.23 mmol, 1.00 당량)를 가했다. 생성 용액을 -78℃에서 30분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 수성 NH4Cl과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 Et2O로 추출하고, 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:4) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(180 mg, 60%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (2S)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-5-메틸피롤리딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00352
메탄올(2 mL)/물(0.2 mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (2S)-5-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(180 mg, 0.74 mmol, 1.00 당량) 및 LiOH(1.6 mg, 0.07 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 10 mL의 물로 희석하고, 묽은 HCl로 이 용액의 pH 값을 3으로 조절하였다. 생성 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(110 mg, 65%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 (2R,5S)-2-메틸-5-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00353
DMF(5 mL) 중의 (2S,5R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-5-메틸피롤리딘-2-카복실산(120 mg, 0.52 mmol, 1.00 당량), HATU(298 mg, 0.78 mmol, 1.50 당량), DIEA(202 mg, 1.56 mmol, 3.00 당량), 및 6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일메탄아민(182 mg, 0.72 mmol, 1.20 당량)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 용액을 40 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(90 mg, 37%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: (2S,5R)-5-메틸-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00354
3급-부틸 (2R,5S)-2-메틸-5-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(90 mg, 0.19 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-다이옥산 중의 포화된 HCl(10 mL)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(85 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: (2S,5R)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-5-메틸-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00355
다이클로로메탄(5 mL) 중의 (2S,5R)-5-메틸-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(75 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량), TEA(56.6 mg, 0.56 mmol, 3.000 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(2.28 mg, 0.019 mmol, 0.1 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(43.5 mg, 0.224 mmol, 1.2 당량)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(21mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.68 - 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 2H), 7.77 - 7.16 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.41 (m, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.14 - 1.12 (m, 3H).
실시예 40: (2S,4S)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-4-(플루오로메틸)-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00356
단계 1: 1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00357
아세톤(10 mL)/물(10 mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 4-메틸리덴피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(1 g, 4.14 mmol, 1.00 당량) 및 4-메틸모폴린-4-이윰-4-올레이트(1.175 g, 10.03 mmol, 1.60 당량)의 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(700 mg, 61%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1-3급-부틸 2-메틸 4-[[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸]-4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00358
N,N-다이메틸폼아마이드(27 mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(1.068 g, 3.88 mmol, 1.00 당량), TBS-Cl(1.165 g, 7.73 mmol, 2.00 당량), 이미다졸(528 mg, 7.76 mmol, 2.00 당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(47 mg, 0.38 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(1.37 g, 91%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 1-3급-부틸 2-메틸 (2S)-4-[[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸]-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00359
DAST(1.13 g, 7.01 mmol, 2.00 당량)를 -78℃에서 질소 하에 다이클로로메탄(25 mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (2S)-4-[[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸]-4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(1.37 g, 3.52 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(1.25 g, 91%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 1-3급-부틸 2-메틸 (2S)-4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00360
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (2S)-4-[[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸]-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(1 g, 2.55 mmol, 1.00 당량), TBAF(1.335 g, 5.11 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(520 mg, 73%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 1-3급-부틸 2-메틸 (2S)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00361
BAST(1.637 g, 7.40 mmol, 4.00 당량)를 0℃에서 질소 하에 클로로폼(10 mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (2S)-4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(513 mg, 1.85 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(300 mg, 58%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 6: (2S)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00362
테트라하이드로퓨란(3 mL)/물(2 mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (2S)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(270 mg, 0.97 mmol, 1.00 당량) 및 LiOH(116 mg, 4.84 mmol, 5.00 당량)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 아세트산으로 이 수성 용액의 pH를 4로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(250 mg, 97%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 7: 3급-부틸 (2S)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00363
(2S)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-2-카복실산(110 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량), HATU(173.4 mg, 0.46 mmol, 1.10 당량), DIEA(160.6 mg, 1.24 mmol, 3.00 당량), 및 [6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(120.3 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 N,N-다이메틸폼아마이드(6 mL) 중의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(170 mg, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 8: (2S)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00364
다이옥산(5 mL) 중의 3급-부틸 (2S)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(170 mg, 0.34 mmol, 1.00 당량) 및 포화된 하이드로 클로라이드의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(125 mg, 84%)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
단계 9: (2S,4S)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-4-(플루오로메틸)-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00365
다이클로로메탄(5 mL) 중의 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(125 mg, 0.642 mmol, 1.00 당량), TEA(86.6 mg, 0.856 mmol, 3.00 당량), 및 (2S)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(61.0 mg, 0.139 mmol, 1.10 당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(15.2 mg, 4%)을 백색 고체로서 수득하였다. tR = 0.93 min (키랄팩 AS-3, 4.6x100cm, 3μM, MeOH (0.1%DEA) = 2.0분 내에 10%에서 40%, 40%에서 1.0분 유지, 4 ml/min).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.70 - 8.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.83 - 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 2H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.61 - 4.35 (m, 4H), 3.93 - 3.71 (m, 2H), 2.52 - 2.49 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H).
또한, (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-4-(플루오로메틸)-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(31.8 mg, 9%)를 백색 고체로서 단리하였다. tR = 1.18 min (키랄팩 AS-3, 4.6x100cm, 3μM, MeOH (0.1%DEA) = 2.0분 내에 10%에서 40%, 40%에서 1.0분 유지, 4 ml/min).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.68 - 8.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.82 - 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.59 - 4.31 (m, 3H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.03 - 1.72 (m, 1H).
상기 두 화합물의 4-프롤린의 입체화학은 임의로 지정되었다. 상기 두 화합물의 2-프롤린의 입체화학은 도시한 바와 같다.
실시예 41: (2S,5S)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-5-메틸-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00366
단계 1: 메틸 (2S)-2-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]-5-옥소헥사노에이트의 제조
Figure pct00367
MeMgBr의 용액(1M)(33 mL, 1.00 당량)을 -40℃에서 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (2S)-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(8 g, 32.89 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 포화된 NH4Cl로 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(5.1 g, 60%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 (2S)-5-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00368
다이클로로메탄(20 mL) 중의 메틸 (2S)-2-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]-5-옥소헥사노에이트(3.7 g, 14.27 mmol, 1.00 당량) 및 트라이플루오로아세트산(10 mL, 134.63 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(3.5 g)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 (2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00369
메탄올(3 mL) 중의 메틸 (2S)-5-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트(350 mg, 2.48 mmol, 1.00 당량) 및 Pd/C(300 mg)의 혼합물을 수소 하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(400 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 (2S,5S)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-5-메틸피롤리딘-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00370
다이클로로메탄(30 mL) 중의 메틸 (2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-카복실레이트(350 mg, 2.44 mmol, 1.00 당량), TEA(987 mg, 9.75 mmol, 4.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(28 mg, 0.23 mmol, 0.10 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(567 mg, 2.91 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:3) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(190 mg, 26%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: (2S,5S)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-5-메틸피롤리딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00371
메탄올(4 mL)/물(0.5 mL) 중의 메틸 (2S,5S)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-5-메틸피롤리딘-2-카복실레이트(160 mg, 0.53 mmol, 1.00 당량) 및 LiOH(25.5 mg, 1.06 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 용액을 20 mL의 물로 희석하였다. Na2CO3로 이 용액의 pH 값을 9로 조절하였다. 생성 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(180 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (2S,5S)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-5-메틸-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00372
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 (2S,5S)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-5-메틸피롤리딘-2-카복실산(150 mg, 0.522 mmol, 1.00 당량), HATU(285 mg, 0.750 mmol, 1.50 당량), DIEA(190 mg, 1.470 mmol, 3.000 당량), 및 6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일메탄아민 하이드로클로라이드(182 mg, 0.626 mmol, 1.200 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(99.7 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.71 - 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 5.01 - 4.92 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 3H), 1.60 - 1.51 (m, 3H).
실시예 42: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[6-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리미딘-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00373
6-클로로-2'-(트라이플루오로메틸)-4,5'-바이피리미딘
아세토나이트릴(6.0 ml) 및 물(3.0 mL) 중의 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일보론산(100 mg, 0.50 mmol), 4,6-다이클로로피리미딘(0.742559 mmol), 세슘 카보네이트(322.595 mg, 0.99 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(0.10 당량, 0.050 mmol)의 용액을 탈기시켰다. 이 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/Hex; 20%EtOAc에서 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(74mg, 57.3% 수율). LCMS (ESI) m/z:260.9 [M+H]+
Figure pct00374
2'-(트라이플루오로메틸)-[4,5'-바이피리미딘]-6-카보나이트릴
N,N-다이메틸폼아마이드(5.7559 mL, 74.4 mmol) 중의 4-클로로-6-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리미딘(A, 150 mg, 0.58 mmol), 아연 시아나이드(82.763 mg, 0.69071 mmol), 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(48.0 mg, 0.058 mmol)의 용액을 150℃에서 45분 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 회전-증발을 통해 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(103mg, 71.2% 수율). LCMS (ESI) m/z:252.0 [M+H]+
Figure pct00375
(2'-(트라이플루오로메틸)-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)메탄아민
메탄올(11.148 mL) 및 염산(0.10 mL, 2.7870 mmol) 중의6-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리미딘-4-카보나이트릴(A, 140 mg, 0.557 mmol) 및 10% Pd/C(11.864 mg, 0.0111 mmol)의 용액을 H2 하에 10분 동안 교반하였다. 이 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 조 생성물을 다음 단계로 보냈다. LCMS (ESI) m/z:255.95 [M+H]+
Figure pct00376
(2S,4R)-3급-부틸 4-플루오로-2-(((2'-(트라이플루오로메틸)-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(2.0 mL) 중의 (2S,4R)-1-3급-부톡시카보닐-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산(125 mg, 0.536 mmol) 및 [6-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리미딘-4-일]메탄아민(136.77 mg, 0.536 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.140 mL, 0.80389 mmol) 및 HATU(249.52 mg, 0.64311 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 회전-증발을 통해 농축하였다. 조 생성물을 다음 단계로 보냈다. LCMS (ESI) m/z:471.20 [M+H]+
Figure pct00377
(2S,4R)-4-플루오로-N-((2'-(트라이플루오로메틸)-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
1,4-다이옥산(2.7 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-[[6-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리미딘-4-일]메틸카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(252 mg, 0.5357 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(1.34 mL, 5.357 mmol) 중의 염산(4 mol/L)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 다음 단계로 보냈다. LCMS (ESI) m/z:371.05 [M+H]+
Figure pct00378
(2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[6-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리미딘-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
다이클로로메탄(10.71 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-N-[[6-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리미딘-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(198 mg, 0.5347 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.49 mL, 10.71 mmol) 및 이어서 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(156.4 mg, 0.8036 mmol)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 역상 HPLC로 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다(119mg, 42.03% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72-9.68 (s, 2H), 9.36-9.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.21-9.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.30-8.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08-7.99 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 2H), 5.31-5.12 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.61-4.47 (m, 2H), 4.30-4.20 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.80-3.58 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.25-2.03 (dddd, J = 42.7, 13.8, 10.0, 3.3 Hz, 1H)., LCMS (ESI) m/z:529.11 [M+H]+.
실시예 43: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-메틸-6-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-4-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00379
(2S,4R)-3급-부틸 4-플루오로-2-(((2-메틸-6-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-4-일)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트
1,2-다이메톡시에탄(4.763 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-[[2-클로로-6-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-4-피리딜]메틸카바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(120 mg, 0.2381 mmol) 및 트라이메틸보록신(45.30 mg, 0.0504 mL, 0.3572 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(99.73 mg, 0.7144 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(17.60 mg, 0.02381 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 탈기시키고, 이어서 120℃에서 40분 동안 마이크로파로 가열하였다. 이 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(95mg, 82.5% 수율). LCMS (ESI) m/z:484.15 [M+H]+
Figure pct00380
(2S,4R)-4-플루오로-N-((2-메틸-6-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
1,4-다이옥산(0.9824 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-[[2-메틸-6-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-4-피리딜]메틸카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(A, 95 mg, 0.1965 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(0.4912 mL, 1.965 mmol) 중의 염산(4 mol/L)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 다음 단계로 보냈다. LCMS (ESI) m/z:384.1 [M+H]+
Figure pct00381
(2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-메틸-6-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-4-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
다이클로로메탄(3.930 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-N-[[2-메틸-6-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-4-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(75.31 mg, 0.1965 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.548 mL, 3.930 mmol) 및 이어서 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(57.36 mg, 0.2947 mmol)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 역상 HPLC로 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다(65.4mg, 61.47% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.67-9.58 (s, 2H), 9.04-8.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06-7.95 (m, 3H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.41-7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.30-5.11 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.55-4.37 (m, 2H), 4.24-4.17 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.76-3.58 (m, 2H), 2.61-2.56 (s, 3H), 2.22-2.00 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:542.13 [M+H]+
실시예 44: (2S,4R)-4-플루오로-N-([3-플루오로-5-[2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00382
단계 1: (2S,4R)-4-플루오로-N-([3-플루오로-5-[2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00383
1,4-다이옥산(12 mL)/물(1.2 mL) 중의 (2S,4R)-N-[(3-브로모-5-플루오로페닐)메틸]-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드(500 mg, 1.05 mmol, 1.00 당량), 탄산 칼륨(430 mg, 3.11 mmol, 3.00 당량), [2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(230 mg, 1.04 mmol, 1.00 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(78 mg, 0.11 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(200 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.85 (m, 3H),7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 7.24 -7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.07 (d, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 2.25 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 1H),3.67 - 3.42 (s, 1H), 2.52 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 1H).
실시예 45: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-[6-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일]페닐]메틸]-4-메틸-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00384
마이크로파 바이알에, (2S)-N-[(3-브로모-5-플루오로-페닐)메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-4-메틸-피롤리딘-2-카복스아마이드(실시예 52의 INT-52-5)(60 mg, 0.12 mmol), 3-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리다진(29 mg, 0.16 mmol), 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(6.3 mg, 0.0089 mmol), 탄산 나트륨(17 mg, 0.16 mmol) 및 칼륨 아세테이트(15 mg, 0.16 mmol)를 가했다. 여기에 아세토나이트릴(0.8 mL) 및 물(0.16 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 통해 질소를 3분 동안 버블링하고, 마이크로파 내에서 140℃로 30분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 다이클로로메탄으로 용리하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-100% EtOAc 용리)로 정제하여, 부분 정제된 생성물을 수득하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(17.0 mg, 27%). MS-ESI: [M+H]+ 559.12
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.04-7.92 (m, 3H), 7.51-7.38 (m, 3H), 4.57-4.42 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.72-3.47 (m, 2H), 2.49-2.32 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 1H), 1.38 (d, J = 20.8 Hz, 3H).
실시예 46: (2S,4R)-4-플루오로-1-((4-플루오로페닐)설폰일)-4-메틸-N-((6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00385
단계 1: 3급-부틸 ((6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메틸)카바메이트(INT-46-7)
마이크로파 바이알에, 3급-부틸 N-[(6-클로로피리미딘-4-일)메틸]카바메이트(150 mg, 0.58 mmol), 4-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산(174 mg, 0.82 mmol), 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(33 mg, 0.047 mmol), 탄산 나트륨(87 mg, 0.82 mmol) 및 칼륨 아세테이트(81 mg, 0.82 mmol)를 가했다. 여기에 아세토나이트릴(3.0 mL) 및 물(0.6 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 통해 질소를 3분 동안 버블링하고, 마이크로파 내에서 140℃로 30분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 다이클로로메탄으로 용리하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-100% EtOAc 용리)로 정제하여, 목적 화합물을 황색 거품으로서 수득하였다(215 mg, 100%). MS-ESI: [M+H]+ 370.2
단계 2: (S)-벤질 4-옥소-2-(((6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(INT-46-8)
다이클로로메탄(6 mL) 중의 3급-부틸 N-[[6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-일]메틸]카바메이트(215 mg, 0.6038 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(3 mL, 12 mmol) 중의 염산(4 mol/L)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, (2S)-1-벤질옥시카보닐-4-옥소-피롤리딘-2-카복실산(100 mg, 0.38 mmol) 및 이어서 N,N-다이이소프로필에틸아민(147.3 mg, 0.199 mL, 1.140 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 포화된 수성 중탄산 나트륨으로 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0-10% MeOH 용리)로 정제하여, 목적 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다(142 mg, 46%). MS-ESI: [M+H]+ 515.2
단계 3: (2S)-벤질 4-하이드록시-4-메틸-2-(((6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(INT-46-9)
테트라하이드로퓨란(3.0 mL) 중의 벤질 (2S)-4-옥소-2-[[6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-일]메틸카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(142 mg, 0.28 mmol)의 용액에 란타늄(III) 클로라이드 비스(리튬 클로라이드) 착체 용액(THF 중의 0.6 M)(0.51 mL, 0.30 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터 중의 3.0 mol/L)(0.14 mL, 0.41 mmol)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 메틸마그네슘 브로마이드의 추가의 분획(다이에틸 에터 중의 3.0 mol/L)(0.14 mL, 0.41 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 메틸마그네슘 브로마이드의 추가의 분획(다이에틸 에터 중의 3.0 mol/L)(0.14 mL, 0.41 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0-10% MeOH 용리)로 정제하여, 목적 화합물을 베이지색 거품으로서 수득하였다(100 mg, 68%). MS-ESI: [M+H]+ 531.2
단계 4: (2S)-벤질 4-플루오로-4-메틸-2-(((6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(INT-46-10)
-78℃로 냉각된 다이클로로메탄(4 mL) 중의 (2S)-벤질 4-하이드록시-4-메틸-2-[[6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-일]메틸카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(0.050 mL, 0.38 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 조심스럽게 가하여 이 반응 혼합물을 켄칭하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0-10% MeOH 용리)로 정제하여, 목적 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(72.5 mg, 72%). MS-ESI: [M+H]+ 399.1
단계 5: (2S)-4-플루오로-4-메틸-N-((6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(INT-46-11)
에탄올(4 mL) 중의 (2S)-벤질 4-플루오로-4-메틸-2-[[6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-일]메틸카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(72.5 mg, 0.14 mmol)의 용액에 Pd/C(10 질량%)(14.5 mg, 0.014 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 통해 수소를 5분 동안 버블링하고, 이어서 이 반응물을 수소 대기 하에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 다이클로로메탄으로 용리하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 이 조질 혼합물에, Pd/C(10 질량%)(14.5 mg, 0.014 mmol) 및 에탄올(4 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 통해 수소를 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 이 혼합물을 수소 대기 하에 60℃로 밤새도록 가열하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 다이클로로메탄으로 용리하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0-10% MeOH 용리)로 정제하여, 목적 화합물을 황색 거품으로서 수득하였다(37.6 mg, 69%). MS-ESI: [M+H]+ 533.2
단계 6: (2S,4R)-4-플루오로-1-((4-플루오로페닐)설폰일)-4-메틸-N-((6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
다이클로로메탄(2 mL)에 용해된 (2S)-4-플루오로-4-메틸-N-[[6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(37.6 mg, 0.094 mmol)에 실온에서 4시간 동안 트라이에틸아민(0.026 mL, 0.19 mmol) 및 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(20.2 mg, 0.10 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고, 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0-10% MeOH 용리)로 정제하여, 부분 정제된 표제 화합물을 수득하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(4.1 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 557.13
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.07 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.37-8.28 (m, 2H), 8.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.06-7.94 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 4H), 4.57-4.41 (m, 2H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.74-3.48 (m, 2H), 2.49-2.34 (m, 1H), 2.18-1.97 (m, 1H), 1.39 (d, J = 20.8 Hz, 3H).
실시예 47: (2S,4R)-4-플루오로-N-(3-플루오로-5-(5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)벤질)-1-((4-플루오로페닐)설폰일)-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00386
단계 1: (2S,4R)-4-플루오로-N-(3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)-1-((4-플루오로페닐)설폰일)-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(INT-47-6)
바이알에, (2S,4R)-N-[(3-브로모-5-플루오로-페닐)메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-4-메틸-피롤리딘-2-카복스아마이드(INT-52-5)(340 mg, 0.69 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(58 mg, 0.069 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(264 mg, 1.04 mmol) 및 칼륨 아세테이트(204 mg, 2.08 mmol)를 가했다. 여기에 1,4-다이옥산(10 mL)을 가하고, 이 용액을 통해 질소를 3분 동안 버블링하고, 이 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 다이클로로메탄으로 용리하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-100% EtOAc 용리)로 정제하여, 목적 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(329 mg, 88%). MS-ESI: [M+H]+ 539.3
단계 2: (2S,4R)-4-플루오로-N-(3-플루오로-5-(5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)벤질)-1-((4-플루오로페닐)설폰일)-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드
마이크로파 바이알에, (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-4-메틸-피롤리딘-2-카복스아마이드(329 mg, 0.61 mmol), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(138 mg, 0.73 mmol), 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(35 mg, 0.049 mmol), 탄산 나트륨(91 mg, 0.86 mmol) 및 칼륨 아세테이트(85 mg, 0.86 mmol)를 가했다. 여기에 아세토나이트릴(8.0 mL) 및 물(1.6 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 통해 질소를 4분 동안 버블링하고, 이어서 마이크로파 내에서 140℃로 30분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 다이클로로메탄으로 용리하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-100% EtOAc 용리)로 정제하여, 부분 정제된 생성물을 수득하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(108 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00-7.92 (m, 3H), 7.53-7.36 (m, 3H), 4.56-4.40 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.71-3.47 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.14-1.93 (m, 1H), 1.38 (d, J = 20.8 Hz, 3H).
실시예 48: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00387
(2S,4R)-3급-부틸 2-(((4-브로모-6-메틸피리딘-2-일)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(1.7 mL) 중의 (2S,4R)-1-3급-부톡시카보닐-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산(100 mg, 0.43 mmol) 및 (4-브로모-6-메틸-2-피리딜)메탄아민 하이드로클로라이드(112.02 mg, 0.47 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.112 mL, 0.64 mmol) 및 HATU(199.62 mg, 0.51 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 회전-증발을 통해 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(54mg, 30.2% 수율). LCMS (ESI) m/z:416.05 [M+H]+
Figure pct00388
(2S,4R)-3급-부틸 4-플루오로-2-(((6-메틸-4-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-2-일)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트
아세토나이트릴(3.0 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일보론산(1.2 당량, 0.3574 mmol), 3급-부틸 (2S,4R)-2-[(4-브로모-6-메틸-2-피리딜)메틸카바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(124 mg, 0.2979 mmol), 세슘 카보네이트(194.1 mg, 0.04714 mL, 0.5957 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(0.10 당량, 0.02979 mmol)의 용액을 탈기시켰다. 이 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(70mg, 48.6% 수율). LCMS (ESI) m/z:484.15 [M+H]+
Figure pct00389
(2S,4R)-4-플루오로-N-((6-메틸-4-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
1,4-다이옥산(0.7239 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-[[6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-2-피리딜]메틸카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(70 mg, 0.1448 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(0.3619 mL) 중의 염산(4 mol/L)을 가?다. 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 다음 단계로 보냈다. LCMS (ESI) m/z:384.1 [M+H]+
Figure pct00390
(2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
다이클로로메탄(2.9 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-N-[[6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(55.5 mg, 0.1448 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.404 mL, 2.896 mmol) 및 이어서 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(42.26 mg, 0.2172 mmol)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 역상 HPLC로 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다(61.4mg, 78.32% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51-9.41 (s, 2H), 9.06-8.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.77-7.68 (dd, J = 9.2, 1.5 Hz, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 5.31-5.09 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.56-4.40 (m, 2H), 4.30-4.20 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.78-3.57 (m, 2H), 2.62-2.56 (s, 3H), 2.44-2.30 (m, 1H), 2.24-2.00 (dddd, J = 42.5, 14.0, 9.9, 3.4 Hz, 1H)., LCMS (ESI) m/z:542.13 [M+H]+
실시예 49: (2S,4R)-4-플루오로-N-([6-플루오로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리딘-2-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00391
단계 1: (2,6-다이클로로피리딘-4-일)보론산의 제조
Figure pct00392
n-BuLi(3 mL, 헥산 중의 2.5 M, 1.50 당량)를 -78℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 2,6-다이클로로-4-요오도피리딘(1.40 g, 5.112 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. -78℃에서 트라이메틸 보레이트(580 mg, 5.582 mmol, 1.10 당량)를 가하고, 이 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 실온에서 추가로 12시간 동안 교반하고, 1.6 g의 피나콜 및 이어서 AcOH(0.6 mL)로 켄칭하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(1 g, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2,6-다이클로로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리딘의 제조
Figure pct00393
1,4-다이옥산(40 mL)/물(2 mL) 중의 2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(800.00 mg, 3.54 mmol, 1.00 당량), (2,6-다이클로로피리딘-4-일)보론산(1 g, 5.21 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(290 mg, 0.36 mmol, 0.10 당량), 및 탄산 칼륨(1.96 g, 14.18 mmol, 4.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1:100) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(680 mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-클로로-6-플루오로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리딘의 제조
Figure pct00394
DMSO(5 mL) 중의 2,6-다이클로로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리딘(680.00 mg, 2.32 mmol, 1.00 당량), 및 KF(134.80 mg, 2.32 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 140℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1:100) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(600 mg, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 6-플루오로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리딘-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00395
2-클로로-6-플루오로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리딘(680.00 mg, 2.46 mmol, 1.00 당량), Zn(CN)2(288.71 mg, 2.46 mmol, 1.00 당량), Pd2(dba)3.CHCl3(250 mg, 0.24 mmol, 0.10 당량), DPPF(410 mg, 0.74 mmol, 0.30 당량), 및 DMF(5 mL)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 2시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1:100) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(610 mg, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: [6-플루오로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00396
메탄올(50 mL) 중의 6-플루오로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리딘-2-카보나이트릴(300 mg, 1.12 mmol, 1.00 당량), 및 Pd/C(500 mg)의 혼합물을 수소 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(300 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-[([6-플루오로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리딘-2-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00397
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(260.00 mg, 1.11 mmol, 1.00 당량), DIEA(432.22 mg, 3.34 mmol, 3.00 당량), HATU(635.79 mg, 1.67 mmol, 1.50 당량), 및 [6-플루오로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리딘-2-일]메탄아민(302.33 mg, 1.11 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(200 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: (2S,4R)-4-플루오로-N-([6-플루오로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리딘-2-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00398
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-[([6-플루오로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리딘-2-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-다이옥산 중의 포화된 HCl(30 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(150 mg, 94%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 8: (2S,4R)-4-플루오로-N-([6-플루오로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리딘-2-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00399
다이클로로메탄(20 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-N-([6-플루오로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리딘-2-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(150.00 mg, 0.39 mmol, 1.00 당량), 트라이에틸아민(117.87 mg, 1.16 mmol, 3.00 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(151.13 mg, 0.78 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하였다. 조 생성물(100 mg)을 역상 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(54.1 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 9.05 - 9.02 (m, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 5.21 (d, J = 52.8 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 2.50 - 2.01 (m, 2H).
실시예 50: (2S,4R)-N-([3-시아노-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00400
단계 1: 에틸 4-메틸-1-[4-(트라이플루오로메틸) 페닐]-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00401
DMSO(150 mg) 중의 에틸 4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(5 g, 32.43 mmol, 1.0 당량), 1-요오도-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(13.25 g, 48.71 mmol, 1.5 당량), CuI(600 mg, 3.15 mmol, 0.10 당량), L-프롤린(750 mg, 6.51 mmol, 0.20 당량), 및 탄산 칼륨(8.95 g, 64.76 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(5.3 g, 55%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 4-(브로모메틸)-1-[4-(트라이플루오로메틸) 페닐]-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00402
CCl4(120 mL) 중의 에틸 4-메틸-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카복실레이트(5.78 g, 19.38 mmol, 1.00 당량), 벤조일 벤젠carbo퍼옥소에이트(469 mg, 1.94 mmol, 0.10 당량), 및 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(3.45 g, 19.38 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:3) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(5 g, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 4-(아자이도메틸)-1-[4-(트라이플루오로메틸) 페닐]-피라졸 1H- -3-카복실레이트
Figure pct00403
N,N-다이메틸폼아마이드(80 mL) 중의 에틸 4-(브로모메틸)-1-[4-(트라이플루오로메틸) 페닐]-1H-피라졸-3-카복실레이트(5 g, 13.26 mmol, 1.00 당량) 및 나트륨 아자이드(1 g, 15.38 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(1.3 g, 29%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 4-(아미노메틸)-1-[4-(트라이플루오로메틸) 페닐]-1H-피라졸-3-카복실레이트 하이드로클로라이드
Figure pct00404
H2 대기로 퍼지되고 유지되는 100 mL 환저 플라스크에, 에틸 4-(아자이도메틸)-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.15 g, 3.39 mmol, 1.00 당량), 에탄올(30 mL), Pd/C(500 mg), 및 하이드로 클로라이드(2 mL)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(1 g, 84%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 에틸 4-([[(2S, 4R)-1-[(3급-부톡시) 카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00405
N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL) 중의 (2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(824 mg, 3.53 mmol, 1.30 당량), HATU(1.55 g, 4.08 mmol, 1.50 당량), DIEA(1.05 g, 8.12 mmol, 3.00 당량), 및 에틸 4-(아미노메틸)-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(950 mg, 2.72 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:3) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1.35 g, 94%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (2S,4R)-3급-부틸 2-((3-카바모일-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00406
에틸 4-([[(2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.3 g, 2.46 mmol, 1.00 당량) 및 NH3/메탄올(20 mL, 493.98 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 70℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(1.1 g)을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 7: 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([3-시아노-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00407
다이클로로메탄(20 mL) 중의 4-([[(2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카복실산(400 mg, 0.80 mmol, 1.00 당량), TFAA(452 mg, 2.15 mmol, 2.00 당량), 및 TEA(320 mg, 3.16 mmol, 4.00 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:3) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(320 mg, 83%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 8: (2S,4R)-N-([3-시아노-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00408
3급-부틸 (2S,4R)-2-[([3-시아노-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(310 mg, 0.64 mmol, 1.00 당량) 및 HCl/1,4-다이옥산(20 mL)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 모아서, 표제 화합물(270 mg)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 9: (2S,4R)-N-([3-시아노-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00409
다이클로로메탄(10 mL) 중의 (2S,4R)-N-([3-시아노-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(250 mg, 0.598 mmol, 1.00 당량), TEA(267 mg, 2.639 mmol, 4.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(8 mg, 0.065 mmol, 0.10 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(152 mg, 0.781 mmol, 1.20 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(124.8 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 - 8.85 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 2H), 7.97 - 7.94 (m, 4H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 5.27 - 5.09 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.71 - 3.57(m, 2H), 2.49 - 2.28(m, 1H), 2.20 - 2.35(m, 1H).
실시예 51: 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리미딘-4-일]메틸]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드의 제조
Figure pct00410
단계 1: 에틸 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00411
물(800 mL) 중의 사이클로펜타-1,3-다이엔(16.5 g, 249.62 mmol, 1.00 당량), 에틸 2-옥소아세테이트(75 mL, 756.70 mmol, 3.00 당량), 및 NH4Cl(200 g, 3.74 mol, 15.00 당량)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨(5M)을 사용하여 pH를 8로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(58 g, 조질)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-벤질 3-에틸 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2,3-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00412
다이클로로메탄(30 mL) 중의 에틸 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-카복실레이트(5 g, 조질,29.90 mmol, 1.00 당량), Cbz-Cl(5 g, 29.31 mmol, 1.00 당량), 및 TEA(6 g, 59.29 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1.8 g, 20%)을 적색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2-벤질 3-에틸 5-하이드록시-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00413
BH3.THF(47.8 mL, THF 중의 1 M, 1.1당량)를 -78℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(150 mL) 중의 2-벤질 3-에틸 2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2,3-다이카복실레이트(12 g, 42.4 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 적가하였다. 실온에서 1시간 후에, 수산화 나트륨(10%)(69.6 mL, 148 mmol, 3.50 당량) 및 H2O2(30%)(22.6 mL, 212 mmol, 5.00 당량)를 0℃에서 가했다. 생성 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/1) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(8.2 g, 62%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 2-벤질 3-에틸 5-플루오로-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00414
DAST(4.99g, 31 mmol, 2.2 당량)를 -78℃에서 질소 하에 DCM(100 mL) 중의 2-벤질 3-에틸 5-하이드록시-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-다이카복실레이트 및 2-벤질 3-에틸 6-하이드록시-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-다이카복실레이트(4.5 g, 14.1 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/5) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물들의 혼합물 및 2-벤질 3-에틸 6-플루오로-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-다이카복실레이트(1.2g, 27%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 에틸 5-플루오로-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00415
메탄올(50 mL) 중의 2-벤질 3-에틸 6-플루오로-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-다이카복실레이트 및 2-벤질 3-에틸 5-플루오로-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-다이카복실레이트(4.7 g, 15.5 mmol, 1.00 당량)의 혼합물 및 Pd/C(1.0 g)를 수소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물 및 이의 에틸 6-플루오로-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트(2.5 g, 86%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 에틸 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐설폰일)-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00416
다이클로로메탄(50 mL) 중의 2개의 위치 이성질체들의 혼합물(2.5 g, 13.3 mmol, 1.00 당량), TEA(2.7 g, 26.68 mmol, 2.00 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(3.1 g, 15.93 mmol, 1.20 당량)를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물들의 혼합물 및 에틸 6-플루오로-2-(4-플루오로페닐설폰일)-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트(2.5 g, 54%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐설폰일)-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산의 제조
Figure pct00417
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 에틸 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐설폰일)-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트 및 에틸 6-플루오로-2-(4-플루오로페닐설폰일)-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트의 혼합물(2.5 g, 7.24 mmol, 1.00 당량) 및 물(50 mL) 중의 LiOH(522 mg, 21.80 mmol, 3.00 당량)를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 시트르산으로 이 용액의 pH 값을 5로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물들의 혼합물 및 6-플루오로-2-(4-플루오로페닐설폰일)-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산(2.0 g, 87%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 8: 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리미딘-4-일]메틸]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드의 제조
Figure pct00418
DMF(50 mL) 중의 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐설폰일)-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산 및 6-플루오로-2-(4-플루오로페닐설폰일)-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산(2.0g, 6.3 mmol, 1.00 당량), (6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메탄아미놀(1.6 g, 6.3 mmol, 1.0 당량), HATU(3.6g, 9.5mmol, 1.50 당량), 및 DIPEA(1.6g, 12.6 mmol, 2.0 당량)의 혼합물 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조질 잔사를 분취용 SFC로 정제하여, 표제 화합물(137.3mg, 3.9%)을 수득하였다. tR = 0.90 min (룩스 3μM 셀룰로스(Cellulose)-4, 4.6x100mm, 3μM, MeOH (0.1%DEA) = 30%, 4 ml/min).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 9.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.91 (t, J = 6.3 Hz, 1H),8.73 - 8.70 (m, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 4H),7.38 (t, J = 9.0Hz, 2H), 4.85 - 4.95 (d, J = 59.7 Hz, 1H),4.47 (t, J = 5.1Hz, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.98 (d, J = 3.9Hz, 1H), 2.15 (s, J = 9.6Hz, 1H), 1.79 - 1.56 (m, 3H).
또한, 6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리미딘-4-일]메틸]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드(732.9mg, 20.9%)를 백색 고체로서 단리하였다. tR = 1.07 min (룩스 3μM 셀룰로스-4, 4.6x100mm, 3μM, MeOH (0.1%DEA) = 30%, 4 ml/min).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.91 (t, J = 5.7 Hz, 1H),8.73 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 4H), 7.38 (t, J = 9.0Hz, 2H),4.85 - 4.65 (d, J = 59.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.79 (d, J = 3.6Hz, 1H), 2.15 (s, J = 9.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.39 (m, 3H).
상기 2개의 위치 이성질체의 F 위치(5-F 또는 6-F)는 임의로 지정되었다. 2-프롤린의 입체화학은 도시된 바와 같다.
실시예 52: (2S,4R)-4-플루오로-N-(3-플루오로-5-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)벤질)-1-((4-플루오로페닐)설폰일)-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00419
단계 1: (S)-3급-부틸 2-((3-브로모-5-플루오로벤질)카바모일)-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(INT-52-2)
환저 플라스크에, (2S)-1-3급-부톡시카보닐-4-옥소-피롤리딘-2-카복실산(2.35 g, 10.2 mmol), (3-브로모-5-플루오로페닐)메탄아민(2.00 g, 9.31 mmol) 및 HATU(3.97 g, 10.2 mmol)를 가했다. 여기에 다이클로로메탄(47 mL) 및 이어서 N,N-다이이소프로필에틸아민(3.25 mL, 18.6 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을 포화된 수성 중탄산 나트륨으로 켄칭하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(1x) 및 염수(1x)로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-100% EtOAc 용리)로 정제하여, 목적 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다(3.47 g, 90%). MS-ESI: [M+H]+ 414.9
단계 2: (2S,4R)-3급-부틸 2-((3-브로모-5-플루오로벤질)카바모일)-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(INT-52-3)
테트라하이드로퓨란(40 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-((3-브로모-5-플루오로벤질)카바모일)-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(1.94 g, 4.67 mmol)의 용액에 THF 중의 0.6 M 란타늄(III) 클로라이드 비스(리튬 클로라이드) 착체 용액(8.6 mL, 5.14 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 다이에틸 에터(7.0 mL, 21.0 mmol) 중의 메틸마그네슘 브로마이드(3.0 mol/L)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 다이에틸 에터(7.0 mL, 21.0 mmol) 중의 메틸마그네슘 브로마이드의 추가의 분획(3.0 mol/L)을 가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 다이에틸 에터(7.0 mL, 21.0 mmol) 중의 메틸마그네슘 브로마이드의 추가의 분획(3.0 mol/L)을 가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-100% EtOAc 용리)로 정제하여, 목적 화합물을 베이지색 거품으로서 수득하였다(1.29 g, 64%). MS-ESI: [M-100]+ 331.0
단계 3: (2S,4R)-3급-부틸 2-((3-브로모-5-플루오로벤질)카바모일)-4-플루오로-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(INT-52-3)
-78℃로 냉각된 다이클로로메탄(10 mL) 중의 (2S,4R)-3급-부틸 2-((3-브로모-5-플루오로벤질)카바모일)-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(337 mg, 0.781 mmol)의 용액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(0.21 mL, 1.56 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 조심스럽게 가하여 이 반응 혼합물을 켄칭하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0-10% MeOH 용리)로 정제하여, 목적 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(314.7 mg, 93%). MS-ESI: [M+H]+ 433.1
단계 4: (2S,4R)-N-(3-브로모-5-플루오로벤질)-4-플루오로-1-((4-플루오로페닐)설폰일)-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(INT-52-5)
다이클로로메탄(4 mL) 중의 (2S,4R)-3급-부틸 2-((3-브로모-5-플루오로벤질)카바모일)-4-플루오로-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(315 mg, 0.7270 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(1.5 mL, 6.0 mmol) 중의 염산(4 mol/L)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 다이클로로메탄(6 mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.30 mL, 2.2 mmol) 및 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(156 mg, 0.8005 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고, 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0-10% MeOH 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 거품으로서 수득하였다(172.4 mg, 48%). MS-ESI: [M-H]- 493.1
단계 5: (2S,4R)-4-플루오로-N-(3-플루오로-5-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)벤질)-1-((4-플루오로페닐)설폰일)-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드
마이크로파 바이알에, (2S)-N-[(3-브로모-5-플루오로-페닐)메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-4-메틸-피롤리딘-2-카복스아마이드(60 mg, 0.12 mmol), 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일보론산(33 mg, 0.17 mmol), 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(6.9 mg, 0.0098 mmol), 탄산 나트륨(18 mg, 0.17 mmol) 및 칼륨 아세테이트(17 mg, 0.17 mmol)를 가했다. 여기에 아세토나이트릴(0.8 mL) 및 물(0.16 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 통해 질소를 3분 동안 버블링하고, 마이크로파 내에서 140℃로 30분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 다이클로로메탄으로 용리하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-100% EtOAc 용리)로 정제하여, 부분 정제된 생성물을 수득하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(43.3 mg, 68%). MS-ESI: [M+H]+ 559.12
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.42 (s, 2H), 8.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02-7.92 (m, 2H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 4.56-4.38 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.71-3.46 (m, 2H), 2.48-2.31 (m, 1H), 2.15-1.94 (m, 1H), 1.38 (d, J = 20.7 Hz, 3H).
실시예 53: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00420
표제 화합물의 제조는 실시예 48과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51-9.44 (s, 2H), 9.08-8.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.78-8.69 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.04-7.96 (m, 2H), 7.94-7.89 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.89-7.83 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 5.30-5.09 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.62-4.46 (m, 2H), 4.29-4.18 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.78-3.57 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.23-2.02 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:528.11 [M+H]+
실시예 54: (2S,4R)-4-플루오로-N-(2-플루오로-5-(5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)벤질)-1-((4-플루오로페닐)설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00421
마이크로파 바이알에, (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(1)(216 mg, 0.41 mmol), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(105 mg, 0.58 mmol), Pd(암포스)Cl2(23 mg, 0.03 mmol), 탄산 나트륨(61 mg, 0.58 mmol) 및 칼륨 아세테이트(57 mg, 0.58 mmol), 아세토나이트릴(0.8 mL) 및 물(0.16 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 질소 기체로 3분 동안 퍼지하고, 이어서 마이크로파 내에서 140℃로 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 생성 혼합물을 셀라이트의 박막을 통해 여과하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(99 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI+): m/z 545.5 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.92 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.36-8.13 (m, 2H), 8.08-7.88 (m, 2H), 7.44 (td, J = 8.6, 1.3 Hz, 3H), 4.54-4.35 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.78-3.49 (m, 2H), 2.50-2.27 (m, 2H), 2.09 (dddd, J = 42.1, 13.8, 9.8, 3.5 Hz, 1H).
실시예 55: (2R,3S)-N-[[6-[4-(다이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸]-3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00422
(2R,3S)-3급-부틸 2-(((6-(4-(다이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)카바모일)-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
다이클로로메탄(16.0 mL) 중의 3급-부틸 (2S,3R)-2-[[6-[4-(다이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸카바모일]-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트(360 mg, 0.8027 mmol)의 용액에 0℃에서 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(388.1 mg, 0.3187 mL, 2.408 mmol)를 적가하였다. 이 반응물을 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 회전-증발을 통해 농축하였다. 조 생성물을 다음 단계로 보냈다. LCMS (ESI) m/z:451.20 [M+H]+
Figure pct00423
(2R,3S)-N-((6-(4-(다이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)-3-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
1,4-다이옥산(2.00 mL) 중의 염산(4 mol/L) 및 1,4-다이옥산(3.00 mL) 중의 3급-부틸 (2R,3S)-2-[[6-[4-(다이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸카바모일]-3-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(361 mg, 0.8015 mmol)를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 다음 단계로 보냈다. LCMS (ESI) m/z:351.05 [M+H]+
Figure pct00424
(2R,3S)-N-[[6-[4-(다이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸]-3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드
다이클로로메탄(8.027 mL) 중의 (2R,3S)-N-[[6-[4-(다이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸]-3-플루오로-피롤리딘-2-카복스아마이드(281 mg, 0.8022 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(2.24 mL, 16.05 mmol) 및 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(187.5 mg, 0.9632 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여(MeOH/DCM) 및 이어서 역상 HPLC로 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다(113mg, 27.69%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.25-9.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.21-9.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.40-8.31 (m, 2H), 8.09-8.00 (m, 3H), 7.77-7.70 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 2H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.28-6.96 (m, 1H), 5.32-5.12 (m, 1H), 4.61-4.38 (m, 3H), 3.74-3.63 (ddd, J = 9.7, 6.7, 1.9 Hz, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 2H)., LCMS (ESI) m/z:509.13 [M+H]+
실시예 56: (2S,4R)-4-플루오로-N-(2-플루오로-5-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)벤질)-1-((4-플루오로페닐)설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00425
실시예 183, 단계 4와 동일한 절차를 따라, 표제 화합물인 (2S,4R)-4-플루오로-N-(2-플루오로-5-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)벤질)-1-((4-플루오로페닐)설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드(849 mg, 68%)를, 아세토나이트릴(4 mL) 중의 (2S,4R)-N-[(5-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드(1)(1.1 g, 2.3 mmol), [5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]보론산(487mg, 2.5 mmol), 물 중의 1 M 세슘 카보네이트(3.2 mL, 3.2 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(192 mg, 0.23 mmol)로부터 제조하였다. LC/MS (ESI+): m/z 545.5 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.90 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.06-7.79 (m, 3H), 7.45 (td, J = 8.8, 1.4 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.29-4.10 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.67-3.51 (m, 1H), 2.47-2.29 (m, 1H), 2.09 (dddd, J = 42.5, 13.8, 10.0, 3.4 Hz, 1H).
실시예 57: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-[2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 1: (2S,4R)-N-((2-(2-(벤질옥시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-4-일)메틸)-4-플루오로-1-((4-플루오로페닐)설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00426
표제 화합물(72 mg, 64%)을, 실시예 8, 단계 1의 스즈키 커플링 절차에 따라, 아세토나이트릴(4 mL) 중의 (2S,4R)-N-[(2-브로모-4-피리딜)메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드(82 mg, 0.18 mmol), 2-벤질옥시-4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(69 mg, 0.22 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(14 mg, 0.02 mmol) 및 수성 Cs2CO3(0.22 mL, 0.22 mmol, 1.0 mol/L)로부터 제조하였다. LCMS (ESI_폼산(Formic)_MeCN): [MH+] = 632.
단계 2: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-[2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00427
메탄올(4 ml) 중의 (2S,4R)-N-[[2-[2-벤질옥시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드(36 mg, 0.06 mmol)를 Pd/C(10%)(22 mg) 상에서 1 atm으로 2시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여, 22 mg(71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.70 (s, 1H), 9.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.32-8.22 (m, 2H), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 5.21 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.61-4.44 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.81-3.57 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.11 (dddd, J = 42.5, 13.8, 10.0, 3.4 Hz, 1H).
실시예 58: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-메톡시-1-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]피라졸-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00428
단계 1: 에틸 3-메톡시-1-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-1H-피라졸-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00429
N,N-다이메틸폼아마이드(60 mL) 중의 에틸 3-메톡시-1H-피라졸-4-카복실레이트(1.116 g, 6.56 mmol, 1.00 당량), L-프롤린(151 mg, 1.31 mmol, 0.20 당량), CuI(128 mg, 0.67 mmol, 0.10 당량), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(1.19 g, 6.52 mmol, 1.00 당량), 및 탄산 칼륨(2.72 g, 19.68 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 500 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(5:100) 용리)에 적용하여, 표제 화합물(1 g, 48%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: [3-메톡시-1-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-1H-피라졸-4-일]메탄올의 제조
Figure pct00430
DIBAL-H(6 mL, 6.33 mmol, 2.10 당량)을 -78℃에서 질소 하에 다이클로로메탄(50 mL) 중의 에틸 3-메톡시-1-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-1H-피라졸-4-카복실레이트(950 mg, 3.00 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. -78℃에서 3시간 후, 이 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 염수로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(10:100) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(600 mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-([3-메톡시-1-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00431
DIAD(267 mg, 1.32 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 [3-메톡시-1-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-1H-피라졸-4-일]메탄올(300 mg, 1.09 mmol, 1.00 당량), 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(242 mg, 1.64 mmol, 1.50 당량), 및 PPh3(577 mg, 2.20 mmol, 2.00 당량)의 용액에 적가하였다. 실온에서 5시간 후, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(5:100) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(500 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [3-메톡시-1-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-1H-피라졸-4-일]메탄아민의 제조
Figure pct00432
메탄올(5 mL) 중의 2-([3-메톡시-1-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(400 mg, 0.99 mmol, 1.00 당량) 및 NH2NH2.H2O(1 mL, 20.58 mmol, 41.50 당량)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(210 mg, 77%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-[([3-메톡시-1-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00433
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 [3-메톡시-1-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-1H-피라졸-4-일]메탄아민(210 mg, 0.77 mmol, 1.00 당량), (2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(197 mg, 0.84 mmol, 1.10 당량), HATU(437 mg, 1.15 mmol, 1.50 당량), 및 DIEA(248 mg, 1.92 mmol, 2.50 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(190 mg, 51%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: (2S,4R)-4-플루오로-N-([3-메톡시-1-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00434
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-[([3-메톡시-1-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.205 mmol, 1.00 당량) 및 포화된 하이드로 클로라이드의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(79 mg, 91%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 7: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-메톡시-1-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]피라졸-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00435
다이클로로메탄(5 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-N-([3-메톡시-1-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(60 mg, 0.141 mmol, 1.00 당량), 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(36 mg, 0.185 mmol, 1.20 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(2 mg, 0.016 mmol, 0.20 당량), 및 TEA(60 mg, 0.593 mmol, 3.80 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(30.6 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 - 7.33 (m, 2H), 7.36 - 7.18 (m, 2H), 5.11 - 4.94 (d, J = 26.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.22 (m, 3H), 4.19 (s, 3H), 3.95 - 3.38 (m, 1H), 3.69 - 3.50 (m, 1H), 2.50 - 2.19 (m, 2H).
실시예 59: (2S,4R)-N-[[6-[4-(다이플루오로메틸)-3-플루오로-페닐]피리미딘-4-일]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00436
표제 화합물의 제조는 실시예 42와 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.26-9.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.15-9.07 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21-8.09 (m, 3H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.82-7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.40-7.11 (m, 1H), 5.31-5.12 (m, 1H), 4.59-4.42 (m, 2H), 4.29-4.22 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.76-3.58 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.24-2.02 (dddd, J = 42.6, 13.6, 10.0, 3.3 Hz, 1H)., LCMS (ESI) m/z:527.12 [M+H]+
실시예 60: (2S,4R)-N-[[2-클로로-6-[6-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00437
표제 화합물의 제조는 실시예 62와 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36-9.28 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 9.07-8.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.65-8.57 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.14-8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04-7.96 (m, 2H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.61-7.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.20-6.87 (m, 1H), 5.31-5.10 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.58-4.40 (m, 2H), 4.24-4.13 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.79-3.59 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.22-1.99 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:543.09 [M+H]+
실시예 61: (2S,4R)-N-[[2,6-비스[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-4-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00438
표제 화합물의 제조는 실시예 62와 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96-9.82 (s, 4H), 9.21-9.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.42-8.29 (s, 2H), 8.10-7.98 (m, 2H), 7.55-7.41 (m, 2H), 5.31-5.12 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.72-4.53 (m, 2H), 4.29-4.18 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.26-2.03 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:674.2 [M+H]+
실시예 62: (2S,4R)-N-[[2-클로로-6-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-4-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00439
(2S,4R)-3급-부틸 2-(((2,6-다이클로로피리딘-4-일)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(8.6 mL) 중의 (2S,4R)-1-3급-부톡시카보닐-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산(500 mg, 2.1437 mmol) 및 2,6-다이클로로피리딘-4-메틸아민(426 mg, 2.36 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.561 mL, 3.2156 mmol) 및 HATU(998.09 mg, 2.5725 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 회전-증발을 통해 농축하였다. 조 생성물을 다음 단계로 보냈다. LCMS (ESI) m/z:392.10 [M+H]+
Figure pct00440
(2S,4R)-3급-부틸 2-(((2-클로로-6-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-4-일)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
아세토나이트릴(3.0 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(0.5 당량, 0.2295 mmol), 3급-부틸 (2S,4R)-2-[(2,6-다이클로로-4-피리딜)메틸카바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(180 mg, 0.4589 mmol), 세슘 카보네이트(299.1 mg, 0.07263 mL, 0.9179 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(0.10 당량, 0.04589 mmol)의 용액을 탈기시켰다. 이 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(84mg, 36.3% 수율). LCMS (ESI) m/z:504.20 [M+H]+
Figure pct00441
(2S,4R)-N-((2-클로로-6-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-4-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
1,4-다이옥산(860.2 mg, 0.8335 mL, 9.763 mmol) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-[[2-클로로-6-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-4-피리딜]메틸카바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(84 mg, 0.1667 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(438 mg, 0.4167 mL, 1.667 mmol) 중의 염산(4 mol/L)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 다음 단계로 보냈다. LCMS (ESI) m/z:404.0 [M+H]+
Figure pct00442
(2S,4R)-N-[[2-클로로-6-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-4-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드
다이클로로메탄(3.3 mL) 중의 (2S,4R)-N-[[2-클로로-6-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-4-피리딜]메틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카복스아마이드(B)의 용액에 트라이에틸아민(337.4 mg, 0.465 mL, 3.334 mmol) 및 이어서 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(C, 48.66 mg, 0.2500 mmol)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 역상 HPLC로 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다(32.1mg, 34.3% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.64-9.57 (s, 2H), 9.11-9.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23-8.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.70-7.63 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 5.30-5.10 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 4.59-4.41 (m, 2H), 4.23-4.13 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 3.79-3.58 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.21-1.98 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:562.2 [M+H]+
실시예 63: (2S,4R)-N-[[6-[4-(다이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00443
표제 화합물의 제조는 실시예 42와 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.26-9.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.12-9.04 (m, 1H), 8.37-8.32 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 8.17-8.10 (m, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.73-7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.26-6.94 (m, 2H), 5.31-5.12 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.60-4.42 (m, 2H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.79-3.59 (m, 2H), 2.46-2.31 (m, 1H), 2.23-2.01 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:509.2 [M+H]+
실시예 64: (2S,4R)-N-[[6-[4-(다이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-일]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00444
표제 화합물의 제조는 실시예 42와 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20-9.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.11-9.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33-8.25 (m, 2H), 8.08-8.01 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 5.32-5.11 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.50-4.45 (dd, J = 5.8, 3.7 Hz, 2H), 4.29-4.21 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.25-2.01 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:525.2 [M+H]+
실시예 65: (2S,4R)-4-플루오로-N-[[5-플루오로-4-[5-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-피리딜]메틸]-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00445
단계 1: 5-브로모-3-플루오로-2-요오도피리딘의 제조
Figure pct00446
CH3CN(20 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘(5.00 g, 23.76 mmol, 1.000 당량), NaI(10.68 g, 71.25 mmol, 3.0 당량), 및 클로로트라이메틸실란(2.58 g, 23.748 mmol, 1.000 당량)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:100) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1.5 g, 21%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00447
5-브로모-3-플루오로-2-요오도피리딘(1.20 g, 3.98 mmol, 1.00 당량), 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설폰일)아세테이트(5.35 g, 27.85 mmol, 7.00 당량), CuI(5.30 g, 27.83 mmol, 7.00 당량), 및 DMF(20 mL)의 혼합물을 질소 하에 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:200) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(200 mg, 21%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: [5-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산의 제조
Figure pct00448
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(200.00 mg, 0.82 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(312.24 mg, 1.23 mmol, 1.50 당량), Pd(dppf)Cl2(29.99 mg, 0.04 mmol), 및 KOAc(241.35 mg, 2.46 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(400 mg, 조질)을 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-4-플루오로-N-[[5-플루오로-4-[5-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-피리딜]메틸]-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00449
(2S,4R)-N-[(4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드(150.00 mg, 0.314 mmol, 1.000 당량), [5-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(400 mg, 1.915 mmol, 3.000 당량), Pd(dppf)Cl2(22.95 mg, 0.031 mmol, 0.100 당량), 탄산 칼륨(130.03 mg, 0.941 mmol, 3.000 당량), 및 1,4-다이옥산(20 mL)/물(2 mL)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(57.3 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 - 9.03 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 5.19 (d, J = 52 Hz, 1H),4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 2.49 - 1.99 (m, 2H).
실시예 66: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[5-플루오로-4-[4-(트라이플루오로메톡시)-1-피페리딜]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00450
단계 1: 피페리딘-4-올 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00451
3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(5 g, 24.84 mmol, 1.00 당량) 및 HCl(30 mL의 1,4-다이옥산 중의 포화된 용액)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(3.4 g, 99%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 벤질 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00452
벤질 클로로포메이트(4.64 g, 27.199 mmol, 1.101 당량)를 피페리딘-4-올 하이드로클로라이드(3.4 g, 24.71 mmol, 1.0 당량), 수산화 나트륨(2.17 g, 54.25 mmol, 2.2 당량), 및 물(55 mL)/1,4-다이옥산(55 mL)의 혼합물에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하였다. 1N HCl로 이 혼합물의 pH 값을 2로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:2) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(4.4 g, 76%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 벤질 4-[[(메틸설판일)메탄티오yl]옥시]피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00453
나트륨 하이드라이드(960 mg, 미네랄 오일 중의 60%, 2.139 당량)를 0℃에서 질소 하에 몇개의 배취로 나누어 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL) 중의 벤질 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(4.4 g, 18.70 mmol, 1.0 당량)의 용액에 가했다. 0℃에서 5시간 후 이황화 탄소(5.8 g, 76.174 mmol, 4.07 당량)를 적가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 CH3I(4.0 g, 28.181 mmol, 1.51 당량)를 적가하였다. 0℃에서 1시간 후, 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/10) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(3 g, 49%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 벤질 4-(트라이플루오로메톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00454
10 mL의 다이클로로메탄 중의 HF 피리딘(20 g, 201.80 mmol, 21.89 당량) 및 벤질 4-[[(메틸설판일)메탄티오yl]옥시]피페리딘-1-카복실레이트(3 g, 9.22 mmol, 1.0 당량)를 -78℃에서 질소 하에 다이클로로메탄(100 mL) 중의 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(7.9 g, 27.630 mmol, 2.997 당량)의 혼합물에 순차적으로 가했다. 생성 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 포화된 중탄산 나트륨으로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1.5 g, 54%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 4-(트라이플루오로메톡시)피페리딘의 제조
Figure pct00455
메탄올(50 mL) 중의 벤질 4-(트라이플루오로메톡시)피페리딘-1-카복실레이트(1.1 g, 3.63 mmol, 1.0 당량) 및 Pd/C(1 g, 9.397 mmol, 2.591 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 잔사를 1,4-다이옥산 중의 HCl의 포화된 용액에 용해시키고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(0.7 g, 조질)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (2S,4R)-4-플루오로-N-([5-플루오로-4-[4-(트라이플루오로메톡시)피페리딘-1-일]피리딘-2-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00456
톨루엔(10 mL) 중의 4-(트라이플루오로메톡시)피페리딘 하이드로클로라이드(200 mg, 0.973 mmol, 1.0 당량), 탄산 칼륨(410 mg, 2.967 mmol, 3.05 당량), (2S,4R)-N-[(4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드(231 mg, 0.483 mmol, 0.5 당량), Pd2(dba)3.CHCl3(100 mg, 0.097 mmol, 0.099 당량), 및 잔트포스(XantPhos)(112 mg, 0.194 mmol, 0.2 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(46.9 mg, 9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 - 8.86 (m, 1H), 8.19 - 8.18 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.01 - 6.98 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.27 - 5.10 (d, J = 95 Hz, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.35 - 4.16 (m, 3H), 3.71 - 3.53 (m, 4H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H).
실시예 67: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-4-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00457
단계 1: 2-(트라이플루오로메틸)-5-(트라이메틸스탄일)피라진(INT-67-1)
압력 튜브에, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(200 mg, 1.1 mmol), 헥사메틸이주석(0.281 mL 1.3 mmol), Pd(PPh3)4(318.5 mg, 0.27 mmol) 및 다이옥산(10 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트의 박막을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축하여, 어두운색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 냉장고에 저장하고, 추가의 정제 없이 사용하였다(341 mg, 100%). MS-ESI: [M+H]+ 311.9
단계 2: 실시예 35, 단계 1의 HATU 커플링 절차에 따라, 3급-부틸 (2S,4R)-2-[(2-클로로-4-피리딜)메틸카바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(INT-67-3)(801 mg, 89%)를, (2S,4R)-1-3급-부톡시카보닐-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산(450 mg, 1.9 mmol) 및 (2-클로로-4-피리딜)메탄아민 하이드로클로라이드(380 mg, 2.1 mmol), DIPEA(1 mL, 6.4 mmol), HATU(898 mg, 2.3 mmol), 및 DMF(2mL)로부터 제조하였다. MS-ESI: [M+H]+ 358.9
단계 3: 실시예 35, 단계 3의 boc 제거 절차에 따라, (2S,4R)-N-[(2-클로로-4-피리딜)메틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카복스아마이드(INT-67-4)(375 mg, 100%)를, 3급-부틸 (2S,4R)-2-[(2-클로로-4-피리딜)메틸카바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(500 mg, 1.94 mmol) 및 4 N 다이옥산 중의 HCl(3 mL, 12.4 mmol)로부터 제조하였다. MS-ESI: [M+H]+ 258.9
단계 4: 실시예 35, 단계 4의 설폰아마이드 형성 절차에 따라, (2S,4R)-N-[(2-클로로-4-피리딜)메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드(INT-67-5)(95 mg, 63%)를, DCM(1 mL) 중의 (2S,4R)-N-[(2-클로로-4-피리딜)메틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카복스아마이드(INT-67-4)(100 mg, 0.3 mmol), Et3N(0.8 mL, 6 mmol), 및 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(70 mg, 0.36 mmol)로부터 제조하였다. MS-ESI: [M+H]+ 416.5
단계 5: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(67)
압력 튜브에, 트라이메틸-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]스탄난(67 mg, 0.2mmol), (2S,4R)-N-[(5-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드(50 mg, 0.11 mmol), Pd(PPh3)4(13 mg, 0.011 mmol) 및 N,N-다이메틸아세트아마이드(1 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 30분 동안 마이크로파로 처리하였다. 생성 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트의 박막을 통해 여과하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 67(30 mg, 53%)을 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 528.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.73 (ddd, J = 8.4, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.11-7.94 (m, 3H), 7.49-7.19 (m, 2H), 4.67-4.48 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 17.4, 5.6 Hz, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.02 (td, J = 11.5, 6.5 Hz, 1H), 1.84 (ddt, J = 12.0, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 1.71 (ddd, J = 11.8, 6.7, 2.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 68: (2R,3S)-3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00458
표제 화합물의 제조는 실시예 55와 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.46-9.42 (s, 2H), 9.09-8.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04-7.94 (m, 2H), 7.79-7.72 (dt, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 7.72-7.67 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.38-7.30 (dt, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 5.29-5.09 (m, 1H), 4.54-4.39 (m, 2H), 4.39-4.30 (d, J = 24.6 Hz, 1H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.22-2.02 (m, 2H)., LCMS (ESI) m/z:545.11 [M+H]+
실시예 69: (2S,4R)-N-[[4-(2,2-다이플루오로-6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일)-5-플루오로-2-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00459
단계 1: 3급-부틸 1,1-다이플루오로-6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-카복실레이트의 제조
Figure pct00460
THF(10 mL) 중의 3급-부틸 4-메틸리덴피페리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 5.07 mmol, 1.00 당량), NaI(379.91 mg, 2.53 mmol, 0.50 당량), 및 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란(1.80 g, 12.66 mmol, 2.50 당량)의 혼합물을 질소 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1.2 g, 96%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1,1-다이플루오로-6-아자스파이로[2.5]옥탄 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00461
3급-부틸 1,1-다이플루오로-6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(1.2 g, 4.85 mmol, 1.00 당량) 및 HCl(20 mL의 1,4-다이옥산 중의 포화된 용액)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(800 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-N-[[4-(2,2-다이플루오로-6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일)-5-플루오로-2-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00462
(2S,4R)-N-[(4-br-omo-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드(135.00 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량), 1,1-다이플루오로-6-아자스파이로[2.5]옥탄 하이드로클로라이드(51.83 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량), Pd2(dba)3.CHCl3(58.43 mg, 0.06 mmol, 0.20 당량), 잔트포스(65.33 mg, 0.11 mmol, 0.40 당량), Cs2CO3(275.90 mg, 0.85 mmol, 3.00 당량), 및 톨루엔(5 mL)의 혼합물을 질소 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(2:1) 용리)으로 정제하였다. 조 생성물을 역상 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(26.5 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 8.13 (m, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 5.87 (d, J = 57.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.37 - 4.43 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 3.88 - 3.64 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 4H), 1.16 - 1.12 (m, 2H).
실시예 70: (2S,4R)-N-((5-시아노-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00463
단계 1: (2S,4R)-N-((5-시아노-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00464
테트라하이드로퓨란(20 mL)/물(2 mL) 중의 메틸 6-([[(2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카복실레이트(1.4 g, 2.66 mmol, 1.00 당량) 및 물(2 mL) 중의 LiOH(96 mg, 4.01 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 희석하고, 시트르산으로 이 용액의 pH 값을 7로 조절하였다. 생성 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(405mg, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-카바모일-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00465
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 6-([[(2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카복실산(405 mg, 0.79 mmol, 1.00 당량), NH4Cl(51 mg, 0.95 mmol, 1.20 당량), HATU(361 mg, 0.95 mmol, 1.20 당량), DIEA(307 mg, 2.38 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(3:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(190mg, 47%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-시아노-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00466
다이클로로메탄(5 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-카바모일-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(190 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), TFAA(157 mg, 0.75 mmol, 2.00 당량), 및 TEA(37 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 30초 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 조 생성물(200mg)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (2S,4R)-N-([5-시아노-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00467
다이클로로메탄(2 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-시아노-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(1 mL, 13.46 mmol, 33.20 당량)의 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 2 mL의 하이드로 클로라이드(6M)로 희석하고, 진공 하에 농축하였다. 생성 고체를 2x20 mL의 헥산으로 세척하여, 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였다.
단계 5: (2S,4R)-N-((5-시아노-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00468
다이클로로메탄(5 mL) 중의 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(47.5 mg, 0.24 mmol, 1.20 당량), (2S,4R)-N-([5-시아노-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(80 mg, 0.10 mmol, 1.00 당량, 50%), 및 TEA(62 mg, 0.61 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(15.8 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 2H), 7.81 - 7.77 (m, 4H), 7.66 -7.63 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 5.12 - 4.99 (d, J = 51.2 Hz,1H), 4.95 - 24.89 (dd, J = 8.0 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 4.67 - 4.61 (dd, J = 4.8 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.32 - 2.00 (m, 1H).
실시예 71: (2S,4R)-N-[[5-시아노-4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00469
단계 1: 6-클로로-4-요오도피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00470
n-BuLi(8.8 mL, 헥산 중의 2.5 Ms, 2.00 당량)를 -78℃에서 질소 하에 30 mL의 건조 THF 중의 비스(프로판-2-일)아민(2.02 g, 19.96 mmol, 2.00 당량)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 -30℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 6-클로로피리딘-3-카복실산(1.58 g, 10.03 mmol, 1.00 당량)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 1시간 후, I2(3.07 g, 12.10 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 가했다. 30분 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1.2 g, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 6-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00471
다이옥산(100 mL) 중의 6-클로로-4-요오도피리딘-3-카복실산(5 g, 17.64 mmol, 1.00 당량), [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(3.17 g, 16.60 mmol, 0.90 당량), 탄산 칼륨(6.9 g, 49.93 mmol, 2.80 당량), Pd(dppf)Cl2(1 g, 1.37 mmol), 및 물(20 mL)의 혼합물을 질소 하에 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/1) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물( 8.7 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 6-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00472
다이클로로메탄(50 mL) 중의 6-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실산(8.5 g, 28.09 mmol, 1.00 당량) 및 티오닐 클로라이드(10 mL, 137.85 mmol, 4.90 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/4) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(2.6 g, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 6-시아노-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00473
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 메틸 6-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트(1.0 g, 3.16 mmol, 1.00 당량), Zn(CN)2(444 mg, 3.78 mmol, 1.20 당량), Pd2(dba)3(200 mg, 0.22 mmol), 및 DPPF(400 mg, 0.72 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(750 mg, 77%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 메틸 6-(아미노메틸)-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00474
메탄올(50 mL) 및 진한 HCl(1 mL) 중의 메틸 6-시아노-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트(750 mg, 2.44 mmol, 1.00 당량) 및 Pd/C(750 mg, 7.05 mmol, 2.90 당량)의 혼합물을 수소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(700 mg, 92.3%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 메틸 6-([[(2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00475
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 메틸 6-(아미노메틸)-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(700 mg, 2.25 mmol, 1.00 당량), (2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(629 mg, 2.70 mmol, 1.20 당량), HATU(1.28 g, 3.37 mmol, 1.50 당량), 및 DIPEA(870 mg, 6.73 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(650 mg, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 6-([[(2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00476
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 메틸 6-([[(2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트(600 mg, 1.14 mmol, 1.00 당량), LiOH(96 mg, 4.01 mmol, 3.50 당량), 및 물(20 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 시트르산으로 이 용액의 pH 값을 5로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(480 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 8: 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-카바모일-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00477
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 6-([[(2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실산(480 mg, 0.94 mmol, 1.00 당량), NH4Cl(496 mg, 9.27 mmol, 9.90 당량), HATU(714 mg, 1.88 mmol, 2.00 당량), 및 DIPEA(606 mg, 4.69 mmol, 5.00 당량)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(450 mg, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 9: 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-시아노-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00478
다이클로로메탄(5 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-카바모일-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(450 mg, 0.88 mmol, 1.00 당량), TFAA(370 mg, 1.76 mmol, 2.00 당량), 및 TEA(133 mg, 1.31 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트(2/1) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(410 mg, 94%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 10: (2S,4R)-N-([5-시아노-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00479
3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-시아노-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(410 mg, 0.83 mmol, 1.00 당량) 및 HCl(50 mL의 1,4-다이옥산 중의 포화된 용액)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(300 mg, 84%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 11: (2S,4R)-N-[[5-시아노-4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00480
다이클로로메탄(20 mL) 중의 (2S,4R)-N-([5-시아노-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(300 mg, 0.70 mmol, 1.00 당량), TEA(282 mg, 2.79 mmol, 4.00 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(204 mg, 1.05 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1/1) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(41.1 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 - 9.04 (m, 3H), 8.43 - 8.40 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.44 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.28 - 5.10 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.58 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.23 - 4.17(m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 2.73 - 2.08 (m, 2H).
실시예 72: (2R,3S)-3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[4-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00481
표제 화합물의 제조는 실시예 55와 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.15-9.10 (dt, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 9.11-9.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.73-8.69 (dd, J = 5.0, 0.9 Hz, 1H), 8.42-8.36 (m, 1H), 8.36-8.29 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 2H), 5.27-5.08 (m, 1H), 4.61-4.49 (m, 2H), 4.49-4.38 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 3.73-3.60 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.25-3.14 (td, J = 9.2, 7.0 Hz, 1H), 2.30-2.06 (m, 2H)., LCMS (ESI) m/z:527.12 [M+H]+
실시예 73: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-4-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00482
표제 화합물의 제조는 실시예 48과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69-9.63 (s, 2H), 9.05-8.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.78-8.72 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.20-8.16 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 3H), 5.30-5.11 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.59-4.40 (m, 2H), 4.25-4.15 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.79-3.59 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.21-2.00 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:528.11 [M+H]+
실시예 74: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피페리딜]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00483
이 반응은, H-큐브(Cube) 상에서 Rh/C 1.0mL/min, 80bar, 아세트산 중의 100℃를 사용하여 수행하였다. LCMS는 50%의 목적 생성물을 나타냈다. 이 반응물을 농축하고, 플래시 크로마토그래피(EtOAc 이어서 MeOH/DCM; 8% MeOH에서 용리)로 정제하였다. 생성물을역상 HPLC로 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다(12.3mg, 9.358% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84-8.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.20-7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12-6.96 (m, 2H), 5.29-5.08 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 4.44-4.27 (m, 2H), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.79-3.55 (m, 3H), 3.05-2.84 (m, 2H), 2.46-2.28 (m, 2H), 2.17-1.94 (dt, J = 43.0, 11.0 Hz, 1H), 1.86-1.63 (m, 4H)., LCMS (ESI) m/z:550.16 [M+H]+
실시예 75: (2S,4R)-N-[[3-[5-(다이플루오로메틸)-2-피리딜]-5-플루오로-페닐]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00484
표제 화합물의 제조는 실시예 48과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95-8.84 (m, 2H), 8.22-8.15 (m, 1H), 8.13-8.06 (m, 1H), 8.03-7.94 (m, 3H), 7.88-7.79 (ddd, J = 10.1, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.35-7.04 (m, 2H), 5.31-5.10 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.55-4.38 (m, 2H), 4.25-4.15 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.78-3.57 (m, 2H), 2.47-2.28 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:526.12 [M+H]+
실시예 76: (2S,4R)-N-([3-[6-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일]-5-플루오로페닐]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00485
단계 1: (2S,4R)-N-([3-[6-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일]-5-플루오로페닐]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00486
다이옥산(20 mL) 중의(2S,4R)-N-[(3-브로모-5-플루오로페닐)메틸]-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드(150 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량), 2-(다이플루오로메톡시)-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(94 mg, 0.35 mmol, 1.10 당량), 물(4 mL) 중의 탄산 칼륨(174 mg, 1.26 mmol, 4.00 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(46 mg, 0.06 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 질소 하에 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 액체를 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(47.4 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 3H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 5.21 - 5.10 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 2.51 - 2.49 (m, 1H), 2.21 -2.06 (m, 1H).
실시예 77: (2S,4R)-N-([4-[4-(다이플루오로메톡시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00487
단계 1: 2-[4-(다이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란의 제조
Figure pct00488
다이옥산(30 mL)/ 물(3 mL) 중의 1-(다이플루오로메톡시)-4-요오도벤젠(1.35 g, 5.00 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(1.413 g, 5.56 mmol, 1.10 당량), AcOK(1.47 g, 14.98 mmol, 3.00 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(186 mg, 0.25 mmol, 0.05 당량)의 혼합물을 질소 하에 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:50) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(660 mg, 49%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-클로로-4-[4-(다이플루오로메톡시)페닐]-5-플루오로피리딘의 제조
Figure pct00489
다이옥산(20 mL)/물(2 mL) 중의 2-[4-(다이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(600 mg, 2.22 mmol, 1.00 당량), 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(682.7 mg, 2.65 mmol, 1.20 당량), 탄산 칼륨(910 mg, 6.58 mmol, 3.00 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(82.7 mg, 0.11 mmol, 0.05 당량)의 혼합물을 질소 하에 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:80) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(410 mg, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 4-[4-(다이플루오로메톡시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00490
N,N-다이메틸폼아마이드(10 ml) 중의 2-클로로-4-[4-(다이플루오로메톡시)페닐]-5-플루오로피리딘(370 mg, 1.35 mmol, 1.00 당량), Zn(CN)2(208.7 mg, 1.78 mmol, 1.50 당량), DPPF(65.8 mg, 0.12 mmol, 0.10 당량), 및 Pd2(dba)3CHCl3(61.5 mg, 0.06 mmol, 0.05 당량)의 혼합물을 질소 하에 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:12) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(330 mg, 92%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [4-[4-(다이플루오로메톡시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00491
메탄올(30 mL) 중의 4-[4-(다이플루오로메톡시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카보나이트릴(300 mg, 1.14 mmol, 1.00 당량), 진한 하이드로 클로라이드(0.05 mL), Pd/C(600 mg)의 혼합물을 수소 하에 실온에서 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(310mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([4-[4-(다이플루오로메톡시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00492
N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL) 중의 (2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(359 mg, 1.54 mmol, 1.33 당량), HATU(643.7 mg, 1.69 mmol, 1.46 당량), DIEA(595.9 mg, 4.61 mmol, 4.00 당량), 및 [4-[4-(다이플루오로메톡시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드(310 mg, 1.16 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:3) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(310 mg, 55%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 6: (2S,4R)-N-([4-[4-(다이플루오로메톡시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00493
다이옥산(15 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([4-[4-(다이플루오로메톡시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(310 mg, 0.64 mmol, 1.00 당량), 및 포화된 하이드로 클로라이드의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(255 mg, 95%)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
단계 7: (2S,4R)-N-([4-[4-(다이플루오로메톡시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00494
다이클로로메탄(5 mL) 중의 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(255 mg, 1.31 mmol, 1.00 당량), (2S,4R)-N-([4-[4-(다이플루오로메톡시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(130.2 mg, 0.31 mmol, 1.10 당량), TEA(184.8 mg, 1.83 mmol, 3.00 당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(7.44 mg, 0.06 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:4) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(108.2 mg, 15%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.82 - 7.79 (m, 3H), 7.36 - 7.22 (m, 3H), 7.16 - 6.67 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.22 - 5.05 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.29 - 2.11 (m, 1H).
실시예 78: (2S,4R)-N-([5-시아노-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00495
단계 1: 메틸 4-클로로-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00496
1,4-다이옥산(100 mL)/물(10 mL) 중의 메틸 4,6-다이클로로피리딘-3-카복실레이트(10 g, 48.54 mmol, 2.00 당량), [4-(트라이플루오로메틸)페닐]보론산(4.6 g, 24.22 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(800 mg, 1.09 mmol, 0.05 당량), 및 탄산 칼륨(10 g, 72.36 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(5.6 g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-시아노-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00497
30 mL의 밀봉된 튜브에, N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 메틸 4-클로로-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카복실레이트(2g, 6.34 mmol, 1.00 당량), Zn(CN)2(740 mg, 6.30 mmol, 1.00 당량), Pd2(dba)3.CHCl3(320 mg, 0.31 mmol, 0.05 당량), 및 DPPF(350 mg, 0.63 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 90분 동안 마이크로파로 조사하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(0.8 g, 41%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-(아미노메틸)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00498
100 mL 환저 플라스크에, 메틸 4-시아노-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카복실레이트(150 mg, 0.49 mmol, 1.00 당량), 및 Pd/C(10 mg), 메탄올(10 mL), 및 진한 하이드로 클로라이드(0.1 mL)를 넣었다. 생성 용액을 H2 대기 하에 유지하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 이 용액을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(147 mg, 87%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 4-([[(2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00499
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 (2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(67 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량), 메틸 4-(아미노메틸)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(100 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량), HATU(131 mg, 0.34 mmol, 1.20 당량), 및 DIEA(111 mg, 0.86 mmol, 3.00 당량)의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(2:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(100 mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 4-([[(2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00500
물(2 mL) 중의 LiOH(46 mg, 1.92 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 메틸 4-([[(2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카복실레이트(500mg, 0.95 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 적가하였다. 이어서, 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층들을 합치고, 수성 시트르산으로 이 용액의 pH 값을 7로 조절하였다. 생성 용액을 2x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층들을 합치고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(396 mg, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-카바모일-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00501
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 4-([[(2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카복실산(336 mg, 0.66 mmol, 1.00 당량), NH4Cl(42 mg, 0.79 mmol, 1.20 당량), HATU(299 mg, 0.79 mmol, 1.20 당량), 및 DIEA(254 mg, 1.97 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(2:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(130 mg, 39%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-시아노-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00502
다이클로로메탄(2 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-카바모일-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(130 mg, 0.25 mmol, 1.00 당량), TFAA(107 mg, 0.51 mmol, 2.00 당량), 및 TEA(38 mg, 0.38 mmol, 1.50 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(74 mg, 59%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 8: (2S,4R)-N-([5-시아노-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일]메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00503
다이클로로메탄(4 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-시아노-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(74 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량), 및 TFA(2 mL, 26.93 mmol, 179.20 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 0.5 mL의 하이드로 클로라이드(6M)와 혼합하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(56mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 9: (2S,4R)-N-([5-시아노-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00504
다이클로로메탄(2 mL) 중의 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(31 mg, 0.16 mmol, 1.20 당량), (2S,4R)-N-([5-시아노-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일]메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(56 mg, 0.13 mmol, 1.00 당량), 및 TEA(40 mg, 0.40 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(25.4 mg, 35%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.3 1- 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.92 -7.88 (m, 2H), 7.73 - 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.68 - 4.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.61 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.35 - 2.12 (m, 1H).
실시예 79: (2S,4R)-N-([5-시아노-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00505
단계 1: 메틸 4-클로로-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00506
1,4-다이옥산(100 mL)/물(10 mL) 중의 메틸 4,6-다이클로로피리딘-3-카복실레이트(5.5 g, 26.70 mmol, 2.00 당량), [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(2.5 g, 13.09 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(480 mg, 0.66 mmol,0.05 당량), 및 탄산 칼륨(5.5 g, 39.80 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:3) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(2.0g, 48%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-시아노-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00507
질소의 비활성 대기로 퍼지되고 유지되는 30 mL의 밀봉된 튜브에, N,N-다이메틸폼아마이드(8 mL) 중의 메틸 4-클로로-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트(400 mg, 1.26 mmol, 1.00 당량), Zn(CN)2(148 mg, 1.26 mmol, 1.00 당량), Pd2(dba)3CHCl3(131 mg, 0.13 mmol, 0.10 당량), 및 DPPF(140 mg, 0.25 mmol, 0.20 당량)를 넣었다. 이 반응 혼합물을 105℃에서 90분 동안 마이크로파로 조사하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 2x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(342 mg, 88%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-(아미노메틸)-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00508
메탄올(10 mL)/진한 수성 HCl(0.3 mL) 중의 메틸 4-시아노-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트(200 mg, 0.65 mmol, 1.00 당량), Pd/C(20 mg, 0.19 mmol, 0.30 당량)의 현탁액을 H2 대기로 유지하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 생성 혼합물을 20 mL의 헥산으로 세척하여, 표제 화합물(224 mg, 99%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 4-([[(2R,4S)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00509
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 (2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(150 mg, 0.64 mmol, 1.00 당량), 메틸 4-(아미노메틸)-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(224 mg, 0.64 mmol, 1.00 당량), HATU(294 mg, 0.77 mmol, 1.20 당량), 및 DIEA(249 mg, 1.93 mmol, 3.00 당량)의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(212 mg, 63%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 4-([[(2R,4S)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00510
물(2 mL) 중의 LiOH(46 mg, 1.92 mmol, 2.00 당량)의 용액을 0℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 메틸 4-([[(2R,4S)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트(500 mg, 0.95 mmol, 1.00 당량)의 용액에 가했다. 생성 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 50 mL의 물로 희석하였다. HCl(6M)로 이 용액의 pH 값을 7로 조절하였다. 생성 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기 층들을 합치고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(191mg)을 녹색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-카바모일-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00511
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 4-([[(2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실산(191 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), NH4Cl(30 mg, 0.56 mmol, 1.50 당량), HATU(171 mg, 0.45 mmol, 1.20 당량), 및 DIEA(145 mg, 1.12 mmol, 3.00 당량)의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 10 mL의 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(7:1) 용리)에 적용하였다. 이로써, 100 mg(52%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-시아노-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00512
다이클로로메탄(5 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-카바모일-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량), TFAA(82 mg, 0.39 mmol, 2.00 당량), 및 TEA(20 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(100mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 8: (2R,4R)-N-((5-시아노-6'-(트라이플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-4-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00513
다이클로로메탄(4 mL) 중의 (2R,4R)-3급-부틸 2-((5-시아노-6'-(트라이플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-4-일)메틸카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(74 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(2 mL, 26.93 mmol, 179.20 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 0.5 mL의 HCl(6M)로 희석하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(56mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 9: (2S,4R)-N-([5-시아노-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00514
다이클로로메탄(3 mL) 중의 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(49 mg, 0.25 mmol, 1.20 당량), (2S,4R)-N-([5-시아노-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(91 mg, 0.21 mmol, 1.00 당량), 및 TEA(64 mg, 0.63 mmol, 3.00 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(15.9 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.70 - 8.68 (dd, J = 1.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.81 - 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 5.16 - 5.03 (m, 2H), 4.64 - 4.58 (dd, J = 4.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.15 - 2.35 (m, 1H).
실시예 80: (S)-5-((4-플루오로페닐)설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드의 제조
Figure pct00515
단계 1: (S)-3급-부틸 6-(((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)카바모일)-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-카복실레이트(INT-80-12)
에틸 아세테이트(8.3 mL) 중의 (5S)-6-3급-부톡시카보닐-6-아자스파이로[2.4]헵탄-5-카복실산(200 mg, 0.83 mmol) 및 [6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(265 mg, 0.91 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트(0.74 mL, 1.24 mmol) 및 에틸 아세테이트(0.74 mL, 1.24 mmol) 중의 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(50 중량%)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 여기에 에틸 아세테이트(1.48 mL, 2.48 mmol) 중의 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(50 중량%)의 추가의 분획을 가하고, 이 반응 혼합물을 추가로 72시간 동안 교반하였다. 여기에 에틸 아세테이트(1.48 mL, 2.48 mmol) 중의 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(50 중량%)의 추가의 분획을 가하고, 이 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-100% EtOAc 용리)로 정제하여, 목적 화합물을 갈색 거품으로서 수득하였다(295 mg, 76%).
MS-ESI: [M+H]+ 478.3
단계 2: (S)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드(INT-80-13)
다이클로로메탄(4 mL) 중의 3급-부틸 (5S)-5-[[6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리미딘-4-일]메틸카바모일]-6-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복실레이트(295 mg, 0.62 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(2.0 mL, 8.0 mmol) 중의 염산(4 mol/L)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
MS-ESI: [M-HCl]+ 376.1
단계 3: (S)-5-((4-플루오로페닐)설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드
다이클로로메탄(3 mL)에 용해된 조질 (S)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드(122 mg, 0.29 mmol)에 실온에서 4시간 동안 트라이에틸아민(0.123 mL, 0.88 mmol) 및 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(63 mg, 0.32 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고, 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0-10% MeOH 용리)로 정제하여, 부분 정제된 표제 화합물을 수득하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(110.6 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS-ESI: [M+H]+ 536.14
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.98 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.84-8.77 (m, 1H), 8.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 2H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.93-1.78 (m, 2H), 0.62-0.52 (m, 1H), 0.52-0.41 (m, 1H), 0.27-0.17 (m, 1H), 0.17-0.06 (m, 1H).
실시예 81: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00516
표제 화합물의 제조는 실시예 48과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.24-9.15 (m, 1H), 9.05-8.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.73-8.66 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.51-8.44 (m, 1H), 8.07-7.95 (m, 3H), 7.89-7.84 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.82-7.75 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 5.29-5.10 (m, 1H), 4.61-4.45 (m, 2H), 4.29-4.18 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.77-3.57 (m, 2H), 2.47-2.30 (m, 1H), 2.23-2.02 (dddd, J = 42.4, 13.8, 9.9, 3.4 Hz, 1H)., LCMS (ESI) m/z:527.12 [M+H]+
실시예 82: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[4-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00517
표제 화합물의 제조는 실시예 48과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53-9.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.33-9.30 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 9.06-8.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.79-8.74 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.17-8.13 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.09-8.05 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 5.31-5.12 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.59-4.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.29-4.22 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.75-3.57 (m, 2H), 2.47-2.31 (td, J = 16.5, 16.0, 6.8 Hz, 1H), 2.24-2.02 (dddd, J = 42.1, 13.8, 9.6, 3.4 Hz, 1H)., LCMS (ESI) m/z:528.11 [M+H]+
실시예 83: (2S,4R)-N-[[2,6-비스[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 1: (2S,4R)-N-((6,6''-비스(트라이플루오로메틸)-[3,2':6',3''-터피리딘]-4'-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00518
표제 화합물(60 mg, 98%)을, 실시예 2, 단계 2의 Boc 탈보호 절차에 따라, DCM(4 ml) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-[[2,6-비스[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-피리딜]메틸카바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(68 mg, 0.11 mmol) 및 4M 다이옥산 중의 HCl(4 ml)로부터 제조하였다. LCMS (ESI_폼산_MeCN): [MH+] = 514.
단계 2: (2S,4R)-N-[[2,6-비스[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00519
표제 화합물(48 mg, 65%)을, 실시예 2, 단계 3의 설폰아마이드 커플링 절차에 따라, DCM(6 mL) 중의 (2S,4R)-N-[[2,6-비스[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-피리딜]메틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드( 60 mg, 0.11 mmol), 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드( 27 mg, 0.14 mmol) 및 트라이에틸아민(0.05 mL, 0.4 mmol)으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (dt, J = 2.2, 0.7 Hz, 2H), 9.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.92-8.85 (m, 2H), 8.23 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 2H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 5.22 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.70-4.52 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 3.77-3.60 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 17.2, 7.7 Hz, 2H), 2.24-2.03 (m, 1H).
실시예 84: (2S,4R)-N-[[2-클로로-6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 1: (2S,4R)-3급-부틸 2-(((2,6-다이클로로피리딘-4-일)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00520
표제 화합물(1473 mg, 66%)을, 실시예 7, 단계 7의 아마이드 커플링 절차에 따라, DMF(12 mL) 중의 (2,6-다이클로로-4-피리딜)메탄아민(1.00 g, 5.65 mmol), (2S,4R)-1-3급-부톡시카보닐-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산(1320 mg, 5.66 mmol), HATU(2210 mg, 5.81 mmol) 및 트라이에틸아민(2.05 mL, 14.7 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS (ESI_폼산_MeCN): [MH+] = 392.
단계 2: (2S,4R)-3급-부틸 2-(((6-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)-[2,3'-바이피리딘]-4-일)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트 및 (2S,4R)-3급-부틸 2-(((6,6''-비스(트라이플루오로메틸)-[3,2':6',3''-터피리딘]-4'-일)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00521
표제 화합물을, 실시예 8, 단계 1의 스즈키 커플링 절차에 따라, 아세토나이트릴(4 ml) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-[(2,6-다이클로로-4-피리딜)메틸카바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(157 mg, 0.40 mmol), [6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]보론산(105 mg, 0.55 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(31 mg., 0.040 mmol) 및 1 M 수성 Cs2CO3(0.41mL, 0.41 mmol, 1.0 mol/L)로부터 제조하였다. 화합물 A(72 mg, 36%): LCMS (ESI_폼산_MeCN): [MH+] = 503. 화합물 B(68 mg, 28%): LCMS (ESI_폼산_MeCN): [MH+] = 614.
단계 3: (2S,4R)-N-((6-클로로-6'-(트라이플루오로메틸)-[2,3'-바이피리딘]-4-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00522
표제 화합물(61 mg, 97%)을, 실시예 2, 단계 2의 Boc 탈보호 절차에 따라, DCM(5 ml) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-[[2-클로로-6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-피리딜]메틸카바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(72 mg, 0.1432 mmol) 및 4M 다이옥산 중의 HCl(5 mL)로부터 제조하였다. LCMS (ESI_폼산_MeCN): [MH+] = 403.
단계 4: (2S,4R)-N-[[2-클로로-6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00523
표제 화합물(47 mg, 61%)을, 실시예 2, 단계 3의 설폰아마이드 커플링 절차에 따라, DCM(5 ml) 중의 (2S,4R)-N-[[2-클로로-6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-피리딜]메틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(61 mg, 0.14 mmol), 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(33 mg, 0.17 mmol) 및 트라이에틸아민(0.35 mL, 2.5 mmol)으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.71-8.64 (m, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 5.20 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 4.60-4.41 (m, 2H), 4.23-4.14 (m, 1H), 3.79-3.57 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.23-1.98 (m, 1H).
실시예 85: (2S,4R)-4-플루오로-N-[[3-플루오로-5-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)-1-피리딜]페닐]메틸]-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00524
표제 화합물의 제조는 실시예 86과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93-8.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.92-7.87 (dt, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 3H), 6.94-6.89 (dq, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 6.56-6.51 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.28-5.09 (m, 1H), 4.50-4.33 (m, 2H), 4.21-4.11 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.73-3.54 (m, 2H), 2.44-2.30 (td, J = 15.2, 14.7, 6.1 Hz, 1H), 2.19-1.96 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:560.11 [M+H]+
실시예 86: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-[4-(트라이플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00525
1,4-다이옥산(1.7 mL) 중의 (2S,4R)-N-[(3-브로모-5-플루오로-페닐)메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드(80 mg, 0.1676 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)-1h-피라졸(48.0 mg, 0.3352 mmol), 제1 요오드화 구리(31.92 mg, 0.1676 mmol), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.036 mL, 0.34 mmol) 및 탄산 칼륨(48.65 mg, 0.3520 mmol)을 함유하는 용액을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고, 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헵; 80% EtOAc에서 용리)로 정제하고, 이어서 역상 HPLC로 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다(60.9mg, 68.23% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19-9.14 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.95-8.88 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.28-8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.77-7.72 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71-7.65 (dt, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.25-7.18 (ddd, J = 9.5, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 5.30-5.10 (m, 1H), 4.53-4.36 (m, 2H), 4.22-4.13 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.74-3.56 (m, 2H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.20-1.97 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:533.11 [M+H]+
실시예 87: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-[3-(트라이플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00526
표제 화합물의 제조는 실시예 86과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95-8.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.75-8.71 (dq, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.28-7.19 (ddd, J = 9.6, 2.3, 1.4 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 5.30-5.08 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.53-4.36 (m, 2H), 4.22-4.13 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.75-3.57 (m, 2H), 2.46-2.29 (td, J = 16.3, 7.2 Hz, 1H), 2.18-1.98 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:533.11 [M+H]+
실시예 88: (2S,4R)-N-[[4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]-5-플루오로-2-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00527
단계 1: 4-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)벤즈알데하이드의 제조
Figure pct00528
(4-폼일페닐)보론산(500 mg, 3.33 mmol, 1.00 당량), 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(575 mg, 2.23 mmol, 0.70 당량), Pd(dppf)Cl2(80 mg, 0.11 mmol), 탄산 칼륨(930 mg, 6.73 mmol, 2.00 당량), 및 1,4-다이옥산(15 mL)/물(1.5 mL)의 혼합물을 질소 하에 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(석유 에터/에틸 아세테이트(5:1) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(520 mg, 66%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-클로로-4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]-5-플루오로피리딘의 제조
Figure pct00529
DAST(3.56 g, 22.09 mmol, 10.00 당량)를 -78℃에서 질소 하에 다이클로로메탄(130 mL) 중의 4-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)벤즈알데하이드(520 mg, 2.21 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산 나트륨의 포화된 용액으로 세척하고, 이어서 염수, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(석유 에터/에틸 아세테이트(5:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(500 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00530
N,N-다이메틸폼아마이드(16 mL) 중의 2-클로로-4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]-5-플루오로피리딘(500 mg, 1.94 mmol, 1.00 당량), Zn(CN)2(272 mg, 2.32 mmol, 1.20 당량), Pd2(dba)3CHCl3(200 mg, 0.19 mmol, 0.10 당량), 및 DPPF(214 mg, 0.39 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(석유 에터/에틸 아세테이트(10:1) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(440 mg, 91%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일]메탄아민의 제조
Figure pct00531
4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카보나이트릴(440 mg, 1.77 mmol, 1.00 당량), 메탄올(40 mL), 및 Pd/C(400 mg, 3.76 mmol, 2.10 당량)의 혼합물을 수소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(420 mg, 94%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00532
(2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(92 mg, 0.39 mmol, 1.00 당량), N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL), DIEA(154 mg, 1.19 mmol, 3.00 당량), HATU(226 mg, 0.59 mmol, 1.50 당량), 및 [4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일]메탄아민(100 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(석유 에터/에틸 아세테이트(5:1) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(120 mg, 65%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (2S,4R)-N-([4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00533
3급-부틸 (2S,4R)-2-[([4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(138 mg, 0.30 mmol, 1.00 당량) 및 HCl(5 mL의 다이옥산 중의 포화된 용액)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(120 mg, 조질)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: (2S,4R)-N-[[4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]-5-플루오로-2-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00534
(2S,4R)-N-([4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(120 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량), 다이클로로메탄(10 mL), TEA(99 mg, 0.98 mmol, 3.00 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(64 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(석유 에터/에틸 아세테이트(1:2) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(41.4 mg, 24%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.01 - 8.99 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.00 - 7.98 (m, 2H), 7.98 - 7.97 (m, 2H), 7.81 - 7.70 (m, 3H), 7.69 - 7.67 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 5.28 - 5.10 (d, J = 27 Hz, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 2H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 2.02 (m, 1H).
실시예 89: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-[6-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00535
표제 화합물을, 실시예 91과 동일한 일반 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.97-8.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.59-8.55 (m, 1H), 8.41-8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.09-8.04 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 3H), 7.50-7.39 (m, 3H), 5.29-5.10 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.57-4.42 (m, 2H), 4.22-4.14 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 2H), 2.44-2.30 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:545.2 [M+H]+
실시예 90: (2S,4R)-N-[[3-[5-(다이플루오로메틸)피라진-2-일]-5-플루오로-페닐]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00536
표제 화합물을, 실시예 91과 동일한 일반 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.43-9.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.06-9.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.96-8.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.06-8.02 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.95-7.88 (dt, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.40-7.33 (dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 1H), 7.32-7.03 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 5.30-5.09 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.24-4.14 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.76-3.71 (q, J = 2.0, 1.5 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 1H), 2.43-2.29 (dt, J = 16.5, 7.9 Hz, 1H), 2.20-1.98 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:527.2 [M+H]+
실시예 91: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00537
(2S,4R)-3급-부틸 2-((3-브로모-5-플루오로벤질)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
(2S,4R)-1-3급-부톡시카보닐-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산(A, 2000 mg, 8.6 mmol) 및 (3-브로모-5-플루오로-페닐)메탄아민(1.9 g, 9.4 mmol)의 용액에 N,N-다이메틸폼아마이드(34 ml) 중의 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.2 mL, 13 mmol) 및 HATU(4.0 g, 10 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 회전-증발을 통해 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/헵탄; 50% EtOAc에서 용리), 표제 화합물을 수득하였다(3.24g, 90% 수율). LCMS (ESI) m/z:419.1 [M+H]+
Figure pct00538
(2S,4R)-N-(3-브로모-5-플루오로벤질)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
1,4-다이옥산(6.519 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-[(3-브로모-5-플루오로-페닐)메틸카바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(820 mg, 1.956 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(4.9 mL, 19.56 mmol) 중의 염산(4 mol/L)에 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 다음 단계로 보냈다. LCMS (ESI) m/z:318.9 [M+H]+
Figure pct00539
(2S,4R)-N-(3-브로모-5-플루오로벤질)-4-플루오로-1-((4-플루오로페닐)설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드
다이클로로메탄(39 mL) 중의 (2S,4R)-N-[(3-브로모-5-플루오로-페닐)메틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카복스아마이드(624 mg, 1.9553 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(5.45 mL, 39.11 mmol) 및 이어서 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(571.0 mg, 2.933 mmol)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 회전-증발을 통해 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/헵탄; 65% EtOAc에서 용리), 표제 화합물을 수득하였다(933.4mg, 89.46% 수율). LCMS (ESI) m/z:477.0 [M+H]+
Figure pct00540
(2S,4R)-4-플루오로-N-(3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)-1-((4-플루오로페닐)설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드
1,4-다이옥산(8.60 mL, 100.6 mmol) 중의 (2S,4R)-N-[(3-브로모-5-플루오로-페닐)메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드(205 mg, 0.4295 mmol) 및 비스(피나콜레이토)이붕소(166.9 mg, 0.6442 mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트(126.5 mg, 0.0805 mL, 1.288 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(31.74 mg, 0.04295 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 탈기시키고, 이어서 85℃로 18시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 조 생성물을 농축하고, 다음 단계로 보냈다. LCMS (ESI) m/z:525.1 [M+H]+
Figure pct00541
(2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
물(2.0 mL) 및 아세토나이트릴(4.0 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(225 mg, 0.4291 mmol), 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(153.9 mg, 0.6442 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(31.74 mg, 0.04295 mmol) 및 세슘 카보네이트(279.9 mg, 0.8590 mmol)의 용액을 탈기시켰다. 이 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고(EtOAc/Hep; 70% EtOAc에서 용리), 이어서 역상 HPLC로 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다(111.2mg, 47.55% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.46-9.37 (s, 2H), 8.98-8.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 1H), 5.31-5.09 (m, 1H), 4.56-4.37 (m, 2H), 4.23-4.13 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.77-3.55 (m, 2H), 2.47-2.29 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:545.2 [M+H]+
실시예 92: (2S,4R)-N-[[6-(2,2-다이플루오로-2H-1,3-벤조다이옥소l-5-일)피리미딘-4-일]메틸]-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00542
단계 1: 2-(2,2-다이플루오로-2H-1,3-벤조다이옥소l-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란의 제조
Figure pct00543
다이옥산(20 mL) 중의 5-브로모-2,2-다이플루오로-2H-1,3-벤조다이옥솔(1 g, 4.22 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(1.2 g, 4.73 mmol, 1.10 당량), Pd(dppf)Cl2(300 mg, 0.41 mmol, 0.10 당량), 및 AcOK(800 mg, 8.15 mmol, 2.00 당량)의 용액을 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:20) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(900 mg, 75%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 4-클로로-6-(2,2-다이플루오로-2H-1,3-벤조다이옥소l-5-일)피리미딘의 제조
Figure pct00544
다이옥산(15 mL)/물(3 mL) 중의 2-(2,2-다이플루오로-2H-1,3-벤조다이옥소l-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(800 mg, 2.82 mmol, 1.00 당량), 4,6-다이클로로피리미딘(640 mg, 4.30 mmol, 1.50 당량), 탄산 칼륨(776 mg, 5.61 mmol, 2.00 당량), 및 Pd(PPh3)4(328 mg, 0.28 mmol, 0.10 당량)의 용액을 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:6) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(570 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 6-(2,2-다이플루오로-2H-1,3-벤조다이옥소l-5-일)피리미딘-4-카보나이트릴의 제조
Figure pct00545
N,N-다이메틸폼아마이드(8 mL) 중의 4-클로로-6-(2,2-다이플루오로-2H-1,3-벤조다이옥소l-5-일)피리미딘(500 mg, 1.85 mmol, 1.00 당량), Pd(PPh3)4(180 mg, 0.16 mmol, 0.10 당량), 및 Zn(CN)2(330 mg, 2.81 mmol, 1.50 당량)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:6) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(360 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [6-(2,2-다이플루오로-2H-1,3-벤조다이옥소l-5-일)피리미딘-4-일]메탄아민의 제조
Figure pct00546
메탄올(80 mL) 중의 6-(2,2-다이플루오로-2H-1,3-벤조다이옥소l-5-일)피리미딘-4-카보나이트릴(340 mg, 1.30 mmol, 1.00 당량), Pd/C(100 mg, 0.94 mmol, 1.00 당량), 및 하이드로 클로라이드(2 방울)의 혼합물을 수소 하에 실온에서 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(DCM:MeOH(100:5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(220 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (2S,4R)-N-[[6-(2,2-다이플루오로-2H-1,3-벤조다이옥소l-5-일)피리미딘-4-일]메틸]-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00547
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(110 mg, 0.38 mmol, 1.0 당량), HATU(172 mg, 0.45 mmol, 1.2 당량), 및 DIEA(200 mg, 1.55 mmol, 2.00 당량)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, [6-(2,2-다이플루오로-2H-1,3-벤조다이옥소l-5-일)피리미딘-4-일]메탄아민(100 mg, 0.38 mmol, 1.0 당량)을 가하고, 생성 용액을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(43.2 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 3H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H),7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.02 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 1H).
실시예 93: (2R,3S)-3-플루오로-N-((6-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00548
단계 1: (2S,3R)-3급-부틸 2-((6-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸카바모일)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00549
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 (2S,3R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(209 mg, 0.90 mmol, 1.00 당량), [6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(280 mg, 0.91 mmol, 1.00 당량), HATU(414 mg, 1.09 mmol, 1.20 당량), 및 DIEA(351 mg, 2.72 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하고, 유기 층들을 합치고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(2:1) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(270 mg, 62%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (2R,3S)-3급-부틸 3-플루오로-2-((6-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00550
DAST(36.6 mg, 0.23 mmol, 2.20 당량)를 0℃에서 질소 하에 다이클로로메탄(5 mL) 중의 3급-부틸 (2S,3R)-2-[([6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(50 mg, 0.10 mmol, 1.00 당량)의 용액에 천천히 가했다. 생성 용액을 빙수 욕 내에서 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 빙수로 켄칭하고, 다이클로로메탄(2x50 mL)으로 추출하고, 포화된 수성 NaHCO3(2x10 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(3:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(57 mg, 조질)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (2R,3S)-3-플루오로-N-((6-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00551
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 3급-부틸 (2R,3S)-3-플루오로-2-[([6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(57 mg, 0.12 mmol, 1.00 당량) 및 포화된 하이드로 클로라이드의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(44 mg, 89%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2R,3S)-3-플루오로-N-((6-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00552
다이클로로메탄(5 mL) 중의 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(24 mg, 0.12 mmol, 1.20 당량), (2R,3S)-3-플루오로-N-([6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(44 mg, 0.10 mmol, 1.00 당량), 및 TEA(31.5 mg, 0.31 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(3:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(21.4mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.10 - 8.06 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 - 7.91 (m, 3H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 5.38 - 5.25 (d, J = 50.8 Hz, 1H), 4.93 - 4.91 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (d, J = 22.0 Hz,1H), 3.83 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 2H).
실시예 94: (2S,4R)-N-[[3-[6-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-플루오로-페닐]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00553
표제 화합물의 제조는 실시예 48과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.07-9.04 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.93-8.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35-8.30 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.65-7.62 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.56 (ddd, J = 10.0, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.30-7.23 (ddd, J = 9.8, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.17-6.86 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 5.30-5.10 (d, J = 52.7 Hz, 1H), 4.54-4.37 (m, 2H), 4.23-4.13 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.76-3.56 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.20-1.99 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:526.12 [M+H]+
실시예 95: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00554
표제 화합물의 제조는 실시예 91과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09-9.03 (dt, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.95-8.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.03-7.93 (m, 3H), 7.91-7.83 (ddd, J = 10.2, 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.36-7.28 (ddd, J = 9.5, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 5.31-5.10 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.54-4.39 (m, 2H), 4.23-4.13 (dd, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.79-3.57 (m, 2H), 2.46-2.29 (td, J = 16.5, 15.8, 7.1 Hz, 1H), 2.19-1.98 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:544.11 [M+H]+
실시예 96: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[5-메틸-4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00555
단계 1: 5-메틸-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00556
다이옥산(50 mL) 중의 5-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-카보나이트릴(1.08 g, 3.81 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(560 mg, 0.77 mmol, 0.20 당량), 및 Zn(CH3)2(4.2 mL, 5.72 mmol, 1.30 당량)의 혼합물을 질소 하에 65℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(15:100) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(292 mg, 29%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: [5-메틸-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00557
메탄올(40 mL) 중의 5-메틸-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-카보나이트릴(280 mg, 1.06 mmol, 1.00 당량), Pd/C(50 mg, 0.47 mmol, 0.40 당량), 및 진한 하이드로 클로라이드(1 mL)의 혼합물을 수소 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(263 mg, 81%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-[([5-메틸-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00558
N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL) 중의 [5-메틸-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드(260 mg, 0.86 mmol, 1.00 당량), (2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(200 mg, 0.86 mmol, 1.00 당량), DIEA(1.11 g, 8.59 mmol, 10.00 당량), 및 HATU(392 mg, 1.03 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(다이클로로메탄/메탄올(100:5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(380 mg, 92%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-4-플루오로-N-([5-메틸-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00559
HCl(50 mL의 1,4-다이옥산 중의 포화된 용액) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-[([5-메틸-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(380 mg, 0.79 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(285 mg, 86%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[5-메틸-4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00560
다이클로로메탄(20 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-N-([5-메틸-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(285 mg, 0.680 mmol, 1.000 당량), TEA(687 mg, 6.789 mmol, 10.000 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(200 mg, 1.028 mmol, 1.500 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(다이클로로메탄/메탄올(100:10) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(71.6 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92 - 8.83 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 3H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 5.27 - 5.01 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 2H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 2.44 - 2.41 (m, 1H), 2.38 - 2.14 (m, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 1H).
실시예 97: (2R,3S)-3-플루오로-N-([4-플루오로-3-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00561
단계 1: 4-플루오로-3-(5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)벤조나이트릴의 제조
Figure pct00562
1,4-다이옥산(2 mL)/물(0.4 mL) 중의 (5-시아노-2-플루오로페닐)보론산(91 mg, 0.55 mmol, 1.00 당량), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(100 mg, 0.55 mmol, 1.00 당량), Pd(PPh3)4(63 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량), 및 탄산 칼륨(152 mg, 1.10 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 95℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(110 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: [4-플루오로-3-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메탄아민의 제조
Figure pct00563
메탄올(20 mL) 중의 4-플루오로-3-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]벤조나이트릴(200 mg, 0.75 mmol, 1.0 당량), Pd/C(50 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량), 및 진한 HCl(1 방울)의 혼합물을 수소 하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(95 mg, 47%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸(2S,3R)-2-[([4-플루오로-3-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸)카바모일]-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00564
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (2S,3R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(90 mg, 0.39 mmol, 1.00 당량), DIEA(226 mg, 1.75 mmol, 2.00 당량), 및 HATU(160 mg, 0.42 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 [4-플루오로-3-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메탄아민(95 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량)을 가했다. 생성 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(160 mg, 85%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 (2R,3S)-3-플루오로-2-[([4-플루오로-3-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00565
DAST(220 mg, 1.36 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 다이클로로메탄(20 mL) 중의 3급-부틸 (2S,3R)-2-[([4-플루오로-3-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸)카바모일]-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(220 mg, 0.45 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 수성 NaHCO3로 켄칭하였다. 이 반응 용액을 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(65 mg, 29%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: (2R,3S)-3-플루오로-N-([4-플루오로-3-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00566
다이옥산(6 mL) 중의 3급-부틸 (2R,3S)-3-플루오로-2-[([4-플루오로-3-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(65 mg, 0.13 mmol, 1.00 당량) 및 포화된 하이드로 클로라이드의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(60 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (2R,3S)-3-플루오로-N-([4-플루오로-3-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00567
다이클로로메탄(5 mL) 중의 (2R,3S)-3-플루오로-N-([4-플루오로-3-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(60 mg, 0.14 mmol, 1.00 당량), TEA(42 mg, 0.42 mmol, 3.00 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(30 mg, 0.15 mmol, 1.10 당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 50 mL의 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:2) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(23.7 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 2H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 5.44 - 5.31 (dd, J = 50.4 Hz, J = 2.4Hz, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 2H), 4.34 - 4.29 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.16 - 1.90 (m, 2H).
실시예 98: (2R,3S)-3-플루오로-N-([3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00568
단계 1: 3급-부틸 (2S,3R)-2-[([3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸)카바모일]-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00569
N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL) 중의 (2S,3R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(358 mg, 1.55 mmol, 1.00 당량), [3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메탄아민(420 mg, 1.55 mmol, 1.00 당량), DIEA(1 g, 7.74 mmol, 5.00 당량), 및 HATU(707 mg, 1.86 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(400 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (2R,3S)-3-플루오로-2-[([3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00570
DAST(81 mg, 0.50 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 질소 하에 다이클로로메탄(20 mL) 중의 3급-부틸 (2S,3R)-2-[([3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸)카바모일]-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 빙수 욕 내에서 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(100 mg, 50%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (2R,3S)-3-플루오로-N-[3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00571
1,4-다이옥산 중의 포화된 HCl(20 mL) 중의 3급-부틸 (2R,3S)-3-플루오로-2-([3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.21 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(75 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2R,3S)-3-플루오로-N-([3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00572
다이클로로메탄(20 mL) 중의 (2R,3S)-3-플루오로-N-([3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(75 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량), TEA(182 mg, 1.80 mmol, 10.10 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(53 mg, 0.27 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올(10:1) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(32.2 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.08 - 9.05 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 3H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 5.24 - 5.11 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.46 (m, 2H), 4.39- 4.33 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 2H).
Figure pct00573
실시예 99 및 실시예 100: (2S,3aR,6aS)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸)-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-b]피롤-2-카복스아마이드 및 (2S,3aS,6aR)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸)-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-b]피롤-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00574
단계 1: 3,6-다이옥사바이사이클로[3.1.0]헥산의 제조
Figure pct00575
m-CPBA(88 g, 509.95 mmol, 1.20 당량)를 대략 0℃에서 다이클로로메탄(300 mL) 중의 2,5-다이하이드로퓨란(30 g, 428.02 mmol, 1.00 당량)의 용액에 몇 개의 배취로 나누어 가했다. 실온에서 12시간 후, 생성 용액을 포화된 Na2SO3로 희석하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 저온에서 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(30 g, 조질)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (3R,4S)-4-(프로프-2-엔-1-일)옥솔란-3-올의 제조
Figure pct00576
브로모(프로프-2-엔-1-일)마그네슘(300 mL, 2.06 mol, 2.00 당량)을 0 내지 5℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 3,6-다이옥사바이사이클로[3.1.0]헥산(12.9 g, 149.84 mmol, 1.00 당량) 및 CuI(2.85 g, 14.96 mmol, 0.10 당량)의 혼합물에 적가하였다. 생성 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, NH4Cl(수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:6) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(5 g, 26%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 4-(프로프-2-엔-1-일)옥솔란-3-온의 제조
Figure pct00577
다이클로로메탄(160 mL) 중의 (3S,4R)-4-(프로프-2-엔-1-일)옥솔란-3-올(3.5 g, 27.31 mmol, 1.00 당량) 및 PCC(13 g, 60.31 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(2.0 g, 58%)을 회색 액체로서 수득하였다.
단계 4: N-[(3Z)-4-(프로프-2-엔-1-일)옥솔란-3-일리덴]하이드록실아민의 제조
Figure pct00578
에탄올(50 mL) 중의 4-(프로프-2-엔-1-일)옥솔란-3-온(2.25 g, 17.84 mmol, 1.00 당량), NH2OH·HCl(2.46 g, 35.40 mmol, 2.00 당량), 및 피리딘(1.4 g, 17.48 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1.3 g, 52%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 4-(프로프-2-엔-1-일)옥솔란-3-아민의 제조
Figure pct00579
LiAlH4(1.186 g, 31.25 mmol, 3.00 당량)를 0 내지 5℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(25 mL) 중의 N-[(3Z)-4-(프로프-2-엔-1-일)옥솔란-3-일리덴]하이드록실아민(1.17 g, 8.29 mmol, 1.00 당량)의 용액에 배취들로 나누어 가했다. 생성 용액을 실온에서 1시간 동안 및 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 수성 Na2SO4로 켄칭하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(1.46 g, 조질)을 무색 액체로서 수득하였다.
단계 6: 4-플루오로-N-[4-(프로프-2-엔-1-일)옥솔란-3-일]벤젠-1-설폰아마이드의 제조
Figure pct00580
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 4-(프로프-2-엔-1-일)옥솔란-3-아민(1.35 g, 10.61 mmol, 1.00 당량), 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(1.65 g, 8.48 mmol, 0.80 당량), TEA(2.14 g, 21.15 mmol, 2.00 당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(50 mg, 0.41 mmol, 0.05 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:9) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1.46 g, 48%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 7: [1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-b]피롤-2-일]메탄올의 제조
Figure pct00581
물(15 mL)/MeCN(30 mL) 중의 4-플루오로-N-[4-(프로프-2-엔-1-일)옥솔란-3-일]벤젠-1-설폰아마이드(1.57 g, 5.50 mmol, 1.00 당량), 칼륨 per옥시모노설페이트(6.77 g, 11.01 mmol, 2.00 당량), 및 TsOH(105.8 mg, 0.61 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화된 중탄산 나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:3) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(700 mg, 42%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 8: 1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-b]피롤-2-카복실산의 제조
Figure pct00582
아세톤(40 mL) 중의 [1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-b]피롤-2-일]메탄올(700 mg, 2.32 mmol, 1.00 당량)의 용액을 황산(1 mL)을 함유하는 물(5mL) 중의 CrO3(1.163 g, 11.63 mmol, 5.00 당량)의 용액과 혼합하였다. 생성 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 메탄올로 켄칭하였다. 15분 후, 이 혼합물을 200 mL의 염수에 부었다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(630 mg, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 9: (2S,3aR,6aS)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸)-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-b]피롤-2-카복스아마이드 및 (2R,3aS,6aR)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸)-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-b]피롤-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00583
N,N-다이메틸폼아마이드(25 mL) 중의 1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-b]피롤-2-카복실산(600 mg, 1.90 mmol, 1.00 당량), HATU(794.2 mg, 2.09 mmol, 1.10 당량), DIEA(735.3 mg, 5.69 mmol, 3.00 당량), 및 [6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(550 mg, 1.90 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:3) 용리)으로 정제하였다. 이 혼합물을 키랄-분취용-HPLC로 분리하여, (2S,3aR,6aS)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸)-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-b]피롤-2-카복스아마이드(47.9 mg, 5%)를 백색 고체로서 수득하였다. tR = 4.84 min (보수된 IA(키랄팩 IA), 0.46x10cm, 5μM, Hex(0.1%TEA):EtOH = 50:50, 1.0 ml/min).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.28 - 8.26 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 3H), 7.77 - 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 3H), 4.68 - 4.60 (m, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H).
또한, (2R,3aS,6aR)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸)-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-b]피롤-2-카복스아마이드(51.5 mg, 5%)를 백색 고체로서 단리하였다. tR = 12.96 min (룩스 셀룰로스-4, 0.46x15cm, 5μM, Hex(0.1%TEA):EtOH = 50:50, 1.0 ml/min).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.36 - 8.34 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.87 - 7.83 (b, 1H), 7.76 - 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 4.85 - 4.64 (m, 2H), 4.42 - 4.38 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H).
(2S,3aS,6aR)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸)-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-b]피롤-2-카복스아마이드(36 mg, 3%)를 백색 고체로서 수득하였다. tR = 3.27 min (보수된 IA (키랄팩 IA), 0.46x10cm, 5μM, Hex(0.1%TEA):EtOH = 50:50, 1.0 ml/min).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.28 - 8.26 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 3H), 7.77 - 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 4.62 - 4.61 (m, 2H), 4.56 - 4.50 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H).
(2R,3aR,6aS)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸)-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-b]피롤-2-카복스아마이드(34.3 mg, 3%)를 백색 고체로서 수득하였다. tR = 6.60 min (룩스(Lux) 셀룰로스-4, 0.46x15cm, 5μM, Hex(0.1%TEA):EtOH = 50:50, 1.0 ml/min).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.37 - 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (q, 2H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.76 - 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 4.86 - 4.64 (m, 2H), 4.42 - 4.38 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H).
상기 화합물의 이환형 고리에 대한 입체화학은 임의로 지정되었다. 2-프롤린의 입체화학은 도시된 바와 같다.
실시예 101: (2S,4R)-N-([5-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00584
단계 1: 2,5-다이클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘의 제조
Figure pct00585
2,5-다이클로로-4-요오도피리딘(10 g, 36.511 mmol, 1.00 당량), [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(6.7 g, 35.094 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(2.67 g, 3.649 mmol, 0.10 당량), 1,4-다이옥산(250 mL), 탄산 칼륨(15 g, 108.534 mmol, 3.00 당량), 및 물(25 mL)의 혼합물을 질소 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 이 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1:20) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(9.9 g, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 5-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00586
2,5-다이클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘(8.8 g, 30.027 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(2.2 g, 3.007 mmol, 0.10 당량), 메탄올(120 mL), TEA(9.1 g, 89.930 mmol, 2.995 당량)의 혼합물을 질소 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(4.5 g, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: [5-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄올의 제조
Figure pct00587
DIBAL-H(47.5 mL, 헥산 중의 1M, 3.00 당량)를 -70℃에서 질소 하에 다이클로로메탄(200 mL) 중의 메틸 5-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-카복실레이트(5.0 g, 15.790 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 -70℃에서 메탄올로 켄칭하고, 이어서 NaBH4(0.9g)를 0℃에서 가했다. 이어서 0℃에서 10분 후, 이 혼합물을 0℃에서 1N HCl로 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화된 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(4.2 g, 92%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 2-([5-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00588
DIAD(6.0 g, 29.672 mmol, 1.992 당량)를 0℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(200 mL) 중의 [5-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄올(4.3 g, 14.897 mmol, 1.000 당량), 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(4.4 g, 29.905 mmol, 2.008 당량), 및 PPh3(7.8 g, 29.739 mmol, 1.996 당량)의 혼합물에 적가하였다. 실온에서 12시간 후, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(6.0 g, 96%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: [5-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄아민의 제조
Figure pct00589
2-([5-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(6.0 g, 14.362 mmol, 1.000 당량), 메탄올(150 mL), 및 NH2NH2.H2O(7.2 g, 143.826 mmol, 10.014 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(7.5 g)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00590
(2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(4.1 g, 17.579 mmol, 1.00 당량), N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL), DIEA(4.5 g, 34.818 mmol, 1.98 당량), HATU(7.9 g, 20.777 mmol, 1.18 당량), 및 [5-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄아민(7.5 g, 26.072 mmol, 1.48 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(4.5 g, 51%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: (2S,4R)-N-([5-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00591
다이클로로메탄(100 mL) 및 트라이플루오로아세트산(20 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(3.5 g, 6.960 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 물에 용해시켰다. 포화된 중탄산 나트륨으로 이 용액의 pH 값을 8로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(2.5 g, 89%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 8: (2S,4R)-N-([5-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00592
(2S,4R)-N-([5-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(2.5 g, 6.207 mmol, 1.00 당량), 다이클로로메탄(100 mL), TEA(1.9 g, 18.777 mmol, 3.025 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(1.3 g, 6.680 mmol, 1.08 당량)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1/1) 용리)로 정제하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.66 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 3H), 7.67 - 7.64 (br, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 5.13 - 5.00 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 3.94 - 3.61 (m, 2H), 2.55 - 2.21 (m, 2H).
실시예 102: (2S,4R)-4-플루오로-N-([5-플루오로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]피리딘-2-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00593
단계 1: 2-클로로-5-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘의 제조
Figure pct00594
1,4-다이옥산(4 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(500 mg, 1.94 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(544 mg, 2.14 mmol, 1.10 당량), KOAc(572 mg, 5.83 mmol, 3.00 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(142 mg, 0.19 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(272 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피라진의 제조
Figure pct00595
물(2 mL)/1,4-다이옥산(20 mL) 중의 (2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)보론산(3g, 17.11 mmol, 3.10 당량), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(1g, 5.48 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(200 mg, 0.27 mmol, 0.05 당량), 및 탄산 칼륨(2.26g, 16.35 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 75℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(500mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-플루오로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]피리딘-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00596
10 mL의 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피라진(500 mg, 1.80 mmol, 1.00 당량), Zn(CN)2(253 mg, 2.15 mmol, 1.20 당량), Pd2(dba)3.CHCl3(186 mg, 0.18 mmol, 0.10 당량), 및 DPPF(200 mg, 0.36 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(250mg, 52%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [5-플루오로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00597
메탄올 중의 5-플루오로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]피리딘-2-카보나이트릴(200 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량), Pd/C(50 mg), 및 진한 하이드로 클로라이드(0.5 mL)의 현탁액을 20 mL의 수소 하에 실온에서 1분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(120 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (2S,4R)-4-플루오로-N-([5-플루오로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]피리딘-2-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00598
3 mL의 테트라하이드로퓨란 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(47 mg, 0.16 mmol, 1.00 당량), [5-플루오로-4-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드(50 mg, 0.16 mmol, 1.00 당량), HATU(74 mg, 0.19 mmol, 1.20 당량), 및 DIEA(63 mg, 0.49 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(19.7mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 - 7.90 (m, 3H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 5.13 - 5.0 (d, J = 39 Hz, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 1H), 4.28 - 4.24 (t, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 1H).
실시예 103: (2R,3S)-3-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((3-메톡시-1-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00599
단계 1: 3급-부틸 (2S,3S)-3-하이드록시-2-[([3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00600
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 (2S,3S)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(108 mg, 0.47 mmol, 1.20 당량), HATU(222 mg, 0.58 mmol, 1.50 당량), DIEA(151 mg, 1.17 mmol, 3.00 당량), 및 [3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(120 mg, 0.39 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:4) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(150 mg, 79%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (2R,3S)-3-플루오로-2-[([3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00601
DAST(109 mg, 0.48 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 질소 하에 다이클로로메탄(10 mL) 중의 3급-부틸 (2S,3R)-3-하이드록시-2-[([3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(110 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 중탄산 나트륨으로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(65mg, 59%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (2R,3S)-3-플루오로-N-([3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00602
3급-부틸 (2R,3S)-3-플루오로-2-[([3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(65 mg, 0.13 mmol, 1.00 당량), 및 1,4-다이옥산 중의 포화된 HCl(5 mL)의 혼합물을 제조하였다. 생성 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(61mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (2R,3S)-3-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((3-메톡시-1-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00603
다이클로로메탄(3 mL) 중의 (2R,3S)-3-플루오로-N-([3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(50 mg, 0.12 mmol, 1.00 당량), 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(25 mg, 0.13 mmol, 1.10 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(1 mg, 0.01 mmol, 0.10 당량), 및 TEA(30 mg, 0.30 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(29.53mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.07 - 8.05 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 2H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 5.38 - 5.26 (d, J = 50.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.15 - 1.85 (m, 2H).
실시예 104: (2S,4R)-4-플루오로-N-([6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00604
단계 1: [3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]보론산의 제조
Figure pct00605
n-BuLi(2.3 mL, 헥산 중의 2.5M, 1.50 당량)를 -78℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-1-(트라이플루오로메톡시)벤젠(1 g, 3.86 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. -78℃에서 1시간 후, 트리스(프로판-2-일) 보레이트(1.1 g, 5.85 mmol, 1.50 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 3N NaOH로 켄칭하였다. 생성 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 3N 수성 하이드로 클로라이드로 이 용액의 pH 값을 7로 조절하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(1.6 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 4-클로로-6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘의 제조
Figure pct00606
물(1 mL)/1,4-다이옥산(10 mL) 중의 [3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]보론산(500 mg, 2.23 mmol, 1.00 당량), 4,6-다이클로로피리미딘(660 mg, 4.43 mmol, 2.00 당량), Pd(dppf)Cl2(82 mg, 0.11 mmol, 0.05 당량), 및 탄산 칼륨(616 mg, 4.46 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 75℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(150mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-카보나이트릴의 제조
Figure pct00607
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 4-클로로-6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘(150 mg, 0.51 mmol, 1.00 당량), Zn(CN)2(72 mg, 0.61 mmol, 1.20 당량), Pd2(dba)3.CHCl3(53 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량), 및 DPPF(57 mg, 0.10 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(120mg, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00608
메탄올(20 mL) 중의 6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-카보나이트릴(120 mg, 0.42 mmol, 1.00 당량), Pd/C(40 mg, 0.38 mmol, 0.90 당량), 및 하이드로 클로라이드(6M, 0.1 mL)의 혼합물을 수소 하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(133mg, 97%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-4-플루오로-N-([6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00609
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(119 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량), [6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(133 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량), EDCI(158 mg, 0.82 mmol, 2.00 당량), HOBT(61 mg, 0.45 mmol, 1.10 당량), 및 DIEA(159 mg, 1.23 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(6.6 mg, 3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 -7.23 (m, 1H), 5.17 - 4.90 (m, 2H), 4.61 - 4.54 (dd, J = 3.9 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.66 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.35 - 2.18 (m,1H).
실시예 105: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-[[2-(메틸아미노)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00610
단계 1: 3급-부틸 N-[4-옥소-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]부트-2-인-1-일]카바메이트의 제조
Figure pct00611
THF(150 mL) 중의 3급-부틸 N-(프로프-2-인-1-일)카바메이트(5 g, 32.22 mmol, 1.0 당량), Pd(PPh3)2Cl2(2.25 g, 3.21 mmol, 0.10 당량), CuI(1.84 g, 9.66 mmol, 0.20 당량), 4-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(6.5 g, 31.17 mmol, 1.00 당량), 및 TEA(3.2 g, 31.62 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(10g, 98%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 N-[[2-(벤질설판일)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸]카바메이트의 제조
Figure pct00612
CH3CN(150 mL) 중의 3급-부틸 N-[4-옥소-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]부트-2-인-1-일]카바메이트(10 g, 30.55 mmol, 1.0 당량), 벤질 카밤이미도티오에이트 하이드로클로라이드(6.3 g, 31.08 mmol, 1.00 당량), 및 탄산 칼륨(6.35 g, 45.95 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(7g, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: [2-(벤질설판일)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00613
3급-부틸 N-[[2-(벤질설판일)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸]카바메이트(3 g, 6.31 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-다이옥산 중의 포화된 HCl(50 mL)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 고체를 여과에 의해 모았다. 이로써, 표제 화합물(2.5g, 96%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-N-[[2-(벤질설판일)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸]-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00614
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(276.5 mg, 0.95 mmol, 1.00 당량), HATU(433 mg, 1.14 mmol, 1.20 당량), DIEA(367.5 mg,2.84 mmol, 3.0 당량), 및 [2-(벤질설판일)-6-[4(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(400 mg, 0.97 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(360mg, 57%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-[[2-(페닐메탄)설폰일-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00615
다이클로로메탄(30 mL) 중의 (2S,4R)-N-[[2-(벤질설판일)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸]-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드(360 mg, 0.55 mmol, 1.00 당량) 및 m-CPBA(385 mg, 2.23 mmol, 4.00 당량)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 50 mL의 DCM으로 희석하고, 수성 중탄산 나트륨으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(2:3) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(260mg, 69%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-[[2-(메틸아미노)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00616
CH3CN(15 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-[[2-(페닐메탄)설폰일-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(100 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량) 및 CH3NH2(100 mg, 3.22 mmol, 21.00 당량)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(41.7mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 - 8.19 (m, 2H), 7.93 - 7.89 (m, 3H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.25 -7.21 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.13 - 5.00 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.41 - 2.28(m, 1H).
실시예 106: (2S,3R,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-3-메틸-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00617
단계 1: 1-벤질 2-에틸 (2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00618
다이클로로메탄(50 mL) 중의 Cbz-Cl(70 g, 410.33 mmol, 2.00 당량)을 실온에서 다이클로로메탄(400 mL) 중의 에틸 (2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(40 g, 204.45 mmol, 1.00 당량) 및 TEA(83 g, 820.24 mmol, 4.00 당량)의 혼합물에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(2:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(60 g)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1-벤질 2-에틸 (2S,4R)-4-[[(4-메틸벤젠)설폰일]옥시]피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00619
다이클로로메탄(200 mL) 중의 4-메틸벤젠-1-설폰일 클로라이드(24.0 g, 125.89 mmol, 1.00 당량)를 실온에서 다이클로로메탄(1 L) 중의 1-벤질 2-에틸 (2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(18.6 g, 63.41 mmol, 0.50 당량), TEA(16.5 g, 163.06 mmol, 1.30 당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(1.0 g, 8.19 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(25 g, 44%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 1-벤질 2-에틸 (2S,4S)-4-(페닐셀란일)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00620
에탄올(600 mL) 중의 (페닐다이셀란일)벤젠(109 g, 349.21 mmol, 1.20 당량) 및 NaBH4(13 g, 343.62 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 1-벤질 2-에틸 (2S,4R)-4-[[(4-메틸벤젠)설폰일]옥시]피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(78 g, 174.30 mmol, 1.00 당량)를 가했다. 생성 용액을 밤새도록 환류시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(32 g, 42%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 1-벤질 2-에틸 (2S)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00621
피리딘(52 mg, 0.66 mmol, 1.40 당량) 및 H2O2(30%, 131 mg, 3.85 mmol, 2.50 당량)를 0℃에서 DCM(20 mL) 중의 1-벤질 2-에틸 (2S,4S)-4-(페닐셀란일)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(200 mg, 0.46 mmol, 1.00 당량)의 용액에 순차적으로 가했다. 생성 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(100 mg, 79%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 3-벤질 2-에틸 (2S)-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00622
m-CPBA(36 g, 208.62 mmol, 6.00 당량)를 클로로폼(300 mL) 중의 1-벤질 2-에틸 (2S)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1,2-다이카복실레이트(9.5 g, 34.51 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 분획들로 나누어 가했다. 생성 용액을 밤새도록 가열 환류시켰다. 생성 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(4 g, 40%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 1-벤질 2-에틸 4-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00623
CH3Li(20 mL, 5.00 당량)를 -10℃에서 질소 하에 에터(60 mL) 중의 CuI(2.8 g, 14.70 mmol, 2.40 당량)의 혼합물에 적가하였다. -10℃에서 20분 후, -10℃에서 에터(13 mL) 중의 3-벤질 2-에틸 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트(1.8 g, 6.18 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. -10℃에서 1시간 후, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(석유 에터/다이에틸 에터(5:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(700 mg, 37%)을 연갈색 오일로서 수득하였다.
단계 7: 1-벤질 2-에틸 (2S)-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00624
DAST(8.4 g, 36.68 mmol, 6.00 당량)를 0℃에서 질소 하에 다이클로로메탄(100 mL) 중의 1-벤질 2-에틸 (2S)-4-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(2.7 g, 8.79 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, DCM으로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)에 적용하여, 표제 화합물(710 mg, 26%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 8: (2S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00625
메탄올(30ml) 중의 1-벤질 2-에틸 (2S)-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(710 mg, 2.30 mmol, 1.00 당량) 및 LiOH(276 mg, 11.52 mmol, 5.00 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 물로 희석하고, 묽은 HCl로 이 용액의 pH 값을 4로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(480 mg, 74%)을 조질 오일로서 수득하였다.
단계 9: (2S)-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00626
메탄올(30 mL) 중의 (2S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-2-카복실산(480 mg, 1.71 mmol, 1.00 당량) 및 Pd/C(50 mg)의 혼합물을 수소 하에 35℃에서 밤새도록 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(250 mg)을 연갈색 조질 고체로서 수득하였다.
단계 10: (2S)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-3-메틸피롤리딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00627
다이클로로메탄(20 mL) 중의 (2S)-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-2-카복실산(250 mg, 1.70 mmol, 1.00 당량), TEA(515 mg, 5.09 mmol, 3.00 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(330 mg, 1.70 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 물로 희석하였다. 수성 탄산 나트륨을 사용하여 이 용액의 pH 값을 10 내지 11로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 묽은 HCl로 수성 상의 pH 값을 약 1로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(330 mg)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 11: (2R,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-3-메틸-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00628
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (2S)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-3-메틸피롤리딘-2-카복실산(160 g, 524.08 mmol, 1.00 당량), HATU(239 g, 628.57 mmol, 1.20 당량), DIEA(135 g, 1.04 mol, 2.00 당량), 및 [6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(153 g, 526.37 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(4:1)으로 정제하였다. 조 생성물을 키랄-분취용-HPLC로 분리하여, 표제 화합물(7.3 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. tR = 5.14 min (룩스 셀룰로스-4, 0.46x5cm, 3μM, Hex:EtOH = 80:20, 1.0 ml/min).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.80 - 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.89 - 4.71 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 3H), 2.51 - 2.34 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
또한, (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-3-메틸-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(82 mg)를 백색 고체로서 단리하였다. tR = 4.08 min (룩스 셀룰로스-4, 0.46x5cm, 3μM, Hex:EtOH = 80:20, 1.0 ml/min).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.80 - 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 5.04 - 4.96 (dd, J = 17.7 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.71(d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (dd, J = 18.0 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 3H), 2.51 - 2.34 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
상기 2 화합물에 대한 3-프롤린의 입체화학은 임의로 지정되었다. 상기 2 화합물에 대한 2-프롤린 및 4-프롤린의 입체화학은 도시된 바와 같다.
실시예 107: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-4-메틸-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00629
단계 1: (2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00630
물(50 mL)/메탄올(50 mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(6.45 g, 26.30 mmol, 1.00 당량) 및 LiOH(3.16 g, 131.95 mmol, 5.00 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 물에 용해시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1M 하이드로 클로라이드로 수성 층의 pH를 4로 조절하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(3.5 g, 58%)을 무색 시럽으로서 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: (2S,4R)-4-하이드록시-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00631
N,N-다이메틸폼아마이드(300 mL) 중의 (2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(3.5 g, 15.14 mmol, 1.00 당량), HATU(8.6 g, 22.62 mmol, 1.50 당량), DIEA(7.84 g, 60.66 mmol, 4.00 당량), 및 [6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(4.4 g, 15.14 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(다이클로로메탄/메탄올(50:1) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(6.8 g, 96%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (2S)-4-옥소-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00632
다이클로로메탄(25 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(1.23 g, 2.63 mmol, 1.00 당량), 데스-마틴(Dess-Martin)(1.34 g, 3.16 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하였다. 생성 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 포화된 중탄산 나트륨 용액 및 이어서 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(960 mg, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 (2S)-4-하이드록시-4-메틸-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00633
MeMgBr(1.4 mL, 2.00 당량)을 -5℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 3급-부틸 (2S)-4-옥소-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(960 mg, 2.06 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 가했다. 생성 용액을 0℃에서 5시간 동안 교반하고, NH4Cl의 포화된 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(다이클로로메탄/메탄올(50:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(250 mg, 25%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 (2S)-4-플루오로-4-메틸-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00634
DAST(170.6 mg, 0.74 mmol, 3.00 당량)를 -10℃에서 질소 하에 다이클로로메탄(3 mL) 중의 3급-부틸 (2S)-4-하이드록시-4-메틸-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(170 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 적가하였다. 생성 용액을 -10℃에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출물을 포화된 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(160 mg, 94%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (2S)-4-플루오로-4-메틸-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00635
3급-부틸 (2S)-4-플루오로-4-메틸-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량) 및 다이옥산 중의 포화된 하이드로 클로라이드(5 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(186 mg)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 7: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-4-메틸-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00636
다이클로로메탄(5 mL) 중의 (2S)-4-플루오로-4-메틸-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(186 mg, 0.49 mmol, 1.00 당량), TEA(196 mg, 1.94 mmol, 4.00 당량), 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(113 mg, 0.58 mmol, 1.20 당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(6 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:3) 용리)으로 정제하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(51.7 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. tR = 1.94 min (키랄팩 IC-3, 0.46x5cm, 3μM, Hex:EtOH = 70:30, 1.0 ml/min).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.15 - 9.11 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.81 - 8.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (t, 2H), 4.54 - 4.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 3.74 - 2.48 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (d, J = 9.0 Hz, 3H).
상기 화합물에 대한 4-프롤린의 입체 화학은 임의로 지정되었다. 상기 화합물에 대한 2-프롤린의 입체화학은 도시된 바와 같다.
실시예 108: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([5-메톡시-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00637
단계 1: 2-클로로-4-요오도-5-메톡시피리딘의 제조
Figure pct00638
나트륨 하이드라이드(1.2 g, 미네랄 오일 중의 60%, 2.30 당량)를 0℃에서 질소 하에 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL) 중의 6-클로로-4-요오도피리딘-3-올 하이드로클로라이드(3.80 g, 13.02 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 분획들로 나누어 가했다. 0℃에서 30분 후, 이 용액에 CH3I(2.22 g, 15.64 mmol, 1.20 당량)를 가했다. 생성 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트(10:1) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(2.9 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-클로로-5-메톡시-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘의 제조
Figure pct00639
다이옥산(30 mL) 중의 2-클로로-4-요오도-5-메톡시피리딘(1 g, 3.71 mmol, 1.00 당량), [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(710 mg, 3.72 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(271 mg, 0.37 mmol, 0.10 당량), 탄산 칼륨(1.532 g, 11.08 mmol, 3.00 당량), 및 물(3 mL)의 혼합물을 질소 하에 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트(100:3) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(510 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-메톡시-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00640
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 2-클로로-5-메톡시-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘(400 mg, 1.39 mmol, 1.00 당량), Zn(CN)2(162 mg, 1.38 mmol, 1.00 당량), DPPF(77 mg, 0.14 mmol, 0.10 당량), 및 Pd2(dba)3.CHCl3(72 mg, 0.07 mmol, 0.05 당량)의 혼합물을 질소 하에 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(15:100) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(440 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [5-메톡시-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00641
5-메톡시-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-카보나이트릴(150 mg, 0.54 mmol, 1.00 당량), 메탄올(30 mL), Pd/C(30 mg), 진한 하이드로 클로라이드(0.6 mL)의 혼합물을 수소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(325 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([5-메톡시-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00642
N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(291 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량), [5-메톡시-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드(320 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량), DIEA(1.29 g, 9.98 mmol, 10.00 당량), 및 HATU(570 mg, 1.50 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1/10) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(55.7 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.90 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 5.27 - 5.01 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 2H),4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 2.39 - 2.00 (m, 2H).
실시예 109: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[5-메톡시-4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00643
단계 1: (2R,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[5-메톡시-4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00644
[5-메톡시-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄아민(150 mg, 0.530 mmol, 1.000 당량), DMF(5 mL), DIEA(190 mg, 1.470 mmol, 2.776 당량), HATU(280 mg, 0.736 mmol, 1.391 당량), 및 (4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-메틸피롤리딘-2-카복실산(157 mg, 0.514 mmol, 0.971 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(석유 에터/에틸 아세테이트(1:1) 용리)으로 정제하였다. 조 생성물(200 mg)을 키랄-분취용-HPLC(헥산 및 에탄올 용리; 20분 내에 20.0% 에탄올 유지)으로 재정제하여, 표제 화합물(89.5 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. tR = 2.68 min (키랄팩 IC, 4.6x100mm, 5μM, MeOH (0.1%) = 4.0분 내에 10%에서 50%, 50%에서 2.0분 유지, 4 ml/min).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 5.20 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.49 (m, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 4H), 3.73 - 3.57 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 1.58 (s, 3H).
또한, (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[5-메톡시-4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피롤리딘-2-카복스아마이드(37.1 mg, 12%)를 백색 고체로서 수득하였다. tR = 2.46 min (키랄팩 IC, 4.6x100mm, 5μM, MeOH (0.1%) = 4.0분 내에 10%에서 50%, 50%에서 2.0분 유지, 4 ml/min).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 - 8.28 (m, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 5.20 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 2.60 - 2.27 (m, 1H), 1.75 (s, 3H).
실시예 110: (2S,4R)-4-시아노-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00645
단계 1: (2S,4S)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산의 제조
1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(5 g, 20.39 mmol, 1.00 당량), 메탄올(100 mL), 물(20 mL), 및 수산화 나트륨(2.85 g, 71.26 mmol, 3.50 당량)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 농축하고, 물에 용해시켰다. 5% HCl로 이 용액의 pH 값을 3 내지 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(2.4 g, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4S)-4-하이드록시-2-[([3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00647
(2S,4S)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(500 mg, 2.16 mmol, 1.00 당량), 다이클로로메탄(20 mL), EDCI(412.5 mg, 2.15 mmol, 1.00 당량), HOBT(292.5 mg, 2.16 mmol, 1.00 당량), 및 3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일메탄아민(600 mg, 2.21 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올(20/1) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(630 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (2S,4S)-4-하이드록시-N-([3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00648
다이클로로메탄(20 mL)/ 트라이플루오로아세트산(4 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4S)-4-하이드록시-2-[([3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(1.6 g, 3.30 mmol, 1.00 당량)의 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 물에 용해시켰다. 중탄산 나트륨으로 이 용액의 pH 값을 8 내지 9로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(1.2 g, 95%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4S)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-4-하이드록시-N-([3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00649
(2S,4S)-4-하이드록시-N-([3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(1.2 g, 3.12 mmol, 1.00 당량), 다이클로로메탄(60 mL), TEA(630 mg, 6.23 mmol, 2.00 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(606 mg, 3.11 mmol, 1.00 당량)의 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(1.1g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (3S,5S)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-5-[([3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-3-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트의 제조
Figure pct00650
다이클로로메탄(20 mL) 중의 (2S,4S)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-4-하이드록시-N-([3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(1.1 g, 2.03 mmol, 1.00 당량), TEA(615 mg, 6.08 mmol, 3.00 당량), 테스코(Tesco)(578 mg, 3.03 mmol, 1.50 당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(25 mg, 0.20 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1/10) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(1 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (2S,4R)-4-시아노-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00651
(3S,5S)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-5-[([3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-3-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트(1.1 g, 1.58 mmol, 1.00 당량), DMSO(6 mL), 및 NaCN(93 mg, 1.90 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1/1) 용리)로 정제하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(43.1 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.85 (m, 3H), 7.71 - 7.64 (m, 4H), 7.31 - 7.26 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H).
실시예 111: (2R,3S)-3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00652
단계 1: 4-클로로-6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘의 제조
Figure pct00653
1,4-다이옥산(50 mL) 및 물(10 mL) 중의 [4-(트라이플루오로메톡시)페닐]보론산(5 g, 24.28 mmol, 1.00 당량), 4,6-다이클로로피리미딘(3.59 g, 24.10 mmol, 1.00 당량), 탄산 칼륨(6.67 g, 48.26 mmol, 1.00 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(1.2 g, 1.64 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조질 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/10)로부터 재결화시킴으로써 정제하여, 표제 화합물(3.6 g, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-카보나이트릴의 제조
Figure pct00654
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 4-클로로-6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘(500 mg, 1.82 mmol, 1.00 당량), Zn(CN)2(256 mg, 2.18 mmol, 1.20 당량), DPPF(150 mg, 0.27 mmol, 0.30 당량), 및 Pd2(dba)3(100 mg, 0.11 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1/10) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(200 mg, 41%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: [6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00655
6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-카보나이트릴(200 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량), Pd/C(100 mg, 0.94 mmol, 1.00 당량), 에탄올(10 mL), 및 진한 하이드로 클로라이드(0.2 mL)의 혼합물을 수소 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(65 mg, 32%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2R,3S)-3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00656
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 [6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(65 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량), (2R,3S)-3-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(70 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량), DIPEA(93 mg, 0.72 mmol, 3.00 당량), 및 HATU(182 mg, 0.48 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1/1) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(23 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 - 9.17 (m, 2H), 8.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 3H), 7.54 - 7.49 (m, 4H), 5.33 - 5.15 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 3H), 3.71 - 3.66 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.33 - 3.15 (m, 1H), 2.27 - 2.01 (m, 2H).
실시예 112: (2S,4R)-N-[[3-시아노-5-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]페닐]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00657
단계 1: (3-브로모-5-요오도페닐)메탄올의 제조
Figure pct00658
BH3.THF(51 mL, THF 중의 1 mol/L)를 0℃에서 질소 하에 THF(50 mL) 중의 3-브로모-5-요오도벤조산(10 g, 30.59 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 0℃에서 물로 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(8.5 g, 89%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-브로모-3-(클로로메틸)-5-요오도벤젠의 제조
Figure pct00659
(3-브로모-5-요오도페닐)메탄올(3.00 g, 9.59 mmol, 1.00 당량), 다이클로로메탄(20 mL), 및 설퍼릴 다이클로라이드(2.20 g, 19.21 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(2 g, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-[(3-브로모-5-요오도페닐)메틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00660
DMF(15 mL) 중의 1-브로모-3-(클로로메틸)-5-요오도벤젠(2.00 g, 6.04 mmol, 1.00 당량) 및 2-포타시오-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(1.68 g, 9.07 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 모아서, 표제 화합물(2.5 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (3-브로모-5-요오도페닐)메탄아민의 제조
Figure pct00661
2-[(3-브로모-5-요오도페닐)메틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(3.00 g, 6.79 mmol, 1.00 당량), 메탄올(50 mL), 및 NH2NH2.H2O(3.40 g, 67.92 mmol, 10.00 당량)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(다이클로로메탄/메탄올(20:1)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(2 g, 94%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: (2S,4R)-N-[(3-브로모-5-요오도페닐)메틸]-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00662
(2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(780.00 mg, 2.68 mmol, 1.00 당량), DMF(10.01 mL), HATU(1527.34 mg, 4.02 mmol, 1.50 당량), DIEA(1038.31 mg, 8.03 mmol, 3.00 당량), 및 (3-브로모-5-요오도페닐)메탄아민(1002.44 mg, 3.21 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(1.2 g, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (2S,4R)-N-([3-브로모-5-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00663
[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(130.50 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량), (2S,4R)-N-[(3-브로모-5-요오도페닐)메틸]-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드(400.01 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(50.02 mg, 0.07 mmol, 0.10 당량), 탄산 칼륨(380 mg, 2.75 mmol, 4.00 당량), 및 1,4-다이옥산(15 mL)/물(3 mL)의 혼합물을 질소 하에 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(260 mg, 63%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 7: (2S,4R)-N-[[3-시아노-5-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]페닐]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00664
(2S,4R)-N-([3-브로모-5-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-피롤리딘-2-카복스아마이드(220 mg, 0.36 mmol, 1.00 당량), DMF(3 mL), DPPF(55 mg, 0.10 mmol, 0.30 당량), Zn(CN)2(43 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), 및 Pd2(dba)3(33 mg, 0.04 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 2시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 생성 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하였다. 조 생성물(200 mg)을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(92 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.14 - 8.11 (m, 1H), 7.90 - 7.71 (m, 7H), 7.43 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 5.05 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.72 - 3.49 (m, 1H), 2.61 - 2.41 (m, 1H), 2.35 - 2.00 (m, 1H).
실시예 113: (2S,4R)-4-플루오로-N-((6-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00665
단계 1: 4-클로로-6-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘의 제조
Figure pct00666
1,4-다이옥산(15 mL)/물(1 mL) 중의 [2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]보론산(1 g, 4.81 mmol, 1.00 당량), 4,6-다이클로로피리미딘(2 g, 13.42 mmol, 3.00 당량), 탄산 칼륨(1.66 g, 12.01 mmol, 2.50 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(180 mg, 0.25 mmol, 0.05 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(0.7 g, 53%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 6-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-카보나이트릴의 제조
Figure pct00667
DMA(15 mL) 중의 4-클로로-6-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘(2.2 g, 7.95 mmol, 1.00 당량), Zn(CN)2(564 mg, 4.80 mmol, 0.60 당량), Pd2(dba)3.CHCl3(414 mg, 0.40 mmol, 0.05 당량), DPPF(446 mg, 0.80 mmol, 0.10 당량), 및 Zn(50 mg, 0.76 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소 하에 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 생성 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(730 mg, 34%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: [6-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메탄아민의 제조
Figure pct00668
에틸 아세테이트(5 mL) 중의 6-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-카보나이트릴(300 mg, 1.12 mmol, 1.00 당량), 메탄올(5 mL, 123.49 mmol, 110.00 당량), 및 Pd(OH)2/C(200 mg, 1.42 mmol, 1.30 당량)의 혼합물을 수소 하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(280 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-4-플루오로-N-((6-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00669
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 [6-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메탄아민(280 mg, 1.03 mmol, 1.00 당량), (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(300 mg, 1.03 mmol, 1.00 당량), EDCI(297 mg, 1.55 mmol, 1.50 당량), HOBT(153 mg, 1.13 mmol, 1.10 당량), 및 DIEA(267 mg, 2.07 mmol, 2.00 당량)의 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(28.4 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.35 - 8.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 -7.88 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.62 - 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 5.16 - 4.99 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.66 (s, 2H), 4.33 - 4.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.49 (m, 2H), 2.60 - 2.46 (m, 1H), 2.42 - 2.04 (m, 1H).
실시예 114: (2S,4R)-4-플루오로-N-([6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00670
단계 1: 6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-카보나이트릴의 제조
Figure pct00671
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 4-클로로-6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘(200 mg, 0.72 mmol, 1.00 당량), DPPF(80 mg, 0.14 mmol, 0.20 당량), Zn(CN)2(124 mg, 1.06 mmol, 1.50 당량), 및 Pd2(dba)3.CHCl3(72 mg, 0.07 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 2시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(160 mg, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: [6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메탄아민의 제조
Figure pct00672
100 mL 환저 플라스크에, 6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-카보나이트릴(160 mg, 0.60 mmol, 1.00 당량), Pd/C(160 mg, 1.50 mmol, 2.50 당량), 메탄올(5 mL), 및 에틸 아세테이트(5 mL)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 H2 대기 하에 10분 동안 유지하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(120 mg, 74%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-4-플루오로-N-([6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00673
테트라하이드로퓨란(4 mL) 중의 [6-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메탄아민(120 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(128 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), EDCI(170 mg, 0.89 mmol, 2.00 당량), HOBT(65.7 mg, 0.49 mmol, 1.10 당량), 및 DIEA(114 mg, 0.88 mmol, 2.00 당량)의 용액을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(34.7 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 3H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.74 -7.64 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 5.17 - 4.91 (m, 2H), 4.54 - 4.53 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.30 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.65 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.34 - 2.13 (m, 1H).
실시예 115: (2R,3S)-3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[5-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00674
단계 1: 1-3급-부틸 2-메틸 (3S)-3-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00675
다이클로로메탄(20 mL, 314.60 mmol, 1.00 당량) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (3R)-3-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(760 mg, 3.10 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 교반 하에 -78℃에서 질소 하에 DAST(1.1 g, 4.80 mmol, 3.00 당량)의 혼합물에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(420 mg, 55%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 (3S)-3-플루오로피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00676
1-3급-부틸 2-메틸 (3S)-3-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(420 mg, 1.70 mmol, 1.00 당량) 및 HCl(10 mL의 1,4-다이옥산 중의 포화된 용액)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(320 mg, 조질)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 (3S)-3-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00677
다이클로로메탄(20 mL) 중의 메틸 (3S)-3-플루오로피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(320 mg, 2.17 mmol, 1.00 당량), TEA(661 mg, 6.53 mmol, 3.00 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(844 mg, 4.34 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(520 mg, 78%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (3S)-3-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00678
1,4-다이옥산(2 mL) 및 황산(50%)(10 mL, 187.61 mmol, 1.00 당량) 중의 메틸 (3S)-3-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실레이트(200 mg, 0.66 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(228 mg, 조질)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: (2R,3S)-3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[5-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00679
DMF(10 mL) 중의 [5-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄아민(100 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), (3S)-3-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(92 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량), DIPEA(133 mg, 1.03 mmol, 3.00 당량), 및 HATU(258 mg, 0.68 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트(1/1) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(45.2 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 - 9.09 (m, 1H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.71 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.27 - 5.10 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.27 - 2.08 (m,2H).
실시예 116: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-메톡시-5-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00680
단계 1: 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-메톡시벤젠의 제조
Figure pct00681
NBS(5.31 g, 29.83 mmol, 1.20 당량), AIBN(2.04 g, 12.42 mmol, 0.50 당량), CCl4(100 mL), 및 1-브로모-3-메톡시-5-메틸벤젠(5.00 g, 24.87 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:100) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(6 g, 86%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-[(3-브로모-5-메톡시페닐)메틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00682
2-포타시오-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(5.95 g, 32.12 mmol, 1.00 당량), DMF(30 ml), 및 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-메톡시벤젠(6 g, 21.43 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:20) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(5 g, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (3-브로모-5-메톡시페닐)메탄아민의 제조
Figure pct00683
2-[(3-브로모-5-메톡시페닐)메틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(4.90 g, 14.15 mmol, 1.00 당량), 메탄올(50 mL), 및 NH2NH2.H2O(7.09 g, 141.63 mmol, 10.00 당량)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(3 g, 98%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-N-[(3-브로모-5-메톡시페닐)메틸]-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00684
(2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(1.00 g, 3.43 mmol, 1.00 당량), N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL), HATU(1.96 g, 5.15 mmol, 1.50 당량), DIEA(1.33 g, 10.29 mmol, 3.00 당량), 및 (3-브로모-5-메톡시페닐)메탄아민(890 mg, 4.12 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1 g, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-메톡시-5-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00685
(2S,4R)-N-[(3-브로모-5-메톡시페닐)메틸]-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드(500 mg, 1.02 mmol, 1.00 당량), [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(400 mg, 2.10 mmol, 2.10 당량), Pd(dppf)Cl2(80 mg, 0.11 mmol, 0.10 당량), 탄산 칼륨(560 mg, 4.05 mmol, 4.00 당량), 및 1,4-다이옥산(20 mL)/물(4 mL)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(2:1) 용리)으로 정제하였다. 조 생성물(230 mg)을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(152 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 4H), 7.02 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 51.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.71 (m, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 4H), 3.70 - 3.52 (m, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 1H), 2.34 - 2.19 ( m,1H).
실시예 117: (2S,4R)-N-([3,5-다이플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00686
단계 1: 3,5-다이플루오로-4-요오도피리딘-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00687
LDA(841.14 mg, 7.85 mmol, 1.10 당량)를 -78℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 3,5-다이플루오로피리딘-2-카보나이트릴(1.00 g, 7.14 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란(8 mL) 중의 I2(1.81 g, 7.13 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성 반응물을 -78℃에서 40분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(920 mg, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3,5-다이플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00688
물(4.5 mL)/톨루엔(40 mL) 중의 3,5-다이플루오로-4-요오도피리딘-2-카보나이트릴(650.00 mg, 2.44 mmol, 1.00 당량), [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(1399.64 mg, 7.33 mmol, 3.00 당량), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(99.78 mg, 0.12 mmol), 및 탄산 나트륨(518.01 mg, 4.89 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 70℃에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:4) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(220 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: [3,5-다이플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄아민의 제조
Figure pct00689
25 mL 환저 플라스크에, 3,5-다이플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-카보나이트릴(20 mg, 0.07 mmol, 1.00 당량), 메탄올(15 mL), Pd/C(20 mg, 0.19 mmol, 2.70 당량), 및 진한 하이드로 클로라이드(0.05 mL)를 넣었다. 이 혼합물에 수소 기체를 도입하였다. 생성 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(20 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-N-([3,5-다이플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00690
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 [3,5-다이플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄아민(50 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량), (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(50.3 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량), EDCI(66.4 mg, 0.35 mmol, 2.00 당량), HOBT(25.7 mg, 0.19 mmol, 1.10 당량), 및 DIEA(44.6 mg, 0.35 mmol, 2.00 당량)의 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(10 mg, 10%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 - 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 -7.81 (m, 4H), 7.23 - 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.16 - 4.99 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.33 - 4.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 2.53 - 2.26 (m, 2H).
실시예 118: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-메톡시-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00691
단계 1: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-메톡시-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00692
(2S,4R)-4-플루오로-N-([6-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드(55 mg, 0.10 mmol, 1.00 당량), 메탄올(5 mL, 123.49 mmol, 1222.50 당량), 및 MeONa(6 mg, 0.11 mmol, 1.10 당량)의 혼합물을 60℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 물에 용해시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물(48.6 mg)을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(12.5 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.45 - 8.43 (m, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.22 - 5.09 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.90 - 3.70 (m, 2H), 2.54 - 2.16 (m, 2H).
실시예 119: (2S,4R)-4-플루오로-N-([2-플루오로-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00693
단계 1： 2-클로로-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-카보나이트릴의 제조
Figure pct00694
2,6-다이클로로피리딘-4-카보나이트릴(5.00 g, 28.90 mmol, 1.00 당량), [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(1.82 g, 9.53 mmol, 0.30 당량), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.18 g, 1.44 mmol, 0.05 당량), 탄산 나트륨(6.13 g, 57.84 mmol, 2.00 당량), 및 물(12 mL)/1,4-다이옥산(100 mL)의 혼합물을 질소 하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1/10) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(2.6 g, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-플루오로-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-카보나이트릴의 제조
Figure pct00695
2-클로로-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-카보나이트릴(1.5 g, 5.29 mmol, 1.00 당량), KF(928 mg, 15.97 mmol, 4.00 당량), 및 30 mL의 DMSO의 혼합물을 질소 하에 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축하고, 및 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1/10) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(1.1 g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: [2-플루오로-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00696
60mL의 테트라하이드로퓨란 중의 2-플루오로-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-카보나이트릴(3 g, 11.23 mmol, 1.00 당량), Pd/C(500 mg), 및 하이드로 클로라이드(2 mL)의 혼합물을 수소 하에 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(3 g, 87%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-[([2-플루오로-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00697
300 mL의 테트라하이드로퓨란 중의 (2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(3 g, 12.86 mmol, 1.00 당량), HOBT(1.74 g, 12.88 mmol, 1.10 당량), EDCI(4.47 g, 23.32 mmol, 2.00 당량), DIEA(3.02 g, 23.37 mmol, 2.00 당량), 및 [2-플루오로-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(3.6 g, 11.70 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1:2) 용리)로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(4g, 64%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (2S,4R)-4-플루오로-N-([2-플루오로-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00698
100 mL HCl(1,4-다이옥산 중의 포화된 용액) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-[([2-플루오로-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(4 g, 8.22 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 모으고, 헥산으로 세척하여, 표제 화합물(4 g)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (2S,4R)-4-플루오로-N-([2-플루오로-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00699
200 mL의 다이클로로메탄 중의 (2S,4R)-4-플루오로-N-([2-플루오로-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(4 g, 9.46 mmol, 1.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(115 mg, 0.94 mmol, 0.10 당량), TEA(3.83 g, 37.85 mmol, 4.00 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(2.2 g, 11.30 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(1.204 g, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.58 - 8.56 (m, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.78 - 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.13 - 4.99 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 1H), 2.60 - 2.58 (m, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 1H).
실시예 120: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[6-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00700
단계 1: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[6-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00701
2,6-다이클로로-4-요오도피리딘(7.00 g, 25.56 mmol, 1.00 당량), [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(4.88 g, 25.56 mmol, 1.00 당량), 1,4-다이옥산(100 mL), 탄산 나트륨(5.42 g, 51.14 mmol, 2.00 당량), 및 물(2 mL)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/20) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(6.5 g, 87%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 6-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00702
2,6-다이클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘(5.00 g, 17.06 mmol, 1.00 당량), DMSO(15 mL, 211.18 mmol, 12.40 당량), 및 KF(990 mg, 17.04 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 오일 욕 내에서 150℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/20) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(3.8 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 6-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00703
6-클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-카보나이트릴(1 g, 3.53 mmol, 1.00 당량), Zn(CN)2(420 mg, 3.58 mmol, 1.00 당량), Zn(20 mg, 0.31 mmol, 0.09 당량), Pd2(dba)3.CHCl3(190 mg, 0.18 mmol, 0.05 당량), DPPF(100 mg, 0.18 mmol, 0.05 당량), 및 DMA(4 mL, 43.02 mmol, 12.20 당량)의 혼합물을 질소 하에 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/20) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(410 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [6-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00704
6-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-카보나이트릴(200 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로퓨란(30 mL), Pd/C(200 mg, 1.88 mmol, 2.50 당량), 및 진한 하이드로 클로라이드(0.1 mL)의 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(200 mg)을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[6-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00705
(2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(214.79 mg, 0.74 mmol, 1.00 당량), [6-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드(200.00 mg, 0.74 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로퓨란(10 mL), HOBT(109.61 mg, 0.81 mmol, 1.10 당량), EDCI(282.73 mg, 1.47 mmol, 2.00 당량), 및 DIEA(190.61 mg, 1.47 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물(50.8 mg)을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(21.2 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.52 - 8.49 (m, 2H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 8.00 - 7.91 (m, 2H),7.43 (s, 1H),7.38 - 7.33 (m, 2H), 5.23 - 5.10 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 2.54 - 2.53 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H).
실시예 121: (2S,4R)-4-플루오로-N-([5-플루오로-4-[3-(트라이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00706
단계 1: 3급-부틸 3-(트라이플루오로메틸)-3-[(트라이메틸실릴)옥시]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트의 제조
Figure pct00707
테트라하이드로퓨란(180ml) 중의 3급-부틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(20 g, 88.78 mmol, 1.00 당량), 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란(38 g, 267.24 mmol, 3.00 당량), 및 TBAF(4 mL, 61.02 mmol, 1.00 당량)의 용액을 60℃에서 하루 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(19g, 58%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트의 제조
Figure pct00708
메탄올(100 mL) 중의 3급-부틸 3-(트라이플루오로메틸)-3-[(트라이메틸실릴)옥시]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(7.0 g, 19.05 mmol, 1.0 당량) 및 칼륨 메탄퍼옥소에이트(4 g, 28.73 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 생성 용액을 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(6g)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-(트라이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔의 제조
Figure pct00709
티오닐 클로라이드(7 g, 58.84 mmol, 6.00 당량) 및 피리딘(4.7 g, 59.42 mmol, 6.0 당량)을 0℃에서 1,4-다이옥산(100 mL) 중의 3급-부틸 3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(3g,10.16 mmol,1.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(122mg, 0.10 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 60℃로 12시간 동안 가열하고, 중탄산 나트륨 용액(200 ml)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(900 mg, 50%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 3-(트라이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트의 제조
Figure pct00710
H2의 대기로 퍼지되고 유지되는 100 mL 환저 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 3급-부틸 3-(트라이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트(900 mg, 3.25 mmol, 1.00 당량), 및 Pd/C(30 mg)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(800mg, 88%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 3-(트라이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00711
3급-부틸 3-(트라이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(800 mg, 2.86 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-다이옥산 중의 포화된 HCl(20 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(400 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 8-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄의 제조
Figure pct00712
질소의 비활성 대기로 퍼지되고 유지되는 20 mL의 밀봉된 튜브에, 3-(트라이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(400 mg, 1.85 mmol, 1.00 당량), 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(860 mg, 3.34 mmol, 1.80 당량), Pd2(dba)3CHCl3(385 mg, 0.37 mmol, 0.20 당량), 잔트포스(Xantphos)(400 mg, 0.69 mmol, 0.40 당량), Cs2CO3(1.8 g, 5.52 mmol, 3.00 당량), 및 메틸벤젠(6 mL)을 넣었다. 생성 용액을 110℃에서 밤새도록 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)에 적용하였다. 이로써, 580 mg의 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 5-플루오로-4-[3-(트라이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00713
질소의 비활성 대기로 퍼지되고 유지되는 20 mL의 밀봉된 튜브에, 8-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(760 mg, 2.46 mmol, 1.00 당량), Pd2(dba)3CHCl3(248 mg, 0.24 mmol, 0.10 당량), DPPF(265 mg, 0.48 mmol, 0.20 당량), 아연 다이카보나이트릴(282 mg, 2.40 mmol, 1.00 당량), Zn(15.5 mg, 0.24 mmol, 0.10 당량), 및 DMA(8 mL)를 넣었다. 생성 용액을 110℃에서 밤새도록 교반하고, 20 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:3) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(120 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 8: [5-플루오로-4-[3-(트라이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00714
H2의 비활성 대기로 퍼지되고 유지되는 50 mL의 밀봉된 튜브에, 5-플루오로-4-[3-(트라이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카보나이트릴(120 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량), 메탄올(20 mL), Pd/C(100 mg), 및 하이드로 클로라이드(0.5 mL)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물 120 mg(88%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
단계 9: (2S,4R)-4-플루오로-N-([5-플루오로-4-[3-(트라이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00715
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(170 mg, 0.58 mmol, 1.50 당량), HATU(227 mg, 0.60 mmol, 1.50 당량), DIEA(154 mg, 1.19 mmol, 3.00 당량), 및 [5-플루오로-4-[3-(트라이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드(120 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 56.8 mg(28%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.84 (m,1H), 8.15 - 8.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 - 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.27 - 5.10 (d, J = 51.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.39 - 4.16 (m, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.61 - 3.59 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (s, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 4H).
실시예 122: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00716
단계 1: 에틸 3-브로모-5-플루오로벤조에이트의 제조
Figure pct00717
3-브로모-5-플루오로벤조산(2 g, 9.13 mmol, 1.00 당량), 에탄올(40 mL), 및 황산(3 mL)의 혼합물을 오일 욕 내에서 85℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(1.9 g, 84%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 3-플루오로-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트의 제조
Figure pct00718
다이옥산(30 mL) 중의 에틸 3-브로모-5-플루오로벤조에이트(800 mg, 3.24 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(1.24 g, 4.88 mmol, 1.50 당량), AcOK(959 mg, 9.77 mmol, 3.00 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(477 mg, 0.65 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 질소 하에 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(700 mg, 조질)을 흑색 조질 고체로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]벤조에이트의 제조
Figure pct00719
다이옥산(15 mL) 중의 에틸 3-플루오로-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트(700 mg, 2.38 mmol, 1.00 당량), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(437 mg, 2.39 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(352 mg, 0.48 mmol, 0.20 당량), 및 Cs2CO3(2.35 g, 7.21 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:100) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(300 mg, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메탄올의 제조
Figure pct00720
LiAlH4(73 mg, 1.92 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 에틸 3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]벤조에이트(300 mg, 0.95 mmol, 1.00 당량)의 용액에 몇 개의 배취로 나누어 가했다. 0℃에서 10분 후, 이 반응물을 물로 켄칭하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(7:100) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(160 mg, 62%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2-([3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00721
DIAD(134 mg, 0.66 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 질소 하에 10 mL의 THF 중의 [3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메탄올(150 mg, 0.55 mmol, 1.00 당량), 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(98 mg, 0.67 mmol, 1.20 당량), 및 PPh3(288 mg, 1.10 mmol, 2.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(7:100) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(230 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: [3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메탄아민의 제조
Figure pct00722
에탄올(7 mL) 및 NH2NH2H2O(7 mL, 144.03 mmol, 251.30 당량) 중의 2-([3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(230 mg, 0.57 mmol, 1.00 당량)의 용액 60℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(다이클로로메탄/메탄올(100:10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(100 mg, 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00723
[3-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]메탄아민(104 mg, 0.38 mmol, 1.00 당량), (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(168 mg, 0.58 mmol, 1.50 당량), N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL), DIEA(150 mg, 1.16 mmol, 3.00 당량), 및 HATU(220 mg, 0.58 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(20:100) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(15.7 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.39 - 9.38 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 3H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 5.50 - 5.22 (d, J = 83.1 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 2.60 - 2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.04 (m, 1H).
실시예 123: (1R,3S,5R)-2-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리미딘-4-일]메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드의 제조
Figure pct00724
단계 1: (5S)-5-[[(3급-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]피롤리딘-2-온의 제조
Figure pct00725
다이클로로메탄(800 mL) 중의 (5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(20 g, 173.72 mmol, 1.00 당량), 1H-이미다졸(26 g, 381.92 mmol, 2.20 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(2.12 g, 17.35 mmol, 0.10 당량), 및 TBDPS-Cl(50 g, 181.91 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(62.7 g, 조질)을 무색 결정으로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (2S)-2-[[(3급-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]-5-옥소피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00726
아세토나이트릴(800 mL) 중의 (5S)-5-[[(3급-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]피롤리딘-2-온(62.7 g, 177.35 mmol, 1.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(24 g, 196.45 mmol, 1.10 당량), 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(38.6 g, 176.86 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(석유 에터/에틸 아세테이트(50:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(45 g, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (2S)-2-[[(3급-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00727
리튬 트라이에틸보로하이드라이드(23 mL, 217.10 mmol, 9.80 당량)를 -50℃에서 질소 하에 톨루엔(36 mL) 중의 3급-부틸 (2S)-2-[[(3급-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]-5-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(10.05 g, 22.15 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 30분 후, -50℃에서 DIEA(16.5 mL, 99.84 mmol, 4.50 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(34 mg, 0.28 mmol), 및 Tf2O(3.6 mL, 21.31 mmol, 1.00 당량)를 가했다. 생성 용액을 20℃에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(3:100) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(4.321 g, 45%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 (3S)-3-[[(3급-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00728
다이에틸아연(8.3 mL, 67.19 mmol, 1.10 당량)을 0℃에서 다이클로로메탄(30 mL) 중의 3급-부틸 (2S)-2-[[(3급-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(3.3 g, 7.54 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 여기에, 0℃에서 교반 하에 다이요오도메탄(3.04 g, 11.35 mmol, 1.50 당량)을 적가하였다. 0℃에서 30분 후, 생성 용액을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 포화된 탄산 나트륨 용액으로 이 용액의 pH 값을 8로 조절하였다. 생성 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:50) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(2 g, 59%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00729
테트라하이드로퓨란(20 mL) 및 TBAF(3.5 mL, 13.39 mmol, 1.00 당량) 중의 3급-부틸 (3S)-3-[[(3급-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(1.6 g, 3.54 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(900 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: (3S)-2-[(3급-부톡시)카보닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산의 제조
Figure pct00730
CH3CN(10 mL)/CCl4(10 mL) 중의 3급-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(900 mg, 4.22 mmol, 1.00 당량), 물(10 mL) 중의 NaIO4(2.72 g, 12.72 mmol, 3.00 당량), 및 RuCl3.H2O(44 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(620 mg, 65%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 3급-부틸 (3S)-3-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00731
N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL) 중의 (3S)-2-[(3급-부톡시)카보닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(620 mg, 2.73 mmol, 1.00 당량), [6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(955 mg, 3.29 mmol, 1.20 당량), DIEA(3.52 g, 27.24 mmol, 10.00 당량), 및 HATU(1.246 g, 3.28 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(30:100) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(700 mg, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 8: (3S)-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00732
3급-부틸 (3S)-3-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(700 mg, 1.51 mmol, 1.00 당량) 및 HCl(50 mL의 1,4-다이옥산 중의 포화된 용액)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(790 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 9: (1R,3S,5R)-2-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리미딘-4-일]메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드의 제조
Figure pct00733
다이클로로메탄(40 mL) 중의 (3S)-2-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드(700 mg, 1.34 mmol, 1.00 당량), 트라이에틸아민(884 mg, 8.74 mmol, 5.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(43 mg, 0.35 mmol, 0.30 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(683 mg, 3.51 mmol, 2.60 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(35:100) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(328.3 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.47 (s, 1H), 9.30 - 9.29 (m, 1H), 8.94 - 8.90 (m, 1H), 8.80 - 8.77 (m, 1H), 8.26 - 8.25 (m, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 4.52 - 4.48 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.67 - 1.66 (m, 1H), 0.38 - 0.35 (m, 1H), -0.41 - -0.39 (m,1H).
실시예 124: (3R,6S)-1,1-다이플루오로-5-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드의 제조
Figure pct00734
단계 1: 5-3급-부틸 6-메틸 (6S)-1,1-다이플루오로-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5,6-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00735
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 NaI(87.14 mg, 0.50 당량), 1-3급-부틸 2-메틸 (2S)-4-메틸리덴피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(280 mg, 1.16 mmol, 1.00 당량), 및 TMS-CF3(412.5 mg, 2.50 당량)의 혼합물을 질소 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화된 Na2S2O3 및 이어서 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(400 mg, 조질)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (6S)-5-[(3급-부톡시)카보닐]-1,1-다이플루오로-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복실산의 제조
Figure pct00736
물(5 mL)/메탄올(2 mL) 중의 5-3급-부틸 6-메틸 (6S)-1,1-다이플루오로-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5,6-다이카복실레이트(400 mg, 1.37 mmol, 1.00 당량) 및 LiOH(164.95 mg, 6.89 mmol, 5.00 당량)의 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 하이드로 클로라이드(10 %)로 수성 층의 pH 값을 5로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(240 mg, 63%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (6S)-1,1-다이플루오로-6-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-카복실레이트의 제조
Figure pct00737
N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL) 중의 (6S)-5-[(3급-부톡시)카보닐]-1,1-다이플루오로-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복실산(247 mg, 0.89 mmol, 1.00 당량), HATU(508 mg, 1.34 mmol, 1.50 당량), DIEA(460.2 mg), 및 [6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(271.7 mg, 0.93 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:3) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(230 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (6S)-1,1-다이플루오로-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드의 제조
Figure pct00738
3급-부틸 (6S)-1,1-다이플루오로-6-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-카복실레이트(230 mg, 0.45 mmol, 1.00 당량) 및 다이옥산 중의 포화된 하이드로 클로라이드(3 mL)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(200 mg, 조질)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (3R,6S)-1,1-다이플루오로-5-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드의 제조
Figure pct00739
다이클로로메탄(10 mL) 중의 (6S)-1,1-다이플루오로-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드 하이드로클로라이드(200 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 트라이에틸아민(179.78 mg, 1.78 mmol, 4.00 당량), 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(103.7 mg, 0.53 mmol, 1.20 당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(5.43 mg, 0.04 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(42.7 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. tR = 1.14 min (보수된 IC (키랄팩 IC), 0.46x10cm, 5μM, MeOH (0.1%DEA) = 2%, 4 ml/min).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.70 - 8.67 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.25 - 2.01 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 2H).
또한, (3S,6S)-1,1-다이플루오로-5-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드(27.3 mg, 11%)를 백색 고체로서 단리하였다. tR = 1.45 min (보수된 IC (키랄팩 IC), 0.46x10cm, 5μM, MeOH (0.1%DEA) = 2%, 4 ml/min).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.79 - 8.77 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 4H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 3H), 3.61 - 3.32 (m, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 2H).
프롤린의 위치 4에 대한 입체화학은 임의로 지정되었다. 프롤린의 위치 2에 대한 입체 화학은 도시된 바와 같다.
실시예 125: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)-2-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00740
단계 1: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)-2-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00741
N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL) 중의 (2R,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-메틸피롤리딘-2-카복실산(360 mg, 1.18 mmol, 1.00 당량), HATU(673 mg, 1.77 mmol, 1.50 당량), DIEA(456 mg, 3.53 mmol, 3.00 당량), 및 [3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메탄아민(250 mg, 0.92 mmol, 0.80 당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)으로 정제하였다. 조 생성물을 키랄-분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(39.8 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다. tR = 2.42 min (룩스 3μM, 셀룰로스-4, 0.46x5cm, 3μM, Hex:EtOH = 70:30, 1.0 ml/min).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 2H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.70 - 7.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.23 - 5.05 (m, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 - 3.63 (m, 2H), 2.77 - 2.58 (m. 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 1.70 (s, 3H).
또한, (2R,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)-2-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(110 mg, 17%)를 백색 고체로서 단리하였다. tR = 3.56 min (룩스 3μM, 셀룰로스-4, 0.46x5cm, 3μM, Hex:EtOH = 70:30, 1.0 ml/min).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.70 - 7.67 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 5.22 - 5.03 (m, 1H), 4.48 - 4.24 (m, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 4H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 1H), 1.64 (s, 3H).
실시예 126: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[5-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00742
단계 1: (2R,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[5-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00743
THF(5 mL) 중의 [5-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄아민(100.00 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), (4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-메틸피롤리딘-2-카복실산(112.57 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), HOBT(54.80 mg, 0.41 mmol, 1.10 당량), EDCI(141.37 mg, 0.74 mmol, 2.00 당량), 및 DIEA(95.31 mg, 0.74 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물(100.9 mg)을 분취용-HPLC로 정제하여, (2S,4R)-4-플루오로-N-([5-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(41.9 mg, 20%)를 백색 고체로서 수득하였다. tR = 1.68 min (키랄팩 AD-H, 0.46x15cm, 5μM, MeOH (0.1% DEA) = 30%, 4 ml/min).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.60 - 8.59 (d, J = 4 Hz, 1H),8.42 - 8.40 (m, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 3H), 7.88 - 7.87 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 5.36 - 5.18 (d, J = 72 Hz, 1H), 4.79 - 4.75 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.58 - 4.54 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 3.83 - 3.62 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.13 - 2.28 (m, 1H), 1.60(s, 3H).
또한, 상기 반응으로부터 (2R,4R)-4-플루오로-N-([5-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(20.9 mg, 10%)를 백색 고체로서 수득하였다. tR = 2.12 min (키랄팩 AD-H, 0.46x15cm, 5μM, MeOH (0.1% DEA) = 30%, 4 ml/min).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.60 - 8.59 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.41 - 8.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 5.35 - 5.34 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.89 - 4.58 (m, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 2.70 - 2.32 (m, 2H), 1.78 (s, 1H).
실시예 127: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([2-메톡시-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00744
단계 1: [2-(벤질설판일)-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00745
3급-부틸 N-[[2-(벤질설판일)-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸]카바메이트(1.2 g, 2.52 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-다이옥산 중의 포화된 HCl(50 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 모아서, 표제 화합물(850 mg, 82%)을 회색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (1S,4R)-N-[[2-(벤질설판일)-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸]-4-플루오로-2-[(4-플루오로벤젠)설폰일]사이클로펜탄-1-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00746
N,N-다이메틸폼아마이드(8 mL) 중의 (1S,4R)-4-플루오로-2-[(4-플루오로벤젠)설폰일]사이클로펜탄-1-카복실산(300 mg, 1.03 mmol, 1.00 당량), HATU(470 mg, 1.24 mmol, 1.00 당량), 및 DIEA(266 mg, 2.06 mmol, 2.00 당량)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 여기에 [2-(벤질설판일)-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(424 mg, 1.03 mmol, 1.00 당량)를 가하고, 생성 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(320mg, 48%)을 연갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (1S,4R)-4-플루오로-2-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-[[2-(페닐메탄)설폰일-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸]사이클로펜탄-1-카복스아마이드의 제조
Figure pct00747
m-CPBA(340 mg, 1.97 mmol, 4.00 당량)를 실온에서 다이클로로메탄(50 mL) 중의 (1S,4R)-N-[[2-(벤질설판일)-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸]-4-플루오로-2-[(4-플루오로벤젠)설폰일]사이클로펜탄-1-카복스아마이드(320 mg, 0.49 mmol, 1.00 당량)의 용액에 분획들로 나누어 가했다. 실온에서 4시간 후, 생성 용액을 다이클로로메탄으로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(2:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(250mg, 74%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([2-메톡시-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00748
나트륨 메틸레이트(60 mg, 2.00 당량)를 0℃에서 메탄올(20 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-[[2-(페닐메탄)설폰일-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(250 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량)의 용액에 몇 개의 배취로 나누어 가했다. 생성 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(2:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(91.7 mg, 45%)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.29 - 5.12 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.27 - 4.22 (dd, J = 9.9 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 2.51 - 2.37 (m, 1H), 2.24 - 2.01 (m, 1H).
실시예 128: (2S,4R)-N-[[4-(4,4-다이플루오로-1-피페리딜)-5-플루오로-2-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00749
단계 1: 3급-부틸 4,4-다이플루오로피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00750
BAST(222.4 g, 1.01 mol, 20.00 당량)를 0℃에서 질소 하에 다이클로로메탄(200 mL) 중의 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(10 g, 50.19 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 포화된 중탄산 나트륨으로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/10) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(9.7 g, 87%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00751
3급-부틸 4,4-다이플루오로피페리딘-1-카복실레이트(5 g, 22.60 mmol, 1.00 당량) 및 하이드로 클로라이드(150 mL의 1,4-다이옥산 중의 포화된 용액)의 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(4.2 g, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-클로로-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘의 제조
Figure pct00752
톨루엔(20 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(813 mg, 3.16 mmol, 1.00 당량), 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(500 mg, 3.17 mmol, 1.00 당량), 잔트포스(183 mg, 0.32 mmol, 0.10 당량), Cs2CO3(3.1 g, 9.51 mmol, 3.00 당량), 및 Pd2(dba)3CHCl3(164 mg, 0.16 mmol, 0.05 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(200 mg, 25%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00753
2-클로로-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘(150 mg, 0.60 mmol, 1.00 당량), Pd2(dba)3.CHCl3(10.3 mg, 0.01 mmol, 0.05 당량), Zn(CN)2(23.3 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량), DPPF(11 mg, 0.02 mmol, 0.10 당량), Zn(1.3 mg, 0.02 mmol, 0.10 당량), 및 DMA(2 mL)의 혼합물을 질소 하에 125℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/4) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(180 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: [4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드
Figure pct00754
4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-2-카보나이트릴(180 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량), 메탄올(20 mL), Pd/C(180 mg, 1.69 mmol, 1.00 당량), 및 진한 하이드로 클로라이드(0.2 mL)의 혼합물을 수소 하에 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성 용액을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(180 mg, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (2S,4R)-N-[[4-(4,4-다이플루오로-1-피페리딜)-5-플루오로-2-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00755
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 [4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드(180 mg, 0.73 mmol, 1.00 당량), (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(213.8 mg, 0.73 mmol, 1.00 당량), EDCI(282.1 mg, 1.47 mmol, 2.00 당량), HOBT(109.1 mg, 0.81 mmol, 1.10 당량), 및 DIEA(189.6 mg, 1.47 mmol, 12.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물(150 mg)을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(39.2 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 - 8.01 (m, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 5.21 - 5.14 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 4H), 2.62 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.00 (m, 5H).
실시예 129: (2S,4R)-N-[[4-(6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일)-5-플루오로-2-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00756
단계 1: 6-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-6-아자스파이로[2.5]옥탄의 제조
Figure pct00757
톨루엔(20 mL) 중의 6-아자스파이로[2.5]옥탄 하이드로클로라이드(1.00 g, 6.77 mmol, 1.00 당량), 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(1.74 g, 6.76 mmol, 1.00 당량), Pd2(dba)3.CHCl3(350 mg, 0.34 mmol, 0.05 당량), BINAP(420 mg, 0.67 mmol, 0.10 당량), 및 t-BuONa(1.95 g, 20.29 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(480 mg, 29%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-(4-사이클로프로필피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00758
2-클로로-4-(4-사이클로프로필피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘(480.00 mg, 1.88 mmol, 1.00 당량), Pd2(dba)3.CHCl3(103 mg, 0.10 mmol, 0.05 당량), Zn(CN)2(140 mg, 1.19 mmol, 0.60 당량), DPPF(104.46 mg, 0.19 mmol, 0.10 당량), Zn(12.33 mg, 0.19 mmol, 0.10 당량), 및 DMA(5 mL, 53.78 mmol, 28.50 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(170 mg, 37%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (4-[6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일]-5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00759
4-[6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일]-5-플루오로피리딘-2-카보나이트릴(140 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량), 메탄올(5 mL, 123.49 mmol, 204.00 당량), Pd/C(140 mg, 1.32 mmol, 2.20 당량), 및 진한 하이드로 클로라이드(0.1 mL)의 혼합물을 수소 하에 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(140 mg, 98%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-N-[[4-(6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일)-5-플루오로-2-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00760
THF(5 mL)중의 (4-[6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일]-5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민(140.00 mg, 0.59 mmol, 1.00 당량), (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(225.29 mg, 0.77 mmol, 1.30 당량), EDCI(228.12 mg, 1.19 mmol, 2.00 당량), HOBT(88.44 mg, 0.65 mmol, 1.10 당량), 및 DIEA(153.80 mg, 1.19 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물(43.9 mg)을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(28.4 mg, 9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 - 7.98 (m, 3H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.16 - 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.20 - 5.07(d, J = 52 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.49 - 3.46 (m, 4H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H),1.51 - 1.49 (m, 4H), 0.37 (s, 4H).
실시예 130: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[5-(트라이플루오로메틸)-4-[4-(트라이플루오로메틸)-1-피페리딜]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00761
단계 1: 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-4-[4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘의 제조
Figure pct00762
톨루엔(10.00 mL) 중의 2-클로로-4-요오도-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(1.00 g, 3.25 mmol, 1.00 당량), 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘(500 mg, 3.26 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(130 mg, 0.16 mmol, 0.05 당량), 및 Cs2CO3(2.12 g, 6.51 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(700 mg, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-(트라이플루오로메틸)-4-[4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00763
2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-4-[4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘(700.00 mg, 2.10 mmol, 1.00 당량), Pd2(dba)3.CHCl3(108.90 mg, 0.11 mmol, 0.05 당량), Zn(CN)2(148.27 mg, 1.26 mmol, 0.60 당량), DPPF(116.65 mg, 0.21 mmol, 0.10 당량), Zn(13.76 mg, 0.21 mmol, 0.10 당량), 및 DMA(5.01 mL)의 혼합물을 질소 하에 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(450 mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: [5-(트라이플루오로메틸)-4-[4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00764
메탄올(10 mL) 중의 5-(트라이플루오로메틸)-4-[4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-2-카보나이트릴(120 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), Pd/C(120 mg, 1.13 mmol, 3.00 당량), 및 진한 하이드로 클로라이드(0.1 mL)의 혼합물을 수소 하에 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(130 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[5-(트라이플루오로메틸)-4-[4-(트라이플루오로메틸)-1-피페리딜]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00765
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 [5-(트라이플루오로메틸)-4-[4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-2-일]메탄아민(100.00 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량), (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(115.70 mg, 0.40 mmol, 1.30 당량), EDCI(117.15 mg, 0.61 mmol, 2.00 당량), HOBT(45.42 mg, 0.34 mmol, 1.10 당량), 및 DIEA(78.98 mg, 0.61 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물(58 mg)을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(43.4 mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s,1H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 3H), 5.24 - 5.18 (d, J = 18 Hz, 2H), 4.57 - 4.56 (m, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.68 - 2.12 (m, 3H), 1.97 - 1.93 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.73 - 1.72 (m, 2H).
실시예 131: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[4-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00766
단계 1: 4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00767
다이옥산(40 mL) 중의 4-클로로피리딘-2-카보나이트릴(5 g, 36.09 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(13.8 g, 54.34 mmol, 1.50 당량), KOAc(11 g, 112.08 mmol, 3.10 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(1.33 g, 1.82 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(16 g, 조질)을 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 4-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리딘-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00768
다이옥산(40 mL)/물(2 mL) 중의 4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카보나이트릴(1.6 g, 6.95 mmol, 3.10 당량), 2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(500 mg, 2.21 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(170 mg, 0.23 mmol, 0.10 당량), 및 탄산 칼륨(921 mg, 6.66 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:20) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(380 mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: [4-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00769
에탄올(10 mL) 중의 4-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리딘-2-카보나이트릴(200 mg, 0.80 mmol, 1.00 당량), Pd/C(100 mg, 0.94 mmol, 1.20 당량), 및 진한 하이드로 클로라이드(0.1 mL)의 혼합물을 수소 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(240 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[4-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00770
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(150.00 mg, 0.51 mmol, 1.00 당량), DIEA(266.23 mg, 2.06 mmol, 4.00 당량), HATU(293.72 mg, 0.77 mmol, 1.50 당량), 및 [4-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드(223.77 mg, 0.77 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(다이클로로메탄/메탄올(20:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(78.2 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 9.02 - 9.01 (m, 1H), 8.71 (d, J = 4.8 HZ, 1H), 8.83 - 8.22 (m, 2H), 8.09 - 7.98 (m, 4H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 5.21 (d, J = 52.8 Hz, 2H), 4.53 - 4.24 (m, 3H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 2.50 - 2.33 (m, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 1H).
실시예 132: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([3-메톡시-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00771
단계 1: 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘의 제조
Figure pct00772
NMP(80 mL) 중의 5-브로모-2-요오도피리미딘(10 g, 35.10 mmol, 1.00 당량), 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란(20 g, 140.65 mmol, 4.00 당량), KF(4.1 g, 70.57 mmol, 2.00 당량), 및 CuI(13 g, 68.26 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 70℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을 200 mL의 암모니아 하이드록사이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(석유 에터 용리)으로 정제하여, 표제 화합물인 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(1.1 g, 14%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 3-메톡시-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-1H-피라졸-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00773
DMSO(5 mL) 중의 CuI(88 mg, 0.46 mmol, 0.10 당량), L-프롤린(108 mg, 0.94 mmol, 0.20 당량), 탄산 칼륨(1.3 g, 9.41 mmol, 2.00 당량), 에틸 3-메톡시-1H-피라졸-4-카복실레이트(800 mg, 4.70 mmol, 1.00 당량), 및 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(1.28 g, 5.64 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 40 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(580mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-메톡시-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-1H-피라졸-4-카복실산의 제조
Figure pct00774
THF(5 mL)/물(2 mL) 중의 에틸 3-메톡시-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-1H-피라졸-4-카복실레이트(150 mg, 0.47 mmol, 1.0 당량) 및 LiOH(22 mg, 0.92 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 30 mL의 물로 희석하였다. 묽은 HCl로 이 용액의 pH 값을 2로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(120 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3-메톡시-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-1H-피라졸-4-카복스아마이드의 제조
Figure pct00775
N,N-다이메틸폼아마이드(20 ml) 중의 3-메톡시-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-1H-피라졸-4-카복실산(400 mg, 1.39 mmol, 1.0 당량), HATU(792 mg, 2.08 mmol, 1.5 당량), DIEA(540 mg, 4.18 mmol, 3.0 당량), 및 NH4Cl(110 mg, 2.06 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 30 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:3) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(300mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카보나이트릴의 제조
Figure pct00776
다이클로로메탄(30 mL) 중의 3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카복스아마이드(300 mg, 1.05 mmol, 1.00 당량), 피리딘(347 mg, 4.39 mmol, 4.00 당량), 및 Tf2O(620 mg, 2.20 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 30 mL의 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물 170 mg(60%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (3-메톡시-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00777
H2의 비활성 대기로 퍼지되고 유지되는 100 mL 환저 플라스크에, 3-메톡시-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-1H-피라졸-4-카보나이트릴(170 mg, 0.63 mmol, 1.00 당량), 메탄올(30 mL), 하이드로 클로라이드(0.5 mL, 13.71 mmol, 1.00 당량), 및 Pd/C(40 mg, 0.38 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 실온에서 30분 후, 고체를 여과 제거하였다. 액체를 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(120mg, 70%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 7: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([3-메톡시-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00778
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(253 mg, 0.87 mmol, 1.50 당량), HATU(330 mg, 0.87 mmol, 1.50 당량), 및 DIEA(224 mg, 1.73 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 (3-메톡시-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드(160 mg, 0.59 mmol, 1.0 당량)를 가했다. 생성 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(20 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.65 - 8.62 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 5.24 - 5.11 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 1H), 2.18 - 1.95 (m, 1H).
실시예 133: (2S,4R)-N-[[6-[4-(다이플루오로메틸)-1-바이사이클로[2.2.2]옥탄일]피리미딘-4-일]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00779
단계 1: 메틸 4-[2-아세틸-3-(3급-부톡시)-3-옥소프로판oyl]바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00780
PrMgBr(71 mL, 575.75 mmol, THF 중의 1 M, 1.50 당량)을 0℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(150 mL) 중의 3급-부틸 3-옥소부타노에이트(11.2 g, 70.80 mmol, 1.50 당량)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 2시간 후, 50 mL의 THF 중의 클로라이드(티오닐 클로라이드(50 mL) 중의 4-(메톡시카보닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산(10 g, 47.12 mmol, 1.00 당량)를 3시간 동안 환류시켜 제조함)를 0℃에서 가했다. 생성 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 NH4Cl의 포화된 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(10 g, 조질)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-(3-옥소부타노일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00781
DCM(100 mL) 중의 메틸 4-[2-아세틸-3-(3급-부톡시)-3-옥소프로판oyl]바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트(10 g, 28.38 mmol, 1.00 당량) 및 2,2,2-트라이플루오로아세트알데하이드(20 mL)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨으로 이 용액의 pH 값을 8 내지 9로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(4.8 g, 67%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-(6-메틸피리미딘-4-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00782
폼아마이드(50 mL) 중의 메틸 4-(3-옥소부타노일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트(4.8 g, 19.02 mmol, 1.00 당량)의 용액을 180℃에서 5개의 배취 내에서 3시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/20) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1.5 g, 30%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [4-(6-메틸피리미딘-4-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]메탄올의 제조
Figure pct00783
DIBAL-H(17 mL, 119.53 mmol, 헥산 중의 1M, 3.00 당량)를 질소 하에 -78℃에서 다이클로로메탄(150 mL) 중의 메틸 4-(6-메틸피리미딘-4-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트(1.5 g, 5.76 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 수산화 나트륨(1N)으로 켄칭하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(1.1 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 4-(6-메틸피리미딘-4-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카브알데하이드의 제조
Figure pct00784
다이클로로메탄(150 mL) 중의 [4-(6-메틸피리미딘-4-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]메탄올(1.1 g, 4.73 mmol, 1.00 당량) 및 DMP(2.0 g, 4.72 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성 용액을 CH2Cl2로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(875 mg, 80%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 4-[4-(다이플루오로메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-6-메틸피리미딘의 제조
Figure pct00785
DAST(8.67 g, 37.86 mmol, 10.00 당량)를 -78℃에서 질소 하에 다이클로로메탄(200 mL) 중의 4-(6-메틸피리미딘-4-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카브알데하이드(875 mg, 3.80 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 포화된 중탄산 나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/4) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(750 mg, 78%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 4-(브로모메틸)-6-[4-(다이플루오로메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]피리미딘의 제조
Figure pct00786
BPO(152 mg, 0.59 mmol, 0.20 당량)를 실온에서 질소 하에 CCl4(50 mL) 중의 4-[4-(다이플루오로메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-6-메틸피리미딘(750 mg, 2.97 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(530 mg, 2.98 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 적가하였다. 생성 용액을 80℃로 가열하였다. 80℃에서 6시간 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(750 mg, 조질)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 8: 2-([6-[4-(다이플루오로메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]피리미딘-4-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00787
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 4-(브로모메틸)-6-[4-(다이플루오로메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]피리미딘(550 mg, 1.66 mmol, 1.00 당량) 및 2-포타시오-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(307 mg, 1.66 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(180 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 9: [6-[4-(다이플루오로메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]피리미딘-4-일]메탄아민의 제조
Figure pct00788
메탄올(10 mL) 중의 2-([6-[4-(다이플루오로메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]피리미딘-4-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(180 mg, 0.45 mmol, 1.00 당량) 및 히드라진 수화물(227 mg, 4.53 mmol, 10.00 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(100 mg, 83%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 10: (2S,4R)-N-[[6-[4-(다이플루오로메틸)-1-바이사이클로[2.2.2]옥탄일]피리미딘-4-일]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00789
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(218 mg, 0.75 mmol, 2.00 당량), DIEA(145 mg, 1.12 mmol, 3.00 당량), HATU(285 mg, 0.75 mmol, 2.00 당량), 및 [6-[4-(다이플루오로메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]피리미딘-4-일]메탄아민(100 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(38.7 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 5.67 - 5.29 (t, J = 56.9 Hz, 1H), 5.23 - 5.05 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.28 - 4.25 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 2.52 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 6H), 1.68 - 1.63 (m, 6H).
실시예 134: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(3-플루오로벤젠)설폰일]-N-([3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00790
단계 1: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(3-플루오로벤젠)설폰일]-N-([3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00791
N,N-다이메틸폼아마이드(20mL) 중의 (1S,4R)-4-플루오로-2-[(3-플루오로벤젠)설폰일]사이클로펜탄-1-카복실산(384 mg, 1.32 mmol, 1.50 당량), HATU(501 mg, 1.32 mmol, 1.50 당량), DIEA(227 mg, 1.76 mmol, 2.00 당량), 및 [3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메탄아민(240 mg, 0.88 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(60.4 mg, 13%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 - 8.61 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 - 7.54 (m, 8H), 5.25 - 5.12 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.76 - 3.54 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 1H).
실시예 135: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00792
단계 1: 1-3급-부틸 4-에틸 3-하이드록시-1H-피라졸-1,4-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00793
테트라하이드로퓨란(180 mL) 중의 에틸 3-하이드록시-1H-피라졸-4-카복실레이트(15 g, 96.07 mmol, 1.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(587 mg, 4.80 mmol, 0.05 당량), 트라이에틸아민(29 g, 286.59 mmol, 3.00 당량), 및 Boc2O(42 g, 192.4 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:3) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(20g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-3급-부틸 4-에틸 3-메톡시-1H-피라졸-1,4-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00794
250 mL의 환저 플라스크에, 1-3급-부틸 4-에틸 3-하이드록시-1H-피라졸-1,4-다이카복실레이트(1.8 g, 7.02 mmol, 1.00 당량), CH3CN(60 mL, 1.14 mol, 100.00 당량), 및 탄산 칼륨(3.86 g, 27.93 mmol, 4.00 당량)을 넣었다. 0℃에서 요오도메탄(3.0 g, 21.14 mmol, 3.0 당량)을 가했다. 실온에서 3시간 후, 고체를 여과 제거하였다. 액체를 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(600mg, 32%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 3-메톡시-1H-피라졸-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00795
1-3급-부틸 4-에틸 3-메톡시-1H-피라졸-1,4-다이카복실레이트(16 g, 59.20 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-다이옥산 중의 포화된 하이드로 클로라이드(200 mL)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 생성 용액을 20 mL의 물로 희석하고, 중탄산 나트륨으로 이 용액의 pH 값을 8로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(7 g, 69%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00796
DMSO(10 mL) 중의 CuI(95 mg, 0.50 mmol, 0.10 당량), L-프롤린(115 mg, 1.00 mmol, 0.20 당량), 탄산 칼륨(1.38 g, 9.99 mmol, 2.00 당량), 에틸 3-메톡시-1H-피라졸-4-카복실레이트(850 mg, 5.00 mmol, 1.00 당량), 및 1-브로모-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(2.04 g, 7.50 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(1.06g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: [3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메탄올의 제조
Figure pct00797
LiAlH4(385 mg, 10.14 mmol, 3.0 당량)를 0℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 에틸 3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카복실레이트(1.06 g, 3.37 mmol, 1.00 당량)의 용액에 배취들로 나누어 가했다. 생성 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(800 mg, 87%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카브알데하이드의 제조
Figure pct00798
다이클로로메탄(20 mL) 중의 [3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메탄올(580 mg, 2.13 mmol, 1.00 당량) 및 PCC(916 mg, 4.25 mmol, 2.0 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:3) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(500mg, 87%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 7: (E)-N-([3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸리덴)하이드록실아민의 제조
Figure pct00799
에탄올(20 mL) 중의 3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카브알데하이드(500 mg, 1.85 mmol, 1.00 당량), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(383 mg, 5.51 mmol, 3.00 당량), 및 나트륨 아세테이트(759 mg, 9.25 mmol, 5.00 당량)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(520 mg, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 8: [3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메탄아민의 제조
Figure pct00800
H2의 대기로 퍼지되고 유지되는 250 mL의 환저 플라스크에, 라니(Raney) Ni(50 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량), 메탄올(10 mL), 및 (E)-N-([3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸리덴)하이드록실아민(520 mg, 1.82 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 실온에서 30분 후, 고체를 여과 제거하였다. 액체를 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(480mg)을 녹색을 띤 고체로서 수득하였다.
단계 9: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00801
N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(384 mg, 1.32 mmol, 1.50 당량), HATU(501 mg, 1.32 mmol, 1.50 당량), DIEA(227 mg, 1.76 mmol, 2.00 당량), 및 [3-메톡시-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메탄아민(240 mg, 0.88 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을 20 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:6) 용리)으로 정제하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(53.8 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 - 8.58 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.87 -7.80 (m, 4H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 5.24 - 5.11 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 1.90 (m, 1H).
실시예 136: (2R,3S)-3-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 1: 3급-부틸 (2S,3R)-3-하이드록시-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00802
(2S,3R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(200 mg, 0.86 mmol, 1.00 당량), DMF(10 mL), HATU(493.6 mg, 1.30 mmol, 1.50 당량), DIEA(446.9 mg, 3.46 mmol, 4.00 당량), [6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(302.3 mg, 1.04 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 가해 이 반응물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여, 표제 화합물 400 mg(99%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (2R,3S)-3-플루오로-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00803
DAST(204 mg, 0.89 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 10mL의 DCM 중의 3급-부틸(2S,3R)-3-하이드록시-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하고, 물을 가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(다이클로로메탄/메탄올(40:1) 용리)에 적용하여, 표제 화합물(85 mg, 42%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (2R,3S)-3-플루오로-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00804
3급-부틸 (2R,3S)-3-플루오로-2-[([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(85 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량), 및 다이옥산 중의 HCl(10 mL, 1mol/L)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 모아서, 표제 화합물(70 mg, 95%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2R,3S)-3-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00805
DCM(3 mL) 중의 (2R,3S)-3-플루오로-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(70 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량), TEA(51.5 mg, 0.51 mmol, 3.00 당량), 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(39.6 mg, 0.20 mmol, 1.10 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(2.1 mg, 0.02 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 가해 이 반응물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)에 적용하여, 표제 화합물(40 mg, 44%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.70 - 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.38 - 5.26 (d, J = 48 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.81 (t, J = 8.8 Hz 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.26 - 2.03 (m, 2H).
실시예 137: (2S,4R)-N-([3-클로로-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00806
(2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(100 mg, 0.34 mmol), DMF(2 mL), DIPEA(132 mg, 1.02 mmol), HATU(194 mg, 0.51 mmol) 및 [3-클로로-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메탄아민(187 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 분취용-HPLC로 직접 정제하여, 표제 화합물(38 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ? 8.45 (s, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 6H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 5.14 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 3H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 1H).
실시예 138: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00807
(4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-메틸피롤리딘-2-카복실산(125 mg, 0.41 mmol), DMF(4 mL), HATU(234 mg, 0.62 mmol), DIPEA(212 mg, 1.64 mmol) 및 [6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(106 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:1) 용리)로 정제하였다.
더 빠른 용리 이성질체(24.8 mg)는 SAR 효능에 의해 (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드로서 지정되었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 51.9 Hz, 1H ), 4.71 - 4.51 (m, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.34 (m, 2H), 1.82 (s, 3H
실시예 139: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00808
단계 1: 3-플루오로-5-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]벤조나이트릴의 제조
Figure pct00809
다이옥산(400 mL)/물(80 mL) 중의 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(10 g, 50.00 mmol, 1.00 당량), [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(9.6 g, 50.28 mmol, 1.00 당량), 탄산 칼륨(27.6 g, 199.70 mmol, 4.00 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(3.67 g, 5.02 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(10:100) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(11.4 g, 86%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: [3-플루오로-5-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00810
메탄올(200 mL)/테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 3-플루오로-5-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]벤조나이트릴(3 g, 11.27 mmol, 1.00 당량), Pd/C(1 g, 9.40 mmol, 0.80 당량), 및 진한 HCl(10 mL)의 혼합물을 수소 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(4 g, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00811
N,N-다이메틸폼아마이드(300 mL) 중의 [3-플루오로-5-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]메탄아민 하이드로클로라이드(8 g, 26.09 mmol, 1.00 당량), (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(7.6 g, 26.09 mmol, 1.00 당량), DIEA(34 g, 263.07 mmol, 10.10 당량), 및 HATU(14.8 g, 38.92 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(30:100) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(2.7672 g, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.95 - 8.91 (m, 1H), 8.43 - 8.40 (m, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 3H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 5.28 - 5.11 (m, 1H), 4.55 - 4.54 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H).
실시예 140: (2S,4R)-4-플루오로-N-((5'-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-3,4'-바이피리딘-2'-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 1: 2'-클로로-5'-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-3,4'-바이피리딘의 제조
Figure pct00812
물(10 mL) 및 톨루엔(25 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(2.57 g, 9.98 mmol), [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(2.00 g, 10.48 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(407.63 mg, 0.50 mmol), 탄산 나트륨(2.12 g, 20.00 mmol)의 혼합물을 질소 하에 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 분리하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:5) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(2.31 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 5'-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-3,4'-바이피리딘-2'-카보나이트릴의 제조
Figure pct00813
DMA(10 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘(1 g, 3.62 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3(187 mg, 0.18 mmol), Zn(CN)2(254 mg, 2.16 mmol), DPPF(200 mg, 0.36 mmol), 및 Zn(24 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 질소 하에 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:5) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(860 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (5'-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-3,4'-바이피리딘-2'-일)메탄아민의 제조
Figure pct00814
메탄올(10 mL) 중의 5-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-카보나이트릴(250 mg, 0.94 mmol), 라니 Ni(100 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 표제 화합물(250 mg)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (2S,4R)-4-플루오로-N-((5'-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-3,4'-바이피리딘-2'-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00815
DMF(5 mL) 중의 [5-플루오로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄아민(141 mg, 0.52 mmol), HATU(231 mg, 0.61 mmol), DIPEA(157 mg, 1.21 mmol), (3R,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-3-카복실산(110 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(32.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.41 (s, 1H), 8.72 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 5.16 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.56 (m, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 1H).
실시예 141: (2S, 4R)-4-플루오로-N-((5-플루오로-6'-(트라이플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-4-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 1: 5-플루오로-6'-(트라이플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-4-카브알데하이드의 제조
Figure pct00816
물(2mL) 및 1,4-다이옥산(6 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘-4-카브알데하이드(300 mg, 1.47 mmol), [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(420 mg, 2.20 mmol), Pd(dppf)Cl2. CH2Cl2(60 mg, 0.07 mmol), Cs2CO3(1.44 g, 0.09 mmol)의 혼합물을 오일 욕 내에서 질소 하에 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하고, 분리하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(12:88) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(110 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (5-플루오로-6'-(트라이플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-4-일)메탄아민의 제조
Figure pct00817
에탄올(15 mL) 및 물(3 mL) 중의 5-플루오로-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-카브알데하이드(363 mg, 1.34 mmol), NH2OH·HCl(187 mg, 2.69 mmol)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 진한 HCl(0.08 mL, 36%), Pd/C(300 mg, 10%)를 가하고, 이 반응 혼합물을 수소 기체 대기 하에 25℃에서 50분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성 혼합물을 H2O로 희석하고, 5 N NaHCO3로 대략 pH 7 내지 8로 조절하고,, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하여, 조질 표제 화합물(300 mg)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: (2S,4R)-4-플루오로-N-((5-플루오로-6'-(트라이플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-4-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00818
DMF(2 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(129 mg, 0.44 mmol), HATU(169 mg, 0.44 mmol), DIPEA(143 mg, 1.11 mmol), [5-플루오로-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메탄아민(100 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(6:4) 용리)로 정제하였다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물(67 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 5.16 (d, J = 54 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 2H). 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 2.06 (m, 1H).
실시예 142: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 1: 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00819
(2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(2 g, 8.57 mmol), 탄산 칼륨(5.9 g, 42.69 mmol), THF(80 mL) 및 CH3I(6.1 g, 42.98 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:5) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(800 mg, 38%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1-3급-부틸 2-메틸 (4R)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00820
LiHMDS(4.85 mL, 4.85 mmol)의 1 M 용액을 교반 하에 -78℃에서 질소 하에 THF(20 mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(400 mg, 1.62 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 이 반응 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 CH3I(690 mg, 4.86 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:5) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(360 mg, 85%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 4R-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00821
1-3급-부틸 2-메틸 (4R)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(360 mg, 1.38 mmol) 및 다이옥산 중의 HCl(10 mL, 1mol/L)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하여, 조 생성물(315 mg)을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 메틸 (4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-메틸피롤리딘-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00822
4R-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(315 mg, 1.60 mmol), 트라이에틸아민(485 mg, 4.80 mmol), 다이클로로메탄(20 mL) 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(310 mg, 1.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:4) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(380 mg)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: (4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-메틸피롤리딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00823
메틸 (4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-메틸피롤리딘-2-카복실레이트(380 mg, 1.19 mmol), LiOH(58 mg, 2.42 mmol), 메탄올(8 mL), 물(2 mL)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 물에 용해시키고, 에터로 추출하였다. 수성 층을 3 N HCl로 산성화시키고(pH 2 내지 3), EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 표제 화합물(260 mg, 72%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00824
(4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-메틸피롤리딘-2-카복실산(125 mg, 0.41 mmol), DMF(4 mL), HATU(228 mg, 0.60 mmol), DIPEA(206 mg, 1.59 mmol) 및 [6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(104 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:1 내지 2:1) 용리)로 정제하였다.
더 느린 용리 이성질체(72.7 mg)를 SAR 효능에 의해 (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드로 지정하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.50 (s, 1H), 9.20 (s,1H), 8.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 3H), 7.37 (t, J = 17.4 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 51 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 1H), 1.61 (s, 3H).
실시예 143: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00825
표제 화합물을, 실시예 198, 단계 1((2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산 및 (6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메탄아민(실시예 145, 단계 1, 2 및 3, 및 HCl 염의 표준 탈보호에 따라 수득됨) 사용) 및 실시예 198, 단계 2 및 3에 기술된 절차로 제조하였다(107 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 9.11 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.78-3.59 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 1H).
실시예 144: (2S,4R)-4-플루오로-N-((5-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 1: 2-클로로-5-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘의 제조
Figure pct00826
톨루엔(15 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(1.5 g, 5.83 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘(890 mg, 5.81 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3(300 mg, 0.29 mmol), BINAP(360 mg, 0.58 mmol), t-BuONa(1.4 g, 14.57 mmol)의 혼합물을 질소 하에 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하고, 물(50 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기 층들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(960 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)피콜리노나이트릴의 제조
Figure pct00827
DMA(10 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-[4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘(400 mg, 1.42 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3 (72 mg, 0.07 mmol), Zn(CN)2 (100 mg, 0.85 mmol), DPPF(80 mg, 0.14 mmol), 및 Zn(8 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 질소 하에 125℃에서 1시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하고, 물(100 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(350 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (5-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메탄아민의 제조
Figure pct00828
메탄올(10 mL) 중의 5-플루오로-4-[4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-2-카보나이트릴(200 mg, 0.73 mmol), 10% Pd/C(50 mg), 및 진한 HCl(0.25 mL)의 혼합물을 수소 기체 대기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (2S,4R)-4-플루오로-N-((5-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00829
DMF(4 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(315 mg, 1.08 mmol), HATU(410 mg, 1.08 mmol), DIEA(0.8 mL, 4.84 mmol), [5-플루오로-4-[4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리딘-2-일]메탄아민(250 mg, 0.90 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 조건(칼럼, X 브리지 C18; 이동 상, 이동 상 A: 물/0.05% NH4HCO3, 이동 상 B: 10분 내에 ACN=30%에서 ACN=70%으로 증가; 검출기, UV 254 nm)에 따라 분취용-HPLC(1#워터스(Waters) 2767-1)로 정제여, 표제 화합물(28.2 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.18 - 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.21 - 5.07 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 4.04 - 4.01 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.91 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H).
실시예 145: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 1: 4-클로로-6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘의 제조
Figure pct00830
4,6-다이클로로피리미딘(2.17 g, 14.57 mmol), [4-(트라이플루오로메톡시)페닐]보론산(1 g, 4.86 mmol), Pd(dppf)Cl2(731 mg, 1.00 mmol), 탄산 칼륨(5 g, 36.18 mmol), 다이옥산(40 mL) 및 물(4 mL)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1/50) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(1.1 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-카보나이트릴의 제조
Figure pct00831
4-클로로-6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘(820 mg, 2.99 mmol), Zn(CN)2 (421 mg, 3.58 mmol), Pd(PPh3)4 (347 mg, 0.30 mmol), DMF(6 mL)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 9시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 냉각하고, 물(30mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1/50) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(320 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00832
6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-카보나이트릴(160 mg, 0.60 mmol), 에탄올(10 mL), 진한 HCl 용액(0.02 mL), 및 10% Pd/C(100 mg)의 혼합물을 수소 기체 대기 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여, 조 생성물(200 mg)을 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00833
(2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(150 mg, 0.51 mmol), DMF(4 mL), DIPEA(263 mg, 2.03 mmol), HATU(294 mg, 0.77 mmol) 및 [6-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4-일]메탄아민(200 mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 조질 용액을 분취용-HPLC로 직접 정제하여, 표제 화합물(51 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 6H), 8.25 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 4H), 5.17 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.35 - 2.11 (m, 1H).
실시예 146: (2S,4R)-N-([3-클로로-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00834
(2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(48 mg, 0.16 mmol), DIPEA(63 mg, 0.49 mmol), DMF(3 mL), HATU(94 mg, 0.25 mmol) 및 [3-클로로-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메탄아민(46 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 분취용-HPLC로 직접 정제하여, 표제 화합물(40 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 - 8.37 (m, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 3H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 5.15 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 1H).
실시예 147: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸티오)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00835
(2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(102 mg, 0.35 mmol), DMF(5 mL), DIPEA(136 mg, 1.05 mmol), HATU(200 mg, 0.53 mmol) 및 (6-[4-[(트라이플루오로메틸)설판일]페닐]피리미딘-4-일)메탄아민(100 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 조질 용액을 분취용-HPLC로 직접 정제하여, 표제 화합물(75.4 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 5.16 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.9 (m, 2H), 2.57 - 2.15 (m, 2H).
실시예 148: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 1: [6-[4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일]메탄올의 제조
Figure pct00836
NaBH4(76 mg, 2.01 mmol)를 교반 하에 메탄올(10 mL) 중의 에틸 6-[4-(트라이플루오로메틸) 사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-카복실레이트(300 mg, 1.00 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:1) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(254 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-([6-[4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일] 피리미딘-4-일] 메틸)-2,3-다이하이드로-1H- 이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00837
DIAD(235 mg, 1.16 mmol)를 0℃에서 교반 하에 THF(10 mL) 중의 [6-[4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일]메탄올(150 mg, 0.58 mmol), 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(94 mg, 0.64 mmol), PPh3 (305 mg, 1.16 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1:1) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(425 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: [6-[4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일]메탄아민의 제조
Figure pct00838
메탄올(10 mL) 중의 2-([6-[4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(425 mg, 1.10 mmol), 히드라진 수화물(80%)(0.5 mL)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 표제 화합물(210 mg)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (2S, 4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00839
DMF(5 mL) 중의 [6-[4-(트라이플루오로메틸) 사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일]메탄아민(284 mg, 1.10 mmol), HATU(465.8 mg, 1.23 mmol), DIPEA(317 mg, 2.45 mmol)의 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(210 mg, 0.72 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고(2x10 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물(120 mg)을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(25.8 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.04 (q, J = 6 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (d, J = 51 Hz, 1H), 4.88 - 4.86 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 1H).
실시예 149: ((2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-((1r, 4S)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00840
메탄올(20 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(180 mg, 0.34 mmol), 및 10% Pd(OH)2/C (30 mg)의 혼합물을 수소 기체 대기 하에 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사(260 mg)을 분취용-HPLC로 정제하여, 시스/트랜스-이성질체들의 혼합물(120 mg)을 수득하였다. 이성질체들을 키랄-분취용-HPLC(Hex 및 IPA 용리; 20분 내에 30.0% IPA 유지)로 분리하였다. 더 빠른 용리 이성질체(33.6 mg)를 트랜스 이성질체인 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠) 설폰일]-N-([6-[(1r,4S)-4-(트라이플루오로메틸) 사이클로헥실]피리미딘-4-일]메틸) 피롤리딘-2-카복스아마이드로 임의로 지정하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.04 (q, J = 6 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.37 (t, J = 9 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 54 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.32 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 2.72 (t, J = 3 Hz, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.27 - 2.04 (m, 6H), 1.74 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 2H).
더 느린 용리 이성질체(18 mg)를 시스 이성질체인 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-[(1s,4R)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실]피리미딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드로 임의로 지정하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.01 (q, J = 6 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (t, J = 9 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 54 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 3 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.03 - 3.00 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.35 - 2.06 (m, 5H), 1.88 - 1.61 (m, 6H).
실시예 150: (2S,4R)-1-(3,4-다이플루오로페닐설폰일)-4-플루오로-N-((6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00841
표제 화합물을, 실시예 198, 단계 1((2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산 및 (6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)메탄아민 사용), 및 실시예 198, 단계 2 및 3(3,4-다이플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드 사용)에 기술된 절차로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.82 - 7.61 (m, 5H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 5.11 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 7.4Hz, J = 9.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.69 (m, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 1H).
실시예 151: (2S,4R)-N-([3-사이클로프로필-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 1: 2-(사이클로프로판카보닐)-3-에톡시프로프-2-엔나이트릴의 제조
Figure pct00842
3-사이클로프로필-3-옥소프로판나이트릴(5.5 g, 50.40 mmol), (다이에톡시메톡시)에탄(74.7 g, 504.05 mmol), 및 아세트산 무수물(60 mL, 634.74 mmol)의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물(6 g, 72%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카보나이트릴의 제조
Figure pct00843
2-(사이클로프로판카보닐)-3-에톡시프로프-2-엔나이트릴(2 g, 12.11 mmol), 히드라진 수화물(85%)(6.1 g, 121.85 mmol) 및 에탄올(20 mL)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물(1 g, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-사이클로프로필-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-카보나이트릴의 제조
Figure pct00844
3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카보나이트릴(1 g, 7.51 mmol), 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(2.88 g, 12.74 mmol), CuI(143 mg, 0.75 mmol), L-프롤린(173 mg, 1.50 mmol), 탄산 칼륨(2.28 g, 16.50 mmol) 및 DMSO(50 mL)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc(50/1) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(1.1 g, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [3-사이클로프로필-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메탄아민의 제조
Figure pct00845
3-사이클로프로필-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-카보나이트릴(1 g, 3.59 mmol), 메탄올(50 mL) 및 라니 Ni(500 mg, 5.84 mmol)의 혼합물을 수소 기체의 대기 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 표제 화합물(900 mg)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: (2S,4R)-N-([3-사이클로프로필-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00846
(2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(80 mg, 0.27 mmol), DMF(5 mL), DIPEA(106.8 mg, 0.83 mmol), HATU(156.6 mg, 0.41 mmol) 및 3-사이클로프로필-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일메탄아민(77.55 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 조질 용액을 분취용-HPLC로 직접 정제하여, 표제 화합물(50 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 5.27 - 5.10 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 2H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 4H).
실시예 152: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((2-메틸-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 1: 4-클로로-2-메틸-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘의 제조
Figure pct00847
4,6-다이클로로-2-메틸피리미딘(1 g, 6.13 mmol), [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(229 mg, 1.20 mmol), 탄산 칼륨(2.07 g, 14.98 mmol), 다이옥산(50 mL), 물(2 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(320 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이 혼합물을 EtOAc(150mL)로 희석하고, 염수로 세척하고(3x50mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1/10) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(1.1 g, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-메틸-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-카보나이트릴의 제조
Figure pct00848
4-클로로-2-메틸-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘(300 mg, 1.10 mmol), DMF(5 mL), Zn(CN)2(128.7 mg, 1.10 mmol), dppf(60.9 mg, 0.11 mmol) 및 Pd2(dba)3CHCl3(113.9 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 질소 하에 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수(3x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터(1/10) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(250 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: [2-메틸-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로 클로라이드의 제조
Figure pct00849
2-메틸-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-카보나이트릴(250 mg, 0.94 mmol), 에탄올(20 mL), 진한 HCl(0.2 mL) 및 10% Pd/C(200 mg)의 혼합물을 수소 기체 대기 하에 실온에서 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여, 조 생성물(200 mg)을 흑색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((2-메틸-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00850
(2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(107.7 mg, 0.37 mmol), DMF(5 mL), DIPEA(144.4 mg, 1.12 mmol), HATU(212.8 mg, 0.56 mmol) 및 [2-메틸-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로 클로라이드(112 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 조질 용액을 분취용-HPLC로 직접 정제하여, 표제 화합물(32.9 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 3H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.09 (d, J = 52.2 Hz,1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.50 - 4.45 (m,1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.96 - 3.62 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 1.52 (m, 1H).
실시예 153: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00851
단계 1: 에틸 3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00852
DMSO(60 mL) 중의 CuI(122.93 mg, 0.65 mmol, 0.10 당량), L-프롤린(148.8 mg, 1.29 mmol, 0.20 당량), 탄산 칼륨(1.786 g, 12.92 mmol, 2.00 당량), 에틸 3-메톡시-1H-피라졸-4-카복실레이트(1.1 g, 6.46 mmol, 1.00 당량), 및 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(2.185 g, 9.67 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:6) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(790 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: [3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메탄올의 제조
Figure pct00853
LiAlH4(190.61 mg, 5.02 mmol, 1.50 당량)를 0℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 에틸 3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-카복실레이트(790 mg, 2.51 mmol, 1.00 당량)의 용액에 몇 개의 배취로 나누어 가했다. 생성 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 고체를 여과 제거하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층들을 합쳤다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:12) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(462 mg, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-카브알데하이드의 제조
Figure pct00854
다이클로로메탄(20 mL) 중의 [3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메탄올(460 mg, 1.68 mmol, 1.00 당량) 및 PCC(714.43 mg, 3.31 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:12) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(283 mg, 62%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메탄아민의 제조
Figure pct00855
3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-카브알데하이드(450 mg, 1.66 mmol, 1.00 당량), 에탄올(20 mL), 물(1 mL), 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(229.15 mg, 3.30 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 플라시크를 H2(g)로 퍼지하고, 유지하였다. 진한 하이드로 클로라이드(0.1 mL) 및 Pd/C(300 mg, 10%)를 상기 혼합물에 가했다. 생성 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 생성 용액을 물로 희석하였다. 중탄산 나트륨으로 이 용액의 pH 값을 8로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(280 mg, 62%)을 회색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00856
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(64.13 mg, 0.22 mmol, 1.20 당량), HATU(104.89 mg, 0.28 mmol, 1.50 당량), DIEA(71.21 mg, 0.55 mmol, 3.00 당량), 및 [3-메톡시-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메탄아민(50 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 모았다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(41.5 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.51 (m, 2H), 8.02 - 7.88 (m, 6H), 7.47 - 7.41 (t, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 5H), 3.57 - 3.51 (t, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H).
실시예 154: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 1: (2S,4R)-3급-부틸 4-플루오로-2-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00857
(2S,4R)-3급-부틸 4-플루오로-2-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를, 실시예 198, 단계 1((2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산 사용)에 기술된 절차로 제조하였다
단계 2: (2S,4R)-4-플루오로-2-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸카바모일)피롤리디늄 클로라이드
Figure pct00858
(2S,4R)-4-플루오로-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드를 실시예 198, 단계 2에 기술된 절차로 제조하였다.
단계 3: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00859
표제 화합물을, 실시예 198, 단계 3에 기술된 절차로 제조하였다(29 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 1H).
실시예 155: (2S, 4R)-N-((6-(4-사이클로프로필페닐)피리미딘-4-일)메틸)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00860
DMF(5 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복실산(155.2 mg, 0.53 mmol), HATU(253.3 mg, 0.67 mmol), DIPEA(172 mg, 1.33 mmol), [6-(4-사이클로프로필페닐)피리미딘-4-일]메탄아민(100 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고(20 mL), CH2Cl2(3x)로 추출하고, 분리하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고(20 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(36.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 3H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 17.6Hz, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 2.43 - 2.39 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 0.92 - 0.90 (m, 2H), 0.65 - 0.63 (m, 2H).
실시예 156: (2S,4R)-1-(3,4-다이플루오로페닐설폰일)-4-플루오로-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00861
표제 화합물을, 실시예 198, 단계 1((2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산 및(6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메탄아민 사용), 실시예 198, 단계 2 및 실시예 198, 단계 3(3,4-다이플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드 사용)에 기술된 절차로 연황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 3H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 5.11 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.35 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.95 - 3.64 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.37 - 2.02 (m, 1H).
실시예 157: (2R,3S)-3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-2-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00862
표제 화합물의 제조는 실시예 55와 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52-9.47 (s, 2H), 9.15-9.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.77-8.71 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.05-7.96 (m, 2H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 5.30-5.12 (m, 1H), 4.64-4.46 (m, 2H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.71-3.62 (ddd, J = 9.8, 5.6, 2.1 Hz, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.29-2.05 (m, 2H)., LCMS (ESI) m/z:528.2 [M+H]+
실시예 158: (2S,4R)-N-[[2-클로로-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00863
표제 화합물의 제조는 실시예 48과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.39-9.36 (s, 2H), 9.00-8.92 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.02-7.94 (m, 3H), 7.90-7.85 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.72-7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 5.29-5.09 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.51-4.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.27-4.19 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.73-3.56 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.21-2.00 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:561.2 [M+H]+
실시예 159: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00864
표제 화합물의 제조는 실시예 48과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.98-8.91 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.64-8.59 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.25-8.19 (m, 2H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.96-7.93 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 5H), 7.36-7.31 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 5.31-5.11 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.55-4.37 (m, 2H), 4.25-4.16 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.76-3.57 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.21-2.00 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:542.2 [M+H]+
실시예 160: (2S,4R)-N-[[2-[4-(다이플루오로메톡시)페닐]-4-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00865
표제 화합물의 제조는 실시예 48과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99-8.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.62-8.56 (dd, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 8.20-8.12 (m, 2H), 8.04-7.96 (m, 2H), 7.94-7.89 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.45-7.13 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 3H), 5.31-5.10 (m, 1H), 4.53-4.36 (m, 2H), 4.26-4.16 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.78-3.58 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.20-1.98 (dddd, J = 42.5, 13.7, 9.9, 3.4 Hz, 1H)., LCMS (ESI) m/z:524.2 [M+H]+
실시예 161: (2S,4R)-4-플루오로-N-(2-플루오로-5-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)벤질)-1-((4-플루오로페닐)설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00866
실시예 163, 단계 2와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물(2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-플루오로-5-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(39 mg, 60%)를, 아세토나이트릴(1 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(1)(62 mg, 0.12 mmol), 2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(37 mg, 0.17 mmol), 물 중의 1 M 세슘 카보네이트(0.16 mL, 0.16 mmol), 및 Pd(amphos)Cl2(7 mg, 0.009 mmol)로부터 제조하였다. LC/MS (ESI+): m/z 544.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.44-8.20 (m, 1H), 8.07-7.93 (m, 2H), 7.93-7.72 (m, 2H), 7.56-7.29 (m, 3H), 5.12 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.79-3.50 (m, 2H), 2.47-2.29 (m, 1H), 2.08 (dddd, J = 42.5, 13.8, 9.9, 3.4 Hz, 1H).
실시예 162: (2S,4R)-4-플루오로-N-(2-플루오로-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤질)-1-((4-플루오로페닐)설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00867
(암포스)
실시예 163, 단계 2와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물(2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-플루오로-5-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(15 mg, 14%)를 아세토나이트릴(1 mL) 중의 (2S)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(1)(108 mg, 0.21 mmol), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(52 mg, 0.29 mmol), 물 중의 1 M 세슘 카보네이트(0.6 mL, 0.6 mmol), 및 Pd(amphos)Cl2 (11 mg, 0.016 mmol)로부터 제조하였다. LC/MS (ESI+): m/z 544.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dq, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 8.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.28-8.11 (m, 3H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 9.8, 8.6 Hz, 1H), 5.37-5.04 (m, 1H), 4.55-4.37 (m, 2H), 4.30-4.13 (m, 1H), 3.81-3.49 (m, 2H), 2.46-2.28 (m, 1H), 2.08 (dddd, J = 42.1, 13.8, 9.8, 3.7 Hz, 1H).
실시예 163: (2S,4R)-4-플루오로-N-(2-플루오로-5-(6-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일)벤질)-1-((4-플루오로페닐)설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00868
단계 1: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(2)
마이크로파 바이알에, (2S,4R)-N-[(5-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드(1)(실시예 177, 단계 1 내지 3과 동일한 절차에 따라 제조됨)(1.2 g, 2.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(210 mg, 0.25 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(960 mg, 3.8 mmol), 칼륨 아세테이트(740 mg, 7.5 mmol) 및 다이옥산(5 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 질소 기체로 3분 동안 퍼지하고, 이어서 마이크로파 내에서 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 생성 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트의 박막을 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여, 조 생성물(2)(1.3, 100%)을 수득하였다.
LC/MS (ESI+): m/z 525.5 (M+H).
단계 2: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-플루오로-5-[6-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
마이크로파 바이알에, (2S)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드 2 (108 mg, 0.2059 mmol), 3-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리다진(52.63 mg, 0.2883 mmol), 물 중의 1 M 세슘 카보네이트(0.6 mL, 0.6 mmol), 아세토나이트릴(0.8 mL) 및 Pd(amphos)Cl2(11.67 mg, 0.016 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 질소 기체로 3분 동안 퍼지하고, 이어서 마이크로파 내에서 140℃로 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 생성 혼합물을 셀라이트의 박막을 통해 여과하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(39 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (ESI+): m/z 545.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (ddd, J = 10.6, 5.8, 2.5 Hz, 2H), 8.04-7.89 (m, 2H), 7.56-7.32 (m, 3H), 5.35-5.02 (m, 1H), 4.62-4.36 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.82-3.64 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 13.4, 2.7 Hz, 1H), 2.39 (dt, J = 17.5, 8.8 Hz, 1H), 2.08 (dddd, J = 42.0, 13.8, 9.7, 3.5 Hz, 1H).
실시예 164: (2S,4R)-N-(2-시아노-5-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)벤질)-4-플루오로-1-((4-플루오로페닐)설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00869
2-(아미노메틸)-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤즈아마이드(1)를, 실시예 176, 단계 1 내지 5와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 176, 단계 6의 HATU 커플링과 동일한 절차에 따라, (2S,4R)-3급-부틸 2-(2-카바모일-5-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)벤질카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(2)(387 mg, 75%)를, DMF(4mL) 중의 (2S,4R)-1-3급-부톡시카보닐-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산(259.9 mg, 1.11 mmol) 및 2-(아미노메틸)-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤즈아마이드 1 (300 mg, 1.01 mmol), DIPEA(0.530 mL, 3.04 mmol), 및 HATU(471.6 mg, 1.2 mmol)로부터 제조하였다. LC/MS (ESI+): m/z 512.5 (M+H).
실시예 176, 단계 7과 동일한 절차에 따라, (2S,4R)-N-[[2-카바모일-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드(3)(180 mg, 52%)를, (2S,4R)-3급-부틸 2-(2-카바모일-5-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)벤질카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(2)(387 mg, 0.76 mmol), 4 N 다이옥산 중의 HCl(1.9 mL, 7.6 mmol)로부터 제조하고, 이어서 DCM(1 mL) 중의 Et3N (1.7 mL, 12.15 mmol), 및 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(142 mg, 0.73 mmol)와 반응시켰다.
LC/MS (ESI+): m/z 570.5 (M+H).
실시예 176, 단계 8과 동일한 절차에 따라, 표제 화합물(129 mg, 78%)을, DCM(5 mL) 중의 (2S,4R)-N-[[2-카바모일-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드(3)(180 mg, 0.3 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.08 mL, 0.6 mmol), 및 Et3N (0.04 mL, 0.32mmol)로부터 제조하였다. LC/MS (ESI+): m/z 552.5 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 2H), 9.09 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.57-7.31 (m, 2H), 5.34-5.07 (m, 1H), 4.69-4.52 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.70-3.53 (m, 1H), 2.41 (td, J = 16.3, 15.8, 6.7 Hz, 1H), 2.24-2.00 (m, 1H).
실시예 165: (2S,4R)-N-((2-클로로-6-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)피리딘-4-일)메틸)-4-플루오로-1-((4-플루오로페닐)설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00870
실시예 183, 단계 1의 HATU 커플링 절차에 따라, 3급-부틸 (2S,4R)-2-[(2-브로모-6-클로로-4-피리딜)메틸카바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(3)(4 g, 93%)를, DMF(39mL) 중의 (2S,4R)-1-3급-부톡시카보닐-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산(1)(2.3 g, 9.9 mmol) 및 (2-브로모-6-클로로-4-피리딜)메탄아민(2)(2.4 g, 11 mmol), DIPEA(5.2 mL, 30 mmol), 및 HATU(4.6 g, 12 mmol)로부터 제조하였다. LC/MS (ESI+): m/z 437.7 (M+H).
실시예 183, 단계 2와 동일한 절차에 따라, (2S,4R)-N-[(2-브로모-6-클로로-4-피리딜)메틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카복스아마이드(4)(2.3 g, 100%)를, 3급-부틸 (2S,4R)-2-[(2-브로모-6-클로로-4-피리딜)메틸카바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(3)(3 g, 6.9 mmol) 및 4 N 다이옥산 중의 HCl(8.6 mL, 34 mmol)로부터 제조하였다. LC/MS (ESI+): m/z 337.7 (M+H).
실시예 183, 단계 3과 동일한 절차에 따라, (2S,4R)-N-[(2-브로모-6-클로로-4-피리딜)메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드(5)(2.2 g, 60%)를, DCM(10 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-[(2-브로모-6-클로로-4-피리딜)메틸카바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트 4 (2.5 g, 7.4 mmol), Et3N (21 mL, 0.148 mol), 및 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(1.7 g, 8.9 mmol)로부터 제조하였다. LC/MS (ESI+): m/z 495.7 (M+H).
실시예 183, 단계 4와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물인 (2S,4R)-N-[[2-클로로-6-[4-(다이플루오로메톡시)페닐]-4-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드(18 mg, 28%)를, 아세토나이트릴(1 mL) 중의 (2S,4R)-N-[(2-브로모-6-클로로-4-피리딜)메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드(5)(54 mg, 0.11 mmol), [5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]보론산(30 mg, 0.16 mmol), 물 중의 1 M 세슘 카보네이트(0.16 mL, 0.16 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0.016 mmol)로부터 제조하였다. LC/MS (ESI+): m/z 558.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.44-8.20 (m, 1H), 8.07-7.93 (m, 2H), 7.93-7.72 (m, 2H), 7.56-7.29 (m, 3H), 5.12 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.79-3.50 (m, 2H), 2.47-2.29 (m, 1H), 2.08 (dddd, J = 42.5, 13.8, 9.9, 3.4 Hz, 1H).
실시예 166: (2R,3S)-N-([5-시아노-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)-3-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00871
단계 1: 4-([[(2S,3R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-3-하이드록시피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00872
DMF(10 mL) 중의 (2S,3R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(318 mg, 1.38 mmol, 1.00 당량), DIEA(356 mg, 2.75 mmol, 2.00 당량), HATU(525 mg, 1.38 mmol, 1.00 당량), 및 메틸 4-(아미노메틸)-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트(430 mg, 1.38 mmol, 1.00 당량)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(DCM/MeOH (10:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(450 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-([[(2S,3R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-3-하이드록시피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00873
THF(2 mL)/물(2 mL) 중의 메틸 4-([[(2S,3R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-3-하이드록시피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실레이트(280mg, 0.53mmol, 1.00당량) 및 LiOH(64 mg, 2.67 mmol, 5.00 당량)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하였다. AcOH로 이 용액의 pH 값을 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 180 mg(66%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (2S,3R)-2-[([5-카바모일-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00874
DMF(5 mL) 중의 4-([[(2S,3R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-3-하이드록시피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)-6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-카복실산(180 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량), HATU(147 mg, 0.39 mmol, 1.10 당량), DIEA(182 mg, 1.41 mmol, 4.00 당량), 및 NH4Cl (20.58 mg, 0.38 mmol, 1.10 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 155 mg(86%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 (2R,3S)-2-[([5-카바모일-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00875
DAST(237.2 mg, 1.47 mmol, 5.00 당량)를 클로로폼(2 mL) 중의 3급-부틸 (2S,3R)-2-[([5-카바모일-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(150 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 중탄산 나트륨/물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(3/2) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(50 mg, 33%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 (2R,3S)-2-[([5-시아노-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00876
다이클로로메탄(3 mL) 중의 3급-부틸 (2R,3S)-2-[([5-카바모일-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(40 mg, 0.08 mmol, 1.00 당량), TFAA(32.8 mg, 0.16 mmol, 2.00 당량), 및 TEA(12 mg, 0.12 mmol, 1.50 당량)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 포화된 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 50 mg(조질)의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 6: (2R,3S)-N-([5-시아노-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)-3-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00877
3급-부틸 (2R,3S)-2-[([5-시아노-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(50 mg, 0.10 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-다이옥산 중의 포화된 하이드로 클로라이드(3 mL)의 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 모았다. 이로써, 40 mg(92%)의 표제 화합물을 진적색 고체로서 수득하였다.
단계 7: (2R,3S)-N-([5-시아노-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)-3-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00878
4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(19.9 mg, 102.20 mmol, 1.10 당량)를 다이클로로메탄(5 mL) 중의 (2R,3S)-N-([5-시아노-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-4-일]메틸)-3-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(40 mg, 93.06 mmol, 1.00 당량), 및 TEA(28 mg, 276.70 mmol, 3.00 당량)의 용액에 가했다. 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(3:2) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물 12.6 mg(조질)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.68 - 8.65 (d, J = 8.1 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.82 - 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 5.39 - 5.22 (dd, J = 49.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 5.11 - 5.02 (dd, J = 17.4 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 17.7 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (d, J = 23.1 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 2H).
실시예 167: (2S,4R)-4-플루오로-N-((5-플루오로-4-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00879
단계 1: [5-플루오로-2-([[(2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)피리딘-4-일]보론산의 제조
Figure pct00880
1,4-다이옥산(20 mL) 중의 (2S,4R)-N-[(4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드(300 mg, 0.63 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(238 mg, 0.94 mmol, 1.50 당량), KOAc(184 mg, 1.87 mmol, 3.00 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(46 mg, 0.06 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소 하에 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(500 mg, 조질)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (2S,4R)-4-플루오로-N-((5-플루오로-4-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00881
1,4-다이옥산(20 mL)/물(2 mL) 중의 [5-플루오로-2-([[(2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-일]폼아마이도]메틸)피리딘-4-일]보론산(278 mg, 0.627 mmol, 1.00 당량), 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(284 mg, 1.251 mmol, 2.00 당량), 탄산 칼륨(260 mg, 1.881 mmol, 3.00 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(46 mg, 0.063 mmol, 0.100 당량)의 혼합물을 질소 하에 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/1) 용리)으로 정제하였다. 조 생성물(100 mg)을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(35.5 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.72 - 7.70 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (t, J = 5.86 Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.15 - 4.92 (m, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.59 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.32 - 2.01 (m, 1H).
실시예 168: (2R,3S)-3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-4-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00882
표제 화합물의 제조는 실시예 55와 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69-9.65 (s, 2H), 9.16-9.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.77-8.73 (m, 1H), 8.17-8.12 (s, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 5.30-5.13 (m, 1H), 4.59-4.42 (m, 2H), 4.42-4.33 (d, J = 24.3 Hz, 1H), 3.75-3.64 (ddd, J = 9.4, 7.5, 2.3 Hz, 1H), 3.24-3.12 (ddd, J = 10.8, 9.1, 7.3 Hz, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H)., LCMS (ESI) m/z:527.2 [M+H]+
실시예 169: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([5-메틸-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00883
단계 1: 5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘의 제조
Figure pct00884
DMF(100 mL) 중의 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(10.0 g, 44.056 mmol, 1.0 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(11.19 g, 44.066 mmol, 1.0 당량), 및 Pd(OAc)2(100 mg, 0.445 mmol)의 혼합물을 질소 하에 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(10 g, 83%)을 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 5-클로로-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00885
다이옥산(100 mL)/물(5 mL) 중의 5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(3 g, 10.95 mmol, 1.00 당량), 메틸 2,5-다이클로로피리딘-4-카복실레이트(6 g, 29.12 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (1.55 g, 2.12 mmol, 0.20 당량), 및 탄산 칼륨(8.78 g, 63.53 mmol, 5.80 당량)의 혼합물을 질소 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1.4 g, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 5-메틸-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00886
다이옥산(20 mL) 중의 메틸 5-클로로-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-카복실레이트(600.00 mg, 1.89 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (230.35 mg, 0.315 mmol, 0.200 당량), 및 Zn(CH3)2 (4.8 ml, 3.000 당량, 톨루엔 중의 1.2 mol/L)의 혼합물을 질소 하에 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(400 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [5-메틸-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메탄올의 제조
Figure pct00887
DIBAL-H(4 mL, 헥산 중의 1 mol/L, 3.000 당량)를 -78℃에서 질소 하에 THF(20 mL) 중의 메틸 5-메틸-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-카복실레이트(380.00 mg, 1.278 mmol, 1.000 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 메탄올로 켄칭하였다. 수산화 나트륨(1 mol/L)으로 이 용액의 pH 값을 9로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(250 mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2-([5-메틸-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00888
DIAD(300.43 mg, 1.486 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 질소 하에 THF(20 mL) 중의 [5-메틸-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메탄올(200.0 mg, 0.743 mmol, 1.0 당량), PPh3 (389.69 mg, 1.486 mmol, 2.0 당량), 및 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(131.16 mg, 0.891 mmol, 1.2 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여, 표제 화합물(400 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: [5-메틸-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메탄아민의 제조
Figure pct00889
메탄올(40 mL) 중의 2-([5-메틸-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(400.00 mg, 1.004 mmol, 1.000 당량) 및 NH2NH2.H2O(502.69 mg, 10.042 mmol, 10.000 당량)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 고체를 여과 제거하였다. 액체를 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(200 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-[([5-메틸-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00890
DMF(5 mL) 중의 (2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(130.43 mg, 0.559 mmol, 1.000 당량), HATU(318.95 mg, 0.839 mmol, 1.500 당량), DIEA(216.83 mg, 1.678 mmol, 3.000 당량), 및 [5-메틸-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메탄아민(150.0 mg, 0.559 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(200 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 8: (2S,4R)-4-플루오로-N-((5-메틸-2-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00891
3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-[([5-메틸-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.414 mmol, 1.000 당량) 및 포화된 다이옥산 중의 HCl(20 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(150 mg, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 9: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([5-메틸-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00892
DCM(10 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-N-((5-메틸-2-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(200.00 mg, 0.522 mmol, 1.0 당량), 트라이에틸아민(158.38 mg, 1.565 mmol, 3.0 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(203.07 mg, 1.04 mmol, 2.0 당량)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하였다. 조 생성물(200 mg)을 플래시-분취용-HPLC로 재정제하여, 표제 화합물(105.5 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 5.05 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 2H), 4.36 - 4.32 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 2.63 - 2.61 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.28 - 2.00 (m, 1H).
실시예 170: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6'-(2-메톡시에톡시)-6-(트라이플루오로메틸)-3,4'-바이피리딘-2'-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00893
단계 1: 2,6-다이클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘의 제조
Figure pct00894
1,4-다이옥산(80 mL)/물(8 mL) 중의 Pd(dppf)Cl2(534 mg, 0.73 mmol, 0.10 당량), 탄산 칼륨(2 g, 14.47 mmol, 2.00 당량), 2,6-다이클로로-4-요오도피리딘(2 g, 7.30 mmol, 1.00 당량), 및 [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산(1.39 g, 7.28 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/50) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1.9 g, 89%)을 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-클로로-6-(2-메톡시에톡시)-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘의 제조
Figure pct00895
2-메톡시에탄-1-올(18 mL) 중의 2,6-다이클로로-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘(900 mg, 3.07 mmol, 1.00 당량) 및 1-메톡시-2-(소디오옥시)에탄 (1.7 mL, 2-메톡시에탄-1-올 중의 2.7 mmol/mL, 1.50 당량)의 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(948 mg, 93%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 6-(2-메톡시에톡시)-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00896
N,N-다이메틸폼아마이드(8 mL) 중의 2-클로로-6-(2-메톡시에톡시)-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘(400 mg, 1.202 mmol, 1.00 당량), DPPF(133 mg, 0.241 mmol, 0.20 당량), Zn(CN)2(282 mg, 2.401 mmol, 2.0 당량), 및 Pd2(dba)3CHCl3(62 mg, 0.060 mmol, 0.050 당량)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(350 mg, 90%)을 고체로서 수득하였다.
단계 4: [6-(2-메톡시에톡시)-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00897
메탄올(200 mL) 중의 6-(2-메톡시에톡시)-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-카보나이트릴(1 g, 3.093 mmol, 1.00 당량), 진한 하이드로 클로라이드(4 mL), 및 Pd/C(2 g)의 혼합물을 수소 하에 실온에서 7분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(1.43 g, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 (2R,4S)-4-플루오로-2-([[6-(2-메톡시에톡시)-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸]카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00898
N,N-다이메틸폼아마이드(8 mL) 중의 (2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(235 mg, 1.008 mmol, 1.00 당량), DIEA(355 mg, 2.747 mmol, 2.73 당량), HATU(418 mg, 1.099 mmol, 1.09 당량), 및 6-(2-메톡시에톡시)-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메탄아민(300 mg, 0.917 mmol, 0.91 당량)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(450 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 4-플루오로-N-[[6-(2-메톡시에톡시)-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸]-1H-피롤-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00899
다이클로로메탄(20 mL) 중의 3급-부틸 4-플루오로-2-([[6-(2-메톡시에톡시)-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸]카바모일)-1H-피롤-1-카복실레이트(450 mg, 0.836 mmol, 1.000 당량) 및 트라이플루오로아세트산 (4 mL)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 물에 용해시켰다. 중탄산 나트륨의 포화된 용액으로 이 혼합물의 pH 값을 8로 조절하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(270 mg, 75%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 7: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6'-(2-메톡시에톡시)-6-(트라이플루오로메틸)-3,4'-바이피리딘-2'-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00900
다이클로로메탄(30 mL) 중의 4-플루오로-N-[[6-(2-메톡시에톡시)-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-2-일]메틸]-1H-피롤-2-카복스아마이드(270 mg, 0.616 mmol, 1.000 당량), 트라이에틸아민(178 mg), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(138 mg, 0.709 mmol, 0.703 당량)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/1) 용리)으로 정제하였다. 조 생성물(300 mg)을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(99 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 3H), 7.79 - 7.77 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 5.11-4.98 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.98-4.63 (m, 3H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.82 - 3.80 (m, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.67 - 2.20 (m, 2H).
실시예 171: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-플루오로-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-3-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00901
표제 화합물의 제조는 실시예 48과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45-9.37 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 9.06-8.95 (dq, J = 6.2, 2.8 Hz, 1H), 8.76-8.67 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47-8.38 (dt, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 8.03-7.93 (ddd, J = 8.2, 5.1, 2.4 Hz, 2H), 7.51-7.41 (td, J = 8.9, 2.5 Hz, 2H), 5.30-5.07 (m, 1H), 4.52-4.38 (m, 2H), 4.24-4.13 (ddd, J = 9.7, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 3.76-3.55 (m, 2H), 2.46-2.30 (td, J = 16.8, 16.3, 7.2 Hz, 1H), 2.20-1.98 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:546.2 [M+H]+
실시예 172: (1R,4S,5S)-3-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-4-피리딜]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-4-카복스아마이드의 제조
Figure pct00902
표제 화합물의 제조는 실시예 48과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68-9.63 (s, 2H), 8.92-8.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.77-8.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17-8.10 (s, 1H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 3H), 4.58-4.38 (qd, J = 16.7, 6.0 Hz, 2H), 4.24-4.21 (s, 1H), 3.82-3.71 (dd, J = 10.4, 3.4 Hz, 1H), 3.54-3.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.68-1.51 (dtd, J = 7.5, 5.9, 5.2, 3.7 Hz, 2H), 0.59-0.48 (td, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), -0.77--0.89 (q, J = 4.4 Hz, 1H)., LCMS (ESI) m/z:522.2 [M+H]+
실시예 173: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-[2-(트라이플루오로메틸)티아졸-4-일]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00903
표제 화합물의 제조는 실시예 91과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96-8.90 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.65-8.59 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.83-7.78 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72-7.66 (ddd, J = 9.4, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.40-7.34 (ddd, J = 9.7, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 5.29-5.09 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.23-4.13 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.75-3.57 (m, 2H), 2.47-2.31 (m, 1H), 2.20-1.97 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:550.2 [M+H]+
실시예 174: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-[2-(트라이플루오로메틸)티아졸-5-일]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00904
표제 화합물의 제조는 실시예 91과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96-8.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.61-8.58 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 2H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.62-7.58 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.32-7.25 (ddd, J = 9.7, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 5.29-5.10 (dd, J = 50.1, 3.0 Hz, 1H), 4.54-4.34 (m, 2H), 4.23-4.14 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.76-3.57 (m, 2H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:550.2 [M+H]+
실시예 175: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-[4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00905
표제 화합물의 제조는 실시예 91과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92-8.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.65-8.62 (s, 1H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.82-7.79 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74-7.68 (ddd, J = 9.9, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.26-7.20 (ddd, J = 9.7, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 5.28-5.10 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 4.50-4.37 (m, 2H), 4.22-4.15 (dd, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.74-3.56 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:550.2 [M+H]+
실시예 176: (1S,2S,5R)-N-(2-시아노-5-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)벤질)-3-((4-플루오로페닐)설폰일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00906
단계 1: 3급-부틸 5-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-카복실레이트(2A)
5-브로모이소인돌린-1-온 1 (5 g, 23.6 mmol), THF(50 mL), 4-다이메틸아미노피리딘(288 mg, 2.36 mmol) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(8 g, 35.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 시트르산으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄 (1:1) 용리)로 정제하여, 화합물 2(7.1 g, 96%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI+): m/z 313.2 (M+H).
단계 2: 3급-부틸 1-옥소-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]이소인돌린-2-카복실레이트(3 )
마이크로파 바이알에, 다이옥산(5 mL) 중의 3급-부틸 5-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-카복실레이트(2)(800 mg, 2.6 mmol), [5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]보론산(584 mg, 3.1 mmol), 탄산 칼륨(1.1 g, 7.7 mmol), 물(0.5 mL, 30 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(214 mg, 0.26 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 질소 기체로 3분 동안 퍼지하고, 이어서 마이크로파 내에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각하고, 생성 혼합물을 셀라이트의 박막을 통해 여과하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄 (1:1) 용리)로 정제하여, 표제 화합물 3 (700 mg, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI+): m/z 380.3 (M+H).
단계 3: 2-[(3급-부톡시카보닐아미노)메틸]-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤조산(4)
3급-부틸 1-옥소-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]이소인돌린-2-카복실레이트(3)(200 mg, 0.53 mmol), 물 중의 1 M 리튬 하이드록사이드(1 mL) 및 THF(1 mL)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 감압 하에 농축하고, 10% 수성 시트르산으로 pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 조 생성물(4)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS (ESI+): m/z 398.4 (M+H).
단계 4: 3급-부틸 N-[[2-카바모일-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-l]페닐]메틸]카바메이트(5)
THF(10 mL) 중의 2-[(3급-부톡시카보닐아미노)메틸]-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤조산(4)(300 mg, 0.75 mmol)을 HATU(351 mg, 0.91 mmol), DIPEA(1.5 mL, 8.3 mmol) 및 이어서 NH4Cl (485 mg, 9.1 mmol)로 처리하였다. 생성 용액을 포화된 중탄산 나트륨으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄 (1:1) 용리)로 정제하여, 화합물 5(250 mg, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI+): m/z 397.4 (M+H).
단계 5: 2-(아미노메틸)-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤즈아마이드 6
3급-부틸 N-[[2-카바모일-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸]카바메이트(5)(400 mg, 1 mmol)를 4N 다이옥산 중의 HCl(1.8 mL, 7.4 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축 건조하고, 조 생성물(6)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS (ESI+): m/z 297.4 (M+H).
단계 6: 3급-부틸 (1R,4S,5S)-4-[[2-카바모일-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-l]페닐]메틸카바모일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(7)
DMF(1 mL) 중의 (1R,4S,5S)-3-3급-부톡시카보닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-4-카복실산(278 mg, 1.23 mmol) 및 2-(아미노메틸)-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤즈아마이드(6)(330 mg, 1.11 mmol)의 용액에 DIPEA(0.58 mL, 3.3 mmol) 및 HATU(518.6 mg, 1.34 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄 (1:1) 용리)로 정제하여, 화합물 7(499 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI+): m/z 506.5 (M+H).
단계 7: (1R,4S,5S)-N-[[2-카바모일-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-4-카복스아마이드(8)
3급-부틸 (1R,4S,5S)-4-[[2-카바모일-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸카바모일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(7)(387 mg, 0.7656 mmol)를 4N 다이옥산 중의 HCl(1.9 mL, 7.6 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축 건조하고, 조 생성물(310 mg, 0.76 mmol)을 DCM(1 mL) 중의 Et3N (2 mL, 1.415.369 mmol) 및 이어서 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(179 mg, 0.92 mmol)로 처리하였다. 이 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄 (1:1) 용리)로 정제하여, 화합물 8(180 mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI+): m/z 564.5 (M+H).
단계 8: (1R,4S,5S)-N-[[2-시아노-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸]-3-(4-플루오로페닐)설폰일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-4-카복스아마이드
(1R,4S,5S)-N-[[2-카바모일-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸]-3-(4-플루오로페닐)설폰일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-4-카복스아마이드(8)(180 mg, 0.32 mmol)를 DCM(5 mL) 중의 트라이플루오로아세트산 무수물(0.09 mL, 0.64 mmol) 및 트라이에틸아민(0.04 mL, 0.32mmol)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 용액을 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(54 mg, 31%)을 수득하였다. LC/MS (ESI+): m/z 546.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 2H), 8.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06-7.95 (m, 2H), 7.95-7.79 (m, 2H), 7.59-7.38 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 16.0, 6.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 16.0, 5.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.74 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.59 (tdd, J = 9.6, 7.0, 3.8 Hz, 2H), 0.54 (td, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), -0.84 (q, J = 4.4 Hz, 1H).
실시예 177: (2S,4R)-4-플루오로-N-((4-플루오로-4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-bi페닐]-3-일)메틸)-1-((4-플루오로페닐)설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00907
실시예 35, 단계 1의 HATU 커플링 절차에 따라, 3급-부틸 (2S,4R)-2-[(5-브로모-2-플루오로-페닐)메틸카바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(3)(801 mg, 89%)를, (2S,4R)-1-3급-부톡시카보닐-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산(1)(500 mg, 2.14 mmol) 및 (5-브로모-2-플루오로페닐)메탄아민(2)(567 mg, 2.55 mmol), DIPEA(1.12 mL, 6.4 mmol), HATU(998 mg, 2.57 mmol), 및 DMF(8mL)로부터 제조하였다. LC/MS (ESI+): m/z 420.3 (M+H).
실시예 35, 단계 3과 동일한 절차에 따라, (2S,4R)-N-[(5-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카복스아마이드(4)(609 mg, 100%)를, 3급-부틸 (2S,4R)-2-[(5-브로모-2-플루오로-페닐)메틸카바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(3)(801 mg, 1.9 mmol) 및 4 N 다이옥산 중의 HCl(3.8 mL, 15.2 mmol)로부터 제조하였다. LC/MS (ESI+): m/z 320.3 (M+H).
실시예 35, 단계 4와 동일한 절차에 따라, (2S,4R)-N-[(5-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드(6)(710 mg, 70%)를, DCM(1 mL) 중의 (2S,4R)-N-[(5-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카복스아마이드(4)(680 mg, 2.1 mmol), Et3N (6 mL, 42.6 mmol), 및 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(710 mg, 1.5 mmol)로부터 제조하였다. LC/MS (ESI+): m/z 478.3 (M+H).
실시예 183, 단계 4와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물(2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-플루오로-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(48 mg, 39%)를, 아세토나이트릴(1 mL) 중의 (2S,4R)-N-[(5-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드(6)(110 mg, 0.23 mmol), [4-(트라이플루오로메틸)페닐]보론산(48 mg, 0.25 mmol), 물 중의 1 M 세슘 카보네이트(0.32 mL, 0.32 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(19 mg, 0.023 mmol)로부터 제조하였다. LC/MS (ESI+): m/z 543.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.07-7.93 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 9.9, 8.5 Hz, 1H), 5.38-4.97 (m, 1H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.79-3.65 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.43-2.29 (m, 1H).
실시예 178: (2S,4R)-N-[[2-[2-아미노-6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 1: (2S,4R)-3급-부틸 2-(((2-브로모피리딘-4-일)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00908
표제 화합물(4812 mg, 98%)을, 실시예 35, 단계 1의 아마이드 커플링 절차에 따라, N,N-다이메틸폼아마이드(25 mL) 중의 (2-브로모-4-피리딜)메탄아민(2020 mg, 10.800 mmol), (2S,4R)-1-3급-부톡시카보닐-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산(2771 mg, 11.88 mmol), HATU(4610 mg, 11.88 mmol) 및 트라이에틸아민(3.31 mL, 23.7 mmol)으로부터 제조하였다. LC/MS (ESI+): m/z 402 (M+H).
단계 2: (2S,4R)-N-((2-브로모피리딘-4-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00909
트라이플루오로아세트산(8 ml)을 DCM(12 ml) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-2-[(2-브로모-4-피리딜)메틸카바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(1010 mg, 2.51 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축하고, 잔사를 포화된 수성 NaHCO3로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(422 mg, 56%). 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS (ESI+): m/z 302 (M+H).
단계 3: (2S,4R)-N-((2-브로모피리딘-4-일)메틸)-4-플루오로-1-((4-플루오로페닐)설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00910
표제 화합물(369 mg, 57%)을, 실시예 35, 단계 4의 설폰아마이드 커플링 절차에 따라, 9 mL의 DMF/DCM 혼합물(2:1) 중의 (2S,4R)-N-[(2-브로모-4-피리딜)메틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카복스아마이드(422 mg, 1.40 mmol), 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(300 mg, 1.54 mmol) 및 트라이에틸아민(0.30 mL, 2.2 mmol)으로부터 제조하였다. LC/MS (ESI+): m/z 460 (M+H).
단계 4: ((2S,4R)-4-플루오로-N-((2'-플루오로-6'-(트라이플루오로메틸)-[2,3'-바이피리딘]-4-일)메틸)-1-((4-플루오로페닐)설폰일)피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00911
표제 화합물(174 mg, 40%)을, 실시예 42, 단계 1의 스즈키 커플링 절차에 따라, 아세토나이트릴(10 mL) 중의 (2S,4R)-N-[(2-브로모-4-피리딜)메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드(369 mg, 0.80 mmol), [2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]보론산 (402 mg, 1.92 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(112 mg, 0.15 mmol) 및 수성 Cs2CO3(1.6 mL, 1.60 mmol, 1.0 mol/L)로부터 제조하였다. LCMS (ESI_폼산_MeCN): [MH+] = 545.
단계 5: (2S,4R)-N-[[2-[2-아미노-6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-피리딜]메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00912
DMSO(2 ml) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-[2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(80 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 암모니아(기체)로 포화시키고, 이어서 밀봉된 바이알 내에서 80℃로 24시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 탈기시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 51 mg(71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.29-8.21 (m, 1H), 8.04-7.88 (m, 5H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.32-5.09 (m, 1H), 4.57-4.38 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.80-3.57 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.10 (dddd, J = 42.5, 13.9, 10.0, 3.4 Hz, 1H).
실시예 179: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-[2-(메틸아미노)-6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00913
다이메틸 설폭사이드(2 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-[2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-4-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(80 mg, 0.15 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 중의 메틸아민(1.0 mL, 2.0 mmol, 2 mol/L)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 탈기시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 46 mg(56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 8.28-8.21 (m, 1H), 8.05-7.95 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.32-5.10 (m, 1H), 4.56-4.39 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.80-3.56 (m, 2H), 2.98 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.42 (dddd, J = 20.0, 14.7, 6.6, 2.0 Hz, 1H), 2.22-1.97 (m, 1H).
실시예 180: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[5-플루오로-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-4-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00914
표제 화합물의 제조는 실시예 48과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.63-9.57 (s, 2H), 9.11-9.04 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.81-8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.28-8.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 5.30-5.11 (m, 1H), 4.60-4.50 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.27-4.19 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.76-3.57 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.21-2.00 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:546.2 [M+H]+
실시예 181: (1R,5S)-4-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[3-플루오로-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸]-4-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-카복스아마이드의 제조
Figure pct00915
표제 화합물의 제조는 실시예 48과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47-9.39 (s, 2H), 8.75-8.68 (dd, J = 6.8, 5.3 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.82-7.77 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76-7.69 (ddd, J = 9.8, 2.3, 1.4 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.44-7.36 (ddd, J = 9.7, 2.3, 1.3 Hz, 1H), 4.70-4.59 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 4.40-4.27 (dd, J = 16.2, 5.4 Hz, 1H), 3.74-3.62 (ddd, J = 10.5, 9.0, 3.1 Hz, 1H), 2.99-2.87 (dt, J = 10.4, 8.3 Hz, 1H), 2.24-2.10 (dtd, J = 12.6, 8.9, 5.7 Hz, 1H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.50-1.43 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 0.31-0.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H)., LCMS (ESI) m/z:539.2 [M+H]+
실시예 182: (1R,5S)-4-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-플루오로-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸]-4-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-카복스아마이드의 제조
Figure pct00916
표제 화합물의 제조는 실시예 48과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.40-9.35 (s, 2H), 8.71-8.66 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 1H), 8.10-8.04 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.95-7.85 (m, 3H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.47-7.40 (dd, J = 9.9, 8.6 Hz, 1H), 4.75-4.64 (dd, J = 16.1, 6.8 Hz, 1H), 4.36-4.26 (dd, J = 16.1, 5.3 Hz, 1H), 3.74-3.62 (ddd, J = 10.6, 9.2, 3.1 Hz, 1H), 3.00-2.88 (dt, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 2.24-2.11 (dtd, J = 13.0, 9.1, 5.9 Hz, 1H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.52-1.42 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 0.33-0.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H)., LCMS (ESI) m/z:539.2 [M+H]+
실시예 183: (1S,2S,5R)-N-(2-플루오로-5-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)벤질)-3-((4-플루오로페닐)설폰일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00917
단계 1: 3급-부틸 (1R,4S,5S)-4-[(5-브로모-2-플루오로-페닐)메틸카바모일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(3)
DMF(0.5 mL) 중의 (1R,4S,5S)-3-3급-부톡시카보닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-4-카복실산(1)(31 mg, 0.13 mmol), (5-브로모-2-플루오로-페닐)메탄아민 하이드로클로라이드 2 (36 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol)의 용액에 HATU(63.5 mg, 0.16 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄 (1:1) 용리)로 정제하여, 화합물 3(30 mg, 53%)을 투명한 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI+): m/z 414 (M+H).
단계 2: (1R,4S,5S)-N-[(5-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-4-카복스아마이드(4)
다이옥산(5 mL) 중의 3급-부틸 (1R,4S,5S)-4-[(5-브로모-2-플루오로-페닐)메틸카바모일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(3)(30 mg, 0.072 mmol)의 용액을 4N 다이옥산 중의 HCl(0.46 mL, 1.9 mmol)로 처리하였다. 이 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조 생성물(4)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS (ESI+): m/z 314 (M+H).
단계 3: (1R,4S,5S)-N-[(5-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-3-(4-플루오로페닐)설폰일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-4-카복스아마이드 6
DCM(1 mL) 중의 (1R,4S,5S)-N-[(5-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-4-카복스아마이드(4)(23 mg, 0.07 mmol)를 Et3N (0.2 mL, 1.5 mmol) 및 이어서 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(5)(17 mg, 0.09 mmol)로 처리하였다. 이 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄 (1:1) 용리)로 정제하여, 화합물 6(26 mg, 75%)을 투명한 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI+): m/z 472 (M+H).
단계 4: (1R,4S,5S)-3-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-플루오로-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-4-카복스아마이드
마이크로파 바이알에, (1R,4S,5S)-N-[(5-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-3-(4-플루오로페닐)설폰일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-4-카복스아마이드(6)(35 mg, 0.07 mmol), [5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]보론산(15.7 mg, 0.08 mmol), 물 중의 1 M 세슘 카보네이트(0.10 mL, 0.10 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.1 당량, 0.01 mmol) 및 아세토나이트릴(0.8 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 질소 기체로 3분 동안 퍼지하고, 이어서 마이크로파 내에서 140℃로 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 생성 혼합물을 셀라이트의 박막을 통해 여과하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄 (3:1) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(24 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI+): m/z 539.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 2H), 8.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.02-7.75 (m, 4H), 7.57-7.28 (m, 3H), 4.60-4.31 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.72 (td, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.69-1.40 (m, 2H), 0.60-0.45 (m, 1H), -0.82 (dt, J = 5.1, 4.0 Hz, 1H).
실시예 184: (2S,4R)-N-([5-클로로-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00918
단계 1: (2,5-다이클로로피리딘-4-일)메탄올의 제조
Figure pct00919
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 2,5-다이클로로피리딘-4-카복실산(2.00 g, 10.417 mmol, 1.0 당량) 및 BH3-THF(30 mL, 3.0 당량, THF 중의 1 mol/L)의 용액을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:3) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1.5 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-[(2,5-다이클로로피리딘-4-일)메틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00920
DIAD(3.18 g, 15.726 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 (2,5-다이클로로피리딘-4-일)메탄올(1.40 g, 7.864 mmol, 1.0 당량), PPh3 (4125.47 mg, 15.729 mmol, 2.0 당량), 및 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(1735.66 mg, 11.797 mmol, 1.5 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1.4 g, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-([5-클로로-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00921
다이옥산(100 mL)/물(5 mL) 중의 2-[(2,5-다이클로로피리딘-4-일)메틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(1.40 g, 4.558 mmol, 1.0 당량), 5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(1.25 g, 4.561 mmol, 1.0 당량), Pd(dppf)Cl2(330 mg, 0.451 mmol, 0.1 당량), 및 탄산 칼륨(1.89 g, 13.675 mmol, 3.000 당량)의 혼합물을 질소 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(다이클로로메탄/석유 에터(20:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(700 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [5-클로로-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메탄아민의 제조
Figure pct00922
메탄올(20 mL) 중의 2-([5-클로로-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(300.00 mg, 0.716 mmol, 1.0 당량) 및 NH2NH2.H2O(358.64 mg, 7.164 mmol, 10.0 당량)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 고체를 여과 제거하였다. 이 용액을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(200 mg, 97%)을 회색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-클로로-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00923
DMF(5 mL) 중의 (2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(161.60 mg, 0.693 mmol, 1.0 당량), DIEA(268.64 mg, 2.079 mmol, 3.0 당량), 및 HATU(316.14 mg, 0.831 mmol, 1.2 당량)의 용액 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, [5-클로로-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메탄아민(200.00 mg, 0.693 mmol, 1.0 당량)을 이 용액에 가했다. 생성 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:3) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(250 mg, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (2S,4R)-N-((5-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-4-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00924
3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-클로로-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(250 mg, 0.496 mmol, 1.000 당량) 및 포화된 다이옥산 중의 HCl(20 mL)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(200 mg, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: (2S,4R)-N-([5-클로로-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00925
다이클로로메탄(20 mL) 중의 (2S,4R)-N-((5-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-4-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(300.00 mg, 0.743 mmol, 1.0 당량), 트라이에틸아민(225.56 mg, 2.229 mmol, 3.0 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(289.20 mg, 1.486 mmol, 2.0 당량)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(33.5 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 3.95 - 3.60 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H).
실시예 185: 5-플루오로-N-((5-플루오로-2-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-4-일)메틸)-2-(4-플루오로페닐설폰일)-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드의 제조
Figure pct00926
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 5-플루오로-2-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산 및 6-플루오로-2-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산(150 mg, 0.473 mmol, 1.74 당량), [5-플루오로-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메탄아민(74 mg, 0.272 mmol, 1.00 당량), DIEA(121 mg, 0.936 mmol, 3.44 당량), 및 HATU(270 mg, 0.710 mmol, 2.61 당량)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:15) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(6.7 mg, 4%)을 백색 고체로서 수득하였다. tR = 2.09 min (룩스 셀룰로스-4, 0.46x5cm, 3μM, Hex:EtOH = 50:50, 1.0 ml/min).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.58 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 5.18 - 5.00 (m, 1H), 4.77 - 4. 51 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.57 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.46 - 1.28 (m, 1H).
또한, 6-플루오로-N-([5-플루오로-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)-2-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아마이드(7.1 mg, 5%)를 백색 고체로서 단리하였다. tR = 2.76 min (룩스 셀룰로스-4, 0.46x5cm, 3μM, Hex:EtOH = 50:50, 1.0 ml/min).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.58 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.34 -7.26 (m, 2H), 5.19 - 4.99 (m, 1H), 4.77 - 4.51 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.77 (m, 1H), 1.57 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.41 - 1.21 (m, 1H).
상기 2개의 위치 이성질체에 대한 F 위치(5-F 또는 6-F)는 임의로 지정되었다. 2-프롤린의 입체화학은 도시된 바와 같다.
실시예 186: (2S,5S)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-5-메틸-N-((2-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00927
단계 1: 2-([2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00928
다이옥산(80 mL)/물(8 mL) 중의 Pd(dppf)Cl2(1.15 g, 1.572 mmol, 0.10 당량), 탄산 칼륨(4.35 g, 31.475 mmol, 2.00 당량), 2-[(2-브로모피리딘-4-일)메틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(5 g, 15.77 mmol, 1.00 당량), 및 비스(프로판-2-일) [2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]보로네이트(4.35 g, 15.757 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N HCl로 이 수성 용액의 pH를 3 내지 4로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(10 g, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: [2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메탄아민의 제조
Figure pct00929
에탄올(150 mL) 중의 2-([2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(10 g, 26.021 mmol, 1.00 당량) 및 NH2NH2.H2O (13 g, 259.686 mmol, 9.98 당량)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이 반응물을 물로 희석하였다. 1N HCl로 이 수성 용액의 pH를 3 내지 4로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 중탄산 나트륨으로 이 용액의 pH 값을 8로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(1 g, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (2S,5S)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-5-메틸-N-((2-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00930
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 (2S,5S)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-5-메틸피롤리딘-2-카복실산(140 mg, 0.487 mmol, 0.67 당량), DIEA(189 mg, 1.462 mmol, 2.0 당량), HATU(222 mg, 0.584 mmol, 0.8 당량), 및 [2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메탄아민(186 mg, 0.732 mmol, 1.00 당량)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/1) 용리)으로 정제하였다. 조 생성물(568 mg)을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(136 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 2H), 8.74 - 8.72 (s, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (s, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.46 (m, 4H).
실시예 187: (2S,4R)-4-플루오로-N-(2-플루오로-5-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)벤질)-1-((4-플루오로페닐)설폰일)-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00931
표제 화합물의 제조는 실시예 52와 동일한 일반 절차에 따랐다.
MS-ESI: [M+H]+ 559.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 (s, 2H), 8.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.00-7.93 (m, 3H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.52-7.39 (m, 3H), 4.47 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.70-3.45 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.14-1.93 (m, 1H), 1.37 (d, J = 20.7 Hz, 3H).
실시예 188: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[2-메톡시-6-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-4-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00932
표제 화합물의 제조는 실시예 48과 동일한 일반 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69-9.63 (s, 2H), 9.00-8.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.82-7.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 6.97-6.92 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 5.29-5.10 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.53-4.36 (m, 2H), 4.23-4.16 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 4.03-3.98 (s, 3H), 3.75-3.58 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.21-1.99 (m, 1H)., LCMS (ESI) m/z:558.2 [M+H]+
실시예 189: (2S,4R)-N-([5-시아노-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00933
단계 1: (2S,4R)-N-([5-시아노-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00934
DMF(15 mL) 중의 (2S,4R)-N-([5-클로로-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드(150 mg, 0.267 mmol, 1.0 당량), Zn(CN)2 (32 mg, 0.272 mmol, 1.02\ 당량), Pd2(dba)3.CHCl3 (28 mg, 0.027 mmol, 0.10 당량), 및 DPPF(45 mg, 0.081 mmol, 0.31 당량)의 혼합물을 질소 하에 150℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하였다. 조 생성물(100 mg)을 플래시-분취용-HPLC로 재정제하여, 표제 화합물(44.5 mg, 30%)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.52 -7.49 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 5.17 - 5.01 (m, 2H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 3.91 - 3.65 (m, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H).
실시예 190: (2S,4R)-4-플루오로-N-([3-플루오로-5-[2-(2-메톡시에톡시)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00935
단계 1: 3-브로모-2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리의 제조
Figure pct00936
2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민(3 g, 15.263 mmol, 1.000 당량)을 CH3CN (100 mL) 중의 CuBr2(6.8 g, 30.445 mmol, 2.000 당량) 및 t-BuONO (3.1 g, 30.062 mmol, 2.000 당량)의 혼합물에 가했다. 생성 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 다이에틸 에터로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(3 g, 75%)을 갈색 액체로서 수득하였다.
단계 2: 3-브로모-2-(2-메톡시에톡시)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00937
2-메톡시에탄-1-올(30 mL) 중의 3-브로모-2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘(3 g, 11.519 mmol, 1.00 당량) 및 1-메톡시-2-(소디오옥시)에탄(1.2 g, 12.235 mmol, 1.10 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 다이에틸 에터로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(4 g)을 적색 액체로서 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 메틸 3-플루오로-5-[2-(2-메톡시에톡시)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]벤조에이트의 제조
Figure pct00938
다이옥산(50 mL) 중의 3-브로모-2-(2-메톡시에톡시)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘(1.6 g, 5.33 mmol, 1.0 당량), 메틸 3-플루오로-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트(1.5 g, 5.36 mmol, 1.0 당량), 탄산 칼륨(1.5 g, 10.85 mmol, 2.0 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(390 mg, 0.533 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소 하에 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1.9 g, 95%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 4: [3-플루오로-5-[2-(2-메톡시에톡시)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]메탄올의 제조
Figure pct00939
LiAlH4(360 mg, 9.485 mmol, 2.000 당량)를 0℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 메틸 3-플루오로-5-[2-(2-메톡시에톡시)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]벤조에이트(1.8 g, 4.822 mmol, 1.000 당량)의 용액에 몇 개의 배취로 나누어 가했다. 생성 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 이로써, 1.5 g의 표제 화합물 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2-([3-플루오로-5-[2-(2-메톡시에톡시)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00940
DIAD(1.6 g, 7.913 mmol, 2.000 당량)를 0℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 [3-플루오로-5-[2-(2-메톡시에톡시)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]메탄올(1.4 g, 4.055 mmol, 1.000 당량), 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(1.2 g, 8.156 mmol, 2.000 당량), 및 PPh3(2.1 g, 8.007 mmol, 2.000 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1.3 g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: [3-플루오로-5-[2-(2-메톡시에톡시)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]메탄아민의 제조
Figure pct00941
메탄올(10 mL) 중의 2-([3-플루오로-5-[2-(2-메톡시에톡시)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(1.2 g, 2.53 mmol, 1.0 당량) 및 NH2NH2.H2O(2 mL, 41.150 mmol, 10.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(750 mg, 86%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 7: 3급-부틸 (4R)-4-플루오로-2-[([3-플루오로-5-[2-(2-메톡시에톡시)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00942
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(68 mg, 0.292 mmol, 1.000 당량), HATU(132 mg, 0.347 mmol, 1.200 당량), [3-플루오로-5-[2-(2-메톡시에톡시)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]메탄아민(100 mg, 0.290 mmol, 1.000 당량), 및 DIEA(75 mg, 0.580 mmol, 2.000 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(180 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 8: (2S,4R)-4-플루오로-N-([3-플루오로-5-[2-(2-메톡시에톡시)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00943
3급-부틸 (4R)-4-플루오로-2-[([3-플루오로-5-[2-(2-메톡시에톡시)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(180 mg, 0.322 mmol, 1.000 당량) 및 다이옥산 중의 하이드로 클로라이드(10 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 헥산을 가하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 모아서, 표제 화합물(160 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 9: (2S,4R)-4-플루오로-N-([3-플루오로-5-[2-(2-메톡시에톡시)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00944
다이클로로메탄(20 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-N-([3-플루오로-5-[2-(2-메톡시에톡시)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(160 mg, 0.32 mmol, 1.000 당량), DIEA(125 mg, 0.967 mmol, 3.0 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(69 mg, 0.355 mmol, 1.1 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:1) 용리)으로 정제하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(50.3 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.84 (m, 3H), 7.40 - 7.22 (m, 6H), 7.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H)?5.12 - 4.99 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 3H), 4.53 - 4.48 (dd, J = 15.2 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.60 - 2.47 (m, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 1H).
실시예 191: (2R,3S)-3-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00945
단계 1: 5-(2,6-다이클로로피리딘-4-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘의 제조
Figure pct00946
다이옥산(150 mL)/물(10 mL) 중의 2,6-다이클로로-4-요오도피리딘(8.61 g, 31.43 mmol, 1.00 당량), 5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(7.85 g, 28.64 mmol, 1.00 당량), 탄산 칼륨(11.9 g, 86.10 mmol, 1.00 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(1.05 g, 1.43 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 질소 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:20) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(6 g, 65%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘의 제조
Figure pct00947
다이옥산(100 mL) 중의 5-(2,6-다이클로로피리딘-4-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(1.7 g, 5.78 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (423 mg, 0.57 mmol, 0.10 당량), 및 다이메틸아연 (21.7 mL, 톨루엔 중의 1.2 M, 4.50 당량)의 혼합물을 질소 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(770 mg, 53%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2,6-다이메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-1-이윰-1-올레이트의 제조
Figure pct00948
에틸 아세테이트(5 mL) 중의 m-CPBA(578 mg, 3.34 mmol, 1.10 당량)의 용액을 0℃에서 교반 하에 다이클로로메탄(50 mL) 중의 5-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(770 mg, 3.04 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 포화된 중탄산 나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(다이클로로메탄/메탄올(50/1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(750 mg, 92%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메틸 아세테이트의 제조
Figure pct00949
아세트산 무수물(15 mL) 중의 2,6-다이메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-1-이윰-1-올레이트(750mg, 2.78 mmol, 1.00 당량)의 용액을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 빙수에 부었다. 포화된 중탄산 나트륨으로 이 용액의 pH 값을 8로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(다이클로로메탄/메탄올(20/1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(650 mg, 75%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: [6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메탄올의 제조
Figure pct00950
에탄올(15 mL) 중의 [6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메틸 아세테이트(650 mg, 2.08 mmol, 1.00 당량) 및 하이드로 클로라이드(15 mL, 493.67 mmol, 1.00 당량)의 용액을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 용액을 물로 희석하였다. 포화된 중탄산 나트륨으로 이 용액의 pH 값을 8로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(다이클로로메탄/메탄올(20/1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(340 mg, 60%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 2-([6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00951
DIAD(511 mg, 2.52 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 THF(50 mL) 중의 [6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메탄올(340 mg, 1.26 mmol, 1.00 당량), 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(372 mg, 2.52 mmol, 2.00 당량), 및 PPh3 (662 mg, 2.52 mmol, 1.99 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(아세테이트/석유 에터(1/1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(300 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00952
메탄올(15 mL) 중의 2-[6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(600 mg, 1.56 mmol, 1.00 당량) 및 NH2NH2.H2O (754 mg, 15.06 mmol, 9.64 당량)의 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축하였다. 이로써, 686 mg(조질)의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
단계 8: 3급-부틸 (2S,3R)-3-하이드록시-2-[([6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00953
DMF(5 mL) 중의 (2S,3R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(97 mg, 0.41 mmol, 1.19 당량), DIEA(136 mg, 1.05 mmol, 3.00 당량), HATU(213 mg, 0.56 mmol, 1.59 당량), 및 [6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메탄아민(94 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 168 mg(조질)의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
단계 9: 3급-부틸 (2R,3S)-3-플루오로-2-[([6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00954
DAST(112 mg, 0.69 mmol, 1.99 당량)를 다이클로로메탄(20 mL) 중의 3급-부틸 (2S,3R)-3-하이드록시-2-[([6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(168 mg, 0.34 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 적가하고, 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 중탄산 나트륨/물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 65 mg(39%)의 표제 화합물 백색 고체로서 수득하였다.
단계 10: (2R,3S)-3-플루오로-N-((6-메틸-4-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00955
3급-부틸 (2R,3S)-3-플루오로-2-[([6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(65 mg, 0.13 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-다이옥산 중의 포화된 하이드로 클로라이드(5 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(120 mg)을 조질 고체로서 수득하였다.
단계 11: (2R,3S)-3-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-N-([6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00956
4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(84 mg, 0.43 mmol, 1.51 당량)를 다이클로로메탄(20 mL) 중의 (2R,3S)-3-플루오로-N-([6-메틸-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(120 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량) 및 TEA(87 mg, 0.86 mmol, 3.00 당량)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(24.4 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 2H), 7.98 - 7.88 (m, 3H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 5.39 - 5.22 (d, J = 51.0 Hz, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (s, 3H), 2.20 - 1.95 (m, 2H).
실시예 192: (2S,4R)-N-([5-클로로-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00957
단계 1: 5-(2,5-다이클로로피리딘-4-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘의 제조
Figure pct00958
다이옥산(50 mL)/물(5 mL) 중의 2,5-다이클로로-4-요오도피리딘(3.86 g, 14.09 mmol, 1.00 당량), 5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(4.26 g, 15.54 mmol, 1.10 당량), 탄산 칼륨(5.83 g, 42.19 mmol, 2.99 당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (516 mg, 0.70 mmol, 0.05 당량)의 혼합물을 질소 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(아세테이트/석유 에터(1/100) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(2.2 g, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 5-클로로-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00959
메탄올(50 mL) 중의 5-(2,5-다이클로로피리딘-4-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(2.19 g, 7.47 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (549 mg, 0.75 mmol, 0.10 당량), 및 TEA(2.27 g, 22.47 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 일산화탄소 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(아세테이트/석유 에터(1/100) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1.2 g, 52%)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-클로로-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-카브알데하이드의 제조
Figure pct00960
DIBAL-H(4.5 mL, 31.64 mmol, 3.00 당량)를 -78℃에서 질소 하에 다이클로로메탄(200 mL) 중의 메틸 5-클로로-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-카복실레이트(482 mg, 1.51 mol, 1.00 당량)의 용액에 적가하고, -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 메탄올로 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(아세테이트/석유 에터(1/20) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물 344 mg(조질)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [5-클로로-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메탄올의 제조
Figure pct00961
NaBH4(18 mg, 0.47 mmol, 0.39 당량)를-20℃에서 메탄올(200 mL) 중의 5-클로로-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-카브알데하이드(344 mg, 1.19 mmol, 1.00 당량)의 용액에 배취들로 나누어 가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(아세테이트/석유 에터(1/1) 용리)으로 정제하고, 표제 화합물(330 mg, 95%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2-([5-클로로-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00962
DIAD(490 mg, 2.42 mmol, 2.00 당량)를 테트라하이드로퓨란(200 mL) 중의 [5-클로로-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메탄올(350 mg, 1.20 mmol, 1.00 당량), 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(356 mg, 2.42 mmol, 2.00 당량), 및 PPh3(634 mg, 2.41 mmol, 2.00 당량)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(아세테이트/석유 에터(1/5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물 800 mg(조질)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: [5-클로로-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메탄아민의 제조
Figure pct00963
메탄올(60 mL) 중의 2-([5-클로로-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(800 mg, 1.91 mmol, 1.00 당량), NH2NH2.H2O (957 mg, 19.17 mmol, 10.00 당량)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축하였다. 이로써, 700 mg(조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 7: 3급-부틸 (2S,4R)-2-[([5-클로로-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00964
DMF(15 mL) 중의 (2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(690 mg, 2.95 mmol, 1.23 당량), HATU(1.091 g, 2.86 mmol, 1.20 당량), DIEA(618 mg, 4.78 mmol, 2.00 당량), 및 [5-클로로-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메탄아민(690 mg, 2.39 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(아세테이트/석유 에터(1/5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(800 mg, 66%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 8: (2S,4R)-N-([5-클로로-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00965
(2S,4R)-2-[([5-클로로-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메틸)카바모일]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(210 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-다이옥산 중의 포화된 하이드로 클로라이드(50 mL)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써, 168 mg(92%)의 표제 화합물 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 9: (2S,4R)-N-([5-클로로-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00966
4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(180 mg, 0.92 mmol, 2.42 당량)를 다이클로로메탄(30 mL) 중의 (2S,4R)-N-([5-클로로-4-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-2-일]메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(168 mg, 0.38 mmol, 1.00 당량), 및 TEA(200 mg, 1.97 mmol, 5.17 당량)의 용액에 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물(200 mg)을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(32.3 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.12 - 4.99 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.61 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 1H).
실시예 193: (2S,4R,5S)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-5-메틸-N-([2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00967
단계 1: 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00968
DMF(100 mL) 중의 2-메틸 (2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(10 g, 40.77 mmol, 1.00 당량), 이미다졸 (2.78 g, 40.83 mmol, 1.10 당량), 및 3급-부틸(클로로)다이메틸실란(6.7 g, 44.45mmol, 1.10당량)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(아세테이트/석유 에터(1/8) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(16 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00969
물(107 mL) 중의 NaIO4 (7.43 g, 34.73 mmol, 2.50 당량) 및 루테늄(IV) 옥사이드(370 mg, 2.78 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 여기에, 에틸 아세테이트(60 mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(5 g, 13.90 mmol, 1.00 당량)의 용액을 가하고, 이 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHSO3/물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(아세테이트/석유 에터(1/8) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(3.3 g, 64%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 (2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-5-하이드록시-5-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00970
브로모(메틸)마그네슘(3.48 mL, 87.55 mmol, 1.20 당량)을 THF(50 mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(3.25 g, 8.70 mmol, 1.00 당량)의 용액에 -40℃에서 적가하고, -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 포화된 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/8) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1.1 g, 32%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00971
다이클로로메탄(50 mL) 중의 메틸 (2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-5-하이드록시-5-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(6 g, 15.40 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(5 mL, 67.31 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써, 6 g의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 메틸 (2S,4S,5S)-4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-메틸피롤리딘-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00972
메탄올(100 mL) 중의 메틸 (2S,4S)-4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트(6 g, 22.10 mmol, 1.00 당량) 및 Pd/C(500 mg)의 혼합물을 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써, 5.6 g (93%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4S,5S)-4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00973
THF(250 mL) 중의 메틸 (2S,4S,5S)-4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-메틸피롤리딘-2-카복실레이트(5.5 g, 20.11 mmol, 1.00 당량), TEA(8.13 g, 80.34 mmol, 4.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(245mg, 2.00 mmol, 0.10 당량), 다이-3급-부틸 다이카보네이트(13.16 g, 60.29 mmol, 3.00 당량)의 용액을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/10) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(3 g, 40%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 7: (2S,4S,5S)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-메틸피롤리딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00974
메탄올(2 mL)/물(0.2 mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4S,5S)-4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(20 mg, 0.05 mmol, 1.00 당량) 및 LiOH(3 mg, 0.12 mmol, 2.00 당량)의 용액을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하였다. 아세트산으로 이 용액의 pH 값을 4로 조절하였다. 생성 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 20 mg(조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 8: 3급-부틸 (2S,3S,5S)-3-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-2-메틸-5-[([2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00975
DMF(10 mL) 중의 (2S,4S,5S)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-5-메틸피롤리딘-2-카복실산(400 mg, 1.11 mmol, 1.00 당량), HATU(880 mg, 2.31 mmol, 1.50 당량), DIEA(600 mg, 4.64 mmol, 3.00 당량), 및 2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일메탄아민(464 mg, 1.82 mmol, 1.20 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/3) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(360 mg, 54%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 9: 3급-부틸 (2S,3S,5S)-3-하이드록시-2-메틸-5-[([2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00976
THF(10 mL) 중의 3급-부틸 (2S,3S,5S)-3-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-2-메틸-5-[([2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(360 mg, 0.60 mmol, 1.00 당량) 및 TBAF(1.34 mL, 5.12 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(2/1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(300 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 10: 3급-부틸 (2S,3R,5S)-3-플루오로-2-메틸-5-[([2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00977
DAST(424 mg, 2.63 mmol, 3.00 당량)를 다이클로로메탄(10 mL) 중의 3급-부틸 (2S,3S,5S)-3-하이드록시-2-메틸-5-[([2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(300 mg, 0.62 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 적가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(2/1) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(110 mg, 37%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 11: (2S,4R,5S)-4-플루오로-5-메틸-N-([2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00978
3급-부틸 (2S,3R,5S)-3-플루오로-2-메틸-5-[([2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(110 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-다이옥산 중의 포화된 하이드로 클로라이드(20 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써, 105 mg(조질)의 표제 화합물 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 12: (2S,4R,5S)-4-플루오로-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-5-메틸-N-([2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00979
4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(73 mg, 0.37 mmol, 1.20 당량)를 THF(8 mL)/물(8 mL) 중의 (2S,4R,5S)-4-플루오로-5-메틸-N-([2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(105 mg, 0.25 mmol, 1.00 당량) 및 중탄산 나트륨(41.5 mg, 0.49 mmol, 2.00 당량)의 용액에 가했다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(16.9 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.13 (s,1H), 7.93 - 7.90 (m, 2H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.82 - 4.68 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 3H).
실시예 194: (2S)-1-(4-플루오로페닐)설폰일-5,5-다이메틸-N-[[6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리미딘-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00980
단계 1: 실시예 35, 단계 1의 HATU 커플링 절차에 따라, 3급-부틸 (5S)-2,2-다이메틸-5-[[6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리미딘-4-일]메틸카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(INT-194-2)(320 mg, 81%)를, DMF(2mL) 중의 (2S)-1-3급-부톡시카보닐-5,5-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산(200 mg, 0.8 mmol) 및 [6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리미딘-4-일]메탄아민(230 mg, 0.9 mmol), DIPEA(0.4 mL, 2.5 mmol), 및 HATU(383 mg, 0.99 mmol)로부터 제조하였다. MS-ESI: [M+H]+ 480.5
단계 2: 실시예 35, 단계 3의 boc 제거 절차에 따라, (2S)-5,5-다이메틸-N-[[6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리미딘-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(INT-194-3)(250 mg, 81%)를, 3급-부틸 (5S)-2,2-다이메틸-5-[[6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리미딘-4-일]메틸카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(387 mg, 0.8 mmol) 및 4 N 다이옥산 중의 HCl(2 mL, 8 mmol)로부터 제조하였다. MS-ESI: [M+H]+ 380.5
단계 3: 실시예 35, 단계 4의 설폰아마이드 형성 절차에 따라, 표제 화합물(194)인 (2S)-1-(4-플루오로페닐)설폰일-5,5-다이메틸-N-[[6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리미딘-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(162 mg, 37%)를, DCM(1 mL) 중의 (2S)-5,5-다이메틸-N-[[6-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리미딘-4-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(INT194-3)(306 mg, 0.8 mmol), Et3N (2.25 mL, 16 mmol), 및 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(188 mg, 0.97 mmol)로부터 제조하였다. MS-ESI: [M+H]+ 538.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.73 (ddd, J = 8.4, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.11-7.94 (m, 3H), 7.49-7.19 (m, 2H), 4.67-4.48 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 17.4, 5.6 Hz, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.02 (td, J = 11.5, 6.5 Hz, 1H), 1.84 (ddt, J = 12.0, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 1.71 (ddd, J = 11.8, 6.7, 2.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 195: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[5-[2-트라이플루오로메틸) 피리미딘-5-일]-3-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00981
단계 1: 실시예 35, 단계 1의 HATU 커플링 절차에 따라, 3급-부틸 (2S,4R)-2-[(5-브로모-3-피리딜)메틸카바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(INT-195-2)(280 mg, 32%)를, DMF(2mL) 중의 (2S,4R)-1-3급-부톡시카보닐-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산(500 mg, 2.1 mmol) 및 (5-브로모-3-피리딜)메탄아민(441 mg, 2.4 mmol), DIPEA(1.1 mL, 6.4 mmol), HATU(998 mg, 2.6 mmol)로부터 제조하였다. MS-ESI: [M+H]+ 403.3
단계 2: 실시예 35, 단계 3의 boc 제거 절차에 따라, (2S,4R)-N-[(5-브로모-3-피리딜)메틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카복스아마이드(INT-195-3)(210 mg, 100%)를, 3급-부틸 (2S,4R)-2-[(5-브로모-3-피리딜)메틸카바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(INT-195-2)(280 mg, 0.7 mmol) 및 4 N 다이옥산 중의 HCl(1.7 mL, 7 mmol)로부터 제조하였다. MS-ESI: [M+H]+ 303.3
단계 3: 실시예 35, 단계 4의 설폰아마이드 형성 절차에 따라, (2S,4R)-N-[(5-브로모-3-피리딜)메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드(INT-195-4)(200 mg, 63%)를, DCM(1 mL) 중의 (2S,4R)-N-[(5-브로모-3-피리딜)메틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카복스아마이드(INT-195-3)(210 mg, 0.7 mmol), Et3N (1.9 mL, 14 mmol), 및 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(162 mg, 0.8 mmol)로부터 제조하였다. MS-ESI: [M+H]+ 461.3
단계 4: 실시예 42, 단계 1와 동일한 스즈키 커플링 절차에 따라, 표제 화합물(195)인 (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-N-[[5-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]-3-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(62 mg, 54%)를, 아세토나이트릴(1 mL) 중의 (2S,4R)-N-[(5-브로모-3-피리딜)메틸]-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)설폰일-피롤리딘-2-카복스아마이드(INT-195-4)(100 mg, 0.22 mmol), [5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]보론산(46 mg, 0.24 mmol), 물 중의 1 M 세슘 카보네이트(0.3 mL, 0.3 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(18 mg, 0.02 mmol)로부터 제조하였다. MS-ESI: [M+H]+ 528.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53-9.37 (m, 2H), 9.07-8.97 (m, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05-7.87 (m, 2H), 7.56-7.33 (m, 2H), 5.19 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 4.63-4.33 (m, 2H), 4.25-4.09 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 14.9, 2.4 Hz, 1H), 2.49-2.28 (m, 1H), 2.07 (s, 1H).
실시예 196: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((5-메톡시-2-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00982
단계 1: 2-[(2-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)메틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00983
DIAD(1.57 g, 7.76 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(40 mL) 중의 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(690 mg, 4.69 mmol, 1.20 당량), (2-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)메탄올(800.00 mg, 3.88 mmol, 1.00 당량), 및 PPh3(2.04 g, 7.78 mmol, 2.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)로 정제하여, 표제 화합물(500 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-([5-플루오로-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온의 제조
Figure pct00984
1,4-다이옥산(25 mL)/물(2.5 mL) 중의 Pd(dppf)Cl2(196 mg, 0.268 mmol, 0.10 당량), 탄산 칼륨(741 mg, 5.362 mmol, 2.0 당량), 2-[(2-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)메틸]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(900 mg, 2.686 mmol, 1.0 당량), 및 비스(프로판-2-일) [2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]보로네이트(3.3 g, 11.954 mmol, 4.45 당량)의 혼합물을 질소 하에 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(1g, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-[([5-메톡시-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]벤조산의 제조
Figure pct00985
메탄올(50 mL) 중의 2-([5-플루오로-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,3-다이온(250 mg, 0.621 mmol, 1.00 당량) 및 MeONa(340 mg, 6.294 mmol, 10.128 당량)의 용액을 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 물로 희석하였다. 1N 하이드로 클로라이드로 이 용액의 pH 값을 3 내지 5로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(250 mg, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [5-메톡시-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메탄아민의 제조
Figure pct00986
에탄올(30 mL) 중의 2-[([5-메톡시-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]벤조산(250 mg, 0.578 mmol, 1.00 당량) 및 NH2NH2.H2O(300 mg, 5.993 mmol, 10.36 당량)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 물로 희석하였다. 1N 하이드로 클로라이드로 이 용액의 pH 값을 3 내지 5로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 수성 용액의 pH를 8로 조절하였다 중탄산 나트륨으로. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(120 mg, 73%)을 고체로서 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-[([5-메톡시-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00987
N,N-다이메틸폼아마이드(8 mL) 중의 (2S,4R)-1-[(3급-부톡시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(108 mg, 0.463 mmol, 1.097 당량), DIEA(164 mg, 1.269 mmol, 3.0 당량), HATU(193 mg, 0.508 mmol, 1.202 당량), 및 [5-메톡시-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메탄아민(120 mg, 0.422 mmol, 1.000 당량)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1/5) 용리)으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(180 mg, 85%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: (2S,4R)-4-플루오로-N-([5-메톡시-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00988
다이클로로메탄(20 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-2-[([5-메톡시-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(120 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량) 및 트라이플루오로아세트산 (4 mL)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 물에 용해시켰다. 수성 중탄산 나트륨으로 이 용액의 pH 값을 7 내지 9로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(140 mg, 조질)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 7: (2S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((5-메톡시-2-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00989
다이클로로메탄(25 mL) 중의 (2S,4R)-4-플루오로-N-([5-메톡시-2-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]피리딘-4-일]메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(225 mg, 0.563 mmol, 1.00 당량), TEA(171 mg, 1.690 mmol, 3.0 당량), 및 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(132 mg, 0.678 mmol, 1.20 당량)의 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(20.7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 7.44 - 7.52 (s, 1H), 7.23 - 7.26 (m, 2H), 4.99 - 5.12 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.90 (m, 1H), 4.29 - 4.39 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.84 - 3.93 (m, 1H), 3.61 - 3.73 (m, 1H), 2.55 - 2.61 (m, 1H), 2.13 - 2.26 (m, 1H).
실시예 197: (2S)-N-([3-클로로-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]아제티딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00990
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 (2S)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]아제티딘-2-카복실산(62 mg, 0.24 mmol, 1.20 당량), HATU(114 mg, 0.30 mmol, 1.50 당량), DIEA(77 g, 595.78 mmol, 3.00 당량), 및 [3-클로로-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]메탄아민(55 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물(100 mg)을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(63.3 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.55 - 8.52 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 6H), 7.55 - 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.73 - 3.71 (m, 1H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 2H).
실시예 198: (S)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)아제티딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 1: 3급-부틸 2-메틸-2-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00991
DMF(3 mL) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)-2-메틸아제티딘-2-카복실산(0.1 g, 0.51mmol), (6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메탄아민(0.13 mg, 0.51 mmol), iPr2NEt (0.17 mL, 0.98 mmol), PyAOP(0.29 mg, 0.54 mmol) 및 4-DMAP(0.006 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, EtOAc로 세척하는 실리카 겔 플러그에 통과시키고, 농축하여, 조질 3급-부틸 2-메틸-2-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸카바모일)아제티딘-1-카복실레이트를 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 2-메틸-2-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸카바모일)아제티디늄 클로라이드의 제조
Figure pct00992
CH2Cl2 (2 mL) 중의 조질 3급-부틸 2-메틸-2-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(0.22 g, 0.49mmol)의 용액에 4 N 다이옥산 중의 HCl(1 mL, 4 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 2-메틸-2-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸카바모일)아제티디늄 클로라이드를 조질 염으로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: (S)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-2-메틸-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)아제티딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00993
CH2Cl2 (2 mL) 중의 조질 2-메틸-2-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸카바모일)아제티디늄 클로라이드(0.085 g, 0.22mmol), 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(0.047 mg, 0.24mmol), 및 Et3N (0.15 mL, 1.1mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 생성 잔사를 키랄 SFC로 정제하여, 표제 화합물(22 mg)을 더 느린 용리 이성질체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 17.4Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 17.4, J = 5.4 Hz, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.54 (s, 3H).
실시예 199: (2S)-N-([3-클로로-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]아제티딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00994
단계 1: (2S)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]아제티딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00995
4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(2.14 g, 11.00 mmol, 1.00 당량)를 0℃에서 포화된 수성 수산화 나트륨(6 mL)/테트라하이드로퓨란(6 mL) 중의 (2S)-아제티딘-2-카복실산(1 g, 9.89 mmol, 1.10 당량)의 용액에 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에터로 추출하였다. 2 M 하이드로 클로라이드로 이 수성 용액의 pH를 3으로 조절하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(1.7 g, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (2S)-N-([3-클로로-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메틸)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]아제티딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00996
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 (2S)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]아제티딘-2-카복실산(62 mg, 0.24 mmol, 1.20 당량), HATU(114 mg, 0.30 mmol, 1.50 당량), DIEA(77 mg, 0.60 mmol, 3.00 당량), 및 [3-클로로-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-일]메탄아민(55 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물(100 mg)을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(40.2 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 - 8.53 (m, 1H), 8.44 - 8.41 (m, 1H), 8.09 - 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 3H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 2H).
실시예 200: (2S,4R)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-4-메틸-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)아제티딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct00997
단계 1: 메틸 1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-4-메틸아제티딘-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00998
4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(312 mg, 1.60 mmol, 1.20 당량)를 실온에서 다이클로로메탄(12 mL) 중의 메틸 4-메틸아제티딘-2-카복실레이트(400 mg, 3.10 mmol, 1.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(240 mg, 1.96 mmol, 0.70 당량), 및 TEA(0.8 mL, 5.76 mmol, 4.00 당량)의 용액에 가했다. 이 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(1:5) 용리)으로 정제하여, 표제 화합물(220 mg, 25%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-4-메틸아제티딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00999
메탄올(15 mL)/H2O (1.5 mL) 중의 메틸 1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-4-메틸아제티딘-2-카복실레이트(180 mg, 0.63 mmol, 1.00 당량) 및 LiOH(15 mg, 0.63 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 물에 용해시켰다. 1 M 하이드로 클로라이드로 이 용액의 pH 값을 3으로 조절하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 표제 화합물(0.12 g, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-4-메틸-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)아제티딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct01000
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-4-메틸아제티딘-2-카복실산(123 mg, 0.45 mmol, 1.00 당량), [6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메탄아민 하이드로클로라이드(198 mg, 0.68 mmol, 1.50 당량), DIEA(290 mg, 2.24 mmol, 5.00 당량), 및 HATU(259 mg, 0.68 mmol, 1.50 당량)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에터(30:100)으로 정제하였다. 조 생성물을 키랄-분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(96.9 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. tR = 5.32 min (룩스 셀룰로스-4, 0.46x5cm, 3μM, Hex:EtOH = 80:20, 1.0 ml/min).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (m, 1H), 9.31 - 9.30 (m, 1H), 9.08 - 9.04 (m, 1H), 8.79 - 8.76 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.28 - 1.26 (m, 3H).
또한, (2R,4S)-1-[(4-플루오로벤젠)설폰일]-4-메틸-N-([6-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일]메틸)아제티딘-2-카복스아마이드(94.4 mg, 41%)를 백색 고체로서 단리하였다. tR = 6.48 min (룩스 셀룰로스-4, 0.46x5cm, 3μM, Hex:EtOH = 80:20, 1.0 ml/min).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (m, 1H), 9.31 - 9.30 (m, 1H), 9.08 - 9.04 (m, 1H), 8.79 - 8.76 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 3H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.28 - 1.26 (m, 3H).
실시예 201: (S)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-N-((6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메틸)아제티딘-2-카복스아마이드의 제조
Figure pct01001
표제 화합물의 제조는 실시예 198과 동일한 일반 절차를 따랐다.
LCMS: m/z = 496 (ret time: 4.78)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (ddd, J = 40.0, 17.3, 6.0 Hz, 2H), 4.42-4.35 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 16.9, 8.5 Hz, 1H), 2.34-2.15 (m, 2H), LCMS (ESI) m/z: 496 [M+H]+
[표 4]
Figure pct01002
Figure pct01003
Figure pct01004
Figure pct01005
Figure pct01007
Figure pct01008
예시된 화합물의 IC 50 측정
인간 TRPA1 채널에서 화합물의 IC50(유효 농도)을 하마마츠 FDSS 형광 플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다. CHO 세포 발현 인간 TRPA1을 384-웰 플레이트에 플레이팅하고, 37℃에서 밤새도록 항온처리하고, BD 칼슘 지시제 염료를 37℃에서 1시간 동안 로딩한 후 실온에서 15분 동안 로딩하였다. 분석 완충액은 0.02% BSA와 함께 20 mM HEPES(pH는 7.4로 재조정됨)를 함유하는 행크 평형화된 염 용액(HBSS)이었다.
염료 로딩 및 플레이트 냉각 후, 화합물을 FLIPR Tetra를 사용하여 세포에 첨가하였다. 이어서, 작용제를 첨가하기 이전에, 플레이트를 화합물로 실온에서 20분 동안 항온처리하였다. 이러한 항온처리 후, 대략 EC80 농도의 신남알데하이드(인간 TRPA1의 경우 75 μM, 래트 TRPA1의 경우 45 μM)를 첨가하여 채널을 활성화시키고, 신남알데하이드-유도된 칼슘 유입의 차단을 측정하였다.
1.5로 고정된 힐 계수(n)를 유지하면서, IC50을 표준 힐 함수로 피팅하였다. 힐 계수를 고정하는 것은 일반적으로 IC50 측정의 가변성을 줄일 것이다. 결과의 유효성을 검증하기 이전에, 최소점 및 최대점이 정확하게 설정되었음을 확실하게 하기 위해 IC50을 눈으로 검사하였다. 화학식 I의 대표적인 화합물에 대한 데이터를 하기 표 5에 제시한다.
[표 5]
Figure pct01009
Figure pct01010
Figure pct01011
Figure pct01012
Figure pct01013
Figure pct01014
Figure pct01015
Figure pct01016
Figure pct01017
Figure pct01018
Figure pct01019
Figure pct01020
Figure pct01021
Figure pct01022
Figure pct01023
Figure pct01024
Figure pct01025
Figure pct01026
전술된 본 발명의 특정 실시양태의 변형이 수행될 수 있고, 이 역시 첨부된 특허청구범위의 범주 이내이기 때문에, 본 발명이 이러한 특정 실시양태에 제한되지 않음을 이해해야 한다. 본원에 인용되거나 본원과 관련된 모든 문헌은 명백히 본원에 참고로 인용한다.

Claims (84)

  1. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct01027

    상기 식에서,
    (1) A는
    Figure pct01028
    이고, B는 B1이고, R5는 R5a이거나;
    (2) A는
    Figure pct01029
    이고, B는 B2이고, R5는 R5b이거나;
    (3) A는
    Figure pct01030
    이고, B는 B3이고, R5는 R5a이거나;
    (4) A는
    Figure pct01031
    이고, B는 B4이고, R5는 R5a이거나;
    (5) A는
    Figure pct01032
    이고, B는 B1이고, R5는 R5a이거나;
    (6)A는
    Figure pct01033
    이고, B는 B5이고, R5는 R5a이거나;
    (7) A는
    Figure pct01034
    이고, B는 B3이고, R5는 R5a이고;
    B는 B1, B2, B3, B4, 또는 B5이고;
    B1은, 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B1의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    B2는 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되고;
    B3는, 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 고리 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이고, 이때 B3의 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 B3가 피리미딘일이고 이 피리미딘일의 위치 4 및 6에서 화학식 II의 잔부에 부착되는 경우, R5a는 피롤리딘일 또는 치환된 피롤리딘일이 아니고;
    B4는 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 또는 페닐이고, 이때 B4의 임의의 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 또는 페닐은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    B5는, 독립적으로 -CN, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -O(C1-C6)알킬, 및 -O(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이고;
    R1은 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 R1의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    R2는 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 CN이고, 이때 R2의 임의의 (C1-C6)알킬은, 독립적으로 할로겐, -OH 및 -O(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    R3a는 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    하나의 R3b 기는 할로겐, -CN, 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3b 기는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되고;
    하나의 R3b' 기는 할로겐, (C1-C6)알킬, -CN, 또는 (C1-C6)할로알킬이고, 나머지 R3b' 기는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되고;
    상이한 비인접 탄소 원자 또는 인접 탄소 원자에 부착된 2개의 R3c 기는 (C1-C4)알킬 연결체(linker) 또는 (C1-C2)알킬-O-(C1-C2)알킬 연결체를 형성하고, 이때 상기 (C1-C4)알킬 연결체 또는 (C1-C2)알킬-O-(C1-C2)알킬 연결체는, 독립적으로 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 나머지 R3c 기는 독립적으로 H, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    R3d 기는 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 -CN으로부터 선택되고, 이때 R3d의 임의의 (C1-C6)알킬은, 독립적으로 할로겐, -OH 및 -O(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    하나의 R3e 기는 할로겐, -CN 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3e 기는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되고;
    동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R3f 기는 합쳐져 (C2-C4)알킬 연결체를 형성하고, 이때 상기 (C2-C4)알킬 연결체는, 독립적으로 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 나머지 R3f 기는 독립적으로 H, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    R4는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
    R5는 R5a 또는 R5b이고;
    R5a는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소 및, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 상기 -O-(C1-C2)알킬-O- 기는, R5a의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 또는 (C3-C8)사이클로알킬의 2개의 인접 탄소 원자에 결합되고;
    R5b는 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 R5b의 임의의 5원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    R6는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (1) A가
    Figure pct01035
    이고, B가 B1이고, R5가 R5a이거나;
    (2) A가
    Figure pct01036
    이고, B가 B2이고, R5가 R5b이거나;
    (3) A가
    Figure pct01037
    이고, B가 B3이고, R5가 R5a이거나;
    (4) A가
    Figure pct01038
    이고, B가 B4이고, R5가 R5a이거나;
    (5) A가
    Figure pct01039
    이고, B가 B1이고, R5가 R5a이거나;
    (6) A가
    Figure pct01040
    이고, B가 B5이고, R5가 R5a이거나;
    (7) A가
    Figure pct01041
    이고, B가 B3이고, R5가 R5a인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3a가 각각 독립적으로 H 또는 F인, 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하나의 R3a가 F이고, 나머지 R3a 기는 H인, 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3a가 각각 H인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 (C1-C6)알킬 또는 CN이고, 이때 R2의 임의의 (C1-C6)알킬은, 독립적으로 할로겐, -OH 및 -O(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -CH3, -CH2OH, -CHF2, -CH2OCH3 또는 CN인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -CH3인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B1이 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 또는 피리미딘일이고, 이때 B1의 임의의 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 또는 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B1이 피리딘일 또는 피리미딘일이고, 이때 B1의 임의의 피리딘일 또는 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B1이
    Figure pct01042
    이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B1이
    Figure pct01043
    이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B1이 피라졸릴 또는 트라이아졸릴이고, 이때 B1의 임의의 피라졸릴 또는 트라이아졸릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B1이 피라졸릴이고, 이때 B1의 임의의 피라졸릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B1이
    Figure pct01044
    이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나의 R3b 기가 F이고, 나머지 R3b 기는 H이고, 하나의 R3b' 기가 F이고, 나머지 R3b' 기는 H인, 화합물.
  17. 제 2 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (1) A 기
    Figure pct01045
    가
    Figure pct01046
    이고, B가 B2이고, R5가 R5b이고;
    (2) A 기
    Figure pct01047
    가
    Figure pct01048
    이고, B가 B3이고, R5가 R5a이고;
    (3) A 기
    Figure pct01049
    가
    Figure pct01050
    이고, B가 B5이고, R5가 R5a인, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B2가 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되는, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B2가
    Figure pct01051
    이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되는, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B3가 피라졸릴, 트라이아졸릴 또는 피리미딘일이고, 이때 B3의 임의의 피라졸릴, 트라이아졸릴 또는 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B3가 피리미딘일이고, 이때 B3의 임의의 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B3가
    Figure pct01052
    이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B3가 피라졸릴 또는 트라이아졸릴이고, 이때 B3의 임의의 피라졸릴 또는 트라이아졸릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B3가 피라졸릴이고 이때 B3의 임의의 피라졸릴은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B3가
    Figure pct01053
    이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상이한 비인접 탄소 원자 또는 인접 탄소 원자에 부착된 2개의 R3c 기가 합쳐져, -CH2, -CH2CH2- 또는 -CH2OCH2- 연결체를 형성하고, 이때 상기 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2OCH2- 연결체는 임의적으로 하나 이상의 독립적인 할로겐 기로 치환되고, 나머지 R3c 기는 각각 H인, 화합물.
  27. 제 2 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 기
    Figure pct01054
    가
    Figure pct01055
    이고,
    B가 B4이고, R5가 R5a인, 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B4가 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 또는 페닐이고, 이때 B4의 임의의 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 또는 페닐은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B4가 피리미딘일이고, 이때 B4의 임의의 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B4가
    Figure pct01056
    이고, 이때 RZ1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나의 R3d 기가 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고, 나머지 R3d 기는 H인, 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나의 R3d 기가 메틸이고, 나머지 R3d 기는 H인, 화합물.
  33. 제 2 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    이때 A 기
    Figure pct01057
    가
    Figure pct01058
    이고,
    B가 B1이고, R5가 R5a인, 화합물.
  34. 제 11 항, 제 12 항, 제 15 항, 제 19 항, 제 22 항, 제 25 항 및 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RZ1이 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  35. 제 11 항, 제 12 항, 제 15 항, 제 19 항, 제 22 항, 제 25 항 및 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RZ1이 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트라이플루오로메틸, -O(CH3), -CN, 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일, 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-5-일, -NH(CH3), 2-메톡시에톡시, 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물.
  36. 제 12 항, 제 22 항 및 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RZ1이 각각 H인, 화합물.
  37. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H인, 화합물.
  38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 페닐 또는 티오페닐이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오페닐은, 독립적으로 할로겐, -CN, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  39. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 페닐 또는 티오페닐이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오페닐은, 독립적으로 할로겐 및 -CN으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  40. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 페닐 또는 티오페닐이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오페닐은, 독립적으로 플루오로, 클로로 및 -CN으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  41. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 2-클로로티오펜-5-일, 3,4,-다이플루오로페닐 또는 3-플루오로피리딘-5-일인, 화합물.
  42. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5a가 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    R5b가 페닐, 6원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로사이클은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  43. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5a가 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클 또는 (C6)사이클로알킬은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    R5b가 페닐, 6원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로사이클이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 6원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로사이클은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  44. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로헥센일, 사이클로헥산일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로헥센일, 사이클로헥산일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    R5b가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일, 또는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일, 또는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  45. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로헥센일, 사이클로헥산일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로헥센일, 사이클로헥산일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일은, 독립적으로 -F, -CHF2, -CF3, -SCF3, -OCHF2, -OCF3, 옥소, -O-CF2-O-, -OCH2CH2OCH3, 사이클로프로필, 및 스파이로사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    R5b가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일, 또는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일, 또는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일은, 독립적으로 -F, -CHF2, -CF3, -SCF3, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -OH, -NH2, -NHCH3, 사이클로프로필, 및 2,2-다이플루오로-스파이로사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  46. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5a 또는 R5b가 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 또는 피라진일이고, 이때 R5a 또는 R5b의 임의의 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 또는 피라진일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  47. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5a 또는 R5b가 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 또는 피라진일이고, 이때 R5a 또는 R5b의 임의의 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 또는 피라진일은, 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)할로알킬 및 -S(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  48. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5a 또는 R5b가 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 또는 피라진일이고, 이때 R5a 또는 R5b의 임의의 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 또는 피라진일은, 독립적으로 -F, -CHF2, -CF3, -SCF3, -OCF3 및 사이클로프로필로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  49. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5a가
    Figure pct01059

    인, 화합물.
  50. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5b가
    Figure pct01060

    인, 화합물.
  51. 제 1 항에 있어서,
    Figure pct01061

    Figure pct01062

    Figure pct01063

    인 화합물.
  52. 제 1 항에 있어서,
    Figure pct01064
    Figure pct01065

    Figure pct01066

    Figure pct01067

    Figure pct01068

    Figure pct01069

    Figure pct01070

    Figure pct01071

    Figure pct01072

    인 화합물 또는 이의 염.
  53. 제 2 항에 있어서,
    (1) A 기
    Figure pct01073
    가
    Figure pct01074
    이고, B가 B2이고, R5가 R5b이거나;
    (2) A 기
    Figure pct01075
    가
    Figure pct01076
    이고, B가 B3이고, R5가 R5a이거나;
    (3) A 기
    Figure pct01077
    가
    Figure pct01078
    이고, B가 B5이고, R5가 R5a인, 화합물.
  54. 제 2 항에 있어서,
    (1) A 기
    Figure pct01079
    가
    Figure pct01080
    이고, B가 B2이고, R5가 R5b이거나;
    (2) A 기
    Figure pct01081
    가
    Figure pct01082
    이고, B가 B3이고, R5가 R5a이거나;
    (3) A 기
    Figure pct01083
    가
    Figure pct01084
    이고, B가 B5이고, R5가 R5a인, 화합물.
  55. 제 2 항에 있어서,
    (1) A 기
    Figure pct01085
    가
    Figure pct01086
    이고, B가 B2이고, R5가 R5b이거나;
    (2) A 기
    Figure pct01087
    가
    Figure pct01088
    이고, B가 B3이고, R5가 R5a이거나;
    (3) A 기
    Figure pct01089
    가
    Figure pct01090
    이고, B가 B5이고, R5가 R5a인, 화합물.
  56. 제 2 항에 있어서,
    (1) A 기
    Figure pct01091
    가
    Figure pct01092
    이고, B가 B2이고, R5가 R5b이거나;
    (2) A 기
    Figure pct01093
    가
    Figure pct01094
    이고, B가 B3이고, R5가 R5a이거나;
    (3) A 기
    Figure pct01095
    가
    Figure pct01096
    이고, B가 B5이고, R5가 R5a인, 화합물.
  57. 제 2 항에 있어서,
    (1) A 기
    Figure pct01097
    가
    Figure pct01098
    이고, B가 B2이고, R5가 R5b이거나;
    (2) A 기
    Figure pct01099
    가
    Figure pct01100
    이고, B가 B3이고, R5가 R5a이거나;
    (3) A 기
    Figure pct01101
    가
    Figure pct01102
    이고, B가 B5이고, R5가 R5a인, 화합물.
  58. 제 2 항에 있어서,
    (1) A 기
    Figure pct01103
    가
    Figure pct01104
    이고, B가 B2이고, R5가 R5b이거나;
    (2) A 기
    Figure pct01105
    가
    Figure pct01106
    이고, B가 B3이고, R5가 R5a이거나;
    (3) A 기
    Figure pct01107
    가
    Figure pct01108
    이고, B가 B5이고, R5가 R5a인, 화합물.
  59. 제 1 항에 있어서,
    (1) A 기
    Figure pct01109
    가
    Figure pct01110
    이고, B가 B2이고, R5가 R5b이거나;
    (2) A 기
    Figure pct01111
    가
    Figure pct01112
    이고, B가 B3이고, R5가 R5a이거나;
    (3) A 기
    Figure pct01113
    가
    Figure pct01114
    이고, B가 B5이고, R5가 R5a인, 화합물.
  60. 제 2 항에 있어서,
    (1) A 기
    Figure pct01115
    가
    Figure pct01116
    이고, B가 B2이고, R5가 R5b이거나;
    (2) A 기
    Figure pct01117
    가
    Figure pct01118
    이고, B가 B3이고, R5가 R5a이거나;
    (3) A 기
    Figure pct01119
    가
    Figure pct01120
    이고, B가 B5이고, R5가 R5a인, 화합물.
  61. 제 2 항에 있어서,
    (1) A 기
    Figure pct01121
    가
    Figure pct01122
    이고, B가 B2이고, R5가 R5b이거나;
    (2) A 기
    Figure pct01123
    가
    Figure pct01124
    이고, B가 B3이고, R5가 R5a이거나;
    (3) A 기
    Figure pct01125
    가
    Figure pct01126
    이고, B가 B5이고, R5가 R5a인, 화합물.
  62. 제 53 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B2가 피리딘일이고, 이때 B2의 임의의 피리딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 및 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 임의의 6원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬로 치환되고;
    B3가 피리미딘일이고, 이때 B3의 임의의 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    B5가, 독립적으로 -CN, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -O(C1-C6)알킬, 및 -O(C1-C6)할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이고;
    R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로헥센일, 사이클로헥산일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로헥센일, 사이클로헥산일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    R5b가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일, 또는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일이고, 이때 R5b의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일, 또는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -OH, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    R1이 페닐 또는 티오페닐이고, 이때 R1의 임의의 페닐 또는 티오페닐은, 독립적으로 플루오로, 클로로 및 -CN으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    R4가 H인, 화합물.
  63. 제 53 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5a가
    Figure pct01127

    Figure pct01128

    인, 화합물.
  64. 제 53 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5b가
    Figure pct01129

    인, 화합물.
  65. 제 1 항에 있어서,
    A 기
    Figure pct01130
    가
    Figure pct01131
    이고, B가 B3이고, R5가 R5a인, 화합물.
  66. 제 65 항에 있어서,
    B3가 피리미딘일이고, 이때 B3의 임의의 피리미딘일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, 및 NR6 2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    R5a가 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로헥센일, 사이클로헥산일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이고, 이때 R5a의 임의의 페닐, 피리딘일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로헥센일, 사이클로헥산일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일은, 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -CN, (C3-C7)사이클로알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -S(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)할로알킬, 옥소, 및 임의적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C2)알킬-O-로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  67. 제 66 항에 있어서,
    R5a가
    Figure pct01132

    Figure pct01133

    인, 화합물.
  68. 제 1 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  69. 제 1 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서,
    의학 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  70. 제 1 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서,
    호흡기 장애의 치료 또는 예방을 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  71. 호흡기 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  72. 제 1 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 호흡기 장애의 치료 방법.
  73. 제 1 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서,
    TRPA1 활성을 조절하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  74. 제 1 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서,
    TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  75. 제 74 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이 통증, 가려움, 염증성 장애, 내이(inner ear) 장애, 열 또는 다른 체온조절 장애, 기관기관지 또는 횡격막 기능 장애, 위장관 또는 요로 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 실금, 또는 CNS로의 감소된 혈류 또는 CNS 저산소증과 관련된 장애인, 화합물.
  76. 제 74 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이 통증, 관절염, 가려움, 기침, 천식, 염증성 장 질환, 또는 내이 장애인, 화합물.
  77. TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  78. 제 77 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이 통증, 가려움, 염증성 장애, 내이 장애, 열 또는 다른 체온조절 장애, 기관기관지 또는 횡격막 기능 장애, 위장관 또는 요로 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 실금, 또는 CNS로의 감소된 혈류 또는 CNS 저산소증과 관련된 장애인, 용도.
  79. 제 77 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이 통증, 관절염, 가려움, 기침, 천식, 염증성 장 질환, 또는 내이 장애인, 용도.
  80. TRPA1을 제 1 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염과 접촉시키는 것을 포함하는, TRPA1 활성의 조절 방법.
  81. 제 1 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 치료 방법.
  82. 제 81 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이 통증, 가려움, 염증성 장애, 내이 장애, 열 또는 다른 체온조절 장애, 기관기관지 또는 횡격막 기능 장애, 위장관 또는 요로 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 실금, 또는 CNS로의 감소된 혈류 또는 CNS 저산소증과 관련된 장애인, 치료 방법.
  83. 제 81 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이 통증, 관절염, 가려움, 기침, 천식, 염증성 장 질환, 또는 내이 장애인, 치료 방법.
  84. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물의 염이 화학식 II의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
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