SE529361C2 - 3-aminopyrrolidinderivat som modulatorer av kemokinreceptorer - Google Patents

3-aminopyrrolidinderivat som modulatorer av kemokinreceptorer

Info

Publication number
SE529361C2
SE529361C2 SE0501185A SE0501185A SE529361C2 SE 529361 C2 SE529361 C2 SE 529361C2 SE 0501185 A SE0501185 A SE 0501185A SE 0501185 A SE0501185 A SE 0501185A SE 529361 C2 SE529361 C2 SE 529361C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
amino
oxoethyl
pyrrolidin
hydroxy
pyridin
Prior art date
Application number
SE0501185A
Other languages
English (en)
Other versions
SE0501185L (sv
Inventor
Chu-Biao Xue
Brian Metcalf
Hao Feng
Ganfeng Cao
Taishing Huang
Changsheng Zheng
Darius J Robinson
Ami Q Han
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of SE0501185L publication Critical patent/SE0501185L/sv
Publication of SE529361C2 publication Critical patent/SE529361C2/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

1529 3611 2 lymfocyter leukocytklassen, vilken initierar, koordinerar och bevarar kroniska. in- flammatoriska svar och är sålunda allmänt den viktigaste klassen av celler att blockera från att komma in i inflammatoriska ställen. Lymfocyter attraherar mono- cyter till vävnadsstâllena, vilka tillsammans med lymfocyter är ansvariga för mer- parten av den verkliga vâvnadsskadan, vilken inträfiar vid inflammatorisk sjukdom. lnfiltration av lymfocyter och / eller monocyter är känd för att leda till ett stort antal kroniska, autoimmuna sjukdomar och även organtransplantatavstöming.
Dessa sjukdomar innefattar men är inte begränsade till reumatoid artrit, kronisk kontaktdermatit, inflammatorisk tarmsjukdom, lupus, systemisk lupus erytemato- sus, multipel skleros, ateroskleros, psoriasis, sarkoidos, idiopatisk lungfibros, der- matomyosit, hudpemfigoid och besläktade sjukdomar (t.ex. pemphigus vulgaris, p. folíacious, p. erythematosis), glomenilonefiiüder, vasklilifider, hepatit, diabetes, allograftavstöming och transplantat-mot-värdsjukdom.
Processen, med vilken leukocyten lämnar blodbanan och ackumuleras vid inflam- matoriska ställen samt startar en sjukdom, har minst 3 steg, vilka har beskrivits som (1) rullande, (2) aktivering / stadig vidhåftriing och (3) transendotelmigrering (Springer, T. A., Nature 346:425-433 (1990); Lawrence och Springer, Cell 65:859- 873 (199 1); Butcher, E. C., Cell 67:l033- 1036 (1991)). Det andra steget förmedlas på molekylär nivå genom kemoattraktantreceptorer. Kemoattraktantreceptorer på ytan hos leukocyter binder sedan kemoattraktantcytokiner, vilka utsöndras av cel- ler vid stället för skada eller infektion. Receptorbindning aktiverar leukocyter, ökar vidhäftningsiörmågan hos adhesionsmolekylerna som förmedlar transendotelmigre- ring samt gynnar migrering av cellerna mot källan av kemoattraktantcytokinet.
Kemotaktiska cytokiner (leukocyt kemoattzraktant/ aktiverande faktorer) även kända som kemokiner, även kända som interkriner och SIS-cytokiner, är en grupp av in- flammatoriska/ immunmodulatoriska polypepfidfaktorer med en molekylvikt 6- 15 kDa, vilka frisätts av ett stort antal celler, 'såsom malaofager, monocyter, eosinofi- ler, neutrofiler, fibroblaster, vaskulära endotelceller, glatta muskelceller och mast- celler, vid inflammatoriska ställen (genomgås i Luster, New Eng. J Med., 338, 436- 445 (1998) och Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)). Kemokiner har också beskrivits i Oppenheim, J. J. et al., Annu. Rev. Immunol., 9:617-648 (199 1); Schall och Ba- con, Curr. Opin. Immunol., '6:865-873 (1994); Baggiolini, M., et al., och Adv. Im- munol., 55:97-179 (1994). Kemokiner har förmågan att stimulera styrd oellmigre- ring, en process känd som kemotaxi. Varje kemokin innehåller fyra cysteinrester (C) och två inre disulfidbindningar. Kemokiner kan grupperas i två underfamilj er, baserat på huruvida de båda aminoterminala cysteinresterna är omedelbart an- gränsande (CC-familj) eller åtskilda av en aminosyra (CXC-familj). Dessa skillnader korrelerar med organisationen av de båda underfamiljerna i separata genkluster.
Inom varje genkluster uppvisar kemokinerna typiskt sekvenslikheter mellan 25 och 60 %. CXC-kemolzinerna, såsom interleukin-S (IL-B), neutrofilaktiverande protein-Z (NAP-2) och melanomfillväxtstimulerande aktivitetsprotein (MGSA) är kemotaktiska fiämst för neutrofiler och T-lymfocyter, under det att CC-kemokinerna, såsom RANTES, MIP- la, MIP- lß, de monocytkemotaktiska proteinerna (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, and MCP-5) och eotaxinema (-1 och -2) är kemotaktiska för bland andra celltyper makrofager, T-lymfocyter, eosinofiler, dendritiska celler och basofi-- ler. Det finns också kemoldnerna lymfotaktin- l , lymfotakfin-2 (båda C-kemokiner) och fraktalkin (ett CXXXC-kemokin), vilka inte faller inom någon av de huvudsakli- ga kemokinunderfamilj erna. 529 561 3 MCP-1 (även känd som MCAF (förkortning för makrofagkemotalctisk och akliveran- de faktor) eller JE) är ett CC-kemokin framställt av monocyter/malrrofager, glatta muskelceller, fibroblaster och vaskulåra endotelceller och medför cellmigrering och celladhesion av monocyter (se till exempel Valente, A. J., et al., Biochemistry, 1988, 27, 4162;Matsush:ima, K., et al., J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, T., et al., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B. J., et al. , Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y., et al., J.
Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K. , et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721), min- nes-T-lymfocyter (se t.ex. Carr, M. W., et al., Proc. Natl. Acad. Scí. USA, 1994, 91, 3652), T-lymfocyter (se t.ex. Loetscher, P., et al., FASEB J., 1994, 8, 1055) och na- turliga mördarceller (se t.ex. Loetscher, P., et al., J. Immunol., 1996, 156, 322; All- avena, P., et al., Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233), liksom förmedling av histamin- frisåttning genom basofiler (se t.ex. Alam, R., et al., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoiï, S. C., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna, P., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489). Hög expression av MCP-1 har dessutom rapporterats vid sjukdo- mar, varvid ackumulering av monocyter/makrofag och/ eller T-oeller anses vara vik- tigt vid initiering eller fortskridande av sjukdomar, såsom ateroskleros (se t.ex Hay- es, I. M., et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M.. et al., Huzn. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N. A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121), reumattoid artrit (se t.ex. Koch, A. E., et al., J. Clin. vest., 1992, 90, 772; Akahoshi, T., et al., Arthri- tis. Rheum. , 1993, 36, 762; Robinson, E., et al., Clin. Exp. Immunol., 101, 398), nefrit (se t.ex. Noris, M., et al., Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada., T., et al., Kidney Int., 1996, 49, 761; Gesualdo, L., et al., Kidney Int., 1997, 51, 155), nefropati (se t.ex. Saitoh, A., et al., J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1; Yokoyama, H., et al., J. Leu- koc. Biol., 1998, 63, 493), lungfibros, lungsarkoidos (se t.ex. Sugiyama., Y., et al., Internal Medicine, 1997, 36, 856), asuna (se t.ex. Karina, M., et al., J. Invest. Aller- gol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, T. H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; Sousa, A. R., et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142), multipel skleros (se t.ex. McManus, C., et al., J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20), psoriasis (se t.ex. Gillitzer, R., et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127), inflam- matorisk tarmsjukdom (se t.ex. Grimm, M. C., et al., J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H. C., et al., Gastroenterology, 1995, 106, 40), myokardit (se t.ex.
Seino, Y., et al., Cytokine, 1995, 7, 301), endometrios (se t.ex. Jolicoeur, C., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 125), intraperitoneal adhesion (se t.ex. Zeyneloglu, H. B., et al., Human Reproducfion, 1998, 13, 1 194), kronisk hjârtinsufficiens (se t.ex. Au- rust, P., et al., Circulation, 1998, 97, 1 136), kronisk leversjukdom (se t.ex. Marra, F., et al. , Am. J. Pathol., 1998, 152, 423), viral meningit (se t.ex. Lahrtz, F., et al., Eur. J. Inmunol., 1997, 27, 2484), Kawasakis sjukdom (se t.ex. Wong, M.; et al., J.
- Rheumatol., 1997, 24,ll79) och sepsis (se t.ex. Salkowski, C. A.; et al., In.fect. Im- mun., 1998, 66, 3569). Anti-MCP-l antikropp har dessutom rapporterats uppvisa en inhiberande efiekt eller en terapeutisk eiïekt vid djurmodeller för reumatoid ar- trit (se t.ex. Schimmer, R. C., et al., J. irnmunol., 1998, 160, 1466; Schrier, D. J., J.
Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H., et al., J. Pathol., 1997, 182, 106), multipel skleros (se t.ex. Karpus, W. J., et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681), nefrit (se t.ex.
Lloyd, C. M., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1371; Wada, T., et al., FASEB J., 1996, 10, 1418), Astma (se t.ex. Gonzalo, J.~A., et al., J. Exp. Med., 1998, 188, 157; Lukacs, N. W., J. Immunol., 1997, 158, 4398), arteroskleros (se t.ex. Guzman, L.
A., et al., Circulation, 1993, 88 (suppl.), I-371), överkänslighet av fördröjd typ (se t.ex. Rand, M. L., et al., Am. J. Pathol., 1996, 148, 855), lunghypertoni (se t.ex. Ki- mura, H., et al., Lab. Invest., 1998, 78, 571), och intraperitoneal adhesion (se t.ex.
Zeyneloglu, H. B., et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438). En petidantago- 529 361 4 nist av MCP-1 , MCP- 1(9-76), har också rapporterats inhibera artrit vid musmodel- len (se Gong, J.-H., J. Exp., 4:e utg., 1997, 186, 131), liksom studier av MCP-l- defekta möss har visat att MCP-1 år nödvändig för monocytrekiytefing in vivo (se Lu, B., et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 601; Gu, L., et al., Moll. Cell, 1998, 2, 275).
Den publicerade litteraturen tyder på att kemokiner, såsom MCP- 1 och MIP- lo., attaherar monocyter och lymfocyter till sjukdomsställen och förmedlar aktivering dârav och anses sålunda vara intimt inblandade vid initiering, fortskridande och bevarande av sjukdomar djupt involverande monocyter och leukocyter, såsom ate- roskleros, restenos, reumatid artrit, psoreasis, astma, ulcerös kolit, nefrit (nefropa- ti), multipel skleros, lungfibros, myokardit, hepatit, pankreatit, sarkoidos, Crohns sjukdom, endometrios, kronisk hjårtinsuñciens, viral meningit, hjärninfarkt, neu- ropati, Kawasakis sjukdom och sepsis (se t.ex. Rovin, B. H., et al., Am. J. Kidney.
Dís., 1998, 20 31, 1065; Lloyd, C., et al., Curr. Opin. Nephrol. Hyper-tens., 1998, 7, 281; Conti, P., et al., Allergy and Asthma Proc., 1998, 19, 121; Ransohoff, R. M., et al., Trends Neurosci., 1998, 21, 154; MacDermott, R. P., et al., Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54).
Kemokiner binder till specifika cellytreoeptorer tillhörande familjer av G-protein- kopplade sju-transmembran-domänproteiner (genomgås i Horuk, Trends Pharm.
Sci., 15, 159-165 (1994)) vilka benämnes "kemokinreceptorer”. Vid bindning av de besläktade liganderna därav transducerar kemokinreceptorer en iniracellulär signal genom de associerade trimera G-proteinerna, vilket bland andra svar leder till en snabb förhöjning av den intracellulära kalciumkoncentrationen, förändringar i cell- form, ökad expression av cellulâra adhesionsmolekyler, degranulering, och befräm- jande av cellmigrering.
Gener, vilka kodar för receptorer av specifika kemokiner, har klonats, och det âr nu känt att dessa receptorer år G-proteinkopplade sju-transmembraiireceptorer som finns på olika leukocytpopulationer. Hittills har minst fem CXC-kemokinreceptorer (CXCR1-CXCR5) och åtta CC-kemokinreceptorer (CCR1-CCR8) identifierats.
IL-8 är till exempel en ligand för CXCR1 och CXCR2, MIP-ld år motsvarande för CCR1 och CCR5, och MCP-1 är motsvarande för CCR2A och CCR2B (för hänvisning se till exempel Holmes, W. E., et al., Science 1991, 253, 1278-1280; Murphy P. M. , et al., Science, 253, 1280-1283; Neote, K. et al, Cell, 1993, 72, 415- 425; Charo, I.
F., et al., Proc. Natl. Acad. Soi. USA, 1994, 91, 2752 - 2756; Yamagami, S., ct al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C., et al., The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494, Power, C. A., et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500; Samson, M., et al., Biochemistry, 1996, 35, 3362- 3367; Murphy, P. M., Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633).
Det har rapporterats att lunginflammation och granulombindning undertrycks hos CCRl-defekta möss (se Gao, J.-L., et al., J. Exp. Med., 1997, 185,- 1959; Gerard, C., et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022), och att rekrytering av makrofager och bildning av aterosklerotisk skada minskade hos CCR2-defekta möss (se Boring, L., et al., Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W. A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, T., et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L. , et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552).
Läkemedel som inhiberar bildningen av kcmokiner, såsom MCP- 1 och /eller MIP-la till dessa receptorer, till exempel kemokinreceptorantagonister, kan följaktligen vara .i 529- 361 5 användbara som läkemedel, vilka inhiberar verkan av kemokiner, såsom MCP- 1 och/ eller MlIP-lo på målcellerna, men känd teknik nämner inte någonting avseende S-aminopyrrolidinderivat med sådana farmakologiska efiekter. ldentifieringen av föreningar, vilka modulerar funktionen hos CCR2 och /eller CCR5, utgör en utmärkt teknik för läkemedelsutformning för utvecklingen av farmakologiska medel för be- handling av inflammatoriska tillstånd och sjukdomar associerade med CCR2- och/ eller CCRS-akfivering, såsom reumatoid artrit, lupus och andra inflammatoris- ka sjukdomar. Föreliggande uppfinning uppfyller ett länge känt behov inom områ- det för kemoldnreceptormodulatorer och- antagonister.
Mål för ugpfinningen Med hänsyn till ovanstående är de ett viktigt mål för föreliggande uppfinning att tillhandahålla kemokinreceptorantagonister och kemoldnreceptormodulatorerför behandling av reumatoid artrit. Ett annat huvudsakligt mål fór uppfinmngen ar att tillhandahålla kemolcinreceptorantagonister och användningen därav som läkeme- del.
Ett ytterligare mål för uppfinningen är att tillhandahålla kemokinreceptonnodulato- rer och användningen därav som läkemedel.
Ett ytterligare mål enligt föreliggande uppfinning är att tillhandahålla 3- aminpyrrolidinderivat. Ett annat mål för uppfinningen avser nya föreningar och medicinska förfaranden fór behandling av inflammation.
Ett ytterligare mål för uppfinningen avser nya antiiriflammatoriska och immunmo- dulatoriska bioaktiva föreningar och läkemedelskompositioner därav, vilka verkar via antagonism av CCR2-receptorn.
Ett ytterligare mål för uppfinningen avser S-aminopyrrolidinderivat och använd- ningen därav som modulatorer av kemokinreceptorer.
Ett ytterligare mål för uppfinningen avser 3- aminopyrrolidinderivat och använd- ningen därav vid behandling och förebyggande av ateroskleros och restenos.
Ett ytterligare mål för uppfinningen avser S-aminopyrrolidinderivat och använd- ningen därav som modulatorer av CCR5-receptom.
Ett annat huvudsakligt mål för uppfinningen avser bioaktiva S-aminopyrro- lidinföreningar och läkemedelskompositioner därav, vilka verkar via antagonism av CCR5-receptom.
Andra mål och utfóringsformer av föreliggande uppfinning diskuteras nedan. Det är emellertid viktigt att notera att många ytterligare utiöringsformer av föreliggande uppfinning ej beskrivna i denna beskrivning ändå faller inom ramen för föreliggan- de uppfinning och/ eller kraven.
Sammanfattning av uggfinningen Föreliggande uppfinning avser i sin bredaste bemärkelse föreningar med formeln III: ' 529 361 _ Fk åïïïflojreerfïow, EI enanfiomerer, diastereomerer, enanfiomert anñkade blandningar, racemíska blandningar därav, krístallina former, icke-lcristallina former, amorfa former därav, solvat därav, metaboliter därav och farmaceutiskt godtagbara salter, där: R; är vald ur gruppen bestående av fenyl, 4-mety1feny1, S-metylfenyl, Z-metylfenyl, 4-bromfenyl, S-bromfenyl, 4-k1orfeny1, 3-klorfenyl, 4-1Iifluormetylfeny1, S-trifluor- metylfenyl, Z-trifluormetylfenyl, Z-metoxifenyl, Z-metozrí-S-pyridyl, Z-etoxi-S-pyñdyl, (SA-metylendioxifenyl, 4-fluorfeny1, S-trifluormetyl-IH-pyrazol-l-yl, S-fluorfenyl, 4- metoxifenyl, S-metoxifenyl, 1dno1ín-4~yl, S-metyl-IH-pyrazol-l-yl, 3,5-dimety1-lH- pyrazol-l-yl, 4-trifluormety1feny1, B-trifluormetylfenyl, SA-metylendioxifenyl, 4- cyanofenyl, 4-(metylamínokarbonyhfenyl, pyridin-Z-yl, pyridin-S-yl, pyridin-4-y1, 4- metyIpyridin-Z yl, 5-me1y1pyridín-2-y1, ö-metylpyñdin-Z-yl, 6-metoxipyridin-2-y1, 6- metoxipyridín-S-yl, ö-metylpyridin-S-yl, G-etylpyï-idín-S-yl, G-isopropylpyridin-S-yl, ó-cylclopropylpyñdin-B-yl, l-oxídopyridin-S-yl, l-oxidopyridin-Z-yl, 1dno1in-4-y1, 3- cyanofenyl, S-(metylaminokarbonyhfenyl, l-oxidopyridin-4-yl, 4-(morfo1in-4-y1- karbonyl)feny1, 5-(morfolin-4-y1karbonyl)pyridin-2-y1, 6-(morfo1in-4-y1karbony1)- pyridín-S-yl, 4-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyhfenyl, G-(azetin-I-yDpyridin-S-yl, 5- cyanopyridin-Z-yl, ö-cyanopyridin-S-yl, S-(metoximetyflpyridin-Z-yl, S-(I-hydroxi-l- metyletyflpyrídin-Z-yl, 4-(etylaminokarbonyl)feny1, 4-(isopropylaminokarbonyhfenyl, 4-(tert-butylamino-karbonyhfenyl, 4-(dimety1aminokarbony1)feny1, 4-[(azetidin-1- y1)karbony1]feny1, 4-[(pyrrolídin-1-y1)karbony1]fenyl, 4-[(morfolin-4-yl)karbonyflfenyl, 4-(dimetylaminokarbonyl)-2-mety1feny1, 2-metyl-4-(meiylaminokarbonyhfenyl, 3- metyl-4-(metylaminokarbonyhfenyl, 4-(dimetylaminokarbonyl)-S-metylfenyl, 3- mety1-4-(pyrro1idin- l-ylkarbonyhfenyl, 4-(dimetylaminokarbonyl)-S-fluorfenyl, 4- [(2,2,2-trífluoretyl)aminokarbonyflfenyl, 3-fluor-4-metylaminokarbony1feny1, 4- etylaminokarbonyl-S-fluorfenyl, S-metylaminokarbonylfenyl, S-dimetylamino- karbonylfenyi, 5-dimetylaminokarbonylâ-metozcifenyl, 2~metoxí-5-mety1amino- karbonylfenyl, S-(metylamínokarbonylaminofienyl, 6-(morfo1in-4-y1)-pyridjn-3~y1, 6- dimetylaminopyridin-S-yl, ó-isopropylaminopyñdin-S-yl, 6-(py1ro1idin-1-y1)pyridin~3 yl, 6- cyklopropylaminopyridin-S-yl, G-etoxipyridjn-S-yl, G-(Z-fluoretoxflpyridín-S-yl, 6-(2,2-difluoretoxi)pyrid.in-3~y1, 6-(2,2,2-trifluoretoxi)pyridin-3-y1, 4-jodfeny1, 5- (pyrro1ídin- 1-y1karbony1)-2-pyridy1, 5-(morfolin-4-ylkarbonyl)-Z-pyridyl, S-dimetyl- aminokarbonyl-Z-pyrídyl, 4-metylaminokarbonyl-aminofenyl, ö-(l-hydroxi- 1- metyletybpyridin-S-yl, 4-(1-hydrozci-l-metyletyhfenyl, 4-(metoximetyl)feny1, 3-fluor- 4-(metoximetyl)fenyl, 4-(dimetylamino)feny1, 4-(dimety1amino)-3-fluorfeny1, IH- indazol-S-yl, 1-mety1- lH-indazol-S-yl, 2~mety1-1H-indazo1-5-yl, LS-tiazol-Z-yl, 5- etyl-LS-tiazol-Z-yl, S-(metylaminokarbonyfl-1,3-tiazo1-2-yl, lß-tiazol-S-yl, 2- (metoxíkarbonylaminm-LS-tiazol-S-yl, Z-isopropyl-lß-tiazol-S-yl, S-(pyñdin-S-yh- 1,3-tiazol-2-yl, 5-(morfo1in-4-y1karbony1)-LS-tiazol-Z-yl, S-aminokarbonyl-lß- tiazo1-2-yl, S-dímetylaminokarbonyl- 1 ß-tíazol-Z-yl, S-(pyrrolidin- l-ylkarbonyh- 1 ,3- tiazol-Z-yl, S-allyl-LS-tiazol-Z-yl, 5-propy1-1,3-fiazo1-2-yl, S-etylaminokarbonyl-lß- 1íazo1-2-y1, 5-fenyl-l,3-tiazo1-2-y1, S-metyl-LS-tiazol-Z-yl, S-hydrozcímetyl-LS-tíazol- 2-y1, S-(I-hydroxi-1-mety1etyl)-1,3-üazo1-2-y1, S-metoximetyl-lß-tiazol-Z-yl, 5-(2- pyridy1)- 1 ,3-fiazo1-2-y1, 2-(pyrro1idin- 1-y1)- 1 ,3-tiazo1-4-y1, 2-(morfo1in-4-y1)- 1 ,3- tiazol-4-y1, Z-metyl-lß-tiazol-S-yl, 2-(1-hydroxi-1-mety1ety1)-1,3-tíazo1-5-y1, 2- i 529 361 7 . (pyrrolidin- 1-y1)-1,3-tiazo1-5-y1, 2-etoxi-1,3-tiazo1-5-y1, Z-etyl-lß-tiazol-S-yl, 2- (pyrrolidin-1-y1mety1)-1,3-tiazo1-5-yl, 2-(morfolin-4-yl)-LS-tiazol-S-yl, Z-metoxi- metyl- 1 ß-tiazol-S-yl, 2-isobuty1- 1 ,3-tiazo1-5-y1, Z-etylaminokarbonyl- 1 ß-fiazol-S-yl, 2-(pyrro1ídin- l-ylkarbonyly 1 ß-tiazol-S-yl, 2-(morfolin-4-y1karbony1)- 1 ß-tiazol-S-yl, 2-(3-pyridy1)-1,3-fiazo1-5-y1, 2-(2-pyridyl)-Iß-tiazol-S-yl, 4-metyl-L3-fiazol-2-yl, LS-bensøtiazol-Z-yl, pyrimídín-S-yl, pyrimidin-4-y1, pyrímídin-Z-yl, pyIidazin-S-yl, pyrazin-2-y1, Z-metoxipyrimidin-S-yl, Z-etozzipyrimídín-S-yl, Z-(Z-fluoretoxfl- pyrimidin-S-yl, Z-metylpyrimidjn-S-yl, Z-etylpyñmidin-S-yl, Z-isopropylpyrimidín-S- yl, Z-cyklopropylpyfimidin-S-yl, pyrimidjn-4-yl, 4-(pyfimídjn-5-yflfenyl, 4-(1,3- oxazol-Z-ylflenyl, 4~(lH-imidazol-1-y1)fenyl, 4-(morfolin-4-y1)fenyl, S-(pyrazin-Z-yly pyridín-Z-yl, 4-(1-mety1- lH-imídazol-S-yflfenyl, 4-(4ß-dimetylpyfimídin-S-yflfenyl, ó-brompyridin-S-yl, 5-brompyridin-2-y1, 4'-(metylsulfonyhbifenyl-4-yl, 3'-(mety1- su1fony1)bifeny1-4-y1, 3'-(metoxikarbonyUbifenyl-4-yl, 4-(2,3-dihydro-1,4-benso- dioxin-ö-yflfenyl, 4'-(dimetylam.ino)-bifenyl-4-yl, 4-(pyridin-3-y1)feny1, 4-(1H-pyrazo1- “P-Yflffiflyï, 4-(3,3'-biPYfid5I1-5-YL 4~(3.4'-biPYI1'di11-6-Y1. 5-(3eaßefylfefiyllPyfidifl-2-yl» 5-[3-(dímetylamino)fenyl]pyridin-2-yl, 5-{(3-[(trifluozmetyl)fenyl]pyridin-2-yl, 5-[4- (metylsulfonyßfenyflpyridjn-Z-yl, 5-(4-metoxifeny1)pyridín-2-yl, S-(B-metoxifenyn- pyridjn-2-y1, 5-[3-(aminokarbonyßfenyllpyridin-Z-yl, 5-(4-fluorfeny1)pyridin-2-y1, 5- (3,4-d.ifluorfeny1)pyridjn-2-y1, 5-(3,5-dimetylisoxazol-4-yl)pyridin-2-yl, S-(I-metyl- 1H~pyrazo1-4-y1)pyridjn-2-y1, 5-(1H-pyrazol-4-y1)pyfid.in-2-y1, S-(I-bensofulran-Z- yhpyridin-Z-yl, 5-(1ß-bensodioxol-S-yflpyridin-2-y1, S-(Z-formyIfenyDpyIidin-Z-yl, 4- (2'-formy1bifeny1-4-y1, 5-(1,3-oxazo1-2-y1)pyñdin-2-yl, 6-( 1,3-oxazol-2-yl)pyridin-3-y1, 4-(1 ,3-fiazoI-2-y1)feny1, 5-( 1 ,3-fiazo1-2-y1)pyridín-2-y1, 6-(1 ß-tiazol-Z-yflpyrídín-S-yl, ó-(II-I-imidazol-I-yhpyridin-S-yl, 5~(lH-imidazol-l-yhpyridín-Z-yl, ö-fenylpyridin-S- yl, 5-(pyrimidin~5-yl)pyrid.in-2-y1, 5-(pyrimídin-2-y1)pyridjn-2-yl, 5-(3-amino- karbonylfenyßpyridin-Z-yl, 4-(1-mety1-1H-imidazo1-4-y1)fenyl, 4-(1H-imídazo1-4- yl)fenyl, 5-[2-(hydroximetyDfenyHpyñdin-Zyl, 2'-(hydroximetyl)bifenyl-4-y1, 5-(2- [(dimetylamino)meWHfenyBpyrIdin-Z-yl, 2'-[(dimetylamino)metyI]bifeny1-4-y1, 5- fluormetyIpyrazin-Z-yl, S-difluormetylpyrazin-Z-yl, S-metylpyrazin-Z-yl, 2-mety1- pyrimidin-S-yl, lfluormetylpyrimidin-S-yl, 2-difluormety1pyrimídin-5-yI, Z-trifluor- meiylpyrimidjn-S-yl, Z-cyldoprøpylpyñmidin-S-yl, isotiazol-S-yl, S-metylisotiazol-S- yl, S-fluormetylisoüazol-S-yl, 4-(dimety1aminokarbony1)feny1, 4-(mety1amino- karbonyßfenyl, 4-(moxfolin-4-ylkarbonyljfenyl, 4-(piperidjn-I-ylkarbonyhfenyl, 3- fluor~4- (pyrrolídín- l-ylkarbonyhfenyl, S-(pyrrolidin- 1-y1karbonyl)pyrid.in-2-y1, 5- v (dimetylaminokarbonyUpyridín-Z-yl, 5-(morfolin-4-ylkarbonyl)pyridin-Z-yl, kínolin- 4-y1, ó-metoxipyridin-S-yl, 6-(morfo1in-4-yl)pyridin-3-y1, 4-(dimety1aminometyl)feny1, S-(dimetyIaminometyUpyñdin-Z-yl, 5-(dímetyl-aminokarbonyDpyfidin-Z-yl, 4- [hydroxflpyridin-S-y1)mety1]fenyl, 6-[(hydroxi(pyridin-3-y1)mety1]pyridin-3-yl, 6- (dimetylamínokarbonyflpyridin-S-yl, 4-(4-hydrozdpiperidin- l-yllcarbonyhfenyl, 4-(4- metoxipiperidin- 1-y1karbonyl)feny1, 5-(4-metoxipiperidin- l-ylkarbonyhpyridin-Z-yl, 6-(4-metoxipiperidin-l-ylkarbonyhpyridjn-S-yl, fenoxi, bensyloxi, Z-tienyl, 2-iso- propyl-lß-fiazol-S-yl, 4-(pyfimidin-2-yflfenyl, 4-(pyñmidin-4-yl)fenyl och S-(metoxi- mety1)1>yfidin-2-y1; R; år OH; Ra, R4, Rs, RÖ, Ry och Rs år H; och m = 1.
Föreliggande uppfinning avser också föreningar med formeln III: 529 3-61 - æ Fl 39 » E, ärr*°"â'“~fií>f==» 43.3; EI enanüomerer, diastereomerer, enanfiomert anrikade blandningar, racemíska blandningar därav, kristallina former, icke-lcristallína former, amorfa former därav, solvat därav, metaboliter därav och farmaceutiskt godtagbara salter, där: Rl är vald ur gruppen beståcnde av fenyl, pyridin-Z-yl, 4~mety1feny1, S-metylfenyl, Z-metylfcnyl, 4-bromfenyl, S-bromfenyl, 4-klorfenyl, 3-k1orfeny1, 4-trifluormetyl- fenyl, S-trifluormetylfenyl, Z-tzüluormetylfenyl, Z-metozcifenyl, SA-mctylendioxi- fenyl, 4-fluorfeny1, 3-1rifluormetyl-1H-pyrazol-1-y1, S-fluorfenyl, S-klorfenyl, 4- metoxifenyl, S-metozzifenyl, pyridin-4-y1, pyridin-S-yl, ö-metylpyridin-Z-yl, ö-metyl- pyridjnß-yl, 6-ety1pyridín-3-yl, ö-isopropylpyridín-S-yl, ldnolin-4-yl, S-metyl- IH- pyrazol-Lyl, 3,5-dimety1-1H-pyrazo1-1-y1, 4-cyanofenyl, 4-(mety1-aminokarbonyD- fenyl, l-oxidopyridin-4-yl, pyridin-Z-yl, 4-mety1pyrídin-2-y1, S-metylpyridín-Q-yl, 6- metoxipyridin-Z-yl, ö-metoxipyridin-S-yl, 6-mcty1pyridin-3-y1, G-etylpyrídin-S-yl, 6- isopropylpyfidin-S-yl, ö-cyklopropylpyridin-S-yl, l-oxidopyxidin-S-yl, l-oxido- pyridin-Z-yl, S-cyanofenyl, 3~(mety1am.inokarbonyl)feny1, 1-oxid0pyridin-4-y1, 4- (morfolin-4-yllcarbonyflfenyl, 5-(morfolin-4-ylkarbonyl)pyridín-2-y1, 6-(morfo1in-4- ylkarbonyhpyridin-S-yl, 4-(4-metylpiperazín- l-ylkarbonyflfenyl, ö-(azefin- 1-y1)- pyridin-S-yl, S-cyanopyridin-Z-yl, G-cyanopyridin-S-yl, S-(metoximetyhpyridin-Z-yl, S-(l-hydroxi-l-metyletyhpyridin-Z-yl, S-dimetylaminometyl, 4-ety1aminokarbony1- fenyl, 4-isopropylaminokarbonylfenyl, 4-tert-buty1aminokarbonylfcny1, 4-dimetyl- amínokarbonylfenyl, 4-(azetídin-l-yhkarbonylfenyl, 4-(pyrrolidin- l-yßkarbonylfenyl, 4-(morfoIin-4-y1)karbony1feny1, 4-(dimetylaminokarbonyl)-Z-metylfenyl, 2-mety1-4- (metylaminokarbonyflfenyl, 3-metyl-4-(metylaminokarbonyhfenyl, 4-(dimetylamino- karbonyU-S-metylfenyl, S-metyl-ll-(pyrrølidin-l-ylkarbonyhfenyl, 4-(dimetylamino- karbonyD-S-fluorfenyl, 4-[(2,2,Z-trifluoretyl)aminokarbonyflfenyl, 3-fluor-4-mety1- amirnokarbonyl-fenyl, 4-ety1amjnokarbony1-S-fluorfenyl, S-metylamjnokarbonyl- fenyl, S-dimetylaminokarbonylfcnyl, S-dímctylamirlokarbonyl-Q-mctoxifenyl, 2» metoxi-S-metylamjnokarbonylfcnyl, S-(metylamínokarbonylaminqfenyl, ö-(morfolin- 4-y1)pyridin-3-yl, ó-dímetylamínopyfldin-S-yl, ö-isopropylaminopyrid-B-yl, 6- (pyrrolídjn-l-yflpyridin-S-yl, ó-cyklopropylaminopyridin-S-yl, ó-etozcipyfldjn-S-yl, 6- (Z-fluoretozcÜpy-ridin-S-yl, 6 (2,2-difluoretoxi)pyridin-3-yl, 6-(2,2,2-trifluoretoxi)- pyridín-S-yl, 4-jodfeny1, S-(pyrrolidín-1-y1karbony1)-2-pyridy1, 5-(moñolín-4-yl- karbonyU-Z-pyridyl, S-dimetylaminokarbonyl-Z-pyñdyl, 4-metylaminokarbony1~ aminofcnyl, ö-(l-hydrozci-1-mety1ety1)pyridin-3-y1, 4-(1-hydroxi-l-metyletyhfenyl, 4- (metozcimetyhfenyl, S-fluOrA-(metozdmctyhfenyl, 4-(dimetylamino)fenyl, 4-(dimetyl- amino)-3-fluorfeny1, lH-indazol-S-yl, l-metyl- lH-indazol-S-yl, Z-metyl-IH-indaml- 5-y1, LS-tiazol-Z-yl, S-etyl-LS-tiazol-Z-yl, S-(metylaminokarbonyh-LS-tiazol-Z-yl, LS-tiazol-S-yl, 2-(metøzdkarbonylamino)-LS-tiazol-S-yl, Z-isopropyldß-tiazol-S-yl, 5-(pyríd5n-3-y1)-1,3-tiazo1~2-yl, 5-(morfo1in-4-y1karbony1)-1,3-tiazol-2-yl, 5~amino- karbonyl-LS-üazol-Z-yl, S-dimetylaminokarbonyl-LS-fiazol-Z-yl, S-(pyrrolidjn-l- ylkarbony1)-1,3-tíazo1-2-y1, S-allyl-LS-tiazol-Z-yl, 5~propy1-1,3-tiazo1-2-y1, 5-ety1- amínokarbonyl-lß-tiazol-Z-yl, S-fenyl-LS-tiazol-Z-yl, S-metyl-LS-fiazol-Z-yl, 5- hydroximetyl- 1 ß-tiazol-Z-yl, S-(I-hydrozd- l-metyletyfl- 1 ß-fiazol-Z-yl, S-metoxi- metyl- 1 ,3-tíazø1-2-y1, 5-(2-pyridyl)- 1 ,3-tiazo1-2-y1, Z-(pyrrolidín- 1-y1)- 1 ,3-t1'azol-4-y1, 2~(mørfolin~4-yl)-1,3-tiazo1-4-yl, Z-metyl-LS-tiazol-S-yl, Z-(I-hydrozd-l-meiyletyh- : 529 361 9 1 ,3-fiazol-5~y1, Z-(pyrrolidjn- 1-y1)- 1 ,3-tíazo1-5-y1, Z-etoxi- 1 ß-tiazol-S-yl, 2-etyl- 1 ,3- tiazol-S-yl, Z-(pyrrolidin- 1 -y1mety1)- 1 ß-üazol-S-yl, 2-(morfo1in-4-y1)- 1 ,3-tiazo1- 5-y1, Z-mctoximctyl- 1 ß-tiazol-S-yl, Z-isobutyl- 1 ß-tiazol-S-yl, Z-etylaminokarbonyl- 1 ,3- tiazol-S-yl, Z-(pyrrolidjn- l-ylkarbonyfl- lß-fiazol-S-yl, 2-(morfolin-4-ylkarbonyfl- 1 ,3- I fiazol-S-yl, 2-(3-pyridy1)-LS-fiazcl-S-yl, 2-(2_-pyridy1)-lß-tiazol-S-yl, 4-metyl-1,3- fiazo1-2-y1, lß-benso-fiazol-Z-yl, pyrimídin-:S-yl, pyrimidin-Z-yl, pyrídazin-4-yl, py- ridazin-S-yl, pyrazin-2-y1, Q-metyIpyfimidin-S-yL Z-etylpyridin-S-yl, Z-isopropyl- pyrimidin-S-yl, Z-cyklopropylpyrimidin-S-yl, Z-metoxipyrimidin-S-yl, Z-etoxi- pyñmidin-S-yl, Z-(Z-fluoretoxflpyrimídin-S-yl, pyrimidín-4-yl, 4-(pyrimídjn-5- yl)feny1, 4-(1,3~oxazo1-2-yl)feny1, 4-(1H-imidazo1-1-y1)feny1, 4-(morfolin-4-y1)feny1, 5- (pyrazin-Z-yßpyridin-Z-yl, 4-(1-mety1- lH-imidazobå-yflfenyl, 4-(4,6-dimetyl- pyrimidin-S-yßfenyl, ó-brompyridin-S-yl, S-brompyridin-Z-yl, 4'-(mety1su1fonyl)- bifeny1-4-y1, 3'-(metyISuIfOnyUbifenyIA-yl, 3'-(metoxikarbonyl)bifeny1-4-y1, 4-(2,3~ djhydro-IA-bensodíoxin-ó-yflfenyl, 4'-(dimetyl-amino)bifenyl-4-yl, 4-(pyridin-3- y1)feny1, 4-(1H-pyrazo1-4-y1)fenyl, 4-(3,3'-bipyridin)-6-yl, 4-(3,4'-bipyfidin)-6-y1, 5~(3- V 4 acetylfenyDpyridjn-Z-yl, 5-[3-(di1nety1amino)feny1]pyridin-2-y1, S-[S-(trífluclmctyß- fenyflpyridin-Z-yl, 5-[4-(mctyl-sulfonyflfenyflpyridin-Z-yl, 5-(4-metoxifcnyUpyIídin-2- yl, S-(S-metozdfenyhpyridin-Z-yl, 5-[3-(aminokarbonyhfenyflpyIidin-Z-yl, 5-(4-fluor- feny1)pyridin-2~y1, 5-(3,4-di.fluorfeny1)pyridin-2-y1, 5-(3,5-dimety1isøxazo1-4-y1)- pyridin-Z-yl, 5-(l-metyl-1H-pyrazol-4-y1)pyrid.in-2-yl, 5-(1H-pyrazo1-4-y1)pyridin-2- > yl, 5-(1-bensofilran-2-yhpyridin-2-yl, 5-(1,3-bensodioxol-S-yHpyridin-Z-yl, 5-(2- formy1feny1)pyridin-2-y1, 4-(2'-formylbifeny1~4-yl, 5-(1,3-oxazo1-2~y1)pyridin-2-y1, 6- ( 1 ,3-oxazo1-2-y1)pyridjn-3-y1, 4-( 1 ,3-tiazo1-2-y1)feny1, 5-(1 ß-tiazol-Z-yhpyridin-Z-yl, 6-(1 ,3-tiazo1-2-y1)pyridin-3-y1, 6-(1H-imidazol- 1-y1)pyridin-3-y1, S-(II-I-imidazol-l- y1)pyridín-2-y1, G-fenyIpyIídin-B-yl, S-(pyrimidin-S-yhpyridin-Z-yl, S-(pyrimídin-Z- yhpyridin-Z-yl, 5-(3-amínokarbonyHenyDpyridinQ-yl, 4-(l-mety1-1H-imidazo1-4- y1)feny1, 4-(1H-imídazo1-4-y1)feny1, 5-[2-(hydroxímetyDfenyHpyridin-Z-yl, 2'-(hydroxi- mety1)bifeny1-4-y1, 5-{2-[(dimetylamino)mety1]feny1}pyridin-2-y1, 2'-[(dimety1amjno)- metyl}bifenyl-4-y1, S-fluormetylpyrazin-Z-yl, S-difluormetylpyrazin-Z-yl, S-metyl- pyrazin-Z-yl, Z-metylpyrimidin-S-yl, Z-fluormetylpyfimídin-S-yl, 2-difluormety1- pyrímídjn-S-yl, Z-trifluormetylpyrimídín-S-yl, Z-cyklopropylpyfimídin-S-yl, isotiazul- S-yl, 3-mety1isoüazo1-5-y1, S-fluormetylísotiazol-S-yl, 4-(dimetylaminokarbonyßfenyl, 4-(metylaminokarbonyflfenyl, 4-(morfolín-4-ylkarbonyl)fenyl, 4-(piperidin-1-y1- karbonyUfCnyI, 3-fluor-4-(pyrrolidin- l-ylkarbonyhfenyl, S-(pyïrolidin- l-yl-karbonyh- pyridin-Z-yl, 5-(dimetylaminokarbonyflpyfidin-Z-yl, 5-(morfo1in-4-yl-karbony1)- py_rid.in-2-yl, lcinoljn-4-yl, ö-metozdpyridin-S-yl, ö-(morfolin-4-yflpyridin-3-yl, 4- (mmetylaminometyflfenyl, S-(dimetylaminometyhpyridin-Z-yl, 5-(dimety1amíno- karbonyD-pyfidin-Z-yl, 4-[hydroxi(pyridin-3-y1)mety1]feny1, ö-[fixydrozzi-(pyridin-S- ylhxletyllpyridin-S-yl, 6-(dímety1aminokarbony1)pyridin-3-y1, 4-(4-hydroxipiperidin- l-ylkarbonynfcnyl, 4-(4 metoxipiperidin- l-ylkarbonynfenyl, S-(ßf-metozdpiperidin-l- ylkarbonyDpyñdjn-Z-yl, 6-(4-met0xipiperídin-l-ylkarbonyhpyridín-S-yl, fenoxi, ben- syloxi, Z-tienyl, Z-isopropyl-lß-tiazol-S-yl, 4-(pyrimídin-2-yflfenyl, 4-(pyrimidjn-4- yl)feny1, och S-(metoximetyßpyñdin-Z-yl; RZ, R37 R4s RS: RÖ, R? Ûch RQ år Ûch m=l. 529 3611 10 Föreliggande uppfinning avser också en förening med formeln III: Rain. êšïšwr H = 944-39: E! enantíomerer, diastereomerer, enantiomert anrikade blandningar, racemiska bland- ningar därav, lcristallina former, icke-kristallina former, amorfa former därav, solvat därav, metaboliter därav och farmaceufiskt godtagbara salter, där: R; är vald ur gruppen bestående av fenyl, pyridin 2-yl, 4-mety1feny1, 3-metylfeny1, Z-metylfenyl, 4-bromfenyl, 3-bromfeny1, 4-k1orfeny1, S-klorfenyl, 4-1Iifluormetyl- fenyl, 3-trifluormetylfenyl, Z-uifluormetylfenyl, Z-metoxiíenyl, SfI--metylendioxi- fenyl, 4-fluorfeny1, 3-1Iifluormety1-1H-pyrazo1-1-yl, S-fluorfenyl, 4-metoxifenyl, 3- metoxifenyl, pyridin-4-y1, pyridin-S-yl, kinolin-4-y1, 3-mety1-1H-pyrazo1- l-yl, 3,5- djmetyl- lH-pyrazokl-yl, 4-cyanofenyl, 4-(metylaminokarbonyflfenyl, l-oxido- pyridjn-4-y1, 4-mety1feny1, 4-metoxifeny1; S-rnetoxifenyl, 4-fluorfeny1, S-fluorfenyl, pyridín-Z-yl, pyridín-S-yl, pyridin-4-y1, 4-mety1pyridin-2-y1, S-metylpyridin-Z-yl, 6- metylpyridin-Z-yl, ó-metoxipyridin-Q-yl, ó-metozcipyridin-S-yl, ö-metylpyridjn-S-yl, ö-etylpyr-idín-S-yl, 6-isopropylpyridin-3-yl, Ö-cyklopropylpyridjn-S-yl, I-oxido- pyridjn-S-yl, l-oxídopyridin-Z-yl, S-cyanofenyl, S-(metylamínokarbonyflfenyl, 1- oXídOpyIidinA-yl, 4-(morfo1in-4-y1karbony1)feny1, 5-(morfolin-4-ylkarbonyflpyridin- 2-y1, 6- (morfolin-4-y1karbony1) pyridin- 3-y1, 14-(4-mety1piperazin- 1 -y1karbonyl)feny1, ö-(azetin-l-yflpyridin 3-yl, S-cyanopyridin-Z-yl, ö-cyanopyrídin-S-yl, S-(metoxr- mety1)pyridín-2-yl, 5-(l-hydroxi-l-metyletyhpyridin-Z-yl, S-dimetylaminometyl, 4- etylamirrokarbonylfenyl, 4-isopropylaminokarbonylíenyl, 4-tent-butylaminokarbonyl- fenyl, 4-dimetylaminokarbonylfenyl, 4-(azetídin-1-y1)karbony].feny1, 4-(pyrro1idin-1- yhkarbonylfenyl, 4-(morfolin-4-yflkarbonylfenyl, 4-(djmety1amínokarbonyD-2-metyl- fenyl, 2-mety1-4-(metylaminokarbonyflfenyl, 3~metyl-4-(metyiaminokarbonyflfenyl, 4-(dimctylamirxokarbonyl)-ß-metylfenyl, 3-metyl-4-(pylrolidin-l-ylkarbonyflfcnyl, 4- (dimetylaminokarbonyl)-S-fluorfenyl, 4-[(2,2,2-trifluorety1)aminokarbonyflfenyl, 3- fluor-4-rnetylaminokarbonyl-fenyl, 4-ety1aminokarbony1-3-fluorfenyL S-metylamino- karbonylfenyl, S-dimetylammokarbonylfenyl, S-dímetylamínokarbonyl-Z-metoxi- Afenyl, 2-metoxi-S-metylaminokarbonylfenyl, S-(metylaminokarbonylaminofienyl, 6- - (morfolin-4-yl)pyridin-3-yl, ö-dímetylaminopyñdin-S-yl, ö-isopropylaminopyrid-S-yl, 6-(pyrro1idin-1-yUpyridín-3 yl, ö-cyklopropylaminopyridín-S-yl, ö-etoxipyridin-B-yl, Ö-(Z-fluoretoxflpyridin-S-yl, 6-(ZQ-difluoretoxflpyridin-S-yl, 6-(2,2,2-trifluoretoxi)- pyridin-S-yl, 4-jodfenyl, S-(pyrrolidin-I-yIkarbonyD-Z-pyridyl, 5-(morfo1in-4-y1- karponyDQ-pyridyl, S-dimetylamínokarbonyl-Z-pyridyl, 4-mety1aminokarbonyl- ammofenyl, ö-(l-hydroxi- 1-mety1ety1)pyridin-3-y1, 4-(l-hydrozci-1~mety1ety1)fenyl, 4- (rnetozdmetyflfenyl, 3-fluor-4-(metoximetyflfenyl, 4~(dimetylamíno)feny1, 4-(dimety1- aminq-S-fluorfenyl, lH-indazol-S-yl, l-metyl- lH-irrdazol-S-yl, 2-metyl-lH-indazol- 5-y1, 1,3-tiazol-2-yl, S-etyl-lß-üazol-Z-yl, 5-(mety1aminokarbony1)-1,3-tiazo1-2-y1, i 1 ß-tiazol-S-yl, Z-(metozcikarbonylaminoyl ß-tiazol-S-yl, Z-isopropyl- LS-fiazol-S-yl, S-(pyridin-S-yh-lß-tiazol-Z-yl, 5-(morfolin-4-ylkarbonyl)-1,3-tiazo1-2-y1, S-amino- karbonyl- 1 ß-üazol-Z-yl, S-dímetylarnínokarbonyl- 1 ,3-tiazo1-2-y1, S-(pyrrolídin- 1- y1karbony1)-1,3-fiazo1-2-y1, S-allyl-lß-tiazol-Z-yl, S-propyl-LS-tiazol-Z-yl, S-etyl- aminokarbonyl-LS-tiazol-Z-yl, S-fenyl-lß-tiazol-Z-yl, S-metyl-LB-tiazol-Z-yl, 5- 1529 361 11 hydroximetyl-lß-tiazol-Z-yl, S-(I-hydroxi-1-rnety1etyl)-1,3-fiazo1-2-y1, S-metozcí- metyl- 1 ,3-tiazo1-2-y1, 5-(2-pyridy1)- 1 ,3-tiazo1-2-y1, Z-(pyrrolidjn- 1-y1)- 1 ,3-fiflZ01-4~YL 2-(morfo1jn-4-y1)- 1 ,3 -tiazo1-4-y1, Z-metyl- 1 ,3-tiazol- S-yl, 2-( l-hydroxi- 1 -metyletyl)- LS-tiazol-S-yl, Z-(pyrrolídin- 1-y1)-1,3-tiazo1-5~y1, 2-etoxi-1,3-tíazo1-5-y1, 2-ety1-1,3- tiazol-S-yl, 2- (pyrrolidjn- 1-y1me1yl)- 1 ß-fiazol-S-yl, 2-(morfolin-4-yl)- 1 ,3-1:iazo1- 5-yl, Z-metozcimetyl-LS-fiazol-S-yl, Z-isobutyl-lß-tiazol-S-yl, Z-etylaminokarbonyl-lß- tiazo1»5-y1, Z-(pyrrolidin- l-ylkarbonyh- 1 ß-tiazol-S-yl, 2-(morfolin-4-ylkarbonyfl- 1 ,3- tiazol-S-yl, 2-(3-pyridy1)-LS-tiazol-S-yl, 2-(2-pyridy1)-1,3-fiazol-5-yl, 4-mety1-1,3- üazol-Z-yl, LS-benso-tiazol-Q-yl, pyrimidin-S-yl, pyrimidjn-2-y1, pyridazin-4-y1, py- ridazin-S-yl, pyrazin-Z-yl, Z-metoxtipyrimidin-S-yl, 2-etoxipyrimidín-5-y1, 2-(2-fluor- etoxflpyrímidjn-S-yl, Z-metylpyrimídin-S-yl, 2-ety1pyñdin-5-y1, Z-isopropyl- pyrimidin-S-yl, 2-cyklopropylpyrimidjn-5-yl, pyrimidin-4~yl, 4-(pyrimidin-5-y1)fen_y1, 4-(1,3-oxazo1-2-y1)feny1, 4-(lH-imidazol-l-yflfenyl, 4-(morfolin-4-yfifenyl, S-(pyrazln- 2-yl)pyridin-2-y1, 4-(1-mety1-IH-imidazol-S-yflfenyl, 4-(4,6-dímety1pyrimidin-5- y1)feny1, ö-brompyridin-S-yl, 5-brompyridin-2-y1, 4'-(metylsulfonyßbifenyl-4-yl, 3'- (mety1su1fony1)bifeny1~4-y1, 3'-(metoxikarbonyl)bifenyl-4-yl, 4-(2,3-dihydro-1,4- bensodíoxcin-ö-yßfenyl, 4'-(dimetyl-ami.no)bifenyl-4-yl, 4-(pyridin-3-y1)feny1, 4-(1H- pyrazo1-4-y1)feny1, 3,3'-bipyridin-6-y1, 3,4'-bipyridin-6-y1, S-(S-aQetyLfenyDpyridjn-Z- yl, 5-[3-(dímety1amino)feny1]pyridin-2-y1, 5-[3-(trifluormetyDfenyHpyridin-Z-yl, 5-[4- (metyl-sulfonyhfenyllpyridin-2-y1, 5-(4-metozdfenyl)pyridin~2-yl, S-(S-metoxifenyfl- pyridin-Z-yl, 5-[3-(aminokarbonyflfenyflpyridin-2-yl, 5-(4-fluorfenyl)pyridin-2-yl, 5- (SA-difluorfenyhpyrídin-Z-yl, 5-(3,5-dimety1isoxazo1-4-y1)pyridin-2-y1, S-(I-metyl- 1H-pyrazo1-4-y1)pyridin-2-y1, 5-(1H-pyrazo1-4-y1)pyridin-2-y1, S-(I-bensofuran-Z- yl)pyridín-2-yl, 5-(1,3-bensodioxøl-S-yl)pyridin-Z-yl, S-(Z-formylfenyhpyridin-Z-yl, 4- (2'-formylbifenyl-4-yl, 5-( 1 ß-oxazol-Z-yflpyridin-Z-yl, 6-(lß-oxazol-Z-yflpyridin-S-yl, 4-(1 ,3-tiazol-2 -y1)feny1, 5-(1 ,3-tiazol-2-yl)pyridin-2-yl, 6-(1 ,3-tiazo1-2-y1)pyridin-3-y1, 6-(1H-imidazo1- 1-y1)pyridin-3-y1], S-(IH-imidazol- l-yhpyridin-Z-yl, ö-fenylpyridjn-S- yl, S-(pyñmidjn-S-ylmyridin-Z-yl, 5-(pyrimídin-2-y1)pyridin-2-yl, 5-(3-amjno- karbonylfenyhpyridin-Z-yl, 4-(1~metyl-1-H-imidazol-4-y1)fcny1, 4-(1H-imidazo1-4~ yl)feny1], 5-[Z-(hydroximetyflfenyflpyridin-Z yl, 2'-(hydrozdmetyl)bifenyl-4-yl, 5-{2- (dimetylamirro)mety1]feny1}pyridin-2-y1, 2'-[(dimety1amino)mety1]bifenyl-4-y1, S-fluor- metylpyrazin-Z-yl, S-difluormetylpyrazin-Z-yl, S-metylpyrazin-Z-yl, Z-metyl- pyrimídin-S-yl, Z-fluormetylpyrimídinß-yl, Z-difluormetylpyrímidin-S-yl, Z-trifluor- metylpyrimidin-S-yl, Z-cyklopropylpyrimídin-S yl, isotiazol-S-yl, S-metylisotíazol-S- yl, S-fluormetylisofiazol-S-yl, 4-(dimetylaminokarbony1)feny1, 4-(metylamino- karbonyhfenyl, 4-(morfolín-4-ylkarbonyl)fenyl, 4-(piperidjn- l-ylkarbonyhfenyl, 3- fluor-4-(py1ro1idin-l-ylkarbonyflfenyl, S-(pyrrolidin-1-y1-karbony1)pyfidin-2-y1, 5- (dimetylaminokarbonyhpyridin-Z-yl, 5-(morfclin-4-yl-karbonyhpyridin-2~y1, lcmolin- 4-yl, G-rnetozcipyridin-S-yl, 6-(morfo1in-4-y1)pyridin-3-y1, 4-(dimetylaminometyhfenyl, S-(dimetylaminomctyflpyridjn-Z-yl, S-(dimetylaminokarbonyl)-pyridin-2~y1, 4- [hydroxflpyridín-S-y1)mety1]feny1, ö-Khydroxi-(pyfidin-S-yDmetyHpyridjn-S-yl, 6-(di- metylaminokarbonyhpyridjn-S-yl, 4-(4~hydrozdpiperidin- l-ylkarbonyflfenyl, 4-(4- metoxipiperidjn- 1 -ylkarbony1)feny1, 5-(4-metoxipiperidin- 1 -ylkarbonyhpyridjn-Z-yl, 6-(4-metoxipiperidín-l-ylkarbonyhpyridjn-S-yl, fenoxi, bensyloxi, 2~tieny1, 2-iso- propyl- LS-fiazol-S-yl, 4-(pyrimidin-2-y1)fenyl, 4-(pyrimidin-4-y1)feny1 och S-(metoxi- mßfYDPYIídín-2-Y1; RmRs. RmRaRsochRaårl-I; Rv år hydroxi; och m = 1.
Föreliggande uppfinning avser också en förening med formeln III: 529 361 12 . Hg. . a, f*- _ emïwàwigæ* , H4 a. H1 ' m enantiomerer, diastereomerer, enanfiomeranrikade blandningar, racemiska bland- ningar därav, kristallina former, icke-kristallina former, amorfa former därav, solvat därav, metaboliter därav och farmaceutiskt godtagbara salter, där: R1 är var för sig oberoende av varandra vald ur gruppen bestående av: karbocykel, heterocykel, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, arylalkenyl, he- teroarylalkenyl, arylalkynyl, hetero-arylalkynyl, arylaminokarbonyl, heteroarylami- nokarbonyl, arylkarboxamido, heteroaryl-karboxamido, arylureido, heteroarylurei- do, axyloxi, heteroaryloxi, arylalkoxi, heteroarylalkoxi, arylamino eller heteroaryla- mino och där nämnda karbocykel-, heterocykel-, a1yl-, arylalkyl-, heteroaryl- eller arylalkylgrupper kan vara substituerade med O-3 Rmsubstítuenter, där Rla är var för sig oberoende av varandra vald ur gruppen bestående av: halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxi, alkoxialkyl, alkyltioalkyl, hydroxlalkyl, mono-, di- eller trihaloalkyl, mono-, di- eller trihalo-alkoxi, nitro, amino, mono- eller disubstituerad amino, mono- eller disubstituerad aminoalkyl, aminokarbonyl, mono- eller disubsfitlierad aminokarbonyl, cyklisk aminokarbonyl, aminosulfonyl, mono- eller disubstituerad aminosulfonyl, alkylkarbonyl, cyklisk alkylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, alkylsulfonyl, cyklisk alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, karboxylsyra, fórestrad karboxylsyra, alkylkarbonylamino, cy- klisk alkylkarbonylamino, aryl-karbonylamino, heteroarylkarbonylamino, cyano, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryloxialkyl, heteroaryloxialkyl, aryltioalkyl, heteroarylüo- alkyl, karbamat, mono- eller disubstituerat karbamat, Rrn-aryl eller Rw-heteroaryl, där Ru, är H, halogen, OH, amino, mono- eller disubstituerad amino, mono-, di- eller tri- haloalkyl, alkoxi, mono-, di- eller tri-haloalkoxi, hydroxialkyl, alkoxialkyl, aminoalkyl, mono- eller disubsfituerad aminoalkyl, karboxamid, sulfonamid, kar- bamat, urea eller cyano; R2 är var för sig oberoende av varandra vald ur gruppen bestående av: H, amino,“mono- eller di-substituerad amino, OH, karboxyl, förestrad karboxyl, karboxamid, N-monosubstituerad karboxamid, och NN-disubstituerad karboxamid, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxi, tioalkyl, mono-, di- eller trihaloalkyl, halogen, aryl eller heteroaryl; valfritt kan R; och R; vara bundna till varandra så att en spirocykel bildas; Ra, R4, Rs, och Rs är var för sig oberoende av varandra valda ur gruppen bestående av: H, amino, OH, alkyl, haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, alkozn' och tioalkyl, valfritt kan R; och Rø, vara cykliserade under bildning av en karbocykel eller heterocykel med 0-3 Ra- substituenter, där Ra är vald ur gruppen bestående av halogen, alkyl, alkoxi, tioal- kyl, mono-, di- eller trihaloalkyl, mono-, di- eller trilialoalkorci, nitro, amino, kar- boxyl, förestrad karboxyl, karboxamido, tiokarboxamido, cyano, mono-, disubstitu- erad, eller polysubstituerad aryl och heterocykel valfritt innehållande 0-3 Rb, där RI, år vald ur gruppen bestående av halogen, alkyl, alkoxi, tioalkyl, mono-, di- eller tri- haloalkyl, mono-, di- eller trihaloalkoxi, nitro, amino, karboxyl, förestrad karboxyl, karboxamido, tiokarboxamido och cyano; i 529 361 13 valfritt år R; och R4 eller Rs och Rf, cykliserade under bildning av ett överbryggat bicykliskt system med en etylenbrygga; valfritt är Rv, och Ró cykliserade under bildning av ett överbryggat bicykliskt system med en metylengmpp eller en etylengnipp eller en heteroatom vald ur gruppen be- stående av N, O och S; j R-f och Rs är var för sig oberoende av varandra valda ur gruppen bestående av väte, Ci-Cs-alkyl, eventuellt kan C1-C8-alkyl vara avbruten av syre eller svavel; alkoxi, mono-, di- eller irihaloalkyl, mono-, di- eller irihaloalkoxi, alkoxialkyl, aryloxi, hete- roaryloxi, arylalkoxi, heteroarylalkoxi, aryloxialkyl, heteroaryloxialkyl, arylalkoxial- kyl eller heteroarylalkoxialkyl; valfritt kan Rv och Ra vara cykliserade under bildning av en spirokarbocykel eller spiroheterocykel; och m = 0-5.
Föreliggande uppfinning avser också läkemedelskompositioner, vilka innefattar anti-inflammatoriska och/ eller immunmodulatoriska föreningar med formeln Ill som visas ovan, vilka verkarvia antagonism av CCR2-receptorn ' (även känd som' MCPI-receptorn), vilka därför inhiberar monocytlcemoatti-aktantproteinet (MCP- 1) .
Föreliggande uppfinning avser också läkemedelskompositioner, vilka innefattar an- 'ciínflammatoriska och/ eller immunmodulatoriska föreningar med formeln III som visas ovan, vilka verkar via antagonism av CCR5-receptom (även känd som MCP- l- receptom), som därför inhiberar monocytkemoattraktantproteinet- 1 (MCP-1). Före- liggande uppfinning avser också föreningar med formeln III, vilka är moderatorer av CCR2-kemokinreceptorfunktion och användbara vid förebyggande eller behandling av inflarnmatoriska tillstånd och sjukdomar, såsom reumatiod artrit, allergiska sjukdomar, psoriasis, atopisk dermatit, lupus och astma.
Föreliggande uppfinning beskiver också föreningar med formeln III, vilka är modera- torer av CCRS-kemokinreceptorñiriktion och är användbara vid förebyggande be- handling av inflammatoriska tillstånd och sjukdomar, såsom reumatoid artrit, al- lergiska sjukdomar, psoriasis, atopisk dermatit, lupus och astma.
Uppfinriingen avser också läkemedelskompositioner innefattande föreningar valda ur gruppen med formel III samt användningen av dessa föreningar och kompositio- ner vid förebyggande eller behandling av sjukdomar, varvid CCR2- kemokinreceptorer är inblandade.
Uppfiriningen avser dessutom läkemedelskompositioner innefattande föreningar valda ur gruppen med formeln III samt användningen av dessa föreningar och kom- positioner vid förebyggande eller behandling av sjukdomar, varvid CCR5-kemo- kinreceptorer år inblandade. Uppfinningen avser dessutom ett förfarande för be- handling av inflammation, reumatoid artrit, lupus, systemisk lupus erythematosus, ateroskleros, restenos, immunstörningar och transplantatavstötning hos däggdjur i behov därav, vilket innefattar att man till ett sådant däggdjur administrerar en te- rapeutiskt effektiv mängd av en lâkemedelskomposition innehållande en förening enligt formeln IH i blandning med ett farmaceutiskt godtagbart hjâlpämne, ett spädningsmedel eller en bärare. 529 361 14 Beskrivning av föredrggga utföringsformer Substituenterna i arylgrupperna, arylalkylgrupperna, heteroarylgrupperna, het6r0- arylalkylgruppema och de heterocykliska grupperna enligt uppfinningen är valda ur gruppen bestående av halogen, alkyl, alkoxi, monohaloalkoxi, di-haloalkoxi, triha- loalkoxi, tioalkyl och mono-haloalkyl, di-haloalkyl, hi-haloalkyl, nitro, amino, kar- boxyl, fórestrad karboxyl, karboxamid, tiokarboxamido och cyano. Substituentema kan i synnerhet också väljas ur gruppen bestående av trifluorrnetyl, CH-alkyl, halo, trifluormetoxi, fluorinetoxi, difluormetoxi, CLS-alkoxi, CLS-alkanoyl, C14- alkanoy- loxí, C1-5- alkylamino, di(C1-5-alkyl)-amino, CLS-alkanoylamino, nitro, karboxi, kar- bamoyl, Cbs-alkoxikarbonyl, fiol, C1.5-su1fonamid, karbamoyl-Cbs-alkyl, N-(Ci-s- alkynkarbamoyl-CLS-allcyl, N-(CLs-alkylkarbamoyl-Ci-s-alkyl, N-(Ci-s- alkylhkafbamOyl-Cpyalkyl, hYÖIOICÃ-Cps-âlkyl 61161' C1-5-âlk0Xl-C1.4-âlkyl.
Termerna halo eller halogen, avser själva eller som en del av en annan substituent om inte annat anges en fluor-, klor-,brom eller jodatom. Termer såsom haloalkyl är på 'liknande sätt avsedda att innefatta monohaloalkyl och polyhaloalkyl. Termen halo(C1-C4)-alkyl år till exempel avsedd att innefatta trifluorometyl, 2,2,2-1Iifluoro- etyl, 4- klorbutyl, 3-brompropyl, och liknande.
Termen alkyl som används antingen separat eller som ett suflix innefattar raka och grenade strukturer, såsom primära alkylgrupper, sekundära alkylgrupper och terti- ära alkylgrupper. Dessa grupper kan innehålla upp till 15, företrädesvis upp till 8 och i synnerhet upp till 4 kolatomer. På liknande sätt avser termerna alkenyl och alkynyl omâttade raka eller grenade strukturer innehållande till exempel 2- 12, före- trädesvis 2-6 kolatomer. Cykliska grupper, såsom cykloalkyl, cykloalkenyl och cyk- loalkynyl har liknande egenskaper men har minst 3 kolatomer. Exempel på mättade kolvâtegrupper innefattar grupper, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sek-bulyl, cyklohexyl, (cyklohexyl)metyl, cyklopropylmetyl, homo- loger och isomerer därav, till exempel n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl och lik- nande. Exempel på omâttade alkylgrupper innefattar vinyl, 2-propenyl, krotyl, 2- isopentenyl, Z-(butadienyl), 2,4-pentadienyl, S-(IA-pentadienyl), etynyl, l- och 3- propynyl, 3-butynyl, och högre homologer och isomerer. I föreliggande patentskrift är cykloalkyl också avsedd att innefatta adamantyl-grupper och andra överbryggade föreningar. Termerna alkoxi, alkylamino och alkyltio (eller tioalkoxi) används ikon- venfionell betydelse och avser sådana alkylgrupper bundna till återstoden av mole- kylen via en syreatom, en aminogrupp resp. en svavelatom. Termer, såsom alkoxi och tioalkyl, innefattar därför alkylgrupper som definieras ovan, bundna fill den lämpliga funktionaliteten.
Andra lämpliga subsfituenter, vilka kan användas i de många kolringarna enligt föreliggande uppfimiing, såsom cykloalifafisk, aromatisk, icke-aromatisk hydrocy- klisk ring eller bensylgrupp, innefattar till exempel -OH, halogen (-Br, -Cl, -I och - F), -O(alifatisk, substituerad alifatisk, bensyl, substituerad bensyl, fenyl, substitue- rad fenyl, aromatisk eller substituerad aromatisk grupp), -CN, -NO2, -COOH, -NH2, -NH2 (alifatisk grupp, substituerad alifatisk, bensyl, substituerad bensyl, fenyl, sub- stituerad fenyl, aromatisk eller substituerad aromatisk grupp), -N (alifatisk grupp, substituerad alifafisk, bensyl, substituerad bensyl, fenyl, substituerad fenyl, aro- matisk eller substituerad aromatisk grupph, -COO(alifatisk grupp, substituerad alifatisk, bensyl, substituerad bensyl, fenyl, substituerad fenyl, aromatisk eller sub- stituerad aromatisk grupp), - CONI-lz, -CONH(alifatisk, substituerad alifatisk grupp, bensyl, substituerad bensyl, fenyl, substituerad fenyl, aromatisk eller substituerad ; 529 361 15 aromatisk grupp)), -SI-I, - S(alifatisk, substituerad alifatisk, bensyl, substituerad bensyl, fenyl, substituerad fenyl, aromatisk eller substituerad aromatisk grupp) och -NH- C=NH)-NH2. En substituerad icke-aromafisk heterocyklisk ring, bensylisk grupp eller aromatisk grupp kan också ha en alifatísk eller substítuerad alífatisk grupp som substituent. En substituerad alkylgrupp eller alífatisk grupp kan också ha en icke-aromatisk heterocyklisk ring, bensyl, substituerad bensyl, aromatísk eller substituerad aromatisk grupp som substituent. En substituerad icke- aromatisk heterocyklisk ring kan också ha = O, =S, = NH eller = N (alifatisk, aro- matisk eller substituerad aromatisk grupp) som substituent. En substituerad alifa- tisk, substituerad aromafisk, substituerad icke-aromatísk heterocyklísk ring eller substítuerad bensylgrupp kan ha mer än en substituent.
Karbocykelsubstimenten som definíeras genom R; är år avsedd att innefatta cyklo- alkyl med 3- 10 kolatomer, och bicykliska och multicykliska överbryggande system, såsom norbornanyl, adamantyl och bicyclo[2,2,2]oktyl. Cykelsubstituenten som definíeras i R; kan också vara ytterligare substituerad med en heterocykel- eller heteroarylring, såsom pyridyl, pyrrolídinyl, och alla sådana definierade under X ovan.
Specifika exempel på Rl-subsfituenter innefattar fenyl, pyridin-2-yl, 4- metylfenyl, S-metyl-fenyl, Z-metylfenyl, 4-bromíenyl, S-bromfenyl, 4-klorfenyl, S-klor-fenyl, 4- trifluormetylfenyl, 3- irifluormetylfenyl, Z-trifluormetylfenyl, 2 metoxifenyl, 3- pyri- dyl, 4-pyridyl, Z-metoxi-S-pyridyl, 2-etozrl-5-pyridyl, 3,4 metylendioxifenyl, 4-fluor- fenyl, S-tIifluormetyI-lH-pyrazol-l-yl, S-fluorfenyl, 4-metoxifenyl, 3-metoxifenyl, py- ridín-4-yl, pyridjn-S-yl, S-metylpyridin-Z-yl, G-metylpyñdin-Z-yl, ldnolin-4-yl, 3- metyl- lH-pyrazol- l-yl, 3,5 -dimetyl- lH-pyrazol-l-yl, 4- trifluormetylfenyl, 3-t1i- fluonnewlfenyl, SA-metylen-díoxifenyl, 4-cyanofenyl, 4-(metylaminokarbonyD-fenyl, l-oxidopyïddin-4-yl, pyridín-Z-yl, pyridin-S-yl, pyridín-4-yl, 4-metylpyridin-2-yl, 5- metyl- pyridin-Z-yl, Ö-metylpyridin-Z-yl, ö-metozdpyridín-Z-yl, ö-metoxipyñdín-S-yl, ö-metylpyridin-S-yl, ö-etylpyridin-S-yl, 6-isopropylpyridin-3-yl, ö-cyklopropyl- pyridin-3-y1, l-oxidopyridin-S-yl, l-oxidopyridjn-2-yl, S-cyanofenyl, B-(metylaminw karbonyD-fenyl, 4-(morfolin-4-ylkarbonyl)-fenyl, 5-(morfolin-4-ylkarbonyhpyridin-2- yl, 6-(morfolin-4-ylkarbonyDpyridin-S-yl, 4-(4-metylpiperazin-l-yl-karbonyl)fenyl, 6- (azetin-l-yUpyridin-S-yl, S-cyanopyridin-Z-yl, ó-cyanopyridin-S-yl, S-(metoxi-metyfl- pyridin-Z-yl, S-(I-hydroxi-1-metyletyl)pyridjn-2-yl, S-dimetylamínometyl, 4-etyl- aminokarbonylfenyl, ßl-isopropylaminokarbonylfenyl, 4-tert-butylamino-karbonyl- fenyl, 4-dimetylamjnokarbonyl-fenyl, 4-(azetidín-1-yl)karbonylfenyl, 4- (pyrrblidjn-l- yhkarbonylfenyl, 4-(morfolín-4-yl)karbonylfenyl, 4-(djmetyl-aminokarbonyD-2- metylfenyl, 2-rnetyl-4-(metylamino-karbonyl) fenyl, 3 metyl-4-(metylaminokarbonyfl- fenyl, 4- (dimetylaminokarbonyfl- S-metylfenyl, 3- metyl-4-(pyrrolídín-1~y1karbonyl)- fenyl, 4- (dimetylaminokarbonyl)-S-fluorfenyl, 4-[(2,2,2-trífluoretyl)aminokarbonyl)]- fenyl, 3-fluor-4-metylamjnokarbonyl-fenyl, 4-etylaminokarbonyl-3-fluorfenyL 3- metylaminokarbonylfenyl, S-dimetylamino-karbonylfenyl, S-dimetylaminokarbonyl- Z-metoxifenyl, Z-metoxi-S-metyl-aminokarbonylfenyl, S-(metylaminokarbonyl- amino)fenyl, 6-(morfolin-4-yD-pyridin-3-yl, ö-dimetylaminopyridin-S-yl, 6-isopropyl- - aminopyrid-B-yl, ö-(pyrrolidin- l-yhpyridin-S-yl, ö-cyklopropylamínopyridín-S-yl, 6- etox1pyridin-3-yl, 6-(2-fluoretoxi)pyridin-3-ryl, 6-(2Q-difluoretoxflpyridin-S-yl, 6- (2,2,2-trifluoretoxi)-pyñdin-3-yl, 4-jodfenyl, S-[pyrrolidjn-l-ylkarbonylk Z-pyridyl, 5- (morfolin-4-yl-karbonyl)-2-pyridyl, S-dimetylamínokarbonyl-Q-pyridyl, 4~metyl- aminokarbonyl-aminofenyl, 6-( l-hydroxi- l-metyletyßpyridinß-yl, 4-(1-hydroxí- l- metyletyD-fenyl, 4-(metoximetyl)fenyl, 3 fluOrA-(metoximetyflfenyl, 4-(dimetyl- b aminofienyl, 4-(dimetylamino)-3-fluorfenyl, lH-indazol-S-yl, l-metyl-lší-indazol-S-yl, 529 361 16 Z-metyl-IH-indazol-S-yl, LS-tiazol-Z-yl, 5- etyl-lß-tiazol-Z-yl, S-(metyl-amíxxo- karbony1)-1,3-tiazol-2-y1, LS-tiazol-S-yl, Z-(metoxikarbonylamínoylß-tiazol-S-yl, 2- isopropyl- 1 ß-tiazol-S-yl, S-(pyridin-S-yD-lß-tiazol-Z-yl, 5-(morfolin-4-ylkarbony1)- LS-tiazol-Z-yl, S-aminokarbonyl- 1,3-tiazol-2-y1, S-dimetylaminokarbonyl-LS-tiazol- 2-y1, S-(pyrrolídin-1-y1karbony1)-1,3-fiazol-2-yl, 5-a11y1-1,3-fiazo1-2-y1, S-propyl-lß- tiazol-Z-yl, S-etylaminokarbonyl-LS tíazol-Z-yl, S-fenyl-LS-tíazol-Z-yl, S-metyl-lß- tiazol-Z-yl, S-hydroximetyl-LS-tiazol-Z-yl, S-(I-hydroxi-1-mety1ety1)-1,3-fiazo1-2-yl, S-metoxi-metyl- LS-fiazol-Z-yl, 5 -(2-pyridy1)-1,3-tiazol- 2-yl, 2-(pyrrolídin-1~y1)-1,3- üazol-4-y1, 2-(morfolin-4-yl)-l,3~ tiazol-4-y1, 2-mety1-1,3-tiazo1-5-y1, Z-(I-hydroxi-l- metyletyl) lß-fiazol-S-yl, Z-(pyrrolidin-1-y1)-1,3-tiazo1-5-y1, 2-etoxi~1,3-tiazo15-y1, 2- etyl- LS-fiazol-S-yl, 2-(pyrrolidin-1-y1metyl)-LS-tiazol-S-yl, 2-(morfo1in-4-y1)- 1 ,3~ fiazol-S-yl, Z-metoxi-metyl-LS-tiazol-S-yl, Z-isobutyl-lß-fiazol-S-yl, Z-etylamino- _ karbonyl-LS, üazol-S-yl, 2-(pyrrolidin-l-ylkarbonyfl-lß-tiazol-S-yl, 2- (morfoljn-4- y1karbony1)~ 1 ß-fiazol-S-yl, 2-(3-pyridy1)- 1 ,3-tiazo1-5-yl, 2-(2-pyridyl)- 1 ß-tiazol-S-yl, 4-mety1-1,3-fiazoI-2-y1, LB-bensotíazol-Z-yl, pyñmidin-S-yl, pyrimidin-Z-yl, pyrida- zin-4-yl, pyridazin-S-yl, pyrazin-Z-yl, Z-metozcipyñmidin-S-yl, Z-etOXípyIimidQvS-yl, 2-(2-fluoretoxi)pyrimídín-5-yl, Z-metylpyrimídin-S-yl, Z-etylpyfimidin-S-yl, 2-1so- propylpyñmidin-S-yl, Z-cykloprøpylpyrímidin-S-yl, pyñmídin-4-y1, 4-(pyfimídin-5- yl)fenyl, 4-(1,3-oxazol-2-y1)fenyl, 4~(1H-imídazol-1-yl)fenyl, 4-(morfolin-4-y1)feny1, 5- (pyrazin-Z-yhpyridin-Z-yl, 4-(l-metyl-II-I-ímídazol-S-yhfenyl, 4-(4,6-dimety1- - pyrimidin-S-yhfenyl, 6-brompyridin-3-y1, S-brompyridin-Z-yl, 4'-(metylsulfonyl)- bifenyl-4-yl, 3'-(metylsulfonyl)bifenyl-4-yl, 3'-(metoxikarbony1)bifeny1-4-yl, 4-(2,3- dihydro-lA-bensodíoxin-ö-yhfenyl, 4'-(dimetylamino)bifeny1-4-yl, 4-(pyridin-3- y1)fenyl, 4-(]H-pyrazo1-4-yl)fenyl, 4-(3,3'-bipyridin-6-y1, 4-(3,4'-bipyridin-6-y1, 5-(3- acetyIfenyDpyridin-Z-yl, 5-[3-(dimetylaminó)feny1]pyridin-2-y1, S-[S-(triflucrmetyfl- fenyllpyñdín-Z-yl, 5-[4+(metylsulfonyhfenyfl-pyridin-Z-yl, S-(Ål-metordffenyflpyridin- 2-yl, 5-(S-metozziíenylypyñdín-Z-yl, 5-[3~(aminokarbony1)fcny1], pyIidin-Z-yl, 5-(4- fluorfenyUpyridin-Z-yl, 5-(3,4-difluorfenyl)pyridin-2-yl, 5-(3,5-dimetylísoxazo1-4- y1)pyn'djn-2-y1, S-(I-metyl- 1H-pyrazo1-4-y1)pyridjn-2-y1, 5-(1H pyrazo1-4-y1)pyrídin- 2-yl, 5-(l-bensofuran-Z-yhpyridin-Z-yl, 5-(1ß-bensodíoxol-S-yflpyridin- 2-y1, 5-(2- formy1feny1)pyridin-2-y1, 4-(2'-formy1bifenyl-4-yl, 5-(lß-oxazol-Z-ylßpyridin-Z-yl, 6- (1 ,3-oxazo1-2-y1)pyridin-3-yl, 4-(1 ,3-tíazol-2-yl)feny1, 5-(1 ,3-tiazo1-2-y1)pyridin-2-yl, 6-( 1 ,3-fiazo1~2-yI)pyridin-3-yl, 6-( 1H-imidazo1-1-y1)pyrídin-3-y1], 5-( lH-ímidazol-l- yflpyrídin-Z-yl, ö-fenylpyridin-S-yl, 5-(pyñmidjn-5-yl)pyridin-2-yl, S-(pyrimídín-Z- yflpyridin-Z-yl, 5-(3-amir1okarbony1fenyl) pyridjn-Z-yl, 4-(1-mety1-1H~ímidazo1-4- y1)feny1, 4-(1H-imidazo1-4-yl)feny1], 5-[2- (hydroximety1)fenyl]pyridin-2-y1, 2'- (hydroximctyl) bifeny1-4-yl, 5-{2-[(dimetylamíno)metyl]fenyßpyridin-Z-yl, 2'-(dimetyl- amino)mety1]bifenyl-4-y1, S-fluormetylpyrazin-Z-yl, S-difluormetylpyrazírx-Z-yl, 5- metylpyrazin-Z-yl, Z-metylpyrimídin-S-yl, 2-fluormety1pyñmidin-5-y1, 2-difluor- metylpyrimidjn-S-yl, 2- trifluormetylpyrimidin-S-yl, Z-cyklopropylpyrimidin-S-yl, isotiazol-S-yl, S-metylisoiiazol-S-yl, 3-fluormetylisotiazol-5-yl, 4-(dimetylamíno- karbonylfienyl, 4-(mety1amínokarbonyl)feny1, 4-(morfolin-4-ylkarbonyflfenyl, 4- (piperidin- l-ylkarbonyflfenyl, 3- fluor-4-(pyrro1idin-l-ylkarbonyhfenyl, S-(pyrrolidin- l-yl-karbonyhpyridinâ-yl, S-(dímetylaminokarbonyßpyridin-Z-yl, 5-(morfo1ín-4-y1- karbonyDpyridjn-Z-yl, kinolin-4-y1, ö-metoxipyridin-S-yl, ö-(morfolin-Åf-yhpyñdin-S- yl, 4-(dimetylaminometyl)fenyl, S-(dimetylaminometyflpyridin-Z-yl, S-(dímetylamino- karbonyD-pyridin-Z-yl, 4-[hydrozflpyridín-S-yl)metyflfenyl, ö-[ßydroxi-(pyñdin-S- yflmetyflpyridin-S-yl, 6-(dímetylaminokarbonyflpyñdín-S-yl, 4~(4-hydroxípiperidin- l-ylkarbonyhfenyl, 4-(4-metoxípiperidin- l-ylkarbonyhfenyl, 5-(4-metoxipiperidjn- 1- ylkarbonyh-pyridin-Z-yl, 6-(4-metoxi-piperidin~l-ylkarbonyflpyridin-S-yl, fenozd, bensyloxfi, Z-fienyl, S-(metoxímetyfl-lß-tíazol-Z-yl, 5-(morfo1in-4-y1karbony1)-1,3- tiazol-2-y1,2-isopropy1~ 1 ,3-tiazo1-5-y1, Z-(metoximetyfl- 1 ß-tiazol-S-yl, S-(metoxi- f 529 361 17 metyl)-l,3-tíazol-2-yl, 4-(pyrimidin-2-yl)fenyl, 4-(pyrimidin-4-yl)fenyl, och S-(metozd- metyDpyIidin-Z-yl.
Termen Kf, och R4 eller Rs och Rf, är cykliserade under bildning av ett överbryggat bicykliskt system med en etylenbrygga och år avsedd att innefatta bicyklo[2,2,2]- oktylsystemet och alla isomera former därav, adamantyl och alla isornera former därav, vilka eventuellt kan vara substituerade med heterocykel, heteroaryl, hydrox- yl, amino, halogen samt sådana substituenter, vilka ger stabila molekyler, såsom Cl-Cs-alkozri, halogen, haloalkyl, och alla sådana substituenter som definierats ovan. - Termen R3 och Rf, är cykliserade under bildning av ett överbryggat bicykliskt system med en metylengrupp eller en heteroatom vald ur gruppen bestående av N, O och S är avsedd att innefatta norbomanyl och alla sådana stabila överbryggade system också med heteroatomer som definieras ovan. De kan också eventuellt vara substi- tuerade med heterocykel, heteroaryl, hydroxyl, amino, halogen samt sådana substi- tuenter, vilka ger stabila molekyler, såsom C1-C5-alkoxi, halogen, haloalkyl och alla sådana substituenter som definieras ovan.
När Rv och Rsvar för sig oberoende av varandra är valda bland en alkoxigrupp, så- som OR, kan R vara vald ur griippen bestående av H, but-Z-yn-l-yl, bensyl, pyri- din-2-ylmetyl, pyridin-S-ylmetyl, propoxi och etoxi.
Om inte annat anges avses föreningarna som tillhandahålls i formen ovan innefatta farmaceutiskt godtagbara salter, enantiomerer, diastereomerer, racemiska bland- ningar därav, kristallina former, icke-kristallina former, amorfa former därav och solvat därav.
Termen farmaceutiskt godtagbara salter är avsedd att innefatta salter av de aktiva föreningarna, vilka framställs med relativt ogiftiga syror eller baser, beroende på de särskilda substituenterna som återfinns på föreningarna beskrivna här. När före- ningar enligt föreliggande uppfinning innehåller relativt sura funktionaliteter kan basadditionssalter erhållas genom att man bringar den neutrala formeln av sådana W föreningar i kontakt med en tillräcklig mängd av den önskade basen, antingen ren eller i ett lämpligt inert lösningsmedel. Exempel på farniaceutiskt godtagbara bas- additionssalter innefattar sådana av natrium, kalium, kalcium, ammonium, orga- nisk amino eller magnesiumsalt eller liknande salt. När föreningarna enligt förelig- gande uppfinning innehåller relativt basiska funktionaliteter kan syraadditionssal- ter fiamställas genom att man bringar den neutrala formen av sådana föreningar i kontakt med en tillräcklig mängd av den önskade syran, antingen ren eller i ett lämpligt inert lösningsmedel. Exempel på farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter innefattar sådana härledda från oorganiska syror, såsom saltsyra, bromvä- tesyra, salpetersyra, kolsyra, fosforsyra, delvis neutraliserade fosfor-syror, svavelsy- ra, delvis neutraliserad svavelsyra, jodvâtesyra eller fosforsyrligheter och liknande, liksom salter härledda från relativt ogiftiga organiska syror, såsom âttiksyra, propi- onsyra, isosmörsyra, maleinsyra, malonsyra, bensoesyra, bärnstensyra, suberinsy- ra, fumarsyra, mandelsyra, ftalsyra, bensensulfonsyra, p-tolylsulfonsyra, citronsy- ra, vinsyra, metansulfonsyra och liknande. Likaså ingår salter av aminosyror, så- som arginat och liknande, och salter av organiska syror, såsom glukuronsyra eller galakturonsyra och liknande. Vissa specífika föreningar enligt föreliggande uppfin- ning kan innehålla basiska och sura funktionaliteter, vilka medger att föreningarna kan omvandlas till antingen bas- eller syraadditionssalter. r529 361 18 De neutrala formerna av föreningarna enligt föreliggande uppfinníng kan regenere- ras genom att man bringar saltet i kontakt med en bas eller en syra och isolerar moder-föreningen på konventionellt sätt. Moderföreningen av föreningen skiljer sig från de olika saltformerna avseende vissa fysikaliska egenskaper, såsom löslighet i polära lösningsmedel, men annars är salterna likvärdiga med moder-formen av före- ningar i föreliggande uppfinnings syften.
Som anges ovan, har några av föreningarna enligt föreliggande uppfinníng kirala eller asymetriska kolatomer (optiska centra) eller dubbelbindningar; racemat, dias- ' tereomerer, geometriska isomerer och separata optiska isomerer âr samtliga avsed- da att omfattas inom ramen för föreliggande uppfinníng.
Några av föreningarna med formeln Ill kan föreligga i icke-solvatiserade former lik- som solvafiserade former, innefattande hydratiserade former. De solvatiserade for- merna ärallmänt likvärdiga med icke-solvatiserade former och är avsedda att om- fattas inom ramen för föreliggande uppfinníng. Vissa föreningar enligt föreliggande uppfinníng kan föreligga i multipla kristallina eller amorfa former. Alla fysikaliska former är allmänt likvärdiga för användningsområden som avses enligt föreliggande uppfinníng och är avsedda att ligga inom ramen för föreliggande uppfinníng.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinníng kan framställas på ett antal sätt väl- kända för fackmannen inom området för organisk syntes. En mångfald 3-amino- pyrrolidínmellanprodukter kan framställas från kommersiella källor eller syntetíse- ras med användning av förfarandena beslQ-ivna i schema 1-6. tert-butyl trans-S- amino-4-hydroxipyrrolidin-1-karboxylat-1-4 kan syntetiseras utgående från tert- butyl-Zß-dihydro- lH-pyrrol-l-karboxylat 1-1 (schema 1). Epoxidering av 1-1 med användning av ett oiddationsmedel, såsom m-klorperoxibensoesyra (mCPBA) följt av ringöppning med bensylamin eller natriumazid, ger tert-butyl-trans-S-bensylamino- 4-hydroxipyrrolidin-1-karboxylat eller tert-butyl-fians-3-azido-4 hydroxipyrrolidin- l-karboxylat 1-3. Hydrering med användning av en katalysator, såsom palladium på kol eller palladíumhydrozcid, ger förening 1-4.
Schema l P0 återlopps- çæ ä” McPsA Ewa/Bow kom: :w Hgnxowz Ö Q °H2°'2 ene; Nam/Nalen y M°°" »,, tetl0ppS-HQ X HQ “Hg 1-1 1-'2 kevin: ' 1-a 14 ' mami-LN, Bensyl-trans-3-amino-4-hydroxipyrrolidin- 1-karboxylat 2-3 kan syntetiseras med användning av protokollet angivet i schema 2. Epoxidering av bensyl-3-pyrrolin- 1- karboxylat 2-1 med användning av ett oxidationsmedel, såsom mCPBA, följt av ringöppning med ammoniumhydroxid ger förening 2-3. 529 361 19 Schema 2 çbz MoPsA çbz mpmaowicomfsïa: çbz Ö “we Q JÖ- NH: 2-1 2.2 . 2-3 Införande av en alkyl i 4-hyrdroxíposition på pyrrolidin kan uppnås med använd- ning av sekvensen angiven i schema 3. Omsättning av melianprodukten 1-3 med N- (besyloxikarbonyloxflsuccinimid (CbzOsu) ger upphov till 3-1. Efter aikylenng av hydroxylgruppen med en alkylhalid med användning av natriumhydnd avlagsnas bensyl- och Cbz-grupperna genom hydrering med användning av en palladiumkata- lysator, såsom palladiumhydroxid, vilket ger 3-alkoxipyrrolidinderivaten med for- meln 3-3.
Schema 3 cbzosu Poc/Nau N --_-_-:_-> -nu-Ill-I-í å Mmm-IF *_ 11-u= ,, Ho 'NHan Ho Nenchz H0 NBflGN 1-3 3-1 34 n u % Hz/PGIOW: mon m 'm2 a-a Alternativt kan alkylering i Åf-hydroxipositionen på pyrrolidin uppnås med använd- ning av förfarandet beskrivet i schema 4. Boc-skydd av mellanprodukten 2-3 följt av alkylering med en alkylhalid med användning av natriumhydrid som bas ger upp- hov fillmellanprodukten 4-2. " ' v i Behandling av 4-2 med en syra, såsom HC1 i dioxan eller TFA, ger föreningar med formeln 4-3.
Schema 4 Ho MHz H0 Masu; NHB°° z-s 4-1 4~2 en N HGI/câoxan 529 361 i 20 Spiropyrrolidinderivat, såsom en förening med formeln 5-6, kan syntetiseras med användning av sekvensen angiven i schema 5. Cbz-skydd av mellanprodukten 1-4 följt av oxidation med användning av ett oxidafionsmedel, såsom svaveltrioxid- pyridinkomplex, ger upphov till ketonen 5-2. Tillsats av allylmagnesiumbromid till ketonen 5-2 ger den tertiâra alkoholen 5-3. Olefinen i 5-3 omvandlas till en alkohol genom behandling med Q-BBN/HZOQ. Efter behandling av den resulterande alkoho- len med metansulfonylklorid underkastas reaktionsblandningen en återloppskok- ning, vilket ger en ringslumingsprodukt 5-5. Avlâgsnandet av Cbz genom hydrering ger förening 5-6.
Schema 5 N GbzOSu sgapy N í-jz NEg/THF 9, DMSO š-Z HO NH; NHCbZ O MlCbZ 1~4 5-1 5-2 J JÉM_______. °S?2°”'*'EW°"°'S Hz/Pw atef Ûp S' å' n 'o køm: men M°°H NHZ 55 5-6 S-alkylsubstituerade S-aminopyrrolidinderivat, såsom föreningar med formeln 6-5, kan framställas med användning av sekvensen visad i schema 6. Förening 6-1, vil- ken syntetiseras genom att följa förfarandena beskrivna i litteraturen (T. Rosen, et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-161 1) underkastas en Mitsunobu-koppling med bensoesyra, vilket ger estern 6-2. Hydrolys av estem med användning av V KzCOslMeOH ger upphov till alkoholen 6-3. Omsättning av alkoholen med metan- sulfonylklorid följt av behandling av det resulterande mesylatet med natriumazid vid förhöjd temperatur ger upphov till azidoföreningen 6-4. Omvandlingen av azido- gxuppen i 6-4 till en aminogrupp genom hydrering med användning av en katalysa- tor, såsom 6-5.
S *r 529 361 21 Schema 6 . _ OH “m ____.P"*'°'P“°°=" ana-mp" Kzøoa/Mew i ._ ' _ s 's 6-1 ° s-z _ 6-8 tmesozcineA BmHOtNa Pa-cnnaon WHO zmnamw ' _ hu' luv' 3.4 i 6-5 En mångfald cyklohexanonderivat kan syntetiseras med användning av protokollen beskrivna i schema 7-19. Föreningar med formeln 7-2 kan framställas genom till- sats av en arylmagnesiumhalid eller arylhalíd/BuLi till lA-cyklohexandion 7-1.
Alternativt kan 7-2 syntetíseras genom tillsats av en arylmagnesiumhaloid, en aryl» haloid/BuLi eller en heteroaxyl H / litiumteu-ametylpiperidin till 1 A-cyklohexandíon- mono-etylenketal 7 -3, följt av syrabehandling av den resulterande ketalen 7-4.
Schema 7 «»=<:>=O ---»W 'som enqfwmm 7-1 7-2 GIYMQX __ _. HG/Hzf) = fiuefmuauu 7-3 ßuqm-i/Lrnaer .M -- "Å.°>O=° 7-2 4-arylcyklohexanonderivat med formeln 8-3 och 8-5 kan syntetiseras genom att följa förfaranden visade i schema 8. Mellanprodukten 7 -4 underkastas en behand- ling med ett dehydrafiseringsmedel, såsom fionylldorid/pyridin, följt av reduktion av resulterande olefiner genom hydrering med användning av en katalysator, såsom Pd-C eller PtOg. Behandling av mellanprodukten 7-4 med DAST omvandlar hydrozd- guppen till fluorgrupp. Avlâgsnandet av ketalen i 8-2 och 8-4 genom behandling med en syra ger ketonerna med formeln 8-3 och 8-5. 529 361 i 22 Schema 8 wo W-- ~ P-énflm-We -oo 74 8-1 BPZ l DÅST lHGlIl-IZD ßOCI ïêOa -O=° 8-4 5-4 N Alternativt kan föreningar med formeln 8-3 framställas med användning av iörfa- randena beskrivnai schema 9. Mono-skydd av cyklohexan-lA-diol 9-1 med tert- butyldimetylsilyl (TBDMS) följt av mesylering ger mesylatet 9-3. Subsfitution av mesylatet med en heteroaryl, såsom pyrazol, imidazol, triazol eller tetrazol, ger upp- hov till mellanprodukten 9-4. Avlâgsnande av (TBDMS)-gruppen med användning av TBAF följt av Swem-oxidafion ger iöreningar med formeln 8-3.
Schema 9 Qïgpms ------>-ä unsuazu-'rcuzcxz - uswomcz, s-1 g e-z Meso,-O-o1'1aoras__._____,"°”°'°'°'“°°f o-rßoms - Nan-WMP 9'3 9-4 ___.,- ÜBNWF Ar-O-oa _____,S"°"' N-Oq) se a-a Ar=substituerad pyrazol, imidazol, triazol eller tetrazol.
Alternativt kan föreningar med formeln 8-3 syntetiseras enligt schema 10. Reduk- tion av keton 7-3 med ett reduktionsmedel, såsom nairiumborhydrid, ger upphov till alkoholen 10-1, vilken omvandlas till ett mesylat 10-2 genom behandling med metansulfonylklorid. Substitution av mesylatet 10-2 med en heterocykel, såsom triazol, imidazol, triazol eller tetrazol, ger upphov till mellanprodukt 10-3, vilken omvandlas till föreningen med formeln 8-3 genom behandling med en syra, såsom HC 1 _ e 529 361 23 schema 10 °=O§3 ---~' WOÛ w* NES/Owe 7.3 10-1 Iiabrøcykêl PlGVHgO Tin-w* *PÖÜ rm* ”O” 10-2 10.3 ' 8-3 Ar=substitxierad pyrazol, imidazol, triazol eller tetrazol 4- Hydroxi-4- (pyrimidinQ-yflcyklohexanon 11-4 kan syntefiseras med användning- av ett förfarande visat i schema 1 l. Z-klorpyrimidin 11-1 underkastas en behand- ling med LDA/ (Bu)SnH vilket ger stanyl-pyrimidinderivatet 1 1-2. Behandling av 11- 2 med n-buiyllifium följt av slåckning med lA-cyldohexandion mono-etylenketal 7-3 ger ketal mellanprodukten 11-3. Avblockeríng av ketalen med användning av en syra, såsom HCl, ger ketonen 11-4.
Schema 11 i" »Afß-»sw fi”. “°' »w / . kæ ka (nog 11-1 _ 11-2 *W _ . v-a ---_->- Hou/fw 11-4 Spirocyklohexanonderivat med formeln 12-3 kan syntetiseras med användning av förfarandena angivna i schema 12. Behandling av R-substituerad 2- brombensylal- kohol 12-1 med n-buiyllitium øch tillsats av den resulterande lösningen till 1,4- cyklohexandion-mono-etylenketal 7-3 ger addukten 12-2. Behandling av 12-2 med TFA/ CH2C12 leder till en ríngslutxaing och samtidigt avlägsnande av ketalen, vilket ger spiroketonen 12-3.
Schema 12 Br IH- \ www; o n-BUWTHF 745 12-3 12-2 Spiroketoner med formlerna 13-6 och 13~8 kan framställas med användning av förfarandena beskrivna i schema 13. Efier skydd av ketonen i 13-1 med använd- ning av etylenglykol/TMSCI, reduceras diestern 13-2 till en diol 13-3 med använd- i 529 361 24 ning av ett redulctionsmedel, såsom litiumalumitiiumhydfid. Den resulterande dio- len omvandlas till ett dimesylat 13-4, vilket omsâtts med ett indenderivat med an- vändning av LHMDS, vilket ger spiroindenmellanprodukten 13-5. Hydrering av 13- 5 ger upphov till spiorindonederivatet 13-7. Avblockering av ketaleni 13-5 och 13- 7 med användning av en syra, såsom HC1, ger motsvarande ketoner 13-6 och 13-8.
Scheme 13 Mgjriiïom °“““'”“'“°” WW -_-~:->- ------>~ 1 3-1 13-2 Mesozcl mer; nHF n ----:> ' t NadcHzqz MeSQ; JJ-Mps 13-3 13-4 Schema 14 beskriver syntesen av föreningar med formeln 14-4. Behandling av R- -substituerad 4-cyanofenylbromid n-butyllitium följt av slåcktnjng med 1 ,4-cyk1o~ hexandionmono-etylenketal 7-3 ger upphov till mellanprodukten 14-1. Efter hydro- lys av cyanogruppen med en bas kopplas den resulterande karboxylsyran med en amin med användning av ett kopplingsmedel, såsom BOP, vilket ger amiden 14-3.
Behandling av ketalen 14-3 med en syra ger ketoner med formeln 14-4. ße 529 361 25 Schema 14 a WG*- “ w NaoH/Hzo m °=© n., mßaoçn ___-+- 7-3 - 14-1 a *m WÖÜOQJ ""“"*'°°P ouaumß 14-2 Hovg-gzg 0 H ---_-:> n f* 14-4 Föreningar med formeln 15-4 kan framställas såsom anges i schema 15. Dehydra- tisering av hydrozcimellanprodukten 14-1 genom behandling med tionylklorid/ - pyridin ger olefinmellanprodukten 15-1. Hydrolys av cyanogruppeni 15-1 med an- vändning av en bas åtföljs av koppling av den resulterande karboxylsyran med en amin, vilket ger amídmellanprodukten 15-3.
R .
R \ H2 14-3 Föreningar med formeln 15-4 framställs sedan genom hydrering av 15-3 med an- vändning av en katalysator, såsom Pd-C, följt av behandling med en syra Schema 15 ~ fiwn, m _:-2_WH__=2, - 14-11 ' 1s-1 ---:-_-> MQ-Gë: "WW soon* I B ouzA/DMF a1-N_ R * 15-2 - 1s-s Lagra-o ° - 1.2-.H9V"*2° "m R _ Införande av en subsíítuent pâ arylen eller heteroarylen i 4-position på cyklohexa- non kan uppnås från ketanmellanprodukten 16-1, där X är brom eller jod. Behand- i 529 361 26 ling av 16-1 med butyllifium följt av slâckning med en elektrofil, såsom alkylhalid, aldehyd, keton, isocyanat, klorformiat eller karbonat, Suzuki-koppling av 16-1 med en boronsyra eller omsättning av 16-1 med arylZnX (X=halid) ger upphov fill det R- substituerade arylderivatet 16-2. Alternafivt kan föreningar med formeln 16-2 ge- nereras genom omvandling av 16-1 üll en boronsyraester följt av Siizuld-koppling av den resulterande boronsyraestern med RX (X=Br, I). Behandling av ketalen 16-2 med en syra ger ketonen 16-4.
Schema 16 H2 sun/elavtal; X- R-Ar ”°11.°f^f'|3(0|'|)afl°fl(|”fb)4 16-1 eller ÅfX/BIJLVZDÜ; 16.2 _ lW PdCflwmz/KOAHDMSO H2 is-a 164 Når Ar i 16-4 år en tiazolrest kan införandet av R-subsfituenten uppnås genom att man följ er förfarandena beskrivna i schema 17- 19. S-R-subsfitrierade 1,3-fiazol-2- yl derivat med formeln 17-5 kan erhållas med användning av en sekvens angiven i schema 17. Behandling av lß-thiazol med n-butyllitium följt av slâckning med 1,4 cyklohexandion-mono-etylenketal 7-3 genererar mellanprodukten 17-2. Litieringi S-position på tiazolen följt av slåclming med en elektrofil, såsom en alkylllalid, ett isocyanat, koldioxid, en aldehyd eller en keton, ger upphov till mellanprodukten 17- 4. Omvandling av ketalen till ketonen 17-5 uppnås genom behandling med en syra.
Schema 17 »»- son men e” N fra-c .ya-G 11-1 7-3 11-2 e Clßklïbfil; R Hu B ---- --~ | , W ~ ' in 11-5 .
Syntes av Z-R-subsfituerade LS-tiazol-S-yl-derivat med formeln 18-3 innefattar litiering av 18-1 följt av slâckning med lA-cyklohexandion-mono-etylenketal och behandling av den resulterande ketalen till en keton. i' 529 361 27 Schema 18 få* “f *Emm ñåÖç 18-1 7-3 15.2 Syra ___, I Alternativt, kan föreningarna med formeln 18-3 framställas genom att man följer en sekvens angiven i schema 19. Litiering av den 2-trimetylsilylskyddade tiazolen 19-1 följt av slâckning med 7-3 ger upphov till mellanprodukten 19-2. Efter avlägsnande av trimetylsilylguppen med användning av TBAF, ger litieríng av 19-3 följt av _ slâckning med en elektrofil, såsom alkylhalid, aldehyd, keton, isocyanat, klorforml- at eller karbonat, det S-R-subsfimerade tiazolderivatet 19-4. Behandling av 19-4 med en syra ger ketonen 18-3.
Schema 19 Ü / + n-BmLLU-lF H0 my; ' N -n-*c / 19-1 7.3 19-2 r-.nsmlrusn Ho H0! a tf :oaøfßrr ifßøa b. eleku-afil' De slutliga föreningarna med formeln III kan framställas genom att man omsätter 3- aminopyrrolidirimellanprodukterna med cyklohexanonmellanprodukterna som visas i schema 20. Koppling av S-aminopyrrolidinderivat 20-1 med en karboxylsyra med formeln 20-2 med användning av ett kopplingsmedel, såsom BOP, klorformiat eller EDC, ger upphov till amiden 20-3.
Efter avlägsnande av skyddsgruppen (P) på pyrrolidinkvâveatomen med användning av en syra eller hydreríng ger reduktiv aminering av den resulterande pyrrolidinen 20-4 med en keton med formeln 20-5 med användning av ett reduktíonsmedel, Så- som natriumü-iacetoxiborhydrid eller katalyfisk hydrogenering, målföreningaina med formeln 20-6. Alternativt kan föreningar med formeln 20-6 framställas genom reduktiv aminering av 20-3 (P=CBZ, Bn) med en keton med formeln 20-5 via hydre- ring med användning av en katalysator, såsom Pd-C eller Pd(OH)2. 529 361 28 Schema 20 n* ü 0 I Re NH: Üïx. ,z P-Ü Holxdkz 20-2 P-Ü o Y 4 N Hcl/diøxan R' kopplingsmedel FF CUCIHdPG-GIÜGOH _ 20-1 " .- 20-3 P=Boc.Cbz,Bn P=Cbz, Bn; X-Y-Z år Alternativt, kan en mångfald slutliga föreningar med formeln lll syntetiseras med användning av förfarandena angivna i schema 21. Reduküv aminering av 3-tert- butoxikarbonylaminopyrrolidin 21-2 med ketonen 21-1 (M. Povarny et al. Tetrahed- ron Lett. 1984, 25, 13 1 1-1312) med användning av ett reduktionsmedel, såsom na- triumüiacetoxiborhydrid, ger mellanprodukten 21-3. Behandling av 21-3 med en syra i vattenlösning omvandlar ketalen till keton och avlägsnar samtidigt Boc- gruppen. Den resulterande aminen omsåtts med di-tert-butyldikarbonat, vilket ger den Boc-skyddade aminoketonmellanprodukten 21-4.
Tillsats av arylMgX eller ArX/ BuLi till ketonen 21-4 ger upphov till alkoholen 21-5.
Avlâgsnande av Boc med användning av en syra, såsom 4 N HCl i dioxan, följt av koppling av den resulterande aminen 21-6 med en karboxylsyra med formeln 20-2 med användning av ett kopplingsmedel, såsom BOP, ger målföreningarna med for- meln 21-7. 529 361 29 Schema 2 l NHBoc n "g 21.2 _ . 1. Hcmeowuzo woman/mn” H m" z (Mmm/WP 21 -1 21-3 OÉQA' "*'°°'=------>-E"'"'U°"": 214 ena ArXlBuU/cter _ 21,5 .A N . _ o 4uuwæm~ _H0”u*x'Y>z m 21% koppiingsmedel _ Ar Vi _ x' 5ID~NH 21 -7 ' 'f (cflalrl-*l Fs Alternativt kan en mångfald slutliga föreningar med formel III framställas med an- vändning av förfarandet givet i schema 22. Tillsats av arylMgX eller ArX/BuLi till ketonen 21-1.(M.Povar.ny et al. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 131 1-1312) ger upphov till alkoholen 22-1. Ketalen i 22-1 omvandlas till en keton genom behandling med en syra, såsom HCl i vattenlösning.
X-Y-Z år Den resulterande ketonen 22-2 underkastas en redukfiv aminering :ned pyrroli- dinmellanprodukten 20-4 med användning av ett reduktionsmedel, sasom natnum- tdacetoxiborhydrid, vilket ger måliöreningarna med formeln 22-3. i 529 361 30 Schema 22 GH oH arvIMgefm-:F Hcmmoflfiß fläfl/uwswnago 21-1 22-2 22-1 Ra lïlïxwrz man: o 20-4 OH: g R' ' eovmesmw am, i N/j-šfißïxjñ l p 2»- acfwffl igep, Alternativt kan en mångfald föreningar med formel III syntetiseras enligt schema 23. Swernoxidation av 5-norbornen-2-ol (23-1) (G. T. Wang et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 2052-2056) följt av tillsats av axylMgX eller ArX/BuLi till den resulteran- de ketonen 23-2 ger upphov till den tertiåra alkoholen 23-3 (C. J. Collins, B. M.
Benjamin, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1652-1661). Olefinen i 23-3 omvandlas till en alkohol 23-4 genom behandling med boran/vâteperoxid (C. J. Collins, B. M.
Benjamin, J. Org. Chem. 1972, 37, 4358-4366). Swemoxidation av alkoholen ger ketonen 23-5, vilken underkastas en reduktiv aminering av ett pyrrolidinderivat 20- 4 med användning av ett reduktionsmedel, såsom natriumtriacetoxiborhydrid, vil- ket ger målföreningarna med formeln 23-6. ^ alm N Laila/THF ' ^ _ 23% ellerÅfBf/Bllll Z-HZÛ? 23-1 “ ~ f; .nïxvz Ar Ar H7 o 204 234 235 reduktionsmedel _ RB R O genial 23-6 ' X-Y-Z är Schema 23 529 361 31 f æcwzfi /šwn Alternativt kan en mångfald föreningar med formel III syntetiseras enligt protokollet angíveti schema 24. Omsättning av trans-4-arninocyklohexano1-24-1 med di-tert- butylbikarbonat ger upphov till trans-4-tert-butoxikarbonylaminohexanol 24-2 ,_ vilken underkastas en Swemoxidatíon, vilket ger ketonen 24-3.Reduktiv aminenng av ketonen 24-3 med ett pyrrolidinderivat 20-4 med användning av ett reduktnons- medel, såsom natriumtríacetoxiborhydríd, ger mellanprodukten 24-4. Efter avlägs- nande av Boc i 24-4 med användning av en syra, såsom 4 N HC] i dioxan, acyleras den resulterande arnínen 24-5 med en arylkarboxylsyraldorid eller arylkarboxylsyra med användning av ett kopplíngsmedel, såsom BOP, vilket ger målförenjngarna med formeln 24-6.
X-Y-Z är Schema 24 "lugn ____.<ß~>=° m...@.m .__.>°~°m 24-1 24.2 .FP O=O-NHBoc Boa-gbg R. njffirz www "Ü o 24-3 RT 24-4 -suucvdimwiåf R' i] XYZ Aroocvnayorazoxz ' då, euujAfcozwaoP/NWDMF 24-5 a? Rs . å? R' ° z-a-e X-Y-Z är »f (Û F, 529 361- 32 Alternativt kan föreningar med formeln III genereras via sekvensen angiven i sche- ma 25. Reduktion av ketonmellanprodukten 7-2 med användning av ett reduk- tíonsmedel, såsom lítíumalurrziniumhydrid eller natriumborhydrid, ger upphov till cis -díolen 25-1. Selektiv mesylering kan uppnås genom behandling av 25-1 med en ekvivalent metansulfonylklorid, vilket ger mono-mesylatet 25-2. Substimfion av mesylatet av S-arninopyrrolidinderivat, såsom 21-2, ger det trans-l,4-disub-sti- tuerade cyklohexanderivatet 25-3. Avlâgsnande av Boc-gruppen med användning av en syra följt av en koppling av den resulterande arnirien med en karboxylsyra med formeln 20-2 ger de slutliga föreningarna med formeln 25-5.
Schema 25 “SWEA OH 7-2 oH 254 zs-z must» NHBW NH: ' H 21"* ç arma/mm C: _________., .
IC!! N 'f I zs-s ^' 2s-4 ixÅz m çSWYX-Z 0 -L . 'im-+- k°PPlingsmedel ' * m, 25-5 X-Y-Z är Alternativt kan föreningar med formel III syntetiseras som beskrivs i schema 26-27.
Mellanprodukten 26-2 kan framställas genom 3 vågar (schema 26). Väg-l innefat- tar en Mitsunobu-koppling av alkoholen 25-1 med succinimíden 26-1, vilken fram- ställs genom behandling av D-asparagin med tionylklorid / metanol (förestring), följt av cyklisering med användning av en bas, såsom NaOH. Våg-Z innefattar substitu- tion av mesylatmellanprodukten 25-2 med succiriimiden 26-1 i närvaro av en bas, såsom CsF. I väg-B substitueras mesylatet 25-2 med natriumazid, och den resulte- rande azidomellanprodukten 26-3 reduceras till en amin (26-4) genom hydrering.
Ringöppning av D-asparaginsyraanhydrid 26-5 med 26-4 följt av ringöppning med karbonyldiimidazol med mellanprodukten 26-2. <- 529 361 33 Schema 26 - Na Mamma, N År __________,_ N _ __._..:..N_s-->- 0" 25-1 as-z MSN! 3 ou as-s ä -2 väg-I t V g- 3 PPIuDEAo “men låg' FW* 26-1 o a” .tuflcnz 0 csF/DMF NH, “Hmm i 26* Mum' Ål' _ 25-4 ' zs-z Omvandling av mellanprodukten 26-2 till de slutliga produkterna 27-3 kan uppnås med användning av förfarandet giveti schema 27. Efter avlägsnande av Cbz-grup- pen i 26-2 genom hydrering reduceras succinimiden 27-1 till en pyrrolidin genom en blandning med boran följt av avkomplexbíldning via hydrering. Koppling av den resulterande aminen 27 -2 med en karboxylsyra med formeln 20-2 med användning av ett kopplíngsmedel, såsom BOP, klorformiat eller EDC, ger de slutgiltiga före- ningarna med formeln 27-3.
Schema 27 -_ H h 1.BH /eter/rt mn-icbz mun, N . __--~ 'za-z ZPÜCIMSÜ-III! 27-1 “FD-“M ------> “FD-Mae a” kopplingsmedel 'i ä: Haku-l: Fø Alternativt kan de slutliga föreningarna med formeln III framställas med använd- ning av ett protokoll visat i schema 28. När Ar-resten på cyklohexylgruppen i 28-1 innehåller en jodgrupp kan jodgruppen omvandlas till en boronsyraester. Koppling av den resulterande boronsyraestern med ArX (X=Br, I) i närvaro av PdClfldppfi ger de R- substituerade föreningarna med formeln 28-2. Alternativt kan föreningar med formeln 28-2 framställas genom Suzuki-koppling av en boronsyra med 28-1.
X-Y-Z är f' 529 561 34 Schema 28 ä: me? _, xYz A ÅTX-wz n- o 0 Paowpprmcoßunmso _ 284 zArx/Puogappn 23% »eller AMOIMNM=I4 X-Y-Z är .f rcwršå' ÅÛGF, Alternativt kan mellanprodukter med formeln 25-4 framställas enligt schema 29.
Reduktion av N- Ghz-skyddad D-asparaginsyra-dimetylester 29-1 med användning av ett reduktionsmedel, såsom LAH följt av behandling av den resulterande diolen med metansulfonylldorid ger dimesylatet 29-2. Behandling av aminmellanproduk- ten 26-4 med dimesylatet 29-2 i närvaro av Nal och Proton Sponge ger upphov ull pyrrolidinderivatet 29-3. Avlâgsnade av Cbz-gruppen i 29-3 genom hydrermg med användning av en katalysator, såsom Pd-C, ger mellanprodukterna mer form än 25- 4.
Schema 29 NH: o NHcbz man "fißz MeoJWMe ------>-1'L^H _______->°H - o _ ZMSCVDIEA NaLPmtonSpolnge zs-1 _ 29-2 TI-:Ffaflc/aon ' Nam ' MHz <3 MW <3 N _ 1 3 zs-s 'NFS 25-4 oH OH Alternativt kan föreningar med formeln III framställas med användning av protokol- let angivet i schema 30. Reduktiv aminering av ett pyrrolídinderivat med formeln 30-1 med ett ketonderivat med formeln 30-2 med användning av ett reduktionsme- del, såsom natriumtriacetoxiborhydrid, ger upphov till mellanprodukten 30-3.
Avblockering av skyddsgruppen P (P=Boc eller Cbz) följt av koppling av den resulte- rande aminen med en karboxylsyra med formeln 20-2 ger föreningar med formeln >f529 361 35 30-5. Föreningarna enligt föreliggande uppfinriing kan vara MCP-l-receptormodu- latorer, t.ex. antagonister, och kan inhíbera bindningen av MCP- 1 till receptom därav. Föreningarna blockerar oväntat T-cellmigrering in vitro och har drastiska efiekter på relnyteringen av inflamrnatoriska celler vid multipla modeller för in- flammatoriska sjukdomar. Därför år föreningar med formeln III användbara som medel för behandling av inflammatoriska sjukdomar, särskilt sådana associerade med lymíocyt- och / eller monocytackumulering, såsom artrit, reumatoid artrit, mul- tipel skleros, neuropatisk smärta, ateroskleros och transplantatavstötriirig. Dessa föreningar kan dessutom användas vid behandling av allergiska överkänslighets- störningar, såsom astma och allergisk rinit, vilket kännetecknas av basofil aktive- ring och eosinofil rekrytering, liksom för behandling av restenos och kroniska eller akuta immunstörningar.
Modulering av kemokinreceptoraktivitet, såsom används i sammanhanget för före- liggande uppfinning, är avsedd att omfatta antagonism, agonism, partiell antago- nism och/ eller partiell agonism av aktiviteten associerad med en särskild kemokin- receptor, företrädesvis CCRZ-receptom. Termen komposition som används här är avsedd att innefatta en produkt innefattande de specificerade beståndsdelarna i des specificerade mångdernegliksom eventuell produkt som blir följ den, direkt eller in- direkt, från kombination av de specificerade beståndsdelarna i de specificerade mângderna. Med farmaceutiskt godtagbar avses att bâraren, spädningsmedlet eller hjälpämnet måste vara förenligt med de andra beståndsdelarnai formuleringen och inte till skada för mottagaren därav.
Föreningarna med formel IH enligt föreliggande uppfinning och kompositioner-na därav är användbara vid moduleringen av kemokinreceptoraklivitet, särskilt CCR2.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är följaktligen sådana, vilka inhiberar åtminstone en funktion eller ett särdrag hos ett dåggdjurs- CCR2-protein, till exem- pel ett humant CCRZ-protein. Förmågan hos en förening att inhíbera en sådan funktion kan visas vid en bindningsanalys (ligandbindning eller promotorbindning), en signaleringsanalys (till exempel aktivering av ett dåggdjurs- G-protein, induktion av snabb och kortvarig ökning av koncentrationen av cytosoliskt fritt kalcium (och/ eller cellulår svarsfunktion) (t.ex. stimulering av kemotaxi, exocytos eller in- flammatorisk förmedlarfrisättriing genom leukocyter).
Uppfinningen belyses genom följande exempel, vilket inte är avsett att vara begrän- sande på något sätt.
Exem el Reagens och lösningsmedel som används nedan kan erhållas från kommersiella källor, såsom Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA). Masspektrometriresul- tat rapporteras som förhållandet massa till laddning, följt av den relativa mängden av varje jon (inom parentes). I tabellerna rapporteras ett enkelt m/ e-vårde för M+H (eller, såsom anges M-H) jonen innehållande det vanligaste atomiska isotoperna. lsotopmönstren motsvarar den förväntade formen i samtliga fall.
Exempel 1 Steg A å? 529 361 36 tert-butyl-6-oxa-3-azabicyk1o[3.LOIhexan-iš-karboxylat. Till en lösning av 3- klorperoxibensoesyra (13,0 g, 75,3 mmol) i CHgClg (50 ml) kyld 1 ett isbad sattes droppvis en lösning av tert-butyl 2,5-dihydropyrrolkarboxylat (5 g, 29,5 mmol) 1 _ CHgClg (50 ml). Blandníngen omrördes i isbadet under 30 minuter och vid rums- temperatur över natt. Det fasta ämnet filtrerades av. Filtratet tvättades två gånger med en lösning av NagSgOg, NaHCOa och saltlake, torkades över MgSO-a, 0011 KOH* centrerades.
Kromatografi på kiselgel med 20 % EtOAc som eluent i hexaner gav 4,75 g av den önskade föreningen som en olja. MS beräknad (M+H)+ 135, funnet 135- Steg B V ägg :N-.I ' HO NHBn tert-butyl (3S,4S)-3-(bensylamino)-4-hydroizipyrrolidin-1-karboxylat En lösning av epoxiden (4,6 g, 24,9 mmol) i steg A och bensylamin (5,2 g, 43,5 mmm) i Ctan°1_ omrördes vid 85 °C över natt. Lösningsmedlet avlâgsnades genom koncentration vid reducerat tryck, vilket gav ett fast ämne. Det fasta ämnet tvättades med ett blandat lösningsmedel med 50% EtOAc/hexaner, vilket gav 6,2 g av den önskade förening- en. MS-berâlmad (M+H)+ 293, funnet 293.
Steg C äoc S5 Ho ara-fa tert-butyl (3S,4S)-3-amino-4-hydroxipyrrolidin-l-karboxylat. En lösning av mel- lanprodukten (5,4 g, 18,5 mmol) av steg B. Pd(OH)2 / C (0,3 g) i MeOH (209 m1) Om' rördes under vätgas vid 55 psi över natt. Katalysatorn filtrerades av, och filtratet konceniïerades, vilket gav 3,7 g av den önskade produkten som ett fast ämne. MS berâlmad (M+H)+ 203, funnet 203. .1ï.f»fl,@.. tert-butyl (3S,4S)-3-hydroxi-4~[({ [3-(trifluormety1)bensoyl]amíno} acety1)- aminolpyrrolídin-l-karboxylat. Till en lösning av S-(trifluormetyßbensoylklorid (2 1 g, 98,7 mmol) i toluen (400 ml) kyld i ett isbad sattes en lösning av glycín, metyles- terhydroklorid (1 1,5 g, 94 mmol) och irietylamin (100 ml) i vatten (2 10 ml) och THF (65 ml). Efter omröring vid rumstemperatur under 8 timmar separerades de båda faserna. Vattenfasen extraherades med EtOAc. Den kombinerade organiska fasen tvättades med NaHCOg, och saltlake, och torkades över MgSO4 och koncentrerades. Återstoden löstes i MeOH (150 ml) och THF (300 ml). Därtill sattes en lösning av 2 Steg D 529 361 37 N NaOH (300 ml). Blandningen omrördes vid rumstemperatur över natt, surordes med koncentrerad HCl (pH=2), och exfi-aherades två gånger med EtOAc. Den orga- niska fasen tvâttades med saltlake, torkades över MgSO4 och koncentrerades. Kris- tallisation från EtOAc/hexaner gav 18 g av den önskade produkten (S-trifluormetyl- bensoylaminqâtliksyra som ett fast ämne. MS beräknad (M+H)+ 248, funnet 248.
Till en lösning av karboxylsyran (3,2 g, 13 mmol) framställd ovan och aminoalkoho- len (2,02 g, 10 mmol) erhållen fi-ån steg C i DMF (15 ml) kyld i ett isbad sattes NEta (4,2 ml, 30 mmol) iöljt av BOP (5,8 g, 13 mmol). Blandningen omrördes vid rums- temperatur över natt. Saltlake (100 ml) sattes till blandningen. Lösningen extrahe- rades två. gånger med EtOAc. Den organiska fasen tvâttades med NaI-ICOS och salt- lake, torkades över MgSO4 och koncentrerades. Kromatografi på. láselgel först med 70 % EtOAc/hexaner och sedan med 20 % MeOH/EtOAc som ehlent gav 3,7 g av den önskade produkten som ett fast ämne. MS beräknad (M+H)+ 432, funnet 332 (M+H-Boc)+.
N-(2-{ [3S,4S)-fll-hydrozzipyrrolidin-S-yflamincfi-Z-oxoetyl)-3-(trifluormetyl)bens- amid. Produkten (3,7 g, 8,6 mmol) från steg D löstes i CHgClz (10 ml) och TFA (10 ml). Efter omröring vid rumstemperatur under 40 minuter avlâgsnades de flyktiga ämnena genom koncentration vid reducerat tryck, vilket gav den önskade produk- ten som en olja. MS beräknad (M+H)+ 332, funnet 446 (M+H+TFA)+.
Steg F Q HOW-hficflííïg., N-(2-{ [(3 S,4S)-l-cyklohexyl-4-hydroxipyrrolidin-3-hmino}-Z-oxoetyl)-3(trifluor- metylfliensamid. Till en lösning av mellanprodukten (444 mg, 1 mmol) av steg E och cyklohexanon (196 mg, 2 mmol) iTHF (5 ml) sattes NEtg (0,42 ml, 3 mmol) följt av Na(OAc)3BH (424 mg, 2 mmol). Blandningen omrördes vid rumstemperatur övematt och hälldes ut på en NaC1-lösning. Den resulterande lösningen extrahera- des två gånger med EtOAc. De kombinerade EtOAc-faserna tvâttades med NaHCOa och saltlake, torkades över MgSOø, och koncentrerades. Rening med kiselgel gav 324 mg av den önskade produkten. MS beräknad (M+H)+ 414, funnet 414. 529" 361 i 38 Exempel 2 N-(2-{ [(3 S,4S)-4-(but-2-yn-1-yloxi)-1-cyklohexylpyrrolidin-3-yl]amino}-2- oxoetyll-S-(trifluormetyllbensamld. Till en lösning av föreningen i exempel l (41 mg, 0,1 mmol) i THF (3 ml) kyld i ett isbad sattes NaH (16 mg, 0,4 mmol) följt av 2- butynylbromid (9,6 ml, 0,1 1 mmol). Efter omröring i isbadet under 3 'timmar tillsat- tes mättad NH4C1 följt av EtOAc. EtOAc fasen separerades, tvâttades med saltlake, torkades över MgSO4 och koncentrerades. Rening med HPLC med omvänd fas gav den rubricerade föreningen som ett pulver. MS beräknad (M+H)+ 466, funnet 466.
CE .
Cfílubïm/ÛM N-(2-{[(3S,4S)-4-(bensyloxi)-1-cyklohexylpyrrolidin-S-yljamincå-Z-oxoetyl)-3- (trifluormetyhbensamíd. Den rubricerade föreningen framställdes genom alkyle- ring av föreningen i exempel l med bensylbromid genom att följa förfarandet be- skrivet i exempel 2. MS beräknad (M+ H)+ 504, funnet 504.
Q i N-(2-{[(3S,4S)-l-cyklohexyl-4-lpyridin-Z-ylmetoxi) pyrro1idin-3-]amino}-2 oxoe- tyl)-3-[trifluormetyl)bensamid. Den rubricerade föreningen framställdes på ett sätt liknade det för exempel 3. MS beräknad (M+H)+ 505, funnet 505.
Exempel 3 Exempel 4 529 361 i Exempel 5 39 Q u ukwoyílrt, N-(2-{[(38,43)-l-cyk1ohexy1-4-fiayridín-S-ylmetoxí) pyrroHdin-3-]amino}-2- v oxoetyl)-3-(trifluormetynbensamid. Den rubricerade föreningen framställdes pa ett sätt liknande det för exempel 3. MS beräknades (M+H)+ 505, funnet 505.
Exempel 6 4-hydroxi-4-fenylcyklohexanon Till en lösning av lA-cyklohexandion (6,72 g, 60 mmol) i THF (100 rnl) kyld i ett isbad sattes en lM lösning av fenylmagnesiumbro- mid i THF (20 m1, 20 mmol). Blandningen omrördes vid mmstemperatur under 3 timmar och släcktes med en lösning av NH4C1. Den resulterande lösningen extrahe- rades tre gånger med EtOAc. Den kombinerade organiska fasen tvättades med salt- lake, torkades över MgSOq och koncentrerades. Rening på kiselgel med 1:1 EtO- Ac/hexaner som eluent gav 0,83 g (22%) av den rubricerade föreningen. MS beräk- nad (M+H)* 190, funnet 173 (M+H~H2O)*.
Gfioufnrflw* N -(2-{ [(3 S,4 S) -4-hydroxi- l -(4-hydroxi-4-fenylcyklohexy1)pyrrolidín-S-yl]amino}-2- oxoetyl)-S-(trifluormetyhbensarníd. Till en lösning av ketonen i steg A (198 mg, 1 , 1 mmol) och pyrrolidinmellanprodukten i steg E i exempel l (331 mg, 1 mmol) i Steg A Steg B THF sattes Na(OAc)3BH (424 mg, 2 mmol). Blandningen omrördes vid rurnstempera- ' tur över natt och hålldes ut på en lösning av NaCl. Den resulterande lösningen ex- traherades två gånger med EtOAc. De kombinerade EtOAc-faserna tvâttades med NaHCOg, och saltlake, torkades över MgSO4 och koncentrerades. Rening på kiselgel gav 150 mg av den snabbt förflyttande isomeren (trans-isomer, MS beräknad (M+H)+ 506, funnet 506.) och 130 mg av den långsamt förflyttande isomeren (cis- isomer, MS beräknad (M+H)+ 506, funnet 506.) Exempel 7 Steg A <2 i 529 361 40 8-pyridin-2-yl- 1,4-dioxaspiro(4,5]dekan-8-ol. Till en lösning av 2-brompyridin (14 g, 88,6 mmol) ivattenfri eter (300 ml) kyld till -78 °C sattes sakta en lösning av 2,5 M butyllitium (36 ml). Efter tillsatsen fortsatte omröringen vid -78°C i 1 timme.
Därtill sattes sakta en lösning av l,4-cyklohexandion-mono-etylenketal (15 g, 96 mmol) i vattenfri eter (300 ml). När tillsatsen var fullständig fick blandningen vär- mas till 0°C och omröring fortsatte under 1 timme. Reaktionsblandningen slâcktes av en vattenlösning (100 ml) av ammoniumklorid (4,5 g). Den organiska fasen sepa- rerades, och vattenfasen extraherades 4 gånger med metylenklorid.
De kombinerade organiska faserna torkades över MgSO4 och koncentrerades. Kris- tallisation från EtOAc gav 7 g av den önskade produkten. Moderluten renades på. kiselgel med 10% MeOH/Et0Ac som eluent, vilket gav 3 g av den önskade produk- ten. MS beräknad (M+H)+ 236, funnet 236.0. 4-hydroxi-4-pyrídín-2-ylcyklohexanon. Ovanstående produkt löstes i THF (30 ml) och en SN-lösningav HCl i vatten (30 nil). Blandningen omrördes vd 50°C under 3 timmar. Efter kylning till rumstemperatur sattes NaHCOa till lösningen under om- röring tills ingen bubbling inträffade. Den organiska fasen separerades, och vatten- fasen extraherades 3 gånger med THF. Den kombinerade organiska fasen torkades över MgSO4 och koncentrerades. Återstoden finfördelades med EtOAc, vilket gav 5,5 g av den rubricerade föreningen. MS beräknad (M+H)+ 192, funnet 192. ' Steg B Steg C O OH GFa N-(2-{[(3S,4S)-4-hydroxi-1-(4-hydroxi-4-pyridin-Z-yl-cyklohexyhpyrrolidin-S- yl]amino}-2-oxoetyl)-3-(trifluormetyl)bensamid. Reduküv aminering av ketonen från steg B med pyrrolidinderivatet från steg E med användning av ett förfarande analogt med det beskrivet för exempel 6 gav den rubricerade föreningen. MS beräk- nad (M+H)+ 507, funnet 507.
Följ ande föreningar framställs genom att följa förfarandena beskrivna i exempel 6 och 7.
H 0 529 361 41 R 4.. 3_ 2- 4.. 3-bromfen 4- 3- 4-triflu 3- Z-triflu 4- 3- 2- Exemgel 26 Qfßdgfiiofi” N-(2-{ [(3S,4_Q-1-(4-cyano-4-feny1cyk1ohexyl)-4-hydrozcipyrrolidin-3-yl]amino}-2- oxoetyl)-S-(trifluormetyhbensamid. Den rubricerade föreningen framställdes ge- nom reduktiv aminering av 4-cyano-4-fenylcyklohexanon med mellanprodukten från steg E i exempel 1 med användning av ett förfarande analogt med det beskrivet för exempel 6. MS beräknad (M+H)+ 515, funnet 515.
Exemgel 27 Steg A 8-(4-fluorfenyl)-1,4-dioxaspíro[[4,5]dek-7-en. Till en lösning av IA-cyklohexan- dion- mono-etylen ketal (8,1 g, 50 mmol) iTHF (20 ml) vid 10°C sattes en lM-lösning av 4-fluorfenyl-magnesium-bromid i THF (65 rnl, 65 mmol). Den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar före slâckning med mättad lösning av NH4Cl. Lösningen extraherades tre gånger med EtOAc. Den kombinerade organiska fasen tvâttades med saltlake, torkades över MgSO4 och koncentrerades. Äterstoden löstes i toluen (80 ml). Därtill sattes p-toluensulfon- syramonohydrat (80 mg). Blandningen omrördes under återloppskokning med av- lågsnande av vatten med användning av en Dean-Stark-fålla under 2 timmar. Den resulterande lösningen mättades med mättad NaHCOp, och saltlake, torkades över MgSO4 och koncentrerades. Rening på. kiselgel med 5%, 10% och sedan 15% EtOAc i hexaner som eluent gav den rubricerade föreningen (8,8 g, 75%) som ett fast ämne. MS beräknad (M+H)+ 235, funnet 235. - 529 361 42 Steg B _ ' I ° 8-(4-fluorfenyU-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan. Mellanprodukten från steg A (8,8 g, 37,6 mmol) löstes i toluen, och därtill sattes PtOz (0,5 g). Den IBSI-Illlßfflndfi bland' ningen omrördes under vätgas över natt vid atrnosfärstryck. Katalysatorn filtrerades av och filtratet avlâgsnades vid reducerat tryck. Snabbkromatografi på kiselgel med 5% och sedan 10% EtOAc i hexaner gav den rubricerade föreningen (8,6 g, 98%) som en olja. MS beräknad (M+H)+ 237, funnet 237. u e®O=° 4-(fl-fluorfenyflcyklohexanon. En lösning av mellanprodukten från steg B (8,6 g, 36,5 mmol) i toluen (40 ml), THF (20 ml) och 10% H2SO4 i vatten (25 ml) omrördes över natt under àterloppskoknirig. Efter kylning till rumstemperatur separerades den organiska fasen, tvåttades med saltlake, torkades över MgSO4 och koncentre- rades. Snabbkromatografi på kiselgel med 5% och sedan 10% EtOAc i hexaner gav den rubricerade föreningen (6,0 g, 86%) som en olja. MS beräknad (M+H)+ 193, funnet 193.
Stög D . H ; S Q O N -[2-({[3 8,481-1-[4-(4-fluorfenyl)cyklohexyl]-4-hydroxipyrro1idin-3-yl} amíno)-2- oxoetyll-S-(trifluorrnetyl) bensamid. Den rubricerade föreningen framställdes ge- nom reduktív aminering av ketonen från steg C med mellanprodukten från steg Ei exempel 1 med ett förfarande analogt med det beskrivet för exempel 6. MS beräknat (M+H)+ 508, funnet 508.
Steg C Exempel 28 Stßg A 2-(1,4-dioxaspiro[4,5]dek-7-en-8-yl)pyridin. Ketalen (2 g, 8,5 mmol) erhållen från steg A, exempel 7 löstes i pyridin (40 ml) och lösningen kyldes i ett isbad. Därtill sattes SOClz (3,1 ml, 42,5 mmol). Lösningen fick värmas till rumstemperatur, och omröring fortsatte över natt. Reaktionsblandningen slâcktes genom tillsats av is och sedan vatten. Den resulterande lösningen extraherades tre gånger med EtOAc.
Den kombinerade EtOAc-fasen torkades över MgSO4 och koncentrerades. Snabbk- romatografi på kiselgel med 0-55 % EtOAc/hexaner som eluent gav 1,54 g av den rubricerade föreningen. MS beräknad (M+H)+ 218, funnet 218. (529 361 43 Steg B QOÖ 2-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-S-yflpyridin. Olefinen (l,54 g, 7,1 mmol) erhållen ovan löstes i MeOH (40 ml) och Pd/ C (160 mg) tillsattes.
Systemet hydrerades vid 53 psi under 3 timmar. Katalysatorn filtrerades av, och filtratet koncentrerades, vilket gav den rubricerade föreningen. MS beräknad (M+H)+ 220, funnet 220.
Steg C 4-pyridin-3-yl-cyklohexanon. Ketalen ovan omvandlades till keton genom behand- ling av vattenlösning av HCl genom att följa förfarandet beskrivet i steg B. Exempel 7. MS beräknad (M+H)+ 176, funnet 176.
N-(2-{[(3S,4S)-4-hydroxi- 1-H-pyridin-Z-yl-cyklohexyl) pyrrolidin-S-yllaminfl-Z- oxoetyD-S-(trifluonnetyl) bensamid. Den rubricerade föreningen framställd genom reduktiv aminering av ketonen framställd ovan med pyrrolidinmellanrprodukten Steg D . erhållen i steg E, exempel 1 med användning av ett förfarande analogt med det be- skrivet för exempel 6. MS beräknad (M+H)+ 490, funnet 490.
Exempel 29 Steg A Ho-O-oæouns 4-{[tert-butyl(dimetyl)sílyl]-oxy}cyk1ohexanol. Till en lösning av 1,4 cyklohexan- diol (5 g, 43 mmol), imidazol (2,92 g, 43 mmol) och NEta (7 ml) i CHzClz (100 ml) _ kyld i ett isbad sattes tert-butyldimetylsilylklorid (6,47 g, 43 mmol).
Blandningen ornrördes över natt vid rumstemperatur. Vatten tillsattes, och den or- ganiska fasen separerades. Vattenfasen extraherades med EtOAc. Den kombinerade organiska fasen torkades över MgSO4 och koncentrerades. Kromatografi på kiselgel med 3:1 EtOAc/hexaner som eluent gav den rubricerade föreningen (4,2 g, 42%) som en olja. MS beräknad (M+H)+ 231, funnet 231.
Steg B » MSSO3 DMS 4-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oxi} cyklohexyl-metansulfonat. Till en lösning av si- lylmellanprodukten erhållen från steg Ai CH2Cl2 (40 ml) kyld i ett isbad sattes en NEts (6 ml) följt av metansulfonylklorid (1,8 ml). Efter omröring vid rumstemperatur under 2 timmar späddes lösningen med vatten. Den organiska fasen separerades, och vattenfasen extraherades med EtOAc. Den kombinerade organiska fasen torka- des över MgSO4 och koncentrerades. Rening på kiselgel med 2:1 EtOAc/hex-aner -529 361 44 gav den rubricerade föreningen (4,6 g, 82%) som en olja. MS beräknad (M+H)+ 309, funnet 309.
Stög C 115|3M3 F 1-(4-Utert-butylldirnetyhsilyl]oxi}cyklohexyl)-3-(trifluormetyD-lH-pyrazol. Till en lösning av S-trifluormetyl-IH-pyrazol (1,0 g, 7,35 mmol) i DMF (10 m1) kyld i ett is- bad sattes NaH (0,3 g, 60% i mineralolja). Blandningen omrördes under 10 minuter innan mesylatet (1, 13 g, 3,68 mmol) i steg B i DMF (5 ml) tillsattes.
Omröring fortsatte vid rumstemperatur under 1 timme och sedan över natt vid l00°C. Efter kylning till rumstemperatur hälldes lösningen ut på isvatten och ex- traherades tre gånger med EtOAc. Det kombinerade extraktet tvâttades med saltla- ke, torkades över MgSO4~ och koncentrerades. Rening på ldselgel med 5:1 EtOAc/ hexaner som eluent gav den rubricerade föreningen (0,56 g, 44%) som en olja. MS beräknad (M+H)+ 349, funnet 349. 4-[3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-lcyklohexanol. Mellanprodukten (0,56 g, 1,6 mmol) från steg C löstes i CHQCI; (10 ml) och därtill sattes en lM lösning av TBAF i Cl-lzClz (5 ml). Efter omröring vid rumstemperatur under 2 timmar spâddes lösning- en med CHgClg. Den resulterande lösningen tvättades med saltlake, torkades över MgSO4 och koncentrerades. Rening på kiselgel med 2: 1 EtOAc/hexaner som eluent gav den rubricerade föreningen (O,27 g, 71%) som en olja. MS beräknad (M+H)+ 235, funnet 235.
Steg E 4-[3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]cyklohexanon. Till en lösning av oxalylklorid (0,25 ml, 2,88 mmol) iTHF (10 ml) kyld till -78°C sattes DMSO (0,3 m1, 4,23 mmol).
Steg D Blandningen omrördes under 20 minuter, och därtill sattes en lösning av alkoholen ' i steg D (O,27 g, 1,15 mmol) iTHF (2 m) följt av NEta (1 m, 7,1 mmol). Efter omrö- ring vid rumstemperatur under 2 timmar spâddes lösningen med EtOAc. Den resul- terande lösningen tvättades med saltlake, torkades över MgSO4 och koncentrerades.
Rening på kiselgel med 2: 1 EtOAc/hexaner som eluent gav den rubricerade före- ningen (O,22 g, 82%) som en olja. MS beräknad (M+H)+ 233, funnet 233.
Steg F ___ ~ “än F,«QO»Qmw¿^ai@”“ i N-{2-[((3S,4S)-4-hydroxi-1-{4-[3-(trífluorrnetyU-lH-pyrazol-l-yllcyklohexyß- pyrrolidin-S-yl)amino]-2-oxoety1}-3-(trifluormetyl) bensamid. Den rubricerade föreningen framställdes genom reduktiv aminering av ketonen från steg E med pyr- rolidinmellanprodukten från steg E, exempel l med användning av ett förfarande analogt med det beskrivet för exempel 6. MS beräknad (M+H)+ 548, funnet 548. ~ 529 361 45 Följ ande föreningar framställdes med användning av förfaranden analoga med så- dana beskrivna från exemplen 27-29. \“ $ 0 .
OH _ Exem l R + 30 3-flu 508 31 4- 523 32 S-klorf 523 33 4- 568 34 3- 568 35 4-m 504 36 3- 504 37 2- 504 38 4- 520 39 3-m 520 40 490 4 l 3- 490 42 5- 504 43 6-m 504 44 kinolin-4- 540 45 3- - 1 H- 494 46 3 508 47 4- 558 48 3- 558 49 3 4- 534 Exempel 50 Steg A 8~2-(hydroximetyl)fenyl[1,4-dioxaspiro][4,5]dekan-8-ol, Till en lösning av 2- brombensylalkohol (3,0 g, 16 mmol) iTHF (40 ml) kyld till -78°C sattes en 2,5 M lösning av n-BuLi hexaner (l4,1 ml). Blandningen omrördes vid -4°C under l timme och kyldes åter till -78°C. Därtill sattes en lösning av lA-cyklohexandion-mono- etylen-ketal (2,5 g, 16 mmol) iTHF (10 ml) under 15 minuter. Omröring fortsatte vid -78°C under 30 minuter och vid -4°C under 1 timme. Reaktíonsblandningen slåcktes genom tillsats av en lösning av NH4CI i vatten. Den resulterande lösningen extraherades tre gånger med EtOAc. Det kombinerade extraktet tvâttades med salt- lake, torkades över MgSO-ø, och koncentrerades. Rening på kiselgel med 5% MeOH/CHQCIQ som eluent gav den rubricerade föreningen. MS berâkriad (M+H)+ 265, funnet 287 (M+Na)+.
Steg B 3H,4'H-spiro[Z-bensofuran-1,1'-cyklohexan]-4'-on. Ketalen löstes i 80 % TFA/ CHzClz. Efter omröring vid rumstemperatur under 3,5 timmar koncentrerades : 529 361 46 lösningen. Återstoden löstes i EtOAc. Den resulterande lösningen tvâttades med lN NaOl-l och saltlake, torkades över MgS04 och koncentrerades. ßqfflröm” N-(2-{[(3S,4S)-4-hydroxi~I-(SH-spiroß-bensofuran-l,1'-cyk1ohexa.n]-4'-y1) pyrro- lidin-S-yl]amino}-2-oxoetyl)-S-(trifluormetyhbensamíd. Den rubricerade före- ningen erhölls genom reduktiv arninering av ketonen i steg B med mellanprodukten från steg E i exempel 1 med användning av ett förfarande analogt med det beskrivet för exempel 6. MS (M+H)+ 25 518, funnet 518.
Steg C Exempel 51 Steg A Dimetyl-2,2'-(1,3-dioxolan-2,2-diyl)diacetat. Till en lösning av 4,2 g (24 mmol) dimetyl 3-oxopentandioat och 2,7 ml (48 mmol) av etylenglykol i 50 ml metylenklo- rid sattes 12 ml (96 mmol) TMSC1 vid rumstemperatur. Reaküonsblandnmgen om- rördes vid 50°C under 3 dygn. Reaktionsblandningen slâcktes med mättad vatten- lösning av NaHCOS. Vattenfasen extraherades med eter. De kombinerade organiska faserna tvättades med saltlake, torkades över Na2SO4, indunstades vid reducerat tryck. Kromatografi på kíselgel av den önskade produkten, dimetyl-2,2'-(1,3 dioxo- 1an-2,2-diyl)c1_iacetat (2,6 g, 12 mmol, utbyte: 50%): MS (m/e): 219 (M+1)+. steg B ßâ/W 2,2'-(1,3-dioxolan-2,2-diyl)d.íetanol. Till en lösning av 2,6 g (12 mmol) dimetyl 2,2'-(1,3-dioxolan-2,2-diyl) diacetat i 100 rnl torr THF sattes 1,4 g (36 mmol) LAl-l vid O°C. Reaktionsblandningen återloppskokades sedan under 1 h och slâcktes med 15% vattenlösning av NaOH (3 ml) och vatten (3 ml). Blandningen omrördes över natt, filtrerades genom celit. Återstoden tvâttades två gånger med THF (100 ml x 2).
Den kombinerade organiska fasen indunstades. Kromatogafi på kíselgel gav 1,3 g (8,0 mmol, utbyte: 66%) av 2,2'-(1,3-dioxo1an-2,2-diyl)dietano1: MS (m/e): 163 (M+1)+.
Steg C 1 ,3-Dioxolan-2Q-díyldietan-Z,l-diyl-dimetansulfonat. Till en lösning av 2,2'-( 1,3- dioxolan-ZQ-diyl) dietanol (1,3 g, 8,0 mmol) imetylenklorid (100 ml) sattes triety- lamin (3,4 ml, 24 mmol) vid rumstemperatur. Lösningen kyldes till -40°C, och se- dan tillsattes droppvis metylklorid (l,65 ml, 20 mmol). Reaktionsblandníngen om- fördes vid -40°C under 30 min och värmes sedan gradvis till 0°C. Reaktionsbland- ningen släcktes med mättad vattenlösning av NaHCOs-lösníng. Vattenfasen extra- -1529 361- 47 herades med metylenklorid. De kombinerade organiska extrakten tvâttades med saltlake, torkades över Na2SO4, och indunstades sedan, vilket gav den råa produk- ten, 1,3-dioxolan-2,2-diyldietan-2,l-diyl-dimetansulfonat: MS (m/e): 319 (M+1)+.
Steg D ..
Dispiro[1,3-dioxolan-2,1'-cyk1ohexan-4',1"-inden]. Till en lösning av inden (0,5 g, 4,3 mmol) i THF (10 ml) kyld i ett isbad sattes en l M-lösning av LHMDS i THF (8,6 ml, 8,6 mmol). Efter omröring under 30 minuter tillsattes en lösning av ovanståen- de råa dimesylat i THF (5 ml). Blandningen ornrördes vid rumstemperatur över natt och släcktes genom tillsats av kallt vatten. Den resulterande lösningen extrahera- des två gånger med EtOAc. Det kombinerade extraktet torkades över MgSO4 och koncentrerades. Rening på kiselgel med 1:5 EtOAc/hexaner som eluent gav 250 mg (26%) av den rubricerade föreningen. MS beräknad (M+H)+ 243, funnet 243. s* 4H-Spiro[cyklohezcan-LT-inden]-4-on. Till en lösning av ketalen i steg D (0,24 g, 1 mmol) i THF (3 ml) sattes en lösning av 1N HCl (3 ml). Efter omröring under rums- temperatur över natt späddes lösningen med EtOAc och en mättad lösning av NaHCOa. Den organiska fasen separerades, och vattenfasen extraherades två gång- er med EtOAc. Den kombinerade organiska fasen torkades över MgSO4 och koncen- trerades. Rening på kiselgel med 1:5 EtOAc/hexaner som eluent gav 170 mg (86%) av den rubricerade föreningen. MS beräknad (M+H)+ 199, funnet 199.
N-(2-{[(3S,4S)-4-hydroxi-l-spirOIcykIOhexan-Ll'-inden]-4-ylpyrrolidin-3-yl]- amino}-2-oxoetyl)-3-(trifluormetyl)bensamid. Reduktiv aminering av pyrrolidin- . mellanprodukten från steg E, exempel 1 med ketonen i steg E med användning av ett förfarande analogt med det beskrivet för exempel 6 gav den rubricerade före- ningen. MS beräknad (M+H)+ 514, funnet 514.
Steg E Exempel 52 N-(2-{[(3 S,4S)- 1-(2' ,3'-díhydmSpiroIcykIohexan-1,1'-inden]-4-yI)-4-hydroxi- pyrrolidin-3-yl]amino}-2-oxoetyl)-3-(trifluormetyl)bensamid. Hydrering av före- ningen i exempel 52 med användning av Pd/ C som katalysator gav den rubricerade föreningen. MS beräknad (M+H)+ 516: funnet 516.
Exempel 53 529 361 48 Sue Steg A ü Ho 'mom tert-butyl (3S,4S)-3-{[(bensyloxi) karbonyflamino}-4-hydroxipyrro1idin-1- karboxylat. Till en lösning av 1,4 g av aminen erhållen från steg C i exempel l (6,9 mmol) iTHF (40 ml) sattes 2,1 g CbzSu (8,4 mmol) följt av EtaN (1,1 ml, 7,6 mmol).
Reaktionen omrördes vid rumstemperatur över natt. Lösningsmedlet avlägsnades under vakuum. Återstoden löstes i EtOAc/vatten. De båda faserna separerades, och vattenfasen extraherades två gånger med Et0Ac. Den kombinerade organiska fasen torkades över Na2SO4 och koncentrerades under vakuum. Kolonnkromatografi på kiselgel med 2: 1 hexan/EtOAc gav 1,6 g (68%) av den rubricerade föreningen. MS funnet: 237,2 (M-Boc+l)+, 336,9 (M+1)+, 359,2 (M+Na)+.
Steg B gon å”. tert-butyl (3 S)-3-{[(bensy1oxi) karbonyl]amino}-4-oxopyrrolidin-l-karboxylat. Till en lösning av 0,7 ml oxalylklorid i THF (10 ml) kyld till -78°C sattes 1,5 rnl vattenfri DMSO. Efter omröring under 5 minuter tillsattes en lösning av 1,6 g av alkoholmel- lanprodukten från steg A i 20ml vattenfri THF, vilket åtföljdes av tillsats av 2,3 ml trietylamin. Köldbadet avlâgsnades. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstem- peratur under 0,5 h. Reaktionsblandningen slåcktes med 50/ 50 ml EtOAc/ vatten.
Vattenfasen extraherades två gånger med Et0Ac. Den kombinerade organiska fasen torkades över N a2SO4 och koncentrerades under vakuum. Kolonnkromatografi på kiselgel med användning av 2:1 hexan/EtOAc gav 1,44 g av den rubricerade före- ningen. MS (M+H)+ 335.
Steg C . / fr» - 'a | tert-butyl (4S)-3-allyl-4-{[(bensyloxilkarbonyl]amino}-3-hydroxipyrrolidin-1- karboxylat. Till en lösning av 1,44 g av ketonen i steg B i 20 ml vattenfri THF kyld till O°C sattes en lösning av 6,2 ml 1 M-allylrnagnesíumbromid. Färgen blev ome- delbart mörk. Efter omröring vid rumstemperatur över natt slâcktes reaktions- blandningen med 50/50 ml EtOAc/vatten. Vattenfasen extraherades två gånger med Et0Ac. Den kombinerade organiska fasen torkades över Na2SO4 och koncen- trerades under vakuum. Kolonnkromatografi på kiselgel med användning av 3: l-2:1 hexan/EtOAc som eluent gav 0,85 g av den rubricerade föreningen. MS (M+H)+ 377. tert-butyl (45)-4-{[(bensy1oxi) karbonyl]amino}-3-hydroxi-3-(3 hydroxipropyfi- pyrrolidin-l-karboxylat. Till en lösning av 0,85 g allylalkohol i steg C i 20 ml vat- tenfri THF sattes en lösning av 15 ml 0,5 N 9-BBN. Reaktionsblandningen omrördes under två dygn. Vatten (0,5 m1) tillsattes följt av lml 30% H20; och 1 ml NaO- Ac/ vatten. Efter omröring under 1 h separerades den organiska fasen. Vattenlös- ningen neutraliserades med HCl och extraherades två gånger med Et0Ac. Den kombinerade organiska fasen torkades över Na2SO4. Lösningsmedlet avlâgsnades 529 361 i 49 under vakuum. Kolonnkromatografi på kiselgel med användning av rent EtOAc som eluent gav 0,80 g av den rubricerade föreningen. MS (M+H)+ 395.
Steg E Éuc cíïïm, tert-butyl (9 S)-9 -{[(bensy1oxi)karbonyl]amino}-l-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-kar- boxylat. Till en lösning av 0,80 g av díolen från steg Di 15 ml diklonnetan vid O°C sattes 0,2 m1 metansulfonylklorid och 0,8 ml trietylamin. Efter omröring under l timme, återloppskokades blandningen vid 60°C över natt. Lösningsmedlet avlägs- nades under vakuum. Återstoden löstes i EtOAc /vatten och de båda faserna sepa- rerades. Vattenfasen extraherades två gånger med EtOAc. Den kombinerade orga- niska fasen torkades över Na2SO4. Lösningen avlâgsnades under vakuum. Kolonnk- romatografi på kiselgel med användning av 15% EtOAc/hexan till 100% EtOAc som eluent gav 0,33 g av den rubricerade föreningen. MS (M+H)+ 377.
W tert-Butyl (9S)-9-amino-l-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-karboxylat. Provet erhållet ovan (0,3 g) löstes i 10 ml metanol. Därtill sattes 0,2 g Pd/ C. Blandningen omrördes under en atmosfär Hg-ballong över natt och filtrerades. Lösningsmedlet avlâgsnades under vakuum, vilket gav 0,22 g råprodukt. Kolonnkromatograñ på kiselgel med 2: 1 EtOAc/MeOH som eluent gav 0,13 g (64%) av den rubricerade förbränningen. MS funnet: 143,1 (M-Boc+1). -luLn O tert-butyl (9 S)-9-[({3-(trifluormetyfibensoyllamincfiacetyhamino]- 1-oxa-7- azaspiro-[4,4]nonan-7-karboxylat. Till en lösning av aminen från steg F (0, 13 g, 0,54 mmol) och (3-trifluormetylbensoylaminolâttiksyra (0,133 g, 0,54 mmol) i DMF (7ml) i ett ísbad sattes BOP-reagens (O,238 g, 0,54 mmol) följt av trietylamin (0,5 ml, 3,5 mmol). Reaktionsblandningen omrördes över natt vid rumstemperatur. Lös- ningsmedlet avlågsnades vid 60°C under fullständigt vakuum. Återstoden löstes i EtOAc/ vattenlösning av NaHCOg. De båda faserna separerades. och vattenfasen extraherades två gånger med EtOAc. Den kombinerade organiska fasen torkades Steg F Steg G F; _ över NazSO4 och koncentrerades under vakuum.
Kolonnkromatografi på kiselgel med EtOAc som eluent gav 0,18 g (70%) av den ru- bricerade föreningen som en blandning av två díastereomerer. MS (M+H)+ 472. n 529 361 50 Steg H k' diZHJï/NO N-{2-[(9S)-1-oxa 7 -azaspiro[4,4]non-9-ylamino]-2-oxoetyl}-3 (trifluormetyfibens- amid. Mellanprodukten från steg G (O,18 g) blandades med 5 ml av 4NHCl/dioxan.
Lösningen omrördes under 2 h och koncentrerades under vakuum. MS(M+H)+ 372.
Steg I , ca* eí-'ïgflíé N-(2-{[(9S)-7-(4-hydroxi-4-fenylcyklohexyl)-1-oxa-7-azaspiro[4,4]non-9-yl]- amino}-2-oxoetyl)-S-(trífluonnetyhbensamid. Till en lösning av arninen från steg H (90 mg, 0,243 mmol) och 4-hydrozci-4-fenyl-cyklohexanon (43 mg, 0,226 mmol) i THF (5 ml) sattes natriurntriacetoxiborhydñd (129 mg, 0,61 mmol) ßljt av EtgN (O,29 ml, 2 mmol). Blandningen omrördes vid rumstemperatur över natt. Lös- níngsmedlet avlågsnades under vakuum. Återstoden löstes i EtOAc/vattenlösning av NaHCOs . De båda faserna separerades, och vattenfasen extraherades två gånger med EtOAc. Den kombinerade organiska fasen torkades (N agSO-i) och koncentrera- des. Rening med preparativ HPLC gav två isomerer. MS: 546,4 (M+ 1)+.
Exempel 54 çw Steg A _ š 7 Ho “Manou tert-butyl (3 S,4S)-3-{bensyl[bensyloz:í) karbonyl]amino}-4-hydrozripyrrolidin-1- karboxylat. Till en lösning av mellanprodukten från steg B i exempel 1 (3,2 g, 1 1 mmol) och N-(bensyloxikarbonyloxflsucciriiniid (4,23 g, ll mmol) i DMF (20 m1) sat- tes NEts (4,6 m1, 33 mmol). Blandningen omrördes vid rumstemperatur över natt och spâddes med vatten. Den resulterande lösningen extraherades tre gånger med EtOAc. Det kombinerade extraktet tvàttades tre gånger med saltlake, torkades över MgSO4 och koncentrerades. Rening på kiselgel med 30% EtOAc/hexaner som elu- ent gav den rubricerade föreningen (2,5 g, 53%) som en olja. MS beräknad (M+H)+ 427, funnet 449 (M+Na)+.
Steg B zoc tert-butyl (3S,4S)-3-{bensyl[(bensyloxflkarbonyl]amino}-4-etoxipyrrolídin-l-kar- boxylat. Till en lösning av mellanprodukten ovan (1 g, 2,3 mmol) i THF (6 ml) kyld i ett isbad sattes NaH (184 mg, 4,6 mmol). Efter det att blandningen omrörts under 30 minuter tillsattes jodetan (0,96 ml, 12 mmol). Blandningen omrördes vid rums- 529 361 51 temperatur över natt och slåcktes med en lösning av NH4Cl i vatten. Den resulte- rande lösningen extraherades tre gånger med EtOAc. Det kombinerade extraktet tvättades med saltlake, torkades över MgSO4 och koncentrerades. Reníng pà kisel- gel med 10% EtOAc i hexaner som eluent gav den rubricerade föreningen (0,9 g, 90%) som en olja. MS (M+H)+ 455, funnet 478 (M+Na)+.
Steg C Qcc tert-butyl-(SS,4S)-3-amino-4-etoxipyrro1idin-l-karboxylat. Mellanprodukten ovan (2,0g, 4,5 mmol) löstes i MeOI-l. Därtill sattes Pd(OH)2 på kol (0,2 g) Bland- ningen omrördes under 55 psi över natt. Katalysatom filtrerades av, och filtratet koncentrerades. MS beräknad (M+I-I)+ 231, funnet 231. ...f-trans tert-butyl-(3S,4S)-3-etoxi-4-[({3-(trifluormetyl)bensoyl]amino}acetyl)amino]- pyrrolidin-l-karboxylat. Till en lösning av aminen (1,0 g, 4,43 mmol) och (3- trifluormetylbensoylarnimâttiksyra (1,09 g, 4,43 mmol) i DMF (20 ml) kyld i ett is- bad sattes BOP (l,96 g, 4,43 mmol) följt av NEts (5 ml). Blandningen ornrördes vid rumstemperatur över natt och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden lös- tes i EtOAc. Den resulterande lösningen tvättades med NaHCOg, och saltlake, torka- des över MgSO4 och koncentrerades. Rening på kiselgel med 2: l EtOAc/hexaner som eluent gav den rubricerade föreningen (1,8 g, 88%) som ett fast ämne. MS (M+H)+ 460, funnet 460. 'fl ßnfieflß.
N -(2-{[(3 S,4S)-4-etoxipyrrolidin-S-yllamino)-2-oxoetyl)-3-(trifluormetyl)bens- amid. Mellanprodukten ovan löstes i 4NHCl i dioxan (20 ml). Efter omröring vid rumstemperatur under 2 timmar drevs lösningsmedlet av, vilket gav ett fast ämne.
MS beräknad (M+H)+ 360, funnet 360. ®ifiOgšruigß°l N-(2-{[(3S,4S)-4-etoxi-1-(4-hydroxi-4-fenylcyklohexyl) pyrrolidin-3-yl]amino}-2- oxoetyl)-3-(trifuormety1)bensamid. Reduktiv aminering av aminen ovan med ke- tonen från steg A i exempel 6 med användning av ett förfarande analogt med det beskrivet i exempel 6 gav den rubricerade föreningen. MS beräknad (M+H)+ 534, funnet 534.
Steg D Steg E 529 3615 Exempel 55 52 St A l eg WÃÉEOÖ 4-(8-hydroxí-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl) bensonitril. A solution of 4 brombenso- nitril (10 g, 0,055 mol) i 260 ml av torr THF och 70 ml torr hexan under argon kyl- des till -100°C i ett flytande kvâve-EtzO bad. n-butyllitium (34,3 ml, 0,055 mol, 1,6 M lösning i hexan) tillsattes droppvis, så att den inre temperaturen inte översteg - 95°C. Den orangefârgade lösningen omrördes under ytterligare 10 min vid -100°C till -95°C och behandlades sedan droppvis under 10 min med en lösning av 1,4- cyklohexandionmonoetylenketal (8,75 g, 0,055 mol) i 55 ml torr THF, återigen med försiktigt bevakande av temperaturen under -95°C. Reaktionsblandningen omrördes under 10 min vid -100°C till -95°C, fick värmas till 20°C och hälldes ut på isvatten (400 ml). Den organiska fasen separerades, och vattenfasen extraherades två gång- er med EtgO (200 ml). De kombinerade organiska extrakten torkades över MgSO-z _ och indunstades, vilket gav 14, 1 g vitt kristallirit fast ämne. Finfördelning med EtzO gav 9,9 g (70% utbyte) vita kristaller: IHNMR (CDCla) 1,6-2,2 ( 81-1, m, cyklohexan), i 3,97 (4H, s, ketal), 7,63 (4H, s, Ar); MS: 260 (M+1)+.
Steg B 4-(1-hydroxi-4-oxocyklohexyllbensonitril. 4-(8-hydroxi-l, 4-dioxaspiro[4,S]dec-8- y1)bensonitri1 (520 mg, 2,0 mmol) löstes i det blandade lösningsmedlet av 10 ml THF och 10 m1 lN vattenlösning av HC1 vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen omrördes sedan vid 60°C under lh. Lösningen kyldes vid rumstemperatur, justera- des till pH 7-8 med mättad vattenlösning av NaHCOa. Den organiska fasen separe- rades, och vattenfasen extraherades två gånger med EtOAc (20 ml X 2). De kombi- nerade organiska extrakten torkades över MgSO4 och indunstades, vilket gav en oljeåterstod. Kromatografi på kiselgel (snabbkromatografikvalitet) med 40% etyl ace- tat-hexan gav 410 mg (95%) av den önskade produkten: lH-NMR (CDC13) 7,7 (2H, d, J=1 1,0 Hz), 7,42 (2H, d, J=10,7 Hz), 4,10 (H. s), 2,79-2,74 (2H, m), 2,63-2,49 (2H, m), 1,95-1,89 (2H, m), 1,67-1,59 (2H, m); MS: 216 (M+1)+.
N-[2-({ (3S,4S)-1-[4-(4-cyanofenyl)-4-hydroxicyk1ohexyl]-4--etozzipyrrolidin-3- yl)amino)-2-oxoetyl]-3-(trifluormetyl)bensamid. Reduktiv aminering av ketonen ovan med mellanprodukten från steg E i exempel 54 med användning av natrium- triacetoxiborhydrid som reduktionsmedel gav den rubricerade föreningen efter kro- matografi. MS: 559 (M+1)+.
Steg C Exempel 56 St* )sz9 se1 53 4-(8-hydroxi-1,4-diorzaspíro[4åldek-S-ylflaensoesyra. En blandning av 4- (8 hyd- roxi-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)bensonítril ( 7,5 g, _0,029 mol) i 190 ml 2-metoxi- etanol och 190 ml 2,5 N NaOH vârmcles på ångbadet under 15h. Lösningen kyldes i ett ísbad, justerades till pH 7-8 med koncentrerad HCl, och indunstades till torrhet.
Vatten (375 ml) tillsattes, och pH-värdet justerades till 2 med HC1. Det bruna fasta ämnet filtrerades av och tvâttades med vatten, vilket gav 7,6 g (94% utbyte) av 4-(8- hydroxi-1,4 dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)bensoesyra: H-NMR (CDClg) Ö 1,6-2,3 ( 8 H, m, cyklohexan), 4,00 (4 H, s, ketal), 7,60 (2 H, s, Ar), 8,00 (2 H, Ar); MS: 279 (M+1)+.
Steg B _, , ”,_ _ _ ¿ Mg, GS II!! 4-(8-hydroxi-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-N-metylbensamid. 4-(8-hydroxi 1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-y1) bensoesyra (560 mg, 2 mmol), metylamin (1,2 ml, 2,0 M THF-lösning), BOP-reagens (1,07 g, 2,4 mmol) och 0,8 ml (6 mmol) trietylamin lös- tes i 15 ml DMF vid rumstemperatur. Reaktíonsblandningen omrördes vid r.t. över natt.
Direktkromatografi på kiselgel (snabbkromatografikvalitet) med 50% etylacetat- hexan gav 410 mg (70%) av den önskade produkten: lH-NMR (CDCla) ö 7,76 (2 H, d, J=11,2 Hz), 7,56 (2 H, d, J=10,9 Hz), 5,01 (H, s), 3,90 (4 H, s), 3,37 (3 H, s), 2,80- 2.75 (2 H, m), 2,60-2,45 (2 I-I, m), 1,95-1,90 (2 H, m), 1,63-1,52 (2 H, m); MS: 292 (M+1)+, steg c 01? 4-(1-hydrozci-4-oxocyklohexyl)-N-metylbensamid. 4-(8-hydro:ci~ 1,4 dioxaspiro- [4,5]dec-S-yD-N-metylbensamid (410 mg, 1,4 mmol) löstes i en lösningsmedels- blandning av: 7 ml THF och 7 ml IN vattenlösning av HCl vid rumstemperatur.
Reaktionsblandningen omrördes sedan vid 60°C under lh. Lösningen kyldes till rumstemperatur, justerades till pH 7 -8 med mättad vattenlösning av NaHCOa. Den organiska fasen separerades, och vattenfasen extraherades två gånger med EA (20 m1 X 2). De kombinerade organiska extrakten torkades över MgSO4 och indunsta- des, vilket gav en oljeåterstod. Kromatografi på kiselgel (snabbkromatografikvalitet) med 40 % etylacetat-hexan gav 410 mg (90%) av den önskade produkten: 1H-NMR(CDCl3) ö 7,78 (2 H, d, J=11,2 Hz), 7,51 (2 H, d, J=10,9 Hz), 4,10 (H, s), 3,37 (3 H, s), 2,79-2,74 (2 H, m), 2,63-2,49 (2 H, m), 1,95-1,89 (2 H, m), 1,67-1,59 (2 H, m); MS: 248 (M+1)*. -ÃT<:ï%:>«Q%:g^tí(jfi“ Steg D 529 361 54 N-(2-{[(3S,4S)-4-etoxi-1-(4-hydroxi-4-{4-[lmetylaminoflcarbonyflfenyßcyklo- _ hexyl)-pyrrolidin-3-yl]amino}-2-oxoetyl)-3-(trifluormetyllbensamid. Den rubnce- rade föreningen framställdes genom reduktiv aminering av ovanstående keton med mellanprodukten från steg E i exempel 54 med användning av natriumtriacetom- borhydridas som reduktionsmedel följt av kromatografi. MS (M+ H)+ 591. aößßoêï 8-(1-oxidopyridin-4-yD-1,4-díoxaspiro[4,5]dekan-8-ol. Till en lösning av 2,35 g (10 mmol) 8-pyridin-4~y1-1 , 4-dioxaspíro[4,5]dekan-8-ol (framställd genom att följa förfarandet beskrivet i exempel 7) i 20 ml metylenklorid sattes 2,6 g (15 mmol) mCPBA. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur under l,5h. Direkt- kromatografi på kiselgel gav den rubricerade föreningen (2,45 g, 98%).
Exempel 57 Steg B f \ 4-hydroxi-4-(1-oxídopyrídin-4-yl)cyk1ohexanon. Den rubricerade föreningennsyn- tetiserades från 8-(1-oxídopyridin-4-yl)- 1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol med anvand- ning av samma typiska avblockeringsförfarande.
Steg C ïç Q .
N-[2-( {( 3 8,48) -4-etozti- 1 -[4-hydrozzi-4-( 1 -oxidopyridín-4-yl)cyklohexyl]pyrrolidin- S-yflamíno)-2-oxoetyl]-3-(trifluormetyl)bensamid. Den rubricerade föreningen framställdes med användning av det typiska redukfiva arriineringsfórfarandet. MS (M+H)+ 55 1. Följ ande föreningar framställdes genom att följa förfarandena analoga med sådana för exempel 54-57. i ' - » Exempel 54-57.
Exem RI R2 58 OH 4- 59 OH 4- 60 OH 3- 61 OH 62 OH 63 OH 4- 64 OH 3 4- 65 OH 66 OH 67 OH : 529 361 68 69 70 7 1 72 73 74 75 76 77 78 '79 80 8 l 82 83 84 85 86 87 88 89 IEICEIIJIIECEIIIEIII Exempel 90 N-(2-{[3S,4S)-4-etoxi-1-(3H-spiro[2-bensofuran-1,1'-cyk1ohexan]-4'-yl)-pyrro- lidin-3-yl]amino}-2-oxoetyl)-3-(trifluormetyl) bensamid. Den rubricerade före- ningen framställdes med användning av en sekvens analog med den beskriven för exempel 54. MS beräknad (M+H)+ 546, funnet 546.
Exemgel 9 1 o i i “ ænruküüfi Q N-(2-{(3S,4S)-4-etoxi-1-spiro[cylclohexan-l,1'-indenl-4-ylpyrrolidin-3-yl]amino}-2- cxoetyI)-3-(trifluormetyflbensamid. Den rubricerade föreningen framställdes med användning av en sekvens analog med den beskriven för exempel 52. MS beräknad (M+H)+ 542, funnet 542.
Exemgel 92 J? CF, ßOflc få; i i 529 361 56 N-(2-{[(3S,4S)-1-(2',3'-dihydrospirohyklohexan-Ll'-índen]-4-y1)-4-etoxipyrro- lidin-3-yl]amino}-2-oxoetyU-S-(trifluormetyl) bensamid. Den rubricerade före- ningen framställdes med användning av en sekvens analog med den beskriven för exempel 54, MS beräknad (M+H)+ 544, funnet 544.
Exempel 93 çbz StegA _. . Q Bensy1-6-oxa-3-azabicykloß,lplhexan-IB-karboxylat. Till en lösning av 30 g (133 mmol) bensyl-S-pyrrolin- l-karboxylat i 700 ml metylenklorid sattes 57,2 g (200 mmol) mCPBA. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur över natt och slâcktes med 250 m1 20% vattenlösning av NaHSOg. Den organiska fasen separera- des, och vattenfasen extraherades 2 gånger med metylenklorid (100 ml X 2). De kombinerade extrakten tvättades två gånger med mättad vattenlösning av NaHCOs (250 ml X 2), saltlake, torkades över Na2SO4, och indunstades vid reducerat tryck.
Kromatografi på kiselgelskolonn med 40% EtOAc hexan gav den rubricerade före- ningen (24 g, 83%). MS (M+H)+ 220. steg B ä Bensyl-(3S,4S)-3-amino-4-hydrofipyrrolidin-l-karboxylat. Till en lösning av 20,7 g (94,4 mmol) bensyl-6-oxa-3-azabicyk1o(3,lßlhexan-S-karboxylat i 80 m1 metanol sattes 80 ml amrnoniumhydroxid. Reaktionsblandningen omrördes vid 60°C över natt. Koncentrationen av reaktionsblandningen vid reducerat tryck gav en oljerest (22,3 g, 94,4 mmol), vilken anvåndesdirekt för nästa N-boc-skyddsreaktion. MS (M+H)+ 237. ' i” Steg C - I i ü He” maa.
Bensyl-(3S,4S)-3-&1sqbfltert-butoxikarbonyl) amino]-4-hydroxipyrrolídin-5- karboxylat. Till en lösning av 22,3 g (94,4 mmol) av aminoalkoholen ovan i 200 ml THF sattes 26,8 g (123 mmol) av di-tert-butyldikarbonat och 17,1 ml (123 mmol) trietylamín vid 0°C. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur över natt.
Reaktionsblandningen slâcktes med 100 ml etylacetat och 100 ml vatten. Den or- ganiska fasen separerades, och vattenfasen extraherades två gånger med ett etyl- acetat (100 rnl X 2).
De kombinerade extrakten tvâttades två gånger med mättad vattenlösning av NaH- CO; (250 ml X 2), saltlake, torkades över Na2SO4, och indunstades vid reducerat tryck. Kromatografi på kiselgelskolonn med 70% EtOAc-hexan gav den rubricerade föreningen (27,3 g, 86%). MS (M+H)+ 337.
*P1 Steg D ü j. NHBOG Bensyl-(SS,4S)-3-(al1yloxi)-4-[(tert-butoxíkarbonyflamincflpyrrolidin-l-karboxy- lat. Till en lösning av 26 g (77 mmol) bensyl-S-Htert-butoxikarbonyl)a1nino]-4- »s29 361 57 hydroxipyrrolidin- l-karboxylat i 120 ml THF sattes 5 g (2 l l mmol) natriumhydrid vid 0°C. Reaktionsblandningen oinrördes vid 0°C under lh, sedan tillsattes 10 ml (l 15 mmol) allylbrornid. Reaktionsblandningen värmdes till rumstemperatur och omrördes kontinuerligt vid rumstemperatur över natt. Vatten (50 ml) tillsattes för att släcka reaktionen. Den organiska fasen separerades, och vattenfasen extrahera- des två gånger med acetylacetat med (100 m1X2). De kombinerade extrakten tvätta- des med saltlake, torkades över Na2SO4, och indunstades vid reducerat tryck. kro- matografi på kiselgelskolonn med 25% EtOAc-hexan gav den rubricerade föreningen (2l,3 g, 73%). MS (M+\H)+ S77. 9” Steg E ü Bensy1-(38,48)-3-(allyloxi)-4-aminopyrro1idin-l-karboxylat. Till en lösning av 2 l ,3 g (56,6 mmol) bensyl-S-(allyloxi)-4[(tert-butoxikarbonyl)aminqpyrrolidin- 1- karboxylat i 125 ml THF sattes 250 rnl 4 N HCl i dioxanlösriing. Reaktionsbland- ningen omrördes vid rumstemperatur under 2h, koncenirerades vid reducerat tryck, vilket gav en oljeåterstod. Denna återstod återlöstes i 200 ml mättad vatten- lösning av NaHCOg. Blandningen justerades till pH 7-8, och extraherades sedan två gånger med etylacetat (100 ml X 2). De kombinerade extrakten tvâttades med salt- lake, torkades över Na2SO4, indunstades vid reducerat tryck, vilket gav en oljeåter- stod. Kromatografi på kiselgelkolonn med 5% MeOH-EtOAc gav den rubricerade föreningen (10,5 g, 68%). MS (M+H)+ 277.
*Fu :f-GQFU- Bensyl-(SS,4S)-3-(allyloxi)-4-[({[3-(trifluormetyl) bensoyl]amino}acetyl)amino]- pyrrolidin-l-karboxylat. Till en lösning av 10 g (36 mmol) bensyl 3-(allyloxi)-4- aininopyrrolidin-l-karboxylat i 150 ml DMF sattes l2 g (105 mmol) N-metylrnor- folin, 19 g (44 mmol) BOP-reagens och 10 g (39 mmol) av glyciznsyraderivatet vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen ornrördes vid rumstemperatur över natt.
Direktkromatografi på kiselgelkolonn med 50% EtOAc-hexan gav den' rubricerade föreningen (14,5 g, 79,8%). MS (M+H)+ 506.
N-(2-oxo-2-{(3S,4S)-(4-propozzípyrrolídin-3-yl]amino} etyU-S-(trifluormetynbens- amid hydroklorid. Till en lösning av 3,7 g bensyl-S-(allyloëd)-4-[({[3-(trifluormetyl)- bensoyl]arnino}acetyl)amino]pyrrolidin- l-karboxylat i 35 ml metanol sattes 3,6 ml 6 N vattenlösning av HCl och 171 mg Pd/ C (l0% på. kol). Reaktionsblandningen om- rördes vid rumstemperatur under vätgas (40 psi) över natt. Blandningen filtrerades Steg F Steg G 529 361 58 genom celit och koncentrerades vid reducerat tryck, vilket gav den rubricerade fö- reningen (1,73g, 58%). MS (M+H)+ 374.
Steg H N-[2-({ (3 S,4S)-1-[4-hydroxí-4-(l-ozzídopyridin-4-yl) cyklohexyll-4-propoxi- pyrrolidin-S-yl}amino)-Z-oxoetyll-S-(trifluormety1) bensamid. Denna förening syntetiserades från N-(2-oxo-2-{ [4-propoxípyrrolidin-3~y1]amino}etyl)-3-(trífluor- rnetyflbensarnidhydroklorid och 4-hydrozd-4-(l-oxídopyridin-4~y1)cyk1ohexanon en- ligt ett typiskt reduktivt amíneríngsförfarande. MS; (m/ e): 565 (M+1)*.
Följande föreningar framställdes genom att följa förfarandena beskrivna för exempel ü 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 3 -1H- -1- 1l0 3-Ine -1H- -1- 111 l-oxíd Exempel 1 12 » 529 361 59 N-(2-oxo-2-{[(3S,4S)-4-propoxy-I-(SH-spiroR-bensofuran-l,1'-cyk1ohexan]-4'- yl)pyrrolidin-3-yl]amino}etyl)-3-(trifluormetyfibensamid. Den rubricerade före- ningen framställdes med användning av en sekvens analog med den beskriven för exempel 93. MS beräknad (M+H)+ 560, funnet 560.
Exem el 3 p 11 .
N-(2-oxo-2-{[(3 S,4S)-4-propoxy- 1 -spirobyklohexan- 1 , 1'-inden]-4-ylpyrrolidin-3- yl]amino}etyl)-3-(trifluormetyl)bensamid. Den rubricerade föreningen framställ- des med användning av sekvens analog med den beskfiven för exempel 93. MS be- räknad (M+H)+ 556, funnet 556.
Exempel 1 14 0 Steg A (3-trifluormetyl-bensoylamino)ättiksyra. Till en snabbt omrörande lösning av gly- cin (l5,0 14 g, 0,20 mol) i MeCN (400 ml) och 2 M NaOH (250 ml) vid O°C sattes sak- ta en lösning av 3-(trifluormetyl)-bensoylklorid (41,714 g, 0,20 mol) i 75 ml MeCN under 30 min. Den grumliga gula lösningen omrördes vid O°C under 30 min. Reak- tionsblandningen surgiordes med 3 M HCl till pH = 3, följt av avlägsnande av MeCN på. rotationsavdunstare. Den resulterande bladningen extraherades sedan med EtOAc (400 rnl 'x 3). De kombinerade organiska faserna torkades, filtrerades och koncentrerades, vilket gav ett ljusgult fast ämne (48,53 g), vilket fiiifördelades med toluen (500 ml). Efter filtrering tvâttades den fasta produkten med kall toluen tills filtratet blev färglöst. Efter torkning under högvakuum över helgen erhölls en produkt i form av vitt pulver: 44,60 g (90%). MS (M+H+) = 248,1. lH-NMR (DMSO- de) 612,70 (br s, l H), 9,17 (m, IH), 8,20 (dd, 2H), 7,94 (dd, IH), 7,78 (m, IH), 3,97 (d, 21-1). - Steg B Ngænïfl _ cF, N-(2-{[(3R)-l-bensylpyrrolidin-3-yl]amíno}-2-oxoetyl)-3-(trífluorrnetyflbensamid.
Till en lösning av (S-trifluormetyl-bensoylamino)ättiksyra (4,2 g, 17 mmol) och NMM (2,8 ml, 25,5 mmol) i torr THF (30 ml) vid -10 till -15°C under N2 sattes sakta isobu- tylklorformiat (2,4 ml, 17,85 mmol) via spruta. Reaktionsblandningen blev gradvis rosa. 15 minuter senare sattes droppvis en lösning av (3R)-1-bensylpyrrolidin-3- amin (3,0 g, l7 mmol) iTHF (15 ml) till den ovan blandade anhydriden under 20 min., med bevarande av reaktionstemperaturen <-10°C. Reaktionsblandningen fick en mörkröd färg. 1 h senare fick reaktionsblandningen värmas till rt, och slåcktes med vatten (25 ml), extraherades med EtOAc x 3, torkades, fltrerades och koncen- trerades, vilket gav ett orangefärgat fast ämne. MeCN tillsattes och koncentrerades för att avlägsna EtOAc. Sedan tillsattes MeCN (15-20 ml), vilket gav en uppslam- ning, vilken kyldes i ett isbad och ornrördes under 30 min. Efter filtrering sköljdes 529 361 60 den fasta produkten med kall MeCN (10-15 ml) tills filtratet blev fârglöst. Efter torkning under högvakuum över natt erhölls en produkt i form av blekgult fast ämne: 5,0 g (73%) .MS (M+H+) = 406,2; H-NMR (CDCla) 8,16 (s, 1 H), 8,00 (dd, 1H), 7,78 (dd, lH), 7,57 (m, lH),7,25 (m, 6H), 7,06 (m, IH), 6,39 (m, lH), 4,48 (m, lH), 4,04 (d, 2H), 3,62 (d, 2H), 2,86 (m, lH), 2,63 (m, lH), 2,57 (m, lH), 2,36 (m, 2H). steg c i N-((R)-pyrrolidin-S-ylkarbamoylmetyh-S-trifluormetyl-bensamid. Till en Parr- skakarkolv innehållande förening från steg B (14,0 g, 34,5 mmol) lösti MeOH (50 rnl) sattes Palladiumhydroxid (2,8 g, 20 vikt-%). Suspensionen skakades vid rt un- der vätgas (55 psi) över natt. Blandningen filtrerades genom celit och koncentrera- des, vilket gav den rubricerade föreningen som ettvitt fast ämne; utbyte: 10,5 g, 97%; II-l-NMR (CDCls) ö 9,06 (t, lH), 8,20 (m, 3H), 7,94 (d, lH), 7 ,75 (t, lH), 4,23 (m, lH), 3,89 (d, 2H), 3,00 - 3,22 (m, 41-1), 2,82 (m, lH), 2,05 (m, lH), 1,73 (m, IH), MS m/z = 316,3 (M+ H)*.
S-(G-metoxi-pyridin-S-yly1,4-dioxa-spiro[4,5]dekan-8-ol. I en 3-halsad kolv löstes S--brom-Z-metoxipyridin (12,6 g, 67,2 mmol) i torr THF (130 ml) och kyldes till -78° C under Ng. 2,5 Mn-BuLi i hexaner (28,2 ml, 70,4 mmol) tillsattes droppvis, och blandningen omrördes vid -78°C vid 50 min. Till pyridinblandninen sattes sakta en lösning av 1,4-cyklohexandion-mono-etylenketal (10,0 g, 64,0 mmol) i torr THF (25 _ ml). Den resulterande blandningen omrördes vid -78°C under 80 min. Reaktions- blandningen slâcktes med mättad NH4CI och extraherades med CH2C12 (3x). De kombinerade extrakten torkades (MgSO4), filtrerades och koncentrerades, vilket gav en gul olja. Snabbkromatografi på kiselgel med 10% MeOH/CHgClg som eluent gav den rubricerade föreningen som ett gult ârnne; utbyte: 16,5 g, 62,2 mmol, 97%; IH- NMR (CDClg) ö 8,26 (s, lH), 7,72 (d, lH), 6,69 (d, lH), 3,96 (t, 41-1), 3,91 (s, 3H), 2,21 (s, lH), 2,08 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,66 (m, 2H); MS m/z = 266,1 (M+H)*.
StegE l_l 4-hydroxi-4-(6-metoxi-pyridin-S-yl)-cyklohexanom Till en lösning av ketalen från steg D (1 1,5 g, 43,3 mmol) iTHF (100 ml) sattes 3N HCl (75 ml) och lösningen om- rördes över natt vid rt. pH-vårdet hos lösningen justerades till cza 11 genom tillsats av 3N NaOH-lösning. Efter avlägsnande av merparten av THF genom rotations- dunstning extraherades vattenfasen med CH2C12 (3x). De kombinerade extrakten torkades (MgSO4), filtrerades och koncentrerades, vilket gav den rubricerade före- ningen som ett gult fast ämne; utbyte 8,2 g, 37,1 mmol, 86%; H-NMR (CDCls) ö 8,26 (s, lH), 7,75 (d, lH), 6,73 (d, 11-1), 3,91 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,78 (s, 2s 11-1), 2,32 (m, 2H), 2,2l(m, 4H); MS m/z= 222,1.
Steg F f-®*1-°o-»o**“r~ 529 361 61 N-({(3R)-1-[4-hydroxí-4-(6-metoxí-pyridin-3-yl)-cyk1ohexyl]-pyrrolidin-S-ylkar- bamoyl}-metyl)-S-trifluormetyl-bensamid. Till en torr kolv innehållande en lös- ning av N-((3R)-pyrrolidin-3-ylkarbamoylmetyl)-S-trifluormetyl-bensarnid (5,0 g, 15,9 mmol) i torr CHgClq (1,0 L) sattes ketonen från steg E (4,56 g, 20,6 mmol) följt av natriumtriacetoxiborhydrid (6,72 g, 3 1,7 mmol). Den resulterande blandningen omrördes över natt vid rt. Reaktionsblandningen neutraliserades med lN NaOH (250 ml) och extraherades med CH2C12 (3x). De kombinerade extrakten torkades (MgSO4), filtrerades och koncentrerades, vilket gav ett klibbigt fast ämne. Snabb- kromatografi över kiselgel med 1% NH4OH/ 15% MeOH/EtOAc som eluent gav den önskade isomeren som ett vitt fast ämne: utbyte (endast mindre polår isomer) 3,68 g, 7,1 mmol, 45%; 1H-NMR(CDCl3) ö 8,28 (s, lH), 8,09 (s, lH), 7,97 (d, lH), 7,75 (dd, 2H), 7,55 (m, 2H), 6,90 (d,lH), 6,72 (d, lH), 4,44(m, lH), 4,12 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,87 (m, lH), 2,65 (m, 2H), 2,27 (m, 4H), 2,11 (bs, lH), 1,93 (m, 2H), 1,64 (m, 5H); MS m/z= 521,2 (M+H).
Exempel l 15 / \ .
Steg A _ ; cís-l-pyridin-2-ylcyklohexan-1,4-diol. Till en lösning av LAH (50 ml, 1,0 M i THF) i en lL 4-halsad kolv sattes THF (150 ml), och sedan droppvis tillsattes en lösning av 4-hydroxi-4-pyridjn-2-yl-cyklohexanon (10,0 g, 52,3 mmol) iTHF (100 m1) under 1,5 h. Reaktionstemperaturen var hela tiden cza 30°C. Reaktionen bedömdes som fullbordad genom HPLC-analys, och HPLC visade också ett 1:9 förhållande trans-till cis-diol. Reaktíonsblandningen släcktes genom långsam tillsats av vatten (8 ml) och 15% NaOH (2 ml), och blandningen filtrerades genom Celite. Filtratet koncentrera- des, vilket gav en olja (l0,l g), vilken kromatograferades på kiselgel (350 g) med 1% TEA/ 5% lPA/hexan (400 ml) som eluent och sedan 1% TEA/ 15% IPA/ 10% tBME/hexan (6 L). De läinpliga fraktionerna kombinerades och koncentrerades un- der vakuum, vilket gav cis-l-pyridin-Z-ylcyklohexan-1,4-diol (6,3 g, 63%) som ett vitt fast ämne. LCMS: 194,3 (M+H, 100%).lH-NMR (CDCls) ö 8,54 (dd, lH), 7,72 (dd, lH), 7,68 (dd, lH), 7,39 (d, lH), 5,09 (bs, lH), 3,82-3,76 (m, lH), 2,56-2,49 (m, lH), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,64-l,58 (m, 2H), Steg B °Ms cís-4-hydrozzi-4-pyridin-Z-ylcyklohexylmetansulfonat. Till en lösning av alkoho- len från steg A (6,3 g, 32,6 mmol) och TEA (l3,6 ml, 97,8 mmol) iTHF (100 ml) vid 0°C sattes mesylklorid (3,78 ml. 48,9 mmol). Efter omröring under l,5h bedömdes reaktionen vara fullständig genom LCMS. Reaktionsblandningen släcktes genom tillsats av 20% KHCOg (40 ml) och extraherades med EtOAc (300 ml). Den organis- ka fasen tvättades med 10% KHCO3, sedan koksaltlösning, torkades över natrium- sulfat och koncentrerades under vakuum. Återstoden kristalliserades i toluen (100 ml) vid 70°C, och det fasta ämnet lufttorkades, vilket gav ett lu-istallint fast ämne (5,25g, 59,4%). LCMS: 272,3 (M+H+, l00%); lH-NMR (CDCls) ö 8,54 (d, lH), 7,76 (dd, lH), 7,35 (dd, lH), 7,26 (dd, lH), 5,20 (bs, lH), 4,86-4,77 (m, lH), 3,06 (s, SH), 2,30-2,l0 (m, 4H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,80-1,78 (m, 2H), i 529 361 62 Steg C W fin? tert-butyl-[(3R)-l-(trans-4-hydrozzi-4-pyridin-Z-ylcyklohexyl)pyrrolidin-S-yl] kar- bamat. 4-hydroxi-4-pyridin-2-ylcyklohexylmetansulfonat (0,245 g, 0,9 mmol) och tert-butyl (SH-pyrrolidin-S-ylkarbarnat (l ,6 g, 8,59 mmol) vâgdes i ett rnilcrovågs- ugnsrör. Den rena reaktionsblandningen placerades i mikrovågsugnen under 15 minuter vid 7 1°C. Blandningen kromatograferades på kiselgel med 1% NH4OH i ety- lacetat/ metanol (100 / O till 10/90) som eluent, vilket gav teñ-butyl-[(3R)-1-(4- hydroxi-4 pyridin-2-ylcyklohexyl)pyrrolidin-3-y1]karbamat. LC / MS: 362,2 (M+H, 100%). lH-NMR (CDClg) 8 8,52 (m, 1H), 7,70 (m, IH), 7,43 (d, IH), 7,19 (m, IH), 4,86 (bs, 2H), 4,20 (bs, IH), 2,82 (m, lH), 2,68 (s, lH), 2,56 (m, lH), 2,40 (m, IH), 2,31 (s, IH), 2,27-2,17 (m, 3H), 2,04-1,98 (m, 2H), l,78-1,74 (m, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). steg D q), GLK trans-4-[(3R)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-l-pyridin-Z-ylcyklohexanol. Till tert-butyl- [(3R)-1-(4-hydroici-4-pyridin-2-ylcyklohexyhpyrrolidin-ß-yl]karbamat (50 mg, 0, 14 mmol) sattes 4,0 M HCl i l,4-dioxan (3 ml) vid rt. Efter omröring under 5 minuter utfâlldes produkten. Till blandningen sattes metanol (0,6 ml), och blandningen blev mestadels klar med något gummimaterial närvarande. Reaktionen fiillbordades ef- ter 2,5 timme, vilket bedömdes med HPLC och LCMS. Denna resulterande bland- ning koncentrerades, vilket gav 4-(3R)-3-aminopyrrolidin-l-yfl-l-pyridin-Z-ylcyklo- hexanol. HCl-salt (72 mg, 99%). LC/MS: 262,1 (M+H, 100%).
Steg E fl o - o' «= W? N-(2-{[(3R)-1-(4-hydroxí-4-pyridín-2-ylcyklohexyfipyrrolidin-3-yl]amino}-2- oxoetyl)-S-(trifluormetyflbensamid. Till en lösning av 4-[(3R')-3-aminopyrrolidin-1- y1]- l-pyridin-2-ylcyklohexanol (69 mg, 0,26 mmol) i vattenfri THF (5 ml) sattes TEA (O,10 ml) och en annan lösning av (S-trifluormetyl-bensoylamino)-ättiksyra (60 mg, 0,24 mmol), N-(S-dimetylarriinopropyh-N'-etylkarbodiimidhydroklorid (50 mg, 0,26 mmol) i THF (5,0 ml) vid rt, och sedan tillsatte man DMF (0,07 ml) och ytterligare TEA (0,05 rnl) för bringa allting i lösning. Reaktionsblandningen omrördes vid rt över natt och slåcktes med vatten (25 ml) och extraherades med etylacetat (4 X 35 ml). De kombinerade organiska faserna torkades över natriumsulfat, filtrerades, och lösningsmedlet avlågsnades vid reducerat tryck. Återstoden kromatograferades på kiselgel med 1% NH4OH i etylacetat / metanol (100/0 till 10 / 90), som eluent, följt av rening på HPLC, med 0,05% TFA i Cl-lsCN/vatten som eluent, vilket gav TFA-saltet av N-(2-{ [(312)-1-(4-hydroxi-4-pyridin-2-ylcyklohexyhpyrro-lidin-S-)amino}-2-oxo- 529 361 63 etyl)~3-(trifluormetyl)bensarnid bisürifluoracetat) (68 mg, 57%). LRMS: 491 (M+H, 100%). IHNMR: (CD30D) ö 8,20 (s, lH), 8,12 (d, lH), 7,85 (d, lH), 7,67 (t, lH), 6,96 (s, 2H), 4,37 (m, lH), 4,01 (s, 2HH) , 2,88 (m, lH), 2,77 (m, lH), 2,61 (m, lH), 2,52 (m, 2H), 2,44 (q, lH), 2,21 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,40 (m, 2H).
Exempel 1 16 Steg A Z-azetidin-l-yl-S-brompyridin. En blandning av azetidin-HCl-salt (590 mg, 6,3 mmol), 5-brom-2-fluorpyridin (1,1 l g, 6,3 mmol), CszCOa (4,1 g, 12,6 mmol) och torr DMSO (7 ml) omrördes och vårmdes vid 95°C under 20 h. Reaktionsblandning- en kyldes och filtrerades. Det fasta ämnet behandlades med H20, extraherades med CHzClz x 3. De kombinerade organisk faserna torkades, filtrerades, vilket gav 1,15 gram (86%) önskad produkt som ett ljusgult fast ämne. MS (M+H+) = 213,0/ 215,0.
IH NMR (CDCla) 6 8,18 (d, 1 H), 7,50 (dd, lH), 6,18 (d, lH), 4,03 (t, 41-1), 2,40 (Q, 2H).
Steg B S-(G-azetídin- 1-y1pyridin-3-yl)-1 ,4-dioxaspíro[4,5]dekan-S-ol. 2-azetidin- 1-y1-5- brompyridin (64 mg, 0,30 mmol) löstes i torr THF (1,5 ml) och kyldes till -78°C, följt av tillsats av n-BuLi (0, 196 ml, 1,6 M i hexaner). Trettio minuter senare tillsattes droppvis en lösning av 1,4-cyklohexandion-mono-etylen-ketal (44,6 mg, 0,286 mmol) i torr THF (0,2 ml) droppvis vid -78°C vid konstant omröring. En timme se» anre släcktes reaktionsblandningen med NH4Cl (aq) och vârmdes sakta till rt. Vat- tenfasen extraherades med CH2Cl2 x 3, torkades, filtrerades och koncentrerades, vilket gav ett råmaterial, vilket renades med snabbkolonnkromatografi (100% EtO- Ao), vilket gav 35 mg (43%) vit fast produkt. MS 25 (M+H+) = 291,1. .
Steg C 4-(6-azetidin-1-ylpyridin-S-yl)-4-hydroxicyk1ohexanon. 8-(6-azetidin- l-ylpyridin- 3-y1)¿1,4-dioxaspiro(4,5]dekan-8-o1 (35 mg) löstes i THF (1,2 ml), och sedan tillsat- tes 3 M l-ICl (0,8 ml) vid rt. Den resulterande lösningen omrördes vid rt under 2 h, basifierades sedan med 6 N NaOH i ett isbad till pH = 10. Vattenfasen extraherades med CH2C12 x 3. De kombinerade organiska faserna torkades, filtrerades och rota- tionsavdunstades, vilket gav 28 mg (97%) vit fast produkt utan ytterligare rening.
MS (M+H+) = 247,0.
N ~[2-({ (312)-l-[4-(6-azetidin-l-ylpyridin-B-yl)-4-hydroxicyklohexyllpyxrolidin-3- yl}a1nino)-2-oxoety1]-S-(trifluorrnetyflbensamid. Till en lösning av 4-(6-azetidin-1- ylpyridin-3-yl)-4-hydroxicyklohexanon (115 mg, 0,467 mmol) and N-(UQ-pyrrolidin- Steg D 529 361 64 3-ylcarbamoylmetyfl-S-trifluorrnetyl-bensamid (140,4 mg, 0,445 mmol) i torr Cl-lzClz (19ml) sattes Na(OAc)3BH (198 mg, 0,934 mmol) i en portion under N2 vid rt. Reak- tionsblandningen omrördes under N; över natt (16 h) och behandlades med NagCOa (aq), extraherades med CH2Cl2 x 3, torkades, filtrerades och koncentrerades, vilket gav ett råmaterial, vilket renades med kolonnkromatografi (20:80:0,5 MeOH/ EtOAc/ NH4OH), vilket gav 60 mg (25%) av den önskade isomerprodukten (översta fläck på TLC) som ett vitt fast ämne. MS (M+H+) = 546, 1. H-NMR (CDaOD) 8,24 (m, 2), 8,17 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 6,56 (d, lH), 4,36 (m, 2H), 4,27 (m, SH), 4,06 (m, 3H), 3,86 (m, lH), 3,48 (m, 2H), 3,20 (m, lH), 2,69 (m, IH), 2,60 (m, 2H), 2,35-2,30 (m, 4H), 2,20-1,97 (m, 4H), 1,73 (m, 2H).
NC-Ö-Br ó-bromnikotinonitril. ö-klomikotinonitril (13,8 g, 100 rnmol) värmdes vid l45°C i fosfortribromid (150 ml) under 32 h. Efter kylning koncentrerades blandningen un- der vakuum. Till återstoden sattes fosfortribromid (150 ml), och blandningen värm- des vid 145"C under ytterligare 32 h. Efter kylning koncentrerades blandningen under vakuum, och en is-vattenblandning (500 ml) tillsattes. Natriumvâtekarbonat tillsattes för att neutralisera blandningen, och produkten extraherades med etylace- tat (3 x 250 ml). De kombinerade organiska extrakten tvâttades med saltlake och torkades över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades under vakuum, och återstoden lcromatograferades (hexan-etylacetat) vilket gav 14,9 g (8 1%)-6-brom- nikotinonitril som ett vitt fast ämne: lH-NMR (400 MHz, CDClg) 7,66 (d, J= 11,0 Hz, lH), 7,80 (dd, J= 3.1' 11,0 Hz, lH), 8,67 (d, J= 3,1 Hz, 1H); MS m/z 183,0, 185,0 (M + H+), mßlfiøsïfi 6-(8-hydroxi-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)nikotinonitril. En lösning av 6-brom- nikotinonitril (2 g, 0,01 1 mol) i 50 rnl torr THF och 15 ml torr hexan under argon kyldes till -100°C i ett flytande kvâve-EtgO-bad. n-Butyllitium (7,5 ml, 0,01 1 mol, 1,6 M lösning i hexan) tillsattes snabbt droppvis, så att innertemperaturen inte översteg -95°C. Den orangefärgae lösningen omrördes under ytterligare 10 min vid -100°C till -95°C och behandlades sedan droppvis under 10 min med en lösning av 1,4-cyklohexandione-monoetylenketal (1,8 g, 0,011 mol) i 55 ml torr THF, åter för- siktigt med bevarande av temperaturen under -95°C. Reaktionsblandningen omrör- des under 10 min vid -100°C till -95°C, fick värmas till 20°C och hâlldes ut på is- vatten (400 ml). Den organiska fasen separerades, och vattenfasen extraherades 2 gånger med EtzO (200 ml). De kombinerade organiska extrakten torkades över MgSO4 och indunstades, vilket gav 2,8 g vitt kristallint fast ämne. Finfördelning med EtQO gav 1,9 g (67% utbyte) av vita kristaller: MS: 261 (M+l)+.
Steg C 143110- 6-(1-hydrozri-4-oxocyklohexyhnikotinonitril. Den rubricerade föreningen synteti- serades från 6-(8-hydroxi- 1 ,4-dioxaspiro[4,5)dec-8-yl) nikotinonitril med använd- Exempel 117 Steg B i 529 3611 65 ning av samma typiska avblockeringsförfarande som för 4-(l-hydrorci-4-oxoflylfb' hexyhbensonítril.
” N-[z-(usnp-1-14-1s-cyanopyridinß-yll-fl-hvdrørficvklvhexyllvYrf91id-ifl'3'Y1}' . amino)-Z-oxoetyl]-S-(trifluormetyhbensamid. Den rubriceradeforenmgen synten- serades med användning av ett reduktivt amineringsförfarande hknande det for ex- empe1 114. Ms s (M+ H)+ 516.
Steg D Exempel 118 steg A 8-(6-fluorpyridin-3-yl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol. En lösning av 5-brom-2 flu- orpyridin (2 g, 0,011 mol) i 50 ml torr eter under kvävgas kyldes till -78°C. n~butyl- 11mm (7,5 m1, o,o11 mel. 1,6 M wsning i hem) och TMEDA (2,5 g, 9,022 mol) 'H11- sattes droppvis. Den orangefärgade lösningen omrördes under ytterligare lh vid - 78°C och behandlades sedan droppvis under 10 min med en lösning av 1,4'CYk1°' hexandionmonoetylenketal (1,8 g, 0,01 1 mol) i 20 ml torr THF. Reaktwnsbland- ningen omrördes under 1 h, fick värmas till 20°C och hålldes ut på isvatten (400 ml). Den organiska fasen separerades, och vattenfasen extraherades 2 gangßr med EtOAc (20 ml X 2). De kombinerade organiska extrakten torkades över MgSO4 ocâh indunstades, vilket gav 2 g vitt fast ämne. Kromatografi på kiselgel gav 1,7 g (57'/° utbyte) av vita kristaller: MS: 254 (M+1)*.
“H/.YOÖ S-(S-hydroxi-l,4-dioxaspiro[4,5]decß-yfl-pyridin-Z-karbonitril. Till en_10S1'111'1g aV 1,7 g (6,6 mmol) av 8-(6-fluorpyridin-3-y1)-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol 1 20 ml DMF sattes KCN (430 g, 6,6 mmol) och 18-lcron-6-eter (1,8 g, 6,6 mmo1)-_R'§ak' tionsblandningen àterloppskokades under 2 dygn. Direktkromatografi pa kiselgel gav 5-(8 hydroxi-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-ß-yl)pyfidílï'2*kafb°nitïfl (520 mg» 35%* Ms (rn/ey 261 (M+1)+.
St C ' . eg 5-(1-hydrorzi-4-oxocyklohexyllpyrídín-Z-karbonitril. Den rubricerade föreningen syntetiserades från S-(S-hydroxi-l A-dioxaspiro(4,5]dec-8-y1)-pyridin-2-karbomtnl med användning av samma typiska avblockeringsförfarande som för 4-(1-hydrox1-4- oxocyldohexyhbensonitril.
Steg B Steg D 529 361 66 N-[2-({(3R)-1-[4-(6-cyanopyridin-S-yl)-4-hydroxicyklohexyllpyrrolidín-3-yl}- amino)-Z-oxoetyllâ-(trífluormetyl)bensamid. Den rubricerade föreningen synteti- serades med användning av ett reduktivt amineringsßrfarande liknande det för ex- empel 114. MS 516 (M+ HV.
Exempel 119 StCg A \ ”Q E, _ Z-brom-S-brommetylpyridín. Z-brom-S-metylpyridin (5,00 g, 29,1 mmol) och N- bromsuccinirnid (5,22 g, 29,3 mmol) löstes i koltetraklorid (40 ml) under kvâvgas.
Bensoylperoxid (0,35 g, 1,4 mmol) tillsattes, och blandningen värmdes under åter- loppskokning under 4 timmar. Blandningen kyldes till rumstemperatur, filtrerades och tvättades med NaHCOs/HQO. landningen adsorberades på kiselgel och kroma- tograferades sedan med en gradient av hexan till 10% etylacetat/hexan som eluent.
Rena fraktioner kombinerades och koncentrerades, vilket gav den önskade mono- bromerade produkten som ett blekgult fast ämne, 3,6 g (49%). LC / MS (positiv jon) m/z = 249,8, 251,8, 253,8, (M+H)*.
Steg B Mao Z-brom-S-(metoximetyllpyrídin. Z-brom-S-brommetyl-pyridin, 4 (3,58 g, 14,3 mmol) löstes i metanol (20 ml) under kvåvgas. Natriummetoxid (O,89 g, 15,7 mmol, 95%) tillsattes, och blandningen omrördes vid rumstemperatur. Efter 3 timmar ro- tationsindunstades metanolen av, och återstoden löstes i diklormetan och tvâttades med vatten. Det organiska extraktet adsorberades på lciselgel och lnomatograiera- des. Kolonnen eluerades med en gradient av hexan till 20% etylacetat/hexan. Rena fraktioner kombinerades och koncentrerades, vilket gav den rubricerade föreningen som en färglös olja, 2,62 g (90%). LC/MS (positiv jon) m/ z = 202,0, 204,0 (M+H)+.
Sms C 4-hydroxi-4-[5-(metoximetyl) pyrídin-Z-yllcyklohexanon. En lösning av 2-brom- S-(metoximetyhpyridin (2,6 l g, 12,9 mmol) löstes i torr THF (40 ml) under kvåvgas och kyldes till -78°C. n-butyllitium (6,20 ml, 15,5 mmol, 2,5 M i hexan) tillsattes droppvis under 10 minuter under bildning av en svart lösning. Efter 15 minuter tillsattes en lösning av 1,4-dioxa-spiro[4,5]dekan-8-on (2,2l g, 14,1 mmol) iTHF droppvis under 2 minuter, och blandningen vârmdes gradvis till rumstemperatur under 3 timmar. TLC (50% etylacetat/hexan) och LC/ MS tydde på fullständig om- vandling. Vattenlösning av HCl (14 ml, 6,0 M) tillsattes, och blandningen omrördes under 3 timmar vid rumstemperatur och ncutraliserades sedan med NaHCOg/HQO.
Blandningen extraherades 3 gånger med etylacetat, och de kombinerade extrakten absorberades på kiselgel och la-omatograferades. Kolonnen eluerades med en gradi- ent av hexan till 40% etylacetat/hexan. Rena fraktioner kombinerades och koncen- trerades, vilket gav den rubricerade föreningen som ett blekgult fast ämne, 1,00 g (33°/<>). LC / MS (positiv jon) m/z= 236,1 (M+H)+. 529 361 ' 67 Steg D JQ3OrO"flï%3 i N-{2-[((SR)-l-{trans-4-hydroxi-4-[5-(metoximetyl) pyridin-Z-yllcyklohexyß-pyrro- lidin-3-y1)amíno]-2-oxoetyß-S-(trifluormetyl) bensamid. N-{ 2-oxo-2-[(3R)- pyrrolidin-3-ylamino]etyl}-3-(tritluormetyhbensamidhydroklorid (100 mg, 0,284 mmol) och 4-hydroxi-4-[5-(metoximetyDpyridin-Z-yllcyklohexanon (67 ,0 mg, 0,284 mmol) löstes i 2-propanol (15 ml). Trietylamin (80 ml, 0,57 mmol) och natrium- triacetoxiborhydrid (120 mg, 0,57 mmol) tillsattes, och blandningen omrördes vid rumstemperatur över natt. Reaktionsblandningen adsorberades på lciselgel och kromatograferades med diklormetan till 10% metanol/ diklormetan/ 0,5% ammoni- umhydroxid som eluent. Fraktioner kombinerades, vilket gav ren isomer med högre RI som ett vitt fast änme (90 mg, 59%) och ren isomer med lägre Rf som ett vitt fast ämne (39 mg, 26%). Produkt med högre Rf: LC/ MS (positiv jon) m/z = 535,2 (M+H); produkt med lägre Rf. LC/ MS (positiv jon) m/ z = 535,2 (M+H)*.
Exempel 120 FD Steg A _ 2-(6-brompyridin-3-yl)propan-2-ol. 2,5-dibrompyridin 3,05 g (12,5 mmol) löstes i 20 ml THF och 120 ml vattenfri eter och kyldes till -78°C. 5,0 ml n-butyllitium (2,5 M, 12,5 mmol) tillsattes sakta droppvis genom en spruta under 30 min. Efter omrö- ring vid -78°C under 30 minuter tillsattes aceton (2 ml, 20 mmol). Reaktionsbland- ningen vârmdes till rumstemperatur under två timmar och slâcktes sedan genom 10 ml vatten. Blandningen extraherades två gånger med användning av EtOAc. De kombinerade extrakten torkades och koncentrerades. Efter lrristallisation med an- vändning av 20% EtOAc i hexan, erhölls 1,10 g vita kristaller (48% utbyte), MS: 215,0, 217,0 (M+ 1). ïHïëjOíl 8-[5-( 1 -hydroxi-l-metyletyl)pyridin-2-yl]- 1 A-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol. 2-(6- brompyridin-ß-yhpropan-2-ol (1,08g, 5 mmol) löstes i 10 ml THF och 50 ml vattenfri eter. Efter det att lösningen kylts till -78°C tillsattes sakta 4,20 ml n-butyllitium (2,5 M, ll mmol) droppvis genom en spruta under 10 min. Efter omröring vid -78°C un- der 30 minuter tillsattes 1A-cyklohexandion-mono-etylenketal (0,80 g, 5 mml). Re- aktionsblandningen värmdes till rumstemperatur under 2 timmar och släcktes se- dan genom tillsats av 5 ml vatten. Blandningen extraherades två gånger med an- vändning av EtOAc. De kombinerade extrakten torkades och koncentrerades. Efter snabbkolonn med användning av 40-70% EtOAc i hexan erhölls 0,48 g vita kristal- 1er (42% utbyte), Ms; 294,1 (M++1).
Steg B 529 361 68 Steg C g 4-hydroxi-4-{5-{I-hydroxi-l-metyletyl) mety1]pyrídin-2-yl}-cyk1ohexanon. 8-[5- (l-hydroxi- 1 -metyletyl)pyridin-2-yl]- l ,4-dioxaspiro[4,S]dekan-8-ol (0 , 18 g, 2 ,9 mmol) löstes i 10 ml THF och 10 ml 2 N HCI-lösning tillsattes. Efter omröring under två timmar neutraliserades reaktionsblandningen till pI-I 8-9 genom mättad vatten- lösning av Nal-lCOa och extraherades två gånger med användning av EtOAc. De kombinerade extrakten torkades och koncentrerades, vilket gav 0, 15 g av ett vitt fast ämne (98% utbyte), MS: 250,2 ( M*+l). vfæfiooiflrfnf* N-u-msm-1-{4-hyafox1-4-[s-(i-nyafoxi-1-motyiotylypyriain-z-yi]oykionoxvfl- pyrrolídín-S-yl) amino]-2-oxoetyI}-S-(trífluorznetyllbensamid. Den rubricerade föreningen framställdes från ketonen i steg C genom att följa förfarandet beskrivet i exempel 114. MS 549 (M+H)+.
Steg D Exempel 12 l Steg A H -_ \ NI f ö-brom-pyridin-S-karbaldehyd 2,5-dibrompyridin 9,48 g (40 mmol) löstes i 60 ml THF och 150 ml vattenfri eter. Efter det att lösningen kylts till -78°C tillsattes 16 ml n-butyllitium (2,5 M, 40 mmol) droppvis genom en spruta under 30 min. Efter om- röring vid -78°C under 30 minuter tillsattes MN-dimetylfonnarnid (3,5 g, 48 mmol).
Reaktionsblandníngen vârmdes till rumstemperatur under två timmar och slâcktes sedan genom tillsats av 10 ml vatten. Blandningen extraherades två gånger med användning av EtOAc. De kombinerade extrakten torkades och koncentrerades.
Efter snabbkolonn med användning av 30-40% EtOAc i hexan erhölls 2,80 g vitt fast ämne (28% utbyte), MS: 186,0, 188,0 (M++ 1). i Steg B l-(6-brompyridin-S-yD-NN-dímetylmetanamin. Till en lösning av titaniumtetra- isopropoxid (6,4 g, 22 mmol) och 2,0 M dimetylamin i metanol (22 m1, 44 mmol) sattes ö-brom-pyridin-B-karbaldehyd ( 2,10 g, ll mmol) i 20 m1 metanol. Efter om- röring vid r. t. under 5 timmar tillsattes natriumborhydrid (0,43 g, ll mmol) och blandningen omrördes över natt. Reaktionsblandningen slâcktes genom tillsats av 10 ml vatten och extraherades två gånger med användning av EtOAc. De kombine- rade extralcten torkades och koncentrerades. Efter snabbkolonn med användning av 2o-4o% metanol i EtoAo ooh 05% NHaoH, erhölls 1,15 g olja (47% utbyte), MS= 214,0, 216,0 (Mai). saa o 529 361 i 69 8-{5-[dimetylamíno)mety1]pyridin-2-yl}-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol. l-(6- brompyridin-B-yl)-NN-dimetylmetanamin (1,15 g, 5,4 mmol) löstes i 30 m1 THF och 80 ml vattenfri eter. Efter det att lösningen kylts till -78°C tillsattes sakta 2,60 ml n- butyllitium (2,5 M, 6,40 mmol) droppvis genom en spruta under 10 min. Efter om- röring vid -78°C under 30 minuter tillsattes 1A-cyklohexandion-mono-etylenketal ( 1,01 g, 6,4 mmol). Reaktionsblandningen fick värmas till mms-temperatur under två timmar och släcktes sedan genom tillsats av 10 ml vatten. Blandningen extra- herades två gånger med användning av EtoAc. De kombinerade extrakten torkades och koncentrerades. Efter snabbkolonn med användning av 20--40% metanol i EtOAc och 0,5% NHiOl-l, erhölls 0,85 g olja (54% utbyte), MS: 293,2, 0 ( M++1). swg D _\ 4-{5-[(dimetylaminohnetyl]pyridin-2-yl}-fl-hydroxicyklohexanon. 8-{ 5-[(dimetyl- a1nino)metyl]pyridin-2-yl}-1,4~dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol (O,85 g, 2,9 mmol) löstes i 10 ml THF, och 10 ml 2 N HCl-lösning tillsattes. Efter omröring under två timmar neutraliserades reaktionsblandningen till pH c:a 8-9 genom tillsats av mättad vat- tenlösning av NaHCOg och extraherades två gånger med användning av EtOAc. De kombinerade extrakten torkades och koncentrerades, vilket gav 0,37 g vitt fast ämne (51% utbyte), MS: 249,2 ( M++l).
. ' H . ' E .\\N 3 z \ N-(2-{[(3R)-1-(4-{5-[(dimety1amin) metyl]pyridin-2-yl}-4-hydroxicyklohexyfl- pyrrolidin-S-yl]amino}-2-oxoetyl)-3-(trifluormetyl)bensamid. Den rubricerade föreningen framställdes från ketonen från steg D genom att följa förfarandet beskri- vet för exempffl 1 14. Ms 548 (M+H)+.
Följ ande exempel framställdes genom att följa förfarandena analoga med sådana beskrivna för exempel 114-12 1 . fiO-»Gflfl GF; R 6- 5- 4- 1-oxid 1 -oxid l 5- kino1in-4- l f 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 Exempel 184 529 70 3- 4- 3- 2 _ . 3-fluor e 3- 3 5- 2-metoxi- 6- ö-dim 6-iso 6- 5- _ 6- 2 5- f 4-m 4-flu 3-flu 4- 4_. 5- 5- 4- 6- 1 4- 1- 1- 3-fluor 4.. 4- 3- lH-indazol-S- 1 1-m IH-indazol-S- 2-m lH-indazol-S- 361 529 361 71 4-(1,4-dioxaspiro[4,5]dekfl-en-S-yhbensonitril. Till en lösning av 4-(8-hydroxi- lA-dioxaspiro[4,5)dec-8~yl)bensonitri1 (7,8 g) i metylenklorid (100 ml) sattes triety- lamin (2 l ml) vid rumstemperatur. Lösningen kyldes till -40°C och sedan tillsattes droppvis mesylklorid (4,7 ml). Reaktionsblandningen omrördes vid -40°C under 30 min, värmdes sedan gradvis tillrumstemperatur och rördes om kontinuerligt över natt. Reaktionsblandníngen slâcktes med mättad vattenlösning av NaHCOa. Vatten- fasen extraherades med metylenklorid. De kombinerade organiska extrakten tvätta- des med saltlake, torkades med Na2SO4, och indunstades sedan. Återstoden rena- des med kolonn (Hex/EtOAc = 5/1), vilket gav produkten 5,2 g som ett vitt fast ämne (utbyte:7 l%): H-NMR (CDCla) 7,62-7,55 (2H, m), 7 ,50-7 ,45 (2H, m), 6,17- 6,13 (1H,m), 4,02 (4H, s), 2,6s-2,62 (2H, m), 2,s3-2,47 (2H, m), 1,96-1,92 (2H, m); Ms; 242 (M+1)+.
Steg B 4-(1,4-dioxaspiro[4,5]dek-7-en-8-yl)bensoesyra. En blandning av 4-(l,4 dioxaspi- ro[4,5]dek-7-en-8-y1) bensonitril ( 5,2 g, 0,021 mol) i 190 ml 2-metoxietanol och 190 m1 2,5 N NaOH vârmdes på ångbad under 15 h. Lösningen kyldes i ett isbad, juste- rades till pH 7-8 med koncentrerad HC1 och indunstades till torrhet. Vatten (375 ml) tillsattes, och pH-vârdet justerades till 2 med HCl. Det bruna fasta ämnet filtre- rades av och tvåttades med vatten, vilket gav 5,3 g (94% utbyte) 4-(1 ,4-dioxaspiro- (4,5]dek-7-en-8-y1) bensoesyra: lH-NMR (CDCl3) 8,06~8,0l (2H, m), 7,53-7,46 (2H, rn), 6,l8-6,14 (1H, m), 4,03 (4H, s), 2,73-2,67 (2H, m), 2,52-2,49 (2H, m), 2,00-1,93 (2H, m); MS: 260 (M+1)*. 0 Q-QCXÉD 4-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)bensoesyra. Till en lösning av 5,3 g 4-(1,4-dioxa- spiro[4,5]dek-7-en-B-ybbensoesyra i 30 ml metanol sattes 2,3 g Pd/ C (10% vikt-%).
Suspensionen omrördes under H2 (ba1long)under l h, filtrerades genom celitdyna och koncentrerades till torrhet, vilket gav den önskade produkten (5,2 g, utbyte: 97%) som ett vitt fast ârnne: lH-NMR (CDClg) 8,06-8,01 (2H, m), 7,58-7,53 (2H, m), 4,02 (4H, s), 2,73-2,67 (2H, m), 2,70-2,61 (IH, m), 1,93-1,64 (8H, m); MS: 262 (M+1)+.
StD V 4-(1,4-díoxaspíro[4,5]dec-S-yU-NJV-dimetylbensamid. 564 mg (2 mmol) 4-( 1,4- dioxaspíro[4,5]dek-S-yhbensoesyra, N,N-dimetylamin (1,2 ml, 2,0 M THF-lösning), BOP-reagens (l,07 g, 2,4 mmol) och 0,8 rnl (6 mmol) trietylamín löstes i 15 ml DMF vid rumstemperatur. Reaktionen omrördes vid r.t. över natt. Direktkromatografi på kíselgel (snabbkromatografikvalitet) med 50% etylacetat-hexan gav 466 mg (80%) av den önskade produkten, 4-(1,4-dioxaspiro[4,5]dek-8-yl)-NN-dimetyl-bensarnid: H- NMR (CDCls) 7,39 (2H, d, J=ll,6 Hz), 7,29 (2H, d, J=l0,6 Hz), 3,93 (4H, s), 3,17- 2,99 (7H, m), 2,55-2,49 (4H, m), 2,13-2,1O (2H, m), 2,00-1,9O (2H, m); MS: 289 (M+1)*.
Steg C 529 361 72 Steg E \ N ,N-dimetyl-4-(ßoxocyklohezryhbensamid. 466 mg (1,6 mmol) 4-(1,4-dioxaspiro- [4,5]dec-8-yl)-N,N-dimetylbensamid löstes i en lösningsmedelsblandnirig av 8 ml THF och 8 ml av en lN vattenlösning av HCI vid rumstemperatur. Reaktionsbland- ningen omrördes sedan vid 60°C under 1 h. Lösningen kyldes till rumstemperamr, justerades till pH 7-8 med mättad vattenlösning av NaHCOg. Den organiska fasen separerades, och vattenfasen extraherades två gånger med EtOAc (20 ml X 2). De kombinerade organiska extrakten torkades över MgSO4 och indunstades, vilket gav en oljeåterstod. Kromatografi på kiselgel (snabbkromatografilcvalitet) med 40% etyl- acetat-hexan gav 360 mg (90%) av den önskad produkten N,N-dimety1-4-(4-oxo- cyklohexyhbensarnid. H-NMR (CDClg) 7,39 (2H, d, J=1 1,6 Hz), 7,29 (2H, d, J=10,6 Hz), 3,15-2,99 (7H, m), 2,56 2,49 (4H, m), 2,15-2,10 (21-1, m), 2,01-1,94 (2H, m); MS: 245 (M+1)*.
“ N ,N-dimethyl-4-(4-{(3R]-3-[({[3-(trífluormetyfibensoy1]amino}acetyl)amino]- pyrrolidín-l-yßcyklohexyhbensamid. 100 mg (0,4 mmol) N,N-djmetyl-4-(4-oxo- cyklohexynbensaznid och 126 mg (0,4 mmol) N-{2~oxo-2-[(3R)-pyrrolidin-3-ylamino]- etyB-S-(trífluormetybbensarnid löstes i 10 m1 metylenklorid. Till lösningen sattes 170 mg (0,8 mmol) natriumtriacetoxiborhydrid. Reaktionsblandníngen omrördes vid rumstemperatur under 2 h. Direktkromatografi på kiselgel gav den slutliga önskade produkten 45 mg (översta fläck på TLC och första topp på HPLC), utbyte; 22%. MS: 545 (M+1)+.
Steg F Följande exempel framställdes på liknande sätt. fl O *Me 0 GF: R 4- orfolin-4- 1 _ 3-fluor _ 1 _ 5- morfolin-4- _2_ . _3_ -4- 1 l-oxid 529 361 73 197 l-oxid din-4- 198 kino1in-4- 199 6- 200 6- 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 Exempel 21 1 Steg A l., i 1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-o1. 1,4-Cyk1ohexandion mono-etylenketal (5,0 g, 32 mmol) i 20 m1 MeOH/vatten (1: 1) försattes med NaBHø, (1,21 g, 32 mmol). Bland-_ ningen omrördes vid rumstemperatur över natt. MeOH avlâgsnades vid rotationsm- dunstning. Vattenfasen extraherades med EtOAc (3 x). De kombinerade orgamska faserna torkades (MgSO4), och koncentrerades, vilket gav en olja, Vilken fÖfVëlIadCS under högvakuum över natt, vilket gav 5,12 g 1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol som en olja. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 159,1; funnet: 159,2.
Steg B S-fenoxi-l,4-dioz:aspiro[4,5]dekan. Till en lösning av 1,4-díoxaspiro[4,5]dekan-S-o1 (1,05 g, 6,63 mmol), fenol (0,75 g, 7,95 mmol), trifenylfosfin (1,91 g, 7,29 Iflm01) .
CHgClz (20 ml) sattes diisopropylazodikarboxylat (1,57 ml, 7 ,95 mmol). Efter omro- ring över natt vid rumstemperatur under Ng koncentrerades reaktionsblandmngen. Återstoden snabbkromatograferades med användning av 10:90 hexan-EtOAc vilket gav 1,09 g S-fenoxi-l,4-d.ioxaspir[4,5]dekan. MS (EI) beräknad: (M+H)* = 235,1; funnet: 235,0.
Steg C 4-fenoxícyklohexanon. En lösning av ß-fenoxi-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan (1,05 g, 4,48 mmol) i 20 ml THF/ 3 NHCI (1: 1) rördes om över natt vid rumstemperatur.
Vattenfasen extraherades med EtOAc (3 x). De kombinerade organiska faserna tor- kades (MgSO4), och koncentrerades, vilket gav 4-fenoxicyk1ohexanon som en olja.
MS (EI) beräknad: M+H = 191,1; funnet: 191,0. i 529 361 74 C 3,11% CFs N-(2-oxo-2-{[(3R)-1-(4-fenoxicyklohexyl)pyrrolidin-S-yflamino)etyl)-S-(trifluor- metyD-bensamid. Till en blandning av 4-fenoxicyklohexanon (0,091 g, 0,475 mmol) och N-[2-oxo-2-({ 2-oxo-2-[(3R)-pyrrolidin-3-y1amino]etl:1yl}-amino)etyl[-3-(trifluor- metyl)-bensamid i 2% AcOH / CH2C12 (10 ml) sattes NaB(OAc)3H (0, 134 g, 0,634 mmol). Efter omröring över natt vid rumstemperatur under Ng späddes reaktions- blandningen med EtOAc och tvättades med mättad NazCOa. Vattenfasen extrahera- des med EtOAc (3 x). De kombinerade organiska faserna torkades (MgSO4), koncen- trerades och snabbkromatograferades (EtOAc till EtOAc: MeOH: EtsN = 9: 1:0,1) vil- ket gav 0,12 g av den rubricerade föreningen. MS (EI) beräknad: (M+H)+= 490,2; funnet 490,0.
Steg D Exempel 2 1 2 Steg A 8-(bensyloxi)-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan. Till en blandning av 1,4-dioxaspiro[4,5]- dekan~8-ol (1,18 g, 7,46 mmol) och NaH (0,358 g, 8,96 mmol) i DMF (5 ml) vid 0°C sattes bensylbromid (1,06 ml, 8,95 mmol). Efter omröring under Na tillsattes vatten och EtOAc. Vattenfasen extraherades med EtOAc (3 x). De kombinerade organiska faserna torkades (MgS04), koncentrerades och snabbkromatograferades med an- vändning av 10% EtOAc/hexan vilket gav 1,524 g av den rubricerade föreningen.
MS (EI beräknad: (M+1)+= 249,1; funnet: 249,2. ïH-NMR (300 MHz, CDCla) (ppm) 7,35 (5H, m), 4,52 (2H, s), 3,95 (4H, m), 3,5 (IH, m), 1,95-l,50 (8H, m). 4-(bensyloxi)cyklohexanon. Den rubricerade föreningen framställdes från steg A genom att följa förfarandet som beskrivs i steg C av exempel 21 1. MS (Ehberâkriad: (M+H)+= 205,1; funnet: 205,0.
O Steg C C : wtlw N-[2-({(3R)-1-[4-(bensyloxi)cyklohexylhzyrrolidin-S-yß amino)-2-oxoetyl]-3-(tri- fluor-metyU-bensamid. Den rubricerade föreningen framställdes från steg B genom att följa förfarandet beskrivet i steg D i exempel 21 1. MS (EI) beräknad: (M+H)*= 504,2; funnet: 504,4.
Steg B = 529 3612 Exempel 2 1 3 75 Steg A 4,4-difenylcyklohexanon. Till en Parr-hydreringsflaska sattes 4,4 difenY1'2'CYk-l°' hexen- l-on (0,9 1 g, 3,66), löst i metanol (20 ml), följt av tillsats av 10% Pd/ C (0-2 g). Denna blandning hydrerades vid 50 psi över natt. Efter det att katalysatorn fll- trerats och tvättats med etanol koncentrerades filtratet under valcuum, vilket gav 0,90 g 4,4-difeny1-cyk1ohexanøn. Ms (En beräknad; M+H = 251,1; funnet 251,1- Steg 9 g Nl1l O ° CF, N-(z-(flsny-i-ßifi-aifenylcymohexyn pyrmlidm-s-yl]amiri_e}-z-oxgetyll-S-lffi- fluormetyU-bensamid. Den rubricerade föreningen framstalldes fran steg A genom att följa förfarandet beskrivet i steg D av exempel 211. MS (EI) beräknad: (M+H)*= 550,3; funnet: 550,5.
"Ogunßw Q, . OH ' tert-buty1-{(3R)-1~(trans-2-hydrozzicyklohexyl)pyrrolidínß-yflkarbamat. Till ett tillslutet rör sattes cyklohexenoxid (2,34 ml, 23,2), tert-butyl-(SIQ-pyrrohdin-Sfyl- karbamat (2, 16 mmol) och MeOH (2 ml). Denna blandning tillslöts, Våfflfldes Vld 60°C och fördes om över natt. Reaktionsblandnirigen koncentrerades, vilket gav 3,29 g tert-butyl [(3R)-1 (2-hydroxicyklohexyl)pyrrolidin-S-yflkarbamat. MS (EI) be- räknad: (M+H)*= 285,2; funnet: 285,1.
Qmgawß* I.
Exempel 2 14 Steg A Steg B tert-butyl {(3R)-1-ßrans-Z-(bensyloxflcyklohexyllpyrrolidin-ß-Yllkflfbamat- Tln en lösning av tefl-buty1{(3R)- 1-(trans-Z-hydroxícyklohexyl)pyrrolidinßïylkarbamat (O,7O g, 2,46 mmol) och 60% NaH (0,108 g, 2,71 mmol) i DMF (5 ml) vid O°C sattes bensylbromid (0,7'9 ml, 2,71 mmol). Efter omröring under Nz tillsattes vatten och EtOAc. Vattenfasen extraherades med EtOAc (3 x). De kombinerade organiska fa- serna torkades (MgSO4), koncentrerades och snabbkromatograferades (EtOAc till 529 361 76 10% MeOH/EtOAc) vilket gav 0,60 g av den rubricerade föreningen. MS (EI) beräk- nad: (M+H)*= 375,3; funnet: 375,4.
Steg C (3R)-1-[trans-2-(bensyloxi)cyk1ohexyl]pyrro1idin-3-amin. En blandning av tert- butyl-{(3R)-1-[2-(trans-bensylozd)cyklohexyl]pyrrolidin-S-yßkarbamat (0,60 g, 1,602 mmol) i 4 N HCl/dioxan (10 ml) omrördes om vid rumstemperatur under 1 timme.
Lösningen koncentrerades, vilket gav 0,55 g av den rubricerade föreningen som Zxl-ICI-salt. MS (EI) beräknad: (M+1)+= 275,2, funnet: 275,3.
Steg D, = Qnwggflïn CFs N-[2-({(3R)-1-[trans-Z-(bensyloxflcyklohexyl]pyrrolidinß-yl) amino)-2-oxoetyl]-3- (trifluormetyhbensamid. Till en omrörd lösning av (3R)-l-[trans-2 (bensyloxfl-cyklo- hexyflpyrrolidin-S-aniin, 2xHCl-salt (0,l4 g, 0,45 mmol) och (3-trifluor-metyl- bensoylamino)-ättiksyra (0,1l1 g, 0,45 mmol) i CHQCI: (5 ml) sattes EtaN (0, 188 ml, 1,35 mmol) följt av EDC (0,0863 g, 0,45 mmol) och HOBt (0,069 g, 0,45 mmol).
Blandningen omrördes vid rumstemperatur över natt. Sedan späddes reaktions- blandningen med EtOAc och tvättades med mättad NagCOg och saltlake. De orga- niska faserna torkades (MgSO4), koncentrerades och snabbkromatograferades (EtOAc till 10% MeOH/EtOAc) vilket gav 0,186 g av den rubricerade föreningen. MS (EI) beräknad: M+l = 504,2; funnet: 504,4.
Exempel . 2 15 Steg A O ÜNNHBOO Na tert-buty1[(3R)-I-(cís-Z-azidocyklohexyl) pyrrolidin-S-yllkarbamat. Till bland- ningen av tert-butyl [(3R)-l-(2-hydroxicyklohexyl) pyrrolidin-S-yflkarbamat (3,29 g, 1 1,60 mmol), och EtsN (3,23 ml, 23,17) i CHgCl-z (20 ml) sattes MsCl (1,08 ml, 12,86 mmol) vid O°C. Efter omröring under Ng tillsattes vatten och EtOAc. Vattenfasen extraherades med EtOAc (3 x). De kombinerade organiska faserna torkades (MgSO4) och koncentrerades. Återstoden blandades med NaN; i 20 ml DMF och omrördes vid 80°C över natt under Ng. Sedan späddes reaktionsblandningen med EtOAc och tvâttades med vatten (3 x). De organiska faserna torkades (MgSO4) och koncentre- rades, vilket gav 2,87 g av den rubricerade föreningen. MS (EI) beräknad: (M+H)+= 310,2; funnen: 310,1. 529 561 77 StegB y \ - Q" Na (3R)-1-(cis-Z-azidocyklohexyl)pyrrolidin-S-amin. Blandningen av tert-butyl -[(3R) 1-(cis-2-azidocyklohexyhpyrrolidin-S-yflkarbamat (O,57 g, 1,842 mmol) i 4 N H01/- dioxan (10 ml) ornrördes vid rumstemperatur under 1 timme. Lösningen koncentre- rades, vilket gav 0,48 g av den rubricerade föreningen HCl-salt. MS (EI) beräknad: (M+H)* = 210,2; funnet: 210,2.
StegC “n 0 Q-»o rim; , Na ^ CF, N-(2-_{(3R)- 1-( cis-Z-azidocyklohexyl)pyrrolidin-3-yl]amino}-Z-oxoetyfl-S-(trifluor- metyflbensarnid. Till en omrörd lösning av (Slfl-l-(cis-Z-azidocyklohexyl) pyrrolidin- S-arnin (0,453 g, 1,842 mmol) och (S-trifluormetyl-bensoylamino)-åttiksyra (0,478 g, 1,934 mmol) i CH2C12 (15 ml) sattes EtaN (0,57 ml, 4,06 mmol) följt av EDC (0,389 g, 2,03 mmol) och HOBt (0,287 g, 2,13 mmol). Blandningen omrördes vid rumstem- peratur under 3 h. Sedan spâddes reaktionsblandningen med EtOAc och tvâttades med mättad NagCOg och saltlake. Den organiska fasen torkades (MgSO4), koncen- trerades och snabbkromatograferades (EtOAc till 10% MeOH/EtOAc) vilket gav 0,745 g av den rubricerade föreningenMS (EI) beräknad: (M+H)* = 439,3; funnet: 439,4.
Steg D “s Q-»o “min NH: _ GF, N-[2-{{( SR)-1-(cis-2-aminocyk1ohexyl)pyn-olidin-S-yl]amino}-2-oxoetyl)-3-(tri- fluormetyhbensamid. Till en Parr-hydreringsflaska sattes N-(2-{ [(3R)-1-(cis-2- azidocyklohexyUpyrrolidin-S-yl]amino}-2-oxoetyl)-3-(trifluormetyl) bensarnid (0,745 " g, 1,70 mmol), löstes i metanol (20 m1), följt av tillsats av 10% Pd/ C (0,15 g). Denna blandning hydrerades vid 50 psi under 3 h. Efter det att katalysatorn filtrerats och* tvättats i metanol koncentrerades filtratet under vakuum, vilket gav 0,70 g N-(2-{ [(313) - 1 -(cís-2-a1ninocyldohexyl)pyrrolidin-3 -yllarnino}-2-oxoetyl)-3-(trifluormety1)- bensamid. MS (EI) beräknad: (M+H)*= 413,2; funnet: 413,3.
Steg E m O Q~ °F2 .
N-[2-({(3R)-1-[cis-Z-(bensoylamino)cyklohexylhayrrolidín-S-yßamino)-2-oxoetyl]- 3-(trifluormety1)bensamid. Till en omrörd lösning av N-(2-{ [(3R)-1-(cis-2 aminocyk- lohexyl) pyrrolidin-S-yl]arnino}-2-oxoetyl)-S-(trifluonnetyhbensarnid (0,48 g, 0,6 mmol) och bensoesyra (0,088 g, 0,72 mmol) i CHgClg (5 ml) sattes EtaN (0,25 ml, 1,8 mmol) följt av EDC (O,l38 g, 0,72 mmol) och HOBt (0,097 g, 0,72 mmol). Bland- = 529 361 78 ningen omrördes vid rumstemperatur över natt. Sedan spâddes reaktionsbland- ningen med EtOAc och tvâttades med mättad NazCOa och saltlake. Den organiska fasen torkades (MgSO4), koncentrerades och snabbkromatograferades (Et0Ac till 10% MeOH/ EtOAc) vilket gav 0,13 g av den rubricerade föreningen MS (EI) beräk- nad:(M+H)+= 517,2; funnet: 517,3.
Guipfiç N-{2-oxo-2-[((3R)-1-{cís-2-[(fenylacetyl) aminq-cyklohexyßpyrrolidin-S-y1)- amino]etyl)-3-(trifluormetyflbensamid. Den rubricerade föreningen framställdes genom att man följer förfarandet beskrivet för exempel 2 15. MS (EI) berâlmad: (M+H)+ = 531,3, funnet: 531,3.
OWQJIFH o 'n Exempel 2 16 Exempel 2 17 .ii N-[2-({(3R)-l-[cis-Z-(bensylamino)cyklohexyllpyrrolidin-S-yßamino)-Z-oxoetylj-S- (trífluormetyhbensamid. Till en blandning av bensaldehyd (0,06 1 ml, 0,620 mmol) och N~(2-{[((3R)-1-(cis-2-a1r1inocyklohexy1)pyrrolidin-3-yl]amino}-2-oxoetyl)-3-(tri- fluormetyUbensamid (O,278 g, 0,60 mmol) i CHzClz (10 ml) sattes NaB(OAc)aH (O, 128 g, 0,60 mmol). Efter omröring över natt vid rumstemperatur under Ng spâddes re- aktionsblandningen med EtOAc och tvättades med mättad NazCOs. Vattenfasen extraherades' med EtOAc (3 X). De kombinerade organiska faserna torkades (MgSO4), koncentrerades och snabbkromatograferades (EtOAc till EtOAc: MeOH: EtgN = 9: l:0.5) för att ge 0,21 g av den rubricerade föreningen. MS (El) beräknad: (M+H)* = 503,3; funnet: 503,4.
Exempel 2 18 H0 Steg A 8-(1,3-tiazol-2-y1)-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-S-ol. En lösning av n-butyllitium (8, l ml 1,6 M lösning i hexan, 12,92 mmol) sattes till tiazol (1,0 g, 1 1,75 mmol) iTHF (10 ml) vid -78°C under omröring under Ng. Efter ornröring vid -78°C under 1 h, _ sattes en lösning av 1,4-cyklohexandion-mono-etylenketal (l,84 g, 1 1,7 5 mmol) i THF (10 ml) till den litierade föreningslösningen via spruta och ornrördes under 3 h vid -78°C. Vatten (5 ml) tillsattes, och reaktionsblandningen vârmdes till rumstem- peratur och extraherades med användning av EtOAc (3 X). 529 361 i 79 De kombinerade organiska faserna torkades (MgSO4), filtrerades, koncentrerades under vakuum och kromatograferades, vilket gav 2,531 g 8-(1,3-tiazo1-2-y1)-1,4- dioxaspiro[4,5]dekan-8'-o1 i 89% utbyte. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 242,1; funnet: 242,2.
H0 Steg B 4-hydroxi-4-(1,3-tiazo1-2-y1)cyklohexanon. En lösning av 8-(1,3-tiazo1-2-yl) 1,4- dioxaspiro[4,5]dekan-8-o1 (1,0 g, 4,14 mmol) i 20 ml THF/ 3 N HCl (111) omrördes under 1 h vid 50°C. Efter kylning vid rumstemperatur behandlades blandningen med NazCOa till pH 8 och extraherades med EtOAc (3 x). De kombinerade organiska fasema tvättades med mättad NaCl-lösning, torkades (MgSO4), och koncentrerades, vilket gav 0,82 g 4-hydroxi-4-(1,3 tiazo1-2-y1) cyklohexanon i 99% utbyte. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 198,1; funnet: 198,2. tïjïrßcrfliífï; N-[2-({(3R)-1-[4-hydroxi-4-(1,3-tiazol~2-yl) cyklohexyllpyrrolidin-S-yß amino)-2- oxoetyl]-3-(trifluonnetyl)bensamid. Till en blandning av 4-hydroxi-4-(1,3-tiazo1-2- yhcyklohexanon (0,075 g, 0,38 mmol) och N-[2-oxo-2-({2-oxo-2-[(3R)-pyrrolidin-3- ylamino]etyl}a1nino)ety1]-S-(trifluormetyhbensamíd (0,10 g, 0,317 mmol) i 2% AcOH/ CHZCI; (10 ml) sattes NaB(OAc)3H (0,134 g, 0,634 mmol). Efter omröring över natt vid rumstemperatur under Ng, späddes reaktionsblandníngen med EtOAc och tvättades med mättad NazCOa. Vattenfasen extraherades med EtOAc (3 x). De kom- binerade organiska faserna torkades (MgSO4), koncentrerades och snabbkromato- graferades [EtOAc till MeOH/EtOAc (1:9) och sedan till 5% MeOH/EtOAc/EtsN (1 :9:0,5); vilket gav 0,141 g av den rubricerade föreningen i 90% utbyte. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 497,2; funnet: 497,3.
Steg C E 1 219 xempe N H | \ Steg A 8-(5-etyl- 1 ,3-tiazo1-2-y1)-1A-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol. En lösning av n-butyllitium (5,70 m1 1,6 M lösning i hexan, 9,12 mmol) sattes till 8-(1,3-tiazol 2-yl)-1,4-dioxa- spiro[4,5]dekan-8-o1 (1,00 g, 4, 14 mmol) i THF (10 rnl) vid -78°C under omröring under Ng. Efter omröring vid -78°C under 1 h, sattes etyljodid (0,736 ml, 9,12 mmol) till den lítierade föreningslösriingen via spruta vid -78°C. Reaktionsbland- ningen fick värmas vid rumstemperatur sakta och omrördes över natt. Vatten och EtOAc tillsattes. Vattenfasen extraherades med EtOAc (3 x). De kombinerade orga- niska faserna tvättades med mättad NaCl, torkades (MgSO4), koncentrerades och snabbkrornatograferades med användning av 20% EtOAc/hexan, vilket gav 0,79 g av den rubricerade föreningen i 71% utbyte. MS (EI) beräknad: (M+H)+= 270,1; funnet: 270,1.
N HO S Steg B 529 361 80 4-(5-ety1-1,3-tiazol-2-yl)-4-hydroxicyklohexanon. Den rubricerade föreningen framställdes från ketalen från steg A med användning av ett förfarande liknande det beskrivet i steg B av exempel 218. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 226,1; funnet: 226,2.
Steg C gflï »A N-[2-({(3R)-1-[4-(5-etyl-1ß-tiazol-Z-yl)-d-hydrozzicyklohexyllpyrrolidinß-y1}- amino)-2~oxoety1]-S-(trífluormetyl) bensamid. Den rubricerade föreningen fram- ställdes från ketonen i steg B med användning av förfarande liknande det beskrivet för exempel 218. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 525,2; funnet: 525,2.
Exempel 220 Sten n o l 2-(8~Hydroxy-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-1,3-tiazol-4-karboxylsyra. En lösning av n-butyllitium (17,1 m1 av 1,6 M-lösning i hexan, 27,35 mmol) sattes till 8-(l,3- tiazo1-2-y1)-1,4-díoxaspiro[4,5]dekan-8-ol (3 ,00 g, 12,43 mmol) i THF (50 ml) vid 78°C under omröring under Ng. Efter omröring vid -78°C under 1 h sattes torr is (10 g, 227 mmol) till den litierade föreningslösningen och omrördes under 2 h vid - 78°C. Vatten tillsattes, och lösningen värmdes till rumstemperatur. Blandníngen behandlades sedan med lN HCI till pH 3-4 och extraherades med EtOAc (3 x). De kombinerade organiska faserna tvâttades med mättad lösning av NaCl, torkades (MgSOri), och koncentrerades och kromatograferades (EtOAc till 1% AcOH /Et0Ac), vilket gav 3,23 g 2-(8-hydroxi-l, 4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-1,3 tiazo1-4-karboxyl- syra. MS (El) beräknad: (M+H)+ = 286,1; funnet: 286,0.
StegB H 1 o Z-(S-hydroxy-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-N-metyl-1,3-tiazo1-4-karboxamid. Till en omrörd lösning av 2-(8-hydroxi-1,4-dioxaspiro[4,5]dec~8-yl)- l ,3-tiazol-4- karboxylsyra (O,3O g, 1,05 mmol) och metylamin (2M i THF, 2 ml, 4 mmol) i Cl-igClg (10 ml) sattes EtgN (0,5 Inl, 3,6 mmol) följt av EDC (0,242 g, 1,262 mmol) och HOBt (0,l93 g, 1,26 mmol). Blandningen omrördes vid rumstemperatur över natt. Sedan spåddes reaktionsblandningen med EtOAc och tvâttades med mättad N azCOg och saltlake. Den organiska fasen torkades (MgSO4), koncentrerades och snabb-kroma- tograferades (50% EtOAc EtOAc), vilket gav 0,16 g av den rubricerade föreningen i 50 % utbyte. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 299,1; funnet: 299,0.
Jíifišïß» Steg C ~ 529 361 - 81 2-(1-hydroxi-4-oxocyklohexyl)-N-metyl-1,3-tiazol-4-karboxamid. Den rubricera- de föreningen framställdes genom omvandling av ketalen från steg B till en keton med användning av ett förfarande liknade det beskrivet i steg B av exempel 2 18. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 255,1; funnet: 255,0.
Steg D ° ß i f: “ n ífšfiOø 2-(1-hydroxi~4-{(3R)-3-[({[3-(trifluormetyl)-bensdvl]amino}acetyl)amino]- pyrrolidin-l-yß cyklohexyh-N-metyl-LS tiazol-S-karboxamid. Den rubricerade föreningen framställdes från ketonen i steg C med användning av ett förfarande lik- nande det beskrivet för exempel 218. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 554,2; funnet: 554,1. 3 Exempel 22 1 Siggi 'QÜQÖ 8-(1,3-tiazol-5-y1)-1,4-dioxaspíro[4,Sldekan-S-ol. 2-TMS-tiazol (2,5 g, 15,89 mmol) sattes till en lösning av n-butyllitium (ll,9 ml av 1,6 M lösning i hexan, 19,07 mmol) i THF (20 ml) vid -78°C under omröring under Ng. Efter omröring vid -78°C under 0,5 h sattes en lösning av 1,4-cyklohexandion-monoetylenketal (2,48 g, 15,89 mmol) i THF (20 ml) till den litierade föreningslösningen via spruta och om- rördes under l h vid -78°C. Vatten (5 ml) och EtOAc tillsattes, och reaktionsbland- ningen vârmdes till rumstemperatur och extrahcrades med användning av EtOAc (3 X). De kombinerade organiska fasema torkades (MgSO4), filtrerades, och kristalli- serades från EtOAc vilket gav 3,4 g 8-(1,3-tiazol-5-yl)- 1,4 dioxaspiro[4, Sldekan-B-ol i 90% utbyte. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 242,1; funnet: 242,1.
Steg B O" . w 3-(trifluormetyl)-N-[2-({(3R)- 1-[4-hydroxy-4-(1 ,3-tiazol-S-yflcyklohexyll- pyrrolidin-S-yßamino)-Z-oxoetyflbensamid. Den rubricerade föreningen fram- ställdes från 8-(l,3-tiazol-5-y1)-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol med användning av förfaranden liknande sådana beskrivna för exempel 218. MS (EI): beräknad (M+H)+ 497,1, funnet: 497,1.
Exempel 222 Steg A \°3\ Metyl-[5-( S-hydroxi- 1 ,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)- 1 ß-tiazol-Z-yllkarbamat. En lösning av n-butyllítium (l0,0 ml av 1,6 M lösning i hexan, 15,93 mmol) sattes till metyl-1,3-tiazo1-2-ylkarbamat (l,05 g, 6,64 mmol) iTHF (10 ml) vid -78°C under omröring under N2. Efter omröring vid -78°C under 1 h, sattes en lösning av 1,4- cyklohexandíon-monoetylenketal (1,84 g, l 1,75 mmol) i THF (10 ml) till den litiera- I; 529 361 82 de föreningslösningen via spruta vid -78°C. Reaktionsblandningen fick värmas till rumstemperatur sakta och omrördes över natt. Vatten och EtOAc tillsattes. Vatten- fasen extraherades med EtOAc (3 x). De kombinerade organiska faserna tvâttades med mättad N aCl, torkades (MgSO4), koncentrerades och snabbkromatograferades (50% EtOAc/ hexan till 75% EtOAc/hexan) vilket gav 0,744 g av den rubricerade föreningen i 51% utbyte. MS (EI) beräknad: (M+H)* = 315,1; funnet: 315,0.
QLaßÜOe Metyl-[5-(1-hydrozri--fil-oxocyklohexyh-lß-tiazol-Z-yllkarbamat. Den rubricerade föreningen framställdes från ketalen från steg A med användning av ett förfarande liknande det beskrivet i steg B av exempel 218. MS (El) beräknad: (M+H)+ = 270,1; funnet: 270,0. gimßïïïæiøflrßf ~ Metyl-[5-(1-hydrofl-4-{(3R)-3-[({[3-flzrifluormetyflbensoyl]amino}acetyl)amíno]- pyrrolidín-I-yßeyklohexyh-LS-tiazol-Z-yllkarbamat. Den rubricerade föreningen framställdes från ketonen från steg B med användning av ett förfarande liknande det beskrivet för exempel 218. MS (EI) beräknad:(M+H)+ = 569,2; funnet: 569,1- Steg B Steg C Exempel 223 Steg A ß Z-isopropyl-lß-tiazol. Till en Parrhydreringsflaska sattes Z-isopropenyl- l,3-tiazol (1,8 g, 14,38), löst i metanol (25 ml), följt av tillsats av Pd(OH)2 (0,6 g) . Denna blandning hydrerades vid 50 psi under 48 firnmar. Efter det att katalysatorn filtre- rats och tvättats med metanol koncentrerades fzltratet under vakuum, vilket gav 1,65 g 2-is0pr0py1-1,s-fiaz01 1 92% utbyte. Ms (EI) beräknad; (M+H)+ = 128,1; fun- net: 128,0. steg B 8-(2-ísopropyl-1,3-tiazol-5-yl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol. Den rubricerade föreningen framställdes från mellanprodukten från steg A med användning av ett förfarande liknande det beskrivet i steg A av exempel 221. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 284,1; funnet: 284,2.
\ Steg C 529 561 83 4-hydrozzi-4-(2-isopropyl-1,3-tiazol-S-yflcyklohexanon. En lösning av 8-(2 iso- propyl-l,3-tiazol-5-yl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol (0,714 g, 2,52 mmol) i 15 ml THF/ lN HCl (1: 1) omrördes över natt vid rumstemperatur. Blandningen behandla- des med NazCOg till pH 8 och extraherades med EtOAc (3 x). De kombinerade orga- niska faserna tvättades med mättad NaCl-lösning, torkades (MgSO4), och koncen- trerades, vilket gav 0,65 g 4-hydroxi-4-(2-isopropyl-l,3-tiazol-5-yl)cyklohexanon i 98% utbyte. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 240,1; funnet: 240,0.
Steg D N \ “sn 0 . ' N-[2-({(3R)-1-[4-hydroxi-4-(2-isopropyl-1,3-tiazol-S-yl)cyk1ohexy1]pyrrolidin-3- yl}amino)-2-oxoetyl]-3-(trifluormetyl) bensamid. Till en Parr-hydreringsflaska sattes 4-hydroxi-4-(2-isopropyl-LS-tiazol-S-yhcyklohexanon (0,363 g, 1,52 mmol) och N-[2-oxo-2-({2-oxo-2-[(3R)-pyrrolidin-3-ylatnino]etyl} amino)etyl]-3-(trifluor- metyhbens-arnid (O,435 g, 1,38 mmol), löstes i Cl-lzClz (20 ml), följt av tillsats av 10% Pd(OH)2 (0,8 g). Denna blandning hydrerades vid 50 psi under 24 timmar. Ef- ter det att katalysatorn filtrerats och tvättats med metanol koncentrerades filtratet under vakuum och kromatograferades, vilket gav 0,345 g av den rubricerade före- ningen i 62% utbyte. MS (EI) beräknad: (M+ 1)+ = 539,2; funnet: 539,1.
Exempel 224 Steg A '\ ~ ä / .
S-(S-pyridin-S-yl-1,3-tiazol-2-y1)-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-o1. En lösning av n- butyllitium (7,8 ml av 1,6 M lösningi hexan, 12,45 mmol) sattes till 8-(1,3-tiazol-5- yl)- 1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol (1,0 g, 4, 15 mmol) i THF (20 ml) vid -78°C under ornröring under Ng, Efter omröring vid -78°C under 0,5 h tillsattes 12,5 ml 0,5 M lösning av ZnClg (6,23 mmol) i THF. Den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 0,5 h, och en blandning av 3-brompyridin (0,40 ml, 4,15 mmol) och PdC12(PPha)z (0,1 1 g, 0,16 mmol) i 5 ml THF tillsattes via spruta. Efter äterloppskokning över natt släcktes reaktionslandningen med 10 ml mättad NH4Cl- lösning. Vattenfasen extraherades med användning av EtOAc (3 X). De kombinera- de organiska fasema torkades (MgSO4), filtrerades, koncentrerades under vakuum och lcromatograferades, vilket gav 0,68 g av den rubricerade föreningen i 52% utby- te. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 319,1; funnet: 319,1. :Ûlï>fi<}c~*“rtfï@a N-[2-({(3R)- 1 -[4-hydrozri-4-(5-pyridin-3-yl- 1 ,3-tiazol-2-yhcyklohexyflpyrrolidinß- yl}amino)-2-oxoetyl]-S-(trifluormetyhbensamid. Den rubricerade föreningen fram- ställdes från ketalen från steg A med användning av förfaranden liknande sådana beskrivna för exempel 218. MS (EI): beräknad: (M+H)+ 574,2, funnen: 574,1 Steg B - 5.29 3161 84 Följande exempel framställdes med användning av förfaranden analoga med sådana beskrivna för exemplen 2 18-224. ïfi<>~ Exempel # R MSÜÜID* 225 ^ 5-(morfo1in-4-ylkarbonyl)- 1 ,3-tiazol-2-yl 6 1 0 226 S-arninokarbonyl- 1 ,3-tiazol-2-yl 540 227 S-dimetylaminokarbonyl-1,3-tiazol-2-yl 568 228 5 -(pyrrolidin- 1 -ylkarbonyh- 1 ,3-tiazo1-2-yl 594 229 S-allyl- 1 ß-tíazol-Q-yl 536 230 S-propyl- 1 ,3-tiazol-2-yl 533 23 1 S-etylaminokarbonyl- 1 ,3-tiazol-2-yl 568 232 S-fenyl- 1 ,3-tiazol-2-yl 573 233 5-metyl- 1 ,3-tiazo1-2-y1 5 1 1 234 S-hydroximetyl- 1,3-tiazol-2-yl 527 235 5-(1-hydrom-1-mery1etyn-Ls-fiaml-z-yl 555 236 S-metoximetyl- 1 ,3-tiaz«ol-2-y1 54 1 2 37 5-(pyridin-2-y1)- 1, 3-tiazol-2 -yl 574 238 Z-(pyrrolidin- 1 -y1)- 1 ,3-tia.zol-4-yl 566 239 2-(morfo1in-4-ylL- 1 ,3-tiazol-4-yl (M-H2O=+H)*=564 240 2-mety1-1,3-tiazol-5-y1 5 1 1 24 1 2-( 1 -hydroxí- 1metyletyl)- 1 ß-tiazol-S-yl 555 242 2-(py1-røuain-1-y1)-1,3-fiaz°1-5-y1 566 243 Z-etozd- 1 ,3-tiaz0l-5-yl - 54 1 244 2-ety1-1,s-fiaz01-5-y1 525 245 Z-(pyrrolidín- 1 -y1metyl)- 1 ß-tiazol-S-yl 580 246 2-(morfolin-4-yl)-1,3-tiazo1-5-yl 582 247 2-metoximetyl- LS-tiazol-S-yl 541 248 2-isobuty1- 1 ß-tiazol-S-yl - 2 -V _ 553 249 Z-etylaminokarbonyl- 1 ß-tiazol-S-(yl _ V _ 1 568 250 2~(pyrolidin- l-ylkarbonyh-1,3-tiazol-5-yl 594 2 5 l Z-(morfolin-fil-ylkarbonyl) - 1 ß-tiazol-S-yl 6 1 0 252 z-(pyridin-s-yn-lß-fiazol-s-yl 574 253 2-(pyridin-2-yl)- 1 ,3-tíazol-5-yl 574 254 4-metyl- 1,3-tiazol-2-yl 5 1 1 25 5 1 ß-bensotiazol-Z-yl 547 Exempel 256 Steg A IHIXU 2-(1,4-dioxaspiro[4,5]dek-7-en-8-yl)-1,3-tiazol. Till en blandning av 8-(1,3-tiazol- 2-yl)-1A-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol (0,8 g, 3,32 mmol) ipyridín (10 ml) vid 0°C sat- tes tionylkloríd (2,5 m1, 34,3 mmol) under Ng. Efter omröring under 2 h vid 0°C un- 529 361 ~ 85 der Nz tillsattes vatten och EtOAc. Vattenfasen extraherades med EtOAc (3 x). De kombinerade organiska faserna tvâttades med mättad NaCl, torkades (MgSO4), kon- centrerades och snabblaomatograferades med användning av 10% EtOAc/hexan, vilket gav 0,27 g av den rubricerade föreningen i 36 % utbyte.MS (EI) beräknad: (M+1)* = 224.1; funnet: 224,2. frOål 2-(1A-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-1,3-tiazo1. Till en Parr-hydreringsflaska sattes 2- (1,4-dioxaspiro[4,5)dek-7-en-8-yl)-1,3-tiazol (0,22 g, 0,99 mmol), löst i metanol (15 rnl), följt av tillsats av 10% Pd /C (0,08 g). Denna blandning hydrogenerades Vld 50 psi över natt. Efter det att katalysatom íiltrerats och tvâttats med metanol koncen- trerades filtratet under valcuum, vilket gav 0,21 g 2-(l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-y1)- LS-tiazol i 95% utbyte. MS (EI) beräknad: (M+1)+ = 226,1; funnet 225,9- Steg C E§~O=° i 4-(1,3-tiazol-Z-yhcyklohezzanon. En lösning av 2-(1,4-dioxaspiro[4,5]deC-S-Yl) 1.3' tiazol (0,21 g, 0,93 mmol) i 10 ml THF/ SNHCI (lzl) omrördes under 2 h vid 50°C.
Efter kylning till rumstemperatur behandlades blandningen med NazCOs till pH 8 och extraherades med EtOAc (3 x). De kombinerade organiska faserna tvâttades med mättad NaCl-lösning, torkades (MgSO4), och koncentrerades, vilket gav O, 16 g 4-(1,3-tiazol-2-yl)cyklohexanon ii95% utbyte. MS (EI) beräknad: (M+H)+= 132,1; funnet: 181,9.
H O Steg D El§ w I , S O OF: N-[2-oxo-2-({(3R)- 1 -[4-( 1 ,3-tiazol-2-yl) cyklohexyl]pyrrolidin-3-yl}amino)etyl]-3- (trifluormetyhbensamid. Till en blandning av 4-(1,3-tiazol-2-yl) cyklohexanon (0,069 g, 0,38 mmol) och N-[2-oxo-2-({2-oxo-2-((3R)-pyrrolidín-3-ylamino]-etyl}- ainino)etyl)-3-(trifluorrnetyl) bensamid (O,l0 g, 0,32 mmol) i 2% AcOH/CHzClz (10 ml) sattes NaB(OAc)3I-l (0, 134 g, 0,634 mmol). Efter omröring över natt vid rums- temperatur under Ng spâddes reaktionsblandningen med EtOAc och tvâttades med mättad NaqCOg. Vattenfasen extraherades med EtOAc (3 x). De kombinerade orga- niska faserna torkades (MgSO4), koncentrerades och snabblaomatograferades, [EtOAc till MeOH/EtOAc (1:9) sedan till 5% MeOH/EtOAc/EtaN (1:9:0,5)], vilket gav 0,129 g av den rubricerade föreningen i 85% utbyte. MS (El) beräknad: (M+H)+ = 480,2; funnet: 480,3.
Steg B Exempel 257 Steg A Üq o 2-(8-k1or-1 ,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-S-(pyrrolidin-l-ylkarbonyh-1,3-tiazo1. Till en lösning av S-[S-(pyrrolidin- l-ylkarbonyl)- l,3-tiazol-2-yl]- l,4-dioxaspiro[4,5]- dekan-8-o1-(0,2 g, 3,32 mmol) i pyridin (3 ml) vid 0°C sattes tionylklond (0,5 ml, 529 361 86 6,86 mmol] under Ng. Blandningen värrndes till rumstemperatur och omrördes över natt. Efter det att reaktionslösningen koncentrerats tillsattes vatten och EtOAc.
Vattenfasen extraherades med EtOAc (2 x). De kombinerade organiska faserna tvät- tades med mättad NaCl, torkades (MgS04), koncentrerades och snabbkromatografe- rades (50% EtOAc/hexan till EtOAc) vilket gav 0,10 g av den rubricerade föreningen i 53% utbyte. MS (EI) beräknad: (M+1)+ = 356,1; funnet: 357,0. steg B Gl 2-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-S-yll-S-(pyrrolidin-l-ylkarbonyß-LS-tiazol. Till en Parr-hydreringsflaska sattes 2-(8-klor- 1 ,4-díoxaspiro[4,5]dec-S-yD-S-(pyrrolidin- 1- ylkarbony1)-l,3-tíazol (0,095 g, 0,266» mmol), löst i metanol '(10 ml), följtav tillsats av 10% Pd/ C (0,02 g). Denna blandning hydrerades vid 50 psi över natt. Efter det att katalysatorn filtrerats och tvättats med metanol koncentrerades filtratet under vakuum, vilket gav 0,083 g 2-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-(pyrrolidin-l-ylkar- bony1)-1,3-tiazol i 97% utbyte. MS (El) beräknad: (M+H)* == 322,1; funnet: 322,0. c»- u 4-[5-(pyrro1idin-l-ylkarbonylj-l,3-tiazol-Z-yflcyklohexanon. Den rubricerade fö- reningen framställd från ketalen från steg B med användning av ett förfarande lik- nande det beskrivet i steg C av exempel 256. MS (EI) berâknad:(M+H)+ = 279,1; found: 279,0. ©..1;'š>-O-0:“~ffl N-{2-oxo-2-[((3R)-l-H-[S-(pyrrolidin-I-yIkarbonyD-l.,3-tiazo1-2-yl]cyklo-hexyl}- pyrrolidin-3-yl)amino]etyl}-3-(trifluormetyl)bensamid. Den rubricerade förening- en framställdes från ketonen från steg C med användning av ett förfarande liknande det beskrivet för exempel 256. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 578,2; funnet: 578,1.
Steg C Steg D Följande exempel framställdes på liknande sätt. fiæGcfif-fl GF: N-[2-oxo-2-({(3R)~1-]4-(2-tienyl)cyklohexyl]pyrrolidin-S-yl}aminoletyll-S-(trifluor- metynbensamid. MS (EU: beräknad: (M+H)+ 479,2, funnet: 479,3.
Exempel 258 529 361 ~ 87 Exempel 259 Ncçrøw" 0 GFa s-(trifluometyly-N-p-[usnp-1-{4-[s-(mec°mme:yn-1.S-tigzølß-yllcvklflhßxvll- pyrrolidin-3-yl)aminc]-Z-oxoetyßbensamid. MS (EU: bera1mad:[M+H)+ s 525,2, funnet: 525,2 Exempel 260 0:34 ._ o __... , :_ 3-qtfifluomecyly-Nqz-alsqtnusn)-1-{4-[5-(morfvlin-”f-vlkßrbflnyl)-1ë-fiflml-Z-Yll' cyklohexy1}pyrrolidin-3-y1)aminq-Z-oxoetyflbensamid. MS (EI): beraknad: (M+H)+ 594,2, funnet: 594,2 15 Exempel 26 1 Steg A °J4HBÉ° tert-buty1-{(3R]-1-[4-hydroxi-4-(2-isopropyl-1ß-thíazol-S-yflcykløhexylk pyrrolidin-S-yßkarbamat. Till en Parr-hydreringsflaska tillsattes 4 hydrox1-4-(2- isopropyl-l,3-tiazo1-5-yl)cyk1ohexanon (iod0 g, 2,09 mmol) och tert-buty1-(3_R)- pyrrolídin-S-ylkarbamat (0,373 g, 2,0 mmol), löst i CHzClz (20 m1), följtav 1111188128 av 10% Pd/ C (O,12 g). Denna blandning hydrerades vid 35 psi under 24 tummar. Efter det att katalysatom filtrerats och tvâttats i metanol koncentrerades filtratet under vakuum och kromatograferades med användning av MeOH/EtOAclEtsN (12920-1), vilket gav 0,62 g av den rubricerade föreningen i 76% utbyte. MS (EI) beräknad: (M+1)+ = 409,2; funnet: 410,2.
Yl§3O-<ï""* 0 4-[(3R)-3-aminopyrro1idin- 1-y1]- 1 -Q-isopropyl-l,3-tiazol-S-yljcykløhexanfll- Blandningen av tert-buty1-{(3R)-1-[4-hydroxí-4-(Z-isopropyl-l,3-tiazol-5-yl)-cyklo- hexyH-pyrrolídín-S-yßkarbalnat (jod0 g, 1,22 mmol) i 4 N HCl/dioxan (10 ml) om- rördes i rumstemperatur under 1 timme. Lösningen koncentrerades, vilket gav 0,397 g av den rubricerade föreningen som 2 HCl-salt. MS (EI) beräknad: (M+1)+ = 309,2; funnet: 310,2. _ St C \('“ çFs _ Steg B i 529 361 88 N-{(3R)- 1 -[4-hydroxi-4-(Z-ísopropyl-l,S-tiazol-S-yl)cyklohexyl]pyrrolidin-3-yl}-4- oxo-4-[3-(tr1fluormetyl)fenyflbutanamid. Till en omrörcl lösning av 4-[(3R)-3- aminopyrrolidin- 1-y1]- l-(2-isopropyl- 1 ,3-tiazol-5-yl)cyklohexanol, 3xHCl-salt (0253 g, jod57 mmol) och 4-oxo-4-[S-(trifluormety1)fenyl]butansyra (0, 15 g, 0,61 mmol) 1 ' DMF (5 ml) sattes EtgN (0,34 ml, 2,44 mmol) följt av BOP (O,296 g, 0,67 mmol).
Blandningen ornrördes över natt vid rumstemperatur. Seadn spâddes reaktions- blandningen med EtOAc och tvättades med mättad NæCOs och saltlake. Den orga- niska fasen torkades (MgSO4), koncentrerades och snabbkromatograferades (EtOAc till 10% MeOH/EtOAc) vilket gav 0,075 g av den rubricerade föreningen. MS (EI) beräknad: MS (EI) beräknad: (M+H)* = 538,2; funnet: 538,1.
Följande exempel framställdes på ett liknande sätt, O Exemptfl 262 çg Z j /rxis 0 3 4-[3-(trifluormetyl)fenyl]-N-((3R)-1-{4-hydroxi-4-[5Ametozdmetyfl-1,3-tiazol-2- yl]cyklohexyßpyrrolidin-3-yl)-4-oxobutanamíd. MS (EI): beräknad: (M+H)+ 540,2, funnet: 540,2.
Exempel 263 I n ' /fk/ES 0 CFa 4-[3-(trífluormetyl)fenyl]-N-((3R)-1-{4-hydrozd-4-[5-(metoximetyl)-1,3-tiazol-2- yl)cyklohexyflpyrrolidin-3-yl)-4-oxobutanamid. MS (EU: beräknad: (M+H)+ 540,2, funnet: 540,2 ~ _ H OH Exempel \\\ .
O GF, ' N-((3R)-1-{4-hydroxi-4-[5-(metoximetyl]-1,3-tiazo1-2-yl]-4-hydrozci-cyklohexyl} pyrrolidin-3-yl)-4-[3-(trifluormetyl)fenyflbutanamid. Till en lösning av N ((3R)- 1- {4-hydroxi-4-] 5- (metoximetyh- 1 ,3-tiazol~2-yl]cyklohexyl}pyrrolidin-3-y1)-4-oxo-4- [3- (trifluormetylfienyflbutanamid (l9,2 mg, 0,036 mol) imetanol (1,0 ml) sattes natri- umtetrahydroborat (2,7 mg, 0,071 mol) och blandningen omrördes under 1 h.
Blandningen renades med prep. HPLC med H20/ CH3CN/ 0,05% TFA som eluent, vilket gav den önskade föreningen som en blandning av två diastereomerer (10 mg, 99,7% rent) . LCMS: 542,2 (M+H+, 100%); II-I-NMR: (CDSOD) 7,70 (s, lH), 7,63-7,53 (m, 4H), 4,80-4,77 (m, lH), 4,65 (s, 2H), 4,4 (m, IH), 3,96-3,93 (m, lH), 3,84-3,72 (m, lH), 3,57-3,49 (m, 1H), 3,38 (s, SH), 3,24-3,12 (m,jodH), 3,10-3,06 (m,jodH), 253-251 (m, jødH), 2,36-2,31 (m, 4,514), 2,19 (s, 2H), 2,o9-1,99 (m, 6H) , 1,92-1,86 (m, 2H).
Exempel 265 529 361 89 V0 O Steg A w -CFa (3-trifluorfenyhsulfonyflaminošittiksyra. Till en lösning av glycin (0,75 g, 10 mmol) ivatten (30 ml) och THF (30 ml) vid 0°C sattes S-(trifluormetynbensen- sulfonylkloríd) 44 g, 10 mmol) portionsvis under en period av 5 min. Efter det att tillsatsen var fullständig omrördes reaktionsblandníngen under ytterligare jod h vid rumstemperatur följt av ytterligare kylning i ett isbad. Vid surgörning av reaktions- blandningen med koncentrerad HCl till pH 1, extraherades råprodukten med ertyla- cetat. De organiska extrakten kombínerades, tvâttades med koksaltlösning (50 ml), torkades över natriurnsulfat, koncentrerades under vakuum och bildades som ett tjockt utfâllt vitt fast ämne. Produkten omkristalliserades i vakuum från vattenin- nehållande etanol, vilket gav den önskade föreningen ([(3-trifluorfenyl)sulfonyl]- (aminoättiksyror 58%) som ett vitt kristallint fast ämne med följande egenskaper: LCMC: 282,2 (M-H).
Ho o* ' ' steg B Û GFS..
N-((3R)-1-{4-[5-(metoxímetyl)-1,3-tiazol-Z-yl]-ßhydrozdcyklohezrylhæyrrolidin-S- yl)-2-({[3-(trifluorrnetyl)fenyl]sulfonyßaminohcetamid. Till en lösning av ({[3- (trifluormetyflfenyl)sulfonyßamino)ättiksyra (64 mg, 0,22 mmol) och 4-[(3R)-3 ami- nopyrrolidin-l-yfl-l-[S-(metoximetyß- l ,3-tiazo1-2-yl)cyklohexanoldihydrolclorid (72 mg, 0,19 mmol) i DMF (5 ml) vid 0°C sattes THF (38 mg, 0,38 mmol) och BOP (ben- sotriazol-l-ylozd)trís(dimetylarriino)fosfoniurnhexafluorfosfat (99 mg, 0,22 mmol). Re- aktionsblandningen omrördes under 2 h, släcktes med vatten (5 ml) och extrahera- des med etylacetat (2 x 25 ml). De organiska extrakten kombínerades, tvâttades med koksaltlösning (10 ml), torkades över natriurnsulfat och koncentrerades under vakuum. Återstoden kromatograferades på kiselgel, späddes med 1% ammonium- hydroxid i etylacetat/ metanol (100 / 0 till 90/ 10) som eluent. De lämpliga fraktio- nerna kombínerades, vilket gav två isomerer av den önskade föreningen i ett förhål- lande 1 till l med följande egenskaper: MS: 577,4 (M+H+, 100%).
Exempel 266 steg A HotNøÛeF, S-(trifluormetylfoensaldehydoxim. Till en kolv innehållande 3 trifluorbensaldehyd (1,7 4 g, 10 mmol) och hydroxylaminhydroklorid (0,76 g, ll mmol) imetanol (25 ml) sattes TEA (0,65 g, ll mmol). Reaktionsblandningen vârmdes till återloppskokning under 3 h, neutraliserades till pH 6,0, och extraherades med etylacetat (3 X 20 ml).
De organiska extrakten kombínerades, tvättades med koksaltlösning (20 ml), torka- des över natriumsulfat, koncentrerades under vakuum, vilket gav S-(trifluormetyh- bensaldehydoxim (1,9 g) som en färglös olja. LCMS: 190, 2 (M+H*, 100%).
Steg B = 529 361 90 N-hydroxí-S-(trifluormetyhbensenkarbozximidoylklorid. Till en torkad kolv inne- hållande B-(trifluorrnetyhbensaldehydoxim (1,89 g, 10 mol) imetylenklorid (100 ml) sattes N~klorsuccinimíd (l,40 g, ljod mmol) sakta vid 0°C. Reaktíonsblandningen vårmdes till 45°C under 2 h, hälldes ut på is, spâddes med H20 (20 ml), och extra- herades med EtOAc (100 ml). Den organiska fasen tvâttades med H20 (2 X 25 ml) och koksaltlösning (25 ml), torkades över natriumsulfat, koncentrerades under va- kuum, vilket gav N-hydroxi-S-(trifluorrnetyl)bensenkarbozzimidoylldorid (2 g, 90%).
LCMS: 224,4 (M+H)*.
Steg C N _ l . a ._ Metyl-3-[3-(trifluormetyl)feny1]-4,5-dihydroisoxazol-S-karboxylatl. Till en kolv innehållande N-hydrozd-3-(trifluorrnetyhbensenkarbozdmidoylklorid (2,0 g, 8,9 mmol) och metylakrylat (0,7 g, 8 mmol) i metylenklorid (100 ml) vid 0°C under en inert atmosfär sattes TEA (0,90 g, 8,8 mmol). Reaktionsblandningen vårmdes sakta till rumstemperatur, omrördes under 20 h, släcktes med vatten (30 ml), och extra- herades med metylenklorid (2 x 50 ml). De organiska extrakten kombinerades, tvåt- tades med koksaltlösning (50 ml), torkades över natrlumsulfat och koncentrerades under vakuum och kromatograferades på. kiselgel med (100/1 till 95/ 5) som eluent.
De lämpliga fraktionerna kombinerades och koncentrerades under vakuum, vilket gav metyl-3-[3-(trifluormetyl)fenyl]4,5-dihydroisoxazol-5-karboxylat (2,3 g, l00%): LCMS: 274,2 (M+H*, lO0°/o); lH-NMR: (CDClg) ö 8,03 (s, IH), 7,92 (d, lH), 7,71 (d, IH), 7,59 (dd, IH) , 5,28 (dd, IH), 3,86 (s, 31-1), 3,71 (dd, 2H).
N ._ H F3 3-[3-(trifluormetyl)fenyl]-4,S-dihydroisoxazol-S-karboxylsyra. Till en lösning av metyl-S-[S-(trifluormety1)fenyl]-4ß-dihydroisoxazol-S-karboxylat (2,3 g, 8,4 mmol) i THF (10 ml) sattes till 2 M natriumhydroxid ivatten (10 ml) vid 0°C. Reaktions- blandningen vårmdes sakta till rumstemperatur, omrördes under 2 h, neutralisera- des med 2 N HC1 till pH 7, och extraherades med etylacetat (2 x 50 ml). De organis- ka extrakten kombinerades, tvättades med koksaltlösning (50 ml), torkades över natriumsulfat, koncentrerades under avkuum. Återstoden kromatograferades på kiselgel med metylenklorid / metanol (95 / 5 till 80/20) som eluent. De lämpliga frak- tonerna kombinerades och koncentrerades under vakuum, vilket gav S-[S-(trifluor- metyl)fenyl]-4,S-dihydroisoxazol-S-karboxylsyra (2,18 g, 100%) som ett vitt lnístal- lint fast ämne. LCMS: 258,2 (M-Hy 100%).
Steg E Ho R ' »iwø-o* IÜQ Steg D 529 361 91 N-((3R)-1-{4-hydroxí-4-[2-(metoximetyl)-1,3-tiazol-S-yflcyklohexyßpyrrolidin-S- yl)-3-[S-(trifluormetyl)fenyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-karboxamid Till en lösning av 4-[(3R)-3-aniinopyrrolidin- 1 -y1]- 1 -)2-(metoximetyl)- 1 ,3-tiazol-4-yl]cyklohexanol- dihydrokloríd (90,0 mg, 0,234 mmol) i DMF (5 m1) sattes S-[S-(trifluormetyhfenyll- 4,S-dihydroísoxazol-S-karboxylsyra (60,7 mg, 0,234 mmol), N-(S-dimetylamino- propyl) -N Hetylkarbodiiinidhydroklorid (49,4 mg, 0,258 mmol) och TEA (28,4 mg, 0.281 mmol). Reaktionsblandningen omrördes vid rt under 2 h, slâcktes med vatten (5 ml) och extraherades med etylacetat (2 x 25 ml). De organiska extrakten kombi- ne-rades, tvättades med koksaltlösning (10 ml), torkades över natriumsulfat, och koncentrerades under vakuum. Återstoden lcromatograferades på kislegel med 1% ammoniumhydroxid i etylacetat/ metanol (100 / 0 till 90/ 10) som eluent. De lämpli- ga fraktionerna kombinerades, vilket gav cis-och trans-isomererna i förhållandet 1 till l. Varje isomer renades ytterligare med HPLC med H20 / CHsCN / TFA (10 / 90 / 0,05 till 100/ 0/ 0,05) som eluent, vilket gav TFA-saltet av N-((3R)- l-{4- hydroxi-4- [2-(metoximety1) - 1 ,3-tiazol-5-yl] cyklohexyl}pyrro1idin-3-yl)-3- [3 - (triflu or- metybfenyl]-4,S-dihydrois-oxazol-S-karboxamid (totalt 40 mg, 3 1%) som ett vitt fast ämne. LCMS: 553 (M+H, 100%). Varje fraktion visar två toppar (1 till 1) på anal.
HPLC och mer än 95% renhet. _ o æu (4Z)~och (4E)-4-(hydronziimino)-N-((3R)-l.-{4-hydroxi-4-[5-(metoximetyl)-1,3- tíazol-Z-yflcyklohexyßpyrrolidin-S-yl)-4-{3-(trifluonnetyDfe-nyflbutanamid. Till en lösning av N ~((3R)- 1-{4-hydroxi-4-[5-(metoximetyh- l ,3-tiazo1-2-yl]cyklohexyl}- pyrrolidin-S-yl)-4-oxo-4-[S-(trifluormetyhfenyllbutanamid (l9,2 mg, 0,036 mmol) i metanol (1,0 ml) sattes hydroxylammhydroklorid (9,9 mg, 0,14 mmol) och TEA (14 mg, 0,14 mmol). Efter återloppskokning under 4 h koncentrerades blandningen, i och återstoden renades med preparativ HPLC med H20 / CHaCN/ 0,05% TFA, som eluent, vilket gav de önskade föreningarna som TFA-saltet (15 mg, 97% rent).
LCMS: 555,2 (M+H)*; lH-NMR: (CD3OD) 7,98 (s, lH), 7,92 (m, lH), 7,67-7,55 (m, 3H) , 4,64 (s, 2H), 4,31 (m, IH), 3,86-3,66 (m, 2H), 3,50-3,45 (m, lH), 3,44 (s, SH), 3,20 (m, 0,5H), 3,11 (m, 2H), 2,98 (m, 0,51%), 2,51 (m, SH), 2,33 (m, 2H), 2,16 (s, 2H), 1,97 (m 4H), 1,84 (m, 2H).
Exempel 267 mm I CF: Exempel 268 ,.N giëfiøo , (4Z)- och (4E)-4-(etozdimino)-N-((3R)-1-{4-hydroxi-4-[5-(metoximetyl)-1ß-tíazol- Z-yl]cyklohexyHpyrroliclin-íš-yl)-4-[3-(trifluormetyl)fenyflbutanamid. Den rubri- cerade föreningen framställdes på ett sätt liknande det för exempel 267. MS (M+ H)+ 583,2.
Exempel 269 .
CF: Ho..
I' GFa -529 361 92 N-[z-(qsn)-1-[4-fluor-441,s-ciazol-z-ylycymohexyllpyrrolidin-S-v¶}ami11°)-2-°X°- eryu-sqzrifluormezylybensamia. DAsT (0,2 m1, 1,5 mmm) sattes un N-fi-(ííêß-l- [4-hydroxi-4-( l ß-tiazol-Zyl) cyklohexyHpyrrolidin-S-yl}amíno)~2-oxoetyl]-Iš- _(tr1fluor- metyflbensamid (0,06 g, 0,12 mmol) i CHzClg (5 ml) vid -78°C undêï' OIIIIOUIIE under Na. Lösningen fick värmas till 0°C sakta och omrördes under l_h. Vatten och_ EtOAc tillsattes. Vattenfasen extraherades med EtOAc (3 x). De kømbmerade orgamska fa- serna tvåttades med mättad NaCl, torkades (MgSO4), RODCCIIÜCTaCíCS °Ch fenades _ med snabbkromatografl och HPLC med omvänd fas, vilket gav 0,020 g av den rubn- cerade föreningen i 3 1% utbyte. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 499,2; fllnflßllï 499,1- Följ ande exempel framställdes på ett liknande sätt.
Exempel 270 F ~ . v. n Ö-ÅGQ n 8 N-[z-Htsn)-144-fluor-4-pyfiain-s-y1cymohexynpyrrflidin-3-Yllamin°}-2-°==°°ty1)- S-(trifluormetyhbensamid. MS (M+H)+ 493,2.
EF s ...n e N-[2-({(3R)-1-[4-fluor-4-(6-metoxipyridin-S-yficyklohexyl]pyrrolídin-â-yß-âmilml' 2-oxoetyl]-3-(trifluormety1)bensamid. MS (M+H)+ 523,2 Exempel 27 1 Exempel 272 0 H ~ F _51 N r;>~®»<:>~»@ r *g GF: N-(2-( {(3R)-[( 1 -{4-fluor-4-[6-( 1 ,3-oxazol-Z-yßpyridin-S-yflcyklohexyßpyrrolidin-S- yl)amino]-2-oxoetyl}-S-(trifluormetyljbensamid. MS (M+H)+ 560.
N-(2-{[(3R)- 1-(4-fluor-4-{4-[(metylaminoflzarbonyllfenyßcïklohexyl)py-rrolidin-S- y1]amino}-2-oxoetyH-S-(trifluormetyl) bensamid. MS beraknad: (M+H)+ 549, fun- net: 549.
Exempel 273 Exempel 274 H _ Steg A 529 361 i 93 8-pyrimídin-5-yl-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol. En lösning av n-butyllitium (4,32 ml av 1,6 M lösning i hexan, 6,92 mmol) sattes till S-brompyiiniidin (1,0 g, 6.29 mmol) i THF (10 ml) vid -78°C under omröring under Ng. Efter omröring vid -78°C under 1 h sattes en lösning av l,4-cyklohexandionmonoetylenketal (O,982 g, 6,29 mmol) i THF (10 m1) till den litierade föreningslösningen via spruta och omrördes under 4 h vid -78°C. Vatten (5 ml) tillsattes, och reaktionsblandnjngen vârmdes till rumstemperatur och extraherades med användning av EtOAc (3 X). De kombinera- de organiska faserna torkades (MgSO4), filtrerades, koncentrerades under vakuum och kromatograferades, vilket gav 0,18 g av S-pyrimidin-S-yl-l,4-dioxaspiro[4,5]- dekan-S-ol i 12% utbyte. MS (El) beräknad: (M+H)+ = 237,1; funnet: 237,2.
N” 4-hydroxi-4-pyrimidin-S-ylcyklohexanon. En lösning av S-pyrimidin-S-yl-IA- dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol (0, 14 g, jod9 mmol) i 10 ml THF/ 1 N HCl (lzl) omrördes under 24 h vid rumstemperatur. Blandningen behandlades med NazCOa till pH 8 och extraherades med EtOAc (3 x). De kombinerade organiska faserna tvâttades med mättad lösning av NaC1-lösning, torkades (MgSO4), och koncentrerades, vilket Steg B gav 0,11 g 4-hydrozd-4-pyriniidin-5-ylcyklohexanon i 79% utbyte. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 192,1; funnet: 192,1.
Steg C n \ “a o H GF: N~(2-{[(3R)-1-(4-hydroxí-4-pyrimidin-S-ylcyklohexyl) pyrrolidin-3-yl]amino}-2- oxo-etyl)-3-(trífluormetyl)bensamid. Den rubricerade föreningen framställdes från ketonen från steg B med användning av ett förfarande liknande det beskrivet för exempel 218. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 492,2; funnet: 492,2.
Exempel 275 H0 Steg A S-pyrímidin-Z-yl-lA-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol. Till en lösning av Z-stannyl- pyrimidin (200 mmol, 80 g), framställd som tidigare beskrivits i litteraturen (Tetra- hedron, 1994, 50, 275-284), iTHF (1 l) sattes n-butyllitium (240 mmol, 150 ml) vid -78'C. Reaktíonsblandníngen omrördes under 30 min vid -78°C och l,4-dioxa- spiro[4,5]dekan-8-on (200 mmol, 30 g) tillsattes. Reaktionablandnningen fick röras om över natt under vârmning till rumstemperatur. Reaktionsblandningen slâcktes sedan med användning av NH4Cl och extraherades med användning av EtOAc (3 x 400 ml). De organiska faserna kombinerades och torkades över MgSOø, och koncen- trerades under valcuum. Ràprodukten fördes till nästa steg.
QÜO-ß Steg B 2» 529 361 94 (N: 4-hydroxi-4-pyrimidin-Z-ylcyklohexanon. Till produkten från steg A (190 mmol, 44 g) iTHF (200 ml) sattes HCl-lösning (300 mmol, 100 ml). Reaktions- blandningen omrördes under 2 dygn, varefter reaktionsblandningen tvâttades med användning av dietyleter. Vattenfasen slâcktes sedan med användning av N aOH (50%), vilket gav ett pH av 1 1. Vattenfasen extraherades med användning av EtOAc (6 x 300 ml). Den organiska fasen kombinerades och torkades över MgSO4 och kon- centrerades över vakuum. Återstioden renades via snabbkromatografi, vilket gav den önskade ketonen (18 g, 49%). MS [M+H]+ 193,1 Steg C 3 N-{[(R)- 1 -(4-hydroxi-4-pyrimidin-Z-yl-cylclohexyl)pyrrolidin-S- ylkarbamoylrnety1}-S-trifluormetylbensamid. Till produkten från steg C (62 mmol, 12 g) i .CHzClg (500 ml) sattes N-((3R)-pyrrolidin-S-ylkarbamoylmetyl)-3 tri- fluormetylbensamid (60 mmol, 20 g) följt av natriumtriacetozciborhydrid (100 mmol, 30 g). Reaktionsblandníngen omrördes under 2 h och släcktes sedan med använd- ning av NaOH (2 M), vilket gav ett pH av 11. Reaktionsblandningen »extraherades med användning av CHgClg (3 x 300 ml). De organiska faserna kombinerades och torkades över MgSO4 och koncentrerades därefter under vakuum. Återstoden rena- des genom snabbkromatografi för att separera de båda diastereomererna och sedan HPLC, viket gav den önskade amindiastereromeren. MS [M+H]+ 492,1.
Exempel 276 ÛÜOQJ Steg A N=N _ _ f 8-pyridazin-3-yl-1,4-dioxaspiro[4,Sldekan-S-ol. Till en lösning av pyridazin (17,7 mmol, 1,28 ml) i THF (60 ml) sattes 2,2, öß-litiumtetrametylpiperidin (71 mmol, 10 g) vid -78°C. Reaktionsblandningen omrördes sedan under 6 min, och 1,4-dioxa- spíro[4,5]dekan-8-on (71 mmol, l 1 g) tillsattes. Reaktionsblandningen omrördes under 5 h vid -78°C vid vilken punkt reaktionsblandningen slåcktes med använd- ning av en lösning av etanol, saltsyra och THF (30 ml, 1: 1: 1). Reaktionsblandningen fick värmas till rumstemperatur, och reaktionsblandningen extraherades med an- vändning av EtOAc. De organiska faserna kombinerades och torkade över MgSO4. Återstoden renades sedan med användning av snabbkromatografí, vilket gav den önskade alkoholen (44%, 1,84 g). MS [M+H]+ 237,1.
Steg B 4-hydrozd-4-pyridazin-3-ylcyk1ohexanon. Till produkten från steg A (7,7 9 mmol, 1,84 g) iTHF (15 ml) sattes HCl (45 mmol, 15 ml). Reaktionsblandningen omrördes över natt och släcktes därefter med användning av NagCOg. Reaktionsblandningen extraherades sedan med användning av EtOAc (3 x 100 ml). De organiska faserna kombinerades, torkades och koncentrerades under vakuum, vilket gav den önskade ketonen (780 mg, 52%). MS [M+H]+ 193,1. stuïfu O Steg C 529 361 e 95 N-[2-((3R)-1-[4-hydroxi-4-pyrídazin-3-ylcyklohexyllpyrrolidin-3-yl}amino)-2- oxoetyl]-3-(trifluonnetyl)bensamid. Till produkten från steg B (1,19 mmol, 215 mg) i CHzClz (10 ml) sattes N-((3R)-pyrrolidin-S-ylkarbamoylmetyl)-S-trifluormetyl- bensarnid (1, 19 mmol, 375 mg). Därefter tillsattes natriumtriacetoxiborhydrid (2,38 mmol, 504 mg) och reaktionsblandnirigen omrördes under 4 h och släcktes sedan med användning av NaOH (IM). Vattenfasen extraherades med användning av Cl-lzClz och den organiska fasen tvâttades sedan med användning av saltlake och torkades sedan över MgSO4. De organiska fasema koncentrerades under vakuum, vilket gav den önskade amindiastereomeren efter snabbkromatografi och HPLC (l7%, 10 mg) [M+H]+ 492,1.
E 1 277 ° N-(2-{[(3R)- 1 -(4-hydroxi-4-pyrazin-2-ylcyklohexyhpyrrolidin-S-yflamind-Q-oxo- etyl)-S-(trifluormetylflaensamid. Den rubricerade föreningen framställdes pa ett liknande sätt som beskrivs för exempel 276. MS [M+ H]* 492,1.
Exempel 278 Steg A , f S-brom-Z-etozripyridin. Till EtOH (15 rnl) sattes natriumhydrid (14 mmol, 330 mg) vid O°C mycket sakta. Reaktionsblandningen omrördes under 30 min, och 5-brom- Z-klorpyrimidin (3,2 mmol, 620 mg) tillsattes. Reaktionsblandningen fick värmas till rumstemperatur över natt och släcktes sedan med användning av vatten och extra- herades med EtOAc. De organiska faserrna kombinerades och koncentrerades un- der vakuum, vilket gav den önskade bromiden (470 mg, 72%). MS [M+2]+ 203,4.
Steg B . 8-(2-etoxipyrimidin-5-y1)-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol. Produkten från steg A (2,3 mmol, 471 mg) i THF (20 ml) kyldes till -78°C och n-butyllitium (2,8 mmol, 1,7 ml) sattes droppvís till lösningen. Reaktionsblandningen omrördes under 10 min vid -78°C, och l,4-dioxaspiro{4,5]dekan-8-on (3,5 mmol, 540 mg) tillsattes. Reak- tionsblandningen fick värmas till rumstemperatur till 12 h varefter reaktionsbland- ningen släcktes med användning av NH4Cl och extraherades med EtOAc (3 x 30 ml). De organiska faserna torkades över MgSO4 och koncentrerades sedan under vakuum, vilket gav den råa önskade ketalen (22%, 184 mg), vilken fördes till nästa steg.
Steg C @529 361 96 4-(2-etoxipyrimidin-5-yl)-4~hydroxicyklohexanon. Till produkten från steg B (0,3 mmol, 184 mg) sattes en lösning av HC1 i vatten (30 mmol, 10 ml). Reaktionsbland- ningen omrördes över natt. Därefter släcktes reaktionsblandningen med använd- ning av NaOH (IN) till pH ll. Reaktíonsblandníngen extraherades sedan med an- vändning av EtOAc (2 x 30 ml). De organiska faserna torkades och koncentrerades under vakuum. Återstoden renades via HPLC, vilket gav den önskade ketonen (70%, 100 mg). MS [M+H]+ 237,1. wofioeflrßr; N-(2-{[l3R)-1-(4-hydroxi-4-pyrazin-Z-ylcyklohexyl)pyrrolidin-S-yflamínd-Z oxoe- tyl)-3-(trifluormetyl)bensamid.. Til ketonen från steg C (0,4 mmol, 100 mg) i CH2C12 (10 m1) sattes N-((31%)-pyrrolidin-S-ylkarbamoylmetyh-S triiluormetylbensa- mid (0,4 mmol, 100 mg) följt av natriumtriacetozciborhydrid (0,8 mmol, 200 mg).
Reaktíonsblandningen omrördes över natt och slâcktes sedan med användning av NaOH (1N). Reaktionsblandningen extraherades med användning av EtOAc (3 x 10 ml). De organiska faserna kombinerades och torkades över MgSO4 och koncentre- rades sedan under vakuum. Återstoden :enades via HPLC, vilket gav den önskade aminodiastereomeren (l8%, 40 mg). MS [M+H]* 536,1.
Steg D Exempel 279 F 0 Nn\g/\ CF: N-{2-[((3R)-l-M-[Z-(Z-fluoretoxi) pyrimidin-5-yll-4-hydroxicyklohexyßpyrrolidin- 3-yl)amino}-Z-oxoetyl)~3-(trifluormetyl)bensamíd. Den rubricerade föreningen framställdes på ett liknande sätt som beskrivits i exempel 278. MS [M+H]* 554,2.
%C>~O““FH GF: N-[2-({(3R)-1-[4-hydrozzi-4-(2-metoxipyrimídin-S-y1)cyklohexy1]pyrrolidin-B-yß- amino)-2-oxoetyl]-3-(trifluormetyl)bensamid. Den rubricerade föreningen ram- ställdes på ett liknande sätt som beskrivs för exempel 278. MS (M+H)* 522. »tgßofloeirfl CF: N-(2-{[(3R)-1-l4-hydroxi-4-pyrimidin-4-ylcyklohezcyl) pyrrolidin-3-y1]amino}-2 oxoetyl)-S-(trifluonnetyhbensamid. Den rubricerade föreningen framställdes på ett sätt som beskrivs i exempel 276. MS [M+H]+ 492,2.
Exempel 280 _ Exempel 28 1 529 2361 97 Exempel 282 sm *Cï-ÛOÉJ 8-(4-jodfenyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol. Till en lösning av 1,4-dijodbensen (16,5 g, 50 mmol) iTl-IF (350 ml) vid -78°C sattes n-BuLi (2,5 M, 24 ml) under 1 timme. Efter omröring under ytterligare 30 minuter tillsattes en lösning av 1,4- dioxaspiro[4,5]dekan-8-on (7,8 g, 50 mmol) THF (30 ml), och den resulterande blandningen omrördes under 3 timmar. Till blandningen sattes TMSCI (5,4 g, 50 mmol), och den resulterande blandningen fick värmas till rt och omrördes vid rt under 18 timmar. Reaktiønsblandningen neutraliserades till pH 6,0, och extrahera- des med etylacetat (3 x 50 rnl). De organiska extrakten kombinerades, tvâttades med koksaltlösning (2 x 50 rnl), torkades över natriumsulfat och koncentrerades under vakuum. Återstoden lcromatograferades på kiselgel med hexan/ etylacetat (95 / 5 till 100 / 0) som eluent. De lämpliga fraktionema kombinerades, vilket gav 8- (4-jodfenyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol (12 g, 66,6%) med LCMS: 361,2 (M+H+, 100%) och {[8-(4-jodfeny1)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-y1]oxi}(trimetyl)silan (6 g, 27%) med LCMS: 433,1 (M+H+, 100%).
Steg B ' 0 o- 4-hydroxi-4-(4-jodfenylkzyklohezzanon. Till en lösning av 8-(4-jodïenyl)-1,4-dioxa- spiro{4,5]dekan-8-ol (2 g) i aceton (10 ml) sattes 5% HCI (20 ml) och blandningen omrördes vid rt under 14 timmar. Blandningen neutraliserades med lN NaOH till pH 7, koncentrerades på. rotationsavdunstare och extraherades sedan med etylace- tat (2 x 50 ml). De organiska extrakten kombinerades, tvâttades med koksaltlösning (2 x 50 ml) , torkades över natriumsulfat, koncentrerades under vakuum, vilket gav 4-hydroxi-4-(4-jodfenyl)cyklohexanon (1,7 g, 98%). LCMS: 317,3 (M+H+, 100%).
Stßg c ßrn$ä 0 3 N-[2-({(3R)-1-[4-hydroxi-4-(4-jodfeny1)cyklohexyllpyrrolidin-S-yl}amino)-2- oxoetyllß-(trifluormetyhbensamid. Till en lösning av 4-hydrozd-4-(4-jodfenyh- cyklohexanon (624 mg, 2 mmol) i CHgClz (10 ml) sattes till N-((3R)-pyrrolidin-3- ylkarbanioylmetyl)-S-trifluormetylbensamid (730 mg, 2 mmol) och sedan NaBH(OAc)3 (666 mg, 3 mmol). Efter omröring under 1 h släcktes reaktionsbland- ningen med 10% NaHCO3, och extraherades med EtOAc. De organiska faserna kombinerades, tvättades med koksaltösning, torkades över natriumsulfat och kon- centrerades under vakuum. Återstoden lcrornatograferades på kiselgel med 1% NH4OH i etylacetat / metanol (100/0 till 10 / 90) som eluent, vilket gav den huvud- sakliga isomeren (544 mg, 44,2%) och den mindre isomeren (446 mg, 36,3% utby- te). För den huvudsakliga isomeren, LCMS: 615,2 (M-i-H+, 100%); lH-NMR: (CDClß) 8,09, (s, lH); 7,98, (d, lH); 7,77, (d, lH); 7,67, (d, 2H); 7,57, (t, lH); 7,28, (d, 2H); 7,22, (t, IH, NH); 6,44, (d, lH, NH); 4,49, (m, lH); 4,12, (m, 2H); 2,87, (m, lH); 2,64, (m, 2H); 2,38, (m, lH); 2,25, (m, 4H); 1,93, (rn, 2H); 1,54-l,70, (m, 6H).
SlICgD H0' n o _ / \ Qøaon inte CFs 529 361 98 N-[2-({(3R)-1-[4-hydroxi-4-(4-pyrimidin-5-ylfenyflcyklohexylpyrrolidin-S-yß- amino)-Z-oxoetyl]-S-(trifluormetyhbensamid. Till en lösning av N-[2-({(3R)-l-[ - hydroxi-4-(4-jodfenyl)cyklohexyl]pyrrolidín-3-yl}an:iino)-2-oxoetyH-B-trifluor-metyl)- bensarnid (6 I mg, 0,1 mmol) och pyrimidin-S-ylboronsyra (26 mg, 0,2 mmol) iTHF (5 ml) sattes 2 M NaHC03 (5 ml) och blandningen avgasades med Ng tre gånger.
Därtill sattes Pd(0)(PPh3)4 (5,7 mg, 5%) och den resulterande blandningen vårmdes till återloppskokning under Ng under 4 timmar. Blandningen späddes med etylace- tat (50 ml) och den organiska fasen tvåttades med koksaltlösning (2 x 10 ml), tor- kades över natriumsulfat och koncentrerades under vakuum. Återstoden kromato- graferades på kiselgel med 1 % NH4OH i etylacetat/ metanol (100/0 till 90/ 10), följt av rening på HPLC, med 0,05% TFA i AcCN/vatten som eluent, vilket gav TFA-saltet av N-[2-({(3R)- I-[4-hydroxi-4-(4-pyrirnidin-S-ylfenyl)cyklohexyl]pyrrolidin-3-yl}- amino)-2-oxoetyl]-3-(trifluormetyl)bensamid (28,5 m, 41%). LCMS: 568,4 (M+H+, l00°/o). För den neutrala molekylen lH-NMR: (CD3OD) 9,15 (s, IH), 9,08 (s, IH), 8,22 (s, IH), 8,14 (d, IH), 7,86 (d, IH), 7,76-7,67 (m, SH), 4,45-4,40 (m, IH), 4,05 (s, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,42-2,38 (m, 2H), 2,32-2,68 (m, 2H), 2,05- 2,01 (m, 2H), 1,75-1,72 (m, 2H), 1,67-1,63 (m, 3H); 19 NMR: (CDCle) 5- 64,58.
Exempel 283 Steg A 4-hydroxi-4-[4-(1,3-oxazol-2-yl)fenyl]cyklohexanon. Till en lösning av oxazol (240 mg, 3,5 mmol) iTHF (5 ml) vid -78°C sattes n-BuLi (1,6 M, 2,6 ml). Efter det att blandningen rörts om under 1 timme tillsattes en lösning av zinkklorid iTHF (jod M, 8,2 ml) och den resulterande blandningen fick värmas till 0°C under I timme.
Till blandningen sattes 8-(4-jodfeny1)-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol (l,35 g, 3,5 mmol) och den resulterande blandningen avgasades med Nz 3 gånger. Till en sus- pension av PdCl2(PPh3)2 (122 mg, 5%) iTHF (2 ml) sattes n-BuLi (1,6 M, 0,26 ml) och blandningen sattes til blandningen ovan. Den resulterande blandningen värm- des till återloppskoknirig under Ng under 4 timmar. Den resulterande blandningen spâddes med etylacetat (50 ml). Den organisk fasen filtrerades genom Celite, och filtratet tvâttades med koksaltlösning (2 x 10 ml), torkades över natriumsulfat och koncentrerades under vakuum. Återstoden löstes i THF (2,5 ml) och behandlades med 5% HCI (22,5 ml) vid rt under 24 h. Blandningen neutraliserades med I N NaOH till pH 7, koncentrerades på rotationsindunstare och extraherades sedan med EtOAc (2 x 50 ml). De organiska extrakten kombinerades, tvåttades med kok- saltlösning (2 x 50 ml), torkades över natriumsulfat och koncentrerades under va- kuum. Den resulterande återstoden kromatograferades på kiselgel med hexan/etyl- acetat (100 /0 till 100 / 0), vilket gav den önskade föreningen (jod6 g, 62% för de båda stegen). LCMS: 258,2 (M+H+, 100%). lH-NMR: (CDClg) ö 8,06 (d, 2H), 7,73 (s, IH), 7,63 (d, 2H), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,42-2,30 (m, 4H), 2,22-2,05 (m, 2H).
StegB - N-[2-({(3R)-1-[4-hydrozzi-4-(4-oxazol-2-ylfenyl]-cyklohexyllpyrrolidinß-yl}amino)- Z-oxoetyl]-3-(trifluormetyflbensamid. Den rubricerade föreningen framställdes 529 361 i 99 från ketonen från steg A med användning av ett förfarande liknande det för exempel 282. Ms (M+H)+ 557,3.
Exempel 284 , H0 Steg A , 4-hydroxi-4-[4-GH-imidazol-l-yl)fenyflcyklohexanon. Till en lösning av imidazol (102 mg, 1,5 mmol) och 8-(4-jodfeny1)-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol (316 mg, 1 mmol) i DMF (1 rnl) sattes CuI (19 mg, 0,1 mmol) och Cs2CO3 (488 mg, 1,5 mmol) och blandningen ornrördes vid l90°C under mikrovågor under 10 min. Blandningen spåddes med etylacetat (50 ml) och vatten (10 ml). Den organiska fasen filtrerades genom celit, och filtratet tvättades med koksaltlösning (2 x 10 m1), torkades över natriumsulfat och koncentrerades under vakuum. Återstoden löstes i THF (1 ml) och behandlades med 5% HCl (9 ml) vid rt under 14 h. Blandningen neutraliserades med 1N NaOH till pH 7, koncentrerades på rotatiosnindunstare och extraherades sedan med EtOAc (2 x 50 ml). De organiska extrakten kombinerades, tvåttades med koksaltlösning (2 x 50 ml), torkades över natriumsulfat och koncentrerades under vakuum. Den resulterande återstoden kromatograferades på kiselgel med hex- an/ etylacetat (100/0 till 0/ 100), som -eluent, vilket gav den önskade föreningen (180 mg, 70% för de båda stegen). LCMS: 257,2 (M+H*, l00%); lH-NMR: (CDCla) ö 7,82 (s, lH), 7,64 (d, 2H), 7,40 (s, lH), 7,28 (s, lH), 7,21 (s, lH), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,43-2,28 (m 4H), 2,23-2,18 (m, 2H). '_ ' B frå: CFQ N-[2-({(3R)-1-[4-hydroxí-4-(4-lH-imidazol-1-ylfenyhcyklohexyflpyrrolidin-S- y1}amino)-Z-oxoetyl]-S-(trifluormetyflbensamid. Den rubricerade föreningen framställdes från ketonen från steg A med användning av ett förfarande analogt med det för exempel 282. MS (M+H)+ 556,3.
Exempel 285 O StegA °/_\ Ow' 4-hydroxi-4-(4-morfolin-4-y1fenyl)cyk1ohexanon. Till en ugnstorkad kolv sattes Pd2(dba)a (4,6 mg, 0,005 mmol), (o-bifenyl)P(t-Bu)2 (6,0 mg, 0,02 mmol, 2 mol %), “ och NaOt-Bu (135 mg, 1,4 mmol). Kolven evakuerades och återfylldes med kvâvgas och försågs sedan med ett gummiseptum. Toluen (jod ml), aryljodíden (360 mg, 1,0 mmol), morfolin (102 mg, 1,2 mmol), och ytterligare toluen (jod ml) tillsattes. Bland- ningen omrördes vid rumstemperatur tills den iriitiala aryljodiden hade förbrukats fullständigt , vilket bedömdes genom TLC-analys. Blandningen spâddes med eter (20 ml), filtrerades genom Celite och koncenterades under vakuum. Den råa åter- stoden löstes i THF (1 ml) och behandlades med 5% HC1 (9 ml) vid rt under 14 h.
Blandningen neutraliserades med 1 N NaOH till pH 7, koncentrerades på rotations- indunstare och extraherades sedan med EtOAc (2 x 50 ml). De organiska extrakten kombinerades, tvättades med koksaltlösning (2 x 50 ml), torkades över natriumsul- fat och koncentrerades under vakuum. Den resulterande återstoden kromatognexfe- rades på kiselgel med hexan/etylacetat (100 / 0 till 0/ 100), som eluent, vilket gav f= 529 361 100 den önskade föreningen (100 mg, 36% för de båda stegen). LCMS: 276,2 (M+H+, 100%). lH-NMR: (CDClg) 7,42 (d, 21-I), 6,88 (d, 2H), 3,99-3,94 (m, 4H), 336-334 (m, 4H), 3,16-3,13 (m, 4H).
N-[2-({(3R)-1-[4-hydroxi-4-(4-morfolin-4-ylfenyficyklohexyllpyrrolidin-3-yl}- amino)-2-oxoetyl]-3-(trifluormetyl)bensamid. Den rubricerade föreningen fram- ställdes från ketonen från steg A med användning av ett förfarande liknande det beskrivet för exempel 282. MS (M+H)+ 575,3.
S-(S-brompyridin-Z-yfl-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol. Till en lösning av 2,5-di- brompyridin (4, 10 g, 17 mmol) ivattenfri toluen (250 ml) vid -78°C sattes droppvis n-BuLi (1,6 M, 12 ml). Efter omröring vid -78°C under 2,5 timmar sattes en lösning av l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-on (2,73 g, 17 mmol) imetylenklorid (25 ml) till reak- Exempel 286 Steg A tionsblandningen, och den resulterande blandningen omrördes under ytterligare en, timme och fick sakta värmas till rt. Reaktionsblandningen hâlldes ut på vattenlös- ning av NaHCO3 (200 ml) och extraherades sedan med EtOAc (2 x 50 ml). De orga- niska extrakten kombinerades, tvättades med koksaltlösning (2 x 50 ml), torkades över MgSO4, och koncentrerades under vakuum. Det resulterande fasta ämnet fin- fördelades med eter, och filtratet uppsamlades. Etem avlâgsnades, och det fasta ämnet kromatograferades på kiselgel med hexan/ etylacetat (2 till 1) som eluent, vilket gav 8-(5-brompyridin-2-yl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol (4,27 g) som ett blekgult fast ämne. LCMS: 3l6,10/3l4,10 (M+H+, l0O%).1H-NMR: 5 8,6 (s, l H), 7,82 (d, 1 H), 7,38 (d, l H), 4,6 (s, l H) ,4,0 (m,4l-I), 2,2 (m, 4H), 1,7 (m, 4H).
St* B 8-(5-pyrazin-Z-ylpyridin-Z-yh-1,4-d.íoxaspiro[4,Sldekan-S-ol. Till en lösning av 8 (5-brompyridin-2-yl)-l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol (jodO g, 1,59 mmol) i THF (7,5 ml) sattes droppvis isopropylmagnesiumklorid (2 M iTHF, 1,8 ml) vid rt. Efter om- röring under l timme avgasades lösningen tre gånger med Ng. Till en arman avga- sad lösning av THF (2,5 ml) vid rt sattes nickelacetylacetonat (20 mg, 0,080 mmol) och l,2-bis(difenylfosfino)etan (32 mg, 0,080 mmol) under Nz-renspolning. Efter omröring under 10 min tillsattes 2-klorpyrazin (O, 155 ml, 1,59 mmol) och den re- sulterande blandningen omrördes under 30 minuter. Blandningen överfördes sedan till en nyframställd lösning av det tidigare framställda Grignardreagenset. Bland- ningen omrördes vid rt under 18 timmar och släcktes med mättad NH4Cl-lösning.
Vattenlösningen extraherades med etylacetat, och den kombinerade organiska fa- sen tvättades med koksaltlösning (2 x 50 ml), torkades över MgSO4, »koncentrerades under vakuum. Återstoden kromatograferades på SiOz med hexan/etylacetat (1 till 1) som eluent, och de lämpliga fraktionema uppsamlades, vilket gav 8-(5 pyrazin-2- « 529 361 lOl ylpyridjn-2-yl)-l,4-dioxaspiro(4,4]dekan-8-ol (95 mg, 19%) som en olja. LCMS: 314,2 (M+H+, 100%). steg C 4-hydroxi-4-(S-pyrímídin-S-ylpyridin-Z-yl) cyklohexanon. Till en lösning av 8-(5 pyrazin-2-ylpyridin-2~y1)-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-o1 (95 mg, 0,30 mol) iTI-IF (2,0 ml) sattes 10% HC1 (2 ml). Reaktionsblandningen värmdes vid 40°C under 60 minu- ter och kyldes till rt. Blandningen neutralíserades med fast Nal-ICO; och extrahera- des med etylacetat. De organiska extrakten kombinerades och tvâttades med kok- saltlösning, torkades över MgSO4, och koncentrerades under vakuum. Återstoden kromatograferades på kiselgel med hexan/etylacetat (1: l) som eluent, vilket gav den önskade produkten som ett vitt fast ämne (32 mg, 40°/o). LCMS: 270,2 (M+H*, l0O%); ïH-NMR: ö' 9,22 (s, lH), 9,10 (s, 1H ), 8,72 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,40 (d, IH), 7,56 (d, lH), 5,36 (s, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,44 (dd, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
D Qclïtyoflrfl e CFs N-[2-({(3R)-1-[4-hydroxi-4-(5-(pyrazin-Z-yl)pyridin-Z-yflcyklohexyl]pyrrolidín-S- yßamino)-Z-oxoetyll-S-(trifluormety1)bensamid. Den rubricerade föreningen fram- ställdes från ketonen från steg C med användning av ett förfarande liknande det beskrivet för exempel 282. MS (M+H)+ 569,3.
Exempel 287 H0 J! - A änder: r N-{2-[((3R)-1-{4-hydroxi-4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)fenyl]- cyklohexyl)pyrrolidin-3-yl)amino]-2~oxoety1}-3-(trifluormetynbensamid. En kolv försattes med bís(pinako1ato)dibor (538 mg, 2,1 mmol), KOAc (589 mg, 6 mmol), och PdC12(dppf) (49 mg, 0,06 mmol) under Ng. En lösning av N-[2-({(3R)-l-[4-hydrozci-4- (4-jodfenyl)cyklohexyflpyrrolidin-3-yl}amino)-2-oxoetyl]-S-trifluor-metyhbensamid - (1,23 g, 2 mmol) i DMSO (12 ml) i en tillsatstratt avgasad genom bubbling av Nz därigenom sattes sedan till kolven och blandningen värmdes till 7 0°C. Efter l h släcktes reaktionsblandningen med vatten, extraherades med CHzClg, koncentre- rades, vilket gav den önskade föreningen (190 mg, 15%). LCMS: 616,2 (M+HF, 100%).
Steg B r( ..-H H L, tåg N-{2-[((3R)- 1-{4-hydroxi-4-[4-( 1 -metyl- 1H-imidazol-S-yl)fenyl]cyklohexyl}- pyrrolidin-3-yl)amino]-2-oxoetyß-S-(trifluormetyflbensamid. Till en avgasad lös- ning av blandningen av N-{2-[((3R)-l-{trans-4-hydroxi-4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)fenyl]cyklohexyhpyrrolidin-S-yl)amíno]-2-oxoetyl}-3~(trifluor- metyhbensamid (60 mg, 0,1 mmol), S-brom-l-metylimídazol (63 mg, 0,39 mmol), och vattenlösning av NagCOs (jod ml) i DMF (jod rnl) sattes PdC12(dppf) (4 mg, 0,005 529 3161 102 mmo1)). Efter ømröring vid 80°C under 18 h, fullbordades reaktionen 66%, vilket_ bedömdes med LCMS. Ràprodukten renades med preparativ LCMS och de lämphga fraktíonerna kombinerades och torkades i en frystork, vilket gav di-TFA-saltet av N-{2- [((3R)- l -{4-hydroxi-4-[4-( l-metyl- 1H-imidazol-S-yhfenyl]cyklohexyßpyrrolidin-S- yl)a1nino[-2-oxoetyl}-3-(trifluormetyhbensamid (8 mg, 14%) som vitt pulver. LCMS! 570,2 (M+H+, 100%); lgF-NMR (CDgOD) 5 -64,6 (ary1-CFs); -77,50 (TFA); lH-NMR ö (CDgOD) 9,02, (s, 1H); 8,18, (s, 1H); 8,12, (d, 1H); 7,81, (d, 2H); 7,78, (d, 1H); 7,63, (t, 1H) ; 7,55, (s, 1H); 7,32, (d, 2H); 4,40, (m, 1H); 4,11, (s, 2H); 3,90, (m, IH) 3,33, (s, 3H); 3,48, (m, 2H); 3,20, (m, 1H); 2,70, (m, 1H); 2,37, (m, 3H) ; 2,24, (m, 2H); 2,01, (m, 2H); 1,82, (m, 3H).
Följ ande föreningar framställdes med användning av förfaranden liknande sådana beskrivna för exempel 282-287. ëw-o-“rfl -4- l -4- 1 1 4-bensodioxin-6- -4- 1H- s sßbi 3 42191 5- 3 s- 3 s- s- 5.. 5- 4- 3- 5- 4-flu 5- 3 4-dif1u 5- 3 l- -IH- s- 1H- -4- l-bensofuran-Z- 5- 1 3-bensodioxo1-5- 5_ _ 4- '-f -4- 1 3-oxazo1-2- 6- 1 3-oxazol-2- 4- 1 3-tiazo1-2- 5- 1 3-tiazo1-2- 6- 1 3-tiazo1-2- 6- lH-imídazol-l- i 529 361~ 103 322 lH-irnidazol- 1- 2- 323 ö-fen 324 -2- 325 5- -2- 326 5- S-aminokar 327 4- 1- -lH-imidazol-4- 328 4- lH-imidazol-4- l 329 5- 2- 1 330 2' 331 - dim lamino 332 2'- Exempel 333 Steg acywß.. tert-butyl-(fl-oxocyklohexyhkarbamat. Till en lösning av trans-4-aminocyklo- _ hexanol HCl-salt (5 g, 33 mmol) och l-metylmorfolin (9 ml, 82 mmol) i acetonitnl (35 ml) och vatten (30 ml) i ett isbad sattes di-tert-butyldikarbonat (7,2 g, 33 mmol). Blandningen omrördes vid rumstemperatur över natt, cch EtOAc tillsattes.
Den organiska fasen separerades. Vattenfasen extraherades två gånger med EtOAc.
Den kombinerade organiska fasen tvättades med saltlake, torkades över MgSO-r och koncentrerades. Till en lösning av oxalylklorid (2,33 ml, 26.,7 mmol) i metylenklorid (50 ml) kyld till -60°C sattes en lösning av DMSO (4 ml, 56 mmol) i metylenklorid (5 ml) följt av en lösning av trans-4-tert-butoxikarbonylaminocyklohexanol (5 g, 23 mmol) frarnställd ovan i metylenklorid (20 ml). Efter omröring vid -60°C under 20 minuter tillsattes trietylamin (16,1 ml, 1 16 mmol). Blandningen fick värmas till rumstemperatur, och omröring fortsatte under 30 minuter. Vatten tillsattes. Den organiska fasen separerades, och vattenfasen extraherades två gånger med mety- lenklorid. Den kombinerade organiska fasen tvâttades med saltlake, torkades över MgSO4 och koncentrerades. Snabbkromatografi med en gradient av 3% till 5% till 10% MeOH/CH2C12 som eluent gav 4,5 g (90%) av den rubricerade föreningen. MS (M+H)+ 214, funnet 236 (M+ Na)+.
Steg B _ n _ Wow rffïq tert-butyl-(4-{(3R)-3[({[3-(trifluorrnetyflbensoyl]amino}aeetyl)amíno]pyrrolidin-1- yßeyklohexyhkarbamat. Till en lösning av ketonen från steg A (0,4 g, 1,9 mmol) och pyrrolidinmellanprodukten framställd i steg C, exempel 1 14 (0,4 g, 1,3 mmol) i THF (15 ml) sattes natriumtriacetoxiborhydrid (0,4 g, 1,9 mmol). Reaktionsbland- ningen ornrördes vid rumstemperatur över natt och slâcktes genom tillsats av vat- tenlösning av NaHCOg. Den resulterande lösningen extraherades 3 gånger med EtOAc. Den kombinerade organiska fasen tvâttades med NaI-ICO: och saltlake, tor- kades över MgSO4 och komncentrerades. Snabbkromatografi med en gradient av 0- 20% MeOH/CHzClg som eluent gav 300 mg av den rubricerade föreningen. MS be- räknad 30 (M+H)+ 513, funnetzä 13. 529 361 104 "=~<:>-cf°“r«iq N-(z-qi-((an;-4-aminocymonexyi)pyrmuain-s-y11ammq}-2-°x°e:y1)-3-ltfiflflqf- rnetyhbensamid. Mellanprodukten från steg B (2-56 mg. J0d 1311101) 1036/55 1 en IPS' ning av 4 N HCl i dioxan (10 rnl). Efter omröring vid rumstemperatur under 1 31111113 koncentrerades lösningen, vilket gav ett fast ämne. MS beräknad (M+H)+ 413, fllfi' net: 413,1. dSteg D wnm ' 4 V GF: N-[2-({(3R)-1-[4-(bensoylamino)cykloheicyhpyrrolidinß-yl}amino)-2-oxoetyl)-3 ~ (trifluormetyhbensamid. Till en lösning av aminen från steg C (30 mg,_0,13 H1_m°1) i metylenklorid (2 rnl) sattes bensoylklorid (25 pL, 0,2 l mmol) följt av trietylamln (62 (JL, 0,45 mmol). Efter omröring vid rumstemperatur under 2 timmar koncentre- rades lösningen. Snabbkromatografi med 0-20% MeOH/CHzClz SOm Clllßflt gaV den rubricerade föreningen. MS beräknad (M+H)+ 517, fU-Ilnßti 517,1- Följ ande exempel framställdes med användning av förfaranden analoga med sådana beskrivna för exempel 333.
Exem 334 335 336 337 338 339 340 341 Exempel 342 Steg A Oš 3H-spiro[bicyk1o[3,2,2]oktan-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-on. Den rubricerade föreningen framställdes genom att följa förfarandena beskrivna i litteraturen (M. Povarny et al.
Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1311-1312 och hänvisningar givna där) MS beräknat (M+ H)+ 183, funnet: 183,0. i 529 .S61 :os Steg B N S-pyridin-Z-y1spiro[bicyklo[3,2,1]oktan-8,2'-[1,3]dioxo1an]-3-ol. Till en lösning av Z-brompyrídin (0,04 ml, 0,422 mmol) i eter (2 ml) kyldes vid -78°C sattes en 2,5 M lösning av butyllitium i hexaner (0,17 ml, 0,425 mmol). Efter omröring vid -78°C under 1 timme tillsattes en lösning av ketonen framställd i steg A (70 mg, 0,384 mmol) i eter (2 ml). Omröring fortsatte vid -78°C under 2 timmar och reaktions- blandningen fick värmas till 0°C innan den slåcktes med en lösning av ammonium- klorid. Den resulterande lösningen extraherades tre gånger med eter. De kombine- rade eterfaserna torkades över MgSO4 och koncentrerades. Kromatografi på kiselgel med 50 % EtOAc/hexaner som eluent gav 58 mg (60%) av den rubricerade före- ningen. MS beräknad: (M+H)+ 262, funnet: 262,1.
Steg C f o 3-hydroxi-3-pyridin-Z-ylbicykloß,2,lloktan-8-on. Ketalen (58 mg, 0,22 mmol) framställd i steg B löstes i MeOH (2 ml) och 10% HCl (I ml). Efter omröring vid rumstemperatur över natt återkoppskokades lösningen under 10 min och neutrali- serades genom tillsats av NaOH-lösning efter kylning till rumstemperatur. Den re- sulterande lösningen kondenserades på en rotationsavdunstare vid reducerat tryck, vilket gav råprodukten, vilken användes för nästa reaktion utan rening. MS beräk- nad: (M+H)+ 218, funnet: 218,0.
Steg D N-(2-{[(3R)-1-(3-hydroxi-3-pyridin-2-ylbicylrlo[3,2,1]okt-8-yl)pyridin-3-yl]amino}- 2-oxoetyD-S-(trifluormetyl) bensamid. Reduktiv arninering av ketonen framställd ovan med pyrrolidinderivatet framställt i steg B exempel 1 med användning av ett förfarande analogt med det beskrivet i steg D, exempel 1 gav den rubricerade före- ningen som blandning (2:3) av två isomerer. MS beräknad (M+H)+ 517, funnet: 5 17 , 1 .
Exempel 343 Üä-Q H “i _ g x __ a N-[2-({(3R)-1-]3-hydroxi-ß-(S-metylpyridin-Z-yl) bicyklo[3,2, Hokt-S-yflpyrrolidín- 3-yl}amino)-2-oxoetyl]-3-(trifluormetyl)bensamid. Den rubricerade föreningen framställdes med användning av förfaranden analoga med sådana beskrivna för exempel 342. MS beräknad: (M+H)+ 531, funnet: 531,2. @s29 361 106 Exempel 344 N-(2-{(3R)-1-(3-hydroxi-3-pyridin-S-ylbicykloß,2,1]okt-8-yl)pyrro1idin-3-yl]- amino}-2-oxoety1)-ß-(trifluormetyflbensamíd. Den rubricerade föreningen fram- ställdes med användning av förfaranden analoga med sådana beskrivna för exempel 342. MS beräknad: (M+H)+ 517, funnet: 517,1.
Exempel 345 N-[2-({(3R)- 1-[3-hydrox:i-3-(6-metoxipyridin-3-y1)bicyk1o[3,2, llokt-S-yllpyrro- lidin-3-y1}amino)-Z-oxoetyl]-3-(trifluormetyl)bensamid. Den rubricerade före-_ ningen framställdes med användning av förfaranden analoga med sådana bCS-lflïvlla för exempel 342. MS beräknad: (M+H)+ 547, funnet: 547,2.
Exempel 346 StegA ferz-bucyx-usnp-1-spir°[bicym°[s,z,musa-sann,s1ai0x°1an]-s-y1pyrr°1iflin-3~ yflkarbamat. Till en lösning av ketonen (0. 12 g, 0,55 mmol) framställd i steg A, ex- empel 342 och (BR)-(+)-3-(tert-butoxilcarbonylaminwpyrrolidin (0,1 g, 0,55 mmol) i metylenklorid (4 ml) sattes natriumtriacetoxiborhydrid (0,13 g, 0,60 mmol) . Reak- tionsblandningen omrördes vid rumstemperatur över natt och slâcktes med vatten- lösning av natriumvåtekarbonatDen rssulterande lösningen extraherades 3 gånger med EtOAc. Den kombinerade EtOAc-fasen torkades över MgSO-f, och koncentrera- des. Snabbkromatografi på kiselgel med 30 % EtOAc/hexan, EtOAc och sedan 10% MeOH/ CHgClg som eluent gav två isomerer av den rubricerade föreningen. MS be- räknad: (M+H)+ 353, funnet: 353,1. s? tert-butyl-[(3R)-1-(8-oxobicyklo[3,2,1]okt-3-yl)pyrro1idin-3-yl]karbamat. lsomer l framställd ovan (30 mg, 0,085 mmol) löstes i MeOH (l m1) och 2 N HCl-lösning (0, 5 ml). Lösningen omrördes vid rumstemperatur över natt och återloppskokning vid 110°C under 2 timmar. Efter kylning till rumstemperatur neutraliserade lösningen med NaOH-lösning. Därtill sattes en lösning av di-tert-butylbikarbonat (50 mg) i THF (2 ml) följt av trietylamin (0,05 ml). Efter omröring vid rumstemperatur över natt späddes löningen med EtOAc. Den organiska fasen separerades, och vattenfa- sen extraherades 2 gånger med EtOAc. Den kombinerade organiska fasen torkades över MgSO4 och koncentrerades. Snabbkromatografi på kiselgel med en gradient av Steg B 52.9 36.1 107 CHgClg, 5%, 10% och 20% MeOH/CHgClg som eluent gav 10 mg av den rubricerade föreningen. MS beräknad: (M+H)+ 309, funnet: 309,0. .
OH m, tert-butyI-[(3R)-1-(S-hydrozziß-fenylbicykloß,2,1]okt-S-yhpyrrolidin-S-yflkarba- mat. Till en lösning av ketonen framställd i steg B (65 mg, 0,21 mmol) i THF (2 ml) kyld i ett isbad sattes en 1 M-lösning av fenylmagnesiumbromid i THF (0,25 ml).
Efter omröring vid -78°C under 3 timmar släcktes reaktionsblandnirigen med vat- tenlösning av ammoniumklorid. Den resulterande lösningen etxraherades 3 gånger med EtOAc. De kombinerade EtOAc-faserna torkades över MgSO4 och koncentrera- des. Snabbkromatografi på kiselgel .med 5%, 10% och 50% MeOH/CHzClz gav 27 mg av den rubricerade föreningen som en blandning av 2 isomerer (7z3). MS beräk- nad (M+H)+ 387 funnet: 387,1. .ÜÉQN/gnßvníílw, N-(2-{(3R)-1-(S-hydroxi-8-fenylbicyk1o[3,2,llokt-ß-yl)pyrrolidin-3-yl]amino}-2- oxoetyl)-S-(trifluormetyhbensamid. Alkoholen framställd i steg C (27 mg, 0,07 mmol) löstes i 2 ml 4 N HCl i díoxan. Efter omröring vid rumstemperatur under 1 timme koncentrerades lösningen. Återstoden löstes i DMF (1 ml). Därtill sattes kar- boxylsyran framställd i steg A, exempel 1 (25 mg, 0,1 mmol) följt av BOP (45 mg, 0,1 mmol) och trietylarnin (0,05 ml, 0,36 mmol). Blandningen omrördes vid rums- temperatur under 5 timmar och spåddes med EtOAc. Den resulterande lösningen tvättades med natriurnkarbonat och saltlake, torkades över MgSO4 och koncentre- rades. Omvänd I-lPLC-rening gav 22 mg av den rubricerade föreningen som en blandning av två isomerer (713). MS beräknad: (M+H)" 516, funnet: 516,1.
Steg C Steg D Genom att följa förfarandena beskrivna ovan omvandlades ísomer 2 från steg A till den rubricerade föreningen som en enkel isomer. MS beräknad: (M+H)+ 516, fun- net: 516,0.
Exempel 347 Steg A ß Bicyldo[2,2,llhept-Z-en-S-on. Den rubricerade föreningen framställdes genom att man följde förfarandet beskriveti litteraturen (G. T. Wang et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 2052-2056).
Steg B 2-fenylbicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-ol. Den rubricerade föreningen framställdes ge- nom att man följde förfarandet beskrivet i litteraturen (C. J. Collins, B. M. Benja- min, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1652-1661). i 529 361 108 steg c OH 2-fenylbicyk1o[2,2,1]heptan-2,5-dio1. Den rubricerade föreningen framställdes enligt genom att man följde förfarandet beskrivet i litteraturen (C. J. Collins, B. M.
Benjamin, J. Org. Chem. 1972, 37, 4358-4366).
Steg D 5-hydrozd-S-fenylbicyklofl,2,Hheptan-Z-on. Den rubricerade föreningen fram- ställdes genom Swernoxidation av alkoholen framställd ovan. MS beräknad (M+H)+ 203, funnet: 203 och 225 (M+Na)*.
Steg E u ,Û_.ru1© CF: N~(2-{[(3R)- 1 -(5-hydroxi-5-fenylbicyklo[2,2, 1]hept-Z-yl)pyrrolidin-3-yl)amino}-2- oxoety1)-S-(trifluormetyflbensamid. Till en lösning av ketonen framställd i steg D, exempel 45 (0,28 g, 1,38 mmol) och pyrrolidinmellanprodukten framställd i steg B.
Exempel 1 (0,43 g, 1,38 mmol) iTHF (15 ml) sattes ättiksyra (0,1 ml). Efter omrö- ring vid 50°C under 30 minuter koncentrerades lösningen. Återstoden löstes i THF (5 ml). Därtill sattes natriumtriacetoxiborhydrid (300 mg, 1,42 mmol). Efter onlrö- 'ring vid rumstemperatur över natt släcktes reaktionsblandningen med vattenlös- ning av NaHCOg. Lösningen extraherades 3 gånger med EtOAc. Den kombinerade organiska fasen tvåttades med saltlake, torkades över MgSO4 och koncentrerades.
Rening med HPLC med omvänd fas gav den rubricerade föreningen som ett TFA- salt. MS beräknad: (M+H)+ 502, funnet: 502.
Exempel 348 Nrßt; / _ ...- H 3 N-(2-{[(3R)-1-(5-hydroxi-5-pyridin-2-ylbicyklo[2,2,IIhept-Z-yDpyIroIidin-S-yll- amino}-2-oxoety1)-3-(trifluormetyl)bensamid. Den rubricerade föreningen fram- ställdes genom att man följde förfarandena beskrivna för exempel 347. MS beräk- nad: (M+H)+ 503, funnet 503. i Exempel 349 Û CF: N[2-{[[3R)-1-[S-hydrozci-S-pyridin-3-y1bicyk1o[2,2,Ijhept-Z-yhpyrrolidin-S- y1]amino}-2-oxoetyl)-3-(trifluormetyl)bensamid. Den rubricerade föreningen 529 361 109 framställdes genom att man följde förfarandena beskrivna för exempel 347. MS be- râknad: (M+H)+ 503, funnet: 503.
N-[z-(qsny-1-[s-nyafom-s46-merofipyriain-s-ynbicymop,2,11hept-2-v1l- pyrrolidín-S-yl}amino)-Z-oxoetyll-S-(trifluormetyl)bensamid. Den rubricerade föreningen framställdes genom att man följde förfarandena beskrivna för exempel 347. MS beräknad: (M+H)+ 533, funnet: 533.
Exempel 350 Exempel 35 1 Ûflf ~...
N-(2-{[(3R)-1-(5-hydroxi-5-pyridin-4--ylbicyklo[2,2,llhept-Z-yhpyrrolidin-S-ylj- amino}-Z-oxoetyl)-3-(trifluonnetyllbensamid. Den rubricerade föreningen fram- ställdes genom att man följde förfarandena beskrivna för exempel 347. MS beräk- nad: (M+H)+ 503, funnet: 503.
Exempel 352 \\OH mer: i Steg A - s tert-butyl-(Z SAR)-4-hydroxi-2-metylpyrrolidin-l-kaxboxylat. Den rubricerade föreningen framställdes genom att man följde förfarandena beskrivna 1 litteraturen' (T. Rosen, et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611).
Steg B Boæßgoooph tert-butyl-(Z8,43)-4-(bensoyloxí)-Z-metylpyrrolidin-l-karboxylat. Till en lösning av alkoholen i steg A (0,8l g, 4,0 mmol), bensoesyra (0,74 g, 6,0 mmol) och trifenyl- fosfin (2,1 1 g, 8,0 mmol) i toluen (20 ml) sattes DIAD (1,67 ml, 8,0 mmol). Efter om- röring vid mmstemperatur under 4 timmar koncentrerades lösningen. Återstoden renades med snabbkromatografi med 0%, 5% och 20% EtOAc/hexaner som eluent, vilket gav 1,0 g av den rubricerade föreningen. MS beräknad: (M+ H)+ 308, funnet! 308,1. steg c WU* u. 1," I", u tert-butyl-(Z S,4S)-4-hydroxi-2-metylpyrrolidin-l-karboxylat. Till en lösning av estern från steg B (1,0 g, 3,48 mmol) i MeOl-l (30 ml) sattes KzCOs (1,2 g, 8,7 mmol).
Efter omröring vid rumstemperatur under 4 timmar koncentrerades lösningen. Återstoden löstes i eter. Den resulterande lösningen tvättades med saltlake, torka- des över MgSO-i och koncentrerades. Snabbkromatografi med en gradient av 0% till 20% till 40% EtOAc/hexaner som eluent gav 0,56 g av den rubricerade före- ningen. MS beräknad: (M+H)+ 202,2 funnet: 202,1. e 529 361 110 Steg D Bqßigsflr; tert-butyl-(2S,4R)-4-azído-2-metylpyrro1idln-l-karboxylat. Till en lösning av al- koholen från steg C (0,55 g, 2,73 mmol) imetylenklorid (30 ml) kyldi ett isbad sat- tes trietylamin (O,51 ml, 3,69 mmol) följt av metansulfonylklorid (O,29 5 ml, 3,69 mmol). Efter omröring i isbadet under 30 minuter fortsatte man reaktionen genom omröring vid rumstemperatur under 40 minuter. Lösningen tvâttades med vatten, torkades över MgSO4 och koncentrerades.
'UIQ Återstoden framställd ovan löstes i DMF (15 ml), och NaNa (1,06 g, 1-6,3 mmol) till- sattes. Blandningen omrördes vid 50°C över natt och späddes med tert-butylrnetyl- eter. Den resulterande lösningen tvättades med saltlake, 5% citronsyra och mättade lösningar av NaHCOg, torkades över MgSO4 och koncentrerades, vilket gav 0,58 g av den rubricerade föreningen. MS beräknad: (M+H)+ 227, funnet? 2272- BWNQÉNH: tert-butyl-(2S,4R)-4-amino-2-metylpyrrolidin-l-karboxylat. Till en lösning av azidoföreningen framställd ovan (0,58 g, 2,56 mmol) i MeOH (30 ml) sattes 5% Pd/ C (100 mg). Blandningen ornrördes under vätgas (ballong) under 3 timmar. Katalysa- torn filtrerades av, och filtratet koncentrerades, vilket gav 0,5 g av den rubricerade föreningen. MS beräknad: (M+H)+ 201, funnet: 201,1. o.
Steg E "I" Steg F Wgfaïu "I" tert-butyl-(ZS,4R)-2-metyl-4-[({[3-(trifluormetyl) bensoyl]amino}acetyl)amino]- pyrrolidin-l-karboxylat. Till en lösning av aminen från steg D (0,5 g, 2,5 mmol), karboxylsyran framställd i steg A, exempel 1 14 och trietylamin (0,7 ml, 5,0 mmol) i rnetylenklorid (25 ml) kyld i isbad sattes EDC (0,53 g, 2,75 mmol). Efter omröring vid rumstemperatur över natt koncentrerades lösningen. Återstoden renades på. kiselgel med en gradient av 0-4% MeOH/CHzClz som gradient, vilket gav 0,6 g av den rubricerade föreningen. MS beräknad: (M+H)+ 430, funnet: 430, 1.
Steg G _ ß , HBO» __ O c CFa N-(2-{[(3R,5 S)-5-metylpyrrolidin-3-yl]amino}-2-oxoety1)-S-(trifluormetyfl-bens- amid. Mellanprodukten från steg F (0,6 g, 1,4 mmol) löstes i MeOH (3 ml) och en lösning av 4 N HCl i dioxan (3 ml). Efter omröring vid rumstemperatur under 4 timmar koncentrerades lösningen, vilket gav 0,56 g av den rubricerade föreningen.
MS beräknad: (M+E)+ 330, funnet: 330,2. 529 361 lll Steg H @"a°<>w _ S ' . ÛFs N-[2-{[(3R,5S)-1-(4-hydroxi-4-fenylcyklohexyl)-5-metylpyrrolidín-3-yl]amino}-2- oxoetyU-S-(trifluormetyl) bensamid. Den rubricerade föreningen framställdes ge- nom reduktiv aminering av av arninen från steg G med 4-hydrozci-4-fenylketon med användning av förfarandet analogt med det beskrivet från exempel 1 14. MS berak- nad (M+H)* 504, funnet 504,1. .
Följ ande exempel framställdes med användning av förfaranden analoga med sådana beskrivna för exempel 352. ßofißörfie u", 353 354 355 356 357 358 Exempel 359 = Nu i i r rf: :Q 2-( 1 ,S-bensotiazol-Z-ylamino)-N-[(3R)- 1 -(4-hydroxi-4-pyridin-Z-ylcyklohexyl)- pyrrolidinß-yflacetamid. Blandningen av 2-amino-N-[(3R)- l~(4-hydroxí-4-pyridin- 2-ylcyklohexyhpyrrolidin-S-yllacetarnid (0,080 g, 0.25 mmol), EtaN (0.35 ml, 2,5 mmol) och 2-klorbensotiazol (0,424 g, 2,5 mol) i isopropanol omrördes över natt vid 90°C. Reaktionsblandningen koncentrerades och kromatograferades, vilket gav 55 mg av den rubricerade föreningen i 49 % utbyte. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 452,2; funnet: 452,2.
Exempel 360 Qflcwoflrflmfis f529 361 112 N-[(3R)-1-(4-hydroxi-4-pyridin-2-ylcyklohexyhpyrrolidin-S-yq-Z-HS-(trifluor- metyl)-pyrimidin-2-yl]amino}acetamid. Den rubricerade föreningen framstalldes på ett sätt liknande deti exempel 359. MS (EI) beräknad: (M+H)+ = 465,2; filnïletï 465,1.
Exempel 36 1 n O-OÛ 0 UF: N-[1-({[(3R)-1-(4-fenylcyklohexyl)pyrrolídin-S-yllaminoflxarbonyhcyklopropyl]- (trifluormetyflbensamid. Den rubricerade föreningen framställdes med använd- ning av förfaranden analoga med sådana för exempel 1 14, MS (EI) : beräknad: (Main soo,2, funnet; soo,4.1H-NMR(cDc13)= 8,61 (IH, d), 8,21 (IH, s),8,15(1H» d), 7,78 (ll-I, s), 7,75 (IH, d), 7,58 (lH, dd), 7,22 (SH, m), 4,31 UH. m), 3,3 UH, m), 3,62 (1H, dd), 3,17 (IH, m), 2,92 (2H, m), 2,8 (1H, m), 2,48 (IH, m), 2,18 (2H, m), 2,1 (2H, m), 1,75 (SH, m), 1,55 (4H, m), 1,18 (2H, m).
Exempel 362 Steg A ¶a , l Etyl-Z-(fluormetyhakrylat. Till en lösning av etyl-Z-(hydrozrimetyflal-crylat (5g, 38 mmol) i 50 ml metylenklorid sattes DAST (6,0 ml, 46,1 mmol) vid -78°C. Reaktions- blandningen omrördes vid -78°C under 1 h, vârmdes sedan i rumstemperatur och omrördes kontinuerligt över natt. 20 ml mättad vattenlösning av NaHCOa och 20 ml etylacetat tillsattes för att släcka reaktionsblandningen. Den organiska fasen sepa- rerades, och vattenfasen extraherades 2 gånger med EtOAc (20 ml x 2). De kombi- nerade organiska extrakten torkades över MgSO4 och indunstades, vilket gav en oljeåterstod (2,8g, utbyte:56%). MS (m/z): 131 (M+1)+.
Steg B åka k Ph etyl-1-bensyl-â-(fluormety1)pyrrolidin-S-karboxylat. Till en lösning av N-bensyl-l- metoxi-N-[(trimetylsilyl)metyl]metanamiri (2,5 g, 21 mmol) och ety1-2-(fluorn1etyl)- akrylat (5,0 g, 21 mmol) imetylenklorid (30 ml) sattes TFA (0,15 ml, 2,1 mmol) vid 0°C. Reaktionsblandningen omrördes vid 0°C över natt. 20 ml mättad vattenlösning av NaHCOg och 20 ml etylacetat tilsattes för att släcka reaktionsblandningen. Den organiska fasen separerades, och vattenfasen extraherades två gånger med EtOAc (20 ml x 2). De kombinerade organiska extrakten torkades över MgSO4 och induns- tades, viket gav en oljeåterstod. Kromatografi på kiselgel med 10 % EtOAc-hexan gav 1,27 g (4,8 mmol, utbyte: 23%) etyl-1-bensy1-3-(fluormetyl)-pyrrolidin-3- karboxylat lH-NMR (400 MHz, CDCI3) 7,39-7,20 (SH, m), 4,62-4,44 (2H, m), 4,18- 4,21 (2H, m), 3,62 (2H, s), 2,8l-2,72 (2H, m), 2,60-2,50 (2H, m), 2,22 (2H, s), 1,25 (SH, t, J=6,7 Hz); MS (m/e): 266 (M+l)+. 529 361 113 Steg C à Etyl-3-(fluormetynpyrrolidín-S-karboxylat. Till en lösning av 1,27 g (4,8 mmol) av etyl- 1-bensyl-3-(fluormetyUpyrrolidin-B-karboxylat i 20 ml metanol sattes 500 mg Pd/ C (l0% på kol) och 1,5 g (24 mmol) av HCOONH4. Reaktionsblandningen åter- loppskokades under 1 h, filtrerades genom celitdyna och indunstades, vilket gav en återstod. Återstoden löstes sedan i etylacetat, den resulterande lösningen tvåttades med mättad vattenlösníng av NaHCOg och saltlake, torkades över Na2SO4, och in- dunstades, vilket gav den slutliga råprodukten (426 mg, 2,4 mmol, utbyte: 50%): Ms (rn/s); 176 (M+H)+.
Steg D åoc 1-tert-butyl-S-etyl-S-(fluonnetyl)pyrrolidín-1ß-dikarboxylat. Till en lösning av etyl-3-(fluormetyhpyrrolidin-3-karboxylat (2 ,4 mmol) i 20 ml metylenklorid sattes 786 mg (Boc)2O (3,6 mmol) och 0,67 ml (4,8 mmol) av trietylamín vid rumstempe- ratur. Realctionsblandningen omrördes över natt. Direktkromatografi på kiselgel gav 562 mg (2,0 mmol, utbyte: 85%) av den önskade produkten, l-tert-butyl-S-etyl-S- (fluormetyhpyrrolídin-LS-dikarboxylat: lH-NMR (400 MHz, CDC13) ö 4,65-4,42 (2H, m), 4,28-4,l9 (2H, m), 3,80-3,72 (lH, m), 3,56-3,40 (3H, m), 2,40~2,20 (lH, m), 2,08-1,93 (lH, m), 1,45 (9H, s), l,1,32-1.25 (SH, m) MS (m/e): 276 (M+ l)+.
StegE šEÉH' åw 1-(tert-butoxikarbonyl)-3-(fluormetyhpyrrolidin-S-karboxylsyra. Till en lösning av 562 mg 1-tert-butyl-S-etylß-(fluormetyl) pyrrolídin-LS-dikarboxylat (2,0 mmol) i 10 ml THF och 5 rnl vatten sattes 420 mg LiOH.H2O (10 mmol vid rumstempera- tur). Reaktionsblandningen omrördes under 5 h. Realctionsblandningen slâcktes med lN vattenlösning av HCL och justerades till pH 3-4, samt extraherades med etylacetat två gånger (20 ml x 2). De kombinerade extrakten tvättades med saltlake, torkades över Na2SO4, indunstade, vilket gav den slutliga produkten (530 mg, 2,0 mmol), l-(tert-butozcikarbonyfl-S (fluormetyhpyrrolídin-S-karboxylsyraz lH-NMR (400 Mg, CDC13) 4,70-4,22 (2H, m), 3,8l~3,75 (lH, m), 3,60-3,41 (3H, m), 2,41-2,30 . (lH, m), 2,l0-1,99 (lH, m), 1,47 (9H, s); MS (m/e): 248 (M+'1)+.
Steg F år» tert-butyl-ß-{[(bensyloxi)karbonyl]amino}-3-Hluonnetyflpyrrolidin-1-karboxylah Till en lösning av 530 mg (2,0 mmol) av l-(tert-butordkarbonyh-ß (fluormetyl)- pyrrolidin-3-karboxylsyrai toluen (30 ml) sattes 0,69 ml (3,2 mmol) DPPA och 0,36 ml (2,6 mmol) trietylamín. Reaktionen omrördes vid 1 10°C under 4 h. Sedan tilsat- tes 0,33 ml (3,2 mmol) bensylalkohol, och reaktionsblandningen omrördes över natt vid 1 10°C. Blandningen kyldes och indunstades, vilket gav en återstod. Blandning- 529 361 114 en kyldes och indunstades, vilket gav en återstod. Återstoden löstes i etylenklorid, tvâttades med 5% vattenlösning av citronsyra, mättad vattenlösning av KzCOs , saltlake, torkades över Na2SO4 och índunstades.
Kromatografi på kiselgel gav 540 mg (l,53 mmol, utbyte: 73%) av den önskade pro- dukten, tert-bu ty1-3-{[ (bensylozd)karbonyl]amino}-ß-(fluormetyDpyrrolidin- 1- karboxylat: lH-NMR (400 MHz, CDClg) 7,40-7,35 (SI-l, m), 5,10 (2H, s), 4,94 (IH, S), 4,70-4,50 (2H, m), 3,60-3,4O (4H, m), 2,40-2,00 (2H, m), 1,45 (9H, s); MS (m/e): 353,5 (M+1)+. - Steg G ä: B00 tert-butyl-S-amino-S-(fluormetyl)pyrrolidin-I-karboxylat. Till en lösning av 540 mg (l,53 mmol) av tefl-butyl-3-{ [(bensyloxí)karbony1]amino}-3-(fluormetyD-pyrro- lidin-l-karboxylat i 10 ml metanol sattes 330 mg (10% på kol) av Pd/ C. Suspensio- nen omrördes vid rumstemperatur under H2 (ballong) under 2 h. Reaktionsbland- ningen filtrerades genom celitdyna, och indunstades, vilket gav 337 mg (1,52 mmol, utbyte:99%) av den råa produkten, tert-butyl-S-arnino-ß-(fluormetyl)-pyrrolidin- 1- karboxylat: MS (m/e): 219 (M+1)+. steg H åßflrílïxa åoe tert-butyl-3-(fluormetyl)-3-[({[3-(trifluormetyl)bensoyl]amino}acetyl)amino]- pyrrolidin-l-karboxylat. 337 mg (1,52 mmol) av tert-butyl-3-arnino-3-(fluormetyl)~ pyrrolídin-l-karboxylat, 457 mg (1,85 mmol) {[3-(trifluormetyl)bensoyl]amino}âttik- syra, BOP-reagens (817 mg, 1,85 mmol) och 0,64 ml (4,6 mmol) trietylarnin löstes i 15 m1 DMF vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen omrördes vid r.t. över natt.
Direktkromatografi på. kiselgel (snabbkromatografikvalitet) med 50% etylacetat- hexan gav 578 mg ( 1,29 mmol, 84%) tert-butyl-S-(fluormetyD-S-l({{3-(trifluonnetyl)- bensoyl]-amíno}acety1)arr1ino]pyrrolidin-l-karboxylat: lH-NMR (400 MHz, CDgClg) i 8,15-8,12 (lH, m), 8,05-7,98 (lH, m), 7,8l-7,77 (lH, m), 7,63-7,58 (lH, m), 6,64- 6,62 (lH, m), 4,20-4,16 (2H, m), 3,6l-3,57 (2H, m), 3,55-3,42 (lH, m), 2,98~2,94 (2H, m), 2,90-2,86 (2H, m), l,62-l,6O (2H, m), 1,45 (9H, s); MS (m/e): 448 (M+1)+.
C F O St g I _ ä: N-(2-{[3-(fluormetyl)pyrrolidin-3-yl]amino}-2-oxoetyl)-3 (trifluormetyßbensamid.
Till en lösning av 578 mg (1,29 mmol) tert-butyl-S-(fluonnetyfl-S-I({[3-(trífluorrnetyl)- bensoyl]amino}acetyl) amino]pyrrolidin- l-karboxylat i 5 ml THF sattes 2 ml 4 N lös- ning av HCl i dioxan. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 h och indunstades, vilket gav det gula fasta ämnet, N-(2-{[3-(fluormetyDpyrrofidin-S- yl]aInino}~2-oxoety1)-S-(trifluormetyhbensamid, HCl-salt MS (m/e): 347 (M+1)+.
Stßg J I f529 361 115 N-(2-{[3-(fluormetyI)-I-(4-hydroxí-4-fenylcyklohexyl)pyrrolidin-S-yl]amino}-2- oxoetyl)-3-(trifluormetyl)bensamid. 100 mg (0,53 mmol) av 4-hydrozci-4-fenyl- cyklohexanon och 184 mg (0,53 mmol) av N-(2-{ [3-(fluormetyDpyrrolidin-S-yfl- amíno}-2-oxoetyl)-ß-(trifluormetyhbensarníd löstes i I0 ml metylenklorid. Till lös- ningen sattes 22 I mg (I,06 mmol) natriumtriacetoxiborhydrid. Reaktionsbland- ningen omrördes vid rumstemperatur under 2 h. Direktkromatografi på kiselgel gav den slutliga önskade produkten 41 mg ( översta flâck på TLC och första topp på HPLC, utbyte: I6,7%, MS: 522 (M+I)+) och den andra isomeren 51 mg (andra topp på HPLC, utbyte: 20%, MS: 522 (M+ I)+).
Exempel 366 Steg A i / H / S-pyridin-3-ylspiro[bicykIo][2,2,2]oktan-2,2'-[Ißldioxolanl-S-ol. En lösning av 3~brompyridin (1, 13 g, 7,13 mmol) löstes i torr eter under kvâvgas, kyldes till -78°C, och sedan tillsattes dropvis n-butyllitium (4,50 ml, 7,13 mmol, 1,6 M i hexan). _ Efter trettio minuter tillsattes droppvis en lösning av SH-spirqbicyklo][2,2,2]oktan- 2,2'-[I,3]dioxolan]-5-on (0,65 g, 3,56 mmol, J. Org. Chem. 1991, 56, 1052-I058)i eter, och blandningen omrördes under 2 timmar vid -78°C. Blandningen vårmdes sedan till O°C och spåddes med etylacetat. Det organiska extrakten tvåttades med N aHCOß / H20 och saltlake och torkades sedan över MgSO4, filtrerades och koncen- trerades. Återstoden Ia-omatograferades på kiselgel med användning av etylacetat som eluent, vilket gav två isomera produkter som vita fasta ämnen. Produkt med högre Rf, 0,294 g (32°/o); produkt med lägre Rf, 0,220 g (24%). Produkt med högre Rf: lH-NMR (CDCI3) ö 8,87 (s, IH), 8,49 (d, IH), 7,91 (dt, IH), 7,27 (m, IH), 3,92 (m, 4H), 2,69 (dt, IH), 2,20 (m, IH), I,85-2,I5 (m, 3H), I,60-I,83 (m, 4H), 1,50 (m, IH).
Produkt med lägre Rf: lH-NMR (CDC13) ö 8,80 (s, IH), 8,50 (d, IH), 7,86 (dt, IH), 7,29 (m, IH),_3,90-4,I0 (m, 4H), 2,44 (dt, IH), 2,33 (dd, IH), 2,15-2,27 (m, 2H), 2,00 (m, IH), I,75-1,88 (m, 2H), 1,70 (m, IH), 1,51 (m, 2H), 1,34 (m, IH).
Steg B f \ I S-hydroxi-S-pyridin-3-y1bicyk1o[2,2,2]oktan-2-on. Alkohol från steg A (isomer med högre Rf, 0,290 g, 1,11 mmol) löstes iTHF (10 ml) under kvâvgas. Saltsyra (2,0 ml, 4,0 M vattenlösning, 8,0 mmol) tillsattes, och blandningen omrördes under 4 timmar vid rumstemperatur. Blandningen spåddes sedan med N aHCOg / H20 och extraherades två gånger med etylacetat. Extrakten tvättades med saltlake, torkades över MgSO4, filtrerades och koncentrerades, vilket gav ett ljusgult fast ämne, 0,204 g (8 5%). Råprodukten 2 användes direkt för nåsra steg utan ytterligare rening. IH- NMR (CDClg) ö 8,74 (s, IH), 8,52 (d, IH), 7,72 (dt, IH), 7,30 (dd, IH), 2,66 (dt, IH), 2,53 (m, 2H), 2,41 (t, IH), 2,18 (t, IH), 2,13 (d, IH), 2,09 (m, IH), 1,99 (m, IH), 1,89 (m, iH), 1,62 (m, 214). f 529 361 116 âfßnwcfgcf' N-(2-{[(3R)-1-(5-hydroxi-S-pyridixi-3-ylbicyklo[2,2,2]okt-2-yl)pyrrolidin-3-yl]- amino}-2-oxoetyll-3-(trifluonnetyhbensamid. N-{ 2-oxo-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl- arnino]etyl}-3-(trifluormetyhbensamidhydroklorid (100 mg, 0,284 mmol) och 5- hydroxi-5-pyridin-3-yl]bicyklo[2,2,2]oktan-2-on (62,0 mg, 0,284 mmol) löstes i torr THF (10 m1). Trietylamin (80 111, 0,57 mmol) och natriumtriacetoxiborhydrid (120 mg, 0,57 mmol) tillsattes, och blandningen omrördes vid rumstemperatur över natt.
TLC tydde på omvandling till önskade produkter i ett cza 1:1 förhållande av isome- rer. Adsorberad reaktionsblandning pà kiselgel och lcromatograferad med diklorme- tan till 10 % metanol/ dik1ormetan/0,5% arnmoniumhydroicid som eluent. Fraktio- nen kombinerades, vilket gav ren isomer med högre Rf och ren isomer med lägre Rf: produkt med lägre Rf: LC / MS (positiv jon) m/ z = 517,1 (M+H)*; produkt med lägre Rf: LC/MS (positiv jon) m/z = 517,2 (M+H)*.
*Q 3-metylisotiazol. Den rubricerade föreningen framställdes enligt förfarandena i litteraturen (Lucchesini, F.; Picci, N.; Pocci, M., Heterocycles, 1989, 29, 97). Vid 0°C blandades 3 butyn-2-on (2,5 ml, 0,032 mol) och hydroxylamin-o-sulfonsyra (3,67 g, 0,0324 mol) i vatten (15 m1, 0,83 mol). Efter ornröring under 30 min tillsattes sakta fast natriumbikarbonat (3,0 g, 0,036 mol) portionsvis (30 minuter). En lösning av natriurnvätesulfiddihydrat (3,3 g, 0,036 mol) ivatten (25 ml, 1,4 mol) sattes dropp- vis till reaktionsblandningen ovan. Isbadet avlägsnades sedan. Omröringen fortsatte under ytterligare 4 timmar vid Rt. Blandníngen extraherades med eter. Extraktet torkades och koncentrerades. Kromatografi på kiselgel med eter/hexan (1/3) som eluent gav 1,37g (48,2%) av den rubricerade föreningen. 8-(ß-metyl-isotiazol-S-yll-1,4-d.ioxaspiro[4,5]dekan-S-ol. Vid -78°C sattes sakta 1,5 M n-butyllitíum i hexan (6,7 m1) till en lösning av 3-metylisotiazol (1,0 g, 0,010 mol) i tetrahydrofuran (15 rnl) över en period av 20 min. Efter ornröring under ytter- ligare 30 min tillsattes 1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-on (1,56 g, 0,0999 mol) i tetra- hydrofuran (5 ml) inom 10 min. Reaktionsblandningen ornrördes under ytterligare 2 timmar vid -78°C och fick värmas över natt till rumstemperatur. Efter slâckning med saltlake extraherades blandningen med EtOAc. Den organiska fasen torkades och koncentrerades. Kromatografi på kiselgel med hexan/EtOAc (1:5 ~ 1:1) gav 1,8g (7 0,6°/>) av den rubricerade föreningen. MS (M+H)* 256.
Steg C Exempel 367 Steg A Steg B i 529 361 ll7 Steg C ÜQÜOÉ 4-hydroxi-4-(3-metylisotiazol-S-yD-cyklohexanon. 8-(3-metylisotiazol-5-y1)- 1 ,4- dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol (0,76 g, 0,003O mol) löstes i tetrahydrofwlran (10 rnl), Och en lösning av 3,0 M våteklorid i vatten (5,0 ml) tillsattes. Blandmngen omrordes över natt. Fast kaliumkarbonat tillsattes för att neutralisera syran, och EtOAe till- sattes för att extrahera produkten. Extraktet torkades och koncentrerades, vilket gav en råprodukt, vilken användes direkt för nästa steg.
Steg D æfln s i N-[2-({(3R)-1-[4-hydroxi-4-(3-metylisotiazol-S-yhcyklohexyflpyrrolidin-S-yl}- amino)-2-oxoetyl]-3-Utrifluormetyflbensamidl Den rubricerade föreningen fram- ställdes från ketonen från steg D med användning av ett förfarande analogt med det för exempel 1 14. MS (M+H)+ 51 1.
Exempel 368 'W®fi<>«o~““1r=fï:f°°“ N-{2-[(( 312) - 1 -{4-[3-(fluormetyl)isotiazol-S-yl]-4-hydroxicyklohexyßpyrrolidin-3- yl)amino]-2-oxoetyl}-3-(trifluormetyl)bensamid. Den rubricerade föreningen framställdes med användning av förfaranden analoga med sådana beskrivna för exempel 367. MS (M+l-l)+ 529.
Exempel 369 I \"° H o ut ß *Ge förr* N-(2-{(3R)-1-(4-hydrozzi-4-isotiazol-5-ylcyk1ohexyl) pyrrolidín-3-yl]'amíno}-2-oxo- etyl)-S-(trifluorrnetyhbensamid. Den rubricerade föreningen framställdes med an- vändning av förfaranden analoga med sådana beskrivna fór exempel 367. MS (M+I-I)+ 497. _ O ímfißc~““ifß*©”i° N-[2-({(3R)- 1-[4-hydroxi-4-(4-pyrimidin-2-ylfenyUcyklohexyflpyn-olidin-3-yl}- _ amíno)-Z-oxoetyl]-3-(trifluormetyl)bensamid. Den rubricerade föreningen fram- ställdes på ett sätt likande det för exempel 282. MS 568 (M+H)*.
*Qfiøcfirflitïö Exempel 370 Exempel 371 Ü « 529 361 118 N-[2-({(3R)-1-ß-(Z-cyklopropylpyrimidin-S-yl)-ßhydrozticyklohexyllpyrrolidin-3- yßamino)-2-oxoety1]-3-(trifluormetyflbensamid. Den rubricerade föreningen fram- ställdes pà ett sätt liknande det för exempel 276. MS 532 (M+H)*.
Exempel 372 , \H0 är ï N-(2-{ll3R)-1-(4-hydroxi-4-pyridazin-4-ylcyklohexyl) pyrrolídin-3-yl]amino}-2 _ oxoetyl)-S-(trifluormetyfibensamid. Den rubricerade föreningen framställdes pa ett sätt liknande det för exempel 27 6. MS 492 (M+l-I)+.
PHARMACEUTISKA ANVÄNDNINGSQMRÅDEN FÖR FÖRENINGAR ENLIGT, UPPFINNINGEN Förmågan hos de nya föreningarna enligt uppfinningen att motverka CCRZ-fiink- tion kan bestämmas med användning av en lämplig screeninganalys (t.ex. high through-put analys). Ett medel kan till exempel testas vid en extracellulär surgör- ningsanalys, kalciumflödeanalys, ligandbindningsanalys, eller kemotaxianalys (se t.ex. Hesselgesser et al., J Biol. Chem. 273(25):l5687-l5692 (1998); WO 00/05265 och WO 98/02151).
Vid en praktisk analys används ett CCR2~protein, vilket kan isoleras eller härledas rekombinant, vilket har minst en egenskap, aktivitet eller funktionell egenskap hos ett CCRZ-däggdjursprotein. Den specifika egenskapen kan vara en bindningsegen- skap (till t.ex en ligand eller inhibitor), en signalerande aktivitet (t.ex. aktivering av ett G-däggdjursprotein, induktion av snabb och kortvarig ökning av koncentratio- nen av cytosoliskt fritt kalcium [Ca++]i, cellulär svarsñinlrtion (t.ex. stimulering av kemotaxi eller inflarnrnatorisk förmedlarfrisåttning genom leukocyter) och liknande.
Enligt en utföringsforrn bibehålls en komposition innehållande ett CCRZ-protein eller en variant därav under betingelser lämpliga för bindning. CCR2-receptor bringas ikontakt med en förening som skall testas, och bindning detekteras eller uppmåts. ' _ ' '_ Enligt alternativa utföringsformer år analysen en cellbaserad analys, och celler an- vänds, vilka transfekteras stabilt eller kortvarigt med en vektor eller expressionska- sett med en nukleinsyrasekvens, vilken kodar för CCRZ-receptorn. Cellerna bibe- hålls under betingelser lämpliga för expression av receptorn och bringas i kontakt med ett medel under lämpliga betingelser för att bindning skall inträffa. Bindning kan detekteras med användning av standardtelcniker. Omfånget av bindning kan till exempel bestämmas relativt en lämplig kontroll. En cellulår fraktion, såsom en membranfraktion, innehållande receptorn kan också användas i stället för hela cel- ler.
Detektion av bindning eller komplexbildning kan detekteras direkt eller indirekt.
Medlet kan till exempel märkas med ett lämpligt märke (t.ex. fluorescerande märke, märke, isotopmärke, enzymmärke och liknande), och bindning kan bestämmas ge- nom detektion av märket. Specifik och /eller kompetitiv bindning kan fastställas genom konkurrens-eller frisättningsstudier med användning av omârkt medel eller en ligand som en konkurrent. 529 36.1 119 CCRZ-antagonistaktiviteten hos testmedel (t.ex. de SA-disubstituerade pyrrolidinfö- reningarna med formeln Ill enligt uppfinningen) kan rapporteras som inhibitorkon- centrationen som krävs för 50% inhibition (lCso-värden) av specifik bindning vid receptorbindningsanalyser med användning av ”SI-märkt MCP- 1, som ligand och perifera mononukleära blodceller (PBMCs) framställda från normalt humant helblod via det densitetsgradientcentrifugering. .
Speciñk bindning definieras företrädesvis som den totala bindningen (t.ex total cpm på filter) minus den ickespecifika bindingen. Icke-specifik bindning definieras som mängden cpm som fortfarande detekteras i närvaro av överskott av omärkt konkur- rent (Lex. MCP-l).
Humana PBMCs beskrivna ovan kan användas vid en lämplig bindninganalys. Man kan till exempel inkubera 200 000-500 000 celler med 0,1-0,2 nM 125I-mârkt MCP- l, med eller utan omårkt konkurrent (l0nM MCP- 1) eller olika koncentrationer av föreningar som skall testas. ”sl-märkt MCP- 1 kan framställas med lämpliga förfa- randen eller köpas av kommersiella försäljare (Perkin Elmer, Boston MA). Bind- ningsreaktionerna kan genomföras i 50-250 1.11 av en bindningsbuffert bestående av 1 M HEPES pH 7,2 och 0,1 %BSA (bovint serumalbumin), under 30 minuter vid rumstemperatur. Bindningsreaktionema kan avslutas genom att man skördar membranen genom snabbfiltrering genom glasfiberlilter (Perkin Elmer), vilka i för- väg kan blötlåggas i 0,3 % polyetyleimin eller fosfatbuffrad koksaltlösning (PBS).
Filtren kan skölj as med c:a 600 pl bindningsbulfert innehållande 0,5 M NaCl eller PBS, sedan torkas, och mängden bunden radioaktivitet kan bestämmas genom räkning på en gammaråknare (Perkin Elmer).
Förmågan hos föreningarna att motverka CCR2 funktionen kan också bestämmas vid en leukocytßkemotaxianalys med användning av lämpliga celler. Lämpliga celler innefattar till exempel cellinjer, rekombinanta celler eller isolerade celler, vilka ut- trycker CCR2 och genomgår CCRZ-ligandinducerad (Lex. MCP- l) kemotaxi. Analy- sen vid användning använder humana perifera monnukleära blodceller, i en modo- ferad Boydenkammare (Neuro Probe). 500 000 celleri serumfritt DMEM-media (ln Vitrogen) inkuberas med eller utan inhibitorema och värms till 37°C. Kemotaxi- kammaren (Neuro Probe) förvärms också. 400 ul uppvärmt 10 nM MCP-l sätts till bottenkammaren i alla behållare förutom den negativa kontrollen, vilken har DMEM tillsatt. Ett 8 um membranfilter (Neuro Probe) placeras ovanpå, och kammarlocket stängs. Celler sätts sedan till hålen i kammarlocket, vilka är associerade med kammarbehållarna under filtermembranet. Hela kammaren inkuberas vid 37°C, 5% C02 under 30 minuter. Cellerna aspireras sedan av, kammarlocket öppnas, och filtret avlägsnas varsamt. Toppen på filtret tvättas 3 gånger med PBS, och botten lämnas orörd. Filtret lufttorkas och färgas med Wright Geimsa-färgâmne (Sigma).
Filter räknas genom rnilcroskopi. De negativa kontrollbehållania fungerar som bak- rund och subtraheras från alla värden. Antagonistpotens kan bestämmas genom jårnförelse av antalet celler som migrerar till bottenkammaren i behållare, vilka in- nehåller antagonister, till antalet celler, vilka migrerar till bottenkammaren i MCP- l -kontrollbehållare.
Når bindninganalysprotokollet används har föreningarna enligt föreliggande upp- finning ICso intervallet c:a 0,0l-50O (nM). Vid kemotaxianalys har föreningarna en- ligt uppfinningen ICSQ i intervallet c:a 1-3000 (nM). > 529 361 120 Föreningarna enligt uppfinningen administreras till ett däggdjur, såsom en männi- ska, men kan också vara andra däggdjur, såsom ett djur i behov av veterinärbe- handling, till exempel husdjur (t.ex. hundar, katter och liknade), farmdjur (t.ex. kor, får, grisar, hästar och liknande) och laboratoriedjur (t.ex råttor, möss, marsvin och liknande). Däggdjuret behandlat vid förfarandena enligt uppfinningen är ett dägg- djur, en hane eller hona, hos vilket modulering av kemokinreceptoraktivitet önskas.
Termen moduleringar avsedda att omfatta antagonism, agonism, partiell antago- nism och/ eller partiell agonism.
Enligt föreliggande beskrivning avser termen terapeutiskt effektiv mängd mängden av den aktuella föreningen som framkallar det biologiska eller medicinska svaret på en vävnad, ett system, ett djur eller en människa som söks av forskaren, veterinä- ren, den medicinska doktorn eller en annan läkare.
Föreningarna enligt uppfinningen administreras i terapeutiskt effektiva mängder för att behandla en sjukdom, till exempel såsom reumatoid artrit. En terapeutiskt ef- fektiv mängd av en förening är den mängd som leder till inhibition av en eller flera av processerna förmedlade av bindningen av ett kemokin till en receptor, såsom CCRZ, hos en individ med en sjukdom associerad med onormal leukocytrelaytering och /eller -aktivering. Typiska exempel på sådana processer innefattar leukocytmi- grering, integrinaktivering, kortvariga ökningar av koncentrationen av intracellulärt fritt kalcium [Ca2*]i och granulatfrísättnirig från proinflamrnatoriska förmedlare .
Alternativt är en terapeutiskt effektiv mängd av en förening den mängd som erford- ras för att uppnå en önskad terapeutisk och/ eller profylaktisk effekt, såsom en mängd som leder till förebyggande av eller en minskning av symptomen associerade med en sjukdom associerad med normal leukocyt rekrytering och/ eller -aktivering.
Ytterligare sjukdomar eller tillstånd hos människor eller andra arter, vilka kan be- handlas med inhibitorerna eller modulatorerna av kemolcinreceptorfunlmon enligt uppfinningen, innefattar men år inte begränsade till: inflammatoriska eller allergis- ka sjukdomar och tillstånd, innefattande respiratoriska allergiska sjukdomar, så- som astma, allergisk ririit, lungsjukdomar med överkänslighet, pneumonit med överkänslighet, eosinofil cellulit (t.ex. Wells syndrom), eosinofila pneumonier (t.ex.
Loefflers syndrom, kronisk eosinofil pneumoni) eosinofil fascíit (tex Schulmans syndrom), överkänslighet av fördröjd typ, interstitiella lungsjukdomar (ILD) (t.ex. idiopatísk lungfibros eller lLD associerad med reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus, pelvospondylit, systemisk skleros, Sjögrens syndrom, polymyosit eller dermatomyosit), systemisk anafylaxi eller överkänslighetssvar, läkemedelsal- lergier (tex. mot penicillin, cefalosporin), eosinofili-myalgisyndrom beroende på in- tagancle av kontarninerat tryptofan, insektsstickallergier, autoimmuna sjukdomar, såsom reumatoid artrit, psoriatisk artrit, multipel skleros, systemisk lupus erythe- matosus, myasthenia gravis, diabetes som börjar i ungdomsåren; glomerulonefiit, autoimmun tyreoidit, Behcets sjukdom; transplantatavstötning (t.ex. vid transplan- tation), innefattande allograftavstötning eller transplantat-mot-värdsjukdom; in- ilammatoriska tarmsjukdomar, såsom Crohns sjukdom och ulcerös kolit; spondylo- artropatier; skleroderma; psoreasis (innefattande T-cellförmedlad psoreasis) och inflainmatoriska dermatoser, såsom dennatit, eksem, atopisk dermatit, allergisk kontaktdermatit, nässelutslag; vaskulit (t.ex. nekrotiserande, kutan vaskulit och vaskulit med överkänslighefl; eosinofil myosit, eosinofil fasciit; cancerformer med leukocytinfiltrering av huden eller organ. Andra sjukdomar eller tillstånd, varvid oönskade inflammatoriska svar skall inhiberas, kan behandlas, innefattande men inte begränsade till reperfusionsskador, ateroskleros, restenos, vissa hematologiska 529 561 121 maligniteter, cytokininducerad toxicitet (t.ex. septisk shock, endotoxisk chock), po- lymyosit, dermatomyosit.
Föreningarna som återges i fonnel III enligt uppfinningen kan administreras i såda- na orala dosformer som tabletter, kapslar (av vilka var och en innefattar formule- ringar med kvarhållen frisättning eller tidsanpassacl frisättning), piller, pulver, gra- nulat, elixir, tinkturer, suspensioner, siraper och emulsioner. De kan också admi- nistreras i intravenös (bolus eller infusion), intraperitoneal, subkutan eller intra- muskulär form, alla med användning av dosformer välkända för fackmannen inom läkemedelsområden. De kan administreras separat men administreras allmänt i en farmaceutisk bärare vald på grundval av det valda administrerinssåttet och stan- dardfarmaceutisk praxis.
Dosregimen för föreningarna enligt föreliggande uppfinning varierar givetvis bero- ende på kända faktorer, såsom de farmakodynamiska egenskaperna hos det sär- skilda medlet och administreringssâttet och vägen; den metaboliska stabiliteten, utsöndringshastígheten, läkemedelskombinationen och varaktigheten av verkan hos denna förening, slaget, åldern, könet, hälsotillståndet, det medicinska tillstån- det och vikten hos mottagaren; egenskaperna hos och omfånget av symptomen; sla- get av samtidig behandling; behandlingsfrekvensen; det särskilda administrerings- sättet, njur-och leverfunktioner hos patienten samt den önskade effekten. En läkare eller veterinär kan bestämma och föreskriva den effektiva mängden av läkemedel som erfordras för att förebygga, motverka eller bromsa fortskridandet av den sär- skilda störningen, för vilken behandling är nödvändig.
Den dagliga orala dosen av varje aktiv beståndsdel vid användning för de angivna effekterna är allmänt mellan cza 0,000l-1000 mg / kg kroppsvikt, företrädesvid mel- lan cza 0,001-100 mg/ kg kroppsvikt per dygn och 'i synnerhet mellan c:a 0,1-20 rng/ kg / day. För intravenös användning är de mest föredragna doserna från cza 0,1 till cza 10 mg/ kg/ minut under en infusion med konstant hastighet. För oral admi- nistrering tillhandahålls kompositioner företrädesvis i form av tabletter innehållan- de l,0-l000 mg av den aktiva beståndsdelen, särskilt 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, och 1000,0 mg av den aktiva beständsdelen för den symptomatiska justeringen av dosen till patienten som skall behandlas. Föreningarna kan admini- streras på en regim 1-4 gånger per dygn, företrädesvis en eller två gånger per dygn.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan också administreras i intranasal form via topisk användning av lämpliga intranasala vehiklar eller via transdermala sätt med användning av transdermala hudlappar. Vid administrering i form av ett transdermalt tillförselsystem är doseringsadministreringen givetvis kontinuerlig snarare än intermittent genom hela dosregimen.
Föreningarna enligt uppfinningen administreras typiskt i blandning med lärnpliga farmaceutiska spädningsmedel, hjälpämnen eller bärare (kollektivt här benämnda farmaceutiska bärare) läinpligen valda med avseende på den avsedda formen för administrering, det vill säga orala tabletter, kapslar, elixir, siraper och liknande och i överrensstämmelse med konventionella farmaceutiska tillämpningar.
För oral administrering i form av en tablett eller kapsel kan till exempel den aktiva läkemedelskomponenten kombineras med en oral, ogiftig, farmaceutiskty godtag- bar, inert bärare, såsom laktos, stärkelse, sackaros, glukos, metylcellulosa, magne- «. 529 361 122 siumstearat, djkalciumfosfat, kalciumsulfat, mannitol, sorbitol och liknande. För oral administrering i flytande form kan de orala låkemedelskomponenterna kombi- neras med någon oral, ogiftig, farmaceutiskt godtagbar inert bärare, såsom etanol, glycerol, vatten och liknande. Där så önskas eller där så är nödvändigt kan dessut- om lämpliga bindemedel, Smörjmedel, upplösande ämnen och färgämnen dssutom också införlivas i blandningen. Lämpliga bindenmedel innefattar stärkelse, gelatin, naturliga sockerarter, såsom glukos eller ß-laktos, majssötningsmedel, naturliga och syntetiska gummin, såsom akacia, dragant eller natriumalginat, karboximetyl- cellulosa, plyetylenglykol, vaxer och liknande. Smörjmedel, vilka används i dessa dosformer, innefattar natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natrium- bensoat, natriumacetat, natriumklorid och liknande. Upplösande medel innefattar utan begränsning stärkelse, metylcellulosa, agar, bentonit, xantangummi och lik- nande.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan också tillhandahållas till en pati- ent i form av liposomtillförselsystem, såsom små unilamellâra vesiklar, stora uni- lamellära vesiklar och multilamellära vesiklar. Liposomer kan bildas från ett antal fosfolipider, såsom kolesterol, stearylamin, eller fosfatidylkoliner.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan också kombineras med lämpliga polymerer som läkemedelsbärare möjliga som mål. Sådana polymerer kan innefatta polyvinylpyrrolidon, pyransampolymer, polyhydroxipropylrnetalnylarnidfenol, poly- hydroxietylaspartaniidfenol, eller polyetylenoxid polylysin substituerat med palmi- toylrester. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan dessutom kopplas till en klas av biologiskt nedbrytbara polymerer användbara för att uppnå styrd frisättning av ett läkemedel, till exempel polymj ölksyra, polyglykolsyra, sampolymerer av po- lymjölksyra och polyglykolsyra, polyepsilonkaprolakton, polyhydroxismörsyra, poly- ortoestrar, polyacetaler, polydihydropyraner och tvärbundna eller amfipatiska seg- mentsampolymerer av hydrogeler. i Dosformer för föreningarna enligt uppfinningen lämpliga för administrering kan innehålla från c:a 0, 1 mg till c:a 100 mg aktiv beståndsdel per dosenehet. I dessa läkemedelskompositioner föreligger den aktiva beståndsdelen vanligtvis i en mängd av c:a 0,5-95 vikt-Wo baserat på kompositionens totala vikt.
Gelatínkapslarna kan också användas som dosformer och kan innehålla den aktiva beståndsdelen och pulveriserade bärare, såsom laktos, stärkelse, cellulosaderivat, magnesiumstearat, stearinsyra och liknande. Liknande spâdningsmedel kan an- vändas för framställning av komprimerade tabletter. Både tabletter och kapslar kan framställda som produkter med kvarhållen frisåttning, vilket ger kontinuerlig fri- sättning av läkemedel under en period av timmar. Komprimerade tabletter kan vara sockeröverdragna eller filmöverdragna för att maskera eventuell obehaglig smak och skyddar tabletten från att maskera en eventuell obehaglig smak och skyddar tablet- ten från atmosfären, eller är enteriskt överdragna för selektiv upplösning i mag- tarnkanalen.
Med användning av flytande dosformer för oral administrering kan de innehålla färgämnen och smakämnen för att förhöja patientens acceptans.
Vatten, en lämplig olja, koksaltlösning, vattenlösning av dextrol (glukos) och besläk- tade sockerlösningar och glykoler, såsom propylenglykol eller polyetylenglukoler, är allmänt lämpliga bärare för parenterala lösningar. Lösningar för parenteral admini- 529 361 i 123 strering innehåller företrädesvis är ett vattenlösligt salt av den aktiva beståndsde- len, lämpliga stabilisatorer och om nödvändigt buffertsubstanser. Antooxidations- medel, såsom natriumbisulfit, natriumsulfit eller askorbinsyra, antingen separat eller i kombination, är lämpliga stabilisatorer. Man använder också citronsyra och salter därav och natrium-EDTA. Parenterala lösningar kan dessutom innehålla kon- serveringsmedel, såsom bensalkoniumklorid, metyl- eller propylparabe, samt kloro- butanol. Lämpliga farmaceutiska bärare beskrivs i Remingtons Pharmaceutical Sci- ences, Mack Publishing Company, och en standardreferenstext inom området för farmakologi.
Läkemedelskompositionerna enligt uppfinningen kan också föreligga i form av olje- i-vattenemulsioner. Oljefasen kan vara en vegetabilisk olja, t.ex. olivolja eller jord- nötsolja, eller en mineralolja, Lex. flytande paraffin eller blandningar av dessa.
Lämpliga emulgeringsmedel kan vara naturligt förekommande gummin, t.ex. gum- mi akacia eller gummi dragant, naturligt förekommande fosfatider, till exempel so-j jaböna, lecitin, och estrar eller partiella estrar härledda från fettsyror och hexitolal- dehyder, t.ex. sorbitanmonooleat och kondensationsprodukter av nämnda partiella estrar med etylenoxider, t.ex. polyoxietylensorbitanmonooleat. Emulsionerna kan också innehålla lösningsmedel och smakämnen.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan också administreras i form av stolpiller för rektal administrering av läkemedlet. Dessa kompositioner kan fram- ställas genom att man blandar läkemedlet med ett lämpligt icke-irriterande hjälp- ämne, vilket är fast vid vanliga temperaturer men flytande vid den rektala tempera- turen, och smälter därför i ändtarmen för frisättriing av läkemedlet. Sådana materi- al är kakaosmör och polyetylenglykoler.
För topisk användning används krämer, salvor, geler, lösningar eller suspensioner, innehållande föreningen enligt föreliggande uppfinning. Som används här avses topisk applicering också innefatta användningen av muntvättar och gurgelvatten.
Läkemedelskompositionema och förfarandena enligt föreliggande uppfinning kan dessutom innefatta andra terapeutiskt aktiva föreningar, vilka vanligen används vid behandling av ovannämnda patologiska tillstånd. _ Representativa användbara läkemedelsdosformer för administrering av föreningar- na enligt föreliggande uppfinning kan belysas enligt följande: Kapslar Ett stort antal enhetskapslar kan framställas genom fyllning av hårda gelatinstan- dardkapslar i två bitar var och en med 50 mg pulveriserad aktiv beståndsdel, 100 mg laktos, 25 mg cellulosa och 3 mg magrxesiumstearat.
Mjuka gelatinkapslar En blandning av aktiv beståndsdel i en smältbar olja, såsom sojabönsolja, bomulls- fröolja eller olivolja, kan framställas och injiceras medelst en pump med positiv fri- sättning i gelatin under bildning av mjuka gelatinkapslar innehållande '75 mg av den aktiva beståndsdelen. Kapslarna skall tvättas och torkas.
Tabletter fs29'zs1 124 Tabletter kan framställas med konventionella förfaranden, så att dosenheten år 75 mg aktiv beståndsdel, 0,15 mg kolloidal kiseldioxid, 4 mg magnesiumstearat, 250 mg rnikrokristallin cellulosa, 9 mg stärkelse och 75 mg laktos. Lämphga overdrag välkända för fackmannen inom området kan appliceras för att ge god smak eller fördröja adsorptionen. u lnjicerbara amnen En parenteral komposition lämplig för administrering genom injektion kan fram- ställas genom ornröring av 1,0 vikt-Wo aktiv beståndsdel 1_8 vol-% propylenglykol och vatten. Lösningen skall göras isotonisk med natriumklond och steriliseras. » Suspensioner En vattensuspension kan framställas föroral administrering, så att varje 5 ml in- nehåller 75 mg finfördelad aktiv beståndsdel, 150 mg natnumkarbommetylcellulo- sa, 3,75 mg natriumbensoat, 0,75 g sorbitollösning, U.S.P. och 0,015 ml vanillm.
Exempel 373 Detta exempel beskriver ett förfarande för utvärdering av effektiviteten hos CCR2- antagonister för behandling av reumatoid artrit.
En djurmodell för reumatoid artrit kan induceras hos gnagare genom injektion” av dessa med kollagen typ II i valda adjuvanser. Tre serier av gnagargrupper bestående av 15 genetiskt mottagliga möss eller råttor per grupp injiceras subkutant eller m- traderrnalt med kollagen Il emulgerat i fullständig Freunds adjuvans dag 0 och 21.
En serie av gnagare får dessutom fosfatbufirad koksaltlösning (PBS) och Tween 0,5% i.p. vid den initiala sensibiliseringen och vid olika doseringsscheman därefter.
En andra serie består av grupper av gnagare som får olika doser av CCRZ- antagonist(er) som ges antingen intraperitonealt, intravenöst, subkutant, intramus- kulârt, oralt eller via något annat administreriingssâtt vid den initiala sensibilise- ringen och vid olika doseringsscheman därefter. En tredje serie av gnagare, vilka fungerar som positiv kontroll, består av grupper behandlade med antingen mus-lL- 10 i.p. eller anti-TNF-antikroppar i.p. vid den initiala sensibiliseringen och vid olika doseringsscheman därefter.
Djur observeras från vecka 3 till 8 med avseende på utveckling av svullna leder eller tassar och graderas på en standardskala med avseende på sjukdomssvarighets- grad. Sjukdomssvårighetsgraden bekräftas genom histologisk analys av leder.
Alla publikationer, patent och patentansökningar innefattande all citerad känd tek- nik och bibliografiska hänvisningar som anges hår införlivas härigenom genom refe- rens i sin helhet i alla syften. Även om de många formerna enligt uppfinningen som beskrivs här utgör för närva- rande föredragna utföringsformer år många andra möjliga och ytterligare detaljer hos de föredragna utföringsformerna och andra möjliga utföringsformer skall inte tolkas som begränsningar. Det skall framhållas att termema som används här en- dast är beskrivnade snarare än begränsande och att olika förändringar med många ekvivalenter kan göras utan att avvika från ramen för den uppgivna uppfinningen.

Claims (16)

529 361 125 Patentkrav
1. Förening med formeln III: RQ Rs R H O /“ ' f* i --cr= N H 3 RXQ \»\ E: / RA Rs Rv III enantiomerer, diastereomerer, enantiomert anrikade blandningar, racemiska blandningar därav, lcristallma former, icke-kristallina former, amorfa former därav, solvat därav, metabolíter därav och farmaceutiskt godtagbara salter, där: _ Rl är vald ur gruppen bestående av fenyl, 4-mety1feny1, S-rnetylfenyl, Z-metylfenyl, 4-bromfeny1, S-brorrxfenyl, 4-klorfeny1, B-klorfenyl, 4-trifluormety1fenyl, S-trífluor- metylfenyl, Z-trifluormetylfenyl, Z-metoxifenyl, Z-metozci-S-pyrídyl, Z-etoxi-S-pyrídyl, 3,4-mety1endioxífeny1, 4-fluorfeny1, 3-trifluormety1-1H-pyrazo1-1-y1, S-fluorfenyl, 4- rnetoxifenyl, 3-metoxifeny1, kínolin-4-yl, S-metyl-IH-pyrazol-l-yl, 3,5-dimety1-1H- pyrazol-l-yl, 4-trífluorrnety1feny1, S-trifluormetylfenyl, SA-metylendioxifenyl, 4- cyanofenyl, 4-(metylaminokarbonyhfenyl, pyridin-2~y1, pyridin-3-yl, pyridín-4-y1, 4- metyIpyrídín-Z yl, S-metylpyridin-Zyl, ö-metylpyridín-Z-yl, 6-metozcipyridin-2-y1, 6- metoxípyridin-S-yl, ö-metylpyridin-S-yl, ó-etylpyridin-B-yl, ö-isopropylpyrídin-ß-yl, 6-cyklopropy1pyridin-3~y1, l-oxidopyridin-S-yl, l-oxidopyridin-Z-yl, kinolin-flkyl, 3- cyanofenyl, S-(metylamínokarbonyhfenyl, l-oxidopyridin-4-yl, 4-(morfo1in-4-y1- karbonyhfenyl, 5-(morfo1in-4-ylkarbony1)pyridin-Z-yl, ö-(morfolín-ffif-ylkarbonyh- pyridín-B-yl, 4-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyhfenyl, 6-(azetin-1-yl)pyridín-3-y1, S_- cyanopyñdin-Z-yl, ö-cyanopyrídjn-S-yl, 5~(metoximety1)pyridin-2-y1, 5-(1-hydrox1-l- mety1etyl)pyridin-2~y1, 4- (etylamínokarbonyhfenyl, 4-(isopropylamínokarbonyl)fenyl, 4-(tert-butylarrfino-karbonyl)fenyl, 4-(djmetylaminokarbonyßfenyl, 4-[(azetidin-1~ yhkarbonyllfenyl, 4-[(pyrro1idin-1-y1)karbony1]feny1, 4-[(morfo1in-4-y1)karbony1]feny1, 4-(dimetylaminokarbonyl)-Z-metylfenyl, 2-mety1~4-(metylaminokarbonyhfenyl, 3- mety1-4-(metylarninokarbonyhfenyl, 4-(dimetylanñnokarbonyl)-S-metylfenyl, 3- mety1-4-(pyrro1idin- l-ylkarbonyhfenyl, 4-(dimetylaminokarbonyl)-S-fluorfenyl, 4- [(2,2,2-tñfluorety1)anninokarbonyflfcnyl, 3-fluor-4-metylamínokarbonylfenyl, 4- etylaminokarbonyl-S-fluorfenyL B-metylaminokarbonylfenyl, S-dimetylamino- karbonylfenyl, S-dímetylarninokarbonyl-Z-metoxifenyL Z-metozci-S-metylamíno- karbonylfenyl, 3-(mety1arnínokarbonyla1níno)feny1, 6-(morfo1in-4-yU-pyridin-3-yl, 6- dimetylaxninopyridín-S-yl, ö-isopropylaminopyridin-S-yl, 6-(pyrro1ídin-1-yl)pyridin-3 yl, 6- cyklopropylaxninopyrídin-S-yl, ó-etoxzipyrídin-S-yl, Ö-(Z-fluoretozcflpyridin-B-yl, 6-(2,2-difluoretoxi)pyridín-3-y1, 6-(2,2,2-trífluoretoxi)pyridin-3-y1, 4-jodfenyl, 5- (pyrrolídín-l-ylkarbonyfl-Z-pyridyl, 5-(morfolin-fl-ylkarbonyl)-Z-pyridyl, S-dimetyl- aminokarbony1-2-pyridyl, 4-metylaminokarbonyl-amínofenyl, ö-(l-hydroxi-l- metyIetyUpyridin-B-yl, 4-(l-hydrozci-l-metyletyflfenyl, 4-(metoximety1)fenyl, 3~fluor- 4-(metoxímety1)feny1, 4-(dimetylamino)feny1, 4-(dimety1amino)-3-fluorfenyl, IH- indazol-S-yl, 1-mety1- lH-indazol-S-yl, 2-mety1-1H-indazoL5-y1, LS-tiazol-Z-yl, 5- etyl-LS-tiazol-Z-yl, S-(rnetylanlínokarbonyfl-lß-tiazol-Z-yl, LS-tiazol-S-yl, 2- (metoxikarbonylarrlínoy 1 ß-fiazol-S-yl, Z-isopropyl-1,3-tiazol-5-yl, 5-(pyridín-3-yl)- LS-tíazol-Q-yl, 5-(morfo1in-4-y1karbony1)-1,3-tiazol-2-y1, S-aminokarbonyl-LS- 529 361 126 tíazol-Q-yl, S-dímetylaminokarbonyl-1,3-tiazo1-2-y1, S-(pyrrolidin-l-ylkarbonyh- 1 ,3' tiazo1-2-yL-5-al1y1- 1,3-tiazo1-2-y1, 5-propy1-1,3-tiazo1-2-yl, S-etylaxninokarbonyl-lß- tíazo1-2-y1, S-fenyl-lß-tiazol-Z-yl, S-metyl-LB-tiazol-Z-yl, S-hydrozcímetyl-LS-tiazol- 2-y1, S-(I-hydroxi-1-mety1ety1)-1,3-fiazo1-2-yl, 5-mctoxímety1-1,3-tiazo1-2-yl, 5-(2- pyridyD-LS-tíazol-Z-yl, 2-(pyrro1idjn-1-y1)-1,3~tiazo1-4-yl, 2-(morfo1ín-4-y1)-1,3- tíazo1-4-y1, 2-mety1-1,3-tíazo1~5-y1, Z-(I-hydroxi-I-metyIetyD-l,3-tiazol-5-y1, 2~ (pyrrolídin- 1 -y1)- 1 ,3-tiazol~5-y1, 2-etoxí- 1 ß-tiazol-S-yl, 2-etyl- 1 ,3-tíazol-5-yl, 2- (pyrrolídín- l-yhnetyh- 1 ,3-tiazol-5-yl, 2- (morfo1in-4-y1)-LS-tiazol-S-yl, Z-metoxí- metyl-lß-tiazol-S-yl, 2-isobuty1-1,3-tíazo1~5-y1, Z-etylaminokarbonyl-lß-tíazolfâ-yl, 2-(pyrro1ídín- l-ylkarbonyh- 1 ,3-tíazol- 5-y1, 2- (morfolin-4-ylkarbonyh- 1 ß-tiazol-S-yl, 2- (3-pyridy1)- 1 ,3~tíazo1- 5-y1, 2-(2-pyñdy1)-LS-tiazol-S-yl, 4~mety1~ 1 ,3-tíazol-2-y1, lß-bensofiazm-zga, pyrimidin-s-yl, pyrimidin-4-y1, pyrimidin-2-y1, pyfidaz-'in-Safl, pyrazin-Z-yl, Z-metoxipyrimidin-S-yl, Q-etoxipyrímidin-S-yl, Z-(Z-fluoretoxfl- pyrimidin-S-yl, Z-metylpyrímídjn-S-yl, Z-etylpyrinfidin-S-yl, Z-isopropylpyrimidin-S- y1, Q-cyklopropylpyrimídín-S-yl, pyrimidín-4-yl, 4-(pyrimidin-ö-yllfenyl, 4-(1,3- oxazo11-2-y1)feny1, 4-(11~I~ímidazol-l-y1]fenyl, 4-(morfo1in-4-y1)feny1, S-(pyrazin-Z- ybpyrídín-Z-yl, 4-(1-mety1- lH-írnidazol-S-yßfenyl, 4-(4ß-dímetylpyrirnidin-S-yhfenyl, ö-brompyridin-S-yl, S-brompyridin-Z-yl, 4'-(mety1su1fonyl)bífeny1-4-y1, 3'-(metyl- su1fonyI)bifeny1-4-y1, 3'-(metoxikarbonyl)bifenyl-4-yl, 4-(2,3-d.ihydro-1,4-benso- dioxin-ö-yhfenyl, 4'-(dímetylaxnino)-bifenyl-4-yl, 4-(pyridín-3-yl)fCnY1, ÅHIH-Pyfaml' 4-y1)feny1, 4-(3,3'~bipyr~idin-6-y1, 4-(3,4'-bipyridín-6-y1, 5-(3-acety1feny1)pyridín-2-y1, 5-[3-(dímety1amino)feny1}pyridin~2»y1, 5-[(3-Ktrifluormetyl)fenyHpyridin-Z-yl, 5-[4- (metylsulfonyhfenyflpyñdín-Z-y1, ä-(4-metoxifenyflpyridin-2-yl, S-(S-metoxifenyfl- pyridin-Z-yl, 5-[3-(aminokarbonyhfenyflpyridin-2»y1, 5-(4-fluorfenyl)pyridin-2-y1, 5- (3A-dífluorfenyhpyridin-Q-yl, 5-(3,5-dimety1isoxazo1-4-y1)pyridin-2-y1, S-(I-metyl- 1H-pyrazo1-4-y1)pyrídin-2-yl, 5-(1H-pyrazol-4-yl)pyridín-2-y1, S-(I-bensofilïan-Z- y1)pyridin-2-y1, 5-(1,3-bensodioxol-S-yhpyrídinâ-yl, 5-(2-formylfenyhpyridm-2-yl, 4- (2 *-formy1bifeny1-4-y1, 5-( 1 ,3-oxazo1-2-y1)pyridin-2-y1, 6-( 1 ,3-oxazo1-2-y1)pyrídin-3-y1, 4-( l ,3-tiazo1-2-y1)feny1, 5-( 1,3-tiazol-2-y1)pyridín-2-y1, 6-(1,3-tiazo1-2-y1)pyridin-3-y1, 6-(lH-imidazol-l-yhpyridín-S-yl, 5-(lH-imídazol-l-yhpyridin-Z-yl, 6-feny1pyridin-3- y1, 5-(pyriInidir1-5-y1)pyñdín-2-yl, S-(pyrimidin-Zqffipyridin-Z-yl, S-(S-amino- karbonylfenyhpyridínâ-yl, 4-(l-mety1-1H-imidazo1-4-yl)fenyl, 4-(1H-imidazo1-4- y1)feny1, 5~[2-(hydroximetyDfenyHpyridin-Z-yl, 2'-(hydroximetyßbifenyl-fl-yl, 5-{2- [(dimetylaxrflnoknetyflfenyßpyridin-Z-yl, 2'-fldimetylamino)mety1]bifeny1-4-y1, 5- fluormetylpyrazin-Z-yl, S-difluormetylpyrazin-Z-yl, S-metylpyrazin-Z-yl, Z-metyl- pyrírrzidín-S-yl, 2-fluonnety1pyri1nidin-S-y1, Z-difluormetylpyrimídjn-S-yl, Q-trifluor- metylpyrinlidin-S-yl, Z-cyklopropylpyriznidín-S-yl, isotiazol-S-yl, ß-metylisotíazol-S- y1, S-fluonnetylisotíazol-S-yl, 4-(dimetylaxninokarbonyhfenyl, 4-(mety1amíno- karbonyhfenyl, 4-(morfolin-4-ylkarbonyí)fenyl, 4-(piperidin-l-ylkarbonybfenyl, 3- fluor-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyhfenyl, S-(pyrrolídin-1-y1karbony1)py1idin-2-y1, 5-_ (dimetylamínokarbønyhpyridjn-Z-yl, 5-(morfo1in-4-y1karbonyl)pyridin-2-yl, kinolm- 4-yl, ó-metoxipyridín-B-yl, 6-(morfo1in-4-y1)pyrídin-3-yl, 4-(dimety1a1ninometyl)feny1, 5-(dimetylaminometyDpyrídin-Z-yl, S-(dimetyl-aminokarbonyl]pyrídin-Q-yl, 4- _ [hydroxi(pyridin-S-yhmetyflfenyl, 6-[(hydroxí(pyrídin-S-ylknetyljpyridín-S-yl, 6-(d1- metylaminokarbonyl)pyridixl-S-yl, 4-(4-hydroxipiperidin-l-ylkarbonyflfenyl, 4-(4- metoxipiperidín- 1 -ylkarbonyhfenyL 5- (4-metoxípipeñdin- 1 -ylkarbonyhpyridin-Z-yl, ö-(flf-metozcipiperidín-l-ylkarbonyhpyridin-S-yl, fenoxi, bensyloxí, Z-tienyl, 2-iso- propyl-lß-tiazol-S-yl, 4-(pyrirnídín-2-y1)fenyl, 4-(pyrin1idin-4-yDfcny1 och S-(metoxi- rnctyhpyrídin-Z-yl; Rz är OH; Ra, R4, Rs, Ra, R7 Och Rs å H; OCh m = 1. I 529 361 127
2. Förening med formeln III: _ Rfš H5 R g O H1 B _______. \ _ N Y H 3 R, J 0 / H4 RQ RT III enantiomerer, diastereornerer, enantiomert anríkade blandningar, racemiska bland- ningar därav, kristallina førmer, icke-lcristallina former, amorfa former därav, solvat därav, metabolíter därav och fannaceutískt godtagbara salter, där: ' Rr är vald ur gruppen bestående av fenyl, pyridin-2-yl, 4-mety1fenyl, S-metylfenyl, Z-metylfenyl, 4-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-klorfenyl, S-klorfenyl, 4-trifluorrnetyl- fenyl, S-trífluorrnetylfenyl, Z-trífluorrnetylfenyl, Z-metoxifenyl, SA-metylendioxi- fenyl, 4-fluorfenyl, S-trifluorrnetyl-ll-I-pyrazol-l-yl, S-fluorfenyl, S-klorfenyl, 4- metoxifenyl, S-rnetozcifenyl, pyridin-4-y1, pyrídin-S-yl, ö-metylpyridin-Z-yl, ö-metyl- pyridin-S-yl, ö-etylpyridin-S-yl, ö-isopropylpyridjn-S-yl, ldnolin-4-yl, S-metyl-IH- pyrazol-l-yl, 3,5-dime1yl- 1H-pyrazol-l-yl, 4-cyanofenyl, 4-(metyl~aminokarbony1)- fenyl, l-oxidopyridín-4-yl, pyridín-Z-yl, 4-metylpyridin-2-yl, S-metylpyridin-Z-yl, 6- metoxipyrídín-Z-yl, ó-metoxipyridin-S-yl, ó-metyflpyfidin-S-yl, ö-etylpyridin-S-yl, 6- isopropylpyridin~3~yl, ó-cyklopropylpyridin-S-yl, l-oxidopyridin-S-yl, l-oxido- pyrídin-Q-yl, S-cyanofenyl, 3-(metylaminokarbonyl)fenyl, 1-oxidopyridin-4-yl, 4- (morfolin-fl-ylkarbonyflfenyl, 5-(morfolin-4-ylkarbonyUpyridin-Z-yl, 6-(morfolin-4~ ylkarbonyUpyridin-3-yl, 4-(4-mety1piperazin- 1 -ylkarbonyl)fenyl, 6-(azetin- l-yl)- pyrídin-3-yl, 5-cyanopyridin-2-yl, ö-cyanopyridin-S-yl, S-(metoxímetyhpyridin-Z-yl, S-(l-hydroxi- l-metyletyhpyridjn-Z-yl, S-dímetylaminometyl, 4-etylarr1ínokarbonyl- fenyl, 4-ísopropylarninokarbonylfenyL fll-tert-butylarninokarbonylfenyl, 4-dimetyl~ _ aminokarbonylfenyl, 4-(azetidin- 1 -y1)karbony1fenyl, 4- (pyrrolídjn- 1 -y1)karbonylfenyl, 4-(morfolin-4-yl)karbonylfenyl, 4-(dímetylanfinokarbonyl)-Z-metylfenyl, 2-mety1-4- (metylarrxínokarbonybfenyl, 3-metyl-4-(metylamiïmkarbonyflfenyl, 4-(dímetylarníno- karbonyl)-3-metylfenyl, 3~mety1-4-(pyrrolidin- l-ylkarbonyhfenyl, 4-(dimety1amino- karbonyD-B-fluorfenyl, 4-[(2,2,2-trífluoretybaminokarbonyflfenyl, 3-fluor-4-metyl- amínokarbonyl-fenyl, 4-etylarnínøkarbonyl-S-fluoríenyl, S-metylamínokarbonyl- fenyl, S-dirnetylarrrinokarbonylfenyl, 5-dimetylaminokarbonyl-Z-metoxifenyl, 2- metoxi-S-metylaminokarbonylfenyL 3-(metylaminokarbonylamino]fenyl, ö-(morfolin- 4-yl)pyridin-3-yl, ö-dimetylanxinopyridin-S-yl, ö-isopropylammopyrid-S-yl, 6,- (pyrro1idín-l-y1)pyridín-3-y1, ö-cyldopropylamínopyridjn-S-yl, ó-etordpyridin-S-yl, 6- (Z-fluoretoxflpyridin-S-yl, 6 (ZQ-difluoretoxflpyridin-S-yl, 6-(2,2,2-trifluoretoxi)- PYridin-3~yl, 4-jodfenyl, S-(pyrrolidin-Lylkarbonylj-Z-pyridyl, 5-(morfolín-4-yl- karbonyD-Z-pyridyl, S-dimetylaminokarbonylâ-pyñdyl, 4-metylamínokarbonyl- aminofenyl, 6-(l-hydroxi-l-metyletyhpyridin-S-yl, 4-(l-hydroxi-l-metyletyhfenyl, 4- (metoxímetyflfenyl, 3-fluor-4-(metoximetylfienyl, 4-(dimetylamino)fenyl, 4-(dimetyl- aminol-S-fluorfenyl, lH-indazol-S-yl, Lmetyl-IH-indazol-S-yl, Z-metyl- lH-indazol- 5-yl, l,3-tíazol-2-y1, S-etyl-lß-tiazol-Z-yl, S-(metylaminokarbonyh-l,3-tiaz0l-2-y1, LS-tiazol-S-yl, Z-(metoxikarbonylaminq-lß-tiazol-S-yl, 2-isopropyl-LS-tiazol-S-yl, S-(pyridin-S-yly lß-tiazol-Z-yl, 5-(morfolin-4-ylkarbonyU-1,3-tiazo1-2-yl, S-amino- f 1529 3,61 128 karbonyl- 1 ß-tiazol-Z-yl, 5~dimety1aminokarbony1- 1,3-tiazo1-2-y1, S-(pyrrolidin-l- y1karbony1)-1,3-tíazo1-2-y1, 5-a11y1-1,3-tiazo1-2-y1, 5-propy1-1,3-tiazo1-2-y1, S-etyl- arrfinokarbonyblß-tíazol-Z-yl, 5-fcny1~1,3-tiazo1-2-y1, 5-mety1-1,3-tiazo1-2-y1, 5- hydroximetyl- 1 ß-tiazol-Q-yl, S-(I-hydroxi- l-metyletyh- 1 ß-tiazol-Z-yl, S-metoxi- metyl-LS-tiazol-Z-yl, 5-(2-pyridy1)-1,3-tiazo1-2-y1, 2-(pyrro1ídin- 1-y1)-1,3-tiazo1-4-y1, 2-(morfo1ín-4-y1)- 1,3-tiazo1-4-y1, Z-metyl-lß-tíazol-S-yl, Z-(I-hydrozti-l-metyletyh- LS-tiazol-S-yl, Q-(pyrrolidin-1-y1)-1,3-tiazo1Ä5-y1, Z-etoxí-LS-tíazol-S-yl, 2~ety1-1,3- tiazol-S-yl, Q-(pyrrolidin-l-ylmetyfl-LB-tiazol-S-yl, 2-(morfolin-4-yD-1ß-tiazol-S-yl, Z-metoßdmetyl- 1 ß-tiazol-S-yl, 2-isobuty1-1,3~tíazo1-5-y1, 2-ety1aminokarbony1- 1,3- tíazol- 5-y1, 2- (pyrrolidin- l-ylkarbonyh- 1 ß-tiazol-S-yl, 2-(Inorfo1in-4-y1karbony1)- 1 ,3- tíazol-S-yl, 2~(3-pyridy1)-1,3-tiazo1-5-y1, 2-(2-pyridy1)- 1 ß-fiazol-S-yl, 4-metyl- 1,3- fiaZOIQ-yl, LS-benso-fiazol-Z-yl, pyfimidin-S-yl, pyrimidin-2-yl, Pyridazin-”f-yl, Py- ridazín-B-yl, pyrazín-Q-yl, íZ-metyrlpyrimidin-S-yl, Z-etylpyridín-S-yl, 2-isopropy1- pyrímídin-S-yl, Z-cyldopropylpyrinlídin-S-yl, Z-metozdpyrirrzídm-S-yl, Z-etoxi- pyrímidín-S-yl, Z-Qáluoretozcflpyrímidin-S-yl, pyrinñdin-4-y1, 4-(pyrixnidin-5-y1)- fenyl, 4-(1 ,3-oxazo1-2-y1)fenyl, 4-( lH-ímidazol- 1-y1)feny1, 4-(morfolin-4-yl)fenyl,» 5- (pyrazin-2-y1)pyridin-2-y1, 4-(1-Inetyl-lH-iznidazol-S-yhfenyl, 4-(4,6-dímety1- pyrinfidín-S-yhfenyl, ö-brompyridin-B-yl, 5-brompyridín-2-y1, 4'-(metylsu1fonyl)bi- feny1-4-y1, 3'-(metylsulfonyl)bifenyl-4-yl, 3'-(metoxikarbønyl)bifeny1-4-y1, 4-(2,3- díhydro- 1,4-bensodio1dn-6-y1)feny1, 4'-(dirnety1-amino)bifenyl-4-y1, 4-(pyridjn~3- y1)fcny1, 4-(lH-pyrazø1-4-y1)feny1, 4~(3,3'-bipyrídin)-6-y1, 4-(3,4'-bipyridin)-6-y1, 5-(3~ acety1fenyl)pyn'dín~2-y1, 5-[3-(dimetylamínoficnyllpyridin-Z-yl, S-[B-(trifluormetyh- feny1]pyridin-2-yl, 5-[4-(metyl-sulfonyl)fenyl]pyrídin-2-yl, 5-(4-metoxífenyhpyridin-2- yl, 5-(3-metoxifeny1)pyridin-2-y1, 5-[3-(aminokarbonyhfenyllpyridjn-2-yl, 5-(4-fluor- fenyDpyridínQ-yl, 5-(SA-difluorfenyhpyridín-Q-yl, 5-(3,5-dímety1isoxazo1-4-y1)- pyndín-Q-yl, S-(I-metyl-1H-pyrazo1-4-y1)pyñdin~2-y1, 5-(1H-pyrazo1-4-y1)pyridin-2- yl, 5-(1-bensofuran-Z-yl)pyridin-Q-yl, 5-(1,3-bensodioxol-S-yßpyridin-Z-yl, 5-(2- formylfcnyhpyridin-Z-yl, 4-(2'-formy1bifeny1-4-y1, 5-(1,3-øxazo1-2-y1)pyridin-2-y1, 6- (l ,3-oxazo1-2-y1)pyridin-3-y1, 4-( 1 ,3-tiazo1-2-y1)feny1, 5-(1 ,3-tiazol-2-y1)pyridin-2-yl, 6-(1,3-tiazo1-2-y1)pyridjn-3-y1, 6-( lH-imidazol- I-yUpyrIdin-B-yl, 5-( lH-imidazol- 1 - y1)pyridin-2-yl, ó-fenylpyridin-S-yl, 5-(pyrimídin-5-y1)pyridín-2-y1, S-(pyñmidin-Z- yflpyridin-Z-yl, 5-(3-aminokarbonylfenyhpyridin-Z-yl, 4-(1-rnctyl-1H-imidazol-4- y1)feny1, 4-(1I-I-in1idazol-4-yDfeny1, 5-[2-(hydroximetylfienyHpyridin-Z-yl, 2'-(hydroxi- mety1)bífenyl-4-yl, 5-{2-[(dimetylamíno)mety1]feny1}pyridin-2-y1, 2'-[(dimety1amino)- mety1]bifeny1-4-y1, S-fluorrnetylpyrazin-Z-yl, S-difluonnetylpyrazirz-Z-yl, S-metyl- pyrazín-Z-yl, Z-metylpyrixrfidín-S-yl, Zfluonnetylpyrimídin-S-yl, Z-difluormetßfl- pyrinfidin-S-yl, Z-trífluonnetylpyrimidin-S-yl, Z-cyklopropylpyrímidin-S-yl, isotiazol- 5-yl, S-metylisotiazol-S-yl, S-fluormetylisotiazol-S-yl, 4-(dimetylamínokarbonyhfenyl, 4-(metylarnínokarbonyhfenyl, 4-(morfolin~4-ylkarbonyl)fenyl, 4-(piperidin-1-y1- karbonyfifenyl, 3-fluor-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyhfenyl, S-(pyrrolídin-l-yl-karbonyh- pyridín-Z-yl, 5-(dimety1an1inokarbony1)pyridin-2-y1, S-(morfolin-flf-yl-karbonyh- pyridín-Q-yl, lcínolín-4-yl, ö-metoxipyridin-S-yl, ö-(morfoljn-4-yhpyridin-3-yl, 4- (dimetylamínometyhfenyl, S-(dímetylaxninometyhpyrídjn-Z-yl, S-(dimetylamino- karbonylj-pyridin-Z-yl, 4-[hydroxi(pyridin-S-ylhnetyllfenyl, ö-Khydrozd-(pyridin-S- y1)metyl]pyridin-3-y1, 6-(dimetylaminokarbonyßpyridin-S-y1, 4-(4-hydroxípiperidin- l-ylkarbonyhfenyl, 4-(4 metoxipiperidin- l-ylkarbonyhfenyl, 5-(4-metoxipiperidin-1- y1karbony1)pyridin~2-y1, 6-(4-metoxipiperidin-l-ylkarbonyflpyridín-S-yl, fenoxi, ben- syloxi, Z-ticnyl, 2-isopropy1-1,3-tiazo1-5-y1, 4-(pyfimidjn-2-yl)feny1, 4-(pyñrnídin-4- y1)feny1, och S-(metoximetybpyrídin-Z-yl; Ra, Rs, R4, Rs, Ra, Rv Och Rs år H; Och m = 1. , 529 361r 129
3. Förening med formeln III: R-3 H5 R H O N T f: s R2 \_\ E/ / H4 Rs Ry III enantiomerer, diastereomerer, enantiomert anrikade blandningar, racerniska blandningar därav, kristallina former, icke-Icristallina former, amorfa former därav, soIvat därav, metaboliter därav och farmaceutiskt godtagbara salter, där: R; är valdur gruppen bestående av fenyl, pyridin 2-y1, 4-mety1feny1, S-metylfenyl, 2~mety1feny1, 4-bro1nfeny1, 3-bromfeny1, 4-klorfeny1, 3-k1orfeny1, 4-trifluormety1- fenyl, S-trifluormetylfenyl, Z-trífluormetylfenyl, 2-metoxifeny1, SA-metylendioxi- fenyl, 4-fluorfeny1, S-trifluormetyl-IH-pyrazol-l-yl, S-fluorfenyl, 4-metoxifenyl, 3- metoxifenyl, pyñdin-4-y1, pyridín-S-yl, kino1ín-4-y1, S-metyl-IH-pyrazol-l-yl, 3,5- dimetyl-lH-pyrazol-l-yl, 4-cyanofenyl, 4-(mety1amínokarbony1)feny1, l-oxído- pyrídin-4-yl, 4-metylfeny1, 4-rnetoxifeny1, S-metoxifenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfeny1, pyridin-Z-yl, pyridin-S-yl, pyridín-4-yl, 4-mety1pyridin-2-y1, S-metylpyridin-Z-yl, 6- metylpyridin-Z-yl, 6-metoxipyridin-2~y1, ö-metoxipyridin-S-yl, 6-metylpyridin-3-yl, ö-etylpyridin-S-yl, ö-isopropylpyridin-B-yl, 6-cyk1opropy1pyridin-3-y1, l-oxido- pyridin-S-yl, l-oxidopyridin-Z-yl, S-cyanofenyl, S-(rnetylaminokarbonyhfenyl, 1- oxídopyridin-4-y1, 4-(morfolin-Ål-ylkarbonylflenyl, 5-(morfo1in-4-y1karbonyUpyridjn- 2-y1, 6-(rnorfo1in-4-y1karbony1)pyridin-B-yl, 4-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyhfenyl, ö-(azetín-l-yhpyrídin 3-yl, S-cyanopyridín-Z-yl, 6-cyanopyridín-3-y1, S-(metoxi- metyhpyridin-Z-yl, S-(I-hydroxi-I-metyIetyUpyridin-Z-yl, Sdimetylanrinometyl, 4- etylarnínokarbonylfenyl, ÅI-isopropylamínokarbonylfenyl, 4-tert-buty1amínokarbony1- fenyl, 4-dimety1arnínokarbony1feny1, 4-(azetidín-1-y1)karbony1feny1, 4-(pyrro1ídin-1- yhkarbonylfenyl, 4-(morfolin-4-yl)karbonylfenyl, 4-(dirnety1aminokarbonyD-2-metyl- fenyl, 2-mety1-4-(metylarninokarbonynfenyl, 3-mety1-4-(metylarninokarbonyflfenyl, 4-(dímetylaminokarbonyl)-S-metylfenyl, 3-rnetyl-4-(pyrro1idin-l-ylkarbonyhfenyl, 4- (dimetylaminokarbonyfl-S-fluorfenyL 4-[(2,2,2-trifluoretyl)aminokarbonyl]fenyl, 3- fluor-4-mety1arnínokarbonyI-feny1, 4-ety1arnínokarbonyl-3-fluorfenyl, S-rnetylamino- karbonylfenyl, B-dimetylaminokarbonylfenyl, S-dimetylamjnokarbonyl-Z-metoxi- fenyl, Q-metoxi-5~mety1arnínokarbony1feny1, 3-(mety1aminokarbony1amino)fenyl, 6- (mQrfoIin-Öf-yDpyridin-B-yl, ö-dimetylaminopyridin-S-yl, ö-isopropylamjnopyrid-B-yl, ö-(pyrrolidin-l-yhpyridin-S yl, ö-cyklopropylarnirxopyridin-S-yl, G-etozcipyridin-S-yl, Ö-(Z-fluoretoxflpyridin-S-yl, 6-(2Q-difluoretozcflpyridin-S-yl, 6-(2,2,2-trifluoretozci)- pyridin-ß-yl, 4-jodfenyl, S-(pyrrolidin-l-ylkarbonyh-Z-pyridyl, 5-(morfo1in-4-y1- karbonyD-Q-pyrídyl, S-dirnetylarninokarbonyl-Z-pyridyl, 4-mety1arr1ínokarbony1- armnofenyl, 6-(l-hydroxí-l-metyletyhpyridin-S-yl, 4-(1-hydroxi-I-metyletyhfenyl, 4- (metoximetyhfenyl, 3-fluor-4-(metoximetyßfenyl, 4-(dimety1an1ino)fenyl, 4-(dimety1- a1nino)-3-fluorfeny1, II-I-indazol-S-yl, I-metyl-IH-indazol-S-yl, Z-metyl-IH-indazol- 5-y1, l,3-tiazo1-2-y1, 5-ety1~1,3-tiazo1-2-yI, S-(metylaminokarbonyh-LS-tíazol-Z-yl, 1,3-tíazo1-5-y1, Z-(metoxikarbonylaminoyLS-tiazol-S-yl, Z-isopropyl-LS-tiazol-S-yl, S-(pyridín-S-yh- 1 ,3-tiazo1-2-y1, 5-(rnorfo1in-4-ylkarbony1)- 1,3-tiazo1-2-y1, 5-amíno- karbonyl- I ,3-tiazo1~2-yl, Sdimetylamínokarbonyl- 1 ,3-tiazoI-2-y1, S-(pyrrolidin- 1- = 529 361 130 ylkarbonyh-l,3-tíazo1-2-y1, S-allyl-lß-tiazol-Z-yl, S-propyl-lß-tiazol-Z-yl, S-etyl- aIninokarbony1-1,3-tiazo1-2-y1, S-feny1~1,3-tiazo1-2-yl, S-metyl-LS-tiazol-Z-yl, 5- hydrozdmetyl-LS-tíazolâ-yl, S-(l-hydrozci-l-metyletyffl-l,3-tíazo1-2-yl, S-mctoxi- metyl- l ß-tiazol-Z-yl, S-(Z-pyridyfi- 1 ß-tiazol-Z-yl, Z-(pyrrolidin- 1-yl)- l ,3-tiazol-4-yl, 2-(morfo1ín-4-y1)- 1 ,3-tiazol-4-yl, 2-metyl- 1 , S-tiazol-S-yl, 2-( l -hydroxí- 1 -metyletyly LS-tíazol-S-yl, Q-(pyrrolidín-l-yfl-lß-tiazol-S-yl, Z-etoxí-LS-tiazol-S-yl, 2~ety1-1,3- tiazol-S-yl, Z-(pyrrolidin- l-ylrnctyh- 1,3-tiazol~5-yl, 2-(morfo1in-4~y1)-lß-tiazol-S-yl, Z-metoximetyl-lß-tiazol-S-yl, 2-ísobuty1-l,3-tiazo1-5-y1, Z-etylaminokarbonyl-lß- tiazol-S-yl, Q-(pyrrolidín- l -ylkarbonyh- 1 ,3-tiazol- S-yl, 2-(morfo1in-4-y1karbony1)- 1 ,3~ tíazol-S-yl, 2-(3-pyridy1)-lß-tiazol-S-yl, 2-(2-pyridyl)-LS-tiazol-S-yl, 4-mety1-1,3- tiazo1-2-y1, l,3-benso-tíazol-2-yl, pyrímídin-S-yl, pyrimídín-Z-yl, pyridazin-4-y1, py- fldazin-S-yl, pyrazin-2-yl, Z-metozzípyrimidjn-S-yl, Z-etoxipyrimidimä-yl, 2-(2- fluoretoxÜpyrirnídin-S-yl, Q-metylpyrinüdírz-S-yl, Z-etylpyñdin-S-yl, 2-isopropy1- pyrinfidin-S-yl, Z-cyklopropylpyrinxídín-S-yl, pyrinfldin-4-y1, 4-(pyrimídin-5-ylfieny1, 4-(1,3-oxazol-2-yl)feny1, 4-(1H-i1nídazo1-1-y1)feny1, 4-(morfolín-4-yflfenyl, 5-(pyraz1n- Z-yUpyrídin-Z-yl, 4-(l-metyl-lH-irnidazol-S-yflfenyl, 4-(4,6-d1'mety1pyrimidín-5- yflfenyl, ö-brompyridin-S-yl, S-brompyridín-Z-yl, 4'~(mety1su1fony1)bifeny1-4-y1, 3'- (metylsulfonyl)bifeny1-4-y1, 3'-(metoxíkarbonyhbifenyl-flf-yl, 4=-(2,3-dihydro-1,4- bensodíozdn-ö-ylyfenyl, 4'-(dimety1-arníno)bifenyl-4-y1, 4-(pyñdin-3-yhfenyl, 4-(1H- pyrazo1-4-y1)feny1, 3,3'-bipyrídin-6-y1, 3,4'-bipyridin-6-yl, S-(S-acetyIfenyDpyIidin-Z- yl, 5-[3-(dímetylarninmfenyllpyridin-Z-yl, 5-[3-(trifluormety1)feny1]pyñdín-2-y1, 5-[4- (metyl-sulfonyl)fenyHpyridin-Q-yl, 5-(4-metozcifenyl)pyridin-2-yl, S-(S-metoxifenyh- pyridin-Z-yl, 5-IS-(arrflnokarbonyl)fenyHpyridin-Z-yl, 5-(4-fluorfeny1)pyridín-2-y1, 5- (3 ,4-dífluorfeny1)pyridín-2-y1, 5-(3 ,5-dimety1ísoxazo1-4-yl) pyridín-Z-yl, 5-( 1 -metyl- lH -pyrazo1-4-y1) pyridin-Z-yl, 5-(1H-pyrazol-4-y1)pyridín-2-y1, 5- ( l-bcnsofuïan-2- ybpyrídín-Z-yl, 5-(1,3-bensodioxol-S-yhpyridin-Q-yl, S-(Z-formylfenyflpyridm-Z-yl, 4- (2'-formy1bífeny1-4-y1, 5- ( 1 ,3-oxazo1-2-yl)pyridín-2-yl, 6-(1,3-oxazo1-2-y1)pyridin-3-y1, 4-(1,3~tíazo1-2-yI)fenyl, 5-( 1,3-tiazoI-2-yI)pyridín-2~yl, 6-(1 ,3-t1'azo1-2~yl)pyridin-3-yl, 6-( lH-imidazol- 1 -y1)pyrídin-3-y1], 5-( lH-irnidazol- 1 -yhpyridjn-Z-yl, ö-fenylpyridin-S- yl, 5-(pyrírnidin~5-y1)pyridin-2-y1, S-(pyriznidin-Z-yflpyridin-Z-yl, S-(S-amíno- karbOnyIfenyUpyridin-Z-yl, 4-(l-mety1-lH-írnidazo1-4-yl)fenyl, 4-(1H-imidazo1-4- yl)feny1], 5-[2-(hydroximetylfienyHpyridin-Z yl, 2'-(hydrozcimetyl)bifenyl-4-yl, 5-{2- (dimetylamino)metyl]fenyl}pyxídin-2-yl, 2'-[(dimety1amino)mety1]bífenyl-4-yl, 5- fluonnetylpyrazín-Z-yl, 5-difluormety1pyrazin~2-y1,S-metylpyrazin-Z-yl, Z-mctyl- pyrimidin-S-yl, Z-fluormetylpyrimidin-S-yl, Z-difluormetylpyrimidín-S-yl, Z-trifluor- metyIpyriIrLidin-S-yl, Z-cyklopropylpyriznídjrvä yl, isotíazol-S-yl, S-metylísotiazol-S- yl, S-fluorrnetylísotiazol-S-yl, 4-(dirnetylaminokarbonyflfenyl, 4-(metylamino- karbonyhfenyl, 4-(morfolin-4-y1karbony1)fenyl, 4-(piperidin-l-ylkarbonyßfenyl, 3- fluor-4-(pyrro1idin-l-ylkarbonyhfenyl, S-(pyrrolidín-l-yl-karbonylmyrídín-Z-yl, 5- (dimetylaxninokarbonyl)pyridin-Z-yl, 5-(morfolin-flf-yl-karbonyl)pyridín-Q-yl, ldnolin- 4-yl, ö-metoxipyridin-S-yl, 6-(morfo1in~4-y1)pyridin-3-yl, 4-(dímety1aminomety1)fenyl, S-(dímetylarrxinometyhpyridín-Z-yl, 5-(dimetylaminokarbonyl)-pyridín-Z-yl, 4- [hydroxflpyridin-3-y1)mety1]feny1, 6~[(hydroxí-(pyñdín-S-yDmetyHpyridín-Syl, 6-(di- metylarrxínokarbonyßpyridin-S-yl, 4-(4-hydrozdpiperidin-l-ylkarbonyhfenyl, 4-(4- metoxipiperidirz- 1 -y1karbony1)fenyl, 5-(4-metoxipipcfldin- l-ylkarbonylhayridin-Z-yl, 6-(4-metoxipiperidjn-l-ylkarbonyhpyridin-S-yl, fenozd, bensyloxi, Z-tienyl, 2-iso- propyl lß-tiazol-S-yl, 4-(pyrirnídín-2-yhfenyl, 4-(pyri1nidin-4-y1)feny1 och S-(metoxí- mety1)pyridin-2-yl; Rz, Ps, R4, Rs, Rs och Rg ärH; Rv är hydroxi; och m = 1. 529 361 131
4. Förening med formeln Ill n, 5 0 H1 Å” ilj/pris", N/KÛ cx= N "" a Ra »XT (I) ./ R4 Rs H7 Kl enantiomerer, diastereomerer, enantiomeranrikade blandningar, racemiska bland- ningar därav, kristallina former, icke-kristallina former, amorfa former därav, solvat därav, metaboliter därav och farmaceutiskt godtagbara salter, där: Ri är var för sig oberoende av varandra vald ur gruppen bestående av: karbocykel, heterocykel, aryl, heteroaryl, arylallcyl, heteroarylalkyl, arylalkenyl, he- teroarylalkenyl, arylalkynyl, hetero-arylalkynyl, arylaminokarbonyl, heteroarylamí- nokarbonyl, arylkarboxamido, heteroaryl-karboxamido, arylureido, heteroarylurei- do, aryloxi, heteroarylozci, arylalkoxi, heteroarylalkoxi, arylamino eller heteroaryla- mino och där nämnda karbocykel-, heterocykeb, aryl-, arylalkyb, heteroaryl- eller arylalkylgrupper kanvara substituerade med 0-3 Rlæsubstítuenter, där Ria är var för sig oberoende av varandra vald ur gruppen bestående av: halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxi, alkoxialkyl, alkyltioalkyl, hydroxialkyl, mono-, di- eller trihaloalkyl, mono-, di- eller trihalo-allcoxi, nítro, amino, mono- eller disubstítuerad amino, mono- eller disubstituerad aminoalkyl, arninokarbonyl, " mono- eller disubstituerad aminokarbonyl, cyklísk aminokarbonyl, aminosulfonyl, mono- eller disubstituerad aminosulfonyl, alkylkarbonyl, cyklisk alkylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, alkylsulfonyl, cyklisk alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, karboxylsyra, förestrad karboxylsyra, alkylkarbonylanxjno, cy- klisk alkylkarbonylamino, aryl-karbonylamino, heteroarylkarbonylarnino, cyano, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryloxialkyl, heteroaiylozcialkyl, aryltioallqfl, heteroaryltio- alkyl, karbamat, mono- eller disubstituerat karbamat, Rib-aryl eller Rm-heteroaryl, där Ris är H, halogen, OH, amino, mono- eller clisubstituerad amino, mono-, di- , eller tri- haloalkyl, alkoxí, mono-, di- eller tri-haloalkoxi, hydroxialkyl, alkoxialkyl, aminoalkyl, mono- eller disubstituerad aminoalkyl, karboxamid, sulfonamid, kar- bamat, urea eller cyano; RQ är var för sig oberoende av varandra vald ur gruppen bestående av: H, amino, mono- eller di-substituerad amino, OH, karboxyl, förestrad karboxyl, karboxarnid, N-monosubstituerad karboxamid, och NN-disubstituerad karboxamid, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxi, tioalkyl, mono-, di- eller trihaloalkyl, halogen, aryl eller heteroaryl; valfritt kan Ri och Ra vara bundna till varandra så att en spirocykel bildas; Rs, Rq, Rs, och Re är var för sig oberoende av varandra valda ur gruppen bestående av: H, amino, OH, alkyl, haloallql, díhaloalkyl, trihaloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, alkoxi och tioalkyl, valfritt kan R1 och Rgvara cykliserade under bildning av en karbocykel eller heterocykel med 0-3 R.,- substituenter, där Ra år vald ur gruppen bestående av halogen, alkyl, alkoxi, tioal- kyl, mono-, di- eller trihaloalkyl, mono-, di- eller trihaloalkoxi, nitro, amino, kar- boxyl, förestrad karboxyl, karboxamido, tiokarboxarnido, cyano, mono-, dísubstitu- erad, eller polysubstituerad aryl och heterocykel valfritt innehållande O-3 Rs, där Rs = 529 361 132 är vald ur gruppen bestående av halogen, alkyl, alkoxi, tioalkyl, mono-, dí- eller tn- haloalkyl, mono-, di- eller trihaloalkoxi, nitIO, aIDíIIO, ka-ÜJOXYI» fÖTeStfad RHIÜOXYL karboxarnido, tiokarboxamido och cyano; valfritt är R; och R4 eller Rs och RÖ cykliserade under bildning av ett överbryggat bicykliskt system med en etylenbrygga; valfritt är R; och RÖ cykliserade under bildning av ett överbryggat bicykliskt system med en metylengrupp eller en etylengrupp eller en heteroatom vald ur gruppen be- stående av N, O och S; Rv och Rs är var för sig oberoende av varandra valda ur gruppen bestående av väte, C1-Cg-alkyl, eventuellt kan C1-Cg-alkyl vara avbruten av syre eller svavel; alkoxi, mono-, di- eller trihaloalkyl, mono-, di- eller trihaloalkoxi, alkoxialkyl, arylßlší, hete' roaryloxí, arylalkoxi, heteroaxylalkoxí, aryloxialkyl, heteroaryloxialkyl, arylalkoxial- kyl eller heteroarylalkozclalkyl; valfritt kan Rv och Rs vara cyklíserade under bildning av en spirokarbocykel eller spíroheterocykel; och m = 0-5.
5. Förening vald ur gruppen bestående av N -(2-{[(3S ,4S)- 1 -cyklohexyl-fll-hydrozcipyrrolidin-3-y1]amino}-Z-oxoetyl)-3- (trifluormetyßbensarníd, N-(2-{[(3 S,4 S) -4- (but-Z-yn- l -yloxi) - 1-cykloheXy1pyrro1ídin-3-yl]a1nino}-2-oxoetyl)-3- (triflu ormetyl) bensamid, N- (2-{[(3 8,4 S) -4-(bensy1oxi)~ l-cyklohexylpyrrolidjn-S-yl] arnino}-2-oxoetyl) -3- (trífluormetyhbensarnid, N-(2-{[(3S,4S)- 1 -cyk1ohexy1-4- (pyridin-2-ylmetozzflpyrrolidin-B-yl]amíno}-2-oxoetyl) - 3 - (trifluorrnetyhbensamíd, N-(2-{[ (3 S ,4S) - 1 -cyk1ohexy1-4-(pyridin-S-ylmetoxi)pyrrolidín-S-yl]amino}-2-oxoety1)- S-(trífluorrnetyhbensarrlid, N-(2-{[(3S,4S)-4-hydrozci- 1 -(4-hydroxi-4-fenylcyklohexyhpyrrolidin-B-yl]amino}-2- oxoetyl)-3- (trifluorrnetyhbensaxnid, ' N -(2-{[(3S,4S)-4-hydroxi- 1-(4-hydroxi-4-pyridin-2-ylcyklohexyDpyrrolídin-S- yl]arnino}-2-oxoetyl)-3-(triflu ormetyhbensamid, N-[2-({(3S,4S)-4-hydroxi-1-[4-hydrozci-4-(4-rnetylfenyl)cyklohexyHpyrrolidin-S- yl}amino)-2-oxoety1]-B-(trifluorrnetyhbensarnid, _ _ N- [2-({(3 S,4S)-4-hydroxí- l-{4-hydroxi-4-(S-metylfenyl)cyklohexyHpyrrohdJn-S- yl}arn.ino)-2-oxoetyl] -3-(t_rifluonnetyl)bensaxnid, N-[2-({(3S,4S)-4-hydroxi-1-[4-hydroxi-4-(2-rnetylfenyhcyklohexyHpyrrolidin-S- yl}amino) -Z-oxoetyl] -B-(trifluormetyhbensamid, N- [2- ({(3S ,4S)- l-[4-(4-bro1nfenyl)-4-hydroxicyklohexyll-4-hydroxipyrrolidin-3- y1}amíno) -2-oxoetyll-S-(trifluonnetyhbensamid, _ _ _ N- [2-({(3S ,4S)- l- [4-(3 -bromfenyl)-4-hydroxicyklohexyl]-4-hydrompyrrohd1n~3- yl}arníno) -Q-oxoetyl] -S-(trifluonnetyhbensamid, N- [2-({(3S,4S)- 1 -[4-(4-klorfenyl)-4-hydroxicyklohexyl]-4-hydroxipyrrolidin-3- yl}amino)-2-oxoetyl] -S-(trifluormetyhbensamid, N- [2-({(3S,4S) - l~[4-(3-klorfenyl)-4-hydroxicyklohexyfl-4-hydrozripyrrolidin-3- yl}a1nino)-2-oxoetyl]-S-(trifluormetyhbensarnid, _ _ i N- [2- ({(3S,4S) -4-hydroxi- 1-[4-hydroxi-4-(4-trifluormety1feny1)cyklohexyflpyrrohdin-S- yßarnino) -2-oxoetyl]-3-(trifluormetyflbensamid, N- [2- ({(3S, 4S) -4-hydroxi- 1- [4-hydroxi-4- (S-trifluormetylfenyl) cyklohexyflpyrrolidin-S- y1}aIníno)-2-oxoetyl]-S-(trifluormetyhbensarníd, _ _ N- [2-({(3S ,4S)-4-hydroxi- 1-[4-hydroxi-4-(2-trifluormetylfeny1)cyklohexylhayrrohdJn-S- yl}arníno)-2-oxoetyl] -3 -(trifluormetyl)bensarnid, 1 529 3-61 133 N-[2-({(3S,4S)-4-hydroxi- 1-[4-hydrozd-4-(4-metoxifenyhcyklohexyflpyrrohdm-3- yl}amíno)-Q-oxoetyl]-B-(trifluormeiyhbensamíd, _ _ N- [2- ({(3S ,4 S)-4-hydroxi- 1 -[4-hydroxi-4-(3-metozcifenyl)cyklohcxyflpyrrohdm-S- y1}arníno)-2-oxoctyI]-3-(trifluormetyhbensarnid, _ _ N-[2-({(3S,4S)-4-hydroxi- 1-[4-hydroxi-4-(Z-metozcifenyl)cyklohexyllpyrrohdm-S- y1}axnino)-Z-oxoetyll-B-(triíluormetyhbensamid, _ _ N- [2-({(3S,4 S)-4-hydroxi- 1-[4-hydroxi-4-(3v,4-mety1endioxifenyl)cyklohexyflpyrrohdna- 3-y1}axr1íno)-2~oxoety1]-3-(trifluonnetyhbensarníd, _ _ , N- (2-{[(3S ,4S)-4 -hydroxi- 1-(4-hydrozd-4-pyridin-3-ylcyklohexyflpyrrohdmß- y1]amíno}-2-oxoety1)-3-(trifluormetyhbensamid, _ _ N-(2-{[(3S,4S)-4-hydroxi- 1 -(4-hydrozd-4-pyridin-4-ylcyklohexyhpyrrohdln-3- y1]arnino}-2-oxoety1)-S-(trífluorrnetyhbensalnid, _ _ N- (2-{[(3S,4 S)-4-hydrozd- 1-(4-hydrozci-4-pyridin-Z-ylcyklohexyhpyrrohmn-3- yl]amino}-2-oxoety1)-S-(trifluormetyhbensamíd, _ _ N- [2- ({(3S ,4S)-4 -hydroxi- 1-[4-hydroxí-4-(ó-rnetozdpyridjn-3-yl)cyklohexyflpyrrqhdm- 3-y1}a.rnino)-2-oxoetyl] -B-(trifluonnetyhbcnsamid, _ _ _ N- [2- ({[3S,4S)- 1 -[4-(ö-etoxipyridín-S-y1)-4-hydroxicyk1ohexy1]-4-hydrox1pyrro11d1n-3- y1}amino)-Z-oxoetyl]-S-(trífluorrnetyhbensamid, _ N-(2-{[(3S,4S)- 1 -(4-cyano-4-feny1cyk1ohexy1)-4-hydroxipynolidírm-S-yflammcfi-Z- oxoetyl)-iš-ürifluormetyhbensamid, _ N-[2-({(3S,4S)- 1-[4-(4-fluorfeny1) cyklohexyfl-4-hydroxipyrrolidin-3-y1}am1no)-2- oxoetyH-S- (trifluormetyhbensaxníd, _ N- (2-{[(3S,4 S)-4-hydroxí- 1-(4-pyridin-Q-ylcyldohexyhpyrrolidin-3-y1]anuno}-2- oxoetyl)-ß-(trífluorrnetyhbensamíd, N-{2-[((3S,4S) -4-hydroxi- 1 -{4-[3-(trífluonnety1)- lH-pyrazol- 1- _ yl] cyklohexyhpyrrolidín-B-yl)amino]-2-oxoety1}-3-(trifluonnetyhbensarnld, N- [2- ({(3S ,4 S) - 1 - [4- (3 -fluorfeny1) cyk1ohexyl]-4~hydroxípyrro1idín- 3-y1}arnino)-2- oxoetyl]-S-(trifluormetyhbensarnid, _ N- [2- ({(3S,4S)- 1 - [4-(4-k1orfeny1)cyk1ohexy1] -4-hydroxipyrro1idin-3-y1}a1níno)-2- oxoetyl] -3- (trifluorrnctylbensaxnid, N- [2-({(3S,4S) - 1 -[4-(3-klorfenyhcyklohexyl]-4-hydroxipyrrolidin-3-yl}amino)-2- oxo etyl]-ß-(trifluormetyhbensanaid, N- [2-({(3S,4S)- 1 -[4-(4-brornfeny1]cyklohexyfl-4-hydrozci-pyrrolidin-3-y1}amino) -2- oxoetyl]-B-(trifluonnetyhbensaxníd, N-[2-({(3S,4S)- 1-[4-(3-broxrxfenyl)cylclohexyl1-4-hydroxipyrro1idjn-3-y1}an1ino)-2- oxoetyl]-S-(trífluormetyflbensamid, _ N- [2-({(3S,4S)-4-hydrozd- 1 -[4-(4-mety1feny1)cyk1ohexy1] -pyrrolídin-3-y1}ami.r1o)-2- oxo etyl] -S-(triflu ormetyhbensamíd, N- [2-({(3S,4S)-4~hydroxi- 1-[4-(3-metyIfenyUcyklohexy1]pyrro1idin-3-y1}amino)-2- oxoety1}-3-(trífluormetyhbensamid, N- [2-({(3S ,4S)-4-hydroxi- 1 -[4- (2-mety1feny1)cyklohexyflpyrrolidin-S-yßarnino)-2- oxoetyl]-3-(trifluormetyflbensamid, N-[2-({(3S,4S)-4-hydroxí- 1-[4-(4-metozcifenyhcyklohexyflpyrrolidin-S-yßamino)-2- oxo etyl] -S-(trífluorrnetyhbensaxníd, N- [2-({(3S,4S) -4-hydrozci- 1-[4-(3-metoxifenyhcyklohexyflpyrrolidin-S-yßamino)-2- oxoety1]-3-(trifluormetyhbensamid, N-[2-({(3S,4S)-4-hydroxi- 1-[4-(pyridín-4-y1)cyk1ohexy1]pyrro1idin-3-yl}amino)-2- oxoetyH-S-(trifluormetyhbensaxnid, ' N-[2-({(3S,4S)-4-hydroxi- 1-[4-(pyridin-2-y1)cyklohexyflpyrrolidín-S-y1}aInino)-2- oxoctyl]-S-(trifluormetyflbensamid, 1 N-[2-({(3S,4S)-4-hydroxí- 1-[4-(5-mety1pyrídín-2-yl)cyklohcxyflpyrrolídin-S-yßamino)- 2-øxoetyl]-B-(trífluormetyhbensamid, 529 361 134 N-[z- mspfsy-flf-hydmxi- 144-(6-me1y1pyfidin-2-y1)<=y1<1°hß>wf°l1d1n-3-y1}a1n1n°)- 2-oxoety1]-3-(trifluonnetyhbensarníd, _ _ _ N-[2-({(3s,4s)-4-hydmxi- 144-(kinolm-flf-yl)cyklohexyn-pyrr011d1n-3-y1}amm0)-2- oxoetyH-S-(trifluonnetyhbensarnid, _ _ _ N-[2-({(3s,4s)-4-hydr0x1- 1-[4-(ßf-trifluonnerylfenyl)cy1<10hexy11pyrwnd1n-3-y1}amm°)- Z-oxoetyl]-3-(t1ífluormety1)bensamid, _ _ N-[2- ({(3S,4S)-4-hydroxí- 1 -[4- (3-t1ii1uormety1feny1) cyk1o-hexyl]pyrro11d1n-3- y1}arnino)-2-oxoetyH-S-(trifluorrnetyl) -bensamíd, _ _ _ N- [2-({(3S ,4S)-4-hydroxi- 1 -[4-(2-trifluonnety1feny1)cyk1ohexy1]pyrrohd1n-3-y1}am1n°)' 2-oxoety1]-S-(trífluorrnetyhbensarnid, _ _ N- [2- ({(3S ,4S)-4-hydroxi- 1 -[4- (3 A-metylendíoxifenyl)cyklohexyllpyrrohdln-S- y1}a1nino)-2-oxoety1]-3-(trifluørrnetyhbensarnid, _ _ N-{2-[((3S ,4S)-4-hydroxí- 1 -{4-[3- (mety1)- lH-pyrazol- 1 -y1] cyklohexyßpyrrohdm-S- y1)arr1ino]-2-oxoety1}-3 -(trifluormety1)bensamid, _ _ _ N- [2- ({(3 S ,4S)- 1 -[4-(3, S-dímetyl- lH-pyrazol- 1-yl)cyklohexyl]-Jï-hydroinpyrrohdm-S- y1}a1*níno)-2-oxoety1]-S-(trifluormetyflbensamíd, _ _ N-(2-{{(3s,4s)-4-hydmx1- 1 -(sH-spir0[2-bens0mran- 1,1'-cy1<1°hexan1-4'-y1)1>yrf°hd1fl- 3-y1]am1'no}-2-oxoetyl) -S-(trifluorrnetyhbensarníd, _ _ _ N- (2-{[(3 S,4S)-4-hydroxí- 1 -spirqcyklohexan- 1 , 1'-inden]-4-ylpyrro1id1n-3-yl]anunø}- 2-oxoety1)-S-(trifluorrnetyhbensarnid, _ _ _ N- (2-{[(3 S ,4S] - 1 -(2',3'-d1'l'1ydrospiro[cyklohexan- 1 , 1'-inden]-4-y1)-4-hydrox1pyrrohd1n- S-yl]arníno}-2-oxoety1)-S-(trífluormetyhbensamíd, _ N- (2-{[(9S)-7- (4-hydrozci-ft-fenylcyldohexyfl- 1-oxa-7-azaspiro[4 ,4]non-9-y1]annno}-2- oxoetyl) -S-(trífluorrnetyhbensarnid, _ N- (2 -{[(3S,4S)-4-etoxí- 1- (4-hydroxi-4-fenylcyldohexyl)pyrrolídin-3-yl]ammo}-2- oxoety1)-3- (trifluormetyhbensamíd, _ N- [2-({(3S,4S)- 1 - [4-(4-cyanofeny1)-fit-hydroxicyklohezcyl]-4-etoxipyrro1íd1n-3- yßarnino) -Z-oxøetyl]-ß-(trífluorrnetyhbensamid, _ _ N- [2-({(3S,4S)- 1 -[4-(4-cyanofeny1)-4-hydrozzicyklohexyl]-4-etoxipyrro11d1n-3- y1}amino)-2-oxoety1]-S-(tñfluonnetyhbensarxlid, _ _ N- [2- ({(3SA,4S)-4-etoxí- 1 -[4-hydroxi-4-(1 -oxidopyrídin-4-yhcyklohexyflpyrrohdan-S- y1}amino) -Z-oxoetyl]-B-(trifluonnetyhbensaxnid, _ N- [2- ({(3S ,4S)-4-etoxi- 1-[4-hydroxí-4-(4-mety1feny1) cyk1ohexy1]pyrro1id1'n-3-y1}am1no)- 2- oxoety1]-3-(trífluormetyhbensaxnid, N- [2-({(3S,4S)-4-etoxi- 1 -[4-hydroxi-4-(4-metoxifenyl)cyklohexyflpyrrolidin-S- y1}amino)-2-oxoety1]-S-(trífluormctyhbensaznid, N- [2-({(3S,4S)-4-ctoxi- 1 -{4-hydroxí-4- (3-metoxifenyhcyklohexyflpyrrolídin-S- y1}amíno)-2-oxoetyl]-S-(trifluormetyhbensamid, N- [2- ({(3S,4S)-4-etozci- 1-[4-(4-fluorfeny1)-4-hydrozcicyldohexyflpyrrolídin-3-y1}amino)- 2-oxoetyl]-S-(trífluorrnetyhbensanlid, N- [2- ({(3S ,4S)-4-etoxi- 1 -[4-(3-fluorfeny1)-4-hydroxi-cyklchexyllpyrrolidin-S- y1}amíno)-Z-oxoetyl]-S-(trifluorrnetyhbensamid, _ N-[2- ({(3S ,4S)-4-etoxi- 1 - [4-(4-k1orfeny1)-4-hydroxícyklohexyl]pyrrolidin-S-y1}annnc)- 2-oxoety1]-ß-(trífluormetyhbensarnid, _ _ N- [2- ({(3S,4S)-4-etøxi- 1 - [4-hydrozci-4-(ß A-metylendíoxifenyí)cyklohexyflpyrrohdm-S- y1}a1nino)-2-oxoety1]-S-(trifluorxnetyhbensamid, _ _ _ _ N -[2- ({(3S,4S)-4-etoxi- 1 - [4-hydrozci-4- (pyridjn-Z-yl)cyklohexyHpyrrohdm-S-yßammo)- 2-oxoety1]-S-(trifluorrnetyhbensarnid, N-[2- ({(3 S,4S) -4-ctoxi- 1 -[4-hydroxí-4-[pyrídin-S-yl)cyklohexyflpyrrolídin-S-yßamino) - Z-oxoetylj-ß-(trifluonnetyhbensaxníd, , N- [2- ({(3 S ,4S) -4-etoxí- 1 - [4-hydroxí-4- (pyridjn-4-yl)cyklohexyflpyrrolidin-S-y1}amin0) - 2-oxoetyfl-S-(trifluormetylflaensamid, 529 361 135 N- [2- ({(3S ,4S)-4-etoxi- 1- [4-hydrozd-4- (metylpyridin-2-y1}cyk1ohexyl]pyrro1íd1n-3- y1}axrn'no)-2-oxoety1]-S-(trifluonnetyhbensamid, _ _ N-[2-({(3S ,4S)-4-etoxi- 1 -[4-hydroëzí-4-(S-metylpyridín-Z-yl)cyklohexyflpyrrohdm-S- y1}amino)-2-oxoety1]-3-(trifluørmetyl)bensamid, _ _ N-[2- ({(3S ,4S)-4-etoxí- 1 -[4-hydroxi-4-(6-mety1pyridin-2-y1)cyklohexyHpyrrohdm-S- y1}amíno)-2-oxoetyl]-S-(trifluorrnetyhbensamíd, _ _ N- [2-({(3S ,4S)-4-etoxí-4-[ l-hydrofci-4- (ö-metoxípyridin-S-yl)cyklohexyljpyrrohdlnß- y1}an1ino)-2-oxocty1]-S-(trifluorrnetyhbensamíd, _ _ N- [2- ({(3S ,4S)-4-etozd- 1 -[4-hydroxí-4-(1-oxidopyrídin-Z-yl)cyklohexyllpyrrohdxn-S- y1}a1nino)-2-oxoety1]-S-(trifluorrnetyhbensarníd, 1 _ _ N- [2- ({(3S,4S)-4-etoxi- 1 - [4-hydroxi-4-( 1 -oxidopyridin-S-yl)cyklohexyllpyrrohdm-B- y1}arníno)-2-oxoety1]-S-(trifluormetyhbensamid, _ N- [2- ({(3S,4S)-4-etoxi- 1- [4-hydroxi-4- (kinolin-4-yl)cyklohexyflpyrrolidin-S-ylhmmo)- Z-oxoetyfl-S-(trífluormetyl)bensamid, _ N-[Q- ({(3S ,4S)-4-etoxi- 1 - [4-(3-cyanofeny1)-fil-hydroxicyklohexyflpyrrolidnï-S- y1}a_rnino)-2-oxoetyI]-3-(trifluormetyhbcnsaxrxid, N- [2- ({(3S,4S)-4-etoxi- 1 -[4-hydroxí-4-(3- _ metylarninokarbonylfenyl)cyklohexyflpyrrolidin-S-y1}ammo)-2-oxoety1]-3- (trifluorrnetyhbensamid, N- (2-{[(3S,4S) -4-etoxi- 1- (4-pyridin-4-y1cyklohexy1)pyrrolídin-S-yl]amino}-2-oxoety1)- 3 -(trífluonnety1)bensamíd, N-(2-{[(3s,4s)-4-eu>n- 1 - (4-pyndin-s-ylcyklohexynpynondin-s-yllammoyz-oxøetyfl- 3 -(trífluorrnety1)bensamid, N- (2-{[(3S,4S)-4-etoxí- 1 - (4-pyridin-Z-ylcyklohexyflpyrrolidin-3-y1]a1níno}-2-oxoetyl)- S-(trífluormetyhbensaznid, _ N- [2- ({(35,4S)-4-etoxi- 1 - [4-( 1 -oxidopyridin-4-yl)cyklohexyflpyrrolidjn-3-y1}am1no)-2- oxoety1]-3-(trifluormetyhbensamíd, N -[2-[{(3S,4S)-4-etozd- 1- [4-( 1 -oxídopyrídin-3-yhcyklohexyflpynolidjn-3-y1}amino)-2- oxoety1]-3- (trifluorrnetyhbensamid, N- [2-({(3S,4 S)-4-etoxí- 1- [4-(1 -oxidopyridin-Z-yl)cyklohexyllpyrrølidin-3-y1}amino)-2- oxoetyl)-3-(txífluonnety1)bensamid, _ N- [2- ({(3S ,4 S) -4-etoxí- 1 -[4-(ö-metozcípyridin-S-yl)cyklohexyl]-pyrrolidin-3-yl}ammo)- Q-oxoetyl]-S-(tñfluorrnetyhbensamid, N -{2-[( (3 S, 4 S) -4-etoxí- 1 - {4-[4- (morfo1in- 4-ylkarbony1)feny1]cyklohexyßpyrrolídin-S- yl) amíno]-2-oxoety1}-3-(trifluorrnetyhbensàxnid, ' N-{2-[((3 S,4S)-4-etoxi- 1 -{4-[5-(morfolin-4-ylkarbonyl)pyridin-2- _ yl] cyklohexy1}pyrro1idjn-3-y1) amino]-2-oxoety1}-3-(trifluorrnetyßbensamld, N-{2-[((3 8,48) -4-etoxi- 1 -{4-[6-(morfolin-Ål-ylkarbonyß-pyridin-S- _ y1]cyklohexyßpyrrolidín-3-y1)amino]-2-oxoety1}-3- (trífluormetyhbensamxd, N-{2-[((3S,4S)-4-etoxi- 1-{4-[4-[4-mety1piperazin- 1- ylkarbonyl)fenyl]cyldohexyßpyrrolidín-S-ylyexmino]-2-oxoetyl}-3- (triflu ormetyhbensamíd, N- [2- ({(3S,4S)-4-etoxi- 1 -[4-(3-mety1- lH-pyrazol- 1 -y1)cyk1ohexy1]pyrro1ídin-3- y1}amino)-2-oxoety1]-3-(trífluormetyhbensarnid, N-[2-({(3S,4S)-4-etoxi- 1-[4-(3-trífluormetyI- lH-pyrazol- Lyhcyklohexyflpyrrolidin-S- y1}amíno) -Z-øxoetyl] -S-(trífluorrnetyflbensamid, N- (2-{[(3S,4S)-4-etoxí- 1- (3H-spiro]-2-bensofuran- 1 , 1ïcyklohexan]-4'-y1}pyrro1idin-3- y1]a1nino}-2-oxoety1)-S-(tñHuOnnetyIJbenSaInid, _ _ _ N- (2-{[(3S,4S)-4-etoxí- 1 -spirolcyklohexan- 1, 1'änden]-4-y1pyrrohdm-3-y1]ammo}-2- oxoetyl) -S-(triflu ormetyhbensarnid, N- (2-{[(3S,4S)- 1-(2 ' ,3'-dihydrospiro[cyk1ohexan- 1 , 1 änden]-4-y1)-4-etoxipyrro1ídin-3- yl]arnino}-2-oxoety1) -S-(trifluormetyhbensamid, 1529 361 136 N- [2-({(3S ,4S)- 1 -[4-hyd.rozci-4-(1-ofzidopyridm-Ål-yl)cyklohexy1]-4-propoxípyrrolídjn-3- y1}a1níno)-2-oxoety1]-3-(trífluormetyhbensamid, _ _ _ N- I2- ({(3S ,4S)- 1 -[4-hydro:ci-4-(pyridin-4-y1)cyklohexyll-4-propoxxpyrrohdJn-ß- y1}arníno)-2-oxoetyll-ß-(trifluonnetyhbensanxid, N-[2- ({(3S,4S)~ 1 -[4-hydroxí-4-(pyrídin-S-yl)cyklohexy1]-4-propoxípyrro1idjn-3- y1}arnino)-2-oxoety1] -3- (trifluormetyhbensamid, _ _ _ N- [2- ({(3 S , 4S) - 1 -[4-hydroxi-4- (pyridin-Z-yl) cyklohexy1]-4-propoxnpyrrohdxnß- y1}an1íno)-2-oxoety1]-ß-(trífluormetyhbensamid, _ _ _ N- [2- ({(3 S ,4S) - 1 -[4-hydroxi-4- (1dno1in-4-y1) cyklohcxyfl-4-propompyrro11d1n-3- y1}amino)-2-oxoety1]-3-(trifluonnetyhbcnsarníd, _ _ N-[2- ({(3S,4 S) - 1 -[4-hydIoxi-4-(ömnetoxipyridjn-S-yl)cyklohexyl]-4-propoxipyrrohdln- 3-y1}amino)-2-oxoetyl]-S-(trifluorrnetyhbensarnid, N- [2- ({(3S,4S) - 1 -[4-hydroxi-4-(ßf-metylpyñdin-Z-yhcyklohexyl]-4-propozdpyrrolídin-3- y1}amíno)-2-oxoety1]-B-(trífluormetyhbensamid, _ _ _ N- [2- ({(3S,4S)- 1 -[4-hydroxí-4-(S-metylpyridin-Q-yl)cyklohexyl]-4-propompyrrohd1n-3- y1}amino)-2-oxoety1]-3-(trífluormetyhbensamid, _ _ _ N- [2 - ({(3 S ,4S) - 1 - [4 -hydroxi-4- (6 -mety1pyñdín-2-yl) cyklohexyl]-4-propompyrrohd1n-3- y1}arnino)-2-oxoety1]-3- (trífluormetyhbensamíd, _ _ _ N- [2- ({(3S ,4S)- 1 -[4-hydroxí-4-(ö-metorzípyrídin-2-yl)cyk1ohexy1]-4-propox1pyrrohd1n- 3 -yl}arnino) -Z-oxoetyl]-S-(trífluormetyhbensamid, N-[2-({(3S ,4S)- 1 -[4-hydroxi-4-( 1 -oxidopyrídin-S-yl)cyklohexyl]-4-propozdpyrrolidin-3- y1}amíno)-2-oxoety1]-3-(trifluormety1)bensarníd, N-[2-({(3S,4S)- 1 -[4-hydroxi-4-fenylcyklohcxyfl-4-propoxipyrro1idin-3-y1}axnino)-2- oxoetyl]-S-(trifluormetyh-bensarníd, N- [2- ({(3S,4S)- 1- [4-hydroxcí-4-(4-metozdfenyl)cyklohexyl]-4-propoxipyrro1idín-3- y1}amino) -2-oxoety1]-S-(trifluormetyhbensaxnid, _ _ _ N- [2- ({(3S ,4S)- 1 - [4-hydrozd-4-(3 ,4-metylendíoxífenyhcyk1ohexy1]-4-propo:c1pyrro11d1n- 3 -y1}aIníno)-2-oxoety1]-S-(trífluormetyhbensarnid, N- (2~oxo-2- [(3S,4S)-4-propoxi- 1-(4-pyridin-S-ylcyklohexyhpyrrolidinß- yl]amino}ety1)-S-(trifluormetyhbensarnid, _ N- (2-oxo-2-[(3 S,4S)-4-propozd-1-(4-pyridin-flt-ylcyklo-hexyhpyrrolidln-3- y1]a.mino}ety1)-S-(trifluonnetyhbensarnid, N- [2-({[3S,4S)- 1- [4-(3-metyl- lH-pyrazol- 1-y1)cyklohexyfl-fif-propoxipyrrolidin-S- yl}arníno)-2-oxoety1]-S-(trifluormetyhbensaxníd, _ _ _ N-[2- ({(3S,4 S)- 1 -[4-(3 ,5-dírnety1- lH-pyrazol- 1-y1)cyk1ohexy1]-4-propox1pyrrohd1n-3- y1}arnino)-2-oxoety1]-S-(trifluorrnetyhbensamid, N- (2-oxo-2-[(3S,4S)-4-propozd- l-(SH-spíro-Z-bensofuran- 1 , 1'-cyklohexan]-4'- ynpyrrolidin-S-y1]amíno}ety1)-S-(trífluormetyhbensamíd, _ _ N-(2-oxo-2-[(3S ,4S)-4-propoxí- l-spirqcyklohexan- 1 , 1'-inden]-4-y1pyrrohdm-3- yl]arníno}ety1)-S-(trifluormetyhbensanxíd, N-({(3R) - 1 -[4-hydroxi-4-(6-metoxipyridin-3-yl)cyk1ohexyl]-pyrrølídin-B- ylkarb amoy1}mety1)-S-trífluormetylbensaxnid, N-(2-{[(3R) - 1 -(4-hydroxí-4-pyridin-Z-yIcykIoheXyDpyrroIidin-S-y1]amino}-2-oxoety1)-3- (trífluorrnetyhbensaxnid, _ N - [({(3R) - 1- [- (Ö-azetídin- 1 -y1pyridin-3 -yl) ~4-hydro:<ícyklohexy1]pyrro1idín-3-y1}a1mno)- 2-oxoetyl]-S-(trífluorrnetyhbensamíd, N-[({(3R) - 1 -[- (5-cyanopyridin-Z-yl)-4-hydroxicyk1ohexyH-pyrro1idjn-3-y1}amínø)-2- oxo ety1]-3- (trifluormetybbensamid, N- [2- ({(3 R) - 1 - [4- (6 -cyanopyridin-Iš-yl)-4-hydroxicyklohexy1[pyrrolídjn-S-yßaznínoy2- oxoetyl] -3- (trífluonnetyhbensamid, _ N -{2- [((3R) - 1 -{trans-4-hydroxi-4- [5-(metoxímetyl)pyridin-Z-yflcyklohexyßpyrrolidm- 3 -y1) arnino] -2-oxoetyl}-3-(trífluormetyhbensarnid, 1 529 561 137 N-{2-[((3R)- 1-{4-hydroxi-4-[5-( l-hydroxi- 1 -metjfletyhpyridin-Z-yl- [cyklohexyßpyrrolidín-B-y1)a1nino]-2-oxoety1}-3-(trifluormety1)bensamíd, N -(2~{[(3R)- 1- (4-{5-[(dímetylarnínohnetyflpyridin-2-y1}-4- _ hydroxícyklohexyl)pyrrOIidin-S-yHamÅnQ-Z-oxoetyl)-B-(trifluørmetylfläfifl-Sflïflld. N-(2-{[(3R)- l -(4 -hydrozd-4-pyfidin-3-ylcyklohexyflpyrrolidín-S-yl]amino}-2-oxoetyl)-3- (trifluormetyflbensaxnid, » N- (2-{[ (3R)- 1-(4-hydrorcí-4-pyridin-4-y1cy1dohexyDpyrro1ídin-3-yl]amino}-2-oxoetyl)-3- (trifluonnctyhbensaxnid, _ N- [2-({(3R)- 1- [4-hydroxi-4-(6-metylpyridín-2-yl)cyk1ohexy1]pyrrolidjn-3-y1}am1no)-2- oxoetyl]-S-(trifluormetyhbensaxnid, _ N -{2-({(3R)- l- [4-hydroxi-4-(S-metylpyridin-Z-yl)cyklohexyflpyrrolidin-ß-yßammo)-2- oxoety1]-3- (trifluormetyhbensarrxid, N- [2- ({(3R) - 1 -[4-hydIoxi-4-(4-metylpyridin-2-yl)cyklohexyflpyrrolídin-S-yßamino)-2- oxoetyl]-3- (trifluonnetyhbensalníd, N- [2-({(3R)- 1- [4-hydroxi-4~( 1-oxidopyridjn-Q-yl)cyklohexyllpyrrolidin-S-yßamjno)-2- oxoety1]-S-(trifluormetyljbensanxid, N- [2- ({(3R) - 1 - [4-hydroxi-4-( 1-oxídopyrídin-3-y1)cyk1ohexy1]pyrro1ídin-3 -y1}amino) -2- oxoetyl]-S-(trifluonnetyflbensamid, N- [2- ({(3R)- l-[4-hydroxi-4-(1-ozddopyrídín-flf-yhcyklohexyl]pyrrolidin-S-y1}amino)-2- oxoetyl] -3- (trífluormetylflnensaxnid, _ N-[2- ({(3R)- 1- [4-hydroxi-4-(ö-rnetoxipyridin-2-y1)cyklohexyflpyrrolidin-S-yhaunno)-2- oxoety1]-3- (trifluorrnetyhbensamíd, N- [2- ({(3R) - 1 -[4-hydroxi-4-(kino1ín-4-y1) cyk1ohexy1]pyrro1idin-3-yl}amino)-2-0xoety1]- 3- (trifluormetyhbensarnid, N- [2- ({(3R) - 1 -[4-(4-cyanofeny1)-4-hydroxícyklohexyllpyrrolidjn-S-yßamino)-2- oxoetyH-S- (trifluorrnetyßbensamid, N- [2- ({(3R) - l -[4-(3-cyanofenyl)-4-hydrczcicyklohexyllpyrrolidin-3-yl}a1:nino)-2- oxoetyl] -B-(trifluormctyhbensamid, _ _ N- (2-{[(3R] - 1 - (4-hydroxí- 4~{4-[(metylamino)karbonyflfenyßcyklohexyl)pyrrolidln-3- yl] amino}-2-oxoetyU-S-(trifluormetyl)bensamíd, _ N- (2-{[(3R) - 1 - (4-{4- [(etylarníno)karbonyl]feny1}-4-hydroxi-cyk1ohexyUpyrro1id1n-3- y11amino}-2~oxoetyl)-S-(trifluorrnetyhbensamid, _ _ N- (2-{[(3R}- l -(4-hydroxi-4-{4-[(isopropylamino)karbønyflfenyßcyklohexyl)pyrrohd1n- 3-y1] amino}-2-oxoety1) -S-(trifluorrnetyhbensarnid, _ _ N- (2-{[(3R)- 1 -(4-{4-[(tert-butylarnínqkarbonyl]feny1}-4-hydrozcícyklohexyflpyrrohdm- S-yl]amino}-2-oxoety1)-S-(trifluonnetyhbensamid, N- ( 2-{[( SR) - 1 - (4-(4- [ (dímetylamino)karbonyflfenyHA-hydroxicyklohexyl)pyrrolidin-B- yl] a1nino}-2-oxoety1) -S-(trifluor-metyhbensarnid, _ N- (2-{[(3R)- 1- (4-{4-[ (azetidin- 1 -yl)karbonyl]feny1}-4-hydroxi-cyk1ohexyhpyrro1id1n-3- yl] amíno}-2-oxoety1)-3- (trifluonnetyhbensamid, N- (2-{{(3R) - l-(4-hydrozci-4-{4-[(pyrrolídin- 1-y1)karbonyflfenyßcyklohexyl)pyrrolidin-S- yl] arníno}-2-oxoety1)-S-(trifluormetyhbensamid, _ N - (2-{[ (SR) - 1 - (4 -hydrozcí-4-{4-[ (morfolín-4-yl)karbonyllfenyßcyklohexyl)pyrrolidm-3- y1} arníno}-2-oxoety1)-S-(trífluormetyhbensamid, _ _ _ 4- ( 1 -hydroxi-4-{(3R)-3-[({[3-(trifluorrnetyhbensoyflamincåacetyhannnolpyrrohdm- l- yßcyclohexyl) -NNQ-trimetylbensarnid, N -{2-[((3R) - 1-{4-hydroxi-4-[3-mety1-4-(pyrrolidin-1- ylkarbonyhfenyl]cyk1ohexy1}pyrro1idin-3-y1)anfln0]-2-0Xoety1}-3- (trifluormetyhben samid, 2-fluor-4-( 1 -hydroxi-4-{(3R)-3-{({[3- (triflu ormetyl)ben soy1]amino}acety1) amínohayrrolídin- 1 -y1}cyk1ohexy1)-N,N- dimetylbcnsamid, 529 361 138 N-[2-({(3R)-1-[4-hydroxí-4-(4-{[(2,2,2- _ trífluoretyl)a1nino]karbony1}feny1)cyklohexy1]pyrro1ídin-3-y1}ammo)-Z-oxoetyllß- (trifluorrnetyhbensaxnid, 2-fluor-4-(1-hydroxi-4-{(3R)-3-[({[3- (tñfluormetyl)bensoyl]amino}acety1)amino]pyrro1idín- 1 -y1}cyklohexy1) -N- metylbensamid, N-ety1-2-fluor-4-(1-hydroxi-4-{(3R)-3-[({[3- i _ (trifluormctyl)bensoy1]an1ino}acetyl) arnino]pyrro1idin-_ 1 -y1}0ykl0hCX_Y1)bCI1SaII_11<-f-, 34 1-hydIOmA-qslæ-sms-(trifluormetynbensoynamm0}acefy1)ammo1pyrr°hd1fl-1- yßcyklohexyl)-N-metylbensamíd, _ _ _ _ s-(1-hyar<>x1-4-{(sR)-s-[(gs-(mfluørmerylybensoyuammqacefyl)ammøIPYHOHdIH-1- yßcyklohexyl)-NN-dimetylbensamid, _ _ _ 3-( 1 -hydrofi-4-{(3R)-3 -[({[3-(trifluor-rnetyl)bensoyl]arrfino}acety1)an'nno]pyrrohd1n- 1- y1}cyklohexyl)-4-metoxi-NN-dimetylbensarnid, _ _ _ s-(1-hydr0m-4-{(sR)-s-[({[s-(trifluonnetynbensoyqaminomcetynannnolpyrwhdlfl-1- yflcyklohcxyl)-4-metozcí-N-metylbensarnid, N-[2-({(3R)-l-[4-hydrozd-4-(3- _ _ _ {[(mety1an1íno)karbony1]amino}fenyl)cyklohexyllpyrr0lldlfl-3fynaïnm0)'2'°X0CW1]"3' (trífluonnetyhbensaxnid, _ _ N-[z-(gsay1-[4-hydr0m-4-(6-morfoßn--r-ylpyfidin-S-yl)vyklflhexyllpyrrøhdln-S- y1}amino)-2-oxoetyU-3-(trífluorrnetyl)bensarxlid, _ _ _ N~{2 - [ ((3 R) - 1 -{4- [6- (dimetylarrflno) pyridín-S-yl] -ßhydromcyklohexyßpyrrohdln-S- yl)amino]-2-oxoety1}-3-(trifluorznetyhbensamid, _ _ _ N-Q-msay-1-yflfhydron--x-[a-(isøpropy1ammo)pyriain-s-y1yøy1<1°hexy1}1>yrr°hd1n-3- yl)amino]-2-oxoety1}-3-(trifluormetyßbensamid, _ _ N-{2-[((3R)- 1 -M-hydroxí-flï-[ö-(pyrrolidin- 1-yhpyridin-B-yllcyklohcxyßpyrrohdm-S- y1)arníno]-2-oxoety1}-3-(trifluorrnetyhbensarnid, _ _ _ N-{2- [((3R)- 1-{4-[6-(cykløpropylanfinmpyridín-S-yl]-4-hydrozc1cyldohezcyßpyrrohd1n-3- yl)arrüno]-2-oxoety1}-3-(trifluormetyhbensamid, _ _ _ N- [2- ({(3R)- l-[4-(ö-etozdpyridin-ß-yl)-4-hydroxícyk1ohexyl]pyrro11d1n-3-y1}am1no)-2- oxoety1]-3-(trifluormetyhbensarnid, _ _ N-{2-[((sR)- 1-{4~[6-(2-flu0re1;0xi) pyridin-3~y1]-4-hydr°=fi°y1<1°he>yrf°11d1I1-3- yl)amino]-2-oxoety1}-3-(trifluormety1)bensan1id, _ _ N-{2-{((3R)-1-{4_[6-(2,2-diflu0fet0xi)pyr1djn-3-y11-4-hydf0m-cyk1ohexy1}pyrr°hd1n-3- y1)aInino]-2-oxoety1}-3-(trífluormetyl)bensamid, _ _ N -{2-[ ((3R)- 1-{4 ~hydroxi-4~[6-(2,2 ,2-trifluoretoxÜpyñdin-S-yflcyklohexyßpyrrohdm-S- y1)axnino]-2-oxoety1}-3-(trifluormetybbensamid, _ N- (2-{[(3R)- 1-(4-hydroxi-4-fenylcyldohexyhpyrrolidin-S-yl]ammo}-2-oxocty1)-3- (trifluormetyhbensarnid, _ _ N- [2-({(3R)- 1-[4-hydrozci-4-(4-mctylfenyl)cyk1ohexy1]pyrro1id1n~3-y1}a1n1no)-Z-oxoetyfl- S-(trífluormetyhbensamid, _ _ _ N-[z-(qsxzy1-[4-(4-fluorfenynJßhydromcymøhexyl]~pyno11an1-3-y1}amm<>)-Z-OXOCWII- B-(trífluormetyhbensaxnid, _ _ _ N-[z-(gsm-1_[4-(3-fluorfenyn-ßfhydfoxicymohexyl]pyrmhmn-s-ynanunv)-2~°X°°fy1l- S-(trifluorrnetyhbensamid, _ _ _ N- [2-({(3R)- 1 -[4- (Q-fluorfcnyl) -4-hydroxicyldohexyl]pyrrohd1n-3-y1}an'nnø)-Z-oxoetyll- S-(trífluormetyhbensanlíd, _ _ N-[z-(flslzy-1-[4-(4-b1-0mfeny1)-4-hydroxicyldohæcyllpyrrølidln-B-Yßflmmfl)-Z-OXOCWII- S-(trifluormctyhbensaxnid, _ _ N-[2-({(3R)- 1-[4-(3-brornfeny1)-4-hydrozcícyklohexyl]-pyrrolídm-S-yßammo)-2- oxoety1]-3-(trifluorrnetyhbensamid, 529 361 139 N- [2-({[3R)- 1- [4-(4-klorfenyl]-4-hydroxicyk1ohexyHpyrro1idin-3-yl}amino)-Z-oxoetyfl- 3 - (tríflu ormetyhbensarníd, N- [2-({(3R)- 1 -[4-(3-k1orfeny1)-4-hydroxicyldohexyllpyrrolidin-3-y1}amino)-Q-oxoctyl]- S-(trifluormetyhbensarnid, N-[2-({[3R) - 1 -[4-hydroxí-4- (4-j odíenyl) cyklohexyllpyrrolídín-S-yßamino)-2-oxoety1]-3- (trífluonnetyhbensarníd, N-{2-[((3 R) - 1-{4-hydroxí-4-[5-(pyrro1idin- l-ylkarbonyflpyridin-CZ- _ yl) cyklohexyßpyrrolídin-S-yl) amíno]-2-oxocty1}-3- (trifluormetyßbensamld, N -{2- [((3 R) - 1 -{4-hydroxi-4-[5-(morfoHn-4-y1karbonyUpyridin-2- n yllcyklohexyHpy-rrolidin-S-y1)amíno]-2-oxoety1}-3-(trifluormetyhbensamd, _ 6-( 1 -hydroxi-4-{(3R)-3-[ ({[3-(trífluormetyl)bensoy1]amino}acety1)amimflpyrrolidm- 1- y1}cyklohexy1)-NN-dímetylnikotínamid, N- [2- ({(3R] - 1 - [4-hydrozci-4-(4-{(mety1amíno)karbony1]- _ anfino}feny1)cyk1ohexy1]pyrro1idín-3-y1}amino)-2-oxoetyl]-3-(trifluormetyhbensaxmd, N-{2-[((3R)- 1 -{4-hydroxí-4-{6-( 1 -hydroxi- I-rnetyIetyDpyfldin-B- i _ ' _ yl]cyk1ohexy1}pyrro1idin-3-y1)amino]-2-oxoetyl}-3-(trifluormetyhbensamm, N-{2-[((3R)- l-{4-hydroxi-4-[4-( Lhydroxi- 1-mety1ety1)feny1]cyklohexyßpyrrolidin-S- yl) arrfino]-2-oxoety1}-3- (trífluormetyhbensazníd, _ _ _ N- {2-{ ((3R)- 1-{4-hydroxi-4-[4-(meto>cimety1)feny1]cyklohexyßpyrrohdm-S-yl) ammo]-2- oxoety1}-3-(trifluonnetyflbensalnid, _ N-{2-[((3R)- 1-{4-[3-fluor-4-(metoximetyhfenyfl-4-hydroxicyklohexyl}pyrrolidm-3- yl) amino]-2-oxoety1}-3-(trifluonnetyhbensamíd, _ _ N- (2-{[(3R)- 1 -(4-{4-[(dímetylamino)metyl]fenyl}-4-hydroxicyklohexyhpyrrohdan-3- y1]amíno}-2-oxoety1)-3-(trifluormetyhbensarnid, N- (2-{[(3R)- 1-(4-{4-[(dimetylanlino)metyl]-3-fluorfeny1}-4- _ hydroxícyklohexyhpyrrolidín-3-y1]an1ino}-2-oxoety1)-3-(trifluormetyhbensamd, N~[2- ({(3R)- 1 -[4-hydroxi-4-( lH-indazol-S-yl)cyklohexyflpyrrolidin-S-yßaxnino)-2- oxoetyl]-3-(trifluormetyhbensamíd, 1 _ N- [2-({(3R) - 1 -[4-hydroxi-4-( 1 -metyl- lH-indazol-S-yl)cyklohexyflpyrrolidznß- yl}amino)-2-oxoetyH~3-(trifluorrnety1)bensa1nid, N -[2-({(3R) - 1 -[4-hydrox1'-4-(2-mety1- lH-índazol-S-yl)cyklohexyflpyrrolidin-B- y1}axnino)-2-oxoety1] -S-(trifluormetyhbensamid, _ _ N ,N-dímety1-4- (4-{[3R) -3- [({[3- (triflu ormetyl)bensoyl]amino}acety1)arnino]pyrrc11dm- 1- yßcyklohexyhbensazníd, _ N-(2-{[(3R)- 1-(4-{4-Kmetylaxninoflcarbonyl]feny1}cyklohexy1)pyrrolidin-3-y1}am1no}-2- oxoetyU-S-(trífluormetyhbcnsamid, _ N- (2-{[(3R)- l -(4-{4-[(rnorfolín-4-y1)karbony1]feny1}cyklohexy1)pyrrolidin-S-yl]anuno}-2- oxoetyl)-B-(trifluormetyhbensamid, _ N- (2-{[(3R) - 1 - (4-{4- Kpiperídin- 1-yl) karbønyl]feny1}cyk1ohexy1)pyrro1idin-3-y1] ammo}- Z-oxoetyh-S-(trífluormetyl)-bensarnid, N-{2- [((3 R) - 1 -{4-{3-fluor-4-(pyrro1idin- 1-ylkarbonyflfenyflcyklohexyßpyrrolidin-S- yl) amino]-2-oxoety1}-3-(trifluormetyhbensarnid, _ _ N-{2-oxo- 2- [ ((3R) - 1 -{4-[5- (pyrrolidín- l-ylkarbonyhpyridin-Z-yl] cyklohexyßpyrrohdm- 3-y1] aInino}ety1}-3- (trifluorInetyU-bensamid, _ _ N ,N-dímety1-6-(4-{(3R)-3- [({[3- (trifluormetyl)bensoyl]amino}acety1)amino]pyrro11d1n- 1- y1}cyk1ohexy1)nikotína1níd, N-{2-[((3R) - 1 -{4-[5-(rnorfo1in-4-y1karbony1)pyridin~2-y1] cyklohexyßpyrrolídín-S- yl) amino]-2-oxoety1}-3-(trifluorrnety1)bensa1níd, N- (2-oxo-2-{[( SR) - 1 -(4 -pyrídin-Z-ylcyklohexyßpyrrolidin-S-yl] amino}e1.y1) -3- (trífluormetyhbensarnid, N- (2-oxo-2-{[(3 R)- 1 - (4-pyridin-B-ylcyklohexyflpyrrolídín-3-y1]anñno}etyl)-3- (trifluormetyhbensarnid, f 529 361 140 N- (2-oxo-2-{[(3R)- 1-(4-pyridin-4-ylcyklohexyl)pyrrolidirl-ß-yl]amino}ety1)-3- (triflu ormetyhbensamíd, N- [2- ({(3R}- 1 -[4-(l-oxídopyridin-2-y1)cyldohexyflpyrrolidin-S-yßamino)-2-oxoety1]-3- (trifluormetyhbensarnid, _ N- [2- ({(3R) - 1 - [4- ( 1 -oxídopyridjn-S-yl)cyk1øhexy1]pyrro1idin-3-y1}am1no)-2-oxoety1]-3- (trífluormetyhbensaxníd, _ N-[2- ({(3R)- 1 -[4-(1 -oxídopyrridin-ßl-yl) cyklohexy1]pyn'o1idin-3-y1}ammo)-2-oxoetyl}- 3 (trifluormetyhbensaxníd, N-[2-({(3R)- 1-[4- (kinolin--ïf-cyklohexyflpyrrclidjn-S -y1}amino)-2-oxoety1]- 3 (trifluorrnetyßbensaxnid, N -[2- ( {[3R)- 1 -[4- (6-metoxípyridín-S-yl)cyklohexyflpyrrolidin-S-y1}amino)-2-oxoety1]-3- (trífluormetyhbensarníd, _ N-[2- ({(3 R) - 1 -[4-(6-rnorfo1in-4-y1pyridin-3-y1)cyldohexyflpyrrolidjn-S-yßarmno)-2- oxoety1]-3-(trífluormetyhbensanfid, _ _ N-(2-{[(3R)- 1 - (4-{4-Kdimetylaxníno)metyl]fenyßcyklohexyhpyrrølidjn-3-y1]am1no}-2- oxoetyU-S- (trifluorrnetyhbensamid, _ _ N-(2-{[(3R)- 1-(4-{5-[(dimetylamino)metyl]pyridín-2-y1}cyk1o-hexy1)pyrrohdJn-3- yl] amino}-2-oxoety1)-3-(trifluonnetyhbensaxnid, _ _ N-(2-{[(sR)- 1 -(4-{s-uaimerylarruno)karbonyupyridin-2-y1}cy1<10hexy1)pyrf°hd1n~3- y1]arnino}-2-oxoety1)-3-(trífluonnetyhbensarnid, _ N-(2-{[(3R)- 1-(4-{4-(hydroxflpyridin-3-y1)metyl]feny1}cyklohexy1)pyrro1íd1n-3- y1]amino}-2-oxoety1)-S-(tñfluormetyhbensaznid, _ _ N- (2-{[(3R) - 1 -(4 -{6-[hydroxí(pyrídin~S-yflmetylpyridin-3-yl}cyk1ohexy1)pyrrohdJn-3- y1]arr1íno}-2-oxoety1)-S-(trifluormetyßbensamid, _ _ N,N-dimety1-5-(4-{(3R)-3-[({[3-(trifluormetyl)bensoy1]amino}acety1)amino]pyrrohd1n- 1- ylcyklohexyhpyrídin-Z-karboxamid, _ _ N- (2-{[(3R) - 1 -(4 -{4-[(4-hydroxipiperidín- 1-yl)karbonyllfenyßcykløhcxyl)pyrrohdxn-B- y1]amino}-2-oxocty1) -S-(trifluonnetyhbensamid, _ _ N- (2-{[(3R) - 1 - (4 -{4- KS-hydroxipiperidin- 1 -y1)karbony1]feny1}cyklohexy1)pyrrohdJn-3- yl] a1nino}-2-oxoety1) -S-(trifluormetyhbensamid, _ _ N- (2-{{(3R) - 1 - (4-{4-[(4-metoxipiperidin- 1 -y1)ka.rbony1]fenyßcyklohexyhpyrrohdm-S- yl]amíno}-2-oxocty1)-3-(trífluonnetyhbensamid, _ _ N- (2-{[(3 R)- 1 -(4-{4- KS-metoxípiperidin- 1 -yl)karbonyllfenyßcyklohexyl)pyrrohdm-S- y1}a.rnino}-2 -oxoety1)-S-(trifluormetyflbensamid, _ _ N- (2-{[(3R) - 1 - (4 -{5- (4 -metoxipiperídin- 1 -karbonyflpyñdjn-Z-yßcyklohcxyflpyrrohdm- 3 -y1] a1nino}-2-oxoety1)-S-(trifluormetyhbensamid, N- (2-{[(3R)- 1 -(4-{6-[(4-metoxipíperídín- 1 -y1)karbony1]pyridin-3- _ yßcyklohexyhpyrrolidin-S-yl]amíno}-2-oxoety1)-3-(trifluormetyßbensarnld, N-(2-oxo-2-{[(3 R)- 1-M-fenoxicyklohexyl)pyrrolidin-3-yl]arnino}etyl)-3- (trifluorrnetyhbensamid, “ N- [2- ({(3R)- 1 -[4- (bensyloxí)cyklohexyl]pyrro1idin-3-y1}amíno)-2-oxcety1]-3- (trifluorrnetyhbensamid, N- (2-{[(3R)- 1 -(4,4-difenylcyklohcxyhpyrrolidin-S-yl]amino}-2-oxoety1)-3- (trífluormetyhbensamíd, N- [2- ({(3R)- 1- [trans-Z-(bensylozci)cyklohexyflpyrrolidin-S-y1}amíno)-2-oxoety1]-3- (trífluormetyhbensamid, N- [2- ({(3R)- 1 - [cis-Z- (bensoylarníno)cyklohexyflpyrrolidin-S-y1}aIníno)-2-oxoetyll-3- (triflu ormetyl) bensamid, _ N-{2-oxo-2-[((3R)- 1 -{cis-2-[(fcny1acety1) anlínolcyklohexyßpyrrolídinß-yl)ammOICtYÜ' 3- (trifluormetyhbensarnid, N- {2- ({(3R)- 1- [cis-Z-(bensylamino)cyklohexyHpyrrolidin-S-yßamíno)-2-oxoety1]-3- (tñfluonnetyhbensarnid, 529 361 141 N- [2- ({(3R) - 1-[4-hydro>ci-4-(1,S-fiazol-Z-yl)cyk1ohexy1]pyrro1idin-3-yl}annn oxoetyl]-3~(trifluorrnety1)bensarnid, _ _ _ N- [2-({(3R)- 1-[4-(5-ety1- 1 ,3-tíazo1-2-y1)-flf-hydroxícyklohexyflpyrrohdux-3-y1}am1no)-2- oxoety1]-3-(trifluormetyhbensamid, _ _ _ 2-( 1 -hydrozci-4-{(3R)-3-[({[3-(trifluormetyl)bensoyl]amino}acety1)ammolpyrrohdan- 1- yhcyklohexyh-N-metyl- 1 ß-tiazol-S-karboxarnid, _ _ S-(trífluQrInetyD-N- [2- ({(3R) - 1 -[4-hydroxí-4-( 1 ,3-tiazo1-5-y1)cyk1ohexy1]pyrrohdm-B- y1}aIníno)-2-oxoety1]bensamid, mety1-[5-(1-hydrofi-4-{(3R)-3-[({[3- _ _ (tríflu ormetyhbensoyllamínqacetyl)amino]pyrro1id:|n- 1-y1}cyklohexy1)- 1 ,3-t1azo1-2- yflkarbamat, _ _ N- [2- ({(3R)- 1-[4-hydrozci-4-(2-isopropyl- 1 ,3-tíazol-5-yhcyklo-hexyllpyrrohdm-S- y1}amíno)-2-oxoety1]-S-(tñfluormetyhbensamid, _ _ N-[2- ({(3R)- 1- [4-hydroxí-4-(5-pyrídjn-3-yk 1 ,3-tiazøl-Z-yhcyklohexyflpyrrohdm-S- y1}amino)-Z-øxoetyl]-S-(trifluorrnetyhbensaxnid, N-{2-[((3R)- 1-{4-hydroxí-4-[5- (morfolin-4-ylkarbonyl)- 1 ,3-tiazo1-2- _ yl] cyklohexy1}pyrro1idin-3-y1) amíno]-2-oxoety1}-S-(trifluorrnetyhbensamm, _ _ 2-(1 -hydroxí-4-{(3R)-3-[({[3-(trifluor1nety1)bensoy1]amino}acety1)a1níno]pyrro11d1n- 1- y1}cyk1ohexy1)- 1 ß-tiazol-S-karbøxamid, _ _ 2-( 1 -hydrozci-4-{(3R)-ß- [ ({[3-(trífluormety1)bensoy1] amino}acety1) amino]pyrrohd1n- 1 - y1}cyk1ohexy1)-N,N-dímcty1- 1 ,3-tiazo1- S-karboxaznid, N-{2-[((3R) - 1 -{4-hydroxi-4-[5-(pyrro1íd.in- 1-y1karbony1)-1,3-tiazo1-2- _ yllcyklohexyßpyrroli din-3-yl) amino]-2-oxoety1}-3- (trífluorrnetyhbensamm, _ N-[Z- ({(3R) - 1-[4-(5-a11y1- 1 ß-tiazol-Z-yl)-4-hydrozcicyldohexyflpyrrolidin-S-yßammo)-2- oxoetyl] -S-(trifluonnetyhbensaxnid, _ _ _ N- [2- ({(3R]- l-[4-hydrozci-4-(ö-propyl- 1 ,3-tiazo1-2-y1)cyk1ohexy1]pyrrohd1n-3-y1}a1n1no)- 2-oxoety1]-3- (trifluormetyhbensamíd, Nrety1-2-(1 -hydroxí-4-{(3R)-3-[({[3- _ _ _ (trifluormetyl)bensoy1]amino}acety1) amíno]pyrro11d1n- 1 -y1}Cykl0h6Xy1) ~ 1 54112101' 5" karboxaxníd, _ _ N-[2- ({(3R)- 1 -[4 -hydroxi-4-(5-feny1- 1 ,3-tiazo1-2-y1) cyk1ohexyl]pyrro1idin-3-y1}anuno)- 2~oxoety1]-S-(trífluorrnetyhbensaxníd, _ N- [2- ({(3R)~ 1 -[4-hydro1~:i-4-(5-mety1- 1 ,3-tiazo1-2-y1)cyklohexyflpyrrolidin-S-yßammo)- Z-oxoctyfl- S-(trifluorrnetyflbcnsamid, _ _ N- [2- ({(3R) - 1 -[4-hydroxí-4-(5-hydroximety1- 1 ,3-tiazo1-2-yl) cyklohexyHpyrrohdm-ß- y1}arnino)-2-oxoety1]-3-(trífluorrnetyflbensamid, N-{2-[((3R)- 1 -{4-hydroxi-4-[5-(1-hydroxí- l-metyletyh- 1,3-tiazol-2- yl]cyklohexyßpyrrolidin-S-y1)amino]-2-oxoety1}-3- (trifluormetyßbensamíd, _ _ N- [2-({(3R)- 1 - [4-hydrozd-4-(å-metoßzimetyl- 1 ,3-tiazol-2-yhcyklohexyllpyrrohdm-S- y1}a1nino)-2-oxoety1]-3-(trifluormetyhbensarníd, _ _ N- [2- ({(3R)- 1 - [4-hydroxi-4~(5-pyridin-2-yl- 1 ß-tíazol-Z-yl)cyklohexyflpyrrohdsn-S- y1}amino)-Q-oxoetyll-ß-(trífluormety1)bensan1id, _ _ N- [2- ({(3R)- l-[4-hydrozd-4-(2-pyrrolidin- 1-yl- 1 ,3-tíazo1-4-y1)cyklohexyflpyrrohdux-S- y1}arníno)-2-oxoety1]-3-(trifluonnety1)bensamid, _ _ N- [2- ({(3R)- 1 -[4-hydroxí-4-(2-morfo1in-4-y1- 1 ,3-tiazo1-4-y1)cyklohexyllpyrrohdan-S- y1}amino)-Z-oxoetyl]-S-(trífluonnetyflbcnsarnid, _ N- [2- ({(3 R) - 1 -[4-hydroxi-4-(2-mety1- 1 ,3-tíazo1-5-yhcyklohexyflpyrrolídin-3-yl}ammo)- 2-oxoety1]-3- (trifluor-metyhbensarnid, N-{2-[((3 R) - 1-{4-hydroxi-4-[2-( 1 -hydroxí- 1 -metyletyh- 1 ß-tiazøl-S- _ yl] cyklohexyßpyrrolídín-S-y1)a.rnino]-2-oxoety1}-3- (trífluormetyhbensarmd, _ _ N- [2-({(3R)- 1- [4-hydroxi-4~(2-pyrro1idin- l-yl- 1 ß-tíazol-S-yhcyklohexyflpyrrohdln-S- y1}amino) -Z-oxoetyl]-3-(trífluorrnetyl)bensarnid, 529 361 142 N-[2- ({(3R)- l -[4-(2-etoxi- 1 ,3-tiazol-S-yl)-4-hydroxicyklohexyl]pyrrolid.in-3-y1}amíno)- Z-oxoetyfl-S-(trifluormetyl)bensamíd, _ N- [2 - ({(3R) - l - [4- (2~ety1- 1 ,3-tiazo1- S-yl) -4-hydroxicyk1ohexy1]-pyrrolidín-3-yl}a.m1no)- Z-oxoetyl]-S-(trifluønnetyhbensaxnid, N-{2 [ ((3R)- 1 -{4-hydroxí-4-[2-(pyrro1ídin- 1-ylmety1)- 1 ,3-tiazo1-5- _ yl}cyklohexyßpyrrolídin-S-y1)a.mino]-2-oxoety1}-S-(trifluormetyhbensaxmd, _ . N-{2- [((3R)- 1 -{4-hydroxi-4-{2-(morfo1in-4-y1)- 1 ,3-tiazo1-5-y1]cyk1ohexy1}pyrrol1d1n-3- yhamíno]-2-oxoetyl}-3-(trifluorrnetyhbensamid, _ _ N-{2-[((3R) - 1 -{4-hydroxi-4-[Q-(metoxímetyh- 1ß-tiazol-5-yl}cyk1ohexyl}pyrrohd1n-3- yl) a1nino]-2-oxoety1}-3-(trífluormetybbensaxnid, _ _ N- [2- ({(3R) - 1 -[4-hydroxi-4-(2-ísobuty1- 1 ,3-tiazo1- S-yl) cyklohexyflpyrrohdux- 3- y1}amino)-2-oxoety1]-3-(trifluormetyhbensaxnid, N-etyl-5-(1-hydrozcí-4-{(3R)-ß-[({[3- _ _ (tríflu ormetyhbensoyl] arnino}acety1) amínqpyrrohdín- 1 -y1}cyk1ohexy1)- 1 ,3'ï1aZ01'2' karboxamid, N-{2-[((3R)- 1-{4-hydroxi-4-[2-(pyrro1ídin- 1 -ylkarbonyfl- 1 ,3-tiazo1-5- yl]cyklohexylhayn-olidin-B-yl) amino]-2-oxoetyl}~3- (trifluorrnetyhbensarnid, N- {2-[((3R)- 1 -{4-hydroxí-4-[2-(morfo1in-4-ylkarbony1)- 1 ,3-tíazo1-5- yflcyldohexyßpyrrolídjn-S-yl)amino]-2-oxocty1}-3-(trifluormetyhbensamid,_ _ N- [2-({(3R)- 1 -[4-hydroxí-4-(2-pyridin-3-yl- 1 ,3-tiazo1-S-yhcyklohexyflpyrrohdm-S- y1}amíno)-2-oxoety1]-3-(trifluonnetyßbensaxnid, _ _ N- [2-({(3R)- 1-[4-hyc1ro>d-4-(2-pyridín-2-y1- 1 ß-tiazol-S-yl)cyklohexyflpyrrohdm-S- y1}amino) -2-oxoetyl]-3- (trifluonnetyhbensamíd, _ N- [2-({(3R)- 1 -[4~hydroxi-4-(4-mety1- 1 ß-tiazol-Q-yl) cyk1ohexy1]pyrroIidin-3-yl}am1no)- 2-oxoety1]-3- (trífluorrnetyflbensamid, _ N- [2-({(3R)- 1-[4-(1 ß-bensotiazol-Z-yl) -4-hydrozcicyklohexyflpyrrolidin-3-yl}am1no) -2- oxoetyl]-S-(trifluorrnetyhbensamid, _ N- [2-oxo-2-({(3R)- 1-[4-(1 ,3-tiazol-2-yl)cyk1ohexyl]pyrro1idin-3-y1}am1no) ety1]-3- (triflu ormetyhbensamid, N-{2-oxo-2-[((3R)- 1 -{4-[5- (pyrrolidin- 1 -ylkarbonyh- 1 ,3-tiazo1-2- yl] cyklohexyßpyrrolídin- 3-y1) amino]etyl}-S-(trifluorrnetyhbensamid, N-[2-oxo-2-({(3R)- 1 -[4-(2-tieny1) cyk1ohexy1]pyrro1idín-3-y1}an1ino)etyl]-3- (trifluorxnetyhbensamid, 3- (trifluormetyl)-N-{2-[((3R)- 1-{4~[5-(metoximety1)- 1 ,3-tiazol-2- yl]cyklohexyßpyrrolidin-S-yl)amino]-2-oxoety1}bensarnid, 3- (trifluormety1)-N-{2-[((3R)- 1-{4-[5-(morfolin-4-ylkarbonyl)- 1 ,3-tiazo1-2- yflcyklohcxyhpyrrolidin-S-yl)anünOLZ-oxoetyßbensamid, N-{(3R) - 1-[4-hydrozd-4-(2-ísopropyl- 1 ,3-tiazol-5-y1)cyk1ohexy1]pyrro1idin-3-yl}-4-oxo- 4-[3-(trifluormetyhfenyflbutanamid, 4- [3 -(trifluormety1]fenyl]-N- ((3R) - 1 -{4-hydroxi-4-[5-(metoximetyn- 1 ,3-tiazol-2- yflcyklohexyßpyrrolidin-S-yl)-4-oxobutanarnid, 4-[3- (trifluorrnetyhfenyll-N- ((3R) - l -{4-hyd.roxi-4-[5-(metoxi-metyh- 1 ,3-tiazo1-2- yl]cyklohexyßpyrrolidjn-S-y1)-4-oxobutanamid, N-((3R) - 1-{4-hydrozcí-4-[S-(metoximctyh- 1 ,3-tiazo1-2-y1}-4- hydroxícyklohexyßpyrrolidin-3-y1)-4-[3-(trifluormetyhfenyflbutanaxrnid, _ _ N- ((3 R) - 1-{4-[5- (metoximetyh- 1 ,3-tiazol-2-yl]-4-hydroxícyk1ohexy1}pyrrohd1n-3-y1)- 2 ({[3- (trifluorrnetyhfenyllsulfonyßaxninmacetamid, _ N- ((3R)- 1 -{4-hydroxi-4-[2-(metoxímetyl)- 1 ,3-tiazol-S-yllcyklohexyßpyrrølidnn-3-y1)-3- [3-(trifluorrnety1)feny1]-4,5-dihydroisoxazol-S-karboxamid, _ (42) - och (4E) -4- (hydroxjimino) -N- ((3R)- l-{4-hydroxi-4-ß-(metoximetyl)- 1 ,3-t1azol-2- yllcyklohexyßpyrrolídín-S-yl) -4-[3- (trifluorrnetyhfenyflbutanamid, 529 361 143 (4Z)- och (4E)-4-(etoxíírnino)-N-((3R)- 1-{4-hydro:fd-4-[S-(metoximetyh- 1 ,3-tiazol-2- y1]cyklohexy1}pyrro1ídin-3-y1)-4-[S-(trifluormetyhfenyflbutanaxnid, N-[2- ({(3R)- 1-[4-fluor-4-( 1 ,3-tiazol-2-y1)cyklohexyflpyrrolidin-S-yßamino)-Z-oxoetyl]- 3- (trífluonnetyhbensamid, N- (2~{[(3 R]- 1 - (4-fluor- 4-pyrídin-S-ylcyklohexyflpyrrolídin-3-yl]amíno}-2-oxoetyl)-3- (trífluormetyhbensarníd, _ N- [2 - ({(3 R) - 1- [4-fluor-4- (6-metoxipyridin-S-yl)cyk1ohexy1]pyrro1idin-3-y1}am1no) -2- oxoetyl]-íš-ürífluorrnetyhbensamid, _ _ N-[2- ({(3R)- [( 1 -{4-fluor-4-[6-( 1 ,3-oxazo1-2-yl)pyridin-3-y1]-cyldohexyßpyrrohdJn-Cš- yl)amino]-2-oxoety1}-3-(trifluormetyhbensamid, _ _ N- (2-{[(3R)- 1 -(4-fluor-4-{4-[(metylamíno)karbonyl]feny1}cyk1ohexy1)pyrro11d1n-3- yl] amino}-2-oxoety1)-S-(trifluormetyflbensarníd, _ N-(2-{[(3R)- 1-(4-hydroxí-4-pyrimidin-S-ylcyklohexyl)pyrrolídin-3-yl]armno}-2- oxoety1)-3- (trifluormetyhbensarníd, N-{[(R)- 1 - (4-hydroxi-4-pyñmidín-2 -ylcyklohexyhpyrrolidín-S-y1karbamoyl]mety1}-3- trifluormetylbensalnid., _ N- [2~ ({(3R) - 1 - [4 -hydroxí-4-pyridazin-S-ylcyklohexyl]pyrrolídin-3-y1}annno)-2- oxoetyll-3-(trífluormety1)bensamíd, N- (2-{[(3R)- 1 -(4-hydroxí-4-pyrazin-2-y1cyk1ohexy1)pyrro1id.in-3-yl]a1nir1o}-2-oxoety1)- 3- (trifluormetyhbensamid, N- (2-{[(3R)- 1-(4-hydrosci-4-pyrazin-Z-ylcyklohexyl)pyrroüdin-3-y1]an1ino}-2-oxoety1)- 3- (trífluormetyhbensamid, _ _ - N-{2-[((3R)- 1-{4-[2-(Z-fluorctoxí)pyñmidin-S-yl]-Ål-hydroxicyklohexyßpyrrohdln-S- yl) arnino]-2-oxoety1}-3-(trífluormetyhbensaxnid, , N- [2- ({(3R)- 1 -[4-hydroxi-4-(Z-metoxípyrimídin-S-yl)cyklohexyllpyrrolidin-S-yßammczd- 2-oxoety1]-3 - (trifluor-metyhbensarnid, N- (2-{[(3R)- 1 -(4-hydroxi-4-pyrimidin-4-y1cyklohexy1)pyrro1idin-3-y1]amíno}-2- oxoetyl)-3-(trifluorrnety1)bensarnid,“ _ N-[2-({(3R)- 1 -[4 -hydroxi-4-(4-pyri1nídin-5-y1feny1) cyklohexyflpyrrolídjn-S-yßammo) - 2-oxoety1]-S-(trifluorrnetyhbensamid, _ N- [2-({(3R)- 1 -[4-hydroxi-4-(4-oxazol-Q-ylfenyßcyklohexyljpyrrolidjn-S-y1}ammo)-2- oxoetyl]-3-(trífluonnety1)bensamid, N- [2-({(3R)- 1-[4-hydroxi-4-(4- lH-irnídazol- 1 -y1feny1) cyklohexy1]pyrro1idin-3- y1}amíno)-Z-oxoetyfl-S-(trífluormetyflbensamid, _ N-[2-({(3R)- 1-[4-hydroxi-4~(4-morfo1ín-4-y1feny1)cyklo-hexyllpyrrolidin-S-yßaxnmø)-2- oxoetyl] -3- (trífluormetyhbensamid, N- [2-({(3R)- 1 -[4-hydrozd-4-(5-(pyrazín-2-y1)pyridin-2-y1) cyklohexyflpyrrolidin-S- yI}a1nino)-2-oxoety1}-3-(trífluorrnetyhbensarnid, _ _ N -{2-[((3R)- 1 -{4-hydroxi-4-[4-( 1 -mety1- 1H-ixnidazol-S-ylfienyl]cyk1ohexy1}pyrro11d1n-3- v yl)arnino]-2-oxoety1}-3-(trífluormetyhbensamid, 5N-{2- [( (SR) - 1 -{4- [4- (4 ß-dimetylpyrimidin- 5-y1)fenyl] -ßhydroxicyklohexyßpyrrolidin- 3-y1) a1nino]-2-oxoety1}-3- (trifluormetyhbensamid, _ N- [2-({(3R)- 1 -H-(ö-brompyridin-S-y1)-Ål-hydroxicyklohexyflpyrrolidjnß-y1}am1no)-2- oxoetyll-B- (trífluormetyhbensarnid, _ N- [2- ({(3R)- 1 -[4-(5-brompyrídin-Z-yl)-flf-hydroxicyklohexyflpyrrolídin-3-y1}am1no)-2- oxoetyll-(š- (trifluonnetyhbensarnid, _ N-{2-[((3R)- 1-{4-hydroxi -4-[4'- (metylsulfonyl)bifeny1-4-y1]cyklohexyßpyrrolidm-S- yl) amino]-2-oxoety1}-3-(trifluorrnetyhbensamíd, _ _ N-{2-[ (3 R) - 1 -{4-hydroxi-4- [3 '- [metylsulfonyhbifeny1~4-y1]cyk1ohexy1}pyrrohd1n-3- y1)arnino]-2-oxoety1}-3- (trifluormetynbensarnid, N-{2-[((3R}-1-{4-[4-(2,3-dihydro-1A-bensodioxin-G-y1)feny1-4- _ hydroxicyklohexyßpyrrolidin-S-y1)amíno]-2-oxoety1}-3-(trifluormetyhbensamfl, 529 561 144 N-{2-[((3R) - 1-{4-[4'-(dimety1amíno)bífeny1~4-y1]-Åhhydrordcyklohexyßpyrrolidin-S- yl)amino]-2-oxoety1}-3-(trifluorrnetyhbensamid, _ N- [2- ({(3R) - 1 -[4-hydroxí-4-(4-pyrídin-3-ylfenyl)cyk1ohexy1]pyrrolídin-3-y1}am1no)-2- oxoetyl]-S-(trifluormetyhbensamíd, _ N-{2-[(3 R)- l -{4-hydroxi-4- [4- ( 1H-pyrazo1-4-y1)fenyflcyklohexyßpyrrolidin-3-yl) am1no]- 2-oxoety1}-3 -(trífluormetyl)bensamid, _ N-IZ- ({(3R) - 1 -[4-(3,3'-bipyridjn-6-y1)-4-hydroxicy1dohexy1[pyrro1idjn-3-y1}ammo)-2- oxoety1]-3- (trífluorrnetyhbensamíd, _ N- [2- ({(3R) - 1 - [4-(3 ,4'-bípyridín-ö-yl)-4-hydrozdcyklohexyllpyrrolidin-3-y1}ammo)-2- oxoetyH-S-(trífluorrnetyhbensarníd, N-{2-[((3R)- 1 -{4-[5-(3-acetylfenyl)pyrídín-2-y1]-4-hydroxi-cyklohexyßpyrrolidin-S- y1)a1níno]-2-oxoety1}-3-(trifluormetyhbensamid, N-{2-[((3R) - 1 -{4-[5- (3-dimetylarninofenyhpyridin-Z-yl]-4- _ hydroxicyklohexyßpyrrolídin-3-y1)amino] -2-oxoe1y1}-3-(tñfluormetyhbensarrnd, N- (2-{[(3R) - 1 -(4-hydroxí-4-{5-[4-(trifluonnetyDfenyHpyridin-Z- _ yhcyklohexyflpyrrolidín-3-y1]amino}-2-oxoety1)-3-(trífluormetyflbensaxmd, N- (2-{[(3R) - 1 - (4-hydroxi-4-{5- [4-(metylsulfonyl)fenyllpyridin-Q- _ y1}cyklohexy1)pyrrolidin-S-yl]arrfino}-2-oxoety1)-3-(trifluormetyhbensamld, N-{2-[((3R)- 1-{4-hdroxí-4-[5- (4-meto:cifeny1)pyrídin-2-y1] cyklohexyßpyrrolídin-S- * yl)amino]-2-oxoety1}-3-(trifluormetyhbensaxníd, N -{2- [ ((3R) - 1 -{4 -hydrozd-Ål-[S- (3-metoxifenyhpyridirx-Z-yl]cyklohexyhpyrrolidin- 3- yl) amíno]-2-oxoety1}-3-(trífluormetyhbensarnid, N- (2-{[(3R) - 1 - (4-{5-[3~(arnínokarbonyl)feny1]pyridin-2-y1}-4- _ hydroxícyklohexyl)pyrrolídin-S-yl]anlino}-2-oxoetyl)~3-(trifluonnetyhbcnsamd, N-{2-[((3R) - 1-{4-[5-(4-fluorfeny1)pyridin-2-y1]-4-hydroxicyklohexyßpyrrolidjn-3- yl)amino]-2-oxoety1}-3-(trifluorrnetyhbensaxnid, _ N-{2 -[( (3R) - 1-{4- [5-(3 A-difluorfenyhpyrídin-Z-yl]-4-hydroxi-cyklohexy1}pyrro1idm-3- yl) a1níno]-2-oxoety1}-3-(trífluonnetyhbensamid, N-{2-[((3R)- 1-{4-[5-(3 ,5-dímetylisoxazol-4-y1)pyrídin-2-y1]-4- _ hydroxicyklohexyßpyrrolidin-3-y1)amino]-2-oxoety1}-3-(trifluormetyhbensarmd, N- {2-[((3R)- 1 -{4-hyd.roxi-4-[5-(1 -metyl- 1H-pyrazo1-4-y1)pyridin-2- yl] cyklohexyßpyrrolidin-S-yl) amino]-2-oxoety1}-S-(trifluorrnetyhbensamíd, N-{2-[((3R)- 1-{4-hydroxi-4-[5-(1H-pyrazol-4-yl)pyñdín-Z-yflcyklohexyßpyrrolídin-3- yl) amíno] -2-oxoety1}-3-(trífluormety1)bensamid, _ _ N-{2-[W((3R)- 1-{4-[5-(1-bensofuranQ-yhpyridin-2-y1]-4-hydrozdcyklohexy1}pyrrohdJn-3- yl)a1nino]-2-oxoety1}-3-(trifluormety1)bensaxnic1, _ N-{2-[((3R)- 1-{4-[5-(1ß-bensodioxol-5-y1)pyrid1n-2-yl]-4- _ hydroxicyklohexyßpyrrolídin-3-y1)amino]-2-oxoety1}-S-(trífluormetyhbensaxmd, N-{2-[((3R)- l-{4- [5-(2-formylfenyhpyrídín-2-y1]-fll-hydrozdcyklohexyßpyrrolidin-S- yl) amíno]-2-oxoety1}-3-(trlfluorrnetyhbensarníd, N- {2- [((3R) - 1-{4 -hydroxi-4- [5-( 1 ,3-oxazo1-2-y1)pyridírï-Z-yl]cyklohexyßpyrrolidin-S- yl) a1nino]-2-oxoety1}-3-(trifluormetyl)bensamid, N -{2 - [ ((3R) - 1 -{4 -hydroxí-4- [6-( l ,3-oxazol-Z-yhpyridin-3-y1]cy1dohexyl}pyrro1idín-3- yl) amino]-2-oxoety1}-3-(trifluormety1)bensamid, _ N-{2-[((3R} - 1 -{4-hydroxi-4-[4-( l ,3-tiazo1-2-y1)fenyflcyklohexyhpyrrolídin-S-yl)ammo]- 2-oxoety1}-3-(trífluormetyhbensaxnid, _ _ N-{2-[((3R)- 1 -{4-hydroxi-4- [5-( 1 ,3-tiazo1-2-y1)pyridin-Z-yl]cyk1ohexy1}pyrrohd1n-3- yl) a1nino]-2-oxoety1}-3- (trifluormetyhbensamid, N-{2-[((3R) - 1-{4-hydroxi-4-[6-( 1 ,3-tíazol-Z-yl)pyridin-S-y1[cyk1ohexy1}pyrro1idin-3- yl) amino]-2-oxoety1}-3- (trifluormetyhbensamíd, _ N- {2-[((3R)~ 1 -{4-hydrozd-4-[S-(IH-ímidazol- 1 -y1)pyridin-2-yl]cyklohexyßpyrrolidm-S- yl) a1nino]-2-oxoety1}-3-(trífluorrnetyflbensamíd, ~ 529 361 145 N-{2-[((3R)- l -{4-hydroxí-4-[6-( lH-imidazol- 1 -yl)pyridin-3-yl]cyk1ohexy1}pyrr011din-3- yl)amínol-Z-oxoety1}-3-(trífluormety1)bensamid, _ N-[2-({(3R) - 1-[4-hydroxi-4-(6-fenylpyridin-S-yl)cyklohexyflpyrrolidin-S-yl}armno)-2- oxoetyH-S-(tríflu ormetyhbensamid, _ _ _ N- [2-({(3 R)- 1 -[4-hydroxi-4~(S-pyrimidin-5-y1pyridin-2-yl)cyldohexy1]pyrro11d1n-3- y1}amíno)-2-oxoety1]-B-(trifluonnetyhbensarnid, _ _ N-[2-({(3R)- 1-[4-hydroxi-4-(S-pyrímidin-Z-ylpyridin-Z-ylkzyklohexyflpyrrohdm-S- yl}amíno)-Z-oxoetyl]-S-(trifluormetyhbensaxnid, N-(2-{[(3R)- 1-(4-{5-[3-(amínokarbonyl)feny1]pyridír1-2-y1}-4- _ hydroxicyklohexyl)pyrrolidin-S-yl]arnino}-2-oxoety1)-3-(trifluormetyl)bensarn1d,_ _ N -{2-[((3R) - 1-{4-hydroxí-4-[4~( 1 -metyl- 1H-imidazo1-4-y1)feny1]cyklohexyßpyrrohdm-S- yl)amíno]-2-oxoety1}-3-(trifluonnetyhbensarnid, _ _ N-{2-[((3R)- 1-{4-hydroxi-4-[4-( 1H-ínfidazo1-4-y1)feny1]-cyklohexyHpyrrohdJn-S- y1)amíno]-2-oxoety1}-3-(trifluonnetyl)bensarnid, N- (2-{[(3R)- 1-(4-hydrozci-4-{ö-[Z-(hydroximetyhfenyllpyridin-Z- _ _ ~ yhcyklohexyflpyrrolídín-S-yl]armno}-2-oxoety1)-3-(trifluonnetyflbensanud: '_ 1 N -{2- [ ((3 R) - 1 -{4-hydrozci-4-[2- (hydroximetyflbífenyl-4-yl]cyklohexyßpyrrohdm-3- yl) amino] -2 -oxoetyl}- 3 -(trifluorrnety1)bensa1nid, N- [2- ({(3R) - 1 - [4-( 5-{2-(dimetylamino)mcty1]fcny1}pyridin-2-y1)-4- _ hydroxícyklohexyflpyrrolidin-3-y1}amíno)-Z-oxoetyl]-S-(trifluormetyflbensarmd, N- (2-{[(3R) - l - (4-{2'-[(dímetylamino)mety1]bifeny1-4-y1}-4- _ hydroxicyklohexyhpyrrolidín-3-yl]amino}-2-oxoetyl)-S-(trifluonnetynbensarmd, N- [2- ({(3R) - 1- [4-(bensoylamino) cyklohexyflpyrrolídin-S-yßarrzino)-2-oxoety1]-3- (tríflu ormetyljbensarnid, _ N- (4-{(3 R)-3- [(2-{[3-(trifluorrnetyl)bensoyl]arnino}acety1)amino]pyrro1idm- 1- yßcyklohexyhpyridin-2-karboxarnid, _ _ _ N- (4-{(3R)-3- [(2-{[3-(trifluormetyl)bensøyl]amíno}acety1)am1no]pyrrol1dm- 1 - y1}cyk1ohexy1)pyñdin~3-karboxamid, N-(4-{(3R)-3-[(2-{[3-(trifluormetyhbensoyflanxino}acetyl)amíno]pyrrølidin- 1- yßcyklohexyl)pyridin-4-karboxaznid, _ _ ö-metyl-N- (4-{(3R)-3-[({[3-(trifluormety1)bcnsoyl]arr1ino}acety1)amino]pyrrohdm- 1- yßcyklohexyhpyrídin-Z-karboxamid, _ _ _ 5-mety1-N-(4-{(3R)-3-[({[3- (trífluormety1)bensoy1[am:í.no}acety1)ammo]pyrrohd1n- 1- y1}cyk1ohexy1)pyridin-Z-karboxanaid, _ _ 4-mety1-N-(4-{(3R)-3-[({[3-(trifluorrnetyl)bensoy1]a.1nino}acety1)amino]pyrro11d1n- 1- yßcyklohexyflpyridin-2-karboxan1id, _ _ _ 6-metoxi-N-(4-{(3R)-3-[({[3-(trifluormetyl)bensoyl]amino}acety1)ammo]pyrrohdm- 1- yßcyklohexyl)pyridin-Q-karboxarrlid, N- (4-{(3R)-3-[(2-{[3-(trifluormety1)bensoy1]amino}acety1) amino]pyrrolidin- 1- yßcyklohexyl)lcínolm-flf-karboxaxnid, _ N- (2-{[(3 R)- 1 -(3-hydroxi-3-pyridín-2-y1bicyk1o[3,2, 1lokt-S-yhpyrrolidín-S-yl]anuno}- Z-oxoetyl]-S-(trifluorrnetyhbensarnid, _ _ N-[2-({(3R)- 1-[3-hydroxi-S-(5-metylpyridm-2-y1)bicyldo[3,2, l]okt-8-y1]pyrro11d1n-3- y1}arníno)-2-oxoetyl]-S-(tñfluormetybbensamid, _ N-(2-{[(3R)- l-(B-hydroxi-B-pyridin-S-ylbicyldoß ,2, 1]økt-8-y1)pyrrø1idin-3-y1]arruno}- 2-oxoety1)-3-(trífluormetynbensaxnid, _ _ N- [2- ({(3 R) - 1 - [3-hydroxi-S-(Ö-metozdpyridin-B-yl)bicyklo[3 ,2 , 1 lokt-B-yflpyrrohdm-S- y1}amino)-Z-oxoetyll-S-(trifluormetyl)bensamíd, N -(2-{[(3R)- l- (S-hydroxi-S-fenylbicyklo[3,2, 1]okt-3-yl)pyrro1ídin-3-y1]amino}-2- oxoetyl)-S-(trifluormetyh-bensarnid, N- (2-{[ (3 R)- 1-(5-hydroxi-5-feny1bicyklo[2,2, 1]hept-2-y1)pyrro1idin-3-yl]amino}-2- oxoetyl) -S-(tñflu ormetyhbensamid, 2 529 361 146 N-(2-{[(3R) - 1-(S-hydroxi-5-pyridín-2-y1bicyk1o[2 ,2, 1]hept-2-y1)py'rro1íd.in-3-y1]ammo}- 2-oxoety1) -B-(trífluorrnctyhbensamid, _ _ N-(2-{[(3 R)- 1- (S-hydroxi- 5-pyridin-3-y1bicyldo[2,2, 1]hept-2-y1)py1'ro1id1n-3-y1]ammo}- CZ-oxoetyl) -S-(triflucrmetyhbensaxnid, _ _ N-[z- (fism- 1 - [s-hydroxi-s-(6-met0mpyria1n-s-y1)bicy1<1o{2,2, nhept-Z-yllpyrrvhdln-ß- y1}a1níno)-2-oxoety1] -ß-(trifluorrnetyl) bensalnid, _ _ N- (2-{[(3R) - l -(S-hydroxi-5-pyridin-4-y1bicyldo[2,2, 1]hept-2-y1)pyrro1id1n-3-y1]am1no}- 2-oxoety1)-B-(trifluørmetyhbensarníd, _ N-(2-{[(3R,5S)- 1 -(4-hydrozd-4-fenylcyldohexyh-5-mety1pyrro1idin-3-y1]an11fl0}'2' oxoetyl) -3- (trifluormetyhbensarnid, N- [2- ({(3R,5S)- l-[4-hydroxi-4-(4-mety1feny1)cyklohexyfl-S-rnetylpyrrolidin-S- y1}arníno)-2-oxoety1]-3- [trífluorrnety1)bensa1níd, _ N- (2-{[(3R,5S)- 1 -(4-hydrozcí-4-pyridin-Z-ylcyldohexyl)-5-mety1pyrro1idin-3-y1]ammo}- Z-oxoetyl)-B-(trífluorrnetyhbensamid, _ _ N-(2-{[(3R,5S)- 1-(4-hydrozd-4-pyridin-S-ylcyklohexyl)-S-metylpyrrolídin-S-yl]ammo}- 2-oxoety1)-3-(trifluormety1)bensamid, N-(2-{[(3R,5S)- 1-(4-hydroxi-4-pyridin-4-y1cyldohexy1)-5-mety1pyrrolídin-3-yl]annno}- 2-øxoety1)-S-(trífluormetyhbensamíd, _ _ N- [2- ({(3R,5S)- l -(4-hydroxí-4-(S-rnetylpyridin-Z-yhcyldohexyl]-S-metylpyrrohdm-B- y1}amíno)-2-oxoety1]-3-(trifluorrnety1)bensamíd, _ _ N-[2-({(3R,5S)- 1-[4-hydroxi-4-(ö-metylpyridin-S-yl)cyklohexyfl-S-metylpyrrohdm-S- y1}arr1ino)-2-oxoety1]-S-(trifluorrnetyflbensamid, ' 2-(1ß-bensotiazol-Z-ylarninq-N-[(3R)- l-(4-hydrozzi-4-pyridin-2- ylcyklohexyl)pyrrolídín-S-yflacetamid, N-[(3R)- 1-(4-hydrozd-4-pyridín-Z-ylcyklohexyhpyrrolidjn-S-y1}-2-{[5- (trifluormetyDpyrímidin-Q-yl] amino}acetan'1id, V N -[ l -({[ (3 R) - 1-(4-feny1cyk1ohexy1)pyrro1idin-3-yl]amino}karbonyl) cyklopropyfl-S- (trifluorrnetyhbensarníd, N- (2-{[3-(flucrmctyl)- l -(4~hydroxi-4-fcnylcyklohexyhpyrrolídín-3-yl]amino}-2- oxoetyl) -3- (trífluormetyhbensazníd, _ N - (2-{[(3 R)- 1-(S-hydroxi-S-pyridin-S-ylbicyklofl,2,2]okt-2-y1)pyrro1ídin-3-y1]am1no}- 2-oxoety1)-3- (trífluormetyl) -bensarnid, _ N- [2-({(3R)- 1 -[4-hydroxi-4-(3-mety1isotiazo1- S-yflcyklohexyflpyrrolidin-S-yl}ammo)-2- oxoetyl] -S-(trifluorrnetyhbensamid, _ _ N-{2- [((3R) - 1-{4- [3 -(fluonnetylfisotiazol-5-yl]-4-hydrozcicyklohexyl}pyrrohd.1n-3- yl) amíno]-2-oxoety1}-S-(trifluorrnetyhbensamid, N- (2-{{(3R)- 1 -(4-hydroxi-4-isotiazol- S-ylcyklohexyflpyrrolidin-B-yl]amino}-2- oxoety1)3-(trifluonnetyhbcnsamid, _ N - [2-({(3R)- 1-[4-hydroxi-4-(4-pyrí1nidin-Z-ylfenyhcyklohexyflpyrrolídin-S-yßammo)- 2-oxoety1]-3- (trífluormetybbensarníd, N- [2- ({(3R) - 1 -[4-(2-cyklopropylpyrimidin-S-yl) -4-hydroxicyklohexyllpyrrolídin-3- y1}amino)-2-oxoetyl]-3-(trifluormetyhbensamid och N-(2-{[(3R)- 1-(4-hydroxi-4-pyridazin-4-y1cyk1øhexy1)pyrro1idín-3-y1]amino}-2- oxoetyl) -3- (trifluormetyhbensamíd.
6. . N- (2-{[(3R)- 1- (4-hydroxí-4-pyrínfidirx-4-ylcyklohexyhpyrrolidín-3- y1]amino}-2-oxocty1)-3-(trifluormetyhbensaunid.
7. _ N- (2-{[(3R)- 1-(4 -hydroxí-4-pyrazin-2-ylcyklohexyhpynolídin-3-y1]amino}- 2-oxoetyD-S-(trífluormetyßbensaxnid. 529 361 147
8. N-({(3}Q- 1-[4-hydroxi-4-(ö-metoxi-pyrídin-S-yD-cyklohexyfl-pyrrolidin-ß- ylkarbarnoyl}-metyl)-3~trífluormetylbensamid.
9. N-{[(R)- 1-(4-hydroxi-4-pyrimidin-2-yl-cyklohexyl)pyrro1idin-3-ylkarbam- oylmety1}-S-trifluormetylbensamid.
10. N-[2- ({(3S,4S)-4-etoxi- l-[4-hydrofci-4- (3 A-metylendioxifenyl)cyklohexyfl- pyrrolidin-B-yßarnino)-2-oxoetyll-B-(trifluormetyhbensamid.
11. ll. Förening enligt något av patentki-aven l-10 för användning vid module- ring av kemokinreceptoraktivitet.
12. Förening enligt något av patentkraven l-10 för användning som läkeme- del. i i
13.' Förening enligt något av patentlaaven l-lO för användning vid behand- ling av ett CCR2- eller CCRS-förmedlat tillstånd eller sjukdom.
14. Förening enligt något av patentkraven 1-10 för användning vid behand- ling av inflammation, reumatoid artrit, arteroskleros, neuropatisk smärta, lupus, systemisk lupus erythematosis, restenos, immunstöniingar och transplantatavstöt- ning. -
15. Läkemedelskomposifion för behandling av inflammation, reumatoid ar- trit, arteroskleros, neuropatisk smärta, lupus, systemisk lupus erythematosis, res- tenos, irnmunstörningar och transplantatavstötriirig hos däggdjur omfattande en förening enligt något av patentkraven 1-10 i blandning med ett farmaceutiskt god- tagbart hj ålpårnne, spädningsmedel eller en bärare.
16. Användning av en förening enligt något av patentkraven l-l0 för fram- ställning av ett läkemedel för behandling av inflammation, reumatoid artrit, arte- roskleros, neuropatisk smärta, lupus, systemisk lupus erythematosis, restenos, immunstömingar och transplantatavstötning hos däggdjur.
SE0501185A 2002-11-27 2005-05-26 3-aminopyrrolidinderivat som modulatorer av kemokinreceptorer SE529361C2 (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42960502P 2002-11-27 2002-11-27
US46397603P 2003-04-18 2003-04-18
PCT/US2003/037946 WO2004050024A2 (en) 2002-11-27 2003-11-26 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE0501185L SE0501185L (sv) 2005-07-07
SE529361C2 true SE529361C2 (sv) 2007-07-17

Family

ID=32474514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE0501185A SE529361C2 (sv) 2002-11-27 2005-05-26 3-aminopyrrolidinderivat som modulatorer av kemokinreceptorer

Country Status (27)

Country Link
US (4) US7834021B2 (sv)
EP (2) EP2431357A3 (sv)
JP (2) JP4828829B2 (sv)
KR (1) KR100895968B1 (sv)
CN (1) CN102153539B (sv)
AT (1) ATE555087T1 (sv)
AU (1) AU2003293129B2 (sv)
BR (1) BRPI0316732B8 (sv)
CA (1) CA2507501C (sv)
CO (1) CO5690550A2 (sv)
CR (2) CR7846A (sv)
EA (1) EA010027B1 (sv)
EC (1) ECSP055856A (sv)
ES (1) ES2383296T3 (sv)
GE (1) GEP20115290B (sv)
HK (1) HK1079773A1 (sv)
HU (1) HU230612B1 (sv)
IL (1) IL168742A (sv)
IS (1) IS2892B (sv)
MX (1) MXPA05005660A (sv)
NO (1) NO330860B1 (sv)
NZ (1) NZ540290A (sv)
PL (1) PL376925A1 (sv)
RU (1) RU2355679C2 (sv)
SE (1) SE529361C2 (sv)
SG (1) SG173922A1 (sv)
WO (1) WO2004050024A2 (sv)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0202133D0 (sv) * 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
EA010027B1 (ru) 2002-11-27 2008-06-30 Инсайт Корпорейшн Производные 3-аминопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20070021498A1 (en) * 2004-10-14 2007-01-25 Nafizal Hossain Novel tricyclic spiroderivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0302755D0 (sv) * 2003-10-17 2003-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303090D0 (sv) * 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
OA13338A (en) * 2003-12-18 2007-04-13 Incyte Corp 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivates as modulators of chemokine receptors.
SE0303541D0 (sv) 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
CA2562235C (en) 2004-04-13 2013-09-24 Incyte Corporation Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
US7307086B2 (en) 2004-05-11 2007-12-11 Incyte Corporation 3-(4-heteroarylcyclohexylamino)cyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
CN1329374C (zh) * 2004-06-09 2007-08-01 上海靶点药物有限公司 作为ccr5拮抗剂的化合物
UA83311C2 (en) 2004-06-28 2008-06-25 Инсайт Корпорейшн 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
US7449467B2 (en) 2004-06-28 2008-11-11 Pfizer Inc. 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
GB0417801D0 (en) * 2004-08-10 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
UY29219A1 (es) * 2004-11-22 2006-04-28 Incyte Corp Sales de la n-(2- (((3r)-1-(trans-4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-3-il)-cilohexil) pirrolidin-3-il)amino)-2-oxoetil)-3- (trifluorometil) benzamida
EP1831164A1 (en) 2004-12-24 2007-09-12 AstraZeneca AB Heterocyclic compounds as ccr2b antagonists
US8067415B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
GB0525957D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Astrazeneca Ab Methods
AU2007275931B2 (en) * 2006-07-19 2011-06-16 Astrazeneca Ab Novel tricyclic spiropiperidine compounds, their synthesis and their uses as modulators of chemokine receptor activity
CL2007002958A1 (es) * 2006-10-12 2008-05-09 Epix Delaware Inc Compuestos derivados de heteroaril-carboxamida, antagonistas del receptor de quimioquina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o prevencion de enfermedades tales como rechazo de transplante de organos, artritis reumatoidea, lupus, entr
EP2099454A4 (en) 2006-11-17 2010-11-10 Abbott Lab AMINOPYRROLIDINES AS CHEMOKINE RECEPTOR ANTAGONISTS
EP2096915A1 (en) * 2006-11-20 2009-09-09 N.V. Organon Metabolically-stabilized inhibitors of fatty acid amide hydrolase
ES2375781T3 (es) 2008-01-07 2012-03-06 Vanderbilt University Montaje de v�?lvula de solenoide.
US7496166B1 (en) * 2008-04-29 2009-02-24 International Business Machines Corporation Dual clock spread for low clock emissions with recovery
EP2583556B1 (de) * 2008-07-17 2016-01-20 Bayer CropScience AG Heterocyclische Verbindungen als Schädlingsbekämpfungsmittel
WO2010011302A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
TW201033204A (en) * 2008-12-10 2010-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv 4-azetidinyl-1-heteroaryl-cyclohexanol antagonists of CCR2
KR101084551B1 (ko) * 2008-12-26 2011-11-17 양지화학 주식회사 Ｃｃｒ2 길항제로서의 3-아미노피롤리딘 유도체
ES2539161T3 (es) * 2009-04-16 2015-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas 4-azetidinil-1-heteroaril-ciclohexano de CCR2
WO2010121046A1 (en) * 2009-04-17 2010-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv 4-azetidinyl-1-phenyl-cyclohexane antagonists of ccr2
CN102459226B (zh) * 2009-04-17 2014-09-17 詹森药业有限公司 Ccr2的4-氮杂环丁烷基-1-杂原子连接的-环己烷拮抗剂
KR101151415B1 (ko) 2009-07-10 2012-06-01 양지화학 주식회사 Ｃｃｒ２ 길항제로서의 피페라지닐에틸 3-아미노피롤리딘 유도체
TW201211027A (en) * 2010-06-09 2012-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclohexyl-azetidinyl antagonists of CCR2
TW201204717A (en) 2010-06-17 2012-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclohexyl-azetidinyl antagonists of CCR2
KR101318656B1 (ko) 2010-10-08 2013-10-16 양지화학 주식회사 항천식 활성을 가진 3-아미노피롤리딘 유도체를 포함하는 약학 조성물
WO2012125661A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful as ccr2 antagonists
AU2012302144B2 (en) 2011-08-30 2017-06-15 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
SG2014011654A (en) 2011-08-30 2014-08-28 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP5878178B2 (ja) 2011-09-30 2016-03-08 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド誘導体
US9187451B2 (en) 2011-11-18 2015-11-17 Heptares Therapeutics Limited Muscarinic M1 receptor agonists
WO2013149376A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Abbott Laboratories Chemokine receptor antagonists
CA2955379C (en) 2014-07-17 2022-12-13 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating hiv-related disorders
GB201513743D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
RU2606230C1 (ru) * 2015-10-20 2017-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (Z)-Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат, обладающий противодиабетической активностью, и способ его получения
MA45782B1 (fr) 2016-07-28 2021-12-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Modulateurs du récepteur de cxcr7 pipéridine
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP3551046B1 (en) 2016-12-07 2023-07-19 Biora Therapeutics, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
CA3045310A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
EP3704115A1 (en) 2017-11-02 2020-09-09 Calico Life Sciences LLC Modulators of the integrated stress pathway
EP3743422B1 (en) 2018-01-26 2024-03-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of the cxcr7 receptor antagonist (3s,4s)-1-cyclopropylmethyl-4-{[5-(2,4-difluoro-phenyl)-isoxazole-3-carbonyl]-amino}-piperidine-3-carboxylic acid (1-pyrimidin-2-yl-cyclopropyl)-amide
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
KR20210095165A (ko) 2018-11-19 2021-07-30 프로제너티, 인크. 바이오의약품으로 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
KR20210145787A (ko) 2019-04-02 2021-12-02 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Prmt5를 표적으로 하는 화합물
GB202020191D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CN115666704A (zh) 2019-12-13 2023-01-31 比奥拉治疗股份有限公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
AR127055A1 (es) 2021-09-14 2023-12-13 Lilly Co Eli Sales agonistas de sstr4
WO2023081665A1 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Aria Pharmaceuticals, Inc. Compounds as crr2 modulators
WO2023081666A1 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Aria Pharmaceuticals, Inc. Compounds as ccr2 modulators
WO2023081662A1 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Aria Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic derivatives as ccr2 modulators
WO2023081661A1 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Aria Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic derivatives as ccr2 modulators

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US26186A (en) * 1859-11-22 Cut-off arrangement for steam-valves
NO142077C (no) 1972-04-03 1980-06-25 Robins Co Inc A H Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-benzamider
US4026836A (en) * 1975-12-29 1977-05-31 Texaco Development Corporation Isocyanurate foam catalyst
HU175454B (hu) * 1977-07-25 1980-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh predel'nykh i chastichno predel'nykh n-acil-pirrol-2,5-dionov
US4333734A (en) * 1980-01-18 1982-06-08 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Diagnostic device for fecal occult blood and method of use
US4785119A (en) * 1985-10-11 1988-11-15 Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof
WO1995008533A1 (fr) * 1993-09-21 1995-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de n-(3-pyrrolidinyl)benzamide
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
WO1997044329A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Teijin Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
US6281212B1 (en) 1996-07-12 2001-08-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
JP4166296B2 (ja) * 1997-04-25 2008-10-15 塩野義製薬株式会社 ドーパミン受容体拮抗作用を有する化合物
WO1998057641A1 (en) 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co., Inc. ALPHA 1a ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
PL192083B1 (pl) * 1997-11-18 2006-08-31 Dupont Pharmaceuticals Res Lab Pochodne amin cyklicznych i ich zastosowanie
US6312689B1 (en) 1998-07-23 2001-11-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor
US6197974B1 (en) 1998-10-26 2001-03-06 Abbott Laboratories Enantioselective synthesis of 3-aminopyrrolidines
CN1332726A (zh) 1998-11-02 2002-01-23 卫福有限公司 吡咯烷化合物及其药物用途
US7217714B1 (en) 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
AU4796700A (en) * 1999-05-13 2000-12-05 Dupont Pharmaceuticals Research Laboratories, Inc. Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
DK1179341T3 (da) 1999-05-18 2006-03-27 Teijin Ltd Lægemidler eller forebyggende midler mod sygdomme der er associeret med chemokiner
WO2001009110A1 (en) * 1999-07-30 2001-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel succinate derivative compounds useful as cysteine protease inhibitors
KR100667645B1 (ko) 1999-08-04 2007-02-28 데이진 가부시키가이샤 환상 아민 ｃｃｒ3 길항제
JP2001131145A (ja) 1999-08-20 2001-05-15 Toray Ind Inc 光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法
KR20030024651A (ko) 1999-09-13 2003-03-26 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 시스테인 프로테아제의 가역적 억제제로서 유용한 신규한스피로헤테로사이클릭 화합물
GB2355263A (en) * 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Lactam and cyclic urea derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6608227B1 (en) 1999-10-15 2003-08-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Benzylcycloalkyl amines as modulators of chemokine receptor activity
US6544992B1 (en) 1999-12-21 2003-04-08 Smithkline Beecham Corporation Urotensin-II receptor antagonists
US6410566B1 (en) * 2000-05-16 2002-06-25 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002034716A2 (en) 2000-10-11 2002-05-02 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of ccr5 chemokine receptor activity
US20020094989A1 (en) * 2000-10-11 2002-07-18 Hale Jeffrey J. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6670364B2 (en) * 2001-01-31 2003-12-30 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
WO2002076945A1 (en) 2001-03-09 2002-10-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
US7166614B2 (en) 2002-04-29 2007-01-23 Merck & Co., Inc. Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydroisoquinoline modulators of chemokine receptor activity
JO2479B1 (en) 2002-04-29 2009-01-20 ميرك شارب اند دوم ليمتد Rates for the activity of the chemokine receptor of tetrahydrobranyl cycloneptil tetrahydrobredo predine
EP1501507B1 (en) 2002-04-29 2008-05-28 Merck & Co., Inc. Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
AU2003260072A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Antagonists of chemokine receptors
JP2004083511A (ja) 2002-08-28 2004-03-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd アクリルアミド誘導体
MXPA05002839A (es) 2002-09-17 2005-05-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1-piridin-4-il-urea.
CA2503844A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Piperidinyl-alpha-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
JP2006511500A (ja) 2002-10-30 2006-04-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド γ−アミノアミド系のケモカイン受容体活性調節剤
US7390803B2 (en) 2002-10-30 2008-06-24 Merck & Co., Inc. Tetrahydropyranyl cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
EP1558599A4 (en) 2002-10-30 2007-06-27 Merck & Co Inc HETEROARYLPIPERIDINE MODULATORS DERCHEMOKIN RECEPTORACTIVITY
CA2503713A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
EA010027B1 (ru) 2002-11-27 2008-06-30 Инсайт Корпорейшн Производные 3-аминопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов
AR045875A1 (es) 2003-10-27 2005-11-16 Merck & Co Inc Procedimiento para la preparacion del antagonista ccr-2
JP4542550B2 (ja) 2003-10-27 2010-09-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃｃｒ−２アンタゴニスト塩
OA13338A (en) * 2003-12-18 2007-04-13 Incyte Corp 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivates as modulators of chemokine receptors.
EP1701724A4 (en) 2004-01-02 2007-11-14 Merck & Co Inc CYCLOPENTYL AMIDE MODULATORS OF ALKYLAMINO, ARYLAMINO AND SULFONAMIDO OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
CA2553242A1 (en) 2004-01-20 2005-08-04 Merck & Co., Inc. 2,6-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US20070155731A1 (en) 2004-01-28 2007-07-05 Gabor Butora Aminocyclopentyl pyridopyrazinone modulators of chemokine receptor activity
CA2562235C (en) * 2004-04-13 2013-09-24 Incyte Corporation Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
US7307086B2 (en) * 2004-05-11 2007-12-11 Incyte Corporation 3-(4-heteroarylcyclohexylamino)cyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
US7449467B2 (en) * 2004-06-28 2008-11-11 Pfizer Inc. 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
UA83311C2 (en) * 2004-06-28 2008-06-25 Инсайт Корпорейшн 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
UY29219A1 (es) 2004-11-22 2006-04-28 Incyte Corp Sales de la n-(2- (((3r)-1-(trans-4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-3-il)-cilohexil) pirrolidin-3-il)amino)-2-oxoetil)-3- (trifluorometil) benzamida
TWI439452B (zh) 2005-05-13 2014-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd 吡咯烷化合物（二）
MEP1008A (xx) * 2005-12-21 2010-02-10 Incyte Corp 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina

Also Published As

Publication number Publication date
ATE555087T1 (de) 2012-05-15
CO5690550A2 (es) 2006-10-31
NO330860B1 (no) 2011-08-01
NO20052543L (no) 2005-07-22
GEP20115290B (en) 2011-09-26
BRPI0316732B1 (pt) 2018-03-13
EP1565436A4 (en) 2007-07-18
US8362003B2 (en) 2013-01-29
IS7905A (is) 2005-06-22
RU2355679C2 (ru) 2009-05-20
HUP0500848A3 (en) 2012-08-28
SE0501185L (sv) 2005-07-07
IS2892B (is) 2014-09-15
RU2005120020A (ru) 2006-01-20
MXPA05005660A (es) 2005-10-18
HU230612B1 (hu) 2017-04-28
BRPI0316732B8 (pt) 2021-05-25
AU2003293129B2 (en) 2009-03-12
CA2507501A1 (en) 2004-06-17
ES2383296T3 (es) 2012-06-20
JP2011251987A (ja) 2011-12-15
NO20052543D0 (no) 2005-05-26
HUP0500848A2 (en) 2007-08-28
BR0316732A (pt) 2005-10-18
WO2004050024A2 (en) 2004-06-17
EA010027B1 (ru) 2008-06-30
HK1079773A1 (en) 2006-04-13
EP2431357A2 (en) 2012-03-21
EP1565436B1 (en) 2012-04-25
CR20120152A (es) 2012-05-18
US20130116230A1 (en) 2013-05-09
US20060252751A1 (en) 2006-11-09
IL168742A (en) 2010-06-16
EA200500875A1 (ru) 2005-12-29
CN102153539B (zh) 2016-01-13
AU2003293129A1 (en) 2004-06-23
SG173922A1 (en) 2011-09-29
CR7846A (es) 2008-12-01
PL376925A1 (pl) 2006-01-09
JP2006516145A (ja) 2006-06-22
CA2507501C (en) 2011-10-04
EP1565436A2 (en) 2005-08-24
EP2431357A3 (en) 2012-08-22
US7834021B2 (en) 2010-11-16
ECSP055856A (es) 2006-03-01
KR20050087813A (ko) 2005-08-31
JP4828829B2 (ja) 2011-11-30
NZ540290A (en) 2007-09-28
WO2004050024A3 (en) 2004-07-29
US20090247474A1 (en) 2009-10-01
US8729063B2 (en) 2014-05-20
US7985730B2 (en) 2011-07-26
US20110251168A1 (en) 2011-10-13
CN102153539A (zh) 2011-08-17
KR100895968B1 (ko) 2009-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE529361C2 (sv) 3-aminopyrrolidinderivat som modulatorer av kemokinreceptorer
AU2004305079B2 (en) 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US8067457B2 (en) Compounds useful as antagonists of CCR2
ZA200504322B (en) 3-Aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors.
WO2012114223A1 (en) A method of treating liver fibrosis

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed