RU2016115868A - Замещенные гетероциклические сульфонамидные соединения, полезные в качестве модуляторов trpa 1 - Google Patents

Замещенные гетероциклические сульфонамидные соединения, полезные в качестве модуляторов trpa 1 Download PDF

Info

Publication number
RU2016115868A
RU2016115868A RU2016115868A RU2016115868A RU2016115868A RU 2016115868 A RU2016115868 A RU 2016115868A RU 2016115868 A RU2016115868 A RU 2016115868A RU 2016115868 A RU2016115868 A RU 2016115868A RU 2016115868 A RU2016115868 A RU 2016115868A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
compound
independently selected
halogen atom
haloalkyl
Prior art date
Application number
RU2016115868A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016115868A3 (ru
RU2675792C2 (ru
Inventor
Хуэйфэнь Чэнь
Яньянь ЧУ
Стивен ДО
Энтони ЭСТРАДА
Байхуа ХУ
Александр КОЛЕСНИКОВ
Синюй ЛИН
Джозеф П. ЛИССИКАТОС
Даниэль Шор
Вишаль ВЕРМА
Лан Ванг
Гошэн У
По-вай Юень
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2016115868A publication Critical patent/RU2016115868A/ru
Publication of RU2016115868A3 publication Critical patent/RU2016115868A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2675792C2 publication Critical patent/RU2675792C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Claims (278)

1. Соединение формулы II:
Figure 00000001
где:
(1) А представляет собой
Figure 00000002
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(2) А представляет собой
Figure 00000003
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b; или
(3) А представляет собой
Figure 00000004
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; или
(4) А представляет собой
Figure 00000005
, В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a; или
(5) А представляет собой
Figure 00000006
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(6) А представляет собой
Figure 00000007
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a; или
(7) А представляет собой
Figure 00000008
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
В представляет собой В1, В2, В3, В4 или В5;
B1 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR6 2, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
B4 представляет собой 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или фенил, причем любой 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или фенил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R2 представляет собой атом галогена, (С1-С6)алкил или -CN, причем любой (С1-С6)алкил R2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(С1-С6)алкила;
каждый R3a независимо выбран из Н, атома галогена и (С1-С6)алкила;
одна из групп R3b представляет собой атом галогена, -CN или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
одна из групп R3b' представляет собой атом галогена, (С1-С6)алкил, -CN или (С1-С6)алогеналкил, а остальные группы R3b' независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
две группы R3c, присоединенные к различным несоседним атомам углерода или соседним атомам углерода, объединены с образованием (С1-С4)алкильного линкера или (С1-С2)алкил-O-(С1-С2)алкильного линкера, при этом (С1-С4)алкильный линкер или (С1-С2)алкил-О-(С1-С2)алкильный линкер возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и (С1-С6)алкила, а остальные группы R3c независимо выбраны из Н, атома галогена и (С1-С6)алкила;
каждая группа R3d независимо выбрана из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила и -CN, причем любой (С1-С6)алкил R3d возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(С1-С6)алкила;
одна из групп R3e представляет собой атом галогена, -CN или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3e независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
две группы R3f, присоединенные к одному и тому же атому углерода, объединены с образованием (С2-С4)алкильного линкера, при этом (С2-С4)алкильный линкер возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и (С1-С6)алкила, а остальные группы R3f независимо выбраны из Н, атома галогена и (С1-С6)алкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5 представляет собой R5a или R5b;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена, при этом группа -O-(С1-С2)алкил-O- связана с двумя соседними атомами углерода любого фенила, 5-членного гетероарила, 6-членного гетероарила, 4-, 5-, 6- или 7-членного гетероцикла или (С3-С8)циклоалкила R5a;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR6 2, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
каждый R6 представляет собой независимо Н или (С1-С6)алкил;
или его соль.
2. Соединение по п. 1, где:
(1) А представляет собой
Figure 00000009
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(2) А представляет собой
Figure 00000010
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b; или
(3) А представляет собой
Figure 00000011
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; или
(4) А представляет собой
Figure 00000012
, В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a; или
(5) А представляет собой
Figure 00000013
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(6) А представляет собой
Figure 00000014
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a; или
(7) А представляет собой
Figure 00000015
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a.
3. Соединение по п. 1, где каждый R3a представляет собой независимо Н или F.
4. Соединение по п. 1, где одна из групп R3a представляет собой F, а остальные группы R3a представляют собой Н.
5. Соединение по п. 1, где каждый R3a представляет собой Н.
6. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой (С1-С6)алкил или -CN, причем любой (С1-С6)алкил R2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(С1-С6)алкила.
7. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой -СН3, -СН2ОН, -CHF2, -СН2ОСН3 или -CN.
8. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой -СН3.
9. Соединение по п. 1, где В1 представляет собой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
10. Соединение по п. 1, где В1 представляет собой пиридинил или пиримидинил, причем любой пиридинил или пиримидинил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
11. Соединение по п. 1, где В1 представляет собой:
Figure 00000016
или
Figure 00000017
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
12. Соединение по п. 1, где В1 представляет собой:
Figure 00000018
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
13. Соединение по п. 1, где В1 представляет собой пиразолил или триазолил, причем любой пиразолил или триазолил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -О(C1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
14. Соединение по п. 1, где В1 представляет собой пиразолил, причем любой пиразолил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
15. Соединение по п. 1, где В1 представляет собой:
Figure 00000019
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
16. Соединение по п. 1, где одна из групп R3b представляет собой F, а остальные группы R3b представляют собой Н, и одна из групп R3b' представляет собой F, а остальные группы R3b' представляют собой Н.
17. Соединение по п. 2, где
(1) группа А
Figure 00000020
представляет собой:
Figure 00000021
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А
Figure 00000022
представляет собой:
Figure 00000023
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; и
(3) группа А
Figure 00000024
представляет собой:
Figure 00000025
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a.
18. Соединение по п. 1, где В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом.
19. Соединение по п. 1, где В2 представляет собой:
Figure 00000026
или
Figure 00000027
где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом.
20. Соединение по п. 1, где В3 представляет собой пиразолил, триазолил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил или пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR6 2.
21. Соединение по п. 1, где В3 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR6 2.
22. Соединение по п. 1, где В3 представляет собой:
Figure 00000028
где каждый RZ1 независимо выбран из атома водорода, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR6 2.
23. Соединение по п. 1, где В3 представляет собой пиразолил или триазолил, причем любой пиразолил или триазолил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
24. Соединение по п. 1, где В3 представляет собой пиразолил, причем любой пиразолил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
25. Соединение по п. 1, где В3 представляет собой:
Figure 00000029
где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
26. Соединение по п. 1, где две группы R3c, присоединенные к различным несоседним атомам углерода или различным соседним атомам углерода, объединены с образованием линкера -СН2-, -СН2СН2- или -СН2ОСН2-, причем линкер -СН2-, -СН2СН2- или -СН2ОСН2- возможно замещен одной или более чем одной независимой группой галогена, а остальные группы R3c представляют собой Н каждая.
27. Соединение по п. 2, где
группа А
Figure 00000030
представляет собой:
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
или
Figure 00000034
, В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a.
28. Соединение по п. 1, где В4 представляет собой пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил или фенил, причем любой пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил или фенил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
29. Соединение по п. 1, где В4 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
30. Соединение по п. 1, где В4 представляет собой:
Figure 00000035
причем каждый RZ1 независимо выбран из атома водорода, атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
31. Соединение по п. 1, где одна из групп R3d представляет собой атом галогена или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3d представляют собой Н.
32. Соединение по п. 1, где одна из групп R3d представляет собой метил, а остальные группы R3d представляют собой Н.
33. Соединение по п. 2, где
группа А
Figure 00000036
представляет собой:
Figure 00000037
или
Figure 00000038
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a.
34. Соединение по п. 11 где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
35. Соединение по п. 11 где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома фтора, атома хлора, метила, трифторметила, -O(СН3), -CN, 2-(трифторметил)пиримидин-5-ила, 2-(трифторметил)пиринин-5-ила, -NH(CH3), 2-метоксиэтокси и циклопропила.
36. Соединение по п. 12 где каждый RZ1 представляет собой Н.
37. Соединение по п. 1, где R4 представляет собой Н.
38. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила.
39. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и -CN.
40. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN.
41. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой 4-фторфенил, 3-фторфенил, 4-цианофенил, 2-хлортиофен-5-ил, 3,4-дифторфенил или 3-фторпиридин-5-ил.
42. Соединение по п. 1, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(C1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)алогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена; и R5b представляет собой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл, причем любой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR6 2.
43. Соединение по п. 1, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(C1-С6)галогеналкила; и R5b представляет собой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл, причем любой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
44. Соединение по п. 1, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена; и R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)алогеналкила и NR6 2.
45. Соединение по п. 1, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -F, -CHF2, -CF3, -SCF3, -OCHF2, -OCF3, оксо, -O-CF2-O-, -OCH2CH2OCH3, циклопропила или спироциклопропила; и R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -F, -CHF2, -CF3, -SCF3, -ОСН3, -OCHF2, -OCF3, -OH, -NH2, -NHCH3, циклопропила или 2,2-дифтор-спироциклопропила.
46. Соединение по п. 1, где R5a или R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, причем любой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил R5a или R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(C1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
47. Соединение по п. 1, где R5a или R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, причем любой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил R5a или R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
48. Соединение по п. 1, где R5a или R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, причем любой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил R5a или R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -F, -CHF2, -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
49. Соединение по п. 1, где R5a представляет собой:
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
50. Соединение по п. 1, где R5b представляет собой:
Figure 00000043
Figure 00000044
51. Соединение, представляющее собой:
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
или
Figure 00000064
52. Соединение, представляющее собой:
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
или
Figure 00000120
или его соль.
53. Соединение по п. 2, где:
(1) группа А
Figure 00000121
представляет собой:
Figure 00000122
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А
Figure 00000123
представляет собой:
Figure 00000124
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; и
(3) группа А
Figure 00000125
представляет собой:
Figure 00000126
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a.
54. Соединение по п. 2, где:
(1) группа А
Figure 00000127
представляет собой:
Figure 00000128
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А
Figure 00000129
представляет собой
Figure 00000130
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; и
(3) группа А
Figure 00000131
представляет собой:
Figure 00000132
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a.
55. Соединение по п. 2, где:
(1) группа А
Figure 00000133
представляет собой:
Figure 00000134
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А
Figure 00000135
представляет собой:
Figure 00000136
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; и
(3) группа А
Figure 00000137
представляет собой:
Figure 00000138
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a.
56. Соединение по п. 2, где:
(1) группа А
Figure 00000139
представляет собой:
Figure 00000140
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А
Figure 00000141
представляет собой:
Figure 00000142
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; и
(3) группа А
Figure 00000143
представляет собой:
Figure 00000144
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a.
57. Соединение по п. 2, где:
(1) группа А
Figure 00000145
представляет собой:
Figure 00000146
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А
Figure 00000147
представляет собой:
Figure 00000148
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; и
(3) группа А представляет собой:
Figure 00000150
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a.
58. Соединение по п. 2, где:
(1) группа А
Figure 00000151
представляет собой:
Figure 00000152
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А
Figure 00000153
представляет собой:
Figure 00000154
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; и
(3) группа А
Figure 00000155
представляет собой:
Figure 00000156
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a.
59. Соединение по п. 1, где:
(1) группа А
Figure 00000157
представляет собой:
Figure 00000158
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А
Figure 00000159
представляет собой:
Figure 00000160
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; и
(3) группа А
Figure 00000161
представляет собой:
Figure 00000162
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a.
60. Соединение по п. 2, где:
(1) группа А
Figure 00000163
представляет собой:
Figure 00000164
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А
Figure 00000165
представляет собой:
Figure 00000166
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; и
(3) группа А
Figure 00000167
представляет собой:
Figure 00000168
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a.
61. Соединение по п. 2, где:
(1) группа А
Figure 00000169
представляет собой:
Figure 00000170
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А
Figure 00000171
представляет собой:
Figure 00000172
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; и
(3) группа А
Figure 00000173
представляет собой:
Figure 00000174
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a.
62. Соединение по п. 53, где:
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR6 2;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -О(C1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-О(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-C6)галогеналкила и NR6 2;
R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN; и
R4 представляет собой Н.
63. Соединение по п. 53, где R5a представляет собой:
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
64. Соединение по п. 53, где R5b представляет собой:
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
или
Figure 00000185
65. Соединение по п. 1, где:
группа А
Figure 00000186
представляет собой:
Figure 00000187
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a.
66. Соединение по п. 65, где:
В3 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -О(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR6 2; и
R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -О(С1-С6)алкила, -О(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена.
67. Соединение по п. 66, где R5a представляет собой:
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
или
Figure 00000194
68. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы II по любому из пп. 1-67 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
69. Соединение формулы II по любому из пп. 1-67 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лекарственной терапии.
70. Соединение формулы II по любому из пп. 1-67 или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики респираторного расстройства.
71. Применение соединения формулы II по любому из пп. 1-67 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики респираторного расстройства.
72. Способ лечения респираторного расстройства у млекопитающего, включающий введение соединения формулы II по любому из пп. 1-67 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.
73. Соединение формулы II по любому из пп. 1-67 или его фармацевтически приемлемая соль для модулирования активности каналов А1 с транзиторным рецепторным потенциалом (TRPA1, от англ. transient receptor potential).
74. Соединение формулы II по любому из пп. 1-67 или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1.
75. Соединение по п. 74, где заболевание или состояние представляет собой боль, зуд, воспалительное заболевание, заболевание внутреннего уха, лихорадку или другое расстройство терморегуляции, трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию, расстройство желудочно-кишечных или мочевыводящих путей, хроническую обструктивную болезнь легких, недержание или расстройство, ассоциированное со снижением притока крови к органам центральной нервной системы (ЦНС) или гипоксией ЦНС.
76. Соединение по п. 74, где заболевание или состояние представляет собой боль, артрит, зуд, кашель, астму, воспалительное заболевание кишечника или заболевание внутреннего уха.
77. Применение соединения формулы II по любому из пп. 1-67 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1.
78. Применение по п. 77, где заболевание или состояние представляет собой боль, зуд, воспалительное заболевание, заболевание внутреннего уха, лихорадку или другое расстройство терморегуляции, трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию, расстройство желудочно-кишечных или мочевыводящих путей, хроническую обструктивную болезнь легких, недержание или расстройство, ассоциированное со снижением притока крови к органам ЦНС или гипоксией ЦНС.
79. Применение по п. 77, где заболевание или состояние представляет собой боль, артрит, зуд, кашель, астму, воспалительное заболевание кишечника или заболевание внутреннего уха.
80. Способ модулирования активности TRPA1, включающий приведение в контакт TRPA1 с соединением формулы II по любому из пп. 1-67 или его солью.
81. Способ лечения заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1, у млекопитающего, включающий введение соединения формулы II по любому из пп. 1-67 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.
82. Способ по п. 81, где заболевание или состояние представляет собой боль, зуд, воспалительное заболевание, заболевание внутреннего уха, лихорадку или другое расстройство терморегуляции, трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию, расстройство желудочно-кишечных или мочевыводящих путей, хроническую обструктивную болезнь легких, недержание или расстройство, ассоциированное со снижением притока крови к органам ЦНС или гипоксией ЦНС.
83. Способ по п. 81, где заболевание или состояние представляет собой боль, артрит, зуд, кашель, астму, воспалительное заболевание кишечника или заболевание внутреннего уха.
84. Соединение по п. 1, где соль соединения формулы II представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы II.
RU2016115868A 2013-10-11 2014-10-09 Замещенные гетероциклические сульфонамидные соединения, полезные в качестве модуляторов trpa 1 RU2675792C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361890127P 2013-10-11 2013-10-11
US61/890,127 2013-10-11
CN2014086380 2014-09-12
CNPCT/CN2014/086380 2014-09-12
PCT/EP2014/071593 WO2015052264A1 (en) 2013-10-11 2014-10-09 Substituted heterocyclic sulfonamide compounds useful as trpa1 modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016115868A true RU2016115868A (ru) 2017-11-17
RU2016115868A3 RU2016115868A3 (ru) 2018-06-25
RU2675792C2 RU2675792C2 (ru) 2018-12-25

Family

ID=51794850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016115868A RU2675792C2 (ru) 2013-10-11 2014-10-09 Замещенные гетероциклические сульфонамидные соединения, полезные в качестве модуляторов trpa 1

Country Status (23)

Country Link
US (4) US20160221945A1 (ru)
EP (1) EP3055302B1 (ru)
JP (2) JP2016532673A (ru)
KR (1) KR20160064230A (ru)
CN (1) CN105612153B (ru)
BR (1) BR112016002012A2 (ru)
CA (1) CA2917193A1 (ru)
DK (1) DK3055302T3 (ru)
ES (1) ES2713323T3 (ru)
HK (1) HK1219478A1 (ru)
HR (1) HRP20190329T1 (ru)
HU (1) HUE041652T2 (ru)
LT (1) LT3055302T (ru)
MX (1) MX363457B (ru)
PL (1) PL3055302T3 (ru)
PT (1) PT3055302T (ru)
RS (1) RS58376B1 (ru)
RU (1) RU2675792C2 (ru)
SG (1) SG11201609411SA (ru)
SI (1) SI3055302T1 (ru)
TR (1) TR201902249T4 (ru)
TW (1) TWI657076B (ru)
WO (1) WO2015052264A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017017052A2 (pt) * 2015-02-15 2018-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag derivados de 1-(het)arilsulfonil-(pirrolidina ou piperidina)-2-carboxamida e seu uso como antagonistas de trpa1
CN107531666A (zh) 2015-02-20 2018-01-02 里格尔药品股份有限公司 Gdf‑8抑制剂
EP3317258A4 (en) * 2015-07-01 2019-06-26 Pharmakea, Inc. LYSYL OXIDASE LIKE 2 INHIBITORS AND USES THEREOF
MA43978A (fr) * 2016-02-05 2018-12-12 Ea Pharma Co Ltd Dérivé de sulfonamide hétérocyclique et médicament le contenant
JP2019513700A (ja) 2016-03-16 2019-05-30 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺有害生物剤及び植物保護剤としてのｎ−（シアノベンジル）−６−（シクロプロピル−カルボニルアミノ）−４−（フェニル）−ピリジン−２−カルボキサミド誘導体及び関連する化合物
EP3487853B1 (en) * 2016-07-20 2022-06-08 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic proline compounds
JP6975515B2 (ja) 2016-07-20 2021-12-01 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft Ｔｒｐａ１モデュレーターとしてのスルホニルシクロアルキルカルボキサミド化合物
CN109803964A (zh) * 2016-08-12 2019-05-24 豪夫迈·罗氏有限公司 磺酰基吡啶基trp抑制剂
CN110678463B (zh) 2017-06-01 2023-06-06 百时美施贵宝公司 经取代的含氮化合物
JP2019019124A (ja) * 2017-07-19 2019-02-07 日本化薬株式会社 ピラジン化合物
AR114585A1 (es) * 2018-02-20 2020-09-23 Hoffmann La Roche Proceso para preparar compuestos antagonistas de canales potenciales transitorios del receptor de 1-arilsulfonil-pirrolidin-2-carboxamida y formas cristalinas de los mismos
KR102006157B1 (ko) 2018-03-22 2019-08-01 (주)에스더블유엠 자율주행 차량의 주행 유도선 제공 방법 및 장치
KR102006158B1 (ko) 2018-03-27 2019-08-01 (주)에스더블유엠 차량 주행유도 장치 및 방법
KR102068473B1 (ko) 2018-03-30 2020-02-11 (주)에스더블유엠 차량 시뮬레이션 방법 및 장치
KR20210140742A (ko) 2019-03-28 2021-11-23 스미토모 겐키 가부시키가이샤 쇼벨 및 시공시스템
CN111116456B (zh) * 2019-12-26 2022-01-28 南通华祥医药科技有限公司 一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法
FR3114235A1 (fr) 2020-09-18 2022-03-25 Université Grenoble Alpes Inhibition du canal trpa1 astrocytaire comme nouvelle cible therapeutique neuroprotectrice dans les phases prodromales de la maladie d’alzheimer
CN112624966B (zh) * 2020-12-25 2022-12-23 杭州澳赛诺生物科技有限公司 一种2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的合成方法
IT202100015098A1 (it) 2021-06-09 2022-12-09 Flonext S R L Composto antagonista del canale trpa1 per uso in patologie degenerative della retina

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
WO1994002178A1 (en) 1992-07-27 1994-02-03 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Targeting of liposomes to the blood-brain barrier
GB9826174D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6514221B2 (en) 2000-07-27 2003-02-04 Brigham And Women's Hospital, Inc. Blood-brain barrier opening
AU2001286930A1 (en) 2000-08-30 2002-03-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7034036B2 (en) 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
DE10121982B4 (de) 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
JP4995423B2 (ja) 2002-12-03 2012-08-08 ブランシェット・ロックフェラー・ニューロサイエンスィズ・インスティテュート 物質を血液−脳関門を渡って輸送するための人工低密度リポタンパク質キャリア
JP2007505142A (ja) 2003-09-10 2007-03-08 セダーズ−シナイ メディカル センター 血液脳関門を通過する薬剤のカリウムチャネル媒介性送達
JP2009096764A (ja) * 2007-10-17 2009-05-07 Japan Tobacco Inc ピペリジン化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
WO2010141805A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of trpa1
JP2013028537A (ja) * 2009-11-11 2013-02-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd Ｎ−ベンジルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
EP2520566A1 (en) * 2011-05-06 2012-11-07 Orion Corporation New Pharmaceutical Compounds
CN104203236A (zh) * 2012-01-17 2014-12-10 味之素株式会社 杂环酰胺衍生物和含有其的药物
RU2603770C2 (ru) * 2014-11-28 2016-11-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Замещенные пиразинопиримидиноны как блокаторы trpa1 каналов, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения

Also Published As

Publication number Publication date
US20180118680A1 (en) 2018-05-03
US20180282272A1 (en) 2018-10-04
CN105612153A (zh) 2016-05-25
PL3055302T3 (pl) 2019-05-31
HUE041652T2 (hu) 2019-05-28
HK1219478A1 (zh) 2017-04-07
PT3055302T (pt) 2019-02-26
SI3055302T1 (sl) 2019-04-30
RU2016115868A3 (ru) 2018-06-25
JP2019065022A (ja) 2019-04-25
KR20160064230A (ko) 2016-06-07
MX2016002368A (es) 2016-05-18
RU2675792C2 (ru) 2018-12-25
LT3055302T (lt) 2019-03-12
SG11201609411SA (en) 2016-12-29
CA2917193A1 (en) 2015-04-16
EP3055302A1 (en) 2016-08-17
EP3055302B1 (en) 2018-12-26
MX363457B (es) 2019-03-25
ES2713323T3 (es) 2019-05-21
HRP20190329T1 (hr) 2019-04-19
TR201902249T4 (tr) 2019-03-21
TWI657076B (zh) 2019-04-21
US20200048197A1 (en) 2020-02-13
RS58376B1 (sr) 2019-04-30
DK3055302T3 (en) 2019-03-18
JP6735330B2 (ja) 2020-08-05
BR112016002012A2 (pt) 2017-08-01
US11236046B2 (en) 2022-02-01
US20160221945A1 (en) 2016-08-04
CN105612153B (zh) 2018-09-14
JP2016532673A (ja) 2016-10-20
TW201605795A (zh) 2016-02-16
WO2015052264A1 (en) 2015-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016115868A (ru) Замещенные гетероциклические сульфонамидные соединения, полезные в качестве модуляторов trpa 1
JP2016532673A5 (ru)
JP5939254B2 (ja) ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物
JP6936823B2 (ja) 抗癌活性及び抗増殖活性を呈する２−アミノピリミジン−６−オン及び類似体
CA2903288C (en) N-acyl-n&#39;-(pyridin-2-yl) ureas and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
SI2736887T1 (en) Nuclear transport modulators containing hydrazine and their uses
JP2013056930A5 (ru)
RU2016115803A (ru) Замещенные никотинимидные ингибиторы втк, их получение и применение в терапии раковых, воспалительных и аутоиммунных заболеваний
JP2017503813A5 (ru)
RU2015113746A (ru) Замещенные сульфонамиды
MXPA02007047A (es) Antagonista del factor liberador de corticotropina.
CN103270023A (zh) 作为用于治疗疾病诸如癌症的nampt 抑制剂的4-{[(吡啶-3-基-甲基)氨基羰基]氨基}苯-砜衍生物
RU2013154412A (ru) Аминопиримидины в качестве ингибиторов syc
RU2016101548A (ru) Соединения амидов гетероарилпиридона и азапиридона
JP2010536887A5 (ru)
KR20130129244A (ko) 치환된 6,6-융합된 질소 헤테로환형 화합물 및 이의 용도
CA2565852C (en) 3- or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives useful as h3 ligands
RU2015151886A (ru) Ингибиторы киназ
RU2012141536A (ru) Имидазопиридины, композиции и способы применения
JP2015511638A5 (ru)
RU2015144385A (ru) Ациклические цианоэтилпиразолопиридоны в качестве ингибиторов янус-киназы
RU2013144571A (ru) Алинзамещенные хиназолины и способы их применения
JP2019535761A5 (ru)
KR20130073908A (ko) 테트라하이드로벤조티오펜 화합물
JP2013520473A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20201010