JPWO2015174534A1 - 含窒素複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
アセチルコリンは、中枢神経系および神経筋接合部(副交感神経、運動神経)でシグナル伝達を誘発する神経伝達物質である。中枢神経系では、アセチルコリンニューロンの起始核は脳幹および前脳にあり、それらのアセチルコリンニューロンは大脳皮質、海馬および辺縁領域に突出している。さらに、線条体等のある脳領域におけるいくつかの介在ニューロンは、神経伝達物質としてアセチルコリンを利用する。アセチルコリン受容体はリガンド依存性イオンチャンネル(コリン作動性ニコチン受容体)とGタンパク質共役型受容体(コリン作動性ムスカリン受容体)に分類される。コリン作動性ムスカリン受容体は、興奮性の神経伝達物質アセチルコリンに対する受容体の1種であり、ムスカリンが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。ムスカリン受容体はさらに細かくM1〜M5のサブタイプで分類され、M1受容体は主に脳に広く分布し、特に学習、記憶、睡眠、神経因性の痛みなどに深くかかわっていることが知られている。脳生理学におけるコリン作動性ムスカリンM1受容体の重要性は周知であり、M1受容体機能増強作用を有する化合物は、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害、痛み及び睡眠障害等の予防又は治療薬として有用であると期待されている(非特許文献1)。
[1] 式(I):
環Aは置換されていてもよい5ないし6員環を示し;
Rは1ないし5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基を示し;
Xは−CH=または−N=を示す。]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある);
[2] Rが、1ないし5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子、
(2)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(b)C3−6シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、
(4)シアノ基、
(5)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(6)C3−6シクロアルキル基、
(7)テトラヒドロフラニル基、
(8)C7−16アラルキル基、および
(9)カルバモイル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、5ないし6員単環式芳香族複素環、または5ないし6員単環式非芳香族複素環であり;
Xが−CH=または−N=である、
上記[1]に記載の化合物またはその塩;
[3] 環Aが、
(1)ハロゲン原子、
(2)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(b)C3−6シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基、
(4)シアノ基、
(5)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(6)C3−6シクロアルキル基、
(7)テトラヒドロフラニル基、
(8)C7−16アラルキル基、および
(9)カルバモイル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、5ないし6員単環式芳香族複素環、または5ないし6員単環式非芳香族複素環である上記[1]〜[2]に記載の化合物またはその塩;
[4] Rが、1ないし5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子、
(2)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル基、および
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、(i)ピラゾリル基、(ii)トリアゾリル基、(iii)イソチアゾリル基、(iv)ピリジル基、または(v)インダゾリル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり;
Xが−CH=または−N=である、
上記[1]〜[3]に記載の化合物またはその塩;
[5] Rが、1ないし5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子、
(2)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル基、および
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換された、(i)ピラゾリル基、または(ii)ピリジル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり;
Xが−N=である、
上記[1]〜[4]に記載の化合物またはその塩;
[6] Rが、1ないし5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子、および
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、(i)ピラゾリル基、(ii)トリアゾリル基、(iii)イソチアゾリル基、または(iv)インダゾリル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり;
Xが−CH=である、
上記[1]〜[4]に記載の化合物またはその塩;
[7] Rが、1ないし5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基であり;
環Aが、
(1)1個のハロゲン原子、および/または
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換された1個のピラゾリル基
で置換されたベンゼン環であり;
Xが−CH=または−N=である、
上記[1]〜[4]に記載の化合物またはその塩;
[8] Rが、1ないし5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基であり;
環Aが、
(1)1個のハロゲン原子、および/または
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換された1個のピラゾリル基
で置換されたベンゼン環であり;
Xが−N=である、
上記[1]〜[5]または[7]に記載の化合物またはその塩;
[9] Rが、1ないし5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基であり;
環Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換された1個のピラゾリル基で置換されたベンゼン環であり;
Xが−CH=である、
上記[1]〜[4]または[6]〜[7]に記載の化合物またはその塩;
[10] 4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−(4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンまたはその塩;
[11] 4−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−6−(4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オンまたはその塩;
[12] 4−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−6−(4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オンまたはその塩;
[13] 上記[1]〜[12]に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬;
[14] コリン作動性ムスカリンM1受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである上記[13]に記載の医薬;
[15] アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療剤である上記[13]に記載の医薬;
[16] アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療に使用するための、上記[1]〜[12]に記載の化合物またはその塩;
[17] 上記[1]〜[12]に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコリン作動性ムスカリンM1受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法;
[18] 上記[1]〜[12]に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療方法;
[19] アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療剤を製造するための、上記[1]〜[12]に記載の化合物またはその塩の使用。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert−ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C6−14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、1H−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
Rは、好ましくは、1ないし5個のフッ素原子で置換されたエチル、n−プロピル、n−ブチルまたはイソブチルである。
環Aで示される「置換されていてもよい5ないし6員環」の「5ないし6員環」としては、例えば、ベンゼン環、C5−6シクロアルカン、C5−6シクロアルケン、5ないし6員単環式芳香族複素環、5ないし6員単環式非芳香族複素環等が挙げられる。
前記「5ないし6員環」として例示した「C5−6シクロアルケン」としては、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセンが挙げられる。
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、
(2) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)、
(3) (a) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(b) C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インダゾリル)
(4) シアノ基、
(5) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル)、
(6) C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(7) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)、
(8) C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、および
(9) カルバモイル基
が好ましく、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2) モノ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)、および
(3) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、(i)ピラゾリル、(ii)トリアゾリル、(iii)イソチアゾリル、(iv)ピリジル、または(v)インダゾリル
がより好ましく、
1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)で置換されたピラゾリル
が特に好ましい。
好ましくは、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)、
(3) (a) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(b) C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インダゾリル)、
(4) シアノ基、
(5) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル)、
(6) C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(7) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)、
(8) C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、および
(9) カルバモイル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、5ないし6員単環式非芳香族複素環(例、ピぺリジン環)または5ないし6員単環式芳香族複素環(例、チオフェン環、ピラゾール環)であり;
より好ましくは、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)、
(3) (a) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(b) C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル)、
(4) シアノ基、
(5) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル)、
(6) C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(7) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)、
(8) C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、および
(9) カルバモイル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、5ないし6員単環式非芳香族複素環(例、ピぺリジン環)または5ないし6員単環式芳香族複素環(例、チオフェン環、ピラゾール環)であり;
さらに好ましくは、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2) モノ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)、および
(3) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、(i)ピラゾリル、(ii)トリアゾリル、(iii)イソチアゾリル、(iv)ピリジル、または(v)インダゾリル
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり;
さらにより好ましくは、
(1) 1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)、および/または
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)で置換された1個のピラゾリル
で置換されたベンゼン環であり;
特に好ましくは、1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)で置換された1個のピラゾリルで置換されたベンゼン環である。
[化合物A−1]
Rが、1ないし5個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イソブチル)であり;
環Aが、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、
(2) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)、
(3) (a) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(b) C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インダゾリル)、
(4) シアノ基、
(5) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル)、
(6) C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(7) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)、
(8) C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、および
(9) カルバモイル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、5ないし6員単環式非芳香族複素環(例、ピぺリジン環)または5ないし6員単環式芳香族複素環(例、チオフェン環、ピラゾール環)であり;
Xが−CH=または−N=である、
化合物(I)。
Rが、1ないし5個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イソブチル)であり;
環Aが、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、
(2) モノ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)、
(3) (a) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(b) C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニルまたはインダゾリル、
(4) シアノ基、
(5) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル)、
(6) C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(7) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)、
(8) C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、および
(9) カルバモイル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピぺリジン環、チオフェン環またはピラゾール環であり;
Xが−CH=または−N=である、
化合物(I)。
Rが、1ないし5個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イソブチル)であり;
環Aが、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2) モノ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)、および
(3) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、(i)ピラゾリル、(ii)トリアゾリル、(iii)イソチアゾリル、(iv)ピリジル、または(v)インダゾリル
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり;
Xが−CH=または−N=である、
化合物(I)。
Rが、1ないし5個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イソブチル)であり;
環Aが、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2) モノ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)、および
(3) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換された、(i)ピラゾリル、または(ii)ピリジル
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり;
Xが−CH=または−N=である、
化合物(I)。
Rが、1ないし5個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル、n−プロピル、n−ブチル)であり;
環Aが、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、(i)ピラゾリル、(ii)トリアゾリル、(iii)イソチアゾリル、または(iv)インダゾリル
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり;
Xが−CH=または−N=である、
化合物(I)。
Rが、1ないし5個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル、n−プロピル、イソブチル)であり;
環Aが、
(1) 1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)、および/または
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)で置換された1個のピラゾリル
で置換されたベンゼン環であり;
Xが−CH=または−N=である、
化合物(I)。
Rが、1ないし5個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1−6アルキル基(例、n−プロピル、イソブチル)であり;
環Aが、
(1) 1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)、および/または
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)で置換された1個のピラゾリル
で置換されたベンゼン環であり;
Xが−N=である、
化合物(I)。
Rが、1ないし5個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イソブチル)であり;
環Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)で置換された1個のピラゾリルで置換されたベンゼン環であり;
Xが−CH=または−N=である、
化合物(I)。
Rが、1ないし5個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル)であり;
環Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換された1個のピラゾリルで置換されたベンゼン環であり;
Xが−CH=である、
化合物(I)。
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、
6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、
6-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、
4-((4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチル)-N-メチルベンズアミド、
6-(4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンジル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
2-(4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-((5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロ-2-チエニル)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、
2-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
2-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(2-フルオロ-4-(3-フリル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(1,2-チアゾール-5-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(2-フルオロ-4-(3-フリル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、および
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
が好ましく、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン(実施例1)、
6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン(実施例5)、
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン(実施例6)、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン(実施例22)、および
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン(実施例23)
がより好ましく、
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン(実施例6)、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン(実施例22)、および
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン(実施例23)
が特に好ましい。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は溶媒和物(例えば、水和物)および無溶媒和物をその範囲内に包含する。また、化合物(I)は、同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125Iなど)などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど;
塩基性塩類:炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、t−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;t−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;環状1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;環状1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
化合物(IV)は、化合物(III)と4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロランまたはトリブチル(ビニル)スズとのカップリング反応により製造することができる。
化合物(V)は、化合物(IV)の酸化反応により製造することができる。
化合物(I)は、化合物(V)と対応するアミンとの還元的アミノ化反応により製造することができる。
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシンなど)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(トーソー社製)あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内に水酸基または1、2級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
また、化合物(I)のプロドラッグは、医薬品の開発,第7巻(分子設計),163−198頁(広川書店)に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
(1)精神疾患[例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害(季節性情動障害など)、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、トゥレット症候群、自閉症、自閉症スペクトラム症候群、脆弱X症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症(例、陽性症状、陰性症状、認知症状)、統合失調症に伴う認知機能障害、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病]、
(2)神経変性疾患[例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、HIV性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症(ALS)、運動神経原性疾患(MND)、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、多発性硬化症]、
(3)加齢に伴う認知・記憶障害[例、加齢性記憶障害、老人性認知症]、
(4)睡眠障害[例、内在因性睡眠障害(例、精神生理性不眠など)、外在因性睡眠障害、概日リズム障害(例、時間帯域変化症候群(時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠覚醒など)、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害(例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症)に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群]、
(5)麻酔薬、外傷性疾患又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
(6)外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、HIV感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、
(7)痛み
等の疾患の予防または治療薬として有効である。特に好ましくは、コリン作動性ムスカリンM1受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬として有効である。
ベンゾジアゼピン(クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等)、L−型カルシウムチャネル阻害薬(プレガバリン等)、三環性又は四環性抗うつ薬(塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等)、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等)、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(メシル酸レボキセチン等)、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬(塩酸ブプロピオン等)、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、5−HT1A作動薬(塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等)、5−HT3拮抗薬(シアメマジン等)、心臓選択的ではないβ阻害薬(塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等)、ヒスタミンH1拮抗薬(塩酸ヒドロキシジン等)、統合失調症治療薬(クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等)、CRF拮抗薬、その他の抗不安薬(メプロバメート等)、タキキニン拮抗薬(MK−869、サレデュタント等)、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、CCK拮抗薬、β3アドレナリン拮抗薬(塩酸アミベグロン等)、GAT−1阻害薬(塩酸チアガビン等)、N−型カルシウムチャネル阻害薬、2型炭酸脱水素酵素阻害薬、NMDAグリシン部位作動薬、NMDA拮抗薬(メマンチン等)、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンV1b拮抗薬、バソプレッシンV1a拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン(T3、T4)、TSH、TRH、MAO阻害薬(硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等)、5−HT2A拮抗薬、5−HT2A逆作動薬、COMT阻害薬(エンタカポン等)、双極性障害治療薬(炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等)、カンナビノイドCB1拮抗薬(リモナバント等)、FAAH阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ADHD薬(塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等)、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬(エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等)、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬(ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等)、パーキンソン病治療薬(レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ラサギリン、ゾニサミド、エンタカポン、アマンタジン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、ビペリテン、ピロヘプチン、プロフェナミン、プロメタジン、ドロキシドパ、これらの薬剤の組み合わせ等)、認知症を伴うパーキンソン病治療薬(リバスチグミン)、レヴィー小体型認知症治療薬(ドネペジル)、ALS治療薬(リルゾール、神経栄養因子等)、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬(スタチンシリーズ(プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等)、フィブレート(クロフィブレート等)、スクワレン合成阻害薬)、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬(鎮静薬、抗不安薬等)、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬(DMARD)、抗癌剤、副甲状腺機能低下症治療薬(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体(プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等)、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬(メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等)、ステロイド(デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等)、抗サイトカイン薬(TNF阻害薬、MAPカイネース阻害薬等)、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
(1)本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
以下の実施例中の「室温」は、通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
実施例中の「酸化オスミウム(固定化触媒I)」とは、特に断らない限り和光純薬から市販されている耐溶剤性の高いポリマーに固定化させた酸化オスミウム(VIII) (約7%含量)を示す。また、「水素化ナトリウム」は60% のオイルディスパージョン(鉱油混合物)を示す。
MS: マススペクトル
M: モル濃度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO: ジメチルスルホキシド
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI: 大気圧化学イオン化
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
THF: テトラヒドロフラン
MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。イオン化法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atmospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
A) メチル 4-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート
2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(1.30 g)のTHF(25 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.64 g)を0℃にて加え、同温にて20分間撹拌した。反応混合物にメチル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(2.55 g)を加え、アルゴン雰囲気下、0℃にて1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.81 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70 (3H, t, J = 19.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.77 (2H, t, J = 12.8 Hz), 8.84 (1H, s).
メチル 4-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(2.81 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.44 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.43 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(10.54 mL)およびDME(30 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.66 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70 (3H, t, J = 19.3 Hz), 3.90 (3H, s), 4.72 (2H, t, J = 12.7 Hz), 5.68-5.91 (1H, m), 6.53-6.90 (2H, m), 8.86 (1H, s).
メチル 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(2.0 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.42 g)およびアセトニトリル(15 mL)-アセトン(15 mL)-水(15 mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(6.63 g)を0℃にて加えた後、室温にて一晩撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物および(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.66 g)のTHF(9 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。メタノール(0.5 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(3.47 g)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチルから結晶化して標題化合物 (0.51 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45-1.54 (3H, m), 1.85 (3H, t, J = 18.8 Hz), 4.12-4.27 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.69-4.85 (4H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.83 (1H, s).
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
A) メチル 4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート
メチル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(3.0 g)と2,2-ジフルオロエタノール(1.31 g)のTHF(20 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.64 g)およびTHF(5 mL)の混合物を0℃にて加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に0℃にて水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物と4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.12 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.36 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(14.5 mL)およびDME(30 mL)-水(3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.31g) を得た。
MS: [M+H]+ 245.1
メチル 4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(2.31 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.52 g)のアセトニトリル(10 mL)-アセトン(10 mL)-水(10 mL)混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(8.09 g)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(2.07 g)を得た。
MS: [M+H]+ 247.1
メチル 4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-ホルミルピリミジン-5-カルボキシラート(0.20 g)、無水硫酸マグネシウム(0.20 g)、(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.17 g)およびTHF(3 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。メタノール(0.5 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.86 g)を反応混合物に加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチルから結晶化して標題化合物 (0.086 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.30 (2H, s), 4.72-4.89 (4H, m), 6.00-6.47 (1H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.84 (1H, s).
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
A) 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
メチル 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(1.66 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.33 g)およびアセトニトリル(9 mL)-アセトン(9 mL)-水(9 mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(5.50 g)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣の一部(0.15 g)および(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)メタンアミン(0.15 g)のTHF(3 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、室温で20分間撹拌した。メタノール(1 mL)および ナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.61 g)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。ナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.37 g)を追加した後、室温で更に20分間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.066 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.77 (3H, t, J = 19.3 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.49 (2H, s), 4.68-4.90 (4H, m), 7.26-7.55 (3H, m), 7.91 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.95 (1H, s).
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
メチル 4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-ホルミルピリミジン-5-カルボキシラート(0.20 g)、無水硫酸マグネシウム(0.20 g)、(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)メタンアミン(0.19 g)およびTHF(3 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。メタノール(0.5 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.86 g)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.39 (2H, s), 4.72-4.86 (4H, m), 6.00-6.46 (1H, m), 7.14-7.25 (2H, m), 7.32-7.42 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.84 (1H, s).
6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
A) (4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン
1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(2.0 g)、(4-ブロモフェニル)メタンアミン(1.52 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.28 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(8.19 mL)およびDME(30 mL)-水(3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にTHFを加え、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物(0.69 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73 (2H, s), 2.39 (3H, s), 3.88 (5H, d, J = 4.7 Hz), 7.29-7.43 (5H, m).
メチル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(3.0 g)および2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-オール(1.47 g)のTHF(20 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.64 g)を0℃にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に0℃にて1規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.93 g) を得た。
MS: [M+H]+ 263.1
メチル 4-クロロ-6-(2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(2.93 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.58 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.46 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(11.15 mL)およびDME(30 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.47 g) を得た。
MS: [M+H]+ 255.0
メチル 4-(2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(1.47 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.32 g)およびアセトニトリル(20 mL)-アセトン(20 mL)-水(20 mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(4.95 g)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物(1.24 g)、無水硫酸マグネシウム(1.17 g)、(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.97 g)およびTHF(20 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で20分間撹拌した。メタノール(5 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(5.13 g)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。ナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(3.08 g)を追加した後、室温で更に20分間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (1.06 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.50-4.63 (2H, m), 4.69 (2H, s), 7.22-7.34 (2H, m), 7.35-7.46 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.91 (1H, s).
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
A) エチル 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ヨードニコチナート
エチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(0.70 g)および2,2-ジフルオロエタノール(0.39 g)のTHF(7 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.14 g)を0℃にて加え、0℃にて2時間撹拌した。反応混合物に水を0℃にて加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.69 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.31-4.68 (4H, m), 5.69-6.33 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS: [M+H]+ 357.9.
エチル 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ヨードニコチナート(0.69 g)のDMF(7 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(0.79 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.16 g)および塩化リチウム(0.61 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて4時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和フッ化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.42 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.56 (2H, td, J = 13.3, 4.3 Hz), 5.55 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.84-6.35 (2H, m), 6.75 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS: [M+H]+ 258.1.
エチル 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ビニルニコチナート(0.41 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.71 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.20 g)およびアセトニトリル(4 mL)-アセトン(4 mL)-水(4 mL)の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物の不溶物をろ去し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(0.37 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.62 (2H, td, J = 13.2, 4.2 Hz), 5.86-6.36 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.12 (1H, s).
エチル 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ホルミルニコチナート(0.18 g)、(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.17 g)のメタノール(4 mL)-THF(2 mL)溶液にチタンテトライソプロポキシド(0.22 g)を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。ナトリウムテトラヒドロボラート(0.053 g)を0℃にて反応混合物に加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.12 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.63-4.87 (4H, m), 6.00-6.57 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.29-7.37 (4H, m), 7.40 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 5.3 Hz).
4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
A) エチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート
エチル2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(20 g)のDME(270 mL)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(11.5 g)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(1.66 g)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(68 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(12.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.74 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.23 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 17.5, 11.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 5.5, 1.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.3 Hz).
2,2-ジフルオロブタン-1-オール(0.52 g)、60%水素化ナトリウム(0.22 g)およびTHF(10 mL)の混合物にエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.77 g)を0℃にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に0℃にて1規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.64 g) を得た。
MS: [M+H]+ 286.1
エチル 2-(2,2-ジフルオロブトキシ)-4-ビニルニコチナート(0.64 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.057 g)およびアセトニトリル(7 mL)-アセトン(7 mL)-水(7 mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(1.93 g)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(0.62 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.91-2.04 (2H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.60 (2H, t, J = 11.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.12 (1H, s).
エチル 2-(2,2-ジフルオロブトキシ)-4-ホルミルニコチナート(0.31 g)、無水硫酸マグネシウム(0.26 g)、2-フルオロ-4-ブロモベンジルアミン(0.23 g)およびTHF(5 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸(5 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.34 g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.34g) を得た。
MS: [M+H]+ 429.0, 431.0
2-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン(0.10 g)、 1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.067 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.0095 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(0.23 mL)およびDME(3 mL)-水(0.3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.043 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.06-2.29 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.69 (2H, t, J = 11.8 Hz), 4.80 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.34-7.43 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz).
4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
A) メチル 4-クロロ-6-(2,2-ジフルオロブトキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート
2,2-ジフルオロブタン-1-オール(7.27 g)のTHF(100 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(2.16 g)を0℃にて加え、同温にて20分間撹拌した。メチル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(8.0 g)を加え、アルゴン雰囲気下、0℃にて1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (7.47 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.86-2.11 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.79 (2H, t, J = 13.0 Hz), 8.84 (1H, s).
メチル 4-クロロ-6-(2,2-ジフルオロブトキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(7.47 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(6.15 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(1.09 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(26.6 mL)およびDME(70 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (4.42 g) を得た。
MS: [M+H]+ 273.0
メチル 4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(4.42 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.83 g)およびアセトニトリル(50 mL)-アセトン(50 mL)-水(50 mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(13.89 g)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(3.52 g)を得た。
MS: [M+H]+ 275.1
メチル 4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-6-ホルミルピリミジン-5-カルボキシラート(2.7 g)、無水硫酸マグネシウム(2.37 g)、(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(1.98 g)およびTHF(80 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をTHF(80 mL)に溶解し、メタノール(12 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(10.43 g)を混合物に加え、室温で1時間撹拌した。ナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(1.04 g)を追加した後、室温で更に20分間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (1.45 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.97-2.18 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4.69 (2H, s), 4.84 (2H, t, J = 13.1 Hz), 7.27-7.35 (2H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.95 (1H, s).
6-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
A) tert-ブチル 2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジルカルバマート
tert-ブチル 4-ブロモ-2-フルオロベンジルカルバマート(1.46 g)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.0 g)、炭酸ナトリウム(1.02 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.35 g)およびDME(13 mL)-水(4 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(0.64 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.26-7.34 (1H, m), 7.38 (1H, brs), 7.51 (1H, dd, J = 11.7, 1.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz).
tert-ブチル 2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジルカルバマート(0.64 g)に2規定塩化水素(メタノール溶液)(7 mL)を加え、窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて懸濁した後、沈殿をろ取した。得られた白色固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、無水硫酸ナトリウムおよびTHFを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(0.39 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (2H, brs), 3.76 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.43-7.53 (2H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz).
メチル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(1.0 g)および2,2,2-トオリフルオロエタノール(0.58 g)のTHF(20 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.21 g)を0℃にて加え、0℃にて1時間撹拌した。反応混合物に水を0℃にて加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.20 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.98 (3H, s), 4.74-5.02 (2H, m), 8.64 (1H, s).
MS: [M+H]+ 271.0.
メチル 4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(1.2 g)のDME(7 mL)-水(7 mL)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.03 g)、炭酸ナトリウム(1.41 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.36 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.74 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.96 (3H, s), 4.81-4.89 (2H, m), 5.76 (1H, dd, J = 10.3, 2.0 Hz), 6.63-6.96 (2H, m), 8.74 (1H, s).
MS: [M+H]+ 263.0.
メチル4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(0.74 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(3.02 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.22 g)およびアセトニトリル(6 mL)-アセトン(6 mL)-水(6 mL)の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物の不溶物をろ去し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(0.52 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.00 (3H, s), 4.79-4.98 (2H, m), 9.01 (1H, s), 10.00 (1H, s).
メチル 4-ホルミル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(0.20 g)、(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタンアミン(0.16 g)のメタノール(1.5 mL)-THF(1.5 mL)溶液に無水硫酸マグネシウム(0.18 g)を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物の不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣の酢酸(1.5 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.24g)を室温にて加え、窒素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、THF/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.016 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 4.40 (2H, s), 4.84 (2H, s), 5.03 (2H, q, J = 8.3 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 3.6, 1.3 Hz), 8.85 (1H, s).
4-((4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチル)-N-メチルベンズアミド
メチル 4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-6-ホルミルピリミジン-5-カルボキシラート(0.60 g)および4-(アミノメチル)-N-メチルベンズアミド(0.18 g)のTHF(3 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。メタノール(0.5 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(1.16 g)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン、その後メタノール/酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチルから結晶化して標題化合物 (0.16 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.12 (2H, s), 3.01 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.28 (2H, s), 4.68-4.88 (4H, m), 5.97-6.25 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.84 (1H, s).
6-(4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンジル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
メチル 4-ホルミル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(0.19 g)、(4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.15 g)のメタノール(3 mL)溶液に無水硫酸マグネシウム(0.17 g)を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物の不溶物をろ去し、ろ液に酢酸(0.3 mL)およびナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.23 g)を加え、窒素雰囲気下、室温にて5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.038 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.62 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.83 (2H, s), 5.06 (2H, q, J = 8.2 Hz), 7.24-7.36 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.87 (1H, s).
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
A) エチル 2-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-ビニルニコチナート
2,2-ジフルオロ-1-プロパノール(0.89 g)、60%水素化ナトリウム(0.43 g)およびTHF(15 mL)の混合物にエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(1.5 g)を0℃にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に0℃にて1規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.81 g) を得た。
MS: [M+H]+ 272.1
エチル 2-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-ビニルニコチナート(1.80 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.67 g)およびアセトニトリル(10 mL)-アセトン(10 mL)-水(10 mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(7.10 g)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.80 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.73 (3H, t, J = 18.7 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.58 (2H, t, J = 11.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.12 (1H, s).
エチル 2-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-ホルミルニコチナート(0.80 g)、無水硫酸マグネシウム(0.71 g)、4-ブロモベンジルアミン(0.57 g)およびTHF(5 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸(5 mL)に溶解し、ナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.93 g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.46 g) を得た。
MS: [M+H]+ 397.0, 399.1
2-(4-ブロモベンジル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン(0.35 g)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(0.34 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.036 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(0.88 mL)およびDME(3 mL)-水(0.3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.22 g) を得た。
MS: [M+H]+ 385.2
2-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン(0.080 g)、炭酸カリウム(0.057 g)およびアセトニトリル(4 mL)の混合物に2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(0.072 g)を室温で加え、窒素雰囲気下、60℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.008 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.88 (3H, t, J = 19.0 Hz), 4.25 (2H, s), 4.64-4.80 (6H, m), 6.99 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz).
2-(4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
2-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン(0.070 g)、炭酸カリウム(0.050 g)およびアセトニトリル(4 mL)の混合物に2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(0.058 g)を室温で加え、窒素雰囲気下、60℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.031 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.88 (3H, t, J = 18.9 Hz), 4.25 (2H, s), 4.49 (2H, d, J = 4.2 Hz), 4.63-4.87 (4H, m), 5.86-6.35 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.28-7.35 (2H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz).
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
A) 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン
2-(4-ブロモベンジル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン(0.31 g)、酢酸パラジウム(II)(0.009 g)、酢酸カリウム(0.15 g)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(0.28 g)およびDMF(2 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.30 g) を得た。
MS: [M+H]+ 445.2
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン(0.10 g)、5-ブロモ-2-メチル-2H-インダゾール(0.063 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.009 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(0.23 mL)およびDME(3 mL)-水(0.3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルから結晶化して標題化合物 (0.022 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.88 (3H, t, J = 18.9 Hz), 4.24 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.71 (2H, t, J = 11.6 Hz), 4.79 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.49-7.55 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.70-7.83 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz).
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-((5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロ-2-チエニル)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
A) 2-(アジドメチル)-3-フルオロチオフェン
(3-フルオロチオフェン-2-イル)メタノール(0.83 g)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1.13 mL)のTHF(8 mL)溶液にジフェニルホスホリル アジド(1.61 mL)を加え、70℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.54 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.44 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz).
2-(アジドメチル)-3-フルオロチオフェン(0.51 g)のDMF(4 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(0.60 g)を0 ℃にて加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.83 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.38 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 0.8 Hz).
2-(アジドメチル)-5-ブロモ-3-フルオロチオフェン(0.76 g)、1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.93 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.079 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(3.23 mL)およびDME(3 mL)-水(0.3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.20 g) を得た。
MS: [M+H]+ 252.1
4-(5-(アジドメチル)-4-フルオロチオフェン-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール(0.20 g)、10%パラジウムカーボン(0.030 g)およびメタノール(3 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温にて1時間、50℃にて2時間撹拌した。不溶物をろ去し、得られた溶液を、減圧下濃縮した。残渣、10%パラジウムカーボン(0.030 g)およびメタノール(3 mL)の混合物を水素雰囲気下、50℃にて1時間撹拌した。不溶物をろ去し、得られた溶液を、減圧下濃縮して標題化合物 (0.17 g) を得た。
MS: [M+H]+ 226.0
メチル 4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-ホルミルピリミジン-5-カルボキシラート(0.18 g)および(5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロチオフェン-2-イル)メタンアミン(0.17 g)のTHF(3 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。メタノール(0.5 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.63 g)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.024 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.36 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.79 (2H, td, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.85 (2H, s), 5.94-6.51 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.41 (1H, s), 8.85 (1H, s).
2-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
A) tert-ブチル 2-フルオロ-4-((トリメチルシリル)エチニル)ベンジルカルバマート
tert-ブチル 4-ブロモ-2-フルオロベンジルカルバマート(10.0 g)、エチニルトリメチルシラン(4.84 g)、ヨウ化銅(0.31 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(1.34 g)およびアセトニトリル(100 mL)の混合物を窒素雰囲気下、70℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(10.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.24 (9H, s), 1.44 (9H, s), 4.34 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.87 (1H, brs), 7.13 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.18-7.30 (2H, m).
tert-ブチル 2-フルオロ-4-((トリメチルシリル)エチニル)ベンジルカルバマート(10.3 g)、炭酸カリウム(4.87 g) およびメタノール(200 mL)の混合物を室温にて2時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(7.88 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 3.09 (1H, s), 4.35 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.89 (1H, brs), 7.12-7.19 (1H, m), 7.21-7.34 (2H, m).
tert-ブチル 4-エチニル-2-フルオロベンジルカルバマート(7.80 g)、ヨードメタン(2.14 mL)、トリス(トリフェニルホスフィン)銅ブロミド(2.91 g)およびDMSO(80 mL)の混合物に、アジ化ナトリウム(3.05 g)の水溶液(20 mL)を室温にて加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、固体をろ取し、標題化合物(2.55 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 4.15 (3H, s), 4.38 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.92 (1H, brs), 7.33-7.44 (1H, m), 7.49-7.61 (2H, m), 7.74 (1H, s).
tert-ブチル 2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジルカルバマート(2.55 g)のエタノール(50 mL)-THF(25 mL)溶液に4規定塩化水素(酢酸エチル溶液、10.4 mL)を室温にて加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣のメタノール溶液をトリエチルアミンにより中和し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、標題化合物(1.70 g)を得た。
MS: [M+H]+ 207.1
エチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(0.5 g)および3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(0.77 g)のTHF(20 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.34 g)を0℃にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.53 g) を得た。
MS: [M+H]+ 390.0
エチル 4-ヨード-2-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチナート(0.53 g)、トリブチル(ビニル)スズ(0.64 g)、トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.048 g)、塩化リチウム(0.43 g)およびDMF(10 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和フッ化カリウム水溶液を加え、生じた沈殿をろ去した。ろ液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で粗精製した。得られた残渣(0.39 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.17 g)、 過ヨウ素酸ナトリウム(1.45 g)およびアセトニトリル(9 mL)-アセトン(9 mL)-水(9 mL)の混合物を室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣(0.15 g)、無水硫酸マグネシウム(0.12 g)、(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.11 g)およびTHF(4 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸(4 mL)に溶解し、ナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.16 g)を混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.008 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.74-2.93 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.64 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.73 (2H, s), 7.25 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.57 (1H, s).
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(1,2-チアゾール-5-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン(0.060 g)、5-ブロモイソチアゾール(0.029 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.006 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(0.14 mL)およびDME(2 mL)-水(0.2 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.003 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.87 (3H, t, J = 18.9 Hz), 4.27 (2H, s), 4.71 (2H, t, J = 11.6 Hz), 4.78 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 5.0, 3.1 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.9 Hz).
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
メチル 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(1.66 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.33 g)およびアセトニトリル(9 mL)-アセトン(9 mL)-水(9 mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(5.50 g)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣の一部(0.20 g)、(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.16 g)およびTHF(3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で20分間撹拌した。メタノール(1 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.82 g)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。ナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.09 g)を追加した後、室温で更に20分間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.10 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (3H, t, J = 19.3 Hz), 2.27 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4.69 (2H, s), 4.82 (2H, t, J = 12.8 Hz), 7.23-7.34 (2H, m), 7.36-7.45 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.95 (1H, s).
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
メチル 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(1.66 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.33 g)およびアセトニトリル(9 mL)-アセトン(9 mL)-水(9 mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(5.50 g)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣の一部(0.20 g)、(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)メタンアミン(0.17 g)およびTHF(3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で20分間撹拌した。メタノール(1 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.82 g)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。ナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.09 g)を追加した後、室温で更に20分間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.12 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (3H, t, J = 19.3 Hz), 2.29 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.51 (2H, s), 4.70-4.90 (4H, m), 7.19-7.29 (2H, m), 7.31-7.40 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.95 (1H, s).
(1)実施例1で得られた化合物 10.0 g
(2)乳糖 60.0 g
(3)コーンスターチ 35.0 g
(4)ゼラチン 3.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gと乳糖60.0 gおよびコーンスターチ35.0 gの混合物を、10重量%ゼラチン水溶液30 mL(ゼラチンとして3.0 g)を用い、1 mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム2.0 gと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。
(1)実施例1で得られた化合物 10.0 g
(2)乳糖 70.0 g
(3)コーンスターチ 50.0 g
(4)可溶性デンプン 7.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gとステアリン酸マグネシウム3.0 gを可溶性デンプンの水溶液70 mL(可溶性デンプンとして7.0 g)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0 gおよびコーンスターチ50.0 gと混合する。混合物を圧縮して1000錠の錠剤を得る。
M1受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(M1PAM)活性の測定
最大活性の約20%の作用を与えるEC20濃度 (最終濃度0.6-0.8 nM)のアセチルコリン存在下での被検化合物の活性をPAM活性として測定した。その方法は以下のとおりである。384ウェル黒色透明底プレート (BDファルコン)にヒトM1受容体 (hCHRM1)を安定発現させたCHO-K1細胞を5,000個/ウェルで播種し、37℃、5% CO2インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、カルシウム指示薬を含むアッセイ緩衝液A (Recording medium (同仁化学)、0.1% BSA (和光純薬)、2.5 μg/mL Fluo-4 AM (同仁化学)、0.08% Pluronic F127 (同仁化学)、1.25 mM probenecid (同仁化学))を30 μL/ウェル添加した。37℃、5% CO2インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。2.4-3.2 nMのアセチルコリンを含むアッセイ緩衝液B (HBSS (Invitrogen)、20 mM HEPES (Invitrogen)、0.1% BSA)で希釈調製した被検化合物を、10 μL/ウェル添加し、FLIPRtetra (モレキュラーデバイス)で蛍光値を1秒毎に1分間測定した。最終濃度が1 μMのアセチルコリンを添加した際の蛍光値変化量を100%、被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%と定義して被検化合物の活性(%)を算出し、被検化合物の濃度依存曲線の変曲点をIP値として算出した。結果を表21に示す。
myo-Inositol 1 phosphate(IP1)の測定
動物は雄性Long Evansラットを使用し、少なくとも1週間順化させた後使用した。被験化合物は0.5%(w/v)メチルセルロース水溶液に懸濁後、経口投与を行い、一定時間後に塩化リチウムは生理食塩水に溶解後、皮下投与を行った。一定時間後に両側海馬を単離し、その湿重量を計量した。単離された海馬をHEPES bufferでホモジナイズ後、遠心分離を行った。上清中のIP1濃度及びタンパク質濃度はそれぞれIP-One HTRF(R) assay kit(Cisbio Bioassays)及びBCA Protein Assay Kit(Thermo Scientific)を用いて定量した。IP1産生量はタンパク質濃度に対するIP1濃度で表した。IP1産生増加率はVehicle投与群を100%とした時の相対値として示した。結果を表22に示す。
新奇物体認識試験
新奇物体認識試験は、獲得試行および保持試行の2試行から成る。試験には、スコポラミン誘発記憶欠損モデルを採用し、Long Evans系雄性ラット(7週齢)を使用した。試験前日に実験装置(40×40×50 cmの箱)内を自由に10分間探索させ、実験装置への馴化を実施した。試験当日は、約1時間試験環境へ馴化させた後、試験を実施した。被験物質は、獲得試行2時間前に単回経口投与した。獲得試行30分前に、ラットに学習記憶欠損を誘発させるため、スコポラミン0.1 mg/kgを皮下投与した。獲得試行では、実験装置内に同一の物体2個(A1、A2)を設置した。ラットを実験装置に3分間入れ、各物体への探索時間を計測した。獲得試行の4時間後に保持試行を実施した。保持試行では、獲得試行で提示した既知物体(A3)と、それとは違った新奇物体(B)各1個を実験装置内に設置した。物体設置後、ラットを実験装置内に導入し、保持試行を3分間実施した。獲得試行および保持試行の各物体への探索時間を計測し、新奇物体探索率を算出した。新奇物体探索率は、新奇物体探索時間/(新奇物体探索時間+既知物体探索時間)×100 (%)で表した。各群とも平均値 ± 標準誤差で表した。結果を以下に示す。
新奇物体探索率(%)
対照群:62.66±3.89%
溶媒−スコポラミン群:49.62±1.44%
実施例番号6 (3 mg/kg)−スコポラミン群:58.75±2.01%
実施例番号6 (10 mg/kg)−スコポラミン群:52.48±2.28%
本出願は、日本で出願された特願2014−102322を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (19)
- 式(I):
[式中、
環Aは置換されていてもよい5ないし6員環を示し;
Rは1ないし5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基を示し;
Xは−CH=または−N=を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - Rが、1ないし5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子、
(2)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(b)C3−6シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、
(4)シアノ基、
(5)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(6)C3−6シクロアルキル基、
(7)テトラヒドロフラニル基、
(8)C7−16アラルキル基、および
(9)カルバモイル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、5ないし6員単環式芳香族複素環、または5ないし6員単環式非芳香族複素環であり;
Xが−CH=または−N=である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Aが、
(1)ハロゲン原子、
(2)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(b)C3−6シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基、
(4)シアノ基、
(5)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(6)C3−6シクロアルキル基、
(7)テトラヒドロフラニル基、
(8)C7−16アラルキル基、および
(9)カルバモイル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、5ないし6員単環式芳香族複素環、または5ないし6員単環式非芳香族複素環である請求項1記載の化合物またはその塩。 - Rが、1ないし5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子、
(2)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル基、および
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、(i)ピラゾリル基、(ii)トリアゾリル基、(iii)イソチアゾリル基、(iv)ピリジル基、または(v)インダゾリル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり;
Xが−CH=または−N=である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - Rが、1ないし5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子、
(2)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル基、および
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換された、(i)ピラゾリル基、または(ii)ピリジル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり;
Xが−N=である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - Rが、1ないし5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子、および
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、(i)ピラゾリル基、(ii)トリアゾリル基、(iii)イソチアゾリル基、または(iv)インダゾリル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり;
Xが−CH=である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - Rが、1ないし5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基であり;
環Aが、
(1)1個のハロゲン原子、および/または
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換された1個のピラゾリル基
で置換されたベンゼン環であり;
Xが−CH=または−N=である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - Rが、1ないし5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基であり;
環Aが、
(1)1個のハロゲン原子、および/または
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換された1個のピラゾリル基
で置換されたベンゼン環であり;
Xが−N=である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - Rが、1ないし5個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基であり;
環Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換された1個のピラゾリル基で置換されたベンゼン環であり;
Xが−CH=である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−(4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンまたはその塩。
- 4−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−6−(4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オンまたはその塩。
- 4−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−6−(4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オンまたはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- コリン作動性ムスカリンM1受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである請求項13記載の医薬。
- アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療剤である請求項13に記載の医薬。
- アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療に使用するための、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコリン作動性ムスカリンM1受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療方法。
- アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
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