KR20240053589A - 이중 기능성 키메라 헤테로 고리 화합물 및 이의 안드로겐 수용체 분해제로서의 용도 - Google Patents

이중 기능성 키메라 헤테로 고리 화합물 및 이의 안드로겐 수용체 분해제로서의 용도 Download PDF

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하이빈 뤼
하이보 리
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진윈 허
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스쥐안 류
이웨이 푸
이카이 관
즈린 투
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Abstract

식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태에 있어서, TB는 표적 인식/결합 부분이고, L은 연결 부분이고, U는 유비퀴틴 프로테아좀 인식/결합 부분이며, 상기 3부분은 화학 결합에 의해 연결된다. 상기 화합물은 돌연변이된 안드로겐 수용체(AR) 단백질을 현저히 하향 조절할 수 있고, 전립선암 세포주에 대한 억제 활성이 우수하다. 식(I)로 표시되는 화합물은 안드로겐 수용체의 조절을 표적으로 하는 단백질 분해 표적 키메라 및 안드로겐 수용체에 의해 조정되는 관련 질환 치료용 약물의 제조에 사용될 수 있고, 특히 전립선암, 유방암 치료용 약물의 제조에 있어서 우수한 응용 전망이 있다.

I

Description

이중 기능성 키메라 헤테로 고리 화합물 및 이의 안드로겐 수용체 분해제로서의 용도
본 발명은 약물 합성 분야에 관한 것으로, 구체적으로 이중 기능성 키메라 헤테로 고리 화합물 및 그 용도에 관한 것이다.
전 세계 인구의 증가 및 고령화에 따라, 전립선암의 발병률은 계속 증가하고 있으며, 현재 전립선암의 주요 치료수단은 안드로겐 차단 요법이다. 안드로겐 수용체(androgen receptor, AR)는 핵 수용체 패밀리에 속하며, 일종의 리간드 의존성 전사 인자이다. AR신호 경로의 비정상적인 조절은 전립선암의 발생, 발달에 중요한 역할을 하며, 연구에 의하면 거세저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer, CRPC)은 여전히 AR의 역할에 의존하고 있다. 안드로겐 수용체는 918개의 아미노산을 포함하고, 다른 핵 수용체와 유사한 구조 및 기능을 가지며, 이는 각각 DNA 결합 도메인(DNA binding domain, DBD), 리간드 결합 도메인(ligand binding domain, LBD) 및 N-말단 도메인(N-terminal domain, NTD)인 3가지 중요한 도메인으로 구성되며, DBD와 LBD 사이는 하나의 힌지(Hinge)를 통해 연결된다. AR탄소 말단에 존재하는 LBD는 AR이 리간드와 결합하는 부위로, 리간드와 AR결합의 특이성을 결정하고, 리간드가 LBD와 결합하면서 AR을 활성화시킨다. 현재, AR에서 2개의 전사 활성화 기능 영역, 즉 NTD 도메인 중의 활성화 기능 영역 1(activation function 1, AF1)과 LBD 도메인 중의 고도로 보존된 소수성 포켓 활성화 기능 영역 2(AF2)이 결정되었다. 2010년 이전에, 도세탁셀을 기반으로 하는 화학 요법은 전이성 CRPC환자의 생존기를 연장할 수 있는 유일한 치료 방법이었다. 2011년부터, FDA는 3개 AR신호 경로의 억제제를 잇따라 승인하였고, 각각 2011과 2012년에 승인된 전이성 거세 저항성 전립선암의 아비라테론 아세테이트(Abiraterone Acetate)와 엔잘루타마이드(Enzalutamide) 및 2018년에 승인된 비전이성 CRPC의 아팔루타미드(Apalutamide)이다.
2세대 AR신호 경로의 억제제인 아비라테론과 엔잘루타마이드는 임상 치료에서 어느 정도 성공을 했지만, 임상에서 약물 내성이 나타났다. 리간드 결합 영역의 F876L 돌연변이는 엔잘루타마이드에 대해 약물 내성을 나타냈고, 엔잘루타마이드를 길항제에서 작용제로 변화시키는 미스센스 돌연변이이다. 또한, AR스플라이스 돌연변이, 특히 리간드 결합 영역이 결여된 AR-v7돌연변이는 2 세대 약물 내성을 매개하는 중요한 원인이다. 따라서, 현재 새로운 AR신호 경로의 억제제로 CRPC를 치료하는 것은 임상적으로 매우 시급하다.
종래의 저분자 억제제는 표적 단백질과의 결합을 통해 표적 단백질의 기능을 억제하나, 저분자 약물의 장기 사용은 불가피하게 약물 내성을 유발하며, 또한 원하는 효과에 도달하기 위하여, 저분자 화합물은 세포 내에서 일정한 농도를 유지해야 하나, 비교적 높은 농도의 저분자는 표적 이탈로 인해 불량 반응이 발생할 수 있으므로, 이러한 결함을 극복할 수 있는 저분자 화합물을 찾아내는 것은 신약 연구에서 중요한 의미를 갖는다.
최근, 단백질 분해 표적 키메라(PROTACs)는 표적 단백질의 분해를 유도할 수 있는 저분자로서 널리 주목받고 있다. PROTACs는 이중기능성 분자로서, 표적 단백질(protein of interest, POI)과 결합할 수 있는 저분자 화합물, 적절한 위치에 도입된 연결기 및 E3유비퀴틴화 효소와 결합할 수 있는 저분자 화합물을 포함한다. PROTACs는 저분자 프로브로서 표적 단백질 및 E3유비퀴틴화 효소와 동시에 결합할 수 있으므로, 표적 단백질의 유비퀴틴화를 촉진하고, 프로테아좀에 의해 인식되어 분해된다.
지난 10년 동안, 종양과 관련된 많은 목표 단백질(AR, ER, BRD4, ERRa, RIPK2 등을 포함)은 PROTACs를 기반으로 조절 및 분해된다는 것은 이미 검증되었다. 또한 최신의 연구에서 PROTACs의 촉매 성질이 검증되었으며, 키메라 분자 농도가 단일 억제제에 필요한 농도보다 낮으면 동일한 치료 효과에 도달할 수 있음을 의미한다. 따라서, PROTACs를 이용하여 단백질 분해를 유도하는 신규 종양 치료 전략은 세포 내 유비퀴틴-프로테아좀 분해 시스템을 통해 표적 단백질의 수준을 조절함으로써, 종래의 저분자 억제제의 결함을 극복할 수 있다.
그러나 현재 약물내성암 치료는 여전히 암 치료에 있어서 큰 어려움을 겪고 있으며, 기존 약물치료에 대한 내성으로 인해 환자의 난치병이 발생하고 사망률이 증가하게 된다. AR 돌연변이(점 돌연변이 및 스플라이스 돌연변이 포함)는 약물 내성의 중요한 원인이며, 주요 스플라이스 돌연변이인 AR-v7 돌연변이를 치료 표적으로 삼는 억제제는 아직까지 거의 보고되지 않았다. 따라서 AR-v7을 분해하여 약물 내성암에 대한 새로운 치료법이 개발되고 있다.
본 발명은 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태를 제공하고,
I
TB는 표적 인식/결합 부분이고, L은 연결 부분이고, U는 유비퀴틴 프로테아좀 인식/결합 부분이며, 상기 3부분은 화학 결합에 의해 연결되고;
상기 TB부분은 식(I-A)로 표시된 구조이고,
I-A
A는 존재하지 않거나, 방향족 고리, 헤테로 방향족 고리, 비방향족 헤테로 고리, 비방향족 탄소 고리, 가교 고리, 스피로 고리, 융합헤테로 고리, 융합헤테로 방향족 고리이고; 상기 방향족 고리는 벤젠 고리를 포함하고; 상기 방향족 헤테로 고리는 5-6원 헤테로 방향족 고리를 포함하고; 상기 비방향족 헤테로 고리는 3-7원 비방향족 헤테로 고리를 포함하고; 상기 비방향족 탄소 고리는 3-7원 비방향족 탄소 고리를 포함하고; 상기 융합 헤테로 고리는 5-6원 헤테로 고리가 융합된 5-6원 헤테로 고리를 포함하고, 상기 융합 헤테로 방향족 고리는 5-6원 헤테로 방향족 고리가 융합된 5-6원 헤테로 고리, 5-6원 헤테로 방향족 고리가 융합된 5-6원 헤테로 방향족 고리를 포함하고;
R1, R2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노, C1-C6알킬메르캅토, C1-C6알킬술폰, C1-C6알킬술폭시드, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬아미노카르보닐, -NR3R4, -CRaR3R4, -NR3-CO-R4, -CO-NR3R4, -NR3-SO2-R4, -SO2-NR3R4, -CO-R3, -SO-R3, -SO2-R3, -CR3=CH2, -OR3, -SR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 3-8원 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로 고리기, 치환 또는 비치환된 융합 헤테로 고리기, 치환 또는 비치환된 스피로 헤테로 고리기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴고리기, 치환 또는 비치환된 페닐로부터 선택되고, R1, R2는 고리로 연결될 수 있고,
상기 치환된 치환기는 Ra, R3, R4이고, 상기 Ra, R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, C1-C6알케닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노, C1-C6알킬술폰, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 3-8원 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 3-8원 헤테로 고리기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴고리기, 치환 또는 비치환된 페닐아실, 설포닐로부터 선택되고; Ra, R3, R4중 임의의 2개는 3-8원 고리로 연결될 수 있고; 상기 치환된 치환기는 할로겐, 아민, 하이드록실, 하이드록실 치환된 C1-6알킬로부터 선택되고;
G1, G2는 각각 독립적으로 A와 화학 결합에 의해 연결되고; G1는 존재하지 않거나, -(CH2)y-, -(CH2)m-CRg1Rg2-, -(CH2)m-CO-, O, S, SO, SO2, NRg1로부터 선택되고; G2는 존재하지 않거나, -(CH2)n-CRg3Rg4-, -(CH2)n-O-, O, S, SO, SO2, NRg2로부터 선택되고; y, m, n은 0-3의 정수이고; Rg1, Rg2, Rg3, Rg4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로겐, 히드록시기로부터 선택되고; Rg1 및 Rg2, Rg3 및 Rg4는 고리로 연결될 수 있고; G1, G2는 동시에 존재하지 않는 경우, X는 A와 직접 화학 결합에 의해 연결되고;
X는 -N-, -NR5-, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -CONR5-, -NR5CO-, -CH-, -CHR5-, -CR5R5’-로부터 선택되고; 상기 R5, R5’는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬로부터 선택되고;
고리B, C는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 벤젠 고리, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 5~6원 헤테로 방향족 고리, 3-8원 사이클로알칸, 3-8원 헤테로 고리로부터 선택되고; 상기 치환된 치환기는 할로겐, 시아노이고;
B1, B2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6알킬로부터 선택되거나, 또는 B1, B2는 X와 고리로 연결되고;
Z는 -C-, -CO-, -CH-, -CH2-, -O-, -N-, -S-, -SO-, -SO2-이고;
T1, T2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 히드록시기, 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, C1-C6산소 헤테로알킬, C1-C6아자알킬, C3-C6사이클로알킬, 아실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노로부터 선택되거나, 또는 T1, T2는 서로 고리로 연결될 수 있고; 상기 치환된 치환기는 히드록시기 또는 아민기이고;
L1, L2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록실, C1-C6알킬로부터 선택되고;
상기 L부분은 식(I-L)로 표시되는 구조이고:
I-L
Q, J, Y, W, V는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRq1-, -NRj1-, , -C=C-, -NRq1CO-, -NRj1CO-, -CO-, -CONH-, -NRq11SO2-, -CRq1Rq2-, -CRy1Ry2-, -CRw1Rw2-, -CRv1Rv2-, -CRj1Rj2-, -[(OCH2CH2O)2]n5-, -[(OCH2CH2O)3]n6-, Rc, Rd치환 또는 비치환된 3-7원 사이클로알킬, Rc, Rd치환 또는 비치환된 3-7원 헤테로 고리기, Rc, Rd치환 또는 비치환된 페닐, Rc, Rd치환 또는 비치환된 헤테로아릴고리기, Rc, Rd치환 또는 비치환된 융합헤테로아릴고리기로부터 선택되고; 상기 Rc, Rd는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1~3알킬로부터 선택되거나; 또는 Rc, Rd는 서로 고리로 연결될 수 있고;
Rq1, Rq2, Ry1, Ry2, Rw1, Rw2, Rv1, Rv2, Rj1, Rj2는 각각 독립적으로 H, 할로겐 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6산소 헤테로알킬, C1-C6아자알킬, C3-C6산소 헤테로 고리기, C3-C6질소 헤테로 고리기로부터 선택되고;
Rq1 및 Rq2, Ry1 및 Ry2, Rw1 및 Rw2, Rv1 및 Rv2, Rj1 및 Rj2는 서로 고리로 연결될 수 있고;
n1, n2, n3, n4, n5, n6 는 각각 독립적으로 0-6의 정수로부터 선택되고;
Q 및 J는 TB부분 또는 U부분의 연결을 자유롭게 선택할 수 있고;
상기 U부분은 식(I-U)로 표시되는 구조이고:
I-U
M은 -O-, -S-, -CRm-, -NRm-으로부터 선택되고; Rm은 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6헤테로 고리기, 로부터 선택되고;
상기 Rm1은 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬로부터 선택되고;
Xm은 -CRm2Rm3-, -ORm2-, -NRm2Rm3-로부터 선택되고, Rm2, Rm3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6헤테로 고리기, C1-6산소 헤테로알킬로부터 선택되고; Rm2, Rm3는 고리로 연결될 수 있고,
E1, E2는 각각 독립적으로 -CO-, -CS-, -NRe1-, -O-, -S-, -SO2-, -CH2-, -CD2-, -CRe2Re3-, , , , 로부터 선택되고; Re1, Re2, Re3는 각각 독립적으로 C1-6알킬, H, 할로겐, 히드록시기, 아미노로부터 선택되고;
Y1, Y2, Y3는 각각 독립적으로 H, O, S, C1-3알킬로부터 선택되고;
J, k는 각각 독립적으로 0-3의 정수로부터 선택되고, j, k는 동시에 0이 아니고;
U1, U2, U3, U4는 각각 독립적으로 O, S, N, -CRg1-, -CRg2-, -CRg3-, -CRg4-로부터 선택되고, Rg1, Rg2, Rg3, Rg4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시기, 아미노, 티올, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로 고리기, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐, C2-6알키닐로부터 선택된다.
추가적으로, 상기 화합물에서 TB부분의 G1, G2 및 A의 상이한 원자는 식(II-A)으로 표시된 바와 같이 화학 결합에 의해 연결되거나, 또는, TB부분의 G1, G2 및 A의 동일한 원자는 식(II-B)으로 표시된 바와 같이 화학 결합에 의해 연결되고:
, .
II-A II-B
더 추가적으로, 상기 화합물에서 A는 헤테로 방향족 고리이고, G1, G2는 존재하지 않거나, 상기 화합물의 TB부분은 식(III-A)로 표시되는 구조를 가지고,
III-A
k1, k2, k3, k4, k5는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되지만, 동시에 CH가 아니다.
더 추가적으로, 상기 화합물에서, G1는 -CH2-이고, G2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, 상기 화합물의 TB부분은 식(IV-A 또는 IV-B)로 표시되는 구조를 가지고,
,
IV-A IV-B
k1, k2, k3, k4는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되지만, 동시에 CH가 아니다.
추가적으로, 상기 화합물에서 A는 헤테로 방향족 고리이고, G2는 존재하지 않거나, 상기 화합물의 TB부분은 식(V-A)으로 표시되는 구조를 가지고,
,
V-A
G1는 존재하지 않거나;
또는 상기 화합물의 TB부분은 식(V-B)로 표시되는 구조를 가지고,
V-B.
더 추가적으로, 상기 화합물에서 A는 6원 방향족 헤테로 고리이고, G2는 존재하지 않거나, 상기 화합물의 TB부분은 식(VI-A)로 표시되는 구조를 가지고,
,
VI-A
G1는 존재하지 않거나; z1, z2, z3, z4, z5는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 또한 동시에 CH가 아니거나;
또는, 상기 화합물의 TB부분은 식(VI-B)로 표시되는 구조를 가지고,
VI-B
z1, z2, z3, z4, z5는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 또한 동시에 CH가 아니다.
추가적으로, 상기 화합물에서 A는 5원 방향족 헤테로 고리이고, G2는 존재하지 않고,
상기 화합물의 TB부분은 식(VII-A)로 표시되는 구조를 가지고,
,
VII-A
G1는 존재하지 않거나; x1, x2, x3, x4는 각각 독립적으로 CH, N, O 또는 S로부터 선택되고, 또한 동시에 CH가 아니거나;
또는, 상기 화합물의 TB부분은 식(VII-B)로 표시되는 구조를 가지고,
VII-B
X1, x2, x3, x4는 각각 독립적으로 CH, N, O 또는 S로부터 선택되고, 또한 동시에 CH가 아니다.
추가적으로, 상기 화합물에서 A는 5원 방향족 헤테로 고리가 융합된 6원 방향족 헤테로 고리이고, G2는 존재하지 않거나, 상기 화합물의 TB부분은 식(VIII-A)로 표시되는 구조를 가지고,
VIII-A
p1, p2, p3, p4, p5, p6, p7, p8는 각각 독립적으로 CH, N, O 또는 S로부터 선택되고, 또한 p1, p2, p3, p4 중 적어도 하나는 CH가 아니고, p2, p3, p5, p6, p7, p8 중 적어도 하나는 CH가 아니다.
추가적으로, 상기 화합물에서 A는 존재하지 않거나, G1, G2는 존재하지 않거나, R1는 산소이고, R2는 존재하지 않거나, X는 -O-이고, 상기 화합물의 TB부분은 식(IX-A)로 표시되는 구조를 가진다:
IX-A.
추가적으로, 상기 화합물에서 TB부분 중의 부분은 하기에서 표시된 바와 같은 구조를 가지고, X, X1, X2는 각각 독립적으로 -N-, -NR5-, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -CONR5-, -NR5CO-, -CH-, -CHR5-, -CR5R5’-로부터 선택되고; 상기 R5, R5’는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬로부터 선택된다:
추가적으로, 상기 화합물에서 TB부분 중의 부분은 하기에서 표시된 바와 같은 구조를 가진다:
또는 히드록시기.
추가적으로, 상기 화합물에서 TB부분 중 R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 하기 구조로부터 선택되고:
q, r, s, t 는 각각 독립적으로 0-5의 정수로부터 선택되고;
D1, D2는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6-, -NCOR6-, -NSO2R7-, -CR6X1-, -CR6R7-로부터 선택되고; R6, R7는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시기, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노로부터 선택되거나 또는 R6, R7는 고리로 연결되고;
X1는 -OR8-, -NR8R9-, -NCOR8-, -NSO2R9-, -CR8R9-이고; R8, R9는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R8 및 R9는 서로 고리로 연결될 수 있고; 상기 치환된 치환기는 하이드록실 또는 아미노이다.
추가적으로, 상기 화합물에서 TB부분 중 R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 하기 구조로부터 선택된다: 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 히드록시에틸아미노, 1-히드록시메틸시클로프로필아미노, N, N-디메틸아미노, N, N-디에틸아미노, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐, 시클로프로피오닐, 1-히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 1-히드록시이소프로필, 1-히드록시사이클로프로필, 아미노아실, N-메틸아미노아실, N-에틸아미노아실, N,N-디메틸아실, 아제티닐아실, 테트라히드로피롤릴아실, 메톡시아실, 에톡시아실, 아제티닐, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸피페라진, N-에틸피페라진, N-시클로프로필피페라진, 2-메틸피페라진 , 3-메틸피페라진, 2,2-디메틸피페라진, 3,3-디메틸피페라진, 2,3-디메틸피페라진,
추가적으로, 상기 화합물에서 TB부분 중의 R1, R2는 각각 독립적으로 하기 구조로부터 선택된다: 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 아미드기, 치환 또는 비치환된 1,2-옥사디아졸릴, 1,3-옥사디아졸릴, N-메틸-1,2-옥사디아졸릴, N1-1,2,3-트리아졸릴 , N 2-1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2-티옥사졸릴, 1,3-티옥사졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, N 2-4-플루오로-1,2,3-트리아졸릴, N 2-4- 메틸-1,2,3-트리아졸릴, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐; 상기 치환된 치환기는 할로겐, 히드록시기, 아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6알킬아미노, 시아노, 아미드, C1~C6알킬, C3-C6사이클로알킬이다.
추가적으로, 상기 화합물에서 TB부분 중의 R1, R2는 각각 독립적으로 하기 구조로부터 선택된다: 수소, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 메탄술포닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피리딜, 불소, 요오드, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 시아노, 5- 메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 1-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 아세틸, 프로피오닐, 사이클로프로필, 사이클로부티릴, 이소프로필, 1-히드록시이소프로필, 1-히드록시이소부틸, 메톡시아실, 에톡시아실, 1-히드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로폭시, 아미노아실, N-메틸아미노아실, 1-메틸-1,2-옥사디아졸릴, 1,2-옥사디아졸릴, 1,3-옥사디아졸릴, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 3,5-디메틸-1,2-옥사디아졸릴, 테트라히드로피롤릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸릴, 헥사히드로피리디닐, 카르복실, 1,3-티아졸릴, -NHCN,
R’는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고, R’’은 수소 또는 메틸이고; R’’’, R’’’’는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸로부터 선택되거나, 또는 R’’’, R’’’’는 연결되어 메틸 치환 또는 비치환된 4~6원 헤테로 고리를 형성하고;
바람직하게는, R1, R2는 가 아니다.
추가적으로, 상기 화합물에서 TB부분 중의 부분은 하기에서 표시된 바와 같은 구조를 가진다:
추가적으로, 상기 화합물에서 TB부분의 부분은 하기 구조 중 어느 하나로부터 선택된다:
추가적으로, 상기 화합물에서 TB부분의 부분 구조는 식(I-C)로 표시된 바와 같다:
식 I-C
M0는 -CRaRb- 또는 -SO2-이고; T1, T2는 각각 독립적으로 -CH- 또는 -N-로부터 선택되고; X1, X2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택된다.
더 추가적으로, 상기 화합물에서 TB부분의 부분은 하기 구조로부터 선택된다:
또는 .
추가적으로, 상기 화합물에서 TB부분은 하기 구조로부터 선택된다:
추가적으로, 상기 화합물에서 L부분은 하기 구조와 같다:
추가적으로, 상기 화합물에서 L부분은 하기 구조 중 어느 하나
또는 .
추가적으로, 상기 화합물에서 L부분은 식(X-A)로 표시되는 구조이다:
식 X-A
n2는 0 또는 1이고;
Ry1, Ry2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C3알킬로부터 선택되고; Rw1, Rw2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 치환 또는 비치환된 C1~C3알킬로부터 선택되거나;
또는 Ry1는 Ry2와 연결되어 3~4원 포화 탄소 고리를 형성하거나; 또는 Rw1는 Rw2와 연결되어 3~4원 포화 탄소 고리를 형성하거나; 또는 Ry2는 Rw2와 연결되어 3~4원 포화 탄소 고리를 형성한다.
더 추가적으로, 상기 Ry1, Ry2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고; Rw1, Rw2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 염소, 치환 또는 비치환된 프로필로부터 선택되거나;
또는 Ry1는 Ry2는 연결되어 3원 포화 탄소 고리를 형성하거나; 또는 Rw1는 Rw2와 연결되어 3~4원 포화 탄소 고리를 형성하거나; 또는 Ry2는 Rw2는 연결되어 4원 포화 탄소 고리를 형성한다.
바람직하게는, L부분은 하기 구조와 같다:
또는 .
추가적으로, 상기 화합물에서 U부분은 하기 구조와 같다:
추가적으로, 상기 식(I-U)에서 부분은 하기 구조 중 어느 하나로부터 선택된다:
바람직하게는, U1, U2, U3, U4는 모두 CH이거나; 또는 그 중 하나는 N 또는 CX0이고, 나머지는 CH이고, X0은 할로겐이다.
추가적으로, 상기 식(I-U)에서 부분은 하기 구조와 같다:
.
바람직하게는, Rm은 수소 또는 메틸이다.
추가적으로, 상기 화합물에서 U부분은 하기 구조와 같다:
또는 .
추가적으로, 상기 화합물은 다음 화합물 중 하나로부터 선택된다:
본 발명은 약물을 더 제공하고, 상기 약물은 상기 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태를 활성 성분으로 하고, 약학적으로 허용 가능한 보조제를 추가하여 제조되는 제제이다.
본 발명은 안드로겐 수용체의 단백질 분해 표적 키메라의 제조에서 상기 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태의 용도를 더 제공한다.
추가적으로, 상기 단백질 분해 표적 키메라는 안드로겐 수용체를 표적 인식/결합할 수 있다.
추가적으로, 상기 단백질 분해 표적 키메라는 안드로겐 수용체를 분해할 수 있다.
추가적으로, 상기 안드로겐 수용체는 야생형 및 돌연변이 안드로겐 수용체를 포함한다.
더 추가적으로, 상기 돌연변이 안드로겐 수용체는 스플라이스 돌연변이 안드로겐 수용체 및 점 돌연변이 안드로겐 수용체를 포함하고; 바람직하게는 스플라이스 돌연변이 안드로겐 수용체AR-v7이다.
추가적으로, 상기 단백질 분해 표적 키메라는 안드로겐 수용체에 의해 조정되는 관련 질환을 치료하기 위한 약물이다.
더 추가적으로, 상기 질병은 암, 탈모, 여드름 또는 코로나19이다.
더 추가적으로, 상기 암은 안드로겐 수용체 발현에 양성인 암이다.
더 추가적으로, 상기 암은 약물 내성 암이다.
바람직하게는, 상기 암은, 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 자궁내막암 또는 침샘암이다.
실험 결과, 본 발명의 화합물은 AR을 표적 분해할 수 있고, AR발현을 하향 조절할 수 있음을 보여주고, 특히 AR스플라이스 돌연변이AR-v7에 대해 현저한 분해 활성 및 억제 효과를 가지고, 약물 내성 전립선암 세포의 증식을 효과적으로 억제할 수 있고, 또한 우수한 대사 안정성과 경구 약물동태학 특성을 나타내고, 안드로겐 수용체를 표적으로 하는 단백질 분해제 및 안드로겐 수용체에 의해 조절되는 관련 질환 치료용 약물의 제조에서 우수한 응용 전망이 있다.
본 발명의 사용 용어에 관한 정의: 별도의 설명이 없는 한, 본문 중의 기단 또는 용어가 제공하는 초기 정의는 전체 명세서의 상기 기단 또는 용어에 적용되며; 본문에서 구체적으로 정의되지 않은 용어는 공개된 내용 및 상하 문장에 따라 당업자가 이들에게 부여할 수 있는 의미를 제공해야 한다.
본 발명에서, “치환”이란 분자 중의 1개, 2개 또는 복수의 수소 원자가 기타 서로 다른 원자 또는 분자에 의해 치환되는 것을 의미하며, 상기 분자 중 동일 위치 원자 또는 상이 위치 원자 상의 1개, 2개 또는 복수개의 치환을 포함한다.
본 발명에서, 탄화수소의 탄소 원자의 최소값 및 최대값은 접두사로 표시되고, 예를 들면, 상기 C1～C6의 알킬 또는 C1～6알킬은 C1, C2, C3, C4, C5, C6의 알킬, 즉 1～6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실이다. 유사하게, C1～C6의 알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5, C6의 알콕시를 의미한다.
본 발명에서, “그 용매화물”은 화합물이 용매와 함께 용매화물을 형성하는 것을 의미하고, 상기 용매는 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서, “약학적으로 허용 가능한”이란 특정 담체, 비히클, 희석제, 부형제 및/또는 형성된 염이 일반적으로 화학적 또는 물리적으로 어떤 약물 제형을 구성하는 다른 성분과 상용성이 있고, 수용체와 생리학적으로 양립 가능한 것을 의미한다.
본 발명에서, “염”은 화합물 또는 이의 입체이성질체가, 무기 및/또는 유기 산 및/또는 염기와 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 의미하며, 양성 이온염(내염)도 포함하고, 4급 암모늄염(예를 들면 알킬암모늄염)도 포함한다. 이러한 염은 화합물의 최종 분리 및 정제에서 직접 얻을 수 있다. 또한, 화합물 또는 이의 입체이성질체를 일정한 수량의 산 또는 염기와 적절하게(예를 들면 당량으로) 혼합하여 얻을 수도 있다. 이러한 염은 용액에서 침전되어 여과방법으로 수집하거나, 또는 용매 증발 후 회수하여 얻거나, 또는 수성 매질에서 반응 후 냉동 건조하여 얻을 수 있다. 본 발명에서 상기 염은 화합물의 염산염, 황산염, 구연산염, 벤젠술폰산염, 브롬화수소산염, 불화수소산염, 인산염, 아세트산염, 프로피오산염, 숙신산염, 옥살산염, 말산염, 호박산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염 또는 트리플루오로아세트산염일 수 있다.
본 발명에서, "방향족 고리"는 벤젠 및 나프탈렌과 같이 공액 π전자 시스템을 갖는 모두 탄소로 구성된 단일환 또는 융합된 다중환을 의미한다. 상기 방향족 고리는 기타 고리형 구조(포화, 불포화 고리를 포함)에 융합될 수 있지만, 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로 원자를 포함할 수 없으며, 동시에 모체에 대한 연결 지점은 반드시 공액 π전자 시스템을 갖는 고리 상의 탄소 원자에 위치해야 한다. "단일환 방향족 고리"는 공액 π전자 시스템을 갖는 모두 탄소로 구성된 단일환을 의미한다.마찬가지로, “아릴”은 공액π전자 시스템을 갖는 올카본 모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭, 예를 들어 페닐기 및 나프틸기를 의미한다.
"헤테로 방향족 고리"는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 공액 π전자시스템을 갖는 단일환 또는 융합된 다중환을 의미한다. 적어도 하나의 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 C이고, 또한 완전 공액의 π전자 시스템을 가진다. 예를 들면, 푸란, 피롤, 퀴놀린, 티오펜, 피리딘, 피라졸, N-알킬피롤, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 테트라졸, 티에노피리딘 등이다. 상기 헤테로 방향족 고리는 방향족 고리, 헤테로 고리 또는 알칸 고리에 융합될 수 있다. "단일환 헤테로 방향족 고리"는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 공액 π전자 시스템을 갖는 단일환을 의미한다. 마찬가지로, “헤테로아릴”은 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하고 공액π전자 시스템을 갖는 단일환 또는 융합 다환 그룹을 의미한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
"알킬"은 알칸 분자에서 하나의 수소 원자가 제거된 탄화수소기를 의미하고,
예를 들면 메틸 -CH3, -CH3CH2 등이다.
“알키닐”은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 상기 알키닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알키닐 앞에 탄소수에 대한 제한이 있는 경우, 예를 들면 "C2-6 알키닐"은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐을 의미한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 상기 알케닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알케닐 앞의 탄소수에 제한이 있는 경우, 예를 들면 "C2-6 알케닐"은 탄소수 2-6의 직쇄 또는 분지형 알케닐을 의미한다.
"사이클로알킬"은 포화 또는 불포화 고리형 탄화수소를 의미하고, "사이클로알킬"은 포화 또는 불포화 고리형 탄화수소 치환기를 의미하며; 고리형 탄화수소는 단환식 또는 다환식일 수 있다. 예를 들면, "3-8원 사이클로알킬"은 3-8개의 탄소수를 갖는 사이클로알킬을 의미한다.
"헤테로 고리"는 포화 또는 불포화 고리형 탄화수소를 의미하며,
"헤테로 고리기"는 포화 또는 불포화 고리형 탄화수소 치환기를 의미하고;
고리형 탄화수소는 단환형 또는 다환형일 수 있고, 적어도 하나의 고리 헤테로원자(O, S 또는 N을 포함하지만 이에 제한되지 않음)를 보유한다. 예를 들어, "3~8원 헤테로 고리기"는 탄소 원자와 헤테로 원자의 총 개수가 3 내지 8인 헤테로 고리기를 의미한다.
"융합 헤테로 고리"는 포화 또는 불포화 다환형 탄화수소를 의미하며,
"융합 헤테로 고리기"는 포화 또는 불포화 다환형 탄화수소 치환기를 의미하고;
적어도 하나의 고리 헤테로원자(O, S 또는 N을 포함하지만 이에 제한되지 않음)를 보유하고, 상기 다환형 탄화수소 중 두 개는 두 개의 인접한 탄소 원자 또는 헤테로원자를 공유한다.
“융합 헤테로 방향족 고리”는 상기 융합 헤테로 고리 중 적어도 하나의 고리가 방향족 고리인 다환 구조를 의미하고; “융합 헤테로아릴고리기”는 상기 융합 헤테로 고리기 중 적어도 하나의 고리가 방향족 고리인 기를 의미한다.
“스피로 고리”는 하나의 탄소 원자를 공유하는 2개의 다원 고리를 의미하고, “가교 고리”는 2개 이상의 탄소 원자를 공유하는 다원고리를 의미한다.
“스피로 헤테로 고리기”는 다환식 헤테로 고리기이고, 상기 다환식 헤테로 고리기는 두 개의 고리가 하나의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 공유한다.
“알킬메르캅토”는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 사이클로알킬이 -S-에 연결되어 형성된 기를 의미하고,
“알킬술폰”은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 사이클로알킬이 -SO2-에 연결되어 형성된 기를 의미하고,
“알킬술폭시드”는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 사이클로알킬이 -SO-에 연결되어 형성된 기를 의미하고;
“알킬카르보닐”은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 사이클로알킬이 -CO-와 연결되어 형성된 기를 의미하고;
“알킬아미노카르보닐”은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 사이클로알킬이 -NH-CO- 또는 와 연결되어 형성된 기를 의미하고;
“알킬아미노”는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 사이클로알킬이 -NH- 또는 와 연결되어 형성된 기를 의미하고;
본 발명에서, 화합물의 동위원소 치환 형태는 화합물 중 임의의 하나 이상의 원자를 동위원소로 대체하여 얻어지는 화합물을 의미한다.
동위원소란 같은 수의 양성자 수를 가지고 중성자 수가 다른 동일한 원소의 상이한 핵종은 서로 동위원소이다.
예를 들어, 수소에는 H 프로튬, D 중수소(중수소라고도 함), T 삼중수소(초중수소라고도 함)의 세 가지 동위원소가 있으며, 본 발명에서 수소는 달리 명시하지 않는 한 H이고;
탄소에는 12C, 13C, 14C의 동위원소가 여러 개 있는데, 특별히 명시하지 않는 한 본 발명에서는 12C는 즉 C이다.
“Cbz”는 벤질옥시카르보닐 보호기이다. “Me”은 메틸이다.
본 발명의 상술한 내용에 근거하여, 해당 분야의 일반적인 기술 지식과 관용 수단에 따라, 본 발명의 상술한 기본 기술 사상을 벗어나지 않으면서, 다양한 형태의 수정, 대체 또는 변경이 가능한 것을 자명하다.
이하, 실시예 형태의 구체적인 실시 형태를 통해, 본 발명의 상기 내용을 더 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 상술한 주제의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것으로 이해해서는 안 된다. 본 발명의 상기 내용을 바탕으로 구현된 모든 기술은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명에서 사용하는 원료, 기기는 모두 기성품이며, 시중에서 판매되는 제품이다.
실시예 1: N-(4-((4-(2-(4-((8-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)에톡시)옥틸)옥시)페닐))프로판프-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
제1 단계: tert-4-(2-((8-브로모옥틸)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성:
tert- 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트(2.3g, 10mmol)를 건조된 DMF(10mL)에 용해시키고, 얼음물 욕조 조건에서, 질소 가스로 보호하고, 수소화나트륨(800mg, 20mmol)을 분할하여 첨가하고, 얼음물 욕조 조건하에서 30분 동안 반응시킨다. 이후, 1, 8-디브로옥탄(2.7g, 10mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 붓고, 추출하고, 유기상을 합치고, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 컬럼크로마토그래피로 생성물1.68g(수율:40%)를 얻었고, LC/MS (ESI+) calcd for C19H37BrN2O3 ([M+H]+) m/z 421, found 421.
제2 단계: tert-부틸 4-(2-(8-(4-(2-(2-(메탄술폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성:
tert-4-(2-((8-브로모옥틸)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트(420mg, 1mmol)을 DMF(8mL)에 용해시키고, N-(4-((4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(413mg, 1mmol)을 첨가하고, 탄산수소나트륨(252mg, 3mmol)을 첨가하고, 90℃로 가열하고 15시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 붓고, 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 생성물600mg(수율80%)을 얻었고, LC/MS (ESI+) calcd for C40H59N5O7S ([M+H]+) m/z 754, found 754.
제3 단계: N-(4-(4-(2-(4-((8-(2-(피페라진-1-일)에톡시)옥틸)옥시)페닐))프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성:
tert-부틸 4-(2-(8-(4-(2-(2-(메탄술폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트(754mg, 1mmol)을 40mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서 10mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가한다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 얼음 욕조하의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액에 부어, 반응계를 알칼리성으로 만든다. 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 추출하고(3*10mL), 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 653mg의 생성물을 얻었고, 수율:99%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C35H51N5O5S ([M+H]+) m/z 654, found 654.
제4 단계: N-(4-((4-(2-(4-((8-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일) 피페라진-1-일)에톡시)옥틸)옥시)페닐))프로판프-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성:
N-(4-(4-(2-(4-((8-(2-(피페라진-1-일)에톡시)옥틸)옥시)페닐))프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(653mg, 1mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(276mg, 1mmol) 및 DIPEA(387mg, 3mmol)을 15mL의 DMSO에 순차적으로 첨가하고, 90℃로 가열하고 36h동안 반응시킨다. 실온으로 자연 냉각시켜, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 455m의 생성물을 얻었고, 수율:50%이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 3H), 7.10-6.99 (m, 3H), 6.88-6.79 (m, 2H), 6.77-6.67 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.94 (dd, J=12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.10 (p, J=5.7, 5.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.41 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.93-2.63 (m, 8H), 2.13 (ddd, J=10.3,5.0, 2.6 Hz, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.65-1.40 (m, 9H). LC/MS (ESI+) calcd for C48H59N7O9S([M+H]+) m/z 910, found 910.
실시예 2: N-(4-((4-(2-(4-((7-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)에톡시)헵틸)옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C47H57N7O9S ([M+H]+) m/z 896, found 896.
실시예 3: N-(4-(4-(2-(4-(4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)부톡시)부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 1과 유사한 합성 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.55 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.23-7.10 (m, 3H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.76 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 2H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.12 (tt, J=7.2, 3.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.40 (dt, J=9.5, 5.9 Hz, 4H), 2.92-2.70 (m, 4H), 2.63 (s, 6H), 2.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.91 (t, J=5.5 Hz, 4H), 1.79 (q, J=8.3, 7.7 Hz, 2H), 1.62 (s, 10H). LC/MS (ESI+) calcd for C49H59N7O9S ([M+H]+) m/z 922, found 922.
실시예 4: N-(4-((4-(2-(4-(3-(3-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-)2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)프로폭시)프로폭시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.86-6.79 (m, 2H), 6.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 2H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.52-3.34 (m, 6H), 2.92-2.69 (m, 4H), 2.63 (s, 6H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 6H), 1.82 (s, 2H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C47H55N7O9S ([M+H]+) m/z 894, found 894.
실시예 5: N-(4-((4-(2-(4-((9-(4-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)노닐)옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.93 (dd, J=29.4, 8.4 Hz, 4H), 6.78 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.3 Hz, 3H), 5.14 (s, 2H), 5.05 (dd, J=13.0, 5.5 Hz, 1H), 4.17-3.75 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.29 (t, J=6.1 Hz, 5H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.22 (t, J=7.3 Hz, 8H), 2.00 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.59 (d, J=36.0 Hz, 8H), 1.41-1.12 (m, 12H). LC/MS (ESI+) calcd for C50H62N8O8S ([M+H]+) m/z 935, found 935.
실시예 6: N-(4-((4-(2-(4-((6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일))피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)헥실)옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 3H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.78-6.68 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.99-4.89 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.07 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.43 (d, J=20.5 Hz, 6H), 3.25 (d, J=11.7 Hz, 2H), 2.94-2.68 (m, 4H), 2.55 (t, J=5.2 Hz, 6H), 2.35-2.20 (m, 6H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.87 (d, J=11.9 Hz, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.37-1.17 (m, 8H). LC/MS (ESI+) calcd for C50H62N8O8S([M+H]+) m/z 935, found 935.
실시예 7: N-(4-((4-(2-(4-((7-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)프로폭시)헵틸)옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.23-7.10 (m, 3H), 7.05 (dd, J=7.7, 5.7 Hz, 3H), 6.91-6.78 (m, 2H), 6.78-6.64 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.94 (dd, J=12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.7 Hz, 2H), 3.57-3.32 (m, 11H), 2.94-2.47 (m, 12H), 2.13 (ddd, J=11.9, 9.3,5.6 Hz, 1H), 1.89-1.69 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 9H), 1.40-1.30 (m, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C48H59N7O9S ([M+H]+) m/z 910, found 910.
실시예 8: N-(4-((4-(2-(4-((6-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일) 피페라진-1-일)부톡시)헥실)옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.55 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.5, 4.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.22-7.10 (m, 3H), 7.05 (dd, J=7.7, 5.7 Hz, 3H), 6.93-6.78 (m, 2H), 6.76-6.62 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.94 (dd, J=12.0, 5.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.56-3.32 (m, 13H), 2.94-2.58 (m, 10H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.76 (tq, J=14.2,6.6 Hz, 2H), 1.60-1.52 (m, 6H), 1.47-1.30 (m, 5H). LC/MS (ESI+) calcd for C48H59N7O9S([M+H]+) m/z 910, found 910.
실시예 9: N-(4-((4-(2-(4-((5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)펜틸)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
제1 단계: N-(4-((4-(2-(4-((5-브로모펜틸)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
화합물N-(4-((4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(140mg, 0.34mmol) 및 1, 5-디브로모펜탄(85mg, 0.37mmol)을 4mL의 DMF에 첨가하고, 다시 K2CO3(118mg, 0.85mmol), KI(10mg, 0.06mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2h동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 반응액에 소량의 물을 첨가하고, EA로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 포화NaCl용액을 사용하여 유기상을 3회 세척하고, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조하고, 회전 건조하고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목표 화합물(142mg, 74%수율)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C26H32BrN3O4S+ (M + H+) m/z, 564.1; found, 564.1.
제2 단계: N-(4-((4-(2-(4-((5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)펜틸)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
화합물N-(4-((4-(2-(4-((5-브로모펜틸)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(70mg, 0.13mmol) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-히드록시이소인돌린-1,3-디온(35mg, 0.13mmol)을 3mL의 DMF에 첨가하고, 다시 K2CO3 (45mg, 0.33mmol), KI(10mg, 0.06mmol)을 첨가하고, 60℃에서 4h동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 반응액에 소량의 물을 첨가하고, EA로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 포화NaCl용액을 사용하여 유기상을 3회 세척하고, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조하고, 회전 건조하고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 황색 고체의 목표 화합물(29mg, 30%수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.67 (t, J=4.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.93-6.86 (m, 2H), 6.67-6.60 (m, 2H), 5.18-5.08 (m, 3H), 4.16 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.98 (dt, J=18.0, 7.6 Hz, 2H), 3.52 (d, J=5.6 Hz, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.73 (ddt, J=23.1,15.8, 7.9 Hz, 4H), 1.54 (s, 6H), 1.44 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.34-1.10 (m, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H41N5O9S (M + H+) m/z, 756.2; found, 756.2.
실시예 10: N-(4-((4-(2-(4-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 3H), 7.03-6.94 (m, 3H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.67-6.61 (m, 2H), 6.57 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.04 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.01 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.86 (ddd, J=17.8, 13.8, 5.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J=17.6 Hz, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.23 (s, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H40N6O8S (M + H+) m/z, 741.2; found, 741.2.
실시예 11: N-(4-((4-(2-(4-(3-(4-((1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=17.1, 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.64 (d, J=8.6 Hz, 3H), 5.12 (s, 2H), 5.04 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.16-3.92 (m, 5H), 3.65 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 3H), 2.95-2.76 (m, 5H), 2.58 (dd, J=10.8, 5.5 Hz, 3H), 2.29 (dd, J=17.2, 10.0 Hz, 10H), 2.15-1.86 (m, 8H), 1.80 (p, J=7.3 Hz, 3H), 1.62 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C51H63N9O8S (M + H+) m/z, 962.4; found, 962.4.
실시예 12: N-(4-(2-(4-((1-((1-((1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=15.7,8.6 Hz, 5H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 3H), 6.80 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.64 (td, J=12.9, 11.8, 6.2 Hz, 3H), 4.90 (s, 2H), 4.32-4.03 (m, 6H), 3.92 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.96 (d, J=3.1 Hz, 3H), 2.78 (dq, J=17.8, 8.5, 7.9 Hz, 10H), 2.63 (d, J=10.1 Hz, 4H), 2.16-2.03 (m, 9H), 1.99 (dt, J=13.9, 7.0 Hz, 4H), 1.88 (s, 10H), 1.78 (d, J=10.9 Hz, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C55H69N9O8S (M + H+) m/z, 1016.5; found, 1016.5.
실시예 13: N-(4-((4-(2-(4-((1-(4-(4-(4-)((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)부톡시)부틸)피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.84 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.66-6.61 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.03 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.16 (q, J=6.1 Hz, 3H), 2.76-2.53 (m, 5H), 1.99 (tt, J=9.9, 6.0 Hz, 2H), 1.70-1.37 (m, 19H), 1.23 (d, J=3.5 Hz, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C47H57N7O9S (M + H+) m/z, 896.4; found 896.4
실시예 14: N-(4-(4-(2-(4-((1-(5-(4-)((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)부톡시)펜틸)아제티딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19-7.04 (m, 7H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.84 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.02 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.70 (p, J=5.7 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.17 (d, J=5.8 Hz, 4H), 3.00-2.79 (m, 5H), 2.44 (q, J=5.8, 5.3 Hz, 3H), 1.98 (ddd, J=11.5, 6.3, 3.7 Hz, 2H), 1.68-1.39 (m, 16H). LC/MS (ESI+) calcd for C46H55N7O9S (M + H+) m/z, 882.4; found, 882.4
실시예 15: N-(4-(4-(2-(4-((1-(5-(4-)((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)부톡시)펜틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.10 (dt, J=17.1, 7.4 Hz, 7H), 6.97-6.87 (m, 4H), 6.82 (t, J=10.0 Hz, 3H), 5.04 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.26 (s, 5H), 3.15 (d, J=4.7 Hz, 4H), 2.89 (q, J=7.2 Hz, 6H), 2.76 (dd, J=22.8, 13.0 Hz, 4H), 2.54 (s, 6H), 2.35 (dt, J=19.4, 8.7 Hz, 6H), 1.95 (dq, J=23.8, 7.1 Hz, 5H), 1.46 (p, J=7.0 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C48H59N7O9S (M + H+) m/z, 910.4; found, 910.4
실시예 16: N-(4-(4-(2-(4-((1-(3-(4-)((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)부톡시)프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.59-7.44 (m, 1H), 7.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 3H), 6.96 (t, J=9.0 Hz, 3H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.89 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.16 (d, J=5.6 Hz, 3H), 2.98-2.83 (m, 4H), 2.61-2.34 (m, 10H), 2.09-1.88 (m, 4H), 1.65 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.56 (d, J=16.9 Hz, 13H). LC/MS (ESI+) calcd for C47H57N7O9S (M + H+) m/z, 896.4; found 896.4
실시예 17: N-(4-((4-(2-(4-(3-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
제1 단계: tert-부틸(3-(3-(4-(2-(4-(2-(메탄술폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)프로폭시)카바메이트의 합성
N-(4-((4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(206mg, 0.5mmol), 3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)프로필 메탄술포네이트(155mg, 0.5mmol), 탄산세슘(325mg, 1.0mmol) 및 요오드화나트륨(7.5mg, 0.05mmol)을 순차적으로4mL의 DMF에 첨가하고, 60℃로 가열하여 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 실온으로 자연 냉각시키고, 4mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*4mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 125mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:40%이다.
후속 단계는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.47 (dd, J=8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.79-6.65 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.90 (dd, J=12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.28-4.17 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 5H), 3.40 (s, 2H), 3.11 (d, J=37.0 Hz, 2H), 2.91-2.68 (m, 3H), 2.22 (t, J=7.7 Hz, 1H), 2.07 (dd, J=13.2,6.1 Hz, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H44N6O9S ([M+H]+) m/z: 785.3; found 785.3.
실시예 18: N-(4-((4-(2-(4-(3-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
N-(4-((4-(2-(4-(3-(3-아미노프로폭시)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(41mg, 0.075mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(18mg, 0.075mmol) 및 DIPEA(30mg, 0.23mmol)을 5mL의 DMSO에 순차적으로 첨가하고, 90℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 자연 냉각시키고, 5mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 11mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:18%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.91 (dd, J=12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 2H), 3.55 (dt, J=8.3,5.8 Hz, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.34 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.89-2.66 (m, 3H), 2.14-2.03 (m, 3H), 1.90 (q, J=5.8 Hz, 3H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H44N6O9S ([M+H]+) m/z: 785.3; found 785.3.
실시예 19: N-(4-((4-(2-(4-(3-(3-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)프로폭시)프로폭시)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 17과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.47 (dd, J=8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.76-6.67 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.90 (dd, J=12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.27-4.13 (m, 2H), 3.57-3.44 (m, 11H), 3.37 (q, J=6.3 Hz, 2H), 2.93-2.64 (m, 3H), 2.11 (dt, J=10.4,3.5 Hz, 1H), 2.01 (p, J=6.3 Hz, 2H), 1.87 (dp, J=18.4, 6.1 Hz, 5H), 1.61 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H50N6O10S ([M+H]+) m/z: 843.3; found 843.3.
실시예 20: N-(4-((4-(2-(4-(3-(3-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)프로폭시)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 6.78-6.63 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.91 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=8.2,6.3 Hz, 2H), 3.62-3.41 (m, 11H), 3.31 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.94-2.69 (m, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.87 (dp, J=18.8, 6.1 Hz, 5H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H50N6O10S ( [M+H]+ ) m/z: 843.3; found 843.3.
실시예 21: N-(4-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부톡시)옥틸)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (dd, J=8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.07 (dd, J=7.8, 3.5 Hz, 3H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.53-3.36 (m, 7H), 3.30 (s, 2H), 2.89-2.73 (m, 3H), 2.11 (d, J=5.3 Hz, 1H), 1.75-1.69 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.42 (d, J=5.0 Hz, 2H), 1.32 (d, J=6.4 Hz, 10H). LC/MS (ESI+) calcd for C46H56N6O9S ([M+H]+) m/z: 869.4; found 869.4.
실시예 22: N-(4-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)부톡시)옥틸)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.94 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.79-6.65 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.92 (dd, J=12.0, 5.1 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.63 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.51-3.39 (m, 6H), 3.23 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.89-2.67 (m, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.73 (dd, J=13.5, 6.4 Hz, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 10H). LC/MS (ESI+) calcd for C46H56N6O9S ([M+H]+) m/z: 869.4; found 869.4.
실시예 23: N-(4-((4-(2-(4-((7-(3-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)프로폭시)프로폭시)헵톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 17과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.48 (dd, J=8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.11-7.02 (m, 3H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.76-6.67 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.90 (dd, J=12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.56-3.48 (m, 5H), 3.48 (s, 3H), 3.38 (t, J=6.7 Hz, 4H), 2.92-2.71 (m, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.54 (s, 2H), 1.42 (d, J=5.1 Hz, 2H), 1.31-1.26 (m, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C47H58N6O10S ( [M+H]+ ) m/z: 899.4; found 899.4.
실시예 24: N-(4-((4-(2-(4-((7-(3-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)프로폭시)헵톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.94 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.71 (dd, J=8.1, 6.0 Hz, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.92 (dd, J=12.0, 5.1 Hz, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.57 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.51 (dt, J=8.6, 6.3 Hz, 4H), 3.40 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.32 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.91-2.70 (m, 3H), 2.11 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 1H), 1.88 (dq, J=18.9, 6.1 Hz, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.56 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.42 (d, J=5.4 Hz, 2H), 1.32-1.26 (m, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C47H58N6O10S ([M+H]+) m/z: 899.4; found 899.4.
실시예 25: N-(4-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)부톡시)옥틸)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드
제1 단계: N-메틸-N-(4-((4-(2-(4-(트리페닐메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
N-(4-((4-(2-(4-(트리페닐메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(328mg, 1mmol), 요오드화 메틸(142mg, 1mmol) 및 탄산칼륨(276mg, 2mmol)을 순차적으로 3mL의 DMF에 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 5mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 248mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:73%.
제2 단계: N-(4-((4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 합성
화합물N-메틸-N-(4-((4-(2-(4-(트리페닐메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(248mg, 0.73mmol)을 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서2mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가한다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 136mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:88%.
후속 단계는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.18-7.06 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.87-6.75 (m, 4H), 6.75-6.68 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.92 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.44 (dt, J=13.2,6.3 Hz, 4H), 3.24 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.88-2.67 (m, 3H), 2.12 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 1H), 1.74 (dq, J=13.8, 6.7 Hz, 8H), 1.63 (s, 6H), 1.42 (d, J=5.0 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C47H58N6O9S ( [M+H]+ ) m/z: 883.4; found 883.4.
실시예 26: N-(4-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)부톡시)옥틸)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)아세트아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J=28.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.93 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.91 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.45 (dt, J=13.1, 6.0 Hz, 4H), 3.24 (s, 2H), 2.81 (dt, J=44.5, 16.5 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.11 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.74 (dq, J=13.5, 6.5 Hz, 8H), 1.63 (s, 6H), 1.34 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.30-1.28 (m, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C47H56N6O8 ([M+H]+) m/z: 833.4; found 833.4.
실시예 27: 5-((4-((8-(4-(2-(4-((2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: 2-(4-((4-(2-(4-(트리페닐메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)이소티아졸리딘1,1-디옥사이드
60%의 수소화나트륨(80mg, 2mmol)을 10mL의 DMF에 용해시키고, 얼음 욕조에1,1- 디옥소이소티아졸리딘(242mg, 2mmol)을 첨가하고, 실온에서 10min동안 교반시키고, 2-클로로-4-((4-(2-(4-(트리페닐메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘(1.2g, 2mmol)을 첨가하고, 70℃까지 천천히 승온시켜 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 얼음 욕조에서 포화염화암모늄으로 ??칭 반응시키고, 10mL의 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 포화 식염수(3*4mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 370mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:27%.
후속 단계는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 4H), 6.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.87-6.75 (m, 4H), 6.72 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.92 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.05 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.91 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.52-3.36 (m, 6H), 3.24 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.91-2.68 (m, 3H), 2.50 (p, J=7.0 Hz, 2H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.73 (dt, J=14.3, 7.0 Hz, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.58 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.42 (dd, J=6.6, 4.1 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C48H58N6O9 ( [M+H]+ ) m/z: 895.4; found 895.4.
실시예 28: 5-((4-((8-(4-(2-(4-((2-아미노피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: 4-((4-(2-(4-(트리페닐메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-아민의 합성
2-클로로-4-((4-(2-(4-(트리페닐메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘(1.8g, 3mmol)을 5mL의 무수 에탄올에 용해시키고, 2.5mL의 암모니아수를 첨가하고, 밀폐 환경에서, 90℃까지 천천히 승온시켜 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 10mL의 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 포화 식염수(3*4mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 530mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:31%.
후속 단계는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65-8.03 (m, 2H), 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.21-7.00 (m, 6H), 6.78 (td, J=19.9, 18.3, 8.4 Hz, 7H), 4.94 (d, J=21.6 Hz, 3H), 3.91 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.45 (dt, J=13.1, 6.1 Hz, 4H), 3.24 (s, 2H), 2.83 (dd, J=36.7, 17.3 Hz, 3H), 1.81-1.69 (m, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.49-1.40 (m, 4H), 1.33 (d, J=8.6 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C45H54N6O7 ( [M+H]+ ) m/z: 791.4; found 791.4.
실시예 29: N-(4-((4-(2-(4-(3-(4-((1-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
제1 단계: 4-(3-브로모프로필)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.8g, 10mmol), 1,3-디브로모프로판(1.0g, 5mmol) 및 탄산칼륨(2.76g, 20mmol)을 순차적으로 20mL의 DMF에 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 20mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 870mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:57%.
제2 단계: tert-부틸4-(3-(4-(2-(4-(4-((2-(메탄술폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
N-(4-((4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(413mg, 1mmol), tert-부틸4-(3-브로모프로필)피페라진-1-카르복실레이트(306mg, 1mmol) 및 탄산칼륨(276mg, 2mmol) 및 요오드화나트륨(7.5mg, 0.05mmol)을 순차적으로4mL의 DMF에 첨가하고, 60℃까지 가열하여 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 실온으로 자연 냉각시키고, 4mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*4mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 539mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:84%.
제3 단계: N-(4-((4-(2-(4-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
화합물tert-부틸4-(3-(4-(2-(4-(4-((2-(메탄술폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트(539mg, 0.84mmol)를 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서5mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가한다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 얼음 욕조하의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액에 부어, 반응계를 알칼리성으로 만든다. 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 추출하고(3*10mL), 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 385mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:85%.
제4 단계: tert-부틸(3-(4-(3-(4-(4-(2-(메탄술폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로필)카바메이트의 합성
화합물N-(4-((4-(2-(4-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(385mg, 0.7mmol)를 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, tert-부틸(3-(4-포르밀피페리딘-1-일)프로필)카바메이트(190mg, 0.7mmol) 및 빙초산(4mg, 0.07mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(190mg, 1.4mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 얼음 욕조의 포화염화암모늄 용액에 붓는다. 디클로로메탄(3*10mL)으로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 190mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:34%.
제5 단계: N-(4-((4-(2-(4-(3-(3-아미노프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
화합물tert-부틸(3-(4-(3-(4-(4-(2-(메탄술폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로필)카바메이트(190mg, 0.24mmol)를 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서5mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가한다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 얼음 욕조하의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액에 부어, 반응계를 알칼리성으로 만든다. 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 추출하고(3*10mL), 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 124mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:74%.
제6 단계: N-(4-((4-(2-(4-(3-(4-((1-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
N-(4-((4-(2-(4-(3-(3-아미노프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(124mg, 0.18mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(50mg, 0.18mmol) 및 DIPEA(70mg, 0.54mmol)을 순차적으로 5mL의 DMSO에 첨가하고, 90℃까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 자연 냉각시키고, 5mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 18mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:11%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=25.5,8.3 Hz, 4H), 6.92 (s, 1H), 6.80 (dd, J=21.6, 8.4 Hz, 4H), 6.55 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.17 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.92-2.67 (m, 5H), 2.46 (s, 8H), 2.15 (d, J=34.5 Hz, 6H), 1.99 (s, 4H), 1.84 (d, J=13.3 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.42 (d, J=5.5 Hz, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C50H63N9O8S( [M+H]+ ) m/z: 950.5; found 950.5.
실시예 30: N-(4-((4-(2-(4-((8-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.3]헵탄-2-일)옥틸)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 29와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.15-7.01 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.87-6.76 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 6.46 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.92 (dd, J=12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.18-3.95 (m, 6H), 3.48 (s, 7H), 2.90-2.67 (m, 3H), 2.62-2.42 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.70 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.43-1.30 (m, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C47H55N7O8S ( [M+H]+ ) m/z: 878.4; found 878.4.
실시예 31: N-(6-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)부톡시)옥틸)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피라진-2-일)메탄술폰아미드
제1 단계: 2-클로로-6-(클로로메틸)피라진의 합성
2-클로로-6-메틸피라진(6g, 50mmol)을 100mL의 사염화탄소에 용해시키고, NCS(6.65g, 51mmol)을 첨가하고, BPO(1.21g, 5mmol)을 첨가하고, 질소 분위기로 치환하고, 24h 동안 환류시킨다. 반응이 실온으로 냉각될 때까지 기다려, 여과하고, 감압 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 2.8g의 목표 화합물을 얻었고, 수율:35%.
제2 단계: tert-부틸(4-((8-(4-(2-(4-((6-클로로피라진-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸카바메이트의 합성
tert-부틸(3-((8-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)프로필)카바메이트(1.05g, 2mmol), 2-클로로-4-(클로로메틸)피리미딘(320mg, 2mmol) 및 탄산칼륨(552mg, 4mmol)을 순차적으로 10mL의 DMF에 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 10mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 400mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:31%.
제3 단계: tert-부틸(4-((8-(4-(2-(4-((6-(메탄술폰아미드)피라진-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)카바메이트의 합성
화합물tert-부틸(4-((8-(4-(2-(4-((6-클로로피라진-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸카바메이트(400mg, 0.61mmol), 메탄술폰아미드(115mg, 1.22mmol), Pd2(dba)3(55mg, 0.061mmol), XantPhos(69mg, 0.12mmol), 탄산세슘(590mg, 1.8mmol)을 5mL의 디옥세인에 첨가하고, 반응계를 헬륨 분위기로 치환하고, 110℃에서 밤새 반응시켰다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 규조토를 사용하여 반응계를 여과하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 150mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:35%.
제4 단계: N-(6-((4-(2-(4-((8-(4-아미노부톡시)옥틸)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피라진-2-일)메탄술폰아미드의 합성
화합물tert-부틸(4-((8-(4-(2-(4-((6-(메탄술폰아미드)피라진-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)카바메이트(150mg, 0.21mmol)를 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서5mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가한다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 얼음 욕조하의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액에 부어, 반응계를 알칼리성으로 만든다. 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 추출하고(3*10mL), 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 77mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:60%.
제5 단계: N-(6-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)부톡시)옥틸)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피라진-2-일)메탄술폰아미드의 합성
N-(6-((4-(2-(4-((8-(4-아미노부톡시)옥틸)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피라진-2-일)메탄술폰아미드(77mg, 0.12mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(33mg, 0.12mmol) 및 DIPEA(60mg, 0.45mmol)를 순차적으로 5mL의 DMSO에 첨가하고, 90℃까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 자연 냉각시키고, 5mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 8mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:8%. LC/MS (ESI+) calcd for C46H56N6O9S( [M+H]+ ) m/z: 869.4; found 869.4.
실시예 32: N-(2-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)부톡시)옥틸)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
실시예 31과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C46H56N6O9S ( [M+H]+ ) m/z: 869.4; found 869.4.
실시예 33: N-(6-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)부톡시)옥틸)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 31과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C47H57N5O9S ( [M+H]+ ) m/z: 868.4; found 868.4.
실시예 34: N-(4-((4-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
제1 단계: tert-부틸4-(4-(2-(4-((2-(메탄술폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
화합물N-(4-((4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(200mg, 0.48mmol)및 tert-부틸4-(p-메틸페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트(189mg, 0.53mmol)를 10mL의 DMF에 첨가하고, 다시 Cs2CO3(235mg, 0.72mmol), KI(9mg, 0.05mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2h동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 반응액에 소량의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 포화NaCl용액을 사용하여 유기상을 3회 세척하고, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조하고, 회전 건조하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 tert-부틸 4-(4-(2-(4-((2-(메탄술폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트(134mg, 0.22mmol)를 얻었고, 수율:47%. LC/MS (ESI+) calcd for C31H40N4O6S ( [M+H]+ ) m/z 596.74; found 597.2.
제2 단계: N-(4-((4-(2-(4-(피페리딘-4-옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
화합물tert-부틸4-(4-(2-(4-((2-(메탄술폰아미도)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트(134mg, 0.22mmol)를 2mL의 1,4-디옥세인에 첨가하고, 얼음 욕조하에서 교반시키고, 다시 4M의 염산디옥세인 용액2mL를 첨가하고, 실온에서 15min동안 교반시키고, 반응액에 포화NaHCO3용액을 첨가하여 알칼리성으로 조절하고, DCM로 3회 추출하고, 포화NaCl용액으로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조하고, 회전 건조하여, 화합물N-(4-((4-(2-(4-(피페리딘-4-옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(96mg, 0.19mmol)를 얻었고, 수율:88%. LC/MS (ESI+) calcd for C26H32N4O4S ( [M+H]+ ) m/z 496.63; found 497.1.
제3 단계: N-(4-((4-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
N-(4-((4-(2-(4-(피페리딘-4-옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(48mg, 0.09mmol)를 5mL의 DMSO에 용해시키고, 순차적으로 DIPEA(36mg, 0.28mmol ) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(28mg, 0.10mmol)을 첨가하고, N2가스 보호하에서, 90℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 ??칭하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 포화염화나트륨용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여, 화합물N-(4-((4-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(16mg, 0.02mmol)를 얻었고, 수율:24%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 5H), 6.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 3H), 5.07 (dd, J=12.9, 5.3 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.04-1.96 (m, 3H), 1.66 (d, J=7.8 Hz, 3H), 1.58 (d, J=2.6 Hz, 6H), 1.42-1.31 (m, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H40N6O8S ([M+H]+) m/z 752.84; found 753.2.
실시예 35: N -(4-((4-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 34와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.36 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J=9.4 Hz, 5H), 7.00 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.7 Hz, 3H), 5.10 (dd, J=13.0, 5.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.45-1.29 (m, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H40N6O8S ( [M+H]+ ) m/z 752.84; found 753.2.
실시예 36: N-(4-((4-(2-(4-((1-(4-(4-(4-)((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)부톡시)부틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 34와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C47H57N7O9S1 ( [M+H]+ ) m/z 896.07; found 896.8.
실시예 37: N-(4-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 34와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C37H39N6O8S+ ([M+H]+) m/z: 727.2; found 727.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=15.0, 8.6 Hz, 4H), 6.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=17.2, 8.6 Hz, 4H), 6.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.16-5.03 (m, 2H), 4.92 (dd, J=12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.91 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.64 (d, J=2.4 Hz, 6H).
실시예 38: N-(4-((4-(2-(4-((5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)펜틸)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 34와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H43N6O8S+ ([M+H]+) m/z: 755.3; found 755.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (dd, J=11.7,8.5 Hz, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.93 (dd, J=12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.27 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.22 (t, J=7.7 Hz, 1H), 2.12 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.01 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.83 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.63 (s, 6H)
실시예 39: N-(4-((4-(2-(4-((1r,4r)-4-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노닐-7-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
제1 단계: N-(4-((4-(2-(4-((1r,4r)-4-((tert-부틸디메틸실록시)메틸)시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
25mL의 가지형 플라스크에서, 화합물N-(4-((4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(300.0mg, 0.7mmol), Cs2CO3(354.0mg, 1.1mmol), KI(12.0mg, 0.07mmol)를 4mL의 DMF에 첨가한다. 70℃로 가열하고, 밤새 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 건조하고, 회전 건조하고, 빅플레이트를 제조하여 정제한다. 화합물N-(4-((4-(2-(4-((1r,4r)-4-((tert-부틸디메틸실록시)메틸)시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(100.0mg, 0.15mmol)를 얻었다. 수율21%.
제2 단계: N-(4-((4-(2-(4-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
25mL의 가지형 플라스크에서, 화합물N-(4-((4-(2-(4-((1r,4r)-4-((tert-부틸디메틸실록시)메틸)시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(100.0mg, 0.15mmol)를 2mL의 THF에 첨가하고, 0.3mL의 TBAF(1M, 0.3mmol)를 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시킨다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 건조하고, 회전 건조하고, 빅플레이트를 제조하여 정제한다. 화합물N-(4-((4-(2-(4-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(40.0mg, 0.07mmol)를 얻었다. 수율49%.
제3 단계: N-(4-((4-(2-(4-((1r,4r)-4-포르밀시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
25mL의 가지형 플라스크에서, 화합물N-(4-((4-(2-(4-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(40.0mg, 0.07mmol)를 2mL의 디클로로메탄에 첨가하고, PCC(32.0mg, 0.14mmol)을 첨가한다. 실온에서 2h동안 교반시키고, 디클로로메탄과 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 건조하고, 회전 건조하고, 빅플레이트를 제조하여 정제한다. 화합물N-(4-((4-(2-(4-((1r,4r)-4-포르밀시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(25.0mg, 0.04mmol)를 얻었다. 수율63%.
제4 단계: N-(4-((4-(2-(4-((1r,4r)-4-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노닐-7-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
25mL의 가지형 플라스크에서, 화합물N-(4-((4-(2-(4-((1r,4r)-4-포르밀시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(25.0mg, 0.04mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(7-(피페리딘-4-일메틸)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-2-일)이소인돌-1,3-디온(22.0mg, 0.04mmol), 수소화붕소아세트산나트륨(29.0mg, 0.12mmol)을 2mL의 디클로로메탄에 첨가하고, 아세트산(3.0mg, 0.08mmol)을 첨가한다. 실온에서 교반하여 밤새 반응시키고, 디클로로메탄 및 포화탄산나트륨을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 건조하고, 회전 건조하고, 빅플레이트를 제조하여 정제한다. 화합물N-(4-((4-(2-(4-((1r,4r)-4-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노닐-7-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(20mg, 0.02mmol)를 얻었다. 수율43%. LC/MS (ESI+) calcd for C55H69N8O8S+ ([M1/2+H]+) m/z: 501.3; found 501.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=17.1, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=15.2, 8.0 Hz, 5H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.84-6.71 (m, 3H), 6.63 (t, J=8.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 3H), 3.77-3.67 (m, 6H), 3.29 (s, 3H), 2.89 (dd, J=22.1, 9.3 Hz, 5H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.37-2.25 (m, 4H), 2.13 (dd, J=20.8, 6.7 Hz, 5H), 1.97 (dd, J=22.6, 10.7 Hz, 4H), 1.84-1.73 (m, 7H), 1.57 (s, 6H), 1.18-0.99 (m, 6H), 0.86 (d, J= 11.1 Hz, 2H).
실시예 40: N-(4-((4-(2-(4-((1-(3-(3-)((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 39와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C46H56N7O9S+ ( [M+H]+ ) m/z: 882.4; found 882.3.
실시예 41: N-(4-((4-(2-(4-((1-(4-(4-)((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)부톡시)부틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 39와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C48H60N7O9S+ ([M+H]+) m/z: 910.4; found 910.3
실시예 42: N-(4-(2-(4-(4-((1-((1r,4r)-4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노닐-7-일)메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 39와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C55H69N8O8S+ ([M1/2+H]+) m/z: 501.2; found 501.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=17.2, 8.3 Hz, 1H), 7.11 (dt, J=14.4, 7.8 Hz, 6H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.83-6.75 (m, 3H), 6.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.11-5.00 (m, 3H), 3.74 (q, J=6.9, 6.3 Hz, 6H), 2.89 (dd, J=20.7,8.9 Hz, 5H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.37-2.20 (m, 5H), 2.09 (dd, J=20.2,6.7 Hz, 4H), 2.03-1.86 (m, 5H), 1.74 (t, J=11.1 Hz, 10H), 1.57 (s, 6H), 1.41 (d, J=18.3 Hz, 4H).
실시예 43: N-(4-((4-(2-(4-((1r,4r)-4-((4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
25mL의 가지형 플라스크에서, 화합물N-(4-((4-(2-(4-((1r,4r)-4-포르밀시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(14.0mg, 26.0umol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(11.0mg, 26.0umol)을 2mL의 디클로로메탄에 첨가하고, 촉매량의 아세트산을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시킨다. 진공에서 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한다. 황색 고체N-(4-((4-(2-(4-((1r,4r)-4-((4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥시소퀴놀린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(11mg, 11.4umol)를 얻었고, 수율44%. LC/MS (ESI+) calcd for C52H65N8O8S+ ([M+H]+) m/z: 961.5; found 961.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 6H), 6.95-6.88 (m, 3H), 6.84 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.03 (d, J=16.1 Hz, 3H), 3.74 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.23-3.11 (m, 8H), 2.95-2.82 (m, 5H), 2.57 (s, 2H), 2.31 (d, J=8.4 Hz, 3H), 1.95 (dt, J=23.1, 9.0 Hz, 5H), 1.79-1.62 (m, 6H), 1.56 (s, 6H), 1.50-1.45 (m, 4H).
실시예 44: N-(4-(4-(2-(4-((8-(4-)((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)부톡시)옥틸)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)에탄술폰아미드
실시예 39와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C47H59N6O9S+ ([M1/2+H]+ ) m/z: 442.2; found 442.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=10.6, 6.7 Hz, 3H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.77 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.45 (dt, J=13.0, 6.2 Hz, 4H), 3.24 (s, 2H), 2.94-2.74 (m, 3H), 2.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.72 (d, J=24.2 Hz, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.57 (s, 2H), 1.34 (d, J=7.3 Hz, 11H)
실시예 45: N-(4-((4-(2-(4-((1-((1r,4r)-4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 39와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C52H64N8O8S+ ([M1/2+H]+) m/z: 481.3; found 481.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.04 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 13H), 3.29 (s, 4H), 3.00 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.65 (d, J=6.5 Hz, 2H), 1.91-1.81 (m, 8H), 1.62 (s, 6H), 1.12-0.81 (m, 8H)
실시예 46: N-(4-((4-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 34와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C37H36N6O8S ( [M+H]+ ) m/z: 724.2; found 723.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.99 (s, 1H), 8.21 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J=7.7, 6.3, 1.4 Hz, 5H), 6.93-6.81 (m, 4H), 5.50 (t, J=7.0 Hz, 1H), 5.22-5.06 (m, 2H), 4.73 (p, J=7.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=12.4, 7.1 Hz, 2H), 3.97 (dd, J=12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.67-2.52 (m, 2H), 2.25-2.04 (m, 2H), 1.62 (s, 6H).
실시예 47: N-(4-((4-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아제티딘-3-일)옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성:
실시예 34와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C37H36N6O8S ( [M+H]+ ) m/z: 724.2; found 723.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.21 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 6H), 6.93-6.83 (m, 4H), 5.45 (t, J=7.0 Hz, 1H), 5.22-5.08 (m, 2H), 4.73 (p, J=7.0 Hz, 1H), 4.09-3.87 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.24-2.02 (m, 2H), 1.62 (s, 6H).
실시예 48: N-(4-((4-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 34와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C38H36N6O8S (M+H+) m/z, 738.3；found 738.3.
실시예 49: N-(4-((4-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아제티딘-3-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 34와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C38H36N6O8S (M+H+) m/z, 738.3；found 738.3.
실시예 50: N-(4-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노))부톡시)옥틸)옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)시클로프로판술폰아미드
실시예 34와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C48H58N6O9S+ ([M+H]+) m/z: 894.4; found 894.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=10.6, 6.7 Hz, 3H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.77 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.45 (dt, J=13.0, 6.2 Hz, 4H), 3.24 (s, 2H), 2.94-2.74 (m, 3H), 2.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.72 (d, J=24.2 Hz, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.57 (s, 2H), 1.43 (d, J=7.3 Hz, 11H)
실시예 51: N-(5-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노))부톡시)옥틸)옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 34와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C46H56N6O9S+ ([M+H]+) m/z: 868.4; found 868.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=10.6, 6.7 Hz, 3H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.45 (dt, J=13.0, 6.2 Hz, 4H), 3.24 (s, 2H), 2.94-2.74 (m, 3H), 2.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.72 (d, J=24.2 Hz, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.57 (s, 2H), 1.34 (d, J=7.3 Hz, 11H)
실시예 52: N -(4-((4-(2-(4-((5-(3-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메톡시)프로폭시)펜틸)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 29과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.89-6.79 (m, 2H), 6.78-6.68 (m, 2H), 6.66 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.57-3.44 (m, 10H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.21 (dd, J=10.2,6.7 Hz, 1H), 2.92-2.60 (m, 4H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.92-1.69 (m, 6H), 1.40 (dq, J=10.0, 7.1 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C47H56N6O10S ( [M+H]+ ) m/z: 897.4; found 897.4.
실시예 53: N -(4-((4-(2-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
제1 단계: 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸메탄술포네이트의 합성
N-Boc-에탄올아민(2000mg, 12.41mmol)을 칭량하여 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 디클로로메탄(30mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 다음 여기에 트리에틸아민(3767mg, 37.23mmol)을 첨가하고, 완료되면, 반응계를 얼음물 욕조로 옮겨 강온시켜 냉각 및 교반한다. 15min후, 반응계에 10mL의 메틸술포닐클로라이드(1706mg, 14.89mmol)가 용해되어 있는 디클로로메탄 용액을 적가한다. 다음, 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 4h 후, TLC로 반응이 완료된 것을 모니터링하고, 반응을 정지시키고, 디클로로메탄 및 물을 첨가하여 추출하고, 유기상을 포화염화암모늄으로 세척하고, 다시 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 유사 백색 고체(2100mg, 71%)를 얻었다.
제2 단계: tert-부틸(2-(4-(2-(4-((2-(메탄술폰아미드)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)에틸)카바메이트의 합성
N-(4-((4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)이소프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(230mg, 0.56mmol), 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸메탄술포네이트(90mg, 0.84mmol), 요오드화칼륨(93mg, 0.56mmol) 및 탄산세슘(274mg, 0.84mmol)을 6mL의 DMF에 첨가하고, 이후 반응계에 대해 진공을 펌핑하고, 아르곤 가스를 통과하는 작업을 3회 반복한다. 완료되면, 반응계를 60℃로 가열하여 교반 반응한다. 다음날, TLC는 원료가 소진되었음을 모니터링하고, 가열을 정지하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기상을 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, Prep-TLC로 분리 정제하여 유사 백색 고체 목표 생성물(115mg, 37%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C28H36N4O6S ([M-55]+) m/z, 556.2; found, 501.1.
제3 단계: N-(4-((4-(2-(4-(2-아미노에톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
화합물tert-부틸(2-(4-(2-(4-((2-(메탄술폰아미드)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)에틸)카바메이트(115mg, 0.21mmol)를 1mL의 1,4-디옥세인에 용해시키고, 이후 얼음물 욕조로 옮겨 강온시키고 냉각 및 교반한다. 10 min후 염화수소의 디옥세인 용액(2mL)을 첨가하고, 완료되면, 반응계를 실온에 옮겨 반응시킨다. 30min후, TLC에 의해 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 회전 증발로 용매를 제거하고, 디클로로메탄을 사용하고, 반복하여 여러 차례 스피닝 밴드에 의해 잔류한 디옥세인을 제거하여, 목표 생성물의 유사 백색 고체 염산염을 얻고, 추가적인 정제 없이, 추가 정제 없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
제4 단계: 화합물N-(4-((4-(2-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
이전 단계의 N-(4-((4-(2-(4-(2-아미노에톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드 염산염(0.21mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(88mg, 0.32mmol) 및 탄산수소나트륨(62mg, 0.74mmol)을 5mL의 건조 디메틸설폭사이드에 첨가한다. 이후 반응계에 대해 진공을 펌핑하고, 아르곤 가스를 통과하는 작업을 3회 반복한다. 완료되면, 반응계를 100℃의 얼음 욕조로 옮기고, 교반 반응시킨다. 4.5h 후, TLC에 의해 원료가 이미 소진되었음을 나타낸다. 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 순차적으로 포화염화암모늄, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발로 용매를 제거하고, Prep-TLC 분리 정제를 통해 연황색 고체의 목표 생성물(16mg, 10%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (dd, J=8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.20-7.03 (m, 6H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.87 (dd, J=12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.11 (br, 1H), 2.89-2.62 (m, 4H), 2.09 (ddd, J=8.3, 6.5, 3.8 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C36H36N6O8S ([M+H]+) m/z, 712.2; found, 713.2.
실시예 54: N -(4-((4-(2-(4-(4-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)부톡시)부톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 53와 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.96 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.73 (td, J=7.7, 6.7, 2.1 Hz, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.92 (dd, J=12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.53-3.36 (m, 7H), 3.22 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.92-2.66 (m, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 3H), 1.75 (dt, J=13.5, 6.6 Hz, 3H), 1.67 (dt, J=14.9, 6.7 Hz, 4H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H48N6O9S ([M+H]+) m/z, 812.3; found, 813.3.
실시예 55: N-(4-((4-(2-(4-(4-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부톡시)부톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 53과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.47 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10-7.02 (m, 3H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.91 (dd, J=12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.55-3.39 (m, 7H), 3.28 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.92-2.66 (m, 3H), 2.11 (dt, J=9.8, 3.3 Hz, 1H), 2.01 (dd, J=11.9, 6.2 Hz, 1H), 1.82 (dt, J=14.9, 7.8 Hz, 3H), 1.76-1.63 (m, 6H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H48N6O9S ([M+H]+) m/z, 812.3; found, 813.3.
실시예 56: N -(4-((4-(2-(4-(((1r,4r)-4-(((5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)펜틸)옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
제1 단계: (((1r,4r)-4-(((5-브로모펜틸)옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)(tert-부틸)디메틸실란의 합성
((1r,4r)-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)시클로헥실메탄올(1082mg, 4.19mmol)을 칭량하여 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, DMF(10mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 이후 반응계를 얼음물 욕조로 옮겨 강온시켜 냉각 교반하고, 15min후 반응계에 수소화나트륨(201mg, 5.03mmol)을 첨가하고, 반응계를 얼음물 욕조에서 10 min동안 온도를 유지하며 반응시킨다. 반응계에 2mL의 1, 5-디브로모펜탄(1060mg, 4.61mmol)이 용해되어 있는 DMF용액을 첨가하고, 완료되면, 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 3h후, TLC에 의해 원료가 소진되었음을 모니터링한다. 얼음물 욕조하에서, 반응계에 포화염화암모늄 용액을 첨가하고 ??칭 반응시키고, 다시 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출 작업을 완료하고, 유기상을 순차적으로 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 무색투명의 유상 액체의 목표 생성물(512mg, 30%)을 얻었다.
제2 단계: 2-(5-(((1r,4r)-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)펜틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(((1r,4r)-4-(((5-브로모펜틸)옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)(tert-부틸)디메틸실란(500mg, 1.23mmol)을 칭량하여 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, DMF(12mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 반응계에 요오드화칼륨(204mg, 1.23mmol), 프탈이미드칼륨염(228mg, 1.23mmol)을 첨가하고, 반응계에 대해 진공 펌핑하고, 아르곤 가스를 통과하는 작업을 3회 반복한다. 반응계를 80℃의 오일 욕조에서 밤새 반응시켰다. 다음날, TLC로 반응이 완료된 것을 모니터링하고, 가열을 정지하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기상을 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 유사 백색 고체(428mg, 74%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C27H43NO4Si ([M+H]+) m/z, 473.3; found, 474.3.
제3 단계: 2-(5-(((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)메톡시)펜틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-(5-(((1r,4r)-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)펜틸)이소인돌린-1,3-디온(428mg, 0.90mmol)을 10mL의 THF에 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 반응계에 TBAF.H2O(706mg, 2.70mmol)를 첨가하고, 반응계에 대해 진공 펌핑하고 아르곤 가스를 통과하는 조작을 3회 반복하고, 반응계를 실온에서 교반하면서 밤새 반응시켰다. 다음날, TLC에 의해 반응이 완료되었음을 모니터링하고, 반응계에 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기상을 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, Prep-TLC로 분리 정제하여 유사 백색 고체 목표 생성물을 얻었다. (140mg, 43%).
제4 단계: ((1r,4r)-4-(((5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸)옥시)메틸)시클로헥실)메틸메탄술포네이트의 합성
2-(5-(((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)메톡시)펜틸)이소인돌린-1,3-디온(140mg, 0.39mmol)을 칭량하여 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 반응계에 트리에틸아민(52mg, 0.51mmol), DMAP(5mg, 0.04mmol)을 첨가하고, 이후 얼음물 욕조로 옮겨 강온시키고 냉각 및 교반한다. 15min후 메틸술포닐클로라이드(49mg, 0.43mmol)를 첨가하고, 완료되면, 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 2.5 시간 후, TLC에 의해 원료가 소진되었음을 모니터링한다. 반응계에 디클로로메탄 및 물을 첨가하여 추출 작업을 완료하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발로 용매를 제거하여 유사 백색 고체의 목표 생성물(171mg)을 얻었다. 추가 정제 없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
제5 단계: N-(4-((4-(2-(4-(((1r,4r)-4-(((5-(1,3-디옥소피페리딘-2-일)펜틸)옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
((1r,4r)-4-(((5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸)옥시)메틸)시클로헥실)메틸메탄술포네이트(171mg, 0.39mmol), N-(4-((4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)이소프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(128mg, 0.31mmol), 탄산칼륨(108mg, 0.78mmol) 및 요오드화칼륨(98mg, 0.59mmol)을 5mL의 DMF에 첨가하고, 반응계에 대해 진공 펌핑하고, 아르곤 가스를 통과하는 조작을 3회 반복하고, 반응계를 75℃의 오일 욕조에 놓고 교반하여 밤새 반응시켰다. 17h후, TLC에 의해 반응이 완료되었음을 모니터링한다. 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발로 용매를 제거하고, Prep-TLC로 분리 정제하여 유사 백색 고체 목표 생성물을 얻었다. (78mg, 33%). LC/MS (ESI+) calcd for C42H50N4O7S ([M+H]+) m/z, 754.3; found, 755.3.
제6 단계: N-(4-((4-(2-(4-(((1r,4r)-4-(((5-아미노펜틸)옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
N-(4-((4-(2-(4-(((1r,4r)-4-(((5-(1,3-디옥소피페리딘-2-일)펜틸)옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(78mg, 0.10mmol)을 5mL의 에탄올에 용해시키고, 이후 히드라진 수화물(54mg, 1.00mmol)을 첨가하고 반응계를 85℃의 오일 욕조에서 환류 반응시킨다. 2h 후, TLC에 의해 원료 소비가 완료되었음을 모니터링한다. 반응계가 실온까지 냉각되면, 반응계에 대해 진공 여과 조작을 진행하고, 여과 케이크를 소량의 에탄올으로 여러 번 세척하고, 여과액은 합하여 회전 증발로 용매를 제거하여, 조물질을 얻었다. 반응계에 디클로로메탄을 첨가하고, 얼음물 욕조에서 교반하고, 30 min후 다시 반응계에 대해 진공 여과 조작을 진행하고, 여과 케이크는 소량의 디클로로메탄으로 여러 번 세척하고, 여과액은 합하여 회전 증발로 용매를 제거하여 유사 백색 고체의 목표 생성물을 얻었다(58mg, 89%).
제7 단계: N-(4-((4-(2-(4-(((1r,4r)-4-(((5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)펜틸)옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
N-(4-((4-(2-(4-(((1r,4r)-4-(((5-아미노펜틸)옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(58mg, 0.09mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(30mg, 0.11mmol) 및 DIPEA(233mg, 1.80mmol)을 8mL의 건조 디메틸설폭사이드를 첨가한다.이후 반응계에 대해 진공을 펌핑하고, 아르곤 가스를 통과하는 작업을 3회 반복한다. 완료되면, 반응계를 90℃의 얼음 욕조로 옮기고, 교반 반응시킨다. 다음날, TLC에 의해 원료가 이미 소진되었음을 나타낸다. 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 순차적으로 포화염화암모늄, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발로 용매를 제거하고, Prep-TLC에 의해 분리 정제하여 옅은 황색 고체의 목표 생성물(15mg, 18%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.56 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.3 Hz, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.93 (dd, J=11.7, 5.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.41 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.21 (d, J=6.0 Hz, 4H), 2.98-2.61 (m, 4H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 2.01 (dd, J=11.8, 7.2 Hz, 1H), 1.78 (t, J=13.0 Hz, 6H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.53-1.44 (m, 3H), 1.10-0.96 (m, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C47H56N6O9S ([M+H]+) m/z, 880.4; found, 881.2.
실시예 57: N -(4-((4-(3-(4-((8-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)부톡시)옥틸)옥시)페닐)펜틸-3-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C48H60N6O9S([M+H]+) m/z, 896.4; found, 897.2.
실시예 58: N -(4-((4-(1-(4-((8-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)부톡시)옥틸)옥시)페닐)시클로사이클로부틸)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.62 (d, J=15.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25-7.10 (m, 6H), 6.94 (s, 1H), 6.82 (dd, J=19.3, 8.6 Hz, 4H), 6.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.92 (dd, J=12.0, 5.1 Hz, 1H), 3.89 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.56-3.31 (m, 7H), 3.24 (p, J=6.1 Hz, 2H), 2.94-2.55 (m, 8H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.02 (dt, J=11.8, 6.2 Hz, 2H), 1.94 (dt, J=14.8, 7.5 Hz, 3H), 1.78-1.56 (m, 12H). LC/MS (ESI+) calcd for C47H56N6O9S ([M+H]+) m/z, 879.4; found, 880.3.
실시예 59: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((3-(4-(2-(4-(2-모르폴린피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트의 합성
비스페놀A(11.4g, 50mmol), 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필 메탄술포네이트(12.6g, 50mmol) 및 탄산세슘(32.5g, 100mmol)을 200mL의 DMF에 순차적으로 첨가하고, 60℃까지 가열하여 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 실온으로 자연 냉각시키고, 200mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 11.1g의 목표 화합물을 얻었고, 수율:58%.
제2 단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트의 합성
tert-부틸(3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(3.85g, 10mmol), 2-클로로-4-(클로로메틸)피리미딘(1.62g, 10mmol) 및 탄산칼륨(2.76g, 20mmol)을 순차적으로 30mL의 DMF에 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 20mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 4.05g의 목표 화합물을 얻었고, 수율:79%.
제3 단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-모르폴린피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트의 합성
tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(102mg, 0.2mmol), 모르폴린(35mg, 0.4mmol) 및 탄산칼륨(56mg, 0.4mmol)을 순차적으로 1mL의 DMF에 첨가하고, 60℃까지 가열하여 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 실온으로 자연 냉각시키고, 1mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*1mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 88mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:78%.
제4 단계: (3-(4-(2-(4-((2-모르폴린피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1-아민의 합성
화합물 tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-모르폴린피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(88mg, 0.16mmol))을 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서1mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가한다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 얼음 욕조하의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액에 부어, 반응계를 알칼리성으로 만든다. 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 추출하고(3*10mL), 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 52mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:70%.
제5 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((3-(4-(2-(4-(2-모르폴린피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(3-(4-(2-(4-((2-모르폴린피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1-아민(52mg, 0.11mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(33mg, 0.12mmol) 및 DIPEA(43mg, 0.33mmol)을 순차적으로 5mL의 DMSO에 첨가하고, 130℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 자연 냉각시키고, 10mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 6mg의 최종생성물을 얻었고, 수율:7.6%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=18.1, 7.6 Hz, 5H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.46 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.90 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.07 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.80 (d, J=17.9 Hz, 8H), 3.50 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.00-2.62 (m, 3H), 2.18-2.03 (m, 3H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H42N6O7( [M+H]+ ) m/z: 719.3; found 719.3.
실시예 60: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((3-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 4H), 7.08 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 4H), 6.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.06 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.50 (q, J=6.3 Hz, 2H), 2.91-2.71 (m, 3H), 2.55 (t, J=5.2 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 3H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H45N7O6( [M+H]+ ) m/z: 732.4; found 732.4.
실시예 61: 5-((4-((8-(4-(2-(4-((2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: 4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페놀의 합성
비스페놀A(2.28g, 10mmol), 2-클로로-4-(클로로메틸)피리미딘(0.81g, 5mmol) 및 탄산칼륨(1.38g, 10mmol)을 순차적으로 20mL의 DMF에 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 20mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 0.65g의 목표 화합물을 얻었고, 수율:36%.
제2 단계: 4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페놀의 합성
4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페놀(650mg, 1.8mmol), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(200mg, 2mmol) 및 DIPEA(702mg, 5.4mmol)을 순차적으로 10mL의 DMSO에 첨가하고, 80℃에서 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 10mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 680mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:90%.
후속 단계는 실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 4H), 6.95 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85-6.75 (m, 4H), 6.71 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.95-4.84 (m, 5H), 4.40 (s, 4H), 3.91 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.44 (dt, J=13.2,6.3 Hz, 4H), 3.24 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.88-2.70 (m, 3H), 2.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 1.72 (d, J=7.5 Hz, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.42 (d, J=5.2 Hz, 4H), 1.34 (d, J=5.5 Hz, 8H). LC/MS (ESI+) calcd for C50H60N6O8( [M+H]+ ) m/z: 873.5; found 873.5.
실시예 62: 5-((3-(3-((7-(4-(2-(4-((2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)헵틸)옥시)프로폭시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17-7.08 (m, 4H), 6.95 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86-6.75 (m, 4H), 6.71 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.95-4.78 (m, 5H), 4.43 (s, 4H), 3.91 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.52 (dt, J=8.4, 6.3 Hz, 4H), 3.41 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.33 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.92-2.72 (m, 3H), 2.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 1.92-1.85 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.44-1.40 (m, 4H), 1.30-1.28 (m, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C51H62N6O9( [M+H]+ ) m/z: 903.5; found 903.5.
실시예 63: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((8-(4-(2-(2-(3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.11 (td, J=16.2,7.5 Hz, 4H), 6.94 (s, 2H), 6.86-6.68 (m, 5H), 5.07-4.86 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 3.91 (t, J=6.6 Hz, 3H), 3.61-3.17 (m, 7H), 2.94-2.74 (m, 3H), 2.38-2.17 (m, 1H), 2.11 (t, J=7.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=17.7, 10.4 Hz, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.39 (d, J=36.1 Hz, 10H), 0.86 (q, J=11.1, 8.6 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C49H60N6O7( [M+H]+ ) m/z: 845.5; found 845.5.
실시예 64: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((4-((8-(4-(2-(2-히드록시에틸)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.10 (t, J=8.3 Hz, 4H), 6.95 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 4H), 6.72 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.92 (dd, J=12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J=26.4 Hz, 4H), 3.91 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.45 (dd, J=11.8, 6.3 Hz, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.91-2.72 (m, 3H), 2.11 (dd, J=12.2, 5.8 Hz, 1H), 1.73 (dq, J=21.8, 7.0 Hz, 8H), 1.63 (s, 6H), 1.43 (d, J=3.9 Hz, 2H), 1.34 (d, J=5.4 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C48H60N6O8( [M+H]+ ) m/z: 849.5; found 849.5.
실시예 65: 5-((4-((8-(4-(2-(4-(2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)-5,8-디하이드로피리딘[3,4- d ]피리미딘-7(6H)-일)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸2-클로로-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 2, 4-디클로로-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(13g, 42mmol)을 150mL의 무수에탄올에 용해시키고, 아연분말(3.2g, 50mmol)과 암모니아수30mL를 순차적으로 반응계에 첨가하고, 80℃에서 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 규조토로 여과하고, 100mL의 물을 첨가하고, 100mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 0.5N의 염산(2*50mL)으로 세척하고, 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액(2*50mL)으로 세척하고, 포화 식염수(2*50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 9g의 목표 화합물을 얻었고, 수율:80%.
제2 단계: tert-부틸 2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 2-클로로-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(1g, 3.7mmol), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(380mg, 3.7mmol) 및 DIPEA(1.3g, 10mmol)을 순차적으로 10mL의 DMSO에 첨가하고, 80℃에서 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 10mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 1.1g의 목표 화합물을 얻었고, 수율:90%.
제3 단계: 6-(5,6,7,8-테트라하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-2-일)-2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄의 합성
화합물 tert-부틸 2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(1.1g, 3.3mmol)를 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서5mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가한다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 얼음 욕조하의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액에 부어, 반응계를 알칼리성으로 만든다. 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 추출하고(3*10mL), 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 800mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:99%.
제4 단계: 6-(7-(4-(2-(4-(4-메톡시벤질)옥시)페닐)프로판-2-일)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-2-일)-2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄의 합성
화합물6-(5,6,7,8-테트라하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-2-일)-2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄(400mg, 1.7mmol), 4-(2-(4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)프로판-2-일)페닐트리플루오로메탄술포네이트(816mg, 1.7mmol), Pd(dba)2(96mg, 0.17mmol), XPhos(161mg, 0.34mmol), 탄산세슘(1.1g, 3.4mmol)을 10mL의 디옥세인에 첨가하고, 반응계를 헬륨 분위기로 치환하고, 110℃에서 밤새 반응시켰다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 규조토로 반응계를 여과하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 700mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:73%.
제5 단계: 4-(2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)페닐)프로판-2-일)페놀의 합성
화합물6-(7-(4-(2-(4-(4-메톡시벤질)옥시)페닐)프로판-2-일)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-2-일)-2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄(700mg, 1.2mmol)를 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서5mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가한다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 190mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:36%.
후속 단계는 실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.20-7.07 (m, 4H), 6.97 (d, J=19.3 Hz, 2H), 6.88-6.64 (m, 5H), 4.86 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.91 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.44 (dd, J=12.4, 6.0 Hz, 4H), 3.24 (s, 2H), 2.94-2.70 (m, 5H), 2.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 1.75 (s, 8H), 1.63 (s, 6H), 1.42 (d, J=5.3 Hz, 2H), 1.34 (d, J=5.6 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C52H63N7O7( [M+H]+ ) m/z: 898.5; found 898.5.
실시예 66: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트의 합성
tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(511mg, 1mmol) 및 나트륨 티오메톡사이드(144mg, 2mmol)를 순차적으로4mL의 DMF에 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 4mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*4mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 400mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:76%.
제2 단계: 3-(4-(2-(4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1-아민의 합성
화합물 tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(150mg, 0.28mmol))를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서1mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가한다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 얼음 욕조하의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액에 부어, 반응계를 알칼리성으로 만든다. 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 추출하고(3*10mL), 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 104mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:88%.
제3 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
3-(4-(2-(4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1-아민(104mg, 0.24mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(66mg, 0.24mmol) 및 DIPEA(94mg, 0.72mmol)을 순차적으로 5mL의 DMSO에 첨가하고, 90℃까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 자연 냉각시키고, 5mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 70mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:43%. LC/MS (ESI+) calcd for C37H37N5O6S( [M+H]+ ) m/z: 680.3; found 680.3.
실시예 67: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-(4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온(50mg, 0.07mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 염 욕조에 m-CPBA (24mg, 0.14mmol)을 첨가하고, 계속하여 얼음 욕조에 1시간 동안 반응시킨다. TLC에 의해 반응이 완료되었음을 모니터링하고, 얼음 욕조에서 포화 아황산나트륨으로 ??칭 반응시키고, 5mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 7mg의 화합물2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-(4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온을 얻었고, 수율:14%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.83 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 4H), 6.97 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.89-6.77 (m, 4H), 6.73 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.93 (dd, J=11.9, 5.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.46 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.91-2.77 (m, 3H), 2.13 (t, J=6.4 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C37H37N5O8S( [M+H]+ ) m/z: 712.2; found 712.2.
실시예 68: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-((2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 66과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 4H), 6.97 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.87-6.79 (m, 4H), 6.74 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J=0.7 Hz, 2H), 4.94 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.46 (q, J=6.2 Hz, 2H), 2.94-2.70 (m, 3H), 2.16-2.07 (m, 3H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C37H37N5O7( [M+H]+ ) m/z: 664.3; found 664.3.
실시예 69: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-((2-에톡시피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 66과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 5H), 6.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=11.6, 8.6 Hz, 4H), 6.78-6.71 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.44 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.46 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.92-2.72 (m, 3H), 2.18-2.07 (m, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H39N5O7( [M+H]+ ) m/z: 678.3; found 678.3.
실시예 70: 5-((3-(4-(2-(4-((2-시클로프로폭시피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 66과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 4H), 6.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.91-6.77 (m, 4H), 6.78-6.70 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.93 (dd, J=12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.94-2.67 (m, 3H), 2.12 (q, J=6.7, 6.1 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H), 0.88-0.81 (m, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H39N5O7( [M+H]+ ) m/z: 690.3; found 690.3.
실시예 71: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-((2-모르폴린피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 61과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.21-7.05 (m, 4H), 6.97 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.89-6.78 (m, 4H), 6.78-6.71 (m, 2H), 4.98-4.89 (m, 3H), 4.08 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.97-3.63 (m, 8H), 3.45 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.92-2.66 (m, 3H), 2.13 (p, J=7.6, 7.0 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H42N6O7( [M+H]+ ) m/z: 719.3; found 719.3.
실시예 72: 2-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 61과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17-7.08 (m, 4H), 6.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.81 (t, J=8.6 Hz, 4H), 6.74-6.66 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.89 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.07 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.85 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.43 (q, J=6.2 Hz, 2H), 2.94-2.67 (m, 3H), 2.49 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.12 (q, J=5.8 Hz, 3H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H45N7O6( [M+H]+ ) m/z: 732.4; found 732.4.
실시예 73: 5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 61과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.82 (s, 4H), 6.76 (s, 1H), 4.94 (d, J=29.0 Hz, 7H), 4.64-4.18 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.96-2.69 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H42N6O7( [M+H]+ ) m/z: 731.3; found 731.3.
실시예 74: 5-((3-(4-(2-(4-((2-아미노 피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 61과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.55 (dd, J=27.3, 8.3 Hz, 1H), 7.20-7.02 (m, 4H), 6.99-6.86 (m, 2H), 6.87-6.67 (m, 5H), 5.05-4.84 (m, 3H), 4.15-3.98 (m, 2H), 3.48 (dt, J=19.3, 6.7 Hz, 2H), 2.95-2.67 (m, 3H), 2.16-2.05 (m, 3H), 1.62 (d, J=2.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C36H36N6O6( [M+H]+ ) m/z: 649.3; found 649.3.
실시예 75: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(400mg, 1mmol), 2-클로로-4-(클로로메틸)피리미딘(162mg, 1mmol) 및 탄산칼륨(276mg, 2mmol)을 순차적으로 5mL의 DMF에 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 20mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 180mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:34%.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(180mg, 0.34mmol), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(35mg, 0.34mmol) 및 DIPEA(90mg, 0.7mmol)을 순차적으로 2mL의 DMSO에 첨가하고, 80℃에서 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 5mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 120mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:60%.
제3 단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민의 합성
화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(120mg, 0.2mmol))를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서1mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가한다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 얼음 욕조하의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액에 부어, 반응계를 알칼리성으로 만든다. 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 추출하고(3*10mL), 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 60mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:62%.
제4 단계: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(60mg, 0.12mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(30mg, 0.12mmol) 및 DIPEA(52mg, 0.4mmol)을 순차적으로 5mL의 DMSO에 첨가하고, 90℃까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 자연 냉각시키고, 5mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 20mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:22%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.5, 4.9 Hz, 4H), 6.96-6.77 (m, 4H), 6.69 (t, J=8.6 Hz, 3H), 4.90 (d, J=34.4 Hz, 7H), 4.49 (p, J=7.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.74 (q, J=7.4 Hz, 1H), 3.10 (dt, J=13.1, 6.8 Hz, 2H), 2.94-2.64 (m, 3H), 2.08 (p, J=7.7, 7.3 Hz, 3H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H42N6O7( [M+H]+ ) m/z: 743.3; found 743.3.
실시예 76: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 75와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.33 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.15-7.03 (m, 4H), 6.89 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 3H), 6.82 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=9.8, 3.5 Hz, 3H), 5.04 (dd, J=13.0, 5.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.71 (s, 4H), 4.48 (p, J=7.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.77 (q, J=7.4 Hz, 1H), 3.14-2.98 (m, 2H), 2.87 (ddd, J=17.3, 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.68-2.51 (m, 2H), 2.02 (d, J=7.7 Hz, 1H), 1.95 (d, J=9.9 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H42N6O7( [M+H]+ ) m/z: 743.3; found 743.3.
실시예 77: 5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-옥시-7-아자스피로시클로[3.5]논-7-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 61과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.33 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 4H), 6.98 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.94-6.76 (m, 5H), 6.65 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.34 (s, 4H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 4H), 3.32 (d, J=9.2 Hz, 2H), 2.87 (ddd, J=17.4, 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 3H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.57 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H46N6O7( [M+H]+ ) m/z: 759.4; found 759.4.
실시예 78: 5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-옥시-7-아자스피로시클로[3.5]논-7-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 75와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 4H), 6.89 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.76-6.66 (m, 4H), 4.97-4.88 (m, 3H), 4.86 (s, 1H), 4.50 (s, 4H), 4.21 (s, 1H), 3.78 (t, J=5.5 Hz, 4H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.92-2.64 (m, 4H), 2.40 (dd, J=12.2,6.3 Hz, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.91 (t, J=5.5 Hz, 4H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H46N6O7( [M+H]+ ) m/z: 771.4; found 771.4.
실시예 79: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-((2-(7-메틸-2,7-디아자스피로시클로[4.4]노닐-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: 3-아미노사이클로부탄-1-올 트리플루오로아세테이트의 합성
화합물3-히드록시시클로사이클로부틸아민-1-tert-부톡시카르보닐아미노(3.6g, 20mmol)를 40mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서 20mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 농축하여 4.1g의 조물질의 목표 화합물을 얻었다.
제2 단계: 2-(3-히드록시사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
조물질3-아미노사이클로부탄-1-올 트리플루오로아세테이트(4.1g), 무수프탈산(3g, 20mmol) 및 트리에틸아민(10g, 100mmol)을 순차적으로 50mL의 톨루엔에 첨가하고, 100℃에서 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응액을 농축하고, 50mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(2*50mL)로 추출하고, 포화 식염수(2*50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 3g의 목표 화합물을 얻었고, 2단계 전체 수율:69%.
제3 단계: 2-(3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
화합물2-(3-히드록시사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온(3g, 13.8mmol), 비스페놀A(3.1g, 13.8mmol), 트리페닐포스핀(4g, 15mmol)을 50mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 얼음 욕조하에서DIAD(3g, 15mmol)을 첨가하고, 얼음 욕조에서 30분 동안 계속 교반시키고, 이후 65℃에서 밤새 반응시켰다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 농축 반응시키고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 12g의 조물질 목표 화합물을 얻었다.
제4 단계: 2-(3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
조물질2-(3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온, 2-클로로-4-(클로로메틸)피리미딘(2.2g, 13.8mmol) 및 탄산칼륨(4.1g, 30mmol)을 순차적으로 100mL의 DMF에 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 100mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 3.1g의 목표 화합물을 얻었고, 2단계 전체 수율:41%.
제5 단계: 7-(4-(2-(4-(4-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-일)-2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-카르복실레이트의 합성
2-(3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온(500mg, 0.9mmol), tert-부틸2,7-디아자스피로시클로[4.4]노난-2-카르복실레이트(226mg, 1mmol) 및 DIPEA(260mg, 2mmol)을 순차적으로10mL의 DMSO에 첨가하고, 80℃에서 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 10mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 488mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:73%.
제6 단계: 2-(3-(4-(2-(4-((2-(2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
tert-부틸7-(4-(2-(4-(4-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-일)-2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-카르복실레이트(288mg, 0.38mmol))를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서1mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가한다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 얼음 욕조하의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액에 부어, 반응계를 알칼리성으로 만든다. 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 추출하고(3*10mL), 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 204mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:83%.
제7 단계: 2-(3-(4-(2-(4-((2-(7-메틸-2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
화합물2-(3-(4-(2-(4-((2-(2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온(204mg, 0.32mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 파라포름알데히드(270mg, 3mmol)를 첨가하고, 빙초산(2mg, 0.03mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(135mg, 0.64mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 얼음 욕조의 포화염화암모늄 용액에 붓는다. 디클로로메탄(3*10mL)으로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 140mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:66%.
제8 단계: 3-(4-(2-(4-((2-(7-메틸-2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민의 합성
화합물2-(3-(4-(2-(4-((2-(7-메틸-2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온(140mg, 0.21mmol)을 5mL의 무수에탄올에 용해시키고, 히드라진 수화물(32mg, 1mmol)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반한다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 92mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:83%.
제9 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-((2-(7-메틸-2,7-디아자스피로시클로[4.4]노닐-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
3-(4-(2-(4-((2-(7-메틸-2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(92mg, 0.17mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(50mg, 0.17mmol) 및 DIPEA(70mg, 0.5mmol)을 순차적으로 5mL의 DMSO에 첨가하고, 90℃까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 자연 냉각시키고, 5mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 15mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:11%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (dt, J=8.7, 1.9 Hz, 4H), 6.90 (dd, J=9.7, 2.2 Hz, 1H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.75-6.63 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.68-3.50 (m, 4H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.91-2.61 (m, 7H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (dd, J=13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.15-1.94 (m, 8H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C45H49N7O6( [M+H]+ ) m/z: 784.4; found 784.4.
실시예 80: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(2-(헥사하이드로피롤[3,4- c ]피롤-2(1 H )-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 79와 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.65-7.40 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.6 Hz, 4H), 6.94-6.65 (m, 6H), 5.03 (dd, J=13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.56-4.39 (m, 1H), 3.82-3.52 (m, 5H), 3.10-2.71 (m, 8H), 2.69-2.51 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.96 (q, J=20.1,15.4 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H45N7O6( [M+H]+ ) m/z: 756.4; found 756.4.
실시예 81: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 79과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=12.2,6.9 Hz, 2H), 7.11 (t, J=8.6 Hz, 4H), 6.94-6.68 (m, 6H), 5.03 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.16 (d, J=24.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=27.8, 10.2 Hz, 4H), 3.30-3.10 (m, 6H), 2.88 (dd, J=22.4, 9.5 Hz, 1H), 2.70-2.53 (m, 2H), 2.47-2.31 (m, 3H), 1.98 (dqt, J=20.4, 13.1, 7.3 Hz, 5H), 1.57 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H47N7O6( [M+H]+ ) m/z: 770.4; found 770.4.
실시예 82: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2,6-디아자스피로시클로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 79과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.66-7.39 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 4H), 6.96-6.61 (m, 7H), 4.94 (s, 2H), 4.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.15 (d, J=29.4 Hz, 8H), 2.88 (dd, J=20.5, 11.3 Hz, 2H), 2.63 (d, J=30.5 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H43N7O6( [M+H]+ ) m/z: 742.3; found 742.3.
실시예 83: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥틸-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 79과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.1 Hz, 4H), 6.93-6.83 (m, 3H), 6.84-6.67 (m, 4H), 5.03 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J=4.1 Hz, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.13 (dp, J=12.6, 5.5 Hz, 1H), 4.03-3.85 (m, 4H), 3.49 (q, J=8.5, 7.7 Hz, 4H), 2.87 (ddd, J=17.5, 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.64-2.51 (m, 2H), 2.43 (dt, J=10.7, 6.2 Hz, 3H), 2.23 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.13-1.89 (m, 2H), 1.56 (d, J=5.6 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H45N7O6( [M+H]+ ) m/z: 756.4; found 756.4.
실시예 84: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 79과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.34 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.7 Hz, 4H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.82 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=9.5, 2.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.48 (p, J=6.9 Hz, 1H), 3.95-3.44 (m, 9H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.87 (ddd, J=18.1,14.0, 5.6 Hz, 1H), 2.65-2.51 (m, 2H), 1.97 (td, J=11.5, 11.0, 4.1 Hz, 3H), 1.77 (t, J=5.7 Hz, 4H), 1.57 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H47N7O6( [M+H]+ ) m/z: 770.4; found 770.4.
실시예 85: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 79과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.6 Hz, 4H), 6.94-6.85 (m, 3H), 6.82 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=13.4, 6.7 Hz, 3H), 5.03 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.48 (p, J=7.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.95-2.79 (m, 5H), 2.69-2.51 (m, 2H), 1.96 (p, J=9.7,8.9 Hz, 3H), 1.82 (d, J=5.7 Hz, 4H), 1.57 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H47N7O6( [M+H]+ ) m/z: 770.4; found 770.4.
실시예 86: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2,6-디아자스피로시클로[3.3]-((2-(2,6-헵탄-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 79과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.6 Hz, 4H), 6.96-6.67 (m, 7H), 5.03 (dd, J=12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.48 (p, J=6.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J=17.4 Hz, 8H), 3.78 (p, J=7.7 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J=11.3, 8.6, 5.8 Hz, 2H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 2H), 1.96 (td, J=19.1,16.0, 8.1 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H43N7O6( [M+H]+ ) m/z: 742.3; found 742.3.
실시예 87: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-7-아자스피로시클로[3.5]논-7-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 76과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 4H), 6.96-6.85 (m, 3H), 6.82 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.79-6.69 (m, 2H), 6.67 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.48 (p, J=7.1 Hz, 1H), 3.86-3.74 (m, 3H), 3.58-3.42 (m, 6H), 3.18-3.00 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.69-2.52 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 7H), 1.57 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H46N6O7( [M+H]+ ) m/z: 771.4; found 771.4.
실시예 88: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 76과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.5 Hz, 4H), 6.94-6.85 (m, 3H), 6.79-6.69 (m, 3H), 5.04 (dd, J=12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.48 (p, J=7.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.85-3.66 (m, 5H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.87 (ddd, J=17.4, 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 3H), 1.57 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H44N6O7( [M+H]+ ) m/z: 757.3; found 757.3.
실시예 89: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(7-옥사-2-아자스피로시클로[3.5]논-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 76과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.4 Hz, 4H), 6.93-6.85 (m, 3H), 6.82 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.79-6.73 (m, 2H), 6.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.48 (p, J=7.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 5H), 3.54 (t, J=5.2 Hz, 4H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.87 (ddd, J=17.4, 14.1, 5.5 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=19.3, 6.3 Hz, 2H), 1.99-1.91 (m, 3H), 1.72 (t, J=5.2 Hz, 4H), 1.57 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H46N6O7( [M+H]+ ) m/z: 771.4; found 771.4.
실시예 90: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온
실시예 76과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=6.8, 2.5 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 4H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.93-6.83 (m, 2H), 6.81-6.71 (m, 3H), 5.06 (dd, J=12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.71 (s, 4H), 4.45 (p, J=7.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.85 (p, J=7.5 Hz, 1H), 3.07-2.82 (m, 3H), 2.64-2.51 (m, 2H), 2.13 (q, J=9.1 Hz, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.57 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H41FN6O7( [M+H]+ ) m/z: 761.3; found 761.3.
실시예 91: 3-(5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
제1 단계: 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 합성
4-브로모-2-(브로모메틸)메틸벤조에이트(3g, 10mmol), 3-아미노-2,6-피페리딘디온염산염(1.65g, 10mmol) 및 DIPEA(2.6g, 20mmol)을 30mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 60℃에서 밤새 반응시켰다. 실온으로 자연 냉각시키고, 다시 얼음 욕조하에서 1시간 동안 교반시킨다. 침전된 고체를 여과하고, 소량의 차가운 아세토니트릴로 세척하여, 1.8g의 목표 화합물을 얻었고, 수율:56%.
제2 단계: 3-(5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 합성
화합물(1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(73mg, 0.15mmol), 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(48mg, 0.15mmol), 메탄술포네이트(2-디시클로헥실포스핀-2’,6’-디이소프로폭시-1,1’-비페닐)(2-아미노-1,1’-비페닐-2-일)팔라듐(II)(12mg, 0.015mmol), 탄산세슘(100mg, 0.3mmol)을 2mL의 디옥세인에 첨가하고, 반응계를 헬륨 분위기로 치환하고, 110℃에서 밤새 반응시켰다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 규조토로 반응계를 여과하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 8mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:7%. LC/MS (ESI+) calcd for C42H44N6O6 ([M+H]+) m/z: 729.3; found 729.3.
실시예 92: 3-(6-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
제1 단계: 5-브로모-2-(브로모메틸)메틸벤조에이트의 합성
메틸 5-브로모-2-메틸벤조에이트(2.2g, 10mmol)를 20mL의 사염화탄소에 첨가하고, NBS(1.8g, 10mmol)을 첨가하고, BPO(242mg, 1mmol)첨가하고, 질소 분위기로 치환하고, 24h 동안 환류시킨다. 반응이 실온으로 냉각될 때까지 기다려, 여과하고, 감압 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 2.4g의 목표 화합물을 얻었고, 수율:80%.
후속 단계는 실시예 91과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C42H44N6O6 ([M+H]+) m/z: 729.3; found 729.3.
실시예 93: 3-(5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(35mg, 0.05mmol)을 2mL의 빙초산에 용해시키고, 아연분말(64mg, 1mmol)을 첨가하고, 60℃에서 2시간동안 반응시키고, TLC에 의해 원료의 소진이 완료되었음을 모니터링한다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 규조토로 여과하고, 농축하여 빙초산을 제거한다. 포화탄산수소나트륨을 첨가하여 반응을 약알칼리성화시키고, 5mL의 에틸아세테이트를 여러번 첨가하여 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 농축하여 얻은 물질은 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0.5ML의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 트리에틸실란(12mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, LC-MS에 의해 히드록시 화합물의 소비가 완료되었음을 모니터링하고, 반응을 정지시킨다. 직접 디클로로메탄과 대부분의 트리플루오로아세테이트를 농축하고, 포화탄산수소나트륨을 첨가하여 반응계를 약알칼리성화하고, 5mL의 에틸아세테이트를 여러번 첨가하여 추출하고, 유기상을 건조하여 합치고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 11mg의 화합물3-(5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 얻었고, 수율:32%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.46 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.07 (m, 7H), 6.85 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.11 (m, 4H), 2.47 (m, 8H), 1.56 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H37N7O5( [M+H]+ ) m/z: 684.3; found 684.3.
실시예 94: 3-(6-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
실시예 93의 제조 과정에서 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.61 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.6, 4.5 Hz, 2H), 7.06-6.87 (m, 4H), 6.82 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 2H), 6.57 (dd, J=8.6, 4.5 Hz, 2H), 5.08-4.96 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.38-3.93 (m, 4H), 2.69 (d, J=14.2 Hz, 3H), 2.57 (s, 2H), 2.11 (d, J=64.6 Hz, 3H), 1.53 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H37N7O5( [M+H]+ ) m/z: 684.3; found 684.3.
실시예 95: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: 3-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-5-플루오피리딘니트릴의 합성
60%의 수소화나트륨(88mg, 2.2mmol)을 10mL의 DMF에 용해시키고, 얼음 욕조하에서 2-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온(854mg, 2mmol)을 첨가하고, 실온에서 10min동안 교반시키고, 3,5-디플루오피리딘니트릴(280mg, 2mmol)을 첨가하고, 서서히 실온까지 승온하여 2시간 동안 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 얼음 욕조하에서 포화염화암모늄으로 ??칭 반응시키고, 10mL의 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 포화 식염수(3*10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 470mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:43%.
제2 단계: 3-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-아미노시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-5-플루오피리딘염산염의 합성
화합물3-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-5-플루오피리딘니트릴(460mg, 0.84mmol)을 5mL의 메탄올에 용해시키고, 농축 염산(1mL, 12mmol)을 첨가하고, 90℃에서 밤새 반응시켰다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 직접 용매를 농축하여 380mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:95%.
제3 단계: 3-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-5-플루오피리딘의 합성
화합물3-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-아미노시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-5-플루오피리딘염산염(380mg, 0.8mmol)을 10mL의 메탄올에 용해시키고, 3mL의 탄산수소나트륨 수용액(2M)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 이후 BOC무수물(218mg, 1mmol)을 첨가하고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 반응계에 부어 ??칭하고, 계속하여 10분동안 교반시킨다. 에틸아세테이트(3*10mL)로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 190mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:44%.
제4 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-아세틸히드라진-1-카르보닐)-5-플루오피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
화합물3-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-5-플루오피리딘(190mg, 0.35mmol))을 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, DIPEA(90mg, 0.7mmol) 및 HATU(133mg, 0.35mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 이후 아세틸히드라진(51mg, 0.7mmol)을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 반응시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 얼음 욕조하에서 포화염화암모늄 용액을 반응계에 붓고 ??칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 138mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:67%.
제5 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-아세틸히드라진-1-카르보닐)-5-플루오피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(138mg, 0.23mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(50mg, 0.46mmol)을 첨가하고, p-톨루엔설포닐클로라이드(88mg, 0.46mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 110mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:83%.
제6 단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(110mg, 0.19mmol))를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서1mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가한다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 얼음 욕조하의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액에 부어, 반응계를 알칼리성으로 만든다. 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 추출하고(3*10mL), 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 42mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:46%.
제7 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(42mg, 0.09mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(25mg, 0.09mmol) 및 DIPEA(40mg, 0.3mmol)을 순차적으로10mL의 DMSO에 첨가하고, 90℃까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 자연 냉각시키고, 5mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 12mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:18%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.03 (t, J=8.7 Hz, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.71 (d, J=8.1 Hz, 3H), 4.92 (dd, J=11.9, 5.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.93-2.68 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 2.42 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.67 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H35FN6O7( [M+H]+ ) m/z: 731.3; found 731.3.
실시예 96: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: 2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥사졸-5-카르복실레이트의 합성
60%의 수소화나트륨(44mg, 1.1mmol)을 5mL의 DMF에 용해시키고, 얼음 욕조하에서 2-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온(427mg, 1mmol)을 첨가하고, 실온에서 10min동안 교반시키고, 2-브록사졸-5-카르복실레이트(218mg, 1mmol)을 첨가하고, 서서히 실온까지 승온하여 2시간 동안 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 얼음 욕조하에서 포화염화암모늄으로 ??칭 반응시키고, 10mL의 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 포화 식염수(3*10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 402mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:75%.
제2 단계: 2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥사졸-5-카르복실산의 합성
화합물2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥사졸-5-카르복실레이트(402mg, 0.75mmol)을 4mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 2mL의 물을 첨가하고, 트리에틸아민(150mg, 1.5mmol)을 첨가하고, 브롬화리튬(258mg, 3mmol)을 첨가하고, 90℃에서 밤새 반응시켰다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 0.5N의 염산으로 Ph를 7미만으로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 146mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:38%.
제3 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-아세틸히드라진-1-카르보닐)옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
화합물2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥사졸-5-카르복실산(146mg, 0.29mmol))을 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, DIPEA(80mg, 0.6mmol) 및 HATU(114mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 이후 아세틸히드라진(45mg, 0.6mmol)을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 반응시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 얼음 욕조하에서 포화염화암모늄 용액을 반응계에 부어 ??칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 112mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:68%.
제4 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-아세틸히드라진-1-카르보닐)옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(112mg, 0.2mmol)를 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(40mg, 0.4mmol)을 첨가하고, p-톨루엔설포닐클로라이드(76mg, 0.4mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 108mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:98%.
제5 단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민-1-아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(108mg, 0.19mmol))를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서1mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가한다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 얼음 욕조하의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액에 부어, 반응계를 알칼리성으로 만든다. 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 추출하고(3*10mL), 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 32mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:38%.
제6 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민-1-아민(32mg, 0.07mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(20mg, 0.07mmol) 및 DIPEA(40mg, 0.3mmol)을 순차적으로10mL의 DMSO에 첨가하고, 90℃까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 자연 냉각시키고, 5mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 3mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:6%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (d, J=8.6 Hz, 3H), 4.95-4.86 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.74 (d, J=18.8 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.12 (d, J=9.2 Hz, 2H), 1.67 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H34N6O8( [M+H]+ ) m/z: 703.3; found 703.3.
실시예 97: 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-카르보니트릴
제1 단계: 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-아미노시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-카르보니트릴의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(100mg, 0.2mmol))을 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서1mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가한다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 얼음 욕조하의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액에 부어, 반응계를 알칼리성으로 만든다. 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 추출하고(3*10mL), 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 52mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:65%.
제2 단계: 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-카르보니트릴의 합성
5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-아미노시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-카르보니트릴(52mg, 0.13mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(38mg, 0.13mmol) 및 DIPEA(52mg, 0.4mmol)을 순차적으로10mL의 DMSO에 첨가하고, 90℃까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 자연 냉각시키고, 5mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 20mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:23%. LC/MS (ESI+) calcd for C37H32N6O6( [M+H]+ ) m/z: 657.3; found 657.3.
실시예 98: 6-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리다진-3-카르보니트릴
제1 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-시아노피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(200mg, 0.5mmol), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴(70mg, 0.5mmol) 및 탄산세슘(326mg, 1mmol)을 순차적으로 5mL의 DMF에 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 5mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 162mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:65%.
후속 단계는 실시예 97과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다.
LC/MS (ESI+) calcd for C37H32N6O6( [M+H]+ ) m/z: 657.3; found 657.3.
실시예 99: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(1-(4-히드록시히드록시페닐)에틸)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(383mg, 1mmol), 5-플루오로피리미딘-2-카르보니트릴(123mg, 1mmol), 요오드화 제1구리(19mg, 0.1mmol), 2-피콜산(24mg, 0.2mmol), 인산칼륨(424mg, 2mmol)을 25mL의 둥근 바닥 플라스크에 놓고, 5mL의 디메틸설폭사이드를 첨가하고, 반응계를 아르곤 분위기로 치환하고, 90℃에서 밤새 반응시켰다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 규조토로 여과하고, 5mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 340mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:70%.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(340mg, 0.7mmol)를 10mL의 무수에탄올에 첨가하고, 히드록실아민(46mg, 1.4mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 동안 반응시키고, TLC에 의해 원료가 완전히 소진되었음을 모니터링하고, 무수에탄올을 직접 농축한다. 이후 에틸아세테이트를 첨가하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 합치고, 농축하여 얻은 물질을 5ML의 피리딘에 용해시키고, 얼음 욕조하에서 염화아세틸(109mg, 1.4mmol)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 대부분의 피리딘을 농축하고, 0.5N의 염산을 첨가하여 세척하고, 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 합치고, 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 115mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:30%.
제3 단계: (1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)페녹시)시클로부탄-1-아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(115mg, 0.21mmol))을 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서1mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가한다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 얼음 욕조하의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액에 부어, 반응계를 알칼리성으로 만든다. 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 추출하고(3*10mL), 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 33mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:36%.
제4 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)페녹시)시클로부탄-1-아민(33mg, 0.074mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(22mg, 0.074mmol) 및 DIPEA(40mg, 0.3mmol)을 순차적으로10mL의 DMSO에 첨가하고, 90℃까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 자연 냉각시키고, 5mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 15mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:29%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 6.83-6.71 (m, 3H), 5.04 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.91-4.81 (m, 1H), 4.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63-2.51 (m, 3H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.19-1.86 (m, 2H), 1.56 (d, J=7.2 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H33N7O7( [M+H]+ ) m/z: 700.3; found 700.3.
실시예 100: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(70mg, 0.09mmol)을 2mL의 DMF에 용해시키고, 탄산칼륨(28mg, 0.2mmol)을 첨가하고, 얼음 욕조하에서 요오드화 메틸(15mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 5mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 40mg화합물5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 얻었고, 수율:59%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 4H), 6.92-6.86 (m, 3H), 6.82 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 3H), 5.10 (dd, J=13.0, 5.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.71 (s, 4H), 4.49 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.77 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.08-3.02 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.92 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.54 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.02-1.94 (m, 3H), 1.57 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H44N6O7( [M+H]+ ) m/z: 757.3; found 757.3.
실시예 101: ( S )-3-(5-((1 r , 3 S )-3-(4-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
제1 단계: tert-부틸(S)-5-아미노-4-((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5- 옥시펜타노에이트의 합성
(S)-2-((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄산(10g, 30mmol)을 100mL의 디옥세인에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카보네이트(10.4g, 48mmol) 및 피리딘(4.5g, 60mmol)을 순차적으로 반응계에 첨가하고, 반응계를 헬륨 분위기로 치환하고, 0℃에서 30분 동안 반응시킨다. 계속하여 0℃에서 중탄산암모늄(7.1g, 90mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 물을 첨가하여 ??칭 반응시키고, 100mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 0.5N의 염산(2*50mL)으로 세척하고, 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액(2*50mL)으로 세척하고, 포화 식염수(2*50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 에틸아세테이트로 슬러리화하여 8.2g의 목표 화합물을 얻었고, 수율:83%.
제2 단계: tert-부틸(S)-4, 5-디아미노-5-tert-부틸 옥시펜타노에이트의 합성
tert-부틸(S)-5-아미노-4-((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-옥시펜타노에이트(8.1g, 24mmol)를 150mL의 메탄올에 용해시키고, 10%의 팔라듐카본800mg을 첨가하고, 수소 벌룬으로 반응계를 수소 가스로 치환하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 4.7g의 목표 화합물을 얻었고, 수율:97%.
제3 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(2g, 4mmol)를 30mL의 무수에탄올에 용해시키고, 히드록실아민(270mg, 8mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 동안 반응시키고, TLC에 의해 원료가 완전히 소진되었음을 모니터링하고, 무수에탄올을 직접 농축한다. 이후 에틸아세테이트를 첨가하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 합치고, 농축하여 얻은 물질을 20mL의 피리딘에 용해시키고, 얼음 욕조하에서 염화아세틸(630mg, 8mmol)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 동안 반응시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 대부분의 피리딘을 농축하고, 0.5N의 염산을 첨가하여 세척하고, 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 합치고, 건조 및 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 1.4g의 목표 화합물을 얻었고, 수율:63%.
제4 단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민-1-아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(1.4g, 2.5mmol)를 20mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서 10mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 이후 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 얼음 욕조하의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액에 부어, 반응계를 알칼리성으로 만든다. 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 추출하고(3*20mL), 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 1.02g의 목표 화합물을 얻었고, 수율:88%.
제5 단계: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온의 합성
화합물(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민-1-아민(300mg, 0.65mmol), 5-브로모프탈라이드(152mg, 0.71mmol), 메탄술포네이트(2-디시클로헥실포스핀-2’,6’-디이소프로폭시-1,1’-비페닐)(2-아미노-1,1’-비페닐-2-일)팔라듐(II)(54mg, 0.065mmol), 탄산세슘(425mg, 1.3mmol)을 5mL의 디옥세인에 첨가하고, 반응계를 헬륨 분위기로 치환하고, 110℃에서 밤새 반응시켰다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 규조토로 반응계를 여과하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 79mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:21%.
제6 단계: 2-(히드록시메틸)-4-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)벤조산의 합성
5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온(79mg, 0.13mmol)을 1mL의 THF에 첨가하고, 1mL의 메탄올을 첨가하고, 5N의 수산화나트륨 용액(0.2mL, 1mmol)을 첨가하고, 40℃까지 가열하여 30분 동안 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 실온으로 자연 냉각시키고, 0.5N의 묽은 염산으로 PH를 산성으로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*4mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 70mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:89%.
제7 단계: 2-(히드록시메틸)-4-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)메틸벤조에이트의 합성
화합물2-(히드록시메틸)-4-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)벤조산(70mg, 0.11mmol)을 1mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서 트리메틸실릴화 디아조메탄(0.5mL, 0.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 직접 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 55mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:80%.
제8 단계: 2-(브로모메틸)-4-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)메틸벤조에이트의 합성
화합물2-(히드록시메틸)-4-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)벤조에이트(55mg, 0.09mmol)을 1mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리페닐포스핀(47mg, 0.18mmol)을 첨가하고, 사브롬화탄소(60mg, 0.18mmol)를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 직접 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 27mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:44%.
제9 단계: tert-부틸(S)-5-아미노-4-(5-((1r, 3S)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜탄디오에이트의 합성
2-(브로모메틸)-4-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)메틸벤조에이트(27mg, 0.04mmol)를 1mL의 아세토니트릴에 용해시키고, (S)-4, tert-부틸 5-디아미노-5- 옥시펜타노에이트(8mg, 0.04mmol)를 첨가하고, DIPEA(10mg, 0.08mmol)를 첨가하고, 90℃까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 자연 냉각시키고, 5mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 18mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:56%.
제10단계: (S)-3-(5-((1r, 3S)-3-(4-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 합성
2-((((S)-1-아미노-5-(tert-부톡시)-1, 5-디옥소펜틸-2-일)아미노)-4-((1r, 3S)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)아미노)메틸벤조에이트(18mg, 0.02mmol)를 1mL의 아세토니트릴에 용해시키고, p-톨루엔술폰산(17mg, 0.1mmol)을 첨가하고 80℃까지 가열하여 밤새 반응시켰다. TLC에 의해 원료가 완전히 소진되었음을 모니터링하고, 실온으로 자연 냉각시키고, 물을 첨가하여 ??칭 반응시킨다. 5mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 2mg화합물, 수율:14%. LC/MS (ESI+) calcd for C39H37N7O6( [M+H]+ ) m/z: 700.3; found 700.3；98% ee(카이랄 SFC 분석).
실시예 102: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민-1-아민(100mg, 0.22mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5, 6-디플루오로이소인돌린-1,3-디온(65mg, 0.22mmol) 및 DIPEA(86mg, 0.66mmol)을 순차적으로10mL의 DMSO에 첨가하고, 90℃까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 자연 냉각시키고, 5mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 21mg의 화합물2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온을를 얻었고, 수율:13%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.62 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 4H), 6.92 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 2H), 5.06 (dd, J=12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.23 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63-2.52 (m, 5H), 2.00 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H34FN7O7( [M+H]+ ) m/z: 732.3; found 732.3.
실시예 103: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-(1-히드록시에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)시클로펜틸)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-시아노피리딘-3-일)옥시)페닐)시클로펜틸)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(1-(4-히드록시히드록시페닐)시클로펜틸)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(423mg, 1mmol), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴(140mg, 1mmol) 및 탄산세슘(652mg, 2mmol)을 순차적으로 10mL의 DMF에 용해시키고, 실온에서 밤새 반응시키고, TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 10mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 484mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:92%.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-아세틸피리다진-3-일)옥시)페닐)시클로펜틸)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-시아노피리딘-3-일)옥시)페닐)시클로펜틸)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(484mg, 0.92mmol)를 10mL의 무수테트라히드로푸란에 용해시키고, 얼음 욕조하에서 메틸마그네슘브로마이드(5mL, 5mmol)를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 0.5N의 염산을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 10mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 450mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:90%.
제3 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-(1-히드록시에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)시클로펜틸)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-아세틸피리다진-3-일)옥시)페닐)시클로펜틸)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(450mg, 0.8mmol)를 10mL의 메탄올에 용해시키고, 얼음 욕조하에서 수소화붕소나트륨(152mg, 4mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 포화염화암모늄 용액을 첨가하여 ??칭 반응시키고, 10mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 380mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:85%.
제4 단계: 1-(6-(4-(1-(4-((1r,3r)-3-아미노시클로사이클로부톡시)페닐)시클로펜틸)페녹시)피리다진-3-일)에탄-1-올의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-(1-히드록시에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)시클로펜틸)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(380mg, 0.7mmol)를 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서5mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 이후 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 얼음 욕조하의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액에 부어, 반응계를 알칼리성으로 만든다. 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 추출하고(3*10mL), 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 276mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:88%.
제5 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-(1-히드록시에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)시클로펜틸)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
1-(6-(4-(1-(4-((1r,3r)-3-아미노시클로사이클로부톡시)페닐)시클로펜틸)페녹시)피리다진-3-일)에탄-1-올(276mg, 0.62mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(171mg, 0.62mmol) 및 DIPEA(390mg, 3mmol)를 순차적으로30mL의 DMSO에 첨가하고, 90℃까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 자연 냉각시키고, 30mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수(3*30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 114mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율:26%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.43-7.31 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (dd, J=19.0, 8.6 Hz, 3H), 5.59 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.95-4.79 (m, 2H), 4.13 (d, J=4.7 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J=17.3, 14.0, 5.5 Hz, 1H), 2.61-2.51 (m, 3H), 2.42 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 4H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.62 (s, 4H), 1.39 (d, J=6.5 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H39N5O7( [M+H]+ ) m/z: 702.3; found 702.3.
실시예 104: 5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-아세틸피리다진-3-일)옥시)페닐)시클로펜틸)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-(1-히드록시에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)시클로펜틸)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(60mg, 0.085mmol)을 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 데스-마틴 산화제(106mg, 0.25mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시키고, TLC에 의해 반응이 완료됨을 모니터링한다. 규조토로 여과하고, 여과액을 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 34mg의 화합물5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-아세틸피리다진-3-일)옥시)페닐)시클로펜틸)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 얻었고, 수율:57%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.55 (dt, J=14.5, 6.8 Hz, 3H), 7.47-7.35 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.24-7.09 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (dd, J=15.2, 8.8 Hz, 3H), 5.03 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.93-4.78 (m, 1H), 4.13 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.86 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.62-2.51 (m, 3H), 2.43 (p, J=6.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 4H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.63 (s, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H37N5O7( [M+H]+ ) m/z: 700.3; found 700.3.
실시예 105: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(4-(6-(1-히드록시에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 103과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.78 (t, J=8.8 Hz, 3H), 5.22 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.79 (q, J=6.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.58 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.96-2.80 (m, 1H), 2.54 (s, 4H), 2.39 (d, J=31.0 Hz, 6H), 1.99 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H39N5O8( [M+H]+ ) m/z: 718.3; found 718.3.
실시예 106: 5-((1r,3r)-3-(4-(4-((6-아세틸피리다진-3-일)옥시)페닐)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 105과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.9 Hz, 3H), 5.03 (dd, J=13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.59 (d, J=5.3 Hz, 4H), 3.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.96-2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.43 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.37 (d, J=5.9 Hz, 4H), 2.00 (d, J=7.8 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H37N5O8( [M+H]+ ) m/z: 716.3; found 716.3.
실시예 107: 5-(3-(4-(2-(2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: N-BOC-3-메탄술포닐옥시피페리딘의 합성
N-BOC-3-히드록시피페리딘(1.00g, 5mmol)을 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(2.01g, 20mmol)을 첨가하고, 얼음물 욕조에 메틸술포닐클로라이드(851mg, 7.5mmol)를 첨가하고, 실온으로 승온시켜 2h동안 반응시키고, TLC에 의해 원료 반응이 완료됨을 모니터링한 후, 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 ??칭하고, 10mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 생성물N-BOC-3-메탄술포닐옥시피페리딘 조물질1.50g을 얻었다.
제2 단계: tert-부틸3-(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
N-BOC-3-메탄술포닐옥시피페리딘(350mg 조물질, 0.78mmol), 4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페놀(100mg, 0.26mmol)을 5mL의 DMF에 용해시키고, Cs2CO3(167mg, 0.51mmol)을 첨가하고, 100℃에서 밤새 반응시켰다. 물을 첨가하여 ??칭 반응시키고, 10mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC에 의해 분리 정제하여 화합물tert-부틸3-(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트(50mg)을 얻었고, 수율34%. LC/MS (ESI+) calcd for C34H43N3O5 ( [M+H]+ ) m/z 574.3; found 574.3.
제3 단계: 2-(1-에톡시비닐)-4-((4-(2-(4-(피페리딘-3-옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘의 합성
tert-부틸3-(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트(50mg, 0.08mmol)를 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 욕조하에서 1mL의 트리플루오로아세테이트를 적가한다. 적가후 반응물을 얼음 욕조하에서 1h동안 교반시킨다. TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜 화합물2-(1-에톡시비닐)-4-((4-(2-(4-(피페리딘-3-옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘(40mg)을 얻었고, 수율:95%. LC/MS (ESI+) calcd for C29H35N3O3 ( [M+H]+ ) m/z 474.3; found 474.3.
제4 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(4-(2-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-(1-에톡시비닐)-4-((4-(2-(4-(피페리딘-3-옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘(40mg, 0.085mmol)을 5mL의 DMSO에 용해시키고, 3방울의 DIPEA, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(30mg, 0.11mmol)을 첨가하고, 90℃ 밤새 반응시켰다. 물을 첨가하여 ??칭하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 포화염화나트륨용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여, 화합물2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(4-(2-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)이소인돌-1,3-디온(34mg)을 얻었고, 수율:54%. LC/MS (ESI+) calcd for C42H43N5O7 ( [M+H]+ ) m/z 730.3; found 730.3.
제5 단계: 5-(3-(4-(2-(2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(4-(2-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)이소인돌-1,3-디온(34mg, 0.046mmol)을 2mL의 아세톤에 용해시키고, 2mL의 2N HCl수용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시키고 , TLC에 의해 반응 완료를 모니터링한 후, 10mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, prep-TLC로 분리 정제하여, 생성물5-(3-(4-(2-(2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(8mg, 황색 고체)을 얻었고, 수율:25%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.01 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=5.4, 2.3 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.82 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.06 (dd, J=12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.83 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.56-3.40 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.00 (dd, J=14.9, 7.1 Hz, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H).
LC/MS (ESI+) calcd for C40H39N5O7 ([M+H]+) m/z: 702.3; found 702.3.
실시예 108: 5-(4-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌-1,3-디온의 합성
실시예 107과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.71 (dd, J=22.0, 6.8 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20-7.03 (m, 4H), 6.83 (dd, J=27.9, 8.4 Hz, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.94 (dd, J=12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.03 (t, J=12.8 Hz, 2H), 2.79 (d, J=11.0 Hz, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.99 (t, J=11.3 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.43 (d, J=16.0 Hz, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H41N5O7 ([M+H]+) m/z 716, found 716.
실시예 109: 5-((2-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 107과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 4H), 7.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.92-6.75 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.63 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.94-2.65 (m, 6H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C37H35N5O7 ([M+H]+) m/z 662, found 662.
실시예 110: 5-(((트랜스)-3-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2- (2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 107과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (dt, J=5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 4H), 6.91-6.82 (m, 3H), 6.69 (dq, J=7.1,3.2, 2.6 Hz, 3H), 5.25 (d, J=0.8 Hz, 2H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.85 (td, J=6.9, 3.5 Hz, 1H), 4.22 (td, J=7.8, 3.9 Hz, 1H), 2.94-2.74 (m, 6H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.40 (dt, J=12.9, 6.1 Hz, 2H), 2.12 (ddd, J=13.2, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H37N5O7([M+H]+) m/z 688, found 688.
실시예 111: 5-(((트랜스)-3-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)(메틸)아미노) -2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 107과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.01-8.85 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22-7.07 (m, 5H), 6.88 (td, J=6.0, 2.8 Hz, 3H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.94 (dd, J=12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.61 (p, J=7.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.95-2.51 (m, 10H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H39N5O7 ([M+H]+) m/z 702, found 702.
실시예 112: 5-((3-((4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2 -일)페녹시)메틸)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J=5.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.4 Hz, 4H), 6.96-6.76 (m, 6H), 6.68 (td, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.91 (d, J=34.5 Hz, 8H), 4.32 (s, 4H), 3.93 (t, J=8.7 Hz, 2H), 2.95-2.42 (m, 6H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.64 (d, J=4.8 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H44N6O7 ([M+H]+) m/z 757, found 757.
실시예 113: 5-(3-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)프로폭시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
4-(2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필 메탄술포네이트(554mg, 1mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-히드록시이소인돌린-1,3-디온(274mg, 1mmol) 및 탄산수소나트륨(252mg, 3mmol)을 순차적으로 15mL의 DMF에 첨가하고, 75℃까지 가열하여 16h동안 반응시킨다. 실온으로 자연스럽게 냉각시켜, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 439mg 의 생성물을 얻었고, 수율:60%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 4H), 6.94-6.80 (m, 4H), 6.74 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.71 (s, 4H), 4.32 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 4.10 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.20 (q, J=6.2 Hz, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.56 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H41N5O8 ([M+H]+) m/z 732, found 732.
실시예 114: N -(2-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)에틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-포름아미드의 합성
유사한 방법으로 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 9.12 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.45-8.27 (m, 3H), 8.03 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 5H), 6.87 (dd, J=8.6, 6.1 Hz, 4H), 6.74 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J=12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.71 (s, 4H), 4.15 (d, J=29.8 Hz, 6H), 3.66 (q, J=5.7 Hz, 2H), 2.89 (ddd, J=17.0, 14.1, 5.2 Hz, 1H), 2.59 (td, J=15.6, 14.9, 4.1 Hz, 2H), 2.08 (ddt, J=12.3, 7.1,4.3 Hz, 1H), 1.56 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H40N6O8 ([M+H]+) m/z 745, found 745.
실시예 115: 5-(((트랜스)-3-(4-(2-(4-((2-(시클로프로판카르보닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노) -2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
제1 단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성:
4-(클로로메틸)피리미딘-2-카르보니트릴(153mg, 1mmol) 및 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(397mg, 1mmol)를 DMF(8mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(276mg, 2mmol)을 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 반응시킨다.반응액을 물에 붓고, 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 컬럼크로마토그래피로생성물413mg(수율80%), LC/MS (ESI+) calcd for C30H34N4O4 ([M+H]+) m/z 515, found 515.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(시클로프로필카르보닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성:
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(514mg, 1mmol)을 건조THF(10mL)에 용해시키고, 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드의 THF용액(10mL, 5mmol)을 질소보호하의 얼음 수조에 첨가하고, 얼음물 욕조에서 10분동안 반응시킨다. 반응액을 0.5N의 차가운 묽은 염산에 붓고, 추출하여 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 컬럼크로마토그래피로 생성물398mg(수율70%)을 얻었고, LC/MS (ESI+) calcd for C33H39N3O5([M+H]+) m/z 558, found 558.
제3 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(시클로프로필(히드록시)메틸)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성:
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(시클로프로필카르보닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(557mg, 1mmol)를 15mL의 메탄올에 용해시키고, 얼음물 욕조에서 수소화붕소나트륨(114mg, 3mmol)을 분할하여 첨가하고, 첨가를 완료하여 30분 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 붓고, 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 컬럼크로마토그래피에 의해 생성물502mg(수율90%)을 얻었고, LC/MS (ESI+) calcd for C33H41N3O5 ([M+H]+) m/z 560, found 560.
후속 단계는 실시예 107과 유사한 방법으로 제조하여 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(2-(시클로프로필(히드록시)메틸)피리미딘-4-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H41N5O7 ([M+H]+) m/z 716, found 716.
제6 단계: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(시클로프로판카르보닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥시피리핀-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
5-((1r,3r)-3-(4-(2-(2-(시클로프로필(히드록시)메틸)피리미딘-4-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온(715mg, 1mmol)을 30mL의 DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 DMP산화제(640mg, 1.5mmol)를 분할하여 첨가하고, 자연적으로 실온으로 회복될 때까지 16시간 동안 반응시킨다. 포화아황산나트륨 수용액에 붓고, 패드 규조토로 여과하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 356mg의 생성물을 얻었고, 수율:50%. LC/MS (ESI+) calcd for C41H39N5O7 ([M+H]+) m/z 714, found 714.
실시예 116: 5-(((트랜스)-3-(4-(2-(4-((6-(시클로프로필(히드록시)메틸)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 115과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.81 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=25.0, 6.9 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=20.2,7.7 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=8.7, 4.8 Hz, 4H), 6.99-6.64 (m, 6H), 5.32 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.18-4.98 (m, 3H), 4.86 (p, J=6.1 Hz, 1H), 4.15 (dt, J=9.8, 4.7 Hz, 2H), 2.88 (ddd, J=17.5, 14.2, 5.5 Hz, 1H), 2.64-2.51 (m, 3H), 2.42 (dq, J=12.5,8.1, 6.3 Hz, 3H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.18-1.07 (m, 1H), 0.37 (t, J=7.5 Hz, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H42N4O7 ([M+H]+) m/z 715, found 715.
실시예 117: 5-(((트랜스)-3-(4-(2-(4-((6-(시클로프로판카르보닐)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노) -2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3디온의 합성
5-(((트랜스)-3-(4-(2-(4-((6-(시클로프로필(히드록시)메틸)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(714mg, 1mmol)을 30mL의 DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 DMP산화제(640mg, 1.5mmol)를 분할하여 첨가하고, 자연적으로 실온으로 회복될 때까지 16시간 동안 반응시킨다. 포화아황산나트륨 수용액에 붓고, 패드 규조토로 여과하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 356mg의 생성물을 얻었고, 수율:50%. LC/MS (ESI+) calcd for C42H40N4O7([M+H]+) m/z 713, found 713.
실시예 118: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((트랜스)-3-(4-(2-(4-((2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일))옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
제1 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성:
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(397mg, 1mmol) 및 2-시아노-5-브로모피리미딘(183mg, 1mmol), CuI(26mg, 0.2mmol), 피콜린산(33mg, 0.2mmol), 인산칼륨(424mg, 2mmol)을 DMSO(8mL)에 용해시키고, 질소로 3회 치환하고, 90℃까지 가열하여 5시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 붓고, 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 컬럼크로마토그래피에 의해 생성물400mg(수율80%)을 얻었고, LC/MS (ESI+) calcd for C29H32N4O4 ([M+H]+) m/z 501, found 501.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성:
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(500mg, 1mmol)를 THF(10mL)에 용해시키고, 질소 보호하에 얼음물 욕조에 메틸마그네슘브로마이드의 THF용액(10mL, 5mmol)를 첨가하고, 얼음물 욕조에서 10분동안 반응시킨다. 반응액을 0.5N의 차가운 묽은 염산에 붓고, 추출하여 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 컬럼크로마토그래피로 생성물360mg(수율70%)을 얻었고, LC/MS (ESI+) calcd for C30H35N3O5 ([M+H]+) m/z 518, found 518.
제3 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성:
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(517mg, 1mmol)를 15mL의 메탄올에 용해시키고, 얼음물 욕조에 수소화붕소나트륨(114mg, 3mmol)을 분할하여 첨가하고, 첨가를 완료하여 30분 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 붓고, 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 컬럼크로마토그래피로 생성물470mg(수율90%)을 얻었고, LC/MS (ESI+) calcd for C30H37N3O5 ([M+H]+) m/z 520, found 520.
후속 단계인 제4 단계 및 제5 단계는 실시예의 마지막 두 단계와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 수율:25%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.88 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.77-6.65 (m, 3H), 5.02-4.82 (m, 3H), 4.21 (td, J=7.7, 3.9 Hz, 1H), 2.93-2.65 (m, 5H), 2.40 (dt, J=13.8, 5.9 Hz, 2H), 2.11 (td, J=9.3, 8.6, 5.4 Hz, 1H), 1.67 (s, 6H), 1.57 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H37N5O7([M+H]+) m/z 676, found 676.
실시예 119: 5-(((트랜스)-3-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((트랜스)-3-(4-(2-(4-((2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일))옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(675mg, 1mmol)을 30mL의 DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 DMP산화제(640mg, 1.5mmol)를 분할하여 첨가하고, 자연적으로 실온으로 회복될 때까지 16시간 동안 반응시킨다. 포화아황산나트륨 수용액에 붓고, 패드 규조토로 여과하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 510mg 의 생성물을 얻었고, 수율:80%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.90 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 3H), 4.99-4.82 (m, 2H), 4.22 (td, J=7.8, 4.0 Hz, 1H), 2.93-2.66 (m, 8H), 2.42 (dt, J=12.9, 6.2 Hz, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.68 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H35N5O7 ([M+H]+) m/z 674, found 674.
실시예 120: 3-(7-(((트랜스)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,3,4-메틸- 1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일))옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-4-옥소퀴나졸린-3(테트라하이드로)-일)피페리딘-2,6-디온
제1 단계: 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로벤즈아미드의 합성
2-아미노-4-플루오로벤조산(155mg, 1mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온염산염(166mg, 1mmol)을 6mL의 DMF에 용해시키고, DIEA(387mg, 3mmol) 및 HATU(380mg, 1mmol)을 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반 반응시킨다. 반응계를 물에 붓고, 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축한 후 슬러리화하여 160mg의 생성물을 얻었고, 수율:60%. LC/MS (ESI+) calcd for C12H12FN3O3([M+H]+) m/z 266, found 266.
제2 단계: 3-(7-플루오로-4-옥사조퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성
2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로벤즈아미드(265mg, 1mmol) 및 TsOH(172mg, 1mmol)을 5mL의 트리메틸 오르토포르메이트에 용해시키고, 120℃까지 가열하여 2시간 동안 반응시킨다. 냉각하고, EA 및 메탄올을 첨가하여 슬러리화하여 138mg의 생성물을 얻었고, 수율:50%. LC/MS (ESI+) calcd for C13H10FN3O3([M+H]+) m/z 276, found 276.
후속 단계는 실시예 116과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.52 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.21-8.10 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.22-7.05 (m, 5H), 6.78 (t, J=9.6 Hz, 3H), 6.44 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.88 (h, J=6.0, 5.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=26.5, 6.5 Hz, 1H), 2.81 (q, J=14.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 5H), 2.53 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.45 (q, J=5.7 Hz, 2H), 2.17-2.02 (m, 1H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H37N7O6 ([M+H]+) m/z 712, found 712.
실시예 122: 5-(((트랜스)-3-(4-(4-((5-(디하이드로-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-2-일)옥시)페녹시)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 228과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.23 (s, 2H), 7.67-7.50 (m, 2H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.06-6.81 (m, 8H), 5.04 (dd, J=13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.96-4.82 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.57 (d, J=17.3 Hz, 3H), 2.46 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C35H28N8O7 ([M+H]+) m/z 673, found 673.
실시예 123: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((트랜스)-3-(4-(2-(4-((6-(1-히드록시에틸)피리딘-3-일))옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 118과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 수율:25%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33-8.20 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.96-6.86 (m, 3H), 6.77-6.66 (m, 3H), 5.00-4.81 (m, 4H), 4.22 (s, 1H), 2.93-2.65 (m, 5H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.53 (d, J=6.5 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H38N4O7 ([M+H]+) m/z 675, found 675.
실시예 124: 5-((((트랜스)-3-(4-(2-(4-((6-아세틸피리딘-3-일)옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2- (2,6-옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 119과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 수율:80%. LC/MS (ESI+) calcd for C39H36N4O7 ([M+H]+) m/z 673, found 673.
실시예 125: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((트랜스)-3-(4-(2-(4-((6-(1-히드록시에틸)피리다진-3-일))옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 118과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 수율:25%. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (s, 1H), 7.60 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.12 (dd, J=28.8, 8.3 Hz, 4H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.70 (dd, J=8.3,4.7 Hz, 3H), 5.10 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.99-4.80 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.69 (td, J=9.4, 6.8, 3.8 Hz, 2H), 2.40 (p, J=5.7 Hz, 2H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.67 (s, 6H), 1.56 (d, J=6.3 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H37N5O7 ([M+H]+) m/z 676, found 676.
실시예 126: 5-(((트랜스)-3-(4-(2-(4-((6-아세틸피리다진-3-일)옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2- (2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 119과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 수율:80%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.56 (td, J=10.9, 6.9 Hz, 3H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 4H), 6.90-6.71 (m, 4H), 5.03 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.88 (p, J=6.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.73 (d, J=0.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.45 (dd, J=7.3,4.7 Hz, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H35N5O7 ([M+H]+) m/z 674, found 674.
실시예 127: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((시스)-3-(4-(2-(4-((2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일))옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 118과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 수율:25%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.19-7.09 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.86-6.73 (m, 3H), 5.24 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.86-4.73 (m, 1H), 4.57-4.41 (m, 1H), 3.86-3.67 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.08-1.87 (m, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.41 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H37N5O7([M+H]+) m/z 676, found 676.
실시예 128: 5-(((시스)-3-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로프-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2- (2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 119과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 수율:80%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 7.22-7.08 (m, 4H), 6.95-6.73 (m, 4H), 5.04 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.95-2.77 (m, 1H), 2.69-2.51 (m, 5H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H35N5O7 ([M+H]+) m/z 674, found 674.
실시예 129: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((시스)-3-(4-(2-(4-((5-(1-히드록시에틸)피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 118과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 수율:25%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.41 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.29-8.19 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.95-6.74 (m, 4H), 5.49 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.79 (dd, J=6.5, 4.7 Hz, 1H), 4.50 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.14-2.97 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.44-1.33 (m, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H37N5O7 ([M+H]+) m/z 676, found 676.
실시예 130: 5-((시스)-3-(4-(2-(4-((5-아세틸피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 119과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 수율:80%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.65 (d, J=25.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.37-7.05 (m, 6H), 6.98-6.72 (m, 4H), 5.04 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.60-4.39 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.88 (t, J=14.5 Hz, 1H), 2.57 (d, J=18.9 Hz, 4H), 1.96 (d, J=16.5 Hz, 4H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H35N5O7 ([M+H]+) m/z 674, found 674.
실시예 131: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((트랜스)-3-(4-(3-(4-((2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 118과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 수율:25%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.56 (dd, J=20.9, 6.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.09-6.96 (m, 4H), 6.90-6.71 (m, 4H), 5.24 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.93-4.71 (m, 2H), 4.14 (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.87 (td, J=17.2, 15.4, 5.3 Hz, 1H), 2.63-2.51 (m, 3H), 2.41 (t, J=6.1 Hz, 3H), 2.01 (dq, J=13.7, 6.0, 5.4 Hz, 5H), 1.40 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.56 (t, J=7.1 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H41N5O7 ([M+H]+) m/z 704, found 704.
실시예 132: 5-((트랜스)-3-(4-(3-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥시피리핀-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 119과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 수율:80%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.56 (dd, J=20.5, 6.8 Hz, 2H), 7.33-7.01 (m, 6H), 6.95-6.65 (m, 4H), 5.03 (dd, J=13.1, 5.5 Hz, 1H), 4.94-4.83 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.97-2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.43 (q, J=7.3, 6.2 Hz, 2H), 2.03 (td, J=14.9, 14.0, 7.1 Hz, 5H), 1.24 (d, J=9.3 Hz, 4H), 0.57 (t, J=7.2 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H39N5O7 ([M+H]+) m/z 702, found 702.
실시예 133: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((시스)-3-(4-(3-(4-((2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 118과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 수율:25%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.10-6.99 (m, 4H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.85-6.75 (m, 3H), 5.24 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.87-4.72 (m, 1H), 4.50 (p, J=7.0 Hz, 1H), 3.78 (p, J=7.5 Hz, 1H), 3.13-2.96 (m, 2H), 2.87 (ddd, J=17.2, 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.11-1.85 (m, 7H), 1.40 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.56 (t, J=7.2 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H41N5O7([M+H]+) m/z 704, found 704.
실시예 134: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((트랜스)-3-(4-(1-(4-((2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)시클로펜틸)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 118과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 수율:25%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.56 (dd, J=21.7, 6.9 Hz, 2H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.90-6.67 (m, 4H), 5.24 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.90-4.72 (m, 2H), 4.13 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J=19.5, 15.3,5.5 Hz, 1H), 2.57 (d, J=17.6 Hz, 3H), 2.42 (q, J=6.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 4H), 1.99 (q, J=4.9, 4.2 Hz, 1H), 1.60 (t, J=3.8 Hz, 4H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H39N5O7 ([M+H]+) m/z 702, found 702.
실시예 135: 5-((트랜스)-3-(4-(1-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)시클로펜틸)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 119과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 수율:80%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.56 (dd, J=19.9, 6.8 Hz, 2H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.91-6.67 (m, 4H), 5.04 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.84 (dd, J=8.9, 3.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.96-2.78 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (d, J=3.5 Hz, 3H), 2.42 (q, J=7.5, 7.0 Hz, 2H), 2.35-2.14 (m, 4H), 1.99 (q, J=5.2, 4.1 Hz, 2H), 1.62 (d, J=6.1 Hz, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H37N5O7 ([M+H]+) m/z 700, found 700.
실시예 136: 5-((4-((8-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸(4-((8-(4-(2-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸카바메이트의 합성
tert-부틸(4-((8-(4-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-페녹시)옥틸)옥시)카바메이트(264mg, 0.50mmol)을 5mL의 DMF에 용해시키고, 탄산세슘(325mg, 1.0mmol), (2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메탄술폰산염(129mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 15mL의 에틸아세테이트, 12mL의 물을 첨가하고, 교반하고, 추출하고, 수층은 다시 10mL의 에틸아세테이트로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 각각 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물 tert-부틸 (4-((8-(4-(2-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸카바메이트172mg을 얻었고, 수율:50%, LC/MS (ESI+) calcd for C41H59N3O6 ([M+H]+) m/e 690.4, found 690.4.
제2 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((8-(4-(2-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
tert-부틸(4-((8-(4-(2-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸카바메이트(170mg, 0.24mmol)를 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음물 욕조에 1mL의 트리플루오로아세테이트를 적가하고, 온도를 유지하며 1시간 동안 반응시키고, 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 고체 생성물130mg을 얻었다. 65mg를 취하여 5mL의 DMSO에 용해시키고, 5방울의 N,N-디이소프로필에틸아민, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(48mg, 0.16mmol)을 첨가하고, 90℃에서 밤새 반응시키고, 냉각시키고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 건조하고, 농축 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((8-(4-(2-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온23mg을 얻었고, 수율:25%, LC/MS (ESI+) calcd for C49H59N5O8 ([M+H]+) m/e 845.4, found 845.4.
제3 단계: 5-((4-((8-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((8-(4-(2-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(23mg, 0.027mmol)을 4mL의 아세톤에 용해시키고, 2mL의 2N HCl수용액을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 반응시키고, 15mL의 에틸아세테이트, 12mL의 물을 첨가하고, 교반하고, 추출하고, 수층은 다시 10mL의 에틸아세테이트로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 각각 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물5-((4-((8-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온10mg을 얻었고, 수율:45%, LC/MS (ESI+) calcd for C47H55N5O8 ([M+H]+) m/e 818.4, found 818.4, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.82-6.74 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 4.92 (dd, J=12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.45 (dt, J=13.3, 6.2 Hz, 4H), 3.25 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.80 (s, 5H), 2.13 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.01 (d, J=4.6 Hz, 2H), 1.74 (dd, J=13.7, 6.4 Hz, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.26 (s, 6H).
실시예 137: 5-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)-N-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-포름아미드
제1 단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로프-2-일)페녹시)프로필)카바메이트의 합성
비스페놀A(17.1g, 75mmol)을 100mL의 DMF에 용해시키고, 교반하에서 무수탄산세슘(24.4g, 75mmol)를 첨가하고, N-BOC-3-아미노프로필브로마이드(11.9g, 50mmol)를 30mL의 DMF에 용해시키고, 반응계에 적가하여, 적가가 완료되면, 60℃에서 5시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 150mL의 에틸아세테이트, 120mL의 물을 첨가하고, 교반하고, 추출하고, 수층은 다시 100mL의 에틸아세테이트로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 각각 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여, 생성물(3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로프-2-일)페녹시)프로필)카바메이트12.2g를 얻었고, 수율:63% , LC/MS (ESI+) calcd for C23H31NO4 ([M+H]+) m/e 386.2, found 386.2.
제2 단계: 에틸5-((4-(2-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트의 합성
(3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로프-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(1930mg, 5.0mmol)을 15mL의 DMF에 용해시키고, 무수탄산칼륨(1.38g, 10mmol)을 첨가하고, 5-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트(953mg, 5.0mmol)를 첨가하고, 교반하면서 실온에서 밤새 반응시키고, 35mL의 에틸아세테이트, 30mL의 물을 첨가하고, 추출하고, 유기층을 25mL의 에틸아세테이트로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 각각 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여, 생성물5-((4-(2-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트1.55g를 얻었고, 수율:57%, LC/MS (ESI+) calcd for C29H37N3O7 ([M+H]+) m/e 540.2, found 540.2 .
제3 단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((3-(메틸카르바모일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)프로필)카바메이트의 합성
에틸5-((4-(2-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트(225mg, 0.42mmol)를 2mL의 메탄올에 용해시키고, 1mL의 7mmol/L 메틸아민용액을 첨가하고, 100℃의 밀봉된 튜브에서3시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 tert-부틸(3-(4-(2-(4-((3-(메틸카르바모일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)프로필)카바메이트120mg를 얻었고, 수율:54%, LC/MS (ESI+) calcd for C28H36N4O6 ([M+H]+) m/e 525.3, found 525.3 .
제4 단계: 5-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)-N-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-포름아미드의 합성
tert-부틸(3-(4-(2-(4-((3-(메틸카르바모일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(120mg, 0.24mmol)를 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음물 욕조에서 1mL의 트리플루오로아세테이트를 적가하고, 온도를 유지하며 1시간 동안 반응시키고, 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1의 혼합 용액을 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조시킨다. 5mL의 DMSO에 용해시키고, 5방울의 N,N-디이소프로필에틸아민, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(70mg, 0.25mmol)을 적가하고, 95℃에서 밤새 반응시키고, 냉각하고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 건조하고, 농축 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물5-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)-N-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-포름아미드29mg을 얻었고, 수율:18%, LC/MS (ESI+) calcd for C36H36N6O8 ([M+H]+) m/e 681.3, found681.3； 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.47 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.04 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.93-2.68 (m, 4H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.64 (s, 6H).
실시예 138: 5-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)부톡시)옥틸옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-포름아미드
실시예 137과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C44H52N6O9([M+H]+) m/e 809.4, found 809.4；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.07 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.81-6.71 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.96-4.90 (m, 1H), 3.91 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.45 (dt, J=13.1, 6.1 Hz, 4H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.94-2.68 (m, 4H), 1.78-1.71 (m, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.59 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.26 (t, J=4.7 Hz, 6H).
실시예 139: 5-((3-(4-(2-(4-((3-(아제티딘-1-카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 137과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C38H38N6O8 ([M+H]+) m/e 706.3, found 706.3.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 4H), 6.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.74 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.02-4.89 (m, 2H), 4.60-4.53 (m, 2H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.46 (q, J=7.2, 5.9 Hz, 2H), 2.93-2.69 (m, 3H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 3H), 1.63 (s, 6H).
실시예 140: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-((3-(피롤리딘-1-카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 137과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H40N6O8 ([M+H]+) m/e 721.3, found 721.3.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 4H), 6.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.74 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.97-4.89 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.69 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.93-2.69 (m, 3H), 2.17-2.08 (m, 3H), 1.98 (dtd, J=9.6, 7.0, 5.2 Hz, 4H), 1.64 (s, 6H).
실시예 141: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(4-(2-(4-((3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 137과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C40H43N7O8 ([M+H]+) m/e 750.3, found 750.3.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.53 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.8, 6.9 Hz, 4H), 6.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.74 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.92 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.46 (q, J=6.3 Hz, 2H), 2.91-2.72 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.12 (dt, J=10.1,4.8 Hz, 4H), 1.64 (s, 6H).
실시예 142: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-((3-(모르폴린-4-카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 137과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H40N6O9 ([M+H]+) m/e 737.3, found737.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.98 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.86-3.76 (m, 4H), 3.74-3.65 (m, 4H), 3.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.92-2.70 (m, 4H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.64 (s, 6H).
실시예 143: 5-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-포름아미드
실시예 137과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C35H36N6O8([M+H]+) m/e 666.2, found 666.2. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.7, 6.6 Hz, 4H), 6.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.92-6.85 (m, 3H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.76-6.72 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.93 (dd, J=11.9, 5.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.47 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.93-2.73 (m, 4H), 2.14 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.29-1.23 (m, 6H).
실시예 144: 5-((R)-2-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸(R)-2-((메틸술포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
BOC-D-프롤리놀(1.05g, 5.0mmol)을 15mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(1.01g, 10.0mmol)을 첨가하고, 얼음물 욕조에, 메틸술포닐클로라이드(684mg, 6.0mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시키고, 실온에서 밤새 반응시키고, 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 다시 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 생성물 tert-부틸 (R)-2-((메틸술포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트1.22g을 얻었다.
제2 단계: tert-부틸(R)-2-((4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
비스페놀A(514mg, 2.25mmol)을 6mL의 DMF에 용해시키고, 무수탄산세슘(975mg, 3.0mmol)을 첨가하고, tert-부틸(R)-2-((메틸술포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(420mg, 1.5mmol)를 첨가하고, 60℃에서 5시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 15mL의 에틸아세테이트, 12mL의 물을 첨가하고, 교반하고, 추출하고, 수층은 다시 10mL의 에틸아세테이트로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 각각 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물 tert-부틸(R)-2-((4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트200mg를 얻었고, 수율:33%, LC/MS (ESI+) calcd for C25H33NO4 ([M+H]+) m/e 412.2 , found 412.2.
제3 단계: tert-부틸(R)-2-((4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸(R)-2-((4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(112mg, 0.27mmol)을 5mL의 DMF에 용해시키고, 무수탄산세슘(176mg, 0.54mmol)을 첨가하고, (2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메틸메탄술포네이트(70mg, 0.27mmol)를 첨가하고, 60℃에서 4시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 15mL의 에틸아세테이트, 12mL의 물을 첨가하고, 교반하고, 추출하고, 수층은 다시 10mL의 에틸아세테이트로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 각각 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물 tert-부틸(R)-2-((4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트110mg을 얻었고, 수율:71%, LC/MS (ESI+) calcd for C34H43N3O5 ([M+H]+) m/e 574.3, found 574.3.
제4 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((R)-2-((4-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
tert-부틸(R)-2-((4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(110mg, 0.19mmol)을 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음물 욕조에 1mL의 트리플루오로아세테이트를 적가하고, 온도를 유지하며 1시간 동안 반응시키고, 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조시킨다. 5mL의 DMSO에 용해시키고, 5방울의 N,N-디이소프로필에틸아민, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(70mg, 0.25mmol)을 적가하고, 90℃에서 밤새 반응시키고, 냉각하고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 건조하고, 농축 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((R)-2-((4-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온50mg을 얻었고, 수율:36%, LC/MS (ESI+) calcd for C42H43N5O7 ([M+H]+) m/e 730.3, found 730.3.
제5 단계: 5-((R)-2-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((R)-2-((4-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(50mg, 0.069mmol)을 4mL의 아세톤에 용해시키고, 2mL의 2N HCl수용액을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 반응시키고, 15mL의 에틸아세테이트, 12mL의 물을 첨가하고, 교반하고, 추출하고, 수층은 다시 10mL의 에틸아세테이트로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 각각 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물5-((R)-2-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온20mg을 얻었고, 수율:42%, LC/MS (ESI+) calcd for C40H39N5O7 ([M+H]+) m/e 702.8, found 702.8； 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.91 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=5.1,1.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20-7.06 (m, 5H), 6.89-6.80 (m, 3H), 6.79-6.73 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.94 (dd, J=12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.01 (dd, J=9.2, 3.8 Hz, 1H), 3.84 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.59 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.34 (q, J=8.6, 6.6 Hz, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.79-2.59 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 5H), 1.63 (s, 6H).
실시예 145: 5-((S)-2-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 144과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C40H39N5O7 ([M+H]+) m/e 702.8, found 702.8. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=14.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20-7.03 (m, 5H), 6.84 (t, J=9.9 Hz, 3H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.94 (dd, J=12.3,5.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.01 (dd, J=9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.84 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.93-2.69 (m, 6H), 2.27-2.09 (m, 5H), 1.63 (s, 6H).
실시예 146: 5-((1r,4r)-4-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)시클로헥실)아미노)-2-(2,6-디옥시피리핀-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 144과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C42H43N5O7 ([M+H]+) m/e 730.3, found 730.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=15.3, 8.6 Hz, 4H), 6.96 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.35 (t, J=4.9 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.81 (s, 4H), 2.27-2.15 (m, 3H), 2.01 (d, J=6.5 Hz, 4H), 1.42 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.26 (s, 6H), 0.87 (d, J=7.0 Hz, 2H).
실시예 147: 5-((4-(4-(2-(4-((2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: 4-(2-(4-((2-(2-옥시-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페놀의 합성
4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페놀(1.76g, 5.0mmol)을 13mL의 DMSO에 용해시키고, DIEA(1.95g, 15mmol)을 첨가하고, 2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트(865mg, 3.0mmol)를 첨가하고, 90℃에서 밤새 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 30mL의 에틸아세테이트, 25mL의 물을 첨가하고, 교반하고, 추출하고, 수층은 다시 25mL의 에틸아세테이트로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 각각 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 10mL의 에틸아세테이트로 30분 동안 슬러리화하고, 여과하고, 여과 케이크를 건조하여, 생성물4-(2-(4-((2-(2-옥시-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페놀1.7g을 얻었고, 수율:81%, LC/MS (ESI+) calcd for C25H27N3O3 ([M+H]+) m/e 418.2, found 418.2.
제2 단계: tert-부틸4-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트
4-(2-(4-((2-(2-옥시-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페놀(100mg, 0.23mmol)을 5mL의 DMF에 용해시키고, 무수탄산세슘(325mg, 1.0mmol)을 첨가하고, 1-N-BOC-4-브로모피페리딘(132mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 80℃에서 밤새 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 15mL의 에틸아세테이트, 12mL의 물을 첨가하고, 교반하고, 추출하고, 수층은 다시 10mL의 에틸아세테이트로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 각각 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여, 생성물 tert-부틸4-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트50mg을 얻었고, 수율:35%, LC/MS (ESI+) calcd for C35H44N4O5([M+H]+) m/e 601.3, found 601.3.
제3 단계: 5-((4-(4-(2-(4-((2-(2-(2-옥시-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸4-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트(50mg, 0.083mmol)를 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음물 욕조에서 1mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고 1시간동안 보온을 유지하고, 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조시킨다. 5mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 3방울의 N,N-디이소프로필에틸아민, 5-(브로모메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(30mg, 0.09mmol)을 첨가하고, 40℃에서 밤새 반응시키고, 냉각하고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 건조하고, 농축 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물5-((4-(4-(2-(4-((2-(2-(2-옥시-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
12mg을 얻었고, 수율:18%. LC/MS (ESI+) calcd for C44H46N6O7([M+H]+) m/e 771.3, found 771.3； 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 4H), 6.86-6.74 (m, 5H), 4.99 (dd, J=12.3,5.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.86 (s, 4H), 4.41 (s, 1H), 4.29 (s, 4H), 3.84 (s, 1H), 2.97-2.68 (m, 5H), 2.54 (s, 1H), 2.17 (dt, J=10.6, 6.6 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.26 (s, 2H).
실시예 148: 5-((3-(4-(2-(4-(4-((2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)아제티딘-1-일)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 147과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C42H42N6O7([M+H]+) m/e 743.3, found 743.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (s, 3H), 7.12 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 4H), 6.86-6.78 (m, 3H), 6.68-6.61 (m, 2H), 4.98 (dd, J=12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.89 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.29 (s, 4H), 4.11 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.96-2.69 (m, 4H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.61 (s, 6H).
실시예 149: 5-((R)-1-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메틸부탄-2-일)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸(R)-(1-(4-(2-(4-((2-(2-(2-옥시-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트의 합성
4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페놀(140mg, 0.34mmol)을 5mL의 DMF에 용해시키고, 탄산세슘(330mg, 1.02mmol)을 첨가하고 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부틸메탄설포네이트(191mg, 0.68mmol)를 첨가하고, 100℃에서 밤새 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 15mL의 에틸아세테이트, 12mL의 물을 첨가하고, 교반하고, 추출하고, 수층은 다시 10mL의 에틸아세테이트로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 각각 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물 tert-부틸(R)-(1-(4-(2-(4-((2-(2-(2-옥시-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트150mg를 얻었고, 수율:73%, LC/MS (ESI+) calcd for C35H46N4O5([M+H]+) m/e 603.3, found 603.3.
제2 단계: 5-((R)-1-(4-(2-(4-((2-(2-(2-옥시-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)-3-메틸부탄-2-일)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
tert-부틸(R)-(1-(4-(2-(4-((2-(2-(2-옥시-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트(80mg, 0.13mmol)을 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음물 욕조에 1mL의 트리플루오로아세테이트를 적가하고, 온도를 유지하며 1시간 동안 반응시키고, 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 생성물60mg을 얻었다. 5mL의 DMSO에 용해시키고, 3방울의 N,N-디이소프로필에틸아민, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(40mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 90℃에서 밤새 반응시키고, 냉각하고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 건조하고, 농축 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물5-((R)-1-(4-(2-(4-((2-(2-(2-옥시-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)-3-메틸부탄-2-일)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온3mg을 얻었고, 수율:3%, LC/MS (ESI+) calcd for C43H46N6O7([M+H]+) m/e 759.3, found 759.3； 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.82-6.75 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.87 (s, 4H), 4.56 (s, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.89-2.76 (m, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.06 (dd, J=6.7, 3.3 Hz, 6H).
실시예 150: 5-((S)-1-(4-(2-(2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메틸부탄-2-일)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 149과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C43H46N6O7([M+H]+) m/e 759.3, found 759.3.
실시예 151: 5-((1-(4-(2-(4-((2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-일)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 149과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H42N6O7([M+H]+) m/e 731.3, found 731.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 4H), 7.02 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.80 (t, J=8.9 Hz, 5H), 4.99 (s, 2H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.45 (s, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.97 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.94-2.66 (m, 4H), 2.12 (d, J=5.3 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.41 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 152: 5-((1R)-2-(4-(2-(2-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로헥실)아미노)-2-(2,6-디옥시피리핀-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 149과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C44H46N6O7([M+H]+) m/e 771.3, found 771.3.
실시예 153: 5-(((1s, 4s)-4-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로헥실)아미노)-2-(2,6-디옥시피리핀-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 149과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C44H46N6O7([M+H]+) m/e 771.3, found 771.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 4H), 6.97 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.86-6.77 (m, 5H), 6.74 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.51 (d, J=11.9 Hz, 2H), 4.30 (s, 4H), 3.50 (s, 1H), 2.93-2.68 (m, 3H), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.01 (d, J=5.5 Hz, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.72 (d, J=9.8 Hz, 4H), 1.26 (s, 6H).
실시예 154: 5-((1-(4-(2-(4-(4-((2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)아제티딘-3-일)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 149과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H41N7O6([M+H]+) m/e 728.3, found728.3； 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 4H), 6.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 3H), 6.75 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.46-6.38 (m, 2H), 5.02 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.92 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.45 (q, J=5.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 6H), 3.68 (dd, J=7.6, 4.6 Hz, 2H), 2.92-2.69 (m, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.62 (s, 6H).
실시예 155: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥사피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: 6-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄의 합성
2, 4-디클로로피리미딘(1.19g, 8.0mmol)을 20mL에 용해시키고, 2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트(577mg, 2.0mmol)를 첨가하고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.03g, 8.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 감압 농축 건조시켜, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 6-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄490mg을 얻었고, 수율:58%, LC/MS (ESI+) calcd for C9H10ClN3O ([M+H]+) m/e 212.0, found 212.0.
제2 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((4-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(90mg, 0.23mmol)를 5mL의 DMF에 용해시키고, 무수탄산칼륨(64mg, 0.46mmol)을 첨가하고, 6-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄(72mg, 0.34mmol)을 첨가하고, 100℃에서 밤새 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 15mL의 에틸아세테이트, 12mL의 물을 첨가하고, 교반하고, 추출하고, 수층은 다시 10mL의 에틸아세테이트로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 각각 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물 tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((4-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트75mg을 얻었고, 수율:57%, LC/MS (ESI+) calcd for C33H40N4O5 ([M+H]+) m/e 573.3, found 573.3.
제3 단계: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥사피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((4-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(75mg, 0.13mmol)를 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음물 욕조에 1.5mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 온도를 유지하며 1시간 동안 반응시키고, 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조시킨다. 5mL의 DMSO에 용해시키고, 5방울의 N,N-디이소프로필에틸아민, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(45mg, 0.16mmol)을 첨가하고, 93℃에서 밤새 반응시키고, 냉각하고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 건조하고, 농축 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여, 생성물5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥사피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온10mg을 얻었고, 수율:16%, LC/MS (ESI+) calcd for C41H40N6O7 ([M+H]+) m/e 729.3, found 729.3；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.74-6.70 (m, 3H), 5.92 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.85 (s, 4H), 4.51 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.77 (t, J=8.3 Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.95-2.68 (m, 4H), 2.17-2.04 (m, 3H), 1.66 (d, J=2.8 Hz, 6H).
실시예 156: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥사피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 155과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H40N6O7 ([M+H]+) m/e 729.3, found 729.3.
실시예 157: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(4-((5-플루오로-4-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 155과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H39FN6O7 ([M+H]+) m/e 747.3, found 747.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 3H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 4H), 4.77 (s, 1H), 4.51 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 4H), 3.77 (s, 1H), 3.18-3.07 (m, 2H), 2.93-2.66 (m, 3H), 2.16-2.03 (m, 3H), 1.66 (s, 6H).
실시예 158: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(4-((5-플루오로-2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 155과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H39FN6O7 ([M+H]+) m/e 747.3, found 747.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.12-8.04 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.08 (t, J=6.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.77-6.69 (m, 3H), 4.93 (dd, J=12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 4H), 4.54 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 4H), 3.79 (d, J=9.4 Hz, 2H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.93-2.71 (m, 3H), 2.11 (dd, J=10.4, 4.7 Hz, 3H), 1.69 (s, 6H).
실시예 159: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥시피리핀-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 155과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H40N6O7 ([M+H]+) m/e729.3, found 729.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.07 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.1 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.76-6.70 (m, 3H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 4H), 4.77 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.78 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.93-2.70 (m, 3H), 2.16-2.04 (m, 3H), 1.67 (s, 6H).
실시예 160: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 155과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C40H39N7O7 ([M+H]+) m/e 730.3, found 730.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.73-6.67 (m, 3H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.89-4.86 (m, 1H), 4.85 (d, J=2.5 Hz, 5H), 4.33 (d, J=21.5 Hz, 4H), 4.22 (d, J=6.9 Hz, 1H), 2.92-2.74 (m, 3H), 2.70 (dd, J=13.2, 5.9 Hz, 2H), 2.40 (dt, J= 13.6, 6.3 Hz, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.67 (s, 6H).
실시예 161: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: 메틸2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-4-카르복실레이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(200mg, 0.5mmol)를 5mL의 DMF에 용해시키고, 무수탄산칼륨(138mg, 1.0mmol)을 첨가하고, 교반하면서 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(86mg, 0.5mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 15mL의 에틸아세테이트, 12mL의 물을 첨가하고, 교반하고, 추출하고, 수층은 다시 10mL의 에틸아세테이트로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 각각 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여, 생성물 메틸2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-4-카르복실레이트190mg를 얻었고, 수율:71 %, LC/MS (ESI+) calcd for C30H35N3O6 ([M+H]+) m/e 534.2, found 534.2.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
메틸2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-4-카르복실레이트(190mg, 0.35mmol)를 5mL의 무수테트라히드로푸란에 용해시키고, 아르곤으로 보호하고, 얼음물 욕조에서 냉각시키고, 0.6mL의 3N MeMgBr용액을 적가하고, 적가 완료되면, 1.5시간 동안 온도를 유지하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 ??칭 반응시키고, 15mL의 디클로로메탄, 10mL의 물을 첨가하고, 교반하고, 추출하고, 수층은 다시 10mL의 디클로로메탄으로로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 각각 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여, 생성물 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트60mg을 얻었고, 수율:32%, LC/MS (ESI+) calcd for C31H39N3O5 ([M+H]+) m/e 534.2, found 534.2.
제3 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(60mg, 0.11mmol)를 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음물 욕조에 1.5mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 온도를 유지하며 1시간 동안 반응시키고, 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조시킨다. 5mL의 DMSO에 용해시키고, 5방울의 N,N-디이소프로필에틸아민, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(45mg, 0.16mmol)을 첨가하고, 93℃에서 밤새 반응시키고, 냉각하고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 건조하고, 농축 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여, 생성물2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온12mg을 얻었고, 수율:16%, LC/MS (ESI+) calcd for C39H39N5O7 ([M+H]+) m/e 690.2, found 690.2；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14-7.06 (m, 3H), 6.90 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=9.5, 2.4 Hz, 3H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 2.94-2.65 (m, 6H), 2.41 (dt, J=12.9, 6.1 Hz, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.53 (s, 6H).
실시예 162:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 161과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H39N5O7 ([M+H]+) m/e 690.2, found 690.2. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.90 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 3H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.23 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.94-2.74 (m, 3H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.41 (dt, J=12.9, 6.0 Hz, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.54 (s, 6H).
실시예 163: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(2-(4-((1H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-브로모피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(200mg, 0.5mmol)를 5mL의 DMF에 용해시키고, 무수탄산세슘(325mg, 1.0mmol)을 첨가하고, 교반하면서 4-플루오로-2-브로모피리딘(106mg, 0.6mmol)을 첨가하고, 80℃에서 4시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 15mL의 에틸아세테이트, 12mL의 물을 첨가하고, 교반하고, 추출하고, 수층은 다시 10mL의 에틸아세테이트로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 각각 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-브로모피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트240mg를 얻었고, 수율:87%, LC/MS (ESI+) calcd for C29H33BrN2O4 ([M+H]+) m/e 553.1, found 553.1.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸카바메이트, tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸카바메이트의 합성
Pd2(dba)3(19mg, 0.02mmol), 리간드(26mg, 0.055mmol)를 1구 둥근바닥 플라스크에 첨가하고, 1mL의 톨루엔을 첨가하고, 아르곤으로 보호하고, 120℃에서 3분 동안 교반하여 예비 촉매를 생성하고, 실온으로 냉각시켰다. tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-브로모피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(125mg, 0.22mmol)를 3mL의 톨루엔에 용해시키고, 무수인산칼륨을 첨가하고, 2H트리아졸을 첨가하고, 아르곤으로 보호하고, 예비 촉매를 첨가하고, 아르곤 보호하에서 120℃까지 승온시켜 밤새 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 15mL의 에틸아세테이트, 12mL의 물을 첨가하고, 교반하고, 추출하고, 수층은 다시 10mL의 에틸아세테이트로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 각각 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸카바메이트65mg, tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸카바메이트45mg를 얻었고, 종합 수율:90%, LC/MS (ESI+) calcd for C31H35N5O4 ([M+H]+) m/e 542.2, found 542.2.
제3 단계: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸카바메이트(45mg, 0.083mmol)를 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음물 욕조에 1.5mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 온도를 유지하며 1시간 동안 반응시키고, 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조시킨다. 5mL의 DMSO에 용해시키고, 5방울의 N,N-디이소프로필에틸아민, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(30mg, 0.11mmol)을 첨가하고, 93℃에서 밤새 반응시키고, 냉각하고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 건조하고, 농축 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온20mg을 얻었고, 수율:17%, LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O6([M+H]+) m/e 698.2, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.93 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.73 (t, J=8.1 Hz, 3H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.94-2.66 (m, 5H), 2.42 (s, 2H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.70 (s, 6H).
실시예 164: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸카바메이트(65mg, 0.12mmol)를 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음물 욕조에 1.5mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고 온도를 유지하며 1시간 동안 반응시키고, 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조시킨다. 5mL의 DMSO에 용해시키고, 5방울의 N,N-디이소프로필에틸아민, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(40mg, 0.14mmol)을 첨가하고, 93℃에서 밤새 반응시키고, 냉각하고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 건조하고, 농축 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온20mg을 얻었고, 수율:24%, LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O6([M+H]+) m/e 698.2, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (d, J=1.3 Hz, 2H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.77-6.67 (m, 3H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 2.94-2.65 (m, 5H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.12 (dd, J=14.2,6.7 Hz, 1H), 1.70 (s, 6H).
실시예 165: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-((4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥시피리핀-3-일)이소인돌-1,3-디온
실시예 164와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O6([M+H]+) m/e 698.2, found 698.2. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.71 (dq, J=10.4, 2.7, 2.2 Hz, 3H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.22 (td, J=7.7, 3.8 Hz, 1H), 2.98-2.57 (m, 6H), 2.40 (dt, J=12.8, 6.3 Hz, 2H), 2.12 (ddd, J=10.4, 5.0, 2.7 Hz, 1H), 1.68 (s, 6H).
실시예 166: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: ((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-시아노피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(320mg, 0.8mmol)를 5mL의 DMF에 용해시키고, 무수탄산칼륨(221mg, 1.6mmol)를 첨가하고, 교반하면서 2-플루오로-4-시아노피리미딘(140mg, 1.0mmol)을 첨가하고, 66℃에서 5시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 15mL의 에틸아세테이트, 12mL의 물을 첨가하고, 교반하고, 추출하고, 수층은 다시 10mL의 에틸아세테이트로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 각각 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-시아노피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트390mg를 얻었고, 수율:97 %, LC/MS (ESI+) calcd for C29H32N4O4([M+H]+) m/e 501.2, found 501.2.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-시아노피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(390mg, 0.78mmol)를 5mL의 에탄올에 용해시키고, 50%의 히드록실아민 수용액(106mg, 1.6mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 환류 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과케이크는 소량의 에틸아세테이트로 헹구고, 건조하여, 백색 고체 생성물을 얻었다. 3mL의 피리딘에 용해시키고, 얼음물 욕조에서 냉각시키고, 염화아세틸(173mg, 2.2mmol)을 적가하고, 적가 완료 후, 10분 동안 교반하고, 얼음물 욕조를 제거하고, 105℃까지 가열하여 밤새 반응시키고, 감압 농축 건조시켜, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트235mg를 얻었고, 수율:54%, LC/MS (ESI+) calcd for C31H35N5O5([M+H]+) m/e 558.2, found 558.2.
제3 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(230mg, 0.42mmol)를 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음물 욕조에 1.5mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 온도를 유지하며 1시간 동안 반응시키고, 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조시킨다. 5mL의 DMSO에 용해시키고, 8방울의 N,N-디이소프로필에틸아민, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(152mg, 0.55mmol)을 첨가하고, 93℃에서 밤새 반응시키고, 냉각하고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 건조하고, 농축 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온60mg을 얻었고, 수율:20%, LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7([M+H]+) m/e 714.2, found 714.2；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.69 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (dd, J=16.4, 8.4 Hz, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 3H), 4.93 (dd, J=12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.93-2.72 (m, 5H), 2.72 (s, 3H), 2.41 (d, J=10.1 Hz, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.69 (s, 6H).
실시예 167: 2-(2,6-디옥시피리핀-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-((4-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 166과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C40H35N6O7([M+H]+) m/e 713.2, found 713.2. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.62 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=11.6, 7.5 Hz, 3H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.22 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.95-2.69 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (dt, J=12.8, 6.0 Hz, 2H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.69 (s, 6H).
실시예 168: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥시피리핀-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 164와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O6([M+H]+) m/e 698.2, found 698.2. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 3H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 3H), 2.41 (dt, J=12.9, 6.2 Hz, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.69 (s, 6H).
실시예 169: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥시피리핀-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 163과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O6([M+H]+) m/e 698.2, found 698.2. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.6 Hz, 3H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.23 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.94-2.74 (m, 3H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.41 (dt, J=12.6, 6.1 Hz, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.69 (s, 6H).
실시예 170: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온
실시예 164와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C38H34N8O6([M+H]+) m/e 699.2, found 699.2. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.62 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.74 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 4H), 6.90 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 3H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 2.93-2.67 (m, 5H), 2.41 (dt, J=12.8, 6.0 Hz, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.69 (s, 6H).
실시예 171: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: 2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-4-카르복실산의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(300mg, 0.75mmol)를 5mL의 DMF에 용해시키고, 무수탄산세슘(500mg, 1.5mmol)을 첨가하고, 교반하면서 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(130mg, 0.75mmol)를 첨가하고, 85℃에서 밤새 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 구연산 수용액을 ph5로 조절하고, 15mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 교반하고, 추출하고, 수층은 다시 10mL의 에틸아세테이트로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 각각 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 생성물2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-4-카르복실산350mg를 얻었고, 수율: 90%.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-4-카르복실산(350mg, 0.61mmol)을 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(142mg, 1.1mmol)을 첨가하고, 얼음물 욕조하에서, HOBT(119mg, 0.88mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반시키고, 아세틸히드라진(65mg, 0.88mmol), EDCI(210mg, 1.1mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물을 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(122mg, 1.22mmol)을 첨가하고, p-톨루엔설포닐클로라이드(139mg, 0.73mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 물로 세척하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트200mg를 얻었고, 수율:59%, LC/MS (ESI+) calcd for C31H35N5O5([M+H]+) m/e 558.2, found 558.2.
제3 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(200mg, 0.37mmol)를 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음물 욕조에 1.5mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 온도를 유지하며 1시간 동안 반응시키고, 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조시킨다. 5mL의 DMSO에 용해시키고, 10방울의 N,N-디이소프로필에틸아민, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(111mg, 0.40mmol)을 첨가하고, 93℃에서 밤새 반응시키고, 냉각하고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 건조하고, 농축 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온50mg을 얻었고, 수율:19%, LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7([M+H]+) m/e714.2, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.77-6.66 (m, 3H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.87 (dt, J=6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.93-2.69 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.69 (s, 6H).
실시예 172: 2-(2,6-디옥시피리핀-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 171과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C40H36N6O7([M+H]+) m/e 713.2, found 713.2. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.73 (t, J=7.9 Hz, 3H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.94-2.68 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.12 (dd, J=13.8, 6.6 Hz, 1H).
실시예 173: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 171과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7([M+H]+) m/e 714.2, found 714.2. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.69 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 4H), 6.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.78-6.69 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.52 (p, J=6.9 Hz, 1H), 3.78 (p, J=7.6 Hz, 1H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.94-2.73 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 3H), 1.68 (s, 6H).
실시예 174: 2-(2,6-디옥시피리핀-3-일)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 171과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C40H36N6O7([M+H]+) m/e 713.2, found 713.2. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.61 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.94 (dd, J=5.7, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.78-6.74 (m, 2H), 6.72 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.53 (p, J=6.8 Hz, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.91-2.72 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.12 (ddt, J=9.1, 6.7, 3.2 Hz, 3H), 1.69 (s, 6H).
실시예 175: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((6-(1-히드록시에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((6-(1-히드록시에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((6-아세틸피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(320mg, 0.59mmol)를 5mL의 무수메탄올에 용해시키고, 얼음물 욕조에 수소화붕소나트륨(45mg, 1.2mmol)을 첨가하고, 온도를 유지하며 20 min동안 반응시키고, 25mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 20mL의 물을 첨가하고, 교반하고, 추출하고, 수상은 다시 20mL에틸아세테이트로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 10mL포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시켜, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((6-(1-히드록시에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트220mg를 얻었고, 수율:68%, LC/MS (ESI+) calcd for C32H41N3O5([M+H]+) m/e 548.3, found 548.3.
제2 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((6-(1-히드록시에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((6-(1-히드록시에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(220mg, 0.40mmol)를 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음물 욕조에 1.5mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 온도를 유지하며 1시간 동안 반응시키고, 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조시킨다. 5mL의 DMSO에 용해시키고, 15방울의 N,N-디이소프로필에틸아민, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(170mg, 0.6mmol)을 첨가하고, 94℃에서 밤새 반응시키고, 냉각하고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 건조하고, 농축 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((6-(1-히드록시에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온120mg을 얻었고, 수율:42%, LC/MS (ESI+) calcd for C40H41N5O7 ([M+H]+) m/e 704.3, found 704.3；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.12 (s, 1H), 7.62 (dd, J=8.3,4.1 Hz, 2H), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.13-7.04 (m, 4H), 6.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.74-6.65 (m, 3H), 5.14 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.20 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.93-2.74 (m, 3H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.41 (dd, J=12.8, 6.5 Hz, 2H), 2.08 (q, J=7.4 Hz, 6H), 1.57 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.64 (t, J=7.2 Hz, 6H).
실시예 176: 5-(((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((6-아세틸피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((6-(1-히드록시에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(55mg, 0.078mmol)을 5mL의 무수디클로로메탄에 용해시키고, 데스마틴시약(40mg, 0.094mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 밤새 반응시키고, 여과하고, 여과액은 감압 농축 건조시켜, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물5-(((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((6-아세틸피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온38mg을 얻었고, 수율:69%, LC/MS (ESI+) calcd for C40H39N5O7 ([M+H]+) m/e 702.3, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.15 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.16-7.07 (m, 4H), 6.90 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.71 (td, J=5.7, 2.9 Hz, 3H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.76 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.41 (dt, J=12.8, 6.3 Hz, 2H), 2.09 (q, J=7.5 Hz, 6H), 0.65 (t, J=7.2 Hz, 6H).
실시예 177: 5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((5-아세틸피라진-2-일)옥시)페닐)시클로펜틸)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 175과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C40H37N5O7([M+H]+) m/e 700.3, found 700.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 3H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.87-4.84 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 2.93-2.74 (m, 3H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.69 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.27 (t, J=10.0 Hz, 4H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 4H).
실시예 178: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((5-(1-히드록시에틸)피라진-2-일)옥시)페닐)시클로펜틸)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 176과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C40H39N5O7([M+H]+) m/e 702.3, found 702.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 (s, 1H), 8.13 (d, J=19.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=7.4, 4.7 Hz, 3H), 4.94 (dq, J=11.3,5.8, 5.2 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.76 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=11.1,4.5 Hz, 2H), 2.38 (dd, J=13.3, 6.3 Hz, 2H), 2.28 (d, J=5.8 Hz, 4H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.72 (s, 4H), 1.54 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 179: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페닐)-1, 6-디아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 149과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C40H36N8O6([M+H]+) m/e 725.3, found 725.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.59 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.84 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.54-6.46 (m, 2H), 4.95 (dd, J=12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J=9.4 Hz, 2H), 4.08 (d, J=9.4 Hz, 2H), 3.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.96-2.74 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.61 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.66 (s, 6H).
실시예 180: 5-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-N,N-디메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-포름아미드
제1 단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((3-(디메틸카르바모일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)프로필)카바메이트
100mL의 가지형 플라스크에, 5-((4-(2-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트(200mg, 0.37mmol)을 30mL의 무수메탄올에 용해시키고, 트리에틸아민(4.0eq., 0.4mL, 1.50mmol), 디메틸아민염산염(2.0eq., 62mg, 0.74mmol)을 첨가하고, 70℃에서 환류하고, 밤새 교반시킨다. 직접 감압하여 회전 건조하고, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸(3-(4-(2-(4-((3-(디메틸카르바모일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(180mg, 0.33mmol, 90%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H38N4O6 ([M+H]+) m/e 539.28, found 539.30.
제2 단계: 5-((4-(2-(4-(3-아미노프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-N,N-디메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-포름아미드의 합성
50mL가지형 플라스크에, tert-부틸(3-(4-(2-(4-((3-(디메틸카르바모일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(180mg, 0.33mmol)을 10mL의 DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 2mL의 TFA를 첨가하고, 30min동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물5-((4-(2-(4-(3-아미노프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-N,N-디메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-포름아미드(180mg, 0.36mmol, 100%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C24H30N4O4 ([M+H]+) m/e 439.23, found 439.20.
제3 단계: 5-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-N,N-디메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-포름아미드의 합성
50mL의 가지형 플라스크에, 5-((4-(2-(4-(3-아미노프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-N,N-디메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-포름아미드(100mg, 0.23mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, DIPEA(4.0eq., 0.15mL, 0..92mmol)을 첨가하고, 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-5-플루오로-이소인돌린-1,3-디온(2.0eq., 130mg, 0.46mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃에서 4시간 동안 반응시킨다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 목표 화합물5-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-N,N-디메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-포름아미드(50mg, 0.072mmol, 31%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=14.6, 8.8 Hz, 4H), 6.96 (dd, J=10.0, 5.4 Hz, 3H), 6.86 (dd, J=9.9, 5.4 Hz, 3H), 5.54 (s, 2H), 5.03 (dd, J=12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.86 (td, J=13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.68-2.49 (m, 4H), 2.06-1.91 (m, 3H), 1.58 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C37H38N6O8 ([M+H]+) m/e 694.28, found 694.20
실시예 181: 5-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-N,N-디메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-포름아미드
50ML의 가지형 플라스크에, 5-((4-(2-(4-(3-아미노프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-N,N-디메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-포름아미드(80mg, 0.18mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, DIPEA(4.0eq., 0.12mL, 0.72mmol)을 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(2.0eq., 100mg, 0.36mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃에서 2h동안 반응시킨다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 목표 화합물5-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-N,N-디메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-포름아미드(70mg, 0.10mmol, 56%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.45 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1H), 7.20-7.05 (m, 5H), 6.98-6.78 (m, 5H), 5.32 (s, 2H), 4.92 (dd, J=11.8, 5.3 Hz, 1H), 4.07 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.15 (d, J=2.0 Hz, 6H), 2.92-2.65 (m, 4H), 2.22-2.06 (m, 3H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C37H38N6O8 ([M+H]+) m/e 694.28, found 694.20
실시예 182: 4-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-포름아미드
제1 단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트의 합성
50mL의 가지형 플라스크에, (2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메탄술폰산염(500mg, 1.94mmol)을 20mL의 무수DMF에 용해시키고, tert-부틸(3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(1.0eq., 750mg, 1.94mmol)을 첨가하고, 용해후 탄산세슘(2.0eq., 1.26g, 3.88mmol)을 첨가하고 실온에서 2h동안 교반시킨다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(550mg, 1.01mmol, 52%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C32H41N3O5 ([M-55]) m/e 492.30, found 492.20.
제2 단계: 에틸4-((4-(2-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-카르복실레이트의 합성
50mL의 가지형 플라스크에, tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(550mg, 1.01mmol)를 1,4-디옥세인/물(5/1)에 용해시키고, 과요오드산나트륨(2.0eq., 440mg, 2.02mmol)을 첨가하고, 포타슘오스메이트 이수화물(0.1eq., 10mg, 0.01mmol)을 조심스럽게 첨가하고, 실온에서 2일 동안 교반시킨다. 20mL의 포화 티오황산나트륨 용액으로 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물4-((4-(2-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-카르복실레이트(220mg, 0.40mmol, 40%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C31H39N3O6 ([M-55]) m/e 494.28, found 494.20.
제3, 제4 단계: 4-((4-(2-(4-(3-아미노프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-포름아미드의 합성
50mL의 밀봉된 튜브에, 에틸4-((4-(2-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-카르복실레이트(100mg, 0.18mmol)에 암모니아/메탄올용액(7.0M, 10mL)을 첨가하고, 밀봉된 튜브에서 용액을 95℃까지 2h동안 반응시킨다. 직접 감압 건조한 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여 화합물tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-카르바모일피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트 조물질을 얻었다. 상기 조물질을 10mL의 무수DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 2mL의 TFA을 첨가하고 실온으로 승온시켜 30min동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물4-((4-(2-(4-(3-아미노프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-포름아미드(47mg, 0.11mmol, 2단계 62%). LC/MS (ESI+) calcd for C24H28N4O3 ([M+H]+) m/e 421.22, found 421.20.
제5 단계: 4-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-포름아미드의 합성
50mL가지형 플라스크에, 4-((4-(2-(4-(3-아미노프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-포름아미드(47mg, 0.11mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, DIPEA(4.0eq., 0.07mL, 0.44mmol)을 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(2.0eq., 61mg, 0.22mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃에서 밤새 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 황색 고체목표 화합물 4-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-포름아미드(10mg, 0.015mmol, 14%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (dd, J=12.2, 8.9 Hz, 4H), 7.05-6.90 (m, 3H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.03 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.03 (d, J=6.3 Hz, 1H), 2.86 (d, J=19.7 Hz, 3H), 2.70 (d, J=22.8 Hz, 3H), 2.00 (d, J=7.4 Hz, 6H), 1.58 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C37H36N6O7 ([M+H]+) m/e 677.26, found 677.10
실시예 183: 4-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-N-메틸피리미딘-2-포름아미드.
실시예 182과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 5H), 6.90 (dt, J=17.3, 14.2 Hz, 7H), 5.13 (s, 2H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.04-1.91 (m, 4H), 1.57 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C37H36N6O7 ([M+H]+) m/e 677.26, found 677.10.
실시예 184: 메틸4-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-카르복실레이트
실시예 182과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.99 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (dd, J=11.4, 8.8 Hz, 4H), 7.02-6.92 (m, 3H), 6.85 (t, J=8.0 Hz, 3H), 5.26 (s, 2H), 5.03 (dd, J=12.9, 5.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.86 (d, J=17.9 Hz, 1H), 1.99 (t, J=6.4 Hz, 4H), 1.58 (s, 6H), 1.23 (s, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H37N5O8 ([M+H]+) m/e 692.26, found 692.20
실시예 185: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-((4-(히드록시메틸)옥사졸-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((4-(히드록시메틸)옥사졸-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트의 합성
50mL의 가지형 플라스크에, 에틸2-((4-(2-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)옥사졸-4-카르복실레이트(200mg, 0.37mmol)를 10mL의 무수메탄올에 용해시키고, 얼음물 욕조에 수소화붕소나트륨(2.0eq., 30mg, 0.74mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 밤새 반응시켰다. 20mL의 포화염화암모늄으로 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸(3-(4-(2-(4-((4-(히드록시메틸)옥사졸-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(170mg, 0.34mmol, 93%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C28H36N2O6 ([M+H]+) m/e 497.26, found 497.20.
제2, 제3단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-((4-(히드록시메틸)옥사졸-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
50mL의 가지형 플라스크에, tert-부틸(3-(4-(2-(4-((4-(히드록시메틸)옥사졸-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(170mg, 0.34mmol)을 10mL의 무수DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 2mL의 TFA을 첨가하고 실온으로 승온시켜 30min동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 화합물(2-((4-(2-(4-(3-아미노프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)옥사졸-4-일메탄올의 조물질을 얻었다. (2-((4-(2-(4-(3-아미노프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)옥사졸-4-일메탄올의 조물질(0.34mmol을 기준으로 계산)을 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, DIPEA(4.0eq., 0.22mL, 1.36mmol)을 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(2.0eq., 190mg, 0.68mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃에서 밤새 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 목표 화합물2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-((4-(히드록시메틸)옥사졸-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온(10mg, 0.015mmol, 5%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C36H36N4O8 ([M+H]+) m/e 623.25, found 623.20.
실시예 186: 4-((4-(2-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-N-메틸피리미딘-2-포름아미드
실시예 182과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.69 (ddd, J=19.1, 5.9, 3.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=17.8, 7.4 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (dd, J=16.4, 8.8 Hz, 4H), 6.96 (dd, J=16.2, 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.20 (dd, J=24.4, 17.8 Hz, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.45 (t, J=9.2 Hz, 2H), 2.82 (d, J=4.8 Hz, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.57 (d, J=9.2 Hz, 6H), 1.37 (dd, J=16.5, 9.0 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H38N6O7 ([M+H]+) m/e 703.28, found 703.20.
실시예 187: 4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-N-메틸피리미딘-2-포름아미드
실시예 182과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.52 (ddd, J=19.1, 5.9, 3.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=17.8, 7.4 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (dd, J=16.4, 8.8 Hz, 4H), 6.96 (dd, J=16.2, 8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.22 (dd, J=24.4, 17.8 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.48 (t, J=9.2 Hz, 2H), 2.82 (d, J=4.8 Hz, 4H), 2.03 (s, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.57 (d, J=9.2 Hz, 6H), 1.35 (dd, J=16.5, 9.0 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H38N6O7 ([M+H]+) m/e 703.28, found703.20
실시예 188: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(4-(2-(2-메톡시-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸2-메톡시-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트의 합성
50mL의 가지형 플라스크에, tert-부틸 2-클로로-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(1.00g, 3.72mmol)를 10mL의 무수메탄올에 용해시키고, 소듐메톡사이드(2.0eq., 420mg, 7.43mmol)를 첨가하고, 70℃에서 1일동안 환류 반응시킨다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물 tert-부틸2-메톡시-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(850mg, 3.2mmol, 86%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C13H19N3O3 ([M+H]+) m/e 266.14, found 266.10.
제2 단계: 2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘의 합성
50mL의 가지형 플라스크에, tert-부틸2-메톡시-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(850mg, 3.2mmol)를 10mL의 무수DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 2mL의 TFA을 첨가하고 실온으로 승온시켜 30min동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘(700mg, 4.20mmol, 100%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C8H11N3O ([M+H]+) m/e 166.09, found 166.10.
제3 단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-(2-메톡시-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
50mL의 가지형 플라스크에, 2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘(1.2eq., 800mg, 0.45mmol)와 4-(2-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페닐트리플루오로메탄술포네이트(200mg, 0.38mmol)를 밀봉된 튜브에 넣고, 무수THF(10mL)을 첨가하고, 인산칼륨(2.0eq., 160mg, 0.76mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.10eq., 35mg, 0.038mmol), XPhos(0.2eq., 38mg, 0.076mmol)을 첨가하고, 80℃에서 밤새 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸(3-(4-(2-(4-(2-메톡시-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(100mg, 0.18mmol, 48%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C32H40N4O4 ([M+H]+) m/e 545.30, found 545.20.
제4, 제5단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(4-(2-(2-메톡시-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노이소인돌린-1,3-디온의 합성
50mL의 가지형 플라스크에, tert-부틸(3-(4-(2-(4-(2-메톡시-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(100mg, 0.18mmol)를 10mL의 무수DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 2mL의 TFA을 첨가하고 실온으로 승온시켜 30min동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물3-(4-(2-(2-메톡시-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민-1-아민을 얻었다. 상기 화합물(0.18mmol을 기준으로 계산)을 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, DIPEA(4.0eq., 0.12mL, 0.72mmol)을 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(2.0eq., 100mg, 0.36mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃에서 밤새 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 목표 화합물2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(4-(2-(2-메톡시-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노이소인돌린-1,3-디온 (30mg, 0.042mmol, 2단계 24%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.56 (dd, J=22.2,6.8 Hz, 2H), 7.09 (dd, J=12.9, 8.8 Hz, 4H), 6.97-6.88 (m, 2H), 6.87-6.68 (m, 4H), 5.04 (dd, J=12.9, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.16 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J=18.9 Hz, 3H), 3.51 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.86 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.82 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.56 (d, J=24.9 Hz, 3H), 2.45 (s, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.57 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H40N6O6 ([M+H]+) m/e 701.30, found 701.10
실시예 189: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(2-(2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 188와 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 4H), 6.89 (d, J=7.9 Hz, 3H), 6.69 (t, J=8.1 Hz, 4H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 4H), 4.79 (s, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 3.50 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.89 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.81-2.75 (m, 3H), 2.72 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.40 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H45N7O6 ([M+H]+) m/e 768.34, found 768.20
실시예 190: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 188와 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 4H), 6.90 (d, J=7.9 Hz, 3H), 6.88 (t, J=8.1 Hz, 4H), 4.90 (dd, J=12.2, 5.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 4H), 4.79 (s, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 3.51 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.89 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.81-2.75 (m, 3H), 2.71 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.40 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.53 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H45N7O6 ([M+H]+) m/e 768.34, found 768.20
실시예 191: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-페닐)프로판-2-일페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 188과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C44H48N8O5 ([M+H]+) m/e 769.37, found 769.20.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J=22.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=15.5,8.8 Hz, 4H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 3H), 6.79 (dd, J=25.8, 8.7 Hz, 3H), 5.03 (dd, J=12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 4H), 3.47 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.86 (dd, J=21.9, 9.9 Hz, 1H), 2.70 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 4H), 2.16 (d, J=27.0 Hz, 3H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.56 (s, 6H).
실시예 192: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5,8-디하이드로피리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-페닐)프로판-2-일페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 188과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.57 (dd, J=15.8, 6.7 Hz, 2H), 7.08 (dd, J=17.1, 8.7 Hz, 4H), 6.97-6.64 (m, 6H), 5.03 (dd, J=13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.47 (d, J=3.4 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.57 (d, J=16.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 5H), 2.20 (s, 3H), 2.00 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H48N8O5 ([M+H]+) m/e 769.37, found 769.20
실시예 193: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-oxa-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(500mg, 1.26mmol), 2-클로로-5-(클로로메틸)피리미딘(1.1eq., 230mg, 1.38mmol)을 20mL의 무수DMF에 용해시키고, 실온에서 탄산칼륨(2.0eq., 350mg, 2.52mmol)을 첨가하고, 3h동안 교반시킨다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(200mg, 0.38mmol, 30%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H34ClN3O4 ([M+H]+) m/e 524.22, found 524.20.
제2 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(100mg, 0.19mmol), 를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트(0.55 eq., 300mg, 0.11mmol), DIPEA(4.0 eq., 0.15mL, 0.76mmol)를 첨가하고, 90℃에서 2h시간 동안 가열시킨다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(56mg, 0.096mmol, 50%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C34H42N4O5 ([M+H]+) m/e 587.32, found 587.20.
제3 단계: (1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(56mg, 0.096mmol)를 10mL의 무수DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 2mL의 TFA을 첨가하고 실온으로 승온시켜 30min동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물(1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(30mg, 0.061mmol, 64%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H34N4O3 ([M+H]+) m/e 487.26, found 487.20.
제4 단계: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-oxa-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(30mg, 0.061mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, DIPEA(4.0eq., 0.04mL, 0.24mmol)을 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(2 eq., 34mg, 0.12mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃에서 밤새 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 황색 고체목표 화합물 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-oxa-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(20mg, 0.026mmol, 44%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 2H), 8.13 (d, J=23.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=16.6, 9.1 Hz, 4H), 6.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.74-6.59 (m, 3H), 4.98-4.86 (m, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.83 (s, 2H), 4.74 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.51 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.96-2.69 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.11 (dd, J=16.2,6.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H).
LC/MS (ESI+) calcd for C42H42N6O7 ([M+H]+) m/e 743.31, found 743.20
실시예 194: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)-7,8-디하이드로피리딘[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)페닐)프로판-2-일페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 188과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.59 (t, J=23.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=10.3, 8.8 Hz, 4H), 6.97-6.61 (m, 6H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.74 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 3H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.85-3.71 (m, 1H), 3.50 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.19-3.02 (m, 4H), 2.95-2.66 (m, 3H), 2.19-2.04 (m, 3H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H45N7O6 ([M+H]+) m/e 768.34, found 768.20
실시예 195: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(2-(2-옥소-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)-7,8-디하이드로피리딘[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 188과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.56 (dd, J=23.9, 6.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J=17.2, 8.8 Hz, 4H), 6.95-6.63 (m, 6H), 5.03 (dd, J=12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.70 (s, 4H), 4.19 (s, 2H), 4.14 (s, 5H), 3.52 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.94-2.79 (m, 1H), 2.75 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.43 (d, J=5.0 Hz, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.56 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H45N7O6 ([M+H]+) m/e 768.34, found 768.20
실시예 196: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(1-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥사피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 79과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 4H), 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.75-6.66 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 4.93 (dd, J=12.3,5.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.58 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.55-4.42 (m, 4H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.93 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.89-2.67 (m, 3H), 2.10 (ddd, J=17.4, 11.6, 6.2 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H42N6O7 ([M+H]+) m/e 743.31, found 743.20
실시예 197: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-메틸피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1, 제2 단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-메틸피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로부탄-1-아민의 합성
4-클로로-2-메틸피리미딘(50mg, 0.39mmol), tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(1.0eq., 156mg, 0.39mmol)를 10mL의 무수DMF에 용해시키고, 탄산세슘(2.0eq., 250mg, 0.78mmol)을 첨가하고, 90℃에서 2h동안 교반시킨다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-메틸피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트 조물질을 얻었다. 상기 화합물(0.39mmol을 기준으로 계산)을 10mL의 무수DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 2mL의 TFA을 첨가하고 실온으로 승온시켜 30min동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-메틸피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로부탄-1-아민(100mg, 0.26mmol, 2단계66%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C24H27N3O2 ([M+H]+) m/e 390.21, found 390.20.
제3 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-메틸피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-메틸피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로부탄-1-아민(100mg, 0.26mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, DIPEA(4.0eq., 0.17mL, 1.04mmol)을 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(2.0eq., 140mg, 0.52mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃에서 밤새 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 황색 고체화합물, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-메틸피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(30mg, 0.047mmol, 18%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (t, J=24.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (t, J=11.3 Hz, 2H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.77-6.65 (m, 3H), 6.60 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.99-4.82 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 2.97-2.67 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 2.50-2.32 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.69 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C37H35N5O6 ([M+H]+) m/e 646.26, found 646.20
실시예 198: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(2-메틸피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 197과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.59 (t, J=21.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=4.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.78-6.61 (m, 3H), 6.58 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.52 (p, J=6.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=14.2,6.9 Hz, 1H), 3.24-2.97 (m, 2H), 2.95-2.67 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 3H), 1.68 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C37H35N5O6 ([M+H]+) m/e 646.26, found 646.20
실시예 199: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: (2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)메틸메탄술포네이트의 합성
2-클로로-5-플루오로피리미딘(0.50mL, 5.45mmol)을 20mL의 무수메탄올에 용해시키고, TFA(2.0eq., 0.82mL, 10.90mmol), BPO(2.0eq., 2.64g, 10.90mmol)을 첨가하고65℃에서 밤새 환류시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일메탄올(366mg, 2.25mmol, 41%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C5H4ClFN2O ([M+H]+) m/e 163.00, found 162.99.
제2 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)메탄올(366mg, 2.25mmol)을 20mL의 무수DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(2.5eq., 0.78mL, 5.63mmol)을 첨가하고, 얼음물 욕조에 MsCl(2.0eq., 0.50mL, 4.50mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 3h동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)메틸메탄술포네이트(480mg, 2.00mmol, 89%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C6H6ClFN2O3S ([M+H]+) m/e 240.98, found 240.99.
제3 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)메틸메탄술포네이트(160mg, 0.66mmol), tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(1.0eq., 0.27g, 0.67mmol)을 20mL의 무수DMF에 용해시키고, 탄산칼륨(2.0eq., 180mg, 1.34mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(112mg, 0.21mmol, 31%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H33ClFN3O4 ([M+H]+) m/e 542.21, found 542.10.
제4, 제5단계: (1s,3s)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(2-옥시-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(112mg, 0.21mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트(0.55eq., 300mg, 0.11mmol), DIPEA(4.0eq., 0.15mL, 0.84mmol)를 첨가하고, 90℃에서 2h동안 가열시킨다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(2-옥시-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트을 얻었다. 상기 화합물(0.21mmol을 기준으로 계산)을 10mL의 무수DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 2mL의 TFA을 첨가하고 실온으로 승온시켜 30min동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물(1s,3s)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(2-옥시-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(32mg, 0.063mmol, 2단계30%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H33FN4O3 ([M+H]+) m/e 505.25, found 505.10.
제6 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1s,3s)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(2-옥시-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(32mg, 0.063mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, DIPEA(4.0eq., 0.05mL, 0.25mmol)을 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(2.0eq., 35mg, 0.13mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃에서 밤새 반응시켰다.50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 목표 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(20mg, 0.026mmol, 41%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.7 Hz, 4H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 3H), 6.70 (dd, J=11.8, 5.5 Hz, 3H), 5.04 (d, J=1.4 Hz, 2H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 5H), 4.24 (s, 4H), 2.95-2.63 (m, 5H), 2.44-2.31 (m, 3H), 2.11 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H41FN6O7 ([M+H]+) m/e 761.30, found 761.10
실시예 200: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 199과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.7 Hz, 4H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 3H), 6.70 (dd, J=11.8, 5.5 Hz, 3H), 5.04 (d, J=1.4 Hz, 2H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 5H), 4.24 (s, 4H), 2.95-2.63 (m, 5H), 2.44-2.31 (m, 3H), 2.11 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H41FN6O7 ([M+H]+) m/e 761.30, found 761.10
실시예 201: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((5-클로로-2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 199과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 4H), 6.97-6.82 (m, 3H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.93 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.84 (d, J=11.1 Hz, 5H), 4.25 (s, 4H), 3.13 (s, 2H), 2.94-2.69 (m, 5H), 2.07 (d, J=21.0 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H41ClN6O7 ([M+H]+) m/e 777.27, found 777.10
실시예 202: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-클로로-2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 199과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J=6.9 Hz, 4H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 3H), 6.69 (d, J=7.5 Hz, 3H), 5.07 (d, J=3.1 Hz, 2H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.83 (s, 5H), 4.25 (s, 4H), 2.96-2.66 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H41ClN6O7 ([M+H]+) m/e 777.27, found 777.10
실시예 203: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((5-메틸-2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 199과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 2H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 4H), 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.77-6.65 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.93 (dd, J=12.3,5.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 4H), 4.76 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 4H), 3.78 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.36-2.98 (m, 2H), 2.97-2.66 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (dt, J=16.8, 9.1 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H44N6O7 ([M+H]+) m/e 757.33, found 757.20
실시예 204: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-메틸-2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 199과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J=3.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.8, 6.5 Hz, 4H), 6.87 (dd, J=12.7, 5.4 Hz, 3H), 6.70 (dd, J=10.3,5.5 Hz, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.93 (dd, J=12.3,5.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J=6.6 Hz, 6H), 4.32 (s, 4H), 4.22 (s, 1H), 2.97-2.64 (m, 5H), 2.49-2.34 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H44N6O7 ([M+H]+) m/e 757.33, found 757.20
실시예 205: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트
2-브로모-5-요오도피리딘(100mg, 0.35mmol), tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(1.0eq., 140mg, 0.35mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, 요오드화 제1구리(0.30eq., 20mg, 0.10mmol), 2-피콜산(0.3eq., 13mg, 0.10mmol), 인산칼륨(2.0eq., 150mg, 0.71mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환한 후, 95℃에서 교반하면서 교반 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(110mg, 0.19mmol, 54%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H33BrN2O4 ([M+H]+) m/e 553.16, 555.16, found 553.10, 555.10.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(110mg, 0.19mmol)를 10mL의 1,4-디옥세인에 용해시키고, 1-메틸-4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1,3, 2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.0eq., 800g, 0.38mmol)을 첨가하고, Pd(OAc)2(0.1eq., 5mg, 0.02mmol), S-Phos(0.1eq, 10mg, 0.02mmol), 수산화리튬수용액(2.0M, 0.10mL)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환한 후, 100℃에서 5h동안 반응시킨다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(53mg, 0.095mmol, 50%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C33H38N4O4 ([M+H]+) m/e 555.29, found 555.10.
제3 단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(53mg, 0.095mmol)을 10mL의 무수DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에2mL의 TFA을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 30min동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(29mg, 0.064mmol, 67%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C28H30N4O2 ([M+H]+) m/e 455.24, found 455.20.
제4 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
화합물(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(29mg, 0.064mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, DIPEA(4 eq., 0.05mL, 0.25mmol)을 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(2 eq., 35mg, 0.13mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃에서 밤새 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 황색 고체화합물2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(10mg, 0.014mmol, 22%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.91 (dd, J=14.1, 5.2 Hz, 3H), 6.71 (d, J=8.6 Hz, 3H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J=26.5 Hz, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.95-2.65 (m, 5H), 2.49-2.34 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.66 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H38N6O6 ([M+H]+) m/e 711.29, found 711.20
실시예 206: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1, 제2 단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민和(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(240mg, 0.43mmol)을 무수톨루엔(20mL)에 용해시키고, 인산칼륨(2.0eq., 180mg, 0.86mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.10eq., 39mg, 0.043mmol), 리간드2-디tert-부틸포스핀-3,4,5,6-테트라메틸-2’,4’,6’-트리이소프로필비페닐(857356-94-6, 0.2eq., 42mg, 0.086mmol), 2H-트리아졸(2.0eq., 60mg, 0.86mmol)을 첨가하고, 100℃에서 밤새 환류시킨다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 10mL의 무수DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 2mL의 TFA을 첨가하고 실온으로 승온시켜 30min동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(69mg, 0.16mmol, 36%), (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(97mg, 0.22mmol, 51%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C26H27N5O2 ([M+H]+) m/e 442.22, found 442.10. 보류 시간이 일치하지 않았다.
제3 단계: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(69mg, 0.16mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, DIPEA(4.0eq., 0.11mL, 0.64mmol)을 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(2.0eq., 88mg, 0.32mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃에서 밤새 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 황색 고체목표 화합물 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(20mg, 0.029mmol, 18%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.11-7.91 (m, 2H), 7.88 (s, 2H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57-7.40 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01-6.86 (m, 3H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 3H), 5.04-4.89 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.24 (t, J=4.9 Hz, 1H), 2.96-2.62 (m, 5H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.67 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O6 ([M+H]+) m/e 698.26, found 698.10
실시예 207: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(97mg, 0.22mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, DIPEA(4.0eq., 0.15mL, 0.88mmol)을 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(2.0eq., 130mg, 0.44mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃에서 밤새 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 황색 고체목표 화합물 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(30mg, 0.043mmol, 20%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.79-6.58 (m, 3H), 4.93 (dd, J=12.3,5.3 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.98-2.63 (m, 5H), 2.41 (dt, J=13.4, 6.5 Hz, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.68 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O6 ([M+H]+) m/e 698.26, found 698.10
실시예 208: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 206와 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92 (dd, J=13.2, 5.4 Hz, 3H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 3H), 6.48 (s, 1H), 5.05-4.80 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 2.97-2.64 (m, 5H), 2.40 (dd, J=12.1, 6.7 Hz, 2H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.67 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H36N6O6 ([M+H]+) m/e 697.27, found 697.20
실시예 209: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(100mg,mmol), 5-브로모-2-시아노피리미딘(1.2eq., 55mg, 0.30mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, 요오드화 제1구리(0.30eq., 20mg, 0.075mmol), 2-피콜산(0.3eq., 10mg, 0.075mmol), 인산칼륨(2.0eq., 10mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환한 후, 100℃에서 교반시키고, 2h동안 반응시킨다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(133mg, 0.27mmol, 100%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H32N4O4 ([M+H]+) m/e 501.24, found501.20.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(133mg, 0.27mmol)를 10mL의 무수에탄올에 용해시키고, 히드록실아민 수용액(2.0eq., 50%, 0.03mL, 0.54mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1h동안 교반시킨다. 직접 감압하고 회전 건조하고, EA(3*20mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 추출 및 여과하고, 회전 건조시킨다. 조물질을 얻은 후, 10mL의 피리딘을 첨가하고, 얼음물 욕조에 염화아세틸(2.0eq., 0.04mL, 0.54mmol)을 조심히 적가하고, 100℃에서 밤새 반응시켰다. 0.05M의 묽은 염산100mL을 취하여 ??칭 반응시켰다. EA(4*30mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 건조시킨 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(97mg, 0.17mmol)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C31H35N5O5 ([M+H]+) m/e 558.26, found 558.20.
제3 단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민-1-아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(97mg, 0.17mmol)을 10mL의 무수DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 2mL의 TFA을 첨가하고 실온으로 승온시켜 30min동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민-1-아민(100mg, 0.21mmol, 2단계80%). LC/MS (ESI+) calcd for C26H27N5O3 ([M+H]+) m/e 458.21, found 458.10.
제4 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민-1-아민(100mg, 0.21mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, DIPEA(4.0eq., 0.10mL, 0.60mmol)을 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(2.0eq., 85mg, 0.30mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃에서 밤새 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(50mg, 0.07mmol, 33%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.7 Hz, 3H), 5.02-4.79 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 2.95-2.65 (m, 9H), 2.42 (dt, J=13.3, 6.6 Hz, 2H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.69 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H30N6O7 ([M+H]+) m/e 713.26, found 713.10
실시예 210: 2-(2,6-디옥시피리핀-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)알릴)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 209과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (dd, J=18.0, 8.6 Hz, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (dd, J=17.8, 8.5 Hz, 3H), 6.27 (ddd, J=17.0, 10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.38-5.20 (m, 1H), 5.00 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.96-4.83 (m, 2H), 4.72 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 2.96-2.65 (m, 9H), 2.42 (s, 2H), 2.12 (d, J=5.0 Hz, 1H).
LC/MS (ESI+) calcd for C39H33N7O7 ([M+H]+) m/e 712.24, found 712.10
실시예 211: 2-(2,6-디옥시피리핀-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 209과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 3H), 4.99-4.81 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 2.89 (d, J=18.2 Hz, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 7H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.69 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H35F3N6O7 ([M+H]+) m/e 781.25, found 781.10
실시예 212: 2-(2,6-디옥시피리핀-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)시클로프로필)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 209과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H33N7O7 ([M+H]+) m/e 712.24, found 712.10. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (t, J=23.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=13.5, 5.3 Hz, 3H), 5.01-4.81 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 1H), 2.95-2.65 (m, 9H), 2.42 (dt, J=12.7, 6.3 Hz, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.9 Hz, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H33N7O7 ([M+H]+) m/e 712.24, found 712.10
실시예 213: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 209과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.79-6.67 (m, 3H), 4.93 (dd, J=12.3,5.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 2H), 2.97-2.68 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.11 (dd, J=16.5, 10.2 Hz, 4H), 1.68 (s, 6H).
LC/MS (ESI+) calcd for C40H36N6O7 ([M+H]+) m/e 713.26, found 713.10
실시예 214: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥사피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1, 제2 단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(100mg, 0.18mmol)을 20mL의 무수1,4-디옥세인에 용해시키고, 아세트산팔라듐(0.20eq., 10mg, 0.036mmol), binap(0.20eq, 0.020g, 0.036mmol), 탄산세슘(2.0eq., 120mg, 0.36mmol), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트(1.0eq., 51mg, 0.18mmol)를 첨가하고, 95℃에서 밤새 교반시킨다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트 조물질을 얻었다. 상기 조물질을 10mL의 무수DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 2mL의 TFA을 첨가하고 실온으로 승온시켜 30min동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(28mg, 0.059mmol, 2단계33%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H33N3O3 ([M+H]+) m/e 472.25, found 472.20.
제3 단계: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥사피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(28mg, 0.059mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, DIPEA(4.0eq., 0.05mL, 0.0.30mmol)을 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(2.0eq., 33mg, 0.12mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃에서 밤새 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 목표 화합물5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥사피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(15mg, 0.021mmol, 35%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.12 (dd, J=8.6, 5.2 Hz, 4H), 6.88 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.7 Hz, 3H), 6.30 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=12.3,5.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 6H), 4.28-4.04 (m, 5H), 2.97-2.62 (m, 5H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H41N5O7 ([M+H]+) m/e 728.30, found 728.20
실시예 215: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1, 제2 단계: 6-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-아미노시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-1,2,4-트리아진-3-아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(300mg, 0.76mmol), 3-아미노-6-브로모-1,2,4-트리아진(2 eq., 269mg, 1.52mmol)을 첨가하고, 요오드화 제1구리(0.3 eq., 40mg, 0.23mmol), 2-피콜산(0.3 eq., 29mg, 0.23mmol), 인산칼륨(2 eq., 330mg, 1.52mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환한 후, 100℃에서 교반하면서, 밤새 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트 조물질을 얻었다. 상기 조물질을 10mL의 무수DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 2mL의 TFA을 첨가하고 실온으로 승온시켜 30min동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물6-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-아미노시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-1,2,4-트리아진-3-아민(59mg, 0.15mmol, 2단계20%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C22H25N5O2 ([M+H]+) m/e 392.20 found 392.10.
제3 단계: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
6-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-아미노시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-1,2,4-트리아진-3-아민(59mg, 0.15mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, DIPEA(4.0eq., 0.05mL, 0.0.30mmol)를 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(2.0eq., 33mg, 0.12mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃에서 밤새 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 목표 화합물5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(8mg, 0.012mmol, 8%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C35H33N7O6 ([M+H]+) m/e 648.25 found 648.10.
실시예 216: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: 6-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)니코틴산의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(320mg, 0.80mmol), 6-브로모니코틴산(1.5eq., 240mg, 1.20mmol)에, 요오드화 제1구리(0.30eq., 45mg, 0.24mmol), 2-피콜산(0.3eq., 29mg, 0.23mmol), 인산칼륨(2.0eq., 330mg, 1.52mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환한 후, 100℃에서 교반하면서 밤새 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물6-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)니코틴산(220mg, 0.42mmol, 53%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C30H34N2O6 ([M-H]―) m/e 517.24 found 517.20.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-아세틸히드라진-1-카르보닐)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
6-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)니코틴산(220mg, 0.42mmol)을 20mL의 무수DCM에 용해시키고, 아세틸히드라진(2.0eq., 65mg, 0.84mmol), DIPEA(2.0eq., 0.14mL, 0.84mmol), HOBT(2.0eq., 110mg, 0.84mmol), EDCI(2.0eq., 160m, 0.84mmol)을 첨가하고, 실온에서 3h동안 교반시킨다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-아세틸히드라진-1-카르보닐)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(140mg, 0.24mmol, 57%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C32H38N4O6 ([M+H]+) m/e 575.28 found 575.20.
제3 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-아세틸히드라진-1-카르보닐)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(140mg, 0.24mmol)을 20mL의 무수DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(2.0eq., 0.065mL, 0.48mmol), TsCl(2.0eq., 91mg, 0.48mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 50mL의 포화탄산수소나트륨을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(130mg, 0.23mmol, 97%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C32H36N4O5 ([M+H]+) m/e 557.27 found 557.20.
제4 단계: 1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민-1-아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(130mg, 0.23mmol)를 10mL의 무수DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 2mL의 TFA을 첨가하고 실온으로 승온시켜 30min동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민-1-아민(97mg, 0.21mmol, 90%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C27H28N4O3 ([M+H]+) m/e 457.22 found 457.20.
제5 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민-1-아민(97mg, 90%, 0.21mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, DIPEA(4.0eq., 0.05mL, 0.30mmol)을 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(2.0eq., 33mg, 0.12mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃에서 밤새 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(39mg, 0.054mmol, 26%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.6 Hz, 3H), 4.93 (dd, J=12.3,5.2 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 2.98-2.66 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.69 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H36N6O7 ([M+H]+) m/e 713.26 found 713.20
실시예 217: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리다진-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-클로로피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(230mg, 0.58mmol)을 20mL의 무수DMF에 용해시키고, 3,5-디클로로피리다진(2.0eq., 170mg, 1.16mmol) 및 탄산세슘(2.0eq., 380mg, 1.16mmol)을 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반시킨다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-클로로피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(290mg, 0.56mmol, 98%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C28H32ClN3O4 ([M+H]+) m/e 510.21 found 510.10.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리다진-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-클로로피리딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(290mg, 0.56mmol)무수톨루엔(20mL)에 인산칼륨(2.0eq., 240mg, 1.12mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.10eq., 53mg, 0.058mmol), 리간드2-디tert-부틸포스핀-3,4,5,6-테트라메틸-2’,4’,6’-트리이소프로필비페닐(857356-94-6, 0.2eq., 0.054g, 0.11mmol), 2H-트리아졸(2.0eq., 77mg, 1.12mmol)을 첨가하고, 100℃에서 밤새 환류시킨다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 10mL의 무수DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 2mL의 TFA을 첨가하고 실온으로 승온시켜 30min동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리다진-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(56mg, 0.10mmol, 18%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C30H34N6O4 ([M+H]+) m/e 543.26 found 543.10.
제3 단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리다진-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리다진-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(56mg, 0.10mmol)를 10mL의 무수DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 2mL의 TFA을 첨가하고 실온으로 승온시켜 30min동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리다진-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(45mg, 0.10mmol, 100%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C25H26N6O2 ([M+H]+) m/e 443.21found 443.10.
제4 단계: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리다진-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리다진-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(45mg, 0.10mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, DIPEA(4.0eq., 0.07mL, 0.40mmol)을 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(2.0eq., 110mg, 0.40mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃에서 밤새 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 황색 고체목표 화합물 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리다진-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(21mg, 0.03mmol, 30%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.80-6.52 (m, 3H), 5.02-4.80 (m, 2H), 4.35-4.18 (m, 1H), 2.99-2.63 (m, 5H), 2.50-2.33 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.69 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H34N8O6 ([M+H]+) m/e 699.26 found 699.20
실시예 218: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 216와 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15 (dd, J=20.4, 8.7 Hz, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.7 Hz, 3H), 5.02-4.80 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 2.97-2.78 (m, 2H), 2.74 (dd, J=17.5, 4.6 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.69 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7 ([M+H]+) m/e714.26 found 714.10
실시예 219: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-((6-(1-(4-((2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: (Z/E) -N'-(1-(4-(벤질옥시)페닐)에틸렌)-4-메틸벤젠술포닐히드라지드의 합성
4-벤질옥시아세토페논(1.5g, 6.63mmol)을 30mL의 무수메탄올에 용해시키고, p-톨루엔술포닐히드라지드(1.0eq., 1.20g, 6.63mmol)를 첨가하고, 60℃에서 5h동안 교반시킨다. 냉각 후 직접 감압 건조하고, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물(Z/E) -N'-(1-(4-(벤질옥시)페닐)에틸렌)-4-톨루엔술포닐히드라지드(1.30g, 3.30mmol, 50%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C22H22N2O3S ([M+H]+) m/e395.14 found 395.10.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-((6-(1-(4-(벤질옥시)페닐)비닐)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
(Z/E) -N'-(1-(4-(벤질옥시)페닐)에틸렌)-4-톨루엔술포닐히드라지드(1.30g, 3.30mmol), tert-부틸((1r,3r)-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트(1.0eq., 1.13g, 3.30mmol)를 30mL의 무수1,4-디옥세인에 용해시키고, 비스(아세토니트릴)이염화팔라듐(0.1eq., 83mg, 0.33mmol), DPPF(0.10eq., 190mg, 0.33mmol), 리튬 tert-부톡사이드(2.0eq., 53mg, 6.60mmol)을 첨가하고, 100℃에서 밤새 교반시킨다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-((6-(1-(4-(벤질옥시)페닐)비닐)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트(1.21g, 2.54mmol, 77%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H32N2O4 ([M+H]+) m/e473.24 found 473.10.
제3 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-((6-(1-(4-히드록시히드록시페닐)에틸)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-((6-(1-(4-(벤질옥시)페닐)비닐)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트(1.21g, 2.54mmol)를 20mL의 무수메탄올에 용해시키고, Pb/C(500mg)를 첨가하고, 수소로 3회 치환한 후, 수소 분위기에서2h동안 반응시킨다. 규조토로 추출 및 여과하고, 감압 건조하고, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-((6-(1-(4-히드록시히드록시페닐)에틸)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트(874mg, 2.27mmol, 89%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C22H28N2O4 ([M+H]+) m/e 385.20 found 385.10.
제4 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-((6-(1-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-((6-(1-(4-히드록시히드록시페닐)에틸)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트(874mg, 2.27mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, 5-브로모-2-시아노피리미딘(2.0eq., 830mg, 4.54mmol), 요오드화 제1구리(0.30eq., 130mg, 0.68mmol), 2-피콜산(0.3eq., 830mg, 0.68mmol), 인산칼륨(2.0eq., 960mg, 4.54mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환한 후, 100℃에서 교반하고, 2h동안 반응시킨다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-((6-(1-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트(670mg, 1.38mmol, 60%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C27H29N5O4 ([M+H]+) m/e 488.22 found 488.10.
제5, 제6, 제7 단계: 1-(5-(4-(1-(5-((1r,3r)-3-아미노시클로사이클로부톡시)피리딘-2-일)에틸)페녹시)피리미딘-2-일)에탄-1-올의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-((6-(1-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트(520mg, 1.06mmol)를 20mL의 무수THF에 용해시키고, 얼음물 욕조에 메틸마그네슘브로마이드(4.0eq., 3.0M, 1.5mL)를 천천히 첨가하고, 실온으로 승온시켜 2h동안 교반한다. 50mL의 묽은 염산(0.05M)을 취하여 역??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-((6-(1-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트 조물질을 얻었다. 상기 조물질을 20mL의 무수메탄올에 용해시키고, 얼음물 욕조에서 수소화붕소나트륨(2.0eq., 78mg, 2.12mmol)을 천천히 첨가하면서 30min동안 반응시킨 후, 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 감압 건조후, 10mL무수DCM에 첨가하고, 얼음물 욕조에 2mL의 TFA을 첨가하고 실온으로 승온시켜 30min동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물1-(5-(4-(1-(5-((1r,3r)-3-아미노시클로사이클로부톡시)피리딘-2-일)에틸)페녹시)피리미딘-2-일)에탄-1-올(300mg, 0.74mmol, 3단계70%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C23H26N4O3 ([M+H]+) m/e 407.20 found 407.10.
제8 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-((6-(1-(4-((2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
1-(5-(4-(1-(5-((1r,3r)-3-아미노시클로사이클로부톡시)피리딘-2-일)에틸)페녹시)피리미딘-2-일)에탄-1-올(300mg, 0.74mmol)을 30mL의 무수DMSO에 용해시키고, DIPEA(4.0eq., 0.49mL, 2.96mmol)을 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(2.0eq., 410mg, 1.48mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃에서 밤새 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 목표 화합물, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-((6-(1-(4-((2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(150mg, 0.23mmol, 수율31%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59 (t, J=20.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 5.00-4.87 (m, 3H), 4.41 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.94-2.66 (m, 6H), 2.53-2.37 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.72 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C36H34N6O7 ([M+H]+) m/e 663.25 found 663.10.
실시예 220:5-((1r,3r)-3-((6-(1-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥시피리핀-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-((6-(1-(4-((2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(100mg, 0.15mmol)을 20mL의 무수DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에DMP(3.0eq., 130mg, 0.30mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 밤새 교반시킨다. 50mL의 포화탄산수소나트륨을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 목표 화합물 5-((1r,3r)-3-((6-(1-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥시피리핀-3-일)이소인돌린-1,3-디온(30mg, 0.045mmol, 수율30%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=12.0, 5.2 Hz, 3H), 4.42 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 2.97-2.67 (m, 8H), 2.54-2.39 (m, 2H), 2.11 (dd, J=24.2, 14.1 Hz, 1H), 1.73 (d, J=7.2 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C36H32N6O7 ([M+H]+) m/e 661.23 found 661.10.
실시예 221: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-((6-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: 6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-올의 합성
메틸5-히드록시-2-피콜리네이트(1.00g, 6.53mmol)를 30mL의 무수THF에 용해시키고, 얼음물 욕조에 메틸마그네슘브로마이드(3.0eq., 3.0M, 6.5mL)를 천천히 적가하여 실온으로 승온시켜 3h동안 교반시키고, 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-올(720mg, 4.7mmol, 72%)을 얻었다.
제2 단계: 6-(2-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)피리딘-3-올의 합성
화합물6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-올(360mg, 2.40mmol)을 10mL의 무수DCE에 용해시키고, 아니솔(5.0eq., 1.27g, 12.0mmol)을 첨가하고, 얼음물 욕조에 TfOH(5.0eq., 1.0mL, 12.0mmol)를 조심히 첨가하고, 실온으로 승온시켜 밤새 교반시킨다. 50mL의 포화탄산수소나트륨을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물6-(2-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)피리딘-3-올(300mg, 1.23mmol, 51%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C15H17NO2 ([M+H]+) m/e 244.13 found 244.10.
제3, 제4 단계: 4-(2-(5-((1s,3s)-3-아미노시클로사이클로부톡시)피리딘-2-일)프로판-2-일)페놀의 합성
6-(2-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)피리딘-3-올(300mg, 1.23mmol), 시스-3-BOC아미노사이클로부탄올(1.2eq., 280mg, 1.50mmol)을 첨가하여, 20mL의 무수톨루엔에 용해시키고, 트리페닐포스핀(2.0eq., 640mg, 2.46mmol)을 첨가하고, 얼음물 욕조에 DIAD(2.0eq., 0.45mL, 2.46mmol)을 적가하고, 아르곤으로 3회 치환한 후, 100℃에서 밤새 반응시켰다. 직접 회전 건조하고, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1s,3s)-3-((6-(2-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트를 얻었다. 상기 화합물을 20mL의 무수DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 삼브롬화붕소(3.0eq., 0.35mL, 3.69mmol)를 적가하고, 실온으로 승온시켜 밤새 교반시킨다. 50mL의 포화탄산수소나트륨을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물4-(2-(5-((1s,3s)-3-아미노시클로사이클로부톡시)피리딘-2-일)프로판-2-일)페놀(250mg, 0.84mmol, 2단계68%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C18H22N2O2 ([M+H]+) m/e 299.17 found 299.10.
제5 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-((6-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
4-(2-(5-((1s,3s)-3-아미노시클로사이클로부톡시)피리딘-2-일)프로판-2-일)페놀(250mg, 0.84mmol)을 20mL의 무수DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(3.0eq., 0.35mL, 2.52mmol)을 첨가하고, 얼음물 욕조에 (BOC)2O를 첨가하고, 실온에서 3h동안 교반시킨다. 50mL의 포화탄산수소나트륨을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1s,3s)-3-((6-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트(330mg, 0.83mmol, 98%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C23H30N2O4 ([M+H]+) m/e 399.22 found 399.10.
제6 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-((6-(2-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-((6-(2-(4-히드록시히드록시페닐)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트(330mg, 0.83mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, 5-브로모-2-시아노피리미딘(2.0eq., 310mg, 1.66mmol)를 첨가하고, 요오드화 제1구리(0.30eq., 47mg, 0.25mmol), 2-피콜산(0.3eq., 31mg, 0.25mmol), 인산칼륨(2.0eq., 350mg, 1.66mmol)를 첨가하고 아르곤으로 3회 치환한 후, 100℃에서 교반하고, 1h동안 반응시킨다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1s,3s)-3-((6-(2-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트(360mg, 0.72mmol, 86%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C28H31N5O4 ([M+H]+) m/e 502.24 found 502.10.
제7 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-((6-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-((6-(2-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트(100mg, 0.20mmol)를 10mL의 무수에탄올에 용해시키고, 히드록실아민수용액(2.0eq., 50%, 0.03mL, 0.40mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1h동안 교반시킨다. 직접 감압하여 회전 건조하고, EA(3*20mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 추출 및 여과하고, 회전 건조시킨다. 조물질을 얻은 후, 10mL의 피리딘을 첨가하고, 얼음물 욕조에 염화아세틸(2.0eq., 0.03mL, 0.40mmol)을 조심히 적가하고, 100℃에서 밤새 반응시켰다. 0.05M의 묽은 염산100mL을 취하여 역 방향으로 ??칭 반응시켰다. EA(4*30mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 건조시킨 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-((6-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트(790mg, 0.14mmol, 71%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C30H34N6O5 ([M+H]+) m/e 559.26, found 559.20.
제8 단계: (1r,3r)-3-((6-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-((6-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)카바메이트(79mg, 0.14mmol)를 10mL의 무수DCM에 용해시키고, 얼음물 욕조에 2mL의 TFA을 첨가하고 실온으로 승온시켜 30min동안 교반시킨다. 20mL의 포화중탄산나트륨탄산수소나트륨 용액을 취하여 ??칭 반응시키고, DCM(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 화합물(1r,3r)-3-((6-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸아민(71mg, 0.15mmol, 100%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C25H26N6O3 ([M+H]+) m/e 459.21, found 459.10.
제9 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-((6-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-((6-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸아민(71mg, 0.15mmol)를 20mL의 무수DMSO에 용해시키고, DIPEA(4.0eq., 0.10mL, 0.60mmol)을 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(2.0eq., 85mg, 0.30mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃에서 밤새 반응시켰다. 50mL의 포화염화암모늄을 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트(3*40mL)로 추출하고, 추출 및 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 목표 화합물, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-((6-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(27mg, 0.038mmol, 25%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 2H), 8.16 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.11-6.98 (m, 4H), 6.90 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.99-4.86 (m, 2H), 4.78 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.28 (dt, J=12.7, 6.5 Hz, 1H), 2.95-2.65 (m, 8H), 2.44 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 2H), 2.13 (ddd, J=10.2, 8.6, 6.2 Hz, 1H), 1.77-1.69 (m, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H34N8O7 ([M+H]+) m/e 715.26, found 715.20.
실시예 222: 5-((1r,3r)-3-((6-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥시피리핀-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 219과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 2H), 8.17 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.12-6.97 (m, 4H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.92 (dt, J=6.5, 4.6 Hz, 2H), 4.75 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J=4.4 Hz, 1H), 2.93-2.68 (m, 8H), 2.51-2.35 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.75 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C37H34N6O7 ([M+H]+) m/e 675.25, found 675.20
실시예 223: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-((6-(2-(4-((2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 220과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 2H), 8.16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32-7.17 (m, 2H), 7.12-6.85 (m, 4H), 6.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.99-4.86 (m, 3H), 4.77 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.27 (dt, J=12.8, 6.4 Hz, 1H), 2.96-2.67 (m, 5H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.13 (ddd, J=10.1, 8.7, 6.4 Hz, 1H), 1.73 (s, 6H), 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C37H36N6O7 ([M+H]+) m/e 677.26, found 676.20.
실시예 224:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((3-(4-(2-(4-((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 137과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C36H37N4O6S+ ([M+H]+) m/z: 653.2; found 653.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 4H), 7.09 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.91 (dd, J=12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.07 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.51 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.89 (d, J=17.4 Hz, 1H), 2.77 (d, J=6.1 Hz, 5H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.03 (dd, J=9.8, 5.1 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H).
실시예 225:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 137과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C36H37N4O6S+ ([M+H]+) m/z: 653.2; found 653.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 4H), 6.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.75 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.93 (dd, J=12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.47 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.84 (d, J=20.6 Hz, 6H), 2.13 (d, J=5.6 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H).
실시예 226:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((8-(4-(2-(2-(옥사졸-2-일아미노)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 28와 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C48H56N7O8 + ([M1/2+H]+) m/z: 429.7; found 429.8.
실시예 227:N-(4-((4-(2-(4-((8-(2-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)에톡시)옥틸)옥시)페닐))프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)아크릴아미드
실시예 26와 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C50H60N7O8 + ([M1/2+H]+) m/z: 443.7; found 443.9
실시예 228:5-((3-(4-(2-(4-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트의 합성
25mL의 가지형 플라스크에서, 화합물tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(200mg, 0.4mmol), 1H-1,2,3-트리아졸(53.0mg, 0.8mmol), 탄산세슘(254mg, 0.8mmol)을 4mL의 DMSO에 첨가한다. 85℃까지 가열하여 0.5h동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 건조하고, 회전 건조하고, 빅플레이트를 제조하여 정제한다. 화합물tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(85mg, 0.15mmol)를 얻었고, 수율40%；화합물tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(45mg, 0.08mmol)을 얻었고, 수율21%.
제2 단계: 3-(4-(2-(4-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1-아민의 합성
25mL의 가지형 플라스크에서, 화합물tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(85.0mg, 0.15mmol)을 3mL의 CH2Cl2/CF3COOH=2:1에 첨가한다. 0℃에서 1h동안 교반시킨다. 디클로로메탄을 첨가하고 NaHCO3로 pH를 8-9로 조절하고, 추출하고, 유기층은 식염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조시킨다. 조물질3-(4-(2-(4-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1-아민(69mg, 0.15mmol)을 얻었다. 수율:99.0%.
제3 단계: 5-((3-(4-(2-(4-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
25mL의 가지형 플라스크에서, 화합물-(4-(2-(4-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1-아민(69mg, 0.15mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(64mg, 0.23mmol), DIEA(51mg, 0.3mmol)을 3mL의 DMSO에 첨가한다. 95℃까지 가열하여 밤새 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 건조하고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한다. 황색 고체5-((3-(4-(2-(4-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(20mg, 0.03mmol)를 얻었고, 수율18%. LC/MS (ESI+) calcd for C38H37N8O6 + ([M+H]+) m/z: 701.3; found 701.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J=9.1 Hz, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.46 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.94-2.66 (m, 3H), 2.13 (dq, J=9.8, 5.2, 3.6 Hz, 3H), 1.65 (s, 6H).
실시예 229:5-((3-(4-(2-(4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 228과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C38H37N8O6 + ([M+H]+) m/z: 701.3; found 701.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.8, 6.9 Hz, 4H), 6.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.10 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.47 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.91-2.73 (m, 3H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.65 (s, 6H).
실시예 230:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 228과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H37N8O6 + ([M+H]+) m/z: 713.3; found 713.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.94-6.84 (m, 3H), 6.71 (dd, J=13.7,8.7 Hz, 3H), 5.28 (s, 2H), 4.93 (dd, J=12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.94-2.76 (m, 3H), 2.72 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.41 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H).
실시예 231:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 228과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H37N8O6 + ([M+H]+) m/z: 713.3; found 713.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.67 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.94-6.83 (m, 3H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 3H), 5.31 (s, 2H), 4.93 (dd, J=12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.00-2.75 (m, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.12 (q, J=6.7, 5.1 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H).
실시예 232:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 228과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C43H48N7O6 + ([M+H]+) m/z: 758.4; found 758.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.56 (dt, J=17.7, 9.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (dt, J=8.3, 3.7 Hz, 4H), 6.87 (dd, J=8.6, 4.4 Hz, 2H), 6.73 (q, J=3.7 Hz, 2H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.50-6.37 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.88 (dq, J=16.6, 10.0, 8.2 Hz, 4H), 2.43 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (d, J=7.7 Hz, 1H), 1.84 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.76 (d, J=3.5 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H).
실시예 233:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 228과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H43N6O7 + ([M+H]+) m/z: 731.3; found 731.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.34-8.25 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.8, 3.3 Hz, 4H), 6.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 2H), 6.76 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.74-6.65 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.51 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.77 (dt, J=9.7, 3.6 Hz, 2H), 3.11 (ddt, J=9.5, 6.9, 4.4 Hz, 2H), 2.93-2.72 (m, 3H), 2.62 (s, 4H), 2.12-2.07 (m, 3H), 1.63 (s, 6H).
실시예 234:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(4-((2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
50mL의 가지형 플라스크에, 화합물1-메틸피페리딘-4-올(263mg, 2.2mmol)을 10mL의 DMF에 첨가하고, 나트륨수소(69mg, 1.7mmol)를 첨가하고, 0℃에서 10 min동안 교반시키고 tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(300mg, 0.6mmol)를 첨가한다. 실온에서 교반하여 밤새 반응시키고, 에틸아세테이트와 물을 첨가하고, 추출하고, 유기층은 식염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한다. 백색 고체tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(90mg, 0.15mmol)를 얻었고, 수율:26%.
제2 단계: (1s,3s)-3-(4-(2-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민의 합성
25mL의 가지형 플라스크에, 화합물tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(90mg, 0.15mmol)를 3mL의 CH2Cl2/CF3COOH=2:1에 첨가한다. 0℃에서, 1h동안 교반시킨다. 디클로로메탄을 첨가하고 NaHCO3로 pH를8-9로 조절하고, 추출하고, 유기층은 식염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조시킨다. 조물질(1s,3s)-3-(4-(2-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(74mg, 0.15mmol)을 얻었고, 수율:99%.
제3 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(4-((2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
25mL의 가지형 플라스크에, 화합물(1s,3s)-3-(4-(2-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민(74mg, 0.15mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(61.0mg, 0.23mmol), DIPEA(51mg, 0.3mmol)을 3mL의 DMSO에 첨가한다. 95℃까지 가열하여 밤새 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 건조하고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한다. 황색 고체2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(4-((2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(33mg, 0.04mmol)을 얻었고, 수율29%. LC/MS (ESI+) calcd for C43H46N6O7 + ([M+H]+) m/z: 759.3; found 759.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=19.0, 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=37.0, 7.4 Hz, 1H), 7.20-7.00 (m, 6H), 6.90 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.78-6.72 (m, 2H), 5.08 (s, 3H), 4.95 (s, 1H), 4.48 (dt, J=15.9, 6.9 Hz, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.14-2.80 (m, 5H), 2.66 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.27 (d, J=8.1 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 1.94 (t, J=17.4 Hz, 4H), 1.57 (s, 6H).
실시예 235:벤질4-((4-((2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 234과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C50H50N6O9 + ([M+H]+) m/z:879.4; found 879.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=4.3 Hz, 5H), 7.19-7.09 (m, 5H), 6.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 2H), 6.75-6.65 (m, 3H), 5.23 (tt, J=7.3, 3.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.50 (p, J=6.9 Hz, 1H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.76 (q, J=7.5 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J=12.9, 7.9, 3.9 Hz, 2H), 3.13 (dt, J=13.5, 3.9 Hz, 4H), 2.81 (ddt, J=27.8, 17.0, 14.1 Hz, 3H), 2.18-1.97 (m, 6H), 1.63 (s, 6H).
실시예 236:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
25mL의 가지형 플라스크에, 화합물 벤질4-((4-((2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥시소퀴놀린-5-일)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(22mg, 23umol)를 1mL의 THF 및 1mL의 메탄올에 용해시키고, Pd/C(5mg)를 첨가하고, 수소 벌룬으로 3회 치환한다. 실온에서 2h동안 교반시킨다. 패드 규조토로 추출 및 여과하고, 여과액을 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한다. 황색 고체2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(4-((2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온(10mg, 12umol)을 얻었고, 수율48%.
LC/MS (ESI+) calcd for C42H45N6O7 + ([M+H]+) m/z:745.3; found 745.3
실시예 237:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(옥사시클로부탄-3-일아미노)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 234과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C40H41N6O7 + ([M+H]+) m/z:717.3; found 717.3.
실시예 238:5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 234과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C43H48N7O6 + ([M+H]+) m/z:758.4; found 758.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 4H), 6.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.75-6.65 (m, 4H), 5.01-4.88 (m, 3H), 4.77 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.51 (p, J=6.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J=22.0, 13.4, 8.6 Hz, 2H), 3.50 (td, J=10.7, 6.9 Hz, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.12 (ddt, J=13.6, 10.0, 5.0 Hz, 2H), 3.02-2.69 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 2.25 (dd, J=12.1, 6.3 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 3H), 1.63 (s, 6H).
실시예 239:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(4-((2-((1-(4-히드록시부틸)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 236과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C46H54N7O7 + ([M+H]+) m/z:816.4; found 816.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.25 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.17-7.02 (m, 5H), 6.92-6.83 (m, 3H), 6.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.76-6.68 (m, 2H), 6.60 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.85 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.98-2.75 (m, 3H), 2.64-2.51 (m, 4H), 2.47-2.33 (m, 3H), 2.25 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.80 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.51-1.35 (m, 6H).
실시예 240:5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 214과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H42N6O7 + ([M+H]+) m/z:729.3; found 729.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 2H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (dd, J=8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.73 (q, J=6.6, 4.8 Hz, 3H), 6.25 (s, 1H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 4H), 4.22 (s, 4H), 3.79 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.80 (ddd, J=39.5, 30.4, 15.0 Hz, 4H), 2.42 (s, 1H), 2.13 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H).
실시예 241:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 234과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C43H48N7O7 + ([M+H]+) m/z: 774.4; found 774.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.6 Hz, 4H), 6.88 (d, J=8.7 Hz, 3H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.69-6.58 (m, 2H), 5.03 (dd, J=12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.53-4.45 (m, 1H), 3.70 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.84 (q, J=7.2 Hz, 5H), 2.44 (d, J=5.9 Hz, 4H), 2.01 (s, 1H), 1.57 (s, 6H).
실시예 242:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(2-(R-피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 234과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H43N6O7 + ([M+H]+) m/z: 731.3; found 731.3
실시예 243:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 234과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C42H45N6O7 + ([M+H]+) m/z: 745.3; found 745.3
실시예 244:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥사피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 214과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H41N6O7 + ([M+H]+) m/z: 729.3; found 729.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.1, 5.3 Hz, 3H), 6.09 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 4H), 4.31 (s, 4H), 4.21 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.94-2.73 (m, 3H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.69 (s, 6H).
실시예 245:N-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)시안아미드
실시예 214과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C38H35N7O6 + ([M+H]+) m/z: 686.3; found 686.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.6, 4.8 Hz, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.42 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.49 (p, J=7.1 Hz, 1H), 3.03 (td, J=12.4, 6.1 Hz, 4H), 2.89-2.77 (m, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.57 (s, 6H).
실시예 246:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 107과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C38H36N5O7 + ([M+H]+) m/z: 674.3; found 674.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (s, 3H), 7.13 (d, J=20.7 Hz, 4H), 6.94 (s, 2H), 6.72 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.25 (s, 1H), 2.94-2.77 (m, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.13 (s, 1H), 1.69 (s, 6H).
실시예 247:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(2-옥시-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 214와 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H40FN6O7 + ([M+H]+) m/z: 747.3; found 747.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.17-7.04 (m, 4H), 6.88 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.3,5.6 Hz, 3H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.81 (s, 4H), 4.20 (s, 1H), 4.10 (s, 4H), 2.85 (dd, J=30.5, 16.4 Hz, 3H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.70 (s, 6H).
실시예 248:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자스피로시클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥사피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 214와 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H41N6O7 + ([M+H]+) m/z: 729.3; found 729.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 3H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.70 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 3H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 5H), 4.38 (s, 4H), 4.22 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J=16.3, 3.6 Hz, 1H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.70 (dd, J=11.7, 6.0 Hz, 2H), 2.40 (dt, J=13.1, 6.6 Hz, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.64 (s, 6H).
실시예 249:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(2-(1-(아제티딘-1-일)에틸)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
25mL의 가지형 플라스크에, 화합물5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온(25.0mg, 0.04mmol), 시클로사이클로부틸아민(7.0mg, 0.1mmol)을 2mL의 디클로로메탄에 첨가하고, 촉매량의 아세트산을 첨가한다. 실온에서 교반하여 밤새 반응시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한다. 황색 고체5-((1r,3r)-3-(4-(2-(2-(1-(아제티딘-1-일)에틸)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(16mg, 24 ?mol)를 얻었다. 수율65%. LC/MS (ESI+) calcd for C41H41N6O7 + ([M+H]+) m/z: 729.3; found 729.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.90 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.73 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.22-5.12 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.86 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.21 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.00 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.92-2.77 (m, 3H), 2.76-2.59 (m, 5H), 2.47-2.32 (m, 4H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.63 (s, 6H).
실시예 250:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-카르바모일피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
25mL의 가지형 플라스크에서, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(400mg, 0.77mmol), 탄산칼륨(214mg, 1.54mmol)를 4mL의 DMSO에 첨가하고, 0℃에서, 0.5mL의 H2O2을 첨가한다. 실온에서 0.5h동안 교반시켜, 백색 고체를 석출한다. 고체를 추출 및 여과하고, 깨끗한 물로 세척하고, 여과 케이크를 건조하여, tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-카르바모일피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(410mg, 0.76mmol)를 얻었고, 수율:99%.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
25mL의 가지형 플라스크에서, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-카르바모일피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(200mg, 0.37mmol)를 4mL의 톨루엔에 첨가하고, 가열하여 3h동안 환류시킨다. 톨루엔진공에서 회전 건조하고, 조물질을 얻었다. 조물질을4mL의 디옥세인 및 1mL의 아세트산에 첨가하고, 다시 히드록실아민 용액(37mg, 50%aq., 0.56mmol)을 첨가하고, 90℃까지 가열하고, 3h동안 교반시킨다. 냉각하고, 에틸아세테이트 및 물을 첨가하고, 추출하고, 유기층은 식염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(130mg, 0.22mmol)를 얻었고, 수율:60%.
제3 단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민-1-아민의 합성
25mL의 가지형 플라스크에서, 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(130mg, 0.22mmol)를 3mL의 CH2Cl2/CF3COOH=2:1.0에 첨가한다. 0℃에서, 1h동안 교반시킨다. 디클로로메탄을 첨가하고 NaHCO3로 pH를 8-9로 조절하고, 추출하고, 유기층은 식염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조시킨다. (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민-1-아민(90mg, 0.19mmol)를 얻었고, 수율:84%.
제4 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온의 합성
25mL의 가지형 플라스크에, 화합물(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민-1-아민(90.0mg, 0.19mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(79.0mg, 0.28mmol), DIEA(61.0mg, 0.38mmol)을 4mL의 DMSO에 첨가한다. 95℃까지 가열하여 밤새 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 건조하고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한다. 화합물2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(45mg, 0.06mmol)를 얻었고, 수율32%. LC/MS (ESI+) calcd for C40H38N7O7 + ([M+H]+) m/z: 728.3; found 728.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.94-6.84 (m, 3H), 6.71 (dd, J=11.9, 8.2 Hz, 3H), 5.30 (s, 2H), 4.93 (dd, J=11.9, 5.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 2.96-2.75 (m, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.64 (s, 6H).
실시예 251:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 250과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C40H38N7O7 + ([M+H]+) m/z: 728.3; found 729.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.99 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.2 Hz, 3H), 5.30 (s, 2H), 4.93 (dd, J=11.9, 5.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.94-2.73 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.64 (s, 6H).
실시예 252:5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 250과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H36N7O7 + ([M+H]+) m/z: 714.3; found 714.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.98 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.62(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.2 Hz, 3H), 5.29 (s, 2H), 4.93 (dd, J=11.9, 5.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.94-2.72 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.63 (s, 6H).
실시예 253:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 228과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H39N6O6 + ([M+H]+) m/z: 711.3; found 711.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J=9.0 Hz, 4H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.93 (dd, J=12.0, 5.1 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.04-2.76 (m, 3H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.42 (d, J=10.4 Hz, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.64 (s, 6H).
실시예 254:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 250과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H36N7O7 + ([M+H]+) m/z: 714.3; found 714.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.98-4.82 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 2.96-2.76 (m, 3H), 2.73 (d, J=4.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.13 (s, 1H), 1.69 (s, 6H).
실시예 255:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 228과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H36N7O6 + ([M+H]+) m/z: 698.3; found 698.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.25 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.76 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.87 (dd, J=5.1,3.4 Hz, 2H), 6.77-6.66 (m, 3H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.87 (dt, J=6.8, 2.8 Hz, 1H), 4.21 (td, J=7.6, 7.1,3.8 Hz, 1H), 2.94-2.74 (m, 3H), 2.71 (dq, J=8.3, 3.8 Hz, 2H), 2.41 (dt, J=13.1, 6.3 Hz, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.70 (s, 6H).
실시예 256:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 228과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H36N7O6 + ([M+H]+) m/z: 698.3; found 698.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.82 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.94 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.71 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 3H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.43 (dt, J=12.9, 6.4 Hz, 2H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.68 (s, 6H).
실시예 257:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 216과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C40H36N6O7 + ([M+H]+) m/z: 713.3; found 713.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.2, 4.3 Hz, 3H), 4.93 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 2.97-2.74 (m, 3H), 2.71 (dq, J=7.2, 4.0, 3.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.41 (d, J=11.1 Hz, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.68 (s, 6H).
실시예 258:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(3-플루오로-[1,3'-二아제티딘]-1'-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 214과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C42H43FN7O6 + ([M+H]+) m/z: 760.3; found 760.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.02 (t, J=8.5 Hz, 3H), 6.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.70 (t, J=8.4 Hz, 4H), 5.33-5.11 (m, 1H), 4.96-4.87 (m, 2H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.12 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.94 (dd, J=8.0, 4.4 Hz, 2H), 3.85-3.68 (m, 3H), 3.38 (d, J=24.2 Hz, 2H), 2.83 (ddd, J=26.6, 18.4, 14.9 Hz, 3H), 2.70 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.40 (d, J=12.9 Hz, 2H), 2.11 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H).
실시예 259:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)알릴)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 221과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H34FN7O6 + ([M+H]+) m/z: 712.3; found 712.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.81-6.64 (m, 3H), 6.27 (ddd, J=17.2, 10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.71 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.94-2.76 (m, 3H), 2.71 (s, 5H), 2.42 (s, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.26 (s, 6H).
실시예 260: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((1S, 4S)-2, 5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘- 4-일)메톡시)페닐)프로프-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C42H43N7O6 (M+H+) m/z, 741.3；found 741.3.
실시예 261:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(시클로사이클로부틸(히드록시)메틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 219과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H42N5O7 + ([M+H]+) m/z: 716.3; found 716.1. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.57 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.75-6.78 (m, 3H), 4.93 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 2.95-2.66 (m, 5H), 2.36-2.45 (m, 4H), 2.10 (s, 4H), 1.92 (s, 2H), 1.69 (s, 6H)
실시예 262:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(2-(시클로사이클로부틸카르보닐)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 220과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H40N5O7 + ([M+H]+) m/z: 714.3; found 714.0.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.57 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 3H), 6.83(m, 1H), 6.83-6.79(m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 2.95-2.66 (m, 5H), 2.36 (d, J=47.6 Hz, 4H), 2.10 (s, 4H), 1.92 (s, 2H), 1.69 (s, 6H)
실시예 263:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 220과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H36N7O7 + ([M+H]+) m/z: 714.3; found 714.2. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.61 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.9, 7.0 Hz, 3H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.53 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.14 (ddt, J=13.6, 9.9, 5.0 Hz, 2H), 2.93-2.72 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 3H), 1.69 (s, 6H).
실시예 264:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 197과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C37H34F3N5O6 ([M+H]+) m/z: 700.2; found 700.2. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.52 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.76-6.70 (m, 3H), 4.94 (dd, J=12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 2.96-2.78 (m, 3H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.43 (dt, J=12.9, 6.1 Hz, 2H), 2.13 (dd, J=7.7, 5.2 Hz, 1H), 1.68 (s, 6H).
실시예 265:5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-포름아미드
실시예 197과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C37H35N6O7 + ([M+H]+) m/z: 675.2; found 675.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (dd, J=13.1, 8.9 Hz, 3H), 5.04 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.86 (q, J=5.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J=6.5 Hz, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.55 (d, J=4.5 Hz, 4H), 2.44 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.63 (s, 6H).
실시예 266: 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-카르복실레이트
실시예 197과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C38H37N5O8 + ([M+H]+) m/z: 690.2; found 690.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (t, J=10.5 Hz, 3H), 5.03 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.91-4.81 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.01-2.79 (m, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.61 (s, 6H).
실시예 267: 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-카르복실산
5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-카르복실레이트를 가수분해시키는 것을 통해 제조하여 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C37H35N5O8 + ([M+H]+) m/z: 676.2; found 676.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (t, J=10.5 Hz, 3H), 5.03 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.91-4.81 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.00-2.79 (m, 3H), 2.56 (d, J=18.4 Hz, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.61 (s, 6H).
실시예 268:5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(3-아미노-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸(1-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-(1,3-디옥시소퀴놀린-2-일)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트의 합성
25mL의 둥근 바닥 플라스크에2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온(200mg, 0.36mmol)을 DMSO의 4mL에 용해시키고, 질소 보호하에 tert-부틸(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트염산염(161mg, 0.72mmol), DIPEA(233mg, 1.8mmol)을 추가한다. 90℃까지 승온시켜 4h동안 반응시킨다. 물을 첨가하여 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트 10mL로 3회 추출한다. 유기상을 합치고 무수 황산나트륨으로 건조한다. 조물질은 실리카겔 크로마토그래피로 추가 정제하여 백색 고체의 목표 생성물(162mg, 80%수율)을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C41H46N5O6　([M+H]+) m/z, 704.3, found 704.3.
제2 단계: tert-부틸(1-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-아미노시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트의 합성
(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트(162mg, 0.23mmol)를 4mL의 무수에탄올에 용해시킨다. 1mL 의 히드라진 수화물 1mL을 첨가하고, 환류시켜1시간 동안 반응시킨다. 반응물을 회전 건조하고 물 및 DCM을 첨가하여 2회 추출한다. 유기상을 합치고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 조물질은 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 추가 정제하여 백색 고체의 목표 생성물 (130mg, 99%수율)을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C33H43N5O4　([M+H]+) m/z, 574.3；found 574.3.
제3 단계: tert-부틸(1-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트의 합성
tert-부틸(1-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-아미노시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트(160mg, 0.28mmol)를 3mL의 DMSO에 용해시키고, DIEA(108mg, 0.84mmol)를 첨가하고, 균일하게 교반한 후 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(93mg, 0.33mmol)을 첨가한다. 90℃까지 승온시켜 밤새 반응시키고, 반응이 완료됨을 모니터링한다. 실온으로 냉각시킨 후, 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 포화 식염수로 유기상을 세척한다. 유기상을 합치고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 조물질은 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 추가 정제하여 황색 고체의 목표 생성물(80mg, 35%수율)을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C46H51N7O8([M+H]+) m/z, 830.3；found 830.3.
제4 단계: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(3-아미노-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
중간체tert-부틸(1-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트(80mg, 0.96mmol)를 3mL의 DCM에 용해시키고, 0℃에서 3mL의 TFA를 첨가하고, 2h동안 교반 반응시키고, 반응이 완료됨을 모니터링한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 약7로 조절하고, DCM으로 3회 추출하고, 유기상을 합치고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 조물질은 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 추가 정제하여 백색 고체의 목표생성물(60mg, 85%수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.8, 3.7 Hz, 4H), 6.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 3H), 6.72 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 3H), 4.98-4.88 (m, 3H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.03 (q, J=9.2 Hz, 4H), 3.75 (dd, J=16.2, 8.6 Hz, 1H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.92-2.71 (m, 3H), 2.12 (d, J=13.1 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.58 (s, 3H). LC/MS (ESI+) Calcd for C41H43N7O6　([M+H]+) m/z, 730.3；found 730.3.
실시예 269:2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: 2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온(200mg, 0.36mmol)을 4ML의 DMSO에 용해시키고, tert-부틸(3-메틸옥세탄-3-일)포름아미드(109mg, 0.58mmol), DIPEA(148mg, 1.14mmol)를 첨가한다. 90℃까지 승온시켜 밤새 반응시켰다. 반응계를 물에 넣고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 합치고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 조물질은 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 추가 정제하여 백색 고체의 목표생성물(70mg, 31%수율). LC/MS (ESI+) Calcd for C37H38N4O5　([M+H]+) m/z, 619.3；found 619.3.
제2 단계: 4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-아미노시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피리미딘-2-아민의 합성
중간체2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온(70mg, 0.11mmol)를 3mL의 DCM에 용해시키고, 0℃에서 3mL의 TFA를 첨가하고, 2h동안 교반 반응시키고, 반응이 완료됨을 모니터링한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 약7로 조절하고, DCM으로 3회 추출하고, 유기상을 합치고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 조물질은 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 추가 정제하여 백색 고체의 목표생성물(55mg, 100%수율)을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C29H36N4O3　([M+H]+) m/z, 489.3；found 489.3.
제3 단계: 2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-아미노시클로사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피리미딘-2-아민(60mg, 0.12mmol)을 3mL의 DMSO에 용해시키고, DIEA(48mg, 0.37mmol)을 첨가하고, 균일하게 교반한 후 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(41mg, 0.15mmol)을 첨가한다. 90℃까지 승온시켜 밤새 반응시키고, 반응이 완료됨을 모니터링한다. 실온으로 냉각시킨 후, 물과 에틸아세테이트를을 첨가하여 추출하고, 포화기염수로 유기상을 세척하고, 유기상을 합치고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 조물질은 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 추가 정제하여 황색 고체의 목표 생성물(16mg, 18%수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.27 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 4H), 6.93-6.85 (m, 3H), 6.82 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 2H), 6.64 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.49 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.17 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.77 (q, J=7.4 Hz, 1H), 3.50 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.87 (ddd, J=17.2, 14.1, 5.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J=20.1, 6.5 Hz, 1H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.23 (s, 4H). LC/MS (ESI+) Calcd for C42H44N6O7　([M+H]+) m/z, 745.3；found 745.3.
실시예 270:2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)카바메이트(100mg, 0.19mmol)를 4mL의 1,4-디옥세인에 용해시키고, 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜에스테르(48mg, 0.23mmol), S-Phos(8mg, 19 μmol), 아세트산팔라듐(2mg, 9 μmol)를 첨가하고, LiOH(18mg, 0.73mmol)를 0.4mL의 순수로 용해시킨 후 첨가하고, 질소로 보호한다. 80℃까지 승온시켜 밤새 반응시켰다. 반응계를 물에 넣고, 에틸아세테이트로 추출한다.유기상을 합치고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 조물질은 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 추가 정제하여 백색 고체의 목표생성물(95mg, 85%수율)를 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C33H39N5O4　([M+H]+) m/z, 570.3；found 570.3.
제2 단계: (1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민-1-아민의 합성
중간체2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온(95mg, 30.16mmol)를 3mL의 DCM에 용해시키고, 0℃에서 1mL의 TFA를 첨가하고, 2h동안 교반 반응시키고, 반응이 완료됨을 모니터링한다. 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 pH를 약7로 조절하고, DCM으로 3회 추출하고, 유기상을 합치고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 조물질은 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 추가 정제하여 백색 고체의 목표생성물(78mg, 100%수율)를 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C28H31N5O2　([M+H]+) m/z, 470.3；found 470.3.
제3 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로사이클로부틸아민-1-아민(78mg, 30.16mmol)를 3mL의 DMSO에 용해시키고, DIEA(66mg, 0.51mmol)를 첨가하고, 균일하게 교반한 후 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로 이소인돌린-1,3-디온(57mg, 0.20mmol)을 첨가한다. 90℃까지 승온시켜 밤새 반응시키고, 반응이 완료됨을 모니터링한다. 실온으로 냉각시킨 후, 물과 에틸아세테이트를을 첨가하여 추출하고, 포화기염수로 유기상을 세척하고, 유기상을 합치고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 조물질은 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 추가 정제하여 황색 고체의 목표 생성물(43mg, 35%수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.95-6.83 (m, 3H), 6.76-6.67 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.93 (dd, J=12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.51 (p, J=6.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.79 (q, J=7.6 Hz, 1H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.93-2.69 (m, 3H), 2.11 (q, J=10.7, 9.3 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C41H39N7O6([M+H]+) m/z, 726.3；found 726.3.
실시예 271: 5-((1 r,3r )-3-(4-(2-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2-옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 270과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 4H), 6.92 - 6.84 (m, 3H), 6.70 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 10.2, 3.7 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (dt, J = 12.7, 6.2 Hz, 3H), 2.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 11.7, 6.4 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C42H42N6O6　([M+H]+) m/z, 741.3; found 741.3.
실시예 272: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-((2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 270과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 9.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 4H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.48 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.86 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 1.96 (dq, J = 18.6, 8.6, 7.7 Hz, 3H), 1.58 (s, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C40H36N6O6S ([M+H]+) m/z, 730.3; found 730.3.
실시예 273: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(1 H -피라졸-4-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 270과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.71 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 14.3, 8.3 Hz, 4H), 6.96 - 6.84 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.92 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.92 - 2.70 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.64 (s, 6H).LC/MS (ESI+) Calcd for C40H37N7O6([M+H]+) m/z, 712.3; found 712.3.
실시예 274: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(1 H -피라졸-3-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 270과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.77 - 6.65 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 1H), 2.94 - 2.69 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 3H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C40H37N7O6([M+H]+) m/z, 712.3; found 712.3.
실시예 275: 5-((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-(3-아미노-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 269과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 4H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 3H), 4.95 (s, 2H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.86 (td, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 10.0, 7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.90 - 2.74 (m, 5H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.11 (ddd, J = 9.6, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.56 (s, 3H). LC/MS (ESI+) Calcd for C41H43N7O6([M+H]+) m/z, 730.3; found 730.3.
실시예 276: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(3g, 5.72mmol)을 60mL의 DMSO에 용해시키고, 시안화나트륨(308mg, 6.30mmol) 및 DABCO (83mg, 0.74mmol)를 15 mL의 순수로 맑게 용해시켜 넣고, 70℃까지 승온시켜 밤새 반응시킨다. 반응계를 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 조물질을 실리콘 컬럼 크로마토그래피를 통해 추가적으로 정제하여 목표 생성물을 얻었고 백색 고체(1.8g, 61%수율)이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C30H34N4O4([M+H]+) m/z, 514.3; found 514.3.
제2단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((E)-N'-히드록시카르바모일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(55mg, 0.11mmol)를 2mL의 무수 알코올에 용해시킨다. 50%의 하이드록실아민 용액(14mg, 0.21mmol)을 넣고, 1시간동안 환류 반응시킨다. 반응물을 여과 건조하고, 회전 건조하여 백색 고체를(45mg, 77%수율) 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C30H37N5O5　([M+H]+) m/z, 548.3; found 548.3.
제3단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
중간체tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((E)-N'-히드록시카르바모일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(250mg, 0.45mmol)를 3mL의 톨루엔에 용해시키고, 트리메틸오르토포름염(97mg, 0.91mmol) 및 수화p-톨루엔설폰산(9mg, 0.04mmol)을 넣고, 80℃에서 밤새 반응시켜, 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 회전 건조하고 실리콘 컬럼 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여 목표 생성물 백색 고체(223mg, 수율 88%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C31H35N5O5([M+H]+) m/z, 558.3; found 558.3.
제4단계: (1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민의 합성
중간체 tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(200mg, 0.36mmol)를 3mL의 DCM에 용해시키고, 0℃에서 1mL의 TFA를 넣고, 2h 동안 교반 반응하고, 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣으면서 pH값을 약 7로 조절하고, DCM 추출을 3회 진행하며, 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 조물질을 실리콘 컬럼 크로마토그래피를 통해 추가적으로 정제시켜 목표 생성물을 얻었고 백색 고체(164mg, 100%수율)이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C26H27N5O3 ([M+H]+) m/z, 458.3; found 458.3.
제5단계: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(3-아미노-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민 (120mg, 0.26mmol)을 3mL의 DMSO에 용해시키고, DIEA(105mg, 0.79mmol)를 첨가하고, 균일하게 교반한 다음2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(87mg, 0.31mmol)을 첨가한다. 90℃까지 승온시키고 밤새 반응시키며, 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 실온까지 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 넣어 추출하고, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 조물질을 실리콘 컬럼 크로마토그래피를 통해 추가 정제하여 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(3-아미노-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 얻었고, 황색 고체(2mg, 1%수율)이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C39H35N7O7　([M+H]+) m/z, 714.3; found 714.3.
실시예 277: 4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-카르보니트릴
실시예 276과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 3H), 5.18 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.50 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 2.97 - 2.66 (m, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 3H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C38H34N6O6([M+H]+) m/z, 671.3; found 671.3.
실시예 278: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 276과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 16.0, 8.8 Hz, 4H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 5.31 - 5.28 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 12.2,5.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.52 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.94 - 2.76 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 3H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C40H37N7O7([M+H]+) m/z, 728.3; found 728.3.
실시예 279: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 276과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 6.88 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 3H), 6.70 (dd, J = 7.2, 4.9 Hz, 3H), 5.30 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 8.3,5.8 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C40H37N7O7([M+H]+) m/z, 728.3; found 728.3.
실시예 280: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-(1-(5-플루오로-6-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)에톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: 4-(1-브로모에틸)-6-클로로-5-플루오로피리미딘의 합성
4-클로로-6-에틸-5-플루오로피리미딘(1.00g, 2.52mmol)을10mL의 DCM에 용해시키고, NBS(423mg, 2.77mmol) 및AIBN(1.29g, 7.55mmol)을 순차적으로 넣고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응계를 물에 넣고, DCM추출한다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 조물질을 실리콘 컬럼 크로마토그래피를 통해 추가적으로 정제하여 목표 생성물을 얻었고, 백색 고체(1.16g, 90%수율)이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C6H5BrClFN2([M+H]+) m/z, 238.9; found 238.9.
제2단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(1-(6-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)에톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
4-(1-브로모에틸)-6-클로로-5-플루오로피리미딘(330g, 1.38mmol)을 6mL의 DMF에 용해시키고, tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(504mg, 1.27mmol) 및 탄산칼륨(381mg, 2.76mmol)을 순차적으로 넣고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응계를 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 조물질을 실리콘 컬럼 크로마토그래피로를 통해 추가로 정제하여 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(616mg, 81%수율)이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C30H35ClFN3O4 ([M+H]+) m/z, 556.2; found 556.2.
제3단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(1-(5-플루오로-6-(2-옥소-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)에톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(1-(6-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)에톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(200mg, 0.36mmol)를3mL DMSO에 용해시키고, DIEA(140mg, 1.08mmol)를 넣고, 균일하게 교반시킨 다음2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄옥살레이트(104mg, 0.36mmol)를 넣는다. 90℃까지 승온시켜 밤새 반응시키고, 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 실온까지 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 넣어 추출하고, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 조물질을 실리콘 컬럼 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(107mg, 48%수율)이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C35H43FN4O5([M+H]+) m/z, 619.3; found 619.3.
제4단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-(1-(5-플루오로-6-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)에톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미드의 합성
중간체 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(1-(5-플루오로-6-(2-옥소-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)에톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(105mg, 0.17mmol)를 3mL DCM에 용해시키고, 0℃에서 1mL 의 TFA를 넣고, 2h 동안 교반 반응시키고, 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣어 pH값을 약 7로 조절하고, DCM로 3회 추출하고, 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 조물질을 실리콘 컬럼 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(88mg, 100%수율)이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C30H35FN4O3([M+H]+) m/z, 519.3; found 519.3.
제5단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(1-(5-플루오로-6-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)에톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(1-(5-플루오로-6-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)에톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미드(90mg, 0.19mmol)을 3mL DMSO에 용해시키고, DIEA(74mg, 0.57mmol)를 넣고, 균일하게 교반한 다음 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(63mg, 0.23mmol)을 넣는다. 90℃까지 승온하여 밤새 반응시키고, 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 실온까지 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 넣어 추출하고, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 조물질을 실리콘 컬럼 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여 목표 생성물을 얻고, 황색 고체(45mg, 32%수율)이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.37 (s, 1H), 8.10 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 9.0 Hz, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 5H), 4.48 (s, 4H), 4.23 (s, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 3H), 2.40 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.60 (s, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C43H43FN6O7([M+H]+) m/z, 775.3; found 775.3.
실시예 281: 5-((1 r,3r )-3-(4-(2-(2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 276과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 3H), 6.74 - 6.66 (m, 3H), 5.33 - 5.27 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 3H), 2.40 (dt, J = 12.9, 6.2 Hz, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.64 (s, 6H).LC/MS (ESI+) Calcd for C39H35N7O7([M+H]+) m/z, 714.3; found 714.3.
실시예 282: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-((6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 276과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 - 8.08 (m, 2H), 7.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 11.8, 8.3 Hz, 4H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.85 (dd, J = 30.4, 15.1 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C41H38N6O7([M+H]+) m/z, 727.3; found 727.3.
실시예 283: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 276과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.3 Hz, 4H), 6.94 - 6.86 (m, 3H), 6.70 (td, J = 6.3,5.8, 2.8 Hz, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 3H), 2.71 (s, 5H), 2.40 (dt, J = 12.9, 6.1 Hz, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.63 (d, J = 4.2 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C41H38N6O7　([M+H]+) m/z, 728.3; found 728.3.
실시예 284: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 276과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (dd, J = 8.9, 3.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 4H), 6.96 - 6.89 (m, 3H), 6.70 (td, J = 7.5, 6.6, 2.1 Hz, 3H), 5.28 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 3H), 2.40 (dt, J = 13.0, 6.1 Hz, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C40H36FN7O6([M+H]+) m/z, 730.3; found 730.3.
실시예 285: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 276과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.9, 3.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 3H), 6.69 (dd, J = 13.4, 8.7 Hz, 3H), 5.25 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C40H36FN7O6([M+H]+) m/z, 730.3; found 730.3.
실시예 286: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-6-(1 H -1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 276과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.38 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 15.8, 8.5 Hz, 4H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.70 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.74 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 2.40 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.12 (dd, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H).LC/MS (ESI+) Calcd for C40H36FN7O6　([M+H]+) m/z, 730.3; found 730.3.
실시예 287: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-6-(2 H -1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 276과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 4H), 6.91 - 6.85 (m, 3H), 6.69 (dq, J = 7.4, 3.3, 2.7 Hz, 3H), 5.25 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.3, 6.1 Hz, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 3H), 2.40 (dt, J = 13.0, 6.2 Hz, 2H), 2.13 (ddd, J = 10.3,5.0, 2.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C40H36FN7O6([M+H]+) m/z, 730.3; found 730.3.
실시예 288: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1 r,3r )-3-(4-(2-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 276과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.78 - 8.68 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 3H), 4.97 - 4.84 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.41 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.69 (s, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C39H35N7O7 ([M+H]+) m/z, 714.3; found 714.3.
실시예 289: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1 r,3r )-3-(4-(2-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 276과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.73 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.78 - 6.68 (m, 3H), 4.98 - 4.84 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 2.89 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.70 (s, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C39H35N7O7([M+H]+) m/z, 714.3; found 714.3.
실시예 290: 2-(2,6-디옥소피리딘-3-일)-5-(1 r,3r )-3-(4-(2-(4-(2-(1-히드록시-2-메틸프로필)피리미딘-5-일)옥시페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 118과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (s, 2H), 8.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 3H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 7.0, 4.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 3H), 2.41 (dt, J = 13.0, 6.3 Hz, 2H), 2.25 (ddd, J = 9.7, 6.8, 3.3 Hz, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.67 (s, 6H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) Calcd for C40H41N5O7([M+H]+) m/z, 704.3; found 704.3.
실시예 291: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-((2-이소부틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 119와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 3H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.96 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C40H39N5O7　([M+H]+) m/z, 702.3; found 702.3.
실시예 292: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 276과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 3H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 3.79 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.51 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 1.98 (q, J = 10.5, 8.5 Hz, 3H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C39H35N7O7　([M+H]+) m/z, 714.3; found 714.3.
실시예 293: 2-(2,6-디옥소피리딘-3-일)-5-((1 r,3r )-3-(4-(1-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)사이클로펜틸)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 276과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 2.54 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 2.43 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 4H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.62 (s, 4H). LC/MS (ESI+) Calcd for C41H37N7O7([M+H]+) m/z, 740.3; found 740.3.
실시예 294: 5-((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((5-아세틸피라진-2-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 119와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.73 (m, 4H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 1H), 4.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.07 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 0.58 (t, J = 7.2 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C40H39N5O7　([M+H]+) m/z, 702.3; found 702.3.
실시예 295: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((5-(1-히드록시에틸)피라진-2-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 118과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 4H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (td, J = 8.7, 1.9 Hz, 3H), 5.49 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 4.50 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.06 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.57 (t, J = 7.2 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C40H41N5O7　([M+H]+) m/z, 704.3; found 704.3.
실시예 296: 5-((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((5-아세틸피라진-2-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 119와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 9.1 Hz, 3H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.07 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.98 (dd, J = 15.8, 8.1 Hz, 4H), 0.57 (t, J = 7.2 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) Calcd for C40H39N5O7　([M+H]+) m/z, 702.3; found 702.3.
실시예 297: 5-((1 r ,3 r )-3-(4-(2-(2-(3-아미노-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 276과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.84 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.57 (d, J = 16.6 Hz, 3H), 2.46 (m, 5H), 2.26 (s, 4H), 2.09 - 1.92 (m, 1H), 1.62 (s, 4H), 1.23 (s, 1H). LC/MS (ESI+) Calcd for C41H37N7O7([M+H]+) m/z, 740.3; found 740.3.
실시예 298: 5-(3-((8-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 136과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 5.6, 3.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 4H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.17 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 2H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.07 (ddd, J = 12.8, 5.6, 3.3 Hz, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.49 (s, 2H), 1.35 (dd, J = 9.9, 5.5 Hz, 2H), 1.23 (s, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C47H53N5O8 ( [M+H]+ ) m/z 815.97; found 816.2.
실시예 299: 5-(4-(2-((8-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 136과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 9.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.84 - 6.74 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.16 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 6H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.66 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.26 (d, J = 24.1 Hz, 7H). LC/MS (ESI+) calcd for C49H58N6O8 ( [M+H]+ ) m/z 859.04; found 859.3.
실시예 300: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(2-((8-(4-(2-(1-히드록시에틸)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)에틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온
화합물 5-(4-(2-((8-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(100mg, 0.12mmol)을 6 mL의 에탄올에 넣고, 얼음 배스에서, 수소화 붕소 나트륨(18mg, 0.48mmol)을 더 넣고, 얼음 배스에서 2시간 교반하고, 에틸 아세테이트를 넣어 3회 추출하고, 무수 황산나트륨을 넣어 건조하고, 회전 건조하여, 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(2-((8-(4-(2-(1-히드록시에틸)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)에틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(26mg, 0.03mmol)을 얻고, 수율: 25%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 18.1, 8.8, 3.5 Hz, 4H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 20.5, 10.1 Hz, 5H), 2.56 (q, J = 10.1, 6.5 Hz, 5H), 2.33 (s, 1H), 1.99 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 1.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.57 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 1.52 - 1.44 (m, 3H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.23 (s, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C49H60N4O8 ( [M+H]+ ) m/z 861.05; found 861.3.
실시예 301: 4-(3-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 136과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 9.8, 7.1, 5.0 Hz, 4H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.95 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.60 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 12.6, 7.6 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H39N5O7 ( [M+H]+ ) m/z 701.78; found 702.3.
실시예 302: 5-(3-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 136과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 4H), 6.98 - 6.90 (m, 3H), 6.85 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 5.26 (s, 2H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 3H), 3.63 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 3H), 1.58 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H39N5O7 ( [M+H]+ ) m/z 701.78; found 702.3.
실시예 303: 4-(3-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 136과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 17.0, 8.4 Hz, 5H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.96 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.34 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.64 - 1.63 (m, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H41N5O7 ( [M+H]+ ) m/z 715.81; found 716.3.
실시예 304: 5-(3-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: 4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페놀의 합성
비스페놀A(1.88g, 8.2mmol) 및 (2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메탄설포네이트(1.42g, 5.5mmol)을 25 mL의 DMF에 용해시키고, K2CO3(1.51g, 10.9mmol)을 넣고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여, 화합물4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페놀(1.17g, 수율: 55%)을 획득한다. LC/MS (ESI+) calcd for C24H26N2O3 ( [M+H]+ ) m/z 390.48; found 391.3.
제2단계: tert-부틸 4-(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페놀(1.17g, 3.0mmol) 및tert-부틸-3-((메탄설포닐페닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.97g, 3.3mmol)를 20 mL 의 DMF에 용해시키고, Cs2CO3(2.93g, 9.0mmol)를 넣고, 90℃까지 가열하여 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭 반응시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여, 화합물 tert-부틸 4-(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.32g, 수율:75%)를 얻는다. LC/MS (ESI+) calcd for C35H45N3O5 ( [M+H]+ ) m/z 587.76; found 588.3.
제3단계: 2-(1-에톡시비닐)-4-(4-(2-(4-(피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일페녹시)메틸)피리미딘의 합성
Tert-부틸(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(300mg, 0.51mmol)를 8 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 2mL의 트리플루오로아세트산을 적가한다. 반응은 계속하여 얼음 배스에서 1h 동안 교반하여 진행된다. TLC으로 반응 완료를 검출한 다음, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조하여 화합물2-(1-에톡시비닐)-4-(4-(2-(4-(피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일페녹시)메틸)피리미딘 (221mg, 수율: 89%)을 얻는다.
제4단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(4-(2-(4-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌-1,3-디온의 합성
2-(1-에톡시비닐)-4-(4-(2-(4-(피페리딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일페녹시)메틸)피리미딘(221mg, 0.45mmol)을 5mL DMSO에 용해시키고, 순차적으로 DIPEA(173mg, 1.35mmol) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(150mg, 0.54mmol)을 넣고, N2가스의 보호 하에서, 90℃까지 가열하여 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 다음, 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여, 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(4-(2-(4-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌-1,3-디온(56mg, 수율: 17%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C43H45N5O7 ( [M+H]+ ) m/z 743.33; found 744.3.
제5단계: 5-(3-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(4-(2-(4-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌-1,3-디온(56mg, 0.075mmol)을 3 mL의 아세톤에 용해시키고, 2mL의 conc. HCl용액을 넣고, 실온에서 3h 동안 반응시키고, TLC으로 반응 완료를 검출한 다음, 10mL의 물을 넣고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여, 5-(3-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(23mg, 수율: 43%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 9.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 14.3, 8.8 Hz, 3H), 6.85 (q, J = 3.3 Hz, 3H), 5.27 (s, 2H), 4.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.84 (d, J = 21.8 Hz, 4H), 1.72 (s, 4H), 1.58 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H41N5O7 ( [M+H]+ ) m/z 715.81; found 716.3.
실시예 305: 5-(7-(4-(2-(2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노닐-2-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 304와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.94 (dd, J = 12.2,5.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.19 (s, 4H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.75 (d, J = 17.4 Hz, 3H), 2.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H42N6O6 ( [M+H]+ ) m/z 726.83; found 727.3.
실시예 306: 5-(( R )-1-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-4-클로로부틸-2-일)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 136과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 - 8.08 (m, 1H), 7.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.00 (m, 5H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 2H), 6.83 - 6.71 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.94 (td, J = 11.8, 11.0, 4.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 3H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 2.89 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.24 (h, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H38ClN5O7 ( [M+H]+ ) m/z 724.21; found 724.3.
실시예 307: 5-(( R )-2-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 304와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 5H), 6.85 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 4H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.87 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.74 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H37N5O7 ( [M+H]+ ) m/z 687.75; found 688.3.
실시예 308: 5-(( S )-2-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 304와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 20.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (dq, J = 9.2, 3.7, 3.2 Hz, 5H), 6.88 - 6.82 (m, 4H), 6.78 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.28 - 5.22 (m, 2H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.63 (dq, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 5.0, 2.2 Hz, 2H), 4.16 (td, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.38 (ddt, J = 11.6, 8.9, 6.5 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 10.5, 4.8, 2.5 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H37N5O7 ( [M+H]+ ) m/z 687.75; found 688.3.
실시예 309: 5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)프로필-2-인-1-일)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)페닐)프로필-2-인-1-일)카르바메이트의 합성
4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)페닐트리플루오로메탄설포네이트(500mg, 1.39mmol), tert-부틸 프로필 카르바메이트(431mg, 2.78mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 98mg, 0.14mmol), 요오드화구리(27mg, 0.14mmol) 및 1mL의 트리에틸아민을 순차적으로 4 mL의 DMF에 넣고, 80℃까지 가열하여 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 추출을 진행하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여, 화합물 tert-부틸(3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)페닐)프로필-2-인-1-일)카르바메이트(323mg, 0.88mmol)를 얻고, 수율: 64%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C23H27NO3 ( [M+H]+ ) m/z 365.47; found 310.2.
제2단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)프로필-2-인-1-일)카르바메이트의 합성
tert-부틸(3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)페닐)프로필-2-인-1-일)카르바메이트(323mg, 0.88mmol) 및 2-클로로-4-(클로로메틸)피리미딘(143mg, 0.88mmol)을 10mL의 DMF에 용해시키고, K2CO3(242mg, 1.76mmol)을 넣고, 실온에서 밤샘한다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여, 화합물tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)프로필-2-인-1-일)카르바메이트(190mg, 0.39mmol)를 얻었고, 수율: 44%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C28H30ClN3O3 ( [M+H]+ ) m/z 492.02; found 436.1.
제3단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)프로필-2-인-1-일)카르바메이트의 합성
tert-부틸 (3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)프로필-2-인-1-일)카르바메이트(190mg, 0.39mmol), 2-옥소헤테로-6-아자스피로[3.3]헵탄헤미옥살레이트(61mg, 0.21mmol), 및 디이소프로필에틸아민(150mg, 1.16mmol)을 순차적으로 5mL의 DMSO에 넣고, 80℃까지 가열하여 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여, 화합물 tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)프로필-2-인-1-일)카르바메이트(136mg, 0.25mmol)를 얻었고, 수율: 64%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C33H38N4O4( [M+H]+ ) m/z 554.29; found 555.3.
제4단계: 3-(4-(2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)프로필-2-인-1-아민의 합성
tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)프로필-2-인-1-일)카르바메이트(136mg, 0.25mmol)를 8mL의 디클로로메탄에 넣고, 얼음 배스에서 2mL의 트리플루오로아세트산을 적가한다. 계속하여 얼음 배스에서 1h 교반하여 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 검출한 다음, 포화 탄산나트륨 수용액을 이용하여 pH값을 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조하여 화합물3-(4-(2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)프로필-2-인-1-아민(110mg, 0.24mmol)을 얻었고, 수율: 97%이다.
제5단계: 5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)프로필-2-인-1-일)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
3-(4-(2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)프로필-2-인-1-아민(110mg, 0.24mmol)을 6mL의 DMSO에 용해시키고, 순차적으로 DIPEA(93mg, 0.72mmol) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(100mg, 0.36mmol)을 넣고, N2가스의 보호 하에서, 90℃까지 가열하여 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭하며, 에틸 아세테이트 추출3회 진행하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축 회전 건조하여, prep-TLC로 분리 정제하여, 화합물 5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)프로필-2-인-1-일)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(48mg, 0.07mmol)을 얻었고, 수율: 25%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (dd, J = 5.3, 2.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 5H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.94 (dd, J = 12.3,5.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 4.41 (s, 4H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.94 - 2.67 (m, 4H), 2.14 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H38N6O6 ( [M+H]+ ) m/z 710.79; found 711.3.
실시예 310: 5-(3-(4-(2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필-1-인-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: 6-(4-((4-(2-(4-(프로필-2-인-1-프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄의 합성
4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페놀(50mg, 0.12mmol) 및 3-브로모프로핀(28mg, 0.24mmol)을 10mL의 DMF에 용해시키고, Cs2CO3(156mg, 0.48mmol)을 넣고, 70℃까지 가열하여 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여, 화합물 6-(4-((4-(2-(4-(프로필-2-인-1-프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄(21mg, 0.05mmol)을 얻었고, 수율38%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C28H29N3O3 ( [M+H]+ ) m/z 455.56; found 456.2.
제2단계: 5-(3-(4-(2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필-1-인-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
6-(4-((4-(2-(4-(프로필-2-인-1-프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄(21mg, 0.05mmol), 5-브로모-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(20mg, 0.06mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(7mg, 0.01mmol), 요오드구리(3mg, 0.01mmol) 및 1mL의 트리에틸아민을 순차적으로 4 mL 의 DMF에 넣고, 80℃까지 가열하여 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여, 화합물 5-(3-(4-(2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필-1-인-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(4mg, 0.006mmol)을 얻었고, 수율: 11%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.30 (s, 4H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H37N5O7 ( [M+H]+ ) m/z 711.78; found 712.2.
실시예 311: 5-((1 r ,3 r )-3-(4-(2-(4-((5-(2-옥소헤테로-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소헤테로피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(2.02g, 5.07mmol) 및5-브로모-2-클로로피리미딘(1.08g, 5.58mmol)을 20mL의 DMF에 용해시키고, K2CO3(2.1g, 15.2mmol)를 넣고, 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(501mg, 0.90mmol)를 얻었고, 수율: 18%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C28H32BrN3O5 ( [M+H]+ ) m/z 554.49; found 498.0.
제2단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(501mg, 0.90mmol), 2-옥소헤테로-6-아자스피로[3.3]헵탄헤미옥살레이트(261mg, 0.90mmol), 초산팔라듐(25mg, 0.10mmol), BINAP(113mg, 0.18mmol) 및 탄산팔라듐(890mg, 2.73mmol)을 순차적으로 20mL의 1,4-디옥세인에 넣고, 90℃까지 가열하고 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(210mg, 0.37mmol)를 얻었고, 수율: 41%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C33H40N4O5 ( [M+H]+ ) m/z 572.71; found 517.2.
제3단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(210mg, 0.37mmol)를 8mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 2mL의 트리플루오로아세트산을 적가한다. 계속하여 얼음 배스에서 1h 동안 교반하여 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 검출한 다음, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축 건조하여 화합물 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아민(70mg, 0.15mmol)을 얻었고, 수율: 40%이다.
제4단계: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-옥소헤테로-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소헤테로피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2-(-((5-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아민(70mg, 0.15mmol)을 6 mL의 DMSO에 용해시키고, 순차적으로 DIPEA(60mg, 0.47mmol) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(45mg, 0.16mmol)을 넣고, N2가스 보호 하에, 90℃까지 가열하여 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-옥소헤테로-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소헤테로피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(18mg, 0.02mmol)을 얻었고, 수율: 16%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)) δ 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 4H), 7.06 - 7.01 (m, 3H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 3H), 4.93 (dd, J = 12.2,5.3 Hz, 1H), 4.85 (s, 4H), 4.52 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.77 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.94 - 2.70 (m, 3H), 2.10 (m, 3H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H40N6O7 ( [M+H]+ ) m/z 728.81; found 729.3.
실시예 312: 5-(( S )-2-((4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 311과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 49.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 5H), 6.93 (s, 1H), 6.88 - 6.70 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.64 (s, 1H), 4.49 (s, 4H), 4.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 3H), 2.39 (s, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H42N6O7 ( [M+H]+ ) m/z 742.83; found 743.3.
실시예 313: 5-(( S )-2-((4-(2-(4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 311과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (s, 3H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.87 (s, 3H), 4.48 (s, 4H), 4.30 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.82 (d, J = 40.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 5H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H44N6O7 ([M+H]+) m/z 756.86; found 757.3.
실시예 314: 5-(( R )-2-((4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 311과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, J = 42.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.2,5.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 4H), 4.48 (s, 4H), 4.29 (s, 1H), 4.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.82 (dt, J = 44.9, 16.0 Hz, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 5H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H44N6O7 ( [M+H]+ ) m/z 756.86; found 757.3.
실시예 315: 5-((1 R ,2 S )-2-(4-(2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로펜틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 311과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C43H44N6O7 ( [M+H]+ ) m/z 756.86; found 757.3.
실시예 316: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((5-요오드피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 311과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 - 6.72 (m, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.93 - 2.72 (m, 3H), 2.12 (dq, J = 8.5, 4.6, 3.7 Hz, 3H), 2.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C36H32IN5O6 ( [M+H]+ ) m/z 757.59; found 758.1.
실시예 317: 5-((1 s ,3 s )-3-(4-(2-(4-((6-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소헤테로피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 311과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 3H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.85 (s, 4H), 4.24 (s, 1H), 4.06 (s, 4H), 2.89 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 3H), 2.41 (dd, J = 13.0, 6.4 Hz, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.66 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H40N6O7 ( [M+H]+ ) m/z 728.81; found 729.3.
실시예 318: 5-((4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
합성경로::
제1단계: tert-부틸(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐에틸)카르바메이트의 합성
4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐트리플루오로메탄설포네이트(150mg, 0.27mmol), tert-부틸 칼륨N-[2-(트리플루오붕소)에틸]카르바메이트(117mg, 0.41mmol), [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]디클로로팔라듐디클로로메탄 배위결합체(20mg, 0.03mmol) 및 탄산세슘(270mg, 0.82mmol)을 순차적으로 5mL의 톨루엔 및 물(4/1)의 혼합 용액에 넣고, 질소 가스 보호 하에, 80℃까지 가열하여 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 칼럼크로마토그래피로 화합물 tert-부틸(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐에틸)카르바메이트(119mg, 0.22mmol)를 얻었고, 수율:81%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C32H40N4O4 ( [M+H]+ ) m/z 544.70; found 545.3.
제2단계: 5-((4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
tert-부틸(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐에틸)카르바메이트(119mg, 0.22mmol)를 6mL DMSO에 용해시키고, 순차적으로 DIPEA(86mg, 0.67mmol) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(65mg, 0.22mmol)을 넣고, N2 가스 보호 하에, 90℃까지 가열하여 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 회전 건조하고, prep-TLC 로 분리 정제하여, 화합물 5-((4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(28mg, 0.04mmol)을 얻었고, 수율: 18%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 10.0 Hz, 4H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 4H), 4.40 (s, 4H), 3.50 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.96 - 2.70 (m, 5H), 2.13 (s, 1H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H40N6O6 ( [M+H]+ ) m/z 700.8; found 701.3.
실시예 319: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1 r ,3 r )-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-브로모-3-플루오피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(437mg, 1.10mmol) 및 2,6-디브로모-3-플루오피리딘(280mg, 1.10mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 순차적으로 요오드구리(19mg, 0.1mmol) 및N,N,N',N'-테트메틸에틸렌디아민(12mg, 0.1mmol)을 넣고, N2가스 보호 하에서, 110℃까지 가열하여 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-브로모-3-플루오피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(353mg, 0.62mmol)를 얻었고, 수율: 56%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H32BrFN2O4 ( [M+H]+ ) m/z 571.49; found 471.1.
제2단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-브로모-3-플루오피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(300mg, 0.52mmol), 2H-1,2,3-트리아졸(44mg, 0.63mmol) 및 K3PO4(223mg, 1.05mmol)을 1구 플라스크A에서 10mL 톨루엔에 용해시키고, 질소 가스 보호하에서 실온에서 교반한다. 다른 1구 플라스크 B에서 Pd2(dba)3(48mg, 0.05mmol) 및 L1(63mg, 0.13mmol)을10mL 톨루엔에 용해시키고, 질소 가스 보호하에서, 120℃까지 가열시키고 3분동안 교반한다. B를 A로 옮기고, 질소 가스 보호하에서, 120℃까지 가열하고 밤새 교반시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(116mg, 0.21mmol)를 얻었고, 수율: 40%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C31H34FN5O4 ( [M+H]+ ) m/z 559.64; found 504.1.
제3단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시) 사이클로부틸-1-아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(116mg, 0.21mmol)를 8mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 2mL의 트리플루오로아세트산을 적가한다. 얼음 배스에서 계속하여 1시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 검출한 다음, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하고, 건조하여, 화합물 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸-1-아민(94mg, 0.20mmol)을 얻었고, 수율: 97%이다.
제4단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민(94mg, 0.20mmol)을 10mL DMSO에 용해시키고, 순차적으로 DIPEA(88mg, 0.69mmol) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(69mg, 0.25mmol)을 넣고, N2가스 보호 하에서, 90℃까지 가열하고 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(27mg, 0.04mmol)을 얻었고, 수율: 19%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 2H), 7.44 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 12.6, 3.9 Hz, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.67 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H34FN7O6 ( [M+H]+ ) m/z 715.74; found 716.3.
실시예 320: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1 r ,3 r )-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-브로모-3-플루오피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(300mg, 0.52mmol), 2H-1,2,3-트리아졸(44mg, 0.63mmol) 및 K3PO4(223mg, 1.05mmol)을 1구 플라스크 A에서 10 mL의 톨루엔에 용해시키고, 질소 가스 보호하에서 실온에서 교반한다. 1구 플라스크 B에서 Pd2(dba)3 48mg, 0.05mmol) 및 L1(63mg, 0.13mmol)을10mL의 톨루엔에 용해시키고, 질소 가스 보호하에서, 120℃까지 가열하고 3분간 교반한다. B를 A로 옮기고, 질소 가스 보호하에서, 120℃까지 가열하고 밤새 교반시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(147mg, 0.26mmol)를 얻었고, 수율: 51%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C31H34FN5O4 ( [M+H]+ ) m/z 559.64; found 504.1.
제2단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(147mg, 0.26mmol)를8mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서2mL의 트리플루오로아세트산을 적가한다. 계속하여 얼음 배스에서 반응하도록 1h 동안 교반한다. TLC로 반응 완료를 검출한 다음, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메틸알고=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하고, 건조하여, 화합물 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민(109mg, 0.24mmol)을 얻었고, 수율: 92%이다.
제3단계: 목표 화합물의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민(109mg, 0.24mmol)을 10 mL의 DMSO에 용해시키고, 순차적으로 DIPEA(108mg, 0.84mmol) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(86mg, 0.31mmol)을 넣고, N2 가스 보호 하에서, 90℃까지 가열하고 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(36mg, 0.05mmol)을 얻었고, 수율: 21%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.98 (dd, J = 12.3,5.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.74 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 2.41 (s, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.70 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H34FN7O6 ( [M+H]+ ) m/z 715.74; found 716.2.
실시예 321: 5-((1 r ,3 r )-3-(4-(2-(4-((5-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 320과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.71 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 12.2,5.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.24 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 17.4, 7.9, 4.1 Hz, 3H), 2.41 (dt, J = 13.0, 6.2 Hz, 2H), 2.13 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 1.70 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H34N8O6 ( [M+H]+ ) m/z 698.74; found 699.3.
실시예 322: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1 r ,3 r )-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노이소인돌린-1,3-디온
제1단계: 4-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)벤조산의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(720mg, 1.81mmol) 및 4-플루오로메틸벤조메이트(308mg, 2.0mmol)를 15mL의 DMF에 용해시키고, Cs2CO3(1.78g, 5.43mmol)를 넣고, 80℃까지 가열하고 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭반응하고, 묽은 염산(2M)을 이용하여 중성으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 4-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)벤조산(600mg, 1.16mmol)을 얻었고, 수율: 64%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C31H35NO6 ( [M+H]+ ) m/z 517.62; found 518.6.
제2단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(2-아세트하이드라지드-1-카르보닐)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
4-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)벤조산(600mg, 1.16mmol)을 10mL의 DCM에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(372mg, 2.88mmol) 및 HATU(655mg, 1.73mmol)을 넣고, 실온에서 30분간 교반한다. 아세트하이드라지드(172mg, 2.30mmol)을 넣고 실온에서 계속하여 4시간 동안 교반한다. 물을 넣어 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(2-아세트하이드라지드-1-카르보닐)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(626mg, 1.09mmol)를 얻었고, 수율: 94%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C33H39N3O6 ( [M+H]+ ) m/z 573.69; found 474.2.
제3단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(2-아세트하이드라지드-1-카르보닐)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(626mg, 1.09mmol) 및 트리에틸아민(165mg, 1.63mmol)을 15mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 4-톨루엔설포닐 클로라이드(252mg, 1.32mmol)를 넣고, 실온에서 밤새 교반한다. 물을 넣어 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(206mg, 0.37mmol)를 얻고, 수율: 34%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C33H37N3O5 ( [M+H]+ ) m/z 555.68; found 500.2.
제4단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(206mg, 0.37mmol)를 8mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서2mL의 트리플루오로아세트산을 적가한다. 계속하여 얼음 배스에서 1h 동안 교반하여 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 검출한 다음, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하고, 건조하여, 화합물 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민 (110mg, 0.24mmol)을 얻고, 수율: 65%이다.
제5단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민 (110mg, 0.24mmol)을 10 mL의 DMSO에 용해시키고, 순차적으로 DIPEA(92mg, 0.72mmol) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(73mg, 0.26mmol)을 넣고, N2 가스 보호 하에서, 90℃까지 가열하고 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노이소인돌린-1,3-디온(72mg, 0.1mmol)을 얻고, 수율: 42%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.25 (s, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 6H), 2.61 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.68 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H37N5O7 ( [M+H]+ ) m/z 711.78; found 712.3.
실시예 323: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1 r,3r )-3-(4-(2-(4-(6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 322와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 3H), 4.93 (dd, J = 12.2,5.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.89 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 20.5, 8.2 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 1.68 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H36N6O7 ( [M+H]+ ) m/z 712.76; found 713.3.
실시예 324: 5-((1 r ,3 r )-3-(4-(2-(4-((6-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 320과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.89 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.74 (d, J = 17.8 Hz, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.68 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H34N8O6 ( [M+H]+ ) m/z 698.74; found 699.2.
실시예 325: 5-((1 r ,3 r )-3-(4-(2-(4-((6-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 319와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 4H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 - 6.70 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 12.2,5.3 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 6.6, 5.6 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 3H), 2.41 (dt, J = 12.8, 6.2 Hz, 2H), 2.13 (dd, J = 8.0, 5.4 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H34N8O6 ( [M+H]+ ) m/z 698.74; found 699.3.
실시예 326: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(( S )-2-((4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: tert-부틸(S)-2-((4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
비스페놀 A(914mg, 4.0mmol) 및 tert-부틸(S)-2-((메탄설포닐페닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(709mg, 2.7mmol)를 15mL 의 DMF에 용해시키고, Cs2CO3(1.74g, 5.3mmol)을 넣고, 60℃까지 가열하고 밤새 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸(S)-2-((4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(600mg, 1.51mmol)를 얻고, 수율: 38%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C24H31NO3 ( [M+H]+ ) m/z 397.52; found 342.1.
제2단계: (S)-2-((4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸(S)-2-((4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(600mg, 1.51mmol), 5-브로모피리미딘-2-카르보니트릴(417mg, 3.26mmol)을 15 mL의 DMSO에 용해시키고, 다음 순차적으로 K3PO4(641mg, 3.02mmol), 2-피콜린산(56mg, 0.45mmol) 및 CuI(87mg, 0.45mmol)를 넣는다. 질소 가스 보호하에서, 100℃까지 가열하고 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 (S)-2-((4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(263mg, 0.53mmol)를 얻고, 수율: 35%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H32N4O4 ( [M+H]+ ) m/z 500.60; found 401.1.
제3단계: (S,E)-2-((4-(2-(4-((2-(N'-히드록시카르바모일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
(S)-2-((4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(263mg, 0.53mmol)를 10mL의 에탄올에 용해시키고, 다음 50%의 하이드록실아민 용액(70mg, 1.05mmol)을 넣고, 85℃까지 가열하고 2h 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 감압 농축하고, 화합물 (S,E)-2-((4-(2-(4-((2-(N'-히드록시카르바모일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(246mg, 0.46mmol)를 얻고, 수율: 87%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H35N5O5 ( [M+H]+ ) m/z 533.63; found 534.2.
제4단계: tert-부틸(S)-2-((4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
(S,E)-2-((4-(2-(4-((2-(N'-히드록시카르바모일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(246mg, 0.46mmol)를 5mL의 피리딘에 용해시키고, 얼음 배스에서 아세틸클로로(144mg, 1.84mmol)를 넣은 다음 120℃까지 가열하고 밤새 환환류시킨다. 실온까지 냉각시키고, 감압, 농축하고, 피리딘을 제거하고, NaHCO3용액으로 알칼리성을 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸(S)-2-((4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(91mg, 0.16mmol)를 얻고, 수율: 35%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C31H35N5O5 ( [M+H]+ ) m/z 557.65; found 458.1.
제5단계: (S)-3-(5-(4-(2-(4-(아제티딘-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸의 합성
tert-부틸(S)-2-((4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(91mg, 0.16mmol)를 8mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서2mL의 트리플루오로아세트산을 적가한다. 계속하여 얼음 배스에서 1h 동안 교반하여 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 검출한 다음, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압, 농축하고, 화합물 (S)-3-(5-(4-(2-(4-(아제티딘-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(68mg, 0.15mmol)을 얻었고, 수율: 94%이다.
제6단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((S)-2-((4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(S)-3-(5-(4-(2-(4-(아제티딘-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(68mg, 0.15mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 순차적으로 DIPEA(75mg, 0.59mmol) 및2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(60mg, 0.22mmol)을 넣고, N2 가스 보호 하에서, 90℃까지 가열하고 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((S)-2-((4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(36mg, 0.05mmol)을 얻었고, 수율: 33%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 2H), 8.08 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 4.9, 2.8 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 13.0, 4.7 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.69 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7 ( [M+H]+ ) m/z 713.75; found 714.1.
실시예 327: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1 r ,3 r )-3-(4-(2-(4-(5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 326과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 4H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.90 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.40 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 1.69 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7 ( [M+H]+ ) m/z 713.75; found 714.3.
실시예 328: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 326과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.15 (s, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 4.91 (s, 3H), 4.26 (s, 1H), 2.89 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.13 (s, 1H), 1.68 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7 ( [M+H]+ ) m/z 713.75; found 714.3.
실시예 329: 5-((1 s ,3 s )-3-(4-(2-(4-(5-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 320과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 6.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.91 - 2.72 (m, 4H), 2.11 (s, 2H), 1.69 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H34N8O6 ( [M+H]+ ) m/z 698.74; found 699.3.
실시예 330: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1 r,3r )-3-(4-(2-(4-(6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 322와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9, 3.4 Hz, 3H), 7.15 (dd, J = 13.7, 8.7 Hz, 4H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 4.98 - 4.84 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 2.89 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7 ( [M+H]+ ) m/z 713.75; found 714.3.
실시예 331: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1 r ,3 r )-3-(4-(2-(4-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-카르바모일피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-시아노피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(618mg, 1.23mmol) 및 탄산칼륨(340mg, 2.46mmol)을 6mL의 DMSO에 용해시키고, 얼음 배스에30%의H2O2(0.6 mL, 4.92mmol)를 적가하고, 다 넣은 다음 온도를 자연 회복시키고 1h 동안 교반 반응시킨다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 칼럼크로마토그래피로 화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-카르바모일피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(550mg, 1.06mmol)를 얻고, 수율: 86%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H34N4O5 ( [M+H]+ ) m/z 518.61; found 419.2.
제2단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((디메틸아민)에틸렌)카르바모일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-카르바모일피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(550mg, 1.06mmol)를 10 mL의 톨루엔에 용해시키고, DMAc-DMA(425mg, 3.18mmol)를 넣고, 110℃까지 가열하여 2h 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((디메틸아민)에틸렌)카르바모일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(600mg, 1.05mmol)를 얻고, 수율: 99%이다.
제3단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((디메틸아민)에틸렌)카르바모일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(600mg, 1.05mmol)를 4mL의 1,4-디옥세인 및 빙초산의 혼합 용액(3/1)에 용해시키고, 50%의 하이드록실아민 용액(105mg, 1.58mmol)을 넣고, 90℃까지 가열하여 4h 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(215mg, 0.39mmol)를 얻고, 수율: 37%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C31H35N5O5 ( [M+H]+ ) m/z 557.65; found 458.2.
제4단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(215mg, 0.39mmol)를 8mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서2mL의 트리플루오로아세트산을 적가한다. 얼음 배스에서 계속하여 1h 동안 교반하면서 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 검출한 다음, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압, 농축하고, 건조하여, 화합물(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민 (175mg, 0.24mmol)을 얻고, 수율: 98%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C26H27N5O3 ( [M+H]+ ) m/z 457.53; found 458.2.
제5단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민(175mg, 0.24mmol)을 6mL의 DMSO에 용해시키고, 순차적으로 DIPEA(121mg, 0.94mmol) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(97mg, 0.35mmol)을 넣고, N2 가스 보호 하에서, 90℃까지 가열하고 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(115mg, 0.16mmol)을 얻고, 수율: 67%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 4H), 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 3H), 4.97 - 4.83 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.69 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7 ( [M+H]+ ) m/z 713.75; found 714.2.
실시예 332: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노이소인돌린-1,3-디온
실시예 326과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 - 6.69 (m, 2H), 4.96 (ddd, J = 20.9, 12.3,5.3 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.41 (dt, J = 12.7, 6.1 Hz, 1H), 2.19 - 2.14 (m, 1H), 1.67 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H37N5O7 ( [M+H]+ ) m/z 711.78; found 712.2.
실시예 333: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1 r ,3 r )-3-(4-(2-(4-(피리다진-3-옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노이소인돌린-1,3-디온
실시예 331과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 4.97 - 4.86 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 2.93 - 2.68 (m, 6H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 2.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.68 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C36H33N5O6 ( [M+H]+ ) m/z 631.69; found 632.3.
실시예 334: 5-((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-(4-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-브로모페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(333mg, 0.84mmol) 및 1,4-디브로모벤젠(175mg, 1.0mmol)을 10mL의 DMF에 용해시키고, Cs2CO3(822mg, 2.52mmol)을 넣고, 80℃까지 가열하고 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-브로모페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(212mg, 0.38mmol)를 얻고, 수율: 46%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C30H34BrNO4 ( [M+H]+ ) m/z 551.51; found 552.2.
제2단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-브로모페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(212mg, 0.38mmol), 2H-1,2,3-트리아졸(33mg, 0.47mmol) 및 K3PO4(166mg, 0.78mmol)을 1구 플라스크 A에서 6mL의 톨루엔에 용해시키고, 질소 가스 보호하에서, 실온에서 교반한다. Pd2(dba)3(36mg, 0.04mmol) 및 L1(48mg, 0.1mmol)을 1구 플라스크 B에서 6 Ml의 톨루엔에 용해시키고, 질소 가스 보호하에서, 120℃까지 가열하고, 3분간 교반한다. B를 A에 옮기고, 질소 가스 보호하에서, 120℃까기 가열하고, 밤새 교반시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(161mg, 0.30mmol)를 얻고, 수율: 79%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C32H36N4O4 ( [M+H]+ ) m/z 540.66; found 485.3.
제3단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(161mg, 0.30mmol)를 8Ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 2mL의 트리플루오로아세트산을 적가한다. 계속하여 얼음 배스에서 1h 동안 교반하여 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 검출한 다음, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압, 농축하고, 건조하여, 화합물 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸-1-아미노(121mg, 0.28mmol)을 얻고, 수율: 94%이다.
제4단계: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민(121mg, 0.28mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 순차적으로 DIPEA(106mg, 0.83mmol) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(83mg, 0.30mmol)을 넣고, N2 가스 보호 하에서, 90℃까지 가열하고 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페녹시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(70mg, 0.1mmol)을 얻고, 수율: 36%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 7.98 (m, 3H), 7.80 (s, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 3H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 6.6, 5.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 3H), 2.41 (dt, J = 13.0, 6.3 Hz, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.67 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H36N6O6 ( [M+H]+ ) m/z 696.76; found 697.0.
실시예 335: 5-((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(71mg, 0.10mmol)을 5mL의 DMF에 용해시키고, 순차적으로 탄산칼륨(42mg, 0.30mmol) 및 요오드메탄(20mg, 0.20mmol)을 넣고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(32mg, 0.04mmol)을 얻고, 수율: 44%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 5.10 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H37N7O7 ( [M+H]+ ) m/z 727.8; found 728.2.
실시예 336: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-((5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 326과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.52 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.89 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 3H), 1.69 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7 ( [M+H]+ ) m/z 713.8; found 714.2.
실시예 337: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 326과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 12.9, 8.6 Hz, 4H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.72 (m, 3H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.74 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.68 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7 ( [M+H]+ ) m/z 713.8; found 714.2.
실시예 338: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1 r,3r )-3-(4-(1-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)사이클로펜틸)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 326과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 5.30 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.28 (s, 4H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.73 (m, 6H).
LC/MS (ESI+) calcd for C41H37N7O7 ( [M+H]+ ) m/z 739.8; found 740.2.
실시예 339: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1 r,3r )-3-(4-(1-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)사이클로헥실)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 326과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 2.93 - 2.73 (m, 3H), 2.73 - 2.71 (m, 3H), 2.41 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.54 (d, J = 14.9 Hz, 8H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H39N7O7 ( [M+H]+ ) m/z 753.82; found 754.3.
실시예 340: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((2 S )-2-((4-(2-(2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: tert-부틸(S)-2-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
(S)-2-((4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(500mg, 1.0mmol)를 10mL의 건조된 테트라히드로푸란에 용해시키고, 질소 가스 보호하에서, 얼음 배스에서 약 0℃까지 강온시키고, 메틸브로모마그네슘(1N) 용액(4mL, 4mmol)을 한번에 넣고, 0℃에서 1h 동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 검출하고, 원료가 없어지면, 묽은 염산(0.5N) 용액 20mL를 넣고, 5분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸(S)-2-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(498mg, 0.96mmol)를 얻고, 수율: 96%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C30H35N3O5 ( [M+H]+ ) m/z 517.63; found 518.2.
제2단계: tert-부틸(2S)-2-((4-(2-(4-((2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸(S)-2-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(498mg, 0.96mmol)를 20mL의 메탄올에 용해시키고, 얼음 배스에서 약 0℃까지 온도를 낮추고, 수소화 붕소 나트륨(152mg, 3.84mmol)을 넣고, 0℃에서 계속하여 1h 동안 반응시킨다. 얼음물을 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸(2S)-2-((4-(2-(4-((2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(121mg, 0.23mmol)를 얻고, 수율: 24%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C30H37N3O5 ( [M+H]+ ) m/z 519.64; found 520.2.
제3단계: 1-(5-(4-(2-(4-((S)-아제티딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-일)에탄-1-올의 합성
tert-부틸(2S)-2-((4-(2-(4-((2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(121mg, 0.23mmol)를 8mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 2mL의 트리플루오로아세트산을 적가한다. 계속하여 얼음 배스에서 1 h 동안 교반하여 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 검출한 다음, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하고, 농축하여 말리고, 화합물 1-(5-(4-(2-(4-((S)-아제티딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-일)에탄-1-올(81mg, 0.19mmol)을 얻고, 수율: 84%이다.
제4단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((2S)-2-((4-(2-(2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1-(5-(4-(2-(4-((S)-아제티딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-일)에탄-1-올(81mg, 0.19mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 순차적으로 DIPEA(75mg, 0.58mmol) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(60mg, 0.22mmol)을 넣고, N2 가스 보호 하에서, 90℃까지 가열하고 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((2S)-2-((4-(2-(2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-일)이소인돌-1,3-디온(26mg, 0.04mmol)을 얻고, 수율: 20%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 10.1 Hz, 3H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 5.03 - 4.89 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.88 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.71 (m, 3H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H37N5O7 ( [M+H]+ ) m/z 675.74; found 676.2.
실시예 341: 5-(( S )-2-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((2S)-2-((4-(2-(2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(93mg, 0.14mmol)을 20mL의 디클로로메탄에 헹구고, 데스-마틴 산화제(117mg, 0.28mmol)를 넣고, 실온에서 1시간동안 반응시킨다. 규조토로 필터링하고, 디클로로메탄으로 용리하고, 유기상을 합하여 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 5-((S)-2-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(32mg, 0.05mmol)을 얻고, 수율: 36%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 2H), 8.12 (d, J = 30.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.2,5.3 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17 (td, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.14 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.68 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H35N5O7 ( [M+H]+ ) m/z 673.73; found 674.2.
실시예 342: 5-((5-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)펜틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: 2-(5-(4-(2-(4-히드록시페닐)이소프로필-2-일)페녹시)펜틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
비스페놀A(600mg, 2.63mmol)를 칭량하여 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, DMF(20mL)를 넣고, 실온에서 용액이 맑아질 때까지 교반한다. 다음 여기에 탄산세슘(857mg, 2.63mmol)을 넣고, 15min동안 교반한 다음 5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)페닐메탄설폰네이트(545mg, 1.75mmol)를 넣는다. 완료되면, 60°C까지 가열하고 교반 반응시킨다. 4 h후, TLC로 반응 완료를 검출하고, 가열을 멈추고, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 넣어 추출하고, 유기상은 0.01N HCl로 세척하고, 다시 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하여 조물질을 얻고, 칼럼크로마토그래피로 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(425mg, 55%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C28H29NO4 ([M-H]-) m/z, 443.2; found, 442.2.
제2단계: 2-(5-(4-(2-(4-((3-(1-에톡시비닐)페닐)옥소)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)펜틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-(5-(4-(2-(4-히드록시페닐)이소프로필-2-일)페녹시)펜틸)이소인돌린-1,3-디온(144mg, 0.32mmol), (2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(90mg, 0.35mmol) 및 탄산세슘(114mg, 0.35mmol)을 8mL의 DMF에 넣고, 25°C까지 가열하고, 2h 동안 교반 반응시킨 다음, TLC로 원료가 완전 소진된 것을 검출하면, 가열을 멈추고, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기상은 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하여 조물질을 얻고, prep-TLC로 분리 정제하여 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(150mg, 76%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C37H39N3O5 ([M+H]+) m/z, 605.3; found, 606.3.
제3단계: 5-(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)펜틸-1-아민의 합성
화합물 2-(5-(4-(2-(4-((3-(1-에톡시비닐)페닐)옥소)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)펜틸)이소인돌린-1,3-디온(150mg, 0.25mmol)을 5 mL 의 에탄올에 용해시키고, 하이드라진 수화물(135mg, 2.50mmol)을 넣고, 완료되면, 반응계를 85°C의 오일 배스에 옮기고, 환류 반응시킨다. 1 h후, TLC로 반응 완료를 검출하여 발견한다. 가열을 멈추고, 회전시켜 용제 및 과량의 하이드라진 수화물을 제거하고, 반복하여 디클로로메탄을 넣고, 회전시켜 잔류의 에탄올을 제거하고, 다음 디클로로메탄(15mL)을 넣고, 실온에서 교반하고, 반응계는 백색 현탁 상태를 나타낸다. 30min후, 걸러내는 절차를 진행하고, 필터케이크는 디클로로메탄 소량으로 복수 회차 용리하고, 여과액을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전시켜 용제를 제거하여 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(84mg)이고, 추가로 정제하지 않고, 직접적으로 다음 반응에 사용한다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H37N3O3([M+H]+) m/z, 475.3; found, 476.3.
제4단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((5-(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)펜틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
5-(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)펜틸-1-아민(84mg, 0.18mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(75mg, 0.27mmol) 및 수소화 탄산수소나트륨(38mg, 0.45mmol)을 4mL의 건조 디메틸설폭시화물에 넣는다. 다음 반응계에 대해 진공 공정, 아르곤 가스를 통과 절차를 진행하고, 3회 반복한다. 완료되면, 반응계를 100°C의 오일 배스에 옮기고, 교반 반응시킨다. 5 h후, TLC에서 원료가 거의 소진 완료되었음을 나타낸다. 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 넣어 추출하고, 유기층은 순차적으로 포화 염화암모늄, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하고, prep-TLC로 분리 정제하여 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(39mg, 30%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C42H45N5O7 ([M+H]+) m/z, 731.3; found, 732.8.
제5단계: 5-((5-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)펜틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((5-(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)펜틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(39mg, 0.05mmol)을 3 mL의 아세톤에 용해시키고, 잇달아 HCl(100μL, 2.0M)을 넣고, 실온에서 교반 반응시킨다. 1h 후, TLC로 원료가 소진 완료되었음을 발견한다. 저온에서 회전시켜 용제를 제거하고, 디클로로메탄 및 물을 넣고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 반응계의 pH값을 약 8로 조절하고, 추출작업을 완료한다. 유기상은 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하여 조물질을 얻고, prep-TLC로 분리 정제하여 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(24mg, 64%)이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 15.7, 8.6 Hz, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 27.3, 8.6 Hz, 4H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 11.8, 4.9 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 - 2.63 (m, 7H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H) , 1.64 (s, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C40H41N5O7 ([M+H]+) m/z, 703.3; found, 704.2.
실시예 343: 5-((3-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 342와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 4H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.2,5.3 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.63 (m, 7H), 2.17 - 2.09 (m, 3H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H37N5O7 ([M+H]+) m/z, 675.3; found, 676.2.
실시예 344: 4-((3-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 342와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 4H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 9.1 Hz, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.92 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.67 (m, 7H), 2.13 (p, J = 5.2, 4.6 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H37N5O7 ([M+H]+) m/z, 675.3; found, 676.3.
실시예 345: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-((2-(1-히드록시에틸)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 342와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.78 (s, 1H), 8.26 - 8.11 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 17.8, 7.9 Hz, 4H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.65 (m, 4H), 2.19 - 2.06 (m, 4H), 1.65 (s, 6H), 1.62 (s, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H39N5O7 ([M+H]+) m/z, 677.3; found, 678.2.
실시예 346: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((3-(4-(2-(4-((2-(1-히드록시에틸)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 342와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.78 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 4H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 4H), 5.17 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.66 (m, 4H), 2.18 - 2.08 (m, 4H), 1.64 (s, 6H), 1.60 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H39N5O7 ([M+H]+) m/z, 677.3; found, 678.2.
실시예 347: 5-((4-((8-(4-(2-(4-((2-아세틸피리딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)옥틸)옥소)부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: (2-(1-에톡시비닐)피리딘-4-일)메탄올의 합성
메틸2-(1-에톡시비닐)이소니코티네이트(920mg, 4.44mmol)를 칭량하여 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 에탄올(15mL)을 넣으며, 실온에서 용액이 맑아질 때까지 교반한다. 잇달아 반응계를 얼음 배스에 옮기고 온도를 낮춰 냉각시켜 교반하고, 15min후, 이에 수소화 붕소 나트륨(420mg, 11.10mmol)을 넣고, 반응계는 얼음 배스에서 10 min동안 보온 반응 진행하고, 실온에서 계속하여 교반 반응시킨다. 3 h후, TLC로 원료가 없어짐을 검출한다. 얼음 배스에서, 반응계에 포화 염화암모늄 용액을 넣어 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트 및 물을 더 넣어 추출작업을 완료하고, 유기상은 순차적으로 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하여 조물질을 얻고, 칼럼크로마토그래피로 목표 생성물을 얻고, 유사 백새 고체(445mg, 56%)이다.
제2단계: (2-(1-에톡시비닐)피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트의 합성
(2-(1-에톡시비닐)피리딘-4-일)메탄올(452mg, 2.52mmol)을 칭량하여 20mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 반응계에 트리에틸아민(765mg, 7.56mmol), DMAP(31mg, 0.25mmol)을 넣고, 다음 얼음 배스에 옮겨 온도를 낮춰 냉각 교반한다. 15 min후, 메탄술포닐클로라이드(577mg, 5.04mmol)을 넣고, 완료되면, 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 1h 후, TLC로 원료가 없어짐을 검출한다. 반응계에 디클로로메탄 및 물을 넣고 추출작업을 완료하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하고목표 생성물을 얻고, 유상 액체(243mg)이다. 추가로 정제하지 않고, 직접적으로 다음 단계 반응에 사용한다. LC/MS (ESI+) calcd for C11H15NO4S ([M+H]+) m/z, 257.1; found, 258.1.
제3단계: tert-부틸(4-((8-(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)옥틸)옥소)부틸)카르바메이트의 합성
(2-(1-에톡시비닐)피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(157mg, 0.61mmol), tert-부틸(4-((8-(4-(2-(4-히드록시페닐)이소프로필-2-일)페녹시)옥틸)옥소)tert-부틸)카르바메이트(248mg, 0.47mmol) 및 탄산세슘(169mg, 0.52mmol)을 10mL의 DMF에 넣고, 다음 반응계를25°C의 오일 배스에 옮기고, 교반하여 익일까지 밤새 반응시키고, TLC로 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 넣어 추출하고, 유기상은 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하고, prep-TLC로 분리 정제하여 목표 생성물을 얻고, 유사 백색 고체(293mg, 90%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C42H60N2O6 ([M+H]+) m/z, 688.4; found, 689.5.
나머지 단계들은 실시예 342와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 13.4, 8.5 Hz, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 23.2, 8.3 Hz, 4H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.92 (dd, J = 11.3,5.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 3.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.44 (dt, J = 12.9, 5.8 Hz, 4H), 3.31 - 3.15 (m, 2H), 2.96 - 2.59 (m, 6H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 7H), 1.63 (s, 6H), 1.50 - 1.40 (m, 4H), 1.11 - 1.00 (m, 4H).LC/MS (ESI+) calcd for C48H56N4O8 ([M+H]+) m/z, 816.4; found, 817.3.
실시예 348: 4-((4-((8-(4-(2-(4-((2-아세틸피리딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)옥틸)옥소)부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 342와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.69 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 14.4, 8.7 Hz, 4H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 23.2, 8.7 Hz, 4H), 5.11 (s, 2H), 4.91 (dd, J = 12.0, 5.1 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.43 (dt, J = 19.7, 6.3 Hz, 4H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 2.96 - 2.62 (m, 7H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.66 (m, 9H), 1.63 (s, 6H), 1.60 - 1.53 (m, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C48H56N4O8([M+H]+) m/z, 816.4; found, 817.3.
실시예 349: 5-((4-((8-(4-(2-(4-((6-아세틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)옥틸)옥소)tert-부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 342와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 13.1, 8.8 Hz, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.92 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (dt, J = 13.4, 6.3 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.62 (m, 7H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 8H), 1.63 (s, 6H), 1.61 - 1.53 (m, 3H), 1.48 - 1.38 (m, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C48H56N4O8 ([M+H]+) m/z, 816.4; found, 817.2.
실시예 350: 5-((3-(4-(3-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)펜틸-3-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: 4, 4'-(펜틸-3,3-디일)비스페놀의 합성
3-펜탄온(3.50 mL), 페놀(9.98g, 106mmol)을 칭량하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 실온에서 용액이 맑아질 때까지 교반하고, 다음 메탄술폰산(2.60mL)을 적가한다. 완료되면, 반응계를 25°C의 오일 배스에 옮긴 다음 계속하여 교반하여 반응시킨다. 7일 후, LCMS 반응 검출한다. 가열을 멈추고, 반응계가 실온까지 냉각될때까지 기다리고, 에틸 아세테이트를 넣고 격렬하게 교반하고, 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하여 조물질을 얻고, 디클로로메탄/노말헥산(1:5)으로 슬러리 정제하여 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(3.12g, 37%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C17H20O2 ([M-H]-) m/z, 256.1; found, 255.2.
제2단계: (3-(4-(3-(4-히드록시페닐)펜틸-3-일)페녹시)프로필)카르바메이트의 합성
4, 4'-(펜틸-3,3-디일)비스페놀(850mg, 3.32mmol), tert-부틸(3-브로모프로필)카르바메이트(712mg, 2.99mmol), 탄산칼륨(1.38g, 9.96mmol) 및 요오드칼륨(496mg, 2.99mmol)을 15mL의 DMF에 넣고, 60°C까지 가열하고 교반 반응시킨다. 6 h 후, TLC로 반응 완료를 검출하고, 가열을 멈추고, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 넣어 추출하고, 유기상은 0.01N HCl로 세척하고, 다시 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하여 조물질을 얻고, prep-TLC로 분리 정제하여 목표 생성물을 얻고, 유사 백색 고체(400mg, 29%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C25H35NO4 ([M-H]-) m/z, 413.3; found, 412.2.
제3단계: tert-부틸(3-(4-(3-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)펜틸-3-일)페녹시)프로필)카르바메이트의 합성
tert-부틸(3-(4-(3-(4-히드록시페닐)펜틸-3-일)페녹시)프로필)카르바메이트(400mg, 0.97mmol), (2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(276mg, 1.07mmol) 및 탄산세슘(349mg, 1.07mmol)을 10mL의 DMF에 넣고, 25°C까지 가열하고 교반 반응시킨다. 3 h 후, TLC로 원료가 소모 완료되었음을 발견하면, 가열을 멈추고, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 넣어 추출하고, 유기상은 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하여 조물질을 얻고, prep-TLC로 분리 정제하여 목표 생성물을 얻고, 유사 백색 고체(230mg, 41%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C34H45N3O5 ([M+H]+) m/z, 575.3; found, 576.3.
제4단계: 3-(4-(3-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)펜틸-3-일)페녹시)프로필-1-아민의 합성
화합물 tert-부틸(3-(4-(3-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)펜틸-3-일)페녹시)프로필)카르바메이트(230mg, 0.40mmol)을 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 다음 얼음 배스에 옮겨서 온도를 낮춰 냉각 교반한다. 15 min후, 트리플루오로아세트산(0.75mL)을 넣고, 완료되면, 반응계는 얼음 배스에서 보온 교반 반응시킨다. 1h 후, TLC로 반응이 완료되었음을 검출한다. 얼음 배스에서 천천히 포화 탄산나트륨 용액을 적가하여 반응계의 pH를 약 8.0으로 조절하고, 다음 디클로로메탄과 메탄올(10:1)의 혼합용액을 넣어 추출 작업을 완료하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하여 목표 생성물을 얻고, 유사 고체(30mg)이다, 추가로 정제하지 않고, 직접적으로 다음 단계 반응에 사용한다.
제5단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(3-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)펜틸-3-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
3-(4-(3-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)펜틸-3-일)페녹시)프로필-1-아민(30mg, 0.06mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린1,3-디온(19mg, 0.07mmol) 및 디이소프로필에틸아민(23mg, 0.18mmol)을 3mL의 디메틸설폭시화물에 넣는다. 다음 반응계를 90°C의 오일 배스에 옮기고, 교반하여 익일까지 밤새 반응시키고, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 넣어 추출하고, 유기층은 순차적으로 포화 염화암모늄, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하고, prep-TLC로 분리 정제하여 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(11mg, 24%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C42H45N5O7([M+H]+) m/z, 731.3; found, 732.3.
제6단계: 5-((3-(4-(3-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)펜틸-3-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(3-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)펜틸-3-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온(11mg, 0.02mmol)을 3mL의 아세톤에 용해시키고, 다음 HCl(50 μL, 2.0M)을 넣고, 실온에서 교반 반응시킨다. 30 min 후, TLC로 원료가 소진 완료되었음을 발견한다. 저온 회전시켜 용제를 제거하고, 디클로로메탄 및 물을 넣고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 반응계의 pH값을 약8로 조절하고, 추출 작업을 완료한다. 유기상은 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하여 조물질을 얻고, 다음 prep-TLC로 분리 정제하여 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(5mg, 47%)이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.3 Hz, 4H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.3,5.3 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 2.16 - 2.12 (m, 2H), 2.04 (ddd, J = 15.5, 7.6, 4.9 Hz, 6H), 0.61 (t, J = 7.3 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H41N5O7 ([M+H]+) m/z, 703.3; found, 704.3.
실시예 351: 5-((3-(4-(1-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)사이클로부틸)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 350과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 18.7, 8.5 Hz, 4H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.92 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.78 - 2.59 (m, 6H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 1.95 (p, J = 7.4 Hz, 2H).LC/MS (ESI+) calcd for C39H37N5O7([M+H]+) m/z, 687.3; found, 688.3.
실시예 352: 5-((4-(1-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)페닐)사이클로부틸)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-포름아미드
실시예 331과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.39 (dt, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 2.80 (dddd, J = 29.3, 14.2,7.3,3.3 Hz, 3H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.11 (p, J = 6.1 Hz, 3H), 1.95 (p, J = 7.5 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C36H34N6O8 ([M+H]+) m/z, 678.2; found, 679.3.
실시예 353: 5-(((1 r , 4 r )-4-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)사이클로헥실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 350과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 20.5, 8.7 Hz, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 5.25 (s, 2H), 4.94 (dd, J = 12.1, 5.1 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.68 (m, 7H), 2.30 - 2.08 (m, 6H), 1.64 (s, 9H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H41N5O7 ([M+H]+) m/z, 715.3; found, 716.2.
실시예 354: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1 r , 4 r )-4-(4-(2-(4-((2-(1-히드록시에틸)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)사이클로헥실)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 342와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.76 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 18.5, 7.9 Hz, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.95 (td, J = 12.5, 11.5, 3.8 Hz, 2H), 4.22 (br, 1H), 3.49 (br, 1H), 2.82 (dt, J = 44.1, 16.4 Hz, 4H), 2.17 (dd, J = 26.2,5.9 Hz, 6H), 1.62 (d, J = 14.7 Hz, 13H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H43N5O7 ([M+H]+) m/z, 717.3; found, 718.2.
실시예 355: 5-(((1 r,3r )-3-(4-(3-(4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)옥소헤테로사이클로부틸-3-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
제1단계: 3-(4-(벤질옥시)페닐)옥소헤테로사이클로부틸-3-알코올의 합성
1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠(8500mg, 32.30mmol)을 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 건조THF(90mL)를 넣고, 실온에서 용액이 맑아질 때까지 교반하고, 반응계에 대해 진공 공정, 아르곤 가스를 통과 절차를 진행하고, 3회 반복한다. 다음 반응계를 드라이 아이스 에탄올 배스에 옮겨 온도를 낮추고 냉각하여 교반하고, 온도가 약 -78°C까지 내려가면, 반응계에 n-부틸리튬(13mL, 32.30mmol, 2.5M)을 천천히 적가하고, 적가 속도를 조절하여, 내부 온도가 -70°C를 초과하지 않도록 한다. 적가 완료하면, 반응계를 -78°C에서 보온 반응시킨다. 30 min 후, 반응계에 10mL의 3-옥소헤테로부타논(1800mg, 24.85mmol)이 용해된 건조THF용액을 천천히 적가하고, 완료되면, 반응계를 계속하여 -78°C에서 1h 동안 보온 반응시킨다. 다음 반응계를 자연적으로 실온까지 승온시키고, TLC로 반응 완료를 검출하고, 저온에서, 반응계에 포화 포화 염화암모늄을 넣어 ??칭 반응시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 넣어 추출하고, 유기상은 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하여 조물질을 얻고, 경과 후 노말헥산/디클로로메탄(5: 1) 슬러리 정제하여 목표 생성물을 얻고, 유사 백색 고체(4000mg, 63%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C16H16O3 ([M+23]+) m/z, 256.1; found, 279.3.
제2단계: 4-(3-(4-(벤질옥시)페닐)옥소헤테로사이클로부틸-3-일)페놀의 합성
3-(4-(벤질옥시)페닐)옥소헤테로사이클로부틸-3-알코올(1920mg, 7.50mmol), 페놀(3529mg, 37.50mmol), 리튬 비스((트리플루오로메틸)술포닐)아자나이드(238mg, 0.83mmol) 및 테트라부틸암모늄 헥사플루오인산염(163mg, 0.42mmol)을 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 클로로포름(15 mL)을 더 넣어, 40°C까지 가열하고 교반 반응시킨다. 1.5h 후, TLC검출로 원료가 소모완료된 것을 발견하면, 가열을 멈추고, 실온까지 냉각시키고, 클로로포름 및 물을 넣어 추출하고, 유기상은 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하여 조물질을 얻고, 칼럼크로마토그래피로 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(1300mg, 52%). LC/MS (ESI+) calcd for C22H20O3 ([M-H]-) m/z, 332.1; found, 331.1.
제3단계: 4, 4'-(옥소헤테로사이클로부틸-3,3-디일)비스페놀의 합성
4-(3-(4-(벤질옥시)페닐)옥소헤테로사이클로부틸-3-일)페놀(1300mg, 3.91mmol)을 칭량하여 에탄올(12 mL) 및THF(6mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 또 팔라듐/탄소(260mg)를 넣어, 반응계에 대해 진공처리 및 수소 가스 치환 작업을 진행하고, 여러 차례 반복하여, 반응계가 수소 분위기에 있도록 확보한다. 완료되면, 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 익일, TLC로 원료가 소진된 것을 검출한다. 반응을 정지하고, 반응계에 대해 필터링 작업을 진행하고, 필터케이크를 에틸알코올 소량으로 여러 차례 용리하고, 여과액을 합치고, 회전 증발시켜 용제를 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 넣어 추출하고, 유기층은 순차적으로물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하여 조물질을 얻고, 칼럼크로마토그래피로 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(670mg, 71%). LC/MS (ESI+) calcd for C15H14O3 ([M-H]-) m/z, 242.1; found, 241.1.
제4단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(3-(4-히드록시페닐)옥소헤테로사이클로부틸-3-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
4,4'-(옥소헤테로사이클로부틸-3,3-디일)비스페놀(300mg, 1.24mmol), tert-부틸((1s,3s)-3-히드록시사이클로부틸)카르바메이트(178mg, 0.95mmol) 및 트리페닐포스핀(325mg, 1.24mmol)을 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 또 건조THF(10 mL)를 넣고, 실온에서 용액이 맑아질 때까지 교반하고. 반응계를 얼음 배스에 옮겨 온도를 낮춰 냉각시키고 교반하고, 15 min 후반응계에 5 mL의 DIAD(250mg, 1.24mmol)이 용해된THF용액을 적가하고, 적가 완료하면, 65°C까지 가열하여 교반 반응시킨다. 6 h 후, TLC로 반응 완료를 검출하고, 가열을 멈추고, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 넣어 추출하고, 유기층은 순차적으로물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하고, 칼럼크로마토그래피로 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(100mg, 26%). LC/MS (ESI+) calcd for C24H29NO5 ([M-100]+) m/z, 411.2; found, 311.1.
제5단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)옥소헤테로사이클로부틸-3-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(3-(4-히드록시페닐)옥소헤테로사이클로부틸-3-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(100mg, 0.24mmol) 및 탄산세슘(117mg, 0.36mmol)을 5 mL의 DMF에 넣고, 실온에서 교반하고, 5min 후 (2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(83mg, 0.29mmol)를 넣고, 25°C까지 가열하여 교반 반응시킨다. 1.5h 후, TLC로 반응 완료를 검출하고, 가열을 멈추고, 에틸 아세테이트 및 물을 넣어 추출하고, 유기상은 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하여 조물질을 얻고, prep-TLC로 분리 정제하여 목표 생성물을 얻고, 유사 백색 고체(100mg, 68%). LC/MS (ESI+) calcd for C40H41N5O7 ([M+H]+) m/z, 600.3; found, 601.3.
제6단계: (1r,3r)-3-(4-(3-(4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐) 옥소헤테로사이클로부틸-3-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐) 옥소헤테로사이클로부틸-3-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(100mg, 0.17mmol)를 2 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 다음 얼음 배스에 ?グ? 온도를 낮춰 냉각시키고 교반한다. 15 min후 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 넣고, 완료되면, 반응계는 얼음 배스에서 온도를 유지하며 교반 을시킨다. 1h 후, TLC로 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 얼음 배스에서 포화 탄산나트륨 용액을 적가하면서 용액의 pH를 8.0 정도로 조절하고, 다음 디클로로메탄과 메탄올(10: 1)의 혼합 용액을 넣어 추출 작업을 완료하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하고목표 생성물을 얻고, 유사 백색 고체(80mg). 추가로 정제하지 않고, 직접적으로 다음 단계 반응에 사용한다.
제7단계: 5-(((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)옥소헤테로사이클로부틸-3-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(3-(4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐) 옥소헤테로사이클로부틸-3-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민(80mg, 0.16mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린1,3-디온(66mg, 0.24mmol) 및 디이소프로필에틸아민(62mg, 0.48mmol)을 5 mL의 디메틸설폭시화물에 넣는다. 다음 반응계를 90°C의 오일 배스에 옮기고, 교반하여 밤새 반응시킨다 익일, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 넣어 추출하고, 유기층은 순차적으로 포화 염화암모늄, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하고, prep-TLC로 분리 정제하여 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(28mg, 22%). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9.1 Hz, 4H), 6.95 - 6.87 (m, 3H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.96 - 4.88 (m, 2H), 4.87 (s, 4H), 4.82 (s, 1H), 4.34 (s, 4H), 4.24 (br, 1H), 2.94 - 2.65 (m, 5H), 2.42 (dt, J = 12.7, 5.7 Hz, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H40N6O8 ([M+H]+) m/z, 756.3; found, 757.3.
실시예 356: 5-((3-(4-(1-(4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵틸-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)사이클로부틸)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 355와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 9.1, 5.6, 2.7 Hz, 4H), 6.89 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 3H), 6.71 (ddt, J = 8.1, 5.8, 3.5 Hz, 3H), 4.94 (s, 2H), 4.86 (s, 4H), 4.49 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.76 (dq, J = 13.0, 7.1, 6.5 Hz, 1H), 3.11 (dtd, J = 9.6, 6.8, 2.9 Hz, 2H), 2.93 - 2.70 (m, 3H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 4H), 1.94 (p, J = 7.7 Hz, 2H).LC/MS (ESI+) calcd for C43H42N6O7 ([M+H]+) m/z, 754.3; found, 755.3.
실시예 357: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1 r,3r )-3-(4-(1-(4-((2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시)페닐)사이클로부틸)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 355와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.53 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 5H), 6.93 - 6.81 (m, 3H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.84 (br, 1H), 4.21 (br, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.93 - 2.71 (m, 4H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.39 (dt, J = 12.2,6.2 Hz, 2H), 1.95 (dt, J = 15.0, 7.7 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H37N5O7 ([M+H]+) m/z, 687.3; found, 688.2.
실시예 358: 5-(((1 r,3r )-3-(4-(1-(4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)사이클로부틸)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 355와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 6.74 - 6.66 (m, 3H), 5.00 - 4.89 (m, 3H), 4.86 (s, 4H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.37 (s, 4H), 4.21 (br, 1H), 2.93 - 2.70 (m, 4H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.38 (dt, J = 13.9, 6.4 Hz, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.95 (p, J = 7.6 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H42N6O7 ([M+H]+) m/z, 754.3; found, 755.3.
실시예 359: 5-(((1s,3s)-3-(4-(1-(4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)사이클로부틸)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 355와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 6.9, 4.0 Hz, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 9.1, 4.4 Hz, 3H), 5.00 - 4.89 (m, 2H), 4.86 (s, 4H), 4.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.84 - 3.68 (m, 1H), 3.11 (br, 2H), 2.94 - 2.70 (m, 3H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.18 - 1.99 (m, 4H), 1.99 - 1.86 (m, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H42N6O7 ([M+H]+) m/z, 754.3; found, 755.3.
실시예 360: 5-(((1 r,3r )-3-(4-(1-(4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)사이클로펜틸)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 355와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 4H), 6.95 - 6.75 (m, 4H), 6.68 (t, J = 9.5 Hz, 3H), 5.09 - 4.65 (m, 9H), 4.52 - 4.27 (m, 3H), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 2.94 - 2.61 (m, 5H), 2.47 - 2.31 (m, 2H), 2.22 (br, 4H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.69 (br, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H44N6O7 ([M+H]+) m/z, 768.3; found, 769.3.
실시예 361: 5-(((1s,3s)-3-(4-(1-(4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)사이클로펜틸)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 355와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 4H), 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 4.94 (s, 2H), 4.90 (dd, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.49 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.11 (dtd, J = 9.7, 6.9, 2.7 Hz, 2H), 2.93 - 2.67 (m, 3H), 2.22 (br, 4H), 2.16 - 1.97 (m, 3H), 1.68 (br, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H44N6O7 ([M+H]+) m/z, 768.3; found, 769.3.
실시예 362: 5-(((1 r,3r )-3-(4-((4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)술폰)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 355와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 4H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.8, 3.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 3H), 6.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.97 - 4.88 (m, 2H), 4.86 (s, 4H), 4.79 (s, 1H), 4.38 (s, 4H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H36N6O9S ([M+H]+) m/z, 764.2; found, 765.2.
실시예 363: 5-(((1s,3s)-3-(4-((4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)술폰)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 355와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.74 - 6.67 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.2,5.3 Hz, 2H), 4.86 (s, 4H), 4.57 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 4H), 3.79 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 3.15 (dtd, J = 9.8, 6.8, 3.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.66 (m, 3H), 2.10 (dddq, J = 16.8, 10.0, 6.7, 2.9 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H36N6O9S ([M+H]+) m/z, 764.2; found, 765.2.
실시예 364: 5-(((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)-2-플루오페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
제1단계: 2-플루오로-4-(2-(4-히드록시페닐)이소프로필-2-일)페놀의 합성
비스페놀A(500mg, 2.19mmol)을 칭량하여 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 또 건조 아세토니트릴(12 mL)을 넣고, 실온에서 용액이 맑아질 때까지 교반하고. 다음 selectfluor(737mg, 2.08mmol)를 넣고, 반응계에 대해 진공 공정, 아르곤 가스를 통과 절차를 진행하고, 3회 반복한다. 반응계를 실온에서 밤새 반응시킨다 익일, LCMS검사를 진행한다. 에틸 아세테이트 및 물을 넣어 추출하고, 유기상은 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하여 조물질을 얻고, 다음 prep-TLC로 분리 정제하여 목표 생성물을 얻고, 유사 백색 고체(200mg, 37%). LC/MS (ESI+) calcd for C16H16O3 ([M-H]-) m/z, 246.1; found, 245.1.
실시예 355와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 7H), 6.70 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.95 - 4.80 (m, 6H), 4.33 (s, 4H), 2.94 - 2.67 (m, 4H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H41FN6O7([M+H]+) m/z, 760.3; found, 761.3.
실시예 365: 5-(((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)-3-플루오페닐)이소프로필-2-일)-2-플루오페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 364와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 13.0, 7.9, 1.9 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 5H), 6.74 - 6.61 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.98 - 4.78 (m, 7H), 4.32 (s, 4H), 2.79 (dddd, J = 33.8, 24.1, 18.1, 9.6 Hz, 5H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.12 (dq, J = 9.6, 3.3, 2.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.60 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H40F2N6O7 ([M+H]+) m/z, 778.3; found, 779.3.
실시예 366: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)-3-플루오페닐)이소프로필-2-일)-2-플루오페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 364와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.78 (m, 7H), 6.73 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.98 - 4.78 (m, 6H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.84 - 3.68 (m, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 2H), 2.95 - 2.67 (m, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 10.9, 5.6 Hz, 1H), 1.60 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H40F2N6O7 ([M+H]+) m/z, 778.3; found, 779.3.
실시예 367: 5-(((1 r,3r )-3-(4-(1-(4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)알릴)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
제1단계: 4,4'-(사이클로프로필-1, 1-디일)비스(메톡시벤젠)의 합성
3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄을 넣고(6 mL), 반응계에 대해 진공 공정, 아르곤 가스를 통과 절차를 진행하고, 3회 반복한다. 디에틸아연(6mL, 6.00mmol, 1.0M) 용액을 넣고, 반응계를 드라이아이스 에탄올 배스에 옮겨 온도를 낮춰 냉각하고 교반한다. 내부 온도가 약 -40°C까지 떨어질 때, 반응계에 6mL의 디요오드메탄(967mL, 12.00mmol)이 용해된 디클로로메탄 용액을 적가하고, 적가 완료되면, 반응계를 -40°C의 온도를 유지하면서 1h 동안 반응시킨다. 반응계에 6 mL의 트라이클로로아세트산(980mg, 6.00mmol)이 용해된 디클로로메탄 용액을 적가하고, 적가 완료되면, 반응계가 자연적으로 -15°C까지 승온하도록 하고, 해당 온도에서 온도를 유지하며 1h 동안 반응시킨다. 반응계에 6 mL의 4,4'-(비닐-1,1-디일)비스(메톡시벤젠)(721mg, 3.00mmol)이 용해된 디클로로메탄 용액을 적가하고, 적가 완료되면, 반응계 온도를 실온까지 회복시키고 교반하여 밤새 반응시킨다 익일, TLC로 반응 완료를 검출하고, 얼음 배스에서 반응계에 포화 염화암모늄 용액을 넣어 ??칭 반응시키고, 디클로로메탄 및 물을 넣어 추출하고, 유기상은 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하여 조물질을 얻고, 다음 칼럼크로마토그래피로 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(527mg, 71%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C17H18O2 ([M+H]+) m/z, 254.3; found, 255.1.
제2단계: 4,4'-(프로필-2-알켄-1, 1-디일)비페놀의 합성
4,4'-(사이클로프로필-1,1-디일)비스(메톡시벤젠)(520mg, 2.04mmol)을 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 또 디클로로메탄을 넣고(15mL), 실온에서 용액이 맑아질 때까지 교반한다. 반응계를 드라이아이스 에탄올 배스에 옮겨 온도를 낮춰 냉각시키고 교반한다. 내부 온도가 약 -70°C까지 떨어질 때, 반응계에 5mL의 삼브롬화붕소(4098mg, 16.36mmol)가 용해된 디클로로메탄 용액을 적가하고, 적가 완료되면, 반응계에서 -70°C의 온도를 유지하며 30min 동안 반응하고, 다음 실온으로 옮겨 교반 반응시킨다. 3h 후, TLC로 원료가 소진 완료된 것이 발견되면, 반응을 멈춘다. 얼음 배스의 냉각 중, 반응액을 천천히 포화 탄산수소나트륨이 담겨 있는 둥근 바닥 플라스크에 적가하여 ??칭 반응시키고, 적가 완료되면, 디클로로메탄 및 물을 넣어 추출하고, 유기상은 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발시켜 용제를 제거하여 조물질을 얻고, 칼럼크로마토그래피로 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(315mg, 68%). LC/MS (ESI+) calcd for C15H14O2 ([M-H]-) m/z, 226.1; found, 225.1.
후속 단계들에서 실시예 355와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 10.2,7.6 Hz, 3H), 6.23 (ddd, J = 17.1, 10.1, 7.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 5.2, 3.5 Hz, 4H), 4.86 (s, 6H), 4.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 2.94 - 2.60 (m, 5H), 2.40 (dt, J = 13.6, 6.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H40N6O7 ([M+H]+) m/z, 740.3; found, 741.3.
실시예 368: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-((2-((테트라히드로-2 H -피란-4-일)옥소)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 355와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 5H), 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 - 6.63 (m, 3H), 5.23 (tt, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.2,5.3 Hz, 1H), 4.86 (tt, J = 6.9, 4.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.23 (br, 1H), 4.03 (dt, J = 10.0, 4.5 Hz, 2H), 3.62 (ddd, J = 11.8, 8.8, 3.1 Hz, 2H), 2.94 - 2.75 (m, 3H), 2.71 (ddt, J = 11.3, 7.0, 4.3 Hz, 2H), 2.40 (dt, J = 13.1, 6.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.89 (ddt, J = 17.1, 8.5, 3.9 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H43N5O8 ([M+H]+) m/z, 745.3; found, 746.3.
실시예 369: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-((2-(옥소헤테로사이클로부틸-3-일옥소)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 355와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 13.9, 8.7 Hz, 4H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 5.64 (p, J = 5.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.93 (dd, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.81 (q, J = 7.5, 6.2 Hz, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 3H), 2.68 (dq, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 2.43 (dt, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.01 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H39N5O8 ([M+H]+) m/z, 717.3; found, 718.3.
실시예 370: 5-(((1 r,3r )-3-(4-(1-(4-((5-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-2-일)옥소)페닐)알릴)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 367과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.23 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.73 - 6.68 (m, 1H), 6.29 (ddd, J = 17.2, 10.1, 7.3 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.2,5.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 12.1, 7.5, 4.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.65 (m, 5H), 2.41 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 2H), 2.12 (dt, J = 10.3,5.0 Hz, 1H), 2.01 (q, J = 6.3,5.8 Hz, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H32N8O6 ([M+H]+) m/z, 696.2; found, 697.2.
실시예 371: 5-(((1 r,3r )-3-(4-(1-(4-((6-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)피리다진-3-일)옥소)페닐)알릴)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 367과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.26 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 3H), 6.27 (ddd, J = 17.1, 10.3, 7.3 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.2,5.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 12.4, 7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.66 (m, 5H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H32N8O6 ([M+H]+) m/z, 696.2; found, 697.2.
실시예 372: 5-(((1 r,3r )-3-(4-(1-(4-((2-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥소)페닐)알릴)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 367과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.57 (s, 2H), 7.97 (s, 3H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.27 (ddd, J = 17.1, 10.1, 7.2 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.88 (br, 1H), 4.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 2.95 - 2.65 (m, 5H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H32N8O6 ([M+H]+) m/z, 696.2; found, 697.2.
실시예 373: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1 r,3r )-3-(4-(1-(4-((2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥소)페닐)알릴)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 367과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.59 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 14.5, 8.0 Hz, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 15.3, 7.9 Hz, 3H), 6.27 (ddd, J = 17.5, 10.3, 7.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.89 (br, 1H), 4.73 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.25 (br, 1H), 2.97 - 2.63 (m, 8H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H33N7O7([M+H]+) m/z, 711.2; found, 712.3.
실시예 374: 5-(((1 r,3r )-3-(4-(1-(4-((6-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)피리다진-3-일)옥소)페닐)사이클로프로필)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: 화합물 4,4'-(사이클로프로필-1, 1-디일)비페놀의 합성
4,4'-(사이클로프로필-1,1-디일)비스((벤질옥시)벤젠)(1400mg, 3.44mmol)을 칭량하여 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 또 여기에 THF(42 mL)를 넣고, 실온에서 용액이 맑아질 때까지 교반한다. 다음 반응계에 팔라듐 탄소(420mg)를 넣고, 반응계에 대해 진공 공정 및 수소 가스 통과 작업을 진행하고, 여러 차례 반복하여, 반응계가 수소 가스 분위기에 있도록 확보하고, 완료되면, 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 6 h 후, LCMS로 원료가 없어짐을 검출하고, 반응을 정지시킨다. 반응계에 필터링 작업을 진행하고, 필터케이크를 THF 소량으로 여러 차례 용리하고, 여과액을 합치고, 회전 증발시켜 용제를 제거하여 조물질을 얻고, 칼럼크로마토그래피로 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(500mg, 64%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C15H14O2 ([M-H]-) m/z, 226.1; found, 225.1.
나머지 단계들은 실시예 320과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C38H32N8O6 ([M+H]+) m/z, 696.2; found, 697.3.
실시예 375: 5-(((1 r,3r )-3-(4-(1-(4-((6-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)피리다진-3-일)옥소)페닐)사이클로프로필)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 320과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.71 - 8.64 (m, 1H), 8.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 4.93 (dd, J = 12.3,5.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 2.93 - 2.66 (m, 6H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.64 (dt, J = 13.2,6.6 Hz, 1H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H32N8O6 ([M+H]+) m/z, 696.2; found, 697.3.
실시예 376: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1 r,3r )-3-(4-(1-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-일)옥소)페닐)사이클로프로필)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 326과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 23.4, 8.0 Hz, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 4.88 (br, 1H), 4.24 (br, 1H), 2.94 - 2.65 (m, 8H), 2.43 (s, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.01 (h, J = 5.1 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H33N7O7([M+H]+) m/z, 711.2; found, 712.2.
실시예 377: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1 r,3r )-3-(4-(1-(4-((2-(1-히드록시에틸)피리미딘-5-일)옥소)페닐)사이클로프로필)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 342와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 3H), 4.99 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.3,5.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.23 (ddd, J = 12.8, 7.6, 5.1 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 3H), 2.70 (dq, J = 11.8, 4.1 Hz, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.13 (ddd, J = 10.1, 4.2, 2.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.27 (q, J = 8.7 Hz, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H35N5O7 ([M+H]+) m/z, 673.3; found, 674.2.
실시예 378: 5-(((1 r,3r )-3-(4-(1-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥소)페닐)사이클로프로필)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 350과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.53 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.72 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.00 - 2.61 (m, 9H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 0.99 - 0.58 (m, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H33N5O7 ([M+H]+) m/z, 671.2; found, 672.2.
실시예 379: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1 r,3r )-3-(4-(1-(4-((2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥소)페닐)사이클로프로필)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 322와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.58 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 3H), 4.93 (dd, J = 12.2,5.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.23 (ddd, J = 12.8, 7.6, 5.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.63 (m, 9H), 2.41 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.01 - 0.63 (m, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H33N7O7([M+H]+) m/z, 711.2; found, 712.2.
실시예 380: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1 r,3r )-3-(4-(3-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥소)페닐)펜틸-3-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 326과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.57 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 3H), 4.93 (dd, J = 12.3,5.3 Hz, 1H), 4.87 (dq, J = 7.2, 4.4, 3.6 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 12.6, 7.6, 5.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 6H), 2.42 (dt, J = 12.2,6.3 Hz, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 6H), 0.64 (t, J = 7.3 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H39N7O7 ([M+H]+) m/z, 741.3; found, 742.2.
실시예 381: 에틸5-(4-(2-(4-((1 r,3r )-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)사이클로부틸옥소)페닐)이소프로필-2-일)페녹시)피리미딘-2-카르복실레이트
실시예 326과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.55 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 9.5, 2.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 4.93 (dd, J = 12.3,5.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.24 (ddd, J = 12.3, 7.5, 4.7 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J = 27.4, 15.1,3.1 Hz, 2H), 2.73 (dtd, J = 12.3, 7.4, 6.4, 2.9 Hz, 3H), 2.42 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H37N8O8 ([M+H]+) m/z, 703.3; found, 704.2.
실시예 382: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1 r,3r )-3-(4-(4-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥소)페닐)테트라히드로-2 H -피란-4-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 326과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.58 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.77 (s, 4H), 2.86 (dd, J = 29.1, 14.5 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.49 - 2.30 (m, 6H), 2.18 - 2.07 (m, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H37N7O8 ([M+H]+) m/z, 755.3; found, 756.2.
실시예 383: 5-((3-(4-(2-(2-(아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온
제1단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카르바메이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 4,4'-(프로판-2,2-디아실)디페놀(1.000g, 4.380mmol)을 DMF 10 mL의 용액에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 tert-부틸(3-브로모프로필)카르바메이트(1.560g, 6.570mmol), K2CO3(1.210g, 8.760mmol), 요오드화칼륨(218mg, 1.210mmol)을 넣는다. 25℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣어 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수 Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하여 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(500mg, 59.2%수율)이다.
제2단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카르바메이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸(3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카르바메이트(500mg, 1.300mmol)를 DMF 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상기 용액에 2-클로로-4-(클로로메틸)피리미딘(254mg, 1.580 mmL), K2CO3(359mg, 2.590mmol)을 넣는다. 25℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣어 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10 mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음, 무수 Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하여 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(500mg, 75.3%수율)이다.
제3단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카르바메이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카르바메이트(500mg, 0.977mmol)을 DMSO 5 mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상기 용액에 사이클로부틸아민(84mg, 1.460mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(379mg, 2.930mmol)을 넣고, 80℃에서 2h 동안 교반시키고, 포화 식염수를 넣어 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음, 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(400mg, 76.9%수율)이다.
제4단계: 3-(4-(2-(2-(아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1-아민의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카르바메이트(400mg, 0.751mmol)을 DCM 2mL에 용해시킨다. 얼음 배스에서 0℃까지 냉각시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 0.5 mL의 트리플루오로아세트산을 넣고, 0℃에서 2h 동안 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣어 ??칭 반응시키고, EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(250mg, 77.0%수율)이다.
제5단계: 5-((3-(4-(2-(2-(아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 3-(4-(2-(2-(아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1-아민(250mg, 0.578mmol)을 DMSO 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(224mg, 0.809mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(299mg, 2.310mmol)을 넣고, 95℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음, 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(100mg, 25.1%수율)이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 4H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 5H), 6.75 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 4H), 4.09 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.93 - 2.69 (m, 3H), 2.43 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (dt, J = 12.2,6.5 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H40N6O6 ([M+H]+) m/z 689.3, found 689.3
실시예 384: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((8-(4-(2-(4-((2-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]노닐-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 - 8.28 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 14.2,7.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 20H), 2.25 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.97 (dt, J = 11.8, 7.0 Hz, 4H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.56 (s, 8H).LC/MS (ESI+) calcd for C53H67N7O7 ( [M+H]+ ) m/z: 914.5, found 914.5
실시예 385: 5-((4-((8-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온
제1단계: tert-부틸(4-((8-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸카르바메이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸(4-((8-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-페녹시)옥틸)옥시)부틸)카르바메이트(500mg, 0.947mmol)를 DMF 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 5-(클로로메틸)피리미딘(185mg, 1.140mmol), K2CO3(393mg, 2.840mmol)을 넣고, 25℃에서 12h 동안 교반한다. 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(600mg, 96.8%수율)이다.
제2단계: tert-부틸(4-((8-(4-(2-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸카르바메이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸(4-((8-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸카르바메이트(600mg, 0.917mmol)를 DMF 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(32mg, 0.046mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(348mg, 0.963mmol)을 넣고, 90℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 염화칼륨 수용액을 넣어 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(400mg, 63.2%수율)이다.
제3단계: 4-((8-(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸아민의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸(4-((8-(4-(2-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸카르바메이트(400mg, 0.580mmol)를 DCM 2mL에 용해시킨다. 얼음 배스로 0℃까지 냉각시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 0.5mL트리플루오로아세트산을 넣고, 0℃에서 2h 동안 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣고 ??칭 반응시키고, EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(600mg, 87.7%수율)이다.
제4단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((4-((8-(4-(2-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노이소인돌-1,3-디온의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 4-((8-(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸아민(300mg, 0.509mmol)을 DMSO 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(196mg, 0.712mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(263mg, 2.030mmol)을 넣고, 95℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(200mg, 47.2%수율)이다.
제5단계: 5-((4-((8-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 5-((3-(4-(2-(2-(아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온(100mg, 0.118mmol)을 아세톤 4mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 2 mol/L의 염산 수용액 4mL를 넣고, 25℃에서 1h 동안 교반한다. 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(50mg, 51.7%수율)이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.97 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.91 (dd, J = 12.3,5.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.43 (dt, J = 13.2,6.3 Hz, 4H), 3.23 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 1.63 (s, 8H), 1.45 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 10H), 1.34 (s, 8H). LC/MS (ESI+) calcd for C47H55N5O8 ( [M+H]+ ) m/z 817.4, found 817.4.
실시예 386: 4-((9-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)노닐)아미노)-2-(2,6-디옥소피리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온
실시예 385와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 5H), 6.87 (dd, J = 9.2,7.6 Hz, 3H), 6.81 - 6.77 (m, 2H), 6.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 4.91 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.26 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.12 (ddd, J = 9.9, 5.1, 2.2 Hz, 1H), 1.76 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.60 (s, 5H), 1.30 (d, J = 35.5 Hz, 14H).LC/MS (ESI+) calcd for C44H49N5O7 ( [M+H]+ ) m/z 760.4, found 760.4
실시예 387: 5-((3-(4-(2-(4-((2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 4H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.2,5.3 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.66 (m, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 1.64 (s, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C39H37N7O6 ( [M+H]+ ) m/z 700.3, found 700.3
실시예 388: 2-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소퀴놀린-5-일)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)옥사졸-4-포름아미드
제1단계: 메틸2-((4-(2-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)옥사졸-4-카르복실레이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸(3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카르바메이트(300mg, 0.778mmol)를 DMF 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 메틸 2-(클로로메틸)옥사졸-4-카르복실레이트(205mg, 1.170mmol), 무수 K2CO3(323mg, 2.330mmol)를 넣고, 80℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제하여 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(300mg, 73.5%수율)이다.
제2단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((4-카르바모일옥사졸-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카르바메이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 메틸2-((4-(2-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)옥사졸-4-카르복실레이트(300mg, 0.572mmol)를 암모늄메탄올 용액 5 mL에 용해시킨다. 95℃에서 질소 가스 보호하에서 밀봉하여 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(200mg, 68.6%수율)이다.
제3단계: 2-((4-(2-(4-(3-아미노프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)옥사졸-4-포름아미드의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸(3-(4-(2-(4-((4-카르바모일옥사졸-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)카르바메이트(200mg, 0.393mmol)를 DCM 2mL에 용해시킨다. 얼음 배스를 이용하여 0℃까지 냉각시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 0.5mL 트리플루오로아세트산을 넣고, 0℃에서 2h 동안 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣고 ??칭 반응시키고, EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(130mg, 80.9%수율)이다.
제4단계: 2-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소퀴놀린-5-일)아미노)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)옥사졸-4-포름아미드의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 2-((4-(2-(4-(3-아미노프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)옥사졸-4-포름아미드(130mg, 0.318mmol)를 DMSO 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(123mg, 0.445mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(164mg, 1.270mmol)을 넣고, 95℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(100mg, 47.3%수율)이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.09 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.71 (m, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 3H), 1.25 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C36H35N5O8 ([M+H]+) m/z 666.3, found 666.3
실시예 389: 5-((3-(4-(2-(4-((2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.27 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 4H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.93 - 2.65 (m, 3H), 2.14 (dt, J = 12.1, 6.5 Hz, 3H), 1.65 (s, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C38H36N8O6 ( [M+H]+ ) m/z: 701.3; , found 701.3
실시예 390: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(메틸아민)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.25 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 5H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 5H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.92 (dt, J = 10.0, 5.0 Hz, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.47 (h, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.90 - 2.72 (m, 3H), 2.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C37H38N6O6 ( [M+H]+ ) m/z 663.3, found 663.3
실시예 391: 5-((3-(4-(2-(4-((2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.21 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.85 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.03 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.97 - 2.76 (m, 2H), 2.57 (d, J = 20.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 4H), 1.58 (s, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C39H37N7O6 ( [M+H]+ ) m/z 700.3, found 700.3
실시예 392: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(메틸아민)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (dt, J = 10.8, 5.3 Hz, 6H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 5.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.92 - 4.79 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 2.56 (d, J = 20.1 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.12 - 1.77 (m, 4H), 1.57 (s, 9H).LC/MS (ESI+) calcd for C38H36N6O6 ( [M+H]+ ) m/z 675.3, found 675.3
실시예 393: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 6.91 - 6.84 (m, 3H), 6.83 - 6.70 (m, 3H), 6.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.86 (dt, J = 11.5, 5.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 1H), 4.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 4H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 11.8, 6.7 Hz, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.00 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.23 (s, 2H).LC/MS (ESI+) calcd for C42H45N7O6 ([M+H]+ ) m/z 744.3, found 744.3
실시예 394: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(4-(2-(4-((2-모르폴린비피리딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 4H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 3H), 6.73 (dq, J = 8.4, 1.9 Hz, 3H), 4.96 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.51 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.78 (dd, J = 5.6, 3.7 Hz, 5H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 3H), 2.13 (td, J = 10.6, 9.3, 6.4 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H42N6O7 ( [M+H]+ ) m/z 731.3, found: 731.3
실시예 395: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(메틸아민)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 5H), 6.93 - 6.83 (m, 3H), 6.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.85 (q, J = 7.9, 6.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.42 (dt, J = 12.4, 6.6 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.23 (s, 3H).LC/MS (ESI+) calcd for C38H36N6O6 ( [M+H]+ ) m/z 675.3, found 675.3
실시예 396: 2-(2,6-디옥소피리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-모르폴린피리미돈-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 4H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 3H), 6.72 (dq, J = 8.4, 1.9 Hz, 3H), 4.96 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.51 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.79 (dd, J = 5.6, 3.7 Hz, 5H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 3H), 2.11 (td, J = 10.6, 9.3, 6.4 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H42N6O7 ( [M+H]+ ) m/z 731.3, found 731.3
실시예 397: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
실시예 404와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 4H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.71 (dq, J = 7.5, 3.3, 2.7 Hz, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.74 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 27.1 Hz, 4H), 3.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.92 - 2.71 (m, 3H), 2.11 (td, J = 12.2, 10.0, 7.3 Hz, 3H), 1.91 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H44N6O7 ( [M+H]+ ) m/z 745.3, found 745.3
실시예 398: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(2-(R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.37 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (dq, J = 8.1,3.3 Hz, 4H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 6.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.91 (dd, J = 12.3, 6.8 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 5H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 5H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H42N6O7 ([M+H]+) m/z 731.3, found 731.3
실시예 399: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((S)-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 4H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 29.5 Hz, 4H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.92 - 2.71 (m, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 4H), 1.91 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H44N6O7 ( [M+H]+ ) m/z 745.3, found 745.3
실시예 400: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(3-(디메틸아민)아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.23 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 4H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 4.87 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.14 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.84 - 2.64 (m, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.02 (s, 2H), 1.56 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H45N7O6 ([M+H]+) m/z 744.3, found 744.3
실시예 401: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((R)-3-(메틸아민)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 4H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.74 - 6.68 (m, 4H), 4.96 - 4.90 (m, 3H), 4.83 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.23 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.10 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H47N7O6 ([M+H]+) m/z 758.4, found 758.4
실시예 402: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(디메틸아민)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 - 6.61 (m, 4H), 4.93 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 4.79 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.52 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 3.04 - 2.68 (m, 6H), 2.53 (s, 6H), 2.17 - 2.05 (m, 4H), 1.86 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.63 (s, 7H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.25 (s, 3H).LC/MS (ESI+) calcd for C44H49N7O6 ([M+H]+) m/z 772.4, found 772.4
실시예 403: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((S)-3-(메틸아민)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (dq, J = 7.6, 3.1, 2.7 Hz, 5H), 4.92 (s, 2H), 4.79 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.8, 6.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.55 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 11.4 Hz, 2H).LC/MS (ESI+) calcd for C43H47N7O6 ( [M+H]+ ) m/z: 758.4; found 758.4
실시예 404: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(디메틸아민)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.49 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 3.00 - 2.78 (m, 4H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.02 - 1.85 (m, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.23 (s, 2H).LC/MS (ESI+) calcd for C44H49N7O6 ( [M+H]+ ) m/z 772.4, found 772.4
실시예 405: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 6H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.48 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.77 (h, J = 6.9, 6.0 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 1.96 (dt, J = 19.1, 8.2 Hz, 4H), 1.58 (s, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C40H37N7O6 ( [M+H]+ ) m/z 712.3, found 712.3
실시예 406: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(아제티딘-3-일메틸)아미노)피리미딘-4-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: tert-부틸 3-((4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-(1,3-디옥소이소퀴놀린-2-일)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)이소인돌-1,3-디온(200mg, 0.361mmol)을 DMSO 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 tert-부틸 3-(아민메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(135mg, 0.722mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(140mg, 1.080mmol)을 넣고, 80℃에서 2h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(190mg, 74.8%수율)이다.
제2단계: tert-부틸3-((4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸3-((4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-(1,3-디옥소이소퀴놀린-2-일)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(190mg, 0.270mmol)을 EtOH 10mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 85% 하이드라진 수화물(159mg, 2.700mmol)을 넣고, 85℃에서 1h 동안 환류 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 미백색 고체(130mg, 83.9%수율)이다.
제3단계: tert-부틸3-((4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸3-((4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(130mg, 0.227mmol)를 DMSO 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(88mg, 0.317mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(117mg, 0.906mmol)을 넣고, 95℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(100mg, 53.2%수율)이다.
제4단계: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(아제티딘-3-일메틸)아미노)피리미딘-4-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸3-((4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(50mg, 0.061mmol)을 DCM 2mL에 용해시킨다. 얼음 배스를 이용하여 0℃까지 냉각시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 0.5mL트리플루오로아세트산을 넣고, 0℃에서 2h 동안 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣고 ??칭 반응시키고, EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(30mg, 68.2%수율)이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.3 Hz, 5H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.85 - 6.64 (m, 5H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 1.95 (d, J = 21.7 Hz, 7H), 1.57 (s, 6H), 1.23 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H43N7O6 ([M+H]+) m/z 730.3, found 730.3
실시예 407: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하였다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H42N6O7 ([M+H]+) m/z 731.3, found 731.3
실시예 408: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((2R,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.82 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 12.6, 2.5 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.74 - 2.52 (m, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.23 (s, 2H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.90 - 0.78 (m, 1H).LC/MS (ESI+) calcd for C43H47N7O6 ( [M+H]+ ) m/z 758.4, found 758.4
실시예 409: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(4-((2-((2R,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
제1단계: 2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)이소인돌-1,3-디온의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 4,4'-(프로판-2,2-디아실)디페놀(2.000g, 8.760mmol)을 THF 10mL에 용해시키고, 얼음 배스를 이용하여 0℃까지 냉각시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 2-((1r,3r)-3-히드록시사이클로부틸)이소인돌린-1,3-디온(2.280g, 10.510mmol), 트리페닐포스핀(3.450g, 13.140mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(2.660g, 13.140mmol)를 넣고, 65℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(1.200g, 32.0%수율)이다.
제2단계: 2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)이소인돌-1,3-디온의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)이소인돌-1,3-디온(1.200g, 2.810mmol)을 DMF 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 2-클로로-4-(클로로메틸)피리미딘(549mg, 3.370mmL), K2CO3(776mg, 5.610mmol)을 넣고, 25℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(1.200g, 77.2%수율)이다.
제3단계: tert-부틸(2S,5R)-4-(4-(4-(2-(4-((1s,3s)-3-(1,3-디옥소이소퀴놀린-2-일)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,5-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에 2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)이소인돌-1,3-디온(200mg, 0.361mmol), tert-부틸(2S,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(116mg, 0.542mmol)를 넣는다. 120℃에서, 질소 가스 보호하에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음, 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(190mg, 72.0%수율)이다.
제4단계: tert-부틸(2R,5R)-4-(4-(4-(2-(4-((1s,3s)-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸(2S,5R)-4-(4-(4-(2-(4-((1s,3s)-3-(1,3-디옥소이소퀴놀린-2-일)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,5-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(190mg, 0.260mmol)를 EtOH 10mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 85% 하이드라진 수화물(153mg, 2.600mmol)을 넣고, 85℃에서 1h 동안 환류 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(130mg, 83.1%수율)이다.
제5단계: tert-부틸(2R,5R)-4-(4-(4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소퀴놀린-5-일)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸(2R,5R)-4-(4-(4-(2-(4-((1s,3s)-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(130mg, 0.216mmol)를 DMSO 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(84mg, 0.302mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(112mg, 0.864mmol)을 넣고, 95℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(100mg, 54.0%수율)이다.
제6단계: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2R,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸(2R,5R)-4-(4-(4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소퀴놀린-5-일)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(100mg, 0.117mmol)를 DCM 2mL에 용해시킨다. 얼음 배스를 이용하여 0℃까지 냉각시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 0.5mL트리플루오로아세트산을 넣고, 0℃에서 2h 동안 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣고 ??칭 반응시키고, EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(75mg, 84.6%수율)이다.
제7단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(4-((2-((2R,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2R,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(40mg, 0.053mmol)을 MeOH 2mL에 용해시키고, 얼음 배스를 이용하여 0℃까지 냉각시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 DCM 0.4mL, 폴리 포름알데히드 (16mg, 0.530mmol), 아세트산(4mg, 0.064mmol)을 넣고, 0℃에서 30min 동안 교반하고, 트리아세틸옥시 수소화 붕소 나트륨(15mg, 0.069mmol)을 넣고, 25℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(25mg, 60.4%수율)이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 6.82 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 13.2, 3.0 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.57 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 2.19 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H49N7O6 ( [M+H]+ ) m/z 772.4, found 772.4
실시예 410: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(2-([1,3'-디아제티딘]-1'-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 6.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.49 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 3H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.09 - 1.84 (m, 6H), 1.57 (s, 6H), 1.25 (d, J = 14.3 Hz, 4H).LC/MS (ESI+) calcd for C43H45N7O6 ([M+H]+) m/z 756.3, found 756.3
실시예 411: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((2R, 5S)-2,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온
실시예 409와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 5H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.82 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.48 (p, J = 7.2,6.5 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.69 - 2.51 (m, 4H), 2.05 - 1.80 (m, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.23 (s, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H).LC/MS (ESI+) calcd for C43H47N7O6 ( [M+H]+ ) m/z 758.4, found 758.4
실시예 412: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(4-((2-((2R, 5S)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
실시예 409와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 4H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.75 (dt, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.49 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.29 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.04 - 1.88 (m, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LC/MS (ESI+) calcd for C44H49N7O6 ( [M+H]+ ) m/z 772.4, found 772.4
실시예 413: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.94 - 6.84 (m, 3H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.0, 2.9 Hz, 3H), 6.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.86 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 4.09 (s, 4H), 2.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.43 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.23 (s, 2H).LC/MS (ESI+) calcd for C43H43N5O6 ( [M+H]+ ) m/z 742.3, found 742.3
실시예 414: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-([1,3'-디아제티딘]-1'-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 4H), 6.93 - 6.83 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 3H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 3H), 2.43 (dd, J = 12.2,5.5 Hz, 3H), 1.97 (p, J = 7.1 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C43H45N7O6 ( [M+H]+ ) m/z 756.3, found 756.3
실시예 415: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 4H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.99 - 2.71 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.23 (s, 1H).
LC/MS (ESI+) calcd for C40H37N7O6 ([M+H]+) m/z 712.3, found 712.3
실시예 416: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: 메틸6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜리네이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 메틸6-브로모피콜리네이트(1.000g, 4.629mmol)를 1,4-dioxane 10mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.156g, 5.555mmol), 초산팔라듐(52mg, 0.231mmol), S-phos(190mg, 0.462mmol), 2 mol/L 수산화리튬(2mL)을 넣고, 85℃에서 12h 동안 교반하고, 여과액을 반응시키고, 여과액에 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제하여 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(500mg, 49.7%수율)이다.
제2단계: (6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메탄올의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 포름산메틸(0.500g, 2.300mmol)을 EtOH 5mL에 용해시키고, 얼음 배스를 이용하여 0℃까지 냉각시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 수소화 붕소 나트륨(435mg, 11.51mmol)을 넣고, 25℃에서 2h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(300mg, 68.9%수율)이다.
제3단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(200mg, 0.503mmol)를 THF 10mL에 용해시키고, 얼음 배스를 이용하여 0℃까지 냉각시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 (6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메탄올(114mg, 10.604mmol), 트리페닐포스핀(198mg, 0.755mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(153g, 0.755mmol)를 넣고, 95℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제하여 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(200mg, 69.9%수율)이다.
제4단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아민의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(200mg, 0.352mmol)를 DCM 2mL에 용해시킨다. 얼음 배스를 이용하여 0℃까지 냉각시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 0.5mL 트리플루오로아세트산을 넣고, 0℃에서 2h 동안 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣고 ??칭 반응시키고, EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(130mg, 78.9%수율)이다.
제5단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아민(130mg, 0.277mmol)을 DMSO 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(107mg, 0.388mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(143mg, 1.110mmol)을 넣고, 95℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(100mg, 49.7%수율)이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.23 (s, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H40N6O6 ( [M+H]+ ) m/z 725.3, found 725.3
실시예 417: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
실시예 416과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 16.7, 8.8 Hz, 4H), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.03 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.30 - 1.13 (m, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C41H39N7O6 ( [M+H]+ ) m/z 726.30, found 726.3
실시예 418: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 416과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 4.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 9.4 Hz, 4H), 6.96 - 6.87 (m, 3H), 6.82 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.03 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.25 (d, J = 13.9 Hz, 8H).LC/MS (ESI+) calcd for C42H40N6O6 ( [M+H]+ ) m/z 725.3, found 725.3
실시예 419: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 13.0, 8.8 Hz, 4H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.86 (p, J = 5.9, 5.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.23 (s, 2H).LC/MS (ESI+) calcd for C40H37N7O6 ( [M+H]+ ) m/z 712.3, found 712.3
실시예 420: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-플루오로-[1,3'-디아제티딘]-1'-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 4H), 6.91 - 6.84 (m, 3H), 6.79 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 3H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 3H), 3.24 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.4, 4.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.23 (s, 1H).LC/MS (ESI+) calcd for C43H44FN7O6 ( [M+H]+ ) m/z 774.3, found 774.3
실시예 421: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(N-히드록시카르바모일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6- 시아노피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(250mg, 0.500mmol)를 EtOH 5mL에 용해시키고. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 히드록시아민 50％ 수용액(99mg, 1.500mmol)을 넣고, 85℃ 에서 2h 동안 환류 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(230mg, 86.3%수율)이다.
제2단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(N-히드록시카르바모일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(230mg, 0.432mmol)를 피리딘 5mL에 용해시킨다. 얼음 배스를 이용하여 0℃까지 냉각시키고, 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 아세틸클로로(230mg, 1.300mmol)를 넣고, 100℃에서 12h 동안 환류 교반하고, 얼음 배스를 이용하여 온도를 0℃까지 낮추고, 0.5mol/L HCl를 넣어 ??칭 반응시킨다. DCM 10mL을 이용하여 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(200mg, 83.2%수율)이다.
제3단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(200mg, 0.359mmol)를 DCM 2mL에 용해시킨다. 얼음 배스를 이용하여 0℃까지 냉각시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 0.5mL 트리플루오로아세트산을 넣고, 0℃에서 2h 동안 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣고 ??칭 반응시키고, DCM 10mL을 이용하여 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(130mg, 79.3%수율)이다.
제4단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민(130mg, 0.285mmol)을 DMSO 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(110mg, 0.399mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(147g, 1.140mmol)을 넣고, 95℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(100mg, 49.3%수율)이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 3H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.87 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.44 (dd, J = 12.2,5.4 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.23 (s, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H36N6O7 ([M+H]+) m/z 713.3, found 713.3
실시예 422: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
실시예 421과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.15 (dd, J = 8.3,5.1 Hz, 4H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.90 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 3.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 4H), 1.64 (s, 9H), 1.23 (s, 4H).LC/MS (ESI+) calcd for C40H36N6O7 ( [M+H]+ ) m/z 713.3, found 713.3
실시예 423: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
제1단계: 메틸6-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리딘포르메이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(300mg, 0.755mmol)를 DMSO 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 6-브로모피리딘포름산메틸(212mg, 0.981mmol), K3PO4(320mg, 1.510mmol), CuI(43mg, 0.226mmol), 2-피리딘포름산(28mg, 0.226mmol)을 넣고, 100℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(300mg, 69.3%수율)이다.
제2단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(하이드라진카르보닐)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 6-(4-(2-(4-((1s,3s)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리딘포름산(210mg, 0.405mmol)을 DMSO 5mL에 용해시킨다. 얼음 배스를 이용하여 0℃까지 냉각시키고, 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 HOBT(82mg, 0.607mmol), EDCI(116mg, 0.607mmol), 아세트하이드라지드(33mg, 0.445mmol), DIPEA(115mg, 0.891mmol)를 넣고, 25℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(180mg, 83.5%수율)이다.
제3단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(하이드라진카르보닐)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(180mg, 0.338mmol)를 DCM 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 4-톨루엔설포닐 클로라이드(77mg, 0.406mmol), 트리에틸아민(171mg, 1.691mmol)을 넣고, 25℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. DCM 10mL를 이용하여 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(150mg, 79.7%수율)이다.
제4단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(150mg, 0.270mmol)를 DCM 2mL에 용해시킨다. 얼음 배스를 이용하여 0℃까지 냉각시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 0.5mL 트리플루오로아세트산을 넣고, 0℃에서2h 동안 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣고 ??칭 반응시키고, DCM 10mL을 이용하여 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(90mg, 73.2%수율)이다.
제5단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민(90mg, 0.197mmol)을 DMSO 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(76mg, 0.276mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(102mg, 0.789mmol)을 넣고, 95℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(90mg, 64.1%수율)이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.23 (s, 8H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H36N6O7 ( [M+H]+ ) m/z 713.3, found 713.3
실시예 424: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(3,3-디플루오로-[1,3'-디아제티딘]-1'-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 4H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.87 (dt, J = 10.8, 5.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 9H), 2.63 - 2.52 (m, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.59 (s, 2H), 1.25 (d, J = 13.9 Hz, 3H).LC/MS (ESI+) calcd for C42H41F2N7O6 ( [M+H]+ ) m/z 778.3, found 778.3
실시예 425: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
실시예 383과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.87 (p, J = 5.5, 4.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 4H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 6H), 2.21 (s, 4H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.23 (s, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H43N7O6([M+H]+) m/z 730.3, found 730.3
실시예 426: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
제1단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-브로모피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(500mg, 1.260mmol)를 DMF 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 2,4-디브로모피리미딘(359mg, 1.510mmL), K2CO3(348mg, 2.520mmol)을 넣고, 25℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(500mg, 71.7%수율)이다.
제2단계: 메틸 4-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-카르복실레이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-브로모피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(0.500g, 0.902mmol)를 DMSO: MeOH(1:1) 5Ml에 용해시킨다. 상술한 용액에 Pd(dppf)Cl2(0.066g, 0.090mmol)을 넣고, CO 3회 치환하고, 70℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(300mg, 62.4%수율)이다.
제4단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(180mg, 0.323mmol)을 DCM 2mL에 용해시킨다. 얼음 배스를 이용하여 0℃까지 냉각시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 0.5mL 트리플루오로아세트산을 넣고, 0℃에서 2h 동안 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣고 ??칭 반응시키고, DCM 10mL을 이용하여 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(130mg, 90.8%수율)이다.
제5단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민(130mg, 0.293mmol)을 DMSO 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(110mg, 0.398mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(147mg, 1.140mmol)을 넣고, 95℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수 Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(100mg, 49.3%수율)이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 16.0, 8.8 Hz, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.35 - 5.29 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 13.3,5.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 2.43 (s, 4H), 1.66 (s, 4H), 1.23 (s, 9H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7 ([M+H]+) m/z 714.3, found 714.3.
실시예 427: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-프로피오닐피리딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
제1단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(500mg, 1.260mmol)를 DMSO 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 5-브로모-2-시아노피리미딘(301mg, 1.640mmol), K3PO4(534mg, 2.520mmol), CuI(72mg, 0.377mmol), 2-피리딘포름산(47mg, 0.377mmol)을 넣고, 100℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(400mg, 63.5%수율)이다.
제2단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-프로필아실피리딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2- 시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(400mg, 0.799mmol)을 THF 5 mL에 용해시키고, 얼음 배스를 이용하여 0℃까지 냉각시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 에틸브로모 마그네슘(533mg, 4.000mmol)을 넣고, 25℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣고 ??칭 반응시키고. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(250mg, 58.9%수율)이다.
제3단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(1-히드록시프로필)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-프로필아실피리딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(250mg, 0.470mmol)를 MeOH 5 mL 에 용해시키고, 얼음 배스를 이용하여 0℃까지 냉각시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 수소화 붕소 나트륨(53mg, 1.410mmol)을 넣고, 25℃에서 2h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(180mg, 71.7%수율)이다.
제4단계: 1-(5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-아민사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-일)프로판-1-올의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(1-히드록시프로필)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(180mg, 0.337mmol)를 DCM 2mL에 용해시킨다. 얼음 배스를 이용하여 0℃까지 냉각시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 0.5mL 트리플루오로아세트산을 넣고, 0℃에서 2h 동안 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣고 ??칭 반응시키고, DCM 10mL을 이용하여 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(130mg, 88.9%수율)이다.
제5단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(1-히드록시프로필)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 1-(5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-일)프로판-1-올(130mg, 0.300mmol)을 DMSO 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(116mg, 0.420mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(155mg, 1.200mmol)을 넣고, 95℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(130mg, 62.9%수율)이다.
제6단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-프로필아실피리딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(1-히드록시프로필)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온(50mg, 0.073mmol)을 DCM 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 이산화망간(32mg, 0.362mmol)을 넣고, 25℃에서 2h 동안 교반하고, 여과액을 반응시키고, 여과액을 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(30mg, 60.2%수율)이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 2.57 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.77 (ddd, J = 28.9, 14.2,6.7 Hz, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.23 (s, 6H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H37N5O7 ([M+H]+) m/z 688.3, found 688.3
실시예 428: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(1-히드록시프로필)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
실시예 427과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.32 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 2.57 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.77 (ddd, J = 28.9, 14.2,6.7 Hz, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.23 (s, 6H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H37N5O7 ([M+H]+) m/z 688.3, found 688.3
실시예 429: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노이소인돌-1,3-디온
제1단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(500mg, 1.260mmol)를 DMF 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 2-브로모-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(246mg, 1.510 mmL), K2CO3(348mg, 2.520mmol)을 넣고, 25℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(500mg, 82.9%수율)이다.
제2단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(500mg, 1.040mmol)를 DCM 2mL에 용해시킨다. 얼음 배스를 이용하여 0℃까지 냉각시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 0.5mL 트리플루오로아세트산을 넣고, 0℃에서 2h 동안 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣고 ??칭 반응시키고, DCM 10mL을 이용하여 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 백색 고체(300mg, 75.8%수율)이다.
제3단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노이소인돌-1,3-디온의 합성
25mL의 삼각 플라스크에서 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민(150mg, 0.395mmol)을 DMSO 5mL에 용해시킨다. 질소 가스 보호하에서, 상술한 용액에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(153mg, 0.553mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(204mg, 1.580mmol)을 넣고, 95℃에서 12h 동안 교반하고, 포화 식염수를 넣고 ??칭 반응시킨다. EtOAc 10mL으로 3회 추출한다. 유기상을 합친 다음 무수Na2SO4으로 건조시킨다. 여과한 다음, 감압, 회전 증발 작업으로 용제를 제거하고 조물질을 얻는다. 조물질에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 목표 생성물을 얻고, 옅은 황색 고체(100mg, 39.8%수율)이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 12.7, 8.8 Hz, 3H), 5.35 - 5.29 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 13.2,5.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 8.6, 3.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 4H), 1.62 (s, 4H), 1.23 (s, 9H). LC/MS (ESI+) calcd for C35H33N5O7 ( [M+H]+ ) m/z 636.2, found 636.2
실시예 430: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(3-(4-(6-(1-히드록시에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
실시예 427과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.2 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 14.9, 7.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 2.54 (s, 4H), 2.06 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.58 (t, J = 7.1 Hz, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C40H41N5O7 ( [M+H]+ ) m/z 704.3, found 704.3
실시예 431: 5-((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((6-아세틸피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온
실시예 427과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 12.4, 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 3H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.08 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 2.02 - 1.89 (m, 4H), 0.59 (t, J = 7.2 Hz, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C40H39N5O7 ([M+H]+) m/z 702.3, found 702.3
실시예 432: 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소퀴놀린-5-일)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-N-메틸피리미딘-2-포름아미드
실시예 429와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 9.5 Hz, 4H), 6.85 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 13.1, 8.7 Hz, 3H), 5.35 - 5.30 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.57 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 4H), 1.63 (s, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C38H36N6O7 ([M+H]+) m/z 689.3, found 689.3
실시예 433: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((3s, 5r)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
제1단계: tert-부틸(2r,6s)-4-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)사이클로부톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성
2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)이소인돌-1,3-디온(200mg, 0.36mmol)을 5mL 의 DMSO에 용해시키고, (2r,6s)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(154mg, 0.72mmol) 및 DIEA(248mg, 1.8mmol)을 넣고, 90℃까지 온도를 높이고 밤새 반응시킨다. 다음날 반응계를 물에 넣고, EA 추출하고, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 건조 농축하고, 정제를 통해 (2r,6s)-4-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)사이클로부톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트185mg를 얻는다. 수율: 68%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C43H49N5O6 (M+H+) m/z, 731.4; found 731.8.
제2단계: 화합물 tert-부틸(2r,6s)-4-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성
(2r,6s)-4-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)사이클로부톡시)일)프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(180mg, 0.24mmol)를 8mL 에탄올에 용해시키고, 하이드라진 수화물 2mL를 넣고, 1h동안 환류시킨다. 반응계를 얼음 배스에 놓고 1h 동안 교반하고, 다량의 솜뭉치 모양의 백색 고체가 석출되고, 여과하고, 여과액을 농축하고, 또 5mL 디클로로메탄을 넣고, 소량의 백색 고체가 용해되지 않으면, 다시 여과하고, 농축하여 tert-부틸(2r,6s)-4-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트104mg를 얻는다.
제3단계: 화합물 tert-부틸(2r,6s)-4-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-)1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸(2r,6s)-4-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(100mg, 0.18mmol)를 6mL의 DMSO에 용해시키고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(200.0mg, 0.7mmol)을 넣고, 다음 0.1mL DIEA를 적가하고, 95℃에서 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 넣어 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 건조 농축하고, 칼럼크로마토그래피로 tert-부틸(2r,6s)-4-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-) 1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트38mg를 얻는다. 수율: 32%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C48H55N7O8 (M+H+) m/z, 857.4; found 857.4.
제4단계: 화합물 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
tert-부틸(2r,6s)-4-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-)1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(30mg, 0.04mmol)를 10mL DCM에 용해시키고, 얼음 배스에서 트리플루오로아세트산 2mL를 적가하고, 다음 얼음 배스를 철거하여 온도를 실온까지 회복시키고 2h동안 반응시킨다. 포화 탄산나트륨 으로 pH값을 중성으로 조절하고, 분액하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 농축한다. 박층 크로마토그래필로 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온15mg을 얻는다. 수율: 57%. LC/MS (ESI+) Calcd for C43H47N7O6 (M+H+) m/z, 757.4; found 757.4.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 4H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.70 (td, J = 6.5, 3.3 Hz, 3H), 5.30 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.86 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.89 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.11 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
실시예 434: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-((2-모르폴린에티아졸-5-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
실시예 433과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H41N5O7S+ ([M+H]+) m/z: 723.3; found 723.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.18 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 4H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 6.73 - 6.66 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.78 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.38 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.12 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 1.65 (d, J = 2.0 Hz, 6H).
실시예 435: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((3-(4-(2-(4-((2-모르폴린에티아졸-5-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시 )프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
실시예 433과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H41N5O7S+ ( [M+H]+ ) m/z: 723.3; found 723.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 4H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 6.73 - 6.66 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.78 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.38 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.12 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 1.61 (d, J = 2.0 Hz, 6H).
실시예 436: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
제1단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 제조:
2-클로로-5-플루오로피리미딘(1.0g, 7.6mmol)을 50mL의 DMF에 용해시키고, tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(4.1g, 11.4mmol), Cs2CO3(2.4g, 17.4mmol)를 넣는다. 80℃까지 승온시키고 2h 동안 반응시킨다. 반응계를 물속에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하고. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 크로마토그래피를 통해 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트 0.6g를 얻는다. 수율: 43%. LC/MS (ESI+) Calcd for C28H32ClN3O4　(M+H+) m/z, 509.2; found 509.2.
제2단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 제조
Tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(0.6g, 1.2mmol)를 24mL의 아세토니트릴에 용해시킨다. 인산칼륨(0.5g, 2.4mmol)을 넣고, 다음 2H-1,2,3-트리아졸(0.1g, 1.4mmol)을 넣는다. 80℃까지 가열하고 밤새 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭하고, EA로 추출한다. 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트0.2g를 얻는다. LC/MS (ESI+) Calcd for C30H34N6O4 (M+H+) m/z, 542.3; found 542.5.
제3단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-5일)옥시)페닐)프로필-2-일) 페녹시)사이클로부탄-1-아민의 제조
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(140.0mg, 0.2mmol)을 8mL 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 2mL 트리플루오로아세트산을 넣고, 30min 동안 반응시킨다. 얼음 배스에서 포화 탄산나트륨 용액을 이용하여 pH를 중성으로 조절한다.
디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압, 농축하여 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-5일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민110.3mg을 얻는다.
LC/MS (ESI+) Calcd for C25H26N6O2　(M+H+) m/z, 442.2; found 442.2.
제4단계: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
중간체 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-5일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민(110.0mg, 0.2mmol)을 5mL DMSO에 용해시키고, DIEA(97.3mg, 0.8mmol)을 넣고, 균일하게 교반한 다음 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(49.9mg, 0.2mmol)을 넣는다. 120℃까지 승온시키고 2h 동안 반응시키고, 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 실온까지 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 넣어 추출하고, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 농축하고, 크로마토그래피를 통해 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온21.2mg을 얻는다. 수율: 23%. LC/MS (ESI+) Calcd for C38H34N8O6　(M+H+) m/z, 698.3; found 698.8.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.93 (dd, J = 12.2,5.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 3H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.43 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 2H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.68 (s, 6H).
실시예 437: 5-((4-((8-(4-(2-(4-((2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
실시예 436과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C48H55N7O7 ([M+H]+) m/z: 841.4; found 841.4 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.6, 6.7 Hz, 3H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.45 (dt, J = 13.0, 6.2 Hz, 4H), 3.24 (s, 2H), 2.94 - 2.74 (m, 3H), 2.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 24.2 Hz, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.57 (s, 2H), 1.34 (d, J = 7.3 Hz, 11H)
실시예 438: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((4-((8-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-일)페녹시)옥틸)옥시)부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
실시예 31과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C40H49N3O7 (M +H+) m/z, 683.4; Found, 683.4. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 4H), 6.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.32 - 5.12 (m, 2H), 4.09 - 3.81 (m, 2H), 3.38 (ddtd, J = 40.1, 12.7, 7.1, 5.7 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.24 - 2.02 (m, 4H), 2.00 - 1.82 (m, 4H), 0.85 (t, J = 8.0 Hz, 6H).
실시예 439: 5-((3-(4-(3-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)펜틸-3-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
실시예 350과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C40H41N5O7 (M +H+) m/z, 703.3; Found, 703.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 4H), 6.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.32 - 5.12 (m, 2H), 4.09 - 3.81 (m, 2H), 3.38 (ddtd, J = 40.1, 12.7, 7.1, 5.7 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.24 - 2.02 (m, 4H), 2.00 - 1.82 (m, 4H), 0.85 (t, J = 8.0 Hz, 6H).
실시예 440: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-((2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하였다. LC/MS (ESI+) Calcd for C40H42N6O6 (M +H+) m/z, 702.3; Found, 702.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 4H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.95 - 6.78 (m, 4H), 6.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.22 - 5.03 (m, 2H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 4H), 3.38 (ddtd, J = 40.1, 12.7, 7.1, 5.7 Hz, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.27 - 2.00 (m, 4H), 2.00 - 1.90 (m, 4H), 1.62 (s, 6H).
실시예 441: 2-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)프로폭시)페닐)프로필- 2-일)페녹시)메틸)티아졸-4-포름아미드의 합성
제1단계: 메틸 2-((4-(2-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)페닐)프로필-2-일)페녹시)메틸)티아졸-4-카르복실레이트의 합성
tert-부틸(3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-일)페녹시)프로필)카르바메이트(200mg, 0.27mmol)를 10mL의 DMF에 용해시키고, 탄산칼륨(75mg, 0.54mmol)을 넣고, 다음 온도를 0℃까지 낮추고, 메틸 2-(클로로메틸)티아졸-4-카르복실레이트(62mg, 0.32mmol)를 넣고, 얼음 배스를 철거하고, 실온에서 2h동안 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭하고, EA 추출하고, 건조하고, 농축한 다음 박막 크로마토크래피를 통해 정제하여 메틸 2-((4-(2-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)페닐)프로필-2-일)페녹시)메틸) 티아졸-4-카르복실레이트220mg를 얻는다.
제2단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((4-카르바모일기티아졸-2-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)프로필)카르바메이트의 합성;
메틸 2-((4-(2-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)페닐)프로필-2-일)페녹시)메틸) 티아졸-4-카르복실레이트(200mg, 0.37mmol)를 5mL 아미노메탄올 용액과 혼합시키고 95℃까지 승온한 다음 밤새 반응시킨다. 직접 농축하여 tert-부틸(3-(4-(2-(4-((4-카르바모일기티아졸-2-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)프로필)카르바메이트 조물질220mg을 얻는다.
남은 단계들은 실시예59를 참고한다. LC/MS (ESI+) Calcd for C36H35N5O7S (M +H+) m/z, 681.2; Found, 681.2.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 4H), 7.07 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (ddt, J = 6.2,5.0, 1.5 Hz, 4H), 6.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.61 - 5.39 (m, 3H), 4.10 - 3.94 (m, 2H), 3.39 (ddtd, J = 43.6, 12.7, 7.1, 5.7 Hz, 2H), 2.69 - 2.52 (m, 2H), 2.37 - 1.93 (m, 4H), 1.61 (s, 6H).
실시예 442: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-(옥사졸로[4, 5-b]피리딘-2-일메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C38H35N5O7 (M +H+) m/z, 673.3; Found, 673.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 5H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 4H), 6.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.35 - 5.23 (m, 2H), 4.09 - 3.89 (m, 2H), 3.39 (ddtd, J = 43.6, 12.7, 7.1, 5.7 Hz, 2H), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 2.29 - 1.99 (m, 4H), 1.61 (s, 6H).
실시예 443: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((3-(4-(2-(4-(옥사졸로[4, 5-b]피리딘-2-일메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C38H35N5O7 (M +H+) m/z, 673.3; Found, 673.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.99 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 7.7, 6.3, 1.4 Hz, 5H), 6.93 - 6.81 (m, 4H), 6.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.35 - 5.23 (m, 2H), 4.09 - 3.89 (m, 2H), 3.39 (ddtd, J = 43.6, 12.7, 7.1, 5.7 Hz, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.29 - 1.99 (m, 4H), 1.65 (s, 6H).
실시예 444: 5-((3-(4-(2-(4-((2-(사이클로프로필아민)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C39H40N6O6 (M +H+) m/z, 688.3; Found, 688.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 4H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.95 - 6.78 (m, 4H), 6.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.22 - 5.03 (m, 2H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 4H), 3.38 (ddtd, J = 40.1, 12.7, 7.1, 5.7 Hz, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.27 - 2.00 (m, 4H), 2.00 - 1.90 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H).
실시예 445: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 436과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C39H36N8O6 (M +H+) m/z, 712.8; Found, 712.8. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 5.1,3.4 Hz, 2H), 6.77 - 6.66 (m, 3H), 5.30 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.96 - 2.67 (m, 4H), 2.10 (dd, J = 10.6, 7.5 Hz, 2H), 1.64 (s, 7H).
실시예 446: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
실시예 436과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C39H36N8O6 (M +H+) m/z, 712.8; Found, 712.8. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 18.6, 6.7 Hz, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 4H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 3H), 5.30 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.96 - 2.67 (m, 4H), 2.10 (dd, J = 10.6, 7.5 Hz, 2H), 1.64 (s, 7H).
실시예 447: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-((2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시 )사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 66과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C38H37N5O7 (M+H+) m/z, 675.3; found 675.3.
실시예 448: 5-3-(4-(2-(4-((2-(3, 4-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C43H47N7O6 (M+H+) m/z, 757.4; Found, 757.4. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 4H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 6.70 (ddd, J = 8.9, 5.9, 2.4 Hz, 4H), 4.93 (s, 3H), 4.91 - 4.84 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 26.0, 13.3 Hz, 3H), 4.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 4H), 2.81 - 2.75 (m, 1H), 2.70 (ddd, J = 13.2,7.5, 3.9 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.65 (s, 6H).
실시예 449: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 66과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C38H37N5O7 (M+H+) m/z, 675.3; found 675.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 4H), 6.90 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.36 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.99 - 4.94 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.00 - 2.67 (m, 5H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.63 (s, 6H).
실시예 450: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하였다. LC/MS (ESI+) Calcd for C43H47N7O6 (M+H+) m/z, 757.4; Found, 757.4. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 4H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 6.70 (ddd, J = 8.9, 5.9, 2.4 Hz, 4H), 4.93 (s, 3H), 4.91 - 4.84 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 26.0, 13.3 Hz, 3H), 4.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 4H), 2.81 - 2.75 (m, 1H), 2.70 (ddd, J = 13.2,7.5, 3.9 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.63 (s, 6H).
실시예 451: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((3-(4-(2-(4-((2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C41H43N7O6 (M +H+) m/z, 729.3; Found, 729.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3,3.3 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.3,5.1, 2.8 Hz, 4H), 6.91 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 3H), 4.95 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.51 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.16 (t, J = 12.4 Hz, 3H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.80 (ddd, J = 34.3, 27.9, 13.8 Hz, 5H), 2.52 (s, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.62 (s, 6H).
실시예 452: 5-((3-(4-(2-(4-((2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C41H47N7O6 (M +H+) m/z, 757.4; Found, 757.4. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3,3.3 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.3,5.1, 2.8 Hz, 4H), 6.91 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 3H), 4.95 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.51 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.16 (t, J = 12.4 Hz, 3H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.80 (ddd, J = 34.3, 27.9, 13.8 Hz, 5H), 2.42 (s, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.63 (s, 12H).
실시예 453: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(3-히드록시아제티딘)-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C41H42N6 O7　(M+H+) m/z, 716.3; Found, 716.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 6.94 - 6.86 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 3H), 5.61 (s, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.49 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.77 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.05 (dq, J = 11.3, 6.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 19.8, 6.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 3H), 1.53 (s, 6H).
실시예 454: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((S)-3-메틸피페라진-1-))일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C42H45N7O6　(M+H+) m/z, 743.3; Found, 743.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3,3.3 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.3,5.1, 2.8 Hz, 4H), 6.91 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 3H), 6.51 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 3H), 4.95 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.51 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.16 (t, J = 12.4 Hz, 3H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.80 (ddd, J = 34.3, 27.9, 13.8 Hz, 5H), 2.41 (s, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.57 (s, 3H).
실시예 455: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘)-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성.
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C41H42N6O7　(M+H+) m/z, 730.3; Found, 730.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 6.94 - 6.86 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 3H), 5.61 (s, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.49 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.77 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.05 (dq, J = 11.3, 6.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 19.8, 6.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.42 (s, 3H).
실시예 456: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((R)-3-(디메틸아민)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐))프로필-2)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C43H47N7O6 (M+H+) m/z, 757.4; found 757.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 4H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.75 - 6.65 (m, 4H), 5.01 - 4.88 (m, 3H), 4.77 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.8, 7.1 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 22.0, 13.4, 8.6 Hz, 2H), 3.50 (td, J = 10.7, 6.9 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.12 (ddt, J = 13.6, 10.0, 5.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.69 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 2.25 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 1.65 (s, 6H).
실시예 457: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(((3-메틸)-3-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C42H45N7O6(M+H+) m/z, 743.3; found 743.3.
실시예 458: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-4일)메톡시)페닐)프로필-2-일) 페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C43H47N7O6 (M+H+) m/z, 757.4; found 757.4. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3,3.3 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.3,5.1, 2.8 Hz, 4H), 6.91 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 3H), 4.95 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.51 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.16 (t, J = 12.4 Hz, 3H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.80 (ddd, J = 34.3, 27.9, 13.8 Hz, 5H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 2.42 (s, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.63 (s, 6H).
실시예 459: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소헤테로피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C41H40N6O7(M+H+) m/z, 728.3; found 728.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 8.0, 7.2, 2.1 Hz, 3H), 6.08 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H), 3.78 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.95 - 2.65 (m, 4H), 2.11 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.68 (s, 6H).
실시예 460: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(4-플루오로-1H-피라졸)-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 59와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C40H36FN7O6 (M+H+) m/z, 729.3; found 729.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 4H), 6.94 - 6.85 (m, 4H), 6.75 - 6.69 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.63 (s, 6H).
실시예 461: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 436과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C39H36N8O6(M+H+) m/z, 712.3; found 712.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.3,5.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.32 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.14 (s, 4H), 2.91 - 2.66 (m, 6H), 2.20 - 2.10 (m, 7H), 1.54 - 1.38 (m, 4H).
실시예 462: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(1-메틸-3-(트리플루오메틸)))1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
제1단계: 화합물 tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(1-메틸-3-(트리플루오메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)) 메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
Tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(200mg, 0.37mmol), (1-메틸-3-(트리플루오메틸)-1H-피라졸-5-일)붕산(110mg, 0.56mmol)를 디옥산 및 물(10:1)의 혼합 시스템에 용해시킨다. 0.05%의 Pd(dppf)Cl2 및 탄산칼륨(103mg, 0.74mmol)을 넣는다. 질소 가스 보호하에서, 80℃까지 승온시키고 2h 동안 반응시킨다. 반응계가 실온까지 냉각되면, 규조토를 받쳐 여과하고, 농축하고, 여과하고, 박막 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(1-메틸-3-(트리플루오메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)) 메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트193mg를 얻는다. 수율: 62%. LC/MS (ESI+) Calcd for C34H38F3N5O4 (M+H+) m/z, 637.3; found 637.3.
남은 단계들은 실시예 446의 방법으로 제조한다. LC/MS (ESI+) Calcd for C43H45ClN8O6 (M+H+) m/z, 805.3; found 805.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 4H), 6.94 - 6.85 (m, 4H), 6.75 - 6.69 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.11 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H).
실시예 463: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸)-2-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
제1단계: 6-((4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)메틸)피리딘포름산메틸의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(0.5g, 1.26mmol) 및 6-(히드록시메틸)피리딘포름산메틸(0.2g, 1.26mmol)을 20mL 톨루엔에 용해시키고, 트리페닐포스핀(0.4g, 1.51mmol)을 넣는다. 다음 얼음 배스에서 DIAD(0.2g, 1.51mmol)을 적가하고, 얼음 배스를 철거하고 오일 배스 가마로 옮기고, 95℃에서 밤새 반응시킨다. 마를때까지 농축시키고, EA와 물을 넣고, 분액한다. 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 건조 후, 크로마토그래피를 통해 6-((4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)메틸)피리딘포름산메틸0.5g을 얻는다. 수율:78%. LC/MS (ESI+) Calcd for C32H38N2O6 (M+H+) m/z, 546.3; found 546.3.
제2단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(하이드라진카르보닐)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
중간체 6-((4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)메틸)피리딘포름산메틸(500mg, 0.95mmol)을 10mL와 2mL의 하이드라진 수화물에 용해시키고, 1h동안 승온 환류 시킨다. 크로마토그래피를 통해 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(카르보닐)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트350mg를 얻는다.
제3단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
중간체 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(하이드라진카르보닐)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(350mg, 0.64mmol)를 6mL트리에틸 오소아세테이트에 용해시키고, 촉매량의 TosOH를 넣고, 135℃까지 승온시키고 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각되면, EA 및 물을 넣어 분액한다. 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 건조, 농축하고, 크로마토그래피를 통해 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트120mg를 얻는다. LC/MS (ESI+) Calcd for C33H38N4O5 (M+H+) m/z, 570.3; found 570.3.
남은 두개 단계는 실시예 446과 유사한 방법으로 제조한다. LC/MS (ESI+) Calcd for C41H38N6O7 (M+H+) m/z, 726.3; found 726.3 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.5, 8.0 Hz, 4H), 6.94 - 6.85 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.97 - 2.65 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.63 (s, 6H).
실시예 464: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 463과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C39H35N7O7 (M+H+) m/z, 713.3; found 713.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.75 - 6.66 (m, 3H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.25 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 3H), 2.71 (dd, J = 11.5, 6.2 Hz, 2H), 2.40 (dt, J = 13.0, 6.6 Hz, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.64 (s, 6H).
실시예 465: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,3,4옥사디아졸) -2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 463과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C40H37N7O7 (M+H+) m/z, 727.3; found 727.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 4H), 6.94 - 6.85 (m, 3H), 6.75 - 6.69 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.11 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H).
실시예 466: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(1-에틸아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 66과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C42H44N6O7 (M+H+) m/z, 744.3; found 744.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 5H), 7.07 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 4H), 5.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.26 - 5.10 (m, 2H), 4.79 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.23 (m, 4H), 2.27 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.11 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H).
실시예 467: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((1-사이클로프로필아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2 -일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 66과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C43H44N6O7 (M+H+) m/z, 756.3; found 756.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 4H), 6.89 (td, J = 5.3, 2.2 Hz, 3H), 6.82 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 5.10 - 5.01 (m, 4H), 4.49 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.67 (td, J = 6.3, 1.9 Hz, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 5H), 1.57 (s, 6H), 1.55 (s, 1H), 1.23 (s, 3H).
실시예 468: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 463과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C39H35N7O7 (M+H+) m/z, 713.3; found 713.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.75 - 6.66 (m, 3H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.25 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 3H), 2.71 (dd, J = 11.5, 6.2 Hz, 2H), 2.40 (dt, J = 13.0, 6.6 Hz, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.64 (s, 6H).
실시예 469: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 163과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C42H43ClFN9O6 (M+H+) m/z, 826.3; found 826.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.3,5.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.32 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.14 (s, 4H), 2.91 - 2.66 (m, 6H), 2.20 - 2.10 (m, 7H), 1.54 - 1.38 (m, 4H).
실시예 470: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 463과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C40H36N6O7 (M+H+) m/z, 712.3; found 712.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.57 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 4H), 6.94 - 6.86 (m, 3H), 6.70 (td, J = 7.7, 6.9, 2.1 Hz, 3H), 5.30 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.40 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.64 (s, 6H).
실시예 471: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 163과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C42H43ClFN9O6 (M+H+) m/z, 826.3; found 826.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 5.1,3.4 Hz, 2H), 6.77 - 6.66 (m, 3H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.87 (dt, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 7.6, 7.1,3.8 Hz, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 3H), 2.71 (dq, J = 8.3,3.8 Hz, 2H), 2.41 (dt, J = 13.1, 6.3 Hz, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.70 (s, 6H).
실시예 472: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸)-5-일)피리딘-2-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 250과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C41H38N6O7 (M+H+) m/z, 726.3; found 726.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.5, 8.0 Hz, 4H), 6.94 - 6.85 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.97 - 2.65 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.63 (s, 6H).
실시예 473: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,3,4)-옥사디아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
제1단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
Tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(400mg, 1.02mmol)를 10mL DMSO에 용해시키고, 메틸 5-브로모피리미딘-2-카르복실레이트(246mg, 1.23mmol), 인산칼륨(661mg, 5.11mmol), 2-카르복실산피리딘(14mg, 0.11mmol)을 넣고, 100℃까지 승온시키고 2h 동안 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭하고, EA 추출하고, 포화 레몬산수용액으로 세척한다. 정제하여 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트450mg를 얻는다. 수율: 79%. LC/MS (ESI+) Calcd for C30H35N3O6 (M-56+H+) m/z, 533.3; found 533.6.
제2단계: 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)피리미딘-2-카르복실산의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(400mg, 0.64mmol)를 8mL 아세토니트릴에 용해시키고, 0.1 mL 트리플루오로아세트산 및 0.1mL물을 넣고, 80℃까지 승온시키고 1h 동안 반응시킨다. 직접 마를때까지 농축시키고, DCM 을 이용하여 용해한 다음 0.1M HCl를 이용하여 pH를 3까지 조절한다. 크로마토그래피를 통해 정제하여 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)피리미딘-2-카르복실산325mg을 얻는다.
제3단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-아세트하이드라지드-1-카르보닐)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일) 페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 제조
5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)피리미딘-2-카르복실산(320mg, 0.62mmol)을 8mL 디클로로메탄에 용해시키고, 다음 얼음 배스에서 DIEA(320mg, 2.48mmol), HOBT(88mg, 0.65mmol), 및 EDCI(125mg, 0.65mmol)를 넣는다. 실온까지 회복시키고 2h동안 반응시킨다. 순차적으로 포화 레몬산 수용액, 포화 식염수를 이용하여 DCM상을 세척하고, 건조, 농축한 다음, 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-아세트하이드라지드-1-카르보닐)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일) 페녹시)사이클로부틸)카르바메이트220mg를 얻는다.
제4단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-아세트하이드라지드-1-카르보닐)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일) 페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(200mg, 0.22mmol)를5mL DCM에 용해시킨다. 4-톨루엔설포닐 클로라이드(186mg, 0.44mmol)를 넣고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 실리콘 플레이트를 통해 정제하여 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트130mg를 얻는다. LC/MS (ESI+) Calcd for C31H35N5O5 (M+H+) m/z, 557.3; found 557.6.
제5단계: ((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민의 제조
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(130mg, 0.15mmol)를 8mL 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 2mL 트리플루오로아세트산을 넣고, 30min 동안 반응시킨다. 얼음 배스에서 포화 탄산나트륨 용액으로 pH가 중성이 되도록 조절한다. 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압, 농축하여 ((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민의 101mg을 얻는다. LC/MS (ESI+) Calcd for C27H30FN4O2　(M+H+) m/z, 462.6; found 462.6.
제6단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,3,옥사디아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 제조
중간체((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민(101mg, 0.13mmol)을 5mL DMSO에 용해시키고, DIEA(96.3mg, 0.8mmol)을 넣고, 균일하게 교반한 다음 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(47.3mg, 0.2mmol)을 넣는다. 95℃까지 승온시키고 밤새 반응시키며, 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 실온까지 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 농축하고, 크로마토그래피를 통해2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,3,4옥사디아졸- 2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온43.2mg을 얻는다. 수율: 35%. LC/MS (ESI+) Calcd for C39H35N7O7(M+H+) m/z, 713.3; found 713.8. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.59 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 3H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.42 (dt, J = 13.0, 6.1 Hz, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.69 (s, 6H).
실시예 474: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(5-메틸-1,2,4옥사디아졸-)3-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로필-2일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 221과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C40H36N6O7 (M+H+) m/z, 712.3; found 712.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.35 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.74 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.68 (s, 6H).
실시예 475: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-메틸-1,3,4옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 473과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C39H35N7O7 (M+H+) m/z, 713.3; found 713.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.56 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 3H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.42 (dt, J = 13.0, 6.1 Hz, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.69 (s, 6H).
실시예 476: 5-((((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 436과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C42H43ClFN9O6 (M+H+) m/z, 824.3; found 824.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 5.1,3.4 Hz, 2H), 6.77 - 6.66 (m, 3H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.87 (dt, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 7.6, 7.1,3.8 Hz, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 3H), 2.71 (dq, J = 8.3,3.8 Hz, 2H), 2.41 (dt, J = 13.1, 6.3 Hz, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.70 (s, 6H).
실시예 477: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)프로필-2-일) 페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
제1단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(400mg, 1.02mmol)를 10mL DMSO에 용해시키고, 5-브로모피리미딘(200mg, 1.26mmol), 인산칼륨(661mg, 5.11mmol), 2-카르복실산피리딘(14mg, 0.11mmol)을 넣고, 100℃까지 승온시키고 2h 동안 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭하고, EA로 추출하고, 포화 레몬산 수용액으로 세척한다. 정제하여 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트410mg를 얻는다. 수율: 71%. LC/MS (ESI+) Calcd for C30H35N3O6 (M-56+H+) m/z, 475.3; found 420.3.
제2단계: ((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노의 합성
Tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(200mg, 0.42mmol)를 10mL 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 3mL 트리플루오로아세트산을 넣는다. 실온까지 회복시키고 1.5h 동안 반응시킨다. 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 약알칼리성으로 조절하고, 분액하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 마를 때까지 농축시킨다. ((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노153mg를 얻는다.
제3단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)프로필-2-일) 페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
중간체 ((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노(150mg, 0.13mmol)를 10mL DMSO에 용해시키고, DIEA(96.3mg, 0.8mmol)를 넣고, 교반한 다음 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(47.3mg, 0.2mmol)을 넣는다. 95℃까지 승온시키고 밤새 반응시키며, 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 실온까지 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 넣어 추출하고, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 농축하고, 크로마토그래피를 통해 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)프로필-2-일) 페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온53.2mg을 얻는다. 수율: 39%. LC/MS (ESI+) Calcd for C36H35N5O6 (M+H+) m/z, 631.3; found 631.2. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.59 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 3H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 2H), 2.42 (dt, J = 13.0, 6.1 Hz, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.69 (s, 6H).
실시예 478: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 제조:
Tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-포르밀피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(300mg, 0.6mmol)를 DCM/MeOH(4mL/2mL) 혼합 용제에 용해시키고, 3,3-디플루오로아제티딘 염산염(105.2mg, 0.9mmol)을 넣고, 얼음 배스에서 NaBH(OAc)3(222.3mg, 1.2mmol)을 넣고, 2h 후 포화 염화암모늄 수용액을 넣는다. DCM로 추출하고, 건조시키고, 정제하여 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트115.3mg를 얻고, 수율: 43%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C32H38FN4O4　(M+H+) m/z, 562.7; found 562.7.
제2단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민의 제조
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(115.0mg, 0.2mmol)를 8mL 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 2mL 트리플루오로아세트산을 넣고, 30min 동안 반응시킨다. 얼음 배스에서 포화 탄산나트륨 용액으로 pH를 중성으로 조절한다. 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압, 농축하여 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민101.3mg을 얻는다.
LC/MS (ESI+) Calcd for C27H30FN4O2　(M+H+) m/z, 462.6; found 462.6.
제3단계: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
중간체 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민(101.0mg, 0.2mmol)을 5mL DMSO에 용해시키고, DIEA(96.3mg, 0.8mmol)를 넣고, 균일하게 교반한 다음 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(47.3mg, 0.2mmol)을 넣는다. 120℃까지 승온시킨 다음 2h 동안 반응시키고, 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 실온까지 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 농축하고, 크로마토그래피를 통해 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온43.2mg을 얻는다. 수율: 35%. LC/MS (ESI+) Calcd for C40H38FN6O6　(M+H+) m/z, 718.8; found 718.8. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 5.33 - 5.11 (m, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 2H), 4.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 3.38 (d, J = 24.2 Hz, 2H), 2.83 (ddd, J = 26.6, 18.4, 14.9 Hz, 3H), 2.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H).
실시예 479: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: 메틸 6-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)피리다진-3-카르복실레이트의 제조:
메틸6-클로로피리다진-3-카르복실레이트(1.50g, 8.69mmol)를 50mL의 DMF에 용해시키고, tert-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(4.1g, 10.4mmol), K2CO3(2.4g, 17.4mmol)를 넣는다. 50℃까지 승온시키고 2h 동안 반응시킨다. 반응계를 물속에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 크로마토그래피를 통해 메틸 6-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)피리다진-3-카르복실레이트1.4g를 얻는다. 수율: 83%. LC/MS (ESI+) Calcd for C30H35N3O6　(M+H+) m/z, 533.25; found 478.25.
제2단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(히드록시메틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 제조
메틸 6-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)피리다진-3-카르복실레이트(1.2g, 2.4mmol)를 24mL 메탄올에 용해시킨다. 몇차례로 나누어 수소화 붕소 나트륨(1.1g, 28.5mmol)을 넣어, 다량의 기포를 방출시킨다. 5h 후 반응계를 천천히 냉수에 넣고, DCM을 이용하여 추출하고, tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(히드록시메틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트 조물질1.2g을 얻는다. 수율91%. LC/MS (ESI+) Calcd for C29H35N3O5　(M+H+) m/z, 505.3; found 450.3.
제3단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-포르밀피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 제조
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(히드록시메틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(1g, 2.0mmol)를 20mL 디클로로메탄에 용해시키고, Dess-Martin(1.0g, 2.2mmol)를 넣고, 실온에서 2h 동안 반응시키고, 포화 아황산수소나트륨 용액 및 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 크로마토그래피를 통해 정제하여, tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-포르밀피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트601.5mg를 얻는다. 수율: 75%. LC/MS (ESI+) Calcd for C29H33N3O5　(M-55+H+) m/z, 503.3; found 448.3.
제4단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 제조:
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-포르밀피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(300mg, 0.6mmol)를 DCM/MeOH(4mL/2mL) 혼합 용제에 용해시키고, 3,3-디플루오로아제티딘 염산염(116.2mg, 0.9mmol)을 넣고, 얼음 배스에서 NaBH(OAc)3 254.3mg, 1.2mmol)를 넣고, 2h 후 포화 염화암모늄 수용액을 넣는다. DCM으로 추출하고, 건조시키고, 정제한 다음 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트140mg를 얻고, 수율: 41%. LC/MS (ESI+) Calcd for C32H38F2N4O4　(M+H+) m/z, 580.3; found 580.3.
제5단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민의 제조
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(140.0mg, 0.2mmol)을 8mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 2mL 트리플루오로아세트산을 넣고, 30min동안 반응시킨다. 얼음 배스에서 포화 탄산나트륨 용액으로 pH를 중성으로 조절한다. 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압, 농축하여 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민110.3mg을 얻는다. LC/MS (ESI+) Calcd for C27H30F2N4O2　(M+H+) m/z, 480.2; found 480.2.
제6단계: 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
중간체 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민(110mg, 0.2mmol)을 5mL DMSO에 용해시키고, DIEA(97.3mg, 0.8mmol)을 넣고, 균일하게 교반한 다음 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(49.9mg, 0.2mmol)을 넣는다. 120℃까지 승온시킨 다음 2h 동안 반응시키고, 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 실온까지 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 넣어 추출하고, 포화 식염수로 유기상을 세척한다, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 농축하고, 크로마토그래피를 통해 5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온55.2mg을 얻는다. 수율: 42%. LC/MS (ESI+) Calcd for C40H38F2N6O6　(M+H+) m/z, 736.3; found 736.8. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 5.33 - 5.11 (m, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 3.38 (d, J = 24.2 Hz, 2H), 2.83 (ddd, J = 26.6, 18.4, 14.9 Hz, 3H), 2.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H).
실시예 480: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-메틸-1,2,4옥사디아졸-)3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
실시예 221과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C38H33N7O7(M+H+) m/z, 699.2; found 699.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 3H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 4H), 5.43 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.76 (pd, J = 7.0, 2.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.52 (dt, J = 12.5, 7.0 Hz, 2H), 2.28 (dt, J = 12.4, 7.0 Hz, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 481: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((4-(5-메틸-1,2,4옥사디아졸-)3-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
실시예 221과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C40H36N6O7(M+H+) m/z, 712.3; found 712.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.5, 8.0 Hz, 4H), 6.94 - 6.85 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 2.97 - 2.65 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.63 (s, 6H).
실시예 482: 5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
실시예 228과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C38H34N8O6(M+H+) m/z, 698.3; found 698.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.93 (dd, J = 12.2,5.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 3H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.43 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 2H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.68 (s, 6H).
실시예 483: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-)2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)사이클로펜틸)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
실시예 436과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C41H37N7O7(M+H+) m/z, 739.3; found 739.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.61 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.9, 7.0 Hz, 3H), 4.91 (dd, J = 12.2,5.3 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.14 (ddt, J = 13.6, 9.9, 5.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.72 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.21 - 1.96 (m, 4H), 1.73 - 1.63 (m, 4H).
실시예 484: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸)-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
실시예 436과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) Calcd for C39H35N7O7(M+H+) m/z, 713.3; found 713.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.61 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.9, 7.0 Hz, 3H), 4.91 (dd, J = 12.2,5.3 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.14 (ddt, J = 13.6, 9.9, 5.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.72 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.69 (s, 6H).
실시예 485: 5-(3-((4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로필-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 107과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.14 - 8.74 (m, 1H), 8.34 (d, J = 35.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.52 (m, 2H), 7.16 (s, 3H), 6.98 - 6.67 (m, 5H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.94 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.33 - 3.70 (m, 6H), 3.52 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.83 (d, J = 22.2 Hz, 5H), 2.12 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H37N5O7 ([M+H]+) m/z 688, found 688.
실시예 486: 5-(3-(4-(2-(2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 485와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 9.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 4H), 7.01 - 6.93 (m, 3H), 6.92 - 6.82 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 12.0, 4.6 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 16.2, 8.8 Hz, 3H), 2.88 (ddd, J = 17.6, 14.1, 5.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.32 (dt, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.59 (s, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C39H37N5O7 ( [M+H]+ ) m/z: 688.3; found 688.3.
실시예 487: 5-(4-(4-(2-(2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: tert-부틸4-(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐트리플루오메탄황산염(80mg, 0.15mmol), 1-Boc-피페라진 (113mg, 0.61mmol), Pd2(dba)3(14mg, 0.015mmol), X-Phos(36mg, 0.076mmol), K3PO4(80mg, 0.38mmol)을 밀봉관에 넣고, 5 mL THF을 넣고, Ar가스 보호하에서, 80˚C에서 밤새 반응시키고, 반응 완료되면, 물을 넣어 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸4-(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(70mg)를 얻는다, 수율82%. LC/MS (ESI+) calcd for C33H42N4O4 ( [M+H]+ ) m/z 559.3; found 559.3.
제2단계: 2-(1-에톡시비닐)-4-((4-(2-(4-(피페라진-1-일)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘의 합성
tert-부틸4-(4-(2-(4-((2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(70mg, 0.13mmol)를 4mL 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 1mL 트리플루오로아세트산을 적가한다. 적가한 다음 계속하여 반응시키고, 얼음 배스에서 1 h 동안 교반한다. TLC로 반응 완료를 검출한 다음, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압, 농축하고 건조시켜 화합물 2-(1-에톡시비닐)-4-((4-(2-(4-(피페라진-1-일)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘 (55mg)을 얻고, 수율: 96%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C28H34N4O2 ( [M+H]+ ) m/z 458.3; found 459.3.
제3단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(2-(4-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-(1-에톡시비닐)-4-((4-(2-(4-(피페라진-1-일)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘(55mg, 0.12mmol)을 5mL DMSO에 용해시키고, 3방울의 DIPEA, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(40mg, 0.14mmol)을 넣고, 90℃ 에서 밤새 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(2-(4-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)이소인돌-1,3-디온(40mg)을 얻고, 수율: 47%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H42N6O6 ( [M+H]+ ) m/z 715.3; found 715.3.
제4단계: 5-(4-(4-(2-(2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(2-(4-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(40mg, 0.046mmol)을 2mL 아세톤에 용해시키고, 2mL 2N HCl수용액을 넣고, 실온에서 2h 동안 반응시키고, TLC로 반응 완료를 검출한 다음, 10mL 물을 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압, 농축하여 말리고, prep-TLC로 분리 정제하여 제품 5-(4-(4-(2-(2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(20mg, 황색 고체)를 얻고, 수율: 25%이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 4H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.95 (dd, J = 12.3,5.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.35 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.94 - 2.69 (m, 6H), 2.14 (ddd, J = 10.5, 4.8, 2.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H).
LC/MS (ESI+) calcd for C39H38N6O6 ([M+H]+) m/z: 687.3; found 687.3.
실시예 488: 5-(6-(4-(2-(2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 487과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 18.1, 8.6 Hz, 2H), 6.93 - 6.77 (m, 3H), 6.67 - 6.38 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.2,5.3 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.96 - 3.36 (m, 2H), 2.98 - 2.61 (m, 6H), 2.12 (ddd, J = 10.4, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 2.3 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H38N6O6 ([M+H]+) m/z: 699.3; found 699.3.
실시예 489: 5-(2-(4-(2-(2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-7-아자스피로사이클로[3.5]노닐-7-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 485와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dq, J = 8.9, 2.5, 1.6 Hz, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 6.76 - 6.60 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.68 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 4H), 2.91 - 2.70 (m, 6H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.12 (ddd, J = 10.3, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.76 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 1.65 - 1.61 (m, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C43H43N5O7 ([M+H]+) m/z: 742.3; found 742.3.
실시예 490: 5-(6-(4-(2-(2-(2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-아자스피로사이클로[3.4]옥탄-2-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 485와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.36 - 8.14 (m, 1H), 7.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 3H), 6.76 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.13 - 3.88 (m, 4H), 2.88 - 2.73 (m, 6H), 2.13 (td, J = 12.2, 10.4, 5.1 Hz, 3H), 2.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.33 - 1.31 (m, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H41N5O7 ([M+H]+) m/z: 728.3; found 728.3.
실시예 491: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
N-Boc-트랜스-3-아미노사이클로부탄올(1.87g, 10mmol), 비스페놀A(2.74g, 12mmol), PPh3(2.75g, 10.5mmol)을 Ar가스 보호 하의 3구 플라스크에 넣고, 30mL의 건조 THF를 넣고 교반하여 용해한 다음, 얼음 배스에서 반응계에 DIAD(2.12g, 10.5mmol)를 적가한다. 적가 완료되면 얼음 배스에서 계속하여 1h 동안 반응시키고, 다시 65°C에서 밤새 반응시키며, 반응액을 실온까지 냉각시킨 다음, 무수 염화아연(1.43g, 10.5mmol)을 넣고 1h 동안 교반하고, 직접 여과하여 고체를 제거하고, 여과앵게 2 N NaOH 용액을 넣어 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압, 농축하여 말리고, 칼럼크로마토그래피를 통해 (PE:EA:Et3N=5:1:0.5), 화합물 tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(2.00g)를 얻고, 수율50%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C24H31NO4 ( [M]+ ) m/z: 397.2; found 298.3.
제2단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(273mg, 0.69mmol), (2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메탄설포네이트(180mg, 0.69mmol)을 5mL의 DMF에 용해시키고, K2CO3(192mg, 1.39mmol)을 넣고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층으로 역추출 1회 진행하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(290mg)를 얻고, 수율75%이다.
제3단계: (1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(290mg, 0.52mmol)를 8mL 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 2mL 트리플루오로아세트산을 적가한다. 적가 완료한 다음, 반응은 계속되고 얼음 배스에서1h 동안 교반한다. TLC로 반응 완료를 검출한 다음, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압, 농축하여 건조하여 화합물 (1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민(230mg)을 얻고, 수율: 96%이다.
제4단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온
(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민(230mg, 0.50mmol)을 5mL DMSO에 용해시키고, DIPEA(194mg, 1.50mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(166mg, 0.60mmol)을 넣고, 90℃에서 밤새 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온(60mg)을 얻고, 수율: 17%이다.
제5단계: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온(60mg, 0.084mmol)을 3mL아세톤에 용해시키고, 2mL conc. HCl용액을 넣고, 실온에서 3h 동안 반응시키고, TLC로 반응 완료를 검출한 다음, 10mL물을 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압, 농축하여 말리고, prep-TLC로 분리 정제하여 제품 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온(20mg, 황색 고체)을 얻고, 수율: 34%이다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 16.3, 8.3 Hz, 4H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 5.25 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.92 - 2.70 (m, 6H), 2.09 (ddt, J = 14.8, 10.4, 4.4 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H).
LC/MS (ESI+) calcd for C39H37N5O7 ([M+H]+) m/z: 688.3; found 688.3.
실시예 492: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(1-히드록시에틸)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온(15mg, 0.022mmol)을 5mL아세톤에 용해시키고, 얼음 배스에서 NaBH4 (3mg, 0.08mmol)을 넣고, 얼음 배스에서 반응은 20 min 동안 계속되고, TLC로 반응 완료를 검출한 다음, 10mL물을 넣고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압, 농축하여 말리고, prep-TLC로 분리 정제하여 분리 정제하여 제품 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(1-히드록시에틸)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온(6mg, 황색 고체)을 얻고, 수율: 40%이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 4H), 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.75 - 6.67 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 5.00 - 4.91 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.50 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.11 (ddt, J = 12.1, 8.5, 4.3 Hz, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.11 (tdd, J = 11.9, 6.7, 3.4 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H39N5O7 ([M+H]+) m/z: 690.3; found 690.3.
실시예 493: 5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로헥실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-페녹시)사이클로헥실)카르바메이트의 합성
tert-부틸 3-히드록시사이클로헥실아미노- 카르바메이트(500mg, 2.32mmol), 비스페놀A(530mg, 2.32mmol), PPh3(609mg, 2.32mmol)을 Ar가스 보호하의 3-넥 플라스크에 넣고, 10mL건조된THF를 넣어 교반하여 용해한 다음, 얼음 배스에서 반응계에 DIAD(469mg, 2.32mmol)를 천천히 적가한다. 적가 완료되면, 얼음 배스에서 계속하여 1h 동안 반응시키고, 다시 65℃에서 밤새 반응시키고, 반응액이 실온까지 냉각된 다음, 무수 염화아연(315mg, 2.32mmol)을 넣고 1h 동안 교반하고, 직접 여과하여 고체를 제거하고, 여과액에 2 N NaOH 용액을 넣어 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압, 농축하염 말리고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸(3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-페녹시)사이클로헥실)카르바메이트(180mg)를 얻고, 수율18%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C26H35NO4 ( [M]+ ) m/z: 425.2; found 326.2.
제2단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로헥실)카르바메이트의 합성
tert-부틸(3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-페녹시)사이클로헥실)카르바메이트(180mg, 0.42mmol), 2-클로로-4-(클로로메틸)피리미딘(90mg, 0.55mmol)을 10mL의 DMF에 용해시키고, K2CO3(116mg, 0.84mmol)을 넣고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로헥실)카르바메이트(160mg)를 얻고, 수율70%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C31H38ClN3O4 ( [M+H]+ ) m/z 552.2; found 452.2.
제3단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로헥실)카르바메이트의 합성
tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로헥실)카르바메이트(160mg, 0.29mmol), 2-옥소헤테로-6-아자스피로[3.3]헵탄헤미옥살레이트(54mg, 0.38mmol)를 5mL DMSO에 용해시키고, DIPEA(75mg, 0.58mmol)을 넣고, 80℃에서 밤새 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로헥실)카르바메이트(130mg)를 얻고, 수율73%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C36H46N4O5 ( [M+H]+ ) m/z 615.4; found 615.3.
제4단계: 3-(4-(2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로헥세인-1-아민의 합성
tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로헥실)카르바메이트(130mg, 0.21mmol)를 8mL 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 2mL 트리플루오로아세트산을 적가한다. 적가 완료 후, 반응은 계속되어, 얼음 배스에서 1h 동안 교반한다. TLC로 반응 완료를 검출한 다음, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압, 농축하고 말리고, 화합물 3-(4-(2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로헥세인-1-아민(70mg)을 얻고, 수율: 64%이다.
제5단계: 5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로헥실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
3-(4-(2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로헥세인-1-아민(70mg, 0.14mmol)을 5mL DMSO에 용해시키고, DIPEA(35mg, 0.27mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(45mg, 0.16mmol)을 넣고, 90℃에서 밤새 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로헥실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(6mg)을 얻고, 수율: 6%이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 4H), 6.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 5H), 6.72 - 6.60 (m, 1H), 4.95 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.69 (s, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.89 (s, 1H), 2.79 (ddd, J = 39.8, 30.1, 14.9 Hz, 3H), 2.38 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.12 (s, 2H), 2.02 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.88 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.52 (dd, J = 26.5, 13.6 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H46N6O7 ([M+H]+) m/z 771.3; found 771.2.
실시예 494: 5-((3-((4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)아미노)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 487과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3,5.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 3H), 6.68 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.30 (s, 4H), 4.18 (s, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 3H), 2.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.61 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H43N7O6 ([M+H]+) m/z: 742.3; found 742.3.
실시예 495: 5-((1-((4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: tert-부틸((1-((4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)사이클로프로필)카르바메이트의 합성
4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페놀(150mg, 0.36mmol), (1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)사이클로프로필)메틸 메탄설포네이트(301mg, 1.08mmol)를 5mL의 DMF에 용해시키고, Cs2CO3(234mg, 0.72mmol)를 넣고, 실온에서 3h 동안 반응시키고, TLC로 원료가 반응 완료되었음을 검출한 다음, 포화 염화암모늄 수용액을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압, 농축하여 말리고, prep-TLC로 분리 정제하여 제품 tert-부틸((1-((4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)사이클로프로필)카르바메이트(120mg)를 얻고, 수율 55%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C35H44N4O5 ( [M+H]+ ) m/z 601.3; found 601.2.
제2단계: (1-((4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)사이클로프로필)메틸아민의 합성
tert-부틸((1-((4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)사이클로프로필)카르바메이트(120mg, 0.20mmol)를 4mL 의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 1mL 트리플루오로아세트산을 적가한다. 적가 완료 후, 반응은 계속되어, 얼음 배스에서 1h동안 교반한다. TLC로 반응 완료를 검출한 다음, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압, 농축하여 건조하여, 화합물 (1-((4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)사이클로프로필)메틸아민 (70mg)을 얻고, 수율: 70%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C30H36N4O3 ( [M+H]+ ) m/z 501.3; found 501.2.
제3단계: 5-((1-((4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온의 합성
(1-((4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)사이클로프로필)메틸아민(70mg, 0.14mmol)을 5mL DMSO에 용해시키고, DIPEA(54mg, 0.42mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(46mg, 0.17mmol)을 넣고, 90℃에서 48h 동안 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 5-((1-((4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온(8mg)을 얻고, 수율: 8%이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 4H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 4H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.31 (s, 4H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 2H), 2.90 - 2.69 (m, 3H), 2.11 (ddd, J = 10.3, 4.9, 2.6 Hz, 1H), 1.62 (s, 6H), 0.77 - 0.68 (m, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H44N6O7 ([M+H]+) m/z 757.3; found 757.3
실시예 496: 5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-메틸프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-메틸프로필)카르바메이트의 합성
비스페놀A (456mg, 2.0mmol), 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로필메탄황산염(534mg, 2.0mmol)을 10mL의 DMF에 용해시키고, Cs2CO3(1.30g, 4.0mmol)를 넣고, 50˚C에서 밤새 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸(3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-메틸프로필)카르바메이트(250mg)를 얻고, 수율31%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C24H33NO4 ( [M+H]+ ) m/z 400.2; found 300.3.
제2단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-메틸프로필)카르바메이트의 합성
Tert-부틸 3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-메틸프로필)카르바메이트(150mg, 0.38mmol), (2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(107mg, 0.38mmol)를5mL의 DMF에 용해시키고, K2CO3(103mg, 0.76mmol)를 넣고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-메틸프로필)카르바메이트(70mg)를 얻고, 수율32%. LC/MS (ESI+) calcd for C34H44N4O5 ( [M+H]+ ) m/z 589.3; found 589.3.
제3단계: 3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-메틸프로판-1-아민의 합성
tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-메틸프로필)카르바메이트(70mg, 0.12mmol)를 4mL 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 1mL 트리플루오로아세트산을 적가한다. 적가 완료되면 반응은 계속되고 얼음 배스에서 1h 동안 교반한다. TLC로 반응 완료를 검출한 다음, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압, 농축하여 건조하여 화합물 3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-메틸프로판-1-아민(57mg)을 얻고, 수율: 98%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H36N4O3 ( [M+H]+ ) m/z 489.3; found 489.3.
제4단계: 5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-메틸프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-메틸프로판-1-아민(57mg, 0.11mmol)을 5mL DMSO에 용해시키고, DIPEA(43mg, 0.33mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(36mg, 0.13mmol)을 넣고, 90℃에서 48h 동안 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-메틸프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(8mg)을 얻고, 수율: 9%이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.38 - 8.28 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 4H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.3 Hz, 5H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.33 (s, 4H), 3.99 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.92 - 2.67 (m, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H44N6O7 ([M+H]+) m/z: 745.3; found 745.3.
실시예 497: 5-(4-(4-(2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)부틸-1-인-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: 4-(2-(4-(부틸-3-인-1-옥시)페닐)프로판-2-일)페놀의 합성
3-부틸알키닐-1-올(256mg, 3.65mmol), 비스페놀A(1.00g, 4.38mmol), PPh3(958mg, 3.65mmol)을 Ar가스 보호하에서의 3-넥 플라스크에 넣고, 30mL 건조된 THF를 교반하여 용해시키고, 얼음 배스에서 반응계 DIAD(738mg, 3.65mmol)를 천천히 적가한다. 적가 완료되면 얼음 배스에서 반응은 1h 동안 계속되고, 다시 65℃에서 밤새 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 다음, 무수 염화아연(315mg, 2.32mmol)을 넣고 1h 동안 교반하고, 직접 여과하여 고체를 제거하고, 여과액에 2 N NaOH 용액을 넣어 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압, 농축하여 말리고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 4-(2-(4-(부틸-3-인-1-옥시)페닐)프로판-2-일)페놀(220mg)을 얻고, 수율21%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C19H20O2 ( [M]+ ) m/z: 280.2; found 298.2.
제2단계: 6-(4-((4-(2-(4-(부틸-3-인-1-옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄의 합성
4-(2-(4-(부틸-3-인-1-옥시)페닐)프로판-2-일)페놀(80mg, 0.28mmol), (2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(82mg, 0.28mmol)를 5mL의 DMF에 용해시키고, K2CO3(75mg, 0.56mmol)를 넣고, 40℃에서 밤새 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 6-(4-((4-(2-(4-(부틸-3-인-1-옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄(70mg)를 얻고, 수율32%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H31N3O3 ( [M+H]+ ) m/z 470.2; found 470.2.
제3단계: 5-(4-(4-(2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)부틸-1-인-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
6-(4-((4-(2-(4-(부틸-3-인-1-옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄(70mg, 0.15mmol), 5-브로모-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(60mg, 0.18mmol), Pd(PPh3)4 (13mg, 0.015mmol), CuI(3mg, 0.015mmol), Et3N(1 mL)를 5mL의 DMF에 용해시키고, Ar가스 보호하에서, 80℃에서 밤새 반응시킨다. 반응액을 여과시키고, 여과액에 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 5-(4-(4-(2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)부틸-1-인-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(10mg)을 얻고, 수율9%이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.34 - 8.28 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 2.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.6, 5.2, 2.6 Hz, 4H), 6.84 (dq, J = 12.2,5.3, 4.3 Hz, 4H), 4.99 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 4.30 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 4.17 (td, J = 6.7, 2.7 Hz, 2H), 2.94 (td, J = 6.8, 2.8 Hz, 2H), 2.80 (dddd, J = 31.6, 17.4, 14.2, 10.5 Hz, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.64 (d, J = 2.8 Hz, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C42H39N5O7 ([M+H]+) m/z: 726.3; found 726.3.
실시예 498: 5-((1-((4-(2-(4-((2-(2-옥소-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 496과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.36 - 8.28 (m, 1H), 8.18 (d, J = 32.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 11.0, 8.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.3, 7.7 Hz, 4H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.70 (m, 5H), 4.96 - 4.92 (m, 2H), 4.86 (s, 4H), 4.32 (s, 4H), 4.15 (s, 1H), 2.93 - 2.69 (m, 3H), 2.45 (q, J = 9.9, 9.2 Hz, 2H), 2.33 (q, J = 10.0, 9.4 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.60 (s, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C43H44N6O7 ([M+H]+) m/z: 757.3; found 757.3.
실시예 499: 5-((1 r,3r )-3-(4-(2-(4-(4-((2-(2-옥소헤테로-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메틸사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 493과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 - 8.20 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 4H), 6.94 - 6.77 (m, 4H), 6.76 - 6.60 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.30 (s, 4H), 4.10 (q, J = 5.4, 4.0 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.66 (m, 3H), 2.09 (ddd, J = 18.1, 11.6, 6.2 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 9H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H44N6O7([M+H]+) m/z: 757.3; found 757.3.
실시예 500: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(4-((2-(2,8-디아자스피로[4.5]데킬-8-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1단계: tert-부틸8-(4-(2-(4-((1s,3s)-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2, 8-디아자스피로[4.5]데케인-2-카르복실레이트의 합성
tert-부틸8-(4-(2-(4-((1s,3s)-3-(1,3-디옥소이소퀴놀린-2-일)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2, 8-디아자스피로[4.5]데케인-2-카르복실레이트(224mg, 0.29mmol)을 에탄올에 용해시키고, 하이드라진 수화물(10 drops)을 넣고, 1h 동안 환류 반응시킨다. 반응 완료 후, 회전하여 에탄올을 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸8-(4-(2-(4-((1s,3s)-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데케인-2-카르복실레이트(170mg)를 얻고, 수율91%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C37H49N5O4 ( [M+H]+ ) m/z 628.3; found 528.3.
제2단계: tert-부틸8-(4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소퀴놀린-5-일)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데케인-2-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 8-(4-(2-(4-((1s,3s)-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데케인-2-카르복실레이트(170mg, 0.27mmol)를 5mL DMSO에 용해시키고, DIPEA(105mg, 0.81mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(89mg, 0.32mmol)를 넣고, 90℃에서 48h 동안 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸8-(4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소퀴놀린-5-일)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데케인-2-카르복실레이트(80mg)를 얻고, 수율: 33%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C50H57N7O8 ( [M+H]+ ) m/z: 883.4; found 442.5.
제3단계: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(4-((2-(2, 8-디아자스피로[4.5]데킬-8-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온의 합성
tert-부틸8-(4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소퀴놀린-5-일)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데케인-2-카르복실레이트(80mg, 0.09mmol)를 4mL 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 1mL 트리플루오로아세트산을 적가한다. 적가 후, 반응은 계속되어, 얼음 배스에서 1h 동안 교반한다. TLC로 반응 완료를 검출한 다음, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압, 농축시키고 건조하여 화합물 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(4-((2-(2,8-디아자스피로[4.5]데킬-8-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(50mg)을 얻고, 수율: 70%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.49 (h, J = 7.1, 6.1 Hz, 1H), 3.76 (dtd, J = 19.6, 14.2, 13.7, 6.5 Hz, 5H), 3.19 (s, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.87 (ddd, J = 17.9, 14.4, 5.4 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 2.08 - 1.89 (m, 3H), 1.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 11.9 Hz, 10H). LC/MS (ESI+) calcd for C45H49N7O6 ([M+H]+) m/z 784.4; found 784.3.
실시예 501: 4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)에틸)벤즈아미드
제1 단계: 4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐트리플루오로메탄술포네이트의 합성
4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페놀(1.00g, 2.4mmol)을 20mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(727mg, 7.2mmol)을 첨가하고, 얼음 배스에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.35g, 4.8mmol)을 첨가하고 실온으로 승온시켜 2시간 반응시키고, TLC로 원료의 반응이 완료된 것을 모니터링한 후 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 ??칭하고, 디클로로메탄으로 추출한 후 유기상을 합치고 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하여 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물 4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐트리플루오로메탄술포네이트(800mg)를 얻었고, 수율은 61%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C26H26F3N3O5S ( [M+H]+ ) m/z 550.2; found 550.1.
제2 단계: 메틸4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조에이트의 합성
4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐트리플루오로메탄술포네이트(500mg, 0.91mmol)을 6mL의 DMSO 및 6mL의 메탄올의 혼합 용액에 용해시키고, PdCl2(dppf)(67mg, 0.09mmol), Et3N(184mg, 1.82mmol)을 첨가하고, CO 가스를 주입하여 3회 치환한 후, 85°C에서 환류하여 밤새 반응시킨다. 반응이 완전히 진행된 후 여과하고 여과액을 회전시켜 메탄올을 제거하고, 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합치고, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하고 prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 메틸4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조에이트(350mg)를 얻었고, 수율은 84%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C27H29N3O4 ( [M+H]+ ) m/z: 460.2; found 460.1.
제3 단계: 4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조산의 합성
메틸 4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조에이트(300mg, 0.66mmol)을 10mL의 메탄올에 용해시키고 2.5N NaOH(4mL)를 첨가하고 50°C에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응이 완전히 진행된 후 회전 증발에 의해 메탄올을 제거하고 물을 넣어 ??칭시키고 2N HCl로 중성이 될때까지 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합치고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하여 화합물 4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조산(200mg)을 얻었고, 수율은 69%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C26H27N3O4 ( [M+H]+ ) m/z: 446.2; found 446.2.
제4 단계: tert-부틸(2-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤즈아미드)에틸)카르바메이트의 합성
4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조산(150mg, 0.34mmol)을 디클로로메탄 10mL에 용해시키고 DIPEA(130.mg, 1.01mmol), HATU(194mg, 0.51mmol)를 첨가하고 실온에서 30분간 반응시킨 다음, N-Boc-에틸렌디아민(109mg, 0.68mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 반응시킨다. 반응이 완전히 진행된 후 물을 넣어 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출한 다음 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하고 prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸 (2-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤즈아미드)에틸)카르바메이트(120mg)를 얻었고, 수율은 61%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C33H41N5O5 ([M+H]+) m/z: 588.3; found 588.3.
제5 단계: 4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)-N-(2-아미노에틸)벤즈아미드의 합성
(2-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤즈아미드)에틸)카르바메이트(120mg, 0.20mmol)를 4 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 1mL의 트리플루오로아세트산을 적가한다. 적가한 후, 얼음 배스에서 1시간 동안 계속 교반하여 반응시킨다. TLC로 반응이 완전히 진행된 것을 모니터링한 후 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축 건조하여 화합물 4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)-N-(2-아미노에틸)벤즈아미드(90mg)를 얻었고, 수율은 90%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C28H33N5O3 ([M+H]+) m/z 488.3; found 488.3.
제6 단계: 4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)에틸)벤즈아미드의 합성
(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)-N-(2-아미노에틸)벤즈아미드(90mg, 0.18mmol)를 5mL DMSO에 용해시키고, DIPEA(71mg, 0.55mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(61mg, 0.22mmol)을 첨가하고, 90°C에서 48시간 동안 반응시킨다. 물을 첨가하여 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 및 회전 건조시키고 prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)에틸)벤즈아미드(30mg)를 얻었고, 수율은 22%이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 6.57 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.29 (s, 4H), 3.77 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.92 - 2.68 (m, 3H), 2.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.66 (s, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C41H41N7O7 ([M+H]+) m/z:744.3; found 744.3.
실시예 502: 5-((1-(4-(2-(4-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)아제티딘-3-일)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: (4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)메탄올의 합성
Ar 보호 하에서 15mL의 THF에 LiAlH4(87mg, 2.28mmol)를 첨가하고, 0℃에서 메틸4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조에이트(350mg, 0.76mmol)를 THF용액(5mL)에 천천히 적가하고 0°C에서 20분 동안 계속 반응시킨다. TLC로 원료가 완전하게 반응한 것을 모니터링한 후 에틸 에테르로 희석하고 Na2SO4·10H2O를 첨가하여 ??칭하고 얼음 배스에서 20분간 교반한 후 실온에서 30분간 교반하고, 여과, 감압 농축 건조시켜 조물질을 얻었고, prep-TLC로 분리 및 정제하여 화합물(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘)-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)메탄올(170mg)을 얻었고, 수율은 52%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C26H29N3O3 ( [M+H]+ ) m/z 432.2; found 432.3
제2 단계: 4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤즈알데히드의 합성
(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)메탄올(170mg, 0.39mmol)을 디클로로메탄 15mL에 용해시키고 Dess-Martin(200mg, 0.47mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 반응시킨다. TLC로 원료 반응이 완료된 것을 모니터링한 후 물을 넣어 ??칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 화합물 4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤즈알데히드(140mg)를 얻었고, 수율은 82%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C26H27N3O3 ( [M+H]+ ) m/z 430.2; found 430.2.
제3 단계: tert-부틸(1-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)아제티딘-3-일)카르바메이트의 합성
4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤즈알데히드(160mg, 0.37mmol), 3-(Boc-아미노)아제티딘(77mg, 0.45mmol)을 디클로로메탄 3mL와 메탄올 3mL의 혼합용액에 용해시키고 한 방울의 빙초산을 적가한 후 실온에서 30분간 교반하고, NaBH(OAc)3(236mg, 1.12mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. TLC로 원료의 반응이 완료된 것을 모니터링한 후 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 농축한 후 prep-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 tert-부틸 (1-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)아제티딘-3-일)카르바메이트(150mg)를 얻었고, 수율은 69%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C34H43N5O4 ( [M+H]+ ) m/z 586.3; found 586.3.
제4 단계: 1-(4-(2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)아자사이클로부틸아민의 합성
tert-부틸(1-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)아제티딘-3-일)카르바메이트(150mg, 0.26mmol)를 디클로로메탄 8mL에 용해시키고, 얼음 배스에서 2mL의 TFA를 적가하였다. 적가 후, 얼음 배스에서 1시간 동안 계속 교반하여 반응시킨다. TLC로 반응이 완전히 진행된 것을 모니터링한 후 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축 건조하여 화합물 1-(4-(2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)아자사이클로부틸아민(120mg)을 얻었고, 수율은 96%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H35N5O2 ( [M+H]+ ) m/z 486.3; found 486.3.
제5 단계: 5-((1-(4-(2-(4-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일))피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)아제티딘-3-일)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
1-(4-(2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)아자사이클로부틸아민(120mg, 0.25mmol)을 5 mL의 DMSO에 용해시키고, DIPEA(96mg, 0.74mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(82mg, 0.30mmol)을 첨가하고, 90°C에서 밤새 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 포화 염화나트륨용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조 농축하고 회전시키고, prep-TLC로 분리 정제하여 5-((1-(4-(2-(4-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)아제티딘-3-일)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(25mg)을 얻었고, 수율은 14%이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 6H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 3H), 6.68 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.29 (s, 4H), 4.20 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.13 (dt, J = 8.8, 4.8 Hz, 2H), 2.91 - 2.69 (m, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.64 (s, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C42H43N7O6 ([M+H]+) m/z:742.3; found 742.3.
실시예 503: 5-((1-(4-(2-(4-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
실시예 501과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.86 - 6.77 (m, 4H), 6.68 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 3H), 4.86 (s, 4H), 4.66 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 4H), 4.10 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.92 - 2.69 (m, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H41N7O7 ([M+H]+) m/z:756.3; found 756.3.
실시예 504: 4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
4-(2-(4-(2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조산(100mg, 0.22mmol), 5-아미노-2-(2,6-디옥소포르피린-3-일)이소인돌린-1,3-디온(63mg, 0.24mmol), N-메틸이미다졸(55mg, 0.67mmol), N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디니움 헥사플루오로포스페이트(71mg, 0.26mmol)를 3mL의 DMF에 첨가한다. 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 물을 넣어 ??칭하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 마를때까지 농축 회전시키고, prep-TLC로 분리 정제하여 4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드(14mg)를 얻었고, 수율은 9%이다. 1H　NMR　(400　MHz,　Chloroform-d)　δ　8.50　(s,　1H),　8.30　(d,　J　=　5.0　Hz,　1H),　8.25　(s,　1H),　8.18　(d,　J　=　1.7　Hz,　1H),　8.06　(d,　J　=　8.3　Hz,　1H),　7.81　(dd,　J　=　8.2,　2.0　Hz,　3H),　7.36　(d,　J　=　8.0　Hz,　2H),　7.13　(d,　J　=　8.4　Hz,　2H),　6.86　(d,　J　=　8.3　Hz,　2H),　6.81　(d,　J　=　4.8　Hz,　1H),　5.02　-　4.92　(m,　3H),　4.86　(s,　4H),　4.30　(s,　4H),　2.88　-　2.66　(m,　3H),　2.19　-　2.11　(m,　1H),　1.69　(s,　6H).　LC/MS　(ESI+)　calcd　for　C39H36N6O7　([M+H]+)　m/z:701.3;　found　701.2.
실시예 505: 5-((1-(1-(4-(2-(4-(4-)))4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)에틸)아제티딘-3-일)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 502와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 6H), 6.89 - 6.77 (m, 4H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.29 (s, 4H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.78 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.91 - 2.69 (m, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.30 (t, J = 5.3 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H45N7O6 ([M+H]+) m/z:756.3; found 756.3.
실시예 506: 4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)-N-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)벤즈아미드
실시예 501과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 3H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 5.7, 3.6 Hz, 2H), 6.49 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.91 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.85 (s, 4H), 4.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.28 (s, 4H), 3.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.89 - 2.65 (m, 3H), 2.10 (dt, J = 10.5, 3.9 Hz, 1H), 1.66 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H41N7O7 ([M+H]+) m/z:756.3; found 756.3.
실시예 507: 5-((4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: 2-(4-(2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)메탄올(100mg, 0.23mmol), PPh3(79mg, 0.30mmol)를 Ar 보호 하에 3구 플라스크에 첨가하고, 톨루엔 5mL를 첨가한 후, 95℃까지 승온시키고, 반응액에 프탈이미드(41mg, 0.28mmol) 및 DEAD(53mg, 0.30mmol)의 톨루엔 3mL용액을 첨가하고, 95℃에서 밤새 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축 건조시키고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물2-(4-(2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)이소인돌-1,3-디온(120 mg)을 얻었고, 수율은 92%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C34H32N4O4 ( [M]+ ) m/z: 561.2; found 561.2.
제2 단계: (4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)포름아미드의 합성
2-(4-(2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)이소인돌-1,3-디온(120mg, 0.21mmol)을 에탄올에 용해시키고, 히드라진 수화물(10방울)을 첨가하고, 환류시켜 1시간 동안 반응시킨다. 반응이 완전히 진행 된 후 회전 증발에 의해 에탄올을 회전 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합치고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 (4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로-[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)포름아미드(90mg)을 얻었고, 수율은 96%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C26H30N4O2 ( [M+H]+ ) m/z 431.2; found 431.3.
제3 단계: 5-((4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)포름아미드(90mg, 0.21mmol)를 5mL의 DMSO에 용해시키고, DIPEA(81mg, 0.63mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(69mg, 0.25mmol)을 첨가하고, 90°C에서 밤새 반응시킨다. 물을 첨가하여 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고 회전시켜 말리고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 5-((4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(30mg)을 얻었고, 수율은 21%이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 4H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 3H), 6.78 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.93 - 4.90 (m, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.40 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.32 (s, 4H), 2.91 - 2.68 (m, 3H), 2.11 (ddd, J = 12.5, 5.3, 2.4 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C39H38N6O6 ([M+H]+) m/z:687.3; found 687.3.
실시예 508: 4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)-N-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)-N-메틸벤즈아미드
실시예 501과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.38 - 8.24 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.93 - 6.75 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.31 (s, 6H), 4.17 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.03 (m, 3H), 2.93 - 2.67 (m, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.67 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H43N7O7 ([M+H]+) m/z:770.3; found 770.3.
실시예 509: 5-(3-((4-(2-(4-)((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)아미노)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 502와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.93 - 6.78 (m, 3H), 6.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 4.85 (s, 4H), 4.29 (s, 4H), 4.19 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.90 (dq, J = 9.0, 3.5, 2.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.71 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H43N7O6 ([M+H]+) m/z:742.3; found 742.3.
실시예 511: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-시아노-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트 및 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-시아노-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로판-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(3.97g, 10mmol)를 15mL의 THF에 용해시키고 얼음 배스에서 60% NaH(480mg, 12mmol)를 첨가하고, 얼음 배스에서 30분간 교반시킨다. 다음 2-시아노-3,5-디플루오로피리딘(1.68g, 12mmol)을 첨가하고, 실온까지 천천히 승온시키고 계속하여 2시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응이 완전히 진행된 것을 모니터링한 후, 얼음 배스에서 반응액을 포화 NH4Cl수용액에 적가하여 ??칭하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화합물의 두 이성질체: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-시아노-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(720mg); tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-시아노-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(2.90g)을 얻었고, 총 수율은 70%이다.
제2 단계: tert-부틸((1r, 3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-시아노-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(120mg, 0.23mmol)를 에탄올 5 mL에 용해시킨 후 50% 하이드록실아민 수용액(30mg, 0.46mmol)을 첨가하고 1시간 동안 환류시킨 후, 소량의 에탄올을 회전 제거하고 물을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고 회전 건조시켜 백색 고체 생성물을 얻었다. 3mL의 피리딘에 용해하고, 얼음 배스에서 냉각하고, 아세틸 클로라이드(24mg, 0.30mmol)를 함유한 톨루엔 용액 1mL를 적가하고, 적가 완료 후 10분간 교반한 후 얼음 배스를 철거하고 100°C로 가열한다. 밤새 반응시키고 감압 농축 건조시키고, 박층 크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(70mg)를 얻었고, 수율은 53%이고, LC/MS (ESI+) calcd for C32H35FN4O5 ([M+H]+) m/z: 575.3; found 519.2.
제3 단계: (1r, 3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(70mg, 0.12mmol)를 디클로로메탄 4mL에 용해시키고, 얼음 배스에서 트리플루오로아세트산 1mL를 적가한다. 적가 후, 얼음 배스에서 1시간 동안 계속 교반하여 반응시킨다. TLC로 반응이 완전히 진행된 것을 모니터링한 후, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축 건조하여 화합물 (1r, 3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-페녹시)사이클로부틸아민(55mg)을 얻었고, 수율은 96%이다.
제4 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일) 옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아민(55mg, 0.12mmol)을 5mL DMSO에 용해시키고, DIPEA(45mg, 0.35mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(38mg, 0.14mmol)을 첨가하고, 90°C에서 48시간 동안 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 회전 건조시키고, prep-TLC 분리 정제하여 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(15mg)을 얻었고, 수율은 18%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.46 - 8.34 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 4H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.88 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 17.5, 14.1, 5.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 4H), 2.44 (q, J = 6.7, 6.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H35FN6O7 ([M+H]+) m/z:731.3; found 731.2.
실시예 512: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(4-((5-플루오로-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 511과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.86 (h, J = 5.6, 5.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 17.1, 14.0, 5.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.61 - 2.51 (m, 4H), 2.43 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.61 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H35FN6O7 ([M+H]+) m/z:731.3; found 731.3.
실시예 513: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-히드록시페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(250mg, 0.63mmol), 2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸(184mg, 0.76mmol)을 DMF 5mL에 용해시킨 후 Cs2CO3(400mg, 1.26mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 반응시킨다. 물을 첨가하여 ??칭 반응 반응시키고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(300mg)을 얻었고, 수율은 85%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C26H30BrN3O4S( [M+H]+ ) m/z 560.1; found 504.0.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일))옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(200mg, 0.36mmol), 모르폴린(62mg, 0.71mmol)을 5mL DMSO에 용해시키고, DIPEA(138mg, 1.07mmol)를 첨가하고 80℃에서 밤새 반응시킨다. 물을 첨가하여 ??칭 반응시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸((1r, 3r)-3-(4-(2-(4-((5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(130mg)를 얻었고, 수율은 64%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C30H38N4O5S( [M+H]+ ) m/z 567.3; found 567.3.
제3 단계: ((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(130mg, 0.23mmol)를 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1mL의 트리플루오로아세트산을 얼음 배스에서 적가한다. 적가 후, 계속하여 얼음 배스에서 1시간 동안 교반 반응시킨다. TLC로 반응이 완전히 진행된 것을 모니터링한 후, 포화탄산나트륨 수용액 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올= 10:1로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축 건조시켜 화합물 ((1r, 3r)-3-(4-(2-(4-((5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아민(80mg)을 얻었고, 수율은 75%이다.
제4 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아민(80mg, 0.17mmol)을 3mL DMSO에 용해시키고, DIPEA(66mg, 0.52mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(57mg, 0.21mmol)을 첨가하고, 90°C에서 48시간 동안 반응시킨다. 물을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 및 회전 건조시키고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(30mg)을 얻었고, 수율은 24%이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 3.6 Hz, 3H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.18 (d, J = 26.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.50 (s, 4H), 2.93 - 2.75 (m, 3H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H38N6O7S ([M+H]+) m/z:723.3; found 723.2.
실시예 514: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,3,4 -옥사디아졸-2-일)옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: 메틸 2-(4-(2-(4-((1r,3r))-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥사졸-4-카르복실레이트
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-하이드록실페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(300 mg, 0.75 mmol), 메틸 2-클로로옥사졸-4-카르복실레이트(122mg, 0.75mmol)을 5 mL DMF에 용해시키고 Cs2CO3(493mg, 1.51mmol)를 첨가하고, 80°C에서 밤새 반응시킨다. 물을 첨가하여 ??칭 반응시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합치고 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 메틸2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥사졸-4-카르복실레이트(300mg)을 얻었고, 수율은 76%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H34N2O7 ( [M+H]+ ) m/z 523.2; found 423.1.
제2 단계: 2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥사졸-4-카르복실산의 합성
메틸 2-(4-(2-(4-((1r,3r))-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥사졸-4-카르복실레이트(300mg, 0.57mmol)를10mL 아세토니트릴/물(1/1) 혼합 용매에 용해시키고, LiBr(99mg, 1.15mmol), Et3N(116mg, 1.15mmol)을 첨가하고, 80℃에서 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 화합물 2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥사졸-4-카복실산(270mg)을 얻었고, 수율은 93%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C28H32N2O7 ( [M+H]+ ) m/z 509.2; found 409.1.
제3 단계: 화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(2-아세틸히드라진-1-카르보닐))옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
2-(4-(2-(4-((1r, 3r))-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)옥사졸-4-카르복실산(270mg, 0.53mmol)을 디클로로메탄 10mL에 용해시키고, 0℃에서 DIPEA(130mg, 1.06mmol), HATU(300mg, 0.80mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 반응시킨 후, 아세트히드라지드(79mg, 1.06mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 반응시킨다. 반응이 완전히 진행된 후 물을 넣어 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(2-아세트히드라지드-1-카르보닐)옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(240mg)를 얻었고, 수율은 80%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C30H36N4O7 ( [M+H]+ ) m/z: 565.3; found 465.2.
제4 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일))옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(2-아세트히드라지드-1-카르보닐)옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(240mg, 0.43mmol)를 디클로로메탄 10mL에 용해시키고, 트리에틸아민(65mg, 0.64mmol)을 첨가한 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드(98mg, 0.52mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 생성물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(160mg)를 얻었고, 수율은 69%이고，LC/MS (ESI+) calcd for C30H34N4O6 ( [M+H]+ ) m/z: 547.2; found 447.2.
제5 단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로필-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(160mg, 0.29mmol)를 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 1.5mL의 TFA를 첨가하고 1시간 동안 보온 반응시키고, 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올 = 10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축건조하여 화합물 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아민(120mg)을 얻었고, 수율은 92%이다.
제6 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아민(120mg, 0.27mmol)을 4 mL DMSO에 용해시키고 DIPEA(104mg, 0.81mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(89mg, 0.32mmol)을 첨가하고, 90°C에서 48시간 동안 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(40mg)을 얻었고, 수율은 21%이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.72 (dt, J = 8.1, 4.7 Hz, 3H), 4.92 (dd, J = 20.2, 12.6 Hz, 2H), 4.23 (s, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.59 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.66 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H34N6O8 ([M+H]+) m/z:703.2; found 703.2.
실시예 515: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3 -일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: 5-브로모-3-클로로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘의 합성
5-브로모-3-클로로-2-플루오로피리딘(1.00g, 4.76mmol)을 10 mL DMF에 용해시키고 탄산칼륨(1.31g, 9.52mmol)을 첨가하고, 교반하면서 2H-1,2,3-트리아졸(295mg, 4.28mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 물을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축 건조하고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물 5-브로모-3-클로로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘(380mg)을 얻었고, 수율은 31%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C7H4BrClN4 ( [M+H]+ ) m/z: 258.9; found 259.0.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
5-브로모-3-클로로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘(380mg, 1.47mmol)을 10 mL DMSO에 용해시키고, tert-부틸((1r, 3r)-3-(4-(2-(4-하이드록실페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(583mg, 1.47mmol), 인산칼륨(624mg, 2.95mmol), CuI(84mg, 0.44mmol), 2-피리딘카르복실산(54mg, 0.44mmol)을 첨가하고, 100°C에서 밤새 반응시키고 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(220mg)를 얻었고, 수율은 26%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C31H34ClN5O4 ( [M+H]+ ) m/z: 576.2; found 520.1.
제3 단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)시클로부틸)카르바메이트(100mg, 0.17mmol)을 디클로로메탄 4 mL에 용해시키고, 얼음 배스에서 TFA 1.5 mL를 첨가하여 1시간 동안 보온 반응시키고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축 건조하여 화합물 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민(70mg)을 얻었고, 수율은 85%이다.
제4 단계: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일))피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시))페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민(70mg, 0.15mmol)을 4mL DMSO에 용해시키고, DIPEA(57mg, 0.44mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(49mg, 0.18mmol)을 첨가하고, 90°C에서 48시간 동안 반응시킨다. 물을 첨가하여 ??칭하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축한 후 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(30mg)을 얻었고, 수율은 28%이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 - 8.22 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 3H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.69 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H34ClN7O6 ([M+H]+) m/z:732.2; found 732.2.
실시예 516: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-브로모-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-하이드록실페닐)프로판-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(1.70g, 4.29mmol), 2-브로모-3,5-디플루오로피리딘(1.00g, 5.15 mmol)을 15 mL 아세토니트릴에 용해시키고, Cs2CO3 (2.80 g, 8.58 mmol)를 첨가하고 80℃에서 밤새 반응시킨 후 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-브로모)-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(1.00g)를 얻었고, 수율은 41%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H32BrFN2O4 ( [M+H]+ ) m/z 571.5; found 516.0.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(150mg) 및 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
Pd2(dba)3(128mg, 0.14mmol), Me4tBuXPhos(L1, 67mg, 0.28mmol)를 톨루엔 4mL에 추가하고 Ar 가스 보호 하에 120°C에서 10분간 반응시키고, 실온으로 냉각하고 보관한다.
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-브로모-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(800mg, 1.40mmol), 2-H-1,2,3-트리아졸(97mg, 1.40mmol), K3PO4(594mg, 2.80mmol)를 싱글넥 플라스크에 추가하고, Ar가스 보호 하에 플라스크에 상기 보관한 반응액과 4 mL의 톨루엔을 첨가한 후, 120°C에서 밤새 반응시킨다. TLC로 원료의 반응이 완전히 진행된 것을 모니터링하고, 물을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 생성물 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(150mg) 및 이성체 tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(270mg)를 얻었고, 총 수율은 53%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C31H34FN5O4 ( [M+H]+ ) m/z 560.3; found 560.3.
제3 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(150mg, 0.27mmol)을 디클로로메탄 4 mL에 용해시키고, 얼음 배스에서 TFA 1.5 mL를 첨가하고, 보온하여 1시간 동안 반응시키고, 포화 탄산나트륨 수용액의 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올= 10/1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 건조하여 화합물 (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(2H)-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아민(115mg)을 얻었고, 수율은 92%이다.
((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아민(115mg, 0.25mmol)을 4mL DMSO에 용해시키고, DIPEA(97mg, 0.75mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(76mg, 0.28mmol)을 추가하고, 90°C에서 48시간 동안 반응시킨다. 물을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(80mg)을 얻었고, 수율은 45%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H34FN7O6 ([M+H]+) m/z:716.3; found 716.3.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 3H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.84 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.84 (dtd, J = 27.7, 15.3, 14.5, 4.0 Hz, 3H), 2.69 (dt, J = 7.9, 4.5 Hz, 2H), 2.40 (dt, J = 12.7, 5.8 Hz, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.65 (s, 6H).
실시예 517: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 506과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 - 6.70 (m, 2H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (dq, J = 7.0, 4.2, 3.4 Hz, 1H), 4.20 (td, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 3H), 2.68 (td, J = 8.1, 7.6, 3.8 Hz, 2H), 2.41 (dt, J = 12.9, 6.2 Hz, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.66 (s, 6H).
LC/MS (ESI+) calcd for C39H34FN7O6 ([M+H]+) m/z:716.3; found 716.3.
실시예 518: 5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 506과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 2H), 7.01 (dq, J = 9.4, 2.9, 2.3 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.22 (td, J = 7.7, 3.8 Hz, 1H), 4.12 (tt, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.94 - 2.73 (m, 3H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.41 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 2H), 2.12 (ddd, J = 10.3, 4.9, 2.5 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H).LC/MS (ESI+) calcd for C37H32N8O6 ([M+H]+) m/z:685.2; found 685.0.
실시예 519: 5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)에틸)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 506과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.61 - 8.46 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.88 (dt, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.93 - 2.73 (m, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.42 (dt, J = 12.8, 6.1 Hz, 2H), 2.12 (ddd, J = 10.0, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C37H32N8O6 ([M+H]+) m/z:685.2; found 685.0.
실시예 520: 5-((1r,3r)-3-(4-(4-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤질)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 506과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.55 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.94 - 2.73 (m, 3H), 2.71 (td, J = 7.0, 6.5, 2.8 Hz, 2H), 2.41 (dt, J = 13.0, 6.2 Hz, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 1H).
LC/MS (ESI+) calcd for C36H30N8O6 ([M+H]+) m/z:671.2; found 671.0.
실시예 521: 5-((1r,3r)-3-(4-(4-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리미딘-5-일)옥시)벤질)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 506과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.61 - 8.44 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.96 - 2.73 (m, 3H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.42 (dt, J = 12.9, 6.2 Hz, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C36H30N8O6 ([M+H]+) m/z:671.2; found 671.0.
실시예 522: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1-히드록시에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-시아노피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-하이드록실페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(1.00g, 2.52mmol), 3-시아노-6-클로로피리다진(350mg, 2.52mmol)을 DMF 5 mL에 용해시킨 후 Cs2CO3 (1.64g, 5.04mmol)을 첨가하고, 50℃에서 밤새 반응시키고, TLC로 원료의 반응이 완전히 진행된 것을 모니터링한 다음 물을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조시키고 prep-TLC로 분리 정제하여 생성물 tert-부틸((1s, 3s)-3-(4-(2-(4-((6-시아노피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(930mg)를 얻었고, 수율은 74%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H32N4O4 ( [M+H]+ ) m/z 501.2; found 401.1.
제2 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-아세틸피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1s, 3s)-3-(4-(2-(4-((6-시아노피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(600mg, 1.20mmol)를 건조한 삼구 플라스크에 첨가하고, Ar 보호 하에서 건조한 THF 10mL를 첨가한다. 반응을 얼음 배스에 배치하고, 0°C에서 메틸마그네슘브로마이드(3M, 3.6mmol, 1.2mL)를 넣은 후, 0°C에서 10분간 반응시키고, TLC로 원료의 반응이 완전히 진행된 것을 모니터링한 후, 반응액에 0.5N HCl(20mL)을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축 건조하여 생성물 tert-부틸((1s, 3s)-3-(4-(2-(4-((6-아세틸피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(600mg)을 얻었고, 수율은 96%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C30H35N3O5 ( [M+H]+ ) m/z 518.3; found 418.2.
제3 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(1-하이드록실에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1s, 3s)-3-(4-(2-(4-((6-아세틸피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(600 mg, 1.16 mmol)을 10 mL의 메탄올에 용해시키고, NaBH4(132 mg, 3.48 mmol)를 0 ℃에서 적가한 후, 0℃에서 30분간 반응시키고, TLC로 원료가 완전히 반응된 것을 모니터링한 후, 반응액을 적당량의 얼음 물에 천천히 부어서 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축 건조시켜, 생성물 tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(1-하이드록실에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(500mg)를 얻었고, 수율은 83%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C30H37N3O5 ( [M+H]+ ) m/z 520.3; found 520.2.
제4 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1-하이드록실에틸)피리다진)-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(1-하이드록실에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(500mg, 0.96mmol)을 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 3mL TFA를 첨가하고, 1시간 동안 보온 반응시키고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올=10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축 건조시켜, 화합물 1-(6-(4-(2-(4-(1s,3s))-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리다진-3-일)에탄-1-올350mg을 얻었고, 수율은 86%이다.
1-(6-(4-(2-(4-(1s,3s)-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리다진-3-일)에탄-1-올(350mg, 0.83mmol)을 15mL의 DMSO에 용해시키고, DIPEA(323 mg, 2.50mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(252 mg, 0.91mmol)을 첨가하고, 90°C에서 48시간 동안 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 회전 건조시킨 후 prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1-하이드록실에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(260mg)을 얻었고, 수율은 46%이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.22 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 3H), 5.08 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.51 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.76 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.11 (qd, J = 8.2, 6.7, 4.6 Hz, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 3H), 2.10 (ddt, J = 10.0, 7.2, 4.0 Hz, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H37N5O7 ([M+H]+) m/z:676.3; found 676.3.
실시예 523: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-아세틸피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s, 3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1-하이드록실에틸)피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌-1,3-디온(70mg, 0.10mmol)을 5mL의 DCM에 용해시키고, Dess-Martin(75mg, 0.18mmol)을 0°C에서 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 완료된 후 고체를 여과하고 제거하고, 여과액을 농축하고 회전 건조시키고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-아세틸피리다진-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(43mg)을 얻었고, 수율은 62%이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 8.2, 7.4, 2.1 Hz, 3H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.52 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.78 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.13 (td, J = 9.9, 6.9 Hz, 2H), 2.91 - 2.70 (m, 6H), 2.14 - 2.03 (m, 3H), 1.68 (s, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C38H35N5O7 ([M+H]+) m/z:674.2; found 674.2.
실시예 524: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1-히드록시에틸)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 522와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.94 - 6.86 (m, 3H), 6.78 - 6.66 (m, 3H), 4.97 - 4.87 (m, 2H), 4.84 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.76 (h, J = 7.5 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.92 - 2.68 (m, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3H).LC/MS (ESI+) calcd for C39H38N4O7 ([M+H]+) m/z:675.3; found 675.3.
실시예 525: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-아세틸피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 523과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.68 (m, 3H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.52 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.78 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.14 (ddt, J = 12.8, 9.3, 4.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.72 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.11 (dtd, J = 10.2, 5.0, 2.3 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C39H36N4O7 ([M+H]+) m/z:673.3; found 673.2.
실시예 526: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(3-(4-(6-(5-메틸-1),2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: 4,4'-(펜탄-3,3-디아실)디페놀의 합성
삼구 플라스크에 페놀(40.0g, 420mmol), 3-펜타논(11.4g, 130mmol)을 첨가하고, 0°C에서 메탄술폰산(15.4g, 160mmol)을 적가한 후 천천히 40°까지 승온시켜 4일간 반응시킨다. TLC로 모니터링하고, 반응액에 물을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축건조시켜 조물질을 얻었다. 조물질을 슬러리화하여 목표물 4,4'-(펜탄-3,3-디아실)디페놀(15.0g)을 얻었고, 수율은 45%이다.
제2 단계: tert-부틸((1s, 3s)-3-(4-(3-(4-하이드록실페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
N-Boc-트랜스-3-아미노사이클로부탄올(3.1g, 16mmol), 4,4'-(펜탄-3,3-디아실)디페놀(5.0g, 19mmol), PPh3(4.5g, 17mmol)을 Ar 보호 하에서 삼구 플라스크에 첨가하고, 30mL의 THF를 첨가하여 교반 용해시킨 후, 얼음 배스에서 반응계를 향해 DIAD(3.5g, 17mmol)를 서서히 적가한다. 적가 완료 후 얼음 배스에서 1시간 동안 계속하여 반응시키고, 계속하여 65°C에서 밤새 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후 무수 염화아연(2.1g, 15mmol)을 첨가하여 1시간 동안 교반하고, 직접 여과하여 고체를 제거하고 여과액에 적당한 량의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화합물 tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(3-(4-하이드록실페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(3.6g)를 얻었고, 수율은 52%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C26H35NO4 ( [M]+ ) m/z: 425.3; found 424.3.
제3 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((6-시아노피리딘-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1s, 3s)-3-(4-(3-(4-하이드록실페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(1.00g, 2.4mmol), 3-시아노-6-클로로피리다진(359mg, 2.6mmol)을 DMF 10 mL에 용해시키고, Cs2CO3 (1.5g, 4.7mmol)을 첨가하고 50°C에서 밤새 반응시키고, TLC로 원료 반응이 완료된 것을 모니터링하고, 물을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 생성물 tert-부틸((1s, 3s)-3-(4-(3-(4-((6-시아노피리딘-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(950mg)을 얻었고, 수율은 77%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C31H36N4O4 ( [M+H]+ ) m/z 529.3; found 429.2.
제4 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((6-((Z)-N'-하이드록실카르바모일)피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((6-시아노피리딘-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시) 사이클로부틸)카르바메이트(300mg, 0.57mmol)를 에탄올 10mL에 용해시키고, 50% 하이드록실아민 수용액(56mg, 0.85mmol)을 첨가하고 환류하여 1시간 동안 반응시키고, 소량의 에탄올을 회전 제거하고 물을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고 회전 건조하여 백색 고체 생성물 tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((6-((Z)-N'-하이드록실카르바모일)피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(350mg)을 얻었고 다음 단계에 직접 사용한다.
제5 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진)-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
전단계의 생성물을 피리딘 5mL에 용해시키고 얼음 배스에서 냉각시키고, 1mL의 톨루엔 용액에 아세틸클로라이드(78mg, 1.00mmol)를 적가하고, 적가 완료 후10분간 교반시키고 얼음 배스를 제거하고, 100°C까지 가열하여 밤새 반응시키고, 감압 농축 건조시키고, 물을 추가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고 회전 건조시키고, 박층 크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물 tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일))피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(210mg)를 얻었고, 수율은 58%이고, LC/MS (ESI+) calcd for C33H39N5O5 ([M+H]+) m/z: 586.3; found 486.2.
제6 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(3-(4-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
tert-부틸((1s, 3s)-3-(4-(3-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(160mg, 0.27mmol)를 디클로로메탄 8mL에 용해시키고, 얼음 배스에서 2mL의 TFA 를 첨가하고, 1시간 동안 보온 반응시키고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올 10:1로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 감압 농축하여 조물질 화합물 (1s,3s)-3-(4-(3-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸아민을 얻었고, 다음 단계에 직접 사용한다.
상기 제품을 5mL의 DMSO에 용해시키고 DIPEA(104mg, 0.81mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(83mg, 0.30mmol)을 추가하고, 90°C에서 48시간 동안 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 회전 건조한 후 prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘)-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(3-(4-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온(60mg)을 얻었고, 수율은 30%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 4H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 3H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.16 - 1.88 (m, 7H), 0.59 (t, J = 7.2 Hz, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C41H39N7O7 ([M+H]+) m/z:742.3; found 742.2.
실시예 527: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 526과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 4H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.57 (d, J = 21.5 Hz, 4H), 2.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 5H), 0.59 (t, J = 7.1 Hz, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C41H39N7O7 ( [M+H]+ ) m/z:742.3; found 742.2.
실시예 528: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(1-하이드록실에틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)사이클로헥실)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 522와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 15.8, 8.4 Hz, 3H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.86 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 16.9 Hz, 4H), 2.42 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 4H), 1.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.54 - 1.35 (m, 9H). .LC/MS (ESI+) calcd for C41H41N5O7 ([M+H]+) m/z:716.3; found 716.2.
실시예 529: 5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)사이클로헥실)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 523과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (t, J = 10.7 Hz, 3H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.61 - 2.50 (m, 4H), 2.42 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.23 (s, 4H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C41H39N5O7 ([M+H]+) m/z:714.3; found 714.3.
실시예 530: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-1H-피롤[3,4-c]피리딘-1,3(2H)-디온
제1 단계: 6-클로로피리딘-3,4-디카르복실산의 합성
Ar 보호 하에서 6-클로로니코틴산(5.0g, 32mmol)을 150mL의 건조 THF에 용해시키고, TMP(13.4g, 95mmol)를 추가하고 -50°C에서 30분 동안 교반시킨 후, -78°에서 n-BuLi(1.6M, 127mmol, 192mL)를 적가하고 온도를 -50°C로 천천히 승온시켜 2시간 동안 반응시킨다. 원료의 반응이 완료된 후 반응 용액을 드라이 아이스에 천천히 붓고 1시간 동안 계속 교반시킨다. 2N HCl을 넣어 중성으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목표물 6-클로로피리딘-3,4-디카르복실산(3.0g)을 얻었고, 수율은 46%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C7H4ClNO4 ([M+H]+) m/z: 202.0; found 202.0.
제2 단계: 6-클로로-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1H-피롤[3,4-c]피리딘-1,3(2H)-디온의 합성
6-클로로피리딘-3,4-디카르복실산(1.0g, 5mmol)을 20 mL의 아세토니트릴에 용해시키고 CDI(1.9g, 11.5mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 다음 3-아미노피페리딘-2, 6-디온(819mg, 4.98mmol)을 첨가하고, 천천히 70°C로 승온시키고 밤새 반응시킨다. 원료 반응이 완전히 진행된 후 회전 증발로 아세토니트릴을 제거하고 물 10 mL를 첨가하여 20분간 교반시킨 후 여과하여 백색 고체를 얻고, 건조시킨 후 컬럼크로마토그래피로 분리 정제된 목표물6-클로로-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1H-피롤[3,4-c]피리딘-1,3(2H)-디온(700mg)을 얻었고, 수율은 47%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C12H8ClN3O4 ([M+H]+) m/z: 294.0; found 294.0.
제3 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-1H-피롤[3,4-c]피리딘-1,3 (2H)-디온의 합성
6-클로로-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1H-피롤[3,4-c]피리딘-1,3(2H)-디온（75mg, 0.26mmol)을 6mL의 DMSO에 용해시키고, (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민(105mg, 0.23mmol), DIPEA(90mg, 0.70mmol)를 첨가하고, 95℃에서 48시간 동안 반응시킨다. 물을 넣어 ??칭하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 회전 건조하고, prep-TLC로 분리 정제하여 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일))피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-1H-피롤[3,4-c]피리딘-1,3(2H)-디온(50mg)을 얻었고, 수율은 30%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.61 - 8.46 (m, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 4H), 6.83 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.87 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 2.86 (ddd, J = 13.6, 10.5, 6.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 - 2.50 (m, 4H), 2.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.63 (s, 6H).LC/MS (ESI+) calcd for C38H34N8O7 ([M+H]+) m/z:714.3; found 614.1
실시예 531: 4-((4-(2-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-N-에틸피리미딘-2-포름아민
제1 단계: (2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메틸 메탄네설포네이트의 합성
(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메탄올(2g, 11.10mmol)을 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, 얼음 배스에서 메틸술포닐클로라이드(2.7g, 22.20mmol)을 적가하고, 실온에서 6시간 동안 반응시킨다. 반응액을 수용액에 넣고 에틸 아세테이트 30mL로 3회 추출한 후, 유기상을 합치고 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압하에 회전 증발시켜 용매를 제거하여 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 조물질을 추가 정제하여 무색 오일상의 목표 생성물(2.5g, 87% 수율)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C10H14N2O4S([M+H]+) m/e 259.1，found 259.2.
제2 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메틸 메탄네설포네이트(900mg, 3.48mmol)를 DMF(15mL)에 용해시키고, tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-하이드록실페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(1.39g, 3.48mmol) 및 무수 탄산세슘(1.42g, 10.45mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트 50 mL를 첨가하여 3회 추출한 후, 유기상을 물로 3회 세척하고, 포화 식염수로 유기상을 3회 세척한다. 유기상을 병합한 후 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 조물질은 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 추가 정제하여 얻은 목표 생성물은 담황색 오일상 물질(1.70g, 87%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C33H41N3O5 ([M+H]+) m/e 560.3，found 560.1.
제3 단계: 에틸 4-((4-(2-(4-((1s,3s))-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-포름산의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(750mg, 1.34mmol)를 1,4-디옥세인/물(45mL/15mL)에 용해시키고, 과망간산칼륨(423.52mg, 2.68mmol) 및 과요오드산나트륨(859.83mg, 4.02mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 디오황산나트륨 용액(80mL)에 첨가하고, 블랙 고체를 규조토로 여과하고, 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출한다. 유기상은 물로 3회 세척하고, 유기상을 합치고 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 조물질은 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 추가 정제하여 무색 오일상 물질의 목표 생성물(410mg, 54%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C32H39N3O6 ([M+H]+) m/e 562.2，found 562.3.
제4 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(에틸카르바모일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
에틸4-((4-(2-(4-((1s,3s))-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-포름산(150mg, 0.28mmol)을 10mL의 에틸아민에 용해시킨다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응액을 회전 건조시키고, 에틸 아세테이트 50mL로 3회 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 1회 세척하고, 유기상을 합친한 후 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 추가로 정제하여 얻은 목표 생성물은 담황색 오일상 물질(143mg, 89%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C32H40N4O5 ([M+H]+) m/e 561.3，found 561.4
제5 단계: 4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-N-에틸피리미딘-2-카르복사미드의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(에틸카르바모일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(143mg, 0.255mmol)를 무수 디클로로메탄 10 mL에 용해시키고, 얼음 배스에서 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 얼음 배스를 제거한 후 실온에서 30분 정도 반응시킨다. 포화 탄산나트륨 용액에 반응액을 첨가하여 ??칭하고, 디클로로메탄:메탄올(10:1) 50 mL로 3회 추출하고, 유기상을 병합한 후 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 추가 정제하여 얻은 목표 생성물은 담황색 오일상 물질(96mg, 81.7%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C27H32N4O3 ([M+H]+) m/e 461.2，found 461.3.
제6 단계: 4-((4-(2-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-N-에틸피리미딘-2-카르복사미드의 합성
4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-N-에틸피리미딘-2-카르복사미드(96mg, 0.208mmol)를 20mL의 무수 디메틸설폭사이드에 용해시키고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(115.15mg, 0.416mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(107.76mg, 0.833mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 보호 하에서 95℃에서 밤새 반응시킨다. 포화 염화암모늄으로 반응액을 ??칭한 후, 에틸 아세테이트 50mL로 3회 추출하고 유기상을 합치고 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 조물질을 추가 정제하여 얻은 목표 생성물은 황색 고체(52mg, 33%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C40H40N6O7 ([M+H]+) m/e 717.3，found 717.2.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 4H), 6.93 - 6.81 (m, 3H), 6.70 (td, J = 5.9, 5.2, 2.5 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.00 - 4.79 (m, 3H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.94 - 2.65 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 2.41 (dd, J = 12.6, 6.8 Hz, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.63 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
실시예 532: 5-((3-(4-(2-(4-(6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
제1 단계: 6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-카르복실산의 합성
메틸6-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(500mg, 2.90mmol)을 무수 디클로로메탄에 용해시키고 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄세미옥살레이트(315.95mg, 3.19mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(1.12g, 8.69mmol)을 첨가하여 90℃에서 밤새 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 용액에 넣고 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출하고, 유기상을 합치고 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 조물질을 추가 정제하여 얻은 목표 산물은 담황색 오일 물질(540mg, 79%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C10H11N3O3([M+H]+) m/e 221.1, found 221.2 .
제2 단계: 6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-카르복실산의 합성
6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-카르복실산(540mg, 2.30mmol)을 메탄올에 용해시킨 후, 수소화붕소나트륨(173.69mg, 4.59mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다. 아세톤에 반응액을 넣고 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출하고, 유기상을 합치고 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 조물질을 추가 정제하여 얻은 목표 생성물은 담황색 오일상 물질(420mg, 82.7%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C11H13N3O3 236.10([M+H]+) m/e, found 236.2
제3 단계: (6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메틸설포네이트의 합성
6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-카르복실산(64.00mg, 0.28mmol)을 무수 디클로로메탄 10 mL에 용해시키고, 트리에틸아민(87.83mg, 0.867mmol)을 첨가한 후, 얼음 배스에서 메틸설포닐 클로라이드(66.28mg, 0.578mmol)를 계속 첨가한다. 포화 염화암모늄 용액에 반응 용액을 넣어 ??칭하고, 50mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합치고 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 조물질을 추가 정제하여 얻은 목표 생성물은 무색 오일상 물질(65mg, 82%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C11H15N3O4S1([M+H]+) m/e 286.1, found 286.1
제4 단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
(6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메틸설포네이트(65mg, 0.227mmol)를 무수 DMF에 용해시키고, tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-하이드록실페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(181.12mg, 0.455mmol) 및 무수 탄산나트륨(94.46mg, 0.68mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고, 에틸 아세테이트 50mL로 3회 추출하고, 유기상을 합치고 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 조물질을 추가 정제하여 얻은 목표 생성물은 무색 오일상 물질(70mg, 52%)이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C34H42N4O5 ([M+H]+) m/e 587.3, found 587.4
제5 단계: 3-(4-(2-(4-(6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민의 합성
tert-부틸(3-(4-(2-(4-((6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(70mg)를 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 트리플루오로아세트산(6mL)을 첨가하고, 얼음 배스를 제거한 후, 실온에서 30분간 반응시킨다. 반응액을 포화 탄산나트륨 용액에 넣고 디클로로메탄 50mL로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 조물질을 추가 정제하여 얻은 목표 생성물은 황색의 오일상 물질(60mg, 96%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H34N4O3 ([M+H]+) m/e 587.3, found 587.4
제6 단계: 5-((3-(4-(2-(4-(6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
3-(4-(2-(4-(6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민(60mg, 0.12mmol)을 무수 디메틸설폭사이드 20mL에 용해시키고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(68.12mg, 0.246mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(63.74mg, 0.493mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 보호 하에 95℃에서 밤새 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄으로 ??칭반응시킨 후 에틸 아세테이트 50mL로 3회 추출하고, 유기상을 병합한 후 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 조물질을 추가 정제하여 얻은 목표 생성물은 황색 고체(32mg, 34%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C42H42N6O7 ([M+H]+) m/e 743.3，found 732.1. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 4H), 7.07 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 4H), 6.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.07 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 4.58 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.77 - 3.64 (m, 5H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.44 - 2.25 (m, 4H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 1.62 (s, 6H).
실시예 533: 5-((3-(4-(2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸) 카르바메이트의 합성
tert-부틸(3-(4-(2-(4-하이드록실페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(0.5g, 1.26mmol), 2-클로로-5-(클로로메틸)피리미딘(230mg, 1.38 mmol)을 DMF 수용액 20 mL에 용해시키고, 실온에서 무수 탄산칼륨(350mg, 2.52mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반시킨다. 포화 염화암모늄 50mL로 ??칭 반응하고,에틸 아세테이트 50mL로 3회 추출하고, 유기상을 합치고 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 조물질을 추가로 정제하여 얻은 목표 생성물은 담황색 오일상 물질(750mg, 46%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H34ClN3O4 ([M+H]+) m/e 524.2，found 524.4.
제2 단계: tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-클로로피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(100mg, 0.19mmol)를 20mL 무수 DMSO에 용해시키고, 2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄(300mg, 0.11mmol), DIPEA(0.15mL, 0.76mmol)을 첨가하고, 90℃에서 밤새 가열 반응시킨다. 포화 염화암모늄 50mL로 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트 50mL로 3회 추출하고, 유기상을 합치고 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 조물질을 추가로 정제하여 얻은 목표 생성물은 담황색 오일상 물질(48mg, 42%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C34H42N4O5 ([M+H]+) m/e 587.3，found 587.2.
제3 단계: (1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민의 합성
tert-부틸(3-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(48mg, 0.081mmol)를 무수 디클로로메탄 10 mL에 용해시킨 후 얼음 배스에서TFA 2 mL를 첨가하고, 실온까지 승온시키고 30분간 교반시킨다. 20mL의 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭 반응하고, 50 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 합치고 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 조물질을 추가 정제하여 얻은 목표 생성물은 담황색 오일상 물질(36mg, 90%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H34N4O3 ([M+H]+) m/e 487.2，found 487.3.
제4 단계: 5-((3-(4-(2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민(36mg, 0.073mmol)을 20mL 무수 DMSO에 용해시키고 DIPEA(38mg, 0.29mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(40.87mg, 0.147mmol)을 첨가하고 아르곤 가스로 3회 치환하고 95℃에서 밤새 반응시킨다. 포화 염화암모늄 50mL로 ??칭 반응하고 에틸 아세테이트 50mL로 3회 추출하고, 유기상을 병합한 후 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 조물질을 추가 정제하여 얻은 목표 생성물은 황색 고체(10 mg, 수율 18%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C42H42N6O7 ([M+H]+) m/e 743.3，found 743.1. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 4H), 7.07 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 4H), 5.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.58 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 4H), 2.25 - 2.04 (m, 2H), 1.62 (s, 6H).
실시예 534: 5-((3-(4-(2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 533과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C42H45N7O6 ([M+H]+) m/e 744.3，found 744.4. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 4H), 7.07 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 4H), 5.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.58 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.70 (dp, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 6H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 5H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 1.62 (s, 6H).
실시예 535: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 533과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C42H42N6O7 ([M+H]+) m/e 743.3，found 743.1.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 4H), 7.07 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 4H), 5.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.74 (pd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 3H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.53 (dt, J = 12.4, 7.0 Hz, 2H), 2.28 (dt, J = 12.3, 6.9 Hz, 2H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 1.62 (s, 6H).
실시예 536: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(4-((6-메틸피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-메틸피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸) 카르바메이트의 합성
2-클로로-6-메틸피라진(50mg, 0.388mmol)을 DMF 15mL에 첨가하고, 계속하여 tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-하이드록실페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(140.55mg, 0.353mmol) 및 무수 탄산세슘(96.27mg, 0.707mmol)을 첨가하고, 100℃에서 30분 동안 가열 반응시킨다. 반응액을 물에 넣고 ??칭 반응 후 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출하고, 유기상을 병합한 후 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 조물질을 추가로 정제하여 얻은 목표 생성물은 담황색 오일상 물질(150mg, 86%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H35N3O4 ([M+H]+) m/e 489.3，found 489.3
제2 단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-메틸피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민의 합성
tert-부틸(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-메틸피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸) 카르바메이트(150mg, 0.30mmol)을 무수 디클로로메탄 10mL에 용해시키고, 얼음 배스에서 트리플루오로아세트산 2 mL를 첨가하고, 실온으로 승온시켜 30분간 교반한다. 20mL의 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭 반응하고, 50 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 합치고 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 조물질을 추가 정제하여 얻은 목표 생성물은 담황색 오일상 물질(93mg, 77%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C24H27N3O2 ([M+H]+) m/e 389.2，found 389.2
제3 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(4-((6-메틸피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-메틸피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민(93mg, 0.238mmol)을 무수 DMSO 20mL에 용해시키고, DIPEA(123.44mg, 0.95mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(131.91mg, 0.47mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 3회 치환하고 95°C에서 밤새 반응시킨다. 포화 염화암모늄 50 mL를 취하여 ??칭 반응하고 에틸 아세테이트(3×40mL)로 추출하고 흡입 여과한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 회전 건조한 후 박층 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물(41mg, 26.5%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C37H35N5O6 ([M+H]+) m/e 655.2 ，found 655.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.15 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 3H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.93 - 2.64 (m, 5H), 2.48 - 2.35 (m, 5H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.68 (s, 6H).
실시예 537: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1s,3s)-3-(4-(4-((6-메틸피라진-2)-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 536과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C37H35N5O6 ([M+H]+) m/e 655.2 ，found 655.4. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.15 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 3H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 3H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.52 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.77 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.13 (dtd, J = 9.8, 6.8, 2.9 Hz, 2H), 2.92 - 2.68 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 3H), 1.68 (s, 6H)
실시예 538: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진)-2-일) 메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
제1 단계: 메틸6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진-2-카르복실레이트의 합성
6-클로로피라진-2-메틸카르복실레이트(2g, 11.59mmol)를 무수 디메틸설폭사이드 20mL에 용해시킨다. 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄세미옥살레이트(1.15g, 11.59mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(4.49g, 34.77mmol)을 첨가하고, 90°C에서 밤새 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄 용액에 넣고, 에틸 아세테이트 40 mL로 3회 추출하고, 유기상을 합치고 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 조물질을 추가 정제하여 얻은 생성물은 백색의 고체(2.5g, 91%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C11H13N3O3 ([M+H]+) m/e 235.1，found 235.1.
제2 단계: (6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진-2-일)메탄올의 합성
메틸6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진-2-카르복실레이트(2.50g, 10.63mmol)를 무수 메탄올에 용해시키고 얼음 배스에서 수소화붕소나트륨(2.01g, 53.14 mmol)을 첨가하고, 얼음 배스에서 밤새 반응시킨다. 반응액을 n-부탄올 50 Ml에 넣어 5회 추출하고, 유기상을 병합하여 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 조물질을 추가 정제하여 얻은 목표 생성물은 백색 고체 300 mg이다. LC/MS (ESI+) calcd for C10H13N3O2 ([M+H]+) m/e 207.1，found 207.1.
제3 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
(6-(2-옥사-6아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진-2-일)메탄올(200mg, 0.965mmol)을 무수 톨루엔에 용해시키고, tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-하이드록실페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(364.46mg, 0.916mmol) 및 트리페닐포스핀(379.71mg, 1.45mmol) 을 첨가하고, 얼음 배스에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(292.73 mg, 1.45 mmol)를 적가한다. 실온에서 30분 동안 반응시킨 후, 100℃로 옮겨 밤새 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 담황색 오일상 물질(120 mg, 25%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C34H42N4O5 ([M+H]+) m/e 587.3，found 587.2
제4 단계: (1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진-2)-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(120mg)를 무수 디클로로메탄 10mL에 용해시키고, 0℃에서 2mL의 트리플루오로아세트산을 적가한 후 얼음 배스로 옮기고, 실온에서 30분간 반응시킨다. 반응액을 포화 탄산나트륨 용액에 넣고 DCM:MeOH=10:1 혼합용매 50mL로 3회 추출한 후 유기상을 합치고 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 조물질을 추가 정제하여 얻은 목표 생성물은 황색 오일상 물질(87 mg, 87%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H34N4O3 ([M+H]+) m/e 487.3，found 487.4.
제5 단계: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진)-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민(87mg, 0.178mmol)을 무수 디메틸설폭사이드 20mL에 용해시키고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(98.77mg, 0.357mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(92.43mg, 0.715mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 보호 하에 95°C에서 밤새 반응시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄으로 ??칭 반응한 후 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출한 후 유기층을 합치고 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 조물질을 추가 정제하여 얻은 목표 생성물은 황색 고체(28mg, 21%)이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C42H42N6O7 ([M+H]+) m/e 743.31，found 743.42
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.08 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 4H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.75 - 6.68 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 3H), 4.51 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 4H), 3.95 (s, 1H), 3.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.93 - 2.70 (m, 3H), 2.11 (q, J = 11.5, 9.7 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H).
실시예 539: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진)-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 538과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C42H42N6O7 ([M+H]+) m/e 743.31，found 743.35. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.37 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.7, 1.9 Hz, 4H), 6.91 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 - 6.66 (m, 3H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.74 (d, J = 16.6 Hz, 6H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.11 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H).
실시예 540: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시) 페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: (1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아민의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(380mg, 0.55mmol)을 무수 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 인산칼륨(76mg, 0.86mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(50mg, 0.055mmol), 리간드 2-디-tert-부틸인-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(52mg, 0.011mmol), 2H-트리아졸(76mg, 1.1mmol)을 첨가하고, 100°C에서 밤새 환류시킨다. 포화 염화암모늄 50 mL를 취하여 ??칭 반응시키고, 에틸 아세테이트 40 mL로 3회 추출하고, 흡입 여과한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 회전 건조시킨 후 무수 디클로로메탄 10 mL를 넣어 용해시키고, 얼음 배스에서 TFA 2mL를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 포화 탄산수소나트륨용액 20 mL를 취하여 ??칭 반응시키고, 디클로로메탄 40 mL로 3회 추출하고, 흡입 여과한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 회전 건조시키고, 박층 크로마토그래피로 분리하여 담황색 고체(69mg, 36%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C26H27N5O2 ([M+H]+) m/e 442.2，found 442.1.
제2 단계: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2- 일)페녹시)사이클로부틸아민(87mg, 0.19mmol)을 20mL 무수 DMSO에 용해시키고, DIPEA(4.0eq., 0.101mg, 0.67mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(2.0eq., 0.107g, 0.39mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 3회 치환하고 95°C에서 밤새 반응시킨다. 포화 염화암모늄 50mL를 취하여 ??칭 반응시키고, 3×40mL를 에틸 아세테이트로 추출하고, 흡입 여과한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 회전 건조시키고, 박층 크로마토그래피로 분리하여 황색 고체(35mg, 25%)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O6 ([M+H]+) m/e 698.2，found 698.3.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 3H), 6.78 - 6.69 (m, 3H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.52 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.13 (dtd, J = 9.8, 6.9, 3.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.65 (m, 3H), 2.11 (dtd, J = 10.4, 5.3, 2.6 Hz, 3H). 1.67 (s, 6H).
실시예 541: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 540과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O6 ([M+H]+) m/e 698.2，found 698.4.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 3H), 6.76 - 6.69 (m, 3H), 4.93 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.77 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.13 (dtd, J = 9.9, 6.9, 3.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.11 (ddt, J = 10.3, 7.9, 2.4 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H).
실시예 542: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)페닐) 프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1s, 3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(300mg, 0.54mmol)을 무수 DMSO 20mL에 용해시키고 요오드화구리(30mg, 0.162mmol), L-프롤린(18mg, 0.162mmol), 인산칼륨(228mg, 1.08mmol), 피라졸(110mg, 1.62mmol)을 첨가하여 100℃에서 밤새 반응시킨다. 포화 염화암모늄 50 mL를 취하여 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트 40 mL로 3회 추출한 후, 유기상을 병합한 후 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 조물질을 추가로 정제하여 얻은 목표 생성물은 담황색 오일상 물질(123mg, 수율42%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C32H36N4O4 ([M+H]+) m/e 541.2，found 541.3.
제2 단계: (1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(123mg, 0.227mmol)를 무수 디클로로메탄 10mL에 용해시키고, 얼음 배스에서 TFA 2mL를 첨가한 후, 실온으로 승온시켜 30분간 교반시킨다. 포화 탄산수소나트륨용액 20mL를 취하여 ??칭 반응하고, 40 mL 디클로로메탄으로 3회 추출하고 흡입 여과한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 회전 건조한 후 박층 크로마토그래피로 분리하여 얻은 목표 생성물은 담황색 오일상 물질(67mg, 수율90%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C27H28N4O2 ([M+H]+) m/e 441.2，found 441.4.
제3 단계: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민(52mg, 0.15mmol)을 20mL의 무수 DMSO에 용해시키고, DIPEA(56mg, 0.44mmol)를 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(65mg, 0.23mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 3회 치환하고 95°C에서 밤새 반응시킨다. 포화 염화암모늄 50mL로 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트 40mL로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후, 감압 회전 증발시켜 용매를 제거하고 조물질을 얻었다. 박층 크로마토그래피로 조물질을 분리하여 얻은 목표 생성물은 황색 고체(30mg, 29%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C40H36N6O6 ([M+H]+) m/e 697.2，found 697.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 6.75 - 6.71 (m, 2H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.52 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.78 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 5H), 2.20 - 2.09 (m, 3H), 1.66 (s, 6H).
실시예 543: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-하이드록실페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(200mg, 0.5mmol), 5-브로모-2-시아노피리미딘(110mg, 0.6mmol)을 20mL의 무수 DMSO에 용해시키고，요오드화구리(297mg, 0.15mmol), 2-피콜린산(18mg, 0.15mmol), 인산칼륨(242mg, 1.2mmol)을 첨가하고 아르곤 가스로 3회 치환한 후, 100°C에서 교반시키고, 2시간 반응시킨다. 포화 염화암모늄 50mL로 ??칭 반응하고 에틸 아세테이트로 40mL를 3회 추출하고, 흡입 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 합치고, 감압 회전 건조 후, 박층 크로마토그래피로 분리하여 얻은 목표 생성물은 담황색 오일상 물질(208mg, 69%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H32N4O4 ([M+H]+) m/e 501.2，found 501.3.
제2 단계: tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(0.208g, 0.416mmol)을 무수에탄올 10mL에 용해시키고, 하이드록실아민 수용액(2.0eq., 50%, 0.05mL, 0.832mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 직접 감압하에 회전 건조하고 EA로 3*20mL 추출한 후 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과하고 회전 건조시킨다. 조물질을 얻은 후, 피리딘 10mL을 첨가하고 얼음 배스에서 아세틸클로라이드(2.0 eq., 0.10mL, 1.46mmol)을 조심스럽게 적가하고, 100°C에서 밤새 반응시킨다. 0.05M 희염산 100mL를 취하여 역 ??칭한다. EA로 4*30mL를 추출한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 건조 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하여 얻은 목표 생성물은 무색 오일상 물질(123mg, 42%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C31H35N5O5 ([M+H]+) m/e 558.2，found 558.1.
제3 단계: (1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일))피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민의 합성
tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일))피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(123mg, 0.22mmol)를 무수 디클로로메탄 10mL에 용해시키고, 얼음 배스에서 TFA 2mL를 첨가한 후 실온으로 승온시켜 30분간 교반시킨다. 포화 탄산수소나트륨용액 20mL를 취하여 ??칭 반응하고, 디클로로메탄 40mL로 3회 추출하고, 흡입 여과 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 회전 건조 후, 박층 크로마토그래피로 분리하여 얻은 목표 생성물이 담황색 오일 물질(108mg, 수율93%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C26H27N5O3 ([M+H]+) m/e 458.2，found 458.3.
제4 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노-1-아민(108mg, 0.23mmol)을 20mL 무수 DMSO에 용해시키고, DIPEA(118mg, 0.92mmol)를 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(132mg, 0.47mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 3회 치환하고 95℃에서 밤새 반응시킨다. 포화 염화암모늄 50 mL로 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트 40 mL로 3회 추출하고, 흡입 여과한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 회전 건조 후, 박층 크로마토그래피로 분리하여 얻은 목표 생성물은 황색 고체(32mg, 33%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C40H30N6O7 ([M+H]+) m/e 713.2，found 713.1. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.60 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 3H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.68 (m, 3H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.14 (dtd, J = 9.9, 6.9, 2.9 Hz, 2H), 2.92 - 2.74 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 3H), 1.68 (s, 6H).
실시예 544: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-클로로피리미딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트
2-(브로모메틸)-4-클로로피리미딘(100mg, 0.482mmol)을 무수 DMF에 용해시키고 tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-하이드록실페닐)프로필-2-페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(191.62mg, 0.482mmol) 및 무수 탄산칼륨(133.24mg, 0.964mmol)을 실온에서 1시간 반응시킨다. 반응액을 물에 첨가하고 ??칭 반응한 후 50mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 3회 세척하고, 흡입 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 회전 건조 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 얻은 목표 생성물은 담황색 오일상 물질(83mg, 32%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H34ClN3O4 ([M+H]+) m/e 524.2，found 524.2.
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2)-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-클로로피리미딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(83mg, 0.158mmol)을 무수 DMSO에 용해시키고, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄세미옥살레이트(25mg, 0.08mmol), DIPEA(40mg, 0.31mmol)를 첨가하고, 90℃에서 가열하여 밤새 반응시킨다. 포화 염화암모늄 50mL를 취하여 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트 40mL로 3회 추출하고, 흡입 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 회전 건조 후 컬럼크로마토그라피로 분리하여 얻은 목표 생성물이 담황색의 고체((55mg, 수율59%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C34H42N4O5 ([M+H]+) m/e 586.3，found 586.4
제3 단계: (1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부트-1-아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(55mg, 0.093mmol)를 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배스에서 0℃에서 트리플루오로아세트산을 적가한다. 포화 탄산수소나트륨 용액 20mL를 취하고, 디클로로메탄 40mL로 3회 추출하고, 흡입 여과한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 회전 건조시키고 박층 크로마토그래피로 분리하여 얻은 목표 생성물은 담황색 오일상 물질(35mg, 수율76%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H34N4O3 ([M+H]+) m/e 486.3，found 486.2.
제4 단계: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)메톡시)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부탄-1-아민(35mg, 0.07mmol)을 무수 DMSO에 용해시키고, DIPEA(36mg, 0.28mmol)를 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(40mg, 0.14mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 3회 치환하고 95°C에서 밤새 반응시킨다. 포화 염화암모늄 50mL를 취하여 ??칭 반응하고, 에틸 아세테이트 40mL로 3회 추출하고, 흡입 여과한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 회전 건조 후, 박층 크로마토그래피로 분리하여 화합물(11mg, 수율21%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C42H42N6O7, ([M+H]+) m/e 744.3，found 744.4.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 4H), 6.75 - 6.65 (m, 3H), 6.68 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 3H), 6.12 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.94 - 4.86 (m, 2H), 4.82 (s, 4H), 4.48 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 4H), 3.75 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 2.91 - 2.68 (m, 3H), 2.01 (ddd, J = 19.0, 9.4, 5.3 Hz, 3H), 1.62 (s, 6H)
실시예 545: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온.
실시예 544와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C42H42N6O7, ([M+H]+) m/e 744.4，found 744.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 4H), 6.95 - 6.85 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 3H), 6.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.95 - 4.87 (m, 2H), 4.84 (s, 4H), 4.50 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.74 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 3H), 2.11 (ddd, J = 19.0, 9.4, 5.3 Hz, 3H), 1.62 (s, 6H).
실시예 546: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(4-((5-(5-메틸-1,2,4- 옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온.
실시예 543과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C40H36N6O7, ([M+H]+) m/e 713.2，found 713.3.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.88 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 - 6.68 (m, 3H), 4.96 - 4.86 (m, 2H), 4.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.69 (s, 6H).
실시예 547: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(4-(피리딘-3-옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 543과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C37H34N4O6, ([M+H]+) m/e 631.2，found 631.3.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 6.91 - 6.87 (m, 3H), 4.23 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.56 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.01 (dtd, J = 9.8, 6.9, 3.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.68 (m, 3H), 2.12 (dtd, J = 10.4, 5.3, 2.6 Hz, 3H). 1.64 (s, 6H).
실시예 548: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-시아노피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(200mg, 0.399mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 얼음 배스에서 -78℃에서 메틸마그네슘브로마이드(4mL, 1.99mmol)를 적가하고, 0℃에서 30분 동안 반응시켜 얻은 목표 생성물은 무색 오일상 물질(206mg, 68%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C37H34N4O6, ([M+H]+) m/e 518.3，found 518.4
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-아세틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(206mg)를 무수 테트라히드로퓨란에 용해시키고 얼음 배스에서 -78℃에서 메틸마그네슘브로마이드(4mL, 1mol/L)를 적가하고, 0℃에서 30분 동안 반응시켜 화합물(80mg, 2단계 총수율 38%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C31H39N3O5, ([M+H]+) m/e 534.3，found 534.1
제3 단계: 2-(5-(4-(4-((1r,3r)-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-일)프로판-2-올의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(80mg, 0.149mmol)를 무수 디클로로메탄 20mL에 용해시키고, 얼음 배스에서 0℃에서 트리플루오로아세트산(4mL)을 적가한다. 20mL의 포화 탄산수소나트륨용액으로 ??칭 반응하고, 디클로로메탄 40mL로 3회 추출하고, 흡입 여과 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 회전 건조 후, 박층 크로마토그래피로 분리하여 얻은 목표 생성물은 담황색 오일상 물질(60mg, 89%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C26H31N3O3 ([M+H]+) m/e 434.2，found 434.3
제4 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(2-히드록시프로판-2-일))피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-(5-(4-(4-((1r,3r)-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피리미딘-2-일)프로판-2올(60mg, 0.184mmol)을 무수 DMSO에 용해시키고, DIPEA(75.4mg, 0.553mmol)를 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(76mg, 0.276mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 3회 치환하고, 95°C에서 밤새 반응시킨다. 포화 염화암모늄 50mL를 취하여 ??칭 반응하고 에틸 아세테이트로 3×40mL 추출하고, 흡입 여과한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 회전 건조 후, 박층 크로마토그래피로 분리하여 얻은 목표 생성물이 황색 고체 (40mg, 41%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C39H39N5O7, ([M+H]+) m/e 690.2，found 690.1.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 5H), 6.95 - 6.83 (m, 4H), 5.43 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.76 (pd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.44 (dt, J = 12.3, 6.9 Hz, 2H), 2.23 - 2.05 (m, 4H), 1.83 (s, 6H), 1.61 (s, 6H)
실시예 549: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(히드록시메틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 543과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C37H35N5O7, ([M+H]+) m/e 662.2，found 662.3.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.3 Hz, 4H), 6.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 6.74 - 6.61 (m, 3H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.31 - 4.11 (m, 1H), 3.1 - 2.8(m,1H),2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.12 (t, J = 10.4 Hz, 3H), 1.65 (s, 6H).
실시예 550: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(5-(디메틸아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
제1 단계: 5-브로모-N,N-디메틸피라진-2-아민의 합성
2,5-디브로모피라진(500mg, 2.1mmol)을 무수 에탄올 용액에 용해시키고, 디메틸아민(283mg, 6.3mmol) 및 트리에틸아민(1.27g, 12.6mmol)을 첨가하고, 80℃에서 밤새 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 박층 크로마토그래피로 분리하여 얻은 목표 생성물은 황색 고체(380mg, 89%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C6H8BrN3, ([M+H]+) m/e 201.0，found 201.1
제2 단계: tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(디메틸아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트
5-브로모-N,N-디메틸피라진-2-아민(100mg, 0.49mmol)을 무수 DMSO에 용해시키고, tert-부틸((1s,3s)-3-(4-(2-(4-하이드록실페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(178mg, 0.45mmol) 및 요오드화구리(267mg, 0.135mmol), 2-피리딘카르복실산(16mg, 0.135mmol), 인산칼륨(272mg, 1.35mmol)을 첨가하고 아르곤으로 3회 치환한 후, 100℃에서 교반하고 1.5시간 동안 반응시킨다. 포화 염화암모늄 50mL를 취하여 ??칭하고 40mL 에틸 아세테이트로 추출하고 흡입 여과한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 회전 건조 후, 박층 크로마토그래피로 분리하여 얻은 목표 생성물이 담황색의 오일상 물질(63mg, 23%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C30H38N4O4, ([M+H]+) m/e 519.3，found 591.2
제3 단계: 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-N, N-디메틸피라진-2-아민의 합성
tert-부틸((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(디메틸아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)카르바메이트(53mg, 0.09mmol)을 무수 디클로로메탄 20mL에 용해시키고, 얼음 배스에서 트리플루오로아세트산(4mL)을 0℃에서 적가하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액 20 mL를 취하여 ??칭 반응하고 디클로로메탄 40mL로 3회 추출하고 흡입 여과한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 회전 건조 후, 박층 크로마토그래피로 분리하여 얻은 목표 생성물은 담황색 오일상 물질(13mg, 32%)이다. LC/MS (ESI+) calcd for C25H30N4O2, ([M+H]+) m/e 419.2，found 419.1
제4 단계: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(5-(디메틸아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-아미노사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-N, N-디메틸피라진-2-아민(13mg, 0.03mmol)을 무수 DMSO에 용해시키고, DIPEA(0.1mL)를 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(17mg, 0.06mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 3회 치환하고, 95°C에서 밤새 반응시킨다. 포화 염화암모늄 50 mL로 ??칭 반응하고 에틸 아세테이트 40 mL로 3회 추출하고 흡입 여과한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 회전 건조한 후, 박층 크로마토그래피로 분리하여 얻은 목표 생성물은 황색 고체(5mg, 23%)이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C38H38N6O6, ([M+H]+) m/e 675.29，found 675.26
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 4H), 7.11 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.43 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.76 (pd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 1H), 3.13 (s, 6H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.44 (dt, J = 12.3, 6.9 Hz, 2H), 2.23 - 2.05 (m, 4H), 1.61 (s, 6H)
실시예 551: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-((5-(메틸아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 550과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C37H36N6O6, ([M+H]+) m/e 660.2，found 660.4. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 - 6.69 (m, 3H), 4.97 - 4.83 (m, 3H), 4.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 3H), 2.41 (dt, J = 13.5, 6.0 Hz, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.66 (s, 6H).
실시예 552: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1r,3r)-3-(4-(4-((5-메톡시피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 550과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS (ESI+) calcd for C37H35N5O7 ([M+H]+) m/e, 662.2 found 662.1. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.12 (s, 2H), 7.91 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.96 - 2.94 (m, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 6H), 1.66 (s, 6H).
실시예 553: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1s,3s)-3-(4-(4-((2-(5-메틸-1,2,4- 옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)펜탄-3-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 221과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H39N7O7 ([M+H]+) m/e 742.2 found 742.3.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 5H), 6.92 - 6.83 (m, 4H), 5.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.71 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.74 (dp, J = 10.8, 7.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 5H), 2.50 - 2.31 (m, 4H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.80 (m, 4H), 0.85 (t, J = 8.0 Hz, 6H)
실시예 554: 4-((3-(4-(2-(4-((2-(아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 61과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.10 (dq, J = 8.9, 3.0 Hz, 5H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 (tt, J = 9.9, 2.7 Hz, 4H), 6.72 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 2H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 6H), 3.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 3H), 1.55 (d, J = 9.1 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H40N6O6 (M + H+) m/z,689.3; found, 689.3.
실시예 555: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((3-(4-(2-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로필)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 61과 유사한 방법을 사용하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.10 (dq, J = 8.8, 3.0 Hz, 5H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 4H), 6.74 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.03 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.47 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.88 (ddd, J = 17.4, 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 3H), 1.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.48 (tt, J = 7.6, 5.1, 4.0 Hz, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H42N6O6(M + H+) m/z,703.3; found, 703.3.
실시예 557: 5-(4-(4-(2-(2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 485와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 4H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 4H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.59 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H43N5O7S (M + H+) m/z,511.2; found,511.2
실시예 558: 5-(3-(4-(2-(2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 485와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 9.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 4H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.18 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 9.6, 3.7 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 2H), 1.59 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H35N5O7(M + H+) m/z,674.2; found,674.2
실시예 559: 5-(2-(4-(2-(2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)-2,7-디아자스피로사이클로[3.5]논-7-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 487과 유사한 방법을 사용하여 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.04 - 6.91 (m, 4H), 6.38 - 6.30 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 4H), 3.49 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 4H), 1.55 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H42N6O6(M + H+) m/z,727.3; found,727.3
실시예 560: 5-(7-(4-(2-(2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)-2,7-디아자스피로사이클로[4.4]논-2-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 487과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 9.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 3H), 6.82 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.48 - 6.38 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.57 (dd, J = 20.5, 3.1 Hz, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 6H), 1.55 (s, 7H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H42N6O6(M + H+) m/z,727.3; found,727.3
실시예 561: 5-(6-(4-(2-(2-(2-아세틸피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-2-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 485와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 9.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 4H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.79 - 6.71 (m, 3H), 6.63 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.64 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 27.6 Hz, 4H), 2.94 - 2.74 (m, 3H), 2.67 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.58 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H39N5O7(M + H+) m/z,714.3; found,714.3
실시예 562: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(2-(2-(2-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-6-아자스피로사이클로[3.4]옥탄-6-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 485와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 9.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.11 (ddd, J = 17.5, 8.9, 2.5 Hz, 4H), 6.96 (dt, J = 6.6, 3.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.76 (dt, J = 8.7, 6.5 Hz, 3H), 5.26 (s, 2H), 5.13 - 5.00 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.57 (d, J = 22.1 Hz, 2H), 2.19 - 1.93 (m, 6H), 1.57 (s, 6H), 1.35 (d, J = 12.5 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H41N5O7(M + H+) m/z,728.3; found,728.3
실시예 563: 5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로펜틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 61과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 4H), 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 6.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.19 (s, 4H), 4.13 - 3.96 (m, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 3H), 1.99 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.57 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H44N6O7(M + H+) m/z,757.3; found,757.3
실시예 564: 5-((1-((4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)사이클로프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 75와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 5.0, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.05 (ddd, J = 9.7, 5.9, 2.9 Hz, 4H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 6.80 - 6.71 (m, 3H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.71 (s, 4H), 4.19 (s, 4H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 2.87 (ddd, J = 17.3, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.23 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.06 (q, J = 4.6, 4.1 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H42N6O7(M + H+) m/z,743.3; found,743.3
실시예 565: 5-((R)-2-((4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일))피리미딘-4-일) 메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))이소인돌린-1,3-디온
화합물 (R)-6-(4-((4-(2-(4-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)-2-옥사- 6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄(75mg, 0.15mmol), 5-(브로모메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(52mg, 0.15mmol) 및 DIEA(58mg, 0.45mmol)를 6mL ACN에 첨가하고, 60℃에서 밤새 교반 반응시킨다. 반응액에 물을 첨가하고 EA로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 NaCl 용액으로 유기상을 3회 세척하고, 무수 황산나트륨을 첨가하여 회전 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목표 화합물(39mg, 0.05mmol)을 얻었고, 수율은 35%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 18.3, 8.2 Hz, 3H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 6.91 - 6.79 (m, 4H), 6.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.71 (s, 4H), 4.29 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.04 - 2.77 (m, 3H), 2.60 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.26 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.92 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.68 (dt, J = 18.5, 10.4 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H46N6O7(M + H+) m/z,771.3; found,771.3
실시예 566: 5-((S)-2-((4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)아제티딘-1-일)메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 565와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C43H44N6O7(M + H+) m/z,757.3; found,757.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 3H), 7.13 - 7.02 (m, 4H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 - 6.69 (m, 3H), 5.13 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.71 (s, 4H), 4.19 (s, 4H), 4.06 - 3.90 (m, 4H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 9.7, 4.5 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.96 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.55 (s, 6H).
실시예 567: 5-((6-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)스피로사이클로[3.3]헵탄-2-일)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 61과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 4H), 6.92 - 6.83 (m, 3H), 6.81 - 6.67 (m, 4H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.71 (s, 4H), 4.58 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.68 (dt, J = 11.2, 5.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.15 - 1.91 (m, 6H), 1.55 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C45H46N6O7(M + H+) m/z,783.3; found,783.3
실시예 568: 2-(4-(2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드
실시예 504와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.38 - 8.25 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 4H), 6.95 - 6.85 (m, 4H), 6.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.71 (s, 4H), 4.19 (s, 4H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.60 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.58 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H38N6O8(M + H+) m/z,731.3; found,731.3
실시예 569: 5-((2-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로헥실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 61과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C44H46N6O7(M + H+) m/z,771.3; found,771.3.
실시예 570: 5-((1-(4-(2-(4-((2-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페닐)아제티딘-3-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 487과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 3H), 6.93 - 6.84 (m, 3H), 6.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.71 (s, 4H), 4.19 (s, 4H), 3.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.49 (dt, J = 19.7, 6.2 Hz, 4H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.57 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H43N7O6(M + H+) m/z,742.3; found,742.3
실시예 571: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥사피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 75와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 4H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 12.1, 8.7 Hz, 3H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.50 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 4H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.87 (ddd, J = 17.3, 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 1.98 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H40N6O7(M + H+) m/z,729.3; found,729.3
실시예 572: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-6-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 75와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 3H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.87 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 4H), 4.39 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.43 (q, J = 5.6 Hz, 3H), 2.00 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H39FN6O7(M + H+) m/z,747.3; found,747.3
실시예 573: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥사피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 75와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (q, J = 2.2, 1.7 Hz, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 4H), 6.92 - 6.84 (m, 3H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 6.76 - 6.72 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.14 (s, 4H), 2.87 (ddd, J = 17.4, 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.43 (dt, J = 10.8, 5.1 Hz, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.59 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H40N6O7(M + H+) m/z,729.3; found,729.3
실시예 574: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((5-플루오로-6-( 2-옥사-6-아자스피로사이클로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 75와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 3H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 4H), 4.50 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.87 (ddd, J = 17.8, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 18.1, 10.2 Hz, 4H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H39FN6O7(M + H+) m/z,747.3; found,747.3
실시예 575: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-([1,3'-디아제티딘]-1'-일))-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 75와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 3H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 2H), 3.78 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.87 (ddd, J = 17.5, 14.1, 5.5 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 19.7, 6.3 Hz, 2H), 1.97 (dt, J = 12.9, 8.6 Hz, 6H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H42FN7O6(M + H+) m/z,760.3; found,760.3
실시예 576: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-((1-에틸아제티딘시클로부탄-3-일)옥시)-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 234와 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 4H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 3H), 5.26 (p, J = 5.6 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.77 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.06 (ddd, J = 10.8, 5.4, 2.7 Hz, 4H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H41FN6O7(M + H+) m/z,749.3; found,749.3
실시예 577: 5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-4-일) 옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 228과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.84 - 8.77 (m, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 4H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.5, 6.6 Hz, 3H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 1.98 (q, J = 9.6 Hz, 4H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C30H34N8O6(M + H+) m/z,699.3; found,699.3
실시예 578: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 228과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 3H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.89 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.44 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H34N8O6(M + H+) m/z,699.3; found,699.3
실시예 579: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 228과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 9.00 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 3H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.87 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 4H), 2.44 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H34N8O6(M + H+) m/z,699.3; found,699.3
실시예 580: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 228과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.12 - 9.04 (m, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 1H), 8.48 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (t, J = 9.7 Hz, 3H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 1H), 4.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.69 - 2.52 (m, 3H), 2.44 (q, J = 6.8 Hz, 3H), 1.99 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H34N8O6(M + H+) m/z,699.3; found,699.3
실시예 581: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(5-메틸-1),2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 221과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 11.8, 8.4 Hz, 3H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.87 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.57 (dd, J = 19.4, 5.5 Hz, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H36N6O7(M + H+) m/z,713.2; found,713.2
실시예 582: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 250과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 3H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 19.1, 5.6 Hz, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H36N6O7(M + H+) m/z,713.2; found,713.
실시예 583: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일))피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 228과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.56 (dd, J = 22.5, 6.9 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 3H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.88 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.54 (s, 4H), 2.44 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H34N8O6(M + H+) m/z,699.3; found,699.3
실시예 584: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 228과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 22.5, 6.9 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (dq, J = 10.0, 3.2 Hz, 3H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.88 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 4H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H34N8O6(M + H+) m/z,699.3; found,699.
실시예 585: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(5-메틸-1),2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 221과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 22.6, 6.9 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 3H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.61 - 2.52 (m, 4H), 2.44 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7(M + H+) m/z,714.3; found,714.3
실시예 586: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(5-(5-메틸-1),2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 221과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 21.0, 7.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 3H), 2.44 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 3H), 1.99 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O5(M + H+) m/z,714.3; found,714.3
실시예 587: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(5-메틸-1),2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 221과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 4H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.71 (m, 3H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.57 (dd, J = 19.7, 6.0 Hz, 2H), 2.08 - 1.88 (m, 4H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H36N6O7(M + H+) m/z,713.3; found,713.
실시예 588: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 221과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 3H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.00 (q, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7(M + H+) m/z,714.3; found,714.3
실시예 589: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(5-(5-메틸-1),3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 216과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 23.5, 6.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 4H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 3H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 3H), 2.44 (q, J = 6.7 Hz, 3H), 2.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7(M + H+) m/z,714.3; found,714.3
실시예 590: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 216과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 23.2, 6.9 Hz, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 6.8 Hz, 3H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.88 (h, J = 5.4, 4.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 2.44 (dt, J = 12.3, 6.0 Hz, 3H), 2.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7(M + H+) m/z,714.3; found,714.3
실시예 591: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-티아디아졸)-5-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노이소인돌린-1,3-디온
실시예 276과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 25.5, 6.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 0.9 Hz, 4H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 20.8, 5.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 3H), 2.45 (q, J = 5.0, 4.0 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C35H33N5O6S(M + H+) m/z,652.2; found,652.2
실시예 592: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 277과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 11.7, 8.3 Hz, 3H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.87 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.44 (q, J = 5.7 Hz, 3H), 2.00 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C34H31N5O6S(M + H+) m/z,638.2; found,638.2
실시예 593: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 216과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 20.7, 6.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 9.9 Hz, 3H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.99 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.23 (s, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C37H33N7O7S(M + H+) m/z,720.2; found,720.2
실시예 594: 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)사이클로부톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)피라진-2-니트릴
실시예 216과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 22.1, 6.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 4H), 6.94 - 6.72 (m, 4H), 5.32 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.34 (d, J = 5.9 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C37H32N6O6(M + H+) m/z,657.2; found,657.2
실시예 595: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(1-히드록시에틸)피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 118과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 22.9, 6.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (t, J = 10.2 Hz, 3H), 5.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.79 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.57 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H37N5O7 (M + H+) m/z,720.2; found,720.2
실시예 596: 5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-아세틸피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예 118과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 11.4, 8.7 Hz, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.54 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.00 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.41 - 1.31 (m, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C38H35N5O7(M + H+) m/z,674.2; found,674.2
실시예 597: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 221 과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 3H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.77 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.88 (ddd, J = 17.3, 14.0, 5.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 1.98 (q, J = 10.8 Hz, 4H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C40H36N6O7(M + H+) m/z,713.3; found,713.3
실시예 598: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((5-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 221과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 27.4, 1.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 4H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.72 (m, 3H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.78 (h, J = 7.7 Hz, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.88 (ddd, J = 17.3, 14.0, 5.5 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 4H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7(M + H+) m/z,714.3; found,714.3
실시예 599: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 221과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 4H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.78 (h, J = 7.5 Hz, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.88 (ddd, J = 17.0, 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 4H), 1.64 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7(M + H+) m/z,714.3; found,714.3
실시예 600: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(5-메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로판-2-일)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 216과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 4H), 6.92 - 6.77 (m, 4H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.78 (h, J = 7.7 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 10.9, 8.3, 5.6 Hz, 2H), 2.87 (ddd, J = 17.2, 14.1, 5.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 1.97 (td, J = 11.2, 5.2 Hz, 4H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C39H35N7O7(M + H+) m/z,714.3; found,714.3
실시예 601: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((5-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)옥시)페닐)사이클로펜틸)페녹시)사이클로부틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
실시예 221과 유사한 방법으로 제조하여 목표 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 23.4, 1.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.87 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 3H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.44 (dd, J = 11.2, 5.5 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 7.4 Hz, 5H), 2.00 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 5H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H37N7O7(M + H+) m/z,740.3; found,740.3
이하, 시험예를 통해 본 발명의 유익한 효과를 증명한다.
실험예 1. 본 발명이 화합물의 전립선암 약물 내성 세포주 22RV1의 증식 억제 효과에 대한 생물학적 측정
1. 실험 재료
22RV1 세포주 (Cobioer, CBP6034)
페니실린-스트렙토마이신 시약(Hyclone, Cat. No. SV30010)
셀 카운터 Kit-8 (Signalway Antibody, Cat. No. CP002)
2. 실험 단계:
(1)22RV1세포를 세포배양액으로 계대 배양하고, 성장 상태가 양호한 세포를 96-웰 플레이트에 접종하고, 37℃, 5% CO2에서 세포 인큐베이터에서 밤새 배양한다.
(2)약물용 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 10Mm의 저장액으로 배합한다. 배양배지로 66.67배 희석한 후, 3배로 희석하여 9개의 농도 구배를 얻고, 각 농도에 대해 2개의 웰을 반복한다. 20μL의 희석된 화합물을 취하여 세포 배양 웰에 추가하고, 부드럽게 흔들어 균일하게 혼합한다. 또한 세포만 추가한 3개의 음성 대조웰 및 배양액만 추가한 3개의 빈 대조 웰을 설치한다.
3.결과 검측:
(1)6일 배양 후, 각 웰에 10μL의 CCK-8을 첨가하고, 37℃, 5% CO2의 세포 인큐베이터에서 계속하여 2.5시간 동안 배양시킨다.
(2)다기능 마이크로플레이트 판독기로 450nm에서 흡광도(OD값)을 측정한다.
(3)데이터용 소프트웨어 GraphPad Prism5에서 Dose-response-inhibition 방정식으로 분석하여, IC50 값을 얻는다
22RV1세포에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성은 표 1에 나타낸 바와 같다:
표 1. 22RV1세포에 대한 화합물의 억제 활성
표 1. 22RV1세포에 대한 화합물의 억제 활성(상기 표에 이어서)
표 1. 22RV1세포에 대한 화합물의 억제 활성(상기 표에 이어서)
실험예 2, 본 발명의 화합물의 안드로겐 수용체 스플라이스 돌연변이체AR-v7의 분해 활성에 대한 측정
효소면역분석법(ELISA)으로 본 발명의 화합물의 안드로겐 수용체 스플라이스 돌연변이체 AR-V7에 대한 분해 활성을 분석한다.
1, 실험 재료:
22RV1세포주(Cobioer, CBP6034)
페니실린 및 스트렙토마이신 이중 항체 용액 (Hyclone, Cat. No. SV30010)
FastScan™ Androgen Receptor (AR-V7 Specific) ELISA kit(CST, Cat.No.93577)
2, 실험 단계:
1)22RV1세포를 세포배양액으로 계대 배양한 후, 성장 상태가 양호한 세포를 96-웰 플레이트에 웰 당80ul 접종하고, 37℃, 5% CO2세포 배양기에서 세포가 벽에 부착될 때까지 2일간 배양한다.
2)약물용 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 10Mm의 저장액으로 배합한다. 사용 전 세포 배양 배지로 희석하고, 20 μl의 희석된 화합물을 취하여 세포 배양 웰에 추가하여, 최종적으로 6개의 농도 구배를 얻고, 가볍게 흔들어 균일하게 혼합한다. 또한 음성 대조웰(배양액만 추가) 및 양성 대조웰(세포 및 DMSO만 추가)을 설치한다.
3)세포를 인큐베이터에서 48시간 동안 배양한 후, 배양배지를 제거하고 세포를 얼음물처럼 차가운 PBS로 1회 헹구었다. 얼음처럼 차가운 1X 세포 용해 완충액을 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가하고 얼음 위에서 15분간 배양한 다음 흔들어 균일하게 혼합한다.
4)세포 배양 플레이트에서 세포 용해물 상층액을 흡인하여 96웰 ELISA 플레이트에 추가한다.
5)새로 준비한 Capture 항체(녹색)와 새로 준비한 HRP 표지 항체(빨간색)를 균일하게 혼합한 후 항체 혼합물을 흡인하여 상기 96-well ELISA 플레이트에 추가한다.
6)ELISA 플레이트를 플라스틱 필름으로 밀봉하고 25°C 인큐베이터에서 1시간 동안 배양한다.
7)각 웰에 세척 완충액을 추가하고, ELISA 플레이트의 각 웰에 TMB 기질을 추가한 후 37°C 인큐베이터에서 5분간 배양한다.
8)ELISA 플레이트의 각 웰에 100 μl STOP 용액을 추가하고 몇 초 동안 부드럽게 흔들어준다. 30분 이내에 450 nm에서 흡광도를 읽는다. GraphPad Prism8 소프트웨어의 Dose-response방정식을 사용하여 분석하여 DC50 및 Dmax 값을 얻었다.
본 발명의 화합물의 AR-v7에 대한 분해 활성은 표 2에 나타낸 바와 같다.
표 2. 화합물의 22RV1세포 중의 AR-v7에 대한 분해 활성
표 2. 화합물의 22RV1세포 중의 AR-v7에 대한 분해 활성(상기 표에 이어서)
표 2. 화합물의 22RV1세포 중의 AR-v7에 대한 분해 활성(상기 표에 이어서)
표 2. 화합물의 22RV1세포 중의 AR-v7에 대한 분해 활성(상기 표에 이어서)
표 2. 화합물의 22RV1세포 중의 AR-v7에 대한 분해 활성(상기 표에 이어서)
표 2. 화합물의 22RV1세포 중의 AR-v7에 대한 분해 활성(상기 표에 이어서)
A: < 10 nM, B: 11 nM - 100 nM, C: 101 nM - 1000 nM, D: 1001 nM - 5000 nM.
시험예 3. 본 발명의 화합물의 마우스 약물 동태학
1)실험 재료 및 기기:
LC-20AD고성능 액체 크로마토그래피 시스템은 일본 SHIMADZU회사에서 구입하였다.
API4000 삼중 사중극자 질량 분석기는 미국 Applied Biosystem회사에서 구입하였다.
PhenixWinnolin약동학 소프트웨어(Version 6.3)는 미국 Certara회사에서 구입하였다.
고속 냉동 원심분리기는 Thermo Fisher Scientific에서 구입하였다.
분석 저울은 Sartorius에서 구입하였고, SECURA225D-1CN이다.
ICR마우스는 Chengdu Dashuo Experimental Animal Co., Ltd.에서 구입하였다.
2)실험방법 및 결과
적당량의 약물을 각각 정확하게 칭량하여 용매(5% DMSO, 15% HS-15, 80% D5W)를 사용하여 각각 0.1 mg/ml(i.v.) 및 0.3 mg/ml(i.g.)의 약물 농도를 준비한다.
건강한 성체 ICR 마우스 18마리를 2개 그룹(iv군 9마리, ig군 9마리)으로 나누어 하룻밤 절식시킨 후(물을 자유롭게 마시게 함) 꼬리 정맥 또는 위내 투여하고 위성 채혈을 이용하여 각 시점마다 3마리의 동물, 서로 다른 시점에서 0.1 ml의 혈액을 채취하여 항응고제 EDTA-K2로 항응고한 후 4°C에서 5분간 원심분리하여 혈장을 분리하고 -80°C에서 보관하여 측정을 위해 준비하였다. i.v. 투여 후 샘플링 시점은 5 min, 15 min, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24h이고; i.g. 샘플링 시점은 투여 전(0h)과 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24h이다. 혈장 내 약물 농도는 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다.
본 발명의 화합물은 우수한 경구 약물동태학을 나타낸다. 경구 투여(용량 3 mg/kg) 후 마우스 혈장에서 본 발명의 화합물의 노출량 AUCinf는 다음 표에 나타낸 바와 같다[A: 30-5 μg*h/mL, B: 5-1 μg* h/mL, C: 1-0.1μg*h/mL]:
실험 결과, 본 발명의 화합물은 AR을 표적 분해할 수 있고, AR발현을 하향 조절할 수 있음을 보여주고, 특히 AR스플라이스 돌연변이AR-v7에 대해 현저한 분해 활성 및 억제 효과를 가지고, 약물 내성 전립선암 세포의 증식을 효과적으로 억제할 수 있고, 또한 우수한 대사 안정성과 경구 약물동태학 특성을 나타내고, 안드로겐 수용체를 표적으로 하는 단백질 분해제 및 안드로겐 수용체에 의해 조절되는 관련 질환 치료용 약물의 제조에서 우수한 응용 전망이 있다.

Claims (43)

  1. 식Ⅰ로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태에 있어서,

    I
    TB는 표적 인식/결합 부분이고, L은 연결 부분이고, U는 유비퀴틴 프로테아좀 인식/결합 부분이며, 상기 3부분은 화학 결합에 의해 연결되고;
    상기 TB부분은 식(I-A)로 표시된 구조이고:

    I-A
    A는 존재하지 않거나, 방향족 고리, 헤테로 방향족 고리, 비방향족 헤테로 고리, 비방향족 탄소 고리, 가교 고리, 스피로 고리, 융합 헤테로 고리, 융합 헤테로 방향족 고리이고; 상기 방향족 고리는 벤젠 고리를 포함하고; 상기 방향족 헤테로 고리는 5-6원 헤테로 방향족 고리를 포함하고; 상기 비방향족 헤테로 고리는 3-7원 비방향족 헤테로 고리를 포함하고; 상기 비방향족 탄소 고리는 3-7원 비방향족 탄소 고리를 포함하고; 상기 융합 헤테로 고리는 5-6원 헤테로 고리가 융합된 5-6원 헤테로 고리를 포함하고, 상기 융합 헤테로 방향족 고리는 5-6원 헤테로 방향족 고리가 융합된 5-6원 헤테로 고리, 5-6원 헤테로 방향족 고리가 융합된 5-6원 헤테로 방향족 고리를 포함하고;
    R1, R2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노, C1-C6알킬메르캅토, C1-C6알킬술폰, C1-C6알킬술폭시드, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬아미노카르보닐, -NR3R4, -CRaR3R4, -NR3-CO-R4, -CO-NR3R4, -NR3-SO2-R4, -SO2-NR3R4, -CO-R3, -SO-R3, -SO2-R3, -CR3=CH2, -OR3, -SR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 3-8원 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로 고리기, 치환 또는 비치환된 융합 헤테로 고리기, 치환 또는 비치환된 스피로 헤테로 고리기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴고리기, 치환 또는 비치환된 페닐로부터 선택되고, R1, R2는 고리로 연결될 수 있고,
    상기 치환된 치환기는 Ra, R3, R4이고, 상기 Ra, R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, C1-C6알케닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노, C1-C6알킬술폰, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 3-8원 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 3-8원 헤테로 고리기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴고리기, 치환 또는 비치환된 페닐아실, 설포닐로부터 선택되고; Ra, R3, R4중 임의의 2개는 3-8원 고리로 연결될 수 있고; 상기 치환된 치환기는 할로겐, 아민, 하이드록실, 하이드록실 치환된 C1-6알킬로부터 선택되고;
    G1, G2는 각각 독립적으로 A와 화학 결합에 의해 연결되고; G1는 존재하지 않거나, -(CH2)y-, -(CH2)m-CRg1Rg2-, -(CH2)m-CO-, O, S, SO, SO2, NRg1로부터 선택되고; G2는 존재하지 않거나, -(CH2)n-CRg3Rg4-, -(CH2)n-O-, O, S, SO, SO2, NRg2로부터 선택되고; y, m, n은 0-3의 정수이고; Rg1, Rg2, Rg3, Rg4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로겐, 히드록시기로부터 선택되고; Rg1 및 Rg2, Rg3 및 Rg4는 고리로 연결될 수 있고; G1, G2는 동시에 존재하지 않는 경우, X는 A와 직접 화학 결합에 의해 연결되고;
    X는 -N-, -NR5-, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -CONR5-, -NR5CO-, -CH-, -CHR5-, -CR5R5’-로부터 선택되고; 상기 R5, R5’는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬로부터 선택되고;
    고리B, C는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 벤젠 고리, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 5~6원 헤테로 방향족 고리, 3-8원 사이클로알칸, 3-8원 헤테로 고리로부터 선택되고; 상기 치환된 치환기는 할로겐, 시아노이고;
    B1, B2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6알킬로부터 선택되거나, 또는 B1, B2는 X와 고리로 연결되고;
    Z는 -C-, -CO-, -CH-, -CH2-, -O-, -N-, -S-, -SO-, -SO2-이고;
    T1, T2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 히드록시기, 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, C1-C6산소 헤테로알킬, C1-C6아자알킬, C3-C6사이클로알킬, 아실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노로부터 선택되거나, 또는 T1, T2는 서로 고리로 연결될 수 있고; 상기 치환된 치환기는 히드록시기 또는 아민기이고;
    L1, L2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록실, C1-C6알킬로부터 선택되고;
    상기 L부분은 식(I-L)로 표시되는 구조이고:

    I-L
    Q, J, Y, W, V는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRq1-, -NRj1-, , -C=C-, -NRq1CO-, -NRj1CO-, -CO-, -CONH-, -NRq11SO2-, -CRq1Rq2-, -CRy1Ry2-, -CRw1Rw2-, -CRv1Rv2-, -CRj1Rj2-, -[(OCH2CH2O)2]n5-, -[(OCH2CH2O)3]n6-, Rc, Rd치환 또는 비치환된 3-7원 사이클로알킬, Rc, Rd치환 또는 비치환된 3-7원 헤테로 고리기, Rc, Rd치환 또는 비치환된 페닐, Rc, Rd치환 또는 비치환된 융합 헤테로아릴고리기, Rc, Rd치환 또는 비치환된 헤테로아릴고리기로부터 선택되고; 상기 Rc, Rd는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1~3알킬로부터 선택되거나; 또는 Rc, Rd는 서로 고리로 연결될 수 있고;
    Rq1, Rq2, Ry1, Ry2, Rw1, Rw2, Rv1, Rv2, Rj1, Rj2는 각각 독립적으로 H, 할로겐 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6산소 헤테로알킬, C1-C6아자알킬, C3-C6산소 헤테로 고리기, C3-C6질소 헤테로 고리기로부터 선택되고;
    Rq1 및 Rq2, Ry1 및 Ry2, Rw1 및 Rw2, Rv1 및 Rv2, Rj1 및 Rj2는 서로 고리로 연결될 수 있고;
    n1, n2, n3, n4, n5, n6 은 각각 독립적으로 0-6의 정수로부터 선택되고;
    Q 및 J는 TB부분 또는 U부분의 연결을 자유롭게 선택할 수 있고;
    상기 U부분은 식(I-U)로 표시되는 구조이고:

    I-U
    M은 -O-, -S-, -CRm-, -NRm-로부터 선택되고; Rm은 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6헤테로 고리기, 로부터 선택되고;
    상기 Rm1은 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬로부터 선택되고;
    Xm은 -CRm2Rm3-, -ORm2-, -NRm2Rm3- 로부터 선택되고, Rm2, Rm3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6헤테로 고리기, C1-6산소 헤테로알킬로부터 선택되고; Rm2, Rm3는 고리로 연결될 수 있고,
    E1, E2는 각각 독립적으로 -CO-, -CS-, -NRe1-, -O-, -S-, -SO2-, -CH2-, -CD2-, -CRe2Re3-, , , , 로부터 선택되고; Re1, Re2, Re3는 각각 독립적으로 C1-6알킬, H, 할로겐, 히드록시기, 아미노로부터 선택되고;
    Y1, Y2, Y3는 각각 독립적으로 H, O, S, C1-3알킬로부터 선택되고;
    J, k 는 각각 독립적으로 0-3의 정수로부터 선택되고, j, k는 동시에 0이 아니고;
    U1, U2, U3, U4는 각각 독립적으로 O, S, N, -CRg1-, -CRg2-, -CRg3-, -CRg4-, Rg1로부터 선택되고, Rg2, Rg3, Rg4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시기, 아미노, 티올, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로 고리기, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐, C2-6알키닐로부터 선택되는,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  2. 제1항에 있어서,
    TB부분의 G1, G2 및 A의 상이한 원자는 식(II-A)으로 표시된 바와 같이 화학 결합에 의해 연결되거나, 또는, TB부분의 G1, G2 및 A의 동일한 원자는 식(II-B)으로 표시된 바와 같이 화학 결합에 의해 연결되는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태
    ,.
    II-A II-B
  3. 제2항에 있어서,
    A는 헤테로 방향족 고리이고, G1, G2는 존재하지 않거나, 상기 화합물의 TB부분은 식(III-A)로 표시되는 구조를 가지고,

    III-A
    k1, k2, k3, k4, k5는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되지만, 동시에 CH가 아닌,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  4. 제3항에 있어서,
    G1는 -CH2-, G2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, 상기 화합물의 TB부분은 식(IV-A 또는 IV-B)로 표시되는 구조를 가지고,
    ,
    IV-A IV-B
    k1, k2, k3, k4는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되지만, 동시에 CH가 아닌,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  5. 제2항에 있어서,
    A는 헤테로 방향족 고리이고, G2는 존재하지 않거나, 상기 화합물의 TB부분은 식(V-A)로 표시되는 구조를 가지고,
    ,
    V-A
    G1는 존재하지 않거나;
    또는 상기 화합물의 TB부분은 식(V-B)로 표시되는 구조를 가지는,

    V-B.
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  6. 제5항에 있어서,
    A는 6원 방향족 헤테로 고리, G2는 존재하지 않거나, 상기 화합물의 TB부분은 식(VI-A)로 표시되는 구조를 가지고,
    ,
    VI-A
    G1는 존재하지 않거나; z1, z2, z3, z4, z5는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 또한 동시에 CH가 아니고;
    또는, 상기 화합물의 TB부분은 식(VI-B)로 표시되는 구조를 가지고,

    VI-B
    z1, z2, z3, z4, z5는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 또한 동시에 CH가 아닌,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  7. 제5항에 있어서,
    A는 5원 방향족 헤테로 고리이고, G2는 존재하지 않거나,
    상기 화합물의 TB부분은 식(VII-A)로 표시되는 구조를 가지고,
    ,
    VII-A
    G1는 존재하지 않거나; x1, x2, x3, x4는 각각 독립적으로 CH, N, O 또는 S로부터 선택되고, 또한 동시에 CH가 아니고;
    또는, 상기 화합물의 TB부분은 식(VII-B)로 표시되는 구조를 가지고,

    VII-B
    X1, x2, x3, x4는 각각 독립적으로 CH, N, O 또는 S로부터 선택되고, 또한 동시에 CH가 아닌,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  8. 제2항에 있어서,
    A는 5원 방향족 헤테로 고리가 융합된 6원 방향족 헤테로 고리, G2는 존재하지 않거나, 상기 화합물의 TB부분은 식(VIII-A)로 표시되는 구조를 가지고,

    VIII-A
    p1, p2, p3, p4, p5, p6, p7, p8는 각각 독립적으로 CH, N, O 또는 S로부터 선택되고, 또한 p1, p2, p3, p4 중 적어도 하나는 CH가 아니고, p2, p3, p5, p6, p7, p8 중 적어도 하나는 CH가 아닌,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  9. 제2항에 있어서,
    A는 존재하지 않거나, G1, G2는 존재하지 않거나, R1는 산소이고, R2는 존재하지 않거나, X는 -O-이고, 상기 화합물의 TB부분은 식(IX-A)로 표시되는 구조를 가지는,

    IX-A
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 TB부분 중의 부분은 하기에서 표시된 바와 같은 구조 중 어느 하나를 가지고, X, X1, X2는 각각 독립적으로 -N-, -NR5-, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, -CONR5-, -NR5CO-, -CH-, -CHR5-, -CR5R5’- 로부터 선택되고; 상기 R5, R5’는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬로부터 선택되는,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태:



  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 TB부분 중의 부분은 하기에서 표시된 바와 같은 구조를 가지는,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태:


    또는 히드록시기.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 TB부분 중 R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 하기 구조 중 어느 하나로부터 선택되고,

    q, r, s, t 는 각각 독립적으로 0-5의 정수로부터 선택되고;
    D1, D2는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6-, -NCOR6-, -NSO2R7-, -CR6X1-, -CR6R7- 로부터 선택되고; R6, R7는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시기, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노로부터 선택되거나 또는 R6, R7는 고리로 연결되고;
    X1는 -OR8-, -NR8R9-, -NCOR8-, -NSO2R9-, -CR8R9-이고; R8, R9는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R8 및 R9는 서로 고리로 연결될 수 있고; 상기 치환된 치환기는 하이드록실 또는 아미노인,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 TB부분 중 R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 하기 구조 중 어느 하나로부터 선택되는,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태:
    수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 히드록시에틸아미노, 1-히드록시메틸시클로프로필아미노, N, N-디메틸아미노, N, N-디에틸아미노, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐, 시클로프로피오닐, 1-히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 1-히드록시이소프로필, 1-히드록시사이클로프로필, 아미노아실, N-메틸아미노아실, N-에틸아미노아실, N,N-디메틸아실, 아제티닐아실, 테트라히드로피롤릴아실, 메톡시아실, 에톡시아실, 아제티닐, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸피페라진, N-에틸피페라진, N-시클로프로필피페라진, 2-메틸피페라진, 3-메틸피페라진, 2,2-디메틸피페라진, 3,3-디메틸피페라진, 2,3-디메틸피페라진,








    .
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    TB부분 중의 R1, R2는 각각 독립적으로 하기 구조 중 어느 하나로부터 선택되는,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태:
    수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 아미드기, 치환 또는 비치환된 1,2-옥사디아졸릴, 1,3-옥사디아졸릴, N-메틸-1,2-옥사디아졸릴, N1-1,2,3-트리아졸릴, N 2-1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2-티옥사졸릴, 1,3-티옥사졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, N2-4-플루오로-1,2,3-트리아졸릴, N2-4-메틸-1,2,3-트리아졸릴, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐(여기서 상기 치환된 치환기는 할로겐, 히드록시기, 아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6알킬아미노, 시아노, 아미드, C1~C6알킬, C3-C6사이클로알킬임).
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    TB부분 중의 R1, R2는 각각 독립적으로 하기 구조 중 어느 하나로부터 선택되고:
    수소, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 메탄술포닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피리딜, 불소, 요오드, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 시아노, 5- 메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 1-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 아세틸, 프로피오닐, 사이클로프로필, 사이클로부티릴, 이소프로필, 1-히드록시이소프로필, 1-히드록시이소부틸, 메톡시아실, 에톡시아실, 1-히드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로폭시, 아미노아실, N-메틸아미노아실, 1-메틸-1,2-옥사디아졸릴, 1,2-옥사디아졸릴, 1,3-옥사디아졸릴, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 3,5-디메틸-1,2-옥사디아졸릴, 테트라히드로피롤릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸릴, 헥사히드로피리디닐, 카르복실, 1,3-티아졸릴,



    여기서, R’는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고, R’’은 수소 또는 메틸이고; R’’’, R’’’’는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸로부터 선택되거나, 또는 R’’’, R’’’’는 연결되어 메틸 치환 또는 비치환된 4~6원 헤테로 고리를 형성하고;
    바람직하게는, R1, R2는 가 아닌,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 TB부분 중의 부분은 하기 구조 중 어느 하나를 가지는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태:













  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    TB부분의 부분은 하기 구조 중 어느 하나로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태:



  18. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    TB부분의 부분 구조는 식(I-C)로 표시된 바와 같고,

    식 I-C
    M0는 -CRaRb- 또는 -SO2-이고; T1, T2는 각각 독립적으로 -CH- 또는 -N-로부터 선택되고; X1, X2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  19. 제18항에 있어서,
    TB부분의 부분은 하기 구조:

    또는 중 어느 하나로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  20. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    TB부분은 하기 구조 중 어느 하나로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태:




























  21. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    L부분은 하기 구조 중 하나인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태:

















  22. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    L부분은 하기 구조 중 어느 하나인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태:


    또는.
  23. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    L부분은 식(X-A)로 표시되는 구조이고,

    식 X-A
    n2는 0 또는 1이고;
    Ry1, Ry2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C3알킬로부터 선택되고; Rw1, Rw2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 치환 또는 비치환된 C1~C3알킬로부터 선택되고;
    또는 Ry1는 Ry2와 연결되어 3~4원 포화 탄소 고리를 형성하거나; 또는 Rw1는 Rw2와 연결되어 3~4원 포화 탄소 고리를 형성하거나; 또는 Ry2는 Rw2와 연결되어 3~4원 포화 탄소 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  24. 제23항에 있어서,
    Ry1, Ry2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고; Rw1, Rw2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 염소, 치환 또는 비치환된 프로필로부터 선택되고;
    또는 Ry1는 Ry2는 연결되어 3원 포화 탄소 고리를 형성하거나; 또는 Rw1는 Rw2와 연결되어 3~4원 포화 탄소 고리를 형성하거나; 또는 Ry2는 Rw2는 연결되어 4원 포화 탄소 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  25. 제24항에 있어서,
    L부분은 하기 구조:
    또는 중 어느 하나인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  26. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    U부분은 하기 구조 중 어느 하나인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태:



  27. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    식(I-U)에서 부분은 하기 구조, , ,.
    중 어느 하나로부터 선택되는,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태:
  28. 제27항에 있어서,
    U1, U2, U3, U4는 모두 CH이거나; 또는 그 중 하나는 N 또는 CX0이고, 나머지는 CH이고, X0은 할로겐인,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  29. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    식(I-U)에서 부분은 하기 구조

    와 같은, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태:
  30. 제29항에 있어서,
    Rm은 수소 또는 메틸인,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  31. 제28항 또는 제30항에 있어서,
    U부분은 하기 구조

    또는 중 어느 하나인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음 화합물 중 하나로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태























  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태를 활성 성분으로 하고, 약학적으로 허용 가능한 보조제를 추가하여 제조되는 제제인, 약물.
  34. 안드로겐 수용체의 단백질 분해 표적 키메라의 제조에서 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태의 용도.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 단백질 분해 표적 키메라는 안드로겐 수용체를 표적 인식/결합할 수 있는, 용도.
  36. 제34항에 있어서,
    상기 단백질 분해 표적 키메라는 안드로겐 수용체를 분해할 수 있는, 용도.
  37. 제34항에 있어서,
    상기 안드로겐 수용체는 야생형 및 돌연변이 안드로겐 수용체를 포함하는, 용도.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 돌연변이 안드로겐 수용체는 스플라이스 돌연변이 안드로겐 수용체 및 점 돌연변이 안드로겐 수용체를 포함하고; 바람직하게는 스플라이스 돌연변이 안드로겐 수용체AR-v7인, 용도.
  39. 제34항에 있어서,
    상기 단백질 분해 표적 키메라는 안드로겐 수용체에 의해 조정되는 관련 질환을 치료하기 위한 약물인, 용도.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 질병은 암, 탈모, 여드름 또는 코로나19인, 용도.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 암은 안드로겐 수용체 발현에 양성인 암인, 용도.
  42. 제40항에 있어서,
    상기 암은 약물 내성 암인, 용도.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서,
    상기 암은, 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 자궁내막암 또는 침샘암인, 용도.
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