JP2006508948A - ケモカイン受容体活性のヘテロアリールピペリジンモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、
−C0〜6アルキル−Y−(C1〜6アルキル)−、及び
−(C0〜6アルキル)−Y−(C0〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)−(C0〜6アルキル)から選択され
(Yは、単結合、−O−、−S−、−SO−、−SO2−及び−NR10−から選択され、
前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されていないか、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチル、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2R9(R9は、水素、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)、
(h)−CN、
(i)複素環、
(j)−NR9R10、
(k)−NR9COR10、
(l)−NR9SO2R10、及び
(m)−CONR9R10から独立に選択される1〜7個の置換基で置換されている。)、
R2は、(C0〜6アルキル)−フェニル及び(C0〜6アルキル)−複素環から選択され
(前記アルキルは、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、
(d)トリフルオロメチル、及び
(e)−C1〜3アルキルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び前記複素環は、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜6アルキル、
(f)C3〜7シクロアルキル、
(g)−O−C1〜6アルキル、
(h)−O−C3〜7シクロアルキル、
(i)−SCF3、
(j)−S−C1〜6アルキル、
(k)−SO2−C1〜6アルキル、
(l)フェニル、
(m)複素環、
(n)−CO2R9、
(o)−CN、
(p)−NR9R10、
(q)−NR9−SO2−R10、
(r)−SO2−NR9R10、及び
(s)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
R3は、(C0〜6アルキル)−複素環から選択され
(前記アルキルは、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており、
前記複素環は、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
R4は、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1〜6アルキル、
(d)C1〜6アルキル−ヒドロキシ、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CONR9R10、及び
(h)−CNから選択され、
R5及びR6は、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1〜6アルキル、
(d)C1〜6アルキル−ヒドロキシ、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)オキソ、及び
(g)ハロから独立に選択され、
R10は、水素、C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル及びC1〜6アルキル−C3〜6シクロアルキルから独立に選択され、置換されておらず、又はハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、
nは0又は1の整数である。]
本発明においては、R1は、−C1〜6アルキル、−C0〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−、−C0〜6アルキル−S−C1〜6アルキル−及び−(C0〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)−(C0〜6アルキル)から選択されることが好ましい
(前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、
(d)トリフルオロメチル、
(f)C1〜3アルキル、
(g)−O−C1〜3アルキル、
(h)−CO2R9(式中、R9は、水素、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
(i)−CN、
(j)−NR9R10、及び
(k)−CONR9R10から独立に選択される1〜7個の置換基で置換されている。)。
(1)置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されている−C1〜6アルキル、
(2)置換されていないか、又は
(a)ハロ、及び
(b)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されている−C0〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−、
(3)置換されていないか、又は
(a)ハロ、及び
(b)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されている−C0〜6アルキル−S−C1〜6アルキル−、
(4)置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されている−(C3〜5シクロアルキル)−(C0〜6アルキル)から選択されることがより好ましい。
(1)−CH3、
(2)−CH2CH3、
(3)−CH(CH3)2、
(4)−CH2CH2CH3、
(5)−CH2CH(CH3)2、
(6)−シクロプロピル、
(7)−シクロブチル、
(8)−シクロペンチル、
(9)−CH2−シクロプロピル、
(10)−CH2−シクロブチル、
(11)−CH2−シクロペンチル、
(12)−CH2OH、
(13)−C(CH3)2(OH)、
(14)−C(CH2OH)(CH3)2、
(15)−(OH)シクロブチル、
(16)−(OH)シクロペンチル、
(17)−C(CH3)2(NHCOCH3)、
(18)−C(CO2H)(CH3)2、
(19)−O−CH3、
(20)−O−シクロペンチル、
(21)−O−CH(CH3)2、
(22)−S−CH3、
(23)−S−CF3、
(24)−SO2−CH3、
(25)−S−CH(CH3)2、
(26)−SO2−CH(CH3)2、及び
(27)−NH−SO2−CH3から選択されることがさらに好ましい。
(複素環は、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのN−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2R9、
(h)−S−C1〜3アルキル、
(i)−SO2−C1〜3アルキル、
(j)−SCF3、
(k)−CO2R9、
(l)−NR9R10、
(m)−NR9−SO2−R10、
(n)−SO2−NR9R10、及び
(o)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)
から選択されることが好ましい
(複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのN−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2−C1〜3アルキル、
(h)−CO2H、
(i)−S−C1〜3アルキル、
(j)−SO2−C1〜3アルキル、
(k)−SCF3、
(l)−NH2、
(m)−NH−SO2−C1〜3アルキル、及び
(n)−SO2−NH2から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)
から選択されることがより好ましい。
(複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのN−酸化物から選択され、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2−C1〜3アルキル、
(h)−CO2H、
(i)−S−C1〜3アルキル、
(j)−SO2−C1〜3アルキル、
(k)−SCF3、
(l)−NH2、
(m)−NH−SO2−C1〜3アルキル、及び
(n)−SO2−NH2から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)
から選択されることがさらに好ましい。
(1)−CH2−(フェニル)、
(2)−CH2−(4−ブロモフェニル)、
(3)−CH2−(3−クロロフェニル)、
(4)−CH2−(3,5−ジフルオロフェニル)、
(5)−CH2−((2−トリフルオロメチル)フェニル)、
(6)−CH2−((3−トリフルオロメチル)フェニル)、
(7)−CH2−((4−トリフルオロメチル)フェニル)、
(8)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ)フェニル)、
(9)−CH2−((3−トリフルオロメチルチオ)フェニル)、
(10)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−チオメチル)フェニル)、
(11)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−メトキシ)フェニル)、
(12)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−メタンスルホニル)フェニル)、
(13)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−アミノ)フェニル)、
(14)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−アミノメタンスルホニル)フェニル)、
(15)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−スルホニルアミノ)フェニル)、
(16)−CH2−((3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル)、
(17)−CH2−((3−フルオロ−5−トリフルオロメチル)フェニル)、
(18)−CH(CH3)−((3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル)、
(19)−C(CH3)2−((3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル)、
(20)−CH2−(4−(2−トリフルオロメチル)ピリジル)、
(21)−CH2−(5−(3−トリフルオロメチル)ピリジル)、
(22)−CH2−(5−(3−トリフルオロメチル)ピリダジニル)、
(23)−CH2−(4−(2−トリフルオロメチル)ピリジル−N−オキシド)、及び
(24)−CH2−(5−(3−トリフルオロメチル)ピリジル−N−オキシド)から選択されることがさらに好ましい。
(前記複素環は、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)。
(式中、前記複素環は、イミダゾール、ピリミジル、トリアゾール又はテトラゾールから選択され、前記複素環は、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)。
(前記複素環は、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、及び
(f)−CO2R9から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)。
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)−CO2H、
(d)−CO2C1〜6アルキル、
(e)−CNから選択されることが好ましい。
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)−CH3、
(d)−O−CH3、及び
(e)オキソから独立に選択されることが好ましい。
(a)水素、
(b)−CH3、及び
(c)−O−CH3から独立に選択されることがより好ましい。
4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピペリジン塩酸塩
4−(1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン塩酸塩
ピラゾールを用いて調製された
4−(1H−イミダゾ−ル−1−イル)ピペリジン塩酸塩
イミダゾールから調製された:1H NMR(400MHz、CD3OD):9.18(s、1H)、7.86(s、1H)、7.65(s、1H)、4.9〜4.8(CD3ODピークの下に隠れた、1H)、3.61〜3.61(br.d.、2H)、3.33〜3.26(m、2H)、2.49〜2.45(br.d、2H)、2.39〜2.28(m、2H)。
4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン塩酸塩及び4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン塩酸塩
1,2,3−トリアゾールから調製された。
4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン塩酸塩:1H NMR(400MHz、CD3OD):8.77(s、1H)、8.54(s、1H)、5.26〜5.19(m、1H)、3.65〜3.59(m、2H)、3.37〜3.29(m、2H)、2.60〜2.54(m、2H)、2.50〜2.39(m、2H)。
4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン塩酸塩:1H NMR(400MHz、CD3OD):7.72(s、2H)、4.94〜4.87(m、1H)、3.54〜3.48(m、2H)、3.28〜3.22(m、2H)、2.46〜2.32(m、4H)。
4−(1H−テトラゾール−1−イル)ピペリジン塩酸塩:1H NMR(400MHz、CD3OD):8.77(s、1H)、5.30〜5.23(m、1H)、3.58〜3.53(m、2H)、3.35〜3.29(m、2H)、2.58〜2.2.52(m、2H)、2.48〜2.38(m、2H)。
4−(2H−テトラゾール−2−イル)ピペリジン塩酸塩:1H NMR(400MHz、CD3OD):9.32(s、1H)、5.08〜5.00(m、1H)、3.61〜3.57(m、2H)、3.33〜3.28(m、2H)、2.52〜2.47(m、2H)、2.42〜2.32(m、2H)。
ピロールを用いて同様に調製された。
4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン
4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピペリジン
2−ピリジン−4−イルマロンアルデヒド(5g、33.6mmol)のエタノール(75mL)懸濁液にヒドラジン(1.26mL、1.2当量)を添加し、得られた混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をエーテル/へキサンですり潰して(tritriated)固体の4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン(4.8g)を得た。
4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン(4.8g)の2−プロパノールの熱い(80℃)溶液に臭化ベンジル(10mL、2.5当量)を添加し、得られた混合物を10分間加熱還流した。氷浴で冷却後、沈殿物をろ過し、さらに2−プロパノールで洗浄し、風乾した。固体をエタノールに0℃で懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム(6.5g)を30分間分割添加し、混合物をさらに30分間攪拌した。水を慎重に添加して反応をクエンチし、エタノールを蒸発によって除去し、残渣をジクロロメタンと水に分配させた。有機層をMgSO4を用いて脱水し、ろ過し、蒸発させて、1−ベンジル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(7.5g)を得た。
1−ベンジル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(7.5g)溶液を炭素担持パラジウム(10%、1g)を用いて40psi(300kPa)で終夜水素化した。セライトを通してろ過して触媒を除去し、ろ液を蒸発させた。NMRによって、生成物が主に1−ベンジル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピペリジンであることがわかった。
4−(1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン
1−ベンジル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(16g)溶液を炭素担持パラジウム(10%、1g)を用いて40psi(300kPa)で終夜水素化した。セライトを通してろ過して触媒を除去し、ろ液を蒸発させた。NMRによって、生成物が1−ベンジル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)−ピペリジン(16g)であることがわかった。
4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン二塩酸塩
イミダゾール(25.6g、0.4mol)、オルトギ酸トリエチル(236.8g、1.6mol)及びp−トルエンスルホン酸(2g)の混合物を130℃で終夜加熱した。凝縮器を設置しなかったのでエタノールを蒸発させることができた。過剰のオルトギ酸塩をロータリーエバポレーターで蒸発除去し、残渣を減圧蒸留によって精製して、1−(ジエトキシメチル)−1H−イミダゾール(46.7g)を得た。N2下で−40℃に冷却された、得られた保護イミダゾール(46.7g)の無水THF(350mL)溶液に、n−ブチルリチウム(2.5Mへキサン溶液、110mL)を、温度が−35℃よりも上昇しないような速度で添加した。添加終了後、N2下にあるtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(18.25g、91.5mmol)の無水THF(70mL)溶液を、温度を−40℃未満に保ちながら10分間滴下した。反応物を−40℃で2時間攪拌し、次いで0.1N HCl 350mLを添加して15分間攪拌し、酢酸エチル(350mL)を添加して5分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(350mL)で抽出した。混合有機層を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、ろ過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、シリカ上で、0.5%水酸化アンモニアを含む10%メタノールの酢酸エチル溶液で溶出させて、tert−ブチル 4−ヒドロキシ−4−(1H−イミダゾl−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(10.5g)を得た。
0℃でN2下にあるtert−ブチル4−ヒドロキシ−4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(10.5g)とジイソプロピルアミン(13.8mL、2.5当量)の無水DMF溶液に、塩化メタンスルホニル(6.19mL、2当量)を一括添加した。反応物を0℃で2時間攪拌し、さらに2当量の塩化メタンスルホニル及び2.5当量のジイソプロピルアミンを添加し、得られた混合物を終夜室温で攪拌した。混合物を水(200mL)で希釈し、1N NaOHでpH9に調整し、次いで、酢酸エチル(3X)で抽出した。混合酢酸エチル層をMgSO4を用いて脱水し、ろ過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、シリカ上で、0.5%水酸化アンモニウムを含む5%メタノールのジクロロメタン溶液によって溶出させて、tert−ブチル4−(1H−イミダゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(7.5g)を得た。
tert−ブチル4−(1H−イミダゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(7.5g)と炭素担持パラジウム(10%、1g)の混合物のエタノール(150mL)溶液を30psi(200kPa)で終夜水素化した。セライトを通してろ過して触媒を除去し、ろ液を蒸発させてtert−ブチル 4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(7.5g)を得た。
tert−ブチル4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(5.5g)のメタノール溶液にHClを飽和させ、混合物を終夜静置した。蒸発させて生成物を定量収率で得た。1H NMR(400MHz、D20):7.29(s、2 H)、3.51(br.d、J=13Hz、2H)、3.47〜3.40(m、1 H)、3.12(br.t、J=13Hz、2H)、2.29(br.d、J=14Hz、2H)、2.04〜1.92(m、2H)。
4−(1,3−チアゾル−2−イル)ピペリジン塩酸塩
段階Aにおいて1−(ジエトキシメチル)−1H−イミダゾールの代わりに1,3−チアゾールを用いて4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン二塩酸塩と同様に調製する。1H NMR(400MHz、D2O):8.24(m、1 H)、7.90(m、1H)、3.77〜3.68(m、1H)、3.57(br.d、J=13Hz、2H)、3.19(br.t、J=13Hz、2H)、2.42(br.d、J=13Hz、2H)、2.11〜2.01(m、2H)。
C27H32F6N4Oの上部スポット−ESI−MS計算値:542;実測値:543(M+H)。
C27H32F6N4Oの底部スポット−ESI−MS計算値:542;実測値:543(M+H)。
C27H31ClF6N4Oの上部スポット−ESI−MS計算値:576;実測値:577(M+H)。
C27H31ClF6N4Oの底部スポット−ESI−MS計算値:576;実測値:577(M+H)。
C27H32F6N4O2の上部スポット−ESI−MS計算値:558;実測値:559(M+H)。
C27H32F6N4O2の底部スポット−ESI−MS計算値:558;実測値:559(M+H)。
Claims (22)
- 式Iの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
R1は、水素、
−C0〜6アルキル−Y−(C1〜6アルキル)−、及び
−(C0〜6アルキル)−Y−(C0〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)−(C0〜6アルキル)から選択され
(Yは、単結合、−O−、−S−、−SO−、−SO2−及び−NR10−から選択され、
前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されていないか、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチル、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2R9(R9は、水素、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)、
(h)−CN、
(i)複素環、
(j)−NR9R10、
(k)−NR9COR10、
(l)−NR9SO2R10、及び
(m)−CONR9R10から独立に選択される1〜7個の置換基で置換されている)、
R2は、(C0〜6アルキル)−フェニル及び(C0〜6アルキル)−複素環から選択され
(前記アルキルは、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、
(d)トリフルオロメチル、及び
(e)−C1〜3アルキルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び前記複素環は、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜6アルキル、
(f)C3〜7シクロアルキル、
(g)−O−C1〜6アルキル、
(h)−O−C3〜7シクロアルキル、
(i)−SCF3、
(j)−S−C1〜6アルキル、
(k)−SO2−C1〜6アルキル、
(l)フェニル、
(m)複素環、
(n)−CO2R9、
(o)−CN、
(p)−NR9R10、
(q)−NR9−SO2−R10、
(r)−SO2−NR9R10、及び
(s)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
R3は、(C0〜6アルキル)−複素環から選択され
(前記アルキルは、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており、
前記複素環は、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
R4は、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1〜6アルキル、
(d)C1〜6アルキル−ヒドロキシ、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CONR9R10、及び
(h)−CNから選択され、
R5及びR6は、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1〜6アルキル、
(d)C1〜6アルキル−ヒドロキシ、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)オキソ、及び
(g)ハロから独立に選択され、
R10は、水素、C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル及びC1〜6アルキル−C3〜6シクロアルキルから独立に選択され、置換されておらず、又はハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、
nは0又は1の整数である。] - R1が、−C1〜6アルキル、−C0〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−、−C0〜6アルキル−S−C1〜6アルキル−及び−(C0〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)−(C0〜6アルキル)から選択される、請求項1に記載の化合物。
(前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、
(d)トリフルオロメチル、
(f)C1〜3アルキル、
(g)−O−C1〜3アルキル、
(h)−CO2R9(式中、R9は、水素、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)、
(i)−CN、
(j)−NR9R10、及び
(k)−CONR9R10から独立に選択される1〜7個の置換基で置換されている。) - R1が、
(1)置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されている−C1〜6アルキル、
(2)置換されていないか、又は
(a)ハロ、及び
(b)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されている−C0〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−、
(3)置換されていないか、又は
(a)ハロ、及び
(b)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されている−C0〜6アルキル−S−C1〜6アルキル−、
(4)置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されている−(C3〜5シクロアルキル)−(C0〜6アルキル)から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1が、
(1)−CH3、
(2)−CH2CH3、
(3)−CH(CH3)2、
(4)−CH2CH2CH3、
(5)−CH2CH(CH3)2、
(6)−シクロプロピル、
(7)−シクロブチル、
(8)−シクロペンチル、
(9)−CH2−シクロプロピル、
(10)−CH2−シクロブチル、
(11)−CH2−シクロペンチル、
(12)−CH2OH、
(13)−C(CH3)2(OH)、
(14)−C(CH2OH)(CH3)2、
(15)−(OH)シクロブチル、
(16)−(OH)シクロペンチル、
(17)−C(CH3)2(NHCOCH3)、
(18)−C(CO2H)(CH3)2、
(19)−O−CH3、
(20)−O−シクロペンチル、
(21)−O−CH(CH3)2、
(22)−S−CH3、
(23)−S−CF3、
(24)−SO2−CH3、
(25)−S−CH(CH3)2、
(26)−SO2−CH(CH3)2、及び
(27)−NH−SO2−CH3から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R2が、−(C0〜4アルキル)−フェニル及び−(C0〜4アルキル)−複素環から選択され
(複素環は、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのN−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2R9、
(h)−S−C1〜3アルキル、
(i)−SO2−C1〜3アルキル、
(j)−SCF3、
(k)−CO2R9、
(l)−NR9R10、
(m)−NR9−SO2−R10、
(n)−SO2−NR9R10、及び
(o)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、請求項1に記載の化合物。 - R2が、−(C0〜4アルキル)−フェニル及び−(C0〜4アルキル)−複素環から選択され、
(複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのN−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2−C1〜3アルキル、
(h)−CO2H、
(i)−S−C1〜3アルキル、
(j)−SO2−C1〜3アルキル、
(k)−SCF3、
(l)−NH2、
(m)−NH−SO2−C1〜3アルキル、及び
(n)−SO2−NH2から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)
請求項1に記載の化合物。 - R2が、−CH2−フェニル及び−CH2−複素環から選択される
(複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのN−酸化物から選択され、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2−C1〜3アルキル、
(h)−CO2H、
(i)−S−C1〜3アルキル、
(j)−SO2−C1〜3アルキル、
(k)−SCF3、
(l)−NH2、
(m)−NH−SO2−C1〜3アルキル、及び
(n)−SO2−NH2から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)
請求項1に記載の化合物。 - R2が、
(1)−CH2−(フェニル)、
(2)−CH2−(4−ブロモフェニル)、
(3)−CH2−(3−クロロフェニル)、
(4)−CH2−(3,5−ジフルオロフェニル)、
(5)−CH2−((2−トリフルオロメチル)フェニル)、
(6)−CH2−((3−トリフルオロメチル)フェニル)、
(7)−CH2−((4−トリフルオロメチル)フェニル)、
(8)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ)フェニル)、
(9)−CH2−((3−トリフルオロメチルチオ)フェニル)、
(10)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−チオメチル)フェニル)、
(11)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−メトキシ)フェニル)、
(12)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−メタンスルホニル)フェニル)、
(13)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−アミノ)フェニル)、
(14)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−アミノメタンスルホニル)フェニル)、
(15)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−スルホニルアミノ)フェニル)、
(16)−CH2−((3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル)、
(17)−CH2−((3−フルオロ−5−トリフルオロメチル)フェニル)、
(18)−CH(CH3)−((3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル)、
(19)−C(CH3)2−((3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル)、
(20)−CH2−(4−(2−トリフルオロメチル)ピリジル)、
(21)−CH2−(5−(3−トリフルオロメチル)ピリジル)、
(22)−CH2−(5−(3−トリフルオロメチル)ピリダジニル)、
(23)−CH2−(4−(2−トリフルオロメチル)ピリジル−N−オキシド)、及び
(24)−CH2−(5−(3−トリフルオロメチル)ピリジル−N−オキシド)から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R3が複素環である、請求項1に記載の化合物
(前記複素環は、イミダゾール、ピリミジル、トリアゾール又はテトラゾールから選択され、前記複素環は、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)。 - R3が複素環である、請求項1に記載の化合物
(前記複素環は、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、及び
(f)−CO2R9から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)。 - R3が、イミダゾール、ピリミジル、トリアゾール又はテトラゾールから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R4が、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)−CO2H、
(d)−CO2C1〜6アルキル、
(e)−CNから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R4が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R5及びR6が、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)−CH3、
(d)−O−CH3、及び
(e)オキソから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。 - R5が、
(a)水素、
(b)−CH3、及び
(c)−O−CH3から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。 - 実施例の表題化合物からなる群から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
- 不活性担体及び請求項1の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量の投与を含む、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする哺乳動物においてケモカイン受容体活性を調節する方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を下記治療、寛解又は制御を必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は免疫調節性障害又は疾患を治療し、寛解させ、又は制御する方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を下記リスクの減少を必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は免疫調節性障害又は疾患のリスクを減少させる方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を下記治療、寛解又は制御を必要とする患者に投与することを含む、リウマチ様関節炎を治療し、寛解させ、又は制御する方法。
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