TW201605795A - 經取代磺醯胺化合物 - Google Patents

經取代磺醯胺化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201605795A
TW201605795A TW103135249A TW103135249A TW201605795A TW 201605795 A TW201605795 A TW 201605795A TW 103135249 A TW103135249 A TW 103135249A TW 103135249 A TW103135249 A TW 103135249A TW 201605795 A TW201605795 A TW 201605795A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
compound
haloalkyl
phenyl
Prior art date
Application number
TW103135249A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI657076B (zh
Inventor
慧芬 陳
初燕燕
史蒂芬 多
安東尼 艾斯達
白華 胡
亞力山德 柯利斯尼卡瓦
林星雨
喬瑟夫Ｐ 萊多斯
丹尼爾 蕭爾
維雪爾 維瑪
蘭 王
國生 吳
保偉 袁
Original Assignee
赫孚孟拉羅股份公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 赫孚孟拉羅股份公司 filed Critical 赫孚孟拉羅股份公司
Publication of TW201605795A publication Critical patent/TW201605795A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI657076B publication Critical patent/TWI657076B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Abstract

本發明係關於式I或II化合物： □及其鹽。另外，本發明係關於製造式I或II化合物之方法及使用式I或II化合物之方法，以及含有此等化合物的醫藥組合物。該等化合物可適用於治療由TRPA1介導之疾病及病狀，諸如疼痛。

Description

經取代磺醯胺化合物 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2013年10月11日所申請之美國臨時申請案第61/890,127號及2014年9月12日所申請之中國國際申請案第PCT/CN2014/086380號之權益及優先權，該兩個申請案均以全文引用之方式併入本文中。
本發明係關於經取代之磺醯胺化合物、其製造、含有其之醫藥組合物及其用作瞬時受體電位(TRP)通道拮抗劑的用途。
TRP通道為在多種人類(及其他動物)細胞類型之質膜上發現的一類離子通道。存在至少28種已知的人類TRP通道，其基於序列同源性及功能而歸入許多家族或群組。TRPA1為非選擇性陽離子傳導通道，其經由鈉、鉀及鈣之流動來調節膜電位。已顯示TRPA1高度表現於人類脊神經後根神經節神經元及周邊感覺神經中。在人類中，TRPA1被許多反應性化合物(諸如丙烯醛、異硫氰酸烯丙酯、臭氧)以及無反應性化合物(諸如尼古丁(nicotine)及薄荷腦)活化，且因此被認為可充當‘化學感應器’。
許多已知TRPA1促效劑為刺激劑，其引起人類及其他動物之疼痛、興奮及神經原性發炎。因此，預期阻斷TRPA1通道活化劑之生物學效應的TRPA1拮抗劑或藥劑會適用於治療疾病，諸如哮喘及其惡 化、久咳及相關疾病，且適用於治療急性及慢性疼痛。最近，亦已顯示，組織損傷及氧化性壓力之產物(例如4-羥基壬烯醛及相關化合物)活化TRPA1通道。此發現為應用小分子TRPA1拮抗劑治療與組織損傷、氧化性壓力及支氣管平滑肌收縮相關之疾病(諸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、職業性哮喘及病毒誘發性肺炎)提供額外之理由。此外，最近發現TRPA1通道活化與增強之疼痛知覺相關(Kosugi等人，J.Neurosci 27,(2007)4443-4451；Kremayer等人，Neuron 66(2010)671-680；Wei等人，Pain 152(2011)582-591)；Wei等人，Neurosci Lett 479(2010)253-256))，從而為應用小分子TRPA1抑制劑治療疼痛病症提供額外之理由。
本發明提供式I化合物作為本發明化合物：
其中： (1)A為，B為B1且R5為R5a；或 (2)A為，B為B2且R5為R5b；或 (3)A為，B為B3且R5為R5a；或 (4)A為，B為B4且R5為R5a；或 (5)A為，B為B1且R5為R5a； B為B1、B2、B3或B4；B1為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基，或6員雜芳基，其中B1之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自以下之基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基；B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下之基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基；B3為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基或環中包含2個氮原子的6員雜芳基，其中B3之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代，且其中若B3為嘧啶基，該嘧啶基在嘧啶基之位置4及位置6連接至式I之其餘部分，則R5a不為吡咯啶基或經取代之吡咯啶基；B4為5員雜芳基或6員雜芳基，其中B4之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代；R1為苯基、5員雜芳基或6員雜芳基，其中R1之任何苯基、5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R2為鹵素、(C1-C6)烷基或CN，其中R2之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-OH及-O(C1-C6)烷基的基團取代； 各R3a獨立選自H、鹵素及(C1-C6)烷基；一個R3b基團為鹵素或(C1-C6)烷基且其餘R3b基團獨立選自H及(C1-C6)烷基；一個R3b'基團為鹵素或(C1-C6)烷基且其餘R3b'基團獨立選自H及(C1-C6)烷基；連接至不同非相鄰碳原子的兩個R3c基團組合而形成(C2-C4)烷基連接基團，其中該(C2-C4)烷基連接基團視情況經一或多個獨立選自鹵素及(C1-C6)烷基的基團取代，且其餘R3c基團獨立選自H、鹵素及(C1-C6)烷基；一個R3d基團為鹵素、(C1-C6)烷基或CN且其餘R3d基團獨立選自H、鹵素及(C1-C6)烷基，其中R3d之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-OH及-O(C1-C6)烷基的基團取代；R4為H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基；R5為R5a或R5b；R5a為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C7)環烷基，其中R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C7)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；及R5b為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、5員、6員或7員雜環，其中R5b之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、5員、6員或7員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基，且R5b之任何5員雜環經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1- C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供式II化合物作為本發明化合物：
其中： (1)A為，B為B1且R5為R5a；或 (2)A為，B為B2且R5為R5b；或 (3)A為，B為B3且R5為R5a；或 (4)A為，B為B4且R5為R5a；或 (5)A為，B為B1且R5為R5a；或 (6)A為，B為B5且R5為R5a；或 (7)A為，B為B3且R5為R5a； B為B1、B2、B3、B4或B5；B1為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基，或6員雜芳基，其中B1之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自以下之基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基；B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經一或多個(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取代；B3為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基或環中包含2個氮原子的6員雜芳基，其中B3之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2的基團取代，且其中若B3為嘧啶基，該嘧啶基在嘧啶基之位置4及位置6連接至式II之其餘部分，則R5a不為吡咯啶基或經取代之吡咯啶基；B4為5員雜芳基、6員雜芳基或苯基，其中B4之任何5員雜芳基、6員雜芳基或苯基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代；B5為苯基，視情況經一或多個獨立選自-CN、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-O(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R1為苯基、5員雜芳基或6員雜芳基，其中R1之任何苯基、5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代； R2為鹵素、(C1-C6)烷基或CN，其中R2之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-OH及-O(C1-C6)烷基的基團取代；各R3a獨立選自H、鹵素及(C1-C6)烷基；一個R3b基團為鹵素、-CN或(C1-C6)烷基且其餘R3b基團獨立選自H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基；一個R3b'基團為鹵素、(C1-C6)烷基、-CN或(C1-C6)鹵烷基且其餘R3b'基團獨立選自H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基；連接至不同非相鄰碳原子或相鄰碳原子的兩個R3c基團組合而形成(C1-C4)烷基連接基團或(C1-C2)烷基-O-(C1-C2)烷基連接基團，其中該(C1-C4)烷基連接基團或(C1-C2)烷基-O-(C1-C2)烷基連接基團視情況經一或多個獨立選自鹵素及(C1-C6)烷基的基團取代，且其餘R3c基團獨立選自H、鹵素及(C1-C6)烷基；各R3d基團獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基及-CN，其中R3d之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-OH及-O(C1-C6)烷基的基團取代；一個R3e基團為鹵素、-CN或(C1-C6)烷基且其餘R3e基團獨立選自H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基；連接至同一個碳原子的兩個R3f基團組合而形成(C2-C4)烷基連接基團，其中該(C2-C4)烷基連接基團視情況經一或多個獨立選自鹵素及(C1-C6)烷基的基團取代，且其餘R3f基團獨立選自H、鹵素及(C1-C6)烷基；R4為H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基；R5為R5a或R5b；R5a為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環、或(C3-C8)環烷基，其中R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環、或(C3-C8)環烷基視情況經一或多個獨 立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)烷基-O-，該-O-(C1-C2)烷基-O-基團鍵結至R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環、或(C3-C8)環烷基中之兩個相鄰碳原子；R5b為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、5員、6員、7員或8員雜環，其中R5b之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、6員、7員或8員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2，且其中R5b之任何5員雜環經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；及各R6獨立地為H或(C1-C6)烷基；或其鹽或醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明亦提供供醫學療法之用的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供用於治療或預防呼吸性病症的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備供治療或預防呼吸性病症之藥劑的用途。
本發明亦提供一種治療哺乳動物(例如人類)之呼吸性病症的方 法，該方法包含向該哺乳動物投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供用於調節TRPA1活性的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個實施例中，本發明提供一種調節TRPA1活性的方法，該方法包含使TRPA1與本發明化合物或其鹽接觸。
在另一個實施例中，本發明提供用於治療或預防由TRPA1活性介導之疾病或病狀的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之態樣中，該疾病或病狀為疼痛、發癢、發炎病症、內耳病症、發燒或其他體溫調節障礙、氣管與支氣管或隔膜功能障礙、胃腸或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁、或與流向CNS之血流減少有關的病症或CNS低氧症。在此實施例之某些態樣內，該疾病或病狀為疼痛、關節炎、發癢、咳嗽、哮喘、發炎性腸病或內耳病症。
在另一個實施例中，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備供治療或預防由TRPA1活性介導之疾病或病狀之藥劑的用途。在此實施例之態樣中，該疾病或病狀為疼痛、發癢、發炎病症、內耳病症、發燒或其他體溫調節障礙、氣管與支氣管或隔膜功能障礙、胃腸或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁、或與流向CNS之血流減少有關的病症或CNS低氧症。在此實施例之態樣內，該疾病或病狀為疼痛、關節炎、發癢、咳嗽、哮喘、發炎性腸病或內耳病症。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療哺乳動物(例如人類)中由TRPA1活性介導之疾病或病狀的方法，該方法包含向該哺乳動物投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之某些態樣中，該疾病或病狀為疼痛、發癢、發炎病症、內耳病症、發燒或其他體溫調節障礙、氣管與支氣管或隔膜功能障礙、胃腸或泌尿道病症、 慢性阻塞性肺病、失禁、或與流向CNS之血流減少有關的病症或CNS低氧症。在此實施例之某些態樣內，該疾病或病狀為疼痛、關節炎、發癢、咳嗽、哮喘、發炎性腸病或內耳病症。
本發明亦提供式I或式II之化合物或其鹽。
本發明亦提供式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供適用於製備式I或式II化合物或其鹽的本文所揭示方法及中間物。
本發明亦提供如本文所述之發明。
定義
除非另有說明，否則說明書及申請專利範圍中所用的以下特定術語及片語定義如下：術語「部分」係指藉由一或多個化學鍵連接至另一個原子或分子、從而形成為分子之一部分的原子或化學鍵結原子之基團。舉例而言，式I或II之變數R1至R5係指藉由共價鍵連接至式I或II之核心組織的部分。
關於具有一或多個氫原子的特定部分，術語「取代」係指該部分中之至少一個氫原子經另一個取代基或部分置換的實情。舉例而言，術語「經鹵素取代之低碳烷基」係指低碳烷基(如下文定義)中之一或多個氫原子經一或多個鹵素原子置換的實情(例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。
術語「烷基」係指具有1至20個碳原子的脂族直鏈或支鏈飽和烴部分。在特定實施例中，烷基具有1至10個碳原子。在特定實施例中，烷基具有1至6個碳原子。
術語「烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為烷基。烷氧基部分之實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基及第三丁氧基。
「芳基」意謂具有6至16個碳環原子之單環、二環或三環芳族環的環狀芳族烴部分。芳基可如本文所定義視情況經取代。芳基部分之實例包括(但不限於)苯基、萘基、菲基、茀基、茚基、并環戊二烯基、薁基及其類似基團。術語「芳基」亦包括環狀芳族烴部分之部分氫化衍生物，限制條件為環狀芳族烴部分中之至少一個環為芳族，各視情況經取代。在一個實施例中，芳基具有6至14個碳環原子(亦即(C6-C14)芳基)。在另一個實施例中，芳基具有6至10個碳環原子(亦即(C6-C10)芳基)。
術語「雜芳基」表示具有5至12個環原子之芳族雜環單環或雙環系統，其包含1、2、3或4個選自N、O及S的雜原子，其餘環原子為碳。雜芳基部分之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、嘧啶基、三嗪基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基，或喹喏啉基。
可互換使用之術語「鹵基」、「鹵素」及「鹵化物」係指取代基氟、氯、溴或碘。
術語「鹵烷基」表示其中烷基中之一或多個氫原子已經相同或不同鹵素原子、尤其氟原子置換的烷基。鹵烷基之實例包括單氟、二氟或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。
「環烷基」意謂具有單環或雙環(包括橋接雙環)且環中具有3至 10個碳原子的飽和或部分不飽和碳環部分。環烷基部分可視情況經一或多個取代基取代。在特定實施例中，環烷基含有3至8個碳原子(亦即(C3-C8)環烷基)。在其他特定實施例中，環烷基含有3至6個碳原子(亦即(C3-C6)環烷基)。環烷基部分之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基，及其部分不飽和(環烯基)衍生物(例如環戊烯基、環己烯基及環庚烯基)。環烷基部分可以「螺環烷基」 方式連接，諸如「螺環丙基」：
「雜環」係指4員、5員、6員及7員單環或7員、8員、9員及10員雙環(包括橋接雙環)雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且環中具有一或多個(例如1、2、3或4個)選自氧、氮及硫的雜原子，其餘環原子為碳。當用於提及雜環之環原子時，氮或硫亦可呈氧化形式，且氮可經一或多個(C1-C6)烷基或基團取代。雜環可在產生穩定結構的任何雜原子或碳原子處連接至其側基，且任何環原子可視情況經取代。此等飽和或部分不飽和雜環之實例包括(不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基及啶基。術語雜環亦包括其中雜環與一或多個芳基、雜芳基或環烷基環稠合的基團，諸如吲哚啉基、3H-吲哚基、基、2-氮雜二環[2.2.1]庚烷基、十氫吲哚基或四氫喹啉基。
除非另外說明，否則術語「氫(hydrogen或hydro)」係指氫原子部分(-H)，而非H2。
除非另外說明，否則術語「式之化合物(a compound of the formula或a compound of formula或compounds of the formula或compounds of formula)」係指選自如該式所定義之化合物種類的任何 化合物(若未另外說明，則包括任何此化合物之任何醫藥學上可接受之鹽或酯)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性、在生物學上或其他方面無不良影響的彼等鹽。鹽可由以下酸形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，較佳為鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、水楊酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似物。另外，鹽可藉由向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下者之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺及鹼離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺樹脂及其類似物。
本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式投與。另一實施例提供式I或II化合物之非醫藥學上可接受之鹽，其可適用作分離或純化式I或II化合物的中間物。本發明化合物亦可以醫藥學上可接受之酯形式(亦即用作前藥之式I或II之酸之甲酯及乙酯)存在。本發明之化合物亦可為溶劑合物，亦即水合物。溶劑化可在製造製程之過程中實現或發生，亦即由於初始無水式I或II化合物之吸濕特性的結果。
分子式相同、但性質或其原子之鍵結順序或其原子空間排列不同的化合物稱為「異構體」。將原子空間排列不同的異構體稱為「立體異構體」。非對映異構體為在一或多個對掌性中心具有相反組態、不為對映異構體的立體異構體。具有一或多個不對稱中心、彼此呈不可重疊鏡像的立體異構體稱「對映異構體」。當化合物具有不對稱中 心時，例如碳原子與四個不同基團鍵結時，可能存在一對對映異構體。對映異構體的特徵為其不對稱中心之絕對組態且依據Cahn、Ingold及Prelog之R-順序規則及S-順序規則描述，或藉由其中分子圍繞偏振光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋(亦即，分別為(+)-異構體或(-)-異構體)。對掌性化合物可以個別對映異構體形式或以其混合物形式存在。含有等比例之對映異構體的混合物稱「外消旋混合物」。在某些實施例中，該化合物之單一非對映異構體或對映異構體增濃至少約90wt%。在其他實施例中，化合物的單一非對映異構體或對映異構體增濃至少約95wt%、98wt%或99wt%。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非對映異構體、幾何異構體、區位異構體及個別異構體(例如各別對映異構體)均意欲涵蓋在本發明之範疇內。
術語化合物之「治療有效量」意謂化合物有效預防、緩解或改善所治療個體之疾病之症狀或延長所治療個體之存活期的量。確定治療有效量屬於此項技術之技能範圍內。本發明化合物之治療有效量或劑量可寬限度範圍內變化且可以此項技術中已知的方式確定。此劑量在各特定情況下依個別要求而調整，包括所投與之特定化合物、投藥途徑、所治療之病狀以及所治療之患者。一般而言，在經口或非經腸投與體重約70Kg成人的情況下，約0.1mg至約5,000mg、1mg至約1,000mg或1mg至100mg之每日劑量可為適當的，但經指示時可超過下限及上限。每日劑量可以單次給藥或分次給藥之形式來投與，或對於非經腸投藥而言，其可以連續輸注形式投藥。
術語「醫藥學上可接受之載劑」意欲包括與醫藥投與相容的任何及所有物質，包括溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑、及與醫藥投與相容的其他物質及化合物。除非任何習知介質或藥劑與活性化合物不相容，否則涵蓋其在本發明組合 物中的用途。組合物中亦可併入補充性活性化合物。
適用於製備本文中組合物之醫藥載劑可為固體、液體或氣體；因此，組合物可採取以下形式：錠劑、藥丸、膠囊、栓劑、散劑、腸溶包衣型或其他經保護之調配物(例如結合於離子交換樹脂上或包裝於脂質蛋白微脂粒中)、持續釋放型調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠及其類似形式。載劑可選自各種油，包括石油、動物、植物或合成來源之彼等油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似油。水、生理食鹽水、右旋糖水溶液及二醇為較佳液體載劑，尤其(當與血液等張時)對於可注射溶液而言。舉例而言，用於靜脈內投藥之調配物包含活性成分之無菌水溶液，該等水溶液係藉由將固體活性成分溶解於水中製成水溶液且將溶液滅菌來製備。適合醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、二氧化矽、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及其類似物。該等組合物可經受習知醫藥添加劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑及其類似添加劑。適合的醫藥載劑及其調配物描述於E.W.Martin之Remington's Pharmaceutical Sciences中。在任何情況下，此等組合物均將含有有效量的活性化合物以及適合載劑，以便製備適當投與接受者的適當劑型。
在實施本發明方法時，經由此項技術中已知之任何常用且可接受之方法單獨或組合投與有效量之任一種本發明化合物或任何本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯的組合。該等化合物或組合物因此可經口(例如頰腔)、舌下、非經腸(例如肌肉內、靜脈內或皮下)、直腸(例如藉由栓劑或洗滌液)、經皮(例如皮膚電穿孔)或藉由吸入(例如藉由氣溶膠)且以固態、液態或氣態劑型(包括錠劑及懸浮液)來投與。投藥可以單一單位劑型、隨意地以連續療法或以單次劑量療法進 行。治療組合物亦可與親脂性鹽(諸如雙羥萘酸鹽)結合而呈油乳液或分散液形式，或呈可生物降解之持續釋放型組合物形式以供皮下或肌肉內投藥。
化合物
在一個態樣中，本發明提供如下文中所述的式I化合物作為本發明之第一實施例(實施例「E1」)：
E1：一種式I之化合物：
其中： (1)A為，B為B1且R5為R5a；或 (2)A為，B為B2且R5為R5b；或 (3)A為，B為B3且R5為R5a；或 (4)A為，B為B4且R5為R5a；或 (5)A為，B為B1且R5為R5a； B為B1、B2、B3或B4， B1為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基，或6員雜芳基，其中B1之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代；B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基；B3為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基或環中包含2個氮原子的6員雜芳基，其中B3之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代；且其中若B3為嘧啶基，該嘧啶基在嘧啶基之位置4及6連接至式I之其餘部分，則R5a不為吡咯啶基或經取代之吡咯啶基；B4為5員雜芳基或6員雜芳基，其中B4之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代；R1為苯基、5員雜芳基或6員雜芳基，其中R1之任何苯基、5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R2為鹵素、(C1-C6)烷基或CN，其中R2之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-OH及-O(C1-C6)烷基的基團取代；各R3a獨立選自H、鹵素及(C1-C6)烷基；一個R3b基團為鹵素或(C1-C6)烷基且其餘R3b基團獨立選自H及(C1-C6)烷基；一個R3b'基團為鹵素或(C1-C6)烷基且其餘R3b'基團獨立選自H及(C1-C6)烷基；連接至不同非相鄰碳原子的兩個R3c基團組合而形成(C2-C4)烷基連接基團，其中該(C2-C4)烷基連接基團視情況經一或多個獨立選自鹵 素及(C1-C6)烷基的基團取代，且其餘R3c基團獨立選自H、鹵素及(C1-C6)烷基；一個R3d基團為鹵素、(C1-C6)烷基或CN且其餘R3d基團獨立選自H、鹵素及(C1-C6)烷基，其中R3d之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-OH及-O(C1-C6)烷基的基團取代；R4為H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基；R5為R5a或R5b；R5a為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C7)環烷基，其中R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C7)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；及R5b為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、5員、6員或7員雜環，其中R5b之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、5員、6員或7員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基，且R5b之任何5員雜環經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之其他實施例闡述如下。
E2：根據E1之化合物，其為式I'化合物：
其中： (1)A為，B為B1且R5為R5a；或 (2)A為，B為B2且R5為R5b；或 (3)A為，B為B3且R5為R5a； (4)A為，B為B4且R5為R5a；或 (5)A為，B為B1且R5為R5a； B為B1、B2、B3或B4；B1為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基，或6員雜芳基，其中B1之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自以下之基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基；B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下之基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基；B3為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基或環中包含2個氮原子的 6員雜芳基，其中B3之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代；且其中若B3為嘧啶基，該嘧啶基在嘧啶基之位置4及6連接至式I之其餘部分，則R5a不為吡咯啶基或經取代之吡咯啶基；B4為5員雜芳基或6員雜芳基，其中B4之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代；R1為苯基、5員雜芳基或6員雜芳基，其中R1之任何苯基、5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R2為鹵素、(C1-C6)烷基或CN，其中R2之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-OH及-O(C1-C6)烷基的基團取代；各R3a獨立選自H、鹵素及(C1-C6)烷基；一個R3b基團為鹵素或(C1-C6)烷基且其餘R3b基團獨立選自H及(C1-C6)烷基；一個R3b'基團為鹵素或(C1-C6)烷基且其餘R3b'基團獨立選自H及(C1-C6)烷基；連接至不同非相鄰碳原子的兩個R3c基團組合而形成(C2-C4)烷基連接基團，其中該(C2-C4)烷基連接基團視情況經一或多個獨立選自鹵素及(C1-C6)烷基的基團取代，且其餘R3c基團獨立選自H、鹵素及(C1-C6)烷基；一個R3d基團為鹵素、(C1-C6)烷基或CN且其餘R3d基團獨立選自H、鹵素及(C1-C6)烷基，其中R3d之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-OH及-O(C1-C6)烷基的基團取代；R4為H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基；R5為R5a或R5b； R5a為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C7)環烷基，其中R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C7)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；及R5b為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、5員、6員或7員雜環，其中R5b之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、5員、6員或7員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基，且R5b之任何5員雜環經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
E3：根據E1或E2之化合物，其中各R3a獨立地為H或F。
E4：根據E1或E2之化合物，其中一個R3a為F且其餘R3a基團為H。
E5：根據E1或E2之化合物，其中各R3a為H。
E6：根據E1至E5中任一例之化合物，其中R2為(C1-C6)烷基或CN，其中R2之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-OH及-O(C1-C6)烷基的基團取代。
E7：根據E1至E5中任一例之化合物，其中R2為-CH3、-CH2OH、-CHF2、-CH2OCH3或CN。
E8：根據E1至E5中任一例之化合物，其中R2為-CH3。
E9：根據E1至E8中任一例之化合物，其中B1為吡唑基、三唑 基、吡啶基或嘧啶基，其中B1之任何吡唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
E10：根據E1至E8中任一例之化合物，其中B1為吡啶基或嘧啶基，其中B1之任何吡啶基或嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
E11：根據E1至E8中任一例之化合物，其中B1為：
其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E12：根據E1至E8中任一例之化合物，其中B1為：
其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E13：根據E1至E8中任一例之化合物，其中B1為吡唑基或三唑基，其中B1之任何吡唑基或三唑基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
E14：根據E1至E8中任一例之化合物，其中B1為吡唑基，其中B1之任何吡唑基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
E15：根據E1至E8中任一例之化合物，其中B1為：
其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E16：根據E1至E15中任一例之化合物，其中一個R3b基團為F，一個R3b'基團為F且其餘R3b基團及R3b'基團為H。
E17：根據E1至E15中任一例之化合物，其中 (1)A基團為： ，B為B2且R5為R5b；及 (2)A基團為： ，B為B3且R5為R5a。
E18：根據E1至E15中任一例之化合物，其中B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
E19：根據E1至E15中任一例之化合物，其中B2為：
其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3- C7)環烷基。
E20：根據E1至E19中任一例之化合物，其中B3為吡唑基、三唑基或嘧啶基，其中B3之任何吡唑基、三唑基或嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
E21：根據E1至E19中任一例之化合物，其中B3為嘧啶基，其中B3之任何嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
E22：根據E1至E19中任一例之化合物，其中B3為：
其中各RZ1獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E23：根據E1至E19中任一例之化合物，其中B3為吡唑基或三唑基，其中B3之任何吡唑基或三唑基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
E24：根據E1至E19中任一例之化合物，其中B3為吡唑基，其中B3之任何吡唑基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
E25：根據E1至E19中任一例之化合物，其中B3為：
其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E26：根據E1至E25中任一例之化合物，其中一兩個連接至不同 非相鄰碳原子的R3c基團組合而形成-CH2CH2-連接基團且其餘R3c基團各自為H。
E27：根據E1至E25中任一例之化合物，其中 A基團為： 、或，B為B4且R5為R5a。
E28：根據E1至E27中任一例之化合物，其中B4為吡唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基，其中B4之任何吡唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
E29：根據E1至E27中任一例之化合物，其中B4為嘧啶基，其中B4之任何嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
E30：根據E1至E27中任一例之化合物，其中B4為：
其中各RZ1獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E31：根據E1至E30中任一例之化合物，其中一個R3d基團為鹵素或(C1-C6)烷基且其餘R3d基團為H。
E32：根據E1至E30中任一例之化合物，其中一個R3d基團為甲基且其餘R3d基團為H。
E33：根據E1至E30中任一例之化合物，其中 A基團為： ，B為B1且R5為R5a。
E34：E11、E12、E15、E19、E22、E25或E30中任一例之化合物，其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E35：E11、E12、E15、E19、E22、E25或E30中任一例之化合物，其中各RZ1獨立選自H、氟、氯、甲基及環丙基。
E36：12、22或30中任一例之化合物，其中各RZ1為H。
E37：根據E1至E36中任一例之化合物，其中R4為H。
E38：根據E1至E37中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代。
E39：根據E1至E37中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自鹵素及-CN的基團取代。
E40：根據E1至E37中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自氟、氯及-CN的基團取代。
E41：根據E1至E37中任一例之化合物，其中R1為4-氟苯基、3-氟苯基、4-氰基苯基、2-氯噻吩-5-基、3,4-二氟苯基或3-氟吡啶-5-基。
E42：根據E1至E41中任一例之化合物，其中R5a為苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基，其中R5a之任何苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵 素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；且R5b為苯基、6員雜芳基或6員雜環，其中R5b之任何苯基、6員雜芳基或6員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E43：根據E1至E41中任一例之化合物，其中R5a為苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基，其中R5a之任何苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；且R5b為苯基、6員雜芳基或6員雜環，其中R5b之任何苯基、6員雜芳基或6員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E44：根據E1至E41中任一例之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；且R5b為苯基、吡啶基或哌啶基，其中R5b之任何苯基、吡啶基或哌啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E45：根據E1至E41中任一例之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基視情況經一或多個獨立選自-CF3、-sCF3、-OCF3或環丙基的基團取代；且R5b為苯基、吡啶基或哌啶基，其中R5b之任何苯基、吡啶基或哌啶基視情況經一或多個獨立選自-CF3、-SCF3、-OCF3或環丙基的基團取代。
E46：根據E1至E41中任一例之化合物，其中R5a或R5b為苯基或吡啶基，其中R5a或R5b之任何苯基或吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E47：根據E1至E41中任一例之化合物，其中R5a或R5b為苯基或吡啶基，其中R5a或R5b之任何苯基或吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E48：根據E1至E41中任一例之化合物，其中R5a或R5b為苯基或吡啶基，其中R5a或R5b之任何苯基或吡啶基視情況經一或多個獨立選自-CF3、-SCF3、-OCF3或環丙基的基團取代。
E49：根據E1至E41中任一例之化合物，其中R5a為
E50：根據E1至E41中任一例之化合物，其中R5b為
E1A：根據E1之化合物，其中 A為，B為B1且R5為R5a。
E2A：根據E1之化合物，其中 A為，B為B1且R5為R5a。
E3A：根據E1之化合物，其為式Ia化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
E4A：根據E1之化合物，其為式Ia'化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
E5A：根據E1A至E4A中任一例之化合物，其中一個R3a為F且其餘R3a基團為H。
E6A：根據E1A至E4A中任一例之化合物，其中各R3a為H。
E7A：根據E1A至E6A中任一例之化合物，其中R2為(C1-C6)烷基或CN，其中R2之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-OH及-O(C1-C6)烷基的基團取代。
E8A：根據E1A至E6A中任一例之化合物，其中R2為-CH3、- CH2OH、-CHF2、-CH2OCH3或CN。
E9A：根據E1A至E6A中任一例之化合物，其中R2為-CH3。
E10A：根據E1A至E9A中任一例之化合物，其中B1為吡唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基，其中B1之任何吡唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
E11A：根據E1A至E9A中任一例之化合物，其中B1為吡啶基或嘧啶基，其中B1之任何吡啶基或嘧啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E12A：根據E1A至E9A中任一例之化合物，其中B1為：
其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E13A：根據E1A至E9A中任一例之化合物，其中B1為：
其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E14A：根據E1A至E9A中任一例之化合物，其中B1為吡唑基或三唑基，其中B1之任何吡唑基或三唑基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E15A：根據E1A至E9A中任一例之化合物，其中B1為吡唑基，其中B1之任何吡唑基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵 素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E16A：根據E1A至E9A中任一例之化合物，其中B1為：
其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E17A：根據E12A、E13A或E14A中任一例之化合物，其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E18A：根據E12A、E1A或E14A中任一例之化合物，其中各RZ1獨立選自H、氟、氯、甲基及環丙基。
E19A：根據E12A或E13A之化合物，其中各RZ1為H。
E20A：根據E1A至E19A中任一例之化合物，其中R4為H。
E21A：根據E1A至E20A中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代。
E22A：根據E1A至E20A中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自鹵素及-CN的基團取代。
E23A：根據E1A至E20A中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自氟、氯及-CN的基團取代。
E24A：根據E1A至E20A中任一例之化合物，其中R1為4-氟苯基、3-氟苯基、4-氰基苯基、2-氯噻吩-5-基、3,4-二氟苯基或3-氟吡啶-5-基。
E25A：根據E1A至E24A中任一例之化合物，其中R5a為苯基、6 員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基，其中R5a之任何苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E26A：根據E1A至E24A中任一例之化合物，其中R5a為苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基，其中R5a之任何苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E27A：根據E1A至E24A中任一例之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E28A：根據E1A至E24A中任一例之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E29A：根據E1A至E24A中任一例之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：-CF3、-SCF3、-OCF3或環丙基。
E30A：根據E1A至E24A中任一例之化合物，其中R5a為苯基或吡啶基，其中R5a之任何苯基或吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下 的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E31A：根據E1A至E24A中任一例之化合物，其中R5a為苯基或吡啶基，其中R5a之任何苯基或吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E32A：根據E1A至E24A中任一例之化合物，其中R5a為苯基或吡啶基，其中R5a之任何苯基或吡啶基視情況經一或多個獨立選自-CF3、-SCF3、-OCF3或環丙基的基團取代。
E33A：根據E1A至E24A中任一例之化合物，其中R5a為
E1B：E1之化合物，其中： A為，B為B2且R5為R5b。
E2B：E1之化合物，其中： A為，B為B2且R5為R5b。
E3B：根據E1之化合物，其為式Ib化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
E4B：根據E1之化合物，其為式Ib'化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
E5B：根據E1B至E4B中任一例之化合物，其中一個R3b基團為F且其餘R3b基團為H。
E6B：根據E2B或E4B之化合物，其中 A基團為
E7B：根據E1B至E7B中任一例之化合物，其中B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
E8B：根據E1B至E7B中任一例之化合物，其中B2為：
其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E9B：根據E8B之化合物，其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E10B：根據E8B之化合物，其中各RZ1為H。
E11B：根據E1B至E10B中任一例之化合物，其中R4為H。
E12B：根據E1B至E11B中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代。
E13B：根據E1B至E11B中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自鹵素及-CN的基團取代。
E14B：根據E1B至E11B中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自氟、氯及-CN的基團取代。
E15B：根據E1B至E11B中任一例之化合物，其中R1為4-氟苯基、3-氟苯基、4-氰基苯基、2-氯噻吩-5-基、3,4-二氟苯基或3-氟吡啶-5-基。
E16B：根據E1B至E15B中任一例之化合物，其中R5b為苯基、6員雜芳基或6員雜環，其中R5b之任何苯基、6員雜芳基或6員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E17B：根據E1B至E15B中任一例之化合物，其中R5b為苯基、6員雜芳基或6員雜環，其中R5b之任何苯基、6員雜芳基或6員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E18B：根據E1B至E15B中任一例之化合物，其中R5b為苯基、吡 啶基或哌啶基，其中R5b之任何苯基、吡啶基或哌啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E19B：根據E1B至E15B中任一例之化合物，其中R5b為苯基、吡啶基或哌啶基，其中R5b之任何苯基、吡啶基或哌啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E20B：根據E1B至E15B中任一例之化合物，其中R5b為苯基、吡啶基或哌啶基，其中R5b之任何苯基、吡啶基或哌啶基視情況經一或多個獨立選自-CF3、-SCF3、-OCF3或環丙基的基團取代。
E21B：根據E1B至E15B中任一例之化合物，其中R5b為苯基或吡啶基，其中R5b之任何苯基或吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E22B：根據E1B至E15B中任一例之化合物，其中R5b為苯基或吡啶基，其中R5b之任何苯基或吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E23B：根據E1B至E15B中任一例之化合物，其中R5b為苯基或吡啶基，其中R5b之任何苯基或吡啶基視情況經一或多個獨立選自-CF3、-SCF3、-OCF3或環丙基的基團取代。
E24B：根據E1B至E15B中任一例之化合物，其中R5b為
E1C：E1之化合物，其中： A為，B為B3且R5為R5a。
E2C：E1之化合物，其中： A為，B為B3且R5為R5a。
E3C：根據E1之化合物，其為式Ic化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
E4C：根據E1之化合物，其為式Ic'化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
E5C：根據E1C至E4C中任一例之化合物，其中一個R3b'基團為F 且其餘R3b'基團為H。
E6C：根據E2C或E4C之化合物，其中 A基團為
E7C：根據E1C至E6C中任一例之化合物，其中B3為吡唑基、三唑基或嘧啶基，其中B3之任何吡唑基、三唑基或嘧啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E8C：根據E1C至E6C中任一例之化合物，其中B3為嘧啶基，其中B3之任何嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
E9C：根據E1C至E6C中任一例之化合物，其中B3為：
其中各RZ1獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E10C：根據E1C至E6C中任一例之化合物，其中B3為吡唑基或三唑基，其中B3之任何吡唑基或三唑基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E11C：根據E1C至E6C中任一例之化合物，其中B3為吡唑基，其中B3之任何吡唑基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
E12C：根據E1C至E6C中任一例之化合物，其中B3為：
其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E13C：根據E9C或E12C之化合物，其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E14C：根據E9C或E12C之化合物，其中各RZ1獨立選自H、氟、氯、甲基及環丙基。
E15C：根據E9C之化合物，其中各RZ1為H。
E16C：根據E1C至E15C中任一例之化合物，其中R4為H。
E17C：根據E1C至E16C中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代。
E18C：根據E1C至E16C中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自鹵素及-CN的基團取代。
E19C：根據E1C至E16C中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自氟、氯及-CN的基團取代。
E20C：根據E1C至E16C中任一例之化合物，其中R1為4-氟苯基、3-氟苯基、4-氰基苯基、2-氯噻吩-5-基、3,4-二氟苯基或3-氟吡啶-5-基。
E21C：根據E1C至E20C中任一例之化合物，其中R5a為苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基，其中R5a之任何苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代： 鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E22C：根據E1C至E20C中任一例之化合物，其中R5a為苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基，其中R5a之任何苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E23C：根據E1C至E20C中任一例之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E24C：根據E1C至E20C中任一例之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E25C：根據E1C至E20C中任一例之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：-CF3、-SCF3、-OCF3或環丙基。
E26C：根據E1C至E20C中任一例之化合物，其中R5a為苯基或吡啶基，其中R5a之任何苯基或吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E27C：根據E1C至E20C中任一例之化合物，其中R5a為苯基或吡啶基，其中R5a之任何苯基或吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E28C：根據E1C至E20C中任一例之化合物，其中R5a為苯基或吡啶基，其中R5a之任何苯基或吡啶基視情況經一或多個獨立選自-CF3、-SCF3、-OCF3或環丙基的基團取代。
E29C：根據E1C至E20C中任一例之化合物，其中R5a為
E1D：E1之化合物，其中： A為，B為B4且R5為R5a。
E2D：E1之化合物，其中： A為，B為B4且R5為R5a。
E3D：根據E1之化合物，其為式Id化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
E4D：根據E1之化合物，其為式Id'化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
E5D：根據E1D至E4D中任一例之化合物，其中兩個連接至不同非相鄰碳原子的R3c基團組合而形成-CH2CH2-連接基團且其餘R3c基團各自為H。
E6D：根據E2D或E4D之化合物，其中 A基團為、或
E7D：根據E1D至E6D中任一例之化合物，其中B4為吡唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基，其中B4之任何吡唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
E8D：根據E1D至E6D中任一例之化合物，其中B4為嘧啶基，其中B4之任何嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
E9D：根據E1D至E6D中任一例之化合物，其中B4為：
其中各RZ1獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E10D：根據E9D之化合物，其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E11D：根據E9D之化合物，其中各RZ1獨立選自H、氟、氯、甲基及環丙基。
E12D：根據E9D之化合物，其中各RZ1為H。
E13D：根據E1D至E12D中任一例之化合物，其中R4為H。
E14D：根據E1D至E13D中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代。
E15D：根據E1D至E13D中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自鹵素及-CN的基團取代。
E16D：根據E1D至E13D中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自氟、氯及-CN的基團取代。
E17D：根據E1D至E13D中任一例之化合物，其中R1為4-氟苯基、3-氟苯基、4-氰基苯基、2-氯噻吩-5-基、3,4-二氟苯基或3-氟吡啶-5-基。
E18D：根據E1D至E17D中任一例之化合物，其中R5a為苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基，其中R5a之任何苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E19D：根據E1D至E17D中任一例之化合物，其中R5a為苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基，其中R5a之任何苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代： (C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E20D：根據E1D至E17D中任一例之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E21D：根據E1D至E17D中任一例之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E22D：根據E1D至E17D中任一例之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：-CF3、-SCF3、-OCF3或環丙基。
E23D：根據E1D至E17D中任一例之化合物，其中R5a為苯基或吡啶基，其中R5a之任何苯基或吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E24D：根據E1D至E17D中任一例之化合物，其中R5a為苯基或吡啶基，其中R5a之任何苯基或吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E25D：根據E1D至E17D中任一例之化合物，其中R5a為苯基或吡 啶基，其中R5a之任何苯基或吡啶基視情況經一或多個獨立選自-CF3、-SCF3、-OCF3或環丙基的基團取代。
E26D：根據E1D至E17D中任一例之化合物，其中R5a為
E1E：根據E1之化合物，其中 A為，B為B1且R5為R5a。
E2E：根據E1之化合物，其中 A為，B為B1且R5為R5a。
E3E：根據E1之化合物，其為式Ie化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
E4E：根據E1之化合物，其為式Ie'化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
E5E：根據E1E至E5E中任一例之化合物，其中一個R3d基團為鹵素或(C1-C6)烷基且其餘R3d基團為H。
E6E：根據E1E至E5E中任一例之化合物，其中一個R3d基團為鹵素且其餘R3d基團為H。
E7E：根據E1E至E5E中任一例之化合物，其中一個R3d為(C1-C6)烷基且其餘R3d基團為H。
E8E：根據E1E至E5E中任一例之化合物，其中一個R3d基團為甲基且其餘R3d基團為H。
E9E：根據E2E或E4E之化合物，其中 A基團為
E10E：根據E1E至E9E中任一例之化合物，其中B1為吡唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基，其中B1之任何吡唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
E11E：根據E1E至E9E中任一例之化合物，其中B1為吡啶基或嘧啶基，其中B1之任何吡啶基或嘧啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E12E：根據E1E至E9E中任一例之化合物，其中B1為：
其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E13E：根據E1E至E9E中任一例之化合物，其中B1為：
其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E14E：根據E1E至E9E中任一例之化合物，其中B1為吡唑基或三唑基，其中B1之任何吡唑基或三唑基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E15E：根據E1E至E9E中任一例之化合物，其中B1為吡唑基，其中B1之任何吡唑基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E16E：根據E1E至E9E中任一例之化合物，其中B1為：
其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E17E：根據E12E、E13E或E16E中任一例之化合物，其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
E18E：根據E12E、E13E或E16E之化合物，其中各RZ1獨立選自H、氟、氯、甲基及環丙基。
E19E：根據E12E或E13E之化合物，其中各RZ1為H。
E20E：根據E1E至E19E中任一例之化合物，其中R4為H。
E21E：根據E1E至E20E中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代。
E22E：根據E1E至E20E中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自鹵素及-CN的基團取代。
E23E：根據E1E至E20E中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自氟、氯及-CN的基團取代。
E24E：根據E1E至E20E中任一例之化合物，其中R1為4-氟苯基、3-氟苯基、4-氰基苯基、2-氯噻吩-5-基、3,4-二氟苯基或3-氟吡啶-5-基。
E25E：根據E1E至E24E中任一例之化合物，其中R5a為苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基，其中R5a之任何苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E26E：根據E1E至E24E中任一例之化合物，其中R5a為苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基，其中R5a之任何苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E27E：根據E1E至E24E中任一例之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E28E：根據E1E至E24E中任一例之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶 基、哌啶基、環己烯基或環己烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E29E：根據E1E至E24E中任一例之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、環己烯基或環己烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：-CF3、-SCF3、-OCF3或環丙基。
E30E：根據E1E至E24E中任一例之化合物，其中R5a為苯基或吡啶基，其中R5a之任何苯基或吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E31E：根據E1E至E24E中任一例之化合物，其中R5a為苯基或吡啶基，其中R5a之任何苯基或吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
E32E：根據E1E至E24E中任一例之化合物，其中R5a為苯基或吡啶基，其中R5a之任何苯基或吡啶基視情況經一或多個獨立選自-CF3、-SCF3、-OCF3或環丙基的基團取代。
E33E：根據E1E至E24E中任一例之化合物，其中R5a為
在另一個實施例中，式I或式II化合物係選自下表1之化合物或其 鹽或醫藥學上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明提供如下文中所述的式II化合物作為本發明之第二實施例(實施例「EE1」)：
EE1。一種式II化合物：
其中： (1)A為，B為B1且R5為R5a；或 (2)A為，B為B2且R5為R5b；或 (3)A為，B為B3且R5為R5a；或 (4)A為，B為B4且R5為R5a；或 (5)A為，B為B1且R5為R5a；或 (6)A為，B為B5且R5為R5a；或 (7)A為，B為B3且R5為R5a； B為B1、B2、B3、B4或B5；B1為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基，或6員雜芳基，其中B1 之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自以下之基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基；B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經一或多個(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取代；B3為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基或環中包含2個氮原子的6員雜芳基，其中B3之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2的基團取代，且其中若B3為嘧啶基，該嘧啶基在嘧啶基之位置4及位置6連接至式II之其餘部分，則R5a不為吡咯啶基或經取代之吡咯啶基；B4為5員雜芳基、6員雜芳基或苯基，其中B4之任何5員雜芳基、6員雜芳基或苯基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代；B5為苯基，視情況經一或多個獨立選自-CN、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-O(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R1為苯基、5員雜芳基或6員雜芳基，其中R1之任何苯基、5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R2為鹵素、(C1-C6)烷基或CN，其中R2之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-OH及-O(C1-C6)烷基的基團取代；各R3a獨立選自H、鹵素及(C1-C6)烷基；一個R3b基團為鹵素、-CN或(C1-C6)烷基且其餘R3b基團獨立選自H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基； 一個R3b'基團為鹵素、(C1-C6)烷基、-CN或(C1-C6)鹵烷基且其餘R3b'基團獨立選自H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基；連接至不同非相鄰碳原子或相鄰碳原子的兩個R3c基團組合而形成(C1-C4)烷基連接基團或(C1-C2)烷基-O-(C1-C2)烷基連接基團，其中該(C1-C4)烷基連接基團或(C1-C2)烷基-O-(C1-C2)烷基連接基團視情況經一或多個獨立選自鹵素及(C1-C6)烷基的基團取代，且其餘R3c基團獨立選自H、鹵素及(C1-C6)烷基；各R3d基團獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基及-CN，其中R3d之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-OH及-O(C1-C6)烷基的基團取代；一個R3e基團為鹵素、-CN或(C1-C6)烷基且其餘R3e基團獨立選自H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基；連接至同一個碳原子的兩個R3f基團組合而形成(C2-C4)烷基連接基團，其中該(C2-C4)烷基連接基團視情況經一或多個獨立選自鹵素及(C1-C6)烷基的基團取代，且其餘R3f基團獨立選自H、鹵素及(C1-C6)烷基；R4為H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基；R5為R5a或R5b；R5a為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環、或(C3-C8)環烷基，其中R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環、或(C3-C8)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)烷基-O-，該-O-(C1-C2)烷基-O-基團鍵結至R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜 環、或(C3-C8)環烷基中之兩個相鄰碳原子；R5b為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、5員、6員、7員或8員雜環，其中R5b之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、6員、7員或8員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2，且其中R5b之任何5員雜環經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；及各R6獨立地為H或(C1-C6)烷基；或其鹽。
本發明之其他實施例闡述如下。
EE2。實施例EE1之化合物，其中： (1)A為，B為B1且R5為R5a；或 (2)A為，B為B2且R5為R5b；或 (3)A為，B為B3且R5為R5a；或 (4)A為，B為B4且R5為R5a；或 (5)A為，B為B1且R5為R5a；或 (6)A為，B為B5且R5為R5a；或 (7)A為，B為B3且R5為R5a。
EE3。實施例EE1或實施例EE2之化合物，其中各R3a獨立地為H或F。
EE4。實施例EE1或實施例EE2之化合物，其中一個R3a為F且其餘R3a基團為H。
EE5。實施例EE1或實施例EE2之化合物，其中各R3a為H。
EE6。實施例EE1至EE5中任一例之化合物，其中R2為(C1-C6)烷基或CN，其中R2之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-OH及-O(C1-C6)烷基的基團取代。
EE7。EE1至EE5中任一例之化合物，其中R2為-CH3、-CH2OH、-CHF2、-CH2OCH3或CN。
EE8。EE1至EE5中任一例之化合物，其中R2為-CH3。
EE9。實施例EE1至EE8中任一例之化合物，其中B1為吡唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基，其中B1之任何吡唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
EE10。實施例EE1至EE8中任一例之化合物，其中B1為吡啶基或嘧啶基，其中B1之任何吡啶基或嘧啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷 基。
EE11。實施例EE1至EE8中任一例之化合物，其中B1為：
其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
EE12。實施例EE1至EE8 1-8中任一例之化合物，其中B1為：
其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
EE13。實施例EE1至EE8中任一例之化合物，其中B1為吡唑基或三唑基，其中B1之任何吡唑基或三唑基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
EE14。實施例EE1至EE8中任一例之化合物，其中B1為吡唑基，其中B1之任何吡唑基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
EE15。實施例EE1至EE8中任一例之化合物，其中B1為：
其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
EE16。實施例EE1至EE15中任一例之化合物，其中一個R3b基團為F且其餘R3b基團為H，且一個R3b'基團為F且其餘R3b'基團為H。
EE16a。實施例EE1至EE15中任一例之化合物，其中一個R3b基團為鹵素、-CN或(C1-C6)烷基且其餘R3b基團獨立選自H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基，且一個R3b'基團為鹵素、(C1-C6)烷基、-CN或(C1-C6)鹵烷基且其餘R3b'基團獨立選自H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基。
EE16b。實施例EE1至EE15中任一例之化合物，其中一個R3b基團為鹵素或(C1-C6)烷基且其餘R3b基團獨立選自H及(C1-C6)烷基，且一個R3b'基團為鹵素、(C1-C6)烷基、-CN或(C1-C6)鹵烷基且其餘R3b'基團獨立選自H及(C1-C6)烷基。
EE17。實施例EE1至EE15中任一例之化合物，其中 (1)A基團為，B為B2且R5為R5b； (2)A基團為，B為B3且R5為R5a；及 (3)A基團為，B為B5且R5為R5a。
EE17a。實施例EE1至EE15中任一例之化合物，其中 (1)A基團為，B為B2且R5為R5b； (2)A基團為，B為B3且R5為R5a；及 (3)A基團為，B為B5且R5為R5a。
EE18。實施例EE1至EE17中任一例之化合物，其中B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經一或多個(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取代。
EE18a。實施例EE1至EE17中任一例之化合物，其中B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經一或多個(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取代。
EE19。實施例EE1至EE17中任一例之化合物，其中B2為：
其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取代。
EE20。實施例EE1至EE19中任一例之化合物，其中B3為吡唑基、三唑基或嘧啶基，其中B3之任何吡唑基、三唑基或嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2的基團取代。
EE21。實施例EE1至EE19中任一例之化合物，其中B3為嘧啶 基，其中B3之任何嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2的基團取代。
EE22。實施例EE1至EE19中任一例之化合物，其中B3為：
其中各RZ1獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2。
EE23。實施例EE1至EE19中任一例之化合物，其中B3為吡唑基或三唑基，其中B3之任何吡唑基或三唑基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
EE24。實施例EE1至EE19中任一例之化合物，其中B3為吡唑基，其中B3之任何吡唑基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
EE25。實施例EE1至EE19中任一例之化合物，其中B3為：
其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
EE26。實施例EE1至EE25中任一例之化合物，其中兩個連接至不同非相鄰碳原子或不同相鄰碳原子的R3c基團組合而形成-CH2、-CH2CH2-或-CH2OCH2-連接基團，其中該-CH2-、-CH2CH2-或CH2OCH2-連接基團視情況經一或多個獨立鹵素基團取代且其餘R3c基團各為H。
EE27。實施例EE1至EE25中任一例之化合物，其中 A基團為： 、、、或，B為B4且R5為R5a。
EE27a。實施例EE1至EE25中任一例之化合物，其中 A基團為： 、、或，B為B4且R5為R5a。
EE28。實施例EE1至EE27中任一例之化合物，其中B4為吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或苯基，其中B4之任何吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或苯基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6) 烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
EE29。實施例EE1至EE27中任一例之化合物，其中B4為嘧啶基，其中B4之任何嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
EE30。實施例EE1至EE27中任一例之化合物，其中B4為：
其中各RZ1獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
EE30a。實施例EE1至EE27中任一例之化合物，其中B4為：
其中各RZ1獨立選自氫、鹵素、-CN、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
EE31。實施例EE1至EE30中任一例之化合物，其中一個R3d基團為鹵素或(C1-C6)烷基且其餘R3d基團為H。
EE32。實施例EE1至EE30中任一例之化合物，其中一個R3d基團為甲基且其餘R3d基團為H。
EE33。實施例EE1至EE30中任一例之化合物，其中 A基團為： 或，B為B1且R5為R5a。
EE33a。實施例EE1至EE30中任一例之化合物，其中 A基團為： 或，B為B1且R5為R5a。
EE34。實施例EE11、EE12、EE15、EE19、EE22、EE25或EE30中任一例之化合物，其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
EE35。實施例EE11、EE12、EE15、EE19、EE22、EE25或EE30中任一例之化合物，其中各RZ1獨立選自H、氟、氯、甲基、O(CH3)、-CN、2-(三氟甲基)嘧啶-5-基、-NH(CH3)、2-甲氧基乙氧基，及環丙基。
EE35a。實施例EE11、EE12、EE15、EE19、EE22、EE25或EE30中任一例之化合物，其中各RZ1獨立選自H、氟、氯、甲基、三氟甲基、-O(CH3)、-CN、2-(三氟甲基)嘧啶-5-基、2-(三氟甲基)吡啶-5-基、-NH(CH3)、2-甲氧基乙氧基，及環丙基。
EE36。實施例EE12、EE22或EE30中任一例之化合物，其中各RZ1為H。
EE37。實施例EE1至EE36中任一例之化合物，其中R4為H。
EE38。實施例EE1至EE37中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代。
EE39。實施例EE1至EE37中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自鹵素 及-CN的基團取代。
EE40。實施例EE1至EE37中任一例之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自氟、氯及-CN的基團取代。
EE41。實施例EE1至EE37中任一例之化合物，其中R1為4-氟苯基、3-氟苯基、4-氰基苯基、2-氯噻吩-5-基、3,4-二氟苯基或3-氟吡啶-5-基。
EE42。實施例EE1至EE41中任一例之化合物，其中R5a為苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基，其中R5a之任何苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)烷基-O-；且R5b為苯基、6員雜芳基或6員雜環，其中R5b之任何苯基、6員雜芳基或6員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2。
EE42a。實施例EE1至EE41中任一例之化合物，其中R5a為苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基，其中R5a之任何苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)烷基-O-，該-O-(C1-C2)烷基-O-鍵結至任何R5a基團之兩個相鄰原子；且R5b為苯基、6員雜芳基或6員雜環，其中R5b之任何苯 基、6員雜芳基或6員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2。
EE43。實施例EE1至EE41中任一例之化合物，其中R5a為苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基，其中R5a之任何苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基視情況經一或多個獨立選自(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基的基團取代；且R5b為苯基、6員雜芳基或6員雜環，其中R5b之任何苯基、6員雜芳基或6員雜環視情況經一或多個獨立選自(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基的基團取代。
EE44。實施例EE1至EE41中任一例之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、環己烯基、環己烷基或二環[2.2.2]辛烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、環己烯基、環己烷基或二環[2.2.2]辛烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代之-O-(C1-C2)烷基-O-；且R5b為苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、6-氮雜螺[2.5]辛-6-基，或8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基，其中R5b之任何苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、6-氮雜螺[2.5]辛-6-基或8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2。
EE44。實施例EE1至EE41中任一例之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、環己烯基、環己烷基或二環[2.2.2]辛烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、環己烯基、環己烷基或二環[2.2.2]辛烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代之-O-(C1-C2)烷基-O-，該-O-(C1-C2)烷基-O-鍵結至任何R5a基團之兩個相鄰原子；且R5b為苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、6-氮雜螺[2.5]辛-6-基，或8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基，其中R5b之任何苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、6-氮雜螺[2.5]辛-6-基或8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2。
EE45。實施例EE1至EE41中任一例之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、環己烯基、環己烷基或二環[2.2.2]辛烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、環己烯基、環己烷基或二環[2.2.2]辛烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：-F、-CHF2、-CF3、-SCF3、-OCHF2、-OCF3、側氧基、-O-CF2-O-、-OCH2CH2OCH3、環丙基或螺環丙基；且R5b為苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、6-氮雜螺[2.5]辛-6-基或8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基，其中R5b之任何苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、6-氮雜螺[2.5]辛-6-基或8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基視情況經一或多個 獨立選自以下的基團取代：-F、-CHF2、-CF3、-SCF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OH、-NH2、-NHCH3、環丙基或2,2-二氟-螺環丙基。
EE46。實施例EE1至EE41中任一例之化合物，其中R5a或R5b為苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基或吡嗪基，其中R5a或R5b之任何苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基或吡嗪基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
EE47。實施例EE1至EE41中任一例之化合物，其中R5a或R5b為苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基或吡嗪基，其中R5a或R5b之任何苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基或吡嗪基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-0(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
EE48。實施例EE1至EE4〇中任一例之化合物，其中R5a或R5b為苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基或吡嗪基，其中R5a或R5b之任何苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基或吡嗪基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：-F、-CHF2、-CF3、-SCF3、-OCF3或環丙基。
EE49。實施例EE1至EE41中任一例之化合物，其中R5a為
EE50。實施例EE1至EE41中任一例之化合物，其中R5b為
EE51。根據實施例EE1之化合物，其為：
或其鹽或醫藥學上可接受之鹽。
EE52。根據實施例EE1之化合物，其係選自下表2中之化合物或其鹽或醫藥學上可接受之鹽：
EE53。一種式II化合物：
其中：B為B2、B3或B5； (1)A基團為，B為B2且R5為R5b； (2)A基團為，B為B3且R5為R5a； (3)A基團為，B為B5且R5為R5a； B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以 下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經一或多個(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取代；B3為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基或環中包含2個氮原子的6員雜芳基，其中B3之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2的基團取代，且其中若B3為嘧啶基，該嘧啶基在嘧啶基之位置4及位置6連接至式II之其餘部分，則R5a不為吡咯啶基或經取代之吡咯啶基；B5為苯基，視情況經一或多個獨立選自-CN、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-O(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R1為苯基、5員雜芳基或6員雜芳基，其中R1之任何苯基、5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R4為H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基；R5a為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基，其中R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)烷基-O-；R5b為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、5員、6員或7員雜環，其中R5b之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、6員、7員或8員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1- C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2，且其中R5b之任何5員雜環經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；及R6為H或(C1-C6)烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
EE54。一種式II化合物：
其中：B為B2、B3或B5； (1)A基團為，B為B2且R5為R5b； (2)A基團為，B為B3且R5為R5a； (3)A基團為，B為B5且R5為R5a； B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經一或多個(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取代； B3為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基或環中包含2個氮原子的6員雜芳基，其中B3之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2的基團取代，且其中若B3為嘧啶基，該嘧啶基在嘧啶基之位置4及位置6連接至式II之其餘部分，則R5a不為吡咯啶基或經取代之吡咯啶基；B5為苯基，視情況經一或多個獨立選自-CN、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-O(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R1為苯基、5員雜芳基或6員雜芳基，其中R1之任何苯基、5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R4為H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基；R5a為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基，其中R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)烷基-O-；R5b為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、5員、6員或7員雜環，其中R5b之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、6員、7員或8員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2，且其中R5b之任何5員雜環經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、 (C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；及R6為H或(C1-C6)烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
EE55。一種式II化合物：
其中：B為B2、B3或B5； (1)A基團為，B為B2且R5為R5b； (2)A基團為，B為B3且R5為R5a； (3)A基團為，B為B5且R5為R5a； B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經一或多個(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取代；B3為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基或環中包含2個氮原子的6員雜芳基，其中B3之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2的基團取代，且其中若B3為嘧啶基，該嘧啶基在嘧啶基之位置4 及位置6連接至式II之其餘部分，則R5a不為吡咯啶基或經取代之吡咯啶基；B5為苯基，視情況經一或多個獨立選自-CN、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-O(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R1為苯基、5員雜芳基或6員雜芳基，其中R1之任何苯基、5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R4為H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基；R5a為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基，其中R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)烷基-O-；R5b為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、5員、6員或7員雜環，其中R5b之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、6員、7員或8員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2，且其中R5b之任何5員雜環經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；及R6為H或(C1-C6)烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
EE56。一種式II化合物：
其中：B為B2、B3或B5； (1)A基團為，B為B2且R5為R5b； (2)A基團為，B為B3且R5為R5a； (3)A基團為，B為B5且R5為R5a； B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經一或多個(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取代；B3為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基或環中包含2個氮原子的6員雜芳基，其中B3之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2的基團取代，且其中若B3為嘧啶基，該嘧啶基在嘧啶基之位置4及位置6連接至式II之其餘部分，則R5a不為吡咯啶基或經取代之吡咯啶基； B5為苯基，視情況經一或多個獨立選自-CN、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-O(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R1為苯基、5員雜芳基或6員雜芳基，其中R1之任何苯基、5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R4為H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基；R5a為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基，其中R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)烷基-O-；R5b為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、5員、6員或7員雜環，其中R5b之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、6員、7員或8員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2，且其中R5b之任何5員雜環經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；及R6為H或(C1-C6)烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
EE57。一種式II化合物：
其中：B為B2、B3或B5； (1)A基團為，B為B2且R5為R5b； (2)A基團為，B為B3且R5為R5a； (3)A基團為，B為B5且R5為R5a； B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經一或多個(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取代；B3為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基或環中包含2個氮原子的6員雜芳基，其中B3之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2的基團取代，且其中若B3為嘧啶基，該嘧啶基在嘧啶基之位置4及位置6連接至式II之其餘部分，則R5a不為吡咯啶基或經取代之吡咯啶基； B5為苯基，視情況經一或多個獨立選自-CN、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-O(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R1為苯基、5員雜芳基或6員雜芳基，其中R1之任何苯基、5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R4為H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基；R5a為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基，其中R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)烷基-O-；R5b為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、5員、6員或7員雜環，其中R5b之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、6員、7員或8員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2，且其中R5b之任何5員雜環經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；及R6為H或(C1-C6)烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
EE58。一種式II化合物：
其中：B為B2、B3或B5； (1)A基團為，B為B2且R5為R5b； (2)A基團為，B為B3且R5為R5a； (3)A基團為，B為B5且R5為R5a； B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經一或多個(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取代；B3為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基或環中包含2個氮原子的6員雜芳基，其中B3之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2的基團取代，且其中若B3為嘧啶基，該嘧啶基在嘧啶基之位置4及位置6連接至式II之其餘部分，則R5a不為吡咯啶基或經取代之吡咯啶基；B5為苯基，視情況經一或多個獨立選自-CN、鹵素、(C1-C6)烷 基、(C1-C6)鹵烷基、-O(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R1為苯基、5員雜芳基或6員雜芳基，其中R1之任何苯基、5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R4為H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基；R5a為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基，其中R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)烷基-O-；R5b為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、5員、6員或7員雜環，其中R5b之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、6員、7員或8員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2，且其中R5b之任何5員雜環經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；及R6為H或(C1-C6)烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
EE59。一種式II化合物：
其中：B為B2、B3或B5； (1)A基團為，B為B2且R5為R5b； (2)A基團為，B為B3且R5為R5a； (3)A基團為，B為B5且R5為R5a； B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經一或多個(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取代；B3為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基或環中包含2個氮原子的6員雜芳基，其中B3之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2的基團取代，且其中若B3為嘧啶基，該嘧啶基在嘧啶基之位置4及位置6連接至式II之其餘部分，則R5a不為吡咯啶基或經取代之吡咯啶基；B5為苯基，視情況經一或多個獨立選自-CN、鹵素、(C1-C6)烷 基、(C1-C6)鹵烷基、-O(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R1為苯基、5員雜芳基或6員雜芳基，其中R1之任何苯基、5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R4為H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基；R5a為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基，其中R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)烷基-O-；R5b為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、5員、6員或7員雜環，其中R5b之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、6員、7員或8員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2，且其中R5b之任何5員雜環經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；及R6為H或(C1-C6)烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
EE60。一種式II化合物：
其中：B為B2、B2或B5； (1)A基團為，B為B2且R5為R5b； (2)A基團為，B為B3且R5為R5a； (3)A基團為，B為B5且R5為R5a； B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經一或多個(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取代；B3為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基或環中包含2個氮原子的6員雜芳基，其中B3之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2的基團取代，且其中若B3為嘧啶基，該嘧啶基在嘧啶基之位置4及位置6連接至式II之其餘部分，則R5a不為吡咯啶基或經取代之吡咯啶基；B5為苯基，視情況經一或多個獨立選自-CN、鹵素、(C1-C6)烷 基、(C1-C6)鹵烷基、-O(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R1為苯基、5員雜芳基或6員雜芳基，其中R1之任何苯基、5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R4為H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基；R5a為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基，其中R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)烷基-O-；R5b為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、5員、6員或7員雜環，其中R5b之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、6員、7員或8員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2，且其中R5b之任何5員雜環經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；及R6為H或(C1-C6)烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
EE61。一種式II化合物：
其中：B為B2、B3或B5； (1)A基團為，B為B2且R5為R5b； (2)A基團為，B為B3且R5為R5a； (3)A基團為，B為B5且R5為R5a； B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經一或多個(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取代；B3為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基或環中包含2個氮原子的6員雜芳基，其中B3之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2的基團取代，且其中若B3為嘧啶基，該嘧啶基在嘧啶基之位置4及位置6連接至式II之其餘部分，則R5a不為吡咯啶基或經取代之吡咯啶基；B5為苯基，視情況經一或多個獨立選自-CN、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-O(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R1為苯基、5員雜芳基或6員雜芳基，其中R1之任何苯基、5員雜 芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R4為H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基；R5a為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基，其中R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)烷基-O-；R5b為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、5員、6員或7員雜環，其中R5b之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、6員、7員或8員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2，且其中R5b之任何5員雜環經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；及R6為H或(C1-C6)烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
EE62。實施例EE53至EE61中任一例之化合物，其中：B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經一或多個(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取 代；B3為嘧啶基，其中B3之任何嘧啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2；B5為苯基，視情況經一或多個獨立選自-CN、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-O(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、環己烯基、環己烷基或二環[2.2.2]辛烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、環己烯基、環己烷基或二環[2.2.2]辛烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)-O-；R5b為苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、6-氮雜螺[2.5]辛-6-基或8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基，其中R5b之任何苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、6-氮雜螺[2.5]辛-6-基或8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2；R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自氟、氯及-CN的基團取代；及R4為H。
EE63。實施例EE53至EE62中任一例之化合物，其中R5a為
EE64。實施例EE53至EE62中任一例之化合物，其中R5b為
EE65。一種式II化合物：
其中：B為B3； A基團為或，B為B3且R5為R5a； B3為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基或環中包含2個氮原子的6員雜芳基，其中B3之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2的基團取代，且其中若B3為嘧啶基，該嘧啶基在嘧啶基之位置4及位置6連接至式II之其餘部分，則R5a不為吡咯啶基或經取代之吡咯 啶基；R1為苯基、5員雜芳基或6員雜芳基，其中R1之任何苯基、5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R4為H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基；及R5a為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基，其中R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環或(C3-C8)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)烷基-O-；或其醫藥學上可接受之鹽。
EE66。實施例EE65之化合物，其中：B3為嘧啶基，其中B3之任何嘧啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2；及R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、環己烯基、環己烷基或二環[2.2.2]辛烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、環己烯基、環己烷基或二環[2.2.2]辛烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)-O烷基-；
EE67。實施例EE66之化合物，其中R5a為
EE68。實施例EE1至EE30中任一例之化合物，其中一個R3e基團為鹵素、-CN或(C1-C6)烷基且其餘R3e基團獨立選自H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基。
EE69。實施例EE1至EE30中任一例之化合物，其中一個R3e基團為鹵素或(C1-C6)烷基且其餘R3e基團獨立選自H及(C1-C6)烷基。
在本發明之另一個實施例中，式I或II化合物係經同位素標記，其中一或多個原子經具有不同原子質量或質量數的原子置換。此等同位素標記(亦即放射性標記)之式I或II化合物視為屬於本發明之範疇 內。可併入式I或II化合物中之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，分別為諸如(但不限於)2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I及125I。使用此等同位素標記化合物有助於確定或量測化合物之有效性，例如藉由特性化對離子通道之作用位點或模式，或對離子通道(尤其TRPA1)之藥理學重要作用位點的結合親和力。式I或II之某些同位素標記化合物(例如合併放射性同位素的彼等物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。例如，式I或II化合物可經增濃而具有1%、2%、5%、10%、25%、50%、75%、90%、95%或99%指定同位素。
較重同位素(諸如氘，亦即2H)取代可因代謝穩定性較大而提供某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需要量降低。
用正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。同位素標記之式I或II化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與下述實例所述者類似的方法，使用適當同位素標記試劑代替先前所用之未標記試劑來製備。
在另一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式I或II化合物及醫藥學上可接受之載劑。
除鹽形式之外，本發明提供呈前藥形式之化合物。如本文所用，術語「前藥」係指在生理條件下容易進行化學變化而得到本發明化合物的彼等化合物。此外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化為本發明化合物。舉例而言，前藥當置於具有適合酶或化學試劑之經皮貼片儲集囊中時可緩慢轉化為本發明化合物。
本發明之前藥包括其中胺基酸殘基或兩個或兩個以上(例如兩、 三或四個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺鍵或酯鍵共價連接至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧基的化合物。胺基酸殘基包括(但不限於)通常由三個字母符號表示的20種天然存在之胺基酸且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、γ-羧基麩胺酸、馬尿酸、八氫吲哚-2-甲酸、抑胃酶胺酸、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸、青黴胺、鳥胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基丙胺酸、對苯甲醯基苯丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及第三丁基甘胺酸。
亦涵蓋其他類型之前藥。舉例而言，本發明化合物之游離羧基可衍生化為醯胺或烷基酯。作為另一實例，包含游離羥基的本發明化合物可藉由將羥基轉化為諸如(但不限於)以下之基團而衍生化為前藥：磷酸酯、半丁二酸酯、二甲基胺基乙酸酯或磷醯氧基甲氧基羰基，如以下文獻中所概述：Fleisher,D.等人，(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19：115。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，以及羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生為(醯氧基)甲基醚及(醯氧基)乙基醚，其中醯基可為烷基酯，視情況經包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團取代，或其中醯基為如上所述之胺基酸酯。此類型前藥描述於J.Med.Chem.,(1996),39：10中。更特定實例包括醇基中之氫原子經諸如以下之基團置換：(C1-6)烷醯基氧基甲基、1-((C1-6)烷醯基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷醯基氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-6)烷醯基、α-胺基(C1-4)烷醯基、芳基醯基及α-胺基醯基，或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中各α-胺基醯基獨立地選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(移除碳 水化合物之半縮醛形式中之羥基所產生的基團)。
關於前藥衍生物之其他實例，參見例如a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard編，(Elsevier,1985)，及Methods in Enzymology，第42卷，第309-396頁，K.Widder，等人編(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen及H.Bundgaard編，第5章"Design and Application of Prodrugs," H.Bundgaard著，第113-191頁(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77：285(1988)；及e)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)，各以引用的方式特別地併入本文中。
另外，本發明提供本發明化合物之代謝物。如本文所用，「代謝物」係指所指定化合物或其鹽在身體內經由代謝而產生的產物。該等產物可例如由所投與化合物經氧化、還原、水解、醯胺化、去醯胺化、酯化、去酯化、酶促裂解及其類似過程而產生。
代謝產物通常如下鑑別：製備本發明化合物之放射性標記(例如14C或3H)同位素，將其依可偵測劑量(例如超過約0.5mg/kg)非經腸投與動物(諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴或人類)，歷時足以使代謝發生之時間(通常約30秒至30小時)，及自尿、血液或其他生物樣品中分離其轉化產物。此等產物由於其經標記而容易分離(其他產物係藉由使用能夠與倖免成為代謝物之抗原決定基之抗體結合而分離)。代謝物結構係以習知方式，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析來測定。一般而言，以與熟習此項技術者熟知之習知藥物代謝研究法相同的方式分析代謝物。該等代謝產物只要不會出現於活體內，即適用於本發明化合物之治療性投藥的診斷分析中。
本發明之某些化合物可以非溶劑化形式及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等效於非溶劑化形式且意欲包涵 在本發明之範疇內。本發明之某些化合物可以多重結晶或非晶形式存在。一般而言，對於本發明所涵蓋之用途而言，所有物理形式等同且意欲含於本發明之範疇內。
醫藥組合物及投藥
除上文提供的一或多種化合物(包括其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)之外，本發明亦提供包含式I或II化合物或/及其實施例及至少一種醫藥學上可接受之載劑的組合物及藥劑。本發明組合物可用於選擇性抑制患者(例如人類)中之TRPA1。
如本文所用，術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物以及由指定量之指定成分之組合直接或間接產生的任何產物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
在一個實施例中，本發明提供包含式I或II化合物或其實施例及其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或其前藥及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物或藥劑。在另一個實施例中，本發明提供製備包含本發明化合物之組合物(或藥劑)。在另一個實施例中，本發明提供向有需要之患者(例如人類患者)投與式I或II化合物或其實施例及包含式I或II化合物或其實施例之組合物。
組合物以與良好醫學實務一致之方式調配、給予及投與。在此背景下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症之起因、藥劑之遞送位點、投藥方法、投藥時程及從醫者已知之其他因素。所投與之化合物的有效量將取決於此等考量，且為抑制TRPA1活性所必需的最低量，此為預防或治療非所要疾病或病症(諸如疼痛)所必需的。舉例而言，此量可低於對正常 細胞或整個哺乳動物具有毒性的量。
在一個實例中，每次給藥時非經腸投與之本發明化合物之治療有效量將在每天每公斤患者體重約0.01至100mg或者約例如0.1至20mg範圍內，其中典型的化合物初始用量範圍為每天0.3至15mg/kg。在某些實施例中，每日劑量係以單一每日劑量或分次劑量(每天兩次至六次)的形式給與，或以持續釋放形式給與。在70kg成人之情況下，總日劑量一般為約7mg至約1,400mg。可調整此給藥方案以提供最佳治療反應。該等化合物可以每天1至4次，較佳每天一或兩次之方案投與。
本發明化合物可以任何適宜的投藥形式投與，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。此等組合物可含有醫藥製劑中習知的組分，例如稀釋劑、載劑、pH調節劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。
本發明化合物可藉由任何適合方式投與，包括經口、表面(包括頰內及舌下)、直腸、陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內，且若局部治療時需要，則病灶內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內、腦內、眼內、病灶內或皮下投藥。
包含式I或II化合物或其實施例的組合物通常根據標準醫藥實務調配為醫藥組合物。典型調配物係藉由將本發明化合物與稀釋劑、載劑或賦形劑混合來製備。適合稀釋劑、載劑及賦形劑已為熟習此項技術者熟知且詳細描述於例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、蔽光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑，及提供藥物(亦即，本發明化合物或其醫藥組合物)之雅致外觀或有助於製造醫藥產品(亦即，藥劑)的其他已知添加劑。適合的載劑、稀釋劑及賦形劑已為熟習此項技術者熟知且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨；氯化六羥季銨；氯化苯甲烴銨、苄索氯銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥苯甲酸烷酯，諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn蛋白質錯合物)；及/或非離子性界面活性劑，諸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本發明之活性醫藥成分(例如式I或II化合物或其實施例)亦可截留於微膠囊中，例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合所製備的微膠囊，例如分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊；截留於膠體藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)中或截留於微乳液中。該等技術揭示於Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philidelphia,PA。所用特定載劑、稀釋劑或賦形劑取決於本發明化合 物所應用的方式及目的。溶劑一般係基於熟習此項技術者認為投與哺乳動物安全(GRAS)之溶劑來選擇。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及可溶於水或可與水混溶之其他無毒溶劑。適合的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所用劑量及濃度下對於接受者而言為無毒的。
可製備本發明化合物(例如式I或II化合物或其實施例)之持續釋放型製劑。持續釋放型製劑之適合實例包括含有式I或II化合物或其實施例之固體疏水性聚合物之半透性基質，該等基質呈成形物品形式，例如薄膜或微膠囊。持續釋放型基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羥基乙基酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸鹽之共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547,1983)、非降解性乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167,1981)、可降解性乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物及亮丙立德乙酸鹽(leuprolide acetate)組成的可注射微球體))，及聚D-(-)-3-羥丁酸(EP 133,988A)。持續釋放型組合物亦包括脂質體截留之化合物，其可藉由本來已知的方法製備(Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688,1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030,1980；美國專利第4,485,045號及第4,544,545號；及EP 102,324A)。通常，脂質體為較小(約200至800埃)單層類型，其中脂質含量大於約30mol%膽固醇，所選比例係根據最佳療法調整。
在一個實例中，式I或II化合物或其實施例可如下調配：在周圍溫度下、在適當pH下且以所要純度與生理學上可接受之載劑(亦即，在以蓋侖製劑投藥形式使用的劑量及濃度下，對於接受者而言為無毒的)混合。調配物之pH主要取決於化合物之特定用途及濃度，但較佳 在約3至約8之間的任何範圍內。在一個實例中，式I或II化合物(或其實施例)係在pH 5之乙酸鹽緩衝液中調配。在另一個實施例中，式I或II化合物或其實施例為無菌的。化合物可以例如固體或非晶形組合物形式、凍乾調配物形式或水溶液形式儲存。
適於口服之本發明化合物(例如式I或II化合物或其實施例)之調配物可製備為不連續單元形式，諸如藥丸、膠囊、扁囊劑或錠劑，其各含有預定量之本發明化合物。
壓製錠劑可藉由將呈自由流動形式的活性成分(視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合)在適合機器中壓縮來製備。成型錠劑可藉由使經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀活性成分之混合物在適合機器中成型來製造。錠劑可視情況包覆包衣或刻痕，且視情況經調配以提供活性成份自其中緩慢或可控釋放。
可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、分散性散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿或酏劑供口服使用。旨在口服使用之本發明化合物(例如式I或II化合物或其實施例)之調配物可根據醫藥組合物製造技術中已知的任何方法製備且此等組合物可含有一或多種藥劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供適口的製劑。含有與適合於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合之活性成分的錠劑為可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包覆包衣或藉由已知技術(包括微囊封)包覆包衣以延遲在胃腸道中崩解及吸附，從而提供較長時期之持續作用。舉例而言，可採用延時物質，諸如單獨或與蠟一起之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
適合經口投藥形式之實例為錠劑，其含有與約90mg至30mg無水乳糖、約5mg至40mg交聯羧甲纖維素鈉、約5mg至30mg聚乙烯吸咯啶酮(PVP)K30及約1mg至10mg硬脂酸鎂混配的約1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg及500mg本發明化合物。首先將粉末狀成分混合在一起，接著與PVP之溶液混合。所得組合物可進行乾燥，粒化，與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓製為錠劑形式。氣溶膠調配物之實例可藉由將例如5mg至400mg本發明化合物溶解於適合緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中、需要時添加張力調節劑(例如鹽，諸如氯化鈉)來製備。溶液可例如使用0.2微米過濾器過濾，以移除雜質及污染物。
治療眼或其他外部組織(例如口腔及皮膚)時，調配物較佳以含有例如0.075%至20% w/w量之活性成分之局部軟膏或乳膏形式施用。當調配成軟膏時，活性成分可與石蠟或水可混溶性軟膏基劑一起使用。或者，活性成分可與水包油型乳膏基劑一起調配成乳膏。必要時，乳膏基劑之水相可包括多元醇，亦即，具有兩個或兩個以上羥基之醇，諸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物宜包括增強活性成分吸收或滲透穿過皮膚或其他受感染區域之化合物。該等皮膚滲透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
對於局部調配物而言，需要將有效量之本發明醫藥組合物投與與待治療之周邊神經元鄰近的目標區域，例如皮膚表面、黏膜及其類似物。此量之範圍一般為每次施加約0.0001mg至約1g本發明化合物，此視所治療之區域、用途是否為診斷、預防或治療、症狀之嚴重程度及所用局部媒劑之性質而定。較佳局部製劑為軟膏，其中每立方公分軟膏基質使用約0.001mg至約50mg活性成分。醫藥組合物可調配為經皮組合物或經皮遞送裝置(「貼片」)。該等組合物包括例如襯 底活性化合物儲集層、控制膜、襯膜及接觸黏著劑。該等經皮貼片可用於提供本發明化合物之連續脈動傳遞或一經要求即按需傳遞本發明化合物。
調配物可封裝於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中，且可在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，僅需在臨用前添加無菌液體載劑(例如水)。即用注射溶液及懸浮液係由先前所述種類之無菌散劑、顆粒及錠劑來製備。較佳單位劑量調配物為含有如上文所述之日劑量或單位日次劑量或其適當分率之活性成分的彼等調配物。
當結合標靶位於腦中時，本發明之某些實施例提供穿過血腦障壁的式I或II化合物(或其實施例)。某些神經變性疾病與血腦障壁通透性增強有關，使得式I或II化合物(或其實施例)可容易引入腦中。當血腦障壁保持完整時，存在此項技術已知之輸送分子穿越血腦障壁的若干種方法，包括(但不限於)物理方法、基於脂質之方法以及基於受體及通道的方法。
輸送式I或II化合物(或其實施例)穿越血腦障壁的物理方法包括(但不限於)完全規避血腦障壁，或在血腦障壁中產生開孔。
規避方法包括(但不限於)直接注射於腦中(參見例如Papanastassiou等人，Gene Therapy 9：398-406,2002)、間質輸注/增強對流遞送(參見例如Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 91：2076-2080,1994)及將遞送裝置植入腦中(參見例如Gill等人，Nature Med.9：589-595,2003；及Gliadel WafersTM,Guildford.Pharmaceutical)。在障壁中產生開孔的方法包括(但不限於)超音波(參見例如美國專利公開案第2002/0038086號)、滲透壓(例如藉由投與高張性甘露醇(Neuwelt,E.A.,Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1及2卷，Plenum Press,N.Y.,1989))，及藉由例如緩激肽或滲透劑A-7滲透(參見例如美國專利第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及 第5,686,416號)。
輸送式I或II化合物(或其實施例)穿越血腦障壁之基於脂質之方法包括(但不限於)將式I或II化合物(或其實施例)囊封於與結合至血腦障壁之血管內皮上之受體的抗體結合片段偶合的脂質體中(參見例如美國專利申請公開案第2002/0025313號)，及將式I或II化合物(或其實施例)塗佈於低密度脂蛋白顆粒(參見例如美國專利申請公開案第2004/0204354號)或脂蛋白元E(參見例如美國專利申請公開案第2004/0131692號)。
輸送式I或II化合物(或其實施例)穿越血腦障壁之基於受體及通道之方法包括(但不限於)使用糖皮質激素阻斷劑以增強血腦障壁通透性(參見例如美國專利申請公開案第2002/0065259號、第2003/0162695號及第2005/0124533號)；活化鉀通道(參見例如美國專利申請公開案第2005/0089473號)、抑制ABC藥物轉運蛋白(參見例如美國專利申請公開案第2003/0073713號)；用轉鐵蛋白塗佈式I或II化合物(或其實施例)及調節一或多種轉鐵蛋白受體之活性(參見例如美國專利申請公開案第2003/0129186號)，及使抗體發生陽離子化(參見例如美國專利第5,004,697號)。
對於腦內使用而言，在某些實施例中，化合物可藉由輸注至CNS之儲液囊中而連續投與，但快速注射為可接受的。抑制劑可投與腦室中或以其他方式引入CNS或脊髓液中。投藥可藉由使用留置導管及連續投藥裝置(諸如泵)來進行，或其可藉由植入(例如腦內植入)持續釋放性媒劑來投與。更特定而言，抑制劑可經由長期植入之導管來注射或藉助於滲透性小型泵長期輸注。可利用經由小導管將蛋白質遞送至腦室的皮下泵。可經由皮膚再充填高複雜泵且無需手術介入便可設定其遞送速率。牽涉皮下泵裝置之適合投藥方案及遞送系統或經由完全植入之藥物遞送系統連續腦室內輸注的實例為將多巴胺、多巴胺促效 劑及膽鹼激導性促效劑投與阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)患者及巴金森氏病(Parkinson's disease)動物模型所用的彼等實例，如Harbaugh,J.Neural Transm.增刊24：271,1987；及DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143,1987所述。
適應症及治療方法
本發明之代表性化合物已顯示可調節TRPA1活性。因此，本發明化合物適用於治療由TRPA1活性介導之疾病及病狀。此等疾病及病狀包括(但不限於)：疼痛(急性、慢性、發炎或神經病變性疼痛)；發癢或各種炎症；內耳病症；發燒或其他體溫調節障礙；氣管與支氣管或隔膜功能障礙；胃腸道或泌尿道病症；慢性阻塞性肺病；失禁；及與流向CNS之血流減少或CNS低氧症相關的病症。
在一特定實施例中，可投與本發明化合物以治療疼痛，尤其包括(但不限於)神經病變性及發炎性疼痛。某些疼痛類型可視為疾病或病症，而其他類型可視為各種疾病或病症之症狀，且疼痛可包括各種病因。可用本發明之TRPA1調節劑治療的例示性疼痛類型包括與以下相關、由以下引起或起因於以下之疼痛：骨關節炎、旋轉袖病症、關節炎(例如類風濕性關節炎或發炎關節炎；參見Barton等人，Exp.Mol.Pathol.2006,81(2),166-170)、肌肉纖維疼痛、偏頭痛及頭痛(例如叢集性頭痛、竇性頭痛，或張力性頭痛；參見Goadsby Curr.pain Headache RepOrts 2004,8,393)、竇炎、口腔黏膜炎、牙痛、牙創傷、拔牙、牙感染、燒傷(Bolcskei等人，Pain 2005,117(3),368-376)、曬傷、皮炎、牛皮癬、濕疹、昆蟲刺螫或叮咬、肌骨胳病症、骨折、韌帶扭傷、足底筋膜炎、肋軟骨炎、肌腱炎、滑囊炎、網球肘、投手肘、髕骨肌腱炎、重複性勞損、肌筋膜疼痛症候群、肌肉勞損、肌炎、顯下頜關節病症、截肢術、下腰痛、脊髓損傷、頸疼痛、鞭打、膀胱痙攣、胃腸道病症、膀胱炎、間質性膀胱炎、膽囊炎、泌尿道感 染、尿道絞痛、腎絞痛、咽炎、唇疱疹、口腔炎、外耳炎、中耳炎(Chan等人，Lancet,2003,361,385)、口腔灼痛症候群、黏膜炎、食道疼痛、食道痙攣、腹部病症、胃食道逆流病、胰炎、腸炎、腸激躁病症、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、結腸脹大、腹縊、憩室症、憩室炎、腸脹氣、痔瘡、肛裂、肛門直腸病症、前列腺炎、附睾炎、睾丸疼痛、直腸炎、直腸疼痛、苦役、分娩、子宮內膜異位、月經痛性痙攣、骨盆疼痛、外陰疼痛、陰道炎、口唇及生殖器感染(例如單純性疱疹)、胸膜炎、心包炎、非心臟性胸痛、挫傷、磨損、皮膚切口(Honore,P.等人，J Pharmacal Exp Ther.,2005,314,410-21)、手術後疼痛、周圍神經病、中心神經病變、糖尿病性神經病變、急性疱疹神經痛、疱疹後神經痛、三叉神經痛、舌咽神經痛、非典型性顏面疼痛、神經根病變、HIV相關神經病變、物理神經損傷、灼痛、反射交感性營養不良、坐骨神經痛、子宮頸、胸部或腰椎神經根病變、臂神經叢病變、腰椎神經叢病變、神經變性病症、枕神經痛、肋間神經痛、眶上神經痛、腹股溝神經痛、感覺異常性股痛、生殖股神經痛、腕隧道徵候群、莫頓氏神經瘤(Morton's neuroma)、乳腺切除術後症候群、開胸術後症候群、脊髓灰質炎後症候群、古立安-白瑞症候群(Guillain-Barre syndrome)、雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)、冠狀動脈痙攣(普林斯美妥氏心絞痛(Printzmetal's angina)或變異型心絞痛)、內臟痛覺過敏(Pomonis,J.D.等人，J.Pharmacal.Exp.Ther.2003,306,387；Walker,K.M.等人，J.Pharmacal.Exp.Ther.2003,304(1),56-62)、丘腦性疼痛、癌症(例如癌症所引起之疼痛，包括溶骨肉瘤，藉由輻射或化學療法治療癌症，或與癌症相關的神經或骨骼病變(參見Menendez,L.等人，Neurosci.Lett.2005,393(1),70-73；Asai,H.等人，Pain 2005,117,19-29)，或骨破壞性疼痛(參見Ghilardi,J.R.等人，J.Neurosci.2005,25,3126-31))、 感染或代謝疾病。另外，化合物可用於治療疼痛適應症，諸如內臟疼痛、眼痛、熱疼痛、牙痛、辣椒鹼誘發性疼痛(以及由辣椒鹼誘發的其他症狀性病狀，諸如咳嗽、流淚及支氣管痙攣)。
在另一個特定實施例中，可投與本發明化合物以治療發癢，其可起因於各種來源，諸如皮膚或發炎性病症。
在另一個特定實施例中，可投與本發明化合物以治療發炎性病症，包括選自由以下組成之群的病症：腎或肝膽管病症、免疫病症、藥物反應及未知/特發性病狀。可用本發明藥劑治療之發炎性病症包括例如發炎性腸病(1BO)、克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎(Geppetti,P.等人，Br.J.Pharmacal.2004,141,1313-20；Yiangou,Y.等人，Lancet2001,357,1338-39；Kimball,E.S.等人，Neurogastroenterol.Motif.,2004,16,811)、骨關節炎(Szabo,A.等人，J.Pharmacal.Exp.Ther.2005,314,111-119)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、重症肌無力、多發性硬化症、硬皮病、絲球體腎炎、胰炎、發炎性肝炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、葡萄膜炎及發炎之心血管表現形式，包括動脈粥樣硬化、心肌炎、心包炎及血管炎。
在另一個特定實施例中，可投與本發明化合物以治療內耳病症。此等病症包括例如聽覺過敏、耳鳴、前庭超敏反應及偶發性眩暈。
舉例而言，可投與本發明化合物以治療氣管與支氣管及橫膈膜功能障礙，包括例如哮喘及過敏性相關免疫反應(Agopyan,N.等人，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.2004,286,L563-72；Agopyan,N.等人，Toxicol.Appl.Pharmacal.2003,192,21-35)、咳嗽(例如急性或慢性咳嗽，或由胃食道逆流病之刺激引起的咳嗽；參見Lalloo,U.G.等人，J.Appl.Physiol.1995,79(4),1082-7)、支氣管痙攣、慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、肺氣腫及打嗝(打呃、呃逆)。
在另一個特定實施例中，可投與本發明化合物以治療胃腸道及泌尿道病症，諸如膀胱機能過度、發炎性痛覺過敏、膀胱之內臟性反射亢進、出血性膀胱炎(Dinis,P.等人，J Neurosci.,2004,24,11253-11263)、間質性膀胱炎(Sculptoreanu,A.等人，Neurosci Lett.,2005,381,42-46)、發炎性前列腺疾病、前列腺炎(Sanchez,M.等人，Eur J Pharmacal.,2005,515,20-27)、噁心、嘔吐、腸痙攣、腸氣脹、膀胱痙攣、尿急、排便急迫及急迫性失禁。
在另一個特定實施例中，可投與本發明化合物以治療與流向CNS之血流減少相關的病症或CNS低氧症。此等病症包括例如頭創傷、脊椎傷損、血栓栓塞性或出血性中風、暫時缺血發作、腦血管痙攣、低血糖、心跳驟停、癲癇持續狀態、圍產期窒息、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)及亨廷頓氏病(Huntington's Disease)。
在其他實施例中，可投與本發明化合物以治療經由TRPA1活性介導的其他疾病、病症或病狀，諸如：焦慮症；學習或記憶障礙；眼相關病症(諸如青光眼、視力下降、眼內壓增強及結膜炎)；禿頂(例如藉由刺激毛髮生長)；糖尿病(包括胰島素抗藥性糖尿病或由胰島素敏感性或分泌介導的糖尿病病狀)；肥胖(例如經由食慾抑止)；消化不良；膽絞痛；腎絞痛；疼痛性膀胱症候群；食道發炎；上氣管疾病；尿失禁；急性膀胱炎；及注毒(諸如海洋動物、蛇或昆蟲刺螫或叮咬，包括水母、蜘蛛或黃貂魚注毒)。
在一個特定實施例中，投與本發明化合物以治療疼痛(包括(但不限於)急性、慢性、神經病變性及發炎性疼痛)、關節炎、發癢、咳嗽、哮喘或發炎性腸病。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療神經病變性疼痛或發炎性疼痛的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之式I或II化合物(例如如E1至E50、E1A至E33A、E1B至E24B、E1C至 E29C、E1D至E26D、E1E至E33E、表1、表2或上文EE1至EE67中任一例所述的化合物)的步驟。
在另一個實施例中，本發明提供用於調節TRPA1活性的式I或II化合物(例如如E1至E50、E1A至E33A、E1B至E24B、E1C至E29C、E1D至E26D、E1E至E33E、表1、表2或上文EE1至EE67中任一例所述的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個實施例中，本發明提供用於醫學療法中的式I或II化合物(例如如E1至E50、E1A至E33A、E1B至E24B、E1C至E29C、E1D至E26D、E1E至E33E、表1、表2或上文EE1至EE67中任一例所述的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療選自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、過敏性鼻炎及支氣管痙攣之呼吸性病症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之式I或II化合物(例如如E1至E50、E1A至E33A、E1B至E24B、E1C至E29C、E1D至E26D、E1E至E33E、表1、表2或上文EE1至EE67中任一例所述的化合物)的步驟。
在另一個實施例中，本發明提供用於治療或預防呼吸性病症的式I或II化合物(例如如E1至E50、E1A至E33A、E1B至E24B、E1D至E26D、E1E至E33E、表1、表2或上文EE1至EE67中任一例所述的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個實施例中，本發明提供式I或II化合物(例如如E1至E50、E1A至E33A、E1B至E24B、E1C至E29C、E1D至E26D、E1E至E33E、表1、表2或上文EE1至EE67中任一例所述的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽用於製備供治療或預防呼吸性病症之藥劑的用途。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療哺乳動物(例如人類)之呼吸性病症的方法，該方法包含向該哺乳動物投與式I或II化合物(例 如如E1至E50、E1A至E33A、E1B至E24B、E1C至E29C、E1D至E26D、E1E至E33E、表1、表2或上文EE1至EE67中任一例所述的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個實施例中，本發明提供一種調節TRPA1活性的方法，該方法包含使TRPA1與式I或II化合物(例如如E1至E50、E1A至E33A、E1B至E24B、E1C至E29C、E1D至E26D、E1E至E33E、表1、表2或上文EE1至EE67中任一例所述的化合物)或其鹽接觸。
在另一個實施例中，本發明提供式I或II化合物(例如如E1至E50、E1A至E33A、E1B至E24B、E1C至E29C、E1D至E26D、E1E至E33E、表1、表2或上文EE1至EE67中任一例所述的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療或預防由TRPA1活性介導的疾病或病狀。在此實施例之態樣中，該疾病或病狀為疼痛(包括(但不限於)急性、慢性、神經病變性及發炎性疼痛)、發癢、發炎性病症、內耳病症、發燒或其他體溫調節障礙、氣管與支氣管或隔膜功能障礙、胃腸道或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁、或與流向CNS之血流減少有關的病症或CNS低氧症。在此實施例之某些態樣內，其中該疾病或病狀為疼痛(包括(但不限於)急性、慢性、神經病變性及發炎性疼痛)、關節炎、發癢、咳嗽、哮喘、發炎性腸病或內耳病症。
在另一個實施例中，本發明提供式I或II化合物(例如如E1至E50、E1A至E33A、E1B至E24B、E1C至E29C、E1D至E26D、E1E至E33E、表1、表2或上文EE1至EE67中任一例所述的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽用於製備供治療或預防由TRPA1活性介導之疾病或病狀之藥劑的用途。在此實施例之態樣中，該疾病或病狀為疼痛(包括(但不限於)急性、慢性、神經病變性及發炎性疼痛)、發癢、發炎性病症、內耳病症、發燒或其他體溫調節障礙、氣管與支氣管或隔膜功能障礙、胃腸道或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁、或與流向CNS 之血流減少有關的病症或CNS低氧症。在此實施例之態樣內，該疾病或病狀為疼痛(包括(但不限於)急性、慢性、神經病變性及發炎性疼痛)、關節炎、發癢、咳嗽、哮喘、發炎性腸病或內耳病症。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療哺乳動物(例如人類)之由TRPA1活性介導之疾病或病狀的方法，該方法包含向該哺乳動物投與式I或II化合物(例如如E1至E50、E1A至E33A、E1B至E24B、E1C至E29C、E1D至E26D、E1E至E33E、表1、表2或上文EE1至EE67中任一例所述的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之某些態樣中，該疾病或病狀為疼痛(包括(但不限於)急性、慢性、神經病變性及發炎性疼痛)、發癢、發炎性病症、內耳病症、發燒或其他體溫調節障礙、氣管與支氣管或隔膜功能障礙、胃腸道或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁、或與流向CNS之血流減少有關的病症或CNS低氧症。在此實施例之某些態樣內，該疾病或病狀為疼痛(包括(但不限於)急性、慢性、神經病變性及發炎性疼痛)、關節炎、疥癬、咳嗽、哮喘、發炎性腸病或內耳病症。
在一個態樣中，相對於相關化合物，本發明化合物在活體內大鼠藥物動力學(PK)研究中顯示驚人的優良穩定性。單氟化作用，特別是在脯胺酸環之4位置的單氟化作用，增強化合物穩定性，使得該等化合物不會如其他相關化合物那樣自血液中快速地清除。舉例而言，相對於如下文所示之相關二氟化、非氟化及3-氟化化合物，在脯胺酸3位置單氟化的化合物(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺具有最高穩定性(最慢清除率)：
本發明範疇內相應的其他代表性化合物顯示類似於(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺的增強之PK穩定性，如下文所示：
組合療法
本發明化合物可與本發明之一或多種其他化合物或一或多種其他治療劑或其任何組合有效地組合，用於治療離子通道介導之疾病及病狀。舉例而言，本發明化合物與其他治療劑之組合可同時、依次或分別投與，包括(但不限於)：˙鴉片劑止痛劑，例如嗎啡(morphine)、海洛因(heroin)、可卡因(cocaine)、氧化嗎啡(oxymorphine)、左啡諾(levorphanol)、左洛啡烷(levallorphan)、羥考酮(oxycodone)、可待因(codeine)、雙氫可待因 (dihydrocodeine)、右丙氧芬(propoxyphene)、納美芬(nalmefene)、芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、哌替啶(meripidine)、美沙酮(methadone)、烯丙嗎啡(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、納布啡(nalbuphine)及噴他佐辛(pentazocine)；˙非鴉片劑止痛劑，例如乙醯胺酚(acetomeniphen)、水楊酸鹽(例如阿司匹林(aspirin))；˙非類固醇消炎藥物(NSAID)，例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、賽利克西(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、地夫西納(diflusinal)、依託度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奧色拉秦(olsalazine)、奧沙普秦(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)及佐美酸(zomepirac)；˙抗驚厥藥，例如卡馬西平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、丙戊酸鹽(valproate)、托吡酯(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin)；˙抗抑鬱藥，諸如三環抗憂鬱藥，例如阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地西帕明(despramine)、丙米嗪(imipramine)及去甲替林(nortriptyline)；˙COX-2選擇性抑制劑，例如賽利克西(celecoxib)、羅非昔布 (rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、依託昔布(etoricoxib)及盧米考昔(lumiracoxib)；˙α腎上腺素激導性藥劑，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦洛新(tamsulosin)、可樂定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、右美托咪啶(dexmetatomidine)、莫達非尼(modafinil)，及4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；˙巴比妥酸鹽(barbiturate)鎮靜劑，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、塞米樂(theamylal)及硫噴妥(thiopental)；˙速激肽(NK)拮抗劑，尤其NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(αR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮[2,1-g][1,7]-啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞吡坦(aprepitant)、蘭比特(lanepitant)、達匹坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基胺基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；˙煤焦油止痛劑，尤其是撲熱息痛(paracetamol)；˙血清素再吸收抑制劑，例如帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、去甲氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀去甲基代謝物)、代謝物去甲基舍曲林(demethylsertraline)、'3氟伏沙明('3 fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、西酞普蘭代謝物去甲基西酞普蘭、依地普蘭(escitalopram)、d,l-芬氟拉明(d,l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰基多沙必 (cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、達泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)、曲唑酮(trazodone)及氟西汀(fluoxetine)；˙降腎上腺素(去甲腎上腺素)再吸收抑制劑，例如馬普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羥丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、丁胺苯丙酮(buproprion)、丁胺苯丙酮代謝物羥基丁胺苯丙酮、諾米芬辛(nomifensine)及維洛沙秦(viloxazine)(Vivalan®))，尤其選擇性降腎上腺素再吸收抑制劑，諸如瑞波西汀(reboxetine)，尤其(S,S)-瑞波西汀，及文拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)抗精神病藥鎮靜劑/抗焦慮藥；˙雙重血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如文拉法辛、文拉法辛代謝物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明(desmethylclomipramine)、度洛西汀(duloxetine)、米那普侖(milnacipran)及丙咪嗪(imipramine)；˙乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如冬尼培唑(donepezil)；˙5-HT3拮抗劑，諸如昂丹司瓊；˙代謝型麩胺酸受體(mGluR)拮抗劑；˙局部麻醉劑，諸如美西律(mexiletine)及利多卡因(lidocaine)；˙皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)；˙抗心律失常藥，例如美西律及苯妥英(phenytoin)；˙毒蕈鹼拮抗劑，例如托特羅定(tolterodine)、丙哌維林(propiverine)、曲司氯銨(tropsium t chloride)、達非那新(darifenacin)、素立芬新(solifenacin)、替米維林(temiverine)及異丙托銨(ipratropium)；˙大麻鹼(cannabinoids)； ˙類香草素受體促效劑(例如樹脂氟瑞辛)或拮抗劑(例如辣椒平(capsazepine))；˙鎮靜劑，例如格魯米特(glutethimide)、甲丙胺酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)及氯醛比林(dichloralphenazone)；˙抗焦慮藥，諸如苯并二氮呯(benzodiazepines)，˙抗抑鬱藥，諸如米氮平(mirtazapine)，˙局部藥劑(例如利多卡因(lidocaine)、辣椒素(capsacin)及樹膠脂毒素(resiniferotoxin))；˙肌肉鬆弛藥，諸如苯并二氮呯、巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯紮林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)及鄰甲苯海拉明(orphrenadine)；˙抗組織胺或H1拮抗劑；˙NMDA受體拮抗劑；˙5-HT受體促效劑/拮抗劑；˙PDEV抑制劑；˙Tramadol®；˙膽鹼激導性(菸鹼型)止痛劑；˙α-2-δ配位體；˙前列腺素E2亞型拮抗劑；˙白三烯B4拮抗劑；˙5-脂肪加氧酶抑制劑；及˙5-HT3拮抗劑。
如本文所用，「組合」係指本發明之一或多種化合物與本發明之一或多種其他化合物或一或多種其他治療劑的任何混合物或交換。除 非上下文另外清楚表明，否則「組合」可包括本發明之化合物與一或多種治療劑的同時或依次遞送。除非上下文另外清楚表明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之劑型。除非上下文另外清楚表明，否則「組合」可包括本發明之化合物與另一治療劑之投藥途徑。除非上下文另外清楚表明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之調配物。劑型、投藥途徑及醫藥組合物包括(但不限於)本文所述之彼等者。
在另一個實施例中，提供如上文中所述之發明。
式I或II化合物之通用製法
用於製備此等化合物的起始物質及試劑通常可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.，或由熟習該項技術者遵循參考文獻中所述之程序加以製備，參考文獻諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York,1991，第1-15卷；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Elsevier Science Publishers,1989，第1-5卷及增刊；及Organic Reactions,Wiley & Sons：New York,1991，第1至40卷。
以下合成反應流程僅說明可用以合成本發明化合物之一些方法，且可對此等合成反應流程作出各種修飾且熟悉此項技術者參考本申請案中所包含之揭示內容可提出此等修飾。
必要時，可使用習知技術分離及純化合成反應流程之起始物質及中間物，該等技術包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術。可使用習知方式(包括物理常數及光譜資料)來表徵該等物質。
除非另有相反說明，否則本文所述的反應較佳在惰性氣體氛圍下、在大氣壓下、在約-78℃至約150℃範圍內之反應溫度(更佳約0℃至約125℃，最佳且最宜在約室溫(或環境溫度)(例如約20℃))下進 行。
本發明化合物可根據此項技術中已知的方法製得。在一個態樣中，本發明化合物可如本文流程1至4中所述製得。在流程1至4中，變數A、B、R1、R4、RZ1及R5具有如式I或II中所定義之含義。R為非干擾性基團且Hal表示鹵素。
根據流程1，可使N上經PG取代之羧酸(其中胺可使用熟知保護基(PG)加以保護，如以下文獻中所述："Protective Groups in Organic Synthesis"[T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley and Sons,N.Y.1999])與式2之胺反應，產生式3之醯胺。此轉化已充分記載於化學文獻中且為熟習此項技術者所熟知。其在各種反應條件下進行，例如可將羧酸及胺合併於非質子溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中且用任意種數的肽偶合試劑處理，諸如六氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基甲銨或溴-三吡咯啶基六氟磷酸鏻。多種N上經 PG取代之羧酸可購自商業來源。實例包括(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸、1-(第三丁氧羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲酸，及(2S,4S)-1-(第三丁氧羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸。流程1中之式2之胺偶合搭配物可購買或利用流程3中所述的方法製成。接著可藉由多種已充分確立的方法製備式4之中間物。舉例而言，式3之中間物可用鹽酸、三氟乙酸或其他試劑處理以得到式4之中間物。接著可藉由多種充分確立的方法使式4之中間物與經R1取代之磺醯氯偶合以產生式1化合物。舉例而言，可將磺醯氯及胺合併於非質子溶劑(諸如二氯甲烷)中且用過量鹼(諸如三乙胺或碳酸鉀)處理。可自商業來源獲得多種磺醯氯，包括苯磺醯氯、4-氟苯磺醯氯、3,4-二氯苯磺醯氯、吡啶-3-磺醯氯、2-氯吡啶-5-磺醯氯、3-氰基苯磺醯氯及2-噻唑磺醯氯。
或者，本發明化合物可根據流程2中所述之方法製備。根據流程2，式5之磺醯胺可根據已充分確立的方法、藉由將含有R1的磺醯氯與胺基酸組合而容易地製備。舉例而言，可將磺醯氯添加至胺基酸與有機鹼(諸如三乙胺)於極性非質子溶劑(諸如THF)中之溶液中。或者，可將試劑合併於中等鹼性溶劑(諸如吡啶)中。多種胺基酸可購自商業來源。接著可使式5之中間物與式2之胺反應。此轉化已充分記載於化學文獻中且為熟習此項技術者所熟知。其在各種反應條件下進行，例如可將羧酸及胺合併於非質子溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中且用任 意種數的肽偶合試劑處理，諸如六氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基甲銨或溴-三吡咯啶基六氟磷酸鏻。
如流程3中所示，通式結構2之中間物可藉由已充分確立的方法合成。舉例而言，中心芳族環與R5之間的鍵可藉由多種有效的金屬催化偶合方法(諸如稱為鈴木偶合的方法)產生。根據此流程，所連接之兩個基團中的任一者可為酸或酯或鹵素/偽鹵素。其他偶合搭配物則分別為鹵素/偽鹵素或酸/酯。實現此偶合的條件包括將酸及芳基鹵化物在極性溶劑混合物(諸如二噁烷/水)中、在有機或無機鹼(諸如三乙胺或碳酸鉀)存在下加熱，及使用鈀催化劑，諸如肆[三苯膦]鈀或乙酸鈀(II)。
式2a及2b之多種起始物質可市購。舉例而言，2-氯-6-(三氟甲氧基)-4-吡啶甲胺、2-溴-4-吡啶甲胺鹽酸鹽、(3,6-二氯嗒嗪-4-基)甲胺、4-胺基甲基-6-氯嘧啶、(3-胺基甲基苯基)酸鹽酸鹽、5-(胺基甲基)-2-氟苯基酸鹽酸鹽、[5-(胺基甲基)-2-甲基苯基]酸、(5-溴吡啶-3-基)甲胺、3-(胺基甲基)-5-溴吡啶-2-醇、(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-甲胺鹽酸鹽、(4-溴吡啶-2-基)甲胺、(4-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺、2-溴-4-吡啶乙胺、(2-溴-5-氯吡啶-4-基)甲胺。
如流程4中所示，其中B為嘧啶基的本發明化合物可藉由用於合 成嘧啶的已知方法製備。舉例而言，其可藉由流程4中所述之方法製備，其中使芳基酮酯與脒或適當等效物反應，得到4-芳基嘧啶酮，其中RZ1及R5具有本文針對式I及II化合物所述的值。此中間物接著可在已確立條件下氯化，諸如在氧氯化磷中加熱。接著可藉由許多熟知方法將氯化物轉化為腈，接著還原成胺基甲基。舉例而言，可將氯嘧啶與氰化鉀一起於極性溶劑(諸如DMSO)中加熱以產生氰基嘧啶。或者，氯嘧啶可於極性溶劑(諸如N-甲基吡咯啶酮或THF)中用氰化鋅及催化量之過渡金屬催化劑(諸如肆[三苯膦]鈀)處理。隨後可藉由將腈溶解於極性溶劑(諸如乙醇)中來使腈還原且用催化量之金屬催化劑(諸如鈀/碳)處理且在氫氣氛圍或壓力(例如60psi)下搖振。
實例
雖然某些例示性實施例描繪及描述於本文中，但本發明化合物可使用適當起始物質、根據本文一般性描述的方法及/或藉由一般熟悉此項技術者可利用的方法製備。
中間物及最終化合物係藉由急驟層析法及/或逆相製備型HPLC(高效液相層析法)及/或超臨界流體層析法純化。除非另有說明，否則急驟層析法係使用得自ISCO或SiliCycle之預裝填矽膠柱芯、在ISCO CombiFlash®層析儀器(得自Teledyne Isco,Inc.)上進行。逆相製備型HPLC係使用(1)Polaris C-18 5μM管柱(50×21mm)或(2)XBridge Prep C-18 OBD 5μM管柱(19×150mm)進行。超臨界流體層析法係使用Chiral Technologies之填充柱Chiralpak AD、Chiralpak AS、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralcel OD或Chiralcel OJ進行，其中管柱尺寸諸如(1)4.6cm×5cm，3μM，(2)4.6cm×5cm，5μM，或(3)15cm×21.2mm，5μM。
質譜(MS)係使用(1)Sciex 15質譜儀，用ES+模式，或(2)Shimadzu LCMS 2020質譜儀，用ESI+模式進行。質譜資料一般僅指 示母離子，除非另有說明。MS或HRMS資料係為所指示之特定中間物或化合物而提供。
核磁共振譜法(NMR)係使用(1)Bruker AV III 300 NMR波譜儀、(2)Bruker AV III 400 NMR波譜儀或(3)Bruker AV III 500 NMR波譜儀且以四甲基矽烷為參考物來進行。NMR資料係為所指示之特定中間物或化合物而提供。
牽涉空氣敏感性試劑的所有反應皆在惰性氣體氛圍下進行。試劑按得自商業供應商的原樣使用，除非另有說明。
實例1：製備(S)-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(S)-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
步驟1：製備(S)-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸。
(S)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸(0.1g，0.77mmol)、4-氟苯-1-磺醯氯(0.16g，0.81mmol)與10N NaOH(1.5mL，15mmol)於THF(1.5mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。混合物用EtOAc稀釋，用3N HCl(pH 2-3)酸化且分離。水層用EtOAc萃取(2x)。合併之有機層用鹽水洗滌(2x)，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之粗(S)-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟2：製備(S)-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
粗(S)-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸(0.043g，0.15mmol)、(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲胺(0.046mg，0.18mmol)、EDC(0.057mg，0.3mmol)、HOAt(0.042mg，0.3mmol)與Et3N(0.063mL，0.45mmol)於DMF(1.5mL)中之混合物在室溫下攪拌48小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(2x)。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC純化，得到標題化合物(37mg，9%，兩個步驟)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.47(d,J=1.9Hz,1H),9.29(d,J=1.2Hz,1H),8.78(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),8.62(t,J=5.8Hz,1H),8.25(d,J=0.9Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),8.02-7.93(m,2H),7.48-7.39(m,2H),4.61(dd,J=17.4,6.3Hz,1H),4.41(dd,J=17.4,5.4Hz,1H),3.67-3.58(m,1H),3.38-3.31(m,1H),2.22-2.13(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.94-1.80(m,2H),1.50(s,3H)。
實例2：製備(S)-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺。
(S)-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺
步驟1：製備2-甲基-2-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基胺 甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。
1-(第三丁氧羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲酸(0.1g，0.51mmol)、6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲胺(0.13mg，0.51mmol)、iPr2NEt(0.17mL，0.98mmol)、PyAOP(0.29mg，0.54mmol)與4-DMAP(0.006mg，0.05mmol)於DMF(3mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，且用EtOAc萃取(2x)。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，通過矽膠柱塞，用EtOAc洗滌且濃縮，得到粗2-甲基-2-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟2：製備氯化2-甲基-2-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)吖丁錠。
向2-甲基-2-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.22g，0.49mmol)於CH2Cl2(2mL)中之溶液中添加4N HCl之二噁烷(1mL，4mmol)溶液且混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈粗鹽形式之氯化2-甲基-2-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)吖丁錠，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟3：製備(S)-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺。
粗氯化2-甲基-2-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)吖丁錠(0.085g，0.22mmol)、4-氟苯-1-磺醯氯(0.047mg，0.24mmol)與Et3N(0.15mL，1.1mmol)於CH2Cl2(2mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。混合物用水稀釋且用CH2Cl2萃取(2x)。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由對掌性SFC純化，得到呈較慢溶離異構體形式之標題化合物(22mg)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.48(d,J=1.9Hz,1H),9.32(d,J=1.2Hz,1H),8.79(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),8.74(t,J=5.9Hz,1H),8.18(d,J=0.9Hz,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),8.03-7.95(m,2H),7.54-7.43(m,2H),4.66(dd,J=17.4,6.4Hz,1H),4.49(dd,J=17.4,5.4Hz,1H),3.97-3.86(m,1H),3.82-3.74(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.54(s,3H)。
實例3：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
步驟1：製備(2S,4R)-4-氟-2-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。
(2S,4R)-4-氟-2-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯係藉由實例2步驟1中所述的程序、使用(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸製備。
步驟2：製備氯化(2S,4R)-4-氟-2-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)吡錠。
(2S,4R)-4-氟-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺係藉由實例2步驟2中所述的程序製備。
步驟3：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物係藉由實例2步驟3中所述的程序製備(29mg)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.48(d,J=1.9Hz,1H),9.30(d,J=1.2Hz,1H),9.11(t,J=5.9Hz,1H),8.79(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),8.23(s,1H),8.08(d,J=8.3Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.47(t,J=8.8Hz,2H),5.21(d,J=52.4Hz,1H),4.53(d,J=5.9Hz,2H),4.25(dd,J=9.8,7.2Hz,1H),3.79-3.60(m,2H),2.46-2.37(m,1H),2.25-2.04(m,1H)。
實例4：製備(2S,4S)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4S)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
標題化合物係藉由實例2步驟1(使用(2S,4S)-1-(第三丁氧羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸)及實例2步驟2及步驟3中所述的程序製備(37mg)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.43(d,J=1.9Hz,1H),9.28(d,J=1.2Hz,1H),8.89(t,J=6.1Hz,1H),8.75(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),8.14-8.01(m,4H),7.55-7.43(m,2H),5.26(dt,J=53.3,3.7Hz,1H),4.61-4.44(m,2H),4.39(d,J=9.5Hz,1H),3.81(dd,J=22.4,12.2Hz,1H),3.45(ddd,J=36.0,12.3,3.8Hz,1H),2.37-2.24(m,1H),2.07-1.85(m,1H)。
實例5：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
標題化合物係藉由實例2步驟1(使用(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸及(6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲胺)及實例2步驟2及步驟3中所述的程序製備(107mg)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ) δ 9.25(s,1H),9.11(t,J=5.7Hz,1H),8.40(d,J=8.1Hz,2H),8.15(s,1H),8.07-7.99(m,2H),7.88(d,J=8.1Hz,2H),7.47(t,J=8.6Hz,2H),5.21(d,J=52.4Hz,1H),4.51(d,J=5.8Hz,2H),4.31-4.22(m,1H),3.78-3.59(m,2H),2.48-2.38(m,1H),2.23-2.05(m,1H).
實例6：製備(2S,4R)-4-氟-1-(3-氟苯基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-(3-氟苯基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
標題化合物係藉由實例2步驟1(使用(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸及(6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲胺)、實例2步驟2及實例2步驟3(使用3-氟苯-1-磺醯氯)中所述的程序製備(108mg)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.25(d,J=1.1Hz,1H),9.13(t,J=5.8Hz,1H),8.40(d,J=8.1Hz,2H),8.15(s,1H),7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.85-7.77(m,2H),7.73-7.65(m,1H),7.63-7.56(m,1H),5.22(d,J=52.3Hz,1H),4.59-4.45(m,2H),4.31(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),3.83-3.58(m,2H),2.48-2.39(m,1H),2.23-2.05(m,1H)。
實例7：製備(R)-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-(羥基甲基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(3R,7aS)-3-(三氯甲基)-四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-1(3H)- 酮。
(2S)-吡咯啶-2-甲酸(5.8g，50.38mmol)、2,2,2-三氯乙醛(12.4g，84.13mmol)於氯仿(100mL)中之溶液在油浴中、在75℃攪拌18小時。所得混合物用水(2x)及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。粗產物自乙醇中再結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.2g，50%)。
步驟2：製備(3R,7aR)-7a-(苯甲基氧基甲基)-3-(三氯甲基)-四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-1(3H)-酮。
在-78℃，在氮氣下，在攪拌下，向二異丙胺(9.1g，89.93mmol)於THF(60mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(36mL，90mmol)，且反應混合物在0℃再攪拌15分鐘。所得溶液在-78℃、在30分鐘內逐滴添加至(3R,7aS)-3-(三氯甲基)-六氫吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-1-酮(14.6g，59.71mmol)於THF(100mL)中之溶液中且在-78℃再攪拌30分鐘。接著逐滴添加[(氯甲氧基)甲基]苯(14.1g，90.03mmol)。所得溶液在-40℃再攪拌2小時且藉由添加水(150mL)來淬滅，用EtOAc(3x200mL)萃取且分離。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(10g，38%)。
步驟3：製備(R)-2-(苯甲基氧基甲基)吡咯啶-2-甲酸甲酯。
向(3R,7aR)-7a-[(苯甲氧基)甲基]-3-(三氯甲基)-六氫吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-1-酮(10g，27.42mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中逐份添加甲醇鈉(890mg，16.47mmol)。所得溶液在室溫下攪拌30分鐘且在0℃、在攪拌下，歷經1小時逐滴添加乙醯氯(38mL，532.50mmol)。使所得溶液在室溫下再反應24小時且在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc(50mL)及飽和碳酸鈉水溶液(100mL)稀釋，用EtOAc(3x100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡紅色油狀之標題化合物(5.85g，86%)。
步驟4：製備(R)-2-(苯甲基氧基甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲酸甲酯。
在0℃，在攪拌下，將4-氟苯-1-磺醯氯(6.8g，34.94mmol)逐滴添加至(2R)-2-[(苯甲氧基)甲基]吡咯啶-2-甲酸甲酯(5.8g，23.26mmol)、DIPEA(9g，69.64mmol)、4-二甲基胺基吡啶(280mg，2.29mmol)於CH2Cl2(150mL)中之溶液中。所得溶液在室溫下攪拌18小時且用CH2Cl2(150mL)稀釋，用2N HCl(2x)及鹽水洗滌。將混合物乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(8.3g，88%)。
步驟5：製備(R)-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-2-甲酸甲 酯。
(2R)-2-[(苯甲氧基)甲基]-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸甲酯(510mg，1.3mmol)、10%鈀碳(100mg)於甲醇(30mL)中之混合物在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌18小時。濾去固體且在減壓下濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(400mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟6：製備(R)-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-2-甲酸。
(2R)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-(羥基甲基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(40mg，0.13mmol)、LiOH(30mg，1.25mmol)於甲醇(1mL)、水(1mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時。溶液用2N HCl酸化(pH約5)且在減壓下濃縮。所得溶液用EtOAc(3x10mL)萃取，且合併有機層，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色糖漿狀之標題化合物(40mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟7：製備(2R)-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-(羥基甲基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2R)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-(羥基甲基)吡咯啶-2-甲酸(40mg，0.13mmol)、HATU(62.7mg，0.16mmol)、DIPEA(57mg，0.44mmol)及[6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(32mg，0.11mmol)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。所得溶液用水(10mL)稀釋，用EtOAc(3x)萃取。合併之有機層用鹽水(3x)洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。粗產物(70mg)藉由Prep-HPLC(高pH)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(24.7mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.47(s,1H),9.28(s,1H),8.78(d,J=8Hz,1H),8.57-8.56(m,1H),8.25(s,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.96-7.92(m,2H),7.38(t,J=8.8Hz,2H),5.20-5.17(m,1H),4.59-4.57(m,1H),4.47-4.46(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.87-3.85(m,1H),3.53-3.52(m,1H),3.24-3.22(m,1H),2.34-2.33(m,1H),2.04-1.90(m,3H)。
實例8：製備(2S,4R)-4-氟-N-((5-氟-6'-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備5-氟-6'-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-4-甲醛。
2-溴-5-氟吡啶-4-甲醛(300mg，1.47mmol)、[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(420mg，2.20mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(60mg，0.07mmol)、Cs2CO3(1.44g，0.09mmol)於水(2ml)及1,4-二噁烷(6mL)中之混合物在氮氣下、在油浴中、在90℃攪拌隔夜。所得混合物用水(20mL)淬滅，用CH2Cl2(3x)萃取且分離。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用EtOAc/石 油醚(12：88)的矽膠急驟層析法純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(110mg)。
步驟2：製備(5-氟-6'-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-4-基)甲胺。
5-氟-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-甲醛(363mg，1.34mmol)、NH2OH.HCl(187mg，2.69mmol)於乙醇(15mL)及水(3mL)中之混合物在25℃攪拌30分鐘。接著添加濃HCl(0.08mL，36%)、Pd/C(300mg，10%)且反應混合物在25℃、在氫氣氛圍下攪拌50分鐘。濾去固體且在減壓下濃縮濾液。所得混合物用H2O(20mL)稀釋，且用5N NaHCO3調節至pH約7-8，用EtOAc(3x)萃取。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗標題化合物(300mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟3：製備(2S,4R)-4-氟-N-((5-氟-6'-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(129mg，0.44mmol)、HATU(169mg，0.44mmol)、DIPEA(143mg，1.11mmol)、[5-氟-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲胺(100mg，0.37mmol)於DMF(2mL)中之混合物在25℃攪拌隔夜。反應混合物用水(20mL)淬滅，用二氯甲烷(3x)萃取。合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(6：4)溶離、藉由矽 膠急驟層析法純化。粗產物自甲醇中再結晶，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(67mg)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.08(s,1H),8.61(d,J=3Hz,1H),8.43(d,J=6Hz,1H),8.02-7.92(m,4H),7.38-7.32(m,2H),5.16(d,J=54Hz,1H),4.65(s,2H),4.31-4.26(m,1H),3.86-3.68(m,2H).2.54-2.52(m,1H),2.32-2.06(m,1H)。
實例9：製備(2S,4R)-4-氟-N-((5'-氟-6-(三氟甲基)-3,4'-聯吡啶-2'-基)甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備2'-氯-5'-氟-6-(三氟甲基)-3,4'-聯吡啶
2-氯-5-氟-4-碘吡啶(2.57g，9.98mmol)、[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(2.00g，10.48mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(407.63mg，0.50mmol)、碳酸鈉(2.12g，20.00mmol)於水(10mL)及甲苯(25mL)中之混合物在90℃、在氮氣下攪拌隔夜。反應混合物在減壓下濃縮，用水(100mL)稀釋，用二氯甲烷(2x100mL)萃取且分離。合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈無色油狀之標題化合物(2.31g)。
步驟2：製備5'-氟-6-(三氟甲基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲腈。
2-氯-5-氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶(1g，3.62mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(187mg，0.18mmol)、Zn(CN)2(254mg，2.16mmol)、DPPF(200mg，0.36mmol)及Zn(24mg，0.37mmol)於DMA(10mL)中之混合物在125℃、在氮氣下用微波輻射照射1小時。接著用水(100mL)淬滅反應物，用EtOAc(3x100mL)萃取。合併有機層且用鹽水(100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(860mg)。
步驟3：製備(5'-氟-6-(三氟甲基)-3,4'-聯吡啶-2'-基)甲胺。
5-氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈(250mg，0.94mmol)、阮尼鎳(Raney Ni)(100mg，1.17mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌1小時。濾去固體且在減壓下濃縮濾液，得到呈褐色油狀之粗標題化合物(250mg)，用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟4：製備(2S,4R)-4-氟-N-((5'-氟-6-(三氟甲基)-3,4'-聯吡啶-2'-基)甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
[5-氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲胺(141mg，0.52mmol)、HATU(231mg，0.61mmol)、DIPEA(157mg，1.21mmol)、(3R,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-3-甲酸(110mg，0.38mmol)於DMF(5mL)中之混合物在25℃攪拌隔夜。反應混合物用水(20mL) 淬滅，用CH2Cl2(3x20mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(32.4mg)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.41(s,1H),8.72(d,J=9.9Hz,2H),8.58(d,J=1.2Hz,1H),8.28(d,J=5.7Hz,1H),8.04-7.99(m,2H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),5.16(d,J=51.9Hz,1H),4.74-4.56(m,2H),4.33-4.27(m,1H),3.86-3.67(m,2H),2.54-2.52(m,1H),2.30-2.12(m,1H)。
實例10：製備(2S,4R)-N-((6-(4-環丙基苯基)嘧啶-4-基)甲基)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(155.2mg，0.53mmol)、HATU(253.3mg，0.67mmol)，DIPEA(172mg，1.33mmol)、[6-(4-環丙基苯基)嘧啶-4-基]甲胺(100mg，0.44mmol)於DMF(5mL)中之混合物在25℃攪拌隔夜。反應混合物用水(20mL)淬滅，用CH2Cl2(3x)萃取且分離。合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(36.4mg)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.94(s,1H),8.04(d,J=8Hz,3H),7.94-7.90(m,2H),7.26-7.21(m,2H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),5.06(d,J=52Hz,1H),4.48(dd,J=17.6,8.8Hz,2H),4.23-4.18(m,1H),3.76-3.63(m,2H),2.43-2.39(m,1H),2.17-2.04(m,1H),1.86-1.81(m,1H),0.92-0.90(m,2H),0.65-0.63(m,2H)。
實例11：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備4-氯-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶。
4,6-二氯嘧啶(2g，13.42mmol)、DIPEA(0.65mL，3.93mmol)、4-(三氟甲基)哌啶(9.74g，63.60mmol)於DMF(20mL)中之混合物在25℃攪拌3小時。接著用水(100mL)淬滅反應混合物，用EtOAc(3x100mL)萃取。合併之有機層用水(3x)及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(3：7)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.4g)。
步驟2：製備6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲腈。
4-氯-6-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]嘧啶(2.6g，9.79mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(506mg，0.49mmol)、Zn(CN)2(686mg，5.84mmol)、DPPF(540mg，0.97mmol)及Zn(64mg，0.98mmol)於DMA(26mL)中之混合物在125℃、在氮氣下用微波輻射照射1小時。接著用水(100mL)淬滅反應混合物，用EtOAc(3x100mL)萃取。合併之有機層用水(3x)及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用EtOAc/石油醚(35：65)的矽膠急驟層析法純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(3.4g)。
步驟3：製備(6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲胺
6-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]嘧啶-4-甲腈(500mg，1.95mmol)、10% Pa/C(500mg)、濃HCl(0.2mL)於甲醇(10mL)中之混合物在氫氣氛圍下、在25℃攪拌20分鐘。濾去固體且在減壓下濃縮混合物，得到呈紫色油狀之粗標題化合物(500mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟4：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
[6-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基]甲胺(178.7mg，0.69mmol)、(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(200mg，0.69mmol)、HOBT(102mg，0.75mmol)、EDC.HCl(213mg，1.11mmol)及DIPEA(117.2mg，0.91mmol)於DMF(5mL)中之混合物在25℃攪拌隔夜。反應混合物用水(20mL)淬滅，用EtOAc(3x20mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇(85：15)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到粗產物(101mg)，接著藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(45.5mg)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.42(s,1H),8.04-8.01(m,2H),7.39-7.35(m,2H),7.05(s,1H),5.15(d,J=39Hz,1H),4.74(m,2H),4.44-4.27(m,3H),3.84-3.73(m,2H),3.00-2.94(m,2H),2.56-2.51(m,2H),2.40-2.11(m,1H),1.88-1.82(m,2H),1.50-1.43(m,2H)。
實例12：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲基)環 己-1-烯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備[6-[4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基]甲醇。
在攪拌下，向6-[4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-甲酸乙酯(300mg，1.00mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中逐份添加NaBH4(76mg，2.01mmol)。所得混合物在25℃攪拌2小時，且在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(254mg)。
步驟2：製備2-([6-[4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮。
在0℃，在攪拌下，將DIAD(235mg，1.16mmol)逐滴添加至[6-[4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基]甲醇(150mg，0.58mmol)、2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(94mg，0.64mmol)、PPh3(305mg，1.16mmol)於THF(10mL)中之溶液中。所得混合物在25℃攪拌2小時，接著用水(20mL)稀釋，用二氯甲烷(3x20mL)萃取。合併有機層且用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(425mg)。
步驟3：製備[6-[4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基]甲胺。
2-([6-[4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(425mg，1.10mmol)、水合肼(80%)(0.5mL)於甲醇(10mL)中之混合物在25℃攪拌3小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶於EtOAc(3mL)中，且濾出固體。在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之粗標題化合物(210mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟4：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲基)環己-1-烯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
[6-[4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基]甲胺(284mg，1.10mmol)、HATU(465.8mg，1.23mmol)、DIPEA(317mg，2.45mmol)於DMF(5mL)中之混合物在25℃攪拌10分鐘。接著添加(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(210mg，0.72mmol)且所得混合物在25℃攪拌隔夜。接著用水(10mL)淬滅反應混合物，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2x10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物(120mg)藉由使用以下條件(IntelFlash-1)的急驟Prep-HPLC純化：管柱：C18矽膠；移動相：CH3CN：H2O，10%至65%，30分鐘內；偵測器：UV 254nm，得到呈白色固體狀之標題化合物(25.8mg)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.99(s,1H),8.04(q,J=6Hz,2H),7.84(s,1H),7.38(t,J=9Hz,2H),7.15(s,1H),5.16(d,J=51Hz,1H),4.88-4.86(d,J=6Hz,2H),4.31(t,J=9 Hz,1H),3.86-3.72(m,2H),2.84(m,1H),2.59-2.47(m,4H),2.32-2.14(m,3H),1.67-1.61(m,1H)。
實例13：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-((1s,4R)-4-(三氟甲基)環己基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺，及((2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-((1r,4S)-4(三氟甲基)環己基)-嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(180mg，0.34mmol)、10% Pd(OH)2/C(30mg)於甲醇(20mL)中之混合物在25℃、在氫氣氛圍下攪拌15分鐘。濾去固體且在減壓下濃縮濾液。殘餘物(260mg)藉由使用以下條件的急驟Prep-HPLC純化：管柱：C18矽膠；移動相：CH3CN：H2O，10%至55%，30分鐘內；偵測器：UV 254nm，得到順式/反式異構體混合物(120mg)。異構體藉由使用以下條件的對掌性Prep-HPLC(Prep-HPLC-004)分離：管柱：Chiralpak IA，2*25cm，5um；移動相：Hex及IPA(30.0% IPA保持20分鐘)；偵測器：UV 254/220nm。
較快溶離異構體(33.6mg)任意地指定為反式異構體(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[(1r,4s)-4-(三氟甲基)環己基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺：1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.97(s,1H),8.04(q,J=6Hz,2H),7.71(s,1H),7.37(t,J=9Hz,2H),5.16(d,J=54 Hz,1H),4.54(s,2H),4.32(t,J=9Hz,1H),3.86-3.72(m,2H),2.72(t,J=3Hz,1H),2.51(m,1H),2.27-2.04(m,6H),1.74-1.53(m,2H),1.50-1.44(m,2H)。
較慢溶離異構體(18mg)任意地指定為順式異構體(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[(1s,4R)-4-(三氟甲基)環己基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺：1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.02(s,1H),8.01(q,J=6Hz,2H),7.74(s,1H),7.36(t,J=9Hz,2H),5.15(d,J=54Hz,1H),4.56(d,J=3Hz,2H),4.27(t,J=9Hz,1H),3.86-3.72(m,2H),3.03-3.00(m,1H),2.53-2.51(m,1H),2.35-2.06(m,5H),1.88-1.61(m,6H)。
實例14：製備(S)-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備6-羥基嘧啶-4-甲酸乙酯。
向丁-2-炔二酸1,4-二乙酯(25g，146.92mmol)、甲脒鹽酸鹽(11.83g，146.93mmol)、CH3CN(500mL)之混合物中逐滴添加三乙胺(19g，187.8mmol)。反應物在油浴中、在80℃攪拌2.5小時，接著冷卻至5℃。藉由過濾收集粗產物且自CH3CN中再結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物(18.0g，73%)。
步驟2：製備6-氯嘧啶-4-甲酸乙酯。
在攪拌下，向6-羥基嘧啶-4-甲酸乙酯(5.0g，29.74mmol)、EtOAc(150mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.2mL)之混合物中逐滴添加(COCl)2(11.3g，89.03mmol)。反應物在75℃攪拌隔夜。冷卻反應物且濾去固體。濃縮濾液且用石油醚：EtOAc(10：1-5：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(2.2g，40%)。
步驟3：製備6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]嘧啶-4-甲酸乙酯。
2-(三丁基錫烷基)-5-(三氟甲基)吡啶(8.4g，19.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(558mg，0.79mmol)、CuI(168mg，0.88mmol)與6-氯嘧啶-4-甲酸乙酯(900mg，4.82mmol)於DMF(72mL)中之混合物在60℃、在氮氣下用微波輻射照射30分鐘。反應物用EtOAc(300mL)稀釋，用鹽水(2x)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(10/1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300mg，21%)。
步驟4：製備[6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]嘧啶-4-基]甲醇。
在0-5℃，將NaBH4(55mg，1.45mmol)逐份添加至6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]嘧啶-4-甲酸乙酯(290mg，0.98mmol)於THF(30mL)中之混合物中。反應物在室溫下攪拌0.5小時。接著在0-5℃，經由添加水(50mL)來使反應物淬滅，用EtOAc(3x50mL)萃取，用鹽水(3x30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用石油醚：EtOAc(5：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(216mg，87%)。
步驟5：製備2-([6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]嘧啶-4-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮。
在0℃，在攪拌下，將DIAD(326mg，1.61mmol)逐滴添加至[6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]嘧啶-4-基]甲醇(206mg，0.81mmol)、THF(20mL)、PPh3(423mg，1.61mmol)與2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(142mg，0.97mmol)之混合物中。反應物在室溫下攪拌2小時且濃縮。殘餘物用石油醚：EtOAc(20：1)溶離、藉由急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(300mg，97%)。
步驟6：製備[6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]嘧啶-4-基]甲胺。
2-([6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]嘧啶-4-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(290mg，0.75mmol)、甲醇(15mL)與水合肼(472mg，9.43mmol)之混合物在40℃攪拌4小時。濃縮混合物，用水(20mL)稀釋，用EtOAc(3x30mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，濃縮，得到呈綠色固體狀之標題化合物(360mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟7：製備(2S)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲基-N-([6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲基吡咯啶-2-甲酸(190mg，0.66mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、DIPEA(213mg，1.65mmol，3.00當量)、HATU(314mg，0.83mmol)與[6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]嘧啶-4-基]甲胺(140mg，0.55mmol)之混合物在室溫下攪拌隔夜。粗溶液直接藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.6mg，3%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.35(s,1H),9.17(s,1H),8.69(d,J=3Hz,1H),8.60-8.57(m,1H),8.53-8.50(m,1H),8.49(s,1H),8.01-7.96(m,2H),7.50-7.44(m,2H),4.58-4.55(m,2H),3.70-3.50(m,2H),2.31-2.26(m,1H),2.06-1.95(m,3H),1.58(s,3H),1.40-1.20(m,1H)。
實例15：製備(2S,4R)-N-([3-氯-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-吡咯啶-2-甲酸(48mg，0.16mmol)、DIPEA(63mg，0.49mmol)、DMF(3mL)、HATU(94mg，0.25mmol)與[3-氯-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲胺(46mg，0.17mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物直接藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(40mg，44%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.16(s,1H),8.55(s,1H),8.33-8.37(m,1H),7.94-8.02(m,3H),7.32-7.38(m,2H),5.15(d,J=52.5Hz,1H),4.39(s,2H),4.25-4.19(m,1H),3.85-3.67(m,2H),2.53-2.42(m,1H),2.29-2.10(m,1H)。
實例16：製備(2S,4R)-N-([3-氯-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-吡咯啶-2-甲酸(100mg，0.34mmol)、DMF(2mL)、DIPEA(132mg，1.02mmol)、HATU(194mg，0.51mmol)與[3-氯-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲胺(187mg，0.68mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物直接藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(38mg，20%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.45(s,1H),8.00-7.79(m,6H),7.42-7.31(m,2H),5.14(d,J=52Hz,1H),4.37(s,2H),4.30-4.19(m,1H),3.87-3.69(m,3H),2.52-2.43(m,1H),2.25-2.08(m,1H)。
實例17：製備(2S,4R)-N-([3-環丙基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備2-(環丙烷羰基)-3-乙氧基丙-2-烯腈。
3-環丙基-3-側氧基丙腈(5.5g，50.40mmol)、(二乙氧基甲氧基)乙烷(74.7g，504.05mmol)、乙酸酐(60mL，634.74mmol)之混合物在150℃攪拌2小時。冷卻混合物，在減壓下濃縮。殘餘物自乙醇中再結晶，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(6g，72%)。
步驟2：製備3-環丙基-1H-吡唑-4-甲腈。
2-(環丙烷羰基)-3-乙氧基丙-2-烯腈(2g，12.11mmol)、水合肼(85%)(6.1g，121.85mmol)與乙醇(20mL)之混合物在室溫下攪拌10分鐘。在減壓下濃縮混合物。殘餘物自甲苯中再結晶，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1g，62%)。
步驟3：製備3-環丙基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲腈。
3-環丙基-1H-吡唑-4-甲腈(1g，7.51mmol)、5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(2.88g，12.74mmol)、CuI(143mg，0.75mmol)、L-脯胺酸(173mg，1.50mmol)、碳酸鉀(2.28g，16.50mmol)與二甲亞碸(50mL)之混合物在100℃、在氮氣下攪拌12小時。冷卻混合物，用EtOAc(200mL)稀釋，用鹽水(3x100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物用石油醚/EtOAc(50/1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.1g，53%)。
步驟4：製備[3-環丙基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲胺。
3-環丙基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲腈(1g，3.59mmol)、甲醇(50mL)與阮尼鎳(500mg，5.84mmol)之混合物在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌15分鐘。濾去固體，且在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(900mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟5：製備(2S,4R)-N-([3-環丙基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(80mg，0.27mmol)、DMF(5mL)、DIPEA(106.8mg，0.83mmol)、HATU(156.6mg，0.41mmol)與3-環丙基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基甲胺(77.55mg，0.27mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。粗溶液直接藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(50mg，33%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.14(s,1H),8.66(s,1H),8.49(s,1H),8.32(d,J=7.8Hz,1H),8.02-7.96(m,3H),7.74(m,1H),5.27-5.10(m,1H),4.33-4.30(m,2H),4.19-4.14(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.62-3.58(m,1H),2.51(m,1H),2.42-2.29(m,1H),2.18-1.94(m,1H),0.96-0.90(m,4H)。
實例18：製備(2S,4R)-N-([3-氯-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-1-[(4-氰基苯)磺醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,4R)-1-[(4-氰基苯)磺醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸
(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(79mg，0.59mmol)、四氫呋喃(5mL)、水(2mL)、碳酸鈉(121mg，1.13mmol)與4-氰基苯-1-磺醯氯 (100mg，0.50mmol)之混合物在0℃攪拌1小時。混合物用水稀釋，用乙醚(30mL)萃取。水層用3N HCl酸化至pH=2-3，用EtOAc(3x50mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(100mg，68%)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟2：製備(2S,4R)-N-([3-氯-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-1-[(4-氰基苯)磺醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-1-[(4-氰基苯)磺醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(180mg，0.60mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、DIPEA(234mg，1.81mmol)、HATU(234mg，0.62mmol)與[3-氯-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲胺(234mg，0.85mmol)之混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(85.1mg，25%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.74(m,1H),8.60(s,1H),8.12-8.04(m,4H),7.99-7.88(m,4H),5.20(d,J=51.9Hz,1H),4.21-4.17(m,3H),3.85-3.55(m,2H),2.77-2.33(m,1H),2.19-1.98(m,1H)。
實例19：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,4R)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯。
(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(2g，8.57mmol)、碳酸鉀(5.9g，42.69mmol)、THF(80mL)與CH3I(6.1g，42.98mmol)之混合物在室溫下攪拌12小時。濾去固體且在減壓下濃縮濾液。殘餘物用EtOAc/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈無色油狀之標題化合物(800mg，38%)。
步驟2：製備(4R)-4-氟-2-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯。
在-78℃，在氮氣下，在攪拌下，將1M LiHMDS溶液(4.85mL，4.85mmol)逐滴添加至(2S,4R)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(400mg，1.62mmol)於THF(20mL)中之混合物中。反應溶液在-78℃攪拌30分鐘。在-78℃向其中逐滴添加CH3I(690mg，4.86mmol)。反應混合物在室溫下攪拌12小時，用水(20mL)淬滅，用EtOAc(3x30mL)萃取，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈無色油狀之標題化合物(360mg，85%)。
步驟3：製備4R-4-氟-2-甲基吡咯啶-2-甲酸鹽酸鹽。
(4R)-4-氟-2-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(360mg，1.38mmol)與HCl於二噁烷(10mL，1mol/L)中之混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，得到呈淡黃色固體狀之粗產物(315mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟4：製備(4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯。
4R-4-氟-2-甲基吡咯啶-2-甲酸酯鹽酸鹽(315mg，1.60mmol)、三乙胺(485mg，4.80mmol)、二氯甲烷(20mL)與4-氟苯-1-磺醯氯(310mg，1.60mmol)之混合物在室溫下攪拌12小時。反應物用二氯甲烷(100mL)稀釋，用鹽水(3x20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1：4)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈無色油狀之標題化合物(380mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟5：製備(4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲基吡咯啶-2-甲酸。
(4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯(380mg，1.19mmol)、LiOH(58mg，2.42mmol)、甲醇(8mL)、水(2mL)之混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮反應混合物，溶於水(20mL)中，用乙醚(3x20mL)萃取。水層用3N HCl(pH 2-3)酸化，用EtOAc(3x50mL)萃取，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(260mg，72%)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟6：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲基吡咯啶-2-甲酸(125mg，0.41mmol)、DMF(4mL)、HATU(228mg，0.60mmol)、DIPEA(206mg，1.59mmol)與[6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(104mg，0.36mmol)之混合物在室溫下攪拌12小時。混合物用水(20mL)稀釋，用EtOAc(3x50mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1：1至2：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。
較慢溶離異構體(72.7mg)根據效能指定為(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺：1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.50(s,1H),9.20(s,1H),8.83(d,J=8.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.06-7.98(m,3H),7.37(t,J=17.4Hz,2H),5.26(d,J=51Hz,1H),4.80(d,J=15Hz,1H),4.54(d,J=17.4Hz,1H),4.19-4.07(m,1H),3.76-3.60(m,1H),2.76-2.64(m,1H),2.33-2.14(m,1H),1.61(s,3H)。
實例20：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲基吡咯啶-2-甲酸(125mg，0.41mmol)、DMF(4mL)、HATU(234mg，0.62mmol)、DIPEA(212mg，1.64mmol)與[6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(106mg，0.37mmol)之混合物在室溫下攪拌12小時。混合物用水(20mL)稀釋，用EtOAc(3x50mL)萃取，用鹽水(3x20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。
較快溶離異構體(24.8mg)(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺：1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.19(d,J=1.2Hz,1H),8.45(d,J=7.8Hz,2H),8.34(s,1H),8.05-8.01(m,2H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.32(t,J=8.7Hz,2H),5.30(d,J=51.9Hz,1H),4.71-4.51(m,2H),3.94-3.90(m,1H),3.82(d,J=2.4Hz,1H),2.72-2.34(m,2H),1.82(s,3H)。
實例21：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備4-氯-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶。
4,6-二氯嘧啶(2.17g，14.57mmol)、[4-(三氟甲氧基)苯基]酸(1g，4.86mmol)、Pd(dppf)Cl2(731mg，1.00mmol)、碳酸鉀(5g，36.18mmol)、二噁烷(40mL)與水(4mL)之混合物在氮氣下、在100℃攪拌12小時。混合物用EtOAc(150mL)稀釋、用鹽水(3x)洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1/50)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.1g，82%)。
步驟2：製備6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-甲腈。
4-氯-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶(820mg，2.99mmol)、Zn(CN)2(421mg，3.58mmol)、Pd(PPh3)4(347mg，0.30mmol)、DMF(6mL) 在100℃、在氮氣下攪拌9小時。冷卻反應物，用水(30mL)稀釋，用EtOAc(3x50mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1/50)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(320mg，40%)。
步驟3：製備(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲胺鹽酸鹽。
6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-甲腈(160mg，0.60mmol)、乙醇(10mL)、濃HCl溶液(0.02mL)、10%鈀/碳(100mg)之混合物在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌10分鐘。濾去固體且濃縮濾液，得到呈固體狀之粗產物(200mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟4：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(150mg，0.51mmol)、DMF(4mL)、DIPEA(263mg，2.03mmol)、HATU(294mg，0.77mmol)與[6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺(200mg，0.74mmol)之混合物在室溫下攪拌12小時。粗溶液直接藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(51mg，13%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.15(s,1H),8.41(d,J=8.7Hz,6H),8.25(s,1H),8.08-8.03(m,2H),7.40-7.34(m,4H),5.17(d,J=51.6Hz,1H),4.63(d,J=4.8Hz,2H),4.37-4.31(m,1H),3.88-3.75(m,2H),2.61-2.48(m,1H),2.35-2.11(m,1H)。
實例22：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((2-甲基-6-(6-(三氟 甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備4-氯-2-甲基-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶。
4,6-二氯-2-甲基嘧啶(1g，6.13mmol)，[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(229mg，1.20mmol)、碳酸鉀(2.07g，14.98mmol)、二噁烷(50mL)、水(2mL)與Pd(dppf)Cl2(320mg，0.44mmol)之混合物在100℃、在氮氣下用微波輻射照射3小時。混合物用EtOAc(150mL)稀釋、用鹽水(3x50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.1g，66%)。
步驟2：製備2-甲基-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-甲腈。
4-氯-2-甲基-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶(300mg，1.10mmol)、DMF(5mL)、Zn(CN)2(128.7mg，1.10mmol)、dppf(60.9mg，0.11mmol)與Pd2(dba)3CHCl3(113.9mg，0.11mmol)之混合物在120℃、在氮氣下用微波輻射照射3小時。混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用鹽水(3x)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(250mg，86%)。
步驟3：製備[2-甲基-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸 鹽。
2-甲基-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-甲腈(250mg，0.94mmol)、乙醇(20mL)、濃HCl(0.2mL)與10%鈀/碳(200mg)之混合物在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌5分鐘。濾去固體且濃縮濾液，得到呈黑色固體狀之粗產物(200mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟4：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((2-甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-吡咯啶-2-甲酸(107.7mg，0.37mmol)、DMF(5mL)、DIPEA(144.4mg，1.12mmol)、HATU(212.8mg，0.56mmol)與[2-甲基-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(112mg，0.37mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。粗溶液直接藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(32.9mg，16%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.46(s,1H),8.69(d,J=7.2Hz,1H),7.94-7.91(m,3H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.28-7.23(m,1H),5.09(d,J=52.2Hz,1H),4.94-4.89(m,1H),4.50-4.45(m,1H),4.37-4.31(m,1H),3.96-3.62(m,2H),2.83(s,3H),2.64-2.54(m,1H),2.34-1.52(m,1H)。
實例23：製備(2S,4R)-N-((6-(6-環丙基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備2-環丙基-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶。
4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.7g，10.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(519mg，0.71mmol)、KOAc(1.39g，14.16mmol)、1,4-二噁烷(100mL)與5-溴-2-環丙基吡啶(1.4g，7.07mmol)之混合物在90℃、在氮氣下攪拌6小時。濃縮混合物且用石油醚/EtOAc(10/1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈褐色油狀之標題化合物(1.5g，87%)。
步驟2：製備6-(6-環丙基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酸
2-環丙基-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(1.5g，6.12mmol)、6-氯嘧啶-4-甲酸乙酯(1.3g，6.97mmol)、Pd(PPh3)4(1.04g，0.90mmol)、K3PO4(3.18g，14.98mmol)、1,4-二噁烷(100mL)與水(10mL)之混合物在65℃、在氮氣下攪拌隔夜。濃縮混合物，用水(50mL)稀釋，用3N HCl(pH 2-3)酸化，用EtOAc(3x100mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈褐色固體狀之標題化合物(2.6g)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟3：製備6-(6-環丙基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酸甲酯。
6-(6-環丙基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酸(2.6g，10.78mmol)、甲醇(60mL，1.48mol)、濃H2SO4(0.5mL，98%)之混合物在70℃攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物，用EtOAc(150mL)溶解，用飽和NaHCO3(3x30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈褐色固體狀之標題化合物(310mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟4：製備[6-(6-環丙基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲醇。
在室溫下，在攪拌下，將NaBH4(136mg，3.69mmol)添加至6-(6-環丙基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酸酯(310mg，1.21mmol)與甲醇(10mL)之溶液中。反應物攪拌30分鐘且用水(20mL)淬滅，用EtOAc(3 x 30mL)萃取，用鹽水(3 x 20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈褐色固體狀之標題化合物(230mg，83%)。
步驟5：製備2-[[6-(6-環丙基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮。
在0℃，在攪拌下，將DIAD(266mg，1.32mmol)逐滴添加至[6-(6-環丙基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲醇(100mg，0.44mmol)、2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(98mg，0.67mmol)、PPh3(346mg，1.32mmol)與THF(10mL)之混合物中。所得溶液在室溫下攪拌5小時。在減壓下 濃縮混合物，且殘餘物用EtOAc/石油醚(1/1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(102mg，65%)。
步驟6：製備[6-(6-環丙基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲胺
2-[[6-(6-環丙基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(102mg，0.29mmol)、甲醇(20mL)與水合肼(140mg，80%)之混合物在40℃攪拌5小時。濃縮所得混合物，用1N HCl(20mL)稀釋，用EtOAc(30mL)洗滌。水層用3N NaOH(pH約8-9)鹼化，用EtOAc(3x50mL)萃取。合併有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物(35mg，54%)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟7：製備(2S,4R)-N-((6-(6-環丙基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(52mg，0.18mmol)、DMF(5mL)、DIPEA(38.7mg，0.30mmol)、HATU(85.5mg，0.22mmol)與[6-(6-環丙基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲胺(35mg，0.15mmol)之混合物在室溫下攪拌隔夜。粗溶液直接藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(16.5mg，21%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.21(s,2H),9.39(d,J=9.0Hz,1H),7.96-7.91(m,3H),7.64(d,J=9.0Hz,1H),7.25(t,J=3.9Hz,3H),5.09(d,J=51.9Hz,1H),4.89-4.81(m,1H),4.59-4.52(m,1H),4.34(t,J=9Hz, 1H),3.98-3.63(m,2H),2.66-2.52(m,1H),2.37-2.17(m,2H),1.14-1.05(m,4H).
實例24：製備(2S,4R)-1-(5-氯噻吩-2-基磺醯基)-4-氟-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
藉由實例2步驟1(使用(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸及(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲胺)、實例2步驟2及實例2步驟3(使用5-氯噻吩-2-磺醯氯)中所述的程序製備呈淡黃色固體狀之標題化合物(50.9mg)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.46(s,1H),9.30(s,1H),9.12(t,J=5.7Hz,1H),8.80-8.76(m,1H),8.13(t,J=8.1Hz,2H),7.78(s,1H),7.40(s,1H),5.27(d,J=51Hz,1H),4.52(d,J=5.7Hz,2H),4.32-4.26(m,1H),3.86-3.75(m,1H),3.70(s,1H),2.59-2.47(m,1H),2.29-2.06(m,1H)。
實例25：製備(2S,4R)-1-(3,4-二氟苯基磺醯基)-4-氟-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
藉由實例2步驟1(使用(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸及(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲胺)、實例2步驟2及實例2步驟3(使用3,4-二氟苯-1-磺醯氯)中所述的程序製備呈淡黃色固體狀之標題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.52(s,1H),9.28(s,1H),8.70(d,J=7.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.83-7.68(m,3H),7.61-7.58 (m,1H),7.42-7.33(m,1H),5.11(d,J=51.6Hz,1H),4.99-4.92(m,1H),4.62-4.55(m,1H),4.35(t,J=9Hz,1H),3.95-3.64(m,2H),2.65-2.57(m,1H),2.37-2.02(m,1H).
實例26：製備(2S,4R)-1-(3,4-二氟苯基磺醯基)-4-氟-N-((6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
藉由實例2步驟1(使用(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸及(6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲胺)及實例2步驟2及步驟3(使用3,4-二氟苯-1-磺醯氯)中所述的程序製備呈白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.29(s,1H),8.33(d,J=8.1Hz,2H),8.08(s,1H),7.82-7.61(m,5H),7.41-7.33(m,1H),5.11(d,J=51.9Hz,1H),4.95-4.88(m,1H),4.71-4.65(m,1H),4.33(dd,J=7.4,9.9Hz,1H),3.94-3.69(m,2H),2.67-2.53(m,1H),2.40-2.23(m,1H).
實例27：製備(2S,4R)-4-氟-1-(5-氟吡啶-3-基磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
藉由實例2步驟1(使用(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸及(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲胺)、實例2步驟2及實例2步驟3(使用5-氟吡啶-3-磺醯氯)中所述的程序製備呈白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.49(s,1H),9.31(s,1H),9.20-9.10(m,1H),9.01(s,1H),8.94(d,J=2.7Hz,1H),8.80(m, 1H),8.40(m,1H),8.21(d,J=2.7Hz,1H),8.10(m,1H),5.24(d,J=51.3Hz,1H),4.40-4.38(m,2H),4.36-4.33(m,2H),3.97-3.59(m,2H),2.44-2.04(m,2H)。
實例28：製備(2S,4R)-4-氟-1-(5-氟吡啶-3-基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物係藉由實例2步驟1(使用(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸及(6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲胺)及實例2步驟2及步驟3(使用5-氟吡啶-3-磺醯氯)中所述的程序製備。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.26(s,1H),8.94(s,1H),8.75(s,1H),8.29(d,J=8.1Hz,2H),7.94-7.89(m,2H),7.77(d,J=8.1Hz,2H),7.61(s,1H),5.13(d,J=51Hz,1H),4.82(m,1H),4.75(m,1H),4.39(m,1H),4.29(m,1H),3.97-3.6(m,2H),2.63-2.2(m,2H)。
實例29：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲基硫基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(102mg，0.35mmol)、DMF(5mL)、DIPEA(136mg，1.05mmol)、HATU(200mg，0.53mmol)與(6-[4-[(三氟甲基)硫基]苯基]嘧啶-4-基]甲胺(100mg，0.35mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。粗溶液直接藉由高效Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(75.4mg，39%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.16(s,1H),8.39(d,J=8.4Hz,2H), 8.27(s,1H),8.07-8.01(m,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.32(m,2H),5.16(d,J=51.9Hz,1H),4.63(d,J=4.2Hz,2H),4.32(dd,J=10.2,7.2Hz,1H),3.87-3.9(m,2H),2.57-2.15(m,2H)。
實例30：製備(R)-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-(甲氧基甲基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-甲酸。
將氫化鈉(379mg，9.47mmol，60%，於礦物油中)添加至1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-(羥基甲基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)、THF(7mL)之溶液中。混合物在室溫下攪拌20分鐘，且添加CH3I(222.8mg，1.57mmol)。所得溶液在室溫下攪拌2小時。接著用5% HCl(15m)淬滅反應物，用EtOAc(3x30mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(75mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟2：製備(R)-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-(甲氧基甲基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2R)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-甲酸(70mg， 0.22mmol)、DMF(2mL)、DIPEA(113.9mg，0.88mmol)、HATU(125.86mg，0.33mmol)與[6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(77.1mg，0.27mmol)之混合物在室溫下攪拌12小時。反應混合物直接藉由Prep-HPLC純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(51.8mg，42%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.50(s,1H),9.25(s,1H),8.70(d,J=7.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.99-7.94(m,2H),7.77-7.71(m,1H),7.21-7.15(m,2H),4.82-4.64(m,2H),4.00(dd,J=67.5,9.6Hz,2H),3.57-3.52(m,1H),3.38-3.29(m,4H),2.48-2.41(m,1H),2.23-2.19(m,1H),2.05-1.98(m,2H)。
實例31：製備(S)-2-(二氟甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2R)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲醯基吡咯啶-2-甲酸甲酯。
(2R)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-(羥基甲基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)、二氯甲烷(20mL)、矽膠(1g)、PCC(136mg，0.63mmol)之混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，用EtOAc/石油醚(1/5)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈無色油狀之標題化合物(70mg，70%)。
步驟2：製備(2S)-2-(二氟甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸甲酯。
(2R)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲醯基吡咯啶-2-甲酸酯(120mg，0.38mmol)、二氯甲烷(20mL)、DAST(123mg，2.00當量)之混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物且殘餘物用EtOAc/石油醚(1/5)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(90mg，70%)。
步驟3：製備(2S)-2-(二氟甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸。
(2S)-2-(二氟甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸甲酯(90mg，0.27mmol)，甲醇(10mL)與LiOH(20mg，0.83mmol)之混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，用水(20mL)稀釋，用乙醚(30mL)萃取。水層用3N HCl酸化至pH約2-3，用EtOAc(3x30mL)萃取。有機相經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(30mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟4：製備(S)-2-(二氟甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S)-2-(二氟甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(110mg，0.34mmol)、HOBt(55mg，0.41mmol)、DIPEA(2mL，12.10mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、EDC.HCl(78mg，0.41mmol)與[6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺(95mg，0.37mmol)之混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用鹽水(3 x 20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由Prep-HPLC純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(12.3mg)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.47(d,J=1.8Hz,1H),9.26(d,J=1.2Hz,1H),8.66(dd,J=1.5,8.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.95-7.90(m,2H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),6.61(t,J=56.1Hz,1H),4.93-4.85(m,1H),4.64-4.57(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.29-3.21(m,1H),2.56-2.48(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.10-2.01(m,2H)。
實例32：製備(R)-2-氰基-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2R)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-[(1E)-(羥亞胺基)甲基]-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2R)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲醯基-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(60mg，0.11mmol)、乙醇(10mL)、NH2OH.HCl(23mg，0.33mmol)與NaOAc(46mg，5.00當量)之混合 物在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，用EtOAc(100mL)稀釋，用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈褐色固體狀之標題化合物(70mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟2：製備(R)-2-氰基-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
Ph3PO(4mg，0.01mmol)、氯仿(15mL)、亞硫醯氯(45mg，0.38mmol)之混合物在0℃攪拌5分鐘。在0℃，在攪拌下，向其中逐滴添加(2R)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-[(1E)-(羥亞胺基)甲基]-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(70mg，0.13mmol)於氯仿(5mL)中之溶液。所得溶液在室溫下再攪拌30分鐘，用飽和NaHCO3(20mL)淬滅，用EtOAc(3x30mL)萃取且分離。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且濃縮。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(19.6mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.47(s,1H),9.28(d,J=0.8Hz,1H),8.65(dd,J=6.4,2.0Hz,1H),8.06-8.03(m,3H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.48(t,J=5.4Hz,1H),7.27-7.22(m,3H),4.79(d,J=5.6Hz,2H),3.69-3.66(m,1H),3.39-3.35(m,1H),2.68-2.64(m,2H),2.28-2.08(m,2H)。
實例33：製備(1R,3S,4S)-2-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲醯胺。
藉由實例2步驟1(使用(1R,3S,4S)-2-(第三丁氧羰基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲酸及(6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲胺)及實例2步驟2且步驟3中所述的程序製備標題化合物(71mg)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.23(d,J=1.3Hz,1H),8.78(t,J=5.9Hz,1H),8.38-8.32(m,2H),8.06-7.99(m,3H),7.84(d,J=8.3Hz,2H),7.46-7.38(m,2H),4.46(d,J=6.1Hz,2H),4.07(s,1H),3.92(s,1H),2.64(d,J=4.1Hz,1H),2.10(d,J=9.7Hz,1H),1.69-1.59(m,1H),1.52-1.39(m,2H),1.34(d,J=9.9Hz,1H),1.19-1.08(m,1H)。
實例34：製備(1R,3S,4S)-2-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲醯胺。
藉由實例2步驟1(使用(1R,3S,4S)-2-(第三丁氧羰基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲酸)及實例2步驟2及步驟3中所述的程序製備標題化合物(72mg)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.43(d,J=2.1Hz,1H),9.28(d,J=1.3Hz,1H),8.81(t,J=5.9Hz,1H),8.77-8.72(m,1H),8.14(d,J=1.2Hz,1H),8.07-7.99(m,3H),7.46-7.39(m,2H),4.48(d,J=6.0Hz,2H),4.07(s,1H),3.92(s,1H),2.65(d,J=4.0Hz,1H),2.10(d,J=10.4Hz,1H),1.70-1.57(m,1H),1.47-1.38(m,2H),1.34(d,J=10.1Hz,1H),1.17-1.07(m,1H)。
實例35：製備(2R,3S)-3-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,3R)-3-羥基-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基] 甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。
(2S,3R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-3-羥基吡咯啶-2-甲酸(200mg，0.86mmol，1.00當量)、DMF(10mL)、HATU(493.6mg，1.30mmol，1.50當量)、DIEA(446.9mg，3.46mmol，4.00當量)與[6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(302.3mg，1.04mmol，1.20當量)之混合物在室溫下攪拌3小時。藉由添加15mL水淬滅反應物且用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。合併有機層，用水(2x25mL)及鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生400mg(99%)呈橙色油狀之標題化合物。
步驟2：製備(2R,3S)-3-氟-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。
在0℃，將DAST(204mg，0.89mmol，3.00當量)逐滴添加至(2S,3R)-3-羥基-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，().43mmol，1.00當量)於10mL DCM中之溶液中。所得溶液在室溫下再攪拌30分鐘，用水(15mL)淬滅且用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物施加於使用二氯甲烷/甲醇(40：1)的矽膠管柱上，得到呈橙色固體狀之標題化合物(85mg，42%)。
步驟3：製備(2R,3S)-3-氟-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽。
(2R,3S)-3-氟-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(85mg，0.18mmol，1.00當量)與HCl於二噁烷(10mL，1mol/L)中之混合物在室溫下攪拌3小時。所得溶液用5mL EtOAc稀釋。藉由過濾收集固體，得到呈橙色固體狀之標題化合物(70mg，95%)。
步驟4：製備(2R,3S)-3-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2R,3S)-3-氟-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(70mg，0.17mmol，1.00當量)、TEA(51.5mg，0.51mmol，3.00當量)、4-氟苯-1-磺醯氯(39.6mg，0.20mmol，1.10當量)與4-二甲基胺基吡啶(2.1mg，0.02mmol，0.10當量)於DCM(3mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。反應物用水(10mL)淬滅且用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物施加至使用乙酸乙酯/石油醚(1：1)的矽膠管柱上，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(40mg，44%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.49(s,1H),9.28(s,1H),8.69(d,J=8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.94-7.91(m,2H),7.84-7.80(m,2H),7.29(t,J=8.4Hz,2H),5.32(d,J=48Hz,1H),4.96-4.90(m,1H),4.59-4.53(m,1H),4.41(d,J=22.4Hz,1H),3.84(t,J=8.8Hz 1H),3.34-3.27(m,1H),2.26-2.03(m,2H)。
實例36：製備(2R,3R)-3-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,3S)-3-羥基-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。
(2S,3S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-3-羥基吡咯啶-2-甲酸(200mg，0.86mmol，1.00當量)、DMF(10mL)、HATU(493.6mg，1.30mmol，1.50當量)、DIEA(446.9mg，3.46mmol，4.00當量)與[6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(302.3mg，1.04mmol，1.20當量)之混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用水(15mL)淬滅且用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。合併有機層，用水(2x25mL)及鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生400mg(99%)呈橙色油狀之標題化合物。
步驟2：製備(2R,3R)-3-氟-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸酯。
在-78℃，將DAST(413.7mg，1.81mmol，3.00當量)逐滴添加至(2S,3S)-3-羥基-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(400mg，0.86mmol，1.00當量)於DCM(15mL)中之溶液中。所得溶液緩慢溫熱至室溫，用水(20mL)淬滅且用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃 縮。將殘餘物施加至使用乙酸乙酯/石油醚(1：1)的矽膠管柱上，得到呈無色固體狀之標題化合物(210mg，52%)。
步驟3：製備(2R,3R)-3-氟-N-([6-[4-(三氟甲基)-1λ4,3-三氟丙嗪-1-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽。
(2R,3R)-3-氟-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.43mmol，1.00當量)與HCl於二噁烷(10mL，1mol/L)中之混合物在室溫下攪拌5小時。所得溶液用10mL EA稀釋。藉由過濾收集固體，得到呈無色固體狀之標題化合物(105mg，60%)。
步驟4：製備(2R,3R)-3-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2R,3R)-3-氟-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(100mg，0.25mmol，1.00當量)、TEA(101mg，1.00mmol，4.00當量)、4-氟苯-1-磺醯氯(58.3mg，0.30mmol，1.20當量)與4-二甲基胺基吡啶(3mg，0.02mmol，0.10當量)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用水(10mL)淬滅且用DCM(3x10mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物施加至使用乙酸乙酯/石油醚(1：1)的矽膠管柱上，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(35mg，27%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.34(s,1H),9.26(s,1H),8.70(d,J=7.6Hz,1H),8.10(s, 1H),7.96-7.93(m,2H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.31(t,J=8Hz,2H),5.46(d,J=52Hz,1H),4.95-4.91(m,1H),4.75-4.66(m,1H),4.29-4.22(m,1H),3.83(d,J=8.8Hz,2H),2.32-2.12(m,1H),1.37-1.16(m,1H)。
實例37：製備(2S,4R)-4-氟-N-((5-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備2-氯-5-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶。
2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1.5g，5.83mmol)、4-(三氟甲基)哌啶(890mg，5.81mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(300mg，0.29mmol)、BINAP(360mg，0.58mmol)與t-BuONa(1.4g，14.57mmol)於甲苯(15mL)中之混合物在125℃、在氮氣下用微波輻射照射1小時。反應物用水(50mL)淬滅、用二氯甲烷(3x100mL)萃取、經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1：5)的矽膠急驟層析法純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(960mg，55%)。
步驟2：製備5-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶甲腈。
2-氯-5-氟-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶(400mg，1.42mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(72mg，0.07mmol)、Zn(CN)2(100mg，0.85mmol)、dppf(80mg，0.14mmol)與鋅(8mg，0.12mmol)於DMA(10 mL)中之混合物在125℃、在氮氣下用微波輻射照射1小時。反應物用水(100mL)淬滅、用二氯甲烷(3x150mL)萃取、經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1：5)的矽膠急驟層析法純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(350mg，90%)。
步驟3：製備(5-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲胺。
5-氟-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲腈(200mg，0.73mmol)、10% Pd/C(50mg)與飽和HCl(0.25mL)於甲醇(10mL)中之混合物在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌1小時。濾出固體且在減壓下濃縮濾液，得到呈褐色固體狀之標題化合物(200mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟4：製備(2S,4R)-4-氟-N-((5-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(315mg，1.08mmol)、HATU(410mg，1.08mmol)、DIEA(0.8mL，4.84mmol)與[5-氟-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-基]甲胺(250mg，0.90mmol)於DMF(4mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。所得混合物藉由使用以下條件的Prep-HPLC純化：管柱：X Bridge C18；移動相A：水/0.05% NH4HCO3；移動相B：ACN=30%提高至ACN=70%，在10分鐘內；偵測器：UV 254nm。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(28.2mg)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09(s,1H),8.03-7.99(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.17(d,J=7.6Hz,2H),5.14(d,J=52.4Hz, 1H),4.47(s,2H),4.28-4.24(m,1H),4.03(d,J=12.8Hz,2H),3.83-3.70(m,2H),2.97(t,J=12.8Hz,2H),2.51-2.40(m,2H),2.25-2.12(m,IH),1.93(d,J=12.8Hz,2H),1.71-1.65(m,2H)。
表3：例示性化合物之IC 50 測定。
化合物對人類TRPA1通道之IC50(有效濃度)係使用Hamamatsu FDSS螢光讀盤器測定。將表現人類TRPA1的CHO細胞塗鋪於384孔盤中，在37℃培育隔夜，且在37℃裝載BD鈣指示染料1小時，隨後在室溫下維持15分鐘。分析緩衝液為漢克氏平衡鹽溶液(Hank's Balanced Salt Solution，HBSS)，其含有20mM HEPES(pH再調節至7.4)及0.02% BSA。
裝載染料且將盤冷卻之後，使用FDSS將化合物添加至細胞中，同時監測螢光以確定任何測試化合物是否具有TRPA1促效劑活性。接著將盤與化合物一起在室溫下培育20分鐘，隨後添加促效劑。此培育之後，向盤之所有孔中添加100mM肉桂醛且量測此肉桂醛所誘導鈣流入之阻斷。
將IC50與標準希爾函數(standard Hill function)擬合，保持希爾係數(n)固定於1.5。固定希爾係數一般將降低IC50測定值之可變性。用眼檢查IC50以確保MIN及MAX點在驗證結果之前經正確地設定。代表性式I化合物之資料提供於下表3中。
實例38：製備(2R,3S)-N-([2-氰基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基)-3-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備5-溴-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3g，9.74mmol，1.0當量)及氫氧化銨(30mL，30%)於1,4-二噁烷(250mL)中之混合物在20℃攪拌3小時。所得混合物在真空下濃縮。粗產物藉由自乙酸乙酯中再結晶而純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.8g，87%)。
步驟2：製備5-溴-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯
5-溴-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(1.38g，6.51mmol，1.0當量)、TEA(1.8g，17.79mmol，2.70當量)、4-二甲基胺基吡啶(73mg，0.60mmol)及二碳酸二-第三丁酯(2.6g，11.91mmol，1.80當量)於四氫呋喃(50mL)中之混合物在20℃攪拌12小時。所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.7g，84%)。
步驟3：製備5-溴-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
5-溴-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(1.7g，5.45mmol，1.00當量)、KOAc(1.6g，16.30mmol，3.00當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.08g，8.19mmol，1.50當量)與Pd(dppf)Cl2(395mg，0.54mmol，0.10當量)於1,4-二噁烷(40mL)中之混合物在90℃、在氮氣下攪拌12小時。所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(2g，粗物質)。
步驟4：製備1-側氧基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯
1-側氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(500mg，1.39mmol，1.00當量)、碳酸鉀(575mg，4.16mmol，3.00當量)、5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(313mg，1.38mmol，1.00當量)與Pd(dppf)Cl2(106mg，0.14mmol，0.10當量)於二噁烷(13mL)/水(1.3mL)中之混合物在80℃、在氮氣下攪拌12小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(400mg，76%)。
步驟5：製備2-([[(第三丁氧基)羰基]胺基]甲基)-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯甲酸
1-側氧基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(250mg，0.66mmol，1.00當量)與LiOH(100mg，4.18mmol，6.30當量)於四氫呋喃(3mL)/水(0.3mL)中之混合物在20℃攪拌12小時。所得溶液用水稀釋且用乙醚萃取。用5% HCl將水溶液之pH值調節至3-4。所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈褐色固體狀之標題化合物(180mg，69%)。
步驟6：製備N-([2-胺甲醯基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基)胺基甲酸第三丁酯
2-([[(第三丁氧基)羰基]胺基]甲基)-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯甲酸(160mg，0.40mmol，1.00當量)、DIEA(600mg，4.64mmol，11.50當量)、HATU(183mg，0.48mmol，1.20當量)與NH4Cl(260mg，4.86mmol，12.10當量)於DMF(5mL)中之混合物在20℃攪拌12小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈褐色固體狀之標題化合物(160mg，100%)。
步驟7：製備2-(胺基甲基)-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯甲醯胺鹽酸鹽
N-([2-胺甲醯基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基)胺基甲酸第三丁酯(160mg，0.40mmol，1.00當量)與HCl(於20mL 1,4-二噁烷中之飽和溶液)之混合物在室溫下攪拌2小時。所得混合物在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(120mg，粗物質)。
步驟8：製備(2S,3R)-2-[([2-胺甲醯基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基)胺甲醯基]-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,3R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-3-羥基吡咯啶-2-甲酸(93.67mg，0.41mmol，1.00當量)、DIEA(157.06mg，1.22mmol，3.00當量)、HATU(231.03mg，0.61mmol，1.50當量)與2-(胺基甲基)-4-[2-(三氟 甲基)嘧啶-5-基]苯甲醯胺鹽酸鹽(120.00mg，0.41mmol，1.00當量)於DMF(5mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇(20：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(130mg，63%)。
步驟9：製備(2R,3S)-2-[([2-胺甲醯基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基)胺甲醯基]-3-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在-78℃，在氮氣下，向(2S,3R)-2-[([2-胺甲醯基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基)胺甲醯基]-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(110.00mg，0.22mmol，1.00當量)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加DAST(174.01mg，1.08mmol，5.00當量)。反應物在-78℃攪拌30且在室溫下攪拌12小時。反應物接著用水淬滅且用二氯甲烷萃取。合併之萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(60mg，54%)。
步驟10：製備(2R,3S)-2-[([2-氰基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基)胺甲醯基]-3-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將TFAA(49.28mg，0.23mmol，2.00當量)添加至(2R,3S)-2-[([2-胺甲醯基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基)胺甲醯基]-3-氟吡咯啶 -1-甲酸第三丁酯(60.00mg，0.12mmol，1.00當量)於二氯甲烷(5mL)/三乙胺(11.87mg，0.12mmol，1.00當量)中之混合物中。反應物在室溫下攪拌10分鐘，用水淬滅且用二氯甲烷萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(50mg，86%)。
步驟11：製備(2R,3S)-N-([2-氰基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基)-3-氟吡咯啶-2-甲醯胺
(2R,3S)-2-[([2-氰基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基)胺甲醯基]-3-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(50mg，0.10mmol，1.00當量)與HCl(於5ml 1,4-二噁烷中之飽和溶液)之混合物在室溫下攪拌3小時。所得混合物在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(40mg，粗物質)。
步驟12：製備(2R,3S)-N-([2-氰基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基)-3-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2R,3S)-N-([2-氰基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基)-3-氟吡咯啶-2-甲醯胺(47.00mg，0.119mmol，1.000當量)、三乙胺(36.27mg，0.358mmol，3.000當量)與4-氟苯-1-磺醯氯(46.51mg，0.239mmol，2.000當量)於二氯甲烷(5mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。反應物接著用水淬滅且用二氯甲烷萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚 (1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。粗產物(40mg)藉由Prep-HPLC再純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(25.1mg，38%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.40(s,1H),8.10(s,1H),8.03-7.91(m,4H),7.41-7.35(m,2H),5.19(d,J=52Hz,1H),4.92-4.87(m,1H),4.64(d,J=24.4Hz,2H),4.36(d,J=24.4Hz,1H),3.80-3.85(m,1H),3.33-3.27(m,1H),2.29-2.14(m,2H)。
實例39：製備(2S,5R)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-5-甲基-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S)-5-甲氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
在-78℃，在氮氣下，將三乙基硼氫化鋰(34.5mL，1.20當量)逐滴添加至(2S)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(7g，1.00當量)於四氫呋喃(30mL)中之溶液中。反應物在-78℃攪拌2小時且在0℃藉由碳酸氫鈉水溶液淬滅。添加30% H2O2(15mL)且反應物攪拌20分鐘。混合物用Et2O(2x50mL)萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。向含有所得粗胺基醇之甲醇(25mL)中添加PTSA(656mg，0.38mmol，0.12當量)。所得溶液在室溫下攪拌12小時，藉由碳酸氫鈉水溶液淬滅，用乙醚萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈淡黃色油狀之標題化合物(4.1g)。
步驟2：製備(2S)-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
在-40℃，在氮氣下，向溴化銅(I)-二甲硫醚(1.05g，5.11mmol，4.00當量)與乙醚(13mL)之混合物中逐滴添加MeMgBr(1.645mL，3M，於Et2O中)。在-40℃歷時45分鐘之後，將混合物冷卻至-78℃且在-78℃逐滴添加BF3.Et2O(0.62mL，5.24mmol，4.00當量)。反應物攪拌30分鐘且在-78℃添加(2S)-5-甲氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(320mg，1.23mmol，1.00當量)之乙醚(17mL)。所得溶液在-78℃攪拌30分鐘且在室溫下攪拌1小時。反應混合物接著與NH4Cl水溶液一起在室溫下攪拌1小時。所得溶液用Et2O萃取，用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：4)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈無色油狀之標題化合物(180mg，60%)。
步驟3：製備(2S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-5-甲基吡咯啶-2-甲酸
(2S)-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(180mg，0.74mmol，1.00當量)與LiOH(1.6mg，0.07mmol，0.10當量)於甲醇(2mL)/水(0.2mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜且在真空下濃縮。殘餘物用10mL水稀釋且用稀HCl將溶液pH值調節至3。所得溶液用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈淡黃色油狀之標題化合物(110mg，65%)。
步驟4：製備(2R,5S)-2-甲基-5-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,5R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-5-甲基吡咯啶-2-甲酸(120mg，0.52mmol，1.00當量)、HATU(298mg，0.78mmol，1.50當量)、DIEA(202mg，1.56mmol，3.00當量)與6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基甲胺(182mg，0.72mmol，1.20當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。反應溶液用40mL乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(90mg，37%)。
步驟5：製備(2S,5R)-5-甲基-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2R,5S)-2-甲基-5-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(90mg，0.19mmol，1.00當量)與飽和HCl於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜且在真空下濃縮。由此產生呈淡黃色油狀之標題化合物(85mg)。
步驟6：製備(2S,5R)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-5-甲基-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,5R)-5-甲基-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡 咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(75mg，0.19mmol，1.0當量)、TEA(56.6mg，0.56mmol，3.000當量)、4-二甲基胺基吡啶(2.28mg，0.019mmol，0.1當量)與4-氟苯-1-磺醯氯(43.5mg，0.224mmol，1.2當量)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1.5小時。所得混合物用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(21mg，21%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.49(s,1H),9.26(s,1H),8.68-8.65(d,J=8.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.97-7.93(m,2H),7.77-7.16(m,1H),7.26-7.16(m,3H),4.94-4.82(m,1H),4.65-4.57(m,1H),4.43-4.41(m,1H),4.28-4.24(m,1H),2.29-2.15(m,3H),1.65-1.59(m,1H),1.14-1.12(m,3H)。
實例40：製備(2S,4S)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-4-(氟甲基)-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
4-次甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(1g，4.14mmol，1.00當量)與4-甲基嗎啉-4-鎓-4-酸鹽(1.175g，10.03mmol，1.60當量)於丙酮(10mL)/水(10mL)中之混合物在室溫下攪拌7小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈橙色油狀之標題化合物(700mg，61%)。
步驟2：製備4-[[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
4-羥基-4-(羥基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(1.068g，3.88mmol，1.00當量)、TBS-Cl(1.165g，7.73mmol，2.00當量)、咪唑(528mg，7.76mmol，2.00當量)與4-二甲基胺基吡啶(47mg，0.38mmol，0.10當量)於N,N-二甲基甲醯胺(27mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈淡黃色油狀之標題化合物(1.37g，91%)。
步驟3：製備(2S)-4-[[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
在-78℃，在氮氣下，將DAST(1.13g，7.01mmol，2.00當量)逐滴添加至(2S)-4-[[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(1.37g，3.52mmol，1.00當量)於二氯甲烷(25mL)中之溶液中。所得溶液在室溫下攪拌1.5小時。反應物接著用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈淡黃色油狀之標題化合物(1.25g，91%)。
步驟4：製備(2S)-4-氟-4-(羥基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
(2S)-4-[[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(1g，2.55mmol，1.00當量)、TBAF(1.335g，5.11mmol，2.00當量)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈無色油狀之標題化合物(520mg，73%)。
步驟5：製備(2S)-4-氟-4-(氟甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
在0℃，在氮氣下，將BAST(1.637g，7.40mmol，4.00當量)逐滴添加至(2S)-4-氟-4-(羥基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(513mg，1.85mmol，1.00當量)於氯仿(10mL)中之溶液中。所得溶液在60℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅且用二氯甲烷萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈橙色油狀之標題化合物(300mg，58%)。
步驟6：製備(2S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟-4-(氟甲基)吡咯啶-2-甲酸
(2S)-4-氟-4-(氟甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(270 mg，0.97mmol，1.00當量)與LiOH(116mg，4.84mmol，5.00當量)於四氫呋喃(3mL)/水(2mL)中之混合物在室溫下攪拌5小時。所得溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用乙酸將水溶液之pH值調節至4。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈橙色油狀之標題化合物(250mg，97%)。
步驟7：製備(2S)-4-氟-4-(氟甲基)-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟-4-(氟甲基)吡咯啶-2-甲酸(110mg，0.41mmol，1.00當量)、HATU(173.4mg，0.46mmol，1.10當量)、DIEA(160.6mg，1.24mmol，3.00當量)與[6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(120.3mg，0.41mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(170mg，82%)。
步驟8：製備(2S)-4-氟-4-(氟甲基)-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2S)-4-氟-4-(氟甲基)-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(170mg，0.34mmol，1.00當量) 與飽和氯化氫之二噁烷溶液(5mL)之混合物在室溫下攪拌20小時。所得混合物在真空下濃縮，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(125mg，84%)。
步驟9：製備(2S,4S)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-4-(氟甲基)-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
4-氟苯-1-磺醯氯(125mg，0.642mmol，1.00當量)、TEA(86.6mg，0.856mmol，3.00當量)與(2S)-4-氟-4-(氟甲基)-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(61.0mg，0.139mmol，1.10當量)於二氯甲烷(5mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(15.2mg，4%)。tR=0.93min(CHIRALPAK AS-3,4.6x100cm,3μm,MeOH(0.1%DEA)=10%至40%歷時2.0min，在40%保持1.0min,4ml/min)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.51(s,1H),9.29(s,1H),8.70-8.68(d,J=8Hz,1H),8.09(s,1H),7.95-7.92(m,2H),7.83-7.81(d,J=8Hz,1H),7.61(s,1H),7.52-7.28(m,2H),4.97-4.91(m,1H),4.61-4.35(m,4H),3.93-3.71(m,2H),2.52-2.49(m,1H),2.38-2.27(m,1H)。
且亦分離出呈白色固體狀之(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-4-(氟甲基)-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(31.8mg，9%)。tR=1.18min(CHIRALPAK AS-3,4.6x100cm,3μm,MeOH(0.1%DEA)=10%至40%歷時2.0min，在40%保持1.0min, 4ml/min)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.50(s,1H),9.27(s,1H),8.68-8.66(d,J=8Hz,1H),8.00(s,1H),7.96-7.92(m,2H),7.82-7.80(d,J=8Hz,1H),7.69(s,1H),7.35-7.31(m,2H),4.92-4.85(m,1H),4.70-4.64(m,1H),4.59-4.31(m,3H),4.02-3.94(m,1H),3.45-3.33(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.03-1.72(m,1H)。
任意指定上文兩種化合物之4-脯胺酸立體化學結構。上文兩種化合物之2-脯胺酸立體化學結構如所示。
實例41：製備(2S,5S)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-5-甲基-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-5-側氧基己酸甲酯
在-40℃，將MeMgBr溶液(1M)(33mL，1.00當量)逐滴添加至(2S)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(8g，32.89mmol，1.00當量)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中。所得溶液在-40℃攪拌2小時。所得溶液在室溫下攪拌隔夜。反應物接著藉由飽和NH4Cl淬滅。所得溶液用乙酸乙酯萃取且經無水硫酸鈉乾燥。濾去固體。濾液在減壓下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(5.1，60%)。
步驟2：製備(2S)-5-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-甲酸甲酯
(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-5-側氧基己酸甲酯(3.7g，14.27mmol，1.00當量)與三氟乙酸(10mL，134.63mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1天。所得混合物在真空下濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(3.5g)。
步驟3：製備(2S,5S)-5-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯
(2S)-5-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-甲酸甲酯(350mg，2.48mmol，1.00當量)與鈀/碳(300mg)於甲醇(3mL)中之混合物在室溫下、在氫氣下攪拌8小時。濾出固體。濾液在真空下濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(400mg)。
步驟4：製備(2S,5S)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯
(2S,5S)-5-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯(350mg，2.44mmol，1.00當量)、TEA(987mg，9.75mmol，4.00當量)、4-二甲基胺基吡啶(28mg，0.23mmol，0.10當量)與4-氟苯-1-磺醯氯(567mg，2.91mmol，1.20當量)於二氯甲烷(30mL)中之混合物在室溫下攪拌8小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(190mg，26%)。
步驟5：製備(2S,5S)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-甲酸
(2S,5S)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯(160mg，0.53mmol，1.00當量)與LiOH(25.5mg，1.06mmol，1.00當量)於甲醇(4mL)/水(0.5mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。所得溶液用20mL水稀釋。用Na2CO3將溶液pH值調節至9。所得溶液用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(180mg)。
步驟6：製備(2S,5S)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-5-甲基-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,5S)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-甲酸(150mg，0.522mmol，1.00當量)、HATU(285mg，0.750mmol，1.50當量)、DIEA(190mg，1.470mmol，3.000當量)與6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基甲胺鹽酸鹽(182mg，0.626mmol，1.200當量)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(99.7mg，36%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.49(s,1H),9.27(s,1H),8.71-8.70(d,J=1.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.95-7.90(m,2H),7.82-7.80(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.31-7.26(m,2H),5.01-4.92(m,1H),4.60-4.53(m,1H),4.22-4.17(m,1H),3.73-3.71(m,1H),2.19-2.16(m,1H),1.77-1.68(m,3H),1.60-1.51(m,3H)。
實例42：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
6-氯-2'-(三氟甲基)-4,5'-聯嘧啶
將2-(三氟甲基)嘧啶-5-基酸(100mg，0.50mmol)、4,6-二氯嘧啶(0.742559mmol)、碳酸銫(322.595mg，0.99mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.10當量，0.050mmol)於乙腈(6.0mL)與水(3.0mL)中之溶液為除氣。反應混合物在95℃加熱2小時。反應物經由矽藻土過濾。粗產物藉由急驟層析法(EtOAc/Hex，在20%EtOAc溶離)純化，得到74mg，57.3%產率。LCMS(ESI)m/z：260.9[M+H]+
2'-(三氟甲基)-[4,5'-聯嘧啶]-6-甲腈
4-氯-6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]嘧啶(A，150mg，0.58mmol)、氰化鋅(82.763mg，0.69071mmol)與1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(48.0mg，0.058mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.7559mL，74.4mmol)中之溶液在150℃攪拌45分鐘。反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發濃縮。粗產物藉由急驟層析法(MeOH/DCM)純化，得到103mg，71.2%產率。LCMS(ESI)m/z：252.0[M+H]+
(2'-(三氟甲基)-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)甲胺
6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-甲腈(A，140mg，0.557mmol)與10%鈀/碳(11.864mg，0.0111mmol)於甲醇(11.148mL)及鹽酸(0.10mL，2.7870mmol)中之溶液在H2下攪拌10分鐘。反應物經由矽藻土過濾。粗產物轉至下一步驟。LCMS(ESI)m/z：255.95[M+H]+
(2S,4R)-4-氟-2-(((2'-(三氟甲基)-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(2S,4R)-1-第三丁氧羰基-4-氟-吡咯啶-2-甲酸(125mg，0.536mmol)與[6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-基]甲胺(136.77mg，0.536mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.140mL，0.80389mmol)與HATU(249.52mg，0.64311mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發濃縮。粗產物轉至下一步驟。LCMS(ESI)m/z：471.20[M+H]+
(2S,4R)-4-氟-N-((2'-(三氟甲基)-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
向(2S,4R)-4-氟-2-[[6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-基]甲基胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(252mg，0.5357mmol)於1,4-二噁烷(2.7mL)中之溶液中添加含有鹽酸(4mol/L)之1,4-二噁烷(1.34mL，5.357mmol)。反應混合物在室溫下攪拌6小時。濃縮反應物且轉至下 一步驟。LCMS(ESI)m/z：371.05[M+H]+
(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
向(2S,4R)-4-氟-N-[[6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(198mg，0.5347mmol)於二氯甲烷(10.71mL)中之溶液中添加三乙胺(1.49mL，10.71mmol)，接著添加4-氟苯磺醯氯(156.4mg，0.8036mmol)。反應物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應物且進行rHPLC，得到119mg，42.03%產率。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.72-9.68(s,2H),9.36-9.33(d,J=1.2Hz,1H),9.21-9.11(t,J=6.0Hz,1H),8.30-8.25(d,J=1.3Hz,1H),8.08-7.99(m,2H),7.52-7.43(m,2H),5.31-5.12(d,J=52.3Hz,1H),4.61-4.47(m,2H),4.30-4.20(dd,J=10.0,7.1Hz,1H),3.80-3.58(m,2H),2.46-2.37(m,1H),2.25-2.03(dddd,J=42.7,13.8,10.0,3.3Hz,1H).,LCMS(ESI)m/z：529.11[M+H]+。
實例43：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-甲基-6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-2-(((2-甲基-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲 基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(2S,4R)-2-[[2-氯-6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基胺甲醯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(120mg，0.2381mmol)與三甲基硼氧雜環己烷(45.30mg，0.0504mL，0.3572mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4.763mL)中之溶液中添加碳酸鉀(99.73mg，0.7144mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(17.60mg，0.02381mmol)。將反應混合物除氣，接著在120℃微波加熱40分鐘。反應物經由矽藻土過濾，濃縮。粗產物藉由急驟層析法(DCM/MeOH)純化，得到95mg，82.5%產率。LCMS(ESI)m/z：484.15[M+H]+
(2S,4R)-4-氟-N-((2-甲基-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
向(2S,4R)-4-氟-2-[[2-甲基-6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(A，95mg，0.1965mmol)於1,4-二噁烷(0.9824mL)中之溶液中添加含有鹽酸(4mol/L)之1,4-二噁烷(0.4912mL，1.965mmol)。反應混合物在室溫下攪拌6小時。濃縮反應物且轉至下一步驟。LCMS(ESI)m/z：384.1[M+H]+
(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-甲基-6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
向(2S,4R)-4-氟-N-[[2-甲基-6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(75.31mg，0.1965mmol)於二氯甲烷(3.930mL)中之溶液中添加三乙胺(0.548mL，3.930mmol)，接著添加4-氟苯磺醯氯(57.36mg，0.2947mmol)。反應物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應物且進行rHPLC，得到65.4mg，61.47%產率。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.67-9.58(s,2H),9.04-8.93(t,J=6.0Hz,1H),8.06-7.95(m,3H),7.53-7.42(m,2H),7.41-7.36(d,J=1.3Hz,1H),5.30-5.11(d,J=52.4Hz,1H),4.55-4.37(m,2H),4.24-4.17(dd,J=10.0,7.1Hz,1H),3.76-3.58(m,2H),2.61-2.56(s,3H),2.22-2.00(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：542.13[M+H]+
實例44：製備(2S,4R)-4-氟-N-([3-氟-5-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,4R)-4-氟-N-([3-氟-5-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-N-[(3-溴-5-氟苯基)甲基]-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(500mg，1.05mmol，1.00當量)、碳酸鉀(430mg，3.11mmol，3.00當量)、[2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(230mg，1.04mmol，1.00當量)與Pd(dppf)Cl2(78mg，0.11mmol，0.10當量)於1,4-二噁烷(12mL)/水(1.2mL)中之混合物在80℃、在氮氣下攪拌12小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空 下濃縮。殘餘物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(200mg，33%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88-7.85(m,3H),7.85-7.78(m,1H),7.35-7.26(m,3H),7.24-7.22(m,2H),7.21-7.07(d,1H),5.10-4.97(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.51-4.48(m,1H),4.29-2.25(m,1H),4.03(s,3H),3.95-3.86(m,1H),3.67-3.42(s,1H),2.52-2.50(m,1H),2.49-2.35(m,1H)。
實例45：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]苯基]甲基]-4-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺。
向微波瓶中添加(2S)-N-[(3-溴-5-氟-苯基)甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-4-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺(實例52之INT-52-5)(60mg，0.12mmol)、3-氯-6-(三氟甲基)嗒嗪(29mg，0.16mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(6.3mg，0.0089mmol)、碳酸鈉(17mg，0.16mmol)及乙酸鉀(15mg，0.16mmol)。添加乙腈(0.8mL)及水(0.16mL)且使氮氣鼓泡通過反應混合物3分鐘，接著在微波中加熱至140℃維持30分鐘。反應混合物用二氯甲烷稀釋，經由矽藻土過濾，用二氯甲烷溶離且真空濃縮濾液。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由使用0-100% EtOAc/庚烷的急驟管柱層析法純化，得到部分純化產物。殘餘物藉由RP-HPLC進一步純化，產生呈白色固體狀之標題化合物(17.0mg，27%)。MS-ESI：[M+H]+ 559.12
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.92(t,J=6.1Hz,1H),8.57(d,J=8.9Hz,1H),8.39(d,J=9.0Hz,1H),8.07(t,J=1.4Hz,1H),8.04-7.92(m,3H),7.51-7.38(m,3H),4.57-4.42(m,2H),4.25-4.16(m,1H),3.72- 3.47(m,2H),2.49-2.32(m,1H),2.14-1.94(m,1H),1.38(d,J=20.8Hz,3H)。
實例46：製備(2S,4R)-4-氟-1-((4-氟苯基)磺醯基)-4-甲基-N-((6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：((6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(INT-46-7)
向微波瓶中添加N-[(6-氯嘧啶-4-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.58mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基酸(174mg，0.82mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(33mg，0.047mmol)、碳酸鈉(87mg，0.82mmol)及乙酸鉀(81mg，0.82mmol)。添加乙腈(3.0mL)及水(0.6mL)且使氮氣鼓泡通過反應混合物3分鐘，接著在微波中加熱至140℃維持30分鐘。反應混合物用二氯甲烷稀釋，經由矽藻土過濾，用二氯甲烷溶離且真空濃縮濾液。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由使用0-100% EtOAc/庚烷的急驟管柱層析法純化，得到呈黃色泡沫狀之所要化合物(215mg，100%)。MS-ESI：[M+H]+ 370.2
步驟2：(S)-4-側氧基-2-(((6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(INT-46-8)
向N-[[6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(215mg，0.6038mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中添加含有鹽酸(4mol/L)之1,4-二噁烷(3mL，12mmol)且反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著真空濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷(3mL)中且添加(2S)-1-苯甲氧羰基-4-側氧基-吡咯啶-2-甲酸(100mg，0.38mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(147.3mg，0.199mL，1.140mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用EtOAc(3x)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由使用0-10% MeOH/DCM的急驟管柱層析法純化，得到呈米色固體狀之所要化合物(142mg，46%)。MS-ESI：[M+H]+ 515.2
步驟3：(2S)-4-羥基-4-甲基-2-(((6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(INT-46-9)
向(2S)-4-側氧基-2-[[6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲基胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(142mg，0.28mmol)於四氫呋喃(3.0mL)中之溶液中添加氯化鑭(III)雙(氯化鋰)複合物溶液(0.6M，於THF中)(0.51mL，0.30mmol)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著將反應混合物冷卻至-78℃且逐滴添加溴化甲基鎂(3.0mol/L，於乙醚中)(0.14mL，0.41mmol)且反應混合物在-78℃攪拌30分鐘。添加另一份溴化甲基鎂(3.0mol/L，於乙醚中)(0.14mL，0.41mmol)且反應混合物在-78℃再攪拌15分鐘。添加另一份溴化甲基鎂(3.0mol/L，於乙醚中)(0.14mL，0.41mmol)且反應混合物在-78℃再攪拌10分鐘。將反應混合物溫熱至室溫，藉由添加飽和氯化銨水溶液來淬滅且用EtOAc (3x)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由使用0-10% MeOH/DCM的急驟管柱層析法純化，得到呈米色泡沫狀之所要化合物(100mg，68%)。MS-ESI：[M+H]+ 531.2
步驟4：(2S)-4-氟-4-甲基-2-(((6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(INT-46-10)
向冷卻至-78℃之(2S)-4-羥基-4-甲基-2-[[6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲基胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(100mg，0.19mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中添加二乙胺基三氟化硫(0.050mL，0.38mmol)且反應混合物在-78℃攪拌2小時。反應混合物藉由小心添加飽和氯化銨水溶液淬滅且用DCM(3x)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由使用0-10% MeOH/DCM的急驟管柱層析法純化，得到呈褐色固體狀之所要化合物(72.5mg，72%)。MS-ESI：[M+H]+ 399.1
步驟5：(2S)-4-氟-4-甲基-N-((6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(INT-46-11)
向(2S)-4-氟-4-甲基-2-[[6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲基胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(72.5mg，0.14mmol)於乙醇(4mL)中之溶液中添加鈀/碳(10質量%)(14.5mg，0.014mmol)。使氫氣鼓泡通過反應混合物5分鐘，接著將反應物在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用二氯甲烷稀釋，經由矽藻土過濾，用二氯甲烷溶離且真空濃縮濾液。向粗混合物中添加鈀/碳(10質量%)(14.5mg，0.014mmol)及乙醇(4mL)且使氫氣鼓泡通過反應混合物5分鐘。接著將混合物在氫氣氛圍下加熱至60℃隔夜。反應混合物用二氯甲烷稀釋，經由矽藻土過濾，用二氯甲烷溶離且真空濃縮濾液。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由使用0-10% MeOH/DCM的急驟管柱層析法純化，得到呈 黃色泡沫狀之所要化合物(37.6mg，69%)。MS-ESI：[M+H]+ 533.2步驟6：(2S,4R)-4-氟-1-((4-氟苯基)磺醯基)-4-甲基-N-((6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
在室溫下，歷時4小時向溶於二氯甲烷(2mL)中之(2S)-4-氟-4-甲基-N-[[6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(37.6mg，0.094mmol)中添加三乙胺(0.026mL，0.19mmol)及4-氟苯磺醯氯(20.2mg，0.10mmol)。反應混合物用DCM及水稀釋，分離各層且水層用DCM(2x)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由使用0-10% MeOH/DCM的急驟管柱層析法純化，得到部分純化的標題化合物。殘餘物藉由RP-HPLC純化，產生呈白色固體狀之標題化合物(4.1mg，8%)。MS-ESI：[M+H]+ 557.13
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.20(d,J=1.3Hz,1H),9.07(t,J=5.9Hz,1H),8.37-8.28(m,2H),8.09(d,J=1.4Hz,1H),8.06-7.94(m,2H),7.51-7.43(m,4H),4.57-4.41(m,2H),4.32-4.23(m,1H),3.74-3.48(m,2H),2.49-2.34(m,1H),2.18-1.97(m,1H),1.39(d,J=20.8Hz,3H)。
實例47：製備(2S,4R)-4-氟-N-(3-氟-5-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯甲基)-1-((4-氟苯基)磺醯基)-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：(2S,4R)-4-氟-N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)-1-((4-氟苯基)磺醯基)-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺(INT-47-6)
向小瓶中添加(2S,4R)-N-[(3-溴-5-氟-苯基)甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-4-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺(INT-52-5)(340mg，0.69mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(58mg，0.069mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(264mg，1.04mmol)及乙酸鉀(204mg，2.08mmol)。添加1,4-二噁烷(10mL)且使氮氣鼓泡通過溶液3分鐘且反應混合物加熱至85℃維持16小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋，經由矽藻土過濾，用二氯甲烷溶離且真空濃縮濾液。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由使用0-100% EtOAc/庚烷的急驟管柱層析法純化，得到呈褐色油狀之所要化合物(329mg，88%)。MS-ESI：[M+H]+ 539.3步驟2：(2S,4R)-4-氟-N-(3-氟-5-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯甲基)-1-((4-氟苯基)磺醯基)-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
向微波瓶中添加(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]-4-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺(329mg，0.61mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(138mg， 0.73mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(35mg，0.049mmol)、碳酸鈉(91mg，0.86mmol)及乙酸鉀(85mg，0.86mmol)。添加乙腈(8.0mL)及水(1.6mL)且使氮氣鼓泡通過反應混合物4分鐘，接著在微波中加熱至140℃維持30分鐘。反應混合物用二氯甲烷稀釋，經由矽藻土過濾，用二氯甲烷溶離且真空濃縮濾液。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由使用0-100% EtOAc/庚烷的急驟管柱層析法純化，得到部分純化產物。殘餘物藉由RP-HPLC純化，產生呈白色固體狀之標題化合物(108mg，32%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.49(d,J=1.4Hz,1H),9.25(d,J=1.4Hz,1H),8.92(t,J=6.0Hz,1H),8.05(t,J=1.5Hz,1H),8.00-7.92(m,3H),7.53-7.36(m,3H),4.56-4.40(m,2H),4.25-4.16(m,1H),3.71-3.47(m,2H),2.44-2.34(m,1H),2.14-1.93(m,1H),1.38(d,J=20.8Hz,3H)。
實例48：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-2-(((4-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(2S,4R)-1-第三丁氧羰基-4-氟-吡咯啶-2-甲酸(100mg，0.43mmol)與(4-溴-6-甲基-2-吡啶基)甲胺鹽酸鹽(112.02mg，0.47mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.7mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.112mL，0.64mmol)及HATU(199.62mg，0.51mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用硫酸鈉 乾燥，過濾且經由旋轉蒸發濃縮。粗產物藉由急驟層析法(MeOH/DCM)純化，得到54mg，30.2%產率。LCMS(ESI)m/z：416.05[M+H]+
(2S,4R)-4-氟-2-(((6-甲基-4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將2-(三氟甲基)嘧啶-5-基酸酸(1.2當量，0.3574mmol)、(2S,4R)-2-[(4-溴-6-甲基-2-吡啶基)甲基胺甲醯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(124mg，0.2979mmol)、碳酸銫(194.1mg，0.04714mL，0.5957mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.10當量，0.02979mmol)於乙腈(3.0mL)及水(1.5mL)中之溶液除氣。反應混合物在95℃加熱2小時。反應物經由矽藻土過濾。粗產物藉由急驟層析法(MeOH/DCM)純化，得到70mg，48.6%產率。LCMS(ESI)m/z：484.15[M+H]+
(2S,4R)-4-氟-N-((6-甲基-4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
向(2S,4R)-4-氟-2-[[6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲基胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(70mg，0.1448mmol)於1,4-二噁烷(0.7239mL)中之溶液中添加含有鹽酸(4mol/L)之1,4-二噁烷(0.3619mL)。反應混合物在室溫下攪拌6小時。濃縮反應物且轉至下 一步驟。LCMS(ESI)m/z：384.1[M+H]+
(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
向(2S,4R)-4-氟-N-[[6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(55.5mg，0.1448mmol)於二氯甲烷(2.9mL)中之溶液中添加三乙胺(0.404mL，2.896mmol)，接著添加4-氟苯磺醯氯(42.26mg，0.2172mmol)。反應物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應物且進行rHPLC，得到61.4mg，78.32%產率。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.51-9.41(s,2H),9.06-8.95(t,J=6.0Hz,1H),8.05-7.95(m,2H),7.77-7.68(dd,J=9.2,1.5Hz,2H),7.49-7.42(m,2H),5.31-5.09(d,J=52.4Hz,1H),4.56-4.40(m,2H),4.30-4.20(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),3.78-3.57(m,2H),2.62-2.56(s,3H),2.44-2.30(m,1H),2.24-2.00(dddd,J=42.5,14.0,9.9,3.4Hz,1H).,LCMS(ESI)m/z：542.13[M+H]+
實例49：製備(2S,4R)-4-氟-N-([6-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2,6-二氯吡啶-4-基)酸
在-78℃，在氮氣下，將n-BuLi(3mL，2.5M，於己烷中，1.50當量)逐滴添加至2,6-二氯-4-碘吡啶(1.40g，5.112mmol，1.00當量)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中。所得溶液在-78℃攪拌30分鐘。在-78℃添加硼酸三甲酯(580mg，5.582mmol，1.10當量)且反應物在-78℃攪拌1小時。所得溶液在室溫下再攪拌12小時，用1.6g頻哪醇、接著用AcOH(0.6mL)淬滅。濾出固體且在真空下濃縮液體。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(1g，粗物質)。
步驟2：製備2,6-二氯-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶
2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(800.00mg，3.54mmol，1.00當量)、(2,6-二氯吡啶-4-基)酸(1g，5.21mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(290mg，0.36mmol，0.10當量)與碳酸鉀(1.96g，14.18mmol，4.00當量)於1,4-二噁烷(40mL)/水(2mL)中之混合物在120℃、在氮氣下攪拌12小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：100)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(680mg，66%)。
步驟3：製備2-氯-6-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶
2,6-二氯-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶(680.00mg，2.32 mmol，1.00當量)與KF(134.80mg，2.32mmol，1.00當量)於DMSO(5mL)中之混合物在140℃攪拌6小時。所得溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：100)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(600mg，93%)。
步驟4：製備6-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-甲腈
2-氯-6-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶(680.00mg，2.46mmol，1.00當量)、Zn(CN)2(288.71mg，2.46mmol，1.00當量)、Pd2(dba)3.CHCl3(250mg，0.24mmol，0.10當量)、dppf(410mg，0.74mmol，0.30當量)與DMF(5mL)之混合物在100℃、在氮氣下用微波照射2小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：100)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(610mg，93%)。
步驟5：製備[6-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽
6-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-甲腈(300mg，1.12mmol，1.00當量)與鈀/碳(500mg)於甲醇(50mL)中之混合物在室溫下、在氫氣下攪拌30分鐘。濾出固體且在真空下濃縮液體，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300mg，粗物質)。
步驟6：(2S,4R)-4-氟-2-[([6-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-基] 甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(260.00mg，1.11mmol，1.00當量)、DIEA(432.22mg，3.34mmol，3.00當量)、HATU(635.79mg，1.67mmol，1.50當量)與[6-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-基]甲胺(302.33mg，1.11mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(200mg，37%)。
步驟7：(2S,4R)-4-氟-N-([6-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2S,4R)-4-氟-2-[([6-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.41mmol，1.00當量)與飽和HCl之1,4-二噁烷溶液(30mL)之混合物在室溫下攪拌2小時。所得混合物在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(150mg，94%)。
步驟8：(2S,4R)-4-氟-N-([6-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-N-([6-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(150.00mg，0.39mmol，1.00當量)、三乙胺(117.87mg，1.16mmol，3.00當量)與4-氟苯-1-磺醯氯(151.13mg，0.78mmol，2.00當量)於二氯甲烷(20mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。反應物用水稀釋，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。粗產物(100mg)藉由Prep-HPLC再純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(54.1mg，26%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.13(s,1H),9.05-9.02(m,1H),8.42-8.34(m,2H),8.07(s,1H),8.01-7.97(m,2H),7.78(s,1H),7.47-7.43(m,2H),5.21(d,J=52.8Hz,2H),4.46(d,J=6Hz,2H),4.26-4.22(m,1H),3.72-3.61(m,2H),2.50-2.01(m,2H)。
實例50：製備(2S,4R)-N-([3-氰基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5g，32.43mmol，1.0當量)、1-碘-4-(三氟甲基)苯(13.25g，48.71mmol，1.5當量)、CuI(600mg，3.15mmol，0.10當量)、L-脯胺酸(750mg，6.51mmol，0.20當量)與碳酸鉀(8.95g，64.76mmol，2.00當量)於二甲亞碸(150mg)中之混合物在100℃、在氮氣下攪拌隔夜。冷卻反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/ 石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(5.3g，55%)。
步驟2：4-(溴甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.78g，19.38mmol，1.00當量)、過氧化二苯甲醯(469mg，1.94mmol，0.10當量)與1-溴吡咯啶-2,5-二酮(3.45g，19.38mmol，1.00當量)於CCl4(120mL)中之混合物在80℃、在氮氣下攪拌隔夜。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5g，68%)。
步驟3：4-(疊氮基甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-吡唑1H--3-甲酸乙酯
4-(溴甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5g，13.26mmol，1.00當量)與疊氮化鈉(1g，15.38mmol，1.20當量)於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中之混合物在室溫下攪拌2天。反應混合物接著用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈淡黃色油狀之標題化合物(1.3g，29%)。
步驟4：4-(胺基甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯鹽酸鹽
將4-(疊氮基甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.15g，3.39mmol，1.00當量)、乙醇(30mL)、鈀/碳(500mg)與氯化氫(2mL)置入用H2氛圍淨化及維持的100mL圓底燒瓶中。所得溶液在室溫下攪拌1小時。濾出固體且在真空下濃縮液體。由此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(1g，84%)。
步驟5：4-([[(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(824mg，3.53mmol，1.30當量)、HATU(1.55g，.4.08mmol，1.50當量)、DIEA(1.05g，8.12mmol，3.00當量)與4-(胺基甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(950mg，2.72mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.35g，94%)。
步驟6：(2S,4R)-2-((3-胺甲醯基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
4-([[(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.3g，2.46mmol，1.00當量)與NH3/甲醇(20mL，493.98mmol，1.00當量)之混合物在70℃攪拌隔夜。在真空下濃縮反應混合物。由此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.1g)，其用於下一步驟而不進行任何純化。
步驟7：(2S,4R)-2-[([3-氰基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
4-([[(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(400mg，0.80mmol，1.00當量)、TFAA(452mg，2.15mmol，2.00當量)與TEA(320mg，3.16mmol，4.00當量)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(320mg，83%)。
步驟8：(2S,4R)-N-([3-氰基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-2-[([3-氰基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺 甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(310mg，0.64mmol，1.00當量)與HCl/1,4-二噁烷(20mL)之混合物在室溫下攪拌5小時。藉由過濾收集固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(270mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟9：(2S,4R)-N-([3-氰基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-N-([3-氰基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(250mg，0.598mmol，1.00當量)、TEA(267mg，2.639mmol，4.00當量)、4-二甲基胺基吡啶(8mg，0.065mmol，0.10當量)與4-氟苯-1-磺醯氯(152mg，0.781mmol，1.20當量)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(124.8mg，39%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88-8.85(m,1H),8.76(s,1H),8.09-8.06(m,2H),7.97-7.94(m,4H),7.47-7.41(m,2H),5.27-5.09(d,J=52.5Hz,1H),4.38-4.34(m,2H),4.16-4.10(m,1H),3.71-3.57(m,2H),2.49-2.28(m,1H),2.20-2.35(m,1H)。
實例51：5-氟-2-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲基]-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲醯胺。
步驟1：製備2-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸乙酯
環戊-1,3-二烯(16.5g，249.62mmol，1.00當量)、2-側氧基乙酸乙酯(75mL，756.70mmol，3.00當量)及NH4Cl(200g，3.74mol，15.00當量)於水(800mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。使用碳酸氫鈉(5M)將pH調節至8。所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈褐色油狀之標題化合物(58g，粗物質)。
步驟2：製備2-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯
2-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸乙酯(5g，粗物質，29.90mmol，1.00當量)、Cbz-Cl(5g，29.31mmol，1.00當量)與TEA(6g，59.29mmol，2.00當量)於二氯甲烷(30mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈紅色油狀之標題化合物(1.8g，20%)。
步驟3：製備5-羥基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯
在-78℃，在氮氣下，將BH3.THF(47.8mL，1M，於THF中，1.1當量)逐滴添加至2-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(12g，42.4mmol，1.00當量)於四氫呋喃(150mL)中之混合物中。在室溫下1小時之後，在0℃添加氫氧化鈉(10%)(69.6mL，148mmol， 3.50當量)及H2O2(30%)(22.6mL，212mmol，5.00當量)。所得溶液在室溫下攪拌1小時，用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈黃色油狀之標題化合物(8.2g，62%)。
步驟4：製備5-氟-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯
在-78℃，在氮氣下，將DAST(4.99g，31mmol，2.2當量)逐滴添加至5-羥基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯與6-羥基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(4.5g，14.1mmol，1.00當量)於DCM(100mL)中之混合物中。所得溶液在室溫下攪拌5小時，用水淬滅且用二氯甲烷萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生標題化合物與6-氟-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯之呈黃色油狀之混合物(1.2g，27%)。
步驟5：製備5-氟-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯
6-氟-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯與5-氟-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(4.7g，15.5mmol，1.00當量)及鈀/碳(1.0g)於甲醇(50mL)中之混合物在室溫下、在氫氣下攪拌16小時。濾出固體且在真空下濃縮液體。由此產生標題化合物 及其6-氟-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯(2.5g，86%)，其呈黃色油狀。
步驟6：製備5-氟-2-(4-氟苯基磺醯基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯
兩種位置異構體(2.5g，13.3mmol，1.00當量)、TEA(2.7g，26.68mmol，2.00當量)與4-氟苯-1-磺醯氯(3.1g，15.93mmol，1.20當量)於二氯甲烷(50mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到標題化合物與6-氟-2-(4-氟苯基磺醯基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯之混合物(2.5g，54%)，其呈黃色固體狀。
步驟7：製備5-氟-2-(4-氟苯基磺醯基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲酸
5-氟-2-(4-氟苯基磺醯基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯與6-氟-2-(4-氟苯基磺醯基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯(2.5g，7.24mmol，1.00當量)於四氫呋喃(50mL)中及LiOH(522mg，21.80mmol，3.00當量)於水(50mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。用檸檬酸將溶液pH值調節至5。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生標題化合物與6-氟-2-(4-氟苯基磺醯基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲酸之混合物(2.0g，87%)，其呈黃色固體狀。
步驟8：製備5-氟-2-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基] 嘧啶-4-基]甲基]-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲醯胺
5-氟-2-(4-氟苯基磺醯基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲酸與6-氟-2-(4-氟苯基磺醯基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲酸(2.0g，6.3mmol，1.00當量)、(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲胺(1.6g，6.3mmol，1.0當量)、HATU(3.6g，9.5mmol，1.50當量)及DIPEA(1.6g，12.6mmol，2.0當量)於DMF(50mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗殘餘物藉由Prep_SFC純化，得到標題化合物(137.3mg，3.9%)。tR=0.90min(Lux 3μm纖維素-4,4.6x100mm,3μm,MeOH(0.1%DEA)=30%,4ml/min)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.41(s,1H),9.29(d,J=0.9Hz,1H),8.91(t,J=6.3Hz,1H),8.73-8.70(m,1H),8.09-7.99(m,4H),7.38(t,J=9.0Hz,2H),4.85-4.95(d,J=59.7Hz,1H),4.47(t,J=5.1Hz,2H),4.08(s,1H),3.93(s,1H),2.98(d,J=3.9Hz,1H),2.15(s,J=9.6Hz,1H),1.79-1.56(m,3H)。
亦分離出呈白色固體狀之6-氟-2-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲基]-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲醯胺(732.9mg，20.9%)。tR=1.07min(Lux 3μm纖維素-4,4.6x100mm,3μm,MeOH(0.1%DEA)=30%,4ml/min)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.42(s,1H),9.29(s,1H),8.91(t,J=5.7Hz,1H),8.73(d,J=8.1Hz,1H),8.13-7.99(m,4H),7.38(t,J=9.0Hz,2H),4.85-4.65(d,J=59.7Hz,1H),4.54-4.39(m,2H),4.08(s, 1H),3.93(s,1H),2.79(d,J=3.6Hz,1H),2.15(s,J=9.9Hz,1H),1.91-1.39(m,3H)。
任意指定上述兩種位置異構體之F位置(5-F或6-F)。2-脯胺酸立體化學結構如所示。
實例52：製備(2S,4R)-4-氟-N-(3-氟-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯甲基)-1-((4-氟苯基)磺醯基)-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：(S)-2-((3-溴-5-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(INT-52-2)
向圓底燒瓶中添加(2S)-1-第三丁氧羰基-4-側氧基-吡咯啶-2-甲酸(2.35g，10.2mmol)、(3-溴-5-氟苯基)甲胺(2.00g，9.31mmol)及HATU(3.97g，10.2mmol)。添加二氯甲烷(47mL)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(3.25mL，18.6mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用DCM(3x)萃取。合併之有機萃取物用水(1x)、鹽水(1x)洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃 縮。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由使用0-100% EtOAc/庚烷的急驟管柱層析法純化，得到呈米色固體狀之所要化合物(3.47g，90%)。MS-ESI：[M+H]+ 414.9
步驟2：(2S,4R)-2-((3-溴-5-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-羥基-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(INT-52-3)
向(S)-2-((3-溴-5-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.94g，4.67mmol)於四氫呋喃(40mL)中之溶液中添加氯化鑭(III)雙(氯化鋰)複合物於THF(8.6mL，5.14mmol)中之0.6M溶液且反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著將反應混合物冷卻至-78℃且逐滴添加含有溴化甲基鎂(3.0mol/L)之乙醚(7.0mL，21.0mmol)且反應混合物在-78℃攪拌30分鐘。添加另一份含有溴化甲基鎂(3.0mol/L)之乙醚(7.0mL，21.0mmol)且混合物在-78℃再攪拌30分鐘。添加另一份含有溴化甲基鎂(3.0mol/L)之乙醚(7.0mL，21.0mmol)且混合物在-78℃再攪拌15分鐘。將反應混合物溫熱至室溫，藉由添加飽和氯化銨水溶液來淬滅且用EtOAc(3x)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由使用0-100% EtOAc/庚烷的急驟管柱層析法純化，得到呈米色泡沫狀之所要化合物(1.29g，64%)。MS-ESI：[M-100]+ 331.0
步驟3：(2S,4R)-2-((3-溴-5-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(INT-52-3)
向冷卻至-78℃之(2S,4R)-2-((3-溴-5-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-羥基-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(337mg，0.781mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加二乙胺基三氟化硫(0.21mL，1.56mmol)且反應混合物在-78℃攪拌30分鐘。反應混合物藉由小心添加飽和氯化銨水溶液淬滅且用DCM(3x)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由使用0-10% MeOH/DCM 的急驟管柱層析法純化，得到呈褐色固體狀之所要化合物(314.7mg，93%)。MS-ESI：[M+H]+ 433.1
步驟4：(2S,4R)-N-(3-溴-5-氟苯甲基)-4-氟-1-((4-氟苯基)磺醯基)-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺(INT-52-5)
向(2S,4R)-2-((3-溴-5-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(315mg，0.7270mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中添加含有鹽酸(4mol/L)之1,4-二噁烷(1.5mL，6.0mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著真空濃縮。將粗殘餘物溶於二氯甲烷(6mL)及三乙胺(0.30mL，2.2mmol)中且添加4-氟苯磺醯氯(156mg，0.8005mmol)且反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用DCM及水稀釋，分離各層且水層用DCM(2x)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由使用0-10% MeOH/DCM的急驟管柱層析法純化，得到呈淺黃色泡沫狀之標題化合物(172.4mg，48%)。MS-ESI：[M-H]-493.1
步驟5：(2S,4R)-4-氟-N-(3-氟-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯甲基)-1-((4-氟苯基)磺醯基)-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
向微波瓶中添加(2S)-N-[(3-溴-5-氟-苯基)甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-4-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺(60mg，0.12mmol)、2-(三氟甲基)嘧啶-5-基酸(33mg，0.17mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(6.9mg，0.0098mmol)、碳酸鈉(18mg，0.17mmol)及乙酸鉀(17mg，0.17mmol)。添加乙腈(0.8mL)及水(0.16mL)且使氮氣鼓泡通過反應混合物3分鐘，接著在微波中加熱至140℃維持30分鐘。反應混合物用二氯甲烷稀釋，經由矽藻土過濾，用二氯甲烷溶離且真空濃縮濾液。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由使用0-100% EtOAc/庚烷的急驟管柱層析法純化，得到部分純化產物。殘餘物藉由RP-HPLC進一步純化，產生呈白色固體狀之標題化合物(43.3mg， 68%)。MS-ESI：[M+H]+ 559.12
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.42(s,2H),8.92(t,J=6.0Hz,1H),8.02-7.92(m,2H),7.78-7.69(m,2H),7.51-7.40(m,2H),7.40-7.32(m,1H),4.56-4.38(m,2H),4.25-4.16(m,1H),3.71-3.46(m,2H),2.48-2.31(m,1H),2.15-1.94(m,1H),1.38(d,J=20.7Hz,3H).
實例53：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例48相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.51-9.44(s,2H),9.08-8.98(t,J=6.0Hz,1H),8.78-8.69(dd,J=5.2,0.8Hz,1H),8.04-7.96(m,2H),7.94-7.89(dd,J=1.7,0.9Hz,1H),7.89-7.83(dd,J=5.2,1.8Hz,1H),7.51-7.40(m,2H),5.30-5.09(d,J=52.5Hz,1H),4.62-4.46(m,2H),4.29-4.18(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),3.78-3.57(m,2H),2.43-2.35(m,1H),2.23-2.02(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：528.11[M+H]+
實例54：製備(2S,4R)-4-氟-N-(2-氟-5-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯甲基)-1-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
向微波瓶中添加(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺1(216mg，0.41mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(105mg，0.58mmol)、Pd(amphos)Cl2(23mg，0.03mmol)、碳酸鈉(61mg，0.58mmol)及乙酸鉀(57mg，0.58mmol)、乙腈(0.8mL)及水(0.16mL)。反應混合物用氮氣淨化3分鐘，接著在微波中加熱至140℃維持30分鐘。冷卻至室溫後，所得混合物經由矽藻土薄層過濾，用水洗滌且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(99mg，44%)。LC/MS(ESI+)：m/z 545.5(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.42(d,J=1.5Hz,1H),9.21(d,J=1.4Hz,1H),8.92(t,J=5.9Hz,1H),8.36-8.13(m,2H),8.08-7.88(m,2H),7.44(td,J=8.6,1.3Hz,3H),4.54-4.35(m,2H),4.22(dd,J=9.8,7.2Hz,1H),3.78-3.49(m,2H),2.50-2.27(m,2H),2.09(dddd,J=42.1,13.8,9.8,3.5Hz,1H)。
實例55：製備(2R,3S)-N-[[6-[4-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]-3-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
(2R,3S)-2-(((6-(4-(二氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)胺甲醯基)-3-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃，向(2S,3R)-2-[[6-[4-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基胺甲醯基]-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(360mg，0.8027mmol)於二氯甲烷(16.0mL)中之溶液中逐滴添加二乙胺基三氟化硫(388.1mg， 0.3187mL，2.408mmol)。將反應物溫熱至室溫維持1小時。反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發濃縮。粗產物轉至下一步驟。LCMS(ESI)m/z：451.20[M+H]+
(2R,3S)-N-((6-(4-(二氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)-3-氟吡咯啶-2-甲醯胺
(2R,3S)-2-[[6-[4-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基胺甲醯基]-3-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(361mg，0.8015mmol)於含有鹽酸(4mol/L)之1,4-二噁烷(2.00mL)及1,4-二噁烷(3.00mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。濃縮反應物且轉至下一步驟。LCMS(ESI)m/z：351.05[M+H]+
(2R,3S)-N-[[6-[4-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]-3-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺
向(2R,3S)-N-[[6-[4-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]-3-氟-吡咯啶-2-甲醯胺(281mg，0.8022mmol)於二氯甲烷(8.027mL)中之溶液中添加三乙胺(2.24mL，16.05mmol)及4-氟苯磺醯氯(187.5mg，0.9632mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮粗產物且藉由急驟層析法(MeOH/DCM)純化，接著進行rHPLC，得到113mg，27.69%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.25-9.21(d,J=1.3Hz,1H),9.21- 9.14(t,J=6.0Hz,1H),8.40-8.31(m,2H),8.09-8.00(m,3H),7.77-7.70(dt,J=8.5,1.1Hz,2H),7.56-7.47(m,2H),7.28-6.96(m,1H),5.32-5.12(m,1H),4.61-4.38(m,3H),3.74-3.63(ddd,J=9.7,6.7,1.9Hz,1H),3.23-3.12(m,1H),2.29-2.08(m,2H).,LCMS(ESI)m/z：509.13[M+H]+
實例56：製備(2S,4R)-4-氟-N-(2-氟-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯甲基)-1-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
依循實例183步驟4之相同程序：標題化合物(2S,4R)-4-氟-N-(2-氟-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯甲基)-1-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺(849mg，68%)係由(2S,4R)-N-[(5-溴-2-氟-苯基)甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺1(1.1g，2.3mmol)、[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]酸(487mg，2.5mmol)、1M碳酸銫水溶液(3.2mL，3.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(192mg，0.23mmol)於乙腈(4mL)中製備。LC/MS(ESI+)：m/z 545.5(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.36(s,1H),8.90(t,J=5.9Hz,1H),8.06-7.79(m,3H),7.45(td,J=8.8,1.4Hz,2H),5.19(d,J=52.6Hz,1H),4.47(d,J=5.9Hz,2H),4.29-4.10(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.67-3.51(m,1H),2.47-2.29(m,1H),2.09(dddd,J=42.5,13.8,10.0,3.4Hz,1H)。
實例57：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。 步驟1：(2S,4R)-N-((2-(2-(苯甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-基)甲基)-4-氟-1-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
標題化合物(72mg，64%)係由(2S,4R)-N-[(2-溴-4-吡啶基)甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺(82mg，0.18mmol)、2-苯甲氧基-4-(三氟甲基)苯基酸(69mg，0.22mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(14mg，0.02mrmol)及Cs2CO3水溶液(0.22mL，0.22mmol，1.0mol/L)於乙腈(4mL)中、依循實例8步驟1之鈴木偶合程序製備。LCMS(ESI_Formic_MeCN)：[MH+]=632。
步驟2：(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-N-[[2-[2-苯甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺(36mg，0.06mmol)於甲醇(4ml)中、在1個大氣壓下經鈀/碳(10%)(22mg)氫化2小時。混合物經由矽藻土過濾且真空濃縮濾液。對殘餘物進行RP HPLC純化，得到22mg(71%)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.70(s,1H),9.02(t,J=6.0Hz,1H),8.64(dd,J=5.3,0.7Hz,1H),8.32-8.22(m,2H),8.06-7.97(m, 2H),7.53-7.43(m,3H),7.27-7.21(m,1H),7.20-7.14(m,1H),5.21(d,J=52.2Hz,1H),4.61-4.44(m,2H),4.21(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),3.81-3.57(m,2H),2.49-2.36(m,1H),2.11(dddd,J=42.5,13.8,10.0,3.4Hz,1H)。
實例58：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]吡唑-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備3-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.116g，6.56mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中，L-脯胺酸(151mg，1.31mmol，0.20當量)、CuI(128mg，0.67mmol，0.10當量)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(1.19g，6.52mmol，1.00當量)與碳酸鉀(2.72g，19.68mmol，3.00當量)之混合物在100℃、在氮氣下攪拌隔夜。濾出固體。濾液用500mL乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(5：100)溶離、施加於矽膠管柱上，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1g，48%)。
步驟2：製備[3-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-1H-吡唑-4-基]甲醇
在-78℃，在氮氣下，將DIBAL-H(6mL，6.33mmol，2.10當量)逐滴添加至3-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(950mg，3.00mmol，1.00當量)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中。在-78℃維持3小時之後，反應物用甲醇淬滅，用鹽水稀釋，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(10：100)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(600mg，73%)。
步驟3：製備2-([3-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
在0℃，在氮氣下，將DIAD(267mg，1.32mmol，1.20當量)逐滴添加至[3-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-1H-吡唑-4-基]甲醇(300mg，1.09mmol，1.00當量)、2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(242mg，1.64mmol，1.50當量)及PPh3(577mg，2.20mmol，2.00當量)於四氫呋喃(30mL)中之溶液中。在室溫下維持5小時之後，在真空下濃縮所得混合物。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(5：100)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(500mg)。
步驟4：製備[3-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-1H-吡唑-4-基]甲胺
2-([3-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(400mg，0.99mmol，1.00當量)與 NH2NH2.H2O(1mL，20.58mmol，41.50當量)於甲醇(5mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。在真空下濃縮反應混合物且將殘餘物溶於乙酸乙酯中。濾出固體。在真空下濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(210mg，77%)。
步驟5：製備(2S,4R)-4-氟-2-[([3-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
[3-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-1H-吡唑-4-基]甲胺(210mg，0.77mmol，1.00當量)、(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(197mg，0.84mmol，1.10當量)、HATU(437mg，1.15mmol，1.50當量)與DIEA(248mg，1.92mmol，2.50當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(190mg，51%)。
步驟6：製備(2S,4R)-4-氟-N-([3-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2S,4R)-4-氟-2-[([3-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.205mmol，1.00當量)與飽和氯化氫於1,4-二噁烷(5mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空下濃縮所得混合物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(79 mg，91%)。
步驟7：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]吡唑-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-N-([3-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(60mg，0.141mmol，1.00當量)、4-氟苯-1-磺醯氯(36mg，0.185mmol，1.20當量)、4-二甲基胺基吡啶(2mg，0.016mmol，0.20當量)與TEA(60mg，0.593mmol，3.80當量)於二氯甲烷(5mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(30.6mg，38%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.16(s,1H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),7.88-7.33(m,2H),7.36-7.18(m,2H),5.11-4.94(d,J=26.1Hz,1H),4.44-4.22(m,3H),4.19(s,3H),3.95-3.38(m,1H),3.69-3.50(m,1H),2.50-2.19(m,2H)。
實例59：製備(2S,4R)-N-[[6-[4-(二氟甲基)-3-氟-苯基]嘧啶-4-基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例42相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.26-9.22(d,J=1.3Hz,1H),9.15- 9.07(t,J=6.0Hz,1H),8.21-8.09(m,3H),8.07-8.00(m,2H),7.82-7.74(t,J=7.7Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.40-7.11(m,1H),5.31-5.12(m,1H),4.59-4.42(m,2H),4.29-4.22(dd,J=10.0,7.1Hz,1H),3.76-3.58(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.24-2.02(dddd,J=42.6,13.6,10.0,3.3Hz,1H).,LCMS(ESI)m/z：527.12[M+H]+
實例60：製備(2S,4R)-N-[[2-氯-6-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循實例62之相同通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.36-9.28(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),9.07-8.97(t,J=6.0Hz,1H),8.65-8.57(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),8.14-8.09(d,J=1.2Hz,1H),8.04-7.96(m,2H),7.86-7.80(m,1H),7.61-7.55(d,J=1.0Hz,1H),7.52-7.43(m,2H),7.20-6.87(m,1H),5.31-5.10(d,J=52.4Hz,1H),4.58-4.40(m,2H),4.24-4.13(dd,J=10.0,7.1Hz,1H),3.79-3.59(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.22-1.99(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：543.09[M+H]+
實例61：製備(2S,4R)-N-[[2,6-雙[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循實例62之相同通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.96-9.82(s,4H),9.21-9.09(t,J=6.0Hz,1H),8.42-8.29(s,2H),8.10-7.98(m,2H),7.55-7.41(m,2H),5.31-5.12(d,J=52.2Hz,1H),4.72-4.53(m,2H),4.29-4.18(dd,J=10.1,7.0Hz,1H),3.80-3.60(m,2H),2.47-2.37(m,1H),2.26-2.03(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：674.2[M+H]+
實例62：製備(2S,4R)-N-[[2-氯-6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-2-(((2,6-二氯吡啶-4-基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(2S,4R)-1-第三丁氧羰基-4-氟-吡咯啶-2-甲酸(500mg，2.1437mmol)與2,6-二氯吡啶-4-甲胺(426mg，2.36mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8.6mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.561mL，3.2156mmol)及HATU(998.09mg，2.5725mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用硫酸鈉乾燥，過 濾且經由旋轉蒸發濃縮。粗產物轉至下一步驟。LCMS(ESI)m/z：392.10[M+H]+
(2S,4R)-2-(((2-氯-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶(0.5當量，0.2295mmol)、(2S,4R)-2-[(2,6-二氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(180mg，0.4589mmol)、碳酸銫(299.1mg，0.07263mL，0.9179mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.10當量，0.04589mmol)於乙腈(3.0mL)及水(1.5mL)中之溶液除氣。反應混合物在95℃加熱2小時。反應物經由矽藻土過濾。粗產物藉由急驟層析法(MeOH/DCM)純化，得到84mg，36.3%產率。LCMS(ESI)m/z：504.20[M+H]+
(2S,4R)-N-((2-氯-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
向(2S,4R)-2-[[2-氯-6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基胺甲醯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(84mg，0.1667mmol)於1,4-二噁烷(860.2mg，0.8335mL，9.763mmol)中之溶液中添加含有鹽酸(4mol/L)之1,4-二噁烷(438mg，0.4167mL，1.667mmol)。反應混合物 在室溫下攪拌6小時。濃縮反應物且.轉至下一步驟。LCMS(ESI)m/z：404.0[M+H]+
(2S,4R)-N-[[2-氯-6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺
向(2S,4R)-N-[[2-氯-6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]-4-氟-吡咯啶-2-甲醯胺(B)於二氯甲烷(3.3mL)中之溶液中添加三乙胺(337.4mg，0.465mL，3.334mmol)，接著添加4-氟苯磺醯氯(C，48.66mg，0.2500mmol)。反應物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應物且進行rHPLC，得到32.1mg，34.3%產率。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.64-9.57(s,2H),9.11-9.01(t,J=6.0Hz,1H),8.23-8.16(d,J=1.1Hz,1H),8.05-7.97(m,2H),7.70-7.63(q,J=0.9Hz,1H),7.53-7.43(m,2H),5.30-5.10(d,J=52.6Hz,1H),4.59-4.41(m,2H),4.23-4.13(dd,J=10.1,7.1Hz,1H),3.79-3.58(m,2H),2.47-2.36(m,1H),2.21-1.98(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：562.2[M+H]+
實例63：(2S,4R)-N-[[6-[4-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例42相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.26-9.20(d,J=1.2Hz,1H),9.12-9.04(m,1H),8.37-8.32(dd,J=7.7,1.2Hz,1H),8.17-8.10(m,1H),8.07-8.00(m,2H),7.73-7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.26-6.94(m,2H),5.31-5.12(d,J=52.3Hz,1H),4.60-4.42(m,2H),4.31-4.21(m,1H),3.79-3.59(m,2H),2.46-2.31(m,1H),2.23-2.01(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：509.2[M+H]+
實例64：(2S,4R)-N-[[6-[4-(二氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例42相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.20-9.14(d,J=1.2Hz,1H),9.11-9.04(t,J=6.0Hz,1H),8.33-8.25(m,2H),8.08-8.01(m,3H),7.51-7.44(m,2H),7.32-7.26(m,2H),5.32-5.11(d,J=52.3Hz,1H),4.50-4.45(dd,J=5.8,3.7Hz,2H),4.29-4.21(m,1H),3.76-3.62(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.25-2.01(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：525.2[M+H]+
實例65：(2S,4R)-4-氟-N-[[5-氟-4-[5-氟-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備5-溴-3-氟-2-碘吡啶
5-溴-2-氯-3-氟吡啶(5.00g，23.76mmol，1.000當量)、NaI(10.68g，71.25mmol，3.0當量)與氯三甲基矽烷(2.58g，23.748mmol，1.000當量)於CH3CN(20mL)中之混合物在80℃攪拌2小時。反應物接著用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：100)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.5g，21%)。
步驟2：製備5-溴-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶
5-溴-3-氟-2-碘吡啶(1.20g，3.98mmol，1.00當量)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(5.35g，27.85mmol，7.00當量)、CuI(5.30g，27.83mmol，7.00當量)與DMF(20mL)之混合物在70℃、在氮氣下攪拌12小時。反應物接著用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：200)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(200mg，21%)。
步驟3：製備[5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸
5-溴-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(200.00mg，0.82mmol，1.00當 量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(312.24mg，1.23mmol，1.50當量)、Pd(dppf)Cl2(29.99mg，0.04mmol)與KOAc(241.35mg，2.46mmol，3.00當量)於1,4-二噁烷(5mL)中之混合物在100℃、在氮氣下攪拌3小時。反應物接著用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈黑色固體狀之標題化合物(400mg，粗物質)。
步驟4：(2S,4R)-4-氟-N-[[5-氟-4-[5-氟-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-N-[(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基]-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(150.00mg，0.314mmol，1.000當量)、[5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(400mg，1.915mmol，3.000當量)、Pd(dppf)Cl2(22.95mg，0.031mmol，0.100當量)、碳酸鉀(130.03mg，0.941mmol，3.000當量)與1,4-二噁烷(20mL)/水(2mL)之混合物在100℃、在氮氣下攪拌3小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(57.3mg，32%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.07-9.03(m,1H),8.89(s,1H),8.74(s,1H),8.40(d,J=11.4Hz,1H),8.00-7.95(m,2H),7.77(d,J=6.3Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),5.19(d,J=52Hz,1H),4.57-4.42(m,2H),4.23-4.18(m,1H),3.71-3.54(m,2H),2.49-1.99(m,2H)。
實例66：(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[5-氟-4-[4-(三氟甲氧基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備哌啶-4-醇鹽酸鹽
4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5g，24.84mmol，1.00當量)與HCl(於30mL 1,4-二噁烷中之飽和溶液)之混合物在室溫下攪拌2小時。所得混合物在真空下濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3.4g，99%)。
步驟2：製備4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯
將氯甲酸苯甲酯(4.64g，27.199mmol，1.101當量)逐滴添加至哌啶-4-醇鹽酸鹽(3.4g，24.71mmol，1.0當量)、氫氧化鈉(2.17g，54.25mmol，2.2當量)與水(55mL)/1,4-二噁烷(55mL)之混合物中。所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。用水稀釋混合物。用1N HCl將混合物之pH值調節至2。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：2)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈無色油狀之標題化合物(4.4g，76%)。
步驟3：製備4-[[(甲基硫基)甲烷亞硫醯基]氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
在0℃，在氮氣下，將氫化鈉(960mg，60%，於礦物油中，2.139當量)分多批添加至4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯(4.4g，18.70mmol，1.0當量)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液中。在0℃維持0.5小時之後，逐滴添加二硫化碳(5.8g，76.174mmol，4.07當量)。所得混合物在0℃攪拌0.5小時，接著逐滴添加CH3I(4.0g，28.181mmol，1.51當量)。在0℃維持1小時之後，接著用水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈無色油狀之標題化合物(3g，49%)。
步驟4：製備4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
在-78℃，在氮氣下，將HF吡啶(20g，201.80mmol，21.89當量)及4-[[(甲基硫基)甲烷亞硫醯基]氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(3g，9.22mmol，1.0當量)於10mL二氯甲烷中依次添加至1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(7.9g，27.630mmol，2.997當量)於二氯甲烷(100mL)中之混合物中。所得溶液在室溫下攪拌12小時。反應物接著用飽和碳酸氫鈉淬滅，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1.5g，54%)。
步驟5：製備4-(三氟甲氧基)哌啶
4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.1g，3.63mmol，1.0當量)與鈀/碳(1g，9.397mmol，2.591當量)於甲醇(50mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。濾出固體且在真空下濃縮液體。殘餘物用HCl於1,4-二噁烷中之飽和溶液溶解且在真空下濃縮。由此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.7g，粗物質)。
步驟6：製備(2S,4R)-4-氟-N-([5-氟-4-[4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基]吡啶-2-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
4-(三氟甲氧基)哌啶鹽酸鹽(200mg，0.973mmol，1.0當量)、碳酸鉀(410mg，2.967mmol，3.05當量)、(2S,4R)-N-[(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基]-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(231mg，0.483mmol，0.5當量)、Pd2(dba)3.CHCl3(100mg，0.097mmol，0.099當量)與XantPhos(112mg，0.194mmol，0.2當量)於甲苯(10mL)中之混合物在100℃、在氮氣下攪拌12小時。在真空下濃縮反應混合物。將殘餘物溶於水中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(46.9mg，9%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.87-8.86(m,1H),8.19-8.18(m,1H),8.00-7.96(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.01-6.98(d,J=15Hz,1H),5.27-5.10(d,J=95Hz,1H),4.69-4.63(m,1H),4.35-4.16(m,3H), 3.71-3.53(m,4H),3.21-3.14(m,2H),2.43-2.36(m,1H),2.28-2.10(m,1H),2.01-1.97(m,2H),1.79-1.72(m,2H)。
實例67：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：2-(三氟甲基)-5-(三甲基錫烷基)吡嗪(INT-67-1)
向壓力管添加2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(200mg，1.1mmol)、六甲基二錫(0.281mL，1.3mmol)、Pd(PPh3)4(318.5mg，0.27mmol)及二噁烷(10mL)。反應混合物用氮氣淨化且在100℃加熱1小時。所得混合物冷卻至室溫，且經由矽藻土薄層過濾。濾餅用DCM洗滌。真空濃縮濾液，得到黑色固體。粗物質儲存於冰箱中且不進一步純化即使用(341mg，100%)。MS-ESI：[M+H]+ 311.9
步驟2：依循實例35步驟1之HATU偶合程序：(2S,4R)-2-[(2-氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(INT-67-3)(801mg，89%)係由(2S,4R)-1-第三丁氧羰基-4-氟-吡咯啶-2-甲酸(450mg，1.9mmol)及(2-氯-4-吡啶基)甲胺鹽酸鹽(380mg，2.1mmol)、DIPEA(1mL，6.4mmol)、HATU(898mg，2.3mmol)、DMF(2ml)製備。MS- ESI：[M+H]+ 358.9 步驟3：依循實例35步驟3之boc移除程序：(2S,4R)-N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-4-氟-吡咯啶-2-甲醯胺(INT-67-4)(375mg，100%)係由(2S,4R)-2-[(2-氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，1.94mmol)及含有4N HCl之二噁烷溶液(3mL，12.4mmol)製備。MS-ESI：[M+H]+ 258.9 步驟4：依循實例35步驟4之磺醯胺形成程序：(2S,4R)-N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺(INT-67-5)(95mg，63%)係由(2S,4R)-N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-4-氟-吡咯啶-2-甲醯胺(INT-67-4)(100mg，0.3mmol)、Et3N(0.8mL，6mmol)、4-氟苯磺醯氯(70mg，0.36mmol)於DCM(1mL)中製備。MS-ESI：[M+H]+ 416.5 步驟5：(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(67)
向壓力管中添加三甲基-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]錫烷(67mg，0.2mmol)、(2S,4R)-N-[(5-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺(50mg，0.11mmol)、Pd(PPh3)4(13mg，0.011mmol)及N,N-二甲基乙醯胺(1mL)。反應混合物用氮氣淨化且在150℃進行微波照射30分鐘。所得混合物冷卻至室溫，且經由矽藻土薄層過濾。粗物質用逆相HPLC純化且得到標題化合物67(30mg，53%)。MS-ESI：[M+H]+ 528.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.42(d,J=2.1Hz,1H),9.29(d,J=1.3Hz,1H),8.81(t,J=5.9Hz,1H),8.73(ddd,J=8.4,2.3,0.9Hz,1H),8.17(d,J=1.3Hz,1H),8.11-7.94(m,3H),7.49-7.19(m,2H),4.67-4.48(m,2H),4.39(dd,J=17.4,5.6Hz,1H),2.24-2.10(m,1H),2.02(td,J=11.5,6.5Hz,1H),1.84(ddt,J=12.0,6.1,2.7Hz,1H),1.71(ddd,J=11.8,6.7,2.9Hz,1H),1.45(s,3H),1.24(s,3H)。
實例68：製備(2R,3S)-3-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例55相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.46-9.42(s,2H),9.09-8.99(t,J=6.0Hz,1H),8.04-7.94(m,2H),7.79-7.72(dt,J=9.9,2.1Hz,1H),7.72-7.67(t,J=1.5Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),7.38-7.30(dt,J=9.6,1.8Hz,1H),5.29-5.09(m,1H),4.54-4.39(m,2H),4.39-4.30(d,J=24.6Hz,1H),3.73-3.61(m,1H),3.21-3.11(m,1H),2.22-2.02(m,2H).,LCMS(ESI)m/z：545.11[M+H]+
實例69：製備(2S,4R)-N-[[4-(2,2-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-5-氟-2-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備1,1-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯
4-次甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00g，5.07mmol，1.00當量)、NaI(379.91mg，2.53mmol，0.50當量)與三甲基(三氟甲基)矽烷(1.80g，12.66mmol，2.50當量)於THF(10mL)中之混合物在氮氣下、在60 ℃攪拌12小時。反應物接著用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈無色油狀之標題化合物(1.2g，96%)。
步驟2：製備1,1-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽
1,1-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(1.2g，4.85mmol，1.00當量)與HCl(於20mL 1,4-二噁烷中之飽和溶液)之混合物在室溫下攪拌2小時。所得混合物在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(800mg，90%)。
步驟3：製備(2S,4R)-N-[[4-(2,2-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-5-氟-2-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-N-[(4-溴-肩5-氟吡啶-2-基)甲基]-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(135.00mg，0.28mmol，1.00當量)、1,1-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(51.83mg，0.28mmol，1.00當量)、Pd2(dba)3.CHCl3(58.43mg，0.06mmol，0.20當量)、XantPhos(65.33mg，0.11mmol，0.40當量)、Cs2CO3(275.90mg，0.85mmol，3.00當量)與甲苯(5mL)之混合物在110℃、在氮氣下攪拌12小時。反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(2：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。 粗產物藉由Prep-HPLC再純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(26.5mg，17%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15-8.13(m,1H),7.89-7.86(m,2H),7.54(s,1H),7.26-7.19(m,2H),5.87(d,J=57.2Hz,1H),5.05(d,J=52Hz,1H),4.66-4.60(m,1H),4.37-4.43(m,1H),4.29-4.25(m,1H),3.88-3.64(m,2H),3.49-3.42(m,2H),3.34-3.28(m,2H),2.60-2.45(m,1H),2.31-2.11(m,1H),1.79-1.74(m,4H),1.16-1.12(m,2H)。
實例70：製備(2S,4R)-N-((5-氰基-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,4R)-N-((5-氰基-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
6-([[(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(1.4g，2.66mmol，1.00當量)於四氫呋喃(20mL)/水(2mL)中及LiOH(96mg，4.01mmol，1.50當量)於水(2mL)中之混合物在室溫下攪拌14小時。反應物用水稀釋且用檸檬酸將溶液pH值調節至7。所得溶液用二氯甲烷萃取且在真空下濃縮。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(405mg，30%)。
步驟2：製備(2S,4R)-2-[([5-胺甲醯基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
6-([[(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸(405mg，0.79mmol，1.00當量)、NH4Cl(51mg，0.95mmol，1.20當量)、HATU(361mg，0.95mmol，1.20當量)、DIEA(307mg，2.38mmol，3.00當量)於四氫呋喃(20mL)中之混合物在室溫下攪拌14小時。用水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(3：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(190mg，47%)。
步驟3：製備(2S,4R)-2-[([5-氰基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4R)-2-[([5-胺甲醯基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(190mg，0.37mmol，1.00當量)、TFAA(157mg，0.75mmol，2.00當量)與TEA(37mg，0.37mmol，1.00當量)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30秒。接著用水淬滅反應物，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌且在真空下濃縮。由此產生呈黃色固體狀之粗產物(200mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟4：製備(2S,4R)-N-([5-氰基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基]甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2S,4R)-2-[([5-氰基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.41mmol，1.00當量)與TFA(1mL，13.46mmol，33.20當量)於二氯甲烷(2mL)中之混合物在室溫下攪拌2分鐘。在真空下濃縮反應混合物。殘餘物用2mL氯化氫(6M)稀釋且在真空下濃縮。所得固體用2x20mL己烷洗滌，得到呈粗產物狀之標題化合物。
步驟5：製備(2S,4R)-N-((5-氰基-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
4-氟苯-1-磺醯氯(47.5mg，0.24mmol，1.20當量)、(2S,4R)-N-([5-氰基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基]甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(80mg，0.10mmol，1.00當量，50%)與TEA(62mg，0.61mmol，3.00當量)於二氯甲烷(5mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。用水淬滅反應物，用二氯甲烷萃取且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(15.8mg，28%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.94(s,1H),7.88-7.85(m,2H),7.81-7.77(m,4H),7.66-7.63(m,2H),7.30-7.20(m,2H),5.12-4.99(d,J=51.2Hz,1H),4.95-24.89(dd,J=8.0Hz,J=6.8Hz,1H),4.67-4.61(dd,J=4.8Hz,J=5.2Hz,1H),4.30-4.25(t,J=8.8Hz,1H),3.93-3.84 (m,1H),3.75-3.64(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.32-2.00(m,1H)。
實例71：製備(2S,4R)-N-[[5-氰基-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備6-氯-4-碘吡啶-3-甲酸
在-78℃，在氮氣下，將n-BuLi(8.8mL，2.5M，於己烷中，2.00當量)逐滴添加至雙(丙-2-基)胺(2.02g，19.96mmol，2.00當量)於30mL無水THF中之溶液中。將混合物溫熱至-30℃且攪拌30分鐘。在-78℃逐滴添加6-氯吡啶-3-甲酸(1.58g，10.03mmol，1.00當量)於四氫呋喃(10mL)中之溶液。1小時之後，在0℃添加I2(3.07g，12.10mmol，1.20當量)。30分鐘之後，用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.2g，42%)。
步驟2：製備6-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸
6-氯-4-碘吡啶-3-甲酸(5g，17.64mmol，1.00當量)於二噁烷(100mL)中、[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(3.17g，16.60mmol，0.90當量)、碳酸鉀(6.9g，49.93mmol，2.80當量)、Pd(dppf)Cl2(1g，1.37mmol)與水(20mL)之混合物在80℃、在氮氣下攪拌5小時。用水稀釋 反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(8.7g)。
步驟3：製備6-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯
6-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸(8.5g，28.09mmol，1.00當量)與亞硫醯氯(10mL，137.85mmol，4.90當量)於二氯甲烷(50mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。在真空下濃縮混合物且將殘餘物溶於甲醇(10mL)中且攪拌30分鐘。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/4)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.6g，29%)。
步驟4：製備6-氰基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯
6-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0g，3.16mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中、Zn(CN)2(444mg，3.78mmol，1.20當量)、Pd2(dba)3(200mg，0.22mmol)與dppf(400mg，0.72mmol，0.20當量)之混合物在100℃、在氮氣下攪拌3小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(750mg，77%)。
步驟5：製備6-(胺基甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽
6-氰基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯(750mg，2.44mmol，1.00當量)於甲醇(50mL)中、濃HCl(1mL)與鈀/碳(750mg，7.05mmol，2.90當量)之混合物在室溫下、在氫氣下攪拌1小時。濾出固體且在真空下濃縮液體。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(700mg，92.3%)。
步驟6：製備6-([[(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯
6-(胺基甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(700mg，2.25mmol，1.00當量)於四氫呋喃(50mL)中、(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(629mg，2.70mmol，1.20當量)、HATU(1.28g，3.37mmol，1.50當量)與DIPEA(870mg，6.73mmol，3.00當量)之混合物在室溫下攪拌16小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(650mg，55%)。
步驟7：製備6-([[(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸
6-([[(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯(600mg，1.14mmol，1.00當量)於四氫呋喃(20mL)中、LiOH(96mg，4.01mmol，3.50當量)與水(20mL)之混合物在室溫下攪拌16小時。用檸檬酸將溶液pH值調節至5。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(480mg，82%)。
步驟8：製備(2S,4R)-2-[([5-胺甲醯基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
6-([[(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸(480mg，0.94mmol，1.00當量)於四氫呋喃(50mL)中、NH4Cl(496mg，9.27mmol，9.90當量)、HATU(714mg，1.88mmol，2.00當量)與DIPEA(606mg，4.69mmol，5.00當量)之混合物在室溫下攪拌16小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(450mg，94%)。
步驟9：製備(2S,4R)-2-[([5-氰基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4R)-2-[([5-胺甲醯基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸酯(450mg，0.88mmol，1.00當量)於 二氯甲烷(5mL)中、TFAA(370mg，1.76mmol，2.00當量)與TEA(133mg，1.31mmol，1.50當量)之混合物在室溫下攪拌30分鐘。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)溶離、藉由矽膠層析法純化。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(410mg，94%)。
步驟10：製備(2S,4R)-N-([5-氰基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2S,4R)-2-[([5-氰基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(410mg，0.83mmol，1.00當量)與HCl(於50mL 1,4-二噁烷中之飽和溶液)之混合物在室溫下攪拌3小時。所得混合物在真空下濃縮。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(300mg，84%)。
步驟11：製備(2S,4R)-N-[[5-氰基-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-N-([5-氰基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(300mg，0.70mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20mL)中、TEA(282mg，2.79mmol，4.00當量)與4-氟苯-1-磺醯氯(204mg，1.05mmol，1.50當量)之混合物在室溫下攪拌16小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離、藉由矽膠層 析法純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(41.1mg，11%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.17-9.04(m,3H),8.43-8.40(m,1H),8.15(d,J=8.1Hz,1H),7.97-7.83(m,2H),7.83(s,1H),7.44(t,J=9.0Hz,2H),5.28-5.10(d,J=52.2Hz,1H),4.60-4.58(d,J=6.6Hz,2H),4.23-4.17(m,1H),3.71-3.63(m,2H),2.73-2.08(m,2H)。
實例72：製備(2R,3S)-3-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例55相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.15-9.10(dt,J=2.0,1.0Hz,1H),9.11-9.04(t,J=6.0Hz,1H),8.73-8.69(dd,J=5.0,0.9Hz,1H),8.42-8.36(m,1H),8.36-8.29(m,1H),8.07-8.01(m,2H),8.01-7.95(m,2H),7.52-7.43(m,2H),5.27-5.08(m,1H),4.61-4.49(m,2H),4.49-4.38(d,J=24.1Hz,1H),3.73-3.60(t,J=9.1Hz,1H),3.25-3.14(td,J=9.2,7.0Hz,1H),2.30-2.06(m,2H).,LCMS(ESI)m/z：527.12[M+H]+
實例73：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例48相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.69-9.63(s,2H),9.05-8.97(t,J=6.0Hz,1H),8.78-8.72(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),8.20-8.16(dd,J=1.5,0.7Hz,1H),8.05-7.97(m,2H),7.54-7.43(m,3H),5.30-5.11(d,J=52.3Hz,1H),4.59-4.40(m,2H),4.25-4.15(dd,J=10.0,7.1Hz,1H),3.79-3.59(m,2H),2.47-2.37(m,1H),2.21-2.00(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：528.11[M+H]+
實例74：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-[5-(三氟甲基)-2-哌啶基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
反應在使用Rh/C的H-Cube(1.0mL/min，80巴，100℃，於乙酸中)上進行。LCMS顯示50%之所要產物。濃縮反應物且藉由急驟層析法(EtOAc，接著為MeOH/DCM，在8% MeOH溶離)純化。對產物進行rHPLC，得到12.3mg，9.358%產率。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.84-8.76(t,J=6.0Hz,1H),8.01-7.92(m,2H),7.51-7.40(m,2H),7.20-7.14(d,J=1.8Hz,1H),7.12-6.96(m,2H),5.29-5.08(d,J=52.6Hz,1H),4.44-4.27(m,2H),4.22-4.11(m,1H),3.79-3.55(m,3H),3.05-2.84(m,2H),2.46-2.28(m,2H),2.17-1.94(dt,J=43.0,11.0Hz,1H),1.86-1.63(m,4H).,LCMS(ESI)m/z：550.16[M+H]+
實例75：製備(2S,4R)-N-[[3-[5-(二氟甲基)-2-吡啶基]-5-氟-苯基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例48相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.95-8.84(m,2H),8.22-8.15(m,1H),8.13-8.06(m,1H),8.03-7.94(m,3H),7.88-7.79(ddd,J=10.1,2.5,1.5Hz,1H),7.52-7.41(m,2H),7.35-7.04(m,2H),5.31-5.10(d,J=52.5Hz,1H),4.55-4.38(m,2H),4.25-4.15(dd,J=9.8,7.2Hz,1H),3.78-3.57(m,2H),2.47-2.28(m,1H),2.20-1.98(m,IH).,LCMS(ESI)m/z：526.12[M+H]+
實例76：製備(2S,4R)-N-([3-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-5-氟苯基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,4R)-N-([3-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-5-氟苯基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-N-[(3-溴-5-氟苯基)甲基]-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯膠(150mg，0.31mmol，1.00當量)於二噁烷(20mL)中、2-(二氟甲氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(94mg，0.35mmol，1.10當量)、碳酸鉀(174mg，1.26mmol，4.00當量)於水(4mL) 中及Pd(dppf)Cl2(46mg，0.06mmol，0.20當量)之混合物在60℃、在氮氣下攪拌6小時。濾出固體。液體用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(47.4mg，28%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.55(s,1H),8.21-8.18(m,1H),8.00-7.97(m,2H),7.56(s,1H),7.41(s,1H),7.36-7.32(m,3H),7.20-7.18(m,1H),7.05-7.03(m,1H),5.21-5.10(d,J=52Hz,1H),4.55(s,2H),4.28-4.23(m,1H),3.85-3.69(m,2H),2.51-2.49(m,1H),2.21-2.06(m,1H)。
實例77：製備(2S,4R)-N-([4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯膠。
步驟1：製備2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(1.35g，5.00mmol，1.00當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.413g，5.56mmol，1.10當量)、AcOK(1.47g，14.98mmol，3.00當量)與Pd(dppf)Cl2(186mg，0.25mmol，0.05當量)於二噁烷(30mL)/水(3mL)中之混合物在氮氣下、在95℃攪拌2小時。混合物用水 稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：50)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈無色油狀之標題化合物(660mg，49%)。
步驟2：製備2-氯-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-氟吡啶
2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(600mg，2.22mmol，1.00當量)、2-氯-5-氟-4-碘吡啶(682.7mg，2.65mmol，1.20當量)、碳酸鉀(910mg，6.58mmol，3.00當量)與Pd(dppf)Cl2(82.7mg，0.11mmol，0.05當量)於二噁烷(20mL)/水(2mL)中之混合物在75℃、在氮氣下攪拌12小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：80)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(410mg，67%)。
步驟3：製備4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲腈
2-氯-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-氟吡啶(370mg，1.35mmol，1.00當量)、Zn(CN)2(208.7mg，1.78mmol，1.50當量)、dppf(65.8mg，0.12mmol，0.10當量)與Pd2(dba)3CHCl3(61.5mg，0.06mmol，0.05當量)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在120℃、在氮氣下用微波輻射照射2小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙 酸乙酯/石油醚(1：12)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(330mg，92%)。
步驟4：製備[4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽
4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲腈(300mg，1.14mmol，1.00當量)、濃氯化氫(0.05mL)，鈀/碳(600mg)於甲醇(30mL)中之混合物在室溫下、在氫氣下攪拌5分鐘。濾出固體且在真空下濃縮濾液。由此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(310mg)。
步驟5：製備(2S,4R)-2-[([4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(359mg，1.54mmol，1.33當量)、HATU(643.7mg，1.69mmol，1.46當量)、DIEA(595.9mg，4.61mmol，4.00當量)與[4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(310mg，1.16mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈橙色油狀之標題化合物(310mg，55%)。
步驟6：製備(2S,4R)-N-([4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-基]甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2S,4R)-2-[([4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(310mg，0.64mmol，1.00當量)與飽和氯化氫之二噁烷溶液(15mL)之混合物在室溫下攪拌12小時。反應混合物在真空下濃縮，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(255mg，95%)。
步驟7：製備(2S,4R)-N-([4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
4-氟苯-1-磺醯氯(255mg，1.31mmol，1.00當量)、(2S,4R)-N-([4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-基]甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(130.2mg，0.31mmol，1.10當量)、TEA(184.8mg，1.83mmol，3.00當量)與4-二甲基胺基吡啶(7.44mg，0.06mmol，0.10當量)於二氯甲烷(5mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：4)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(108.2mg，15%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.46(s,1H),8.00-7.96(m,2H),7.82-7.79(m,3H),7.36-7.22(m,3H),7.16-6.67(t,J=73.8Hz,1H),5.22-5.05(d,J=51.6Hz,1H),4.60(s,1H),4.29-4.23(m,1H),3.84-3.66(m,2H),2.51-2.43(m,1H),2.29-2.11(m,1H)。
實例78：製備(2S,4R)-N-([5-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備4-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
4,6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯(10g，48.54mmol，2.00當量)、[4-(三氟甲基)苯基]酸(4.6g，24.22mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl2(800mg，1.09mmol，0.05當量)與碳酸鉀(10g，72.36mmol，3.00當量)於1,4-二噁烷(100mL)/水(10mL)中之混合物在70℃、在氮氣下攪拌3小時。反應物接著用冰凍水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.6g，73%)。
步驟2：製備4-氰基-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
將4-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(2g，6.34mmol，1.00當量)、Zn(CN)2(740mg，6.30mmol，1.00當量)、Pd2(dba)3.CHCl3(320mg，0.31mmol，0.05當量)與dppf(350mg，0.63mmol，0.10當量)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中置入30mL密封管中。反應混合物在110℃用微波照射90分鐘。接著用水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.8g，41%)。
步驟3：製備4-(胺基甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽
將4-氰基-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg，0.49mmol，1.00當量)、鈀/碳(10mg)、甲醇(10mL)及濃氯化氫(0.1mL)置入100mL圓底燒瓶中。所得溶液在H2氛圍下維持且在室溫下攪拌1小時。濾出固體且在真空下濃縮溶液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(147mg，87%物質)。
步驟4：製備4-([[(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(67mg，0.29mmol，1.00當量)、4-(胺基甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(100mg，0.29mmol，1.00當量)、HATU(131mg，0.34mmol，1.20當量)與DIEA(111mg，0.86mmol，3.00當量)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在室溫下攪拌14小時。接著用水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(2：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(100mg，66%)。
步驟5：製備4-([[(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸
在0℃，將LiOH(46mg，1.92mmol，2.00當量)之水(2mL)溶液逐滴添加至4-([[(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，0.95mmol，1.00當量)於四氫呋喃(10mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌14小時之後，接著用水淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。合併水層且用檸檬酸水溶液將溶液pH值調節至7。所得溶液用2x100mL乙酸乙酯萃取且合併有機層且在真空下濃縮。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(396mg，81%)。
步驟6：製備(2S,4R)-2-[([5-胺甲醯基-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
4-([[(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸(336mg，0.66mmol，1.00當量)、NH4Cl(42mg，0.79mmol，1.20當量)、HATU(299mg，0.79mmol，1.20當量)與DIEA(254mg，1.97mmol，3.00當量)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在室溫下攪拌2.5小時。接著用水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(2：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(130mg，39%)。
步驟7：製備(2S,4R)-2-[([5-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基]甲基) 胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4R)-2-[([5-胺甲醯基-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(130mg，0.25mmol，1.00當量)、TFAA(107mg，0.51mmol，2.00當量)與TEA(38mg，0.38mmol，1.50當量)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著用水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(74mg，59%)。
步驟8：製備(2S,4R)-N-([5-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基]甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2S,4R)-2-[([5-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(74mg，0.15mmol，1.00當量)與TFA(2mL，26.93mmol，179.20當量)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空下濃縮反應混合物。將殘餘物與0.5mL氯化氫(6M)混合且在真空下濃縮。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(56mg，87%)。
步驟9：製備(2S,4R)-N-([5-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
4-氟苯-1-磺醯氯(31mg，0.16mmol，1.20當量)、(2S,4R)-N-([5-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基]甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(56mg，0.13mmol，1.00當量)與TEA(40mg，0.40mmol，3.00當量)於二氯甲烷(2mL)中之混合物在室溫下攪拌14小時。接著用水淬滅反應物，用DCM萃取且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(25.4mg，35%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.91(s,1H),8.31-8.28(d,J=8.4Hz,2H),8.15(s,1H),7.92-7.88(m,2H),7.73-7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.50-7.46(m,1H),7.28-7.26(d,J=6.6Hz,1H),7.22(s,1H),5.15-4.96(m,2H),4.68-4.57(d,J=11.2Hz,1H),4.34-4.28(t,J=8.7Hz,1H),3.97-3.61(m,2H),2.61-2.53(m,1H),2.35-2.12(m,1H)。
實例79：製備(2S,4R)-N-([5-氰基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備4-氯-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯
4,6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯(5.5g，26.70mmol，2.00當量)、[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(2.5g，13.09mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl2(480mg，0.66mmol，0.05當量)、與碳酸鉀(5.5g，39.80mmol，3.00 當量)於1,4-二噁烷(100mL)/水(10mL)之混合物在70℃攪拌3小時。接著用水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(2.0g，48%)。
步驟2：製備4-氰基-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯
將4-氯-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯(400mg，1.26mmol，1.00當量)、Zn(CN)2(148mg，1.26mmol，1.00當量)、Pd2(dba)3CHCl3(131mg，0.13mmol，0.10當量)與dppf(140mg，0.25mmol，0.20當量)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中置入經氮氣惰性氛圍淨化且維持的30mL密封管中。反應混合物在105℃用微波照射90分鐘。接著用水淬滅反應物，用2x50mL乙酸乙酯萃取且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(342mg，88%)。
步驟3：製備4-(胺基甲基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽
4-氰基-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，0.65mmol，1.00當量)、鈀/碳(20mg，0.19mmol，0.30當量)於甲醇(10mL)/濃HCl水溶液(0.3mL)中之懸浮液在H2氛圍下維持且在室溫下攪拌1小時。濾出固體且在真空下濃縮濾液。所得混合物用20mL己烷洗滌，得到呈褐色固體狀之標題化合物(224mg，99%)。
步驟4：製備4-([[(2R,4S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯
(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(150mg，0.64mmol，1.00當量)、4-(胺基甲基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(224mg，0.64mmol，1.00當量)、HATU(294mg，0.77mmol，1.20當量)與DIEA(249mg，1.93mmol，3.00當量)於四氫呋喃(10mL)中之溶液在室溫下攪拌14小時。接著用水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(212mg，63%)。
步驟5：製備4-([[(2R,4S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸
在0℃，將LiOH(46mg，1.92mmol，2.00當量)於水(2mL)中之溶液逐滴添加至4-([[(2R,4S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，0.95mmol，1.00當量)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中。所得溶液在室溫下攪拌4小時。反應物用50mL水稀釋。用HCl(6M)將溶液pH值調節至7。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層且在真空下濃縮。由此產生呈綠色固體狀之標題化合物(191mg)，其用於下一步驟而無任 何進一步純化。
步驟6：製備(2S,4R)-2-[([5-胺甲醯基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
4-([[(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸(191mg，0.37mmol，1.00當量)、NH4Cl(30mg，0.56mmol，1.50當量)、HATU(171mg，0.45mmol，1.20當量)與DIEA(145mg，1.12mmol，3.00當量)於四氫呋喃(20mL)中之溶液在室溫下攪拌14小時。反應物接著用10mL水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物施加至使用乙酸乙酯/石油醚(7：1)的矽膠管柱上。由此產生100mg(52%)呈黃色固體狀之標題化合物。
步驟7：製備(2S,4R)-2-[([5-氰基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4R)-2-[([5-胺甲醯基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.20mmol，1.00當量)、TFAA(82mg，0.39mmol，2.00當量)與TEA(20mg，0.20mmol，1.00當量)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌14小時。在真空下濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100mg)。
步驟8：製備(2R,4R)-N-((5-氰基-6'-(三氟甲基)-2,3-聯吡啶-4-基)甲基)- 4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2R,4R)-2-((5-氰基-6-(三氟甲基)-2,3-聯吡啶-4-基)甲基胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(74mg，0.15mmol，1.00當量)與TFA(2mL，26.93mmol，179.20當量)於二.氯甲烷(4mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。在真空下濃縮反應混合物。殘餘物用0.5mL HCl(6M)稀釋。所得混合物在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(56mg，87%)。
步驟9：製備(2S,4R)-N-([5-氰基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
4-氟苯-1-磺醯氯(49mg，0.25mmol，1.20當量)、(2S,4R)-N-([5-氰基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(91mg，0.21mmol，1.00當量)與TEA(64mg，0.63mmol，3.00當量)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。用水淬滅反應物，用二氯甲烷萃取且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(15.9mg，14%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.51(s,1H),8.97(s,1H),8.70-8.68(dd,J=1.6Hz,J=1.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.94-7.91(m,2H),7.81-7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.51-7.48(m,1H),7.30-7.26(m,2H),5.16-5.03(m,2H),4.64-4.58(dd,J=4.8Hz,J=4.8Hz,1H),4.36-4.32(m, 1H),3.96-3.80(m,1H),2.66-2.64(m,1H),2.15-2.35(m,1H)。
實例80：製備(S)-5-((4-氟苯基)磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺。
步驟1：(S)-6-(((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)胺甲醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(INT-80-12)
向(5S)-6-第三丁氧羰基-6-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸(200mg，0.83mmol)與[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(265mg，0.91mmol)於乙酸乙酯(8.3mL)中之溶液中添加含有2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(50wt%)之乙酸乙酯(0.74mL，1.24mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.43mL，2.49mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加另一份含有2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(50wt%)之乙酸乙酯(1.48mL，2.48mmol)且反應混合物再攪拌72小時。添加另一份含有2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(50wt%)之乙酸乙酯(1.48mL，2.48mmol)且反應混合物加熱至60℃。反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc(3x)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由使用0-100% EtOAc/庚烷的急驟管柱層析法純化，得到呈褐色泡沫狀之所要化合物(295mg，76%)。
MS-ESI：[M+H]+ 478.3
步驟2：(S)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺(INT-80-13)
向(5S)-5-[[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲基胺甲醯基]-6-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸酯(295mg，0.62mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中添加鹽酸(4mol/L)之1,4-二噁烷溶液(2.0mL，8.0mmol)且反應混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮反應混合物且直接使用而不進一步純化。
MS-ESI：[M-HCl]+ 376.1
步驟3：(S)-5-((4-氟苯基)磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺
在室溫下，歷時4小時向溶於二氯甲烷(3mL)中之粗(S)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺(122mg，0.29mmol)中添加三乙胺(0.123mL，0.88mmol)及4-氟苯磺醯氯(63mg，0.32mmol)。反應混合物用DCM及水稀釋，分離各層且水層用DCM(2x)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物吸附至二氧化矽上且藉由使用0-10% MeOH/DCM的急驟管柱層析法純化，得到部分純化的標題化合物。殘餘物藉由RP-HPLC純化，產生呈白色固體狀之標題化合物(110.6mg，70%)。
MS-ESI：[M+H]+ 536.14
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.49(d,J=1.8Hz,1H),9.30(d,J=1.3Hz,1H),8.98(t,J=6.1Hz,1H),8.84-8.77(m,1H),8.22(d,J=1.3Hz,1H),8.14-8.08(m,1H),8.08-8.01(m,2H),7.58-7.46(m,2H),4.67-4.56(m,1H),4.51-4.41(m,1H),4.32-4.23(m,1H),3.45(d,J=10.4Hz,1H),3.19(d,J=10.5Hz,1H),1.93-1.78(m,2H),0.62-0.52(m，、1H),0.52-0.41(m,1H),0.27-0.17(m,1H),0.17-0.06(m,1H)。
實例81：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例48相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.24-9.15(m,1H),9.05-8.96(t,J=6.0Hz,1H),8.73-8.66(dd,J=5.1,0.8Hz,1H),8.51-8.44(m,1H),8.07-7.95(m,3H),7.89-7.84(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.82-7.75(dd,J=5.2,1.8Hz,1H),7.51-7.39(m,2H),5.29-5.10(m,1H),4.61-4.45(m,2H),4.29-4.18(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),3.77-3.57(m,2H),2.47-2.30(m,1H),2.23-2.02(dddd,J=42.4,13.8,9.9,3.4Hz,1H).,LCMS(ESI)m/z：527.12[M+H]+
實例82：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例48相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.53-9.51(d,J=1.4Hz,1H),9.33-9.30(t,J=0.9Hz,1H),9.06-8.98(t,J=6.0Hz,1H),8.79-8.74(dd,J=5.2,0.8Hz,1H),8.17-8.13(dd,J=1.6,0.8Hz,1H),8.09-8.05(dd,J=5.1,1.7Hz,1H),8.03-7.96(m,2H),7.49-7.39(m,2H),5.31-5.12(d,J= 52.5Hz,1H),4.59-4.51(d,J=5.9Hz,2H),4.29-4.22(dd,J=9.8,7.2Hz,1H),3.75-3.57(m,2H),2.47-2.31(td,J=16.5,16.0,6.8Hz,1H),2.24-2.02(dddd,J=42.1,13.8,9.6,3.4Hz,1H).,LCMS(ESI)m/z：528.11[M+H]+
實例83：製備(2S,4R)-N-[[2,6-雙[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。 步驟1：(2S,4R)-N-((6,6"-雙(三氟甲基)-[3,2'：6',3"-三聯吡啶]-4'-基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
依循實例2步驟2之Boc保護基脫除程序，由(2S,4R)-2-[[2,6-雙[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基胺甲醯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(68mg，0.11mmol)及4M HCl之二噁烷溶液(4mL)於DCM(4ml)中製備標題化合物(60mg，98%)。LCMS(ESI_Formic_MeCN)：[MH+]=514。
步驟2：(2S,4R)-N-[[2,6-雙[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
依循實例2步驟3之磺醯胺偶合程序，由(2S,4R)-N-[[2,6-雙[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]-4-氟-吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(60mg，0.11mmol)、4-氟苯磺醯氯(27mg，0.14mmol)及三乙胺(0.05mL，0.4mmol)於DCM(6mL)中製備標題化合物(48mg，65%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.58(dt,J=2.2,0.7Hz,2H),9.11(t,J=6.0Hz,1H),8.92-8.85(m,2H),8.23(d,J=0.8Hz,2H),8.07(dd,J=8.3,0.8Hz,2H),8.05-8.00(m,2H),7.51-7.44(m,2H),5.22(d,J=52.4Hz,1H),4.70-4.52(m,2H),4.24(dd,J=10.1,7.1Hz,1H),3.77-3.60(m,2H),2.44(dd,J=17.2,7.7Hz,2H),2.24-2.03(m,1H)。
實例84：製備(2S,4R)-N-[[2-氯-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。 步驟1：(2S,4R)-2-(((2,6-二氯吡啶-4-基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
依循實例7步驟7之醯胺偶合程序，由(2,6-二氯-4-吡啶基)甲胺(1.00g，5.65mmol)、(2S,4R)-1-第三丁氧羰基-4-氟-吡咯啶-2-甲酸(1320mg，5.66mmol)、HATU(2210mg，5.81mmol)及三乙胺(2.05mL，14.7mmol)於DMF(12mL)中製備標題化合物(1473mg，66%)。LCMS(ESI_Formic_MeCN)：[MH+]=392。
步驟2：(2S,4R)-2-(((6-氯-6'-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4-基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(2S,4R)-2-(((6,6"-雙(三氟甲基)-[3,2'：6',3"-三聯吡啶]-4'-基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
依循實例8步驟1之鈴木偶合程序，由(2S,4R)-2-[(2,6-二氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(157mg，0.40mmol)、[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]酸(105mg，0.55mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(31mg，0.040mmol)及1M Cs2CO3水溶液(0.41mL，0.41mmol，1.0mol/L)於乙腈(4mL)中製備標題化合物。化合物(72mg,36%)：LCMS(ESI_Formic_MeCN)：[MH+]=503。化合物B(68mg,28%)：LCMS(ESI_Formic_MeCN)：[MH+]=614。
步驟3：(2S,4R)-N-((6-氯-6'-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4-基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
依循實例2步驟2之Boc保護基脫除程序，由(2S,4R)-2-[[2-氯-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基胺甲醯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(72mg，0.1432mmol)及4M HCl之二噁烷溶液(5mL)於DCM(5mL)中製備標題化合物(61mg，97%)。LCMS(ESI_Formic_MeCN)：[MH+]=403。
步驟4：(2S,4R)-N-[[2-氯-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺
依循實例2步驟3之磺醯胺偶合程序，由(2S,4R)-N-[[2-氯-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]-4-氟-吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(61mg，0.14mmol)、4-氟苯磺醯氯(33mg，0.17mmol)及三乙胺(0.35mL，2.5mmol)於DCM(5mL)中製備標題化合物(47mg，61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.38(d,J=2.2Hz,1H),9.03(t,J=6.0Hz,1H),8.71-8.64(m,1H),8.14(d,J=1.2Hz,1H),8.05(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),8.03-7.97(m,2H),7.60(d,J=1.1Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),5.20(d,J=52.6Hz,1H),4.60-4.41(m,2H),4.23-4.14(m,1H),3.79-3.57(m,2H),2.49-2.36(m,1H),2.23-1.98(m,1H)。
實例85：製備(2S,4R)-4-氟-N-[[3-氟-5-[2-側氧基-4-(三氟甲基)-1-吡啶基]苯基]甲基]-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循實例86之相同通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.93-8.86(t,J=6.0Hz,1H),7.99-7.92(m,2H),7.92-7.87(dt,J=7.2,0.9Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.37-7.25(m,3H),6.94-6.89(dq,J=2.0,1.0Hz,1H),6.56-6.51(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),5.28-5.09(m,1H),4.50-4.33(m,2H),4.21-4.11(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),3.73-3.54(m,2H),2.44-2.30(td,J=15.2,14.7,6.1Hz,1H),2.19-1.96(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：560.11[M+H]+
實例86：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
含有(2S,4R)-N-[(3-溴-5-氟-苯基)甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺(80mg，0.1676mmol)、4-(三氟甲基)-1H-吡唑(48.0mg，0.3352mmol)、碘化亞銅(31.92mg，0.1676mmol)、N,N'-二甲基伸乙基二胺(0.036mL，0.34mmol)及碳酸鉀(48.65mg，0.3520mmol)於1,4-二噁烷(1.7mL)中的溶液在100℃攪拌18小時。粗物質經由矽藻土過濾且藉由急驟層析法(EtOAc/庚烷，在80% EtOAc溶離)純化，接著進行rHPLC，得到60.9mg，68.23%產率。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.19-9.14(t,J=1.0Hz,1H),8.95-8.88(t,J=6.1Hz,1H),8.28-8.22(d,J=0.8Hz,1H),8.02-7.93(m,2H),7.77-7.72(t,J=1.7Hz,1H),7.71-7.65(dt,J=10.0,2.2Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.25-7.18(ddd,J=9.5,2.4,1.3Hz,1H),5.30-5.10(m,1H),4.53-4.36(m,2H),4.22-4.13(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),3.74-3.56(m,2H),2.45-2.31(m,1H),2.20-1.97(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：533.11[M+H]+
實例87：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例86相同之通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.95-8.89(t,J=6.1Hz,1H),8.75-8.71(dq,J=2.7,1.0Hz,1H),8.02-7.94(m,2H),7.74-7.65(m,2H),7.50-7.41(m,2H),7.28-7.19(ddd,J=9.6,2.3,1.4Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),5.30-5.08(d,J=52.4Hz,1H),4.53-4.36(m,2H),4.22-4.13(dd,J=9.8,7.2Hz,1H),3.75-3.57(m,2H),2.46-2.29(td,J=16.3,7.2Hz,1H),2.18-1.98(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：533.11[M+H]+
實例88：製備(2S,4R)-N-[[4-[4-(二氟甲基)苯基]-5-氟-2-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備4-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)苯甲醛
(4-甲醯基苯基)酸(500mg，3.33mmol，1.00當量)、2-氯-5-氟-4-碘吡啶(575mg，2.23mmol，0.70當量)、Pd(dppf)Cl2(80mg，0.11mmol)、碳酸鉀(930mg，6.73mmol，2.00當量)與1,4-二噁烷(15mL)/水(1.5mL)之混合物在氮氣下、在75℃攪拌12小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(5：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈灰 白色固體狀之標題化合物(520mg，66%)。
步驟2：製備2-氯-4-[4-(二氟甲基)苯基]-5-氟吡啶
在-78℃，在氮氣下，將DAST(3.56g，22.09mmol，10.00當量)逐滴添加至4-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)苯甲醛(520mg，2.21mmol，1.00當量)於二氯甲烷(130mL)中之混合物中。所得溶液在室溫下攪拌12小時。反應物接著用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(5：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(500mg，88%)。
步驟3：製備4-[4-(二氟甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲腈
2-氯-4-[4-(二氟甲基)苯基]-5-氟吡啶(500mg，1.94mmol，1.00當量)、Zn(CN)2(272mg，2.32mmol，1.20當量)、Pd2(dba)3CHCl3(200mg，0.19mmol，0.10當量)與dppf(214mg，0.39mmol，0.20當量)於N,N-二甲基甲醯胺(16mL)中之混合物在100℃、在氮氣下攪拌1.5小時。殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(10：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(440mg，91%)。
步驟4：製備[4-[4-(二氟甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-基]甲胺
4-[4-(二氟甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲腈(440mg，1.77mmol， 1.00當量)、甲醇(40mL)與鈀/碳(400mg，3.76mmol，2.10當量)之混合物在室溫下、在氫氣下攪拌2小時。濾出固體且在真空下濃縮液體。由此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(420mg，94%)。
步驟5：製備(2S,4R)-2-[([4-[4-(二氟甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(92mg，0.39mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(20mL)、DIEA(154mg，1.19mmol，3.00當量)、HATU(226mg，0.59mmol，1.50當量)與[4-[4-(二氟甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-基]甲胺(100mg，0.40mmol，1.00當量)之混合物在室溫下攪拌12小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(5：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(120mg，65%)。
步驟6：製備(2S,4R)-N-([4-[4-(二氟甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-基]甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2S,4R)-2-[([4-[4-(二氟甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(138mg，0.30mmol，1.00當量)與HCl(於5mL二噁烷中之飽和溶液)之混合物在室溫下攪拌1小時。所得混合物在真空下濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(120mg，粗物質)。
步驟7：製備(2S,4R)-N-[[4-[4-(二氟甲基)苯基]-5-氟-2-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-N-([4-[4-(二氟甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-基]甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(120mg，0.33mmol，1.00當量)、二氯甲烷(10mL)、TEA(99mg，0.98mmol，3.00當量)與4-氟苯-1-磺醯氯(64mg，0.33mmol，1.00當量)之混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(1：2)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(41.4mg，24%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.01-8.99(m,1H),8.64(s,1H),8.00-7.98(m,2H),7.98-7.97(m,2H),7.81-7.70(m,3H),7.69-7.67(m,2H),7.48-7.43(m,3H),5.28-5.10(d,J=27Hz,1H),4.50-4.46(m,2H),4.20-4.17(m,1H),3.72-3.59(m,2H),2.46-2.35(m,1H),2.27-2.02(m,1H)。
實例89：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物係使用與實例91相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.97-8.90(t,J=6.0Hz,1H),8.59- 8.55(m,1H),8.41-8.37(d,J=9.0Hz,1H),8.09-8.04(t,J=1.5Hz,1H),8.01-7.94(m,3H),7.50-7.39(m,3H),5.29-5.10(d,J=52.4Hz,1H),4.57-4.42(m,2H),4.22-4.14(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),3.74-3.58(m,2H),2.44-2.30(m,1H),2.20-1.98(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：545.2[M+H]+
實例90：製備(2S,4R)-N-[[3-[5-(二氟甲基)吡嗪-2-基]-5-氟-苯基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物係使用與實例91相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.43-9.40(d,J=1.4Hz,1H),9.06-9.02(d,J=1.3Hz,1H),8.96-8.89(t,J=6.1Hz,1H),8.06-8.02(t,J=1.5Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.95-7.88(dt,J=9.8,2.0Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.40-7.33(dd,J=9.7,2.1Hz,1H),7.32-7.03(t,J=54.2Hz,1H),5.30-5.09(d,J=52.4Hz,1H),4.55-4.40(m,2H),4.24-4.14(dd,J=9.8,7.2Hz,1H),3.76-3.71(q,J=2.0,1.5Hz,1H),3.70-3.57(m,1H),2.43-2.29(dt,J=16.5,7.9Hz,1H),2.20-1.98(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：527.2[M+H]+
實例91：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-2-((3-溴-5-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(2S,4R)-1-第三丁氧羰基-4-氟-吡咯啶-2-甲酸(A，2000mg，8.6mmol)及(3-溴-5-氟-苯基)甲胺(1.9g，9.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(34mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.2mL，13mmol)及HATU(4.0g，10mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發濃縮。粗產物藉由急驟層析法(EtOAc/庚烷，在50% EtOAc溶離)純化，得到3.24g，90%產率。LCMS(ESI)m/z：419.1[M+H]+
(2S,4R)-N-(3-溴-5-氟苯甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
向(2S,4R)-2-[(3-溴-5-氟-苯基)甲基胺甲醯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(820mg，1.956mmol)於1,4-二噁烷(6.519mL)中之溶液中添加鹽酸(4mol/L)之1,4-二噁烷溶液(4.9mL，19.56mmol)。反應混合物在室溫下攪拌6小時。濃縮反應物且轉至下一步驟。LCMS(ESI)m/z：318.9[M+H]+
(2S,4R)-N-(3-溴-5-氟苯甲基)-4-氟-1-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
向(2S,4R)-N-[(3-溴-5-氟-苯基)甲基]-4-氟-吡咯啶-2-甲醯胺(624mg，1.9553mmol)於二氯甲烷(39mL)中之溶液中添加三乙胺(5.45 mL，39.11mmol)，接著添加4-氟苯磺醯氯(571.0mg，2.933mmol)。反應物在室溫下攪拌2小時。反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發濃縮。粗產物藉由急驟層析法(EtOAc/庚烷，在65% EtOAc溶離)純化，得到933.4mg，89.46%產率。LCMS(ESI)m/z：477.0[M+H]+
(2S,4R)-4-氟-N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)-1-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
向(2S,4R)-N-[(3-溴-5-氟-苯基)甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺(205mg，0.4295mmol)與雙(頻哪醇根基)二硼(166.9mg，0.6442mmol)於1,4-二噁烷(8.60mL，100.6mmol)中之溶液中添加乙酸鉀(126.5mg，0.0805mL，1.288mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(31.74mg，0.04295mmol)。將反應混合物除氣，接著加熱至85℃維持18小時。反應物經由矽藻土過濾。濃縮粗物質且轉至下一步驟。LCMS(ESI)m/z：525.1[M+H]+
(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
將(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(225mg， 0.4291mmol)、5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(153.9mg，0.6442mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(31.74mg，0.04295mmol)及碳酸銫(279.9mg，0.8590mmol)於水(2.0mL)及乙腈(4.0mL)中之溶液除氣。反應混合物在95℃加熱2小時。反應物經由矽藻土過濾。粗產物藉由急驟層析法(EtOAc/Hep，在70% EtOAc溶離)純化，接著進行rHPLC，得到111.2mg，47.55%產率。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.46-9.37(s,2H),8.98-8.89(t,J=6.0Hz,1H),8.03-7.94(m,2H),7.77-7.70(m,2H),7.51-7.42(m,2H),7.40-7.31(m,1H),5.31-5.09(m,1H),4.56-4.37(m,2H),4.23-4.13(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),3.77-3.55(m,2H),2.47-2.29(m,1H),2.20-1.98(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：545.2[M+H]+
實例92：製備(2S,4R)-N-[[6-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜戊烯-5-基)嘧啶-4-基]甲基]-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備2-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
5-溴-2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜戊烯(1g，4.22mmol，1.00當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.2g，4.73mmol，1.10當量)、Pd(dppf)Cl2(300mg，0.41mmol，0.10當量)及AcOK(800mg，8.15mmol，2.00當量)於二噁烷(20mL)中之溶液在100℃攪拌隔夜。在真空下濃縮反應混合 物。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：20)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(900mg，75%)。
步驟2：製備4-氯-6-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜戊烯-5-基)嘧啶
2-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(800mg，2.82mmol，1.00當量)、4,6-二氯嘧啶(640mg，4.30mmol，1.50當量)、碳酸鉀(776mg，5.61mmol，2.00當量)及Pd(PPh3)4(328mg，0.28mmol，0.10當量)於二噁烷(15mL)/水(3mL)中之溶液在100℃攪拌隔夜。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：6)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(570mg，75%)。
步驟3：製備6-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜戊烯-5-基)嘧啶-4-甲腈
4-氯-6-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜戊烯-5-基)嘧啶(500mg，1.85mmol，1.00當量)、Pd(PPh3)4(180mg，0.16mmol，0.10當量)與Zn(CN)2(330mg，2.81mmol，1.50當量)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中之溶液在100℃攪拌1小時。反應混合物用100mL乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：6)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(360mg，75%)。
步驟4：製備[6-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜戊烯-5-基)嘧啶-4-基]甲胺
6-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜戊烯-5-基)嘧啶-4-甲腈(340mg，1.30mmol，1.00當量)、鈀/碳(100mg，0.94mmol，1.00當量)與氯化氫(2滴)於甲醇(80mL)中之混合物在室溫下、在氫氣下攪拌5分鐘。濾出固體且在真空下濃縮液體。殘餘物用DCM：MeOH(100：5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(220mg，64%)。
步驟5：製備(2S,4R)-N-[[6-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜戊烯-5-基)嘧啶-4-基]甲基]-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(110mg，0.38mmol，1.0當量)、HATU(172mg，0.45mmol，1.2當量)與DIEA(200mg，1.55mmol，2.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘。接著添加[6-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜戊烯-5-基)嘧啶-4-基]甲胺(100mg，0.38mmol，1.0當量)且所得溶液在室溫下再攪拌3小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(43.2mg，21%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.20(s,1H),8.06-8.02(m,3H),7.96-7.92(m,2H),7.80(s,1H),7.28-7.23(m,2H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),5.15-5.02(d,J=51.2Hz,1H),4.95-4.92(m,1H),4.66-4.62(m,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),3.88-3.72(m,2H),2.59-2.53(m,1H), 2.34-2.17(m,1H)。
實例93：製備(2R,3S)-3-氟-N-((6-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,3R)-2-((6-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,3R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-3-羥基吡咯啶-2-甲酸(209mg，0.90mmol，1.00當量)、[6-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(280mg，0.91mmol，1.00當量)、HATU(414mg，1.09mmol，1.20當量)與DIEA(351mg，2.72mmol，3.00當量)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在室溫下攪拌6小時。接著用水淬滅反應物。所得溶液用2x50mL乙酸乙酯萃取且合併有機層且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(2：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(270mg，62%)。
步驟2：製備(2R,3S)-3-氟-2-((6-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃，在氮氣下，將DAST(36.6mg，0.23mmol，2.20當量)緩慢添加至(2S,3R)-2-[([6-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲 醯基]-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(50mg，0.10mmol，1.00當量)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中。所得溶液於水/冰浴中、在0℃攪拌10分鐘。接著藉由冰凍水淬滅反應物，用2x50mL二氯甲烷萃取，用2x10mL飽和NaHCO3水溶液洗滌且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(3：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到57mg呈褐色固體狀之標題化合物(粗)。
步驟3：製備(2R,3S)-3-氟-N-((6-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2R,3S)-3-氟-2-[([6-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(57mg，0.12mmol，1.00當量)與含有飽和氯化氫之1,4-二噁烷(5mL)之溶液在室溫下攪拌14小時。所得混合物在真空下濃縮。由此產生呈褐色固體狀之標題化合物(44mg，89%)。
步驟4：製備(2R,3S)-3-氟-N-((6-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
4-氟苯-1-磺醯氯(24mg，0.12mmol，1.20當量)、(2R,3S)-3-氟-N-([6-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(44mg，0.10mmol，1.00當量)與TEA(31.5mg，0.31mmol，3.00當量)於二氯甲烷(5mL)中之混合物在室溫下攪拌14小時。反應混合物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取且在真.空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/ 石油醚(3：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(21.4mg，38%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(s,1H),8.10-8.06(t,J=8.5Hz,2H),7.94-7.91(m,3H),7.78-7.72(m,2H),7.31-7.26(m,2H),5.38-5.25(d,J=50.8Hz,1H),4.93-4.91(m,1H),4.58-4.53(m,1H),4.43-4.37(d,J=22.0Hz,1H),3.83(t,J=8.8Hz,1H),3.35-3.28(m,1H),2.23-2.03(m,2H)。
實例94：製備(2S,4R)-N-[[3-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-5-氟-苯基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例48相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.07-9.04(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),8.93-8.87(t,J=6.0Hz,1H),8.35-8.30(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),8.02-7.94(m,2H),7.80-7.75(m,1H),7.65-7.62(t,J=1.5Hz,1H),7.62-7.56(ddd,J=10.0,2.5,1.6Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.30-7.23(ddd,J=9.8,2.4,1.5Hz,1H),7.17-6.86(t,J=54.9Hz,1H),5.30-5.10(d,J=52.7Hz,1H),4.54-4.37(m,2H),4.23-4.13(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),3.76-3.56(m,2H),2.46-2.30(m,1H),2.20-1.99(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：526.12[M+H]+
實例95：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-]5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例91相同之通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.09-9.03(dt,J=1.9,0.9Hz,1H),8.95-8.87(t,J=6.0Hz,1H),8.35-8.29(m,1H),8.28-8.23(m,1H),8.03-7.93(m,3H),7.91-7.83(ddd,J=10.2,2.6,1.6Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),7.36-7.28(ddd,J=9.5,2.4,1.3Hz,1H),5.31-5.10(d,J=52.5Hz,1H),4.54-4.39(m,2H),4.23-4.13(dd,J=9.8,7.1Hz,1H),3.79-3.57(m,2H),2.46-2.29(td,J=16.5,15.8,7.1Hz,1H),2.19-1.98(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：544.11[M+H]+
實例96：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[5-甲基-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備5-甲基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈
5-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈(1.08g，3.81mmol，1.00當量)於二噁烷(50mL)中、Pd(dppf)Cl2(560mg，0.77mmol，0.20當量)與Zn(CH3)2(4.2mL，5.72mmol，1.30當量)之混合物在65℃、在氮氣下攪拌隔夜。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(15：100)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈黃色 油狀之標題化合物(292mg，29%)。
步驟2：製備[5-甲基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽
5-甲基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈(280mg，1.06mmol，1.00當量)於甲醇(40mL)中、鈀/碳(50mg，0.47mmol，0.40當量)與濃氯化氫(1mL)之混合物在氫氣下、在室溫下攪拌10分鐘。濾出固體且在真空下濃縮液體。由此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(263mg，81%)。
步驟3：製備(2S,4R)-4-氟-2-[([5-甲基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
[5-甲基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(260mg，0.86mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中、(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(200mg，0.86mmol，1.00當量)、DIEA(1.11g，8.59mmol，10.00當量)與HATU(392mg，1.03mmol，1.20當量)之混合物在室溫下攪拌2小時。反應物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇(100：5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈褐色油狀之標題化合物(380mg，92%)。
步驟4：製備(2S,4R)-4-氟-N-([5-甲基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2S,4R)-4-氟-2-[([5-甲基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(380mg，0.79mmol，1.00當量)於HCl(於50mL 1,4-二噁烷中之飽和溶液)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。所得混合物在真空下濃縮，得到呈淺褐色固體狀之標題化合物(285mg，86%)。
步驟5：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[5-甲基-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-N-([5-甲基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(285mg，0.680mmol，1.000當量)於二氯甲烷(20mL)中、TEA(687mg，6.789mmol，10.000當量)與4-氟苯-1-磺醯氯(200mg，1.028mmol，1.500當量)之混合物在室溫下攪拌2小時。所得溶液用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇(100：10)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(71.6mg，19%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.92-8.83(m,2H),8.52(s,1H),8.18-8.16(m,1H),8.01-7.91(m,3H),7.45-7.40(m,3H),5.27-5.01(d,J=52.2Hz,1H),4.47-4.44(m,2H),4.23-4.17(m,1H),3.67-3.57(m,2H),2.44-2.41(m,1H),2.38-2.14(m,3H),2.07-2.00(m,1H)。
實例97：製備(2R,3S)-3-氟-N-([4-氟-3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備4-氟-3-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯甲腈
(5-氰基-2-氟苯基)酸(91mg，0.55mmol，1.00當量)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(100mg，0.55mmol，1.00當量)、Pd(PPh3)4(63mg，0.05mmol，0.10當量)與碳酸鉀(152mg，1.10mmol，2.00當量)於1,4-二噁烷(2mL)/水(0.4mL)中之混合物在95℃、在氮氣下攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(110mg)。
步驟2：製備[4-氟-3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲胺
4-氟-3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯甲腈(200mg，0.75mmol，1.0當量)、鈀/碳(50mg，0.47mmol，1.00當量)與HCl(濃)(1滴)之甲醇溶液(20mL)的混合物在室溫下、在氫氣下攪拌20分鐘。濾出固體且在真空下濃縮液體。由此產生呈褐色固體狀之標題化合物(95mg，47%)。
步驟3：製備(2S,3R)-2-[([4-氟-3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基)胺甲醯基]-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,3R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-3-羥基吡咯啶-2-甲酸(90mg，0.39 mmol，1.00當量)、DIEA(226mg，1.75mmol，2.00當量)與HATU(160mg，0.42mmol，1.20當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著向反應混合物中添加[4-氟-3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲胺(95mg，0.35mmol，1.00當量)。所得溶液在室溫下攪拌隔夜。反應溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(160mg，85%)。
步驟4：製備(2R,3S)-3-氟-2-[([4-氟-3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃，將DAST(220mg，1.36mmol，3.00當量)逐滴添加至(2S,3R)-2-[([4-氟-3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基)胺甲醯基]-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(220mg，0.45mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中。所得溶液在室溫下攪拌5小時且藉由NaHCO3水溶液淬滅。反應溶液用100mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈無色油狀之標題化合物(65mg，29%)。
步驟5：製備(2R,3S)-3-氟-N-([4-氟-3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2R,3S)-3-氟-2-[([4-氟-3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(65mg，0.13mmol，1.00當量)與含有飽和氯化氫之二噁烷(6mL)之溶液在室溫下攪拌隔夜且在真空下濃縮。 由此產生呈褐色固體狀之標題化合物(60mg)。
步驟6：製備(2R,3S)-3-氟-N-([4-氟-3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2R,3S)-3-氟-N-([4-氟-3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(60mg，0.14mmol，1.00當量)、TEA(42mg，0.42mmol，3.00當量)與4-氟苯-1-磺醯氯(30mg，0.15mmol，1.10當量)於二氯甲烷(5mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。用50mL DCM稀釋，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：2)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(23.7mg，31%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(s,1H),9.02(s,1H),8.01(dd,J=7.2Hz,J=2.4Hz,1H),7.87-7.85(m,2H),7.49-7.46(m,2H),7.27-7.22(m,3H),5.44-5.31(dd,J=50.4Hz,J=2.4Hz,1H),4.63-4.49(m,2H),4.34-4.29(d,J=22.0Hz,2H),3.74(t,J=9.2Hz,1H),3.32-3.26(m,1H),2.16-1.90(m,2H)。
實例98：製備(2R,3S)-3-氟-N-([3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,3R)-2-[([3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基)胺甲醯基]-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,3R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-3-羥基吡咯啶-2-甲酸(358mg，1.55mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中、[3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲胺(420mg，1.55mmol，1.00當量)、DIEA(1g，7.74mmol，5.00當量)與HATU(707mg，1.86mmol，1.20當量)之混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物接著用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(400mg，53%)。
步驟2：製備(2R,3S)-3-氟-2-[([3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃，在氮氣下，將DAST(81mg，0.50mmol，1.20當量)逐滴添加至(2S,3R)-2-[([3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基)胺甲醯基]-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.41mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中。所得溶液在水/冰浴中、在5℃攪拌1小時。反應物接著用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈無色油狀之標題化合物(100mg，50%)。
步驟3：製備(2R,3S)-3-氟-N-[3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2R,3S)-3-氟-2-([3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.21mmol，1.00當量)於含有飽和HCl之1,4-二噁烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。所得混合物在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(75mg，87%)。
步驟4：製備(2R,3S)-3-氟-N-([3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2R,3S)-3-氟-N-([3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(75mg，0.18mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20mL)中、TEA(182mg，1.80mmol，10.10當量)與4-氟苯-1-磺醯氯(53mg，0.27mmol，1.50當量)之混合物在室溫下攪拌2小時。所得溶液用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇(10：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(32.2mg，33%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.50(s,1H),9.26(s,1H),9.08-9.05(m,1H),8.03(s,1H),8.00-7.95(m,3H),7.51-7.47(m,2H),7.39-7.37(m,1H),5.24-5.11(d,J=52.4Hz,1H),4.49-4.46(m,2H),4.39-4.33(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.21-3.14(m,1H),2.16-2.10(m,2H)。
實例99及實例100：製備(2S,3aR,6aS)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-甲醯胺。
及(2S,3aS,6aR)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-甲醯胺。
步驟1：製備3,6-二氧雜雙環[3.1.0]己烷
在約0℃，將m-CPBA(88g，509.95mmol，1.20當量)分多批添加至2,5-二氫呋喃(30g，428.02mmol，1.00當量)於二氯甲烷(300mL)中之溶液中。在室溫下經歷12小時之後，所得溶液用飽和Na2SO3稀釋且在室溫下攪拌0.5小時。所得混合物用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下、在低溫下濃縮。由此產生呈無色油狀之標題化合物(30g，粗物質)。
步驟2：製備(3R,4S)-4-(丙-2-烯-1-基)氧雜環戊-3-醇
在氮氣下，在0-5℃，將溴(丙-2-烯-1-基)鎂(300mL，2.06mol，2.00當量)逐滴添加至3,6-二氧雜雙環[3.1.0]己烷(12.9g，149.84mmol，1.00當量)與CuI(2.85g，14.96mmol，0.10當量)於四氫呋喃(100mL)中之混合物中。所得溶液在0℃攪拌3小時，用NH4Cl(水溶液)淬滅，且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：6)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(5g，26%)。
步驟3：製備4-(丙-2-烯-1-基)氧雜環戊-3-酮
(3S,4R)-4-(丙-2-烯-1-基)氧雜環戊-3-醇(3.5g，27.31mmol，1.00當量)與PCC(13g，60.31mmol，2.00當量)於二氯甲烷(160mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。反應物接著用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈灰色液體狀之標題化合物(2.0g，58%)。
步驟4：製備N-[(3Z)-4-(丙-2-烯-1-基)氧雜環戊-3-亞基]羥胺
4-(丙-2-烯-1-基)氧雜環戊-3-酮(2.25g，17.84mmol，1.00當量)、NH2OH.HCl(2.46g，35.40mmol，2.00當量)與吡啶(1.4g，17.48mmol，1.00當量)於乙醇(50mL)中之混合物在室溫下攪拌1.5小時。所得混合物在真空下濃縮。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈無色油狀之標題化合物(1.3g，52%)。
步驟5：製備4-(丙-2-烯-1-基)氧雜環戊-3-胺
在0-5℃，在氮氣下，將LiAlH4(1.186g，31.25mmol，3.00當量)逐批添加至N-[(3z)-4-(丙-2-烯-1-基)氧雜環戊-3-亞基]羥胺(1.17g，8.29mmol，1.00當量)於四氫呋喃(25mL)中之溶液中。所得溶液在室溫下攪拌1小時且在45℃攪拌2小時。接著用Na2SO4水溶液淬滅反應物。濾出固體且在真空下濃縮濾液。由此產生呈無色液體狀之標題化合物(1.46g，粗物質)。
步驟6：製備4-氟-N-[4-(丙-2-烯-1-基)氧雜環戊-3-基]苯-1-磺醯胺
4-(丙-2-烯-1-基)氧雜環戊-3-胺(1.35g，10.61mmol，1.00當量)、4-氟苯-1-磺醯氯(1.65g，8.48mmol，0.80當量)、TEA(2.14g，21.15mmol，2.00當量)與4-二甲基胺基吡啶(50mg，0.41mmol，0.05當量)於四氫呋喃(50mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：9)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈橙色油狀之標題化合物(1.46g，48%)。
步驟7：製備[1-[(4-氟苯)磺醯基]-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基]甲醇
4-氟-N-[4-(丙-2-烯-1-基)氧雜環戊-3-基]苯-1-磺醯胺(1.57g，5.50mmol，1.00當量)、過氧化單硫酸鉀(6.77g，11.01mmol，2.00當量)與TsOH(105.8mg，0.61mmol，0.10當量)於水(15mL)/MeCN(30mL)中之混合物在50℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(700mg，42%)。
步驟8：製備呈灰白色之1-[(4-氟苯)磺醯基]-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-甲酸
將[1-[(4-氟苯)磺醯基]-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-基]甲醇(700mg，2.32mmol，1.00當量)於丙酮(40mL)中之溶液與CrO3(1.163g，11.63mmol，5.00當量)於含有硫酸(1mL)之水(5mL)中之溶液混合。所得溶液在室溫下攪拌2小時。接著用甲醇淬滅反應物。15分鐘之後，將混合物傾注入200mL鹽水中。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(630mg，86%)。
步驟9：製備(2S,3aR,6aS)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-甲醯胺及(2R,3aS,6aR)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-甲醯胺
1-[(4-氟苯)磺醯基]-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-甲酸(600mg，1.90mmol，1.00當量)、HATU(794.2mg，2.09mmol，1.10當量)、DIEA(735.3mg，5.69mmol，3.00當量)與[6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(550mg，1.90mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離、藉由矽膠管柱純化。藉由 對掌性Prep-HPLC分離混合物，得到呈白色固體狀之(2S,3aR,6aS)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-甲醯胺(47.9mg，5%)。tR=4.84min(修復型IA(CHIRALPAK IA),0.46x10cm,5μm,Hex(0.1%TEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.26(s,1H),8.28-8.26(d,J=6Hz,2H),7.89-7.84(m,3H),7.77-7.74(d,J=9Hz,2H),7.26-7.11(m,3H),4.68-4.60(m,2H),4.55-4.50(m,2H),4.10-4.06(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.61-3.54(m,2H),3.29-3.19(m,1H),2.42-2.29(m,1H),2.12-2.02(m,1H)。
亦分離出呈白色固體狀之(2R,3aS,6aR)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-甲醯胺(51.5mg，5%)。tR=12.96min(Lux纖維素-4,0.46x15cm,5μm,Hex(0.1%TEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.24(s,1H),8.36-8.34(d,J=9Hz,2H),8.05(s,1H),7.96-7.91(m,2H),7.87-7.83(b,1H),7.76-7.73(d,J=9Hz,2H),7.33-7.26(m,2H),4.85-4.64(m,2H),4.42-4.38(d,J=12Hz,1H),4.33-4.27(m,2H),3.74-3.67(m,2H),2.88-2.79(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.94-1.83(m,1H)。
分離出呈白色固體狀之(2S,3aS,6aR)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-甲醯胺(36mg，3%)。tR=3.27min(修復型IA(CHIRALPAK IA),0.46x10cm,5μm,Hex(0.1%TEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.25(s,1H),8.28-8.26(d,J=6Hz,2H),7.89-7.84(m,3H),7.77-7.74(d,J=9Hz,2H),7.26-7.12(m,3H),4.62-4.61(m,2H),4.56-4.50(m,2H),4.10-4.06(m,1H),3.73-3.70(m, 1H),3.58-3.53(m,2H),3.29-3.19(m,1H),2.35-2.28(m,1H),2.12-2.02(m,1H)。
分離出呈白色固體狀之(2R,3aR,6aS)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-2-甲醯胺(34.3mg，3%)。tR=6.60min(Lux纖維素-4,0.46x15cm,5μm,Hex(0.1%TEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.24(s,1H),8.37-8.34(d,J=8.5Hz,2H),8.04(s,1H),7.96-7.91(q,2H),7.86-7.83(m,1H),7.76-7.73(d,J=9Hz,2H),7.33-7.27(m,2H),4.86-4.64(m,2H),4.42-4.38(d,J=12Hz,1H),4.33-4.27(m,2H),3.74-3.67(m,2H),2.86-2.82(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.94-1.84(m,1H)。
任意指定上述化合物之雙環之立體化學結構。2-脯胺酸立體化學結構如所示。
實例101：製備(2S,4R)-N-([5-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備2,5-二氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶
2,5-二氯-4-碘吡啶(10g，36.511mmol，1.00當量)、[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(6.7g，35.094mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl2(2.67g，3.649mmol，0.10當量)、1,4-二噁烷(250mL)、碳酸鉀(15g，108.534mmol，3.00當量)與水(25mL)之混合物在氮氣下、在80℃攪拌12小時。濾出固體且在真空下濃縮溶液。將殘餘物溶於乙酸乙酯 中，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：20)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(9.9，93%)。
步驟2：製備5-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲酸甲酯
2,5-二氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶(8.8g，30.027mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl2(2.2g，3.007mmol，0.10當量)、甲醇(120mL)、TEA(9.1g，89.930mmol，2.995當量)之混合物在60℃、在氮氣下攪拌12小時濾出固體。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(4.5，47%)。
步驟3：製備[5-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲醇
在-70℃，在氮氣下，將DIBAL-H(47.5mL，1M，於己烷中，3.00當量)逐滴添加至5-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲酸甲酯(5.0g，15.790mmol，1.00當量)於二氯甲烷(200mL)中之溶液中。所得溶液在-70℃攪拌30分鐘。反應物接著在-70℃用甲醇淬滅，接著在0℃添加NaBH4(0.9g)。在0℃經歷10分鐘之後，接著在0℃用1N HCl淬滅混合物。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(4.2g，92%)。
步驟4：製備2-([5-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)-2,3- 二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
在0℃，在氮氣下，將DIAD(6.0g，29.672mmol，1.992當量)逐滴添加至[5-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲醇(4.3g，14.897mmol，1.000當量)、2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(4.4g，29.905mmol，2.008當量)與PPh3(7.8g，29.739mmol，1.996當量)於四氫呋喃(200mL)中之混合物中。在室溫下經歷12小時之後，在真空下濃縮所得混合物。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(6.0g，96%)。
步驟5：製備[5-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲胺
2-([5-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(6.0g，14.362mmol，1.000當量)、甲醇(150mL)與NH2NH2.H2O(7.2g，143.826mmol，10.014當量)之混合物在室溫下攪拌12小時。所得混合物在真空下濃縮且將殘餘物溶於乙酸乙酯中。濾出固體且在真空下濃縮液體。由此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(7.5g)。
步驟6：製備(2S,4R)-2-[([5-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(4.1g，17.579mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(50mL)、DIEA(4.5g，34.818mmol，1.98當量)、HATU(7.9g，20.777mmol，1.18當量)與[5-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲胺(7.5g，26.072mmol，1.48當量)之混合物在室溫下攪拌1小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(4.5g，51%)。
步驟7：製備(2S,4R)-N-([5-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-2-[([5-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.5g，6.960mmol，1.00當量)於二氯甲烷(100mL)及三氟乙酸(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶於水中。用飽和碳酸氫鈉將溶液pH值調節至8。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(2.5g，89%)。
步驟8：(2S,4R)-N-([5-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-N-([5-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(2.5g，6.207mmol，1.00當量)、二氯甲烷(100mL)、TEA(1.9g，18.777mmol，3.025當量)及4-氟苯-1-磺醯氯(1.3g，6.680mmol，1.08當量)之溶液在室溫下攪拌12小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。粗產物藉由自乙酸乙酯中再結晶而純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.66g，76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(m,1H),8.69(s,1H),8.08-8.06(m,1H),7.89-7.80(m,3H),7.67-7.64(br,1H),7.47(s,1H),7.28-7.21(m,2H),5.13-5.00(d,J=52Hz,1H),4.86-4.80(m,1H),4.60-4.55(m,1H),4.30-4.26(m,1H),3.94-3.61(m,2H),2.55-2.21(m,2H)。
實例102：製備(2S,4R)-4-氟-N-([5-氟-4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]吡啶-2-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備2-氯-5-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶
2-氯-5-氟-4-碘吡啶(500mg，1.94mmol，1.00當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(544mg，2.14mmol，1.10當量)、KOAc(572mg，5.83mmol，3.00 當量)及Pd(dppf)Cl2(142mg，0.19mmol，0.10當量)於1,4-二噁烷(4mL)中之混合物在100℃、在氮氣下攪拌14小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(272mg)。
步驟2：製備2-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)吡嗪
(2-氯-5-氟吡啶-4-基)酸(3g，17.11mmol，3.10當量)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(1g，5.48mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl2(200mg，0.27mmol，0.05當量)及碳酸鉀(2.26g，16.35mmol，3.00當量)於水(2mL)/1,4-二噁烷(20mL)中之混合物在75℃、在氮氣下攪拌14小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(500mg，33%)。
步驟3：製備5-氟-4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]吡啶-2-甲腈
2-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)吡嗪(500mg，1.80mmol，1.00當量)、Zn(CN)2(253mg，2.15mmol，1.20當量)、Pd2(dba)3.CHCl3(186mg，0.18mmol，0.10當量)與dppf(200mg，0.36mmol，0.20當量)於10mL N,N-二甲基甲醯中之混合物在氮氣下、在100℃用微波輻射照射1小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。 殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250mg，52%)。
步驟4：製備[5-氟-4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽
5-氟-4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]吡啶-2-甲腈(200mg，0.75mmol，1.00當量)、鈀/碳(50mg)及氯化氫(0.5mL，濃縮)於20mL甲醇中之懸浮液在室溫下、在氫氣下攪拌1分鐘。濾出固體。在真空下濃縮濾液，得到呈褐色固體狀之標題化合物(120mg)。
步驟5：製備(2S,4R)-4-氟-N-([5-氟-4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]吡啶-2-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(47mg，0.16mmol，1.00當量)、[5-氟-4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(50mg，0.16mmol，1.00當量)、HATU(74mg，0.19mmol，1.20當量)與DIEA(63mg，0.49mmol，3.00當量)於3mL四氫呋喃中之混合物在室溫下攪拌14小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(19.7mg，22%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.32(s,1H),9.11(s,1H),8.67(s,1H),8.21(s,1H),8.20-7.90(m,3H),7.29-7.20(m,2H),5.13-5.0(d,J=39Hz,1H),4.80-4.76(m,1H),4.28-4.24(t,1H),3.92-3.75(m,2H),2.55-2.45(m,1H),2.39-2.22(m,1H)。
實例103：製備(2R,3S)-3-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((3-甲氧基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,3S)-3-羥基-2-[([3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,3S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-3-羥基吡咯啶-2-甲酸(108mg，0.47mmol，1.20當量)、HATU(222mg，0.58mmol，1.50當量)、DIEA(151mg，1.17mmol，3.00當量)與[3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲胺鹽酸鹽(120mg，0.39mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：4)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(150mg，79%)。
步驟2：製備(2R,3S)-3-氟-2-[([3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸酯
在0℃，在氮氣下，將DAST(109mg，0.48mmol，3.00當量)逐滴添加至(2S,3R)-3-羥基-2-[([3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(110mg，0.23 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中。所得溶液在0℃攪拌15分鐘。反應物用飽和碳酸氫鈉淬滅，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(65mg，59%)。
步驟3：製備(2R,3S)-3-氟-N-([3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2R,3S)-3-氟-2-[([3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(65mg，0.13mmol，1.00當量)與飽和HCl之1,4-二噁烷溶液(5mL)之混合物。所得溶液在室溫下攪拌2小時。所得混合物在真空下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(61mg)。
步驟4：製備(2R,3S)-3-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((3-甲氧基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
A之溶液(2R,3S)-3-氟-N-([3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(50mg，0.12mmol，1.00當量)、4-氟苯-1-磺醯氯(25mg，0.13mmol，1.10當量)、4-二甲基胺基吡啶(1mg，0.01mmol，0.10當量)與TEA(30mg，0.30mmol，1.00當量)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由HPLC-Prep純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(29.53mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(s,1H),8.07-8.05(m,1H),7.96(s,1H),7.89-7.86(m,2H),7.73-7.70(m,1H),7.52-7.36(m,1H),7.28.7.23(m,2H),5.38-5.26(d,J=50.4Hz,1H),4.49-4.44)m,1H),4.32-4.21(m,2H),4.05(s,3H),3.77-3.72(m,1H),3.31-3.24(m,1H),2.15-1.85(m,2H)。
實例104：製備(2S,4R)-4-氟-N-([6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]酸
在-78℃，在氮氣下，將n-BuLi(2.3mL，2.5M，於己烷中，1.50當量)逐滴添加至4-溴-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯(1g，3.86mmol，1.00當量)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中。在-78℃經歷1小時之後，在-78℃逐滴添加硼酸參(丙-2-基)酯(1.1g，5.85mmol，1.50當量)。所得溶液在室溫下攪拌14小時且用3N NaOH淬滅。所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。用3N氯化氫水溶液將溶液pH值調節至7。所得混合物用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈黃色油狀之標題化合物(1.6g)。
步驟2：製備4-氯-6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶
[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]酸(500mg，2.23mmol，1.00當 量)、4,6-二氯嘧啶(660mg，4.43mmol，2.00當量)、Pd(dppf)Cl2(82mg，0.11mmol，0.05當量)與碳酸鉀(616mg，4.46mmol，2.00當量)於水(1mL)/1,4-二噁烷(10mL)中之混合物在75℃、在氮氣下攪拌14小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(150mg，23%)。
步驟3：製備6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-甲腈
4-氯-6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶(150mg，0.51mmol，1.00當量)、Zn(CN)2(72mg，0.61mmol，1.20當量)、Pd2(dba)3.CHCl3(53mg，0.05mmol，0.10當量)與dppf(57mg，0.10mmol，0.20當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在100℃、在氮氣下用微波輻射照射1小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(120mg，83%)。
步驟4：製備[6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽
6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-甲腈(120mg，0.42mmol，1.00當量)、鈀/碳(40mg，0.38mmol，0.90當量)及氯化氫(6M，0.1mL)於甲醇(20mL)中之混合物在室溫下、在氫氣下攪拌20分鐘。濾出固體。在真空下濃縮濾液，得到呈褐色固體狀之標題化合物(133 mg，97%)。
步驟4：製備(2S,4R)-4-氟-N-([6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(119mg，0.41mmol，1.00當量)、[6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(133mg，0.41mmol，1.00當量)、EDCI(158mg，0.82mmol，2.00當量)、HOBT(61mg，0.45mmol，1.10當量)與DIEA(159mg，1.23mmol，3.00當量)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在室溫下攪拌14小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.6mg，3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(s,1H),8.16-8.12(m,1H),8.06-8.02(m,2H),7.96-7.91(m,2H),7.65(s,1H),7.44-7.38(t,J=8.7Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),5.17-4.90(m,2H),4.61-4.54(dd,J=3.9Hz,J=3.6Hz,1H),4.35-4.29(t,J=8.7Hz,1H),3.96-3.66(m,2H),2.61-2.53(m,1H),2.35-2.18(m,1H)。
實例105：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-[[2-(甲基胺基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備N-[4-側氧基-4-[4-(三氟甲基)苯基]丁-2-炔-1-基]胺基甲酸 第三丁酯
N-(丙-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(5g，32.22mmol，1.0當量)、Pd(PPh3)2Cl2(2.25g，3.21mmol，0.10當量)、CuI(1.84g，9.66mmol，0.20當量)、4-(三氟甲基)苯甲醯氯(6.5g，31.17mmol，1.00當量)與TEA(3.2g，31.62mmol，1.0當量)於THF(150mL)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘。濾出固體且在真空下濃縮液體。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈褐色固體狀之標題化合物(10g，98%)。
步驟2：製備N-[[2-(苯甲基硫基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯
N-[4-側氧基-4-[4-(三氟甲基)苯基]丁-2-炔-1-基]胺基甲酸第三丁酯(10g，30.55mmol，1.0當量)、胺基甲酸硫代亞胺苯甲酯鹽酸鹽(6.3g，31.08mmol，1.00當量)與碳酸鉀(6.35g，45.95mmol，1.50當量)於CH3CN(150mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(7g，48%)。
步驟3：製備[2-(苯甲基硫基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽
N-[[2-(苯甲基硫基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(3g，6.31mmol，1.00當量)與飽和HCl於1,4-二噁烷(50mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。藉由過濾收集固體。由此產生呈淺褐色固體狀之標題化合物(2.5g，96%)。
步驟4：製備(2S,4R)-N-[[2-(苯甲基硫基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(276.5mg，0.95mmol，1.00當量)、HATU(433mg，1.14mmol，1.20當量)、DIEA(367.5mg，2.84mmol，3.0當量)與[2-(苯甲基硫基)-6-[4(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(400mg，0.97mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。所得混合物用50mL乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(360mg，57%)。
步驟5：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-[[2-(苯基甲烷)磺醯基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-N-[[2-(苯甲基硫基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(360mg，0.55mmol，1.00當量)與m-CPBA(385mg，2.23mmol，4.00當量)於二氯甲烷(30mL)中之溶液在室溫下攪拌6小時。所得混合物用50mL DCM稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(2：3)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈無色油狀之標題化合物(260mg，69%)。
步驟6：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-[[2-(甲基胺基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-[[2-(苯基甲烷)磺醯基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(100mg，0.15mmol，1.00當量)與CH3NH2(100mg，3.22mmol，21.00當量)於CH3CN(15mL)中之混合物在室溫下攪拌5小時。在真空下濃縮反應混合物。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(41.7mg，51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25-8.19(m,2H),7.93-7.89(m,3H),7.73-7.71(m,2H),7.25-7.21(m,2H),7.12(s,1H),5.13-5.00(d,J=52.0Hz,1H),4.67-4.61(m,1H),4.45-4.39(m,1H),4.36-4.32(m,1H),3.96-3.87(m,1H),3.78-3.65(m,1H),3.15(s,3H),2.57-2.48(m, 1H),2.41-2.28(m,1H)。
實例106：製備(2S,3R,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-3-甲基-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-乙酯
在室溫下，將含有Cbz-Cl(70g，410.33mmol，2.00當量)之二氯甲烷(50mL)逐滴添加至(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(40g，204.45mmol，1.00當量)與TEA(83g，820.24mmol，4.00當量)於二氯甲烷(400mL)中之混合物中。所得溶液在室溫下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(2：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(60g)。
步驟2：製備(2S,4R)-4-[[(4-甲基苯)磺醯基]氧基]吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-乙酯
在室溫下，將含有4-甲基苯-1-磺醯氯(24.0g，125.89mmol，1.00當量)之二氯甲烷(200mL)逐滴添加至(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-乙酯(18.6g，63.41mmol，0.50當量)、TEA(16.5g，163.06mmol，1.30當量)與4-二甲基胺基吡啶(1.0g，8.19mmol)於二氯甲烷(1L)中之溶液中。所得溶液在30℃攪拌12小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離、藉由矽膠 管柱純化，得到呈無色油狀之標題化合物(25g，44%)。
步驟3：製備(2S,4S)-4-(苯硒基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-乙酯
(苯二硒基)苯(109g，349.21mmol，1.20當量)與NaBH4(13g，343.62mmol，1.20當量)於乙醇(600mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。向其中添加(2S,4R)-4-[[(4-甲基苯)磺醯基]氧基]吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-乙酯(78g，174.30mmol，1.00當量)。所得溶液回流隔夜且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1/1)的矽膠管柱純化，得到呈無色油狀之標題化合物(32g，42%)。
步驟4：製備(2S)-2,5-二氫-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-乙酯
在0℃，將吡啶(52mg，0.66mmol，1.40當量)及H2O2(30%，131mg，3.85mmol，2.50當量)依次添加至(2S,4S)-4-(苯硒基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-乙酯(200mg，0.46mmol，1.00當量)於DCM(20mL)中之溶液中。所得溶液在室溫下攪拌2小時，用DCM稀釋，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈無色油狀之標題化合物(100mg，79%)。
步驟5：製備(2S)-6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苯甲酯2-乙酯
將m-CPBA(36g，208.62mmol，6.00當量)以多份添加至(2S)- 2,5-二氫-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-乙酯(9.5g，34.51mmol，1.00當量)於氯仿(300mL)中之經攪拌溶液中。所得溶液加熱至回流維持隔夜。所得混合物用飽和碳酸氫鈉洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(4g，40%)。
步驟6：製備4-羥基-3-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-乙酯
在-10℃，在氮氣下，將CH3Li(20mL，5.00當量)逐滴添加至CuI(2.8g，14.70mmol，2.40當量)於乙醚(60mL)中之混合物中。在-10℃經歷20分鐘之後，在-10℃逐滴添加6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苯甲酯2-乙酯(1.8g，6.18mmol，1.00當量)於乙醚(13mL)中之溶液。在-10℃經歷1小時之後，反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用石油醚/乙醚(5：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淺褐色油狀之標題化合物(700mg，37%)。
步驟7：製備(2S)-4-氟-3-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-乙酯
在0℃，在氮氣下，將DAST(8.4g，36.68mmol，6.00當量)逐滴添加至(2S)-4-羥基-3-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-乙酯(2.7g，8.79mmol，1.00當量)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中。所得溶液在室溫下攪拌隔夜，用DCM稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離、施加至矽膠管柱上，得到呈無色油狀之標題化合物(710mg，26%)。
步驟8：製備(2S)-1-[(苯甲氧基)羰基]-4-氟-3-甲基吡咯啶-2-甲酸
(2S)-4-氟-3-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-乙酯(710mg，2.30mmol，1.00當量)與LiOH(276mg，11.52mmol，5.00當量)於甲醇(30ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物用水稀釋且用稀HCl將溶液pH值調節至4。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈粗油狀之標題化合物(480mg，74%)。
步驟9：製備(2S)-4-氟-3-甲基吡咯啶-2-甲酸
(2S)-1-[(苯甲氧基)羰基]-4-氟-3-甲基吡咯啶-2-甲酸(480mg，1.71mmol，1.00當量)與鈀/碳(50mg)於甲醇(30mL)中之混合物在35℃、在氫氣下攪拌隔夜。濾出固體。在真空下濃縮濾液，得到呈淺褐色粗固體狀之標題化合物(250mg)。
步驟10：製備(2S)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-3-甲基吡咯啶-2-甲酸
(2S)-4-氟-3-甲基吡咯啶-2-甲酸(250mg，1.70mmol，1.00當量)、TEA(515mg，5.09mmol，3.00當量)與4-氟苯-1-磺醯氯(330mg，1.70mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。所得混合物在真空下濃縮。用水稀釋殘餘物。用碳酸鈉水溶液將溶液pH值調節至10至11。所得溶液用乙酸乙酯洗滌。用稀HCl將水層pH值調節至約1。所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈褐色固體狀之標題化合物(330mg)， 其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟11：製備(2R,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-3-甲基-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-3-甲基吡咯啶-2-甲酸(160g，524.08mmol，1.00當量)、HATU(239g，628.57mmol，1.20當量)、DIEA(135g，1.04mol，2.00當量)與[6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(153g，526.37mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(4：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。粗產物藉由對掌性Prep-HPLC分離，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.3mg)。tR=5.14min(Lux纖維素-4,0.46x5cm,3μm,Hex：EtOH=80：20,1.0ml/min)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.51(s,1H),9.26(s,1H),8.70(d,J=1.5Hz,1H),8.17(s,1H),7.93-7.89(m,2H),7.80-7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.29-7.23(m,2H),5.04-4.96(m,1H),4.89-4.71(d,J=52.2Hz,1H),4.53-4.46(m,1H),3.89-3.64(m,3H),2.51-2.34(m,1H),1.19(d,J=6.6Hz,3H)。
且亦分離出呈白色固體狀之(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-3-甲基-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(82mg)。tR=4.08min(Lux纖維素-4,0.46x5cm,3μm,Hex：EtOH=80：20,1.0ml/min)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.51(s,1H),9.26(s,1H),8.70(d,J =1.5Hz,1H),8.17(s,1H),7.93-7.89(m,2H),7.80-7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.29-7.23(m,2H),5.04-4.96(dd,J=17.7Hz,J=7.2Hz,1H),4.89-4.71(d,J=52.2Hz,1H),4.53-4.46(dd,J=18.0Hz,J=4.2Hz,1H),3.89-3.64(m,3H),2.51-2.34(m,1H),1.19(d,J=6.6Hz,3H)。
任意指定上文兩種化合物之3-脯胺酸立體化學結構。上文兩種化合物之2-脯胺酸及4-脯胺酸立體化學結構如所示。
實例107：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-4-甲基-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(6.45g，26.30mmol，1.00當量)與LiOH(3.16g，131.95mmol，5.00當量)於水(50mL)/甲醇(50mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶於水中。所得溶液用乙酸乙酯萃取。用1M氯化氫將水層pH值調節至4。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈無色糖漿狀之標題化合物(3.5g，58%)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟2：製備(2S,4R)-4-羥基-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸酯
(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(3.5g，15.14mmol，1.00當量)、HATU(8.6g，22.62mmol，1.50當量)、DIEA(7.84g，60.66mmol，4.00當量)與[6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(4.4g，15.14mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(300mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。反應物接著用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇(50：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈淺褐色固體狀之標題化合物(6.8g，96%)。
步驟3：製備(2S)-4-側氧基-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4R)-4-羥基-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.23g，2.63mmol，1.00當量)、戴斯-馬丁(Dess-Martin)(1.34g，3.16mmol，1.20當量)於二氯甲烷(25mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。接著用水淬滅反應物。所得溶液用二氯甲烷萃取，用飽和碳酸氫鈉溶液、接著用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(960mg，78%)。
步驟4：製備(2S)-4-羥基-4-甲基-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在-5℃，在氮氣下，將MeMgBr(1.4mL，2.00當量)添加至(2S)- 4-側氧基-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(960mg，2.06mmol，1.00當量)於四氫呋喃(15mL)中之混合物中。所得溶液在0℃攪拌5小時，用NH4Cl飽和溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇(50：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250mg，25%)。
步驟5：製備(2S)-4-氟-4-甲基-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在-10℃，在氮氣下，將DAST(170.6mg，0.74mmol，3.00當量)逐滴添加至(2S)-4-羥基-4-甲基-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(170mg，0.35mmol，1.00當量)於二氯甲烷(3mL)中之混合物中。所得溶液在-10℃攪拌1小時，用水淬滅且用二氯甲烷萃取。合併之萃取物用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈橙色固體狀之標題化合物(160mg，94%)。
步驟6：製備(2S)-4-氟-4-甲基-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2S)-4-氟-4-甲基-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.41mmol，1.00當量)與飽和氯化氫於二噁烷(5mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。所得溶液在真空下濃縮，得到呈橙色固體狀之標題化合物(186mg)。
步驟7：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-4-甲基-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S)-4-氟-4-甲基-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(186mg，0.49mmol，1.00當量)、TEA(196mg，1.94mmol，4.00當量)、4-氟苯-1-磺醯氯(113mg，0.58mmol，1.20當量)與4-二甲基胺基吡啶(6mg，0.05mmol，0.10當量)於二氯甲烷(5mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離、藉由矽膠管柱純化。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(51.7mg，20%)。tR=1.94min(CHIRALPAK IC-3,0.46x5cm,3μm,Hex：EtOH=70：30,1.0ml/min)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.45(s,1H),9.31(s,1H),9.15-9.11(t,J=6.1Hz,1H),8.81-8.78(d,J=9.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.07-8.01(m,3H),7.50-7.44(t,2H),4.54-4.52(d,J=6.1Hz,2H),4.28-4.24(m,1H),3.74-2.48(m,2H),2.46-2.39(m,1H),2.19-2.02(m,1H),1.43-1.36(d,J=9.0Hz,3H)。
任意指定上述化合物之4-脯胺酸立體化學結構。上述化合物之2-脯胺酸立體化學結構如所示。
實例108：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([5-甲氧基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備2-氯-4-碘-5-甲氧基吡啶
在0℃，在氮氣下，將氫化鈉(1.2g，60%，於礦物油中，2.30當量)分多份添加至6-氯-4-碘吡啶-3-醇鹽酸鹽(3.80g，13.02mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之經攪拌溶液中。在0℃經歷30分鐘之後，向溶液中添加CH3I(2.22g，15.64mmol，1.20當量)。所得溶液在室溫下攪拌12小時，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(10：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(2.9g，83%)。
步驟2：製備2-氯-5-甲氧基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶
2-氯-4-碘-5-甲氧基吡啶(1g，3.71mmol，1.00當量)於二噁烷(30mL)中、[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(710mg，3.72mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl2(271mg，0.37mmol，0.10當量)、碳酸鉀(1.532g，11.08mmol，3.00當量)與水(3mL)之混合物在50℃、在氮氣下攪拌5小時。濾出固體且在真空下濃縮液體。殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(100：3)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(510mg，48%)。
步驟3：製備5-甲氧基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈
2-氯-5-甲氧基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶(400mg，1.39mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中、Zn(CN)2(162mg，1.38mmol，1.00當量)、DPPF(77mg，0.14mmol，0.10當量)與Pd2(dba)3.CHCl3(72mg，0.07mmol，0.05當量)之混合物在110℃、在氮氣下用微波照射1小時。反應物接著用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(15：100)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(440mg)。
步驟4：製備[5-甲氧基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽
5-甲氧基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈(150mg，0.54mmol，1.00當量)、甲醇(30mL)、鈀/碳(30mg)、氯化氫(0.6mL，濃縮)之混合物在室溫下、在氫氣下攪拌1小時。濾出固體且在真空下濃縮液體。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(325mg)。
步驟5：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([5-甲氧基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(291mg，1.00mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中、[5-甲氧基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(320mg，1.00mmol，1.00當量)、DIEA(1.29g，9.98mmol，10.00當量)與HATU(570mg，1.50mmol，1.50當量)之混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物接著用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(55.7mg，10%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.95-8.90(m,2H),8.48(s,1H),8.28-8.25(m,1H),7.99-7.93(m,3H),7.52(s,1H),7.46-7.41(m,2H),5.27-5.01(d,J=52.8Hz,1H),4.46-4.42(m,2H),4.23-4.17(m,1H),3.93(s,3H),3.70(s,1H),3.62-3.57(m,1H),2.39-2.00(m,2H)。
實例109：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[5-甲氧基-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2R,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[5-甲氧基-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺
[5-甲氧基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲胺(150mg，0.530mmol，1.000當量)、DMF(5mL)、DIEA(190mg，1.470mmol，2.776當量)、HATU(280mg，0.736mmol，1.391當量)與(4R)- 4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲基吡咯啶-2-甲酸(157mg，0.514mmol，0.971當量)之混合物在室溫下攪拌2小時。反應物接著用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。粗產物(200mg)用己烷及乙醇溶離(在20.0%乙醇保持20分鐘)、藉由對掌性Prep-HPLC再純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(89.5mg，30%)。tR=2.68min(CHIRALPAK IC,4.6x100mm,5μm,MeOH(0.1%)=10%至50%，歷時4.0min，在50%保持2.0min,4ml/min)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.96(s,1H),8.40(s,1H),8.33(d,J=1.5Hz,1H),8.00-7.96(m,2H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.37-7.31(m,2H),5.20(d,J=52.8Hz,1H),4.86-4.49(m,2H),4.07-3.95(m,4H),3.73-3.57(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.27-2.08(m,2H),1.58(s,3H)。
亦分離出呈白色固體狀之(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[5-甲氧基-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺(37.1mg，12%)。tR=2.46min(CHIRALPAK IC,4.6x100mm,5μm,MeOH(0.1%)=10%至50%，歷時4.0min，在50%保持2.0min,4ml/min)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.97(s,1H),8.40(s,1H),8.32-8.28(m,1H),7.94-7.90(m,2H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.30-7.24(m,2H),5.20(d,J=52.8Hz,1H),4.64-4.51(m,2H),3.99(s,3H),3.86-3.75(m,1H),2.60-2.27(m,1H),1.75(s,3H)。
實例110：製備(2S,4R)-4-氰基-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,4S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(5g，20.39mmol，1.00當量)、甲醇(100mL)、水(20mL)及氫氧化鈉(2.85g，71.26mmol，3.50當量)之混合物在20℃攪拌12小時。濃縮所得溶液且溶於水中。用5% HCl將溶液pH值調節至3至4，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(2.4g，51%)。
步驟2：製備(2S,4S)-4-羥基-2-[([3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(500mg，2.16mmol，1.00當量)、二氯甲烷(20mL)、EDCI(412.5mg，2.15mmol，1.00當量)、HOBT(292.5mg，2.16mmol，1.00當量)與3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基甲胺(600mg，2.21mmol，1.00當量)之混合物在20℃攪拌1小時。所得溶液用水稀釋，用二氯甲烷萃取，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(630mg，60%)。
步驟3：製備(2S,4S)-4-羥基-N-([3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4S)-4-羥基-2-[([3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.6g，3.30mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20m)/三氟乙酸(4mL)中之溶液在20℃攪拌12小時。所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶於水中。用碳酸氫鈉將溶液pH值調節至8至9。所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(1.2g，95%)。
步驟4：製備(2S,4S)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-4-羥基-N-([3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4S)-4-羥基-N-([3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(1.2g，3.12mmol，1.00當量)、二氯甲烷(60mL)、TEA(630mg，6.23mmol，2.00當量)與4-氟苯-1-磺醯氯(606mg，3.11mmol，1.00當量)之溶液在20℃攪拌12小時。所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(1.1g，65%)。
步驟5：製備4-甲基苯-1-磺酸(3S,5S)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-5-[([3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-3-基酯
(2S,4S)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-4-羥基-N-([3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(1.1g，2.03mmol，1.00當量)、TEA(615mg，6.08mmol，3.00當量)、Tesco(578mg，3.03mmol，1.50當量)與4-二甲基胺基吡啶(25mg，0.20mmol，0.10當量)於二氯甲烷(20mL)中之混合物在20℃攪拌24小時。所得溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1g，71%)。
步驟6：製備(2S,4R)-4-氰基-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(3S,5S)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-5-[([3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-3-基4-甲基苯-1-磺酸酯(1.1g，1.58mmol，1.00當量)、二甲亞碸(6mL)與NaCN(93mg，1.90mmol，1.20當量)之混合物在50℃攪拌48小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(43.1mg，5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-7.85(m,3H),7.71-7.64(m,4H),7.31-7.26(s,2H),4.35-4.23(m,3H),4.05(s,3H),3.87-3.83(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.18-3.14(m,1H),2.69-2.65(m,1H),1.93-1.87(m,1H)。
實例111：製備(2R,3S)-3-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[6-[4-(三氟甲氧 基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備4-氯-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶
[4-(三氟甲氧基)苯基]酸(5g，24.28mmol，1.00當量)於1,4-二噁烷(50mL)中、水(10mL)、4,6-二氯嘧啶(3.59g，24.10mmol，1.00當量)、碳酸鉀(6.67g，48.26mmol，1.00當量)與Pd(dppf)Cl2(1.2g，1.64mmol，1.00當量)之混合物在80℃、在氮氣下攪拌3小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗殘餘物藉由自乙酸乙酯/石油醚(1/10)中再結晶而純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.6g，54%)。
步驟2：製備6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-甲腈
4-氯-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶(500mg，1.82mmol，1.00當量)、Zn(CN)2(256mg，2.18mmol，1.20當量)、dppf(150mg，0.27mmol，0.30當量)與Pd2(dba)3(100mg，0.11mmol，0.20當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在100℃、在氮氣下用微波照射3小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈黃色油狀之標題化合物(200mg，41%)。
步驟3：製備[6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽
6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-甲腈(200mg，0.75mmol，1.00當量)、鈀/碳(100mg，0.94mmol，1.00當量)、乙醇(10mL)與濃氯化氫(0.2mL)之混合物在室溫下、在氫氣下攪拌10分鐘。濾出固體且在真空下濃縮液體。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(65mg，32%)。
步驟4：製備(2R,3S)-3-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
[6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(65mg，0.24mmol，1.00當量)、(2R,3S)-3-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(70mg，0.24mmol，1.00當量)、DIPEA(93mg，0.72mmol，3.00當量)與HATU(182mg，0.48mmol，2.00當量)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離、藉由矽膠層析純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(23mg，18%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.21-9.17(m,2H),8.35(d,J=6.6Hz,1H),8.05-8.01(m,3H),7.54-7.49(m,4H),5.33-5.15(d,J=52.2Hz,1H),4.57-4.40(m,3H),3.71-3.66(t,J=6.6Hz,1H),3.33-3.15(m,1H),2.27-2.01(m,2H)。
實例112：製備(2S,4R)-N-[[3-氰基-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(3-溴-5-碘苯基)甲醇
在0℃，在氮氣下，將BH3.THF(51mL，1mol/L，於THF中)逐滴添加至3-溴-5-碘苯甲酸(10g，30.59mmol，1.00當量)於THF(50mL)中之溶液中。所得溶液在室溫下攪拌12小時。接著在0℃用水淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(8.5g，89%)。
步驟2：製備1-溴-3-(氯甲基)-5-碘苯
(3-溴-5-碘苯基)甲醇(3.00g，9.59mmol，1.00當量)、二氯甲烷(20mL)及硫醯二氯(2.20g，19.21mmol，2.00當量)之混合物在0℃攪拌1小時。所得溶液用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(2g，63%)。
步驟3：製備2-[(3-溴-5-碘苯基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
1-溴-3-(氯甲基)-5-碘苯(2.00g，6.04mmol，1.00當量)與2-鉀-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(1.68g，9.07mmol，1.50當量)於DMF (15mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。用水稀釋反應混合物。藉由過濾收集固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.5g，94%)。
步驟4：製備(3-溴-5-碘苯基)甲胺
2-[(3-溴-5-碘苯基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(3.00g，6.79mmol，1.00當量)、甲醇(50mL)與NH2NH2.H2O(3.40g，67.92mmol，10.00當量)之混合物在50℃攪拌12小時。濾出固體且在真空下濃縮液體。殘餘物用二氯甲烷/甲醇(20：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈黃色油狀之標題化合物(2g，94%)。
步驟5：製備(2S,4R)-N-[(3-溴-5-碘苯基)甲基]-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(780.00mg，2.68mmol，1.00當量)、DMF(10.01mL)、HATU(1527.34mg，4.02mmol，1.50當量)、DIEA(1038.31mg，8.03mmol，3.00當量)與(3-溴-5-碘苯基)甲胺(1002.44mg，3.21mmol，1.20當量)之混合物在室溫下攪拌12小時。所得溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(1.2g，77%)。
步驟6：製備(2S,4R)-N-([3-溴-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(130.50mg，0.68mmol，1.00當量)、(2S,4R)-N-[(3-溴-5-碘苯基)甲基]-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(400.01mg，0.68mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl2(50.02mg，0.07mmol，0.10當量)、碳酸鉀(380mg，2.75mmol，4.00當量)與1,4-二噁烷(15mL)/水(3mL)之混合物在50℃、在氮氣下攪拌12小時。所得溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(260mg，63%)。
步驟7：製備(2S,4R)-N-[[3-氰基-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-N-([3-溴-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-吡咯啶-2-甲醯胺(220mg，0.36mmol，1.00當量)、DMF(3mL)、dppf(55mg，0.10mmol，0.30當量)、Zn(CN)2(43mg，0.37mmol，1.00當量)與Pd2(dba)3(33mg，0.04mmol，0.10當量)之混合物在100℃、在氮氣下用微波輻射照射2小時。所得溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。粗產物(200mg)藉由Prep-HPLC再純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(92mg，46%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.97(s,1H),8.14-8.11(m,1H),7.90-7.71(m,7H),7.43(s,1H),7.26-7.21(m,2H),5.05(d,J=52.5Hz,1H),4.87-4.80(m,1H),4.48-4.42(m,1H),4.30-4.24(m,1H),3.96-3.84(m,1H),3.72-3.49(m,1H),2.61-2.41(m,1H),2.35-2.00(m,1H)。
實例113：製備(2S,4R)-4-氟-N-((6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備4-氯-6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶
[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]酸(1g，4.81mmol，1.00當量)、4,6-二氯嘧啶(2g，13.42mmol，3.00當量)、碳酸鉀(1.66g，12.01mmol，2.50當量)與Pd(dppf)Cl2(180mg，0.25mmol，0.05當量)於1,4-二噁烷(15mL)/水(1mL)中之混合物在100℃、在氮氣下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈褐色固體狀之標題化合物(0.7g，53%)。
步驟2：製備6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-甲腈
4-氯-6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(2.2g，7.95mmol，1.00當量)、Zn(CN)2(564mg，4.80mmol，0.60當量)、Pd2(dba)3.CHCl3(414mg，0.40mmol，0.05當量)、dppf(446mg，0.80mmol，0.10當量)與 鋅(50mg，0.76mmol，0.10當量)於DMA(15mL)中之混合物在125℃、在氮氣下用微波輻射照射1小時。將所得混合物冷卻至室溫，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈褐色固體狀之標題化合物(730mg，34%)。
步驟3：製備[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺
6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-甲腈(300mg，1.12mmol，1.00當量)於乙酸乙酯(5mL)中、甲醇(5mL，123.49mmol，110.00當量)與Pd(OH)2/C(200mg，1.42mmol，1.30當量)之混合物在室溫下、在氫氣下攪拌15小時。濾出固體且在真空下濃縮液體，得到呈褐色油狀之標題化合物(280mg)。
步驟4：製備(2S,4R)-4-氟-N-((6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺(280mg，1.03mmol，1.00當量)、(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(300mg，1.03mmol，1.00當量)、EDCI(297mg，1.55mmol，1.50當量)、HOBT(153mg，1.13mmol，1.10當量)與DIEA(267mg，2.07mmol，2.00當量)於四氫呋喃(10mL)中之溶液在室溫下攪拌10小時。接著用水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌且在真空下濃縮。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(28.4mg，5%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.41(s,1H),8.35-8.29(t,J=7.7Hz,1H),7.94-7.88(m,3H),7.79(s,1H),7.62-7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.49-7.46(d,J=11.4Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),5.16-4.99(d,J=52.2Hz,1H),4.77-4.66(s,2H),4.33-4.27(t,J=8.5Hz,1H),3.97-3.49(m,2H),2.60-2.46(m,1H),2.42-2.04(m,1H)。
實例114：製備(2S,4R)-4-氟-N-([6-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備6-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-甲腈
4-氯-6-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(200mg，0.72mmol，1.00當量)、dppf(80mg，0.14mmol，0.20當量)、Zn(CN)2(124mg，1.06mmol，1.50當量)與Pd2(dba)3.CHCl3(72mg，0.07mmol，0.10當量)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在100℃、在氮氣下用微波輻射照射2小時。接著用水淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(160mg，80%)。
步驟2：製備[6-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺
將6-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-甲腈(160mg，0.60mmol，1.00當量)、鈀/碳(160mg，1.50mmol，2.50當量)、甲醇(5mL)及乙 酸乙酯(5mL)置入100mL圓底燒瓶中。所得溶液在室溫下、在H2氛圍下維持10分鐘。接著濾出固體且在真空下濃縮液體。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(120mg，74%)。
步驟3：製備(2S,4R)-4-氟-N-([6-[3-氟-.4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
[6-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺(120mg，0.44mmol，1.00當量)、(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(128mg，0.44mmol，1.00當量)、EDCI(170mg，0.89mmol，2.00當量)、HOBT(65.7mg，0.49mmol，1.10當量)與DIEA(114mg，0.88mmol，2.00當量)於四氫呋喃(4mL)中之溶液在室溫下攪拌13小時。接著用水/冰淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取且在真空下濃縮。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(34.7mg，14%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.21(s,1H),8.19-8.08(m,3H),7.95-7.86(m,2H),7.74-7.64(m,2H),7.28-7.23(m,2H),5.17-4.91(m,2H),4.54-4.53(d,J=4.2Hz,1H),4.36-4.30(t,J=8.5Hz,1H),3.95-3.65(m,2H),2.66-2.56(m,1H),2.34-2.13(m,1H)。
實例115：製備(2R,3S)-3-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[5-氟-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(3S)-3-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
在-78℃，在氮氣下，在攪拌下將(3R)-3-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(760mg，3.10mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20mL，314.60mmol，1.00當量)中之混合物逐滴添加至DAST(1.1g，4.80mmol，3.00當量)中。所得溶液在室溫下攪拌隔夜。反應物接著用水淬滅，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈褐色油狀之標題化合物(420mg，55%)。
步驟2：製備(3S)-3-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽
(3S)-3-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(420mg，1.70mmol，1.00當量)與HCl(於10mL 1,4-二噁烷中之飽和溶液)之混合物在室溫下攪拌3小時。在真空下濃縮反應物，得到呈褐色油狀之標題化合物(320mg，粗物質)。
步驟3：製備(3S)-3-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸甲酯
(3S)-3-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(320mg，2.17mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20mL)中、TEA(661mg，6.53mmol，3.00當量)與4-氟苯-1-磺醯氯(844mg，4.34mmol，2.00當量)之混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石 油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈褐色固體狀之標題化合物(520mg，78%)。
步驟4：(3S)-3-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸
(3S)-3-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸甲酯(200mg，0.66mmol，1.00當量)於1,4-二噁烷(2mL)及硫酸(50%)(10mL，187.61mmol，1.00當量)中之混合物在100℃攪拌1小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈黃色油狀之標題化合物(228mg，粗物質)。
步驟5：製備(2R,3S)-3-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[5-氟-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
[5-氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲胺(100mg，0.37mmol，1.00當量)於DMF(10mL)中、(3S)-3-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(92mg，0.32mmol，1.00當量)、DIPEA(133mg，1.03mmol，3.00當量)與HATU(258mg，0.68mmol，2.00當量)之混合物在室溫下攪拌16小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(1/1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(45.2mg，23%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.11-9.09(m,1H),8.73(d,J= 1.8Hz,1H),8.40(d,J=7.8Hz,1H),8.11(d,J=8.1Hz,1H),7.99-7.95(m,2H),7.71(d,J=6Hz,1H),7.51(t,J=8.7Hz,2H),5.27-5.10(d,J=51.6Hz,1H),4.59-4.35(m,3H),3.68-3.62(m,1H),3.21-3.12(m,1H),2.27-2.08(m,2H)。
實例116：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-甲氧基-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備1-溴-3-(溴甲基)-5-甲氧基苯
NBS(5.31g，29.83mmol，1.20當量)、AIBN(2.04g，12.42mmol，0.50當量)、CCl4(100mL)與1-溴-3-甲氧基-5-甲基苯(5.00g，24.87mmol，1.00當量)之混合物在80℃、在氮氣下攪拌12小時。反應物接著用水淬滅，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：100)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(6g，86%)。
步驟2：製備2-[(3-溴-5-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
2-鉀-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(5.95g，32.12mmol，1.00當量)、DMF(30mL)與1-溴-3-(溴甲基)-5-甲氧基苯(6g，21.43mmol，1.00當量)之混合物在50℃攪拌12小時。所得溶液用水稀釋，用乙酸 乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：20)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(5g，45%)。
步驟3：製備(3-溴-5-甲氧基苯基)甲胺
2-[(3-溴-5-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(4.90g，14.15mmol，1.00當量)、甲醇(50mL)與NH2NH2.H2O(7.09g，141.63mmol，10.00當量)之混合物在50℃攪拌3小時。所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中。濾出固體且在真空下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(3g，98%)。
步驟4：製備(2S,4R)-N-[(3-溴-5-甲氧基苯基)甲基]-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(1.00g，3.43mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(20mL)、HATU(1.96g，5.15mmol，1.50當量)、DIEA(1.33g，10.29mmol，3.00當量)與(3-溴-5-甲氧基苯基)甲胺(890mg，4.12mmol，1.20當量)之混合物在室溫下攪拌12小時。所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1g，60%)。
步驟5：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-甲氧基-5-[6-(三 氟甲基)-3-吡啶基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-N-[(3-溴-5-甲氧基苯基)甲基]-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(500mg，1.02mmol，1.00當量)、[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(400mg，2.10mmol，2.10當量)、Pd(dppf)Cl2(80mg，0.11mmol，0.10當量)、碳酸鉀(560mg，4.05mmol，4.00當量)與1,4-二噁烷(20mL)/水(4mL)之混合物在100℃、在氮氣下攪拌12小時。所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(2：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。粗產物(230mg)藉由Prep-HPLC再純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(152mg，27%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.94(s,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.89-7.85(m,2H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.29-7.18(m,4H),7.02(d,J=9.3Hz,2H),5.04(d,J=51.3Hz,1H),4.76-4.71(m,1H),4.46-4.40(m,1H),4.31-4.28(m,1H),3.94-3.82(m,4H),3.70-3.52(m,1H),2.55-2.47(m,1H),2.34-2.19(m,1H)。
實例117：製備(2S,4R)-N-([3,5-二氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備3,5-二氟-4-碘吡啶-2-甲腈
在-78℃，在氮氣下，將LDA(841.14mg，7.85mmol，1.10當量)逐滴添加至3,5-二氟吡啶-2-甲腈(1.00g，7.14mmol，1.00當量)於四氫呋喃(15mL)中之溶液中。在-78℃攪拌30分鐘之後，逐滴添加I2(1.81g，7.13mmol，1.00當量)於四氫呋喃(8mL)中之溶液。所得反應物在-78℃攪拌40分鐘，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(920mg，48%)。
步驟2：製備3,5-二氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈
3,5-二氟-4-碘吡啶-2-甲腈(650.00mg，2.44mmol，1.00當量)、[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(1399.64mg，7.33mmol，3.00當量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(99.78mg，0.12mmol)與碳酸鈉(518.01mg，4.89mmol，2.00當量)於水(4.5mL)/甲苯(40mL)中之混合物在70℃、在氮氣下攪拌隔夜。接著用水淬滅反應物，用二氯甲烷萃取且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：4)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(220mg，32%)。
步驟3：製備[3,5-二氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲胺
將3,5-二氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈(20mg，0.07mmol，1.00當量)、甲醇(15mL)、鈀/碳(20mg，0.19mmol，2.70當量)及濃氯化氫(0.05mL)置入25mL圓底燒瓶中。將氫氣引入上述混合 物中。所得溶液在25℃攪拌15分鐘。濾出固體且在真空下濃縮液體。由此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(20mg)。
步驟4：製備(2S,4R)-N-([3,5-二氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
[3,5-二氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲胺(50mg，0.17mmol，1.00當量)、(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(50.3mg，0.17mmol，1.00當量)、EDCI(66.4mg，0.35mmol，2.00當量)、HOBT(25.7mg，0.19mmol，1.10當量)與DIEA(44.6mg，0.35mmol，2.00當量)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在室溫下攪拌10小時。反應混合物接著用水淬滅。所得溶液用乙酸乙酯萃取且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(10mg，10%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.91(s,1H),8.52(s,1H),8.10-8.07(d,J=8.1Hz,1H),7.92-7.81(m,4H),7.23-7.20(d,J=8.4Hz,2H),5.16-4.99(d,J=52.2Hz,1H),4.75(s,2H),4.33-4.27(t,J=8.4Hz,1H),3.99-3.86(m,1H),2.53-2.26(m,2H)。
實例118：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-甲氧基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-甲氧基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-N-([6-氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(55mg，0.10mmol，1.00當量)、甲醇(5mL，123.49mmol，1222.50當量)與MeONa(6mg，0.11mmol，1.10當量)之混合物在60℃攪拌隔夜。反應混合物在真空下濃縮，溶於水中且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物(48.6mg)藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(12.5mg，22%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.11(s,1H),8.45-8.43(m,1H),8.03-7.99(m,2H),7.90-7.88(m,1H),7.56(s,1H),7.37-7.32(m,2H),7.09(s,1H),5.22-5.09(d,J=52Hz,1H),4.63-4.53(m,2H),4.35-4.30(m,1H),4.02(s,3H),3.90-3.70(m,2H),2.54-2.16(m,2H)。
實例119：製備(2S,4R)-4-氟-N-([2-氟-.6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備2-氯-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-甲腈
2,6-二氯吡啶-4-甲腈(5.00g，28.90mmol，1.00當量)、[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(1.82g，9.53mmol，0.30當量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.18g，1.44mmol，0.05當量)、碳酸鈉(6.13g，57.84mmol，2.00當量)與水(12mL)/1,4-二噁烷(100mL)之混合物在70 ℃、在氮氣下攪拌1小時。所得混合物在真空下濃縮。混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.6g，32%)。
步驟2：製備2-氟-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-甲腈
2-氯-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-甲腈(1.5g，5.29mmol，1.00當量)、KF(928mg，15.97mmol，4.00當量)與30mL DMSO之混合物在110℃、在氮氣下攪拌5小時。反應物接著用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，在真空下濃縮且經無水硫酸鈉乾燥。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.1g，78%)。
步驟3：製備[2-氟-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲胺鹽酸鹽
2-氟-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-甲腈(3g，11.23mmol，1.00當量)、鈀/碳(500mg)與氯化氫(2mL)於60ml四氫呋喃中之混合物在氫氣下、在40℃攪拌12小時。濾出固體且在真空下濃縮液體。由此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(3g，87%)。
步驟4：製備(2S,4R)-4-氟-2-[([2-氟-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(3g，12.86mmol，1.00當量)、HOBT(1.74g，12.88mmol，1.10當量)、EDCI(4.47g，23.32mmol，2.00當量)、DIEA(3.02g，23.37mmol，2.00當量)與[2-氟-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(3.6g，11.70mmol，1.00當量)於300ml四氫呋喃中之混合物在室溫下攪拌2小時。所得混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：2)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。由此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(4g，64%)。
步驟5：製備(2S,4R)-4-氟-N-([2-氟-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2S,4R)-4-氟-2-[([2-氟-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4g，8.22mmol，1.00當量)於100mL HCl(於1,4-二噁烷中之飽和溶液)中之混合物在40℃攪拌2小時。藉由過濾收集固體且用己烷洗滌，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(4g)。
步驟6：製備(2S,4R)-4-氟-N-([2-氟-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-N-([2-氟-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(4g，9.46mmol，1.00當量)、4-二甲基胺基吡啶(115mg，0.94mmol，0.10當量)、TEA(3.83g，37.85mmol， 4.00當量)與4-氟苯-1-磺醯氯(2.2g，11.30mmol，1.20當量)於200mL二氯甲烷中之混合物在40℃攪拌3小時。所得溶液用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.204g，23%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.35(s,1H),8.58-8.56(m,1H),7.92-7.88(m,2H),7.83(s,1H),7.78-7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.27-7.23(m,2H),6.97(s,1H),5.13-4.99(d,J=51.6Hz,1H),4.89-4.83(m,1H),4.47-4.42(m,1H),4.32-4.28(m,1H),3.96-3.87(m,1H),3.74-3.59(m,1H),2.60-2.58(m,1H),2.31-2.12(m,1H)。
實例120：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[6-氟-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[6-氟-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
2,6-二氯-4-碘吡啶(7.00g，25.56mmol，1.00當量)、[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(4.88g，25.56mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(100mL)、碳酸鈉(5.42g，51.14mmol，2.00當量)與水(2mL)之混合物在100℃、在氮氣下攪拌隔夜。反應物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題 化合物(6.5g，87%)。
步驟2：製備6-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈
2,6-二氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶(5.00g，17.06mmol，1.00當量)、DMSO(15mL，211.18mmol，12.40當量)與KF(990mg，17.04mmol，1.00當量)之混合物在油浴中、在150℃攪拌隔夜。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.8g，81%)。
步驟3：製備6-氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈
6-氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈(1g，3.53mmol，1.00當量)、Zn(CN)2(420mg，3.58mmol，1.00當量)、Zn(20mg，0.31mmol，0.09當量)、Pd2(dba)3.CHCl3(190mg，0.18mmol，0.05當量)、dppf(100mg，0.18mmol，0.05當量)與DMA(4mL，43.02mmol，12.20當量)之混合物在125℃、在氮氣下用微波輻射照射1小時。反應物接著用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(410mg)。
步驟4：製備[6-氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽
6-氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈(200mg，0.75mmol，1.00當量)、四氫呋喃(30mL)、鈀/碳(200mg，1.88mmol，2.50當量)與濃氯化氫(0.1mL)之混合物在25℃攪拌8小時。濾出固體。濾液在真空下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(200mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟5：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[6-氟-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(214.79mg，0.74mmol，1.00當量)、[6-氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(200.00mg，0.74mmol，1.00當量)、四氫呋喃(10mL)、HOBT(109.61mg，0.81mmol，1.10當量)、EDCI(282.73mg，1.47mmol，2.00當量)與DIEA(190.61mg，1.47mmol，2.00當量)之混合物在25℃攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物(50.8mg)藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(21.2mg，5%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.18(s,1H),8.52-8.49(m,2H),8.04-8.00(m,2H),8.00-7.91(m,2H),7.43(s,1H),7.38-7.33(m,2H),5.23-5.10(d,J=52Hz,1H),4.65-4.54(m,2H),4.33-4.29(m,1H),3.86-3.71(m,2H),2.54-2.53(m,1H),2.30-2.16(m,1H)。
實例121：製備(2S,4R)-4-氟-N-([5-氟-4-[3-(三氟甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備3-(三氟甲基)-3-[(三甲基矽烷基)氧基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
3-側氧基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(20g，88.78mmol，1.00當量)、三甲基(三氟甲基)矽烷(38g，267.24mmol，3.00當量)與TBAF(4mL，61.02mmol，1.00當量)於四氫呋喃(180ml)中之溶液在60℃攪拌1天且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(19g，58%)。
步驟2：製備3-羥基-3-(三氟甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
3-(三氟甲基)-3-[(三甲基矽烷基)氧基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(7.0g，19.05mmol，1.0當量)與甲烷過氧化鉀(4g，28.73mmol，1.50當量)於甲醇(100mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘且在真空下濃縮。所得溶液用50mL乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(6g)。
步驟3：製備3-(三氟甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-2-烯
在0℃，將亞硫醯氯(7g，58.84mmol，6.00當量)及吡啶(4.7g，59.42mmol，6.0當量)逐滴添加至3-羥基-3-(三氟甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(3g，10.16mmol，1.00當量)、4-二甲基胺基吡啶(122mg，0.10當量)於1,4-二噁烷(100mL)中之溶液中。所得溶液加熱至60℃維持12小時，用碳酸氫鈉溶液(200ml)淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(900mg，50%)。
步驟4：製備3-(三氟甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
將3-(三氟甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸第三丁酯(900mg，3.25mmol，1.00當量)及鈀/碳(30mg)於甲醇(15mL)中置入經H2氛圍淨化且維持的100mL圓底燒瓶中。所得溶液在室溫下攪拌隔夜。濾出固體且在真空下濃縮液體。由此產生呈淡黃色油狀之標題化合物(800mg，88%)。
步驟5：製備3-(三氟甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽
3-(三氟甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(800mg， 2.86mmol，1.00當量)及飽和HCl於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時且在真空下濃縮。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(400mg，65%)。
步驟6：製備8-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷
將3-(三氟甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(400mg，1.85mmol，1.00當量)、2-氯-5-氟-4-碘吡啶(860mg，3.34mmol，1.80當量)、Pd2(dba)3CHCl3(385mg，0.37mmol，0.20當量)、Xantphos(400mg，0.69mmol，0.40當量)、Cs2CO3(1.8g，5.52mmol，3.00當量)及甲基苯(6mL)置入經氮氣惰性氛圍淨化且維持的20mL密封管中。所得溶液在110℃攪拌隔夜且在真空下濃縮。將殘餘物施加至使用乙酸乙酯/石油醚(1：1)的矽膠管柱上。由此產生580mg呈淺褐色固體狀之標題化合物。
步驟7：製備5-氟-4-[3-(三氟甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲腈
將8-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷(760mg，2.46mmol，1.00當量)、Pd2(dba)3CHCl3(248mg，0.24mmol，0.10當量)、dppf(265mg，0.48mmol，0.20當量)、鋅二腈(282mg，2.40mmol，1.00當量)、Zn(15.5mg，0.24mmol，0.10當量)及DMA(8mL)置入經惰性氮氣氛圍淨化且維持的20mL密封管 中。所得溶液在110℃攪拌隔夜，用20mL水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(120mg，16%)。
步驟8：製備[5-氟-4-[3-(三氟甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽
將5-氟-4-[3-(三氟甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲腈(120mg，0.40mmol，1.00當量)、甲醇(20mL)、鈀/碳(100mg)及氯化氫(0.5mL)置入經H2之惰性氣體氛圍淨化且維持的50mL圓底燒瓶中。所得溶液在室溫下攪拌20分鐘。濾出固體且在真空下濃縮液體。由此產生120mg呈淺褐色固體狀之標題化合物(88%)。
步驟9：製備(2S,4R)-4-氟-N-([5-氟-4-[3-(三氟甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(170mg，0.58mmol，1.50當量)、HATU(227mg，0.60mmol，1.50當量)、DIEA(154mg，1.19mmol，3.00當量)及[5-氟-4-[3-(三氟甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(120mg，0.35mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。所得混合 物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到56.8mg呈白色固體狀之標題化合物(28%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.86-8.84(m,1H),8.15-8.13(d,J=6.0Hz,1H),8.01-7.96(m,2H),7.49-7.43(t,J=9.0Hz,2H),6.92-6.89(d,J=8.1Hz,2H),5.27-5.10(d,J=51.3Hz,1H),4.53(s,2H),4.39-4.16(m,3H),3.71(s,1H),3.61-3.59(m,1H),2.95(s,1H),2.42-2.35(m,1H),2.14-2.07(s,1H),2.00-1.96(m,2H),1.90-1.85(m,2H),1.83-1.60(m,4H)。
實例122：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備3-溴-5-氟苯甲酸乙酯
3-溴-5-氟苯甲酸(2g，9.13mmol，1.00當量)、乙醇(40mL)與硫酸(3mL)之混合物在油浴中、在85℃攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈淺褐色固體狀之標題化合物(1.9g，84%)。
步驟2：製備3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸乙酯
3-溴-5-氟苯甲酸乙酯(800mg，3.24mmol，1.00當量)於二噁烷 (30mL)中、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.24g，4.88mmol，1.50當量)、AcOK(959mg，9.77mmol，3.00當量)與Pd(dppf)Cl2(477mg，0.65mmol，0.20當量)之混合物在90℃、在氮氣下攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈黑色粗固體狀之標題化合物(700mg，粗物質)。
步驟3：製備3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯甲酸乙酯
3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸乙酯(700mg，2.38mmol，1.00當量)於二噁烷(15mL)中、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(437mg，2.39mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl2(352mg，0.48mmol，0.20當量)與Cs2CO3(2.35g，7.21mmol，3.00當量)之混合物在90℃、在氮氣下攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：100)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(300mg，40%)。
步驟4：製備[3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲醇
在0℃，在氮氣下，將LiAlH4(73mg，1.92mmol，2.00當量)分多批添加至3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯甲酸乙酯(300mg，0.95mmol，1.00當量)於四氫呋喃(15mL)中之溶液中。在0℃經歷10分鐘之後，用水淬滅反應物。濾出固體且在真空下濃縮濾液。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(7：100)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈灰白色固體 狀之標題化合物(160mg，62%)。
步驟5：製備2-([3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
在0℃，在氮氣下，將DIAD(134mg，0.66mmol，1.20當量)逐滴添加至[3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲醇(150mg，0.55mmol，1.00當量)，2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(98mg，0.67mmol，1.20當量)與PPh3(288mg，1.10mmol，2.00當量)於10mLTHF中之溶液中。所得溶液在室溫下攪拌隔夜。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(7：100)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(230mg)。
步驟6：製備[3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲胺
2-([3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(230mg，0.57mmol，1.00當量)於乙醇(7mL)及NH2NH2H2O(7mL，144.03mmol，251.30當量)中之溶液在60℃攪拌隔夜。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇(100：10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(100mg，64%)。
步驟7：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
[3-氟-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲胺(104mg，0.38mmol，1.00當量)、(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(168mg，0.58mmol，1.50當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、DIEA(150mg，1.16mmol，3.00當量)與HATU(220mg，0.58mmol，1.50當量)之混合物在室溫下攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(20：100)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(15.7mg，8%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.39-9.38(m,1H),9.07(s,1H),8.07(s,1H),8.00-7.88(m,3H),7.37-7.30(m,3H),5.50-5.22(d,J=83.1Hz,1H),4.58(s,2H),4.29-4.23(m,1H),3.85-3.70(m,2H),2.60-2.40(m,1H),2.39-2.04(m,1H)。
實例123：製備(1R,3S,5R)-2-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲基]-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺。
步驟1：製備(5S)-5-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]吡咯啶-2-酮
(5S)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(20g，173.72mmol，1.00當量)，1H-咪唑(26g，381.92mmol，2.20當量)、4-二甲基胺基吡啶(2.12g，17.35mmol，0.10當量)與TBDPS-Cl(50g，181.91mmol，1.00當量)於二氯甲烷(800mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。用水稀釋反應混 合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈無色晶體狀之標題化合物(62.7g，粗物質)。
步驟2：製備(2S)-2-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(5S)-5-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]吡咯啶-2-酮(62.7g，177.35mmol，1.00當量)、4-二甲基胺基吡啶(24g，196.45mmol，1.10當量)與二碳酸二-第三丁酯(38.6g，176.86mmol，1.00當量)於乙腈(800mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(50：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(45g，56%)。
步驟3：製備(2S)-2-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-2,3-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯
在-50℃，在氮氣下，將三乙基硼氫化鋰(23mL，217.10mmol，9.80當量)逐滴添加至(2S)-2-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(10.05g，22.15mmol，1.00當量)於甲苯(36mL)中之溶液中。30分鐘之後，在-50℃依次添加DIEA(16.5mL，99.84mmol，4.50當量)、4-二甲基胺基吡啶(34mg，0.28mmol)及Tf2O(3.6mL，21.31mmol，1.00當量)。所得溶液在20℃攪拌隔夜。反應物接著用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(3：100)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.321g，45%)。
步驟4：製備(3S)-3-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-2-氮雜二環 [3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯
在0℃，將二乙基鋅(8.3mL，67.19mmol，1.10當量)逐滴添加至(2S)-2-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-2,3-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(3.3g，7.54mmol，1.00當量)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中。在0℃，在攪拌下，向其中逐滴添加二碘甲烷(3.04g，11.35mmol，1.50當量)。在0℃經歷30分鐘之後，所得溶液在20℃攪拌4小時。用飽和碳酸鈉溶液將溶液pH值調節至8。所得溶液用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：50)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈無色油狀之標題化合物(2g，59%)。
步驟5：製備(3S)-3-(羥基甲基)-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯
(3S)-3-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯(1.6g，3.54mmol，1.00當量)於四氫呋喃(20mL)及TBAF(3.5mL，13.39mmol，1.00當量)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈無色油狀之標題化合物(900mg)。
步驟6：製備(3S)-2-[(第三丁氧基)羰基]-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸
(3S)-3-(羥基甲基)-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯(900mg，4.22mmol，1.00當量)於CH3CN(10mL)/CCl4(10mL)中、NaIO4(2.72g，12.72mmol，3.00當量)於水(10mL)中與RuCl3.H2O(44mg， 0.20mmol)之混合物在室溫下攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈褐色固體狀之標題化合物(620mg，65%)。
步驟7：製備(3S)-3-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯
(3S)-2-[(第三丁氧基)羰基]-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸(620mg，2.73mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中、[6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(955mg，3.29mmol，1.20當量)、DIEA(3.52g，27.24mmol，10.00當量)與HATU(1.246g，3.28mmol，1.20當量)之混合物在室溫下攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(30：100)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(700mg，55%)。
步驟8：製備(3S)-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺鹽酸鹽
(3S)-3-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯(700mg，1.51mmol，1.00當量)與HCl(於50mL 1,4-二噁烷中之飽和溶液)之混合物在室溫下攪拌20分鐘所得混合物在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(790mg，粗物質)。
步驟9：製備(1R,3S,5R)-2-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲基]-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺
(3S)-2-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺(700mg，1.34mmol，1.00當量)於二氯甲烷(40mL)中、三乙胺(884mg，8.74mmol，5.00當量)、4-二甲基胺基吡啶(43mg，0.35mmol，0.30當量)與4-氟苯-1-磺醯氯(683mg，3.51mmol，2.60當量)之混合物在室溫下攪拌2小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(35：100)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(328.3mg，47%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.47(s,1H),9.30-9.29(m,1H),8.94-8.90(m,1H),8.80-8.77(m,1H),8.26-8.25(m,1H),8.10-8.01(m,1H),8.01-7.97(m,2H),7.57-7.51(m,2H),4.52-4.48(m,2H),3.60-3.54(m,1H),3.39-3.32(m,1H),2.30-2.15(m,2H),1.67-1.66(m,1H),0.38-0.35(m,1H),-0.41--0.39(m,1H)。
實例124：製備(3R,6S)-1,1-二氟-5-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺。
步驟1：製備(6S)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-第三丁酯6-甲酯
NaI(87.14mg，0.50當量)、(2S)-4-次甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(280mg，1.16mmol，1.00當量)與TMS-CF3(412.5mg，2.50當量)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在60℃、在氮氣下攪拌12小時。反應物接著藉由飽和NH4Cl溶液淬滅。所得溶液用乙酸乙酯萃取，依次用飽和Na2S2O3及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈橙色油狀之標題化合物(400mg，粗物質)。
步驟2：製備(6S)-5-[(第三丁氧基)羰基]-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸
(6S)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-第三丁酯6-甲酯(400mg，1.37mmol，1.00當量)與LiOH(164.95mg，6.89mmol，5.00當量)於水(5mL)/甲醇(2mL)中之混合物在0-5℃攪拌2小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。水層pH值用氯化氫(10%)調節至5。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈橙色油狀之標題化合物(240mg，63%)。
步驟3：製備(6S)-1,1-二氟-6-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯
(6S)-5-[(第三丁氧基)羰基]-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸 (247mg，0.89mmol，1.00當量)、HATU(508mg，1.34mmol，1.50當量)、DIEA(460.2mg)與[6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(271.7mg，0.93mmol，1.20當量)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(230mg)。
步驟4：製備(6S)-1,1-二氟-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺
(6S)-1,1-二氟-6-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(230mg，0.45mmol，1.00當量)與飽和氯化氫於二噁烷(3mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。所得溶液在真空下濃縮，得到呈橙色固體狀之標題化合物(200mg，粗物質)。
步驟5：製備(3R,6S)-1,1-二氟-5-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺
(6S)-1,1-二氟-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(200mg，0.44mmol，1.00當量)、三乙胺(179.78mg，1.78mmol，4.00當量)、4-氟苯-1-磺醯氯(103.7mg，0.53mmol，1.20當量)與4-二甲基胺基吡啶(5.43mg，0.04 mmol，0.10當量)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。反應物接著用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(42.7mg，17%)。tR=1.14min(修復型IC(CHIRALPAK IC),0.46x10cm,5μm,MeOH(0.1%DEA)=2%,4ml/min)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.48(s,1H),9.29(s,1H),8.70-8.67(m,1H),8.03(s,1H),7.96-7.91(m,2H),7.91-7.84(m,1H),7.75-7.71(m,1H),7.34-7.26(m,2H),4.99-4.91(m,1H),4.64-4.56(m,1H),4.39-4.34(m,1H),3.61(s,2H),2.25-2.01(m,2H),1.40-1.34(m,2H)。
且亦分離出呈白色固體狀之(3S,6S)-1,1-二氟-5-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺(27.3mg，11%)。tR=1.45min(修復型IC(CHIRALPAK IC),0.46x10cm,5μm,MeOH(0.1%DEA)=2%,4ml/min)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.47(s,1H),9.30(s,1H),8.99(m,1H),8.79-8.77(d,J=6Hz,1H),8.15-8.03(m,4H),7.53-7.47(m,2H),4.53-4.45(m,3H),3.61-3.32(m,2H),2.03(s,2H),1.48-1.44(m,2H)。
任意指定脯胺酸之位置4的立體化學結構。脯胺酸之位置2的立體化學結構如所示。
實例125：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
(2R,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲基吡咯啶-2-甲酸(360mg，1.18mmol，1.00當量)、HATU(673mg，1.77mmol，1.50當量)、DIEA(456mg，3.53mmol，3.00當量)及[3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲胺(250mg，0.92mmol，0.80當量)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。反應物接著用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠管柱純化。粗產物藉由對掌性Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(39.8mg，6%)。tR=2.42min(Lux 3μm，纖維素-4,0.46x5cm,3μm,Hex：EtOH=70：30,1.0ml/min)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(s,1H),8.06-8.04(m,2H),7.93-7.89(m,2H),7.70-7.68(d,J=6.0Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),7.05(s,1H),5.23-5.05(m,1H),4.45-4.25(m,2H),4.04(s,3H),3.91-3.63(m,2H),2.77-2.58(m.1H),2.33-2.27(m,1H),1.70(s,3H)。
亦分離出呈白色固體狀之(2R,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺(110mg，17%)。tR=3.56min(Lux 3μm，纖維素-4,0.46x5cm,3μm,Hex：EtOH=70：30,1.0ml/min)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.96(s,1H),8.07-8.02(m,2H),7.91-7.86(m,2H),7.70-7.67(d,J=6Hz,1H),7.26-7.20(m,3H),5.22-5.03(m,1H),4.48-4.24(m,2H),4.07-3.96(m,4H),3.52-3.36(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.05-1.86(m,1H),1.64(s,3H)。
實例126：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[5-氟-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2R,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[5-氟-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺
[5-氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲胺(100.00mg，0.37mmol，1.00當量)、(4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲基吡咯啶-2-甲酸(112.57mg，0.37mmol，1.00當量)、HOBT(54.80mg，0.41mmol，1.10當量)、EDCI(141.37mg，0.74mmol，2.00當量)與DIEA(95.31mg，0.74mmol，2.00當量)於THF(5mL)中之混合物在25℃攪拌12小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物(100.9mg)藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之(2S,4R)-4-氟-N-([5-氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺(41.9mg，20%)。tR=1.68min(CHIRALPAK AD-H,0.46x15cm,5μm,MeOH(0.1% DEA)=30%,4ml/min)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.06(s,1H),8.60-8.59(d,J=4Hz,1H),8.42-8.40(m,1H),8.03-7.96(m,3H),7.88-7.87(d,J=4Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),5.36-5.18(d,J=72Hz,1H),4.79-4.75(d,J=16Hz,1H),4.58-4.54(d,J=16Hz,1H),4.18-4.05(m,1H),3.83-3.62(m,1H),2.78-2.62(m,1H),2.13-2.28(m,1H),1.60(s,3H)。
亦利用反應分離出呈白色固體狀之(2R,4R)-4-氟-N-([5-氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺(20.9mg，10%)。tR=2.12min(CHIRALPAK AD-H,0.46x15cm,5μm,MeOH(0.1% DEA)=30%,4ml/min)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.09(s,1H),8.60-8.59(d,J=4Hz,1H),8.41-8.39(d,J=8Hz,1H),7.98-7.90(m,4H),7.32-7.27(m,2H),5.35-5.34(d,J=4Hz,1H),4.89-4.58(m,2H),3.92-3.76(m,2H),2.70-2.32(m,2H),1.78(s,1H)。
實例127：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([2-甲氧基-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備[2-(苯甲基硫基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽
N-[[2-(苯甲基硫基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(1.2g，2.52mmol，1.00當量)與飽和HCl於50mL 1,4-二噁烷中之混合物在室溫下攪拌3小時。藉由過濾收集固體，得到呈灰色固體狀之標題化合物(850mg，82%)。
步驟2：製備(1S,4R)-N-[[2-(苯甲基硫基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基]-4-氟-2-[(4-氟苯)磺醯基]環戊烷-1-甲醯胺鹽酸鹽
(1S,4R)-4-氟-2-[(4-氟苯)磺醯基]環戊烷-1-甲酸(300mg，1.03mmol，1.00當量)、HATU(470mg，1.24mmol，1.00當量)與DIEA(266mg，2.06mmol，2.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘。添加[2-(苯甲基硫基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(424mg，1.03mmol，1.00當量)且所得溶液在室溫下攪拌隔夜。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈淺褐色油狀之標題化合物(320mg，48%)。
步驟3：製備(1S,4R)-4-氟-2-[(4-氟苯)磺醯基]-N-[[2-(苯基甲烷)磺醯基-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基]環戊烷-1-甲醯胺
在室溫下，將m-CPBA(340mg，1.97mmol，4.00當量)以多份添加至(1S,4R)-N-[[2-(苯甲基硫基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基]-4-氟-2-[(4-氟苯)磺醯基]環戊烷-1-甲醯胺(320mg，0.49mmol，1.00當量)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中。在室溫下經歷4小時之後，所得溶液用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(2：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250mg，74%)。
步驟4：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([2-甲氧基-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
在0℃，將甲醇鈉(60mg，2.00當量)分多批添加至(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-[[2-(苯基甲烷)磺醯基-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(250mg，0.37mmol，1.00當量)於甲醇(20mL)中之溶液中。所得溶液在室溫下攪拌30分鐘且在真空 下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(2：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(91.7mg，45%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.46(s,1H),9.10(t,J=5.8Hz,1H),8.78(d,J=8.4Hz,1H),8.09-8.00(m,3H),7.88(s,1H),7.47(t,J=8.8Hz,2H),5.29-5.12(d,J=52.0Hz,1H),4.46(d,J=6.0Hz,2H),4.27-4.22(dd,J=9.9Hz,J=7.2Hz,1H),4.04(s,3H),3.75(s,1H),3.71-3.58(m,1H),2.51-2.37(m,1H),2.24-2.01(m,1H)。
實例128：製備(2S,4R)-N-[[4-(4,4-二氟-1-哌啶基)-5-氟-2-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備4,4-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃，在氮氣下，將BAST(222.4g，1.01mol，20.00當量)逐滴添加至4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(10g，50.19mmol，1.00當量)於二氯甲烷(200mL)中之溶液中。所得溶液在25℃攪拌隔夜。反應物接著用飽和碳酸氫鈉淬滅，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(9.7g，87%)。
步驟2：製備4,4-二氟哌啶鹽酸鹽
4,4-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(5g，22.60mmol，1.00當量)與氯化氫(於150mL 1,4-二噁烷中之飽和溶液)之混合物在25℃攪拌6小時。所得混合物在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.2g，粗物質)。
步驟3：製備2-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟吡啶
2-氯-5-氟-4-碘吡啶(813mg，3.16mmol，1.00當量)、4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(500mg，3.17mmol，1.00當量)、XantPhos(183mg，0.32mmol，0.10當量)、Cs2CO3(3.1g，9.51mmol，3.00當量)與Pd2(dba)3CHCl3(164mg，0.16mmol，0.05當量)於甲苯(20mL)中之混合物在100℃、在氮氣下攪拌隔夜。所得混合物在真空下濃縮。所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200mg，25%)。
步驟4：製備4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟吡啶-2-甲腈
2-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟吡啶(150mg，0.60mmol，1.00當量)、Pd2(dba)3.CHCl3(10.3mg，0.01mmol，0.05當量)、Zn(CN)2(23.3mg，0.20mmol，1.00當量)、dppf(11mg，0.02mmol，0.10當量)、Zn(1.3mg，0.02mmol，0.10當量)與DMA(2mL)之混合物在125℃、在氮氣下用微波輻射照射1.5小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘 餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/4)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(180mg)。
步驟5：[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟吡啶-2-甲腈(180mg，0.75mmol，1.00當量)、甲醇(20mL)、鈀/碳(180mg，1.69mmol，1.00當量)與濃氯化氫(0.2mL)之混合物在25℃、在氫氣下攪拌20分鐘。濾出固體。所得溶液在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(180mg，98%)。
步驟6：製備(2S,4R)-N-[[4-(4,4-二氟-1-哌啶基)-5-氟-2-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺
[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(180mg，0.73mmol，1.00當量)、(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(213.8mg，0.73mmol，1.00當量)、EDCI(282.1mg，1.47mmol，2.00當量)、HOBt(109.1mg，0.81mmol，1.10當量)與DIEA(189.6mg，1.47mmol，12.00當量)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在25℃攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物(150mg)藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(39.2mg，10%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.09-8.01(m,1H),8.00-7.97(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.19-7.17(m,1H),5.21-5.14(d,J=52.0Hz, 1H),4.52-4.39(m,2H),4.27-4.21(m,1H),3.83-3.74(m,2H),3.70-3.54(m,4H),2.62-2.42(m,1H),2.27-2.00(m,5H)。
實例129：製備(2S,4R)-N-[[4-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-5-氟-2-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備6-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷
6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(1.00g，6.77mmol，1.00當量)、2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1.74g，6.76mmol，1.00當量)、Pd2(dba)3.CHCl3(350mg，0.34mmol，0.05當量)、BINAP(420mg，0.67mmol，0.10當量)與t-BuONa(1.95g，20.29mmol，3.00當量)於甲苯(20mL)中之混合物在100℃、在氮氣下攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(480mg，29%)。
步驟2：製備4-(4-環丙基哌啶-1-基)-5-氟吡啶-2-甲腈
2-氯-4-(4-環丙基哌啶-1-基)-5-氟吡啶(480.00mg，1.88mmol，1.00當量)、Pd2(dba)3.CHCl3(103mg，0.10mmol，0.05當量)、Zn(CN)2(140mg，1.19mmol，0.60當量)、dppf(104.46mg，0.19mmol，0.10當量)、Zn(12.33mg，0.19mmol，0.10當量)與DMA(5 mL，53.78mmol，28.50當量)之混合物在100℃、在氮氣下用微波輻射照射1小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(170mg，37%)。
步驟3：製備(4-[6-氮雜螺[2.5]辛-6-基]-5-氟吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽
4-[6-氮雜螺[2.5]辛-6-基]-5-氟吡啶-2-甲腈(140mg，0.61mmol，1.00當量)、甲醇(5mL，123.49mmol，204.00當量)、鈀/碳(140mg，1.32mmol，2.20當量)與濃氯化氫(0.1mL)之混合物在25℃、在氫氣下攪拌15分鐘。所得混合物在真空下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(140mg，98%)。
步驟4：製備(2S,4R)-N-[[4-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-5-氟-2-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺
(4-[6-氮雜螺[2.5]辛-6-基]-5-氟吡啶-2-基)甲胺(140.00mg，0.59mmol，1.00當量)、(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(225.29mg，0.77mmol，1.30當量)、EDCI(228.12mg，1.19mmol，2.00當量)、HOBT(88.44mg，0.65mmol，1.10當量)與DIEA(153.80mg，1.19mmol，2.00當量)於THF(5mL)中之混合物在25℃攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物(43.9mg)藉由Prep-HPLC純化，得 到呈白色固體狀之標題化合物(28.4mg，9%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04-7.98(m,3H),7.38-7.33(m,2H),7.16-7.14(d,J=8Hz,1H),5.20-5.07(d,J=52Hz,1H),4.46(s,2H),4.28-4.24(m,1H),3.83-3.68(m,2H),3.49-3.46(m,4H),2.54-2.46(m,1H),2.26-2.12(m,1H),1.51-1.49(m,4H),0.37(s,4H)。
實例130：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[5-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備2-氯-5-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶
2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(1.00g，3.25mmol，1.00當量)、4-(三氟甲基)哌啶(500mg，3.26mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(130mg，0.16mmol，0.05當量)與Cs2CO3(2.12g，6.51mmol，2.00當量)於甲苯(10.00mL)中之混合物在100℃、在氮氣下攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(700mg，65%)。
步驟2：製備5-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲腈
2-氯-5-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶(700.00mg，2.10mmol，1.00當量)、Pd2(dba)3.CHCl3(108.90mg，0.11mmol， 0.05當量)、Zn(CN)2(148.27mg，1.26mmol，0.60當量)、dppf(116.65mg，0.21mmol，0.10當量)、Zn(13.76mg，0.21mmol，0.10當量)與DMA(5.01mL)之混合物在125℃、在氮氣下用微波輻射照射1小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(450mg，66%)。
步驟3：製備[5-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽
5-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲腈(120mg，0.37mmol，1.00當量)、鈀/碳(120mg，1.13mmol，3.00當量)與濃氯化氫(0.1mL)於甲醇(10mL)中之混合物在25℃、在氫氣下攪拌10分鐘。所得混合物在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(130mg，粗物質)。
步驟4：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[5-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
[5-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-基]甲胺(100.00mg，0.31mmol，1.00當量)、(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(115.70mg，0.40mmol，1.30當量)、EDCI(117.15mg，0.61mmol，2.00當量)、HOBT(45.42mg，0.34mmol，1.10當量)與DIEA (78.98mg，0.61mmol，2.00當量)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在25℃攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物(58mg)藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(43.4mg，24%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.42(s,1H),8.05-8.00(m,2H),7.40-7.35(m,3H),5.24-5.18(d,J=18Hz,2H),4.57-4.56(m,2H),4.31-4.26(m,1H),3.86(s,1H),3.68-3.63(m,3H),3.02(m,2H),2.68-2.12(m,3H),1.97-1.93(d,J=12Hz,2H),1.73-1.72(m,2H)。
實例131：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-甲腈
4-氯吡啶-2-甲腈(5g，36.09mmol，1.00當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(13.8g，54.34mmol，1.50當量)、KOAc(11g，112.08mmol，3.10當量)與Pd(dppf)Cl2(1.33g，1.82mmol)於二噁烷(40mL)中之混合物在100℃、在氮氣下攪拌6小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈黑油狀之標題化合物(16g，粗物質)。
步驟2：製備4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-甲腈
4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-甲腈(1.6g，6.95mmol，3.10當量)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.21mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl2(170mg，0.23mmol，0.10當量)與碳酸鉀(921mg，6.66mmol，3.00當量)於二噁烷(40mL)/水(2mL)中之混合物在100℃、在氮氣下攪拌12小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：20)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(380mg，69%)。
步驟3：製備[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽
4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-甲腈(200mg，0.80mmol，1.00當量)、鈀/碳(100mg，0.94mmol，1.20當量)與濃氯化氫(0.1mL)於乙醇(10mL)中之混合物在室溫下、在氫氣下攪拌30分鐘。濾出固體。在真空下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(240mg，粗物質)。
步驟4：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(150.00mg，0.51mmol，1.00當量)、DIEA(266.23mg，2.06mmol，4.00當量)、HATU (293.72mg，0.77mmol，1.50當量)與[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(223.77mg，0.77mmol，1.50當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇(20：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(78.2mg，29%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.11(s,1H),9.02-9.01(m,1H),8.71(d,J=4.8Hz,1H),8.83-8.22(m,2H),8.09-7.98(m,4H),7.47-7.43(m,2H),5.21(d,J=52.8Hz,2H),4.53-4.24(m,3H),3.76-3.58(m,2H),2.50-2.33(m,1H),2.22-2.04(m,1H)。
實例132：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([3-甲氧基-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶
5-溴-2-碘嘧啶(10g，35.10mmol，1.00當量)、三甲基(三氟甲基)矽烷(20g，140.65mmol，4.00當量)、KF(4.1g，70.57mmol，2.00當量)與CuI(13g，68.26mmol，2.00當量)於NMP(80mL)中之混合物在70℃、在氮氣下攪拌隔夜。反應物用200mL氫氧化氨淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用石油醚溶離、藉由矽膠管柱純化，得到1.1g(14%)呈淡黃色固體狀之標題化合物5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶。
步驟2：製備3-甲氧基-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙 酯
CuI(88mg，0.46mmol，0.10當量)、L-脯胺酸(108mg，0.94mmol，0.20當量)、碳酸鉀(1.3g，9.41mmol，2.00當量)、3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(800mg，4.70mmol，1.00當量)與5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(1.28g，5.64mmol，1.20當量)於DMSO(5mL)中之混合物在100℃、在氮氣下攪拌隔夜。反應混合物用40mL水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(580mg，39%)。
步驟3：製備3-甲氧基-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-4-甲酸
3-甲氧基-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.47mmol，1.0當量)與LiOH(22mg，0.92mmol，2.0當量)於THF(5mL)/水(2mL)中之混合物在50℃攪拌2小時且用30mL水稀釋。用稀HCl將溶液pH值調節至2。所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(120mg，88%)。
步驟4：製備3-甲氧基-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
3-甲氧基-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-4-甲酸(400mg， 1.39mmol，1.0當量)、HATU(792mg，2.08mmol，1.5當量)、DIEA(540mg，4.18mmol，3.0當量)與NH4Cl(110mg，2.06mmol，1.5當量)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。反應物用30mL水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(300mg，75%)。
步驟5：製備3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲腈
3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(300mg，1.05mmol，1.00當量)、吡啶(347mg，4.39mmol，4.00當量)與Tf2O(620mg，2.20mmol，2.00當量)於二氯甲烷(30mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。反應物用30mL水稀釋，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生170mg呈褐色固體狀之標題化合物(60%)。
步驟6：製備(3-甲氧基-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)甲胺鹽酸鹽
將3-甲氧基-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-4-甲腈(170mg，0.63mmol，1.00當量)、甲醇(30mL)、氯化氫(0.5mL，13.71mmol，1.00當量)及鈀/碳(40mg，0.38mmol，1.00當量)置入經H2之惰性氛圍淨化且維持的100mL圓底燒瓶中。在室溫下經歷30分鐘之後，濾出固體。液體在真空下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合 物(120mg，70%)。
步驟7：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([3-甲氧基-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(253mg，0.87mmol，1.50當量)、HATU(330mg，0.87mmol，1.50當量)與DIEA(224mg，1.73mmol，3.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在室溫下攪拌15分鐘且接著添加(3-甲氧基-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)甲胺鹽酸鹽(160mg，0.59mmol，1.0當量)。所得溶液在室溫下攪拌隔夜，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮。粗產物藉由pre-HPLC純化，得到20mg(6%)呈白色固體狀之之標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.32(s,1H),8.65-8.62(m,1H),8.48(s,1H),7.97-7.79(m,2H),7.47-7.42(m,2H),5.24-5.11(d,J=52.4Hz,1H),4.18-4.05(m,3H),3.99(s,3H),3.69-3.58(m,2H),2.40-2.22(m,1H),2.18-1.95(m,1H)。
實例133：製備(2S,4R)-N-[[6-[4-(二氟甲基)-1-二環[2.2.2]辛烷基]嘧啶-4-基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備4-[2-乙醯基-3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙醯基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在0℃，在氮氣下，將PrMgBr(71mL，575.75mmol，1M，於THF中，1.50當量)逐滴添加至3-側氧基丁酸第三丁酯(11.2g，70.80mmol，1.50當量)於四氫呋喃(150mL)中之溶液中。在0℃經歷2小時之後，在0℃藉由將含有4-(甲氧羰基)二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(10g，47.12mmol，1.00當量)之亞硫醯氯(50mL)回流3小時而在50mL THF中製備氯化物。所得溶液在室溫下攪拌12小時。反應物接著用NH4Cl飽和溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈黃色油狀之標題化合物(10g，粗物質)。
步驟2：製備4-(3-側氧基丁醯基)二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
4-[2-乙醯基-3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙醯基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(10g，28.38mmol，1.00當量)與2,2,2-三氟乙醛(20mL)於DCM(100mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。用碳酸氫鈉將溶液pH值調節至8至9。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(4.8g，67%)。
步驟3：製備4-(6-甲基嘧啶-4-基)二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
4-(3-側氧基丁醯基)二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(4.8g，19.02 mmol，1.00當量)於甲醯胺(50mL)中之溶液分5批在180℃用微波輻射照射3小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.5g，30%)。
步驟4：製備[4-(6-甲基嘧啶-4-基)二環[2.2.2]辛-1-基]甲醇
在-78℃，在氮氣下，將DIBAL-H(17mL，119.53mmol，1M，於己烷中，3.00當量)逐滴添加至4-(6-甲基嘧啶-4-基)二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(1.5g，5.76mmol，1.00當量)於二氯甲烷(150mL)中之溶液中。所得溶液在-78℃攪拌3小時。接著用氫氧化鈉(1N)淬滅反應物。濾出固體。濾液經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(1.1g，82%)。
步驟5：製備4-(6-甲基嘧啶-4-基)二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛
[4-(6-甲基嘧啶-4-基)二環[2.2.2]辛-1-基]甲醇(1.1g，4.73mmol，1.00當量)與DMP(2.0g，4.72mmol，1.00當量)於二氯甲烷(150mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。濾出固體。所得溶液用用稀CH2Cl2稀釋，用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(875mg，80%)。
步驟6：製備4-[4-(二氟甲基)二環[2.2.2]辛-1-基]-6-甲基嘧啶
在-78℃，在氮氣下，將DAST(8.67g，37.86mmol，10.00當量)逐滴添加至4-(6-甲基嘧啶-4-基)二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(875mg，3.80mmol，1.00當量)於二氯甲烷(200mL)中之溶液中。所得溶液在室溫下攪拌12小時。反應物接著用飽和碳酸氫鈉淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/4)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(750mg，78%)。
步驟7：製備4-(溴甲基)-6-[4-(二氟甲基)二環[2.2.2]辛-1-基]嘧啶
在室溫下，在氮氣下，將BPO(152mg，0.59mmol，0.20當量)以多份添加至4-[4-(二氟甲基)二環[2.2.2]辛-1-基]-6-甲基嘧啶(750mg，2.97mmol，1.00當量)與NBS(530mg，2.98mmol，1.00當量)於CCl4(50mL)中之混合物中。將所得溶液加熱至80℃。在80℃經歷6小時之後，將反應混合物冷卻至室溫。反應混合物接著用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈黃色油狀之標題化合物(750mg，粗物質)。
步驟8：製備2-([6-[4-(二氟甲基)二環[2.2.2]辛-1-基]嘧啶-4-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
4-(溴甲基)-6-[4-(二氟甲基)二環[2.2.2]辛-1-基]嘧啶(550mg，1.66mmol，1.00當量)與2-鉀-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(307mg， 1.66mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(180mg)。
步驟9：製備[6-[4-(二氟甲基)二環[2.2.2]辛-1-基]嘧啶-4-基]甲胺
2-([6-[4-(二氟甲基)二環[2.2.2]辛-1-基]嘧啶-4-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(180mg，0.45mmol，1.00當量)與水合肼(227mg，4.53mmol，10.00當量)於甲醇(10mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中。濾出固體且在真空下濃縮濾液。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(100mg，83%)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟10：製備(2S,4R)-N-[[6-[4-(二氟甲基)-1-二環[2.2.2]辛烷基]嘧啶-4-基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(218mg，0.75mmol，2.00當量)、DIEA(145mg，1.12mmol，3.00當量)、HATU(285mg，0.75mmol，2.00當量)與[6-[4-(二氟甲基)二環[2.2.2]辛-1-基]嘧啶-4-基]甲胺(100mg，0.37mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(38.7mg， 19%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.95(s,1H),8.04-8.00(m,2H),7.72(s,1H),7.39-7.34(m,2H),5.67-5.29(t,J=56.9Hz,1H),5.23-5.05(d,J=52.2Hz,1H),4.59-4.46(m,2H),4.28-4.25(m,1H),3.84-3.70(m,2H),2.52-2.11(m,2H),2.04-1.94(m,6H),1.68-1.63(m,6H)。
實例134：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(3-氟苯)磺醯基]-N-([3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(3-氟苯)磺醯基]-N-([3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(1S,4R)-4-氟-2-[(3-氟苯)磺醯基]環戊烷-1-甲酸(384mg，1.32mmol，1.50當量)、HATU(501mg，1.32mmol，1.50當量)、DIEA(227mg，1.76mmol，2.00當量)及[3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲胺(240mg，0.88mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(20ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(60.4mg，13%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.62-8.61(m,1H),8.36(s,1H), 7.88-7.54(m,8H),5.25-5.12(d,J=52.4Hz,1H),4.21-4.05(m,3H),3.96(s,3H),3.76-3.54(m,2H),2.37-2.29(m,1H),2.15-1.95(m,1H)。
實例135：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備3-羥基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯
3-羥基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(15g，96.07mmol，1.00當量)、4-二甲基胺基吡啶(587mg，4.80mmol，0.05當量)、三乙胺(29g，286.59mmol，3.00當量)及Boc2O(42g，192.4mmol，2.0當量)於四氫呋喃(180mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(20g，81%)。
步驟2：製備3-甲氧基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯
將3-羥基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(1.8g，7.02mmol，1.00當量)、CH3CN(60mL，1.14mol，100.00當量)及碳酸鉀(3.86g，27.93mmol，4.00當量)置入250mL圓底燒瓶中。在0℃逐滴添加碘甲烷(3.0g，21.14mmol，3.0當量)。在室溫下經歷3小時之後，濾出固體。液體在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1) 溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈無色油狀之標題化合物(600mg，32%)。
步驟3：製備3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
3-甲氧基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(16g，59.20mmol，1.00當量)於飽和氯化氫於1,4-二噁烷(200mL)中之混合物在室溫下攪拌5小時且在真空下濃縮。所得溶液用20mL水稀釋且用碳酸氫鈉將溶液pH值調節至8。所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈褐色油狀之標題化合物(7g，69%)。
步驟4：製備3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
CuI(95mg，0.50mmol，0.10當量)、L-脯胺酸(115mg，1.00mmol，0.20當量)、碳酸鉀(1.38g，9.99mmol，2.00當量)、3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(850mg，5.00mmol，1.00當量)與1-溴-4-(三氟甲基)苯(2.04g，7.50mmol，1.50當量)於DMSO(10mL)中之在100℃、在氮氣下攪拌隔夜。反應物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(1.06g，68%)。
步驟5：製備[3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲醇
在0℃，在氮氣下，將LiAlH4(385mg，10.14mmol，3.0當量逐批添加至3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.06g，3.37mmol，1.00當量)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中。所得溶液在0℃攪拌1.5小時，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(800mg，87%)。
步驟6：製備3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛
[3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲醇(580mg，2.13mmol，1.00當量)與PCC(916mg，4.25mmol，2.0當量)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(500mg，87%)。
步驟7：製備(E)-N-([3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]次甲基)羥胺
3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛(500mg，1.85mmol，1.00當量)、鹽酸羥胺(383mg，5.51mmol，3.00當量)及乙酸鈉(759mg，9.25mmol，5.00當量)於乙醇(20mL)中之混合物在室溫 下攪拌40分鐘且在真空下濃縮。殘餘物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(520mg，99%)。
步驟8：製備[3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲胺
將阮尼鎳(50mg，0.58mmol，1.00當量)、甲醇(10mL)及(E)-N-([3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]次甲基)羥胺(520mg，1.82mmol，1.00當量)置入經H2氛圍淨化且維持的250mL圓底燒瓶中。在室溫下經歷30分鐘之後，濾出固體。在真空下濃縮液體，得到呈淺綠色固體狀之標題化合物(480mg)。
步驟9：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(384mg，1.32mmol，1.50當量)、HATU(501mg，1.32mmol，1.50當量)、DIEA(227mg，1.76mmol，2.00當量)及[3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲胺(240mg，0.88mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物用20mL水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：6)溶離、藉由矽膠管柱純化。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(53.8mg，11%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.61-8.58(m,1H),8.35(s,1H), 7.98-7.94(m,2H),7.87-7.80(m,4H),7.47-7.42(m,2H),5.24-5.11(d,J=52.8Hz,1H),4.16-4.05(m,3H),3.96(s,3H),3.68-3.55(m,2H),2.38-2.28(m,1H),2.15-1.90(m,1H)。
實例136：製備(2R,3S)-3-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。 步驟1：製備(2S,3R)-3-羥基-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。
(2S,3R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-3-羥基吡咯啶-2-甲酸(200mg，0.86mmol，1.00當量)、DMF(10mL)、HATU(493.6mg，1.30mmol，1.50當量)、DIEA(446.9mg，3.46mmol，4.00當量)與[6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(302.3mg，1.04mmol，1.20當量)之混合物在室溫下攪拌3小時。接著藉由添加水來淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取。合併有機層，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到400mg(99%)呈橙色油狀之標題化合物。
步驟2：製備(2R,3S)-3-氟-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。
在0℃，將DAST(204mg，0.89mmol，3.00當量)逐滴添加至(2S,3R)-3-羥基-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.43mmol，1.00當量)於10mL DCM中之溶液中。所得溶液在室溫下再攪拌30分鐘，藉由添加水來淬滅，用乙酸乙酯萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘 餘物施加於使用二氯甲烷/甲醇(40：1)的矽膠管柱上，得到85mg(42%)呈橙色固體狀之標題化合物。
步驟3：製備(2R,3S)-3-氟-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2R,3S)-3-氟-2-[([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(85mg，0.18mmol，1.00當量)、HCl於二噁烷(10mL，1mol/L)中之混合物在室溫下攪拌3小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋。藉由過濾收集固體，得到70mg(95%)呈橙色固體狀之標題化合物。
步驟4：製備(2R,3S)-3-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2R,3S)-3-氟-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(70mg，0.17mmol，1.00當量)、TEA(51.5mg，0.51mmol，3.00當量)、4-氟苯-1-磺醯氯(39.6mg，0.20mmol，1.10當量)與4-二甲基胺基吡啶(2.1mg，0.02mmol，0.10當量)於DCM(3mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。藉由添加水來淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加至使用乙酸乙酯/石油醚(1：1)的矽膠管柱上，得到40mg(44%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.49(s,1H),9.28(s,1H),8.70-8.68(d,J=8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.94-7.91(m, 2H),7.84-7.80(m,2H),7.31-7.27(t,J=8.4Hz,2H),5.38-5.26(d,J=48Hz,1H),4.96-4.90(m,1H),4.59-4.53(m,1H),4.43-4.38(d,J=22.4Hz,1H),3.86-3.81(t,J=8.8Hz 1H),3.34-3.27(m,1H),2.26-2.03(m,2H)。
實例137：製備(2S,4R)-N-([3-氯-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-吡咯啶-2-甲酸(100mg，0.34mmol)、DMF(2mL)、DIPEA(132mg，1.02mmol)、HATU(194mg，0.51mmol)與[3-氯-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲胺(187mg，0.68mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物直接藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(38mg，20%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.45(s,1H),8.00-7.79(m,6H),7.42-7.31(m,2H),5.14(d,J=52Hz,1H),4.37(s,2H),4.30-4.19(m,1H),3.87-3.69(m,3H),2.52-2.43(m,1H),2.25-2.08(m,1H)。
實例138：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲基吡咯啶-2-甲酸(125mg，0.41mmol)、DMF(4mL)、HATU(234mg，0.62mmol)、DIPEA(212mg，1.64mmol)與[6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(106mg，0.37mmol)之混合物在室溫下攪拌12小時。混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用 EtOAc/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。
較快溶離異構體(24.8mg)依據效能SAR指定為(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.19(d,J=1.2Hz,1H),8.45(d,J=7.8Hz,2H),8.34(s,1H),8.05-8.01(m,2H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.32(t,J=8.7Hz,2H),5.30(d,J=51.9Hz,1H),4.71-4.51(m,2H),3.94-3.90(m,1H),3.82(d,J=2.4Hz,1H),2.72-2.34(m,2H),1.82(s,3H
實例139：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備3-氟-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲腈
3-溴-5-氟苯甲腈(10g，50.00mmol，1.00當量)、[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(9.6g，50.28mmol，1.00當量)、碳酸鉀(27.6g，199.70mmol，4.00當量)及Pd(dppf)Cl2(3.67g，5.02mmol，0.10當量)於二噁烷(400mL)/水(80mL)中之混合物在100℃、在氮氣下攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(10：100)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(11.4g，86%)。
步驟2：製備[3-氟-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]甲胺鹽酸鹽
3-氟-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲腈(3g，11.27mmol，1.00當量)、鈀/碳(1g，9.40mmol，0.80當量)及濃HCl(10mL)於甲醇(200mL)/四氫呋喃(100mL)中之混合物在室溫下、在氫氣下攪拌1.5小時。濾出固體且在真空下濃縮濾液。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(4g，粗物質)。
步驟3：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
[3-氟-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]甲胺鹽酸鹽(8g，26.09mmol，1.00當量)、(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(7.6g，26.09mmol，1.00當量)、DIEA(34g，263.07mmol，10.10當量)及HATU(14.8g，38.92mmol，1.50當量)於N,N-二甲基甲醯胺(300mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(30：100)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.7672g，20%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.14(s,1H),8.95-8.91(m,1H),8.43-8.40(m,1H),8.01-7.95(m,3H),7.66-7.62(m,2H),7.50-7.43(m,2H),7.32-7.29(m,1H),5.28-5.11(m,1H),4.55-4.54(m,2H),4.22-4.16(m,1H),3.73-3.60(m,2H),2.42-2.37(m,1H),2.16-2.02(m,1H)。
實例140：製備(2S,4R)-4-氟-N-((5'-氟-6-(三氟甲基)-3,4'-聯吡啶-2'- 基)甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。 步驟1：製備2'-氯-5'-氟-6-(三氟甲基)-3,4'-聯吡啶
2-氯-5-氟-4-碘吡啶(2.57g，9.98mmol)、[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(2.00g，10.48mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(407.63mg，0.50mmol)、碳酸鈉(2.12g，20.00mmol)於水(10mL)及甲苯(25mL)中之混合物在90℃、在氮氣下攪拌隔夜。反應混合物在減壓下濃縮，用水稀釋，用二氯甲烷萃取且分離。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈無色油狀之標題化合物(2.31g)。
步驟2：製備5'-氟-6-(三氟甲基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲腈。
2-氯-5-氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶(1g，3.62mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(187mg，0.18mmol)、Zn(CN)2(254mg，2.16mmol)、DPPF(200mg，0.36mmol)及Zn(24mg，0.37mmol)於DMA(10mL)中之混合物在125℃、在氮氣下用微波輻射照射1小時。反應物接著用水淬滅，用EtOAc萃取。合併有機層且用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(860mg)。
步驟3：製備(5'-氟-6-(三氟甲基)-3,4'-聯吡啶-2'-基)甲胺
5-氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈(250mg，0.94mmol)、阮尼鎳(100mg，1.17mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌1小時。濾去固體且在減壓下濃縮濾液，得到呈褐色油狀之粗標題化合物(250mg)，用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟4：製備(2S,4R)-4-氟-N-((5'-氟-6-(三氟甲基)-3,4'-聯吡啶-2'-基)甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
[5-氟-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲胺(141mg，0.52mmol)、HATU(231mg，0.61mmol)、DIPEA(157mg，1.21mmol)、(3R,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-3-甲酸(110mg，0.38mmol)於DMF(5mL)中之混合物在25℃攪拌隔夜。反應混合物用水淬滅，用CH2Cl2萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(32.4mg)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.41(s,1H),8.72(d,J=9.9Hz,2H),8.58(d,J=1.2Hz,1H),8.28(d,J=5.7Hz,1H),8.04-7.99(m,2H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),5.16(d,J=51.9Hz,1H),4.74-4.56(m,2H),4.33-4.27(m,1H),3.86-3.67(m,2H),2.54-2.52(m,1H),2.30-2.12(m,1H)。
實例141：製備(2S,4R)-4-氟-N-((5-氟-6'-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。 步驟1：製備5-氟-6'-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-4-甲醛。
2-溴-5-氟吡啶-4-甲醛(300mg，1.47mmol)、[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(420mg，2.20mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(60mg，0.07mmol)、Cs2CO3(1.44g，0.09mmol)於水(2ml)及1,4-二噁烷(6mL)中之混合物在氮氣下、在油浴中、在90℃攪拌隔夜。所得混合物用水淬滅，用CH2Cl2萃取且分離。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用EtOAc/石油醚(12：88)的矽膠急驟層析法純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(110mg)。
步驟2：製備(5-氟-6'-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-4-基)甲胺
5-氟-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-甲醛(363mg，1.34mmol)、NH2OH.HCl(187mg，2.69mmol)於乙醇(15mL)及水(3mL)中之混合物在25℃攪拌30分鐘。接著添加濃HCl(0.08mL，36%)、Pd/C(300mg，10%)且反應混合物在25℃、在氫氣氛圍下攪拌50分鐘。濾去固體且在減壓下濃縮濾液。所得混合物用H2O稀釋，且用5N NaHCO3調節至pH約7-8，用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗標題化合物(300mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟3：製備(2S,4R)-4-氟-N-((5-氟-6'-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(129mg，0.44mmol)、HATU(169mg，0.44mmol)、DIPEA(143mg，1.11mmol)、[5-氟-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲胺(100mg，0.37mmol)於DMF(2mL)中之混合物在25℃攪拌隔夜。反應混合物用水淬滅，用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(6：4)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。粗產物自甲醇中再結晶，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(67mg)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.08(s,1H),8.61(d,J=3Hz,1H),8.43(d,J=6Hz,1H),8.02-7.92(m,4H),7.38-7.32(m,2H),5.16(d,J=54Hz,1H),4.65(s,2H),4.31-4.26(m,1H),3.86-3.68(m,2H).2.54-2.52(m,1H),2.32-2.06(m,1H)。
實例142：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺 步驟1：製備(2S,4R)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(2g，8.57mmol)、碳酸鉀(5.9g，42.69mmol)、THF(80mL)與CH3I(6.1g，42.98mmol)之混合物在室溫下攪拌12小時。濾去固體且在減壓下濃縮濾液。殘餘物用EtOAc/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈無色油狀之標題化合物(800mg，38%)。
步驟2：製備(4R)-4-氟-2-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯。
在-78℃，在氮氣下，在攪拌下，將1M LiHMDS溶液(4.85mL，4.85mmol)逐滴添加至(2S,4R)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(400mg，1.62mmol)於THF(20mL)中之混合物中。反應溶液在-78攪拌30分鐘。在-78℃向其中逐滴添加CH3I(690mg，4.86mmol)。反應混合物在室溫下攪拌12小時，用水淬滅，用EtOAc萃取，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈無色油狀之標題化合物(360mg，85%)。
步驟3：製備4R-4-氟-2-甲基吡咯啶-2-甲酸鹽酸鹽
(4R)-4-氟-2-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(360mg，1.38mmol)與HCl於二噁烷(10mL，1mol/L)中之混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，得到呈淡黃色固體狀之粗產物(315mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟4：製備(4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯
4R-4-氟-2-甲基吡咯啶-2-甲酸酯鹽酸鹽(315mg，1.60mmol)、三乙胺(485mg，4.80mmol)、二氯甲烷(20mL)與4-氟苯-1-磺醯氯(310mg，1.60mmol)之混合物在室溫下攪拌12小時。反應物用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1：4)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈無色油狀之標題化合物(380mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟5：製備(4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲基吡咯啶-2-甲酸
(4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯(380mg，1.19mmol)、LiOH(58mg，2.42mmol)、甲醇(8mL)、水(2mL)之混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮反應混合物，溶於水中，用乙醚萃取。水層用3N HCl(pH 2-3)酸化，用EtOAc萃取，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(260mg，72%)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟6：(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-2-甲基吡咯啶-2-甲酸(125mg，0.41mmol)、DMF(4mL)、HATU(228mg，0.60mmol)、DIPEA(206mg，1.59mmol)與[6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(104mg，0.36mmol)之混合物在室溫下攪拌12小時。混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1：1至2：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化。
較慢溶離異構體(72.7mg)根據效能SAR指定為(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.50(s,1H),9.20(s,1H),8.83(d,J=8.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.06-7.98(m,3H),7.37(t, J=17.4Hz,2H),5.26(d,J=51Hz,1H),4.80(d,J=15Hz,1H),4.54(d,J=17.4Hz,1H),4.19-4.07(m,1H),3.76-3.60(m,1H),2.76-2.64(m,1H),2.33-2.14(m,1H),1.61(s,3H)。
實例143：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
藉由實例198步驟1(使用(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸及(6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲胺(依循實例145步驟1、2、3及HCl鹽之標準去質子化而獲得))及實例198步驟2及步驟3中所述的程序製備標題化合物(107mg)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.25(s,1H),9.11(t,J=5.7Hz,1H),8.40(d,J=8.1Hz,2H),8.15(s,1H),8.07-7.99(m,2H),7.88(d,J=8.1Hz,2H),7.47(t,J=8.6Hz,2H),5.21(d,J=52.4Hz,1H),4.51(d,J=5.8Hz,2H),4.31-4.22(m,1H),3.78-3.59(m,2H),2.48-2.38(m,1H),2.23-2.05(m,1H)。
實例144：製備(2S,4R)-4-氟-N-((5-氟-.4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。 步驟1：製備2-氯-5-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶
2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1.5g，5.83mmol)、4-(三氟甲基)哌啶(890mg，5.81mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(300mg，0.29mmol)、BINAP(360mg，0.58mmol)、t-BuONa(1.4g，14.57mmol)於甲苯(15mL)中之混合物在125℃、在氮氣下用微波輻射照射1小時且用水(50mL)淬 滅，用二氯甲烷萃取，且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1：5)的矽膠急驟層析法純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(960mg)。
步驟2：製備5-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶甲腈
2-氯-5-氟-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶(400mg，1.42mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(72mg，0.07mmol)、Zn(CN)2(100mg，0.85mmol)、Dppf(80mg，0.14mmol)與Zn(8mg，0.12mmol)於DMA(10mL)中之混合物在125℃、在氮氣下用微波輻射照射1小時且用水(100mL)淬滅，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1：5)的矽膠急驟層析法純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(350mg)。
步驟3：製備(5-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲胺
5-氟-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲腈(200mg，0.73mmol)、10% Pd/C(50mg)與濃HCl(0.25mL)於甲醇(10mL)中之混合物在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌1小時。濾出固體且在減壓下濃縮濾液，得到呈褐色固體狀之粗標題化合物，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟4：製備(2S,4R)-4-氟-N-((5-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(315mg，1.08mmol)、HATU(410mg，1.08mmol)、DIEA(0.8mL，4.84mmol)、[5-氟-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-基]甲胺(250mg，0.90mmol)於DMF(4mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。所得混合物藉由使用以下條件(1#Waters 2767-1)的Prep-HPLC純化：管柱：X Bridge C18；移動相：移動相A：水/0.05% NH4HCO3，移動相B：ACN=30%升高至ACN=70%，10分鐘內；偵測器：UV 254nm，得到呈白色固體狀之標題化合物(28.2mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09(s,1H),8.03-7.99(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.18-7.16(d,J=7.6Hz,2H),5.21-5.07(d,J=52.4Hz,1H),4.47(s,2H),4.28-4.24(m,1H),4.04-4.01(d,J=12.8Hz,2H),3.83-3.70(m,2H),3.00-2.94(t,J=12.8Hz,2H),2.51-2.40(m,2H),2.25-2.12(m,1H),1.94-1.91(d,J=12.8Hz,2H),1.71-1.65(m,2H)。
實例145：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。 步驟1：製備4-氯-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶
4,6-二氯嘧啶(2.17g，14.57mmol)、[4-(三氟甲氧基)苯基]酸(1g，4.86mmol)、Pd(dppf)Cl2(731mg，1.00mmol)、碳酸鉀(5g，36.18mmol)、二噁烷(40mL)與水(4mL)之混合物在氮氣下、在100℃攪拌12小時。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1/50)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.1g，82%)。
步驟2：製備6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-甲腈
4-氯-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶(820mg，2.99mmol)、Zn(CN)2(421mg，3.58mmol)、Pd(PPh3)4(347mg，0.30mmol)、DMF(6mL)在100℃、在氮氣下攪拌9小時。冷卻反應物，用水(30mL)稀釋，用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1/50)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(320mg，40%)。
步驟3：製備(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲胺鹽酸鹽
6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-甲腈(160mg，0.60mmol)、乙醇(10mL)、濃HCl溶液(0.02mL)、10%鈀/碳(100mg)之混合物在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌10分鐘。濾去固體且濃縮濾液，得到呈固體狀之粗產物(200mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟4：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(150mg，0.51mmol)、DMF(4mL)、DIPEA(263mg，2.03mmol)、HATU(294mg，0.77mmol)與[6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺(200mg，0.74mmol)之混合物在室溫下攪拌12小時。粗溶液直接藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(51mg，13%)。1H NMR (300MHz,CD3OD)δ 9.15(s,1H),8.41(d,J=8.7Hz,6H),8.25(s,1H),8.08-8.03(m,2H),7.40-7.34(m,4H),5.17(d,J=51.6Hz,1H),4.63(d,J=4.8Hz,2H),4.37-4.31(m,1H),3.88-3.75(m,2H),2.61-2.48(m,1H),2.35-2.11(m,1H)。
實例146：製備(2S,4R)-N-([3-氯-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-吡咯啶-2-甲酸(48mg，0.16mmol)、DIPEA(63mg，0.49mmol)、DMF(3mL)、HATU(94mg，0.25mmol)與[3-氯-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲胺(46mg，0.17mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物直接藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(40mg，44%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.16(s,1H),8.55(s,1H),8.33-8.37(m,1H),7.94-8.02(m,3H),7.32-7.38(m,2H),5.15(d,J=52.5Hz,1H),4.39(s,2H),4.25-4.19(m,1H),3.85-3.67(m,2H),2.53-2.42(m,1H),2.29-2.10(m,1H)。
實例147：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲基硫基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(102mg，0.35mmol)、DMF(5mL)、DIPEA(136mg，1.05mmol)、HATU(200mg，0.53mmol)與(6-[4-[(三氟甲基)硫基]苯基]嘧啶-4-基]甲胺(100 mg，0.35mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。粗溶液直接藉由高效Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(75.4mg，39%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.16(s,1H),8.39(d,J=8.4Hz,2H),8.27(s,1H),8.07-8.01(m,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.32(m,2H),5.16(d,J=51.9Hz,1H),4.63(d,J=4.2Hz,2H),4.32(dd,J=10.2,7.2Hz,1H),3.87-3.9(m,2H),2.57-2.15(m,2H)。
實例148：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲基)環己-1-烯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。 步驟1：製備[6-[4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基]甲醇
在攪拌下，向6-[4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-甲酸乙酯(300mg，1.00mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中逐份添加NaBH4(76mg，2.01mmol)。所得混合物在25℃攪拌2小時，且在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(254mg)。
步驟2：製備2-([6-[4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
在0℃，在攪拌下，將DIAD(235mg，1.16mmol)逐滴添加至[6-[4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基]甲醇(150mg，0.58mmol)、2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(94mg，0.64mmol)、PPh3(305mg，1.16mmol)於THF(10mL)中之溶液中。所得混合物在25℃攪拌2小時，接著用水稀釋，用二氯甲烷萃取。合併有機層且用鹽水洗滌，經 無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(425mg)。
步驟3：製備[6-[4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基]甲胺
2-([6-[4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(425mg，1.10mmol)、水合肼(80%)(0.5mL)於甲醇(10mL)中之混合物在25℃攪拌3小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶於EtOAc中，且濾出固體。在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之粗標題化合物(210mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟4：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(4-(三氟甲基)環己-1-烯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
[6-[4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基]甲胺(284mg，1.10mmol)、HATU(465.8mg，1.23mmol)、DIPEA(317mg，2.45mmol)於DMF(5mL)中之混合物在25℃攪拌10分鐘。接著添加(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(210mg，0.72mmol)且所得混合物在25℃攪拌隔夜。反應混合物接著用水淬滅，用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水(2x10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物(120mg)藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(25.8mg)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.99(s,1H),8.04(q,J=6Hz,2H),7.84(s,1H),7.38(t,J=9Hz,2H),7.15(s,1H),5.16(d, J=51Hz,1H),4.88-4.86(d,J=6Hz,2H),4.31(t,J=9Hz,1H),3.86-3.72(m,2H),2.84(m,1H),2.59-2.47(m,4H),2.32-2.14(m,3H),1.67-1.61(m,1H)。
實例149：製備((2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-((1r,4S)-4-(三氟甲基)環己基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(180mg，0.34mmol)、10% Pd(OH)2/C(30mg)於甲醇(20mL)中之混合物在25℃、在氫氣氛圍下攪拌15分鐘。濾去固體且在減壓下濃縮濾液。殘餘物(260mg)藉由Prep-HPLC純化，得到順式/反式異構體混合物(120mg)。異構體用Hex及IPA(在30.0% IPA保持20分鐘)溶離、藉由對掌性Prep-HPLC分離。較快溶離異構體(33.6mg)任意地指定為反式異構體(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[(1r,4s)-4-(三氟甲基)環己基]嘧啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.97(s,1H),8.04(q,J=6Hz,2H),7.71(s,1H),7.37(t,J=9Hz,2H),5.16(d,J=54Hz,1H),4.54(s,2H),4.32(t,J=9Hz,1H),3.86-3.72(m,2H),2.72(t,J=3Hz,1H),2.51(m,1H),2.27-2.04(m,6H),1.74-1.53(m,2H),1.50-1.44(m,2H)。
較慢溶離異構體(18mg)任意地指定為順式異構體(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-[(1s,4R)-4-(三氟甲基)環己基]嘧啶-4-基]甲基) 吡咯啶-2-甲醯胺：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.02(s,1H),8.01(q,J=6Hz,2H),7.74(s,1H),7.36(t,J=9Hz,2H),5.15(d,J=54Hz,1H),4.56(d,J=3Hz,2H),4.27(t,J=9Hz,1H),3.86-3.72(m,2H),3.03-3.00(m,1H),2.53-2.51(m,1H),2.35-2.06(m,5H),1.88-1.61(m,6H)。
實例150：製備(2S,4R)-1-(3,4-二氟苯基磺醯基)-4-氟-N-((6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
藉由實例198步驟1(使用(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸及(6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲胺)及實例198步驟2及步驟3(使用3,4-二氟苯-1-磺醯氯)中所述的程序製備呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.29(s,1H),8.33(d,J=8.1Hz,2H),8.08(s,1H),7.82-7.61(m,5H),7.41-7.33(m,1H),5.11(d,J=51.9Hz,1H),4.95-4.88(m,1H),4.71-4.65(m,1H),4.33(dd,J=7.4Hz,J=9.9Hz,1H),3.94-3.69(m,2H),2.67-2.53(m,1H),2.40-2.23(m,1H)。
實例151：製備(2S,4R)-N-([3-環丙基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。 步驟1：製備2-(環丙烷羰基)-3-乙氧基丙-2-烯腈
3-環丙基-3-側氧基丙腈(5.5g，50.40mmol)、(二乙氧基甲氧基) 乙烷(74.7g，504.05mmol)、乙酸酐(60mL，634.74mmol)之混合物在150℃攪拌2小時。冷卻混合物，在減壓下濃縮。殘餘物自乙醇中再結晶，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(6g，72%)。
步驟2：製備3-環丙基-1H-吡唑-4-甲腈
2-(環丙烷羰基)-3-乙氧基丙-2-烯腈(2g，12.11mmol)、水合肼(85%)(6.1g，121.85mmol)與乙醇(20mL)之混合物在室溫下攪拌10分鐘。在減壓下濃縮混合物。殘餘物自甲苯中再結晶，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1g，62%)。
步驟3：製備3-環丙基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲腈
3-環丙基-1H-吡唑-4-甲腈(1g，7.51mmol)、5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(2.88g，12.74mmol)、CuI(143mg，0.75mmol)、L-脯胺酸(173mg，1.50mmol)、碳酸鉀(2.28g，16.50mmol)與二甲亞碸(50mL)之混合物在100℃、在氮氣下攪拌12小時。冷卻混合物，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物用石油醚/EtOAc(50/1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.1g，53%)。
步驟4：製備[3-環丙基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲胺
3-環丙基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲腈(1g，3.59mmol)、甲醇(50mL)與阮尼鎳(500mg，5.84mmol)之混合物在室溫 下、在氫氣氛圍下攪拌15分鐘。濾去固體，且在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(900mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟5：製備(2S,4R)-N-([3-環丙基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(80mg，0.27mmol)、DMF(5mL)、DIPEA(106.8mg，0.83mmol)、HATU(156.6mg，0.41mmol)與3-環丙基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基甲胺(77.55mg，0.27mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。粗溶液直接藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(50mg，33%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.14(s,1H),8.66(s,1H),8.49(s,1H),8.32(d,J=7.8Hz,1H),8.02-7.96(m,3H),7.74(m,1H),5.27-5.10(m,1H),4.33-4.30(m,2H),4.19-4.14(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.62-3.58(m,1H),2.51(m,1H),2.42-2.29(m,1H),2.18-1.94(m,1H),0.96-0.90(m,4H)。
實例152：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((2-甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。 步驟1：製備4-氯-2-甲基-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶
4,6-二氯-2-甲基嘧啶(1g，6.13mmol)，[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(229mg，1.20mmol)、碳酸鉀(2.07g，14.98mmol)、二噁烷 (50mL)、水(2mL)與Pd(dppf)Cl2(320mg，0.44mmol)之混合物在100℃、在氮氣下用微波輻射照射3小時。混合物用EtOAc(150mL)稀釋、用鹽水(3x50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.1g，66%)。
步驟2：製備2-甲基-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-甲腈
4-氯-2-甲基-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶(300mg，1.10mmol)、DMF(5mL)、Zn(CN)2(128.7mg，1.10mmol)、dppf(60.9mg，0.11mmol)與Pd2(dba)3CHCl3(113.9mg，0.11mmol)之混合物在120℃、在氮氣下用微波輻射照射3小時。混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用鹽水(3x)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用EtOAc/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(250mg，86%)。
步驟3：製備[2-甲基-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽
2-甲基-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-甲腈(250mg，0.94mmol)、乙醇(20mL)、濃HCl(0.2mL)與10%鈀/碳(200mg)之混合物在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌5分鐘。濾去固體且濃縮濾液，得到呈黑色固體狀之粗產物(200mg)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟4：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((2-甲基-6-(6-(三氟 甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-吡咯啶-2-甲酸(107.7mg，0.37mmol)、DMF(5mL)、DIPEA(144.4mg，1.12mmol)、HATU(212.8mg，0.56mmol)與[2-甲基-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(112mg，0.37mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。粗溶液直接藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(32.9mg，16%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.46(s,1H),8.69(d,J=7.2Hz,1H),7.94-7.91(m,3H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.28-7.23(m,1H),5.09(d,J=52.2Hz,1H),4.94-4.89(m,1H),4.50-4.45(m,1H),4.37-4.31(m,1H),3.96-3.62(m,2H),2.83(s,3H),2.64-2.54(m,1H),2.34-1.52(m,1H)。
實例153：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
步驟1：製備3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
CuI(122.93mg，0.65mmol，0.10當量)、L-脯胺酸(148.8mg，1.29mmol，0.20當量)、碳酸鉀(1.786g，12.92mmol，2.00當量)、3- 甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.1g，6.46mmol，1.00當量)與5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(2.185g，9.67mmol，1.50當量)於DMSO(60mL)中之混合物在100℃、在氮氣下攪拌隔夜。反應溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：6)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(790mg，39%)。
步驟2：製備[3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲醇
在0℃，將LiAlH4(190.61mg，5.02mmol，1.50當量)分多批添加至3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(790mg，2.51mmol，1.00當量)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中。所得溶液在0℃攪拌30分鐘。接著用水淬滅反應物且濾出固體。所得溶液用乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機層用鹽水洗滌，經無水.硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：12)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(462mg，67%)。
步驟3：製備3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲醛
[3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲醇(460mg，1.68mmol，1.00當量)與PCC(714.43mg，3.31mmol，2.00當量)於二氯甲烷(20mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：12)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(283mg，62%)。
步驟4：製備[3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲胺
3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲醛(450mg，1.66mmol，1.00當量)、乙醇(20mL)、水(1mL)與鹽酸羥胺(229.15mg，3.30mmol，2.00當量)之混合物在室溫下攪拌2小時。接著燒瓶用H2(g)淨化且維持。向上述混合物中添加濃氯化氫(0.1mL)及Pd/C(300mg，10%)。所得溶液在室溫下攪拌15分鐘。濾出固體且在真空下濃縮濾液。所得溶液用水稀釋。用碳酸氫鈉將溶液pH值調節至8。所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈灰色固體狀之標題化合物(280mg，62%)。
步驟5：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(64.13mg，0.22mmol，1.20當量)、HATU(104.89mg，0.28mmol，1.50當量)、DIEA(71.21mg，0.55mmol，3.00當量)與[3-甲氧基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲胺(50mg，0.18mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在室溫下攪拌45分鐘。接著用水淬滅反應物。藉由過濾收集固體。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(41.5mg，41%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57-8.51(m,2H),8.02-7.88(m,6H),7.47-7.41(t,2H),4.42-4.36(m,1H),4.15-4.05(m,5H),3.57-3.51 (t,1H),3.42-3.35(m,1H)。
實例154：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。 步驟1：(2S,4R)-4-氟-2-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4R)-4-氟-2-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯係藉由實例198步驟1中所述的程序、使用(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸製備。
步驟2：氯化(2S,4R)-4-氟-2-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)吡錠
(2S,4R)-4-氟-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺係藉由實例198步驟2中所述的程序製備。
步驟3：(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
標題化合物係藉由實例198步驟3中所述的程序製備(29mg)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.48(d,J=1.9Hz,1H),9.30(d,J=1.2Hz,1H),9.11(t,J=5.9Hz,1H),8.79(dd,J=8.3Hz,J=1.7Hz,1H),8.23(s,1H),8.08(d,J=8.3Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.47(t,J=8.8 Hz,2H),5.21(d,J=52.4Hz,1H),4.53(d,J=5.9Hz,2H),4.25(dd,J=9.8,7.2Hz,1H),3.79-3.60(m,2H),2.46-2.37(m,1H),2.25-2.04(m,1H)。
實例155：製備(2S,4R)-N-((6-(4-環丙基苯基)嘧啶-4-基)甲基)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲酸(155.2mg，0.53mmol)、HATU(253.3mg，0.67m1mol)，DIPEA(172mg，1.33mmol)、[6-(4-環丙基苯基)嘧啶-4-基]甲胺(100mg，0.44mmol)於DMF(5mL)中之混合物在25℃攪拌隔夜。反應混合物用水(20mL)淬滅，用CH2Cl2(3x)萃取且分離。合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(36.4mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.94(s,1H),8.04(d,J=8Hz,3H),7.94-7.90(m,2H),7.26-7.21(m,2H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),5.06(d,J=52Hz,1H),4.48(dd,J=17.6Hz,J=8.8Hz,2H),4.23-4.18(m,1H),3.76-3.63(m,2H),2.43-2.39(m,1H),2.17-2.04(m,1H),1.86-1.81(m,1H),0.92-0.90(m,2H),0.65-0.63(m,2H)。
實例156：製備(2S,4R)-1-(3,4-二氟苯基磺醯基)-4-氟-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
藉由實例198步驟1(使用(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸及(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲胺)、實例198步驟2及實例198步驟3(使用3,4-二氟苯-1-磺醯氯)中所述的程序製備呈淡黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.52(s,1H),9.28(s,1H),8.70(d,J=7.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.83-7.68(m,3H),7.61-7.58(m,1H),7.42-7.33(m,1H),5.11(d,J=51.6Hz,1H),4.99-4.92(m,1H),4.62-4.55(m,1H),4.35(t,J=9Hz,1H),3.95-3.64(m,2H),2.65-2.57(m,1H),2.37-2.02(m,1H)。
實例157：製備(2R,3S)-3-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例55相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.52-9.47(s,2H),9.15-9.06(t,J=6.0Hz,1H),8.77-8.71(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),8.05-7.96(m,2H),7.90-7.83(m,2H),7.54-7.45(m,2H),5.30-5.12(m,1H),4.64-4.46(m,2H),4.46-4.37(m,1H),3.71-3.62(ddd,J=9.8,5.6,2.1Hz,1H),3.21-3.12(m,1H),2.29-2.05(m,2H).,LCMS(ESI)m/z：528.2[M+H]+
實例158：製備(2S,4R)-N-[[2-氯-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例48相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.39-9.36(s,2H),9.00-8.92(t,J=5.9Hz,1H),8.02-7.94(m,3H),7.90-7.85(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.72-7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),5.29-5.09(d,J=52.2Hz,1H),4.51-4.46(d,J=5.9Hz,2H),4.27-4.19(dd,J=10.0,7.1Hz,1H),3.73-3.56(m,2H),2.46-2.35(m,1H),2.21-2.00(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：561.2[M+H]+
實例159：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例48相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.98-8.91(t,J=6.0Hz,1H),8.64-8.59(dd,J=5.0,0.8Hz,1H),8.25-8.19(m,2H),8.03-7.96(m,2H),7.96-7.93(dd,J=1.6,0.9Hz,1H),7.52-7.41(m,5H),7.36-7.31(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),5.31-5.11(d,J=52.3Hz,1H),4.55-4.37(m,2H),4.25-4.16(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),3.76-3.57(m,2H),2.47-2.35(m,1H),2.21-2.00(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：542.2[M+H]+
實例160：製備(2S,4R)-N-[[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]-4- 氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例48相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.99-8.88(t,J=6.0Hz,1H),8.62-8.56(dd,J=5.0,0.7Hz,1H),8.20-8.12(m,2H),8.04-7.96(m,2H),7.94-7.89(dd,J=1.6,0.8Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),7.45-7.13(m,1H),7.31-7.22(m,3H),5.31-5.10(m,1H),4.53-4.36(m,2H),4.26-4.16(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),3.78-3.58(m,2H),2.47-2.35(m,1H),2.20-1.98(dddd,J=42.5,13.7,9.9,3.4Hz,1H).,LCMS(ESI)m/z：524.2[M+H]+
實例161：製備(2S,4R)-4-氟-N-(2-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲基)-1-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
依循實例163步驟2之相同程序：由(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺1(62mg，0.12mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(37mg，0.17mmol)、1M碳酸銫水溶液(0.16mL，0.16mmol)、Pd(amphos)Cl2(7mg，0.009mmol)於乙腈(1mL)中製備標題化合物 (2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-氟-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(39mg，60%)。LC/MS(ESI+)：m/z 544.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.08(d,J=2.2Hz,1H),8.89(t,J=5.9Hz,1H),8.44-8.20(m,1H),8.07-7.93(m,2H),7.93-7.72(m,2H),7.56-7.29(m,3H),5.12(t,J=2.7Hz,1H),4.46(d,J=5.8Hz,2H),4.21(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),3.79-3.50(m,2H),2.47-2.29(m,1H),2.08(dddd,J=42.5,13.8,9.9,3.4Hz,1H)。
實例162：製備(2S,4R)-4-氟-N-(2-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
依循實例163步驟2之相同程序：由(2S)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺1(108mg，0.21mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(52mg，0.29mmol)、1M碳酸銫水溶液(0.6mL，0.6mmol)、Pd(amphos)Cl2(11mg，0.016mmol)於乙腈(1mL)中製備標題化合物(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-氟-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(15mg，14%)。LC/MS(ESI+)：m/z 544.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.02(dq,J=2.5,1.0Hz,1H),8.87(t,J=5.8Hz,1H),8.28-8.11(m,3H),8.01-7.92(m,2H),7.48-7.41(m,2H),7.38(dd,J=9.8,8.6Hz,1H),5.37-5.04(m,1H),4.55-4.37(m, 2H),4.30-4.13(m,1H),3.81-3.49(m,2H),2.46-2.28(m,1H),2.08(dddd,J=42.1,13.8,9.8,3.7Hz,1H)。
實例163：製備(2S,4R)-4-氟-N-(2-氟-5-(6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基)苯甲基)-1-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺2
向微波瓶中添加(2S,4R)-N-[(5-溴-2-氟-苯基)甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺1(依循實例177步驟1至3之相同程序製備)(1.2g，2.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(210mg，0.25mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(960mg，3.8mmol)、乙酸鉀(740mg，7.5mmol)及二噁烷(5mL)。反應混合物用氮氣淨化3分鐘，接著在微波中加熱至85℃維持16小時。冷卻至室溫後，所得混合物用DCM稀釋，經由矽藻土薄層過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物2(1.3g，100%)。
LC/MS(ESI+)：m/z 525.5(M+H)。
步驟2：(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-氟-5-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
向微波瓶中添加(2S)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-氟-5- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺2(108mg，0.2059mmol)，添加3-氯-6-(三氟甲基)嗒嗪(52.63mg，0.2883mmol)、1M碳酸銫水溶液(0.6mL，0.6mmol)、乙腈(0.8mL)及Pd(amphos)Cl2(11.67mg，0.016mmol)且反應混合物用氮氣淨化3分鐘，接著微波加熱至140℃維持30分鐘。冷卻至室溫後，所得混合物經由矽藻土薄層過濾，用水洗滌且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(39mg，25%)。
LC/MS(ESI+)：m/z 545.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.89(t,J=5.9Hz,1H),8.49(d,J=9.2Hz,1H),8.33(d,J=9.0Hz,1H),8.26(ddd,J=10.6,5.8,2.5Hz,2H),8.04-7.89(m,2H),7.56-7.32(m,3H),5.35-5.02(m,1H),4.62-4.36(m,2H),4.21(dd,J=9.8,7.2Hz,1H),3.82-3.64(m,1H),3.58(dd,J=13.4,2.7Hz,1H),2.39(dt,J=17.5,8.8Hz,1H),2.08(dddd,J=42.0,13.8,9.7,3.5Hz,1H)。
實例164：製備(2S,4R)-N-(2-氰基-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯甲基)-4-氟-1-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
依循實例176步驟1至步驟5之相同程序製備2-(胺基甲基)-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯甲醯胺1。
依循實例176步驟6之相同HATU偶合程序：由(2S,4R)-1-第三丁氧羰基-4-氟-吡咯啶-2-甲酸(259.9mg，1.11mmol)及2-(胺基甲基)-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯甲醯胺1(300mg，1.01mmol)、DIPEA(0.530mL，3.04mmol)、HATU(471.6mg，1.2mmol)於DMF(4ml)中製備(2S,4R)-2-(2-胺甲醯基-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯甲基胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯2(387mg，75%)。LC/MS(ESI+)：m/z 512.5(M+H)。
由(2S,4R)-2-(2-胺甲醯基-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯甲基胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯2(387mg，0.76mmol)、4N HCl之二噁烷溶液(1.9mL，7.6mmol)依循實例176步驟7之相同程序、隨後與Et3N(1.7mL，12.15mmol)、4-氟苯磺醯氯(142mg，mmol)於DCM(1mL)中反應來製備(2S,4R)-N-[[2-胺甲醯基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺3(180mg，52%)。
LC/MS(ESI+)：m/z 570.5(M+H)。
依循實例176步驟8之相同程序，由(2S,4R)-N-[[2-胺甲醯基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺3(180mg，0.3mmol)、三氟乙酸酐(0.08mL，0.6mmol)、Et3N(0.04mL，0.32mmol)於DCM(5mL)中製備標題化合物(129mg，78%)。。LC/MS(ESI+)：m/z 552.5(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.43(s,2H),9.09(t,J=5.8Hz,1H),8.11-8.05(m,2H),8.03(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),8.01-7.94(m,2H),7.57-7.31(m,2H),5.34-5.07(m,1H),4.69-4.52(m,2H),4.20(dd,J=10.0,7.1Hz,1H),3.79-3.70(m,1H),3.70-3.53(m,1H),2.41(td,J=16.3,15.8,6.7Hz,1H),2.24-2.00(m,1H)。
實例165：製備(2S,4R)-N-((2-氯-6-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-4-基)甲 基)-4-氟-1-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
依循實例183步驟1之HATU偶合程序，由(2S,4R)-1-第三丁氧羰基-4-氟-吡咯啶-2-甲酸1(2.3g，9.9mmol)及(2-溴-6-氯-4-吡啶基)甲胺2(2.4g，11mmol)、DIPEA(5.2mL，30mmol)、HATU(4.6g，12mmol)於DMF(39ml)中製備(2S,4R)-2-[(2-溴-6-氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯3(4g，93%)。LC/MS(ESI+)：m/z 437.7(M+H)。
依循實例183步驟2之相同程序，由(2S,4R)-2-[(2-溴-6-氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯3(3g，6.9mmol)及4N HCl之二噁烷溶液(8.6mL，34mmol)製備(2S,4R)-N-[(2-溴-6-氯-4-吡啶基)甲基]-4-氟-吡咯啶-2-甲醯胺4(2.3g，100%)。LC/MS(ESI+)：m/z 337.7(M+H)。
依循實例183步驟3之相同程序，由(2S,4R)-2-[(2-溴-6-氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯4(2.5g，7.4mmol)、Et3N(21mL，0.148mol)、4-氟苯磺醯氯(1.7g，8.9mmol)於DCM(10mL)中製備(2S,4R)-N-[(2-溴-6-氯-4-吡啶基)甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺5(2.2g，60%)。LC/MS(ESI+)：m/z 495.7(M+H)。
依循實例183步驟4之相同程序，由(2S,4R)-N-[(2-溴-6-氯-4-吡啶 基)甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺5(54mg，0.11mmol)、[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]酸(30mg，0.16mmol)、1M碳酸銫水溶液(0.16mL，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2(11mg，0.016mmol)於乙腈(1mL)中製備標題化合物(2S,4R)-N-[[2-氯-6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺(18mg，28%)。LC/MS(ESI+)：m/z 558.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.08(d,J=2.2Hz,1H),8.89(t,J=5.9Hz,1H),8.44-8.20(m,1H),8.07-7.93(m,2H),7.93-7.72(m,2H),7.56-7.29(m,3H),5.12(t,J=2.7Hz,1H),4.46(d,J=5.8Hz,2H),4.21(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),3.79-3.50(m,2H),2.47-2.29(m,1H),2.08(dddd,J=42.5,13.8,9.9,3.4Hz,1H)。
實例166：製備(2R,3S)-N-([5-氰基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)-3-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備4-([[(2S,3R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-3-羥基吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸酯
(2S,3R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-3-羥基吡咯啶-2-甲酸(318mg，1.38mmol，1.00當量)、DIEA(356mg，2.75mmol，2.00當量)、HATU(525mg，1.38mmol，1.00當量)與4-(胺基甲基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯(430mg，1.38mmol，1.00當量)於DMF(10mL)中之溶液在20℃攪拌1小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用DCM/MeOH (10：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(450mg，62%)。
步驟2：製備4-([[(2S,3R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-3-羥基吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸
4-([[(2S,3R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-3-羥基吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯(280mg，0.53mmol，1.00當量)與LiOH(64mg，2.67mmol，5.00當量)於THF(2mL)/水(2mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。所得溶液用水稀釋。用AcOH將溶液pH值調節至4，用乙酸乙酯萃取，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生180mg(66%)呈黃色固體狀之標題化合物。
步驟3：製備(2S,3R)-2-[([5-胺甲醯基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
4-([[(2S,3R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-3-羥基吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-甲酸(180mg，0.35mmol，1.00當量)、HATU(147mg，0.39mmol，1.10當量)、DIEA(182mg，1.41mmol，4.00當量)與NH4Cl(20.58mg，0.38mmol，1.10當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生155mg(86%)呈褐色油狀之標題化合物。
步驟4：製備(2R,3S)-2-[([5-胺甲醯基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]-3-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃，將DAST(237.2mg，1.47mmol，5.00當量)逐滴添加至(2S,3R)-2-[([5-胺甲醯基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(150mg，0.29mmol，1.00當量)於氯仿(2mL)中之溶液中。所得溶液在室溫下攪拌2小時，接著用水淬滅，用二氯甲烷萃取，用碳酸氫鈉/水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(3/2)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50mg，33%)。
步驟5：製備(2R,3S)-2-[([5-氰基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]-3-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2R,3S)-2-[([5-胺甲醯基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]-3-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(40mg，0.08mmol，1.00當量)、TFAA(32.8mg，0.16mmol，2.00當量)與TEA(12mg，0.12mmol，1.50當量)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘。反應物接著用水淬滅，用二氯甲烷萃取，用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生50mg(粗)呈橙色油狀之標題化合物。
步驟6：製備(2R,3S)-N-([5-氰基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)-3-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2R,3S)-2-[([5-氰基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]-3-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(50mg，0.10mmol，1.00當量)與飽和氯化氫於1,4-二噁烷(3mL)中之混合物在室溫下攪拌0.5小時。藉由過濾收集固體。由此產生40mg(92%)呈暗紅色固體狀之標題化合物。
步驟7：製備(2R,3S)-N-([5-氰基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)-3-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
將4-氟苯-1-磺醯氯(19.9mg，102.20mmol，1.10當量)添加至(2R,3S)-N-([5-氰基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-4-基]甲基)-3-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(40mg，93.06mmol，1.00當量)與TEA(28mg，276.70mmol，3.00當量)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中。在室溫下攪拌2小時。反應物接著用水淬滅，用二.氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(3：2)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到12.6mg(粗)呈粉紅色固體狀之標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.48(s,1H),8.95(s,1H),8.68-8.65(d,J=8.1Hz,J=1.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.93-7.89(m,2H),7.82-7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.70(t,J=6.0Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),5.39-5.22(dd,J=49.8Hz,J=1.8Hz,1H),5.11-5.02(dd,J=17.4Hz,J=7.8Hz,1H),4.61(dd,J=17.7Hz,J=4.8Hz,1H),4.41-4.33(d,J=23.1Hz,1H),3.83(t,J=8.4Hz,1H),3.34-3.25(m,1H),2.23-1.98(m,2H)。
實例167：製備(2S,4R)-4-氟-N-((5-氟-4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備[5-氟-2-([[(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)吡啶-4-基]酸
(2S,4R)-N-[(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基]-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(300mg，0.63mmol，1.00當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(238mg，0.94mmol，1.50當量)、KOAc(184mg，1.87mmol，3.00當量)與Pd(dppf)Cl2(46mg，0.06mmol，0.10當量)於1,4-二噁烷(20mL)中之混合物在75℃、在氮氣下攪拌12小時。濾出固體。濾液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈褐色油狀之標題化合物(500mg，粗物質)。
步驟2：製備(2S,4R)-4-氟-N-((5-氟-4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-氟苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
[5-氟-2-([[(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-基]甲醯胺基]甲基)吡啶-4-基]酸(278mg，0.627mmol，1.00當量)、5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(284mg，1.251mmol，2.00當量)、碳酸鉀(260mg，1.881mmol，3.00當量)與Pd(dppf)Cl2(46mg，0.063mmol，0.100當 量)於1,4-二噁烷(20mL)/水(2mL)中之混合物在70℃、在氮氣下攪拌4小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離、藉由矽膠管柱純化。粗產物(100mg)藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(35.5mg，10%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.23(s,2H),8.61(s,1H),7.90-7.86(m,2H),7.72-7.70(d,J=6Hz,1H),7.58-7.54(t,J=5.86Hz,1H),7.26-7.24(d,J=7.2Hz,2H),5.15-4.92(m,2H),4.56-4.48(m,1H),4.32-4.26(t,J=8.7Hz,1H),3.94-3.59(m,2H),2.60-2.54(m,1H),2.32-2.01(m,1H)。
實例168：製備(2R,3S)-3-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例55相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.69-9.65(s,2H),9.16-9.09(t,J=6.0Hz,1H),8.77-8.73(m,1H),8.17-8.12(s,1H),8.06-7.98(m,2H),7.55-7.45(m,3H),5.30-5.13(m,1H),4.59-4.42(m,2H),4.42-4.33(d,J=24.3Hz,1H),3.75-3.64(ddd,J=9.4,7.5,2.3Hz,1H),3.24-3.12(ddd,J=10.8,9.1,7.3Hz,1H),2.25-2.05(m,2H).,LCMS(ESI)m/z：527.2[M+H]+
實例169：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([5-甲基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶
5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(10.0g，44.056mmol，1.0當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(11.19g，44.066mmol，1.0當量)與Pd(OAc)2(100mg，0.445mmol)於DMF(100mL)中之混合物在70℃、在氮氣下攪拌12小時。反應混合物接著用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈黑油狀之標題化合物(10g，83%)。
步驟2：製備5-氯-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-甲酸甲酯
5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶(3g，10.95mmol，1.00當量)、2,5-二氯吡啶-4-甲酸甲酯(6g，29.12mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl2(1.55g，2.12mmol，0.20當量)與碳酸鉀(8.78g，63.53mmol，5.80當量)於二噁烷(100mL)/水(5mL)中之混合物在60℃、在氮氣下攪拌12小時。在真空下濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.4g，40%)。
步驟3：製備5-甲基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-甲酸甲酯
5-氯-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-甲酸甲酯(600.00mg，1.89mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl2(230.35mg，0.315mmol，0.200當量)與Zn(CH3)2(4.8mL，3.000當量，1.2mol/L於甲苯中)於二噁烷(20mL)中之混合物在65℃、在氮氣下攪拌12小時。在真空下濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(400mg，71%)。
步驟4：製備[5-甲基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲醇
在-78℃，在氮氣下，將DIBAL-H(4mL，1mol/L於己烷中，3.000當量)逐滴添加至5-甲基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-甲酸甲酯(380.00mg，1.278mmol，1.000當量)於THF(20mL)中之溶液中。所得溶液在-78℃攪拌30分鐘。所得溶液在室溫下攪拌12小時且用甲醇淬滅。用氫氧化鈉(1mol/L)將溶液pH值調節至9。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(250mg，73%)。
步驟5：製備2-([5-甲基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
在0℃，在氮氣下，將DIAD(300.43mg，1.486mmol，2.0當量)逐滴添加至[5-甲基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲醇(200.0mg，0.743mmol，1.0當量)、PPh3(389.69mg，1.486mmol，2.0當量)與2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(131.16mg，0.891mmol，1.2當量)於THF(20mL)中之溶液中。所得溶液在0℃攪拌10分鐘且在室溫下攪拌12小時。在真空下濃縮混合物。用乙酸乙酯洗滌固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(400mg)。
步驟6：製備[5-甲基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲胺
2-([5-甲基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(400.00mg，1.004mmol，1.000當量)與NH2NH2.H2O(502.69mg，10.042mmol，10.000當量)於甲醇(40mL)中之混合物在60℃攪拌12小時。在真空下濃縮反應混合物。所得溶液用乙酸乙酯稀釋且濾出固體。在真空下濃縮液體，得到呈白色固體狀之標題化合物(200mg，74%)。
步驟7：製備(2S,4R)-4-氟-2-[([5-甲基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(130.43mg，0.559mmol，1.000當量)、HATU(318.95mg，0.839mmol，1.500當量)、DIEA(216.83mg，1.678mmol，3.000當量)與[5-甲基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲胺(150.0mg，0.559mmol，1.0當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(200mg，74%)。
步驟8：製備(2S,4R)-4-氟-N-((5-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2S,4R)-4-氟-2-[([5-甲基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.414mmol，1.000當量)與飽和HCl於二噁烷(20mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下濃縮反應混合物。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(150mg，95%)。
步驟9：製備(2S,4R)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([5-甲基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-N-((5-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(200.00mg，0.522mmol，1.0當量)、三乙胺(158.38mg，1.565mmol，3.0當量)與4-氟苯-1-磺醯氯(203.07mg， 1.04mmol，2.0當量)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。反應物接著用水淬滅，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。粗產物(200mg)藉由急驟Prep-HPLC再純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(105.5mg，37%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.65(s,2H),8.51(s,1H),8.04(s,1H),7.92-7.88(m,2H),7.46-7.43(m,1H),7.28-7.23(m,2H),5.05(d,J=51.2Hz,1H),4.89-4.83(m,2H),4.36-4.32(m,2H),3.95-3.86(m,1H),3.74-3.60(m,1H),2.63-2.61(m,1H),2.39(s,3H),2.28-2.00(m,1H)。
實例170：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6'-(2-甲氧基乙氧基)-6-(三氟甲基)-3,4'-聯吡啶-2'-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備2,6-二氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶
Pd(dppf)Cl2(534mg，0.73mmol，0.10當量)、碳酸鉀(2g，14.47mmol，2.00當量)、2,6-二氯-4-碘吡啶(2g，7.30mmol，1.00當量)與[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸(1.39g，7.28mmol，1.00當量)於1,4-二噁烷(80mL)/水(8mL)中之混合物在60℃、在氮氣下攪拌12小時。濾出固體。濾液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗 滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/50)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈固體狀之標題化合物(1.9g，89%)。
步驟2：製備2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶
2,6-二氯-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶(900mg，3.07mmol，1.00當量)與1-甲氧基-2-(鈉氧基)乙烷(1.7mL，2.7mmol/mL於2-甲氧基乙-1-醇中，1.50當量)於2-甲氧基乙-1-醇(18mL)中之溶液在60℃攪拌12小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(948mg，93%)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟3：製備6-(2-甲氧基乙氧基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈
2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶(400mg，1.202mmol，1.00當量)、dppf(133mg，0.241mmol，0.20當量)、Zn(CN)2(282mg，2.401mmol，2.0當量)與Pd2(dba)3CHCl3(62mg，0.060mmol，0.050當量)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中之混合物在100℃、在氮氣下用微波輻射照射1小時。混合物用水稀釋且用乙酸 乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈固體狀之標題化合物(350mg，90%)。
步驟4：製備[6-(2-甲氧基乙氧基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽
6-(2-甲氧基乙氧基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈(1g，3.093mmol，1.00當量)、濃氯化氫(4mL)與鈀/碳(2g)於甲醇(200mL)中之混合物在室溫下、在氫氣下攪拌7分鐘。濾出固體。濾液在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.43g，粗物質)。
步驟5：製備(2R,4S)-4-氟-2-([[6-(2-甲氧基乙氧基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基]胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(235mg，1.008mmol，1.00當量)、DIEA(355mg，2.747mmol，2.73當量)、HATU(418mg，1.099mmol，1.09當量)與6-(2-甲氧基乙氧基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲胺(300mg，0.917mmol，0.91當量)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中之混合物在室溫下攪拌10分鐘。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥 且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(450mg，82%)。
步驟6：製備4-氟-N-[[6-(2-甲氧基乙氧基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
4-氟-2-([[6-(2-甲氧基乙氧基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基]胺甲醯基)-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(450mg，0.836mmol，1.000當量)與三氟乙酸(4mL)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在25℃攪拌1小時。所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶於水中。用碳酸氫鈉飽和溶液將混合物pH值調節至8。所得混合物用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈淡黃色油狀之標題化合物(270mg，75%)。
步驟7：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6'-(2-甲氧基乙氧基)-6-(三氟甲基)-3,4'-聯吡啶-2'-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
4-氟-N-[[6-(2-甲氧基乙氧基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-基]甲基]-1H-吡咯-2-甲醯胺(270mg，0.616mmol，1.000當量)、三乙胺(178mg)與4-氟苯-1-磺醯氯(138mg，0.709mmol，0.703當量)於二氯甲烷(30mL)中之混合物在25℃攪拌12小時。混合物用水稀釋且用 乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離、藉由矽膠管柱純化。粗產物(300mg)藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(99mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.97(s,1H),8.13-8.10(m,1H),7.93-7.87(m,3H),7.79-7.77(m,1H),7.27-7.19(m,3H),6.98(s,1H),5.11-4.98(d,J=52Hz,1H),4.98-4.63(m,3H),4.53-4.48(m,1H),4.35-4.30(m,1H),3.96-3.87(m,1H),3.82-3.80(m,2H),3.71-3.58(m,1H),3.47(s,3H),2.67-2.20(m,2H)。
實例171：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-氟-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例48相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.45-9.37(d,J=2.3Hz,2H),9.06-8.95(dq,J=6.2,2.8Hz,1H),8.76-8.67(t,J=2.5Hz,1H),8.47-8.38(dt,J=9.1,2.6Hz,1H),8.03-7.93(ddd,J=8.2,5.1,2.4Hz,2H),7.51-7.41(td,J=8.9,2.5Hz,2H),5.30-5.07(m,1H),4.52-4.38(m,2H),4.24-4.13(ddd,J=9.7,7.2,2.4Hz,1H),3.76-3.55(m,2H),2.46-2.30(td,J=16.8,16.3,7.2Hz,1H),2.20-1.98(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：546.2[M+H]+
實例172：製備(1R,4S,5S)-3-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-4-甲醯胺。
標題化合物依循與實例48相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.68-9.63(s,2H),8.92-8.85(t,J=6.0Hz,1H),8.77-8.71(d,J=5.0Hz,1H),8.17-8.10(s,1H),7.97-7.89(m,2H),7.51-7.42(m,3H),4.58-4.38(qd,J=16.7,6.0Hz,2H),4.24-4.21(s,1H),3.82-3.71(dd,J=10.4,3.4Hz,1H),3.54-3.45(d,J=10.5Hz,1H),1.68-1.51(dtd,J=7.5,5.9,5.2,3.7Hz,2H),0.59-0.48(td,J=7.8,5.3Hz,1H),-0.77--0.89(q,J=4.4Hz,1H).,LCMS(ESI)m/z：522.2[M+H]+
實例173：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例91相同之通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.96-8.90(t,J=6.1Hz,1H),8.65-8.59(q,J=0.9Hz,1H),8.02-7.94(m,2H),7.83-7.78(t,J=1.5Hz,1H),7.72-7.66(ddd,J=9.4,2.5,1.6Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.40-7.34(ddd,J=9.7,2.4,1.4Hz,1H),5.29-5.09(m,1H),4.54-4.38(m,2H),4.23-4.13(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),3.75-3.57(m,2H),2.47-2.31 (m,1H),2.20-1.97(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：550.2[M+H]+
實例174：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例91相同之通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.96-8.89(t,J=6.0Hz,1H),8.61-8.58(q,J=1.1Hz,1H),8.03-7.95(m,2H),7.69-7.62(m,1H),7.62-7.58(t,J=1.5Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.32-7.25(ddd,J=9.7,2.4,1.4Hz,1H),5.29-5.10(dd,J=50.1,3.0Hz,1H),4.54-4.34(m,2H),4.23-4.14(dd,J=10.0,7.1Hz,1H),3.76-3.57(m,2H),2.47-2.34(m,1H),2.19-1.98(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：550.2[M+H]+
實例175：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例91相同之通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.92-8.86(t,J=6.0Hz,1H),8.65-8.62(s,1H),8.01-7.94(m,2H),7.82-7.79(t,J=1.5Hz,1H),7.74-7.68(ddd,J=9.9,2.5,1.5Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.26-7.20(ddd,J= 9.7,2.4,1.4Hz,1H),5.28-5.10(d,J=52.6Hz,1H),4.50-4.37(m,2H),4.22-4.15(dd,J=9.8,7.1Hz,1H),3.74-3.56(m,2H),2.46-2.33(m,1H),2.20-1.98(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：550.2[M+H]+
實例176：製備(1S,2S,5R)-N-(2-氰基-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯甲基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺。
步驟1：5-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯2
5-溴吲哚啉-1-酮1(5g，23.6mmol)、THF(50mL)、4-二甲基胺基吡啶(288mg，2.36mmol)與二碳酸二-第三丁酯(8g，35.4mmol)之混合物在室溫下攪拌隔夜。所得混合物在減壓下濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用10%檸檬酸洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/庚烷(1：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之化合物2(7.1g，96%)。LC/MS(ESI+)：m/z 313.2(M+H)。
步驟2：1-側氧基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯3
向微波瓶中添加含有5-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯2(800mg，2.6mmol)、[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]酸(584mg，3.1mmol)、碳酸鉀(1.1g，7.7mmol)、水(0.5mL，30mmol)及Pd(dppf)Cl2(214mg，0.26mmol)之二噁烷(5mL)。反應混合物用氮氣淨化3分鐘，接著在微波中加熱至120℃維持30分鐘。冷卻至室溫後，所得混合物經由矽藻土薄層過濾，用水洗滌且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/庚烷(1：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物3(700mg，72%)。LC/MS(ESI+)：m/z 380.3(M+H)。
步驟3：2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯甲酸4
1-側氧基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯3(200mg，0.53mmol)、1M氫氧化鋰於水(1mL)及THF(1mL)中在室溫下攪拌維持12小時。所得溶液在減壓下濃縮，用10%檸檬酸水溶液酸化至pH=5且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物4，其不經進一步純化即使用。LC/MS(ESI+)：m/z 398.4(M+H)。
步驟4：N-[[2-胺甲醯基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯5
2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯甲酸4(300mg，0.75mmol)於THF(10mL)中用HATU(351mg，0.91mmol)、DIPEA(1.5mL，8.3mmol)處理，隨後用NH4Cl(485mg，9.1mmol)處理。所得溶液用飽和碳酸氫鈉洗滌且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/庚烷(1：1)溶 離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物5(250mg，84%)。LC/MS(ESI+)：m/z 397.4(M+H)。
步驟5：2-(胺基甲基)-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯甲醯胺6
N-[[2-胺甲醯基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯5(400mg，1mmol)用4N HCl之二噁烷溶液(1.8mL，7.4mmol)處理，且攪拌在室溫下維持30分鐘。將反應物濃縮至乾燥且粗產物6用於下一步驟而無進一步純化。LC/MS(ESI+)：m/z 297.4(M+H)。
步驟6：(1R,4S,5S)-4-[[2-胺甲醯基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基胺甲醯基]-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯7
向(1R,4S,5S)-3-第三丁氧羰基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-4-甲酸(278mg，1.23mmol)與2-(胺基甲基)-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯甲醯胺6(330mg，1.11mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加DIPEA(0.58mL，3.3mmol)及HATU(518.6mg，1.34mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。所得混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/庚烷(1：1)溶離、藉由矽膠管柱急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之化合物7(499mg，88%)。LC/MS(ESI+)：m/z 506.5(M+H)。
步驟7：(1R,4S,5S)-N-[[2-胺甲醯基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基]-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-4-甲醯胺8
(1R,4S,5S)-4-[[2-胺甲醯基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基胺甲醯基]-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯7(387mg，0.7656mmol)用4N HCl之二噁烷溶液(1.9mL，7.6mmol)處理，且在室溫下攪拌30分鐘。將反應物濃縮至乾燥且粗產物(310mg，0.76mmol)用含有Et3N(2mL，1.415.369mmol)之DCM(1mL)處理、隨後用4-氟苯磺醯氯(179mg，0.92mmol)處理。反應物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下 濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯/庚烷(1：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈黃色固體狀之化合物8(180mg，40%)。LC/MS(ESI+)：m/z 564.5(M+H)。
步驟8：(1R,4S,5S)-N-[[2-氰基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基]-3-(4-氟苯基)磺醯基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-4-甲醯胺
(1R,4S,5S)-N-[[2-胺甲醯基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基]-3-(4-氟苯基)磺醯基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-4-甲醯胺8(180mg，0.32mmol)用三氟乙酸酐(0.09mL，0.64mmol)及三乙胺(0.04mL，0.32mmol)於DCM(5mL)中處理。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮所得溶液且經逆相HPLC純化，得到標題化合物(54mg，31%)。LC/MS(ESI+)：m/z 546.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.43(s,2H),8.95(t,J=5.8Hz,1H),8.09(d,J=8.1Hz,1H),8.06-7.95(m,2H),7.95-7.79(m,2H),7.59-7.38(m,2H),4.65(dd,J=16.0,6.1Hz,1H),4.52(dd,J=16.0,5.5Hz,1H),4.22(s,1H),3.74(dd,J=10.4,3.7Hz,1H),3.47(d,J=10.4Hz,1H),1.59(tdd,J=9.6,7.0,3.8Hz,2H),0.54(td,J=7.8,5.3Hz,1H),-0.84(q,J=4.4Hz,1H)。
實例177：製備(2S,4R)-4-氟-N-((4-氟-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-1-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。
依循實例35步驟1之HATU偶合程序，由(2S,4R)-1-第三丁氧羰基-4-氟-吡咯啶-2-甲酸1(500mg，2.14mmol)及(5-溴-2-氟苯基)甲胺2(567mg，2.55mmol)、DIPEA(1.12mL，6.4mmol)、HATU(998mg，2.57mmol)、DMF(8ml)製備(2S,4R)-2-[(5-溴-2-氟-苯基)甲基胺甲醯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯3(801mg，89%)。LC/MS(ESI+)：m/z 420.3(M+H)。
依循實例35步驟3之相同程序，由(2S,4R)-2-[(5-溴-2-氟-苯基)甲基胺甲醯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯3(801mg，1.9mmol)及4N HCl之二噁烷溶液(3.8mL，15.2mmol)製備(2S,4R)-N-[(5-溴-2-氟-苯基)甲基]-4-氟-吡咯啶-2-甲醯胺4(609mg，100%)。LC/MS(ESI+)：m/z 320.3(M+H)。
依循實例35步驟4之相同程序，由(2S,4R)-N-[(5-溴-2-氟-苯基)甲基]-4-氟-吡咯啶-2-甲醯胺4(680mg，2.1mmol)、Et3N(6mL，42.6mmol)、4-氟苯磺醯氯(710mg，1.5mmol)於DCM(1mL)中製備(2S,4R)-N-[(5-溴-2-氟-苯基)甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺6(710mg，70%)。LC/MS(ESI+)：m/z 478.3(M+H)。
依循實例183步驟4之相同程序，由(2S,4R)-N-[(5-溴-2-氟-苯基)甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺6(110mg，0.23 mmol)、[4-(三氟甲基)苯基]酸(48mg，0.25mmol)、1M碳酸銫水溶液(0.32mL，0.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(19mg，0.023mmol)於乙腈(1mL)中製備標題化合物(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(48mg，39%)。LC/MS(ESI+)：m/z 543.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.86(t,J=5.8Hz,1H),8.07-7.93(m,2H),7.89(d,J=7.9Hz,2H),7.82(dd,J=7.2,2.5Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,2H),7.72-7.64(m,1H),7.53-7.40(m,2H),7.34(dd,J=9.9,8.5Hz,1H),5.38-4.97(m,1H),4.45(d,J=5.8Hz,2H),4.22(dd,J=9.8,7.1Hz,1H),3.79-3.65(m,1H),3.65(s,1H),2.43-2.29(m,1H)。
實例178：製備(2S,4R)-N-[[2-[2-胺基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺。 步驟1：(2S,4R)-2-(((2-溴吡啶-4-基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
依循實例35步驟1之醯胺偶合程序，由(2-溴-4-吡啶基)甲胺(2020mg，10.800mmol)、(2S,4R)-1-第三丁氧羰基-4-氟-吡咯啶-2-甲酸(2771mg，11.88mmol)、HATU(4610mg，11.88mmol)及三乙胺(3.31mL，23.7mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中製備標題化合物(4812mg，98%)。LC/MS(ESI+)：m/z 402(M+H)。
步驟2：(2S,4R)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
將三氟乙酸(8mL)逐滴添加至(2S,4R)-2-[(2-溴-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1010mg，2.51mmol)於DCM(12mL)混合物中之溶液中。攪拌混合物2小時，真空濃縮，殘餘物用飽和NaHCO3水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到422mg(56%)。殘餘物不進一步純化即使用。LC/MS(ESI+)：m/z 302(M+H)。
步驟3：(2S,4R)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-4-氟-1-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
依循實例35步驟4之磺醯胺偶合程序，由(2S,4R)-N-[(2-溴-4-吡啶基)甲基]-4-氟-吡咯啶-2-甲醯胺(422mg，1.40mmol)、4-氟苯磺醯氯(300mg，1.54mmol)及三乙胺(0.30mL，2.2mmol)於9mL DMF/DCM混合物(2：1)中製備標題化合物(369mg，57%)。LC/MS(ESI+)：m/z 460(M+H)。
步驟4：((2S,4R)-4-氟-N-((2'-氟-6'-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4-基)甲基)-1-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
依循實例42步驟1之鈴木偶合程序，由(2S,4R)-N-[(2-溴-4-吡啶基)甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺(369mg，0.80mmol)、[2-氟-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]酸(402mg，1.92mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(112mg，0.15mmol)及Cs2CO3水溶液(1.6mL，1.60mmol，1.0mol/L)於乙腈(10mL)中製備標題化合物(174mg，40%)。LCMS(ESI_Formic_MeCN)：[MH+]=545。
步驟5：(2S,4R)-N-[[2-[2-胺基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺
使(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-[2-氟-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(80mg，0.13mmol)於DMSO(2mL)中之混合物經氨水(氣體)飽和，接著在密封瓶中、在80℃加熱24小時。將混合物真空除氣且進行RP HPLC純化，得到51mg(71%)標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.96(t,J=6.0Hz,1H),8.63(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),8.29-8.21(m,1H),8.04-7.88(m,5H),7.52-7.43(m,2H),7.37(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),5.32-5.09(m,1H),4.57-4.38(m,2H),4.20(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),3.80-3.57(m,2H),2.48-2.35(m,1H),2.10(dddd,J=42.5,13.9,10.0,3.4Hz,1H)。
實例179：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-[2-(甲基胺基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-[2-氟-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(80mg，0.15mmol)與甲胺之四氫呋喃溶液(1.0mL，2.0mmol，2mol/L)於二甲亞碸(2mL)中之混合物在密封瓶中、在80℃加熱3小時。將混合物真空除氣且進行RP HPLC純化，得到46mg(56%)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.34(q,J=4.8Hz,1H),8.96(t,J=6.0Hz,1H),8.63(dd,J=5.2,0.7Hz,1H),8.28-8.21(m,1H),8.05-7.95(m,3H),7.52-7.43(m,2H),7.39(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),5.32-5.10(m,1H),4.56-4.39(m,2H),4.20(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),3.80-3.56(m,2H),2.98(d,J=4.7Hz,3H),2.42(dddd,J=20.0,14.7,6.6,2.0Hz,1H),2.22-1.97(m,1H)。
實例180：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[5-氟-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例48相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.63-9.57(s,2H),9.11-9.04(t,J=5.9Hz,1H),8.81-8.74(d,J=1.3Hz,1H),8.28-8.21(d,J=5.7Hz,1H),8.06-7.99(m,2H),7.52-7.44(m,2H),5.30-5.11(m,1H),4.60-4.50 (d,J=5.8Hz,2H),4.27-4.19(dd,J=10.0,7.1Hz,1H),3.76-3.57(m,2H),2.47-2.36(m,1H),2.21-2.00(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：546.2[M+H]+
實例181：製備(1R,5S)-4-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[3-氟-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基]-4-氮雜二環[3.1.0]己烷-5-甲醯胺。
標題化合物依循與實例48相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.47-9.39(s,2H),8.75-8.68(dd,J=6.8,5.3Hz,1H),7.95-7.87(m,2H),7.82-7.77(t,J=1.5Hz,1H),7.76-7.69(ddd,J=9.8,2.3,1.4Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.44-7.36(ddd,J=9.7,2.3,1.3Hz,1H),4.70-4.59(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),4.40-4.27(dd,J=16.2,5.4Hz,1H),3.74-3.62(ddd,J=10.5,9.0,3.1Hz,1H),2.99-2.87(dt,J=10.4,8.3Hz,1H),2.24-2.10(dtd,J=12.6,8.9,5.7Hz,1H),1.87-1.72(m,2H),1.50-1.43(dd,J=9.0,5.9Hz,1H),0.31-0.22(t,J=5.9Hz,1H).,LCMS(ESI)m/z：539.2[M+H]+
實例182：製備(1R,5S)-4-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-氟-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基]-4-氮雜二環[3.1.01己烷-5-甲醯胺。
標題化合物依循與實例48相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.40-9.35(s,2H),8.71-8.66(dd,J=6.8,5.2Hz,1H),8.10-8.04(dd,J=7.2,2.4Hz,1H),7.95-7.85(m,3H),7.56-7.47(m,2H),7.47-7.40(dd,J=9.9,8.6Hz,1H),4.75-4.64(dd,J=16.1,6.8Hz,1H),4.36-4.26(dd,J=16.1,5.3Hz,1H),3.74-3.62(ddd,J=10.6,9.2,3.1Hz,1H),3.00-2.88(dt,J=10.5,8.5Hz,1H),2.24-2.11(dtd,J=13.0,9.1,5.9Hz,1H),1.88-1.74(m,2H),1.52-1.42(dd,J=9.0,5.9Hz,1H),0.33-0.23(t,J=6.0Hz,1H).,LCMS(ESI)m/z：539.2[M+H]+
實例183：製備(1S,2S,5R)-N-(2-氟-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯甲基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺。
步驟1：(1R,4S,5S)-4-[(5-溴-2-氟-苯基)甲基胺甲醯基]-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯3
向(1R,4S,5S)-3-第三丁氧羰基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-4-甲酸1(31mg，0.13mmol)、(5-溴-2-氟-苯基)甲胺鹽酸鹽2(36mg，0.15mmol)及DIPEA(0.07mL，0.4mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加HATU(63.5mg，0.16mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。所得混合物 用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/庚烷(1：1)溶離、藉由矽膠管柱急驟層析法純化，得到呈透明油狀之化合物3(30mg，53%)。LC/MS(ESI+)：m/z 414(M+H)。
步驟2：(1R,4S,5S)-N-[(5-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-4-甲醯胺4
(1R,4S,5S)-4-[(5-溴-2-氟-苯基)甲基胺甲醯基]-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯3(30mg，0.072mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液用4N HCl之二噁烷溶液(0.46mL，1.9mmol)處理。反應物在室溫下攪拌30分鐘。所得混合物在減壓下濃縮，得到粗產物4，其不進一步純化即使用。LC/MS(ESI+)：m/z 314(M+H)。
步驟3：(1R,4S,5S)-N-[(5-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)磺醯基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-4-甲醯胺6
(1R,4S,5S)-N-[(5-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-4-甲醯胺4(23mg，0.07mmol)於DCM(1mL)中用Et3N(0.2mL，1.5mmol)處理，隨後用4-氟苯磺醯氯5(17mg，0.09mmol)處理。反應物在室溫下攪拌隔夜。所得混合物在減壓下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/庚烷(1：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈透明油狀之化合物6(26mg，75%)。LC/MS(ESI+)：m/z 472(M+H).
步驟4：(1R,4S,5S)-3-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-氟-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基]-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-4-甲醯胺
向微波瓶中添加(1R,4S,5S)-N-[(5-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)磺醯基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-4-甲醯胺6(35mg，0.07mmol)、[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]酸(15.7mg，0.08mmol)、1M碳酸銫水溶液(0.10mL，0.10mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.1當量，0.01mmol)及乙腈(0.8mL)。反應混合物用氮氣淨化3分鐘，接著在微波中加熱至140℃維持 30分鐘。冷卻至室溫後，所得混合物經由矽藻土薄層過濾，用水洗滌且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/庚烷(3：1)溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(24mg，60%)。LC/MS(ESI+)：m/z 539.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.36(s,2H),8.77(t,J=5.9Hz,1H),8.02-7.75(m,4H),7.57-7.28(m,3H),4.60-4.31(m,2H),4.22(s,1H),3.72(td,J=9.9,3.6Hz,1H),3.47(d,J=10.4Hz,1H),1.69-1.40(m,2H),0.60-0.45(m,1H),-0.82(dt,J=5.1,4.0Hz,1H)。
實例184：製備(2S,4R)-N-([5-氯-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2,5-二氯吡啶-4-基)甲醇
2,5-二氯吡啶-4-甲酸(2.00g，10.417mmol，1.0當量)與BH3-THF(30mL，3.0當量，1mol/L，於THF中)於四氫呋喃(100mL)中之溶液在0℃攪拌30分鐘且在室溫下攪拌2小時。接著用水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.5g，81%)。
步驟2：製備2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
在0℃，在氮氣下，將DIAD(3.18g，15.726mmol，2.0當量)逐滴添加至(2,5-二氯吡啶-4-基)甲醇(1.40g，7.864mmol，1.0當量)、PPh3(4125.47mg，15.729mmol，2.0當量)及2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(1735.66mg，11.797mmol，1.5當量)於四氫呋喃(50mL)中之溶液中。所得溶液在0℃攪拌2小時且用水淬滅。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.4g，58%)。
步驟3：製備2-([5-氯-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(1.40g，4.558mmol，1.0當量)、5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶(1.25g，4.561mmol，1.0當量)、Pd(dppf)Cl2(330mg，0.451mmol，0.1當量)及碳酸鉀(1.89g，13.675mmol，3.000當量)於二噁烷(100mL)/水(5mL)中之混合物在60℃、在氮氣下攪拌12小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用二氯甲烷/石油醚(20：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(700mg，37%)。
步驟4：製備[5-氯-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲胺
2-([5-氯-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(300.00mg，0.716mmol，1.0當量)與NH2NH2.H2O(358.64mg，7.164mmol，10.0當量)於甲醇(20mL)中之混合物在50℃攪拌12小時在真空下濃縮反應混合物。溶液用乙酸乙酯稀釋且濾出固體。在真空下濃縮溶液，得到呈灰色固體狀之標題化合物(200mg，97%)。
步驟5：製備(2S,4R)-2-[([5-氯-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(161.60mg，0.693mmol，1.0當量)、DIEA(268.64mg，2.079mmol，3.0當量)及HATU(316.14mg，0.831mmol，1.2當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將[5-氯-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲胺(200.00mg，0.693mmol，1.0當量)添加至溶液中。所得溶液在室溫下攪拌12小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(250mg，72%)。
步驟6：製備(2S,4R)-N-((5-氯-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2S,4R)-2-[([5-氯-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(250mg，0.496mmol，1.000當量)與飽和HCl於二噁烷(20mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。在真空下濃縮反應混合物。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(200mg，100%)。
步驟7：製備(2S,4R)-N-([5-氯-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-N-((5-氯-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(300.00mg，0.743mmol，1.0當量)、三乙胺(225.56mg，2.229mmol，3.0當量)及4-氟苯-1-磺醯氯(289.20mg，1.486mmol，2.0當量)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。反應混合物接著用水淬滅，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(33.5mg，8%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.65(s,2H),8.69(s,1H),8.18(s,1H),7.91-7.88(m,2H),7.41(s,1H),7.29-7.23(m,2H),5.15-4.96(m,2H),4.45-4.31(m,2H),3.95-3.60(m,2H),2.70-2.57(m,1H),2.15-2.07(m,1H)。
實例185：製備5-氟-N-((5-氟-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲 基)-2-(4-氟苯基磺醯基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲醯胺。
5-氟-2-[(4-氟苯)磺醯基]-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲酸且6-氟-2-[(4-氟苯)磺醯基]-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲酸(150mg，0.473mmol，1.74當量)、[5-氟-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲胺(74mg，0.272mmol，1.00當量)、DIEA(121mg，0.936mmol，3.44當量)與HATU(270mg，0.710mmol，2.61當量)於四氫呋喃(20mL)之溶液在室溫下攪拌12小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：15)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(6.7mg，4%)。tR=2.09min(Lux纖維素-4,0.46x5cm,3μm,Hex：EtOH=50：50,1.0ml/min)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.58(s,2H),8.59(s,1H),8.28(d,J=5.7Hz,1H),8.04-8.00(m,2H),7.34-7.29(m,2H),5.18-5.00(m,1H),4.77-4.51(m,2H),4.44(s,1H),4.23(s,1H),3.01(d,J=3.9Hz,1H),2.25(d,J=10.8Hz,1H),1.90-1.77(m,1H),1.57(d,J=11.4Hz,1H),1.46-1.28(m,1H)。
亦分離出呈白色固體狀之6-氟-N-([5-氟-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)-2-[(4-氟苯)磺醯基]-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-甲醯胺(7.1mg，5%)。tR=2.76min(Lux纖維素-4,0.46x5cm,3μm,Hex：EtOH=50：50,1.0ml/min)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.58(s,2H),8.60(s,1H),8.28(d,J=5.7Hz,1H),8.04-8.00(m,2H),7.34-7.26(m,2H),5.19-4.99(m,1H),4.77-4.51(m,2H),4.44(s,1H),4.23(s,1H),3.02(d,J=4.2Hz,1H), 2.25(d,J=10.2Hz,1H),2.00-1.77(m,1H),1.57(d,J=11.4Hz,1H),1.41-1.21(m,1H)。
任意指定上述兩種位置異構體之F位置(5-F或6-F)。2-脯胺酸立體化學結構如所示。
實例186：製備(2S,5S)-1-(4-氟苯基磺醯基)-5-甲基-N-((2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備2-([2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
Pd(dppf)Cl2(1.15g，1.572mmol，0.10當量)、碳酸鉀(4.35g，31.475mmol，2.00當量)、2-[(2-溴吡啶-4-基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(5g，15.77mmol，1.00當量)及雙(丙-2-基)[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]硼酸酯(4.35g，15.757mmol，1.00當量)於二噁烷(80mL)/水(8mL)中之混合物在70℃、在氮氣下攪拌12小時。濾出固體且濾液於水中稀釋。水層用乙酸乙酯萃取。用1N HCl將水溶液之pH值調節至3-4。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(10g，粗物質)。
步驟2：製備[2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲胺
2-([2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(10g，26.021mmol，1.00當量)與NH2NH2.H2O(13g，259.686mmol，9.98當量)於乙醇(150mL)中之溶液在80℃攪拌12小時。所得混合物在真空下濃縮。反應物於水中稀釋。用1N HCl將水溶液之pH值調節至3-4。所得溶液用乙酸乙酯萃取。用碳酸氫鈉將溶液pH值調節至8。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈黃色固體狀之標題化合物(1g，粗物質)。
步驟3：製備(2S,5S)-1-(4-氟苯基磺醯基)-5-甲基-N-((2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,5S)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-甲酸(140mg，0.487mmol，0.67當量)、DIEA(189mg，1.462mmol，2.0當量)、HATU(222mg，0.584mmol，0.8當量)及[2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲胺(186mg，0.732mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在25℃攪拌30分鐘。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離、藉由矽膠管柱純化。粗產物(568mg)藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(136mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.59(s,2H),8.74-8.72(s,1H),7.95- 7.89(m,3H),7.54(s,1H),7.36-7.26(m,3H),4.94-4.86(m,1H),4.48-4.41(m,1H),4.19-4.15(m,1H),3.73-3.67(m,1H),2.22-2.15(s,1H),1.81-1.71(m,2H),1.70-1.46(m,4H)。
實例187：製備(2S,4R)-4-氟-N-(2-氟-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯甲基)-1-((4-氟苯基)磺醯基)-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例52相同之通用程序製備。
MS-ESI：[M+H]+ 559.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.36(s,2H),8.89(t,J=5.9Hz,1H),8.00-7.93(m,3H),7.92-7.87(m,1H),7.52-7.39(m,3H),4.47(d,J=5.8Hz,2H),4.27-4.18(m,1H),3.70-3.45(m,2H),2.45-2.30(m,1H),2.14-1.93(m,1H),1.37(d,J=20.7Hz,3H)。
實例188：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[2-甲氧基-6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例48相同的通用程序製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.69-9.63(s,2H),9.00-8.93(t,J=6.0Hz,1H),8.03-7.96(m,2H),7.82-7.79(d,J=1.1Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),6.97-6.92(q,J=1.0Hz,1H),5.29-5.10(d,J=52.3Hz,1H), 4.53-4.36(m,2H),4.23-4.16(dd,J=10.0,7.1Hz,1H),4.03-3.98(s,3H),3.75-3.58(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.21-1.99(m,1H).,LCMS(ESI)m/z：558.2[M+H]+
實例189：製備(2S,4R)-N-([5-氰基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,4R)-N-([5-氰基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-N-([5-氯-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(150mg，0.267mmol，1.0當量)、Zn(CN)2(32mg，0.272mmol，1.02當量)、Pd2(dba)3.CHCl3(28mg，0.027mmol，0.10當量)及dppf(45mg，0.081mmol，0.31當量)於DMF(15mL)中之混合物在150℃、在氮氣下用微波照射1小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。粗產物(100mg)藉由急驟Prep-HPLC再純化，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(44.5mg，30%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.65(s,2H),8.96(s,1H),8.32(s,1H),7.92-7.88(m,2H),7.52-7.49(m,1H),7.29-7.24(m,2H),5.17-5.01(m,2H),4.58-4.52(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.91-3.65(m,2H),2.66-2.60(m,1H),2.25-2.12(m,1H)。
實例190：製備(2S,4R)-4-氟-N-([3-氟-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(三氟 甲基)吡啶-3-基]苯基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備3-溴-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶。
將2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(3g，15.263mmol，1.000當量)添加至CuBr2(6.8g，30.445mmol，2.000當量)與t-BuONO(3.1g，30.062mmol，2.000當量)於CH3CN(100mL)中之混合物中。所得溶液在室溫下攪拌2小時。反應混合物用水稀釋，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈褐色液體狀之標題化合物(3g，75%)。
步驟2：製備3-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶
3-溴-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(3g，11.519mmol，1.00當量)及1-甲氧基-2-(鈉氧基)乙烷(1.2g，12.235mmol，1.10當量)於2-甲氧基乙-1-醇(30mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物接著用水淬滅，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈紅色液體狀之標題化合物(4g)，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟3：製備3-氟-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酸甲酯
3-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶(1.6g，5.33mmol，1.0當量)、3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.5g，5.36mmol，1.0當量)、碳酸鉀(1.5g，10.85mmol，2.0當量)及Pd(dppf)Cl2(390mg，0.533mmol，0.10當量)於二噁烷(50mL)中之混合物在90℃、在氮氣下攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈褐色油狀之標題化合物(1.9g，95%)。
步驟4：製備[3-氟-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]甲醇
在0℃，在氮氣下，將LiAlH4(360mg，9.485mmol，2.000當量)分多批添加至3-氟-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(1.8g，4.822mmol，1.000當量)於四氫呋喃(50mL)中之溶液中。所得溶液在0℃攪拌2小時且用水淬滅。濾出固體且在真空下濃縮液體。由此產生1.5g呈淡黃色固體狀之標題化合物。
步驟5：製備2-([3-氟-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮。
在0℃，在氮氣下，將DIAD(1.6g，7.913mmol，2.000當量)逐滴添加至[3-氟-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]甲 醇(1.4g，4.055mmol，1.000當量)、2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(1.2g，8.156mmol，2.000當量)及PPh3(2.1g，8.007mmol，2.000當量)於四氫呋喃(50mL)中之溶液中。所得溶液在室溫下攪拌2小時且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.3g，68%)。
步驟6：製備[3-氟-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]甲胺
2-([3-氟-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(1.2g，2.53mmol，1.0當量)與NH2NH2.H2O(2mL，41.150mmol，10.0當量)於甲醇(10mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空下濃縮反應混合物，用水稀釋，用二氯甲烷萃取，經硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。由此產生呈淡黃色油狀之標題化合物(750mg，86%)。
步驟7：製備(4R)-4-氟-2-[([3-氟-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(68mg，0.292mmol，1.000當量)、HATU(132mg，0.347mmol，1.200當量)、[3-氟-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]甲胺(100mg，0.290mmol，1.000當量)及DIEA(75mg，0.580mmol，2.000當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。用水稀釋反 應混合物，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈淡黃色油狀之標題化合物(180mg)。
步驟8：製備(2S,4R)-4-氟-N-([3-氟-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(4R)-4-氟-2-[([3-氟-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(180mg，0.322mmol，1.000當量)與氯化氫於二噁烷(10mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由添加己烷來使產物沈澱。藉由過濾收集固體，得到呈褐色固體狀之標題化合物(160mg)。
步驟9：製備(2S,4R)-4-氟-N-([3-氟-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
(2S,4R)-4-氟-N-([3-氟-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(160mg，0.32mmol，1.000當量)、DIEA(125mg，0.967mmol，3.0當量)及4-氟苯-1-磺醯氯(69mg，0.355mmol，1.1當量)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在真空下濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離、藉由矽膠管柱純化。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(50.3mg，25%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79-7.84(m,3H),7.40-7.22(m,6H),7.11(d,J=12.0Hz,1H)，5.12-4.99(d,J=52.0Hz,1H),4.68- 4.60(m,3H),4.53-4.48(dd,J=15.2Hz,J=5.2Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),3.96-3.87(m,1H),3.78(t,J=4.8Hz,1H),3.70-3.56(m,1H),3.43(s,3H),2.60-2.47(m,1H),2.40-2.20(m,1H)。
實例191：製備(2R,3S)-3-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備5-(2,6-二氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶
2,6-二氯-4-碘吡啶(8.61g，31.43mmol，1.00當量)、5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶(7.85g，28.64mmol，1.00當量)、碳酸鉀(11.9g，86.10mmol，1.00當量)及Pd(dppf)Cl2(1.05g，1.43mmol，1.00當量)於二噁烷(150mL)/水(10mL)中之混合物在60℃、在氮氣下攪拌12小時。反應溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：20)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(6g，65%)。
步驟2：製備5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶
5-(2,6-二氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶(1.7g，5.78mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl2(423mg，0.57mmol，0.10當量)與二甲基鋅(21.7mL，1.2M，於甲苯中，4.50當量)於二噁烷(100mL)中之混合物在60 ℃、在氮氣下攪拌12小時。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(770mg，53%)。
步驟3：製備2,6-二甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-1-鎓-1-酸鹽
在0℃，在攪拌下，將m-CPBA(578mg，3.34mmol，1.10當量)於乙酸乙酯(5mL)中之溶液逐滴添加至5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶(770mg，3.04mmol，1.00當量)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中。所得溶液在室溫下攪拌12小時。反應物接著用飽和碳酸氫鈉淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇(50/1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(750mg，92%)。
步驟4：製備乙酸[6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲酯
2,6-二甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-1-鎓-1-酸鹽(750mg，2.78mmol，1.00當量)於乙酸酐(15mL)中之溶液加熱至回流維持1小時。冷卻反應混合物且傾注入冰水中。用飽和碳酸氫鈉將溶液pH值調節至8，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(650mg，75%)。
步驟5：製備[6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲醇
[6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]乙酸甲酯(650mg，2.08mmol，1.00當量)及氯化氫(15mL，493.67mmol，1.00當量)於乙醇(15mL)中之溶液加熱至回流維持2小時。反應溶液用水稀釋。用飽和碳酸氫鈉將溶液pH值調節至8，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(340mg，60%)。
步驟6：製備2-([6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
在0℃，將DIAD(511mg，2.52mmol，2.00當量)逐滴添加至[6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲醇(340mg，1.26mmol，1.00當量)、2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(372mg，2.52mmol，2.00當量)及PPh3(662mg，2.52mmol，1.99當量)於THF(50mL)中之溶液中。所得溶液在室溫下攪拌12小時。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(300mg，60%)。
步驟7：製備6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-胺
2-[6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(600mg，1.56mmol，1.00當量)及NH2NH2.H2O(754mg，15.06mmol，9.64當量)於甲醇(15mL)中之溶液在25℃攪拌12小時。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯溶解且濾出固體。在真空下濃縮濾液。由此產生686mg(粗)呈橙色油狀之標題化合物。
步驟8：製備(2S,3R)-3-羥基-2-[([6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,3R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-3-羥基吡咯啶-2-甲酸(97mg，0.41mmol，1.19當量)、DIEA(136mg，1.05mmol，3.00當量)、HATU(213mg，0.56mmol，1.59當量)與[6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲胺(94mg，0.35mmol，1.00當量)於DMF(5mL)中之溶液在25℃攪拌30分鐘。反應溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生168mg(粗)呈固體狀之標題化合物。
步驟9：製備(2R,3S)-3-氟-2-[([6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃，將DAST(112mg，0.69mmol，1.99當量)逐滴添加至 (2S,3R)-3-羥基-2-[([6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(168mg，0.34mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中且反應物在室溫下攪拌2小時。反應物接著用碳酸氫鈉/水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生65mg(39%)呈白色固體狀之標題化合物。
步驟10：製備(2R,3S)-3-氟-N-((6-甲基-4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2R,3S)-3-氟-2-[([6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(65mg，0.13mmol，1.00當量)與飽和氯化氫於1,4-二噁烷(5mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。所得混合物在真空下濃縮，得到呈粗固體狀之標題化合物(120mg)。
步驟11：製備(2R,3S)-3-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-N-([6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
將4-氟苯-1-磺醯氯(84mg，0.43mmol，1.51當量)添加至(2R,3S)-3-氟-N-([6-甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(120mg，0.28mmol，1.00當量)與TEA(87mg，0.86mmol，3.00當量)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌12小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(24.4mg，16%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18(s,2H),7.98-7.88(m,3H), 7.60-7.50(m,1H),7.34-7.23(m,2H),6.91(m,1H),5.39-5.22(d,J=51.0Hz,1H),4.94-4.86(m,1H),4.60-4.55(m,1H),4.41-4.33(m,1H),3.84-3.70(m,1H),3.33-3.24(m,1H),2.72-2.62(s,3H),2.20-1.95(m,2H)。
實例192：製備(2S,4R)-N-([5-氯-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備5-(2,5-二氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶
2,5-二氯-4-碘吡啶(3.86g，14.09mmol，1.00當量)、5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶(4.26g，15.54mmol，1.10當量)、碳酸鉀(5.83g，42.19mmol，2.99當量)與Pd(dppf)Cl2(516mg，0.70mmol，0.05當量)於二噁烷(50mL)/水(5mL)中之混合物在60℃、在氮氣下攪拌12小時。濾出固體。濾液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸酯/石油醚(1/100)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.2g，53%)。
步驟2：製備5-氯-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-甲酸甲酯
5-(2,5-二氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶(2.19g，7.47mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl2(549mg，0.75mmol，0.10當量)與TEA(2.27 g，22.47mmol，3.00當量)於甲醇(50mL)中之混合物在60℃、在一氧化碳下攪拌12小時。反應溶液用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸酯/石油醚(1/100)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(1.2g，52%)。
步驟3：製備5-氯-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-甲醛
在-78℃，在氮氣下，將DIBAL-H(4.5mL，31.64mmol，3.00當量)逐滴添加至5-氯-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-甲酸甲酯(482mg，1.51mol，1.00當量)於二氯甲烷(200mL)中之溶液中，且在-78℃攪拌20分鐘。反應物接著用甲醇淬滅。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸酯/石油醚(1/20)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到344mg(粗)呈淡黃色固體狀之標題化合物。
步驟4：製備[5-氯-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲醇
在-20℃，將NaBH4(18mg，0.47mmol，0.39當量)逐批添加至5-氯-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-甲醛(344mg，1.19mmol，1.00當量)於甲醇(200mL)中之溶液中且攪拌30分鐘。反應混合物用飽和NH4Cl淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸酯/石油醚(1/1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈褐色固體狀之標題化合物(330mg，95%)。
步驟5：製備2-([5-氯-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲基)-2,3- 二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
在0℃，將DIAD(490mg，2.42mmol，2.00當量)逐滴添加至[5-氯-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲醇(350mg，1.20mmol，1.00當量)、2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(356mg，2.42mmol，2.00當量)與PPh3(634mg，2.41mmol，2.00當量)於四氫呋喃(200mL)中之溶液中。所得溶液在室溫下攪拌12小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸酯/石油醚(1/5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到800mg(粗)呈黃色油狀之標題化合物。
步驟6：製備[5-氯-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲胺
2-([5-氯-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(800mg，1.91mmol，1.00當量)、NH2NH2.H2O(957mg，19.17mmol，10.00當量)於甲醇(60mL)中之溶液在60℃攪拌3小時。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯溶解。濾出固體。在真空下濃縮濾液。由此產生700mg(粗)呈黃色油狀之標題化合物。
步驟7：製備(2S,4R)-2-[([5-氯-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(690mg，2.95 mmol，1.23當量)、HATU(1.091g，2.86mmol，1.20當量)、DIEA(618mg，4.78mmol，2.00當量)及[5-氯-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲胺(690mg，2.39mmol，1.00當量)於DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(800mg，66%)。
步驟8：製備(2S,4R)-N-([5-氯-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2S,4R)-2-[([5-氯-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸酯(210mg，0.41mmol，1.00當量)與飽和氯化氫於1,4-二噁烷(50mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。所得混合物在真空下濃縮。由此產生168mg(92%)呈淡黃色油狀之標題化合物。
步驟9：製備(2S,4R)-N-([5-氯-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲基)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
將4-氟苯-1-磺醯氯(180mg，0.92mmol，2.42當量)添加至(2S,4R)-N-([5-氯-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-2-基]甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(168mg，0.38mmol，1.00當量)及TEA(200mg，1.97mmol，5.17當量)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中，且在室溫下攪 拌4小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物(200mg)藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(32.3mg，15%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.10(s,2H),8.73(s,1H),7.87-7.84(m,2H),7.58(s,1H),7.55(s,1H),7.23(s,1H),7.21(s,1H),5.12-4.99(d,J=52.0Hz,1H),4.94-4.88(m,1H),4.57-4.52(m,1H),4.29-4.25(t,J=8.4Hz,1H),3.91-3.61(m,2H),2.61-2.51(m,1H),2.31-2.15(m,1H)。
實例193：製備(2S,4R,5S)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-5-甲基-N-([2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S,4S)-4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸2-甲酯(10g，40.77mmol，1.00當量)、咪唑(2.78g，40.83mmol，1.10當量)及第三丁基(氯)二甲基矽烷(6.7g，44.45mmol，1.10當量)於DMF(100mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸酯/石油醚(1/8)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈無色油狀之標題化合物(16g)。
步驟2：製備(2S,4S)-4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
NaIO4(7.43g，34.73mmol，2.50當量)與氧化釕(IV)(370mg，2.78mmol，0.20當量)於水(107mL)中之混合物在室溫下攪拌5分鐘。向其中添加(2S,4S)-4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(5g，13.90mmol，1.00當量)於乙酸乙酯(60mL)中之溶液且反應物在室溫下攪拌3小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用NaHSO3/水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸酯/石油醚(1/8)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈無色油狀之標題化合物(3.3g，64%)。
步驟3：製備甲基(2S,4S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-5-羥基-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
在-40℃，將溴(甲基)鎂(3.48mL，87.55mmol，1.20當量)逐滴添加至(2S,4S)-4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(3.25g，8.70mmol，1.00當量)於THF(50mL)中之溶液中且在-40℃攪拌2小時。反應物接著用飽和NH4Cl淬滅，用乙酸乙酯萃取，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/8)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1.1g，32%)。
步驟4：製備4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-甲酸甲酯
甲基(2S,4S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-5-羥基-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(6g，15.40mmol，1.00當量)與TFA(5mL，67.31mmol，1.00當量)於二氯甲烷(50mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時。所得混合物在真空下濃縮。由此產生6g呈褐色油狀之標題化合物。
步驟5：製備(2S,4S,5S)-4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯
(2S,4S)-4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-甲酸甲酯(6g，22.10mmol，1.00當量)與鈀碳(500mg)於甲醇(100mL)中之混合物在室溫下、在H2下攪拌2小時。濾出固體。所得混合物在真空下濃縮。由此產生5.6g(93%)黃色油狀物。
步驟6：製備(2S,4S,5S)-4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
(2S,4S,5S)-4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯(5.5g，20.11mmol，1.00當量)、TEA(8.13g，80.34mmol，4.00當量)、4-二甲基胺基吡啶(245mg，2.00mmol，0.10當量)、二碳酸二-第三丁酯(13.16g，60.29mmol，3.00當量)於THF(250mL)中之溶液在50℃攪拌隔夜。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(3g，40%)。
步驟7：製備(2S,4S,5S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-[(第三丁基二甲基矽 烷基)氧基]-5-甲基吡咯啶-2-甲酸
(2S,4S,5S)-4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(20mg，0.05mmol，1.00當量)與LiOH(3mg，0.12mmol，2.00當量)於甲醇(2mL)/水(0.2mL)中之溶液在40℃攪拌5小時。所得溶液用水稀釋。用乙酸將溶液pH值調節至4。所得溶液用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生20mg(粗)呈黃色油狀之標題化合物。
步驟8：製備(2S,3S,5S)-3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-2-甲基-5-[([2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4S,5S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-甲基吡咯啶-2-甲酸(400mg，1.11mmol，1.00當量)、HATU(880mg，2.31mmol，1.50當量)、DIEA(600mg，4.64mmol，3.00當量)與2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基甲胺(464mg，1.82mmol，1.20當量)於DMF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/3)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(360mg，54%)。
步驟9：製備(2S,3S,5S)-3-羥基-2-甲基-5-[([2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,3S,5S)-3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-2-甲基-5-[([2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(360mg，0.60mmol，1.00當量)與TBAF(1.34mL，5.12mmol，1.00當量)於THF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(2/1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(300mg，粗物質)。
步驟10：製備(2S,3R,5S)-3-氟-2-甲基-5-[([2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃，將DAST(424mg，2.63mmol，3.00當量)逐滴添加(2S,3S,5S)-3-羥基-2-甲基-5-[([2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.62mmol，1.00當量)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中且在室溫下攪拌隔夜。反應物接著用水淬滅，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(2/1)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(110mg，37%)。
步驟11：製備(2S,4R,5S)-4-氟-5-甲基-N-([2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
(2S,3R,5S)-3-氟-2-甲基-5-[([2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(110mg，0.22mmol，1.00 當量)與飽和氯化氫於1,4-二噁烷(20mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。所得混合物在真空下濃縮。由此產生105mg(粗)呈淡黃色固體狀之標題化合物。
步驟12：製備(2S,4R,5S)-4-氟-1-[(4-氟苯)磺醯基]-5-甲基-N-([2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
將4-氟苯-1-磺醯氯(73mg，0.37mmol，1.20當量)添加至(2S,4R,5S)-4-氟-5-甲基-N-([2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(105mg，0.25mmol，1.00當量)及碳酸氫鈉(41.5mg，0.49mmol，2.00當量)於THF(8mL)/水(8mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1小時。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥而且在真空下濃縮。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(16.9mg，12%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.65(s,2H),8.80(s,1H),8.13(s,1H),7.93-7.90(m,2H),7.54-7.51(m,2H),7.28-7.25(m,1H),5.03-4.99(m,1H),4.82-4.68(d,J=51.6Hz,1H),4.50-4.32(m,1H),4.30-4.27(m,1H),4.15-4.08(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.39-2.23(m,1H),1.48-1.38(m,3H)。
實例194：製備(2S)-1-(4-氟苯基)磺醯基-5,5-二甲基-N-[[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：依循實例35步驟1之HATU偶合程序，由(2S)-1-第三丁氧羰基-5,5-二甲基-吡咯啶-2-甲酸(200mg，0.8mmol)及[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲胺(230mg，0.9mmol)、DIPEA(0.4mL，2.5mmol)、HATU(383mg，0.99mmol)於DMF(2ml)中製備(5S)-2,2-二甲基-5-[[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲基胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(INT-194-2)(320mg，81%)。MS-ESI：[M+H]+ 480.5
步驟2：依循實例35步驟3之boc移除程序，由(5S)-2,2-二甲基-5-[[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲基胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(387mg，0.8mmol)及4N HCl之二噁烷溶液(2mL，8mmol)製備(2S)-5,5-二甲基-N-[[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(INT-194-3)(250mg，81%)。MS-ESI：[M+H]+ 380.5
步驟3：依循實例35步驟4之磺醯胺形成程序，由(2S)-5,5-二甲基-N-[[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(INT194-3)(306mg，0.8mmol)、Et3N(2.25mL，16mmol)、4-氟苯磺醯氯(188mg，0.97mmol)於DCM(1mL)中製備標題化合物194 (2S)-1-(4-氟苯基)磺醯基-5,5-二甲基-N-[[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(162mg，37%)。MS-ESI：[M+H]+ 538.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.42(d,J=2.1Hz,1H),9.29(d,J=1.3Hz,1H),8.81(t,J=5.9Hz,1H),8.73(ddd,J=8.4,2.3,0.9Hz,1H),8.17(d,J=1.3Hz,1H),8.11-7.94(m,3H),7.49-7.19(m,2H),4.67-4.48(m,2H),4.39(dd,J=17.4,5.6Hz,1H),2.24-2.10(m,1H),2.02(td,J=11.5,6.5Hz,1H),1.84(ddt,J=12.0,6.1,2.7Hz,1H),1.71(ddd,J=11.8,6.7,2.9Hz,1H),1.45(s,3H),1.24(s,3H)。
實例195：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[5-[2-三氟甲基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：依循實例35步驟1之HATU偶合程序，由(2S,4R)-1-第三丁氧羰基-4-氟-吡咯啶-2-甲酸(500mg，2.1mmol)及(5-溴-3-吡啶基)甲胺(441mg，2.4mmol)、DIPEA(1.1mL，6.4mmol)、HATU(998mg，2.6mmol)於DMF(2ml)中製備(2S,4R)-2-[(5-溴-3-吡啶基)甲基胺甲醯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(INT-195-2)(280mg，32%)。MS-ESI：[M+H]+ 403.3
步驟2：依循實例35步驟3之boc移除程序，由(2S,4R)-2-[(5-溴-3-吡啶基)甲基胺甲醯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(INT-195-2)(280 mg，0.7mmol)及4N HCl之二噁烷溶液(1.7mL，7mmol)製備(2S,4R)-N-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]-4-氟-吡咯啶-2-甲醯胺(INT-195-3)(210mg，100%)。MS-ESI：[M+H]+ 303.3
步驟3：依循實例35步驟4之磺醯胺形成程序，由(2S,4R)-N-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]-4-氟-吡咯啶-2-甲醯胺(INT-195-3)(210mg，0.7mmol)、Et3N(1.9mL，14mmol)、4-氟苯磺醯氯(162mg，0.8mmol)於DCM(1mL)中製備(2S,4R)-N-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺(INT-19.5-4)(200mg，63%)。MS-ESI：[M+H]+ 461.3
步驟4：依循實例42步驟1之相同鈴木偶合程序，由(2S,4R)-N-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺(INT-195-4)(100mg，0.22mmol)、[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]酸(46mg，0.24mmol)、1M碳酸銫水溶液(0.3mL，0.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(18mg，0.02mmol)於中乙腈(1mL)製備標題化合物195(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)磺醯基-N-[[5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(62mg，54%)。MS-ESI：[M+H]+ 528.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.53-9.37(m,2H),9.07-8.97(m,1H),8.70(d,J=2.0Hz,1H),8.23(t,J=2.2Hz,1H),8.05-7.87(m,2H),7.56-7.33(m,2H),5.19(d,J=52.8Hz,1H),4.63-4.33(m,2H),4.25-4.09(m,1H),3.78-3.67(m,1H),3.64(dd,J=14.9,2.4Hz,1H),2.49-2.28(m,1H),2.07(s,1H).
實例196：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((5-甲氧基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
步驟1：製備2-[(2-溴-5-氟吡啶-4-基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
在0℃，在氮氣下，將DIAD(1.57g，7.76mmol，2.00當量)逐滴添加至2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(690mg，4.69mmol，1.20當量)、(2-溴-5-氟吡啶-4-基)甲醇(800.00mg，3.88mmol，1.00當量)及PPh3(2.04g，7.78mmol，2.00當量)於四氫呋喃(40mL)中之溶液中。所得溶液在室溫下攪拌12小時。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(500mg，38%)。
步驟2：製備2-([5-氟-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮
Pd(dppf)Cl2(196mg，0.268mmol，0.10當量)、碳酸鉀(741mg，5.362mmol，2.0當量)、2-[(2-溴-5-氟吡啶-4-基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(900mg，2.686mmol，1.0當量)及[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]酸雙(丙-2-基)酯(3.3g，11.954mmol，4.45當量)於1,4-二噁烷(25mL)/水(2.5mL)中之混合物在70℃、在氮氣下攪拌12小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1g，91%)。
步驟3：製備2-[([5-甲氧基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基) 胺甲醯基]苯甲酸
2-([5-氟-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(250mg，0.621mmol，1.00當量)及MeONa(340mg，6.294mmol，10.128當量)於甲醇(50mL)中之溶液在85℃攪拌5小時。所得混合物在真空下濃縮且用水稀釋。用1N氯化氫將溶液pH值調節至3-5。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(250mg，93%)。
步驟4：製備[5-甲氧基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲胺
2-[([5-甲氧基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]苯甲酸(250mg，0.578mmol，1.00當量)及NH2NH2.H2O(300mg，5.993mmol，10.36當量)於乙醇(30mL)中之溶液在80℃攪拌12小時。所得混合物在真空下濃縮且用水稀釋。用1N氯化氫將溶液pH值調節至3-5。所得溶液用乙酸乙酯萃取。用碳酸氫鈉將水溶液pH值調節至8。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈固體狀之標題化合物(120mg，73%)。
步驟5：製備(2S,4R)-4-氟-2-[([5-甲氧基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(2S,4R)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸(108mg，0.463mmol，1.097當量)、DIEA(164mg，1.269mmol，3.0當量)、HATU(193mg，0.508mmol，1.202當量)及[5-甲氧基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲胺(120mg，0.422mmol，1.000當量)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中之溶液在25℃攪拌30分鐘。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離、藉由矽膠管柱純化。由此產生呈淡黃色油狀之標題化合物(180mg，85%)。
步驟6：製備(2S,4R)-4-氟-N-([5-甲氧基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-2-[([5-甲氧基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(120mg，0.24mmol，1.00當量)及三氟乙酸(4mL)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在25℃攪拌30分鐘。所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶於水中。用碳酸氫鈉水溶液將溶液pH值調節至7至9。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(140mg，粗物質)。
步驟7：製備(2S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((5-甲氧基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
(2S,4R)-4-氟-N-([5-甲氧基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(225mg，0.563mmol，1.00當量)、TEA(171mg，1.690mmol，3.0當量)與4-氟苯-1-磺醯氯(132mg，0.678mmol，1.20當量)於二氯甲烷(25mL)中之溶液在25℃攪拌12小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(20.7mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.55(s,1H),8.41(s,1H),8.07(s,1H),7.88-7.91(m,2H),7.44-7.52(s,1H),7.23-7.26(m,2H),4.99-5.12(d,J=51.2Hz,1H),4.83-4.90(m,1H),4.29-4.39(m,2H),4.07(s,3H),3.84-3.93(m,1H),3.61-3.73(m,1H),2.55-2.61(m,1H),2.13-2.26(m,1H)。
實例197：製備(2S)-N-([3-氯-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]氮雜環丁烷-2-甲醯胺。
(2S)-1-[(4-氟苯)磺醯基]氮雜環丁烷-2-甲酸(62mg，0.24mmol，1.20當量)、HATU(114mg，0.30mmol，1.50當量)、DIEA(77g，595.78mmol，3.00當量)及[3-氯-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲胺(55mg，0.20mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物(100mg)藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(63.3mg， 61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.59(s,1H),8.55-8.52(t,J=5.4Hz,1H),8.00-7.88(m,6H),7.55-7.51(t,J=8.8Hz,2H),4.31-4.21(m,2H),3.73-3.71(m,1H),3.58-3.55(m,1H),2.21-2.14(m,2H)。
實例198：製備(S)-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺。 步驟1：製備2-甲基-2-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
1-(第三丁氧羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲酸(0.1g，0.51mmol)、(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲胺(0.13mg，0.51mmol)、iPr2NEt(0.17mL，0.98mmol)、PyAOP(0.29mg，0.54mmol)與4-DMAP(0.006mg，0.05mmol)於DMF(3mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，且用EtOAc萃取(2x)。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，通過矽膠柱塞，用EtOAc洗滌且濃縮，得到粗2-甲基-2-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟2：製備氯化2-甲基-2-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)吖丁錠
向粗2-甲基-2-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.22g，0.49mmol)於CH2Cl2(2mL) 中之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(1mL，4mmol)且混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈粗鹽形式之氯化2-甲基-2-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)吖丁錠，其用於下一步驟而無任何進一步純化。
步驟3：製備(S)-1-(4-氟苯基磺醯基)-2-甲基-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺
粗氯化2-甲基-2-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基胺甲醯基)吖丁錠(0.085g，0.22mmol)、4-氟苯-1-磺醯氯(0.047mg，0.24mmol)與Et3N(0.15mL，1.1mmol)於CH2Cl2(2mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。混合物用水稀釋且用CH2Cl2萃取(2x)。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由對掌性SFC純化，得到呈較慢溶離異構體形式之標題化合物(22mg)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.48(d,J=1.9Hz,1H),9.32(d,J=1.2Hz,1H),8.79(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),8.74(t,J=5.9Hz,1H),8.18(d,J=0.9Hz,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),8.03-7.95(m,2H),7.54-7.43(m,2H),4.66(dd,J=17.4Hz,J=6.4Hz，1H),4.49(dd,J=17.4,J=5.4Hz,1H),3.97-3.86(m,1H),3.82-3.74(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.54(s,3H)。
實例199：製備(2S)-N-([3-氯-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]氮雜環丁烷-2-甲醯胺。
步驟1：製備(2S)-1-[(4-氟苯)磺醯基]氮雜環丁烷-2-甲酸
在0℃，將4-氟苯-1-磺醯氯(2.14g，11.00mmol，1.00當量)添加至(2S)-氮雜環丁烷-2-甲酸(1g，9.89mmol，1.10當量)於飽和氫氧化鈉水溶液(6mL)/四氫呋喃(6mL)中之溶液中。所得混合物在室溫下攪拌18小時。混合物用乙醚萃取。用2M氯化氫將水溶液pH值調節至3。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(1.7g，60%)。
步驟2：製備(2S)-N-([3-氯-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-1-[(4-氟苯)磺醯基]氮雜環丁烷-2-甲醯胺
(2S)-1-[(4-氟苯)磺醯基]氮雜環丁烷-2-甲酸(62mg，0.24mmol，1.20當量)、HATU(114mg，0.30mmol，1.50當量)、DIEA(77mg，0.60mmol，3.00當量)與[3-氯-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]甲胺(55mg，0.20mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物(100mg)藉由Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(40.2mg，39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.21(s,1H),8.67(s,1H),8.56-8.53(m,1H),8.44-8.41(m,1H),8.09-8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.98-7.93(m,2H),7.55-7.49(m,2H),4.31-4.22(m,3H),3.73-3.70(m,1H),3.61-3.52(m,1H),2.27-2.11(m,2H)。
實例200：製備(2S,4R)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-4-甲基-N-([6-[6-(三氟甲 基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺。
步驟1：製備1-[(4-氟苯)磺醯基]-4-甲基氮雜環丁烷-2-甲酸甲酯
在室溫下，將4-氟苯-1-磺醯氯(312mg，1.60mmol，1.20當量)添加至4-甲基氮雜環丁烷-2-甲酸甲酯(400mg，3.10mmol，1.00當量)、4-二甲基胺基吡啶(240mg，1.96mmol，0.70當量)與TEA(0.8mL，5.76mmol，4.00當量)於二氯甲烷(12mL)中之溶液中。反應物在室溫下攪拌12小時。混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離、藉由矽膠管柱純化，得到呈橙色油狀之標題化合物(220mg，25%)。
步驟2：製備1-[(4-氟苯)磺醯基]-4-甲基氮雜環丁烷-2-甲酸
1-[(4-氟苯)磺醯基]-4-甲基氮雜環丁烷-2-甲酸甲酯(180mg，0.63mmol，1.00當量)與LiOH(15mg，0.63mmol，1.00當量)於甲醇(15mL)/H2O(1.5mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。在真空下濃縮混 合物。將殘餘物溶於水中。用1M氯化氫將溶液pH值調節至3。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生呈白色固體狀之標題化合物(0.12g，70%)。
步驟3：製備(2S,4R)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-4-甲基-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺
1-[(4-氟苯)磺醯基]-4-甲基氮雜環丁烷-2-甲酸(123mg，0.45mmol，1.00當量)、[6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲胺鹽酸鹽(198mg，0.68mmol，1.50當量)、DIEA(290mg，2.24mmol，5.00當量)與HATU(259mg，0.68mmol，1.50當量)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。反應物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(30：100)溶離、藉由矽膠管柱純化。粗產物藉由對掌性Prep-HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(96.9mg，42%)。tR=5.32min(Lux纖維素-4,0.46x5cm,3μm,Hex：EtOH=80：20,1.0ml/min)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.47(m,1H),9.31-9.30(m,1H),9.08-9.04(m,1H),8.79-8.76(m,1H),8.18(s,1H),8.10-8.07(m,1H),7.91-7.86(m,2H),7.43-7.38(m,2H),4.77-4.72(m,1H),4.51-4.45(m,3H),2.37-2.31(m,1H),2.11-2.06(m,1H),1.28-1.26(m,3H)。
且亦分離出呈白色固體狀之(2R,4S)-1-[(4-氟苯)磺醯基]-4-甲基-N-([6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]甲基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺(94.4mg，41%)。tR=6.48min(Lux纖維素-4,0.46x5cm,3μm, Hex：EtOH=80：20,1.0ml/min)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.47(m,1H),9.31-9.30(m,1H),9.08-9.04(m,1H),8.79-8.76(m,1H),8.18(s,1H),8.10-8.07(m,1H),7.91-7.87(m,2H),7.44-7.38(m,2H),4.77-4.72(m,1H),4.57-4.43(m,3H),2.39-2.31(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.28-1.26(m,3H)。
實例201：製備(S)-1-(4-氟苯基磺醯基)-N-((6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺。
標題化合物依循與實例198相同之通用程序製備。
LCMS：m/z=496(滯留時間：4.78)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.49(d,J=1.9Hz,1H),9.30(d,J=1.2Hz,1H),8.96(t,J=5.5Hz,1H),8.80(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),8.16(d,J=0.9Hz,1H),8.09(d,J=8.3Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.56(t,J=8.8Hz,2H),4.56(ddd,J=40.0,17.3,6.0Hz,2H),4.42-4.35(m,1H),3.81-3.73(m,1H),3.59(dd,J=16.9,8.5Hz,1H),2.34-2.15(m,2H),LCMS(ESI)m/z：496[M+H]+
例示性化合物之IC50測定。
化合物針對人類及大鼠TRPA1通道的IC50(有效濃度)係使用FLIPR Tetra儀器測定。將表現TRPA1的CHO細胞塗鋪於384孔盤中，在37℃培育隔夜，且在37℃裝載有BD鈣指示染料1小時，隨後在室溫下維持15分鐘。分析緩衝液為漢克氏平衡鹽溶液(Hank's Balanced Salt Solution，HBSS)，其含有20mM HEPES(pH再調節至7.4)及0.02% BSA。
裝載染料及冷卻盤之後，使用FLIPR Tetra將化合物添加至細胞中。接著將盤與化合物一起在室溫下培育20分鐘，隨後添加促效劑。此培育之後，添加約EC80濃度之肉桂醛(對於人類TRPA1而言，為75uM且對於大鼠TRPA1而言，為45uM)以活化通道且量測肉桂醛誘導鈣流入之阻斷。
將IC50與標準希爾函數(standard Hill function)擬合，保持希爾係數(n)固定於1.5。固定希爾係數一般將減少IC50測定值之可變性。個別地檢查IC50以確保MIN及MAX點在驗證結果之前經正確地設定。代表性式I及II化合物之資料提供於下表5中。
應瞭解本發明不限於上述本發明之特定實施例，原因在於可對特定實施例進行變化且此等變化仍屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本文所引用或所依據的全部文獻均以引用的方式明確地併入本文中。

Claims (84)

  1. 一種式II化合物， 其中： (1)A為，B為B1且R5為R5a；或 (2)A為，B為B2且R5為R5b；或 (3)A為，B為B3且R5為R5a；或 (4)A為，B為B4且R5為R5a；或 (5)A為，B為B1且R5為R5a；或 (6)A為，B為B5且R5為R5a；或 (7)A為，B為B3且R5為R5a； B為B1、B2、B3、B4或B5；B1為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基，或6員雜芳基，其中B1之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自以下之基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基；B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經一或多個(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取代；B3為環中包含2或3個氮原子的5員雜芳基或環中包含2個氮原子的6員雜芳基，其中B3之任何5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2的基團取代，且其中若B3為嘧啶基，且在該嘧啶基之位置4及位置6連接至式II之其餘部分時，則R5a不為吡咯啶基或經取代之吡咯啶基；B4為5員雜芳基、6員雜芳基或苯基，其中B4之任何5員雜芳基、6員雜芳基或苯基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代；B5為苯基，視情況經一或多個獨立選自-CN、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-O(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)鹵烷基的基團取代； R1為苯基、5員雜芳基或6員雜芳基，其中R1之任何苯基、5員雜芳基或6員雜芳基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R2為鹵素、(C1-C6)烷基或CN，其中R2之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-OH及-O(C1-C6)烷基的基團取代；各R3a獨立選自H、鹵素及(C1-C6)烷基；一個R3b基團為鹵素、-CN或(C1-C6)烷基且其餘R3b基團獨立選自H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基；一個R3b'基團為鹵素、(C1-C6)烷基、-CN或(C1-C6)鹵烷基且其餘R3b'基團獨立選自H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基；連接至不同非相鄰碳原子或相鄰碳原子的兩個R3c基團組合而形成(C1-C4)烷基連接基團或(C1-C2)烷基-O-(C1-C2)烷基連接基團，其中該(C1-C4)烷基連接基團或(C1-C2)烷基-O-(C1-C2)烷基連接基團視情況經一或多個獨立選自鹵素及(C1-C6)烷基的基團取代，且其餘R3c基團獨立選自H、鹵素及(C1-C6)烷基；各R3d基團獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基及-CN，其中R3d之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-OH及-O(C1-C6)烷基的基團取代；一個R3e基團為鹵素、-CN或(C1-C6)烷基且其餘R3e基團獨立選自H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基；連接至同一個碳原子的兩個R3f基團組合而形成(C2-C4)烷基連接基團，其中該(C2-C4)烷基連接基團視情況經一或多個獨立選自鹵素及(C1-C6)烷基的基團取代，且其餘R3f基團獨立選自H、鹵素及(C1-C6)烷基；R4為H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基； R5為R5a或R5b；R5a為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環、或(C3-C8)環烷基，其中R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環、或(C3-C8)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)烷基-O-，該-O-(C1-C2)烷基-O-基團鍵結至R5a之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、4員、5員、6員或7員雜環、或(C3-C8)環烷基中之兩個相鄰碳原子；R5b為苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、5員、6員、7員或8員雜環，其中R5b之任何苯基、5員雜芳基、6員雜芳基、或4員、6員、7員或8員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2，且其中R5b之任何5員雜環經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基；及各R6獨立地為H或(C1-C6)烷基；或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中： (1)A為，B為B1且R5為R5a；或 (2)A為，B為B2且R5為R5b；或 (3)A為，B為B3且R5為R5a；或 (4)A為，B為B4且R5為R5a；或 (5)A為，B為B1且R5為R5a；或 (6)A為，B為B5且R5為R5a；或 (7)A為，B為B3且R5為R5a。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，其中各R3a獨立地為H或F。
  4. 如請求項1或請求項2之化合物，其中一個R3a為F且其餘R3a基團為H。
  5. 如請求項1或請求項2之化合物，其中各R3a為H。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R2為(C1-C6)烷基或CN，其中R2之任何(C1-C6)烷基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-OH及-O(C1-C6)烷基的基團取代。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R2為-CH3、-CH2OH、-CHF2、-CH2OCH3或CN。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R2為-CH3。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中B1為吡唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基，其中B1之任何吡唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中B1為吡啶基或嘧啶基，其中B1之任何吡啶基或嘧啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中B1為： 其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
  12. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中B1為： 其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
  13. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中B1為吡唑基或三唑基，其中B1之任何吡唑基或三唑基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
  14. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中B1為吡唑基，其中B1之任 何吡唑基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
  15. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中B1為： 其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中一個R3b基團為F且其餘R3b基團為H，且一個R3b'基團為F且其餘R3b'基團為H。
  17. 如請求項2至15中任一項之化合物，其中 (1)該A基團為：，B為B2且R5為R5b； (2)該A基團為：，B為B3且R5為R5a；及 (3)該A基團為：，B為B5且R5為R5a。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經一或多個(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取代。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中B2為： 其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取代。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中B3為吡唑基、三唑基或嘧啶基，其中B3之任何吡唑基、三唑基或嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2的基團取代。
  21. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中B3為嘧啶基，其中B3之任何嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2的基團取代。
  22. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中B3為： 其中各RZ1獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2。
  23. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中B3為吡唑基或三唑基，其中B3之任何吡唑基或三唑基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
  24. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中B3為吡唑基，其中B3之任何吡唑基視情況經一或多個獨立選自鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
  25. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中B3為： 其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中連接至不同非相鄰碳原子或相鄰碳原子的兩個R3c基團組合而形成-CH2、-CH2CH2-或-CH2OCH2-連接基團，其中該-CH2-、-CH2CH2-或-CH2OCH2-連接基團視情況經一或多個獨立鹵素基團取代且其餘R3c基團各為H。
  27. 如請求項2至25中任一項之化合物，其中 該A基團為： 、、、、或，B為B4 且R5為R5a。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中B4為吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或苯基，其中B4之任何吡唑基、三唑基、吡啶 基、嘧啶基或苯基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
  29. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中B4為嘧啶基，其中B4之任何嘧啶基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基的基團取代。
  30. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中B4為： 其中各RZ1獨立選自氫、鹵素、-CN、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中一個R3d基團為鹵素或(C1-C6)烷基且其餘R3d基團為H。
  32. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中一個R3d基團為甲基且其餘R3d基團為H。
  33. 如請求項2至30中任一項之化合物，其中 該A基團為： 或，B為B1且R5為R5a。
  34. 如請求項11、12、15、19、22、25或30中任一項之化合物，其中各RZ1獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基。
  35. 如請求項11、12、15、19、22、25或30中任一項之化合物，其中各RZ1獨立選自H、氟、氯、甲基、三氟甲基、-O(CH3)、-CN、2-(三氟甲基)嘧啶-5-基、2-(三氟甲基)吡啶-5-基、-NH(CH3)、2- 甲氧基乙氧基，及環丙基。
  36. 如請求項12、22或30中任一項之化合物，其中各RZ1為H。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中R4為H。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自鹵素、-CN、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基的基團取代。
  39. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自鹵素及-CN的基團取代。
  40. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一或多個獨立選自氟，氯及-CN的基團取代。
  41. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R1為4-氟苯基、3-氟苯基、4-氰基苯基、2-氯噻吩-5-基、3,4-二氟苯基或3-氟吡啶-5-基。
  42. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中R5a為苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基，其中R5a之任何苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)烷基-O-；且R5b為苯基、6員雜芳基或6員雜環，其中R5b之任何苯基、6員雜芳基或6員雜環視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1- C6)鹵烷基及NR6 2。
  43. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中R5a為苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基，其中R5a之任何苯基、6員雜芳基、6員雜環或(C6)環烷基視情況經一或多個獨立選自(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基的基團取代；且R5b為苯基、6員雜芳基或6員雜環，其中R5b之任何苯基、6員雜芳基或6員雜環視情況經一或多個獨立選自(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基的基團取代。
  44. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、環己烯基、環己烷基或二環[2.2.2]辛烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、環己烯基、環己烷基或二環[2.2.2]辛烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代之-O-(C1-C2)烷基-O-；且R5b為苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、6-氮雜螺[2.5]辛-6-基或8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基，其中R5b之任何苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、6-氮雜螺[2.5]辛-6-基或8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2。
  45. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中R5a為苯基、吡啶基、哌 啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、環己烯基、環己烷基或二環[2.2.2]辛烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、環己烯基、環己烷基或二環[2.2.2]辛烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：-F、-CHF2、-CF3、-SCF3、-OCHF2、-OCF3、側氧基、-O-CF2-O-、-OCH2OCH3、環丙基或螺環丙基；且R5b為苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、6-氮雜螺[2.5]辛-6-基或8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基，其中R5b之任何苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、6-氮雜螺[2.5]辛-6-基或8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：-F、-CHF2、-CF3、-SCF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OH、-NH2、-NHCH3、環丙基或2,2-二氟-螺環丙基。
  46. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中R5a或R5b為苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基或吡嗪基，其中R5a或R5b之任何苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基或吡嗪基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
  47. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中R5a或R5b為苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基或吡嗪基，其中R5a或R5b之任何苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基或吡嗪基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)鹵烷基及-S(C1-C6)鹵烷基。
  48. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中R5a或R5b為苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基或吡嗪基，其中R5a或R5b之任何苯基、吡啶 基、嘧啶基、嗒嗪基或吡嗪基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：-F、-CHF2、-CF3、-SCF3、-OCF3或環丙基。
  49. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中R5a為
  50. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中R5b為
  51. 如請求項1之化合物，其為：
  52. 如請求項1之化合物，其為： 或其鹽。
  53. 如請求項2之化合物，其中 (1)該A基團為：，B為B2且R5為R5b； (2)該A基團為：，B為B3且R5為R5a；及 (3)該A基團為：，B為B5且R5為R5a。
  54. 如請求項2之化合物，其中 (1)該A基團為：，B為B2且R5為R5b； (2)該A基團為：，B為B3且R5為R5a；及 (3)該A基團為：，B為B5且R5為R5a。
  55. 如請求項2之化合物，其中 (1)該A基團為：，B為B2且R5為R5b； (2)該A基團為.，B為B3且R5為R5a；及 (3)該A基團為：，B為B5且R5為R5a。
  56. 如請求項2之化合物，其中 (1)該A基團為：，B為B2且R5為R5b； (2)該A基團為：，B為B3且R5為R5a；及 (3)該A基團為：，B為B5且R5為R5a。
  57. 如請求項2之化合物，其中 (1)該A基團為：，B為B2且R5為R5b； (2)該A基團為：，B為B3且R5為R5a；及 (3)該A基團為：，B為B5且R5為R5a。
  58. 如請求項2之化合物，其中 (1)該A基團為：，B為B2且R5為R5b； (2)該A基團為：，B為B3且R5為R5a：及 (3)該A基團為：，B為B5且R5為R5a。
  59. 如請求項1之化合物，其中 (1)該A基團為：，B為B2且R5為R5b； (2)該A基團為：，B為B3且R5為R5a； 及 (3)該A基團為：，B為B5且R5為R5a。
  60. 如請求項2之化合物，其中 (1)該A基團為：，B為B2且R5為R5b； (2)該A基團為：，B為B3且R5為R5a；及 (3)該A基團為：，B為B5且R5為R5a。
  61. 如請求項2之化合物，其中： (1)該A基團為：，B為B2且R5為R5b； (2)該A基團為：，B為B3且R5為R5a；及 (3)該A基團為：，B為B5且R5為R5a。
  62. 如請求項53至61中任一項之化合物，其中：B2為吡啶基，其中B2之任何吡啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN及6 員雜芳基，其中任何6員雜芳基視情況經一或多個(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵烷基取代；B3為嘧啶基，其中B3之任何嘧啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2；B5為苯基，視情況經一或多個獨立選自-CN、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-O(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)鹵烷基的基團取代；R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、環己烯基、環己烷基或二環[2.2.2]辛烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、環己烯基、環己烷基或二環[2.2.2]辛烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)烷基-O-；R5b為苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、6-氮雜螺[2.5]辛-6-基或8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基，其中R5b之任何苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、6-氮雜螺[2.5]辛-6-基或8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-CN、視情況經一或多個鹵素取代之(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-OH、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基及NR6 2；R1為苯基或噻吩基，其中R1之任何苯基或噻吩基視情況經一 或多個獨立選自氟、氯及-CN的基團取代；及R4為H。
  63. 如請求項53至62中任一項之化合物，其中R5a為
  64. 如請求項53至62中任一項之化合物，其中R5b為
  65. 如請求項1之化合物，其中 該A基團為：、，B為B3且R5為 R5a。
  66. 如請求項65之化合物，其中：B3為嘧啶基，其中B3之任何嘧啶基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、-CN及NR6 2；及R5a為苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、環己烯基、環己烷基或二環[2.2.2]辛烷基，其中R5a之任何苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、環己烯基、環己烷基或二環[2.2.2]辛烷基視情況經一或多個獨立選自以下的基團取代：鹵素、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)鹵烷基、-CN、(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)鹵烷基、側氧基及視情況經一或多個鹵素取代的-O-(C1-C2)烷基-O-。
  67. 如請求項66之化合物，其中R5a為
  68. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至67中任一項所說明之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  69. 如請求項1至67中任一項所說明之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於醫學療法。
  70. 如請求項1至67中任一項所說明之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防呼吸性病症。
  71. 一種如請求項1至67中任一項所說明之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療或預防呼吸性病症用的藥劑。
  72. 一種治療哺乳動物之呼吸性病症的方法，該方法包括向該哺乳動物投與如請求項1至67中任一項所說明之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  73. 如請求項1至67中任一項所說明之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於調節TRPA1活性。
  74. 如請求項1至67中任一項所說明之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防由TRPA1活性介導的疾病或病狀。
  75. 如請求項74之化合物，其中該疾病或病狀為疼痛、發癢、發炎性病症、內耳病症、發燒或其他體溫調節障礙、氣管與支氣管或橫膈膜功能障礙、胃腸道或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁，或與流向CNS之血流減少相關的病症或CNS低氧症。
  76. 如請求項74之化合物，其中該疾病或病狀為疼痛、關節炎、發癢、咳嗽、哮喘、發炎性腸病或內耳病症。
  77. 一種如請求項1至67中任一項所說明之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療或預防由TRPA1活性介導之疾病或病狀的藥劑。
  78. 如請求項77之用途，其中該疾病或病狀為疼痛、發癢、發炎性病症、內耳病症、發燒或其他體溫調節障礙、氣管與支氣管或橫膈膜功能障礙、胃腸道或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失 禁，或與流向CNS之血流減少相關的病症或CNS低氧症。
  79. 如請求項77之用途，其中該疾病或病狀為疼痛、關節炎、發癢、咳嗽、哮喘、發炎性腸病或內耳病症。
  80. 一種用於調節TRPA1活性的方法，該方法包括使TRPA1與如請求項1至67中任一項所說明之式II化合物或其鹽接觸。
  81. 一種用於治療哺乳動物之由TRPA1活性介導之疾病或病狀的方法，該方法包括向該哺乳動物投與如請求項1至67中任一項所說明之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  82. 如請求項81之方法，其中該疾病或病狀為疼痛、發癢、發炎性病症、內耳病症、發燒或其他體溫調節障礙、氣管與支氣管或橫膈膜功能障礙、胃腸道或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁，或與流向CNS之血流減少相關的病症或CNS低氧症。
  83. 如請求項81之方法，其中該疾病或病狀為疼痛、關節炎、發癢、咳嗽、哮喘、發炎性腸病或內耳病症。
  84. 如請求項1之化合物，其中該式II化合物之鹽為該式II化合物之醫藥學上可接受之鹽。
TW103135249A 2013-10-11 2014-10-09 經取代磺醯胺化合物 TWI657076B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361890127P 2013-10-11 2013-10-11
US61/890,127 2013-10-11
CN2014086380 2014-09-12
??PCT/CN2014/086380 2014-09-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201605795A true TW201605795A (zh) 2016-02-16
TWI657076B TWI657076B (zh) 2019-04-21

Family

ID=51794850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103135249A TWI657076B (zh) 2013-10-11 2014-10-09 經取代磺醯胺化合物

Country Status (23)

Country Link
US (4) US20160221945A1 (zh)
EP (1) EP3055302B1 (zh)
JP (2) JP2016532673A (zh)
KR (1) KR20160064230A (zh)
CN (1) CN105612153B (zh)
BR (1) BR112016002012A2 (zh)
CA (1) CA2917193A1 (zh)
DK (1) DK3055302T3 (zh)
ES (1) ES2713323T3 (zh)
HK (1) HK1219478A1 (zh)
HR (1) HRP20190329T1 (zh)
HU (1) HUE041652T2 (zh)
LT (1) LT3055302T (zh)
MX (1) MX363457B (zh)
PL (1) PL3055302T3 (zh)
PT (1) PT3055302T (zh)
RS (1) RS58376B1 (zh)
RU (1) RU2675792C2 (zh)
SG (1) SG11201609411SA (zh)
SI (1) SI3055302T1 (zh)
TR (1) TR201902249T4 (zh)
TW (1) TWI657076B (zh)
WO (1) WO2015052264A1 (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016217851A1 (en) * 2015-02-15 2017-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-(het)arylsulfonyl-(pyrrolidine or piperidine)-2-carboxamide derivatives and their use as TRPA1 antagonists
ES2928084T3 (es) 2015-02-20 2022-11-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de GDF-8
US20180186755A1 (en) * 2015-07-01 2018-07-05 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
PL3412664T3 (pl) * 2016-02-05 2022-06-06 Ea Pharma Co., Ltd. Heterocykliczna pochodna sulfonamidowa i lek zawierający tę pochodną
US20190053492A1 (en) 2016-03-16 2019-02-21 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituted pyridine compounds as pesticides
WO2018015410A1 (en) * 2016-07-20 2018-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic proline compounds
WO2018015411A1 (en) * 2016-07-20 2018-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonylcycloalkyl carboxamide compounds as trpa1 modulators
JP7071959B2 (ja) 2016-08-12 2022-05-19 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー スルホニルピリジルｔｒｐ阻害剤
AU2018275552B2 (en) 2017-06-01 2022-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted nitrogen containing compounds
JP2019019124A (ja) * 2017-07-19 2019-02-07 日本化薬株式会社 ピラジン化合物
AR114585A1 (es) * 2018-02-20 2020-09-23 Hoffmann La Roche Proceso para preparar compuestos antagonistas de canales potenciales transitorios del receptor de 1-arilsulfonil-pirrolidin-2-carboxamida y formas cristalinas de los mismos
KR102006157B1 (ko) 2018-03-22 2019-08-01 (주)에스더블유엠 자율주행 차량의 주행 유도선 제공 방법 및 장치
KR102006158B1 (ko) 2018-03-27 2019-08-01 (주)에스더블유엠 차량 주행유도 장치 및 방법
KR102068473B1 (ko) 2018-03-30 2020-02-11 (주)에스더블유엠 차량 시뮬레이션 방법 및 장치
KR20210140742A (ko) 2019-03-28 2021-11-23 스미토모 겐키 가부시키가이샤 쇼벨 및 시공시스템
CN111116456B (zh) * 2019-12-26 2022-01-28 南通华祥医药科技有限公司 一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法
FR3114235A1 (fr) 2020-09-18 2022-03-25 Université Grenoble Alpes Inhibition du canal trpa1 astrocytaire comme nouvelle cible therapeutique neuroprotectrice dans les phases prodromales de la maladie d’alzheimer
CN112624966B (zh) * 2020-12-25 2022-12-23 杭州澳赛诺生物科技有限公司 一种2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的合成方法
IT202100015098A1 (it) 2021-06-09 2022-12-09 Flonext S R L Composto antagonista del canale trpa1 per uso in patologie degenerative della retina

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
AU677216B2 (en) 1992-07-27 1997-04-17 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Targeting of liposomes to the blood-brain barrier
GB9826174D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6514221B2 (en) 2000-07-27 2003-02-04 Brigham And Women's Hospital, Inc. Blood-brain barrier opening
WO2002017930A2 (en) 2000-08-30 2002-03-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7034036B2 (en) 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
DE10121982B4 (de) 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2002322720B2 (en) 2001-07-25 2008-11-13 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
KR101111477B1 (ko) 2002-12-03 2012-02-23 블랜체트 록펠러 뉴로사이언시즈 인스티튜트 치료제와 연결된 콜레스테롤을 포함하는 접합체
EP1663239A4 (en) 2003-09-10 2008-07-23 Cedars Sinai Medical Center KALIUM CHANNEL-MEDIATED FEEDING OF MEDICINES BY THE BLOOD BRAIN BARRIER
JP2009096764A (ja) * 2007-10-17 2009-05-07 Japan Tobacco Inc ピペリジン化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
WO2010141805A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of trpa1
JP2013028537A (ja) * 2009-11-11 2013-02-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd Ｎ−ベンジルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
EP2520566A1 (en) * 2011-05-06 2012-11-07 Orion Corporation New Pharmaceutical Compounds
WO2013108857A1 (ja) * 2012-01-17 2013-07-25 味の素株式会社 複素環アミド誘導体及びそれを含有する医薬
RU2603770C2 (ru) * 2014-11-28 2016-11-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Замещенные пиразинопиримидиноны как блокаторы trpa1 каналов, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016002368A (es) 2016-05-18
PT3055302T (pt) 2019-02-26
US20160221945A1 (en) 2016-08-04
EP3055302B1 (en) 2018-12-26
KR20160064230A (ko) 2016-06-07
DK3055302T3 (en) 2019-03-18
JP2019065022A (ja) 2019-04-25
US20180118680A1 (en) 2018-05-03
HK1219478A1 (zh) 2017-04-07
CN105612153B (zh) 2018-09-14
TWI657076B (zh) 2019-04-21
US11236046B2 (en) 2022-02-01
WO2015052264A1 (en) 2015-04-16
MX363457B (es) 2019-03-25
EP3055302A1 (en) 2016-08-17
SI3055302T1 (sl) 2019-04-30
LT3055302T (lt) 2019-03-12
SG11201609411SA (en) 2016-12-29
CA2917193A1 (en) 2015-04-16
JP2016532673A (ja) 2016-10-20
ES2713323T3 (es) 2019-05-21
HRP20190329T1 (hr) 2019-04-19
CN105612153A (zh) 2016-05-25
US20180282272A1 (en) 2018-10-04
RS58376B1 (sr) 2019-04-30
RU2016115868A (ru) 2017-11-17
HUE041652T2 (hu) 2019-05-28
PL3055302T3 (pl) 2019-05-31
JP6735330B2 (ja) 2020-08-05
TR201902249T4 (tr) 2019-03-21
RU2016115868A3 (zh) 2018-06-25
RU2675792C2 (ru) 2018-12-25
BR112016002012A2 (pt) 2017-08-01
US20200048197A1 (en) 2020-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI657076B (zh) 經取代磺醯胺化合物
TW201639829A (zh) 經取代磺醯胺化合物
CN106061480B (zh) 治疗性抑制性化合物
TWI617551B (zh) 新穎吡啶衍生物
TW200848037A (en) New compounds
TW201427952A (zh) 新穎吡啶衍生物
TW201329067A (zh) 作為ｇｋａ活化劑之脲化合物
WO2010058846A1 (ja) ４，６-ジアミノニコチンアミド化合物
CN105745209B (zh) 三唑并吡啶化合物、组合物及其使用方法
WO2020147739A1 (zh) 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法
TW201211053A (en) Spiro compound and drug for activating adiponectin receptor
TW201734021A (zh) 布魯頓氏（ｂｒｕｔｏｎ）酪胺酸激酶抑制劑及其使用方法
TW201444821A (zh) 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途
CN112513021A (zh) RORγ拮抗剂及其在药物中的应用
CN109476640B (zh) 双环脯氨酸化合物
WO2022048631A1 (zh) 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
WO2021139599A1 (zh) RORγt抑制剂及其制备方法和用途
WO2021139595A1 (zh) RORγt抑制剂及其制备方法和用途
KR20240053589A (ko) 이중 기능성 키메라 헤테로 고리 화합물 및 이의 안드로겐 수용체 분해제로서의 용도
WO2023279986A1 (zh) 六元芳基或杂芳基酰胺类化合物及其组合物和用途
CN116390917A (zh) Mrgx2拮抗剂

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees