KR20050087813A - 케모킨 수용체의 조절자로서의 3-아미노피롤리딘 유도체 - Google Patents

케모킨 수용체의 조절자로서의 3-아미노피롤리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 케모킨 수용체 활성의 조절자로서 유용한 화학식 Ⅰ의 3-아미노피롤리딘 유도체에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
상기 화학식 Ⅰ에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
특히, 이들 화합물은 케모킨 수용체의 조절자로서, 더욱 상세하게는 CCR2 및/또는 CCR5 수용체의 조절자로서 유용하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 케모킨 수용체(예: CCR2 및/또는 CCR5 케모킨 수용체)에 결합할 수 있으며, 죽상 동맥 경화증, 재협착증, 낭창, 장기 이식 거부 및 류머티스성 관절염과 같은 케모킨(예: CCR2 및/또는 CCR5) 활성과 관련된 질병의 치료에 유용하다.

Description

케모킨 수용체의 조절자로서의 3-아미노피롤리딘 유도체{3-Aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors}
본 발명은 케모킨 수용체 조절자(예: 길항제) 및 의약제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 염증, 및 특히 류머티스성 관절염, 낭창, 이식편 대 숙주 질병 및/또는 이식 거부와 같은 림프구 또는 단핵구 축적과 관련한 기타 질환의 치료를 위한 신규 화합물 및 의학적 치료 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 3-아미노피롤리딘 유도체, 및 케모킨 수용체의 조절자로서의 그의 용도에 관한 것이다.
더욱 상세하게, 본 발명은 CCR2 수용체[MCP-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1) 수용체로도 알려져 있다]의 길항 작용을 통해 작용함으로써 MCP-1의 억제를 유발하는 항염증 및 면역조절의 생물 활성을 갖는 신규 화합물 및 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 신규 화합물은 3-아미노피롤리딘 유도체이다. 본 발명은 또한 조성물에 사용하기 위한 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그의 제조에 유용한 중간체 및 치료제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 케모킨 수용체 조절자/길항제는 단핵구 및 림프구와 같은 백혈구의 조직 침입이 질병의 개시, 진행 또는 유지에 중요한 역할을 하는 죽상 동맥 경화증, 천식, 폐 섬유증, 심근염, 궤양성 대장염, 건선, 신염(신증), 다발성 경화증, 낭창, 전신성 홍반성 낭창, 간염, 췌장염, 유육종증, 장기 이식, 크론병, 자궁 내막증, 울혈성 심부전, 바이러스성 뇌수막염, 뇌경색, 신경병증, 가와사키병 및 패혈증과 같은 질환을 위한 치료제 및/또는 예방약으로서 효과적일 수 있다.
본 발명은 또한 CCR5 수용체의 길항 작용을 통해 작용하는 면역 조절의 생물 활성을 갖는 화합물 및 그의 약제학적 조성물도 제공한다.
혈액으로부터 병든 조직 안으로의 백혈구의 이동 및 이송은 질환에 대항하는 정상적 염증 반응의 개시에서 결정적인 요소인 것으로 보인다. 백혈구 집합(leukocyte recruitment)으로도 알려진 이 과정은 쇠약성 자가면역 질환은 물론 생명 위협적인 염증의 개시 및 진행과도 관련이 있다. 이들 질환의 결과적 병상(病狀)은 정상 조직에서의 신체 면역계 방어의 공격으로부터 유래한다. 따라서, 염증 및 자가면역 질환에서 표적 조직에의 백혈구 집합을 방지 및 차단하는 시도는 매우 효과적인 치료적 중재 방법일 것이다.
세포성 면역 반응에 포함되는 여러 가지 종류의 백혈구 세포로는 단핵구, 림프구, 호중구, 호산구 및 호염기구가 포함된다. 대다수의 경우, 림프구는 만성적 염증 반응을 개시, 조정 및 유지시키는 백혈구 종류이며, 따라서 일반적으로 염증 부위로의 진입을 차단하기 위한 가장 중요한 종류의 세포이다. 림프구는 림프구와 함께 염증 질환에서 일어나는 실제적 조직 손상에 가장 큰 원인이 되는 단핵구를 조직 부위로 유인한다. 림프구 및/또는 단핵구의 침입은 광범위한 만성적 자가면역 질환 및 장기 이식 거부를 유발하는 것으로 알려져 있다. 이러한 질환으로는 제한 없이 류머티스성 관절염, 만성 접촉성 피부염, 염증성 장 질환, 낭창, 전신성 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 죽상 동맥 경화증, 건선, 유육종증, 특발성 폐 섬유증, 피부 천포창 및 관련 질환(예: 심상성 천포창, 엽상 천포창, 홍반성 천포창), 사구체신염, 맥관염, 간염, 당뇨병, 동종이식 거부, 및 이식편 대 숙주 질환이 포함된다.
백혈구가 혈류를 떠나 염증 부위에 축적되어 질병을 일으키는 과정은 적어도 (1) 회전, (2) 활성화/단단한 유착 및 (3) 내피세포 사이 이동의 3단계를 갖는다[참조: Springer, T. A., Nature 346: 425-433(1990); Lawrence 및 Springer, Cell 65:859-873(1991); Butcher, E. C., Cell 67: 1033-1036(1991)]. 두 번째 단계는 화학유인물질 수용체에 의해 분자 수준에서 조절된다. 백혈구 표면 위의 화학유인물질 수용체는 손상 또는 감염 부위에서 세포에 의해 분비되는 화학유인물질 사이토킨에 결합한다. 수용체 결합은 백혈구를 활성화하고, 내피세포 사이 이동을 중재하는 유착 분자의 유착성을 증가시키며, 화학유인물질 사이토킨의 공급원 쪽으로의 세포의 유도된 이동을 촉진한다.
케모킨, 인터크린(intercrine) 및 SIS 사이토킨으로도 알려진 화학주성 사이토킨(백혈구 화학유인물질/활성화 인자)은 염증 부위에서 대식세포, 단핵구, 호산구, 호중구, 섬유아세포, 혈관 내피세포, 평활근 세포 및 비만 세포와 같은 각종 세포에 의해 방출되는 분자량 6 내지 15kDa의 염증/면역조절성 폴리펩티드 인자의 한 그룹이다[참조: Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) 및 Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)]. 또한, 케모킨은 문헌[참조: Oppenheim, J. J. 등, Annu. Rev. Immunol., 9: 617-648 (1991); Schall 및 Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6: 865-873 (1994); Baggiolini, M. 등, 및 Adv. Immunol., 55: 97-179 (1994)]에도 설명되어 있다. 케모킨은 화학주성으로 알려진 유도된 세포 이동을 자극하는 능력을 갖는다. 각각의 케모킨은 4개의 시스테인 잔기(C)와 2개의 내부 디설파이드 결합을 함유한다. 케모킨은 2개의 아미노 말단 시스테인 잔기들이 직접 인접해 있는지 아니면 하나의 아미노산에 의해 분리되어 있는지에 따라 2개의 하위 족으로 분류될 수 있다(전자는 CC족, 후자는 CXC족). 이들 차이점은 2개의 하위 족을 별개의 유전자 클러스터로 계통화하는 것과 관련이 있다. 각각의 유전자 클러스터에서, 케모킨은 전형적으로 25 내지 60%의 서열 유사성을 보인다. 인터류이킨-8(IL-8), 호중구-활성화 단백질-2(NAP-2) 및 흑색종 성장 자극 활성 단백질(MGSA)과 같은 CXC 케모킨은 주로 호중구와 T 림프구를 위한 화학주성 물질인 반면, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, 단핵구 화학주성 단백질(MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 및 MCP-5) 및 이오탁신(-1 및 -2)과 같은 CC 케모킨은 기타의 세포 종류 중에서도 대식 세포, T 림파구, 호산구, 수지상 세포 및 호염기구를 위한 화학주성 물질이다. 주요 케모킨 하위 족 중 어디에도 속하지 않는 케모킨인 림포탁틴-1, 림포탁틴-2(둘 다 C 케모킨) 및 프랙트알킨(CXXXC 케모킨)도 있다.
MCP-1[MCAF(macrophage chemotactic and activating factor의 약어) 또는 JE로도 알려져 있다]는 단핵구/대식 세포, 평활근 세포, 섬유아세포 및 혈관 내피세포에 의해 생성되며, 단핵구(참조: A. J. 등, Biochemistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, K. 등, J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, T. 등, J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B. J. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B. J. 등, Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y. 등, J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K. 등, J. Immunol., 1994, 153, 4721), 기억 T 림프구(참조: Carr, M. W. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652), T 림프구(참조: Loetscher, P. 등, FASEB J., 1994, 8, 1055) 및 자연 세포독성 세포(참조: Loetscher, P. 등, J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P. 등, Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233)의 세포 이동 및 세포 유착을 유발할 뿐만 아니라, 호염기구에 의한 히스타민 방출을 매개하는 CC 케모킨이다(참조: Alam, R. 등, J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S. C. 등, J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna, P. 등, J. Exp. Med., 1992, 175, 489). 추가로, 단핵구/대식 세포 및/또는 T 세포의 축적이 질환의 개시 또는 진행에서 중요하다고 생각되는 질환, 예를 들면 죽상 동맥 경화증(참조: Hayes, I. M. 등, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M. 등, Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N. A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121), 류머티스성 관절염(참조: Koch, A. E. 등, J. Clin. Invest., 1992, 90, 772; Akahoshi, T. 등, Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E. 등, Clin. Exp. Immunol., 101, 398), 신염(참조: Noris, M. 등, Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, T. 등, Kidney Int., 1996, 49, 761; Gesualdo, L. 등, Kidney Int., 1997, 51, 155), 신증(참조: Saitoh, A. 등, J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1; Yokoyama, H. 등, J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493), 폐 섬유증, 폐 유육종증(참조: Sugiyama, Y. 등, Internal Medicine, 1997, 36, 856), 천식(참조: Karina, M. 등, J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, T. H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; Sousa, A. R. 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142), 다발성 경화증(참조: McManus, C. 등, J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20), 건선(참조: Gillitzer, R. 등, J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127), 염증성 장 질환(참조: Grimm, M. C. 등, J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H. C. 등, Gastroenterology, 1995, 106, 40), 심근염(참조: Seino, Y. 등, Cytokine, 1995, 7, 301), 자궁내막증(참조: Jolicoeur, C. 등, Am. J. Pathol., 1998, 152, 125), 복강내 유착(참조: Zeyneloglu, H. B. 등, Human Reproduction, 1998, 13, 1194), 울혈성 심부전증(참조: Aurust, P. 등, Circulation, 1998, 97, 1136), 만성 간 질환(참조: Marra, F. 등, Am. J. Pathol., 1998, 152, 423), 바이러스성 뇌수막염(참조: Lahrtz, F. 등, Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484), 가와사키 질병(참조: Wong, M. 등, J. Rheumatol., 1997, 24, 1179) 및 패혈증(참조: Salkowski, C. A. 등, Infect. Immun., 1998, 66, 3569)과 같은 질환에서 MCP-1의 높은 발현이 보고되었다. 추가로, 항-MCP-1 항체는 류머티스성 관절염(참조: Schimmer, R. C. 등, J. Immunol., 1998, 160, 1466; Schrier, D. J., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H. 등, J. Pathol., 1997, 182, 106), 다발성 경화증(참조: Karpus, W. J. 등, J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681), 신염(참조: Lloyd, C. M. 등, J. Exp. Med., 1997, 185, 1371 ; Wada, T. 등, FASEB J., 1996, 10, 1418), 천식(참조: Gonzalo, J.-A., 등, J. Exp. Med., 1998, 188, 157; Lukacs, N. W., J. Immunol., 1997, 158, 4398), 죽상 동맥 경화증(참조: Guzman, L. A. 등, Circulation, 1993, 88 (부록), I-371), 지연형 과민 반응(참조: Rand, M. L. 등, Am. J. Pathol., 1996, 148, 855), 폐 고혈압(참조: Kimura, H. 등, Lab. Invest., 1998, 78, 571), 및 복강내 유착(참조: Zeyneloglu, H. B. 등, Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438)의 동물 모델에서 억제 효과 및 치료 효과를 나타내는 것으로 보고되었다. MCP-1, MCP-1(9-76)의 펩티드 길항제는 생쥐 모델에서 관절염을 억제하고(참조: Gong, J.-H., J. Exp., 4판, 1997, 186, 131), MCP-1-결여된 생쥐의 연구에서 MCP-1은 생체내 단핵구 집합에 필수적인 것으로 나타났다(참조: Lu, B. 등, J. Exp. Med., 1998, 187, 601; Gu, L. 등, Moll. Cell, 1998, 2, 275).
공개된 문헌에서는 MCP-1 및 MIP-loc과 같은 케모킨은 단핵구 및 림프구를 질병 부위로 유인하고 그들의 활성을 중재하며, 따라서 단핵구 및 림프구가 깊이 관여된 질환, 예를 들면 죽상 동맥 경화증, 재협착증, 류머티스성 관절염, 건선, 천식, 궤양성 대장염, 신염(신증), 다발성 경화증, 폐 섬유증, 심근염, 간염, 췌장염, 유육종증, 크론병, 자궁내막증, 울혈성 심부전, 바이러스성 뇌수막염, 뇌경색, 신경병증, 가와사키병 및 패혈증의 개시, 진행 및 유지에 밀접하게 관련이 있다고 지적한다(참조: Rovin, B. H. 등, Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31, 1065 ; Lloyd, C. 등, Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281; Conti, P. 등, Allergy and Asthma Proc., 1998, 19, 121; Ransohoff, R. M. 등, Trends Neurosci., 1998, 21, 154; MacDermott, R. P. 등, Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54).
케모킨은 G-단백질-결합된 7개의 횡단막-영역 단백질의 족에 속하는 "케모킨 수용체"라고 일컬어지는 특정한 세포-표면 수용체에 결합한다(참조: Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)). 케모킨 수용체는 그들의 동족 리간드에 결합시 관련된 삼량체의 G 단백질을 통해 세포내 신호를 변환시켜서, 기타의 반응들 가운데 세포내 칼슘 농도의 신속한 증가, 세포 형상의 변화, 세포 유착 분자의 발현의 증가, 물질 분비 및 세포 이동의 촉진을 초래한다.
특정한 케모킨의 수용체를 암호화하는 유전자가 클로닝되었고, 현재 이들 수용체는 각종 백혈구 집합체 위에 존재하는 G 단백질-결합된 7개의 횡단막 수용체인 것으로 알려져 있다. 이제까지 적어도 5종의 CXC 케모킨 수용체(CXCR1 내지 CXCR5) 및 8종의 CC 케모킨 수용체(CCR1 내지 CCR8)가 동정되었다. 예를 들어 IL-8은 CXCR1 및 CXCR2를 위한 리간드이고, MIP-1α는 CCR1 및 CCR5를 위한 리간드이며, MCP-1은 CCR2A 및 CCR2B를 위한 리간드이다(참조: Holmes, W. E. 등, Science 1991, 253, 1278-1280; Murphy P. M. 등, Science, 253, 1280-1283; Neote, K. etal, Cell, 1993, 72, 415-425; Charo,1.F., 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756; Yamagami, S. 등, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C. 등, The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494, Power, C. A. 등, J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500; Samson, M. 등, Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; Murphy, P. M., Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633). CCR1-결핍 생쥐에서는 폐의 염증 및 육아종 형성이 억제되고(참조: Gao, J. -L. 등, J. Exp. Med., 1997, 185, 1959; Gerard, C. 등, J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022), CCR2-결핍 생쥐에서는 대식 세포의 집합 및 죽상 경화증 병변의 형성이 감소하는 것으로 보고되었다(참조: Boring, L. 등, Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W. A. 등, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, T. 등, J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L. 등, J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552).
따라서, MCP-1 및/또는 MIP-1α와 같은 케모킨이 이들의 수용체에 결합하는 능력을 억제하는 약물, 예를 들면 케모킨 수용체 길항제는 MCP-1 및/또는 MIP-1α와 같은 케모킨이 표적 세포에서 작용하는 것을 억제하는 약제 물질로서 유용할 수 있으나, 종래 기술에서는 이러한 약리 효과를 갖는 3-아미노피롤리딘 유도체에 관해서 언급한 바 없었다. CCR2 및/또는 CCR5의 기능을 조절하는 화합물의 발견은 류머티스성 관절염, 낭창 및 기타의 염증성 질환과 같은 CCR2 및/또는 CCR5 활성과 관련한 염증 질환 및 질병을 치료하기 위한 약리 물질 개발을 위한 우수한 의약품 설계의 접근을 의미한다. 본 발명은 오랫동안 요구되어 왔던 케모킨 수용체 조절자 및 길항제를 제공한다.
발명의 목적
상기 내용으로부터, 본 발명의 목적은 류머티스성 관절염을 치료하기 위한 케모킨 수용체 길항제 및 케모킨 수용체 조절자를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 주요 목적은 케모킨 수용체 길항제 및 의약제로서의 그의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 케모킨 수용체 조절자 및 의약제로서의 그의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 3-아미노피롤리딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 염증을 치료하기 위한 신규 화합물 및 의학적 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 CCR2 수용체의 길항 작용을 통해 작용하는 항염증 및 면역조절의 생물 활성을 갖는 신규 화합물 및 그의 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 3-아미노피롤리딘 유도체, 및 케모킨 수용체의 조절자로서의 그의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 3-아미노피롤리딘 유도체, 및 죽상 동맥 경화증 및 재협착증을 치료 및 예방하기 위한 그의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 3-아미노피롤리딘 유도체, 및 CCR5 수용체의 조절자로서의 그의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 주요 목적은 CCR5 수용체의 길항 작용을 통해 작용하는 3-아미노피롤리딘 생물 활성 화합물 및 그의 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 양태들을 아래에 설명하기로 한다. 그러나, 본 명세서에 설명되지 않은 본 발명의 다수의 추가적 양태들도 본 발명의 정신 및 범위 및/또는 청구 범위에 속할 수 있음에 주목하는 것이 중요하다.
발명의 개요
본 발명은 가장 광범위한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머 풍부 혼합물, 라세미 혼합물, 프로드럭, 결정성 형태, 비-결정성 형태, 무정형 형태, 용매 화합물, 대사 산물, 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
위의 화학식 Ⅰ에서,
X는 아릴, 일 또는 다치환된 아릴, 헤테로사이클 헤테로아릴, 일 또는 다치환된 헤테로아릴, 카보사이클, 일 및 다치환된 카보사이클(CR9R10)n(여기서, n은 0 내지 5)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y는 결합이거나, 산소, 황, 질소, 아미드 결합, 티오아미드 결합, 설폰아미드, 케톤, -CHOH-, CHO-알킬-, 옥심 및 우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Z는 0 내지 3개의 R11 치환체[여기서, R11은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 일 또는 이치환된 아미노알킬, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미도, 일 또는 이치환된 설폰아미드, 알킬카보닐, 사이클릭 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬카보닐, 사이클릭 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 티오카복스아미도, 시아노, 및 R11a-아릴 및 R11a-헤테로아릴(여기서, R11a은 H, 할로겐, OH, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 모노-, 디- 또는 트리-할로알킬, 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리-할로알콕시, 카복스아미드, 설폰아미드, 카바메이트, 우레아 또는 시아노이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]를 갖는 카보사이클, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1은 카보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로-아릴알키닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 아릴카복스아미도, 헤테로아릴-카복스아미도, 아릴우레요오도, 헤테로아릴우레요오도, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴아미노 및 헤테로아릴아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 카보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 그룹은 0 내지 3개의 R1a 치환체[여기서, R1a는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 일 또는 이치환된 아미노알킬, 아미노카보닐, 일 또는 이치환된 아미노카보닐, 사이클릭 아미노카보닐, 아미노설포닐, 일 또는 이치환된 아미노설포닐, 알킬카보닐, 사이클릭 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로-아릴카보닐, 알킬설포닐, 사이클릭 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 카복실산, 에스테르화된 카복실산, 알킬카보닐아미노, 사이클릭 알킬카보닐아미노, 아릴-카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 시아노, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 카바메이트, 일 또는 이치환된 카바메이트, R1b-아릴 및 R1b-헤테로아릴(여기서, R1b는 H, 할로겐, OH, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 모노-, 디- 또는 트리-할로알킬, 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리-할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 일 또는 이치환된 아미노알킬, 카복스아미드, 설폰아미드, 카바메이트, 우레아 또는 시아노이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]로 치환될 수 있으며;
R2는 H, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, OH, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미드, N-일치환된 카복스아미드, 및 N,N-이치환된 카복스아미드, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
임의로 R1과 R2가 함께 결합하여 스피로사이클을 형성할 수 있으며;
R3, R4, R5 및 R6는 H, 아미노, OH, 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
임의로 R1과 R3가 고리화되어 0 내지 3개의 Ra 치환체[여기서, Ra는 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미도, 티오카복스아미도, 시아노, 일, 이치환 또는 다치환된 아릴, 및 임의로 0 내지 3개의 Rb(여기서, Rb는 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미도, 티오카복스아미도 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 갖는 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]를 갖는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
임의로 R3와 R4, 또는 R5와 R6가 고리화되어 에틸렌 브릿지를 갖는 브릿지 결합된 비사이클릭 계를 형성하며;
임의로 R3와 R6가 고리화되어 메틸렌 그룹 또는 에틸렌 그룹, 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자를 갖는 브릿지 결합된 비사이클릭 계를 형성하고;
R7 및 R8은 수소, C1-C8 알킬(임의로 C1-C8 알킬은 산소 또는 황이 중간에 존재할 수 있다), 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬 및 헤테로아릴알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
임의로 R7과 R8이 고리화되어 스피로카보사이클 또는 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R9 및 R10은 H, OH, 아미노, 알콕시, 일- 또는 이치환된 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 카보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
임의로 R9과 R10이 고리화되어 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고; r은 0 내지 3이다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅱ의 화합물도 제공한다.
위의 화학식 Ⅱ에서, X, Y, Z 및 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 이하 바람직한 양태의 설명에 대하여 상세히 설명하기로 하며, 요약해서 말하자면 각각의 치환체 그룹들은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 상응하는 치환체 그룹의 보다 바람직한 하위 그룹으로 정의된다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅲ의 화합물도 제공한다.
위의 화학식 Ⅲ에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 및 m은 이하 바람직한 양태의 설명에 대하여 상세히 설명하기로 하며, 요약해서 말하자면 각각의 치환체 그룹들은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 상응하는 치환체 그룹의 보다 바람직한 하위 그룹으로 정의된다.
본 발명은 또한 CCR2 수용체(MCP-1 수용체로도 알려져 있다)의 길항 작용을 통해 작용함으로써 MCP-1을 억제하는 상기 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의 항염증성 및/또는 면역조절성 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CCR5 수용체(MCP-1 수용체로도 알려져 있다)의 길항 작용을 통해 작용함으로써 MCP-1을 억제하는 상기 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의 항염증성 및/또는 면역조절성 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CCR2 케모킨 수용체 기능의 조절자이며, 류머티스성 관절염, 알레르기 질환, 건선, 아토피성 피부염, 낭창 및 천식과 같은 염증성 질환 및 질병을 예방 또는 치료하는 데에 유용한 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CCR5 케모킨 수용체 기능의 조절자이며, 류머티스성 관절염, 알레르기 질환, 건선, 아토피성 피부염, 낭창 및 천식과 같은 염증성 질환 및 질병을 예방 또는 치료하는 데에 유용한 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물 유효량을 투여함을 포함하는 포유동물의 케모킨 수용체 활성의 조절 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의 그룹으로부터 선택되는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 CCR2 케모킨 수용체가 관련된 질환의 예방 또는 치료에서의 이들 화합물 및 조성물의 용도도 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의 그룹으로부터 선택되는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 CCR5 케모킨 수용체가 관련된 질환의 예방 또는 치료에서의 이들 화합물 및 조성물의 용도도 제공한다.
본 발명은 추가로 염증, 류머티스성 관절염, 낭창, 전신성 홍반성 낭창, 죽상 동맥 경화증, 재협착증, 면역 장애 및 이식 거부의 치료를 필요로 하는 포유동물에 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물과 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 함유하는 약제학적 조성물 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서의 상기 질환의 치료 방법도 제공한다.
바람직한 양태의 설명
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머 풍부 혼합물, 라세미 혼합물, 프로드럭, 결정성 형태, 비-결정성 형태, 무정형 형태, 용매 화합물, 대사 산물, 및 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
화학식 Ⅱ
위의 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ에서,
X는 아릴, 일 또는 다치환된 아릴, 헤테로사이클 헤테로아릴, 일 또는 다치환된 헤테로아릴, 카보사이클, 일 및 다치환된 카보사이클(CR9R10)n(여기서, n은 0 내지 5)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y는 결합이거나, 산소, 황, 질소, 아미드 결합, 티오아미드 결합, 설폰아미드, 케톤, -CHOH-, -CHO-알킬-, 옥심 및 우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Z는 0 내지 3개의 R11 치환체[여기서, R11은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 일 또는 이치환된 아미노알킬, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미도, 일 또는 이치환된 카복스아미도, 카바메이트, 일 또는 이치환된 카바메이트, 설폰아미드, 일 또는 이치환된 설폰아미드, 알킬카보닐, 사이클릭 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬카보닐, 사이클릭 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 티오카복스아미도, 시아노, 및 R11a-아릴 및 R11a-헤테로아릴(여기서, R11a은 H, 할로겐, OH, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 모노-, 디- 또는 트리-할로알킬, 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리-할로알콕시, 카복스아미드, 설폰아미드, 카바메이트, 우레아 또는 시아노이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]를 갖는 카보사이클, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1은 카보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로-아릴알키닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 아릴카복스아미도, 헤테로아릴-카복스아미도, 아릴우레요오도, 헤테로아릴우레요오도, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴아미노 및 헤테로아릴아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 카보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 그룹은 0 내지 3개의 R1a 치환체[여기서, R1a는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 일 또는 이치환된 아미노알킬, 아미노카보닐, 일 또는 이치환된 아미노카보닐, 사이클릭 아미노카보닐, 아미노설포닐, 일 또는 이치환된 아미노설포닐, 알킬카보닐, 사이클릭 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로-아릴카보닐, 알킬설포닐, 사이클릭 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 카복실산, 에스테르화된 카복실산, 알킬카보닐아미노, 사이클릭 알킬카보닐아미노, 아릴-카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 시아노, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 카바메이트, 일 또는 이치환된 카바메이트, R1b-아릴 및 R1b-헤테로아릴(여기서, R1b는 H, 할로겐, OH, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 모노-, 디- 또는 트리-할로알킬, 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리-할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 일 또는 이치환된 아미노알킬, 카복스아미드, 설폰아미드, 카바메이트, 우레아 또는 시아노이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]로 치환될 수 있으며;
R2는 H, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, OH, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미드, N-일치환된 카복스아미드, 및 N,N-이치환된 카복스아미드, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
임의로 R1과 R2가 함께 결합하여 스피로사이클을 형성할 수 있으며;
R3, R4, R5 및 R6는 H, 아미노, OH, 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
임의로 R1과 R3가 고리화되어 0 내지 3개의 Ra 치환체[여기서, Ra는 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미도, 티오카복스아미도, 시아노, 일, 이치환 또는 다치환된 아릴, 및 임의로 0 내지 3개의 Rb(여기서, Rb는 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미도, 티오카복스아미도 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 갖는 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]를 갖는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
임의로 R3와 R4, 또는 R5와 R6가 고리화되어 에틸렌 브릿지를 갖는 브릿지 결합된 비사이클릭 계를 형성하며;
임의로 R3와 R6가 고리화되어 메틸렌 그룹 또는 에틸렌 그룹, 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자를 갖는 브릿지 결합된 비사이클릭 계를 형성하고;
R7 및 R8은 수소, C1-C8 알킬(임의로 C1-C8 알킬은 산소 또는 황이 중간에 존재할 수 있다), 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬 및 헤테로아릴알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
임의로 R7과 R8이 고리화되어 스피로카보사이클 또는 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R9 및 R10은 H, OH, 아미노, 알콕시, 일- 또는 이치환된 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 카보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
임의로 R9과 R10이 고리화되어 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고; r은 0 내지 3이다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅲ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머 풍부 혼합물, 라세미 혼합물, 프로드럭, 결정성 형태, 비-결정성 형태, 무정형 형태, 용매 화합물, 대사 산물, 및 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 Ⅲ
위의 화학식 Ⅲ에서,
R1은 카보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로-아릴알키닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 아릴카복스아미도, 헤테로아릴-카복스아미도, 아릴우레요오도, 헤테로아릴우레요오도, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴아미노 및 헤테로아릴아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 카보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 그룹은 0 내지 3개의 R1a 치환체[여기서, R1a는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 일 또는 이치환된 아미노알킬, 아미노카보닐, 일 또는 이치환된 아미노카보닐, 사이클릭 아미노카보닐, 아미노설포닐, 일 또는 이치환된 아미노설포닐, 알킬카보닐, 사이클릭 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로-아릴카보닐, 알킬설포닐, 사이클릭 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 카복실산, 에스테르화된 카복실산, 알킬카보닐아미노, 사이클릭 알킬카보닐아미노, 아릴-카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 시아노, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 카바메이트, 일 또는 이치환된 카바메이트, R1b-아릴 및 R1b-헤테로아릴(여기서, R1b는 H, 할로겐, OH, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 모노-, 디- 또는 트리-할로알킬, 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리-할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 일 또는 이치환된 아미노알킬, 카복스아미드, 설폰아미드, 카바메이트, 우레아 또는 시아노이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]로 치환될 수 있으며;
R2는 H, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, OH, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미드, N-일치환된 카복스아미드, 및 N,N-이치환된 카복스아미드, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
임의로 R1과 R2가 함께 결합하여 스피로사이클을 형성할 수 있으며;
R3, R4, R5 및 R6는 H, 아미노, OH, 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
임의로 R1과 R3가 고리화되어 0 내지 3개의 Ra 치환체[여기서, Ra는 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미도, 티오카복스아미도, 시아노, 일, 이치환 또는 다치환된 아릴, 및 임의로 0 내지 3개의 Rb(여기서, Rb는 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미도, 티오카복스아미도 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 갖는 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]를 갖는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
임의로 R3와 R4, 또는 R5와 R6가 고리화되어 에틸렌 브릿지를 갖는 브릿지 결합된 비사이클릭 계를 형성하며;
임의로 R3와 R6가 고리화되어 메틸렌 그룹 또는 에틸렌 그룹, 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자를 갖는 브릿지 결합된 비사이클릭 계를 형성하고;
R7 및 R8은 수소, C1-C8 알킬(임의로 C1-C8 알킬은 산소 또는 황이 중간에 존재할 수 있다), 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬 및 헤테로아릴알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
임의로 R7과 R8이 고리화되어 스피로카보사이클 또는 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고; m은 0 내지 5이다.
상기 정의된 바와 같이, 화학식 Ⅰ및 Ⅱ의 화합물에 관하여, X는 아릴, 일 또는 다치환된 아릴, 헤테로사이클 헤테로아릴, 일 또는 다치환된 헤테로아릴, 카보사이클, 일 및 다치환된 카보사이클(CR9R10)n(여기서, n은 0 내지 5)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 아릴 그룹이란 페닐, 비페닐릴, 인데닐, 나프틸, 및 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 2-벤조티아졸, 2-벤족사졸, 2-벤즈이미다졸, 1-이소퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 1-이소인돌릴, 3-이소인돌릴 및 아크리디닐과 같은 헤테로사이클에 융합된 방향족과 같은 방향족 카보사이클릭 그룹을 포함한다. 헤테로사이클이란 예로서 3 내지 20개, 바람직하게는 4 내지 10개의 고리 원자(이들 중 적어도 하나는 산소, 황, 인 또는 질소와 같은 헤테로원자이다)를 갖는 방향족 및 비-방향족 고리를 포함한다. 이러한 그룹의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴이 포함된다. 기타의 예로는 고리 내에 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자를 1개 이상 함유하는 비-방향족 카보사이클릭 고리인 비-방향족 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 고리는 5, 6, 7 또는 8-원일 수 있다. 예로는 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐 및 4-티아졸리디닐이 포함된다. X와 Z가 같은 의미를 갖는 경우에는 그들의 정의에 동일한 정의를 적용한다. 추가로, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이 질소 함유 헤테로사이클일 때, 질소는 N→O-1(N 산화물)의 형태로 존재하도록 개질될 수 있으며, 이러한 산화물도 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주한다. 황 함유 헤테로사이클의 경우 황 산화물도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주한다.
본 발명의 아릴 그룹, 아릴알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹, 헤테로아릴알킬 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹에서 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 티오알킬 및 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 니트로, 아미노, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미드, 티오카복스아미도 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 더욱 구체적으로, 치환체는 트리플루오로메틸, C1-4 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-5 알콕시, C1-5 알카노일, C1-5 알카노일옥시, C1-5 알킬아미노, 디(C1-5 알킬)-아미노, C1-5 알카노일아미노, 니트로, 카복시, 카바모일, C1-5 알콕시카보닐, 티올, C1-5 설폰-아미도, 카바모일 C1-5 알킬, N-(C1-5 알킬)카바모일 C1-5 알킬, N-(C1-5 알킬)2 카바모일-C1-5 알킬, 하이드록시 C1-5 알킬 또는 C1-5 알콕시 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수도 있다.
단독으로 또는 다른 치환체의 일부분으로 사용된 할로 또는 할로겐이란 용어는 달리 언급하지 않는 한 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 유사하게, 할로알킬과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 의미이다. 예를 들어, 할로(C1-C4)알킬은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 의미이다.
단독으로 또는 접미사로서 사용된 용어 알킬은 1차 알킬 그룹, 2차 알킬 그룹 및 3차 알킬 그룹과 같은 직쇄 및 분지쇄 구조를 포함한다. 이들 그룹은 15개, 바람직하게는 8개, 더욱 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 유사하게, 알케닐 및 알키닐은 2 내지 12개, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 구조를 의미한다. 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐과 같은 사이클릭 잔기들은 본래 유사하지만 적어도 3개의 탄소 원자를 갖는다. 포화된 탄화수소기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 사이클로헥실, (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸, 및 예를 들면 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 이성체가 포함된다. 불포화된 알킬 그룹의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 보다 고급의 동족체 및 이성체가 포함된다. 본 출원에서 사이클로알킬은 아다만틸 그룹 및 기타의 브릿지 화합물을 포함한다. 본 발명에서 알콕시, 알킬아미노 및 알킬티오(또는 티오알콕시)는 그의 통상적 의미로 사용되고, 각각 산소 원자, 아미노 그룹, 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 알킬 그룹을 의미한다. 따라서, 알콕시 및 티오알킬과 같은 용어는 적합한 관능성에 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 포함한다.
사이클로지방족, 방향족, 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 또는 벤질 그룹과 같은 본 발명의 다수의 탄소 구리에 사용될 수 있는 다른 적합한 치환체는 예를 들면 -OH, 할로겐(-Br, -Cl, -I 및 -F) -O(지방족, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 방향족 또는 치환된 방향족 그룹), -CN- -NO2, -COOH, -NH2, -NH(지방족 그룹, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 방향족 또는 치환된 방향족 그룹), -N(지방족 그룹, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 방향족 또는 치환된 방향족 그룹)2, -COO(지방족 그룹, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 방향족 또는 치환된 방향족 그룹), -CONH2, -CONH(지방족, 치환된 지방족 그룹, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 방향족 또는 치환된 방향족 그룹), -SH, -S(지방족, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 방향족 또는 치환된 방향족 그룹) 및 -NH-C=NH)-NH2가 포함된다. 치환된 비-방향족 헤테로사이클릭 고리, 벤질릭 그룹 또는 방향족 그룹은 치환체로서 지방족 또는 치환된 지방족 그룹을 가질 수도 있다. 치환된 알킬 또는 지방족 그룹은 치환체로서 비-방향족 헤테로사이클릭 고리, 벤질, 치환된 벤질, 방향족 또는 치환된 방향족 그룹을 가질 수도 있다. 치환된 비-방향족 헤테로사이클릭 고리는 치환체로서 =O, =S, =NH 또는 =N(지방족, 방향족 또는 치환된 방향족 그룹)을 가질 수도 있다. 치환된 지방족, 치환된 방향족, 치환된 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 또는 치환된 벤질 그룹은 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다.
R1으로 정의된 카보사이클 치환체는 3 내지 10개의 탄소 원자의 사이클로알킬, 및 노르보나닐, 아다만틸 및 비사이클로[2.2.2]옥틸과 같은 비사이클릭 및 멀티사이클릭 브릿지계를 포함하는 의미이다. R1에 정의된 바와 같은 카보사이클 치환체는 피리딜, 피롤리디닐, 및 상기 X에 정의된 모든 것들과 같은 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리로 추가로 치환할 수 있다.
R1 치환체의 특정한 예로는 페닐, 피리딘-2-일, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메톡시-5-피리딜, 2-에톡시-5-피리딜, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸-lH-피라졸-l-일, 3-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 퀴놀린-4-일, 3-메틸-lH-피라졸-l-일, 3,5-디메틸-lH-피라졸-1-일, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-메틸렌-디옥시페닐, 4-시아노페닐, 4-(메틸아미노카보닐)페닐, 1-옥시도피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 4-메틸피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 6-에틸피리딘-3-일, 6-이소프로필피리딘-3-일, 6-사이클로프로필피리딘-3-일, 1-옥시도피리딘-3-일, 1-옥시도피리딘-2-일, 3-시아노페닐, 3-(메틸아미노카보닐)-페닐, 4-(모르폴린-4-일카보닐)-페닐, 5-(모르폴린-4-일카보닐)피리딘-2-일, 6-(모르폴린-4-일카보닐)피리딘-3-일, 4-(4-메틸피페라진-l-일-카보닐)페닐, 6-(아제틴-1-일)피리딘-3-일, 5-시아노피리딘-2-일, 6-시아노피리딘-3-일, 5-(메톡시-메틸)피리딘-2-일, 5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-2-일, 5-디메틸아미노메틸, 4-에틸아미노카보닐페닐, 4-이소프로필아미노카보닐페닐, 4-3급-부틸아미노-카보닐페닐, 4-디메틸아미노카보닐-페닐, 4-(아제티딘-1-일)카보닐페닐, 4-(피롤리딘-1-일)카보닐페닐, 4-(모르폴린-4-일)카보닐페닐, 4-(디메틸-아미노카보닐)-2-메틸페닐, 2-메틸-4-(메틸아미노-카보닐)페닐, 3-메틸-4-(메틸아미노카보닐)페닐, 4-(디메틸아미노카보닐)-3-메틸페닐, 3-메틸-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐, 4-(디메틸아미노카보닐)-3-플루오로페닐, 4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노카보닐]페닐, 3-플루오로-4-메틸아미노카보닐-페닐, 4-에틸-아미노카보닐-3-플루오로페닐, 3-메틸아미노카보닐페닐, 3-디메틸-아미노카보닐페닐, 5-디메틸아미노카보닐-2-메톡시페닐, 2-메톡시-5-메틸-아미노카보닐페닐, 3-(메틸아미노카보닐아미노)페닐, 6-(모르폴린-4-일)-피리딘-3-일, 6-디메틸아미노피리딘-3-일, 6-이소프로필아미노피리딘-3-일, 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일, 6-사이클로프로필아미노피리딘-3-일, 6-에톡시피리딘-3-일, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일, 6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일, 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-3-일, 4-요오도페닐, 5-(피롤리딘-l-일카보닐)-2-피리딜, 5-(모르폴린-4-일-카보닐)-2-피리딜, 5-디메틸아미노카보닐-2-피리딜, 4-메틸아미노카보닐-아미노페닐, 6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일, 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐, 4-(메톡시메틸)페닐, 3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐, 4-(디메틸-아미노)페닐, 4-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐, lH-인다졸-5-일, 1-메틸-lH-인다졸-5-일, 2-메틸-lH-인다졸-5-일, 1,3-티아졸-2-일, 5-에틸-1,3-티아졸-2-일, 5-(메틸-아미노카보닐)-1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-5-일, 2-(메톡시카보닐아미노)-1,3-티아졸-5-일, 2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일, 5-피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일, 5-(모르폴린-4-일카보닐)-1,3-티아졸-2-일, 5-아미노카보닐-1,3-티아졸-2-일, 5-디메틸아미노카보닐-1,3-티아졸-2-일, 5-(피롤리딘-1-일카보닐)-1,3-티아졸-2-일, 5-알릴-1,3-티아졸-2-일, 5-프로필-1,3-티아졸-2-일, 5-에틸아미노카보닐-1,3-티아졸-2-일, 5-페닐-1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-하이드록시메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일, 5-메톡시-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-(2-피리딜)-1,3-티아졸-2-일, 2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-4-일, 2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-일, 2-에톡시-1,3-티아졸-5-일, 2-에틸-1,3-티아졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-5-일, 2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-일, 2-메톡시-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-이소부틸-1,3-티아졸-5-일, 2-에틸아미노카보닐-1,3-티아졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일카보닐)-1,3-티아졸-5-일, 2-(모르폴린-4-일카보닐)-1,3-티아졸-5-일, 2-(3-피리딜)-1,3-티아졸-5-일, 2-(2-피리딜)-1,3-티아졸-5-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 1,3-벤조-티아졸-2-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-2-일, 피리다진-4-일,피리다진-3-일, 피라진-2-일, 2-메톡시피리미딘-5-일, 2-에톡시피리미딘-5-일, 2-(2-플루오로에톡시)피리미딘-5-일, 2-메틸피리미딘-5-일, 2-에틸피리미딘-5-일, 2-이소프로필피리미딘-5-일, 2-사이클로프로필피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 4-(피리미딘-5-일)페닐, 4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐, 4-(lH-이미다졸-l-일)페닐, 4-(모르폴린-4-일)페닐, 5-(피라진-2-일)피리딘-2-일, 4-(1-메틸-lH-이미다졸-5-일)페닐, 4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)페닐, 6-브로모피리딘-3-일, 5-브로모피리딘-2-일, 4'-(메틸설포닐)바이페닐-4-일, 3'-(메틸설포닐)바이페닐-4-일, 3'-(메톡시-카보닐)-바이페닐-4-일, 4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)페닐, 4'-(디메틸-아미노)-바이페닐-4-일, 4-(피리딘-3-일)페닐, 4-(lH-피라졸-4-일)페닐, 4-(3,3'-바이피리딘-6-일, 4-(3,4'-바이피리딘-6-일, 5-(3-아세틸페닐)피리딘-2-일, 5-[3-(디메틸-아미노)페닐]피리딘-2-일, 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일, 5-[4-(메틸-설포닐)페닐]피리딘-2-일, 5-(4-메톡시페닐)피리딘-2-일, 5-(3-메톡시페닐)-피리딘-2-일, 5-[3-(아미노카보닐)-페닐]피리딘-2-일, 5-(4-플루오로-페닐)피리딘-2-일, 5-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일, 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일, 5-(1-메틸-lH-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 5-(lH-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 5-(1-벤조푸란-2-일)피리딘-2-일, 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피리딘-2-일, 5-(2-포밀-페닐)피리딘-2-일, 4-(2'-포밀바이페닐-4-일, 5-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일, 6-(l,3-옥사졸-2-일)피리딘-3-일, 4-(1,3-티아졸-2-일)페닐, 5-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-일, 6-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-3-일, 6-(lH-이미다졸-l-일)피리딘-3-일], 5-(lH-이미다졸-l-일)피리딘-2-일, 6-페닐피리딘-3-일, 5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일, 5-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일, 5-(3-아미노카보닐페닐)피리딘-2-일, 4-(1-메틸-lH-이미다졸-4-일)페닐, 4-(lH-이미다졸-4-일)페닐], 5-[2-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일, 2'-(하이드록시메틸)바이페닐-4-일, 5-{2-[(디메틸아미노)메틸]페닐]피리딘-2-일, 2'-[(디메틸아미노)메틸]바이페닐-4-일, 5-플루오로메틸피라진-2-일, 5-디플루오로-메틸-피라진-2-일, 5-메틸피라진-2-일, 2-메틸피리미딘-5-일, 2-플루오로메틸-피리미딘-5-일, 2-디플루오로메틸피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일, 2-사이클로프로필피리미딘-5-일, 이소티아졸-5-일, 3-메틸이소티아졸-5-일, 3-플루오로메틸-이소티아졸-5-일, 4-(디메틸아미노-카보닐)페닐, 4-(메틸아미노카보닐)페닐, 4-(모르폴린-4-일카보닐)페닐, 4-(피페리딘-1-일카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐, 5-(피롤리딘-1-일-카보닐)피리딘-2-일, 5-(디메틸-아미노카보닐)피리딘-2-일, 5-(모르폴린-4-일-카보닐)-피리딘-2-일, 퀴놀린-4-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일, 4-(디메틸-아미노메틸)페닐, 5-(디메틸아미노메틸)피리딘-2-일, 5-(디메틸-아미노카보닐)-피리딘-2-일, 4-[하이드록시(피리딘-3-일)메틸]페닐, 6-[(하이드록시-(피리딘-3-일)메틸]피리딘-3-일, 6-(디메틸아미노카보닐)피리딘-3-일, 4-(4-하이드록시피페리딘-1-일카보닐)페닐, 4-(4-메톡시피페리딘-l-일카보닐)페닐, 5-(4-메톡시피페리딘-1-일카보닐)-피리딘-2-일, 6-(4-메톡시피페리딘-1-일카보닐)피리딘-3-일, 페녹시, 벤질옥시, 2-티에닐, 5-(메톡시-메틸)-1,3-티아졸-2-일, 5-(모르폴린-4-일카보닐)-1,3-티아졸-2-일, 2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일, 2-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-5-일, 5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일, 4-(피리미딘-2-일)페닐, 4-(피리미딘-4-일)페닐 및 5-(메톡시메틸)피리딘-2-일이 포함된다.
R3과 R4 또는 R5와 R6가 고리화되어 에틸렌 브릿지를 갖는 브릿지 결합된 비사이클릭 계를 형성한다 함은 헤테로사이클, 헤테로아릴, 히드록실, 아미노, 할로겐은 물론 C1-C5-알콕시, 할로겐, 할로알킬, 및 상기 정의된 바와 같은 모든 치환체와 같이 안정한 분자를 제공하는 치환체로 임의로 치환될 수 있는 비사이클로[2.2.2]옥틸 계 및 그의 모든 이성체 형태, 아다만틸 및 그의 모든 이성체 형태를 포함하는 의미이다.
R3과 R6이 고리화되어 메틸렌 그룹 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자를 갖는 브릿지 결합된 비사이클릭 계를 형성한다 함은 노르보나닐 및 상기 정의된 헤테로원자를 갖는 브릿지 결합된 모든 안정한 계를 포함하는 의미이다. 이들은 또한 헤테로사이클, 헤테로아릴, 하이드록시, 아미노, 할로겐은 물론 C1-C5-알콕시, 할로겐, 할로알킬, 및 상기 정의된 바와 같은 모든 치환체와 같이 안정한 분자를 제공하는 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
R7 및 R8이 OR과 같은 알콕시 그룹으로부터 독립적으로 선택될 때, R은 H, 부트-2-인-1-일, 벤질, 피리딘-2-일메틸, 피리딘-3-일메틸, 프로폭시 및 에톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 상기 화학식의 화합물들은 약제학적으로 허용되는 염, 그의 프로드럭, 에난티오머, 디아스테레오머, 그의 라세미 혼합물, 결정성 형태, 비-결정성 형태, 그의 무정형 형태 및 그의 용매 화합물을 포함함을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염이란 본 명세서에 설명된 화합물에서 발견되는 특정한 치환체에 따라서 비교적 비독성의 산 또는 염기를 사용하여 제조한 활성 화합물의 염을 포함함을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 관능기를 함유한 경우, 중성 형태의 상기 화합물을 용매를 사용하지 않거나 적당한 불활성 용매 중에서 충분량의 바람직한 염기에 접촉시킴으로써 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 관능기를 함유한 경우, 중성 형태의 상기 화합물을 용매를 사용하지 않거나 적당한 불활성 용매 중에서 충분량의 바람직한 산에 접촉시킴으로써 산 부가염을 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 예로는 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 카본산, 인산, 부분 중화된 인산, 황산, 부분 중화된 황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등의 무기산으로부터 유래된 염은 물론, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 비독성의 유기산으로부터 유래된 염이 포함된다. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 화합물을 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환시킬 수 있게 하는 염기성 및 산성 관능기를 모두 함유할 수 있다.
염을 염기 또는 산에 접촉시키고, 모 화합물을 통상의 방법으로 단리시킴으로써 중성 형태의 본 발명의 화합물을 재생성할 수 있다. 모 형태의 화합물은 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성이 각종 염 형태와 상이하지만 본 발며의 목적상 염들은 모 형태의 화합물과 균등하다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 일부 화합물은 키랄 또는 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 함유하며, 라세메이트, 디아스테레오머, 기하학적 이성체 및 개별적 광학 이성체들은 모두 본 발명의 범위에 속하는 것으로 본다.
화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 일부 화합물은 용매화되지 않은 형태는 물론 수화 형태를 포함한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 균등하며 본 발명의 범위에 속하는 것으로 본다. 본 발명의 특정 화합물은 다수의 결정성 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태들은 본 발명의 용도를 위해 균등하며 본 발명의 범위에 속하는 것으로 본다.
염 형태 이외에, 본 발명의 화합물은 프로드럭 형태일 수 있다. 본 명세서에 설명된 화합물의 프로드럭은 생리적 조건하에 화학적 변화를 쉽게 일으켜서 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물들이다. 추가로, 프로드럭은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법을 통해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 프로드럭은 적합한 효소 또는 화학적 시약을 갖는 경피 패치 저장소 내에 함유될 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 기술자에게 주지된 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 각종 3-아미노피롤리딘 유도체를 상업적 공급원으로부터 구입하거나 반응식 1 내지 6에 설명된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 3급-부틸 트랜스-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1-4)는 3급-부틸 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(1-1)로부터 출발하여 합성할 있다(반응식 1). m-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)과 같은 산화제를 사용하여 (1-1)을 에폭시드화한 후, 벤질아민 또는 나트륨 아지드로 고리를 열어서 3급-부틸 트랜스-3-벤질아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 또는 3급-부틸 트랜스-3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1-3)를 제공한다. 탄소 상 팔라듐 또는 팔라듐 하이드록시드와 같은 촉매를 사용하여 수소화함으로써 화합물(1-4)을 제조한다.
반응식 2에 약술된 프로토콜을 사용하여 벤질 트랜스-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(2-3)를 합성할 수 있다. mCPBA과 같은 산화제를 사용하여 벤질-3-피롤린-1-카복실레이트(2-1)를 에폭시드화한 후 암모늄 하이드록시드로 고리를 열어서 화합물(2-3)을 제공한다.
반응식 3에 약술된 순서대로 피롤리딘 위의 4-하이드록시에서 알킬을 도입할 수 있다. 중간체(1-3)를 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드(CbzOSu)와 반응시켜서 (3-1)을 생성한다. 알킬 할라이드와 함께 나트륨 하이드라이드를 사용하여 히드록실 그룹을 알킬화한 후, 팔라듐 하이드록시드와 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 벤질 및 Cbz 그룹을 수소화에 의해 제거함으로써 3-알콕시피롤리딘 유도체(3-3)를 수득한다.
달리, 피롤리딘 위의 4-하이드록시에서의 알킬화는 반응식 4에 설명된 방법을 사용하여 달성할 수도 있다. 중간체(2-3)를 Boc로 보호한 후, 염기로서 나트륨 하이드라이드를 사용하여 알킬 할라이드로 알킬화하여 중간체(4-2)를 제조한다. 디옥산 또는 TFA 중의 HCl과 같은 산으로 (4-2)를 처리하여 화학식(4-3)의 화합물을 수득한다.
화학식(5-6)의 화합물과 같은 스피로피롤리딘 유도체는 반응식 5에 설명된 순서로 합성할 수 있다. 중간체(1-4)를 Cbz 보호한 후, 삼산화황 피리딘 착물과 같은 산화제를 사용하여 산화시켜서 케톤(5-2)을 제조한다. 알릴 마그네슘 브로마이드를 케톤(5-2)에 첨가하여 3급- 알코올(5-3)을 제공한다. (5-3) 중의 올레핀은 9-BBN/H2O2를 사용한 처리에 의해 알코올로 전환된다. 생성된 알코올을 메탄설포닐 클로라이드로 처리한 후, 반응 혼합물을 환류시켜서 고리 폐쇄된 생성물(5-5)을 수득한다. 수소첨가에 의해 Cbz를 제거하여 화합물(5-6)을 수득한다.
화학식(6-5)의 화합물과 같은 5-알킬 치환된 3-아미노피롤리딘 유도체는 반응식 6에 도시된 순서로 제조할 수 있다. 문헌 (T. Rosen, 등, J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611)에 설명된 방법에 따라 합성된 화합물(6-1)을 벤조산과 함께 미츠노부(Mitsunobu) 결합시켜서 에스테르(6-2)를 수득한다. K2CO3/MeOH를 사용하여 에스테르를 가수분해시켜서 알코올(6-3)을 제조한다. 알코올을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킨 후 생성된 메실레이트를 승온에서 나트륨 아지드로 처리하여 아지도 화합물(6-4)을 제조한다. Pd-C와 같은 촉매를 사용하여 수소화함으로써 화합물(6-4) 내의 아지도를 아미노 그룹으로 전환시켜서 화학식(6-5)의 화합물을 수득한다.
반응식 7 내지 19에 설명된 프로토콜을 사용하여 각종 사이클로헥사논 유도체를 합성할 수 있다. 1,4-사이클로헥산디온(7-1)에 아릴 마그네슘 할라이드 또는 아릴할라이드/BuLi를 첨가하여 화학식(7-2)의 화합물을 제조할 수 있다. 달리, 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈(7-3)에 아릴 마그네슘 할라이드, 아릴 할라이드/BuLi 또는 헤테로아릴H/리튬 테트라메틸피페리딘을 첨가한 후 생성된 케탈(7-4)을 산 처리하여 (7-2)를 합성할 수도 있다.
화학식(8-3) 및 (8-5)의 4-아릴사이클로헥사논 유도체는 반응식 8에 도시된 방법에 따라 합성할 수 있다. 중간체(7-4)를 티오닐 클로라이드/피리딘과 같은 탈수제로 처리한 후, 생성된 올레핀을 Pd-C 또는 PtO2와 같은 촉매를 사용하여 수소화시켜서 환원시킨다. 중간체(7-4)를 DAST처리하여 하이드록시 그룹을 플루오로 그룹으로 전환시킨다. 화합물(8-2) 및 (8-4) 내의 케탈을 산으로 처리하여 제거하여 화학식(8-3) 및 (8-5)의 케톤을 제공한다.
달리, 화학식(8-3)의 화합물은 반응식 9에 설명된 방법으로 제조할 수도 있다. 사이클로헥산-1,4-디올(9-1)을 3급-부틸디메틸실릴(TBDMS)로 일-보호시킨 후메실화하여 메실레이트(9-3)를 제공한다. 메실레이트를 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸과 같은 헤테로아릴로 치환시켜서 중간체(9-4)를 수득한다. TBAF를 사용하여 TBDMS 그룹을 제거한 후 스웬(Swern) 산화시켜서 화학식(8-3)의 화합물을 수득한다.
Ar=치환된 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸
달리, 화학식(8-3)의 화합물은 반응식 10에 따라 합성할 수도 있다. 나트륨 보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 케톤(7-3)을 환원시켜서 알코올(10-1)을 제조하고, 이것을 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 메실레이트(10-2)로 전환시킨다. 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸과 같은 헤테로사이클로 메실레이트(10-2)를 치환시켜서 중간체(10-3)를 제조하고 이를 HCl과 같은 산으로 처리하여 화학식(8-3)의 화합물로 전환시킨다.
Ar=치환된 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸
4-하이드록시-4-(피리미딘-2-일)사이클로헥사논(11-4)은 반응식 11에 도시된 방법에 따라 합성할 수 있다. 2-클로로피리미딘(11-1)을 LDA/(Bu)3SnH로 처리하여 스타닐피리미딘 유도체(11-2)를 수득한다. (11-2)를 n-부틸리튬으로 처리한 후 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈(7-3)로 켄칭시켜서 케탈 중간체(11-3)를 제조한다. HCl와 같은 산을 사용하여 케탈을 탈보호시켜서 케톤(11-4)을 수득한다.
화학식(12-3)의 스피로사이클로헥사논 유도체는 반응식 12에 약술된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. R-치환된 2-브로모벤질 알코올(12-1)을 n-부틸 리튬으로 처리하고 생성된 용액을 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈(7-3)에 첨가하여 부가물(12-2)를 제조한다. (12-2)를 TFA/CH2Cl2로 처리하여 고리를 폐쇄하는 동시에 케탈을 제거하여 스피로케톤(12-3)을 수득한다.
화학식(13-6) 및 (13-8)의 스피로케톤은 반응식 13에 설명된 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 에틸렌 글리콜/TMSCl을 사용하여 화합물(13-1) 내의 케톤을 보호시킨 후 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 디에스테르(13-2)를 디올(13-3)로 환원시킨다. 생성된 디올을 디메실레이트(13-4)로 전환시키고 이것을 LHMDS를 사용하여 인덴 유도체와 반응시켜서 스피로인덴 중간체(13-5)를 수득한다. (13-5)를 수소화하여 스피로인단 유도체(13-7)를 수득한다. HCl과 같은 산을 사용하여 (13-5) 및 (13-7)에서 케탈을 탈보호시켜서 상응하는 케톤(13-6) 및 (13-8)을 수득한다.
반응식 14는 화학식(14-4)의 화합물의 합성을 설명한다. R-치환된 4-시아노페닐브로마이드를 n-부틸리튬으로 처리한 후 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈(7-3)로 켄칭시켜서 중간체(14-1)을 제조한다. 시아노 그룹을 염기로 가수분해시킨 후 생성된 카복실산을 BOP와 같은 커플링제를 사용하여 아민과 함께 결합시켜서 아미드(14-3)를 수득한다. 케탈(14-3)을 산으로 처리하여 화학식(14-4)의 케톤을 제조한다.
화학식(15-4)의 화합물은 반응식 15에 약술된 바와 같이 제조될 수 있다. 하이드록시 중간체(14-1)를 티오닐 클로라이드/피리딘으로 처리하여 탈수시킴으로써 올레핀 중간체(15-1)를 제조한다. 화합물(15-1) 내의 시아노를 염기를 사용하여 가수분해시킨 후 생성된 카복실산을 아민과 결합시켜서 아미드 중간체(15-3)를 제조한다. 그런 다음, Pd-C와 같은 촉매를 사용하여 화합물(15-3)을 수소화시킨 후 산으로 처리하여 화학식(15-4)의 화합물을 수득한다.
X가 브로모 또는 요오도인 케탈 중간체(16-1)로부터 사이클로헥사논의 4-위치에서 아릴 또는 헤테로아릴 위에 치환체를 도입시킬 수 있다. (16-1)을 부틸 리튬으로 처리한 후 알킬할라이드, 알데히드, 케톤, 이소시아네이트, 클로로포르메이트 또는 카보네이트와 같은 친전자체로 켄칭시키거나, (16-1)을 보론산과 스즈키(Suzuki) 결합시키거나 (16-1)을 아릴ZnX(X=할라이드)와 반응시켜서 R-치환된 아릴 유도체(16-2)를 제조한다. 달리, (16-1)을 보론산 에스테르로 전환시킨 후 생성된 보론산 에스테르를 RX(X=Br, I)와 함께 스즈키 결합시켜서 화학식(16-2)의 화합물을 생성할 수 있다. 케탈(16-2)을 산으로 처리하여 케톤(16-4)을 제조한다.
화합물(16-4)에서 Ar이 티아졸 잔기인 경우, 반응식 17 내지 19에 설명된 방법에 따라 R 치환체를 도입할 수 있다. 반응식 17에 설명된 순서대로 화학식(17-5)의 5-R-치환된 1,3-티아졸-2-일 유도체를 수득할 수 있다. 1,3-티아졸을 n-부틸 리튬으로 처리한 후 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈(7-3)로 켄칭시켜서 중간체(17-2)를 제조한다. 티아졸 상의 5-위치에서 리튬화한 후 알킬할라이드, 이소시아네이트, 카본 디옥사이드, 알데히드 또는 케톤과 같은 친전자체로 켄칭시켜서 중간체(17-4)를 수득한다. 산으로 처리하여 케탈을 케톤(17-5)으로 전환시킬 수 있다.
화학식(18-3)의 2-R-치환된 1,3-티아졸-5-일 유도체의 합성은 (18-1)을 리튬화한 후 1,4-사이클로학센디온 모노-에틸렌 케탈로 켄칭시키고 생성된 케탈을 케톤으로 전환시키는 단계를 포함한다.
달리, 화학식(18-3)의 화합물은 반응식 19에 약술된 순서에 따라 수득할 수도 있다. 2-트리메틸실릴 보호된 티아졸(19-1)을 리튬화한 후 (7-3)으로 켄칭시켜서 중간체(19-2)를 수득한다. TBAF를 사용하여 트리메틸실릴 그룹을 제거한 후 (19-3)을 리튬화하고 알킬할라이드, 알데히드, 케톤, 이소시아네이트, 클로로포르메이트 또는 카보네이트와 같은 친전자체로 켄칭시켜서 5-R-치환된 티아졸 유도체(19-4)를 제조한다. (19-4)를 산으로 처리하여 케톤(18-3)을 수득한다.
화학식 Ⅰ의 최종 화합물은 반응식 20에 도시된 바와 같이 3-아미노피롤리딘 유도체를 사이클로헥사논 유도체와 함께 커플링시켜서 수득할 수 있다. 3-아미노피롤리딘 유도체(20-1)를 BOP, 클로로포르메이트 또는 EDC와 같은 커플링제를 사용하여 화학식(20-1)의 카복실산과 함께 결합시켜서 아미드(20-3)를 수득한다. 산을 사용하거나 수소화에 의해 피롤리딘 질소 상의 보호 그룹(P)을 제거한 후, 생성된 피롤리딘(20-4)을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하거나 촉매적 수소화에 의해 화학식(20-5)의 케톤과 함께 환원성 아민화시켜서 화학식(20-6)의 목적 화합물을 제조한다. 달리, 화학식(20-3)(P=Cbz, Bn)을 Pd-C 또는 Pd(OH)2와 같은 촉매를 사용하여 수소화를 통해 화학식(20-5)의 케톤과 함께 환원성 아민화시켜서 화학식(20-6)의 화합물을 수득할 수도 있다.
달리, 여러 가지 화학식 Ⅰ의 화합물을 반응식 21에 약술된 방법을 사용하여 합성할 수도 있다. 3급-부톡시카보닐아미노피롤리딘(21-2)을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 케톤(21-1)(참조: M. Povarny 등, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1311-1312)과 함께 환원성 아민화시켜서 중간체(21-3)를 제조한다. (21-3)을 수용액 중에서 산으로 처리하여 케탈을 케톤으로 전환시키고 동시에 Boc 그룹을 제거한다. 생성된 아민을 디-3급-부틸 디카보네이트와 반응시켜서 Boc-보호된 아미노 케톤 중간체(21-4)를 수득한다. 아릴MgX 또는 ArX/BuLi을 케톤(21-4)에 첨가하여 알코올(21-5)을 수득한다. 디옥산 중에서 4N HCl과 같은 산을 사용하여 Boc를 제거한 후, 생성된 아민(21-6)을 BOP와 같은 커플링제를 사용하여 화학식(20-2)의 카복실산과 커플링시켜서 화학식(21-7)의 표적 화합물을 수득한다.
달리, 여러 가지 화학식 Ⅰ의 화합물을 반응식 22의 방법을 사용하여 제조할 수도 있다. 아릴MgX 또는 ArX/BuLi을 케톤(21-1)(참조: M. Povarny 등, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1311-1312)에 첨가하여 알코올(22-1)을 수득한다. (22-1) 내의 케탈을 수용액 중에서 HCl과 같은 산으로 처리하여 케톤으로 전환시킨다. 생성된 케톤(22-2)을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 피롤리딘 중간체(20-4)와 함께 환원성 아민화시켜서 화학식(22-3)의 표적 화합물을 수득한다.
달리, 여러 가지 화학식 Ⅰ의 화합물을 반응식 23의 방법을 사용하여 제조할 수도 있다. 5-노르보넨-2-올(23-1)(참조: G. T. Wang 등, J. Org. Chem. 2001, 66, 2052-2056)을 스웬 산화시킨 후, 생성된 케톤(23-2)에 아릴MgX 또는 ZrX/BuLi을 첨가하여 3급 알코올(23-3)을 수득한다(참조: C. J. Collins, B. M. Benjamin, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1652-1661). (23-3) 내의 올레핀을 보란/과산화수소로 처리하여 알코올(23-4)로 전환시킨다(참조: C. J. Collins, B. M. Benjamin, J. Org. Chem. 1972, 37, 4358-4366). 알코올을 스웬 산화시켜서 케톤(23-5)을 제조하고 이것을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 피롤리딘 중간체(20-4)와 함께 환원성 아민화시켜서 화학식(23-6)의 표적 화합물을 수득한다.
달리, 여러 가지 화학식 Ⅰ의 화합물을 반응식 24에 설명된 프로토콜을 사용하여 합성할 수도 있다. 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(24-1)을 디-3급-부틸 디카보네이트와 반응시켜서 트랜스-4-3급-부톡시카보닐아미노사이클로헥산올(24-2)을 수득하고 이것을 스웬 산화시켜서 케톤(24-3)을 수득한다. 케톤(24-3)을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 피롤리딘 중간체(20-4)와 함께 환원성 아민화시켜서 중간체(24-4)를 제조한다. 디옥산 중에서 4N HCl과 같은 산을 사용하여 (24-4) 내의 Boc를 제거한 후, 생성된 아민(24-5)을 BOP와 같은 커플링제를 사용하여 아릴 카복실산 클로라이드 또는 아릴 카복실산과 함께 아실화시켜서 화학식(24-6)의 표적 화합물을 수득한다.
달리, 화학식 Ⅰ의 화합물을 반응식 25에 약술된 순서로 제조할 수도 있다. 케톤 중간체(7-2)를 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 환원시켜서 시스 디올(25-1)을 제조한다. (25-1)을 1당량의 메탄설포닐 클로라이드로 처리함으로써 선택적으로 메실화시켜 모노-메실레이트(25-2)를 수득한다. 메실레이트를 (21-2)와 같은 3-아미노피롤리딘 유도체로 치환시켜서 트랜스-1,4-이치환된 사이클로헥산 유도체(25-3)를 제조한다. 산을 사용하여 Boc 그룹을 제거한 후, 생성된 아민을 화학식(20-2)의 카복실산과 함께 커플링시켜서 화학식(25-5)의 최종 화합물을 수득한다.
달리, 화학식 Ⅰ의 화합물을 반응식 26 및 27에 설명된 바와 같이 합성할 수도 있다. 중간체(26-2)는 3가지 경로를 통해 수득할 수 있다(반응식 26). 경로-1은 D-아스파라긴을 티오닐 클로라이드/메탄올로 처리(에스테르화)한 후 NaOH와 같은 염기를 사용하여 고리화하여 제조한 석신이미드(26-1)와 알코올(25-1)을 미츠노부 결합시키는 단계를 포함한다. 경로-2는 CsF와 같은 염기의 존재하에 메실레이트 중간체(25-2)를 석신이미드(26-1)로 치환시키는 단계를 포함한다. 경로-3에서는 메실레이트(25-2)를 나트륨 아지드로 치환시키고, 생성된 아지도 중간체(26-3)를 수소화에 의해 아민(26-4)으로 환원시킨다. D-아스파르트산 무수물(26-5)을 (26-4)로 고리 개방한 후 카보닐디이미다졸로 고리 폐쇄시켜서 중간체(26-2)를 제조한다
반응식 27의 방법을 사용하여 중간체(26-2)를 최종 생성물(27-3)로 변형시킬 수 있다. (26-2) 내의 Cbz 그룹을 수소화에 의해 제거한 후, 석신이미드(27-1)를 보란으로 처리한 다음 수소화를 통해 탈착물화하여 피롤리딘으로 환원시킨다. 생성된 아민(27-2)을 BOP, 클로로포르메이트 또는 EDC와 같은 커플링제를 사용하여 화학식(20-2)의 카복실산과 함께 커플링시켜서 화학식(27-3)의 최종 화합물을 제조한다.
달리, 화학식 Ⅰ의 최종 화합물을 반응식 28에 도시된 프로토콜을 사용하여 제조할 수도 있다. (28-1) 내의 사이클로헥실 위의 Ar 잔기가 요오도 그룹을 함유할 때, 요오드를 보론산 에스테르로 전환할 수 있다. 생성된 보론산 에스테르를 PdCl2(dppf)의 존재하에 ArX(X=Br, I)와 함께 결합시켜서 화학식(28-2)의 R-치환된 화합물을 제조한다. 달리, 화학식(28-2)의 화합물은 (28-1)을 보론산과 함께 스즈키 커플링시켜서 수득할 수도 있다.
달리, 화학식(25-4)의 중간체는 반응식 29에 따라 수득할 수도 있다. N-Cbz 보호된 D-아스파르트산 디메틸 에스테르(29-1)를 LAH와 같은 환원제를 사용하여 환원시킨 후 생성된 디올을 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 디메실레이트(29-2)를 수득한다. NaI 및 양성자 스폰지의 존재하에 아민 중간체(26-4)를 디메실레이트(29-2)로 처리하여 피롤리딘 유도체(29-3)를 제조한다. Pd-C와 같은 촉매를 사용하여 (29-3) 내의 Cbz 그룹을 수소화에 의해 제거하여 화학식(25-4)의 중간체를 수득한다.
달리, 화학식 Ⅰ의 화합물은 반응식 30에 약술된 프로토콜을 사용하여 제조할 수도 있다. 화학식(30-1)의 피롤리딘 유도체를 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 화학식(30-2)의 케톤 유도체와 함께 환원성 아민화하여 중간체(30-3)를 수득한다. 보호 그룹 P(P=Boc 또는 Cbz)를 제거한 후, 생성된 아민을 화학식(20-2)의 카복실산과 함께 커플링시켜서 화학식(30-5)의 화합물을 수득한다.
본 발명의 화합물은 MCP-1 수용체 조절자(예: 길항제)일 수 있으며, MCP-1이 그의 수용체에 결합하는 것을 억제할 수 있다. 놀랍게도, 당 화합물은 시험관 내에서 T 세포 이동을 차단하며, 다수의 염증 질환 모델에서 염증 세포의 집합에 대해 현저한 영향을 미친다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 염증 질환, 특히 관절염, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 신경병증성 통증, 죽상 동맥 경화증 및 이식 거부와 같은 림프구 및/또는 단핵구 축적과 관련한 질병의 치료제로서 유용하다. 추가로, 이들 화합물은 호염기구 활성화 및 호산구 집합을 특징으로 하는 천식 및 알레르기성 비염과 같은 알레르기성 과민증의 치료는 물론, 재협착증 및 만성 또는 급성 면역 장애의 치료에도 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 케모킨 수용체 활성의 조절이란 특정한 케모킨 수용체, 바람직하게는 CCR2 수용체와 관련한 활성의 길항 작용, 항진 작용, 부분적 길항 작용 및/또는 부분적 항진 작용을 포괄하는 의미이다. 본 명세서에서 사용되는 조성물이란 특정한 성분들을 특정한 양으로 함유하는 생성물은 물론, 특정한 성분들을 특정한 양으로 직접 또는 간접적으로 조합하여 만든 임의의 생성물을 포함한다. 약제학적으로 허용된다 함은 담체, 희석제 또는 부형제가 조성물의 기타 성분들과 상용 가능하여야 하고 그의 수령자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 조성물은 케모킨 수용체, 특히 CCR2의 활성을 조절하는 데에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물의 CCR2 단백질, 예를 들면 사람의 CCR2 단백질의 적어도 한 가지 기능 또는 특성을 억제한다. 이러한 기능을 억제하는 화합물의 능력은 결합 분석법(예: 리간드 결합 또는 프로모터 결합), 신호 분석법(예: 포유동물 G 단백질의 활성화, 세포질의 유리 칼슘의 농도의 신속하고 일시적인 증가의 유도) 및/또는 세포 반응 작용(예: 주화성의 자극, 외포 작용 또는 백혈구에 의한 염증 중재가 방출)에 의해 증명될 수 있다.
본 발명을 하기 실시예를 통해 예시하기로 하나, 이들 실시예는 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
이하에 사용되는 시약 및 용매는 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., USA)와 같은 제조사로부터 구입할 수 있다. 질량 분석계 결과는 부하량에 대한 질량비로 표시하고 그 뒤에 각각의 이온의 상대 존재비를 괄호 안에 기록한다. 표에서, 단일의 m/e값은 가장 통상적인 원자 동위 원소를 함유하는 M+H(또는 M-H로 표시) 이온에 대해 기록한다. 동위 원소 패턴은 모든 경우에서 예상되는 화학식에 상응한다.
실시예 1
단계 A
3급-부틸 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트. 얼음조에서 냉각시킨 CH2Cl2(50㎖) 중의 3-클로로퍼옥시벤조산(13.0g, 75.3mmol)의 용액에 CH2Cl2(50㎖) 중의 3급-부틸 2,5-디하이드로피롤카복실레이트(5g, 29.5mmol)를 적가한다. 혼합물을 얼음조 내에서 30분간, 그리고 실온에서 밤새 교반한다. 고체를 여과하여 제거한다. 여액을 Na2S2O3, NaHCO3 용액 및 염수로 2회 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축한다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중의 20% EtOAc로 용리시켜서 목적 화합물 4.75g을 오일로서 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 186, 측정치 186.
단계 B
3급-부틸(3S,4S)-3-(벤질아미노)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트. 단계 A의 에폭시드(4.6g, 24.9mmol)의 용액과 에탄올 중의 벤질아민(5.2g, 48.6mmol)을 85℃에서 밤새 교반한다. 감압하에 용매를 농축 제거하여 고체를 수득한다. 고체를 50% EtOAc/헥산의 혼합 용매로 세척하여 목적 화합물 6.2g을 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 293, 측정치 293.
단계 C
3급-부틸(3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트. 단계 B의 중간체(5.4g, 18.5mmol)의 용액, MeOH(200㎖) 중의 Pd(OH)2/C(0.3g)를 55psi의 수소하에 밤새 교반한다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 농축시켜서 목적 생성물 3.7g을 고체로서 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 203, 측정치 203.
단계 D
3급-부틸(3S,4S)-3-하이드록시-4-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트. 얼음조에서 냉각시킨 톨루엔(400㎖) 중의 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(21g, 98.7mmol)의 용액에 물(210㎖) 및 THF(65㎖) 중의 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(11.5g, 94mmol) 및 트리에틸아민(100㎖)을 첨가한다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 두 상을 분리한다. 수층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기상을 NaHCO3 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축한다. 잔여물을 MeOH(150㎖) 및 THF(300㎖)에 취한다. 이것에 2N NaOH(300㎖)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진한 HCl(pH=2)로 산성화하고 EtOAc로 2회 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축한다. EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 목적 생성물 (3-트리플루오로메틸벤조일아미노)아세트산 18g을 고체로서 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 248, 측정치 248.
위에서 얻은 카복실산(3.2g, 13mmol) 및 단계 C에서 얻은 아미노 알코올(2.02g, 10mmol)의, 얼음조에서 냉각시킨 DMF(15㎖) 중의 용액에 NEt3(4.2㎖, 30mmol), 이어서 BOP(5.8g, 13mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물에 염수(100㎖)를 첨가한다. 용액을 EtOAc로 2회 추출한다. 유기상을 NaHCO3 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조 및 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 먼저 70% EtOAc/헥산, 이어서 20% MeOH/EtOAc로 용리하여 목적 생성물 3.7g을 고체로서 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 432, 측정치 332 (M+H-Boc)+.
단계 E
N-(2-{[(3S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드. 단계 D의 생성물(3.7g, 8.6mmol)을 CH2Cl2(10㎖) 및 TFA(10㎖)에 용해시킨다. 실온에서 40분간 교반한 후, 감압하에 농축시켜서 휘발성 물질을 제거하여 목적 생성물을 오일로서 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 332, 측정치 446 (M+H+TFA)+.
단계 F
N-(2-{[(3S,4S)-l-사이클로헥실-4-하이드록시피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. THF(5㎖) 중의 단계 E의 중간체(444㎎, 1mmol) 및 사이클로헥사논(196㎎, 2mmol)의 용액에 NEt3(0.42㎖, 3mmol), 이어서 Na(OAc)3BH(424㎎, 2mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 NaCl 용액에 붓는다. 생성된 용액을 EtOAc로 2회 추출한다. 합친 EtOAc 층들을 NaHC03 및 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. 실리카겔 상에서 정제하여 목적 생성물 324㎎을 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 414, 측정치 414.
실시예 2
N-(2-{[(3S,4S)-4-(부트-2-인-1-일옥시)-1-사이클로피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 얼음조에서 냉각시킨 THF(3㎖) 중의 실시예 1의 화합물(41㎎, 0.1mmol)의 용액에 NaH(16㎎, 0.4mmol), 이어서 2-부티닐 브로마이드(9.6㎕, 0.11mmol)를 첨가한다. 얼음조에서 3시간 동안 교반한 후 포화된 NH4Cl, 이어서 EtOAc를 첨가한다. EtOAc층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 분말로서 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 466, 측정치 466.
실시예 3
N-(2-{[(3S,4S)-4-(벤질옥시)-1-사이클로헥실피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 실시예 1의 화합물을 실시예 2에 설명된 방법에 따라 벤질 브로마이드로 알킬화하여 표제 화합물을 제조한다. MS 계산치 (M+H)+ 504, 측정치 504.
실시예 4
N-(2-{[(3S,4S)-1-사이클로헥실-4-(피리딘-2-일메톡시)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 실시예 3의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다. MS 계산치 (M+H)+ 505, 측정치 505.
실시예 5
N-(2-{[(3S,4S)-1-사이클로헥실-4-(피리딘-3-일메톡시)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 실시예 3의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다. MS 계산치(M+H)+ 505, 측정치 505.
실시예 6
단계 A
4-하이드록시-4-페닐사이클로헥사논. 얼음조에서 냉각시킨 THF(100㎖) 중의 1,4-사이클로헥산디온(6.72g, 60mmol)의 용액에 THF 중의 1M 페닐 마그네슘 브로마이드 용액(20㎖, 20mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, NH4C1 용액으로 켄칭한다. 생성된 용액을 EtOAc로 3회 추출한다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. 1:1 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.83g(22%)을 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 190, 측정치 173(M+H-H20).
단계 B
N-(2-{[(3S,4S)-4-하이드록시-1-(4-하이드록시-4-페닐사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 단계 A의 케톤(198㎎, 1.1mmol) 및 실시예 1, 단계 E의 피롤리딘 중간체(331㎎, 1mmol)의 THF 용액에 Na(OAc)3BH(424㎎, 2mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 NaCl 용액에 붓는다. 생성된 용액을 EtOAc로 2회 추출한다. 합친 EtOAc층을 NaHC03 및 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. 실리카겔 상에서 정제하여 신속하게 이동하는 이성체(트랜스 이성체, MS 계산치 (M+H)+ 506, 측정치 506) 150㎎ 및 느리게 이동하는 이성체(시스 이성체, MS 계산치(M+H)+ 506, 측정치 506) 130 ㎎을 수득한다.
실시예 7
단계 A
8-피리딘-2-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올. -78℃로 냉각시킨 무수 에테르(300㎖) 중의 2-브로모피리딘(14g, 88.6mmol)의 용액에 2.5M 부틸 리튬(36㎖)의 용액을 서서히 첨가한다. 첨가 후 -78℃에서 1시간 동안 계속해서 교반한다. 이것에 무수 에테르(300㎖) 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈(15g, 96mmol)의 용액을 서서히 첨가한다. 첨가를 완료한 후 혼합물을 0℃로 가온하고 1시간 동안 계속 교반한다. 암모늄 클로라이드(4.5g)의 수용액(100㎖)를 첨가하여 반응을 켄칭하고 수성상을 메틸렌 클로라이드로 4회 추출한다. 합친 유기상을 MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. EtOAc로부터 결정화하여 목적 생성물 7g을 수득한다. 실리카겔 상에서 모액을 10%MeOH/EtOAc로 용리하면서 정제하여 목적 생성물 3g을 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 236, 측정치 236.0.
단계 B
4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥사논. 상기 생성물을 THF(30㎖) 및 3N HCl 수용액(30㎖)에 용해시킨다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후 기포가 발생하지 않을 때까지 용액에 NaHC03를 교반하면서 첨가한다. 유기상을 분리하고 수성층을 THF로 3회 추출한다. 합친 유기상을 MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc로 연화하여 표제 화합물 5.5g을 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 192, 측정치 192.
단계 C
N-(2-{[(3S,4S)-4-하이드록시-1-(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 실시예 6에서 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 단계 B의 케톤을 실시예 1, 단계 E의 피롤리딘 유도체와 함께 환원성 아민화시켜서 표제 화합물을 제조한다. MS 계산치 (M+H)+ 507; 측정치 507.
하기 화합물들은 실시예 6 및 7에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 R MS(M+H)+
8 4-메틸페닐 520
9 3-메틸페닐 520
10 2-메틸페닐 520
11 4-브로모페닐 584
12 3-브로모페닐 584
13 4-클로로페닐 539
14 3-클로로페닐 539
15 4-트리플루오로메틸페닐 574
16 3-트리플루오로메틸페닐 574
17 2-트리플루오로메틸페닐 574
18 4-메톡시페닐 536
19 3-메톡시페닐 536
20 2-메톡시페닐 536
21 피리딘-3-일 507
22 피리딘-4-일 507
23 6-메톡시피리딘-3-일 537
24 6-에톡시피리딘-3-일 551
25 3,4-메틸렌디옥시페닐 550
실시예 26
N-(2-{[(3S,4S)-1-(4-시아노-4-페닐사이클로헥실)-4-하이드록시피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 실시예 6에 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 4-시아노-4-페닐사이클로헥사논을 실시예 1, 단계 E의 중간체와 함께 환원성 아민화시켜서 표제 화합물을 제조한다. MS 계산치 (M+H)+ 515, 측정치 515.
실시예 27
단계 A
8-(4-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔. 10℃에서 THF(20㎖) 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈(8.1g, 50mmol)의 용액에 THF 중의 4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드의 1M 용액(65㎖, 65mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭시킨다. 용액을 EtOAc로 3회 추출한다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔(80㎖) 중에 취한다. 여기에 p-톨루엔설폰산 모노히드레이트(80㎎)를 첨가한다. 혼합물을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 2시간 동안 물을 제거하면서 환류하에 교반한다. 생성된 용액을 NaHC03 포화 용액 및 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. 실리카겔 상에서 헥산 중의 5%, 10%, 이어서 15% EtOAc로 용리하면서 정제하여 표제 화합물(8.8g, 75%)을 고체로서 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 235, 측정치 235.
단계 B
8-(4-플로오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸. 단계 A의 중간체(8.8g, 37.6mmol)를 톨루엔에 용해시키고 여기서 PtO2(0.5g)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 수소하에 대기압에서 밤새 교반한다. 촉매를 여과하고 여액을 감압하에 제거한다. 실리카겔 상에서 헥산 중의 5%, 이어서 10% EtOAc로 용리하면서 정제하여 표제 화합물(8.6g, 98%)을 오일로서 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 237, 측정치 237.
단계 C
4-(4-플루오로페닐)사이클로헥사논. 톨루엔(40㎖) 중의 단계 B의 중간체(8.6g, 36.5mmol)의 용액, THF(20㎖) 및 10% H2SO4 수용액(25㎖)을 밤새 환류하에 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 5%, 이어서 10% EtOAc로 용리하여 표제 화합물(6.0g, 86%)을 오일로서 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 193, 측정치 193.
단계 D
N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(4-플루오로페닐)사이클로헥실l-4-하이드록시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 실시예 6에 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 단계 C의 케톤을 실시예 1, 단계 E의 중간체와 함께 환원성 아민화시켜서 표제 화합물을 제조한다. MS 계산치(M+H)+ 508, 측정치 508.
실시예 28
단계 A
2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일) 피리딘. 실시예 7, 단계 A에서 얻은 케탈(2g, 8.5mmol)을 피리딘(40㎖)에 용해시키고, 용액을 얼음조에서 냉각시킨다. 여기에 SOCl2(3.1㎖, 42.5mmol)을 첨가한다. 용액을 실온으로 가온하고 밤새 계속 교반한다. 얼음 및 이어서 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭한다. 생성된 용액을 EtOAc로 3회 추출한다. 합친 EtOAc층을 MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0 내지 55% EtOAc/헥산으로 용리하여 표제 화합물 1.54g을 수득한다. MS 계산치(M+H)+ 218, 측정치 218.
단계 B
2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일) 피리딘. 상기에서 얻은 올레핀(1.54g, 7.1mmol)을 MeOH(40㎖)에 용해시키고 Pd/C(160㎎)을 첨가한다. 계를 53psi에서 3시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과하고 여액을 농축시켜서 표제 화합물을 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 220, 측정치 220.
단계 C
4-피리딘-3-일사이클로헥사논. 상기 케탈을 실시예 7, 단계 B에 설명된 방법에 따라 HCl 수용액으로 처리하여 케톤으로 전환시킨다. MS 계산치 (M+H)+ 176, 측정치 176.
단계 D
N-(2-{[(3S,4S)-4-하이드록시-l-(4-피리딘-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 위에서 얻은 케톤을 실시예 6에 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 실시예 1, 단계 E에서 얻은 피롤리딘 중간체와 함께 환원성 아민화하여 표제 화합물을 제조한다. MS 계산치(M+H)+ 490, 측정치 490.
실시예 29
단계 A
4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥사놀. 얼음조에서 냉각시킨 CH2C12(100㎖) 중의 1,4-사이클로헥산디올(5g, 43mmol), 이미다졸(2.92g, 43mmol) 및 NEt3(7㎖)의 용액에 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(6.47g, 43mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물을 첨가하고 유기상을 분리한다. 수성층을 EtOAc로 추출한다. 합친 유기상을 MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. 실리카겔 상에서 3:1 EtOAc/헥산으로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(4.2g, 42%)을 오일로서 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 231, 측정치 231.
단계 B
4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실 메탄설포네이트. 얼음조에서 냉각시킨 CH2C12(40㎖) 중의 단계 A에서 얻은 실릴 중간체의 용액에 NEt3(6㎖), 이어서 메탄설포닐 클로라이드(1.8㎖)를 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 물로 희석한다. 유기상을 MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. 실리카겔 상에서 2:1 EtOAc/헥산으로 용리하면서 정제하여 표제 화합물(4.6g, 82%)을 오일로서 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 309, 측정치 309.
단계 C
1-(4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)-3-(트리플루오로메틸)-lH-피라졸. 얼음조에서 냉각시킨 DMF(10㎖) 중의 3-트리플루오로메틸-1H-피라졸(1.0g, 7.35mmol)의 용액에 NaH(0.3g, 광물유 중 60%)을 첨가한다. 혼합물을 10분간 교반한 후 DMF(5㎖) 중의 단계 B의 메실레이트(1.13g, 3.68mmol)를 첨가한다. 실온에서 1시간 동안, 이어서 100℃에서 밤새 계속 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후 용액을 얼음물에 붓고 EtOAc로 3회 추출한다. 합친 추출물을 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. 실리카겔 상에서 5:1 EtOAc/헥산으로 용리하면서 정제하여 표제 화합물(0.56g, 44%)을 오일로서 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 349, 측정치 349.
단계 D
4-[3-(트리플루오로메틸)-lH-피라졸-1-일] 사이클로헥사놀. 단계 C에서 얻은 중간체(0.56g, 1.6mmol)를 CH2C12(10㎖)에 용해시키고 여기에 CH2C12 중의 1M TBAF 용액(5㎖)을 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 CH2C12로 희석한다. 생성된 용액을 염수로 세척하고 MgS04로 건조 및 농축시킨다. 실리카겔 상에서 2:1 EtOAc/헥산으로 용리하면서 정제하여 표제 화합물(0.27g, 71%)을 오일로서 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 235, 측정치 235.
단계 E
4-[3-(트리플루오로메틸)-lH-피라졸-1-일] 사이클로헥사논. -78℃로 냉각시킨 THF(10㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(0.25㎖, 2.88mmol)의 용액에 DMSO(0.3㎖, 4.23mmol)를 첨가한다. 혼합물을 20분간 교반하고 여기에 THF(2㎖) 중의 단계 D의 알코올(0.27g, 1.15mmol)의 용액, 이어서 NEt3(1㎖, 7.1mmol)을 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc로 희석한다. 생성된 용액을 염수로 세척하고, MgS04로 건조 및 농축시킨다. 실리카겔 상에서 2:1 EtOAc/헥산으로 용리하면서 정제하여 표제 화합물(0.22g, 82%)을 오일로서 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 233, 측정치 233.
단계 F
N-{2-[((3S,4S)-4-하이드록시-1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-lH-피라졸-l-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 단계 E에서 얻은 케톤을 실시예 6에 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 실시예 1, 단계 E에서 얻은 피롤리딘 중간체와 함께 환원성 아민화하여 표제 화합물을 제조한다. MS 계산치(M+H)+ 548, 측정치 548.
하기 화합물들은 실시예 27 내지 29에 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조한다.
실시예 R MS(M+H)+
30 3-플루오로페닐 508
31 4-클로로페닐 523
32 3-클로로페닐 523
33 4-브로모페닐 568
34 3-브로모페닐 568
35 4-메틸페닐 504
36 3-메틸페닐 504
37 2-메틸페닐 504
38 4-메톡시페닐 520
39 3-메톡시페닐 520
40 피리딘-4-일 490
41 피리딘-3-일 490
42 5-메틸피리딘-2-일 504
43 6-메틸피리딘-2-일 504
44 퀴놀린-4-일 540
45 3-메틸-1H-피라졸-1-일 494
46 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일 508
47 4-트리플루오로메틸페닐 558
48 3-트리플루오로메틸페닐 558
49 3,4-메틸렌디옥시페닐 534
실시예 50
단계 A
8-[2-(하이드록시메틸)페닐]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올. -78℃로 냉각시킨 THF(40㎖) 중의 2-브로모벤질 알코올(3.0g, 16mmol)의 용액에 헥산 중의 2.5M n-BuLi 용액(14.1㎖)을 첨가한다. 혼합물을 -4℃에서 1시간 동안 교반시키고 -78℃로 냉각시킨다. 여기에 THF(10㎖) 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈(2.5g, 16mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가한다. -78℃에서 30분간, 그리고 -4℃에서 1시간 동안 계속 교반한다. NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭한다. 생성된 용액을 EtOAc로 3회 추출한다. 합친 추출물을 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. 실리카겔 상에서 5% MeOH/CH2Cl2로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 제조한다. MS 계산치 (M+H)+ 265, 측정치 287 (M+Na)+.
단계 B
3H,4'H-스피로[2-벤조푸란-1,1'-사이클로헥산]-4'-온. 케탈을 80% TFA/CH2Cl2에 용해시킨다. 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 취한다. 생성된 용액을 1N NaOH 및 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다.
단계 C
N-(2-{[(3S,4S)-4-하이드록시-1(3H-스피로[2-벤조푸란-1,1'-사이클로헥산]-4'- 일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드. 단계 B에서 얻은 케톤을 실시예 6에 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 실시예 1, 단계 E에서 얻은 중간체와 함께 환원성 아민화하여 표제 화합물을 제조한다. MS (M+H)+ 518, 측정치 518.
실시예 51
단계 A
디메틸 2,2'-(1,3-디옥솔란-2,2-디일) 디아세테이트. 메틸렌 클로라이드 50㎖ 중의 디메틸 3-옥소펜탄디오에이트 4.2g(24mmol) 및 에틸렌 글리콜 2.7㎖(48mmol)의 용액에 실온에서 TMSCI 12㎖(96mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 3일간 교반한다. NaHC03 포화 수용액으로 반응을 켄칭한다. 수성층을 에테르로 추출한다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물인 2,2'-(1,3-디옥솔란-2,2-디일)디아세테이트(2.6g, 12mmol, 수율: 50%)를 수득한다. MS (m/e): 219 (M+1)+.
단계 B
2,2'-(1,3-디옥솔란-2,2-디일) 디에탄올. 건조 THF 100㎖ 중의 디메틸 2,2'-(1,3-디옥솔란-2,2-디일) 디아세테이트 2.6g(12mmol)의 용액에 0℃에서 LAH 1.4g(36mmol)을 첨가한다. 그런 다음 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 15% NaOH 수용액(3㎖) 및 물(3㎖)로 켄칭한다. 혼합물을 밤새 교반하고 셀라이트를 통해 여과한다. 잔류물을 THF로 2회(100㎖×2) 세척한다. 합친 유기상을 증발시킨다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 2,2'-(1,3-디옥솔란-2,2-디일) 디에탄올 1.3g(8.0mmol, 수율: 66%)을 수득한다. MS (m/e): 163 (M+1)+.
단계 C
1,3-디옥솔란-2,2-디일디에탄-2,1-디일 디메탄설포네이트. 실온에서 메틸렌 클로라이드(100㎖) 중의 2,2'-(1,3-디옥솔란-2,2-디일) 디에탄올(1.3g, 8.0mmol)의 용액에 트리에틸아민(3.4㎖, 24mmol)을 첨가한다. 용액을 -40℃로 냉각시키고 메실 클로라이드(1.65㎖, 20mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 후 0℃로 서서히 가온한다. NaHC03 포화 수용액으로 반응을 켄칭한다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2S04 상에서 건조시킨 후 증발시켜서 조대한 생성물 1,3-디옥솔론-2,2-디일디에탄-2,1-디일 디메탄설포네이트를 수득한다. MS (m/e): 319 (M+1)+.
단계 D
디스피로[1,3-디옥솔란-2,1'-사이클로헥산-4',1"-인덴]. 얼음조에서 냉각시킨 THF(10㎖) 중의 인덴(0.5g, 4.3mmol)의 용액에 THF 중의 1M LHMDS 용액(8.6㎖, 8.6mmol)을 첨가한다. 30분간 교반한 후, THF(5㎖) 중의 상기 조대한 디메실레이트의 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 냉수를 첨가하여 반응을 켄칭한다. 생성된 용액을 EtOAc로 2회 추출한다. 합친 추출물을 MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. 실리카겔 상에서 1:5 EtOAc/헥산으로 용리하면서 정제하여 표제 화합물 250㎎(26%)을 수득한다. MS 계산치(M+H)+ 243, 측정치 243.
단계 E
4H-스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-4-온. THF(3㎖) 중의 단계 D의 케탈(0.24g, 1mmol)의 용액에 1N HCl 용액(3㎖)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반한 후 용액을 EtOAc 및 NaHC03 포화 용액으로 희석한다. 유기상을 분리하고 수층을 EtOAc로 2회 추출한다. 합친 유기상을 MgS04 상에거 건조 및 농축시킨다. 실리카겔 상에서 1:5 EtOAc/헥산으로 용리하면서 정제하여 표제 화합물 170㎎(86%)을 수득한다. MS 계산치(M+H)+ 199, 측정치 199.
단계 F
N-(2-{[(3S,4S)-4-하이드록시-1-스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-4-일피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 실시예 1, 단계 E에서 얻은 피롤리딘 중간체를 실시예 6에 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 단계 E의 케톤과 함께 환원성 아민화하여 표제 화합물을 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 514, 측정치 514.
실시예 52
N-(2-{[(3S,4S)-1-(2',3'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-4-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 촉매로서 Pd/C를 사용하여 실시예 52의 화합물을 수소화하여 표제 화합물을 제조한다. MS 계산치 (M+H)+ 516; 측정치 516.
실시예 53
단계 A
3급-부틸(3S,4S)-3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트. THF(40㎖) 중의 실시예 1, 단계 C에서 얻은 아민 1.4g(6.9mmol)의 용액에 CbzSu 2.1g(8.4mmol), 이어서 Et3N(1.1㎖, 7.6mmol)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 EtOAc/물에 취한다. 두 가지 상을 분리하고 수상을 EtOAc로 2회 추출한다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 실리카겔 상에서 2:1 헥산/EtOAc으로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.6g(68%)을 수득한다. MS 측정치: 237.2(M-Boc+1)+, 336.9(M+1)+, 359.2(M+Na)+.
단계 B
3급-부틸(3S)-3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트. -78℃로 냉각시킨 THF(10㎖) 중의 옥살릴 클로라이드 0.7㎖의 용액에 무수 DMSO 1.5㎖를 첨가한다. 5분간 교반한 후 무수 THF 20㎖ 중의 단계 A의 알코올 중간체 1.6g의 용액을 첨가한 후 트리에틸아민 2.3㎖를 첨가한다. 냉각조를 제거한다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 50/50㎖의 EtOAc/물로 켄칭한다. 수상을 EtOAc로 2회 추출한다. 합친 유기상을 Na2S04 상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 실리카겔 상에서 2:1 헥산/EtOAc으로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.44g을 수득한다. MS (M+H)+ 335.
단계 C
3급-부틸(4S)-3-알릴-4-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트. 0℃로 냉각시킨 무수 THF 20㎖ 중의 단계 B의 케톤 1.44g의 용액에 1M 알릴 마그네슘 브로마이드 6.2㎖의 용액을 첨가한다. 색이 곧 진하게 변한다. 실온에서 밤새 교반한 후 반응 혼합물을 50/50㎖의 EtOAc/물로 켄칭한다. 수상을 EtOAc로 2회 추출한다. 합친 유기상을 Na2S04 상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 실리카겔 상에서 용리액으로서 3:1 내지 2:1 헥산/EtOAc을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.85g을 수득한다. MS (M+H)+ 377.
단계 D
3급-부틸(4S)-4-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-하이드록시-3-(3-하이드록시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트. 무수 THF 20㎖ 중의 단계 C의 알릴 알코올 0.85g의 용액에 0.5N 9-BBN 용액 15㎖를 첨가한다. 반응물을 2일간 교반한다. 물(0.5㎖), 이어서 30% H202 1㎖ 및 NaOAc/물 1㎖를 첨가한다. 1시간 동안 교반한 후, 유기상을 분리한다. 수용액을 HCl로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출한다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 실리카겔 상에서 용리액으로서 순수한 EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 0.80g을 수득한다. MS(M+H)+ 395.
단계 E
3급-부틸(9S)-9-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-카복실레이트. 0℃에서 디클로로메탄 15㎖ 중의 단계 D의 디올 0.80g의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 0.2㎖ 및 트리에틸아민 0.8㎖를 첨가한다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 60℃에서 밤새 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 EtOAc/물에 취하고 두 가지 상을 분리한다. 수상을 EtOAc로 2회 추출한다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 실리카겔 상에서 용리액으로서 15% EtOAc/헥산 내지 100% EtOAc을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 0.32g을 수득한다. MS (M+H)+ 377.
단계 F
3급-부틸(9S)-9-아미노-1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-카복실레이트. 상기에서 얻은 시료(0.3g)를 메탄올 10㎖에 용해시킨다. 여기에 Pd/C 0.2g을 첨가한다. 혼합물을 1기압의 H2 벌룬하에 밤새 교반하고 여과한다. 용매를 진공하에 제거하여 조대한 생성물 0.22g을 수득한다. 실리카겔 상에서 2:1 EtOAc/MeOH로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.13g(64%)을 수득한다. MS 측정치: 143.1 (M-Boc+1).
단계 G
3급-부틸(9S)-9-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]-1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-카복실레이트. 얼음조에서 DMF(7㎖) 중의 단계 F의 아민(0.13g, 0.54mmol) 및 (3-트리플루오로메틸벤조일아미노) 아세트산(0.133g, 0.54mmol)의 용액에 BOP 시약(0.238g, 0.54mmol), 이어서 트리에틸아민(0.5㎖, 3.5mmol)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 60℃에서 완전 진공하에 제거한다. 잔류물을 EtOAc/NaHCO3 수용액에 취한다. 두 가지 상을 분리하고 수상을 EtOAc로 2회 추출한다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 실리카겔 상에서 EtOAc로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.18g(70%)을 2종의 디아스테레오머의 혼합물로서 수득한다. MS (M+H)+ 472.
단계 H
N-{2-[(9S)-l-옥사-7-아자스피로[4.4]논-9-일아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 단계 G의 중간체(0.18g)를 4N HCl/디옥산 5㎖와 혼합한다. 용액을 2시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. MS (M+H)+ 372.
단계 I
N-(2-{[(9S)-7-(4-하이드록시-4-페닐사이클로헥실)-1-옥사-7-아자스피로[4.4]논-9-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. THE(5㎖) 중의 단계 H의 아민(90㎎, 0.243mmol) 및 4-하이드록시-4-페닐-사이클로헥사논(43㎎, 0.226mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(129㎎, 0.61mmol), 이어서 Et3N(0.29㎖, 2mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 EtOAc/NaHCO3 수용액에 취한다. 두 가지 상을 분리하고 수층을 EtOAc로 2회 추출한다. 합친 유기상을 건조(Na2SO4) 및 농축시킨다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 두 가지 이성체를 수득한다. MS: 546.4(M+1)+.
실시예 54
단계 A
3급-부틸(3S,4S)-3-{벤질[벤질옥시)카보닐]아미노}-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트. DMF(20㎖) 중의 실시예 1, 단계 B에서 얻은 중간체(3.2g, 11mmol) 및 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드(4.23g, 11mmol)의 용액에 NEt3(4.6㎖, 33mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물로 희석한다. 생성된 용액을 EtOAc로 3회 추출한다. 합친 추출물을 염수로 3회 세척하고, MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. 실리카겔 상에서 30% EtOAc/헥산으로 용리하면서 정제하여 표제 화합물(2.5g, 53%)을 오일로서 수득한다. MS 계산치(M+H)+ 427, 측정치 449 (M+Na)+.
단계 B
3급-부틸(3S,4S)-3-{벤질[(벤질옥시)카보닐]아미노}-4-에톡시피롤리딘-1-카복실레이트. 얼음조에서 냉각시킨 THF(6㎖) 중의 상기 중간체(1g, 2.3mmol)의 용액에 NaH(184㎎, 4.6mmol)을 첨가한다. 혼합물을 30분간 교반한 후 요오도에탄(0.96㎖, 12mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 NH4Cl 수용액으로 켄칭한다. 생성된 용액을 EtOAc로 3회 추출한다. 합친 추출물을 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. 실리카겔 상에서 헥산 중의 10% EtOAc로 용리하면서 정제하여 표제 화합물(0.9g, 90%)을 오일로서 수득한다. MS (M+H)+ 455, 측정치 478(M+Na)+.
단계 C
3급-부틸(3S,4S)-3-아미노-4-에톡시피롤리딘-l-카복실레이트. 상기 중간체(2.0g, 4.5mmol)를 MeOH에 용해시킨다. 여기에 탄소 상 Pd(OH)2(0.2g)을 첨가한다. 혼합물을 55psi하에 밤새 교반한다. 촉매를 여과하고 여액을 농축시킨다. MS 계산치 (M+H)+ 231, 측정치 231.
단계 D
3급-부틸(3S,4S)-3-에톡시-4-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]아세틸)아미노]피롤리딘-1-카복실레이트. 얼음조에서 냉각시킨 DMF(20㎖) 중의 아민(1.0g, 4.43mmol) 및 (3-트리플루오로메틸벤조일아미노) 아세트산(1.09g, 4.43mmol)의 용액에 BOP(1.96g, 4.43mmol), 이어서 NEt3(5㎖)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 EtOAc에 취한다. 생성된 용액을 NaHC03 및 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조 및 농축시킨다. 실리카겔 상에서 2:1 EtOAc/헥산으로 용리하면서 정제하여 표제 화합물(1.8g, 88%)을 고체로서 수득한다. MS (M+H)+ 460, 측정치 460.
단계 E
N-(2-{[(3S,4S)-4-에톡시피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 상기 중간체를 디옥산 중의 4N HCl(20㎖)에 용해시킨다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 고체를 수득한다. MS 계산치 (M+H)+ 360, 측정치 360.
단계 F
N-(2-{[(3S,4S)-4-에톡시-1-(4-하이드록시-4-페닐사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 상기 아민을 실시예 6에 설명된 방법을 사용하여 실시예 6, 단계 A에서 얻은 케톤과 함께 환원성 아민화시켜서 표제 화합물을 수득한다. MS 계산치(M+H)+ 534, 측정치 534.
실시예 55
단계 A
4-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)벤조니트릴. 건조 THF 260㎖ 및 건조 헥산 70㎖ 중의 4-브로모벤조니트릴(10g, 0.055mol)의 용액을 액체 질소-Et2O 욕조 중에서 아르곤하에 -100℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(34.3㎖, 0.055mol, 헥산 중 1.6M 용액)을 적가하여 내부 온도가 -95℃를 넘지 않도록 한다. 오렌지색 용액을 -100℃ 내지 -95℃에서 추가로 10분간 교반시킨 후 건조 THF 55㎖ 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(8.75g, 0.055mol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하고 다시 온도를 -95℃ 미만으로 주의 깊게 유지한다. 반응 혼합물을 -100℃ 내지 -95℃에서 10분간 교반하고 20℃로 가온한 후 얼음물(400㎖)에 붓는다. 유기층을 분리하고 수성층을 Et20(200㎖)로 2회 추출한다. 합친 유기 추출물을 MgS04 상에서 건조시키고 증발시켜서 백색의 결정성 고체 14.1g을 수득한다. Et20로 연화시켜서 백색 결정 9.9g(70% 수율)을 수득한다. ¹H NMR (CDCl3) δ 1.6-2. 2 (8H, m, cyclohexane), 3.97 (4H, s, ketal), 7.63 (4H, s, Ar); MS: 260 (M+1) +.
단계 B
4-(1-하이드록시-4-옥소사이클로헥실)벤조니트릴. 4-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)벤조니트릴(520㎎, 2.0mmol)을 실온에서 THF 10㎖ 및 NHCl 수용액 10㎖의 혼합 용매에 용해시킨다. 그런 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 NaHC03 포화 수용액으로 pH 7 내지 8로 조정한다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 2회(20㎖×2) 추출한다. 합친 유기 추출물을 MgS04 상에서 건조 및 증발시켜서 오일 잔류물을 수득한다. 실리카겔 상에서 40% 에틸 아세테이트-헥산으로 크로마토그래피(플래쉬 크로마토그래피 등급)하여 목적 생성물 410㎎(95%)을 수득한다. ¹H NMR(CDC13) δ 7.7 (2H, d,J=11. 0 Hz), 7.42 (2H, d, J=10.7 Hz), 4.10 (H, s), 2.79-2. 74 (2H, m), 2.63-2. 49 (2H, m), 1.95-1. 89 (2H, m), 1.67-1. 59 (2H, m); MS: 216 (M+1) +.
단계 C
N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(4-시아노페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]-4-에톡시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 환원제로서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 상기 케톤을 실시예 54, 단계 E에서 얻은 중간체와 함께 환원성 아민화시킨 후 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제조한다. MS: 559(M+1)+.
실시예 56
단계 A
4-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)벤조산. 2-메톡시에탄올 190㎖ 중의 4-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)벤조니트릴(7.5g, 0.029mol) 및 2.5N NaOH 190㎖의 혼합물을 증기조에서 15시간 가열한다. 용액을 얼음조에서 냉각시키고 진한 HCl로 pH 7 내지 8로 조정하고 증발 건조시킨다. 물(375㎖)을 첨가하고 HCl로 pH를 2로 조정한다. 황갈색 고체를 여과하고 물로 세척하여 4-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)벤조산 7.6g(94% 수율)을 수득한다. ¹H NMR (CDCl3) δ 1.6-2. 3 (8 H, m, cyclohexane), 4.00 (4 H, s, ketal), 7.60 (2 H, s, Ar), 8.00 (2 H, Ar); MS: 279(M+l) .
단계 B
4-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-N-메틸벤즈아미드. 4-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)벤조산(560㎎, 2mmol), 메틸아민(1.2㎖, 2.0M THF 용액), BOP 시약(1.07g, 2.4mmol) 및 0.8㎖(6mmol)의 트리에틸아민을 실온에서 DMF 15㎖에 용해시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 실리카겔 상에서 50% 에틸 아세테이트-헥산으로 직접 크로마토그래피(플래쉬 크로마토그래피 등급)하여 목적 생성물 410㎎(70%)을 수득한다: ¹H NMR (CDC13) δ 7.76 (2 H, d,J=11. 2 Hz), 7.56 (2 H, d, J=10.9Hz), 5.01 (H, s), 3.90 (4 H, s), 3.37 (3 H, s), 2.80-2. 75 (2 H, m), 2.60-2. 45 (2 H, m), 1.95-1. 90 (2 H, m), 1.63-1. 52 (2 H, m); MS: 292(M+1) +.
단계 C
4-(1-하이드록시-4-옥소사이클로헥실)-N-메틸벤즈아미드. 4-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-N-메틸벤즈아미드(410㎎, 1.4mmol)를 실온에서 THF 7㎖ 및 1N HC1 수용액 7㎖의 혼합 용매에 용해시킨다. 그런 다음 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 NaHC03 포화 수용액으로 pH 7 내지 8로 조정한다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 2회(20㎖×2) 추출한다. 합친 유기 추출물을 MgS04 상에서 건조 및 증발시켜서 오일 잔류물을 수득한다. 실리카겔 상에서 40% 에틸 아세테이트-헥산으로 크로마토그래피(플래쉬 크로마토그래피 등급)하여 목적 생성물 410㎎(90%)을 수득한다: ¹H NMR (CDC13) δ 7.78 (2 H, d,J=11. 2 Hz), 7.51 (2 H, d, J=10.9 Hz), 4.10 (H, s), 3.37 (3 H, s), 2.79-2. 74 (2 H, m), 2.63-2. 49 (2 H, m), 1.95- 1.89 (2 H, m), 1.67-1. 59 (2 H, m); MS: 248 (M+1)+.
단계 D
N-(2-{[(3S,4S)-4-에톡시-l-(4-하이드록시-4-{4-[(메틸아미노)카보닐]페닐}사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 환원제로서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 상기 케톤을 실시예 54, 단계 E에서 얻은 중간체와 함께 환원성 아민화한 후 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제조한다. MS (M+H)+ 591.
실시예 57
단계 A
8-(1-옥시도피리딘-4-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올. 메틸렌 클로라이드 20㎖ 중의 8-피리딘-4-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(실시예 7에 설명된 방법으로 제조) 2.35g(10mmol)의 용액에 mCPBA 2.6g(15mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 실리카겔 상에서 직접 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(2.45g, 98%)을 수득한다.
단계 B
4-하이드록시-4-(1-옥시도피리딘-4-일) 사이클로헥사논. 8-(1-옥시도피리딘-4-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로부터 전형적인 탈보호 방법과 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 합성한다.
단계 C
N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-l-[4-하이드록시-4-(l-옥시도피리딘-4-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 전형적인 환원성 아민화 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. MS (M+H)+ 551.
하기 화합물들은 실시예 54 내지 58의 방법과 동일한 방법에 따라 제조한다.
실시예 R1 R2 MS(M+H)+
58 OH 4-메틸페닐 548
59 OH 4-메톡시페닐 564
60 OH 3-메톡시페닐 564
61 OH 4-플루오로페닐 552
62 OH 3-플루오로페닐 552
63 OH 4-클로로페닐 568
64 OH 3,4-메틸렌디옥시페닐 578
65 OH 피리딘-2-일 535
66 OH 피리딘-3-일 535
67 OH 피리딘-4-일 535
68 OH 4-메틸피리딘-2-일 549
69 OH 5-메틸피리딘-2-일 549
70 OH 6-메틸피리딘-2-일 549
71 OH 6-메톡시피리딘-3-일 565
72 OH 1-옥시도피리딘-3-일 551
73 OH 1-옥시도피리딘-2-일 551
74 OH 퀴놀린-4-일 585
75 OH 3-시아노페닐 559
76 OH 3-(메틸아미노카보닐)페닐 591
77 H 피리딘-3-일 519
78 H 피리딘-4-일 519
79 H 피리딘-2-일 519
80 H 1-옥시도피리딘-2-일 535
81 H 1-옥시도피리딘-3-일 535
82 H 1-옥시도피리딘-4-일 535
83 H 6-메톡시피리딘-3-일 549
84 H 4-(모르폴린-4-일카보닐)페닐 631
85 H 5-(모르폴린-4-일카보닐)피리딘-2-일 632
86 H 6-(모르폴린-4-일카보닐)피리딘-3-일 632
87 H 4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)페닐 644
88 H 3-메틸-1H-피라졸-1-일 522
89 H 3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일 576
실시예 90
N-(2-{[(3S,4S)-4-에톡시-1-(3H-스피로[2-벤조푸란-1,1'-사이클로헥산]-4'-일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 실시예 54에 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. MS 계산치 (M+H)+ 546, 측정치 546.
실시예 91
N-(2-{[(3S,4S)-4-에톡시-1-스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-4-일피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 실시예 52에 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. MS 계산치(M+H)+ 542, 측정치 542.
실시예 92
N-(2-{[(3S,4S)-1-(2',3'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-4-일)-4-에톡시피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 실시예 54에 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. MS 계산치(M+H)+ 544, 측정치 544.
실시예 93
단계 A
벤질 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트. 메틸렌 클로라이드 700㎖ 중의 벤질 3-피롤린-1-카복실레이트 30g(133mmol)의 용액에 mCPBA 57.2g(200mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 250㎖ 20% NaHS03 수용액 250㎖로 켄칭한다. 유기상을 분리하고 수성층을 에틸렌 클로라이드로 2회(100㎖×2) 추출한다. 합친 추출물을 NaHC03 포화 수용액으로 2회(250㎖×2) 및 염수로 세척하고 Na2S04 상에서 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 실리카겔 칼럼 상에서 40% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 표제 화합물(24g, 83%)을 수득한다. MS (M+H)+ 220.
단계 B
벤질(3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트. 메탄올 80㎖ 중의 벤질 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 20.7g(94.4mmol)의 용액에 암모늄 하이드록시드 80㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜서 오일상 잔류물(22.3g, 94.4mmol)을 수득하고, 이것을 후속의 N-Boc-보호 반응에 직접 사용한다. MS (M+H)+ 237.
단계 C
벤질(3S,4S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트. 0℃에서 THF 200㎖ 중의 상기 아미노 알코올 22.3g(94.4mmol)의 용액에 디-3급-부틸디카보네이트 26.8g(123mmol) 및 트리에틸아민 17.1㎖(123mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 100㎖ 및 물 100㎖로 켄칭한다. 유기상을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 2회(100㎖×2) 추출한다. 합친 추출물을 NaHC03 포화 수용액으로 2회(250㎖×2) 및 염수로 세척하고 Na2S04 상에서 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 실리카겔 칼럼 상에서 70% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 표제 화합물(27.3g, 86%)을 수득한다. MS (M+H)+ 337.
단계 D
벤질(3S,4S)-3-(알릴옥시)-4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]피롤리딘-1-카복실레이트. 0℃에서 THF 120㎖ 중의 벤질 3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 26g(77mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드 5g(211mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 알릴 브로마이드 10㎖(115mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 실온에서 밤새 연속적으로 교반한다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭한다. 유기상을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트로 2회(100㎖×2) 추출한다. 합친 추출물을 염수로 세척하고 Na2S04 상에서 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 실리카겔 칼럼 상에서 25% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 표제 화합물(21.3g, 73%)을 수득한다. MS (M+H)+ 377.
단계 E
벤질(3S,4S)-3-(알릴옥시)-4-아미노피롤리딘-1-카복실레이트. THF 125㎖ 중의 벤질 3-(알릴옥시)-4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]피롤리딘-1-카복실레이트 21.3g(56.6mmol)의 용액에 디옥산 중의 4N HCl 용액 250㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켜서 오일상 잔류물을 수득한다. 이 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액 200㎖에 재용해시킨다. 혼합물을 pH 7 내지 8로 조정한 후 에틸 아세테이트로 2회(100㎖×2) 추출한다. 합친 추출물을 염수로 세척하고 Na2S04 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜서 오일상 잔류물을 수득한다. 실리카겔 칼럼 상에서 5% MeOH-EtOAc로 크로마토그래피하여 표제 화합물(10.5g, 68%)을 수득한다. MS (M+H)+ 277.
단계 F
벤질(3S,4S)-3-(알릴옥시)-4-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-카복실레이트. DMF 150㎖ 중의 벤질(3S,4S)-3-(알릴옥시)-4-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 10g(36mmol)의 용액에 N-메틸 모르폴린 12g(105mmol)을 첨가한다. 실온에서 BOP 시약 19g(44mmol) 및 글리신 산 유도체 10g(39mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 실리카겔 칼럼 상에서 50% EtOAc-헥산으로 직접 크로마토그래피하여 표제 화합물(14.5g, 79.8%)을 수득한다. MS (M+H)+ 506.
단계 G
N-(2-옥소-2-{[(3S,4S)-(4-프로폭시피롤리딘-3-일]아미노}에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드. 메탄올 35㎖ 중의 벤질 3-(알릴옥시)-4-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-카복실레이트 3.7g의 용액에 6N HCl 수용액 3.6㎖ 및 Pd/C(탄소 상 10%) 171㎎을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 수소(40psi)하에 밤새 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물(1.73g, 58%)을 수득한다. MS (M+H)+ 374.
단계 H
N-[2-({(3S, 4S)-1-[4-하이드록시-4-(l-옥시도피리딘-4-일)사이클로헥실]-4-프로폭시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 이 화합물은 N-(2-옥소-2-{[4-프로폭시피롤리딘-3-일]아미노}에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-4-(1-옥시도피리딘-4-일)사이클로헥사논으로부터 전형적인 환원성 아민화 방법에 따라 합성한다. MS(m/e): 565 (M+1)+.
하기 화합물들은 실시예 93에 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 R1 R2 MS(M+H)+
94 OH 페닐 548
95 OH 4-메톡시페닐 578
96 OH 3,4-메틸렌디옥시페닐 592
97 OH 피리딘-2-일 549
98 OH 피리딘-3-일 549
99 OH 피리딘-4-일 549
100 OH 퀴놀린-4-일 599
101 OH 6-메톡시피리딘-3-일 579
102 OH 4-메틸피리딘-2-일 563
103 OH 5-메틸피리딘-2-일 563
104 OH 6-메틸피리딘-2-일 563
105 OH 6-메톡시피리딘-2-일 579
106 OH 1-옥시도피리딘-3-일 565
107 H 피리딘-3-일 53
108 H 피리딘-4-일 533
109 H 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일 550
110 H 3-메틸-lH-피라졸-1-일 536
111 H 1-옥시도피리딘-3-일 549
실시예 112
N-(2-옥소-2-{[(3S,4S)-4-프로폭시-1-(3H-스피로[2-벤조푸란-1,1'-사이클로헥산]-4'-일)피롤리딘-3-일]아미노}에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 실시예 93에 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. MS 계산치 (M+H)+ 560, 측정치 560.
실시예 113
N-(2-옥소-2-{[(3S,4S)-4-프로폭시-1-스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-4-일피롤리딘-3-일]아미노}에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 실시예 93에 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. MS 계산치 (M+H)+ 556, 측정치 556.
실시예 114
단계 A
(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)아세트산. 0℃에서 MeCN(400㎖) 및 2M NaOH(250㎖) 중의 글리신(15.014g, 0.20mol)의 신속한 교반 용액에 MeCN 75㎖ 중의 3-(트리플루오로메틸)-벤조일 클로라이드(41.714g, 0.20mol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가한다. 탁한 황색 용액을 0℃에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 3M HCl로 pH 3으로 산성화한 후 회전 증발기로 MeCN을 제거한다. 그런 후, 생성된 혼합물을 EtOAc(400㎖×3)로 추출한다. 합친 유기층을 건조, 여과 및 농축시켜서 담황색 고체(48.53g)를 수득하고 이것을 톨루엔(500㎖) 중에서 연화시킨다. 여과한 후, 고체 생성물을 여액이 무색이 될 때까지 차가운 톨루엔으로 세척한다. 높은 진공하에 주말에 걸쳐 건조시킨 후, 백색 분말 생성물 44.60g(90%)을 수득한다: MS(M+H+) = 248. 1. ¹H NMR (DMSO-d6)8 12.70 (br s, 1 H), 9.17 (m, 1H), 8.20 (dd, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.78 (m, 1H), 3.97 (d, 2H).
단계 B
N-(2-{[(3R)-1-벤질피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. -10℃ 내지 -15℃에서 N2 하에 건조 THF(30㎖) 중의 (3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)아세트산(4.2g, 17mmol) 및 NMM(2.8㎖, 25.5mmol)의 용액에 디이소부틸클로로포르메이트(2.4㎖, 17.85mmol)를 주사기를 통해 첨가한다. 반응 혼합물은 서서히 분홍색이 된다. 15분 후, 반응 온도를 -10℃ 미만으로 유지시키면서 THF(15㎖) 중의 (3R)-1-벤질피롤리딘-3-아민(3.0g, 17mmol)의 용액을 상기 혼합된 무수물에 20분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물은 진한 적색이 된다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 물(25㎖)로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출하고 건조, 여과 및 농축시켜서 오렌지색 고체를 수득한다. MeCN을 첨가하고 농축시켜서 EtOAc를 제거한다. 그런 다음, MeCN(15 내지 20㎖)를 첨가하여 슬러리를 수득하고, 이것을 얼음조에서 차게 하고 30분간 교반한다. 여과한 후, 여액이 무색이 될 때까지 고체 생성물을 차가운 MeCN(10 내지 15㎖)으로 세정한다. 높은 진공하에 밤새 건조시킨 후, 담황색 고체 생성물 5.0g(73%)을 수득한다: MS (M+H+) = 406.2 ;¹H NMR (CDC13) δ 8.16 (s, 1 H), 8.00 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.06 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2. 57 (m, 1H), 2.36 (m, 2H).
단계 C
N-((R)-피롤리딘-3-일카바모일메틸)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드. MeOH(50㎖)에 용해시킨 단계 B의 화합물(14.0g, 34.5mmol)이 담긴 파르(Parr) 진탕기 플라스크에 팔라듐 하이드록시드(2.8g, 20중량%)를 첨가한다. 현탁액을 실온에서 수소(55psi) 하에 밤새 진탕한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜서 표제 화합물(10.5g, 수율 97%)을 백색 고체로서 수득한다: ¹H NMR (CDC13) δ 9.06 (t, 1H), 8.20 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.89 (d, 2H), 3.00-3. 22 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.73 (m, 1H) ; MSnVz = 316.3 (M+H) +.
단계 D
8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올. 건조시킨 3목 플라스크에 5-브로모-2-메톡시피리딘(12.6g, 67.2mmol)을 건조 THF(130㎖)에 용해시키고 N2 하에 -78℃로 냉각시킨다. 헥산 중의 2.5M n-BuLi(28.2㎖, 70.4mmol)을 적가하고 혼합물을 -78℃에서 50분간 교반한다. 피리딘 혼합물에 건조 THF(25㎖) 중의 1.4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈(10.0g, 64.0mmol)의 용액을 서서히 첨가한다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 80분간 교반한다. 반응을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하고 CH2C12로 추출한다(3회). 합친 추출물을 건조(MgS04), 여과 및 농축시켜서 황색 오일을 수득한다. 실리카겔 상에서 10% MeOH/CH2Cl2로 용리하면서 플래쉬크로마토그래피하여 표제 화합물(16.5g, 62.2mmol, 97%)을 황색 고체로서 수득한다: ¹H NMR (CDC13) δ 8.26 (s, 1H), 7.72 (d,1H), 6.69 (d, 1H), 3.96 (t, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.08 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.66 (m, 2H); MSm/z = 266.1(M+H) +.
단계 E
4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥사논. THF(100㎖) 중의 단계 D의 케탈(11.5g, 43.3mmol)의 용액에 3N HCl(75㎖)를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용액의 pH를 3N NaOH 용액을 첨가하여 약 11로 조정한다. 회전 증발에 의해 대부분의 THF를 제거한 후, 수성상을 CH2C12로 추출한다(3회). 합친 추출물을 건조(MgS04), 여과 및 농축시켜서 표제 화합물(8.2g, 37.1mmol, 수율 86%)을 황색 고체로서 수득한다: ¹H NMR (CDC13) δ 8.26 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.78 (s,1H), 2.32 (m, 2H), 2.21 (m, 4H); MSmlz = 222.1.
단계 F
N-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-피롤리딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드. 건조 CH2C12(1.0ℓ) 중의 N-((3R)-피롤리딘-3-일카바모일메틸)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(5.0g, 15.9mmol)의 용액이 담긴 건조 플라스크에 단계 E의 케톤(4.56g, 20.6mmol), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.72g, 31.7mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 1N NaOH(250㎖)로 중화시키고 CH2C12로 추출한다(3회). 합친 추출물을 건조(MgS04), 여과 및 농축시켜서 점성의 고체를 수득한다. 실리카겔 상에서 1% NH40H/15% MeOH/EtOAc로 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 이성체(덜 극성인 이성체 단독, 3.68g, 7.1mmol, 수율 45%)를 백색 고체로서 수득한다: ¹H NMR (CDC13) δ 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.55 (m, 2H), 6.90 (d,lH), 6.72 (d, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.87 (m,1H), 2.65 (m,2H), 2.27 (m, 4H), 2.11 (bs, 1H), 1.93 (m,2H), 1.64 (m, 5H); MS7n/z = 521.2 (M+H).
실시예 115
단계 A
시스-1-피리딘-2-일사이클로헥산-1,4-디올. 1ℓ들이 4목 플라스크 안의 LAH(50㎖, 1.0M THF) 용액에 THF(150㎖)를 첨가하고 이어서 THF(100㎖) 중의 4-하이드록시-4-피리딘-2-일-사이클로헥사논(10.0g, 52.3mmol)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 적가한다. 반응 온도는 전체에 걸쳐 약 30℃로 한다. HPLC 분석에 의해 반응이 완결되었음을 확인한다. HPLC는 1:9의 트랜스 대 시스 디올 비율도 나타낸다. 물(8㎖) 및 15% NaOH(2㎖)를 서서히 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 농축시켜서 오일(10.1g)을 수득하고 이것을 실리카겔(350g) 상에서 1% TEA/5% IPA/헥산(400㎖) 및 이어서 1% TEA/15% IPA/10% tBME/헥산(6ℓ)으로 용리하면서 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 모으고 진공 농축시켜서 시스-1-피리딘-2-일사이클로헥산-1,4-디올(6.3g, 63%)을 백색 고체로서 수득한다: ¹H NMR (CDC13) δ 8.54 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.09 (bs, 1H), 3.82-3. 76 (m, 1H), 2.56-2. 49 (m, 1H), 2.01-1. 98 (m, 2H), 1.96-1. 84 (m, 2H), 1.80-1. 75 (m, 2H), 1.64-1. 58 (m, 2H).
단계 B
시스-4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실 메탄설포네이트. 0℃에서 THF(100㎖) 중의 단계 A의 알코올(6.3g, 32.6mmol) 및 TEA(13.6㎖, 97.8mmol)의 용액에 메실 클로라이드(3.78㎖. 48.9mmol)를 첨가한다. 1.5시간 동안 교반한 후, LCMS에 의해 반응이 완결되었음을 확인한다. 20% KHCO3(40㎖)를 첨가하여 반응을 켄칭하고 EtOAc(300㎖)로 추출한다. 유기층을 10% KHCO3, 이어서 염수 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축시킨다. 잔류물을 70℃에서 톨루엔(100㎖) 중에 결정화하고 고체를 공기 건조시켜서 결정성 고체(5.25g, 59.4%)를 수득한다: LCMS: 272.3(M+li', 100%);¹H NMR (CDC13) δ 8.54 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 5.20 (bs, 1H), 4.86-4. 77 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.30-2. 10 (m, 4H), 1.96-1. 88 (m, 2H), 1.80-1. 78 (m, 2H).
단계 C
3급-부틸[(3R)-1-(트랜스-4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]카바메이트. 4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실 메탄설포네이트(0.245g, 0.9mmol) 및 3급-부틸(3R)-피롤리딘-3-일카바메이트(1.6g, 8.59mmol)를 마이크로웨이브 오븐 튜브 내에서 평량한다. 순수한 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 안에 71℃에서 15분간 넣어둔다. 혼합물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/메탄올(100/0 내지 10/90) 중의 1% NHOH로 용리하면서 크로마토그래피하여 3급-부틸[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]카바메이트를 수득한다: LC/MS: 362.2 (M+H, 100%).¹H NMR (CDC13) δ.52 (m,1H), 7.70 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.86 (bs, 2H), 4.20 (bs, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.27-2. 17 (m, 3H), 2.04-1. 98 (m,2H), 1.78-1. 74 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 D
트랜스-4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-피리딘-2-일사이클로헥산올. 실온에서 3급-부틸[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일] 카바메이트(50㎎, 0.14mmol)에 1,4-디옥산(3㎖) 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 5분간 교반한 후, 생성물이 침전된다. 혼합물에 메탄올(0.6㎖)을 첨가하면, 용액은 거의 투명해지면서 약간 점성의 물질이 존재하게 된다. 2.5시간 후에 HPLC 및 LCMS에 의해 반응이 완결되었음을 확인한다. 생성된 혼합물을 농축시켜서 4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-피리딘-2-일사이클로헥산올 HCl염(72㎎, 99%)을 수득한다. LC/MS: 262.1 (M+H, 100%).
단계 E
N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드. 실온에서 무수 THF(5㎖) 중의 4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-피리딘-2-일사이클로헥산올(69㎎, 0.26mmol)의 용액에 TEA(0.10㎖), 및 다른 THF(5.0㎖) 중의 (3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)아세트산(60㎎, 0.24mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(50㎎, 0.26mmol)의 용액을 첨가한 후 DMF(0.07㎖)와 추가의 TEA(0.05㎖)를 모두 용액 중에 첨가한다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고 물(25㎖)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(4×35㎖)로 추출한다. 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/메탄올(100/0 내지 10/90) 중의 1% NH40H로 크로마토그래피한 후 HPLC에 의해 CH3CN/물 중의 0.05% TFA로 정제하여 N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드 비스(트리플루오로아세테이트)의 TFA염(68㎎, 57%)을 수득한다: LRMS: 491 (M+H,100%).¹H NMR : (CD30D) 8 8.20 (s, 1H), 8.12 (d,1H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.01 (s, 2HH), 2.88 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.44 (q, 1H), 2.21 (m,2H), 1.96 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.40 (m,2H).
실시예 116
단계 A
2-아제티딘-1-일-5-브로모피리딘.
아제티딘 HCl 염(590mg, 6.3mmol), 5-브로모-2-플루오로피리딘(1.11g, 6.3mmol), Cs2CO3(4.1g, 12.6mmol) 및 무수 DMSO(7ml)의 혼합물을 교반하고 95℃에서 20시간 동안 가열했다. 이 반응 혼합물을 냉각하고 여과했다. 고체를 H2O로 처리하고, CH2Cl2로 3회 추출했다. 유기층은 합하여 건조하고 여과하여 목적 생성물 1.15g(86%)을 연황색 고체로서 수득했다. MS(M+H+)=213.0/215.0.
단계 B
8-(6-아제티딘-1-일피리딘-3-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올.
2-아제티딘-1-일-5-브로모피리딘(64mg, 0.30mmol)을 무수 THF(1.5ml)에 용해하고 -78℃로 냉각시킨 뒤, 여기에 n-BuLi(0.196ml, 헥산 중의 1.6M 용액)을 첨가했다. 30분 후, 일정한 교반하에 무수 THF(0.2ml) 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈(44.6mg, 0.286mmol) 용액을 -78℃에서 적가했다. 1시간 후, NH4Cl(aq)으로 반응을 정지시킨 후, 실온으로 서서히 승온시켰다. 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 건조한 뒤, 여과 및 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 섬광컬럼크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 백색 고체 산물 35mg(43%)을 수득했다. MS(M+H+)=291.1.
단계 C
4-(6-아제티딘-1-일피리딘-3-일)-4-하이드록시사이클로헥사논.
8-(6-아제티딘-1-일피리딘-3-일)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-올(35mg)을 THF(1.2ml)에 용해한 뒤, 3M HCl(0.8ml)을 실온에서 첨가했다. 수득되는 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 얼음 배쓰에서 6N NaOH로 pH 10까지 염기화했다. 수성층은 CH2Cl2로 3회 추출했다. 유기층을 합하여 건조하고, 여과한 뒤, 회전 증발시켜 추가 정제없이 백색 고체 산물 28mg(97%)을 수득했다. MS(M+H+)= 247.0.
단계 D
N-[2-({(3R)-1-[4-(6-아제티딘-1-일피리딘-3-일)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
4-(6-아제티딘-1-일피리딘-3-일)-4-하이드록시사이클로헥사논(115mg, 0.467mmol) 및 N-((R)-피롤리딘-3-일카르바모일메틸)-3-트리플루오로메틸-벤즈아마이드(140.4mg, 0.445mmol)를 무수 CH2Cl2(19ml)에 용해시킨 용액에 Na(OAc)3BH(198mg, 0.934mmol)를 실온에서 N2 하에 한꺼번에 첨가했다. 반응 혼합물을 N2 하에서 하룻밤(16시간) 동안 교반하고 Na2CO3(aq)으로 처리하고, CH2Cl2로 3회 추출한 뒤, 건조, 여과 및 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(20:80:0.5 MeOH/EtOAc/NH4OH)로 정제하여 목적한 이성질체 생성물(TLC 상에서 최상부의 점적물) 60mg(25%)을 백색 고체로서 수득했다. MS(M+H+)= 546.1. ¹H NMR (CD30D) 8 8.24 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.27 (m, 3H), 4.06 (m, 3H), 3.86 (m,1H), 3.48 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.35-2. 30 (m, 4H), 2.20-1. 97 (m, 4H), 1.73 (m, 2H).
실시예 117
단계 A
6-브로모니코티노니트릴.
6-클로로니코티노니트릴(13.8g, 100mmol)을 삼브롬화인(150ml)에서 32시간 동안 145℃로 가열했다. 냉각한 후, 혼합물을 진공 농축했다. 잔류물에 삼브롬화인(150ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 145℃로 32시간 동안 추가 가열했다. 냉각한 후, 혼합물을 진공 농축하고, 빙수 혼합물(500ml)을 첨가했다. 이 혼합물에 중탄산나트륨을 첨가하여 중화시키고, 생성물을 에틸아세테이트(3 x 250ml)로 추출했다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조했다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트)하여 6-브로모니코티노니트릴 14.9g(81%)을 백색 고체로서 수득했다: ¹H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7. 66 (d, J= 11.0 Hz,1H), 7.80 (dd,J = 3. 1, 11.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 3.1 Hz, 1H) ; MSm/z 183.0, 185.0(M + H+).
단계 B
6-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)니코티노니트릴.
아르곤 하에서 무수 THF 50ml 및 무수 헥산 15ml 중에 6-브로모니코티노니트릴(2g, 0.011mol)을 용해시킨 용액을 액체 질소-Et2O 배쓰에서 -100℃로 냉각시켰다. 그 다음, 내부 온도가 -95℃를 초과하지 않도록 n-부틸리튬(7.5ml, 0.011mol,핵산 중의 1.6M 용액)을 빠르게 적가했다. 오렌지색의 용액을 -100℃ 내지 -95℃에서 10분 동안 추가 교반한 뒤, 무수 THF 55ml 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(1.8g, 0.011mmol) 용액을 온도가 -95℃ 이하로 유지되도록 주의하면서 10분간에 걸쳐 적가 처리했다. 그 반응 혼합물을 -100℃ 내지 -95℃에서 10분 동안 교반한 뒤, 20℃로 승온시키고 빙수(400ml)에 쏟아부었다. 유기층은 분리하고, 수성층은 Et2O(200ml)로 2회 추출했다. 유기 추출물을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고 증발시켜 백색 결정형 고체 2.8g을 수득했다. Et2O로 분말화하여 백색 결정 1.9g(67% 수율)을 수득했다: MS(M+H+)= 261.
단계 C
6-(1-하이드록시-4-옥소사이클로헥실)니코티노니트릴.
표제 화합물은 4-(1-하이드록시-4-옥소사이클로헥실)벤조니트릴에서와 동일한 일반적인 탈보호 절차를 통해 6-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)니코티노니트릴로부터 합성했다.
단계 D
N-[2-({(3R)-1-[4-(5-시아노피리딘-2-일)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 114와 유사한 환원적 아민화 절차를 사용하여 합성했다. MS(M+H)+ 516.
실시예 118
단계 A
8-(6-플루오로피리딘-3-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올.
질소하에서 무수 에테르 50ml에 5-브로모-2-플루오로피리딘(2g, 0.011mol)을 용해시킨 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 n-부틸리튬(7.5ml, 0.011mol, 헥산 중의 1.6M 용액) 및 TMEDA(2.5g, 0.022mol)를 적가했다. 오렌지색 용액을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반한 뒤, 무수 THF 20ml 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(1.8g, 0.011mol) 용액을 10분간에 걸쳐 적가 처리했다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 뒤, 20℃로 승온시키고 빙수(400ml)에 쏟아부었다. 유기층은 분리하고 수성층은 EtOAc(20ml x 2)로 2회 추출했다. 유기 추출물을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고 증발시켜 백색 고체 2g을 수득했다. 실리카겔 크로마토그래피 결과 백색 결정 1.7g(67% 수율)을 수득했다: MS: 254(M+1)+.
단계 B
5-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)피리딘-2-카르보니트릴.
DMF 20ml 중에 8-(6-플루오로피리딘-3-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 1.7g(6.6mmol)을 용해시킨 용액에 KCN(430g, 6.6mmol) 및 18-크라운-6-에테르(1.8g, 6.6mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 직접 실리카겔 크로마토그래피를 통해 5-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)피리딘-2-카르보니트릴(620mg, 36%)을 수득했다: MS(m/e): 261(M+1)+.
단계 C
5-(1-하이드록시-4-옥소사이클로헥실)피리딘-2-카르보니트릴.
표제 화합물은 4-(1-하이드록시-4-옥소사이클로헥실)벤조니트릴에서와 동일한 일반 탈보호 절차를 사용하여 5-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)피리딘-2-카르보니트릴로부터 합성했다.
단계 D
N-[2-({(3R)-1-[4-(6-시아노피리딘-3-일)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥시에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드.
표제 화합물은 실시예 114에서와 유사한 환원적 아민화 절차를 사용하여 합성했다. MS 516 (M+H)+.
실시예 119
단계 A
2-브로모-5-브로모메틸피리딘.
2-브로모-5-메틸피리딘(5.00g, 29.1mmol)과 N-브로모숙신이미드(5.22g, 29.3mmol)를 질소하에서 사염화탄소(40ml)에 용해시켰다. 과산화벤조일(0.35g, 1.4mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 4시간 동안 환류 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과한 뒤, NaHCO3/H2O로 세척했다. 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 용출제로서 헥산-10% 에틸아세테이트/헥산 구배를 사용하여 크로마토그래피했다. 순수 분획을 합하여 농축시켜 목적하는 일브롬화된 생성물을 담황색 고체로서 수득했다, 3.60g(49%). LC/MS(+ 이온) m/z = 249.8, 251.8, 253.8, (M+H)+.
단계 B
2-브로모-5-(메톡시메틸)피리딘.
2-브로모-5-브로모메틸-피리딘, 4(3.58g, 14.3mmol)를 질소하에서 메탄올(20ml)에 용해시켰다. 메톡시화나트륨(0.89g, 15.7mmol, 95%)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반했다. 3시간 후, 메탄올을 회전증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨 뒤 물로 세척했다. 유기 추출물을 실리카겔 상에 흡착시키고 크로마토그래피했다. 컬럼은 헥산 - 20% 에틸아세테이트/헥산 구배로 용출시켰다. 순수 분획을 합하여 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다, 2.62g(90%). LC/MS(+ 이온) m/z=202.0, 204.0 (M+H)+.
단계 C
4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)피리딘-2-일]사이클로헥사논.
2-브로모-5-(메톡시메틸)피리딘(2.61g, 12.9mmol)을 질소하에서 무수 THF(40ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(6.20ml, 15.5mmol, 헥산 중의 2.5M 용액)을 10분 동안 적가하여 흑색 용액을 형성시켰다. 15분 후, THF 중의 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온(2.21g, 14.1mmol) 용액을 2분 동안 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온으로 서서히 승온시켰다. TLC(50% 에틸 아세테이트/헥산) 및 LC/MS는 전환이 완전한 것을 나타냈다. HCl 수용액(14ml, 6.0M)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 뒤, NaHCO3/H2O로 중화시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 합한 추출물을 실리카겔 상에 흡착시킨 뒤 크로마토그래피했다. 컬럼을 헥산 - 40%에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 용출시켰다. 순수 분획을 합하여 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다, 1.00g(33%). LC/MS(+ 이온) m/z = 236.1(M+H)+.
단계 D
N-{2-[((3R)-1-{트란스-4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)피리딘-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드.
N-{2-옥소-2-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 염산염(100mg, 0.284mmol)과 4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)피리딘-2-일]사이클로헥사논(67.0mg, 0.284mmol)을 2-프로판올(15ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(80㎕, 0.57mmol)과 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(120mg, 0.57mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시키고 용출제로서 디클로로메탄 - 10% 메탄올/디클로로메탄/0.5% 수산화암모늄 구배를 사용하여 크로마토그래피했다. 분획을 합하여 순수한 고급 Rf 이성질체를 백색 고체(90mg, 59%)로서, 순수한 저급 Rf 이성질체를 백색 고체(39mg, 26%)로서 수득했다. 고급 Rf 생성물: LC/MS(+ 이온) m/z = 535.2(M+H); 저급 Rf 생성물: LC/MS(+ 이온) m/z = 535.2(M+H)+.
실시예 120
단계 A
2-(6-브로모피리딘-3-일)프로판-2-올.
2,5-디브로모피리딘 3.05g(12.5mmol)을 THF 20ml 및 무수 에테르 120ml에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(2.5M, 12.5mmol) 5.0ml을 30분 내에 주사기를 통해 천천히 적가시켰다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 아세톤(2ml, 20mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온까지 승온시킨 뒤, 10ml 물로 반응정지시켰다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출했다. 합한 추출물을 건조 및 농축시켰다. 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 결정화한 후, 백색 결정 1.30g을 수득했다(48% 수율). MS: 215.0, 217.0(M++1).
단계 B
8-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-올.
2-(6-브로모피리딘-3-일)프로판-2-올(1.08g, 5mmol)을 THF 10ml와 무수 에테르 50ml에 용해시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬(2.5M, 11mmol) 4.20ml를 주사기를 통해 10분 내에 천천히 적가했다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈(0.80g, 5mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 승온시킨 뒤, 물 5ml을 첨가하여 반응정지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc를 사용하여 2회 추출했다. 합한 추출물을 건조 및 농축시켰다. 헥산 중의 40 내지 70% EtOAc를 사용하는 섬광 컬럼을 통과시킨 후, 백색 결정 0.48g을 수득했다(42% 수율), MS: 294.1(M++1).
단계 C
4-하이드록시-5-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)메틸]피리딘-2-일}-사이클로헥사논.
8-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-1,4-디옥시스피로[4,5]데칸-8-올(0.18g, 2.9mmol)을 THF 10ml에 용해시키고 2N HCl 용액 10ml을 첨가했다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 포화수용액으로 pH 약 8 내지 9로 중화시키고 EtOAc를 사용하여 2회 추출했다. 합한 추출물을 건조 및 농축시켜 백색 고체 0.15g(98% 수율)을 수득했다. MS: 250.2(M++1).
단계 D
N-{2-[(3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드.
표제 화합물은 실시예 114에 기술된 절차에 따라 단계 C의 케톤으로부터 제조했다. MS 549 (M+H)+.
실시예 121
단계 A
6-브로모-피리딘-3-카르브알데하이드.
2,5-디브로모피리딘 9.48g(40mmol)을 THF 60ml와 무수 에테르 150ml에 용해시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(2.5M, 40mmol) 16ml을 30분 내에 주사기를 통해 천천히 적가시켰다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아마이드(3.5g, 48mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온까지 승온시킨 뒤, 10ml 물을 첨가하여 반응정지시켰다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출했다. 합한 추출물을 건조 및 농축시켰다. 헥산 중의 30 내지 40% EtOAc를 사용하여 섬광 컬럼을 통과시킨 후, 백색 고체 2.80g을 수득했다(28% 수율). MS: 186.0, 188.0(M++1).
단계 B
1-(6-브로모피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민.
티타늄 테트라이소프로폭사이드(6.4g, 22mmol)와 2.0M의 디메틸아민 메탄올 용액(22ml, 44mmol)을 혼합한 용액에, 메탄올 20ml 중의 6-브로모-피리딘-3-카르브알데하이드(2.10g, 11mmol)를 첨가했다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 나트륨 보로하이드라이드(0.43g, 11mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 물 10ml을 첨가하여 반응을 정지시키고 EtOAc를 사용하여 2회 추출시켰다. 합한 추출물을 건조 및 농축시켰다. EtOAc 중의 20 내지 40% 메탄올과 0.5% NH4OH를 사용하여 섬광 컬럼을 통과시킨 후, 오일 1.15g을 수득했다(47% 수율), MS: 214.0, 216.0(M++1).
단계 C
8-{5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-올.
1-(6-브로모피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민(1.15g, 5.4mmol)을 THF 30ml와 무수 에테르 80ml에 용해시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬(2.5M, 6.40mmol) 2.60ml를 주사기를 통해 10분 내에 천천히 적가했다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈(1.01g, 6.4mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 실온까지 승온시킨 뒤, 물 10ml을 첨가하여 반응정지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc를 사용하여 2회 추출했다. 합한 추출물을 건조 및 농축시켰다. EtOAc 중의 20 내지 40% 메탄올 및 0.5% NH4OH를 사용하여 섬광 컬럼을 통과시킨 후, 오일 0.85g을 수득했다(54% 수율), MS: 293.20(M++1).
단계 D
4-{5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}-4-하이드록사이클로헥사논.
8-{5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-올(0.85g, 2.9mmol)을 THF 10ml에 용해시키고, 2N HCl 용액 10ml을 첨가했다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 포화수용액으로 pH 약 8 내지 9로 중화시키고 EtOAc를 사용하여 2회 추출했다. 합한 추출물을 건조 및 농축시켜 백색 고체 0.37g(51% 수율)을 수득했다. MS: 249.2(M++1).
단계 E
N-{2-{[(3R)-1-(4-{5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}-4-하이드록시사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드.
표제 화합물은 실시예 114에 기술된 절차에 따라 단계 D의 케톤으로부터 제조했다. MS 548 (M+H)+.
다음 실시예는 실시예 114 내지 121에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조했다.
실시예 R MS(M+H)+
122 피리딘-3-일 491
123 피리딘-4-일 491
124 6-메틸피리딘-2-일 505
125 5-메틸피리딘-2-일 505
126 4-메틸피리딘-2-일 505
127 1-옥시도피리딘-3-일 507
128 1-옥시도피리딘-4-일 507
129 1-옥시도피리딘-2-일 507
130 6-메톡시피리딘-2-일 521
131 퀴놀린-4-일 541
132 4-시아노페닐 515
133 3-시아노페닐 515
134 4-(메틸아미노카보닐)페닐 547
135 4-(에틸아미노카보닐)페닐 561
136 4-(이소프로필아미노카보닐)페닐 575
137 4-(3급-부틸아미노카보닐)페닐 589
138 4-(디메틸아미노카보닐)페닐 561
139 4-[(아제티딘-1-일)카보닐g페닐 573
140 4-[(피롤리딘-l-일)카보닐]페닐 587
141 4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐 603
142 4-(디메틸아미노카보닐)-2-메틸페닐 575
143 2-메틸-4-(메틸아미노카보닐)페닐 561
144 3-메틸-4-(메틸아미노카보닐)페닐 561
145 4-(디메틸아미노카보닐)-3-메틸페닐 575
146 3-메틸-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐 601
147 4-(디메틸아미노카보닐)-3-플루오로페닐 579
148 4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노카보닐]페닐 615
149 3-플루오로-4-(메틸아미노카보닐)페닐 565
150 4-(에틸아미노카보닐)-3-플루오로페닐 579
151 3-(메틸아미노카보닐)페닐 547
152 3-(디메틸아미노카보닐)페닐 561
153 5-(디메틸아미노카보닐)-2-메톡시페닐 591
154 2-메톡시-5-(메틸아미노카보닐)페닐 577
155 3-(메틸아미노카보닐아미노)페닐 562
156 6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일 576
157 6-디메틸아미노피리딘-3-일 534
158 6-이소프로필아미노피리딘-3-일 549
159 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일 560
160 6-사이클로프로필아미노피리딘-3-일 546
161 6-에톡시피리딘-3-일 535
162 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일 553
163 6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일 571
164 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일 589
165 페닐 490
166 4-메틸페닐 504
167 4-플루오로페닐 508
168 3-플루오로페닐 508
169 4-브로모페닐 568
170 4-요오도페닐 616
171 5-(피롤리딘-1-일카보닐)-2-피리딜 588
172 5-(모르폴린-4-일카보닐)-2-피리딜 604
173 5-디메틸아미노카보닐-2-피리딜 562
174 4-메틸아미노카보닐아미노페닐 562
175 6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일 549
176 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐 548
177 4-(메톡시메틸)페닐 534
178 3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐 552
179 4-(디메틸아미노메틸)페닐 547
180 4-(디메틸아미노메틸)-3-플루오로페닐 565
181 1H-인다졸-5-일 530
182 1-메틸-lH-인다졸-5-일 544
183 2-메틸-lH-인다졸-5-일 544
실시예 184
단계 A
4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)벤조니트릴.
염화메틸렌(100ml)에 4-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)벤조니트릴(7.8g)을 용해시킨 용액에 트리에틸아민(21ml)을 실온에서 첨가했다. 이 용액을 -40℃로 냉각시킨 다음, 메실 클로라이드(4.7ml)를 적가했다. 이 반응 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반한 뒤, 실온으로 서서히 승온시킨 뒤 하룻밤 동안 연속 교반했다. NaHCO3 포화수용액을 사용하여 반응을 정지시켰다. 수성층은 염화메틸렌으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 뒤 증발시켰다. 잔류물은 컬럼(Hex/EtOAc = 5/1)으로 정제하여 표제 생성물 5.2g을 백색 고체(수율 71%)로서 수득했다: ¹H NMR (CDC13) δ 7.62-7. 55 (2H, m), 7.50-7. 45 (2H, m), 6.17-6. 13(1H, m), 4.02 (4H, s), 2.68-2. 62 (2H, m), 2.53-2. 47 (2H, m), 1.96-1, 92 (2H, m); MS: 242(M+1) +.
단계 B
4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)벤조산.
2-메톡시에탄올 190ml와 2.5N NaOH 190ml에 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)벤조니트릴(5.2g, 0.021mmol)을 첨가한 혼합물을 증기 배쓰에서 15시간 동안 가열했다. 이 용액을 얼음 배쓰에서 냉각시킨 뒤, 농염산으로 pH 7 내지 8로 조정하고, 건조 증발시켰다. 물(375ml)을 첨가하고, HCl로 pH를 2로 조정했다. 황갈색 고체를 여과분리하고 물로 세척하여 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)벤조산 5.3g(94% 수율)을 수득했다: ¹H NMR (CDC13) δ 8.06-8. 01 (2H, m), 7.53-7. 46 (2H, m), 6.18-6. 14(1H, m), 4.03 (4H, s), 2.73-2. 67 (2H, m), 2.52-2. 49 (2H, m), 2.00-1. 93 (2H, m); MS: 260(M+1) +.
단계 C
4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)벤조산.
메탄올 30ml에 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)벤조산을 용해시킨 용액에 Pd/C 2.3g(10wt%)을 첨가했다. 이 현탁액을 H2(벌룬) 하에서 1시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 뒤, 건조 농축하여 목적 생성물(5.2g, 수율 97%)을 백색 고체로서 수득했다: ¹H NMR (CDC13) δ 8.06-8. 01 (2H, m), 7.58-7. 53 (2H, m), 4.02 (4H, s), 2.73-2. 67 (2H,m), 2.70-2. 61(1H, m), 1.93-1. 64 (8H, m); MS: 262 (M+1)+.
단계 D
4-(1,4-디옥사스피로[4,5]데크-8-일)-N,N-디메틸벤즈아미드.
4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)벤조산 564mg(2mmol), N,N-디메틸아민(1.2ml, 2.0M THF 용액), BOP 시약(1.07g, 2.4mmol) 및 트리에틸아민 0.8ml(6mmol)을 실온에서 DMF 15ml에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 용출제로서 50% 에틸아세테이트-헥산을 사용하여 직접 실리카겔 크로마토그래피(섬광 크로마토그래피 등급)한 결과, 목적 생성물인 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 466mg(80%)을 수득했다: ¹H NMR (CDC13) δ 7.39 (2H, d,J=11. 6 Hz), 7.29 (2H, d, J=10.6Hz), 3.93 (4H, s), 3.17-2. 99 (7H, m), 2.55-2. 49 (4H, m), 2.13-2. 10 (2H, m), 2.00-1. 90 (2H, m); MS: 289 (M+1)+.
단계 E
N,N-디메틸-4-(4-옥소사이클로헥실)벤즈아마이드.
4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-N,N-디메틸벤즈아마이드 466mg(1.6mmol)을 THF 80ml과 1N HCl 수용액 8ml의 혼합 용매에 실온에서 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 그 다음 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화수용액으로 pH 7 내지 8로 조정했다. 유기층은 분리하고, 수성층은 EtOAc(20ml x 2)로 2회 추출했다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조한 뒤, 증발시켜 오일 잔류물을 수득했다. 용출제로서 40% 에틸아세테이트-헥산을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피(섬광 크로마토그래피 등급) 결과, 목적 생성물인 N,N-디메틸-4-(4-옥소사이클로헥실)벤즈아마이드 360mg(90%)을 수득했다. ¹H NMR (CDC13) δ 7.39 (2H, d,J=11. 6 Hz), 7.29 (2H, d, J=10.6 Hz), 3.15-2. 99 (7H, m), 2.56- 2.49 (4H, m), 2.15-2. 10 (2H, m), 2.01-1. 94 (2H, m); MS: 245 (M+1) +.
단계 F
N,N-디메틸-4-(4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-일}사이클로헥실)벤즈아마이드.
N,N-디메틸-4-(4-옥소사이클로헥실)벤즈아마이드 100mg(0.4mmol)과 N-{2-옥소-2-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 126mg(0.4mmol)을 염화메틸렌 10ml에 용해시켰다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 170mg(0.8mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 직접 실리카겔 크로마토그래피를 통해 최종 목적 생성물 45mg(TLC 상의 최상부 점적 및 HPLC에서의 최초 피크)을 22%의 수율로 수득했다. MS: 545(M+1)+.
유사한 방식으로 다음과 같은 실시예를 제조했다.
실시예 R MS(M+H)+
185 4-(메틸아미노카보닐)페닐 531
186 4-(모르폴린-4-일카보닐)페닐 587
187 4-(피페리딘-1-일카보닐)페닐 585
188 3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐 589
189 5-(피롤리딘-1-일카보닐)피리딘-2-일 572
190 5-(디메틸아미노카보닐)피리딘-2-일 546
191 5-(모르폴린-4-일카보닐)피리딘-2-일 588
192 피리딘-2-일 475
193 피리딘-3-일 475
194 피리딘-4-일 475
195 1-옥시도피리딘-2-일 491
196 1-옥시도피리딘-3-일 491
197 1-옥시도피리딘-4-일 491
198 퀴놀린-4-일 525
199 6-메톡시피리딘-3-일 505
200 6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일 560
201 4-(디메틸아미노메틸)페닐 531
202 5-(디메틸아미노메틸)피리딘-2-일 532
203 5-(디메틸아미노카보닐)피리딘-2-일 546
204 4-[하이드록시(피리딘-3-일)메틸]페닐 581
205 6-[(하이드록시(피리딘-3-일)메틸]피리딘-3-일 582
206 6-(디메틸아미노카보닐)피리딘-3-일 546
207 4-(4-하이드록시피페리딘-1-일카보닐)페닐 601
208 4-(4-메톡시피페리딘-1-일카보닐)페닐 615
209 5-(4-메톡시피페리딘-1-일카보닐)피리딘-2-일 616
210 6-(4-메톡시피페리딘-1-일카보닐)피리딘-3-일 616
실시예 211
단계 A
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올.
MeOH/물(1:1) 20ml 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈(5.0g, 32mmol)에 NaBH4(1.21g, 32mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. MeOH를 회전증발로 제거했다. 수성층은 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 오일을 수득했고, 이를 고진공관 하에서 하룻밤동안 보관하여 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 5.12g을 오일로서 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ = 159.1; 실측치: 159.2.
단계 B
8-페녹시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸.
CH2Cl2(20ml) 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(1.05g, 6.63mmol), 페놀(0.75g, 7.95mmol), 트리페닐포스핀(1.91g, 7.29mmol) 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.57ml, 7.95mmol)를 첨가했다. N2 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물은 용출제로서 10:90 헥산-EtOAc를 사용하여 섬광크로마토그래피한 결과 8-페녹시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 1.09g을 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ = 235.1; 실측치: 235.0.
단계 C
4-페녹시사이클로헥사논.
THF/3N HCl(1:1) 20ml 중의 8-페녹시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(1.05g, 4.48mmol) 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 수성층은 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층은 건조(MgSO4)시키고, 농축하여 4-페녹시사이클로헥사논을 오일로서 수득했다. MS(EI) 계산치: M+H = 191.1; 실측치: 191.0.
단계 D
N-(2-옥소-2-{[(3R)-1-(4-페녹시사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
4-페녹시사이클로헥사논(0.091g, 0.475mmol) 및 N-[2-옥소-2-({2-옥소-2-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]에틸}아미노)에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드를 2% AcOH/CH2Cl2(10ml)에 첨가한 혼합물에 NaB(OAc)3H(0.134g, 0.634mmol)를 첨가했다. N2 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 Na2CO3 포화용액으로 세척했다. 수성층은 EtOAc(x3)로 용출시켰다. 합한 유기층은 건조(MgSO4), 농축 및 섬광크로마토그래피(EtOAc - EtOAc:MeOH:Et3N = 9:1:0.1)하여 표제 화합물 0.12g을 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ = 490.2; 실측치: 490.0.
실시예 212
단계 A
8-(벤질옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸.
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(1.18g, 7.46mmol) 및 NaH(0.358g, 8.96mmol)를 0℃에서 DMF(5ml)에 첨가한 혼합물에 벤질브로마이드(1.06ml, 8.95mmol)를 첨가했다. N2 하에 하룻밤동안 교반한 후, 물 및 EtOAc를 첨가했다. 수성층은 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층은 건조(MgSO4), 농축하고, 용출제로서 10% EtOAc/헥산을 사용하여 섬광크로마토그래피하여 표제 화합물 1.524g을 수득했다: MS(EI) 계산치: (M+1)+=249.1; 실측치: 249.2. ¹H NMR (300 MHz,CDC13) δ (ppm) 7.35 (5H, m), 4.52 (2H, s), 3.95 (4H, m), 3.5(1H, m), 1.95-1. 50 (8H, m).
단계 B
4-(벤질옥시)사이클로헥사논.
표제 화합물은 실시예 211의 단계 C에 기술된 절차에 따라 단계 A로부터 제조했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=205.1; 실측치: 205.0.
단계 C
N-[2-({(3R)-1-[4-(벤질옥시)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 211의 단계 D에 기술된 절차에 따라 단계 B로부터 제조했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ =504.2; 실측치: 504.4.
실시예 213
단계 A
4,4-디페닐-사이클로헥사논.
파르 수소화반응 병에 4,4-디페닐-2-사이클로헥센-1-온(0.91g, 3.66)을 첨가하고, 메탄올(20ml)로 용해시킨 뒤, 10% Pd/C(0.2g)을 첨가했다. 이 혼합물을 50psi에서 하룻밤 동안 수소화반응시켰다. 촉매를 여과하고 메탄올로 세척한 후, 여과물을 진공 농축하여 4,4-디페닐-사이클로헥사논 0.90g을 수득했다. MS(EI) 계산치: M+H =251.1; 실측치: 251.1.
단계 B
N-(2-{[(3R-1-(4,4-디페닐사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 211의 단계 D에 기술된 절차에 따라 단계 A로부터 제조했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=550.3; 실측치: 550.5.
실시예 214
단계 A
3급-부틸 [(3R)-1-(트란스-2-하이드록시사이클로헥실)피롤리딘-3-일]카르바메이트.
밀봉 튜브에 사이클로헥센 옥사이드(2.34ml, 23.2), 3급-부틸-(3R)-피롤리딘-3-일 카르바메이트(2.16ml) 및 MeOH(2ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 밀봉하고, 60℃로 가열한 뒤, 하룻밤 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축하여 3급-부틸[(3R)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)피롤리딘-3-일]카르바메이트 3.29g을 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ = 285.2; 실측치: 285.1.
단계 B
3급-부틸{(3R)-1-[트란스-2-(벤질옥시)사이클로헥실]피롤리돈-3-일}카르바메이트.
3급-부틸[(3R)-1-(트란스-2-하이드록시사이클로헥실)피롤리딘-3-일]카르바메이트(0.70g, 2.46mmol) 및 60% NaH(0.108g, 2.71mmol)를 0℃에서 DMF(5ml)에 첨가한 혼합물에 벤질브로마이드(0.79ml, 2.71mmol)를 첨가했다. N2 하에서 하룻밤 동안 교반한 후, 물 및 EtOAc를 첨가했다. 수성층은 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층은 건조(MgSO4)시키고, 농축한 뒤, 섬광크로마토그래피(EtOAc - 10% MeOH/EtOAc)하여 표제 화합물 0.60g을 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=375.3; 실측치: 375.4.
단계 C
(3R)-1-[트란스-2-(벤질옥시)사이클로헥실]피롤리딘-3-아민.
3급-부틸 {(3R)-1-[2-(트란스-벤질옥시)사이클로헥실]-피롤리딘-3-일}카르바메이트(0.60g, 1.602mmol)를 4N HCl/디옥산(10ml)에 첨가한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 용액을 농축하여 표제 화합물 0.55g을 2HCl 염으로서 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+1)+=275.2; 실측치: 275.3.
단계 D
N-[2-({(3R)-1-[트란스-2-(벤질옥시)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
(3R)-1-[트란스-2-(벤질옥시)사이클로헥실]피롤리딘-3-아민 2HCl 염(0.14g, 0.45mmol) 및 (3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-아세트산(0.111g, 0.45mmol)을 CH2Cl2(5ml)에 교반 용해시킨 용액에 Et3N(0.188ml, 1.35mmol)과 그 다음 EDC(0.0863g, 0.45mmol) 및 HOBt(0.069g, 0.45mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 뒤, Na2CO3 포화수용액 및 염수로 세척했다. 유기층을 건조(MgSO4), 농축 및 섬광크로마토그래피(EtOAc - 10% MeOH/EtOAc)하여 표제 화합물 0.186g을 수득했다. MS(EI) 계산치: M+1 = 504.2; 실측치: 504.4.
실시예 215
단계 A
3급-부틸[(3R)-1-(시스-2-아지도사이클로헥실)피롤리딘-3-일]카르바메이트.
3급-부틸[(3R)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)피롤리딘-3-일]카르바메이트(3.29g, 11.60mmol) 및 Et3N(3.23ml, 23.17)을 CH2Cl2(20ml)에 첨가한 혼합물에 MsCl(1.08ml, 12.86mmol)을 0℃에서 첨가했다. N2 하에서 하룻밤동안 교반한 후, 물 및 EtOAc를 첨가했다. 수성층은 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층은 건조(MgSO4)하고 농축시켰다. 잔류물은 NaN3와 20ml DMF 중에서 혼합하고 N2 하에 80℃에서 하룻밤동안 교반했다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAC로 희석하고 물(3x)로 세척했다. 유기층은 건조(MgSO4) 및 농축하여 표제 화합물 2.87g을 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=310.2; 실측치:310.1.
단계 B
(3R)-1-(시스-2-아지도사이클로헥실)피롤리딘-3-아민.
3급-부틸[(3R)-1-(시스-2-아지도사이클로헥실)피롤리딘-3-일]카르바메이트(0.57g, 1.842mmol)를 4N HCl/디옥산(10ml)에 첨가한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 용액을 농축하여 표제 화합물 0.48g을 HCl 염으로서 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=210.2; 실측치: 210.2.
단계 C
N-(2-{[(3R)-1-(시스-2-아지도사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
(3R)-1-(시스-2-아지도사이클로헥실)-피롤리딘-3-아민(0.453g, 1.842mmol) 및 (3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-아세트산(0.478g, 1.934mmol)을 CH2Cl2(15ml)에 교반 용해시킨 용액에 Et3N(0.57ml, 4.06mmol) 및 그 다음 EDC(0.389g, 2.03mmol) 및 HOBt(0.287g, 2.13mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 Na2CO3 포화수용액 및 염수로 세척했다. 유기층은 건조(MgSO4), 농축 및 섬광 크로마토그래피(EtOAc - 10% MeOH/EtOAc)하여 표제 화합물 0.745g을 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ = 439.3; 실측치: 439.4.
단계 D
N-(2-{[(3R)-1-(시스-2-아미노사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
파르 수소화반응 병에 N-(2-{[(3R)-1-(시스-2-아지도사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드(0.745g, 1.70mmol)를 첨가하고, 메탄올(20ml)에 용해시킨 뒤, 10% Pd/C(0.15g)를 첨가했다. 이 혼합물을 50psi에서 3시간 동안 수소화반응시켰다. 촉매를 여과하고 메탄올로 세척한 뒤, 여과물을 진공 농축하여 N-(2-{[(3R)-1-(시스-2-아미노사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 0.70g을 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=413.2; 실측치: 413.3.
단계 E
N-[2-({(3R)-1-[시스-2-(벤조일아미노)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
N-(2-{[(3R)-1-(시스-2-아미노사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드(0.48g, 0.6mmol) 및 벤조산(0.088g, 0.72mmol)을 CH2Cl2(5ml)에 교반 용해시킨 용액에 Et3N(0.25ml, 1.8mmol) 및 그 다음 EDC(0.138g, 0.72mmol) 및 HOBt(0.097g, 0.72mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 뒤, Na2CO3 포화수용액 및 염수로 세척했다. 유기층은 건조(MgSO4), 농축 및 섬광크로마토그래피(EtOAc - 10% MeOH/EtOAc)하여 표제 화합물 0.13g을 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=517.2; 실측치: 517.3.
실시예 216
N-{2-옥소-2-[((3R)-1-{시스-2-[(페닐아세틸)아미노]-사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 215에 기술된 절차에 따라 제조했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ = 531.3; 실측치: 531.3.
실시예 217
N-[2-({(3R)-1-[시스-2-(벤질아미노)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
벤즈알데하이드(0.061ml, 0.6mmol) 및 N-(2-{[(3R)-1-(시스-2-아미노사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드(0.278g, 0.60mmol)를 CH2Cl2(10ml)에 첨가한 혼합물에 NaB(OAc)3H(0.128g, 0.60mmol)를 첨가했다. N2 하에 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 Na2CO3 포화수용액으로 세척했다. 수성층은 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층은 건조(MgSO4), 농축 및 섬광크로마토그래피(EtOAc - EtOAc:MeOH:Et3N = 9:1:0.5)하여 표제 화합물 0.21g을 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ = 503.3; 실측치: 503.4.
실시예 218
단계 A
8-(1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올.
n-부틸리튬 용액(헥산 중의 1M 용액, 8.1ml, 12.92mmol)을 N2 하에 교반하면서 -78℃에서 THF(10ml) 중의 티아졸(1.0g, 11.75mmol) 용액에 첨가했다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이와 같이 리튬화된 화합물 용액에 THF(10ml) 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈(1.84g, 11.75mmol) 용액을 주사기를 통해 첨가하고 -78℃에서 3시간 동안 교반했다. 물(5ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 뒤, EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과 및 진공 농축시킨 뒤, 크로마토그래피하여 8-(1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 2.531g을 89% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=242.1; 실측치: 242.2.
단계 B
4-하이드록시-4-(1,3-티아졸-2-일)사이클로헥사논.
THF/3N HCl(1:1) 20ml 중의 8-(1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(1.0g, 4.14mmol) 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 Na2CO3로 처리하여 pH 8로 조정하고 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층은 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 농축하여 4-하이드록시-4-(1,3-티아졸-2-일)사이클로헥사논 0.82g을 99% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: 198.1; 실측치: 198.2.
단계 C
N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
4-하이드록시-4-(1,3-티아졸-2-일)사이클로헥사논(0.075g, 0.38mmol)과 N-[2-옥소-2-({2-옥소-2-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]에틸}아미노)에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드(0.10g, 0.317mmol)를 2% AcOH/CH2Cl2(10ml)에 첨가한 혼합물에 NaB(OAc)3H(0.134g, 0.634mmol)을 첨가했다. N2 하에 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 Na2CO3 포화 용액으로 세척했다. 수성층은 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층은 건조(MgSO4)하고, 농축 및 섬광크로마토그래피[EtOAc - MeOH/EtOAc(1:9) - 그 다음 5% MeOH/EtOAc/Et3N(1:9:0.5)]하여 표제 화합물 0.141g을 90% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ =497.2; 실측치: 497.3.
실시예 219
단계 A
8-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올.
n-부틸리튬 용액(헥산 중의 1.6M 용액, 5.70ml, 9.12mmol)을 N2 하에 교반하면서 -78℃에서 THF(10ml) 중의 8-(1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(1.00g, 4.14mmol) 용액에 첨가했다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이와 같이 리튬화된 화합물 용액에 요오드화에틸(0.736ml, 9.12mmol)을 -78℃에서 주사기를 통해 첨가했다. 이러한 반응 혼합물을 실온으로 천천히 승온시키고 하룻밤동안 교반했다. 물과 EtOAc를 첨가했다. 수성층은 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 농축 및 섬광 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)하여 표제 화합물 0.79g을 71% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=270.1; 실측치: 270.1.
단계 B
4-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-4-하이드록시사이클로헥사논.
표제 화합물은 실시예 218의 단계 B에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여 단계 A의 케탈로부터 제조했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ =226.1; 실측치: 226.2.
단계 C
N-[2-({(3R)-1-[4-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-4-하이드록시사이클로헥실[피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 218에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여 단계 B의 케톤으로부터 제조했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ = 525.2; 실측치: 525.2.
실시예 220
단계 A
2-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산.
n-부틸리튬 용액(헥산 중의 1.6M 용액, 17.1ml, 27.35mmol)을 N2 하에 교반하면서 -78℃에서 THF(10ml) 중의 8-(1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(3.00g, 12.43mmol) 용액에 첨가했다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이와 같이 리튬화된 화합물 용액에 드라이아이스(10g, 227mmol)를 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 용액을 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 그 다음 1N HCl로 pH 3 내지 4가 되게 처리하고 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 농축 및 크로마토그래피(EtOAc - 1% AcOH/EtOAc)하여 2-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산 3.23g을 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=286.1; 실측치: 286.0.
단계 B
2-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-N-메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아마이드.
2-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산(0.30g, 1.05mmol)과 메틸아민(THF 중의 2M 용액, 2ml, 4mmol)을 CH2Cl2(10ml)에 교반 용해시킨 용액에 Et3N(0.5ml, 3.6mmol)과 그 다음 EDC(0.242g, 1.262mmol) 및 HOBt(0.193g, 1.26mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 Na2CO3 포화용액 및 염수로 세척했다. 유기층은 건조(MgSO4), 농축 및 섬광 크로마토그래피(50% EtOAc)하여 표제 화합물 0.16g을 50% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ =299.1; 실측치: 299.0.
단계 C
2-(1-하이드록시-4-옥소사이클로헥실)-N-메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아마이드.
표제 화합물은 실시예 218의 단계 B에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여 단계 B의 케탈을 케톤으로 변환시켜 제조했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=255.1; 실측치:255.0.
단계 D
2-(1-하이드록시-4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-일}사이클로헥실)-N-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아마이드.
표제 화합물은 실시예 218에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여 단계 C의 케톤으로부터 제조했다. MS(EI) 계산치:(M+H)+=554.2; 실측치: 554.1.
실시예 221
단계 A
8-(1,3-티아졸-5-일)-1,3-디옥사스피로[4,5]데칸-8-올.
N2 하에 교반 중인 THF(20ml) 중의 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M 용액 11.9ml, 19.07mmol) 용액에 -78℃에서 2-TMS-티아졸(2.5g, 15.89mmol)을 첨가했다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 이와 같이 리튬화된 화합물 용액에 THF(20ml) 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈(2.48g, 15.89mmol) 용액을 주사기를 통해 첨가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반했다. 물(5ml)과 EtOAc를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 뒤, EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층은 건조(MgSO4), 여과 및 EtOAc로부터 결정화하여 8-(1,3-티아졸-5-일)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-올 3.4g을 90% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=242.1; 실측치: 242.1.
단계 B
3-(트리플루오로메틸)-N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(1,3-티아졸-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 218에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여 8-(1,3-티아졸-5-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로부터 제조했다. MS(EI): 계산치 (M+H)+ 497.1, 실측치: 497.1.
실시예 222
단계 A
메틸 [5-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1,3-티아졸-2-일]카르바메이트.
n-부틸리튬 용액(헥산 중의 1.6M 용액 10.0ml, 15.93mmol)을 N2 하에 교반 중인 THF(10ml) 중의 메틸 1,3-티아졸-2-일카르바메이트(1.05g, 6.64mmol) 용액에 -78℃에서 첨가했다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이와 같이 리튬화된 화합물 용액에 THF(10ml) 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(1.84g, 11.75mmol) 용액을 주사기를 통해 -78℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 승온시키고 하룻밤 동안 교반했다. 물과 EtOAc를 첨가했다. 수성층은 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층은 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조(MgSO4), 농축 및 섬광크로마토그래피(50% EtOAc/헥산 - 75% EtOAc/헥산)하여 표제 화합물 0.744g을 51% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=315.1; 실측치:315.0.
단계 B
메틸[5-(1-하이드록시-4-옥소사이클로헥실)-1,3-티아졸-2-일]카르바메이트.
표제 화합물은 실시예 218의 단계 B에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여 단계 A의 케탈로부터 제조했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ =270.1; 실측치: 270.0.
단계 C
메틸[5-(1-하이드록시-4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-일}사이클로헥실)-1,3-티아졸-2-일]카르바메이트.
표제 화합물은 실시예 218에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여 단계B의 케톤으로부터 제조했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=569.2; 실측치: 569.1.
실시예 223
단계 A
2-이소프로필-1,3-티아졸.
파르 수소화반응 병에, 메탄올(25ml)에 용해시킨 2-이소프로페닐-1,3-티아졸(1.8g, 14.38)을 첨가한 다음, Pd(OH)2(0.6g)을 첨가했다. 이 혼합물을 50psi에서 48시간 동안 수소화반응시켰다. 촉매를 여과하고 메탄올로 세척한 뒤, 여과물을 진공 농축하여 2-이소프로필-1,3-티아졸 1.65g을 92% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ 128.1; 실측치: 128.0.
단계 B
8-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올.
표제 화합물은 실시예 221의 단계 A에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여 단계 A의 중간체로부터 제조했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=284.1; 실측치: 284.2.
단계 C
4-하이드록시-4-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥사논.
THF/1N HCl(1:1) 15ml 중의 8-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(0.714g, 2.52mmol) 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 이 혼합물을 Na2CO3으로 처리하여 pH 8로 조정하고, EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층은 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)한 뒤 농축하여 4-하이드록시-4-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥사논 0.65g을 98% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ = 240.1; 실측치: 240.0.
단계 D
N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
파르 수소화반응 병에, CH2Cl2(20ml)에 용해시킨 4-하이드록시-4-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥사논(0.363g, 1.52mmol) 및 N-[2-옥소-2-({2-옥소-2-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]에틸}아미노)에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드(0.435g, 1.38mmol)를 첨가한 다음, 10% Pd(OH)2(0.8g)을 첨가했다. 이 혼합물을 50psi에서 24시간 동안 수소화반응시켰다. 촉매를 여과하고 메탄올로 세척한 뒤, 여과물을 진공 농축하고 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.345g을 62% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+1)+=539.2; 실측치: 539.1.
실시예 224
단계 A
8-(5-피리딘-3-일-1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올.
n-부틸리튬 용액(헥산 중의 1.6M 용액 7.8ml, 12.45mmol)을 N2 하에 교반 중인 THF(10ml) 중의 8-(1,3-티아졸-5-일)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-올(1.0g, 4.15mmol) 용액에 -78℃에서 첨가했다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF 중의 ZnCl2(6.23mmol) 0.5M 용액 12.5ml을 첨가했다. 이러한 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, THF 5ml 중의 3-브로모피리딘(0.40ml, 4.15mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(0.11g, 0.16mmol) 혼합물을 주사기를 통해 첨가했다. 하룻밤동안 환류가열한 후, NH4Cl 포화용액 10ml로 반응을 정지시켰다. 수성층은 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층은 건조(MgSO4), 여과, 진공 농축 및 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.68g을 52% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=319.1; 실측치:319.1.
단계 B
N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(5-피리딘-3-일-1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 218에 기술된 절차와 유사한 절차에를 사용하여 단계 A의 케탈로부터 제조했다. MS(EI): 계산치 (M+H)+ 574.2, 실측치: 574.1.
다음 실시예는 실시예 218 내지 224에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조했다.
실시예 R MS(M+H)+
225 5-(모르폴린-4-일카보닐)-1,3-티아졸-2-일 610
226 5-아미노카보닐-1,3-티아졸-2-일 540
227 5-디메틸아미노카보닐-1,3-티아졸-2-일 568
228 5-(피롤리딘-1-일카보닐)-1,3-티아졸-2-일 594
229 5-알릴-1,3-티아졸-2-일 536
230 5-프로필-1,3-티아졸-2-일 538
231 5-에틸아미노카보닐-1,3-티아졸-2-일 568
232 5-페닐-1,3-티아졸-2-일 573
233 5-메틸-1,3-티아졸-2-일 511
234 5-하이드록시메틸-1,3-티아졸-2-일 527
235 5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일 555
236 5-메톡시메틸-1,3-티아졸-2-일 541
237 5-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일 574
238 2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-4-일 566
239 2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-4-일 (M-H20+H)+=564
240 2-메틸-1,3-티아졸-5-일 511
241 2-(l-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-일 555
242 2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-일 566
243 2-에톡시-1,3-티아졸-5-일 541
244 2-에틸-1,3-티아졸-5-일 525
245 2-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-5-일 580
246 2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-일 582
247 2-메톡시메틸-1,3-티아졸-5-일 541
248 2-이소부틸-1,3-티아졸-5-일 553
249 2-에틸아미노카보닐-1,3-티아졸-5-일 568
250 2-(피롤리딘-1-일카보닐)-1,3-티아졸-5-일 594
251 2-(모르폴린-4-일카보닐)-1,3-티아졸-5-일 610
252 2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-일 574
253 2-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-일 574
254 4-메틸-1,3-티아졸-2-일 511
255 1,3-벤조티아졸-2-일 547
실시예 256
단계 A
2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1,3-티아졸.
0℃인 피리딘(10ml) 중의 8-(1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(0.8g, 3.32mmol) 혼합물에 N2 하에 티오닐 클로라이드(2.5ml, 34.3mmol)를 첨가했다. N2 하에서 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물과 EtOAc를 첨가했다. 수성층은 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층은 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 농축 및 섬광크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)하여 표제 화합물 0.27g을 35% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+1)+=224.1; 실측치: 224.2.
단계 B
2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1,3-티아졸.
파르 수소화반응 병에, 메탄올(15ml)에 용해시킨 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1,3-티아졸(0.22gm 0.99mmol)을 첨가한 다음, 10% Pd/C(0.08g)을 첨가했다. 이 혼합물을 50psi에서 하룻밤동안 수소화반응시켰다. 촉매는 여과하고 메탄올로 세척한 후, 여과물을 진공 농축하여 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1,3-티아졸 0.21g을 95% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+1)+=226.1; 실측치: 225.9.
단계 C
4-(1,3-티아졸-2-일)사이클로헥사논.
THF/3NHCl(1:1) 10ml 중의 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1,3-티아졸(0.21g, 0.93mmol) 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 뒤, 혼합물을 Na2CO3로 pH 8로 처리하고 EtOAc(3c)로 추출했다. 합한 유기층은 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축하여 4-(1,3-티아졸-2-일)사이클로헥사논 0.16g을 95% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=182.1; 실측치: 181.9.
단계 D
N-[2-옥소-2-({(3R)-1-[4-(1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
4-(1,3-티아졸-2-일)사이클로헥사논(0.069g, 0.38mmol) 및 N-[2-옥소-2-({2-옥소-2-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]에틸}아미노)에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드(0.10g, 0.32mmol) 혼합물에 NaB(OAc)3H(0.134g, 0.634mmol)를 첨가했다. N2 하에 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Na2CO3 포화용액으로 세척했다. 수성층은 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층은 건조(MgSO4)하고, 농축 및 섬광 크로마토그래피[EtOAc - MeOH/EtOAc(1:9) - 그 다음 5% MeOH/EtOAc/Et3N(1:9:0.5)]하여 표제 화합물 0.129g을 85% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=480.2; 실측치: 480.3.
실시예 257
단계 A
2-(8-클로로-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸.
0℃에서 피리딘(3ml) 중의 8-[5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(0.2g, 3.32mmol) 혼합물에 티오닐 클로라이드(0.5ml, 6.86mmol)를 N2 하에서 첨가했다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키고 하룻밤동안 교반했다. 반응 용액을 농축한 후, 물과 EtOAc를 첨가했다. 수성층은 EtOAc(2x)로 추출했다. 합한 유기층은 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 농축 및 섬광 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산 - EtOAc)하여 표제 화합물 0.10g을 53% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+1)+=356.1; 실측치: 357.0.
단계 B
2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸.
파르 수소화반응 병에, 메탄올(10ml)에 용해시킨 2-(8-클로로-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-올)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸(0.095g, 0.266mmol)을 첨가한 다음, 10% Pd/C(0.02g)을 첨가했다. 이 혼합물을 50psi에서 히룻밤동안 수소화반응시켰다. 촉매는 여과하고 메탄올로 세척한 후, 여과물을 진공 농축하여 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸 0.083g을 97% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=322.1; 실측치: 322.0.
단계 C
4-[5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥사논.
표제 화합물은 실시예 256의 단계 C에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여 단계 B의 케탈로부터 제조했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ = 279.1; 실측치: 279.0.
단계 D
N-{2-옥소-2-{((3R)-1-{4-[5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 256에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여 단계 C의 케톤으로부터 제조했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+=578.2; 실측치: 578.1.
다음 실시예는 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 258
N-[2-옥소-2-({(3R)-1-[4-(2-티에닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드. MS(EI): 계산치. (M+H)+ 479.2, 실측치: 479.3.
실시예 259
3-(트리플루오로메틸)-N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아마이드. MS(EI): 계산치. (M+H)+ 525.2, 실측치: 525.2.
실시예 260
3-(트리플루오로메틸)-N{2-[((3R)-1-{4-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아마이드. MS(EI): 계산치. (M+H)+ 594.2, 실측치: 594.2.
실시예 261
단계 A
3급-부틸{(3R)-1-[4-하이드록시-4-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}카르바메이트.
파르 수소화반응 병에, CH2Cl2(20ml)에 용해시킨 4-하이드록시-4-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥사논(0.50g, 2.09mmol) 및 3급-부틸 (3R)-피롤리딘-3-일카르바메이트(0.373g, 2.0mmol)를 첨가한 다음, 10% Pd/C(0.12g)를 첨가했다. 이 혼합물을 35psi에서 24시간 동안 수소화반응시켰다. 촉매는 여과하고 메탄올로 세척한 후, 여과물은 진공 농축 및 크로마토그래피(MeOH/EtOAc/Et3N(1:9:0.1))하여 표제 화합물 0.62g을 76% 수율로 수득했다. MS(EI): 계산치. (M+H)+ 409.2, 실측치: 410.2.
단계 B
4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥사놀.
4N HCl/디옥산(10ml) 중의 3급-부틸 {(3R)-1-[4-하이드록시-4-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}카르바메이트(0.50g, 1.22mmol) 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 용액을 농축하여 표제 화합물 0.397g을 2HCl 염으로서 수득했다. MS(EI): 계산치. (M+H)+ 309.2, 실측치: 310.2.
단계 C
N-{(3R)-1-[4-하이드록시-4-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부탄아마이드.
DMF(5ml)에 4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥사놀 3HCl 염(0.233g, 0.557mmol) 및 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산(0.15g, 0.61mmol)을 교반 용해시킨 용액에 Et3N(0.34ml, 2.44mmol) 및 그 다음 BOP(0.296g, 0.67mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 Na2CO3 포화용액 및 염수로 세척했다. 유기층은 건조(MgSO4), 농축 및 섬광크로마토그래피(EtOAc - 10% MeOH/EtOAc)하여 표제 화합물 0.075g을 수득했다. MS(EI): 계산치. (M+H)+ 538.2, 실측치: 538.1.
다음 실시예는 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 262
4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)-4-옥소부탄아마이드. MS(EI): 계산치. (M+H)+ 540.2, 실측치: 540.2.
실시예 263
4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)-4-옥소부탄아마이드. MS(EI): 계산치. (M+H)+ 540.2, 실측치: 540.2.
실시예 264
N-((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]-4-하이드록시-사이클로헥실}피롤리딘-3-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부탄아마이드.
N-((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부탄아마이드(19.2mg, 0.036mol)를 메탄올(1.0ml)에 용해시킨 용액에 나트륨 테트라하이드로보레이트(2.7mg, 0.071mol)를 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 정제용 HPCL(H2O/CH3CN/0.05% TFA)로 정제하여 목적 화합물을 2가지 부분입체이성질체 혼합물(10mg, 99.7% 순도)로서 수득했다. LCMS: 542.2(M+H+, 100%);¹H NMR: (CD30D)8 7.70 (s, 1H), 7.63-7. 53 (m, 4H), 4.80-4. 77 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.4 (m, 1H), 3.96-3. 93 (m, 1H), 3.84-3. 72 (m, 1H), 3.57-3. 49 (m,1H), 3.38 (s, 3H), 3.24-3. 12 (m, 0.5H), 3.10-3. 06 (m, 0.5H), 2.53-2. 51 (m, 0.5H), 2.36-2. 31 (m, 4.5H), 2.19 (s,2H}, 2.09-1. 99 (m, 6H), 1.92-1. 86 (m, 2H).
실시예 265
단계 A
(3-트리플루오로페닐)설포닐]아미노아세트산.
0℃에서 글리신(0.75g, 10mmol)을 물(30ml)과 THF(30ml)에 용해시킨 용액에 3-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(2.44g, 10mmol)를 5분 동안에 걸쳐 분할 첨가했다. 모두 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 추가로 교반한 뒤, 얼음 배쓰에서 추가 냉각시켰다. 이러한 반응 혼합물을 농염산으로 pH 1로 산성화하자마자, 조생성물을 에틸아세테이트로 추출했다. 유기 추출물은 합하여 식염수 용액(50ml)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 농축하여 백색 고체의 진한 침전물을 수득했다. 생성물을 수성 에탄올로부터 재결정화하여 목적 화합물([(3-트리플루오로페닐)설포닐]아미노아세트산, 58%)을 다음과 같은 특성을 가진 백색 결정형 고체로서 수득했다:LCMC: 282.2(M-H)-.
단계 B
N-((3R)-1-{4-[5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]-4-하이드록시사이클로헥실}피롤리딘-3-일)-2-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}아미노)아세트아마이드.
({[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}아미노)아세트산(64mg, 0.22mmol) 및 4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥사놀 2염산염(72mg, 0.19mmol)을 0℃에서 DMF(5ml)에 용해시킨 용액에 TEA(38mg, 0.38mmol) 및 BOP(벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(99mg, 0.22mmol)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 물(5ml)로 반응정지시키고 에틸아세테이트(2x25ml)로 추출했다. 유기 추출물을 합하여 식염수 용액(10ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 1% 수산화암모늄/메탄올(100/0 내지 90/10))하였다. 적당한 분획을 합하여 다음과 같은 특정을 가진 목적 화합물의 2가지 이성질체를 1:1 비율로 수득했다: MS: 577.4(M+H+, 100%).
실시예 266
단계 A
3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 옥심.
3-트리플루오로벤즈알데하이드(1.74g, 10mmol) 및 하이드록실아민 염산염(0.76g, 11mmol)를 메탄올(25ml)에 첨가한 용액이 담긴 플라스크에 TEA(0.65g, 11mmol)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하고, pH 6.0으로 중화시킨 뒤, 에틸아세테이트(3x20ml)로 추출했다. 유기 추출물은 합하여, 식염수 용액(20ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 농축하여 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 옥심(1.9g)을 무색 오일로수 수득했다. LCMS: 190.2(M+H+, 100%).
단계 B
N-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미도일 클로라이드.
염화메틸린(100ml) 중의 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 옥심(1.89g, 10mol)이 담긴 건조된 플라스크에 N-클로로숙신이미드(1.40g, 10.5mmol)를 0℃에서 천천히 첨가했다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 45℃로 승온시키고, 얼음 상에 부은 뒤, H2O(20ml)로 희석한 다음, EtOAc(100ml)로 추출했다. 유기상은 H2O(2x25ml) 및 식염수 용액(25ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 진공 농축하여 N-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미도일 클로라이드(2g, 90%)를 수득했다. LCMS: 224.4(M+H)+.
단계 C
메틸 3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트.
염화메틸렌(100ml) 중의 N-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미도일 클로라이드(2.0g, 8.9mmol) 및 메틸아크릴레이트(0.7g, 8mmol)가 담긴 플라스크에 불활성 대기 하에 0℃에서 TEA(0.90g, 8.8mmol)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 상온으로 천천히 승온시킨 뒤, 20시간 동안 교반하고, 물(30ml)로 반응정지시킨 다음, 염화메틸렌(2x 50ml)으로 추출했다. 유기 추출물을 합하여, 식염수 용액(50ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(염화메틸렌/메탄올(100/1 내지 95/5))하였다. 적당한 분획을 합하고 진공 농축하여 메틸 3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트(2.3g, 100%)를 수득했다: LCMS: 274.2(M+H\ 100%);¹H NMR : (CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.71 (d,1H), 7.59 (dd,1H), 5.28 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (dd, 2H).
단계 D
3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실산.
THF(10ml) 중의 메틸 3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트(2.3g, 8.4mmol) 용액에 2M 수산화나트륨 수용액(10ml)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 상온으로 천천히 승온시키고, 2시간 동안 교반한 뒤, 2N HCl로 pH 7로 중화시키고 에틸아세테이트(2x 50ml)로 추출했다. 유기 추출물은 합하여 식염수 용액(50ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 농축했다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(염화메틸렌/메탄올(95/5 내지 80/20))하였다. 적당한 분획을 합하여 진공 농축하여 3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실산(2.18g, 100%)을 백색 결정형 고체로서 수득했다. LCMS: 258.2(M-H-, 100%).
단계 E
N-((3R)-1-{4-하이드록시-4-[2-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-5-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복사미드.
DMF(5ml) 중의 4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-[2-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-4-일]사이클로헥산올 2염산염(90.0mg, 0.234mmol) 용액에 3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실산(60.7mg, 0.234mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(49.4mg, 0.258mmol) 및 TEA(28.4mg, 0.281mmol)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(5ml)로 반응정지시킨 뒤 에틸아세테이트(2x 25ml)로 추출했다. 유기 추출물은 합하여 식염수 용액(10ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축했다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(에탈 아세테이트 중의 1% 수산화암모늄/메탄올(100/0 내지 90/10))하였다. 적당한 분획을 합하여 시스 및 트란스 이성질체를 1:1 비율로 수득했다. 각 이성질체는 용출제로서 H2O/CH3CN/TFA(10/90/0.05 내지 100/0/0.05)를 사용하는 HPLC로 추가 정제한 결과, N-((3R)-1-{4-하이드록시-4-[2-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-5-일]사이클로헥실{피롤리딘-3-일)-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복스아미드의 TFA 염(총 40mg, 31%)을 백색 고체로서 수득했다: LCMS: 553(M+H+, 100%). 각 분획은 분석용 HPLC에서 2개의 피크(1:1)를 나타내고 순도가 95%를 넘었다.
실시예 267
(4Z) 및 (4E)-4-(하이드록시이미노)-N-((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부탄아마이드.
메탄올(1.0ml)에 N-((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부탄아마이드(19.2mg, 0.036mmol)를 용해시킨 용액에 하이드록실아민 염산염(9.9mg, 0.14mmol) 및 TEA(14mg, 0.14mmol)를 첨가했다. 4시간 동안 환류가열한 후, 혼합물을 농축하고 잔류물은 용출제로서 H2O/CH3CN/0.05% TFA를 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 TFA 염(15mg, 97% 순도)으로서 수득했다. LCMS: 555.2 (M+H);¹H NMR: (CD30D)b 7.98 (s,1H), 7.92 (m, 1H), 7.67-7. 55 (m,3H), 4.64 (s, 2H), 4.31 (m,1H), 3.86- 3.66 (m, 2H), 3.50-3. 45 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.20 (m, 0.5H), 3.11 (m, 2H), 2.98 (m, 0.5H), 2.51 (m, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.97 (m 4H), 1.84 (m, 2H).
실시예268
(4Z) 및 (4E)-4-(에톡시이미노)-N-((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부탄아마이드.
표제 화합물은 실시예 267에 기술된 절차와 유사한 방법으로 제조했다. MS(M+H)+ 583.2.
실시예 269
N-[2-({(3R)-1-{4-플루오로-4-(1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
DAST(0.2ml, 1.5mmol)를 N2 하에서 교반중인 CH2Cl2(5ml) 중의 N[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드(0.06g, 0.12mmol)에 -78℃에서 첨가했다. 이 용액을 0℃로 천천히 승온시키고 1시간 동안 교반했다. 물과 EtOAc를 첨가했다. 수성층은 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층은 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 농축 및 섬광크로마토그래피 및 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.020g을 31% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ = 499.2; 실측치: 499.1.
다음 실시예는 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 270
N-(2-{[(3R)-1-(4-플루오로-4-피리딘-3-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드. MS(M+H)+ 493.2
실시예 271
N-(2-{[(3R)-1-(4-플루오로-4-(6-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드. MS(M+H)+ 523.2
실시예 272
N-[2-({(3R)-[(1-{4-플루오로-4-[6-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-3-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드. MS(M+H)+ 560.
실시예 273
N-(2-{[(3R)-1-(4-플루오로-4-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드. MS 계산치(M+H)+ 549, 실측치 549.
실시예 274
단계 A
8-피리미딘-5-일-1,4-디옥사스피로[4,5]-데칸-8-올.
n-부틸리튬 용액(헥산 중의 1.6M 용액 4.32ml, 6.92mmol)dfm N2 하에 교반중인 THF(10ml) 중의 5-브로모피리미딘(1.0g, 6.29mmol) 용액에 -78℃에서 첨가했다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이와 같이 리튬화된 화합물 용액에 THF(10ml) 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈(0.982g, 6.29mmol) 용액을 주사기를 통해 첨가하고 -78℃에서 4시간 동안 교반했다. 물(5ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 뒤 EtOAc(3X)로 추출했다. 합한 유기층은 건조(MgSO4), 여과, 진공 농축한 뒤 크로마토그래피하여 8-피리미딘-5-일-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-올 0.18g을 12% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+= 237.1; 실측치: 237.2.
단계 B
4-하이드록시-4-피리미딘-5-일사이클로헥사논.
THF/1N HCl(1:1) 10ml에 8-피리미딘-5-일-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-올(0.14g, 0.59mmol)을 용해시킨 용액을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 Na2CO3로 pH 8로 조정하고 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층은 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조(MgSO4), 농축하여 4-하이드록시-4-피리미딘-5-일사이클로헥사논 0.11g을 79% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치:(M+H)+ =192.1; 실측치: 192.1.
단계 C
N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피리미딘-5-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 218에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여 단계 B의 케톤으로부터 제조했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ =492.2; 실측치: 492.2.
실시예 275
단계 A
8-피리미딘-2-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올.
종래 문헌(Tetrahedron, 1994, 50, 275-284)에 기술된 바와 같이 제조한 2-스타닐 피리미딘(200mmol, 80g)을 THF(1L)에 용해시킨 용액에 n-부틸리튬(240mmol, 150ml)을 -78℃에서 첨가했다. 이 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온(200mmol, 30g)을 첨가했다. 반응물을 상온으로 승온시키면서 하룻밤동안 교반했다. 반응물을 그 다음 NH4Cl로 반응정지시키고, EtOAc(3x 400ml)로 추출했다. 유기층은 합하여 MgSO4 상에서 건조하고 진공 농축했다. 조생성물은 다음 단계로 처리했다.
단계 B
4-하이드록시-4-피리미딘-2-일사이클로헥사논.
THF(200ml)중의 단계 A의 생성물(190mmol, 44g)에 HCl 용액(300mmol, 100ml)을 첨가했다. 이 반응물을 2일 동안 교반한 뒤, 디에틸 에테르로 세척했다. 수성층은 NaOH(50%)로 반응정지시켜 pH 11을 수득했다. 수성층은 EtOAc(6 x 300ml)로 추출했다. 유기층은 합하여 MgSO4 상에서 건조하고 진공 농축했다. 잔류물은 섬광크로마토그래피로 정제하여 목적 케톤(18g, 49%)을 수득했다. MS[M+H]+ 193.1.
단계 C
N-{[(R)-1-(4-하이드록시-4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카르바모일]-메틸}-3-트리플루오로메틸-벤즈아마이드.
CH2Cl2(500ml) 중의 단계 C 생성물(62mmol, 12g)에 N-((3R)-피롤리딘-3-일카르바모일메틸)-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드(60mmol, 20g)와 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(100mmol, 30g)를 첨가했다. 이 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, NaOH(2M)로 반응정지시켜 pH 11을 수득했다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(3x300ml)로 추출했다. 유기층은 합하여 MgSO4 상에서 건조하고 그 다음 진공 농축했다. 잔류물은 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2개의 부분입체이성질체를 분리하고, 그 다음 HPLC로 목적한 아민 부분입체이성질체를 수득했다. MS[M+H]+ 492.1.
실시예 276
단계 A
8-피리다진-3-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올.
THF(60ml) 중의 피리다진(17.7mmol, 1.28ml) 용액에 2,2,6,6-리튬 테트라메틸피페리딘(71mmol, 10g)을 -78℃에서 첨가했다. 이 반응물을 그 다음 6분 동안 교반하고, 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온(71mmol, 11g)을 첨가했다. 이 반응물을 -78℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 다음 반에탄올, 염산 및 TFH 용액(30ml, 1:1:1)을 사용하여 반응을 정지시켰다. 이 반응물을 상온으로 승온시키고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기층은 합하여 MgSO4 상에서 건조했다. 잔류물은 그 다음 섬광크로마토그래피로 정제하여 목적 알코올(44%, 1.84g)을 수득했다. MS[M+H]+ 237.1.
단계 B
4-하이드록시- 4-피리다진-3-일사이클로헥사논.
THF(15ml) 중의 단계 A 생성물(7.79mmol, 1.84g)에 HCl(45mmol, 15ml)을 첨가했다. 이 반응물을 하룻밤동안 교반하고, 이어서 Na2CO3를 사용하여 반응정지시켰다. 반응물을 그 다음 EtOAc(3x 100ml)로 추출했다. 유기층은 합하여 건조 및 진공 농축하여 목적한 케톤(780mg, 52%)을 수득했다. MS[M+H]+ 193.1.
단계 C
N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-피리다진-3-일 사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
CH2Cl2(10ml) 중의 단계 B 생성물(1.19mmol, 215mg)에 N-((3R)-피롤리딘-3-일카르바모일메틸)-3-트리플루오로메틸-벤즈아마이드(1.19mmol, 375mg)를 첨가했다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.38mmol, 504mg)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반한 다음 NaOH(1N)을 사용하여 반응정지시켰다. 수성층은 CH2Cl2를 사용하여 추출하고 유기층은 그 다음 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기층은 진공 농축하고 섬광크로마토그래피 및 HPLC 후 목적한 아민 부분입체이성질체를 수득했다(17%, 10mg). [M+H]+ 492.1.
실시예277
N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피라진-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 276에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조했다. MS[M+H]+ 492.1.
실시예 278
단계 A
5-브로모-2-에톡시피리딘.
EtOH(15ml)에 수소화나트륨(14mmol, 330mmg)을 0℃에서 매우 천천히 첨가했다. 반응물을 30분 동안 교반한 뒤, 5-브로모-2-클로로피리미딘(3.2mmol, 620mg)을 첨가했다. 반응물을 하룻밤동안 상온으로 승온시키고 물을 사용하여 반응정지시킨 뒤 EtOAc로 추출했다. 유기층은 합하여 진공 농축하여 목적한 브롬화물(470mg, 72%)을 수득했다. MS[M+2]+ 203.4.
단계 B
8-(2-에톡시피리미딘-5-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올.
THF(20ml) 중의 단계 A 생성물(2.3mmol, 471mg)을 -78℃로 냉각시키고, 이 용액에 n-부틸리튬(2.8mmol, 1.7ml)을 적가했다. 이 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온(3.5mmol, 540mg)을 첨가했다. 반응물을 12시간 동안 실온으로 승온시키고, 그 다음 반응물을 NH4Cl을 사용하여 반응정지시키고, EtOAc(3x 30ml)로 추출했다. 유기층은 MgSO4 상에서 건조하고 진공 농축하여 조생성물인 목적한 케탈(22%, 184mg)을 수득하고 다음 단계에 사용했다.
단계 C
4-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-하이드록시사이클로헥사논.
단계 B의 생성물(0.3mmol, 184mg)에 HCl 수용액(30mmol, 10ml)을 첨가했다. 이 반응물을 하룻밤동안 교반했다. 이어서, 반응물을 NaOH(1N)을 pH 11이 되게 사용하여 반응정지시켰다. 이 반응물을 그 다음 EtOAc(2x 30ml)로 추출했다. 유기층은 건조하고 진공 농축했다. 잔류물은 HPLC로 정제하여 목적한 케톤(70%, 100mg)을 수득했다. MS[M+H]+ 237.1.
단계 D
N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피라진-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
CH2Cl2(10ml)에 단계 C의 케톤(0.4mmol, 100mg)을 첨가한 용액에 N-((3R)-피롤리딘-3-일카르바모일메틸)-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드(0.4mmol, 100mg)와 그 다음 나트륨 테트라세톡시보로하이드라이드(0.8mmol, 200mg)를 첨가했다. 반응물을 하룻밤동안 교반한 뒤, NaOH(1N)로 반응정지시켰다. 반응물을 EtOAc(3x10ml)로 추출했다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 농축했다. 잔류물은 HPLC로 정제하여 목적한 아민 부분입체이성질체를 수득했다(18%, 40mg). MS[M+H]+ 536.1.
실시예 279
N-{2-[((3R)-1-{4-[2-(2-플루오로에톡시)피리미딘-5-일]-4-하이드록시사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 278에 기술된 바와 같은 유사한 방식으로 제조했다. MS{M+H]+ 554.2.
실시예 280
N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예278에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조했다. MS(M+H)+ 522.
실시예 281
N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피리미딘-4-일사이클로헥실)피로리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 276에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조했다. MS[M+H]+ 492.2.
실시예 282
단계 A
8-(4-요오도-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올.
-78℃에서 1,4-디요오도벤젠(16.5g, 50mmol)을 THF(350ml)에 용해시킨 용액에 n-BuLi(2.5M, 24ml)을 1시간 동안에 걸쳐 첨가했다. 추가 30분동안 교반한 후, THF(30ml) 중의 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온(7.8g, 50mmol) 용액을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 TMSCl(5.4g, 50mmol)을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 실온으로 승온시킨 뒤, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 pH 6.0으로 중화시키고, 에틸아세테이트(3x 50ml)로 추출했다. 유기 추출물은 합하여 식염수 용액(2x 50ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 농축했다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트(95/5 내지 100/0)했다. 적당한 분획을 합하여 LCMS: 361.2(M+H+, 100%)인 8-(4-요오도-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올(12g, 66.6%) 및 LCMS: 433.1(M+H+, 100%)인 {[8-(4-요오도페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일]옥시}(트리메틸)실란(6g, 27%)을 수득했다.
단계 B
4-하이드록시-4-(요오도페닐)사이클로헥사논.
8-(4-요오도페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올(2g)을 아세톤(10ml)에 용해시킨 용액에 5% HCl(20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 1N NaOH로 pH 7로 중화시키고, 회전증발로 농축한 다음, 에틸아세테이트(2x 50ml)로 추출했다. 유기 추출물을 합하여 식염수 용액(2x50ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 농축하여 4-하이드록시-4-(4-요오도페닐)사이클로헥사논(1.7g, 98%)을 수득했다. LCMS: 317.3(M+H+, 100%).
단계 C
N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-요오도페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
4-하이드록시-4-(4-요오도페닐)사이클로헥사논(624mg, 2mmol)을 CH2Cl2(10ml)에 용해시킨 용액에 N-((3R)-피롤리딘-3-일카르바모일메틸)-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드(730mg, 2mmol) 및 그 다음 NaBH(OAc)3(666mg, 3mmol)을 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 10% NaHCO3로 반응정지시키고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 합하여 식염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 1% NH4OH/메탄올(100/0 내지 10/90))하여 주 이성질체(544mg, 44.2%)와 부 이성질체(446mg, 36.3% 수율)를 수득했다. 주 이성질체: LCMS: 615.2 (M+H+, 100%);¹H NMR: (CDCl3)δ 8.09,(s, 1H) ; 7.98, (d, 1H) ; 7.77, (d, 1H) ; 7.67, (d, 2H); 7.57, (t,1H) ; 7.28, (d, 2H); 7.22, (t,1H, NH); 6.44, (d, 1H, NH) ; 4.49, (m,1H) ; 4.12, (m, 2H); 2.87, (m, 1H) ; 2.64, (m, 2H); 2.38, (m,1H) ; 2.25, (m, 4H); 1.93, (m, 2H); 1.54-1.70, (m, 6H).
단계 D
N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-피리미딘-5-일페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-요오도페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드(61mg, 0.1mmol) 및 피리미딘-5-일보론산(26mg, 0.2mmol)을 THF(5ml)에 용해시킨 용액에 2M NaHCO3(5ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 N2로 3번 탈기시켰다. 여기에, Pd(O)(PPh3)-4(5.7mg, 5%)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 N2 하에 4시간 동안 환류가열했다. 혼합물을 에틸아세테이트(50ml)로 희석하고, 유기층은 식염수(2x 10ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤 진공농축했다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트 중의 1% NH4OH/메탄올(100/0 내지 90/10))한 다음, HPLC로 정제(AcCN/물 중의 0.05% TFA)하여 N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-피리미딘-5-일페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드(28.5mg, 41%)의 TFA염을 수득했다. LCMS: 568.4(M+H+, 100%). 중성 분자: ¹H NMR: (CD30D)8 9.15 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76-7. 67 (m,5H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.60-2. 53 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.32-2.68 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 3H) ; 19F NMR:(CDC16)δ-64.58.
실시예283
단계 A
4-하이드록시-4-[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]사이클로헥사논.
-78℃에사 옥사졸(240mg, 3.5mmol)을 THF(5ml)에 용해시킨 용액에 n-BuLi(1.6M, 2.6ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, THF 중의 염화아연 용액을 첨가하고(0.5M, 8.2ml), 수득되는 혼합물을 1시간 동안에 걸쳐 0℃로 승온시켰다. 이 혼합물에 8-(4-요오도페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올(1.35g, 3.5mmol)을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 N2로 3회 탈기시켰다. THF(2ml) 중의 PdCl2(PPh3)2(122mg, 5%) 현탁액에 nBuLi(1.6M, 0.26ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 상기 혼합물에 첨가했다. 수득되는 혼합물을 N2 하에서 4시간 동안 환류가열했다. 수득되는 혼합물을 에틸아세테이트(50ml)로 희석했다. 유기층은 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물은 식염수 용액(2x10ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 농축했다. 잔류물은 THF(2.5ml)에 용해시키고 5% HCl(22.5ml)로 실온에서 24시간 동안 처리했다. 그 혼합물을 1N NaOH로 pH 7로 중화시키고, 회전증발로 농축한 뒤, EtOAc(2x 50ml)로 추출했다. 유기 추출물을 합하여, 식염수 용액(2x 50ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 다음 진공 농축했다. 수득되는 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트(100/0 내지 100/0))하여 목적 화합물(0.56g, 두 단계에서 62%)을 수득했다. LCMS: 258.2(M+H > ,100%). ¹H NMR: (CDC13) δ 8.06 (d, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.42-2.30 (m 4H), 2.22-2.05 (m, 2H).
단계 B
N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-옥사졸-2-일페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 282와 유사한 절차를 사용하여 단계 A의 케톤으로부터 제조했다. MS(M+H)+ 557.3.
실시예 284
단계 A
4-하이드록시-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]사이클로헥사논.
이미다졸(102mg, 1.5mmol)과 8-(4-요오도-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올(316mg, 1mmol)을 DMF(1ml)에 용해시킨 용액에 CuI(19mg, 0.1mmol) 및 Cs2CO3(488mg, 1.5mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 마이크로파 하에 190℃에서 10분 동안 교반했다. 이 혼합물을 에틸아세테이트(50ml) 및 물(10ml)로 희석했다. 유기층을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 식염수 용액(2x 10ml)으로 세척한 뒤, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공농축했다. 잔류물은 THF(1ml)에 용해시키고 5% HCl(9ml)로 실온에서 14시간 동안 처리했다. 혼합물을 1N NaOH로 pH7로 중화시키고, 회전증발로 농축한 다음, EtOAc(2x 50ml)로 추출했다. 유기 추출물을 합하여, 식염수 용액(2x 50ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 진공농축했다. 수득되는 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트(100/0 내지 0/100))하여 목적 화합물(180mg, 두 단계 동안 70%)을 수득했다. LCMS: 257.2 (M+H+, 100%); ¹H NMR :(CDC13) δ 7.82 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.43-2.28 (m 4H), 2.23-2.18 (m, 2H).
단계 B
N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-1H-이미다졸-1-일페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 282에서와 유사한 절차를 사용하여 단계 A의 케톤으로부터 제조했다. MS(M+H)+ 556.3.
실시예 285
단계 A
4-하이드록시-4-(4-모르폴린-4-일페닐)사이클로헥사논.
오븐건조된 플라스크에 Pd2(dba)3(4.6mg, 0.005mmol), (o-비페닐)P(t-Bu)2(6.0mg, 0.02mmol, 2mol%) 및 NaOt-Bu(135mg, 1.4mmol)를 첨가했다. 이 플라스크를 탈기시키고 질소 충전시킨 다음 고무 격막 캡을 씌었다. 톨루엔(0.5ml), 아릴 요오다이드(360mg, 1.0mmol), 모르폴린(102mg, 1.2mmol) 및 추가 톨루엔(0.5ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 TLC 분석 결과 출발물인 아릴 요오다이드가 완전 소모되었을 때까지 실온에서 교반했다. 이 혼합물을 에테르(20ml)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한 뒤 진공 농축했다. 조잔류물을 THF(1ml)에 용해시키고 5% HCl(9ml)로 실온에서 14시간 동안 처리했다. 혼합물을 1N NaOH로 pH 7이 되게 중화시키고, 회전증발로 농축한 다음, EtOAc(2x 50ml)로 추출했다. 유기 추출물을 합하여, 식염수 용액(2x 50ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤 진공 농축했다. 수득되는 잔류물을 헥산/에틸아세테이트(100/0 내지 0/100)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(100mg, 2 단계 동안 36%)을 수득했다. LCMS: 276.2 (M+H+,100%). ¹H NMR:(CDC13) δ 7.42 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 3.99-3.94 (m, 4H), 3.86-3.84 (m,4H), 3.16-3.13 (m, 4H).
단계 B
N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(모르폴린-4-일페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 282에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 단계 A의 케톤으로부터 제조했다. MS(M+H)+ 575.3.
실시예 286
단계 A
8-(5-브로모피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올.
-78℃에서 무수 톨루엔(250ml)에 2,5-디브로모피리딘(4.10g, 17mmol)을 첨가한 용액에 n-BuLi(1.6M, 12ml)을 적가했다. -78℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물에 염화메틸렌(25ml) 중의 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온(2.73g, 17mmol) 용액을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 추가 1시간 동안 교반한 뒤, 실온까지 천천히 승온시켰다. 이 반응 혼합물을 NaHCO3(200ml) 수용액에 붓고, EtOAc(2x 50ml)로 추출했다. 유기 추출물을 합하여 식염수 용액(2x 50ml)으로 세척한 뒤, MgSO4 상에서 건조하고 진공농축했다. 수득되는 고체를 에테르로 적정하고 여과물을 수집했다. 에테르는 제거하고 고체는 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용출되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 8-(5-브로모피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(4.27g)을 담황색 고체로서 수득했다. LCMS: 316.10/314. 10 (M+H+,100%). ¹H NMR:8 8.6 (s,1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 4.6 (s, 1 H), 4.0 (m,4 H), 2.2 (m,4 H), 1.7 (m,4 H).
단계 B
8-(5-피라진-2-일피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올.
8-(5-브로모피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(0.50g, 1.59mmol)을 THF(7.5ml)에 첨가한 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드(THF 중에 2M 용액, 1.8ml)를 실온에서 적가했다. 1시간 동안 교반한 후, 이 용액을 N2로 3회 탈기시켰다. 실온에서 탈기된 다른 THF 용액(2.5ml)에 니켈 아세틸아세토네이트(20mg, 0.080mmol) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)-에탄(32mg, 0.080mmol)을 N2 세정하에 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, 2-클로로피라진(0.15ml, 1.59mmol)을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 30분 동안 교반했다. 이 혼합물을 그 다음 사전에 준비한 그리냐드 시약의 갓 제조한 용액에 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 NH4Cl 포화용액으로 반응정지시켰다. 이 수용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합하여 식염수 용액(2x 50ml)으로 세척한 뒤, MgSO4 상에서 건조하고 진공 농축했다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트(1:1))하고, 적당한 분획을 수거하여 8-5-(피라진-2-일피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(95mg, 19%)을 오일로서 수득했다. LCMS: 314.2(M+H+, 100%).
단계 C
4-하이드록시-4-(5-피리미딘-5-일피리딘-2-일)사이클로헥사논.
8-(5-피라진-2-일피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(95mg, 0.30mol)을 THF(2.0ml)에 첨가한 용액에 10% HCl(2ml)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 60분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 고체 NAHCO3로 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 합하여 식염수 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 뒤, 진공 농축했다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트(1;1))하여 목적 생성물을 백색 고체(32mg, 40%)로서 수득했다. LCMS: 270.2(M+H+, 100%) ; ¹H NMR:8 9.22 (s,1H), 9.10 (s,1H), 8.72 (d,1H), 8.60 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 5.36 (s,1H), 3.04 (m, 2H), 2.44 (dd, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.10 (m, 2H).
단계 D
N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 282에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 단계 C의 케톤으로부터 제조했다. MS(M+H)+ 569.3.
실시예 287
단계 A
N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란--2-일)페닐]사이클로헥실]피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
플라스크에 비스(피나콜레이토)디보론(538mg, 2.1mmol), KOAc(589mg, 6mmol) 및 PdCl2(dppf)(49mg, 0.06mmol)를 N2 하에 첨가했다. 그 다음, 다른 깔대기를 통해 DMSO(12ml) 중의 N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-요오도페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드(1.23g, 2mmol) 용액을 N2 발포를 통해 탈기시키면서 플라스크에 첨가하고, 이 혼합물을 70℃로 가열했다. 1시간 후, 반응물을 물로 반응정지시키고, CH2Cl2로 추출한 뒤, 농축하여 목적 화합물(190mg, 15%)을 수득했다. LCMS: 616.2(M+H+, 100%).
단계 B
N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
N-{2-[((3R)-1-{트란스-4-하이드록시-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드(60mg, 0.1mmol), 5-브로모-1-메틸이미다졸(63mg, 0.39mmol) 및 Na2CO3 수용액(0.5ml)을 DMF(0.5ml)에 첨가한 혼합물을 탈기시킨 용액에 PdCl2(dppf)(4mg, 0.005mmol)를 첨가했다. 80℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응은 LCMS로 판단컨대 66% 완료되었다. 조생성물을 정제용 LCMS로 정제하고, 적당한 분획을 합하고 동결건조기에서 건조하여 N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 2TFA 염(8mg, 14%)을 백색 분말로서 수득했다. LCMS: 570.2(M+HF, 100%); 19F NMR (CD30D)8-64. 6 (aryl-CF3) ; -77.50 (TFA); ¹H NMR (CD30D) 8 9.02, (s, 1H); 8.18, (s, 1H); 8.12, (d, 1H) ; 7.81, (d, 2H); 7.78, (d, 1H) ; 7.63, (t,1H) ; 7.55, (s, 1H); 7.32, (d, 2H); 4.40, (m, 1H); 4.11, (s, 2H); 3.90, (m, 1H) 3.83, (s, 3H); 3.48, (m, 2H); 3.20, (m, 1H) ; 2.70, (m, 1H); 2.37, (m, 3H); 2.24, (m, 2H); 2.01,(m, 2H); 1.82, (m, 3H).
다음 화합물은 실시예 282 내지 287에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다.
실시예 R MS(M+H)+
288 4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)페닐 596.4
289 6-브로모피리딘-3-일 569.3
290 5-브로모피리딘-2-일 569.3
291 4'-(메틸설포닐)바이페닐-4-일 644.4
292 3'-(메틸설포닐)바이페닐-4-일 644.4
293 3'-(메톡시카보닐)바이페닐-4-일 624.3
294 4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)페닐 624.3
295 4'-(디메틸아미노)바이페닐-4-일 609.4
296 4-(피리딘-3-일)페닐 567.3
297 4-(lH-피라졸-4-일)페닐 556.3
298 3,3'-바이피리딘-6-일 568.2
299 3,4'-바이피리딘-6-일 568.2
300 5-(3-아세틸페닐)피리딘-2-일 609.3
301 5-[3-(디메틸아미노)페닐]피리딘-2-일 610.4
302 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일 634.3
303 5-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘-2-일 645.2
304 5-(4-메톡시페닐)피리딘-2-일 597.3
305 5-(3-메톡시페닐)피리딘-2-일 597.3
306 5-[3-(아미노카보닐)페닐]피리딘-2-일 610.3
307 5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일 585.4
308 5-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일 603.3
309 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일 585.4
310 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일 571.4
311 5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일 557.3
312 5-(1-벤조푸란-2-일)피리딘-2-일 607.2
313 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피리딘-2-일 611.3
314 5-(2-포밀페닐)피리딘-2-일 595.3
315 4-(2'-포밀바이페닐-4-일 594.3
316 5-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일 558.4
317 6-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-3-일 558.4
318 4-(1,3-티아졸-2-일)페닐 573.2
319 5-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-일 5742
320 6-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-3-일 5742
321 6-(lH-이미다졸-1-일)피리딘-3-일] 557.4
322 5-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일 557.4
323 6-페닐피리딘-3-일 567.3
324 5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일 569.3
325 5-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일 569.3
326 5-(3-아미노카보닐페닐)피리딘-2-일 620.3
327 4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐 570.3
328 4-(1H-이미다졸-4-일)페닐] 556.4
329 5-[2-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일 597.4
330 2'-(하이드록시메틸)바이페닐-4-일 596.2
331 5-{2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}피리딘-2-일 624.3
332 2'-[(디메틸아미노)메틸]바이페닐-4-일 623.3
실시예 333
단계 A
3급-부틸 (4-옥소사이클로헥실)카르바메이트.
얼음 배쓰에서 아세토니트릴(15ml)과 물(30ml)에 트란스-4-아미노사이클로헥사놀 HCl 염(5g, 33mmol)과 1-메틸모르폴린(9ml, 82mmol)을 첨가한 용액에 디-3급-부틸 디카르보네이트(7.2g, 33mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, EtOAc를 첨가했다. 유기층을 분리했다. 수성층은 EtOAc로 2회 추출했다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 뒤 농축했다.
-60℃로 냉각된, 염화메틸렌(50ml) 중의 옥살릴 클로라이드 용액(2.33ml. 26.7mmol)에 염화메틸렌(5ml) 중의 DMSO 용액(4ml, 56mmol)을 첨가한 뒤, 상기에서 수득한 트란스-4-3급-부톡시카르보닐아미노사이클로헥사놀(5g, 23mmol)을 염화메틸렌(20ml)에 용해시킨 용액을 첨가했다. -60℃에서 20분 동안 교반한 후, 트리에틸아민(16.1ml, 116mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키고, 30분 동안 교반을 지속했다. 물을 첨가했다. 유기층을 분리시키고, 수성층은 염화메틸렌으로 2회 추출했다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 뒤 농축시켰다. 3%-5%-10% MeOH/CH2Cl2 구배로 용출되는 섬광크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.5g(90%)을 수득했다. MS(M+H)+ 214, 실측치 236(M+Na)+.
단계 B
3급-부틸 (4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-일}사이클로헥실)카르바메이트.
실시예 114, 단계 C에서 수득한 피롤리딘 중간체(0.4g, 1.3mmol)와 단계 A의 케톤(0.4g, 1.9mmol)을 THF(15ml)에 첨가한 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.4g, 1.9mmol)를 첨가했다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 수득되는 용액을 EtOAc로 3회 추출했다. 유기층을 합하여 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 농축했다. 0 내지 20% MeOH/CH2Cl2 구배로 용출되는 섬광크로마토그래피 결과 표제 화합물 300mg을 수득했다. MS 계산치(M+H)+ 513, 실측치 513.
단계 C
N-(2-{[1-((3R)-4-아미노사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
단계 B의 중간체(256mg, 0.5mmol)를 디옥산 중의 4N HCl 용액(10ml)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하여 고체를 수득했다. MS 계산치(M+H)+ 413, 실측치 413.1.
단계 D
N-[2-({(3R)-1-[4-(벤조일아미노)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
단계 C의 아민(80mg, 0.18mmol)을 염화메틸렌(2ml)에 용해시킨 용액에 벤조일 클로라이드(25㎕, 0.21mmol) 및 그 다음 트리에틸아민(62㎕, 0.45mmol)을 첨가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시켰다. 0 내지 20% MeOH/CH2Cl2 용액으로 용출되는 섬광크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득했다. MS 계산치(M+H)+ 517, 실측치 517.1.
다음 실시예는 실시예 333에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다.
실시예 R MS(M+H)+
334 피리딘-2-일 518
335 피리딘-3-일 518
336 피리딘-4-일 518
337 6-메틸피리딘-2-일 532
338 5-메틸피리딘-2-일 532
339 4-메틸피리딘-2-일 532
340 6-메톡시피리딘-2-일 548
341 퀴놀린-4-일 568
실시예 342
단계 A
3H-스피로[비사이클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-온.
표제 화합물은 문헌[M.Povarny et al., Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1311-1312 및 여기에 인용된 문헌]에 기술된 절차에 따라 제조했다. MS 계산치(M+H)+ 183, 실측치 183.0.
단계 B
3-피리딘-2-일스피로[비사이클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-올.
-78℃로 냉각된, 에테르(2ml) 중의 2-브로모피리딘(0.04ml, 0.422mmol) 용액에 헥산 중의 부틸리튬 2.5M 용액(0.17ml, 0.425mmol)을 첨가했다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 단계 A에서 수득한 케톤(70mg, 0.384mmol)을 에테르(2ml)에 용해시킨 용액을 첨가했다. -78℃에서 2시간 동안 교반을 지속한 후, 반응물을 0℃로 승온시키고, 염화암모늄 용액으로 반응 정지시켰다. 수득되는 용액을 에테르로 3회 추출했다. 에테르 층을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 50% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 58mg(60%)을 수득했다. MS 계산치(M+H)+ 262, 실측치, 262.1.
단계 C
3-하이드록시-3-피리딘-2-일비사이클로[3.2.1]옥탄-8-온.
단계 B에서 수득한 케탈(58mg, 0.22mmol)을 MeOH(2ml) 및 10% HCl(1ml)에 용해시켰다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 용액을 10분동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후 NaOH 용액을 첨가하여 중화시켰다. 수득되는 용액을 감압하에 회전증발로 응축시켜 조생성물을 수득하고 이를 정제없이 다음 반응에 사용했다. MS 계산치 (M+H)+ 218, 실측치 218.0.
단계 D
N-(2-{[(3R)-1-(3-하이드록시-3-피리딘-2-일비사이클로[3.2.1]옥트-8-일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
실시예 1의 단계D에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 상기에서 수득한 케톤을 실시예 1, 단계 B에서 수득한 피롤리딘 유도체로 환원적 아민화반응시켜 표제 화합물을 2가지 이성질체의 혼합물(2:3)로서 수득했다. MS 계산치(M+H)+ 517, 실측치 517.1.
실시예 343
N-[2-({(3R)-1-[3-하이드록시-3-(5-메틸피리딘-2-일)비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 342에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. MS 계산치 (M+H)+ 531, 실측치 531.2.
실시예 344
N-(2-{[(3R)-1-(3-하이드록시-3-피리딘-3-일비사이클로[3.2.1]옥트-8-일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 342에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. MS 계산치 (M+H)+ 517, 실측치 517.1.
실시예 345
N-[2-({(3R)-1-[3-하이드록시-3-(6-메톡시피리딘-3-일)비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 342에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. MS 계산치 (M+H)+ 547, 실측치 547.2.
실시예 346
단계 A
3급-부틸[(3R)-1-스피로[비사이클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]-디옥솔란]-3-일피롤리딘-3-일]카르바메이트.
실시예 342, 단계 A에서 수득한 케톤(0.1g, 0.55mmol)과 (3R)-(+)-3-(3급-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(0.1g, 0.55mmol)을 염화메틸렌(4ml)에 용해시킨 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.13g, 0.60mmol)를 첨가했다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 중탄산나트륨 수용액으로 반응정지시켰다. 수득되는 용액을 EtOAc로 3회 추출했다. EtOAc 층을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 30% EtOAc/헥산, EtOAc 및 그 다음 10% MeOH/CH2Cl2로 용출되는 실리카겔 섬광크로마토그래피 결과 표제 화합물의 2가지 이성질체를 수득했다. MS 계산치 (M+H)+ 353, 실측치 353.1.
단계 B
3급-부틸 [(3R)-1-(8-옥소비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트.
상기에서 수득한 이성질체 1(30mg, 0.085mmol)을 MeOH(1ml)과 2N HCl 용액에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 110℃에서 2시간 동안 환류가열했다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 NaOH 용액으로 중화시켰다. 여기에 THF(2ml) 중의 디-3급-부틸 디카르보네이트(50mg) 용액과 그 다음 트리에틸아민(0.05ml)을 첨가했다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 용액을 EtOAc로 희석했다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 2회 추출했다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고 농축시켰다. CH2Cl2, 5%, 10% 및 20% MeOH/CH2Cl2 구배로 용출되는 실리카겔 섬광크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 10mg을 수득했다. MS 계산치(M+H)+ 309, 실측치, 309.0.
단계 C
3급-부틸[(3R)-1-(8-하이드록시-8-페닐비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트.
얼음 배쓰에서 냉각된 THF(2ml) 중의 단계 B의 케톤(65mg, 0.21mmol) 용액에 THF 중의 페닐 마그네슘 브로마이드 1M 용액(0.25ml)을 첨가했다. -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 염화암모늄 수용액으로 반응정지시켰다. 수득되는 용액을 EtOAc로 3회 추출했다. EtOAc 층을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 5%, 10% 및 50% MeOH/CH2Cl2로 용출되는 실리카겔 섬광크로마토그래피로 정제한 결과 표제 화합물 27mg을 2가지 이성질체의 혼합물(7:3)로서 수득했다. MS 계산치 (M+H)+ 387, 실측치 387.1.
단계 D
N-(2-{[(3R)-1-(8-하이드록시-8-페닐비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
단계 C에서 수득한 알코올(27mg, 0.07mmol)을 디옥산 중의 4N HCl 용액 2ml에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 DMF(1ml)에 용해시켰다. 여기에 실시예 1의 단계 A에서 수득한 카르복실산(25mg, 0.1mmol)과 그 다음 BOP(45mg, 0.1mmol) 및 트리에틸아민(0.05ml, 0.36mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 EtOAc로 희석했다. 수득되는 용액을 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 뒤 농축시켰다. 역HPLC 정제 결과, 표제 화합물 22mg을 2가지 이성질체의 혼합물(7:3)로서 수득했다. MS 계산치(M+H)+ 516, 실측치 516.1.
전술한 절차에 따라, 단계 A의 이성질체 2를 단독 이성질체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS 계산치(M+H)+ 516, 실측치 516.0.
실시예 347
단계 A
비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-5-온.
표제 화합물은 문헌(G.T.Wang et al., J.Org.Chem. 2001, 66, 2052-2056)에 기술된 절차에 따라 제조했다.
단계 B
2-페닐비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-올.
표제 화합물은 문헌(C.J.Collins, B.M.Benjamin, J.Am.Chem.Soc. 1967, 89, 1652-1661)에 기술된 절차에 따라 제조했다.
단계 C
2-페닐비사이클로[2.2.1]헵탄-2,5-디올.
표제 화합물은 문헌(C.J.Collins, B.M.Benjamin, J.Am.Chem.Soc. 1972, 37, 4358-4366)에 기술된 절차에 따라 제조했다.
단계 D
5-하이드록시-5-페닐비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온.
표제 화합물은 상기에서 수득한 알코올의 스웬(Swern) 산화에 의해 제조했다. MS 계산치(M+H)+ 203, 실측치 203 및 225(M+Na)+.
단계 E
N-(2-{[(3R)-1-(5-하이드록시-5-페닐비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
실시예 45, 단계 D에서 수득한 케톤(0.28g, 1.38mmol) 및 실시예 1의 단계 B에서 수득한 피롤리딘 중간체(0.43g, 1.38mmol)를 THF(15ml)에 용해시킨 용액에 아세트산(0.1ml)을 첨가했다. 50℃에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 농축시켰다./ 잔류물을 THF(5ml)에 용해시켰다. 여기에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(300mg, 1.42mmol)를 첨가했다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 반응물을 NaHCO3 수용액으로 반응정지시켰다. 이 용액을 EtOAc로 3회 추출했다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 뒤 농축했다. 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득했다. MS 계산치 (M+H)+ 502, 실측치 502.
실시예 348
N-(2-{[(3R)-1-(5-하이드록시-5-피리딘-2-일비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 347에 기술된 절차에 따라 제조했다. MS 계산치 (M+H)+ 503, 실측치 503.
실시예 349
N-(2-{[(3R)-1-(5-하이드록시-5-피리딘-3-일비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 347에 기술된 절차에 따라 제조했다. MS 계산치(M+H)+ 503, 실측치 503.
실시예 350
N-[2-({(3R)-1-[5-하이드록시-5-(6-메톡시피리딘-3-일)비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 347에 기술된 절차에 따라 제조했다. MS 계산치(M+H)+ 533, 실측치 533.
실시예 351
N-(2-{[(3R)-1-(5-하이드록시-5-피리딘-4-일비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 347에 기술된 절차에 따라 제조했다. MS 계산치(M+H)+ 503, 실측치 503.
실시예 352
단계 A
3급-부틸(2S,4R)-4-하이드록시-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트.
표제 화합물은 문헌(참조: T.Rosen, et al. J.Med.Chem. 1988, 31, 1598-1611)에 기술된 절차에 따라 제조했다.
단계 B
3급-부틸(2S,4S)-4-(벤조일옥시)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트.
단계 A의 알코올(0.81g, 4.0mmol), 벤조산(0.74g, 6.0mmol) 및 트리페닐포스핀(2.11g, 8.0mmol)을 톨루엔(20ml)에 용해시킨 용액에 DIAD(1.67ml, 8.0mmol)를 첨가했다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 0%, 5% 및 20% EtOAc/헥산으로 용출되는 섬광크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.0g을 수득했다. MS 계산치 (M+H)+ 308, 실측치 308.1.
단계 C
3급-부틸 (2S,4S)-4-하이드록시-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트.
단계 B의 에스테르(1.0g, 3.48mmol)를 MeOH(30ml)에 용해시킨 용액에 K2CO3(1.2g, 8.7mmol)을 첨가했다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 용해시켰다. 수득되는 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 0% - 20% - 40% EtOAc/헥산 구배로 용출되는 섬광크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.56g을 수득했다. MS 계산치(M+H)+ 202, 실측치 202.1.
단계 D
3급-부틸(2S,4R)-4-아지도-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트.
얼음 배쓰에서 냉각시킨 염화메틸렌(30ml) 중의 단계 C의 알코올(0.55g, 2.73mmol) 용액에 트리에틸아민(0.51ml, 3.69mmol) 및 그 다음 메탄설포닐 클로라이드(0.29ml, 3.69mmol)를 첨가했다. 얼음 배쓰에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 실온에서 40분 동안 교반했다. 이 용액을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 뒤 농축시켰다.
이와 같이 수득된 잔류물을 DMF(15ml)에 용해시키고, NaN3(1.06g, 16.3mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 50℃에서 하룻밤동안 교반하고, 3급-부틸 메틸 에테르로 희석했다. 수득되는 용액을 염수, 5% 시트르산 및 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 뒤, 농축하여 표제 화합물 0.58g을 수득했다. MS 계산치 (M+H)+ 227, 실측치 227.2.
단계 E
3급-부틸(2S,4R)-4-아미노-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트.
상기에서 수득한 아지도 화합물(0.58g, 2.56mmol)을 MeOH(30ml)에 용해시킨 용액에 5% Pd/C(100mg)를 첨가했다. 이 혼합물을 수소(벌룬) 하에 3시간 동안 교반했다. 촉매를 여과제거하고 여과물을 농축하여 표제 화합물 0.5g을 수득했다. MS 계산치(M+H)+ 201, 실측치 201.1.
단계 F
3급-부틸 (2S,4R)-2-메틸-4-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트.
얼음 배쓰에서 냉각 중인, 단계 D의 아민(0.5g, 2.5mmol), 실시예 114의 단계 A에서 수득한 카르복실산 및 트리에틸아민(0.7ml, 5.0mmol)을 염화메틸렌(25ml)에 용해시킨 용액에 EDC(0.53g, 2.75mmol)를 첨가했다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 4% MeOH/CH2Cl2 구배로 용출되는 실리카겔로 정제하여 표제 화합물 0.6g을 수득했다. MS 계산치(M+H)+ 430, 실측치 430.1.
단계 G
N-(2-{[(3R,5S)-5-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
단계 F의 중간체(0.6g, 1.4mmol)을 MeOH(3ml) 및 디옥산 중의 4N HCl 용액(3ml)에 용해시켰다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하여 표제 화합물 0.56g을 수득했다. MS 계산치(M+H)+ 330, 실측치 330.2.
단계 H
N-(2-{[(3R,5S)-1-(4-하이드록시-4-페닐사이클로헥실)-5-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
실시예 114에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여 단계 G의 아민을 4-하이드록시-4-페닐케톤을 사용하여 환원적 아민화반응시켜 표제 화합물을 제조했다. MS 계산치(M+H)+ 504, 실측치 504.1.
다음 실시예는 실시예 352에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조했다.
실시예 R MS(M+H)+
353 4-메틸페닐 518
354 피리딘-2-일 505
355 5-메틸피리딘-2-일 519
356 피리딘-3-일 505
357 6-메톡시피리딘-3-일 535
358 피리딘-4-일 505
실시예 359
2-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-N-[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아세트아마이드.
2-아미노-N-[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아세트아마이드(0.080g, 0.25mmol), Et3N(0.35ml, 2.5mmol) 및 2-클로로-벤조티아졸(0.424g, 2.5mmol)을 이소프로판올에 첨가한 혼합물을 90℃에서 하룻밤동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축 및 크로마토그래피하여 표제 화합물 55mg을 49% 수율로 수득했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ = 452.2; 실측치: 452.2.
실시예 360
N-[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}아세트아마이드.
표제 화합물은 실시예 359에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조했다. MS(EI) 계산치: (M+H)+ = 4654.2; 실측치:465.1.
실시예 361
N-[1-({[(3R)-1-(4-페닐사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}카르보닐)사이클로프로필]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 114에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. MS(EI): 계산치(M+H)+ 500.2, 실측치:500.4. ¹H NMR (CDC13) δ = 8.61(1H, d), 8.21(1H, s), 8.15(1H, d), 7.78 (1H, s), 7.75(1H, d), 7.58(1H, dd), 7.22(5H, m), 4.81(1H, m), 3.8(1H, m), 3.62(1H, dd), 3.17(1H, m), 2.92 (2H, m), 2.8(1H, m), 2.48(1H, m), 2.18 (2H, m), 2.1 (2H, m), 1.75 (3H, m), 1.55 (4H, m), 1.18 (2H, m).
실시예 362
단계 A
에틸 2-(플루오로메틸)아크릴레이트.
에틸 2-(하이드록시메틸)아크릴레이트(5g, 38mmol)를 염화메틸렌 50ml에 용해시킨 용액에 DAST(6.0ml, 46.1mmol)를 -78℃에서 첨가했다. 이러한 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 실온까지 승온시키고 하룻밤동안 연속 교반했다. 반응을 정지시키기 위하여 NaHCO3 포화 용액 20ml 및 에틸아세테이트 20ml을 첨가했다. 유기층은 분리하고 수성층은 EtOAc(20ml x 2)로 2회 추출했다. 유기 추출물을 합하여 MgSO4 상에서 건조한 뒤 증발시켜 오일 잔류물(2.8g, 수율: 56%)을 수득했다. MS(m/z): 131(M+1)+.
단계 B
에틸 1-벤질-3-(플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트.
N-벤질-1-메톡시-N-[(트리메틸실릴)메틸]메탄아민(2.5g, 21mmol)과 에틸 2-(플루오로메틸)아크릴레이트(5.0g, 21mmol)를 염화메틸렌(30ml)에 용해시킨 용액에 TFA(0.15ml, 2.1mmol)를 0℃에서 첨가했다. 이러한 반응 혼합물을 0℃에서 하룻밤동안 교반했다. 반응을 정지시키기 위해 NaHCO3 포화수용액 20ml과 에틸아세테이트 20ml을 첨가했다. 유기층은 분리하고, 수성층은 EtOAc(20ml x 2)로 2회 추출했다. 유기 추출물을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고 증발시켜 오일 잔류물을 수득했다. 10% EtOAc-헥산을 이용한 실리카겔 크로마토그래피 결과 에틸 1-벤질-3-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일카르복실레이트 1.27g(4.8mmol, 수율: 23%)을 수득했다. ¹H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.39-7. 20(5H, m), 4.62-4. 44 (2H, m), 4.18-4. 21 (2H, m), 3.62 (2H, s), 2.81-2. 72 (2H, m), 2.60-2. 50 (2H, m), 2.22 (2H, s), 1.25 (3H, t, J=6.7 Hz); MS(m/e) : 266 (M+1) +.
단계 C
에틸 3-(플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트.
메탄올 20ml에 에틸 1-벤질-3-(플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트 1.27g(4.8mmol)을 용해시킨 용액에 Pd/C(탄소상의 10%) 500mg 및 HCOONH4 1.5g(24mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 환류가열하고, 셀라이트 패드를 통해 여과한 뒤 증발시켜 잔류물을 수득했다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 수득되는 용액을 NaHCO3 포화수용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 및 증발시켜 최종의 조생성물(426mg, 2.4mmol, 수율: 50%)을 수득했다: MS(m/e): 176(M+H)+.
단계 D
1-3급-부틸 3-에틸 3-(플루오로메틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트.
에틸 3-(플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트(2.4mmol)를 염화메틸렌 20ml에 용해시킨 용액에 (Boc)2O(3.6mmol) 786mg 및 트리에틸아민 0.67ml(4.8mmol)를 실온에서 첨가했다. 이 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반했다. 그 다음, 직접 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여 목적 생성물인 1-3급-부틸 3-에틸 3-(플루오로메틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 562mg(2.0mmol, 수율: 85%)을 수득했다: ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.65-4. 42 (2H, m), 4.28-4. 19 (2H, m), 3.80-3. 72(1H, m), 3.56-3. 40 (3H, m), 2.40-2. 20(1H, m), 2.08-1. 93(1H, m), 1.45 (9H, s), 1.1. 32-1.25 (3H,m) ; MS (m/e): 276 (M+1)+.
단계 E
1-(3급-부톡시카르보닐)-3-(플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실산.
1-3급-부틸 3-에틸 3-(플루오로메틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(2.0mmol)를 THF 10ml 및 물 5ml에 용해시킨 용액에 LiOH.H2O 420mg(10mmol)을 실온에서 첨가했다. 이 반응 혼합물을 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1N HCl 수용액으로 반응정지시키고, pH를 3 내지 4로 조정한 뒤, 에틸아세테이트로 2회(20ml x 2) 추출했다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음 증발시켜 최종 생성물인 1-(3급-부톡시카르보닐)-3-(플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실산(530mg, 2.0mmol)을 수득했다. ¹H NMR(400 MHz, CDC13) δ 4.70-4. 22 (2H, m), 3.81-3. 75(1H, m), 3.60-3. 41 (3H, m), 2.41-2. 30(1H, m), 2.10-1. 99(1H, m), 1.47(9H, s); MS (m/e): 248(M+1)+.
단계 F
3급-부틸 3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트.
1-(3급-부톡시카르보닐)-3-(플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실산 530mg(2.0mmol)을 톨루엔(30ml)에 용해시킨 용액에 DPPA 0.69ml(3.2mmol) 및 트리에틸아민 0.36ml(2.6mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반했다. 그 다음, 벤질 알코올 0.33ml(3.2mmol)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 하룻밤동안 교반했다. 이 혼합물을 냉각 및 증발시켜 잔류물을 수득했다. 이러한 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고 5% 구연산 수용액, K2CO3 포화수용액, 염수로 세척하고, Na2SO3 상에서 건조, 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 결과, 목적 생성물인 3급-부틸 3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 540mg(1.53mmol, 수율: 73%)을 수득했다. ¹H NMR (400 MHz,CDC13) δ 7.40-7. 35(5H, m), 5.10 (2H, s), 4.94(1H, s), 4.70-4. 50(2H, m), 3.60-3. 40 (4H, m), 2.40-2. 00 (2H, m), 1.45 (9H, s); MS(m/e) : 353(M+1) +.
단계 G
3급-부틸 3-아미노-3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트.
3급-부틸 3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 540mg(1.53mmol)을 메탄올 10ml에 용해시킨 용액에 Pd/C(탄소상에 10%) 330mg을 첨가했다. 이 현탁액을 H2(벌룬) 하에 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 증발시켜 조생성물인 3급-부틸 3-아미노-3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 337mg(1.52mmol, 수율 99%)을 수득했다: MS(m/e): 219(M+1)+.
단계 H
3급-부틸 3-(플루오로메틸)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트.
3급-부틸 3-아미노-3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 337mg(1.52mmol), {[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세트산 457mg(1.85mmol), BOP 시약(817mg, 1.85mmol) 및 트리에틸아민 0.64ml(4.6mmol)을 DMF 15ml에 실온에서 용해시켰다. 이러한 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 50% 에틸아세테이트-헥산을 이용하는 직접 실라카겔 크로마토그래피(섬광 크로마토그래피급) 결과 3급-부틸 3-(플루오로메틸)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 578mg(1.29mmol, 84%)을 수득했다. ¹H NMR(400 MHz,CDC13) δ 8.15-8. 12(1H, m), 8.05-7. 98(1H, m), 7.81-7.77(1H, m), 7.63-7.58(1H, m), 6.64-6.62(1H, m), 4.20-4.16 (2H, m), 3.61-3.57 (2H, m), 3.55-3.42(1H, m), 2.98-2.94 (2H, m), 2.90-2.86 (2H, m), 1.62-1.60 (2H, m), 1.45 (9H, s); MS (m/e): 448 (M+1)+.
단계 I
N-(2-{[3-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
3급-부틸 3-(플루오로메틸)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 578mg(1.29mmol)을 THF 5ml에 용해시킨 용액에 4N HCl 디옥산 용액 2ml을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발시켜 황색 고체인 N-(2-{[3-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 HCl 염을 수득했다: MS(m/e): 347(M+1)+.
단계 J
N-(2-{[3-(플루오로메틸)-1-(4-하이드록시-4-페닐사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
4-하이드록시-4-페닐사이클로헥사논 100mg(0.53mmol)과 N-(2-{[3-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 184mg(0.53mol)을 염화메틸렌 10ml에 용해시켰다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 221mg(1.06mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 직접 실리카겔 크로마토그래피하여 최종 목적 생성물 41mg(TLC 상의 최상부 점적 및 HPLC 상에서의 최초 피크, 수율: 16.7%, MS: 522(M+1)+) 및 다른 이성질체 51mg(HPLC 상의 제2 피크, 수율: 20%, MS: 522(M+1)+)을 수득했다.
실시예 363
단계 A
(3a'R, 6a'S)-테트라하이드로-1'H-스피로[1,3-디옥솔란-2,2'-펜탈렌]-5'(3'H)-온.
시스-테트라하이드로펜탈렌-2,5(1H,3H)-디온(5g, 36mmol)과 에틸렌 글리콜(2.3g, 36mmol)을 톨루엔에 용해시켰다. 수득되는 용액에 PTSA(684mg, 3.6mmol)를 첨가했다. 생성되는 물을 제거하면서 이 반응 혼합물을 12시간 동안 환류가열했다. 직접 실리카겔 크로마토그래피하여 목적 생성물 (3a'R, 6a'S)-테트라하이드로-1'H-스피로[1,3-디옥솔란-2,2'-펜탈렌]-5'(3'H)-온 2.0g(11mmol, 수율: 31%)을 수득했다: MS(m/e): 183(M+1)+.
단계 B
(3a'R, 6a'S)-5'-(6-메톡시피리딘-3-일)헥사하이드로-1'H-스피로[1,3-디옥솔란-2,2'-펜탈렌]-5'-올.
무수 THF 50ml 중의 5-브로모-2-메톡시피리딘(1g, 5.3mmol) 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(3.5ml, 5.6mmol, 헥산 중의 1.6M 용액)을 적가했다. 수득되는 오렌지색 용액을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반한 뒤, 무수 THF 20ml 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(960mg, 5.3mmol) 용액을 10분 동안에 걸쳐 적가처리했다. 이러한 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 20℃로 승온시킨 뒤, 빙수(400ml)에 부었다. 유기층은 분리하고, 수성층은 EtOAc(20ml x 2)로 2회 추출했다. 유기 추출물을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 결과 백색 결정인 (3a'R, 6a'S)-5'-(6-메톡시피리딘-3-일)헥사하이드로-1'H-스피로[1,3-디옥솔란-2,2'-펜탈렌]-5'-올 1.08g(3.7mmol, 수율: 70%)을 수득했다: MS: 292(M+1)+.
단계 C
(3aR, 6aS)-5-하이드록시-5-(6-메톡시피리딘-3-일)헥사하이드로펜탈렌-2(1H)-온.
표제 화합물은 일반적인 탈보호 절차를 사용하여 (3a'R, 6a'S)-5'-(6-메톡시피리딘-3-일)헥사하이드로-1'H-스피로[1,3-디옥솔란-2,2'-펜탈렌]-5'-올로부터 합성했다.
단계 D
N-[2-({(3R)-1-[(3aR,6aS)-5-하이드록시-5-(6-메톡시피리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 114에 기술된 바와 같은 환원적 아민화 절차에 따라 합성했다. MS(M+H)+ 547.
실시예 364
N-[2-({(3R)-1-[(3aR,6aS)-5-하이드록시-5-페닐옥타하이드로펜탈렌-2-일]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 363에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조했다. MS(M+H)+ 516.
실시예 365
N-[2-({(3R)-1-[(3aR,6aS)-5-하이드록시-5-피리딘-3-일옥타하이드로펜탈렌-2-일]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 363에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조했다. MS(M+H)+ 517.
실시예 366
단계 A
5-피리딘-3-일스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-올.
질소하에서 3-브로모피리딘(1.13g, 7.13mmol)을 무수 에테르에 용해시킨 용액을 -78℃로 냉각한 뒤, n-부틸리튬(4.50ml, 7.13mmol, 헥산 중의 1.6M 용액)을 적가했다. 30분 후, 에테르 중의 5H-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-온(0.65g, 3.56mmol, J.Org.Chem.1991, 56, 1052-1058) 용액을 적가하고, 히 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 그 다음 0℃로 승온시키고 에틸아세테이트로 희석했다. 유기 추출물은 NaHCO3/H2O 및 염수로 세척한 뒤, MgSO4 상에서 건조하고 여과 및 농축했다. 잔류물은 용출제로서 에틸아세테이트를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 2가지 이성질체 생성물을 백색 고체로서 수득했다: 고급 Rf 생성물, 0.294g(32%); 저급 Rf 생성물, 0.220g(24%). 고급 Rf 생성물: ¹H NMR(CDC13) δ 8.87 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.91 (dt,1H), 7.27 (m, 1H), 3.92 (m, 4H), 2.69 (dt, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.85-2.15 (m, 3H), 1.60-1.83 (m, 4H), 1.50 (m, 1H). 저급 Rf 생성물: ¹H NMR(CDC13) δ 8. 80 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.86 (dt,1H), 7.29 (m, 1H), 3.90-4.10 (m, 4H), 2.44 (dt, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.15-2.27 (m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.34 (m, 1H).
단계 B
5-하이드록시-5-피리딘-3-일비사이클로[2.2.2]옥탄-2-온.
단계 A의 알코올(고급 Rf 이성질체, 0.290g, 1.11mmol)을 질소 하에서 THF(10ml)에 용해시켰다. 염산(2.0ml, 4.0M 수용액, 8.0mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이러한 혼합물을 그 다음 NaHCO3/H2O로 희석하고 에틸아세테이트로 2회 추출했다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축시켜 연황색 고체 0.204g(85%)을 수득했다. 조생성물 2를 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용했다.¹H NMR(CDC13) δ 8.74 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.72 (dt, 1H), 7.30 (dd, 1H), 2.66 (dt, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.41 (t, 1H), 2.18 (t, 1H), 2.13 (d, 1H), 2.09 (m,1H), 1.99 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (m, 2H).
단계 C
N-(2-{[(3R)-1-(5-하이드록시-5-피리딘-3-일비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
N-{2-옥소-2-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 염산염(100mg, 0.284mmol) 및 5-하이드록시-5-피리딘-3-일비사이클로[2.2.2]옥탄-2-온(62.0mg, 0.284mmol)을 무수 THF(10ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(80㎕, 0.57mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(120mg, 0.57mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. TLC 결과 약 1:1 비의 이성질체인 목적 생성물로의 전환이 이루어졌음이 나타났다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시키고 용출제로서 디클로로메탄 - 10% 메탄올/디클로로메탄/0.5% 수산화암모늄을 사용하여 크로마토그래피했다. 분획을 합하여 순수한 고급 Rf 이성질체와 순수한 저급 Rf 이성질체를 수득했다. 고급 Rf 생성물: LC/MS(+ 이온) m/z=517.1(M+H)+; 저급 Rf 생성물: LC/MS(+ 이온) m/z=517.2(M+H)+.
실시예 367
단계 A
3-메틸이소티아졸.
표제 화합물은 문헌(참조: Lucchesini, F.; Picci,N.; Pocci,M., Heterocycles, 1989, 29,97)의 절차에 따라 제조했다. 0℃에서, 3-부틴-2-온(2.5ml, 0.032mol) 및 하이드록실아민-O-설폰산(3.67g, 0.0324mol)을 물(15ml, 0.83mol)에서 혼합했다. 30분 동안 교반한 후, 고체 중탄산나트륨(3.0g, 0.036mol)을 천천히 분할 첨가(30분)했다. 이 반응 혼합물에, 황화수소나트륨 2수화물(3.3g, 0.036mol)을 물(25ml, 1.4mol)에 용해시킨 용액을 적가했다. 그 다음, 얼음 배쓰를 제거했다. 그 다음 실온에서 추가 4시간 동안 교반을 지속했다. 혼합물을 에테르로 추출했다. 추출물은 건조 및 농축시켰다. 용출제로 에테르/헥산(1/3)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.37g(48.2%)을 수득했다.
단계 B
8-(3-메틸-이소티아졸-5-일)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올.
-78℃에서, 헥산 중의 n-부틸리튬 1.5M 용액(6.7ml)을 테트라하이드로푸란(15ml) 중의 3-메틸이소티아졸(1.0g, 0.010mol) 용액에 20분 동안에 걸쳐 천천히 첨가했다. 추가 30분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온(1.56g, 0.00999mol)을 10분 안에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 2시간 동안 교반하고, 하룻밤동안 실온으로 승온시켰다. 염수로 반응정지시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기층은 건조 및 농축시켰다. 용출제로 헥산/EtOAc(1:5 내지 1:1)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.8g(70.6%)을 수득했다. MS(M+H)+ 256.
단계 C
4-하이드록시-4-(3-메틸-이소티아졸-5-일)-사이클로헥사논.
8-(3-메틸-이소티아졸-5-일)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올(0.76g, 0.0030mol)을 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해시키고, 3.0M 염화수소 수용액(5.0ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 하룻밤동안 교반했다. 산을 중화시키기 위해 고체 탄산칼륨을 첨가하고, EtOAc를 첨가하여 생성물을 추출했다. 추출물을 건조 및 농축하여 다음 단계에 직접 사용되는 조생성물을 수득했다.
단계 D
N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(3-메틸이소티아졸-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 114와 유사한 절차를 사용하여 단계 D의 케톤으로부터 제조했다. MS(M+H)+ 511.
실시예 368
N-[2-[((3R)-1-{4-[3-(플루오로메틸)이소티아졸-5-일]-4-하이드록시사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 367에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. MS(M+H)+ 529.
실시예 369
N-[2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-이소티아졸-5-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 367에 기술된 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. MS(M+H)+ 497.
실시예 370
N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-피리미딘-2-일페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 282에 기술된 절차와 유사한 방식으로 제조했다. MS 568(M+H)+.
실시예 371
N-[2-({(3R)-1-[4-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 276에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조했다. MS 532 (M+H)+.
실시예 372
.
N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피리다진-4-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
표제 화합물은 실시예 276에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조했다. MS 492 (M+H)+.
본 발명에 따른 화합물의 약학적 용도
CCR2 기능에 대한 본 발명의 신규 화합물의 길항작용능은 적당한 스크린(예컨대, 고처리량(high through-put) 분석법)을 사용하여 측정할 수 있다. 그 예로서, 세포외 산성화 분석법, 칼슘 유속 분석법, 리간드 결합 분석법 또는 화학주성 분석법으로 화합물을 검증할 수 있다(참조: Hesselgesser et al., J. Biol. Chem. 273(25): 15687-15692(1998); WO 00/05265 및 WO 98/02151).
실제 분석법에서, CCR2 단백질은 분리되거나 재조합 유도된 것으로서, 포유동물의 CCR2 단백질의 적어도 하나의 성질, 활성 또는 기능적 특성을 가진 것이 사용된다. 그 특이적 성질은 결합성(예컨대, 리간드 또는 억제제에 대한 결합), 시그널링 활성(예컨대, 포유동물 G 단백질의 활성화, 세포질 유리 칼슘 농도[Ca++]i의 빠르고 일시적인 증가 유도, 세포 응답반응 기능(예컨대, 화학주성의 자극 또는 백혈구에 의한 염증성 매개인자 방출) 등일 수 있다.
일 구체예에서, CCR2 단백질 또는 이의 변형체를 함유하는 조성물은 결합에 적당한 조건하에서 유지되고, CCR2 수용체를 시험 화합물과 접촉시킨 다음, 결합성을 검출하거나 측정한다.
또 다른 구체예에서는 분석법이 세포 기본 분석법인 것으로서, CCR2 수용체를 암호하는 핵산 서열을 보유한 벡터 또는 발현 카세트에 의해 안정적으로 또는 일시적으로 형질감염된 세포가 사용된다. 이러한 세포는 수용체 발현에 적당한 조건하에서 유지되고 결합 발생에 적당한 조건 하에서 화합물과 접촉된다. 결합은 표준 기술로 검출할 수 있다. 예를 들어, 결합 정도는 적당한 대조군과 비교하여 측정할 수 있다. 또한, 수용체를 함유하는 막 분획과 같은 세포 분획을 전세포 대신에 사용할 수도 있다.
결합 또는 복합체 형성의 검출은 직접 또는 간접으로 검출할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 적당한 라벨(예컨대, 형광 라벨, 동위원소 라벨, 효소 라벨 등)로 표지시킨 뒤, 이러한 라벨 검출을 통해 결합을 측정할 수 있다. 특이적 및/또는 경쟁적 결합은 경쟁 또는 치환 연구에서 경쟁인자로서 표지되지 않은 화합물 또는 리간드를 사용하여 평가할 수 있다.
시험 화합물(예컨대, 본 발명에 따른 화학식 I, II 또는 III으로 표시되는 3,4-이치환된 피롤리딘 화합물)의 CCR2 길항물 활성은 밀도구배 원심분리를 통해 정상인의 전혈액으로부터 제조된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)와 리간드로서 125I-표지된 MCP-1을 사용하는 수용체 결합 분석에서 특이적 결합의 50% 억제(IC50 값)에 필요한 억제제 농도로서 기록할 수 있다. 특이적 결합은 총 결합(예, 필터 상의 총 cpm) - 비특이적 결합으로 나타내는 것이 바람직하다. 비특이적 결합은 과량의 비표지된 경쟁인자(예, MCP-1)의 존재하에 검출되는 cpm 양으로서 정의되어진다.
전술한 인간의 PBMC는 적당한 결합 분석에 사용될 수 있다. 예컨대, 200,000 내지 500,000 세포가 비표지된 경쟁인자(10nM MCP-1)의 유무 또는 다양한 농도의 시험 화합물 하에 0.1 내지 0.2nM의 125I 표지된 MCP-1과 항온배양될 수 있다. 125I 표지된 MCP-1은 적당한 방법으로 제조하거나 시중에서 구입할 수 있다(Perkin Elmer, 매사츄세츠 보스톤 소재). 결합 반응은 1N HEPES (pH 7.2) 및 0.1% BSA(소혈청 알부민)로 이루어진 결합 완충액 50 내지 250㎕ 중에서 실온 하에 30분 동안 수행할 수 있다. 결합 반응은, 0.3% 폴리에틸렌이민 또는 인산염 완충 식염수(PBS)에 예비침지시켜 둔 유리섬유 필터(Perkin Elmer)를 통한 고속 여과로 막을 수거하여 종결시킬 수 있다. 필터의 세정은 0.5M NaCl 또는 PBS를 함유하는 결합 완충액 약 600㎕로 수행한 뒤, 건조하고, 결합된 방사능활성의 양은 감마 계수기(Perkin Elmer)에서의 계수로 측정할 수 있다.
CCR2 기능에 대한 화합물의 길항능은 또한 적당한 세포를 이용하는 백혈구 화학주성 분석법으로 측정할 수 있다. 적당한 세포에는 예컨대 CCR2를 발현하고 CCR2 리간드에 의해 유도되는(예컨대 MCP-1) 화학주성을 나타내는 세포주, 재조합 세포 또는 분리된 세포가 포함된다. 사용중인 분석법은 변형된 보이덴 챔버(Neuro Probe)에서 인간 말초혈액 단핵 세포를 이용한다. 무혈청 DMEM 배지(In Vitrogen) 중에서 500,000 세포가 억제제의 유무 하에 항온처리되고 37℃로 가온된다. 화학주성 챔버(Neuro Probe) 역시 예비가온된다. 가온된 10nM MCP-1 400㎕가 DMEM이 첨가된 음성 대조군을 제외한 하부 챔버의 모든 웰에 첨가된다. 8 마이크론의 막 필터(Neuro Probe)를 상층에 놓고 챔버 뚜껑을 닫는다. 그 다음, 필터 막 아래의 챔버 웰에 연결된, 챔버 뚜껑의 구멍으로 세포를 첨가한다. 전 챔버를 37℃, 5% CO2 하에 30분 동안 항온배양한다. 그 다음, 세포를 흡인제거하고, 챔버 뚜껑을 연 다음, 필터를 조심스럽게 제거한다. 필터의 상부를 PBS로 3회 세척하고, 하부는 접촉되지 않은 상태대로 둔다. 필터를 공기 건조시키고, 라이트 김자 염색약(시그마)으로 염색한다. 필터를 현미경으로 계수한다. 배경으로, 음성 대조용 웰을 사용하고, 그 수치를 모든 값에서 감한다. 길항능은 길항물을 함유하는 웰의 하부 챔버로 이동한 세포 수를, MCP-1 대조용 웰의 하부 챔버로 이동한 세포 수와 비교하여 측정할 수 있다.
결합 분석 프로토콜 사용 시, 본 발명의 화합물은 IC50이 약 0.01 내지 약 500(nM) 범위이다. 화학주성 분석법에서는, 본 발명의 화합물의 IC50은 약 1 내지 약 3000(nM) 범위이다.
본 발명의 화합물은 인간과 같은 포유동물에 투여되지만, 수의학적 치료를 필요로 하는 동물, 예컨대 애완용 동물(예: 개, 고양이 등), 가축용 동물(예: 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험용 동물(예: 래트, 마우스, 기니아 피그 등)과 같은 기타 다른 포유동물에도 투여될 수 있다. 본 발명의 방법으로 치료되는 포유동물은 케모킨 수용체 활성의 변조가 요구되는 포유동물 수컷 또는 암컷이다. 변조란 용어는 길항성, 작동성, 부분 길항성 및/또는 부분 작동성을 포함하는 것이다.
본 명세서에 사용된, 치료적 유효량이란 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상가들이 연구하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 시험 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 화합물은 류마티스성 관절염과 같은 질환의 치료에 치료적 유효량으로 투여된다. 화합물의 치료적 유효량은 이상 백혈구 보충 및/또는 활성화와 관련된 질환이 있는 검체에서 CCR와 같은 수용체에 대한 케모킨의 결합을 통해 매개되는 1 이상의 프로세스를 억제하는 양이다. 이러한 프로세스의 일반적인 예에는 백혈구 이동, 인테그린 활성화, 세포내 유리 칼슘 농도[Ca2+]i의 일시적 증가 및 전염증성 매개인자의 과립 방출이 포함된다. 또는, 화합물의 치료적 유효량은 목적한 치료적 및/또는 예방적 효과를 달성하는데 필요한 양, 예컨대 이상 백혈구 보충 및/또는 활성화와 관련된 질환에 연계된 증후군의 예방 또는 감소를 초래하는 양이다.
본 발명의 케모킨 수용체 기능의 억제제 또는 변조제로 치료될 수 있는 인간이나 다른 종의 기타 다른 질환 또는 증상에는 다음과 같은 것이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다: 염증 또는 알레르기성 질환 및 증상, 예컨대, 호흡기 알레르기 질환, 예를 들어, 천식, 알레르기 비염, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 호산구 연조직염(예: 웰즈 증후군), 호산구 폐렴(예: 뢰플러 증후군, 만성 호산구 폐렴), 호산구 근막염(예: 슐만 증후군), 지연과민, 사이질 폐질환(ILD)(예: 특발 폐 섬유증 또는 류마티스성 관절염 관련 ILD, 전신 홍반 루푸스, 강직 척추염, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 다발근육염 또는 피부근육염); 전신 아낙필락시스 또는 과민 반응, 약물 알레르기(예: 페니실린 또는 세팔로스포린에 대한 알레르기), 오염된 트립토판 섭취로 인한 호산구 증가 근육통 증후군, 곤충 쏘임 알레르기; 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 중증근육무력증, 소아개시 당뇨병; 사구체신증, 자가면역 갑상샘염, 베셋병; 이식 거부(예컨대, 이식에서), 예컨대 동종이식 또는 이식편대숙주 질환; 염증성 장질환, 예컨대 크론병 및 궤양결장염; 축추관절병증; 피부경화증; 건선(T-세포 매개 건선 포함) 및 염증성 피부병, 예컨대 피부염, 습진, 아토프 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 두드러기; 혈관염(예: 괴사성, 피부성 및 과민성 혈관염); 호산구 근육염, 호산구 근막염; 피부 또는 기관의 백혈구 침윤에 의한 암. 또한, 바람직하지 않은 염증 반응이 억제되어야 하는 기타 다른 질환 또는 증상으로서, 예컨대, 재관류 상해, 아테롬경화증, 재협착, 특정 혈액암, 시토킨 유도 독성(예: 패혈 쇼크, 내독소 쇼크), 다발근육염, 피부근육염이 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 I, II 또는 III으로 표시된 화합물은 정제, 캡슐(각각 지속 방출 또는 지연 방출 제제 포함), 환제, 산제, 과립제, 엘릭시르제, 팅크제, 현탁제, 시럽 및 에멀젼제와 같은 경구 투약 형태로 투여될 수 있다. 또한, 약학 기술분야의 당업자에게 공지된 모든 투약 형태로서 정맥내(덩어리 또는 주입액), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수도 있으나, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 약학기준에 근거하여 선택한 약학적 담체와 함께 투여한다.
본 발명에 따른 화합물의 투약 섭생은 물론 특정 제제의 약동학적 특성과 투여 방식 및 경로; 대사 안정성, 분비율, 약물 조합 및 수용자의 종류, 연령, 성별, 건강, 의학 상태 및 체중에 따른 화합물의 작용 기간; 증후군의 성질 및 정도; 수반되는 치료의 종류; 치료 횟수; 구체적 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과와 같은 공지의 요인에 따라 달라질 것이다. 의사 또는 수의사라면 치료를 요하는 특정 장애의 진행을 방지하거나 대항하거나 또는 저지하는데 필요한 약물의 유효량을 결정하여 처방할 수 있다.
일반적으로, 각 활성 성분의 1일 경구 투약량은 표시된 효과에 사용될 때 약 0.0001 내지 1000mg/kg(체중) 범위, 바람직하게는 약 0.001 내지 100mg/kg(체중)/일 범위, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 20mg/kg/일 범위이다. 정맥내 투여용인 경우에, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안에 약 0.1 내지 약 10mg/kg/분 범위이다. 경구 투여용인 경우에, 조성물은 치료 환자에게 투약량의 증후성 조정을 부여하는 1.0 내지 1000mg, 구체적으로 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 화합물은 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 1일 2회의 섭생으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 적당한 비내 매개체의 국소 이용을 통한 비내 형태로 또는 경피 피부 패치를 이용하는 경피 경로를 통해 투여될 수도 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여되는 경우에, 투여되는 투약량은 물론 투약량 섭생 전반에 걸쳐 투여되는 간헐 방식 보다는 연속 투여 방식인 것이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 의도하는 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐, 엘리시르제, 시럽 등에 따라서 적당히 선택되고 통상의 약학 기준에 부합하는 적당한 약학적 희석제, 부형제 또는 담체(본 명세서에서는 총칭하여 약학적 담체라고 부른다)와 함께 투여한다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여용인 경우에, 활성 약물 성분은 락토스, 전분, 슈크로스, 글루코스, 메틸셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산2칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 같은 경구용, 비독성, 약학적 허용성 불활성 담체와 배합될 수 있다. 액체 형태의 경구 투여용인 경우에는, 경구 약물 성분을 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 모든 경구용 비독성 약학적 허용성 불활성 담체와 배합할 수 있다. 또한, 바람직하거나 필요한 경우에는, 적당한 커플링제, 윤활제, 붕해제 및 착색제도 상기 혼합물에 첨가할 수 있다. 적당한 커플링제에는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 β-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제에는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등이 있다. 붕해제에는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 포함되며, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 리포좀 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포 형태로 환자에게 제공될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적성 약물 담체로서 용해성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아마이드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파트아마이드페놀 또는 폴리에틸렌옥사이드-팔미토일 잔기가 치환된 폴리리신이 포함될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 조절 방출 달성에 유용한 생분해성 중합체 군, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 및 하이드로겔의 가교되거나 또는 양극성인 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
투여하기에 적당한 본 발명에 따른 화합물의 투약 형태는 투약량 단위당 활성 성분 약 0.1 내지 약 100mg을 함유할 수 있다. 이러한 약학적 조성물에서, 활성 성분은 일반적으로 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95중량%의 함량으로 존재할 수 있다.
젤라틴 캡슐제 또한 투약 형태로 사용될 수 있고, 활성성분과 분말화된 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 이와 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수도 있다. 정제와 캡슐은 모두 일정 시간 동안에 걸쳐 약물을 연속 방출시키기 위한 지속 방출 제품으로서 제조될 수 있다. 압축 정제는 모든 불쾌한 맛을 은폐하고 정제를 대기로부터 보호하기 위해 당코팅 또는 필름코팅되거나, 또는 위장관에서 선택적으로 붕해되도록 장코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태로 사용되는 경우에는 환자의 선호도를 증가시키기 위해 착색제 및 향미제가 첨가될 수도 있다.
일반적으로, 물, 적당한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스(글루코스) 및 관련 당 용액 및 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜은 비경구 용액에 적당한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 활성 성분의 수용성 염, 적당한 안정화제 및 필요하다면 완충 물질을 함유하는 것이 바람직하다. 단독 또는 혼합물로서의 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 적당한 안정화제이다. 또한, 구연산 및 이의 염과 EDTA 나트륨이 사용되기도 한다. 또한, 비경구 용액에는 보존제, 예컨대 염화벤즈알코늄, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 함유될 수 있다. 적당한 약학적 담체에 대해서는 약리학 분야의 표준 참조 서적인 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company에 기술되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유상은 식물유, 예컨대 올리브유 또는 땅콩유이거나 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀이거나 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적당한 에멀젼화제는 자연발생의 검, 예컨대 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 자연발생의 포스파타이드, 예컨대 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 산물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 이러한 에멀젼은 또한 감미제와 향미제를 함유할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 약물의 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 상온에서 고체이나 직장 온도에서 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출시키는, 적당한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
국소용으로서, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용제, 현탁제 등이 사용되기도 한다. 본 명세서에 사용된 국소용이란 구강 세정제 및 가글용을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물 및 방법은 일반적으로 전술한 약리적 증상의 치료에 사용되는 기타 다른 치료적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 투여하기에 유용한 대표적인 약학적 투약 형태는 다음과 같이 설명될 수 있다:
캡슐제
다수의 단위 캡슐제는 일반 2부분 경질 젤라틴 캡슐에 각각 분말화된 활성 성분 50mg, 락토스 100mg, 셀룰로스 25mg 및 스테아르산마그네슘 3mg을 충전하여 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제
대두유, 면실유 또는 올리브유와 같은 소화성 오일에 활성 성분을 첨가한 혼합물을 제조하고 정변위 펌프를 이용하여 젤라틴에 주입시켜 활성 성분 75mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다. 이러한 캡슐은 세척 및 건조되어야 한다.
정제
정제는 단위 투약량이 활성 성분 75mg, 콜로이드성 이산화규소 0.15mg, 스테아르산마그네슘 4mg, 미소결정형 셀룰로스 250mg, 전분 9mg 및 락토스 75mg이 되도록 통상의 절차에 따라 제조할 수 있다. 당업자에게 공지된 적당한 코팅을 풍미 증가 또는 흡수 지연을 위해 적용할 수 있다.
주사제
주사 투여에 적당한 비경구 조성물은 프로필렌 글리콜과 물 8부피%에 활성 성분 1.0중량%를 넣고 교반하여 제조할 수 있다. 이 용액은 염화나트륨으로 등장성이 되게 제조하고 멸균되어야 한다.
현탁제
수성 현탁제는 미분 활성 성분 75mg, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 150mg, 벤조산나트륨 3.75mg, 소르비톨 용액 U.S.P. 0.75g, 및 바닐린 0.015ml을 함유하는 5ml 용량의 경구 투여용으로 제조할 수 있다.
실시예 373
본 실시예는 류마티스성 관절염의 치료를 통한 CCR2 길항제의 효능을 평가하는 절차를 설명한 것이다.
류마티스성 관절염이 있는 동물 모델은 설치류에게 소정의 보조제에 함유된 타입 II 콜라겐을 주사하여 유도할 수 있다. 유전적으로 민감한 마우스 또는 래트를 그룹 당 15마리 함유하는 설치류 3 그룹에게 0일 및 21일째 완전 프로인트 보조제에 에멀젼화시킨 타입 II 콜라겐을 피하 또는 피내 주사했다. 설치류 제1 그룹에게는 최초 감작화 시, 그리고 그 후의 여러 투여 스케줄 마다 추가로 인산염 완충 식염수(PBS)와 Tween 0.5%를 복강내 투여했다. 제2 그룹의 설치류에게는 최초 감작화 시, 그리고 그 후의 여러 투여 스케줄 마다 여러 용량의 CCR2 길항제를 복강내, 정맥내, 피하, 근육내, 경구 또는 임의의 기타 다른 투여 방식으로 투여했다. 제3그룹의 설치류에게는 최초 감작화 시, 그리고 그 후의 여러 투여 스케줄 마다 마우스 IL-10(복강내) 또는 항-TNF 항체(복강내)를 투여하여 양성 대조군으로 사용했다.
이와 같은 동물들은 관절 또는 앞발 팽창에 대해 3주에서부터 8주까지 관찰하고 일반 질환 경중 스케일에 따라 등급을 매겼다. 질병의 경중은 관절 조직 검사로 확인했다.
본 명세서에 인용된 모든 기술 및 서적 문헌들을 비롯한 모든 공개, 특허 및 특허 출원 문헌들은 모든 목적을 위하여 그 전문이 참고원용되었다.
이상, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다양한 형태는 바람직한 구체예로 구성되지만, 기타 다른 많은 형태도 가능하며, 바람직한 구체예 및 기타 다른 가능한 구체예의 세부사항들에 의해 본 발명이 제한되는 것으로 간주되어서는 안된다. 본 발명에 사용된 용어는 제한이 아닌 설명 차원이며, 다양한 변형과 다양한 등가의 표현들이 청구된 본 발명의 취지 또는 영역을 벗어나지 않는 범위내에서 이루어질 수 있다.
본 출원은 각각 2002년 11월 27일 및 2003년 4월 18일자로 출원된 본 발명자들의 미국 가출원 계열 번호 제60/429,605호 및 제60/463,976호의 우선권을 청구하며, 이들 출원의 전문은 개별적으로 표시된 것과 동일하게 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참조로서 기재된다.

Claims (11)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머 풍부 혼합물, 라세미 혼합물, 프로드럭, 결정성 형태, 비-결정성 형태, 무정형 형태, 용매 화합물, 대사 산물, 및 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 Ⅰ
    위의 화학식 Ⅰ에서,
    X는 아릴, 일 또는 다치환된 아릴, 헤테로사이클 헤테로아릴, 일 또는 다치환된 헤테로아릴, 카보사이클, 일 및 다치환된 카보사이클(CR9R10)n(여기서, n은 0 내지 5)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Y는 결합이거나, 산소, 황, 질소, 아미드 결합, 티오아미드 결합, 설폰아미드, 케톤, -CHOH-, -CHO-알킬-, 옥심 및 우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    Z는 0 내지 3개의 R11 치환체[여기서, R11은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 일 또는 이치환된 아미노알킬, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미도, 일 또는 이치환된 카복스아미도, 카바메이트, 일 또는 이치환된 카바메이트, 설폰아미드, 일 또는 이치환된 설폰아미드, 알킬카보닐, 사이클릭 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬카보닐, 사이클릭 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 티오카복스아미도, 시아노, 및 R11a-아릴 및 R11a-헤테로아릴(여기서, R11a은 H, 할로겐, OH, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 모노-, 디- 또는 트리-할로알킬, 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리-할로알콕시, 카복스아미드, 설폰아미드, 카바메이트, 우레아 또는 시아노이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]를 갖는 카보사이클, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 카보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로-아릴알키닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 아릴카복스아미도, 헤테로아릴-카복스아미도, 아릴우레요오도, 헤테로아릴우레요오도, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴아미노 및 헤테로아릴아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 카보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 그룹은 0 내지 3개의 R1a 치환체[여기서, R1a는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 일 또는 이치환된 아미노알킬, 아미노카보닐, 일 또는 이치환된 아미노카보닐, 사이클릭 아미노카보닐, 아미노설포닐, 일 또는 이치환된 아미노설포닐, 알킬카보닐, 사이클릭 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로-아릴카보닐, 알킬설포닐, 사이클릭 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 카복실산, 에스테르화된 카복실산, 알킬카보닐아미노, 사이클릭 알킬카보닐아미노, 아릴-카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 시아노, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 카바메이트, 일 또는 이치환된 카바메이트, R1b-아릴 및 R1b-헤테로아릴(여기서, R1b는 H, 할로겐, OH, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 모노-, 디- 또는 트리-할로알킬, 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리-할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 일 또는 이치환된 아미노알킬, 카복스아미드, 설폰아미드, 카바메이트, 우레아 또는 시아노이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]로 치환될 수 있으며;
    R2는 H, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, OH, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미드, N-일치환된 카복스아미드, 및 N,N-이치환된 카복스아미드, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    임의로 R1과 R2가 함께 결합하여 스피로사이클을 형성할 수 있으며;
    R3, R4, R5 및 R6는 H, 아미노, OH, 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    임의로 R1과 R3가 고리화되어 0 내지 3개의 Ra 치환체[여기서, Ra는 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미도, 티오카복스아미도, 시아노, 일, 이치환 또는 다치환된 아릴, 및 임의로 0 내지 3개의 Rb(여기서, Rb는 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미도, 티오카복스아미도 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 갖는 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]를 갖는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    임의로 R3와 R4, 또는 R5와 R6가 고리화되어 에틸렌 브릿지를 갖는 브릿지 결합된 비사이클릭 계를 형성하며;
    임의로 R3와 R6가 고리화되어 메틸렌 그룹 또는 에틸렌 그룹, 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자를 갖는 브릿지 결합된 비사이클릭 계를 형성하고;
    R7 및 R8은 수소, C1-C8 알킬(임의로 C1-C8 알킬은 산소 또는 황이 중간에 존재할 수 있다), 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬 및 헤테로아릴알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    임의로 R7과 R8이 고리화되어 스피로카보사이클 또는 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    R9 및 R10은 H, OH, 아미노, 알콕시, 일- 또는 이치환된 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 카보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    임의로 R9과 R10이 고리화되어 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    r은 0 내지 3이다.
  2. 화학식 Ⅱ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머 풍부 혼합물, 라세미 혼합물, 프로드럭, 결정성 형태, 비-결정성 형태, 무정형 형태, 용매 화합물, 대사 산물, 및 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 Ⅱ
    위의 화학식 Ⅱ에서,
    X는 아릴, 일 또는 다치환된 아릴, 헤테로사이클 헤테로아릴, 일 또는 다치환된 헤테로아릴, 카보사이클, 일 및 다치환된 카보사이클(CR9R10)n(여기서, n은 0 내지 5)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Y는 결합이거나, 산소, 황, 질소, 아미드 결합, 설폰아미드, 케톤, -CHOH-, -CHO-알킬-, 옥심 및 우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    Z는 0 내지 3개의 R11 치환체[여기서, R11은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 일 또는 이치환된 아미노알킬, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미도, 일 또는 이치환된 카복스아미도, 카바메이트, 일 또는 이치환된 카바메이트, 설폰아미드, 일 또는 이치환된 설폰아미드, 알킬카보닐, 사이클릭 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬카보닐, 사이클릭 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 티오카복스아미도, 시아노, 및 R11a-아릴 및 R11a-헤테로아릴(여기서, R11a은 H, 할로겐, OH, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 모노-, 디- 또는 트리-할로알킬, 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리-할로알콕시, 카복스아미드, 설폰아미드, 카바메이트, 우레아 또는 시아노이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]를 갖는 카보사이클, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 사이클로알케닐, 알콕시, 티오알킬, 트리할로알킬, 할로겐, 카보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로-아릴알키닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 아릴카복스아미도, 헤테로아릴-카복스아미도, 아릴우레요오도, 헤테로아릴우레요오도, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴아미노 및 헤테로아릴아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 카보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 그룹은 0 내지 3개의 R1a 치환체[여기서, R1a는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 일 또는 이치환된 아미노알킬, 아미노카보닐, 일 또는 이치환된 아미노카보닐, 사이클릭 아미노카보닐, 아미노설포닐, 일 또는 이치환된 아미노설포닐, 알킬카보닐, 사이클릭 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로-아릴카보닐, 알킬설포닐, 사이클릭 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 카복실산, 에스테르화된 카복실산, 알킬카보닐아미노, 사이클릭 알킬카보닐아미노, 아릴-카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 시아노, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 카바메이트, 일 또는 이치환된 카바메이트, R1b-아릴 및 R1b-헤테로아릴(여기서, R1b는 H, 할로겐, OH, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 모노-, 디- 또는 트리-할로알킬, 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리-할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 일 또는 이치환된 아미노알킬, 카복스아미드, 설폰아미드, 카바메이트, 우레아 또는 시아노이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]로 치환될 수 있으며;
    R2는 H, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, OH, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미드, N-일치환된 카복스아미드, 및 N,N-이치환된 카복스아미드, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    임의로 R1과 R2가 함께 결합하여 스피로사이클을 형성할 수 있으며;
    R3, R4, R5 및 R6는 H, 아미노, OH, 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    임의로 R1과 R3가 고리화되어 0 내지 3개의 Ra 치환체[여기서, Ra는 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미도, 티오카복스아미도, 시아노, 일, 이치환 또는 다치환된 아릴, 및 임의로 0 내지 3개의 Rb(여기서, Rb는 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미도, 티오카복스아미도 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 갖는 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]를 갖는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    임의로 R3와 R4, 또는 R5와 R6가 고리화되어 에틸렌 브릿지를 갖는 브릿지 결합된 비사이클릭 계를 형성하며;
    임의로 R3와 R6가 고리화되어 메틸렌 그룹 또는 에틸렌 그룹, 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자를 갖는 브릿지 결합된 비사이클릭 계를 형성하고;
    R7 및 R8은 수소, C1-C8 알킬(임의로 C1-C8 알킬은 산소 또는 황이 중간에 존재할 수 있다), 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬 및 헤테로아릴알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    임의로 R7과 R8이 고리화되어 스피로카보사이클 또는 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    R9 및 R10은 H, OH, 아미노, 알콕시, 일- 또는 이치환된 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 카보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    임의로 R9과 R10이 고리화되어 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
  3. 제2항에 있어서, R2가 OH이고, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 수소이며, R1이 페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-메톡시-5-피리딜, 2-에톡시-5-피리딜, 3,4-메틸렌-디옥시페닐, 4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸-lH-피라졸-1-일, 3-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 퀴놀린-4-일, 3-메틸-lH-피라졸-1-일, 3,5-디메틸-lH-피라졸-1-일, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-메틸렌-디옥시페닐, 4-시아노페닐, 4-(메틸아미노카보닐)페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 4-메틸피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 6-에틸피리딘-3-일, 6-이소프로필피리딘-3-일, 6-사이클로프로필피리딘-3-일, 1-옥시도-피리딘-3-일, 1-옥시도피리딘-2-일, 퀴놀린-4-일, 3-시아노페닐, 3-(메틸아미노카보닐)-페닐, 1-옥시도피리딘-4-일, 4-(모르폴린-4-일카보닐)-페닐, 5-(모르폴린-4-일카보닐)피리딘-2-일, 6-(모르폴린-4-일카보닐)피리딘-3-일, 4-(4-메틸피페라진-1-일-카보닐)페닐, 6-(아제틴-1-일)피리딘-3-일, 5-시아노피리딘-2-일, 6-시아노피리딘-3-일, 5-(메톡시-메틸)피리딘-2-일, 5-(1-하이드록시-l-메틸에틸)피리딘-2-일, 4-(에틸아미노카보닐)페닐, 4-(이소프로필아미노카보닐)페닐, 4-(3급-부틸아미노-카보닐)페닐, 4-(디메틸아미노카보닐)페닐, 4-[(아제티딘-1-일)카보닐]페닐, 4-[(피롤리딘-1-일)카보닐]페닐, 4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐, 4-(디메틸-아미노카보닐)-2-메틸페닐, 2-메틸-4-(메틸아미노-카보닐)-페닐, 3-메틸-4-(메틸아미노카보닐)페닐, 4-(디메틸아미노카보닐)-3-메틸페닐, 3-메틸-4-(피롤리딘-l-일카보닐)페닐, 4-(디메틸아미노카보닐)-3-플루오로페닐, 4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노카보닐]페닐], 3-플루오로-4-메틸아미노카보닐-페닐 , 4-에틸-아미노카보닐-3-플루오로페닐, 3-메틸아미노카보닐페닐, 3-디메틸-아미노카보닐페닐, 5-디메틸아미노카보닐-2-메톡시페닐, 2-메톡시-5-메틸-아미노카보닐페닐, 3-(메틸아미노카보닐아미노)페닐, 6-(모르폴린-4-일)-피리딘-3-일, 6-디메틸아미노피리딘-3-일, 6-이소프로필아미노피리딘-3-일, 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일, 6-사이클로프로필아미노피리딘-3-일, 6-에톡시피리딘-3-일, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일, 6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일, 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-3-일, 4-요오도페닐, 5-(피롤리딘-l-일카보닐)-2-피리딜, 5-(모르폴린-4-일-카보닐)-2-피리딜, 5-디메틸아미노카보닐-2-피리딜, 4-메틸아미노카보닐-아미노페닐, 6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일, 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐, 4-(메톡시메틸)페닐, 3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐, 4-(디메틸-아미노)페닐, 4-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐, lH-인다졸-5-일, 1-메틸-lH-인다졸-5-일, 2-메틸-lH-인다졸-5-일, 1,3-티아졸-2-일, 5-에틸-1,3-티아졸-2-일, 5-(메틸-아미노카보닐)-1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-5-일, 2-(메톡시카보닐아미노)-1,3-티아졸-5-일, 2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일, 5-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일, 5-(모르폴린-일카보닐-1,3-티아졸-2-일, 5-아미노카보닐-1,3-티아졸-2-일, 5-디메틸아미노카보닐-1,3-티아졸-2-일, 5-(피롤리딘-1-일카보닐)-1,3-티아졸-2-일, 5-알릴-1,3-티아졸-2-일, 5-프로필-1,3-티아졸-2-일, 5-에틸아미노카보닐-1,3-티아졸-2-일, 5-페닐-1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-하이드록시메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일, 5-메톡시-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-(2-피리딜)-1,3-티아졸-2-일, 2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-4-일, 2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-(l-하이드록시-l-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-일, 2-에톡시-1,3-티아졸-5-일, 2-에틸-1,3-티아졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-5-일, 2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-일, 2-메톡시-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-이소부틸-1,3-티아졸-5-일, 2-에틸아미노카보닐-1,3-티아졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일카보닐)-1,3-티아졸-5-일, 2-(모르폴린-4-일카보닐)-1,3-티아졸-5-일, 2-(3-피리딜)-1,3-티아졸-5-일, 2-(2-피리딜)-1,3-티아졸-5-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 1,3-벤조-티아졸-2-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리다진-3-일, 피라진-2-일, 2-메톡시피리미딘-5-일, 2-에톡시피리미딘-5-일, 2-(2-플루오로에톡시)피리미딘-5-일, 2-메틸피리미딘-5-일, 2-에틸피리미딘-5-일, 2-이소프로필피리미딘-5-일, 2-사이클로프로필피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 4-(피리미딘-5-일)페닐, 4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐, 4-(lH-이미다졸-l-일)페닐, 4-(모르폴린-4-일)페닐, 5-(피라진-2-일)피리딘-2-일, 4-(1-메틸-lH-이미다졸-5-일)페닐, 4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)페닐, 6-브로모피리딘-3-일, 5-브로모피리딘-2-일, 4'-(메틸설포닐)바이페닐-4-일, 3'-(메틸설포닐)바이페닐-4-일, 3'-(메톡시-카보닐)-바이페닐-4-일, 4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)페닐, 4'-(디메틸-아미노)-바이페닐-일, 4-(피리딘-3-일)페닐, 4-(lH-피라졸-4-일)페닐, 4-3,3'-바이피리딘-6-일, 4-3,4'-바이피리딘-6-일, 5-(3-아세틸페닐)피리딘-2-일, 5-[3-(디메틸-아미노)페닐]피리딘-2-일,[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일, 5-[4-(메틸-설포닐)페닐]피리딘-2-일, 5-(4-메톡시페닐)피리딘-2-일, 5-(3-메톡시페닐)-피리딘-2-일, 5-[3-(아미노카보닐)-페닐]피리딘-2-일, 5-(4-플루오로-페닐)피리딘-2-일, 5-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일, 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일, 5-(1-메틸-lH-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 5-(lH-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 5-(1-벤조푸란-2-일)피리딘-2-일, 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피리딘-2-일, 5-(2-포밀-페닐)피리딘-2-일, 4-(2'-포밀바이페닐-4-일, 5-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일, 6-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-3-일, 4-(1,3-티아졸-2-일)페닐, 5-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-일, 6-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-3-일, 6-(lH-이미다졸-1-일)피리딘-3-일], 5-(lH-이미다졸-1-일)피리딘-2-일, 6-페닐피리딘-3-일, 5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일, 5-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일, 5-(3-아미노카보닐페닐~피리딘-2-일, 4-(1-메틸-lH-이미다졸-4-일)페닐, 4-(lH-이미다졸-일)페닐], 5-[2-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일, 2'-(하이드록시메틸)바이페닐-4-일, 5-{2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}피리딘-2-일, 2'-[(디메틸아미노)메틸]바이페닐-4-일, 5-플루오로메틸피라진-2-일, 5-디플루오로-메틸-피라진-2-일, 5-메틸피라진-2-일, 2-메틸피리미딘-5-일, 2-플루오로메틸-피리미딘-5-일, 2-디플루오로메틸피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일, 2-사이클로프로필피리미딘-5-일, 이소티아졸-5-일, 3-메틸이소티아졸-5-일, 3-플루오로메틸-이소티아졸-5-일, 4-(디메틸아미노-카보닐)페닐, 4-메틸아미노카보닐)페닐, 4-(모르폴린-4-일카보닐)페닐, 4-(피페리딘-1-일카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐, 5-(피롤리딘-1-일-카보닐)피리딘-2-일, 5-(디메틸아미노카보닐)피리딘-2-일, 5-(모르폴린-4-일-카보닐)피리딘-2-일, 퀴놀린-4-4일, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일, 4-(디메틸-아미노메틸)페닐, 5-디메틸아미노메틸)피리딘-2-일, 5-(디메틸-아미노카보닐)피리딘-2-일, 4-[하이드록시(피리딘-3-일)메틸]페닐, 6-[(하이드록시-피리딘-3-일)메틸]피리딘-3-일, 6-(디메틸아미노카보닐)피리딘-3-일, 4-(4-하이드록시피페리딘-1-일카보닐)페닐, 4-(4-메톡시피페리딘-1-일카보닐)페닐, 5-(4-메톡시페페리딘-1-일카보닐)-피페리딘-2-일, 6-(4-메톡시피페리딘-1-일카보닐피리딘-3-일, 페녹시, 벤질옥시, 2-티에닐, 2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일, 4-피리딘-2-일)페닐, 4-(피리미딘-4-일)페닐 및 5-(메톡시메틸)피리딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X-Y-Z가 화학식 (여기서, m=1)인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R2가 H이고, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 수소이며, R1이 페닐, 피리딘-2-일, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루로로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-3-일, 6-에틸피리딘-3-일, 6-이소프로필피리딘-3-일, 퀴놀린-4-일, 3-메틸-1H-피라졸-1-일, 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일, 4-시아노페닐, 4-(메틸아미노카보닐)페닐, 1-옥시도피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-에틸피리딘-3-일, 6-이소프로필피리딘-3-일, 6-사이클로프로필리딘-3-일, 1-옥시도피리딘-3-일, 1-옥시도피리딘-2-일, 3-시아노페닐, 3-(메틸아미노카보닐)-페닐, 1-옥시도피리딘-4-일, 4-(모르폴린-4-일카보닐)-페닐, 5-(모르폴린-4-일카보닐)피리딘-2-일, 6-(모르폴린-4-일카보닐)피리딘-3-일, 4-(4-메틸피페라진-1-일-카보닐)페닐, 6-(아제틴-1-일)피리딘-3-일, 5-시아노피리딘-2-일, 6-시아노피리딘-3-일, 5-(메톡시-메틸)피리딘-2-일, 5-(l-하이드록시-l-메틸에틸)피리딘-2-일, 5-디메틸아미노메틸, 4-에틸아미노카보닐페닐, 4-이소프로필아미노카보닐페닐, 4-3급-부틸아미노-카보닐페닐, 4-디메틸아미노카보닐-페닐, 4-(아제티딘-1-일)카보닐페닐, 4-(피롤리딘-1-일)카보닐페닐, 4-(모르폴린-4-일)카보닐페닐, 4-메틸-4-(메틸아미노카보닐)페닐, 4-(디메틸아미노카보닐)-3-메틸페닐, 3-메틸-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐, 4-(디메틸아미노카보닐)-3-플루오로페닐, 4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노카보닐]페닐, 3-플루오로-4-메틸아미노카보닐-페닐, 4-에틸-아미노카보닐-3-플루오로페닐, 3-메틸아미노카보닐페닐, 3-디메틸-아미노카보닐페닐, 5-디메틸아미노카보닐-2-메톡시페닐, 2-메톡시-5-메틸-아미노카보닐페닐, 3-(메틸아미노카보닐아미노)페닐, 6-(모르폴린-4-일)-피리딘-3-일, 6-디메틸아미노피리딘-3-일, 6-이소프로필아미노피리딘-3-일, 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일, 6-사이클로프로필아미노피리딘-3-일, 6-에톡시피리딘-3-일, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일, 6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일, 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-3-일, 4-요오도페닐, 5-(피롤리딘-1-일카보닐)-2-피리딜, 5-(모르폴린-4-일-카보닐)-2-피리딜, 5-디메틸아미노카보닐-2-피리딜, 4-메틸아미노카보닐-아미노페닐, 6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일, 4-(l-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐, 4-(메톡시메틸)페닐, 3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐, 4-(디메틸-아미노)페닐, 4-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐, lH-인다졸-5-일, 1-메틸-lH-인다졸-5-일, 2-메틸-lH-인다졸-5-일, 1,3-티아졸-2-일, 5-에틸-1,3-티아졸-2-일, 5-(메틸-아미노카보닐)-1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-5-일, 2-(메톡시카보닐아미노)-1,3-티아졸-5-일, 2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일, 5-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일, 5-(모르폴린-4-일카보닐-1,3-티아졸-2-일, 5-아미노카보닐-1,3-티아졸-2-일, 5-디메틸아미노카보닐-1,3-티아졸-2-일, 5-(피롤리딘-1-일카보닐)-1,3-티아졸-2-일, 5-알릴-1,3-티아졸-2-일, 5-프로필-1,3-티아졸-2-일, 5-에틸아미노카보닐-1,3-티아졸-2-일, 5-페닐-1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-하이드록시메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일, 5-메톡시-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-(2-피리딜-1,3-티아졸-2-일, 2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-4-일, 2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-(1-하이드록시-l-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-일, 2-에톡시-1,3-티아졸-5-일, 2-에틸-1,3-티아졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-5-일, 2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-일, 2-메톡시-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-이소부틸-1,3-티아졸-5-일, 2-에틸아미노카보닐-1,3-티아졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일카보닐)-1,3-티아졸-5-일, 2-(모르폴린-4-일카보닐)-1,3-티아졸-5-일, 2-(3-피리딜)-1,3-티아졸-5-일, 2-(2-피리딜)-1,3-티아졸-5-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 1,3-벤조-티아졸-2-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-2-일, 피리다진-4-일,피리다진-3-일, 피라진-2-일, 2-메틸피리미딘-5-일, 2-에틸피리딘-5-일, 2-이소프로필피리미딘-5-일, 2-사이클로프로필피리미딘-5-일 2-메톡시피리미딘-5-일, 2-에톡시피리미딘-5-일, 2-(2-플루오로에톡시)피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 4-(피리미딘-5-일)페닐, 4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐, 4-(lH-이미다졸-l-일)페닐, 4-(모르폴린-4-일)페닐, 5-(피라진-2-일)피리딘-2-일, 4-(1-메틸-lH-이미다졸-5-일)페닐, 4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)페닐, 6-브로모피리딘-3-일, 5-브로모피리딘-2-일, 4'-(메틸설포닐)바이페닐-4-일, 3-(메틸설포닐)바이페닐-4-일, 3'-(메톡시-카보닐)-바이페닐-4-일, 4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)페닐, 4'-(디메틸-아미노)-바이페닐-4-일, 4-(피리딘-3-일)페닐, 4-(lH-피라졸-4-일)페닐, 4-(3,3'-바이피리딘-6-일, 4-(3,4'-바이피리딘-6-일, 5-(3-아세틸페닐)피리딘-2-일, 5-[3-(디메틸-아미노)페닐]피리딘-2-일, 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일, 5-[4-(메틸-설포닐)페닐]피리딘-2-일, 5-(4-메톡시페닐)피리딘-2-일, 5-(3-메톡시페닐)-피리딘-2-일, 5-[3-(아미노카보닐)-페닐]피리딘-2-일, 5-(4-플루오로-페닐)피리딘-2-일, 5-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일, 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일, 5-(1-메틸-lH-피라졸4-일)피리딘-2-일, 5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 5-(1-벤조푸란-2-일)피리딘-2-일, 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피리딘-2-일, 5-(2-포밀-페닐)피리딘-2-일, 4-(2'-포밀바이페닐-4-일, 5-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일, 6-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-3-일, 4-(1,3-티아졸-2-일)페닐, 5-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-일, 6-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-3-일, 6-(lH-이미다졸-l-일)피리딘-3-일], 5-(lH-이미다졸-l-일)피리딘-2-일, 6-페닐피리딘-3-일, 5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일, 5-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일, 5-(3-아미노카보닐페닐)피리딘-2-일, 4-(1-메틸-lH-이미다졸-일)페닐, 4-(lH-이미다졸-일)페닐], 5-[2-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일, 2'-(하이드록시메틸)바이페닐-4-일, 5-2-[(디메틸아미노)메틸]페닐-3-피리딘-2-일, 2'-[(디메틸아미노)메틸]바이페닐-4-일, 5-플루오로메틸피라진-2-일, 5-디플루오로-메틸-피라진-2-일, 5-메틸피라진-2-일, 2-메틸피리미딘-5-일, 2-플루오로메틸-피리미딘-5-일, 2-디플루오로메틸피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일, 2-사이클로프로필피리미딘-5-일, 이소티아졸-5-일, 3-메틸이소티아졸-5-일, 3-플루오로메틸-이소티아졸-5-일, 4-(디메틸아미노-카보닐)페닐, 4-(메틸아미노카보닐)페닐, 4-(모르폴린-4-일카보닐)페닐, 4 (피페리딘-1-일카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐, 5-(피롤리딘-l-일-카보닐)피리딘-2-일, 5-(디메틸-아미노카보닐)피리딘-2-일, 5-(모르폴린-4-일-카보닐)-피리딘-2-일, 퀴놀린-4-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일, 4-(디메틸-아미노메틸)페닐, 5-(디메틸아미노메틸)피리딘-2-일, 5-(디메틸-아미노카보닐)-피리딘-2-일, 4-[하이드록시(피리딘-3-일)메틸]페닐, 6-[(하이드록시-(피리딘-3-일)메틸]피리딘-3-일, 6-(디메틸아미노카보닐)피리딘-3-일, 4-(4-하이드록시피페리딘-l-일카보닐)페닐, 4-(4-메톡시피페리딘-l-일카보닐)페닐, 5-(4-메톡시피페리딘-l-일카보닐)-피리딘-2-일, 6-(4-메톡시피페리딘-l-일카보닐)피리딘-3-일, 페녹시, 벤질옥시, 2-티에닐, 2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일, 4-(피리미딘-2-일)페닐, 4-(피리미딘-4-일)페닐 및 5-(메톡시메틸)피리딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X-Y-Z가 화학식 (여기서, m=1)인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R2가 H이고, R3, R4, R5 및 R6이 수소이며, R7이 하이드록시이고, R8이 수소이며, R1이 페닐, 피리딘-2-일, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸-lH-피라졸-l-일, 3-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 퀴놀린-4-일, 3-메틸-lH-피라졸-l-일, 3,5-디메틸-lH-피라졸-l-일, 4-시아노페닐, 4-3-벤조아미노카보닐)페닐, 1-옥시도피리딘-4-일, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 4-메틸피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 6-에틸피리딘-3-일, 6-이소프로필피리딘-3-일, 6-사이클로프로필피리딘-3-일, 1-옥시도피리딘-3-일, 1-옥시도피리딘-2-일, 3-시아노페닐, 3-3-벤조아미노카보닐)-페닐, 1-옥시도피리딘-4-일, 4-(모르폴린-4-일카보닐)-페닐, 5-(모르폴린-4-일카보닐)피리딘-2-일, 6-(모르폴린-4-일카보닐)피리딘-3-일, 4-(4-메틸피페라진-l-일-카보닐)페닐, 6-(아제틴-l-일)피리딘-3-일, 5-시아노피리딘-2-일, 6-시아노피리딘-3-일, 5-(메톡시-메틸)피리딘-2-일, 5-(l-하이드록시-l-메틸에틸)피리딘-2-일, 5-디메틸아미노메틸, 4-에틸아미노카보닐페닐, 4-이소프로필아미노카보닐페닐, 4-3급-부틸아미노-카보닐페닐, 4-디메틸아미노카보닐-페닐, 4-(아제티딘-l-일)카보닐페닐, 4-(피롤리딘-l-일)카보닐페닐, 4-(모르폴린-4-일)카보닐페닐, 4-(디메틸-아미노카보닐)-2-메틸페닐, 2-메틸-4-3-벤조아미노-카보닐)페닐, 3-메틸-4-3-벤조아미노카보닐)페닐, 4-(디메틸아미노카보닐)-3-메틸페닐, 3-메틸-4-(피롤리딘-l-일카보닐)페닐, 4-(디메틸아미노카보닐)-3-플루오로페닐, 4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노카보닐]페닐,아미노카보닐-3-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메틸아미노카보닐-페닐, 4-에틸-3-메틸아미노카보닐페닐, 3-디메틸-아미노카보닐페닐, 5-디메틸아미노카보닐-2-메톡시페닐, 2-메톡시-5-메틸-아미노카보닐페닐, 3-3-벤조아미노카보닐아미노)페닐, 6-(모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 6-디메틸아미노피리딘-3-일, 6-이소프로필아미노피리딘-3-일, 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일, 6-사이클로프로필아미노피리딘-3-일, 6-에톡시피리딘-3-일, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일, 6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일, 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-3-일, 4-요오도페닐, 5-(피롤리딘-l-일카보닐)-2-피리딜, 5-(모르폴린-4-일-카보닐)-2-피리딜, 5-디메틸아미노카보닐-2-피리딜, 4-메틸아미노카보닐-아미노페닐, 6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일, 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐, 4-(메톡시메틸)페닐, 3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐, 4-(디메틸-아미노)페닐, 4-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐, lH-인다졸-5-일, 1-메틸-lH-인다졸-5-일, 2-메틸-lH-인다졸-5-일, 1,3-티아졸-2-일, 5-에틸-1,3-티아졸-2-일, 5-3-벤조-아미노카보닐)-1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-5-일, 2-(메톡시카보닐아미노)-1,3-티아졸-5-일, 2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일, 5-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일, 5-(모르폴린-4-일카보닐)-1,3-티아졸-2-일, 5-아미노카보닐-1,3-티아졸-2-일, 5-디메틸아미노카보닐-1,3-티아졸-2-일, 5-(피롤리딘-1-일카보닐)-1,3-티아졸-2-일, 5-알릴-1,3-티아졸-2-일, 5-프로필-1,3-티아졸-2-일, 5-에틸아미노카보닐-1,3-티아졸-2-일, 5-페닐-1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-하이드록시메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일, 5-메톡시-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-(2-피리딜)-1,3-티아졸-2-일, 2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-4-일, 2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-일, 2-에톡시-1,3-티아졸-5-일, 2-에틸-1,3-티아졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-5-일, 2-(모르폴린-일)-1,3-티아졸-5-일, 2-메톡시-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-이소부틸-1,3-티아졸-5-일, 2-에틸아미노카보닐-1,3-티아졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일카보닐)-1,3-티아졸-5-일, 2-(모르폴린-4-일카보닐)-1,3-티아졸-5-일, 2-(3-피리딜)-1,3-티아졸-5-일, 2-(2-피리딜)-1,3-티아졸-5-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 1,3-벤조-티아졸-2-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-2-일, 피리다진-4-일, 피리다진-3-일, 피라진-2-일, 2-메톡시피리미딘-5-일, 2-에톡시피리미딘-5-일, 2-(2-플루오로에톡시)피리미딘-5-일, 2-메틸피리미딘-5-일, 2-에틸피리딘-5-일, 2-이소프로필피리미딘-5-일, 2-사이클로프로필피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 4-(피리미딘-5-일)페닐, 4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐, 4-(lH-이미다졸-l-일)페닐, 4-(모르폴린-4-일)페닐, 5-(피라진-2-일)피리딘-2-일, 4-(1-메틸-lH-이미다졸-5-일)페닐, 4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)페닐, 6-브로모피리딘-3-일, 5-브로모피리딘-2-일, 4'-3-벤조설포닐)바이페닐-4-일, 3'-(메틸설포닐)바이페닐-4-일, 3'-(메톡시-카보닐)-바이페닐-4-일, 4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)페닐, 4'-(디메틸-아미노)-바이페닐-4-일, 4-(피리딘-3-일)페닐, 4-(lH-피라졸-4-일)페닐, 3,3'-바이피리딘-6-일, 3,4'-바이피리딘-6-일, 5-(3-아세틸페닐)피리딘-2-일, 5-[3-(디메틸-아미노)페닐]피리딘-2-일, 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일, 5-[4-(메틸-설포닐)페닐]피리딘-2-일, 5-(4-메톡시페닐)피리딘-2-일, 5-(3-메톡시페닐)-피리딘-2-일, 5-[3-(아미노카보닐)-페닐]피리딘-2-일, 5-(4-플루오로-페닐)피리딘-2-일, 5-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일, 5-(3,5-디메틸이속사졸4-일)피리딘-2-일, 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 5-(lH-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 5-(1-벤조푸란-2-일)피리딘-2-일, 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피리딘-2-일, 5-(2-포밀-페닐)피리딘-2-일, 4-(2'-포밀바이페닐-4-일, 5-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일, 6-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-3-일, 4-(1,3-티아졸-2-일)페닐, 5-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-일, 6-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-3-일, 6-(lH-이미다졸-1-일)피리딘-3-일], 5-(lH-이미다졸-l-일)피리딘-2-일, 6-페닐피리딘-3-일, 5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일, 5-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일, 5-(3-아미노카보닐페닐)피리딘-2-일, 4-(1-메틸-lH-이미다졸-4-일)페닐, 4-(lH-이미다졸4-일)페닐], 5-[2-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일, 2'-(하이드록시메틸)바이페닐-4-일, 5-{2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}피리딘-2-일, 2'-[(디메틸아미노)메틸]바이페닐-4-일, 5-플루오로메틸피라진-2-일, 5-디플루오로-메틸-피라진-2-일, 5-메틸피라진-2-일, 2-메틸피리미딘-5-일, 2-플루오로메틸-피리미딘-5-일, 2-디플루오로메틸피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일, 2-사이클로프로필피리미딘-5-일, 이소티아졸-5-일, 3-메틸이소티아졸-5-일, 3-플루오로메틸-이소티아졸-5-일, 4-(디메틸아미노-카보닐)페닐, 4-(메틸아미노카보닐)페닐, 4-(모르폴린-4-일카보닐)페닐, 4-(피페리딘-1-일카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐, 5-(피롤리딘-l-일-카보닐)피리딘-2-일, 5-(디메틸-아미노카보닐)피리딘-2-일, 5-(모르폴린-4-일-카보닐)-피리딘-2-일, 퀴놀린-4-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일, 4-(디메틸-아미노메틸)페닐, 5-(디메틸아미노메틸)피리딘-2-일, 5-(디메틸-아미노카보닐)-피리딘-2-일, 4-[하이드록시(피리딘-3-일)메틸]페닐, 6-[(하이드록시-(피리딘-3-일-메틸]피리딘-3-일, 6-(디메틸아미노카보닐)피리딘-3-일, 4-(4-하이드록시피페리딘-1-일카보닐)페닐, 4-(4-메톡시피페리딘-1-일카보닐)페닐, 5-(4-메톡시피페리딘-1-일카보닐)-피리딘-2-일, 6-(4-메톡시피페리딘-1-일카보닐)피리딘-3-일, 페녹시, 벤질옥시, 2-티에닐, 2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일, 4-(피리미딘-2-일)페닐, 4-(피리미딘-4-일)페닐 및 5-(메톡시메틸)피리딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X-Y-Z가 화학식 (여기서, m=1)인 화합물.
  6. 화학식 Ⅲ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머 풍부 혼합물, 라세미 혼합물, 프로드럭, 결정성 형태, 비-결정성 형태, 무정형 형태, 용매 화합물, 대사 산물, 및 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 Ⅲ
    위의 화학식 Ⅲ에서,
    R1은 카보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로-아릴알키닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 아릴카복스아미도, 헤테로아릴-카복스아미도, 아릴우레요오도, 헤테로아릴우레요오도, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴아미노 및 헤테로아릴아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 카보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 그룹은 0 내지 3개의 R1a 치환체[여기서, R1a는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 일 또는 이치환된 아미노알킬, 아미노카보닐, 일 또는 이치환된 아미노카보닐, 사이클릭 아미노카보닐, 아미노설포닐, 일 또는 이치환된 아미노설포닐, 알킬카보닐, 사이클릭 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로-아릴카보닐, 알킬설포닐, 사이클릭 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 카복실산, 에스테르화된 카복실산, 알킬카보닐아미노, 사이클릭 알킬카보닐아미노, 아릴-카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 시아노, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 카바메이트, 일 또는 이치환된 카바메이트, R1b-아릴 및 R1b-헤테로아릴(여기서, R1b는 H, 할로겐, OH, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, 모노-, 디- 또는 트리-할로알킬, 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리-할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 일 또는 이치환된 아미노알킬, 카복스아미드, 설폰아미드, 카바메이트, 우레아 또는 시아노이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]로 치환될 수 있으며;
    R2는 H, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노, OH, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미드, N-일치환된 카복스아미드, 및 N,N-이치환된 카복스아미드, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    임의로 R1과 R2가 함께 결합하여 스피로사이클을 형성할 수 있으며;
    R3, R4, R5 및 R6는 H, 아미노, OH, 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    임의로 R1과 R3가 고리화되어 0 내지 3개의 Ra 치환체[여기서, Ra는 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미도, 티오카복스아미도, 시아노, 일, 이치환 또는 다치환된 아릴, 및 임의로 0 내지 3개의 Rb(여기서, Rb는 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 니트로, 아미노, 카복실, 에스테르화된 카복실, 카복스아미도, 티오카복스아미도 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 갖는 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]를 갖는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    임의로 R3와 R4, 또는 R5와 R6가 고리화되어 에틸렌 브릿지를 갖는 브릿지 결합된 비사이클릭 계를 형성하며;
    임의로 R3와 R6가 고리화되어 메틸렌 그룹 또는 에틸렌 그룹, 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자를 갖는 브릿지 결합된 비사이클릭 계를 형성하고;
    R7 및 R8은 수소, C1-C8 알킬(임의로 C1-C8 알킬은 산소 또는 황이 중간에 존재할 수 있다), 알콕시, 모노-, 디- 또는 트리할로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬 및 헤테로아릴알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    임의로 R7과 R8이 고리화되어 스피로카보사이클 또는 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 5이다.
  7. N-(2-{[(3S,4S)-1-사이클로헥실-4-하이드록시피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-4-(부트-2-인-1-일옥시)-1-사이클로헥실피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-4-(벤질옥시)-1-사이클로헥실피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-1-사이클로헥실-4-(피리딘-2-일메톡시)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-1-사이클로헥실-4-(피리딘-3-일메톡시)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-4-하이드록시-1-(4-하이드록시-4-페닐사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-4-하이드록시-1-(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-하이드록시-4-(4-메틸페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-하이드록시-4-(3-메틸페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-하이드록시-4-(2-메틸페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]-4-하이드록시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4(3-브로모페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]-4-하이드록시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]-4-하이드록시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(3-클로로페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]-4-하이드록시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-하이드록시(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥실]-피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥실]-피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-하이드록시-4-(2-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥실]-피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[{하이드록시-4-(4-메톡시페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-하이드록시-4-(2-메톡시페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-하이드록시-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)사이클로헥실]-피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-4-하이드록시-1-(4-하이드록시-4-피리딘-3-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일}아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-4-하이드록시-1-(4-하이드록시-4-피리딘-4-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-4-하이드록시-1-(4-하이드록시~피리딘-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-하이드록시-4-(6-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥실]-피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(6-에톡시피리딘-3-일)-4-하이드록시사이클로헥실]-4-하이드록시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-1-(4-시아노-4-페닐사이클로헥실)-4-하이드록시피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(4-플루오로페닐)사이클로헥실]-4-하이드록시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-4-하이드록시-1-(4-피리딘-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3S,4S)-4-하이드록시-1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-lH-피라졸-1-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(3-플루오로페닐)사이클로헥실]-4-하이드록시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(4-클로로페닐)사이클로헥실]-4-하이드록시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸~벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(3-클로로페닐)사이클로헥실]-4-하이드록시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(4-브로모페닐)사이클로헥실]-4-하이드록시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(3-브로모페닐)사이클로헥실]-4-하이드록시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-(4-메틸페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-(3-메틸페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-(2-메틸페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-(4-메톡시페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4(3-메톡시페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-(피리딘-4-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-(피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-(5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-(6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-(퀴놀린-4-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4 하이드록시-1-[4-(2-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-하이드록시-1-[4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3S,4S)-4-하이드록시-1-{4-[3-(메틸)-lH-피라졸-1-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(3,5-디메틸-lH피라졸-1-일)사이클로헥실]-4-하이드록시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-4-하이드록시-1-(3H-스피로[2-벤조푸란-1,1'-사이클로헥산]-4'-일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-4-하이드록시-1-스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-4-일피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-1-(2',3'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-4-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(9S)-7-(4-하이드록시-4-페닐사이클로헥실)-1-옥사-7-아자스피로[4.4]논-9-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-4-에톡시-1-(4-하이드록시-4-페닐사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(4-시아노페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]-4-에톡시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(4-시아노페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]-4-에톡시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-하이드록시-4-(1-옥시도피리딘-4-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-하이드록시-4-(4-메틸페닐~사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-하이드록시-4-(4-메톡시페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-l-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-하이드록시-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)사이클로헥실]-
    피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-하이드록시-4-(피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-하이드록시-4-(피리딘-3-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-하이드록시-4-(피리딘-4-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-하이드록시-4-(4-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-하이드록시-4-(5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-하이드록시-4-(6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-하이드록시-4-(6-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-하이드록시-4-(1-옥시도피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-하이드록시-4-(1-옥시도피리딘-3-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-하이드록시-4-(퀴놀린-4-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-(3-시아노페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-하이드록시-4-(3-메틸아미노카보닐페닐)사이클로헥실]-피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-4-에톡시-1-(4-피리딘-4-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-4-에톡시-l-(4-피리딘-3-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-4-에톡시-1-(4-피리딘-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-(1-옥시도피리딘-4-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-(1-옥시도피리딘-3-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-(1-옥시도피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3S,4S)-4-에톡시-1-{4-[4-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]사이클로헥실}-피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3S,4S)-4-에톡시-1-{4-[5-(모르폴린-4-일카보닐)피리딘-2-일]사이클로헥실}-피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3S,4S)-4-에톡시-1-{4-[6-(모르폴린-4-일카보닐)피리딘-3-일]사이클로헥실}-피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3S,4S)-4-에톡시-1-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)페닐]사이클로헥실}-피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-(3-메틸-lH-피라졸-l-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-4-에톡시-1-[4-(3-트리플루오로메틸-lH-피라졸-l-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-4-에톡시-1-(3H-스피로[2-벤조푸란-1,1'-사이클로헥산]-4'-일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-4-에톡시-1-스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-4-일피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3S,4S)-1-(2',3'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-4-일)-4-에톡시피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-하이드록시-4-(1-옥시도피리딘-4-일)사이클로헥실]-4-프로폭시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-하이드록시-4-(피리딘4-일)사이클로헥실]-4-프로폭시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-하이드록시-4-(피리딘-3-일)사이클로헥실]-4-프로폭시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-하이드록시-4-(피리딘-2-일)사이클로헥실]-4-프로폭시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-하이드록시-4-(퀴놀린-4-일)사이클로헥실]-4-프로폭시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-하이드록시-4-(6-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥실]-4-프로폭시-피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-l-[4-하이드록시-4-(4-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실]-4-프로폭시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-하이드록시-4-(S-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실]-4-프로폭시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-하이드록시-4-(6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실]-4-프로폭시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-하이드록시-4-(6-메톡시피리딘-2-일)사이클로헥실]-4-프로폭시-피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-하이드록시-4-(1-옥시도피리딘-3-일)사이클로헥실]-4-프로폭시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸}]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-하이드록시-4-페닐사이클로헥실]-4-프로폭시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-하이드록시-4-(4-메톡시페닐)사이클로헥실]-4-프로폭시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-하이드록시-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)사이클로헥실]-4-프로폭시-피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-옥소-2-{[(3S,4S)-4-프로폭시-1-(4-피리딘-3-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-옥소-2-{[(3S,4S)-4-프로폭시-1-(4-피리딘-4-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(3-메틸-lH-피라졸-1-일)사이클로헥실]-4-프로폭시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(3,5-디메틸-lH-피라졸-1-일)사이클로헥실]-4-프로폭시피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-옥소-2-{[(3S,4S)-4-프로폭시-1-(3H-스피로[2-벤조푸란-1,1'-사이클로헥산]-4'-일)피롤리딘-3-일]아미노}에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-옥소-2-{[(3S,4S)-4-프로폭시-1-스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-4-일피롤리딘-3-일]아미노}에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-피롤리딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(6-아제티딘-1-일피리딘-3-일)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(5-시아노피리딘-2-일)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(6-시아노피리딘-3-일)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{트랜스-4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)피리딘-2-일]사이클로헥실}-피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-2-일]사이클로헥실}-피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}-4-하이드록시사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피리딘-3-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피리딘4-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(1-옥시도피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(1-옥시도피리딘-3-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(I-옥시도피리딘-4-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(6-메톡시피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(퀴놀린-4-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(4-시아노페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(3-시아노페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-{4-[(메틸아미노)카보닐]페닐)사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(에틸아미노)카보닐]페닐}-4-하이드록시사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-{4-[(이소프로필아미노)카보닐]페닐}사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(3급-부틸아미노)카보닐]페닐}-4-하이드록시사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-([(3R)-1-(4-{4-[(디메틸아미노)카보닐]페닐}-4-하이드록시사이클로헥실-피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(아제티딘-1-일)카보닐]페닐}-4-하이드록시사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-{4-[(피롤리딘-1-일)카보닐]페닐}사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-l-(4-하이드록시-4-{4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐)사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    4-(1-하이드록시-4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노)아세틸)아미노]피롤리딘-1-일}사이클로헥실)-N,N,2-트리메틸벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[3-메틸-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]사이클로헥실}-피롤리딘-3-일}아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2-플루오로-4-(1-하이드록시-4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]-피롤리딘-1-일}사이클로헥실-N,N-디메틸벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]카보닐)페닐)-사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2-플루오로-4-(1-하이드록시-4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노)아세틸)-아미노]피롤리딘-l-일}사이클로헥실)-N-메틸벤즈아미드,
    N-에틸-2-플루오로-4-(1-하이드록시-4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노)아세틸)-아미노]피롤리딘-1-일}사이클로헥실)벤즈아미드,
    3-(1-하이드록시-4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노피롤리딘-1-일}사이클로헥실)-N-메틸벤즈아미드,
    3-(1-하이드록시-4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-N,N-디메틸벤즈아미드,
    3-(1-하이드록시-4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-4-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드,
    3-(1-하이드록시-4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-l-일}사이클로헥실)-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(3-{[(메틸아미노)카보닐]아미노}페닐)사이클로헥실]-피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-4-하이드록시사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[6-(이소프로필아미노)피리딘-3-일]사이클로헥실)피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[6-(사이클로프로필아미노)피리딘-3-일]-4-하이드록시사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(6-에톡시피리딘-3-일)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]-4-하이드록시사이클로헥실)피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]-4-하이드록시사이클로헥실)피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[6-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]사이클로헥실 3 피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-페닐사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-메틸페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(3-브로모페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(3-클로로페닐)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-요오도페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(피롤리딘-1-일카보닐)피리딘-2-일]사이클로헥실)피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(모르폴린-4-일카보닐)피리딘-2-일]사이클로헥실}-피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    6-(1-하이드록시-4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-일}사이클로헥실)-N,N-디메틸니코틴아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-{[(메틸아미노)카보닐]아미노)페닐}사이클로헥실]-피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]사이클로헥실}-피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]사이클로헥실}-피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[4-(메톡시메틸)페닐]사이클로헥실)피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-4-하이드록시사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-하이드록시사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]-3-플루오로페닐}-4-하이드록시사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(lH-인다졸-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(1-메틸-lH-인다졸-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(2-메틸-lH-인다졸-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N,N-디메틸-4-(4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]-피롤리딘-1-일}사이클로헥실)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(메틸아미노)카보닐]페닐}사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐)사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(피페리딘-1-일)카보닐]페닐)사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-옥소-2-[((3R)-1-{4-[5-(피롤리딘-1-일카보닐)피리딘-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N,N-디메틸-6-(4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]-피롤리딘-1-일}사이클로헥실)니코틴아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(모르폴린-4-일카보닐)피리딘-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-옥소-2-{[(3R)-1-(4-피리딘-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-옥소-2-{[(3R)-1-(4-피리딘-3-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노} 에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-옥소-2-{[(3R)-1-(4-피리딘4-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노} 에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(1-옥시도피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(1-옥시도피리딘-3-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(1-옥시도피리딘-4-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(퀴놀린-4-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일)사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{5-[(디메틸아미노)카보닐]피리딘-2-일}사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[하이드록시(피리딘-3-일)메틸]페닐}사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{6-[하이드록시(피리딘-3-일)메틸]피리딘-3-일}사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N,N-디메틸-5-(4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]-피롤리딘-1-일}사이클로헥실)피리딘-2-카복스아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(4-하이드록시피페리딘-l-일)카보닐]페닐}사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(3-하이드록시피페리딘-1-일)카보닐]페닐}사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카보닐]페닐}사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{4-[(3-메톡시피페리딘-1-일)카보닐]페닐}사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{5-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카보닐]피리딘-2-일}사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{6-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카보닐]피리딘-3-일}사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-옥소-2-{[(3R)-1-(4-페녹시사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(벤질옥시)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4,4-디페닐사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[트랜스-2-(벤질옥시)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[시스-2-(벤조일아미노)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-옥소-2-[((3R)-1-{시스-2-[(페닐아세틸)아미노]-사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[시스-2-(벤질아미노)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2-(1-하이드록시-4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노] 피롤리딘-1-일}사이클로헥실)-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드,
    3-(트리플루오로메틸)-N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(1,3-티아졸-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드,
    메틸[5-(1-하이드록시-4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]-피롤리딘-l-일}사이클로헥실)-1,3-티아졸-2-일]카바마이트,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(5-피리딘-3-일-1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(모르폴린-4-일카보닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실)피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2-(1-하이드록시-4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-일}사이클로헥실)-1,3-티아졸-5-카복스아미드,
    2-(1-하이드록시-4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-일}사이클로헥실)-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드,
    N-{2-[((3R)-l-{4-하이드록시-4-[5-(피롤리딘-1-일카보닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실)-피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(5-아릴-1,3-티아졸-2-일)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(5-프로필-1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-에틸-2-(1-하이드록시-4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]-피롤리딘-l-일}사이클로헥실)-1,3-티아졸-5-카복스아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(5-하이드록시메틸-1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(5-메톡시메틸-1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(5-피리딘-2-일-1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(2-피롤리딘-1-일-1,3-티아졸-4-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸4-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(2-피롤리딘-1-일-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-~{(3R)-1-[4-(2-에톡시-1,3-티아졸-5-일)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(2-에틸-1,3-티아졸-5-일)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[2-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-5-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-일]사이클로헥실)피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[2-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-5-일 {사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(2-이소부틸-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-에틸-5-(1-하이드록시-4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]-피롤리딘-1-일}사이클로헥실)-1,3-티아졸-2-카복스아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[2-(피롤리딘-1-일카보닐)-1,3-티아졸-5-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[2-(모르폴린-4-일카보닐)-1,3-티아졸-5-일]사이클로헥실)피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(2-피리딘-3-일-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(2-피리딘-2-일-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-옥소-2-({(3R)-1-[4-(1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-옥소-2-[((3R)-1-{4-[5-(피롤리딘-1-일카보닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}-피롤리딘-3-일)아미노]에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-옥소-2-({(3R)-1-[4-(2-티에닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    3-(트리플루오로메틸)-N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}-피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}벤즈아미드,
    3-(트리플루오로메틸)-N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(모르폴린-4-일카보닐)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸)벤즈아미드,
    N-{(3R)-1-[4-하이드록시-4-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부탄아미드,
    4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)-4-옥소부탄아미드,
    4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)-4-옥소부탄아미드,
    N-((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]-4-하이드록시사이클로헥실}피롤리딘-3-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부탄아미드,
    N-((3R)-1-{4-[5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]-4-하이드록시사이클로헥실}피롤리딘-3-일)-2-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}아미노)아세타마이드,
    N-((3R)-1-{4-하이드록시-4-[2-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-5-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미드,
    (4Z) 및 (4E)-4-(하이드록시이미노)-N-((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부탄아미드,
    (4Z) 및 (4E)-4-(에톡시이미노)-N-((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부탄아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-플루오로-4-(1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-플루오로-4-피리딘-3-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-플루오로-4-(6-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-[(1-{4-플루오로-4-[6-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-3-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-플루오로-4-{4-[(메틸아미노)카보닐]페닐}사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피리미딘-5-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{[(R)-1-(4-하이드록시-4-피리미딘-2-일-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-피리다진-3-일사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피라진-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피라진-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[2-(2-플루오로에톡시)피리미딘-5-일]-4-하이드록시사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피리미딘-4-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-피리미딘-5-일페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-옥사졸-2-일페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-lH-이미다졸-l-일페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-모르폴린-4-일페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-l-[4-하이드록시-4-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[4-(1-메틸-lH-이미다졸-5-일)페닐]사이클로헥실)-피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[4-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)페닐]-4-하이드록시사이클로헥실)-피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(6-브로모피리딘-3-일)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(S-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[4'(메틸설포닐)바이페닐-4-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[3'-(메틸설포닐)바이페닐-4-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)페닐]-4-하이드록시사이클로헥실)-피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[4'-(디메틸아미노)바이페닐-4-일]-4-하이드록시사이클로헥실)피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-피리딘-3-일페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[4-(lH-피라졸4-일)페닐]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(3,3'-바이피리딘-6-일)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(3,4'-바이피리딘-6-일)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(3-아세틸페닐)피리딘-2-일]-4-하이드록시사이클로헥실)피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(3-디메틸아미노페닐)피리딘-2-일]-4-하이드록시사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-{5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-{5-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘-2-일}사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(4-메톡시페닐)피리딘-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-l-{4-하이드록시-4-[5-(3-메톡시페닐)피리딘-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{5-[3-(아미노카보닐)페닐]피리딘-2-일}-4-하이드록시사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-4-하이드록시사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(3,4-디플루오로페닐피리딘-2-일]-4-하이드록시사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일]-4-하이드록시사이클로헥실}-피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(l-메틸-lH-피라졸-4-일)피리딘-2-일]사이클로헥실}-피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(lH-피라졸4-일)피리딘-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(1-벤조푸란-2-일)피리딘-2-일]-4-하이드록시사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피리딘-2-일]-4-하이드록시사이클로헥실}-피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(2-포밀페닐)피리딘-2-일]-4-하이드록시사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[6-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-3-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[6-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-3-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[5-(lH-이미다졸-1-일)피리딘-2-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[6-(lH-이미다졸-1-일)피리딘-3-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(6-페닐피리딘-3-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(5-피리미딘-5-일피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{5-[3-(아미노카보닐)페닐]피리딘-2-일}-4-하이드록시사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[4-(1-메틸-lH-이미다졸-4-일)페닐]사이클로헥실}-피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4-[4-(lH-이미다졸4-일)페닐]사이클로헥실}피롤리딘-3일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-{5-[2-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일}사이클로헥실-피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-하이드록시-4[2'(하이드록시메틸)바이페닐-4-일]사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(5-{2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}피리딘-2-일)-4-하이드록시-사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-{2'-[일메틸아미노)메틸]바이페닐-4-일}-4-하이드록시사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-6벤조일아미노)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(4-{(3R)-3-[(2-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-일}사이클로헥실)피리딘-2-카복스아미드,
    N-(4-{(3R)-3-[(2-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-l-일}사이클로헥실)피리딘-3-카복스아미드,
    N-(4-{(3R)-3-[(2-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-l-일}사이클로헥실)피리딘-4-카복스아미드,
    6-메틸-N-(4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-일}사이클로헥실)피리딘-2-카복스아미드,
    5-메틸-N-(4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-일}사이클로헥실)피리딘-2-카복스아미드,
    4-메틸-N-(4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-일}사이클로헥실)피리딘-2-카복스아미드,
    6-메톡시-N-(4-{(3R)-3-[({[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)아미노]피롤리딘-1-일}사이클로헥실)피리딘-2-카복스아미드,
    N-(4-{(3R)-3-[(2-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노)아세틸)아미노]피롤리딘-l-일}사이클로헥실)퀴놀린-4-카복스아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(3-하이드록시-3-피리딘-2-일바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[3-하이드록시-3-(5-메틸피리딘-2-일)바이사이클로[3.2.l]옥트-8-일]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(3-하이드록시-3-피리딘-3-일바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[3-하이드록시-3-(6-메톡시피리딘-3-일)바이사이클로[3.2.l]옥트-8-일]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(8-하이드록시-8-페닐바이사이클로[3.2.l]옥트-3-일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(5-하이드록시-5-페닐바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(5-하이드록시-S-피리딘-2-일바이사이클로[2.2.l]헵트-2-일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-l-(S-하이드록시-S-피리딘-3-일바이사이클로[2.2.l]헵트-2-일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-I-[S-하이드록시-5-(6-메톡시피리딘-3-일)바이사이클로[2.2.l]헵트-2-일]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(S-하이드록시-S-피리딘4-일바이사이클로[2.2.l]헵트-2-일)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R,5S)-1-(4-하이드록시-4-페닐사이클로헥실)-5-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R,5S)-1-[4-하이드록시-4-(4-메틸페닐)사이클로헥실]-5-메틸피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R,5S)-1-(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)-5-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R,5S)-1-(4-하이드록시-4-피리딘-3-일사이클로헥실)-5-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R,5S)-1-(4-하이드록시-4-피리딘-4-일사이클로헥실)-5-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R,5S)-1-[4-하이드록시-4-(5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실]-5-메틸피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R,5S)-1-[4-하이드록시-4-(6-메틸피리딘-3-일)사이클로헥실]-5-메틸피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-N-[(3R)-l-(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]아세타미드,
    N-[(3R)-1-(4-하이드록시.4-피리딘-2-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]-2-{[5-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-일]아미노}아세타미드,
    N-[1-({[(3R)-1-(4-페닐사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}카보닐)사이클로프로필]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[3-(플루오로메틸)-1-(4-하이드록시-4-페닐사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[(3aR,6aS)-5-하이드록시-5-(6-메톡시피리딘-3-일)옥타하이드로펜탈렌-2-일]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[(3aR,6aS)-5-하이드록시-5-페닐옥타하이드로펜탈렌-2-일]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[(3aR,6aS)-5-하이드록시-5-피리딘-3-일옥타하이드로펜탈렌-2-일]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(5-하이드록시-5-피리딘-3-일바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일)피롤리딘-3-일] 아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(3-메틸이소티아졸-5-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{2-[((3R)-1-{4-[3-(플루오로메틸)이소티아졸-5-일]-4-하이드록시사이클로헥실}피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-이소티아졸-5-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-하이드록시-4-(4-피리미딘-2-일페닐)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[2-({(3R)-1-[4-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-4-하이드록시사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및
    N-(2-{[(3R)-1-(4-하이드록시-4-피리다진-4-일사이클로헥실)피롤리딘-3-일]아미노}-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 염증, 류머티스성 관절염, 죽상 동맥 경화증, 신경병증성 통증, 낭창, 전신성 홍반성 낭창, 재협착증, 면역 장애 및 이식 거부의 치료를 필요로 하는 포유동물에 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량과 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 질환 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서의 케모킨 수용체 활성의 조절 방법.
  10. CCR2-매개된 질환 또는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서의 CCR2-매개된 질환 또는 질병의 치료 방법.
  11. CCR5-매개된 질환 또는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서의 CCR5-매개된 질환 또는 질병의 치료 방법.
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