KR20220102607A - 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드, 및 질병의 치료에서의 이의 용도 - Google Patents

치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드, 및 질병의 치료에서의 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20220102607A
KR20220102607A KR1020227012770A KR20227012770A KR20220102607A KR 20220102607 A KR20220102607 A KR 20220102607A KR 1020227012770 A KR1020227012770 A KR 1020227012770A KR 20227012770 A KR20227012770 A KR 20227012770A KR 20220102607 A KR20220102607 A KR 20220102607A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
membered heterocyclyl
phenyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
KR1020227012770A
Other languages
English (en)
Inventor
레나토 티. 스켈
엘리스 마리 조제 부르크
소미야 레이
피터 티. 란스베리
Original Assignee
비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이. filed Critical 비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이.
Publication of KR20220102607A publication Critical patent/KR20220102607A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Abstract

본 발명은 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드 및 관련 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 의료용 키트, 및 환자에서 질병, 예를 들어 암, 리소좀축적장애, 신경변성장애, 염증성 장애를 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드, 및 질병의 치료에서의 이의 용도
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2019년 9월 17일자 출원된 미국 임시특허출원 제62/901,375호를 우선권 주장하며, 상기 문헌의 전문은 본원에 참조로서 인용된다.
기술분야
본 발명은 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드 및 관련 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 의료용 키트, 및 환자에서 질병을 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
스핑고지질은, 세포막 구조 및 동역학에서 역할을 수행하는 것 이외에도, 예를 들어 세포 성장, 세포 분화 및 세포 사멸의 제어에서 중요한 신호전달 기능을 수행하기 때문에, 세포 항상성 및 발달에 중요하다. 문헌[Zeidan et al. (2010) CURR. MOL. MED. 10, 454], 문헌[Proksch et al. (2011) J. LIPIDS Article ID 971618]. 이러한 지질 계열의 핵심 멤버인 세라미드는, 신생물 세포의 복제 및 분화에 미치는 이의 영향의 관점에서 주목을 받아왔다. 문헌[Furuya et al. (2011) CANCER METASTASIS REV. 30, 567]. 예를 들어, 정상 조직에 비해 여러 유형의 인간 종양에서 더 낮은 수준의 세라미드가 발견되었으며, 여기서 세라미드의 수준은 악성 진행의 정도와 반비례하는 것으로 보인다. 문헌[Realini et al. (2013) J. MOL. BIOL. 56, 3518].
산성 세라미다아제(AC, N-아실스핑고신 아미도히드롤라아제-1 또는 ASAH-1로도 공지되어 있음)는 세라미드의 스핑고신 및 지방산으로의 가수분해를 촉진시키는 시스테인 아미다아제이다. 산성 세라미다아제는 세포 내 세라미드 수준 조절에 관여하는 것으로 여겨지며, 특정 종양 세포의 생존, 성장 및 사멸에 영향을 미치는 이러한 지질 메신저의 능력을 조절한다. 문헌[Doan et al. ONCOTARGET 8(68), 112662-74, 2017]. 나아가, 산성 세라미다아제 효소는 다양한 유형의 인간 암(예를 들어, 전립선암, 두경부암 및 결장암)에서 비정상적으로 발현되며, 혈청 AC 수준은 대조군 대상에 비해 흑색종 환자에서 상승되어 있다. 문헌[Realini et al. (2015) J. BIOL. CHEM. 291 (5), 2422-34].
또한, 산성 세라미다아제 효소는 염증(예를 들어, 류마티스관절염 및 건선), 통증, 염증성 통증 및 다양한 폐장애를 비롯한 여러 다른 장애와 관련이 있다. 국제 특허출원 공개공보 WO2015/173169호 참조. 나아가, 산성 세라미다아제 효소는 특정 리소좀축적장애(lysosomal storage disorder)(예를 들어, 고셰병(Gaucher's disease), 파브리병(Fabry's disease), 크라베병(Krabbe disease), 테이-삭스병(Tay Sachs disease)), 및 신경변성장애(예를 들어, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease) 및 근위축측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis))의 치료를 위한 표적으로 확인되었다. 국제 특허출원 공개공보 WO2016/210116호 및 WO2016/210120호 참조.
다양한 장애의 치료에 사용하기 위한 산성 세라미다아제 저해제를 개발하려는 노력에도 불구하고, 신규한 산성 세라미다아제 저해제에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명은 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드 및 관련 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 의료용 키트, 및 질병, 예를 들어 암(예컨대, 흑색종), 리소좀축적장애(예컨대, 크라베병, 파브리병, 테이-삭스병, 폼페병(Pompe disease), 헌터증후군(Hunter's syndrome), A형 및 B형 니만픽병(Niemann Pick disease), 고셰병), 신경변성질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축측삭경화증 및 루이소체병(Lewy body disease)), 염증성 장애 및 통증을 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다양한 양태 및 구현예가 하기에 보다 상세하게 기재된다.
하나의 양태에서, 화학식 (I)에 포함되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서, R1은 수소, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고; R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -ORc 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고; R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나, R4와 R5는 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌을 형성할 수 있고; n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이고; X는 수소, 중수소, -ORb, -S(C1-6알킬), C1-6알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고; Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬이고; Rb는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, C1-6알킬렌-ORa, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고; Rc는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고; W는 메틸, 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고; A1, A2, A3 및 A4는 CH이거나, A1, A2, A3 및 A4 중 1개 또는 2개는 N이며, 나머지는 CH이고;
여기서 임의의 상기 언급된 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, -(C2-6알키닐렌)-페닐, -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되며; 단, 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다:
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
.
또 다른 양태에서, 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00011
(I-a)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00012
(I-b)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I-c)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00013
(I-c)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-d)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00014
(I-d)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-e)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00015
(I-e)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-f)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00016
(I-f)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-g)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00017
(I-g)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-h)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00018
(I-h)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00019
(II)
상기 식에서, A1 및 A4는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고; R1은 수소, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고; R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -ORc 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고; R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되고; R6은 수소 또는 C1-2알킬이고; n은 0 내지 6의 정수이고; Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; Rb는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고; Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고; W는 메틸, 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
여기서 임의의 상기 언급된 페닐, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되며; 단, 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다:
Figure pct00020
.
또 다른 양태에서, 화학식 (II-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00021
(II-a)
상기 식에서, A1 및 A4는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고; R1은 수소, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고; R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -ORc 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고; R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되고; R6은 수소 또는 C1-2알킬이고; Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; Rb는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고; Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고; W는 메틸, 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에서 선택되는 정수이거나, W는 페닐이고, n은 0, 1, 2, 3, 5 또는 6에서 선택되는 정수이며, 여기서 임의의 상기 언급된 페닐, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태에서, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물))과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 리소좀축적장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 리소좀축적장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 신경변성장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암을 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 리소좀축적장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 리소좀축적장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 신경변성장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 신경변성장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암을 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 리소좀축적장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 리소좀축적장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 신경변성장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 신경변성장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드 및 관련 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 의료용 키트, 및 환자에서 질병을 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 실시는, 달리 지시되지 않는 한, 유기화학, 약리학, 세포생물학 및 생화학의 통상의 기술을 이용한다. 이러한 기술은 문헌["Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992)]; 문헌["Current protocols in molecular biology" (F.M. Ausubel et al., eds., 1987, 및 주기적 업데이트)]; 및 문헌["Current protocols in immunology" (J.E. Coligan et al., eds., 1991)]과 같은 문헌에 설명되어 있으며, 상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 본 발명의 다양한 양태가 하기에 섹션별로 설명되어 있지만; 하나의 특정 섹션에 기재된 본 발명의 양태가 임의의 특정 섹션에 제한되는 것은 아니다.
I. 정의
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 구절이 하기에 정의된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학 분야 내에서 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 제시된 화학 구조와 화학식은 화학 분야에 공지된 표준 원자가 법칙에 따라 해석되어야 한다.
본원에 사용된 단수 형태의 표현은 "하나 이상"을 의미하며, 문맥상 부적절하지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다.
본원에 사용된 "알킬"이라는 용어는, 포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서, 각각, C1-C12알킬, C1-C10알킬 및 C1-C6알킬로 지칭되는, 탄소수 1 내지 12, 탄소수 1 내지 10, 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지형 기를 나타낸다. 예시적인 알킬기에는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등이 포함된다.
"알킬렌"이라는 용어는, 알킬기의 디라디칼을 나타낸다. 예시적인 알킬렌기는 -CH2CH2-이다.
"할로알킬"이라는 용어는, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 등.
본원에 사용된 "알케닐"이라는 용어는, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서, 각각, C2-C12알케닐, C2-C10알케닐 및 C2-C6알케닐로 지칭되는, 탄소수 2 내지 12, 탄소수 2 내지 10, 또는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지형 기를 나타낸다. 예시적인 알케닐기에는, 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐 등이 포함된다.
본원에 사용된 "알키닐"이라는 용어는, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서, 각각, C2-C12알키닐, C2-C10알키닐 및 C2-C6알키닐로 지칭되는, 탄소수 2 내지 12, 탄소수 2 내지 10, 또는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지형 기를 나타낸다. 예시적인 알키닐기에는, 에티닐, 프로프-1-인-1-일 및 부트-1-인-1-일이 포함된다.
"시클로알킬"이라는 용어는, 본원에서, 예를 들어 시클로알칸에서 유도된 "C4-8시클로알킬"로 지칭되는, 탄소수 3 내지 12, 탄소수 3 내지 8, 탄소수 4 내지 8, 또는 탄소수 4 내지 6의 1가 포화 시클릭, 바이시클릭, 브릿지형 시클릭(예를 들어, 아다만틸) 또는 스피로시클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 예시적인 시클로알킬기에는, 비제한적으로, 시클로헥산, 시클로펜탄, 시클로부탄 및 시클로프로판이 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알킬기는, 하나 이상의 고리 위치에서, 예를 들어 알카노일, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 설페이트, 설파이드, 설폰아미도, 설포닐 또는 티오카르보닐로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 시클로알킬기는 치환되지 않으며, 즉, 미치환된다.
"시클로알킬렌"이라는 용어는, 시클로알킬기의 디라디칼을 나타낸다. 예시적인 시클로알킬렌기는
Figure pct00022
이다.
본원에 사용된 "시클로알케닐"이라는 용어는, 본원에서, 예를 들어 시클로알칸에서 유도된 "C4-8시클로알케닐"로 지칭되는, 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 탄소수 3 내지 12, 탄소수 3 내지 8, 탄소수 4 내지 8, 또는 탄소수 4 내지 6의 1가 불포화 시클릭, 바이시클릭 또는 브릿지형 시클릭(예를 들어, 아다만틸) 탄화수소 기를 나타낸다. 예시적인 시클로알케닐기에는, 비제한적으로, 시클로헥센, 시클로펜텐 및 시클로부텐이 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알케닐기는, 하나 이상의 고리 위치에서, 예를 들어 알카노일, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 설페이트, 설파이드, 설폰아미도, 설포닐 또는 티오카르보닐로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 시클로알케닐기는 치환되지 않으며, 즉, 미치환된다.
"아릴"이라는 용어는 업계에서 인정되는 용어로, 카르보시클릭 방향족기를 나타낸다. 대표적인 아릴기에는, 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등이 포함된다. "아릴"이라는 용어는, 둘 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 카르보시클릭 고리(고리는 "융합된 고리"임)를 갖는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리들 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어 나머지 고리(들)은 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및/또는 아릴일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 방향족 고리는, 하나 이상의 고리 위치에서, 예를 들어 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 카르복실산, -C(O)알킬, -CO2알킬, 카르보닐, 카르복실, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 설폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다. 특정 구현예에서, 방향족 고리는, 하나 이상의 고리 위치에서, 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕실로 치환된다. 특정한 다른 구현예에서, 방향족 고리는 치환되지 않으며, 즉, 미치환된다. 특정 구현예에서, 아릴기는 6원 내지 10원 고리 구조이다.
"아르알킬"이라는 용어는, 아릴기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
"부분 불포화된 바이시클릭 카르보시클릴"이라는 용어는, 고리 원자들 사이에 적어도 하나의 이중결합을 함유하는 바이시클릭 카르보시클릭기를 나타내며, 여기서 바이시클릭 카르보시클릭기 내 적어도 하나의 고리는 방향족이 아니다. 부분 불포화된 바이시클릭 카르보시클릴의 대표적인 예에는, 예를 들어 하기가 포함된다:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
오르토, 메타 및 파라라는 용어는 업계에서 인정되는 용어로, 각각, 1,2-, 1,3- 및 1,4-이중치환된 벤젠을 나타낸다. 예를 들어, 1,2-디메틸벤젠 및 오르토-디메틸벤젠이라는 명칭은 동의어이다.
"헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭기"라는 용어는 업계에서 인정되는 용어로, 포화, 부분 불포화 또는 방향족 3원 내지 10원 고리 구조, 대안적으로 3원 내지 7원 고리를 나타내며, 여기서 상기 고리 구조는 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다. 헤테로시클릴기 내 고리 원자의 수는 Cx-Cx 명명법을 사용하여 지정될 수 있으며, 여기서 x는 고리 원자의 수를 지정하는 정수이다. 예를 들어, C3-C7헤테로시클릴기는 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자를 1개 내지 4개 함유하는, 포화 또는 부분 불포화 3원 내지 7원 고리 구조를 나타낸다. "C3-C7"이라는 표기는, 헤테로시클릭 고리가 고리 원자 위치를 차지하고 있는 임의의 헤테로원자를 포함하여, 총 3개 내지 7개의 고리 원자를 함유한다는 것을 나타낸다. C3헤테로시클릴의 일례는 아지리디닐이다. 헤테로사이클은, 예를 들어 단일, 이중 또는 기타 다중시클릭 고리 시스템(예를 들어, 융합된, 스피로, 브릿지형 바이시클릭)일 수 있다. 헤테로사이클은 하나 이상의 아릴, 부분 불포화 또는 포화 고리에 융합될 수 있다. 헤테로시클릴기에는, 예를 들어 비오티닐, 크로메닐, 디히드로푸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디티아졸릴, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 이소퀴놀릴, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 페노잔테닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 티아졸리디닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐, 잔테닐, 락톤, 락탐(예컨대, 아제티디논 및 피롤리디논), 설팜, 설톤 등이 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릭 고리는, 하나 이상의 위치에서, 알카노일, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 옥소, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 설페이트, 설파이드, 설폰아미도, 설포닐 및 티오카르보닐과 같은 치환기로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 헤테로시클릴기는 치환되지 않으며, 즉, 미치환된다.
"바이시클릭 헤테로시클릴"이라는 용어는, 2개의 고리를 함유하는, 융합된, 스피로, 또는 브릿지형 헤테로시클릴기를 나타낸다. 바이시클릭 헤테로시클릴의 대표적인 예에는, 예를 들어 하기가 포함된다:
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
.
특정 구현예에서, 바이시클릭 헤테로시클릴은 부분 불포화 헤테로시클릭 고리에 융합된 카르보시클릭 고리로서, 이들은 함께 8개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 바이시클릭 고리 구조(예를 들어, 여기에는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자가 존재함)를 형성한다.
"헤테로시클릴렌"이라는 용어는, 헤테로시클릴기의 디라디칼을 나타낸다. 예시적인 헤테로시클릴렌기는
Figure pct00032
이다. 헤테로시클릴렌은, 예를 들어 3개 내지 6개의 고리 원자를 함유할 수 있다(즉, 3원 내지 6원 헤테로시클릴렌). 특정 구현예에서, 헤테로시클릴렌은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로원자를 1개, 2개 또는 3개 함유하는 3원 내지 6원 헤테로시클릴렌이다.
"바이시클릭 헤테로시클릴렌"이라는 용어는, 바이시클릭 헤테로시클릴기의 디라디칼을 나타낸다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 업계에서 인정되는 용어로, 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함하는 방향족기를 나타낸다. 특정 예에서, 헤테로아릴기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴기의 대표적인 예에는, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐 등이 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 고리는, 하나 이상의 고리 위치에서, 예를 들어 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 카르복실산, -C(O)알킬, -CO2알킬, 카르보닐, 카르복실, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 설폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다. "헤테로아릴"이라는 용어는, 또한 둘 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 둘 이상의 고리(고리는 "융합된 고리"임)를 갖는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리들 중 적어도 하나는 헤테로방향족이고, 예를 들어 나머지 시클릭 고리들은 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및/또는 아릴일 수 있다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴 고리는, 하나 이상의 고리 위치에서, 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕실로 치환된다. 특정한 다른 구현예에서, 헤테로아릴 고리는 치환되지 않으며, 즉, 미치환된다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴기는 5원 내지 10원 고리 구조, 대안적으로 5원 또는 6원 고리 구조이며, 여기서 고리 구조는 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자를 1개, 2개, 3개 또는 4개 포함한다.
"아민" 및 "아미노"라는 용어는 업계에서 인정되는 용어로, 미치환 및 치환된 아민, 예를 들어 일반식 -N(R50)(R51)로 표시되는 모이어티를 나타내며, 여기서 R50 및 R51은, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 -(CH2)m-R61을 나타내거나; R50과 R51은, 이들에 부착된 N 원자와 함께 취해져, 고리 구조에 4개 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성하고; R61은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타내고; m은 0, 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. 특정 구현예에서, R50 및 R51은, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61을 나타낸다.
"알콕실" 또는 "알콕시"라는 용어는 업계에서 인정되는 용어로, 산소 라디칼이 부착되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 대표적인 알콕실기에는, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 등이 포함된다. "에테르"는 산소에 의해 공유결합으로 연결된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬을 에테르로 만드는 알킬의 치환기는 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH2)m-R61 중 하나로 표시될 수 있는 바와 같은 알콕실이거나 알콕실과 유사하며, 여기서 m 및 R61 은 상기 기재된 바와 같다. "할로알콕실"이라는 용어는, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 알콕실기를 나타낸다. 예를 들어, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3 등. 특정 구현예에서, 할로알콕실은 적어도 하나의 플루오로기로 치환된 알콕실기이다. 특정 구현예에서, 할로알콕실은 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 2개 내지 4개, 또는 3개의 플루오로기로 치환된 알콕실기이다.
임의의 아릴(예를 들어, 페닐), 시클로알킬(예를 들어, C3-7시클로알킬), 헤테로시클릴(예를 들어, 3원 내지 7원 헤테로시클릴), 헤테로아릴(예를 들어, 5원 또는 6원 헤테로아릴)은, 달리 명시되지 않는 한, 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의의 아릴(예를 들어, 페닐), 시클로알킬(예를 들어, C3-7시클로알킬), 헤테로시클릴(예를 들어, 3원 내지 7원 헤테로시클릴), 헤테로아릴(예를 들어, 5원 또는 6원 헤테로아릴)은, 각각의 경우 독립적으로, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 시아노, N(Raa)2, -CH2N(Raa)2 및 히드록실로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 Raa는, 각각의 경우 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬이다.
본원에 사용된 "카르바메이트"라는 용어는, -RgOC(O)N(Rh)-, -RgOC(O)N(Rh)Ri- 또는 -OC(O)NRhRi 형태의 라디칼을 나타내며, 여기서 Rg, Rh 및 Ri는, 각각 독립적으로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 설파이드, 설포닐 또는 설폰아미드이다. 예시적인 카르바메이트에는 아릴카르바메이트와 헤테로아릴카르바메이트가 포함되며, 예를 들어 여기서 Rg, Rh 및 Ri 중 적어도 하나는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴, 예컨대 페닐 및 피리디닐이다.
본원에 사용된 "카르보닐"이라는 용어는, 라디칼 -C(O)-를 나타낸다.
본원에 사용된 "카르복사미도"라는 용어는 라디칼 -C(O)NRR'를 나타내며, 여기서 R과 R'는 동일하거나 상이할 수 있다. R과 R'는 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 포르밀, 할로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴일 수 있다.
본원에 사용된 "카르복시"라는 용어는, 라디칼 -COOH 또는 이의 상응하는 염, 예를 들어 -COONa 등을 나타낸다.
본원에 사용된 "아미드" 또는 "아미도"라는 용어는, -RaC(O)N(Rb)-, -RaC(O)N(Rb)Rc-, -C(O)NRbRc 또는 -C(O)NH2 형태의 라디칼을 나타내며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는, 각각 독립적으로, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 수소, 히드록실, 케톤 또는 니트로이다. 아미드는 탄소, 질소, Rb, Rc 또는 Ra를 통해 또 다른 기에 부착될 수 있다. 아미드는 또한 시클릭일 수 있으며, 예를 들어 Rb와 Rc, Ra와 Rb, 또는 Ra와 Rc는 결합되어 3원 내지 12원 고리, 예컨대 3원 내지 10원 고리, 또는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 "아미디노"라는 용어는, -C(=NR)NR'R" 형태의 라디칼을 나타내며, 여기서 R, R' 및 R"는, 각각 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아릴, 아릴알킬, 시아노, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤 또는 니트로이다.
본원에 사용된 "알카노일"이라는 용어는, 라디칼 -O-CO-알킬을 나타낸다.
"옥소"라는 용어는 업계에서 인정되는 용어로, "=O" 치환기를 나타낸다. 예를 들어, 옥소기로 치환된 시클로펜탄은 시클로펜타논이다.
본원에 사용된 "설폰아미드" 또는 "설폰아미도"라는 용어는, -N(Rr)-S(O)2-Rs- 또는 -S(O)2-N(Rr)Rs의 구조를 갖는 라디칼을 나타내며, 여기서 Rr 및 Rs는, 예를 들어 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴일 수 있다. 예시적인 설폰아미드에는, 알킬설폰아미드(예를 들어, 여기서 Rs는 알킬임), 아릴설폰아미드(예를 들어, 여기서 Rs는 아릴임), 시클로알킬설폰아미드(예를 들어, 여기서 Rs는 시클로알킬) 및 헤테로시클릴설폰아미드(예를 들어, 여기서 Rs는 헤테로시클릴임) 등이 포함된다.
본원에 사용된 "설포닐"이라는 용어는, RuSO2-의 구조를 갖는 라디칼을 나타내며, 여기서 Ru는 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴, 예를 들어 알킬설포닐일 수 있다. 본원에 사용된 "알킬설포닐"이라는 용어는, 설포닐기에 부착된 알킬기를 나타낸다.
일반적으로, "치환된"이라는 용어는, "선택적으로"라는 용어가 선행되는 지 여부에 관계없이, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 해당 기의 각 치환 가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조 내 하나 초과의 위치가 명시된 군에서 선택되는 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명 하에 고려되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 유도하는 것이다. 일부 구현예에서, 선택적 치환기는 C1-6알킬, 시아노, 할로겐, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으며, 여기서 Ra는 수소 또는 C1-6알킬이다. 일부 구현예에서, 선택적 치환기는 C1-6알킬, 할로겐, -O-C1-6알킬 및 -CH2N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으며, 여기서 Ra는 수소 또는 C1-6알킬이다.
기호 "
Figure pct00033
"는 부착 지점을 나타낸다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중결합을 함유할 수 있기 때문에, 기하이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체와 같은 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 "입체이성질체"라는 용어는, 모든 기하이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 이러한 화합물은 입체이성질체생성 탄소 원자 주위 치환기의 입체배치에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 지정될 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 입체이성질체는 거울상이성질체와 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 당업자는 구조가 암시적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 화학 구조, 예를 들어 일반 화학 구조의 그래픽 묘사는, 달리 지시되지 않는 한, 명시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 입체이성질체생성 중심을 함유하는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조되거나, 라세미 혼합물의 제조 후 당업자에게 널리 공지된 분리 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분리 방법은, (1) 거울상이성질체 혼합물을 키랄 보조제에 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 생성된 부분입체이성질체 혼합물의 분리, 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 분리, (2) 광학 활성 분리제를 이용한 염 형성, 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서의 광학 거울상이성질체 혼합물의 직접 분리로 예시된다. 입체이성질체 혼합물은 또한 키랄상 기체 크로마토그래피, 키랄상 고성능 액체 크로마토그래피, 화합물의 키랄 염 복합체로의 결정화, 또는 키랄 용매 중에서의 화합물의 결정화와 같은 널리 공지된 방법에 의해 이의 구성 입체이성질체로 분리될 수 있다. 나아가, 거울상이성질체는 문헌에 기재된 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 또한, 입체이성질체는 널리 공지된 비대칭 합성 방법을 통해 입체이성질체적으로 순수한 중간체, 시약 및 촉매로부터 얻을 수 있다.
기하이성질체는 또한 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 기호
Figure pct00034
는 본원에 기재된 바와 같은 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 본 발명은 탄소-탄소 이중결합 주위 치환기의 배열, 또는 카르보시클릭 고리 주위 치환기의 배열로 인한 다양한 기하이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 탄소-탄소 이중결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 입체배치로 지정되며, 여기서 "Z" 및 "E"라는 용어는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중결합을 나타내는 구조는 "E" 이성질체와 "Z" 이성질체를 모두 포함한다.
탄소-탄소 이중결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중결합의 같은 쪽에 있는 치환기를 나타내고, "트랜스"는 이중결합의 반대 쪽에 있는 치환기를 나타낸다. 카르보시클릭 고리 주위 치환기의 배열은 "시스" 또는 "트랜스"로 지정된다. "시스"라는 용어는 고리 평면의 같은 쪽에 있는 치환기를 나타내고, "트랜스"라는 용어는, 고리 평면의 반대 쪽에 있는 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리 평면의 같은 쪽 및 반대 쪽 모두에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 지정된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 본원에 인용된 바와 동일한 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이 포함된다.
특정 동위원소로 표지된 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 나아가, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하면 대사 안정성이 더 높아져(예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 요구 투여량 감소) 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있기 때문에, 일부 경우에 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로, 예를 들어 비(非)동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환하는 방식으로, 본원에 개시된 바, 예를 들어 본원의 실시예와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
본원에 사용된 "대상" 및 "환자"라는 용어는, 본 발명의 방법으로 치료하고자 하는 유기체를 나타낸다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유류(예를 들어, 쥐, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등), 및 더욱 바람직하게는 인간이다.
본원에 사용된 "유효량"이라는 용어는, 유익하거나 목적하는 결과를 유도하는 데 충분한 화합물(예를 들어, 본 발명의 화합물)의 양을 나타낸다. 유효량은 1회 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며, 특정 제형 또는 투여 경로에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 용어는, 병태, 질환, 장애 등의 개선, 또는 이들 증상의 개선을 유도하는 임의의 효과, 예를 들어 경감, 감소, 조절, 개선 또는 제거를 포함한다.
본원에 사용된 "약학적 조성물"이라는 용어는, 조성물을 생체내 또는 생체외에서 진단 또는 치료 용도에 특히 적합하게 만드는 불활성 또는 활성 담체와 활성제의 조합을 나타낸다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는, 인산염 완충 식염수, 물, 에멀젼(예를 들어, 예컨대 수중유 또는 유중수 에멀젼) 및 다양한 유형의 습윤제와 같은 표준 약학적 담체 중 임의의 것을 나타낸다. 상기 조성물은 또한 안정화제와 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 아쥬반트의 예는, 문헌[Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975)]를 참조한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는, 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 산 또는 염기)을 나타내며, 대상에게 투여 시, 본 발명의 화합물, 또는 이의 활성 대사산물 또는 잔류물을 제공할 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기에서 유도될 수 있다. 산의 예에는, 비제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등이 포함된다. 옥살산과 같은 다른 산은, 그 자체로 약학적으로 허용 가능하지 않지만, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 수득하기 위한 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다.
염기의 예에는, 비제한적으로, 알칼리 금속(예를 들어, 소듐) 수산화물, 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘) 수산화물, 암모니아, 및 화학식 NW4 +(여기서, W는 C1-4 알킬임)의 화합물 등이 포함된다.
염의 예에는, 비제한적으로, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등이 포함된다. 염의 다른 예에는, Na+, NH4 + 및 NW4 +(여기서, W는 C1-4 알킬기임) 등과 같은 적합한 양이온과 컴파운딩된 본 발명의 화합물의 음이온이 포함된다.
치료적 사용의 경우, 본 발명의 화합물의 염은 약학적으로 허용 가능한 것으로 고려된다. 하지만, 비(非)약학적으로 허용 가능한 산 및 염기의 염은 또한, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 약어에는 하기가 포함된다: 디이소프로필에틸아민(DIPEA); 디메틸포름아미드(DMF); 메틸렌 클로라이드(DCM); 테트라히드로푸란(THF); 트리플루오로아세트산(TFA); 트리에틸아민(TEA); 디메틸설폭시드(DMSO); 디이소프로필에틸아민(DIEA); 에틸 아세테이트(EtOAc 또는 EA); 펜탄(PE); 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP); p-메톡시벤질(PMB); 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM); N-브로모숙신이미드(NBS); 플래시 컬럼 크로마토그래피(FCC); 초임계 유체 크로마토그래피(SFC); 아세토니트릴(ACN); 아세트산(AcOH); 암모늄 아세테이트(NH4OAc); 에틸렌 브릿지형 혼성체(BEH: ethylene bridged hybrid); 광대역 역상(BBI: broadband inverse); 시클로헥산(Cy); 디클로로에탄(DCE); 디메틸아민(NHMe2); 디메틸시클로헥산디카르복실레이트(DMCD); 에탄올(EtOH); 에틸렌 아세테이트(EA); 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC); 제자리 화학적 산화(ISCO: in situ chemical oxidation); 메탄올(MeOH); 브롬화메틸마그네슘(MeMgBr); 질량분석법, 전기분무(MS(ES)); 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE); 요오드화메틸(MeI); 핵 자기 공명 분광법(NMR); [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체(PdCl2(dppf)-DCM); 광다이오드 어레이(PDA); 포타슘 아세테이트(KOAc); p-톨루엔설폰산(p-TsOH); 실온(RT); 소듐 아세테이트(NaOAc); 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(NaBH(AcO)3); 고체상 추출(SPE); 박막 크로마토그래피(TLC); 트리에틸아민(Et3N); 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(SEMCl); 및 초고성능 액체 크로마토그래피/질량분석법(UPLC/MS).
본원에 사용된 "치료적 유효량"이라는 구절은, 임의의 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 유익/위험 비율로 동물 세포의 적어도 하위집단에서 일부 목적하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 본 발명의 화합물을 포함하는 화합물, 물질 또는 조성물의 양을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한"이라는 구절은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 유익/위험 비율에 상응하여, 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는 데 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타내기 위해 본원에서 사용된다.
본 출원에서, 요소 또는 구성요소가 인용된 요소들 또는 구성요소들의 목록에 포함되고/되거나 이에서 선택되는 경우, 해당 요소 또는 구성요소는 인용된 요소들 또는 구성요소들 중 어느 하나일 수 있거나, 해당 요소 또는 구성요소는 인용된 요소들 또는 구성요소들 중 둘 이상으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
나아가, 본원에 기재된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특징은, 본원에서 명시적이든 암시적이든 관계없이, 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않는 한, 다양한 방식으로 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 특정 화합물이 언급되는 경우, 해당 화합물은, 문맥상 달리 이해되지 않는 한, 본 발명의 조성물의 다양한 구현예 및/또는 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 출원 내에서, 구현예는 명확하고 간결한 출원을 작성하고 도시할 수 있는 방식으로 기재되고 도시되었지만, 구현예는 본 교시 및 발명(들)에서 벗어나지 않는 한 다양하게 조합되거나 분리될 수 있다고 의도되며 이해될 것이다. 예를 들어, 본원에 기재되고 도시된 모든 특징은 본원에 기재되고 도시된 본 발명(들)의 모든 양태에 적용 가능할 수 있다고 이해될 것이다.
"~ 중 적어도 하나"라는 표현은, 문맥 및 사용에서 달리 이해되지 않는 한, 상기 표현 뒤에 인용된 대상들 각각, 및 인용된 대상들 중 둘 이상의 다양한 조합을 개별적으로 포함한다는 것을 이해해야 한다. 셋 이상의 인용된 대상과 관련하여 "및/또는"이라는 표현은, 문맥상 달리 이해되지 않는 한, 동일한 의미를 갖는 것으로 이해해야 한다.
"포함하다", "포함하는", "갖는다", "갖는", "함유한다" 또는 "함유하는"이라는 용어 및 이의 문법적 등가물의 사용은, 일반적으로 개방적이고 비제한적인 것으로 이해해야 하며, 예를 들어 구체적으로 달리 명시되거나 문맥상 달리 이해되지 않는 한, 추가의 인용되지 않은 요소 또는 단계를 배제하지 않는 것으로 이해해야 한다.
"약"이라는 용어가 정량적 값 앞에 사용되는 경우, 본 발명은, 구체적으로 달리 명시되지 않는 한, 특정한 정량적 값 자체도 포함한다. 본원에 사용된 "약"이라는 용어는, 달리 지시되거나 언급되지 않는 한, 공칭 값에서의 ±10% 변동을 나타낸다.
본 발명이 작동 가능하게 유지되는 한, 특정 동작을 수행하기 위한 순서 또는 단계의 순서는 중요하지 않음을 이해해야 한다. 나아가, 둘 이상의 단계 또는 동작은 동시에 수행될 수 있다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 치환기는 군 또는 범위로 개시되어 있다. 이러한 기재는 해당 군 및 범위 내 멤버 각각 및 이의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 특히 의도된다. 예를 들어, "C1-6알킬"이라는 용어는, 구체적으로 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 및 C5-C6 알킬을 개별적으로 개시하기 위한 것으로 의도된다. 다른 예로서, 0 내지 40 범위의 정수는 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 및 40을 개별적으로 개시하기 위한 것으로 의도되고, 1 내지 20 범위의 정수는 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20을 개별적으로 개시하기 위한 것으로 의도된다. 추가의 예에는, "1개 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는"이라는 구절이 구체적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 0개 내지 5개, 0개 내지 4개, 0개 내지 3개, 0개 내지 2개, 0개 내지 1개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개, 1개 내지 2개, 2개 내지 5개, 2개 내지 4개, 2개 내지 3개, 3개 내지 5개, 3개 내지 4개, 및 4개 내지 5개의 치환기를 포함할 수 있는 화학기를 개별적으로 개시하기 위한 것으로 의도되는 것이 포함된다.
예를 들어 "예컨대" 또는 "~를 포함하는(비롯한)"과 같은 본원의 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 것이며, 청구된 경우를 제외하고는 본 발명의 범위에 제한을 두는 것이 아니다. 본 명세서 내 어떠한 언어도 임의의 청구되지 않은 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로서 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
명세서 전반에 걸쳐, 조성물 및 키트가 특정 구성요소를 갖거나 포함하는 것으로 기재된 경우, 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나 포함하는 것으로 기재된 경우, 이는 또한, 인용된 구성요소로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지는 본 발명의 조성물 및 키트가 존재하고, 인용된 처리 단계로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지는 본 발명에 따른 공정 및 방법이 존재하는 것으로 고려된다.
일반적으로, 백분율을 지정하는 조성은, 달리 명시되지 않는 한, 중량 기준이다. 나아가, 변수에 정의가 수반되지 않는 경우, 변수의 이전 정의에 따른다.
II. 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드 및 관련 화합물
인간 산성 세라미다아제(ASAH-1)의 활성 부위(결합 부위)는, x선 결정학에 따라 분석 시, 복수의 수화 부위를 함유하며, 이들은 각각 단일 물 분자에 의해 점유되어 있는 것으로 밝혀졌으며, 이의 위치와 에너지(이는 각각의 물 분자와 관련된 엔탈피, 엔트로피 및 자유 에너지 값을 통합한 것임)가 계산되었다. 이러한 물 분자는 각각 안정성 등급(즉, 각각의 물 분자와 관련된 엔탈피, 엔트로피 및 자유 에너지 값을 통합한 수치적 계산)을 가지며, 이는 산성 세라미다아제 효소의 결합 포켓에서 수화 부위를 점유하고 있는 물 분자의 상대적인 안정성과 관련된 측정 가능한 값을 제공한다. 안정성 등급이 >2.5 kcal/mol인 산성 세라미다아제의 결합 포켓에서 수화 부위를 점유하고 있는 물 분자는, 불안정한 물로 지칭된다. 저해제에 의한, 불안정한 물 분자(즉, 안정성 등급이 2.5 kcal/mol 초과인 물 분자)의 이동 또는 파괴, 또는 안정한 물 분자(즉, 안정성 등급이 1 kcal/mol 미만인 물 분자)의 대체는, 해당 저해제의 더 단단한 결합을 유도하는 것으로 고려된다. 따라서, 하나 이상의 불안정한 물 분자(즉, 안정성 등급이 2.5 kcal/mol 초과인 물 분자)를 이동시키도록 설계된 저해제는 결합 포켓에 더 단단히 결합할 수 있기 때문에, 불안정한 물 분자를 이동시키지 않는 저해제에 비해 더 강력한 저해제인 것으로 고려된다. 본원에 기재된 특정 화합물은 결합 포켓에서 하나 이상의 불안정한 물 분자를 이동시키도록 설계되었다.
화합물
본 발명의 하나의 양태는 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드 및 관련 화합물을 제공한다. 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드 및 관련 화합물은 본원에 기재된 방법, 조성물 및 키트에 유용한 것으로 고려된다. 특정 구현예에서, 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드 또는 관련 화합물은 화학식 (I)에 포함되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00035
(I)
상기 식에서, R1은 수소, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -ORc 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고;
R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R4와 R5는 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이고;
X는 수소, 중수소, -ORb, -S(C1-6알킬), C1-6알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬이고;
Rb는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, C1-6알킬렌-ORa, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rc는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
W는 메틸, 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
A1, A2, A3 및 A4는 CH이거나, A1, A2, A3 및 A4 중 1개 또는 2개는 N이며, 나머지는 CH이고;
여기서 임의의 상기 언급된 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, -(C2-6알키닐렌)-페닐, -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되며;
단, 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다:
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
.
특정 구현예에서, R1은 수소, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 구현예에서, R1은 수소, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), 및 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 3원 내지 10원 헤테로시클릴, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬) 및 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)은, 각각의 경우 독립적으로, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CN, C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -N(Ra)2, -C(O)-C1-6알킬 및 -C1-6알킬렌-(C3-7시클로알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 수소,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
및
Figure pct00129
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00130
이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00131
이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다.
특정 구현예에서, R2는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, O-C3-7시클로알킬, -O-(3원 내지 7원 헤테로시클릴) 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 헤테로시클릴은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R2는 수소, 염소, 플루오린, -CF3, 메톡시, 메틸, 시아노, -O-CF3, -OCH2CH2N(CH3)2,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
및
Figure pct00134
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소, 염소, 플루오린, -CF3, 메톡시, 메틸, 시아노, -O-CF3,
Figure pct00135
및
Figure pct00136
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소, 염소, 플루오린, -CF3, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소이다.
일부 구현예에서, R2는 메톡시이다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00137
(I-a)
상기 식에서, R1은 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -ORc 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고;
R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R4와 R5는 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이고;
X는 수소, 중수소, -ORb, -S(C1-6알킬), C1-6알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬이고;
Rb는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, C1-6알킬렌-ORa, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rc는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
W는 메틸, 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
A1, A2, A3 및 A4는 CH이거나, A1, A2, A3 및 A4 중 1개 또는 2개는 N이며, 나머지는 CH이고;
여기서 임의의 상기 언급된 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, -(C2-6알키닐렌)-페닐, -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되며;
단, 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다:
Figure pct00138
.
특정 구현예에서, R1은 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 구현예에서, R1은 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), 및 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 3원 내지 10원 헤테로시클릴, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬) 및 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)은, 각각의 경우 독립적으로, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CN, C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -N(Ra)2, -C(O)-C1-6알킬 및 -C1-6알킬렌-(C3-7시클로알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
및
Figure pct00223
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00224
이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00225
이다.
특정 구현예에서, R2는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -O-C1-4알킬 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 구현예에서, R2는 수소, 염소, 플루오린, -CF3, 메톡시, 메틸 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소, 염소, 플루오린, -CF3, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소이다.
일부 구현예에서, R2는 메톡시이다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00226
(I-b)
상기 식에서,
R2는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -ORc 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고;
R1은 수소, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고;
R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R4와 R5는 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이고;
X는 수소, 중수소, -ORb, -S(C1-6알킬), C1-6알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬이고;
Rb는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, C1-6알킬렌-ORa, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rc는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
W는 메틸, 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
A1, A2, A3 및 A4는 CH이거나, A1, A2, A3 및 A4 중 1개 또는 2개는 N이며, 나머지는 CH이고;
여기서 임의의 상기 언급된 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, -(C2-6알키닐렌)-페닐, -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되며;
단, 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다:
Figure pct00227
.
특정 구현예에서, R1은 수소, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 구현예에서, R1은 수소, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 3원 내지 10원 헤테로시클릴 및 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)은 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 수소,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
및
Figure pct00234
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00235
이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다.
특정 구현예에서, R2는 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, -O-(3원 내지 7원 헤테로시클릴) 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 헤테로시클릴은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R2는 염소, 플루오린, -CF3, 메톡시, 메틸, 시아노, -O-CF3,
Figure pct00236
및
Figure pct00237
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 염소, 플루오린, -CF3, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 메톡시이다.
상기 화학식 (I), (I-a) 및 (I-b)의 화합물 각각에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 상기 화학식 (I), (I-a) 및 (I-b)의 화합물 각각에서, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 상기 화학식 (I), (I-a) 및 (I-b)의 화합물 각각에서, n은 0이다. 상기 화학식 (I), (I-a) 및 (I-b)의 화합물 각각에서, n은 1이다. 상기 화학식 (I), (I-a) 및 (I-b)의 화합물 각각에서, n은 2이다. 상기 화학식 (I), (I-a) 및 (I-b)의 화합물 각각에서, n은 3이다. 상기 화학식 (I), (I-a) 및 (I-b)의 화합물 각각에서, n은 4이다. 상기 화학식 (I), (I-a) 및 (I-b)의 화합물 각각에서, n은 5이다. 상기 화학식 (I), (I-a) 및 (I-b)의 화합물 각각에서, n은 6이다.
상기 화학식 (I), (I-a) 및 (I-b)의 화합물 각각에서, W는 메틸, 할로겐, 페닐, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-4알킬렌)-페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, -O-페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬, 및 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬은, 각각의 경우 독립적으로, 플루오린, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-페닐 및 C2-6알키닐렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
상기 화학식 (I), (I-a) 및 (I-b)의 화합물 각각에서, W는 메틸, 플루오린, 메톡시, -O-CF3, 페닐, -O-페닐,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
및
Figure pct00279
로 이루어지는 군에서 선택된다.
상기 화학식 (I), (I-a) 및 (I-b)의 화합물 각각에서, W는 메틸, 플루오린, -O-CF3, 페닐, -O-페닐,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
및
Figure pct00314
로 이루어지는 군에서 선택된다.
상기 화학식 (I), (I-a) 및 (I-b)의 화합물 각각에서, W는 메틸, 페닐, -O-페닐,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
및
Figure pct00318
로 이루어지는 군에서 선택된다.
상기 화학식 (I), (I-a) 및 (I-b)의 화합물 각각에서, W는 메틸, 페닐 및 -O-페닐로 이루어지는 군에서 선택된다.
상기 화학식 (I), (I-a) 및 (I-b)의 화합물 각각에서, W는 메틸 및 페닐에서 선택된다.
상기 화학식 (I), (I-a) 및 (I-b)의 화합물 각각에서, W는 페닐이다. 일부 구현예에서, W는 메틸이다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I-c)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00319
(I-c)
상기 식에서,
W는 페닐이고; n은 0, 2, 3, 5 또는 6에서 선택되는 정수이거나,
W는 메틸이고; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 6에서 선택되는 정수이거나,
W는 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에서 선택되는 정수이고;
R1은 수소, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -ORc 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고;
R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R4와 R5는 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
X는 수소, 중수소, -ORb, -S(C1-6알킬), C1-6알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬이고;
Rb는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-ORa, C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rc는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
A1, A2, A3 및 A4는 CH이거나, A1, A2, A3 및 A4 중 1개 또는 2개는 N이며, 나머지는 CH이고;
여기서 임의의 상기 언급된 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, -(C2-6알키닐렌)-페닐, -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R1은 수소, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 구현예에서, R1은 수소, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), 및 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 3원 내지 10원 헤테로시클릴, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬) 및 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)은, 각각의 경우 독립적으로, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CN, C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -N(Ra)2, -C(O)-C1-6알킬 및 -C1-6알킬렌-(C3-7시클로알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R1은 수소,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
및
Figure pct00404
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00405
이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00406
이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다.
특정 구현예에서, R2는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, O-C3-7시클로알킬, -O-(3원 내지 7원 헤테로시클릴) 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 헤테로시클릴은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R2는 수소, 염소, 플루오린, -CF3, 메톡시, 메틸, 시아노, -O-CF3,
Figure pct00407
및
Figure pct00408
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소, 염소, 플루오린, -CF3, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소이다. 일부 구현예에서, R2는 메톡시이다.
특정 구현예에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 5이고, W는 메틸, 할로겐, 페닐, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-4알킬렌)-페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, -O-페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬, 및 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬은, 각각의 경우 독립적으로, 플루오린, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-페닐 및 C2-6알키닐렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 5이고, W는 메틸, 플루오린, 메톡시, -O-CF3, 페닐, -O-페닐,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
및
Figure pct00450
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 5이고, W는 메틸, 페닐 및 -O-페닐로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 5이고, W는 메틸 및 페닐에서 선택된다.
일부 구현예에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 5이고, W는 페닐이다. 일부 구현예에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 5이고, W는 메틸이다.
특정 구현예에서, n은 4이고, W는 메틸, 할로겐, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-4알킬렌)-페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, -O-페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬, 및 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬은, 각각의 경우 독립적으로, 플루오린, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-페닐 및 C2-6알키닐렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, n은 4이고, W는 메틸,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
및
Figure pct00453
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, n은 4이고, W는 메틸 또는 -O-페닐이다. 일부 구현예에서, n은 4이고, W는 메틸이다.
상기 화학식 (I), (I-a), (I-b) 및 (I-c)의 화합물 각각에서, X는 수소, 중수소, 메틸, ORb 및 -SCH3로 이루어지는 군에서 선택된다.
상기 화학식 (I), (I-a), (I-b) 및 (I-c)의 화합물 각각에서, X는 수소, 중수소, 메틸, 메톡시,
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
,
Figure pct00458
,
Figure pct00459
,
Figure pct00460
,
Figure pct00461
및 -SCH3로 이루어지는 군에서 선택된다.
상기 화학식 (I), (I-a), (I-b) 및 (I-c)의 화합물 각각에서, X는
Figure pct00462
이다.
상기 화학식 (I), (I-a), (I-b) 및 (I-c)의 화합물 각각에서, R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 메틸, 플루오린 및 CF3로 이루어지는 군에서 선택되거나; R4와 R5는 함께 취해져 시클로프로필을 형성할 수 있다.
상기 화학식 (I), (I-a), (I-b) 및 (I-c)의 화합물 각각에서, R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 메틸에서 선택된다.
상기 화학식 (I), (I-a), (I-b) 및 (I-c)의 화합물 각각에서, R4 및 R5는 수소이다.
상기 화학식 (I), (I-a), (I-b) 및 (I-c)의 화합물 각각에서, A1, A2, A3 및 A4는 CH이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3은 CH이고, A4는 N이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A4는 CH이고, A3은 N이다. 일부 구현예에서, A1, A3 및 A4는 CH이고, A2는 N이다. 일부 구현예에서, A2, A3 및 A4는 CH이고, A1은 N이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-d)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00463
(I-d)
상기 식에서, R1, R2, R4, R5, A1, A4, X, n 및 W는 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 화학식 (I)과 관련하여 상기 제시된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-e)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00464
(I-e)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 화학식 (I)과 관련하여 상기 제시된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-f)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00465
(I-f)
상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 화학식 (I)과 관련하여 상기 제시된 바와 같다.
특정 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-g)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00466
(I-g)
상기 식에서, R1은 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)은, 각각의 경우 독립적으로, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CN, C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -N(Ra)2, -C(O)-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-미치환된 페닐, -C1-6알킬렌-N(Ra)2 및 -C1-6알킬렌-(C3-7시클로알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -ORc 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고;
R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R4와 R5는 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌을 형성할 수 있으며, 여기서 C3-7시클로알킬렌은 선택적으로 치환되고;
n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이고;
X는 수소, 중수소, -ORb, -S(C1-6알킬), C1-6알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐은 선택적으로 치환되고;
Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬이고;
Rb는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, C1-6알킬렌-ORa, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고;
Rc는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고;
W는 메틸, 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, -(C2-6알키닐렌)-페닐, -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I-h)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00467
(I-h)
상기 식에서, R1은 3원 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴, 또는 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)이며, 여기서 3원 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴, 또는 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)은 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고;
n은 2 또는 3이고;
W는 페닐, -O-페닐 또는 -(C2-6알키닐렌)-페닐이다.
상기 화학식 (I), (I-a), (I-b) 및 (I-c)의 화합물 각각에서, X는 R1은
Figure pct00468
,
Figure pct00469
,
Figure pct00470
,
Figure pct00471
및
Figure pct00472
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, n은 2이다. 다른 구현예에서, n은 3이다.
특정 구현예에서, W는 페닐, -O-페닐 및
Figure pct00473
로 이루어지는 군에서 선택된다.
또 다른 양태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00474
(II)
상기 식에서,
A1 및 A4는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고;
R1은 수소, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -ORc 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고;
R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되고;
R6은 수소 또는 C1-2알킬이고;
n은 0 내지 6의 정수이고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
Rb는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
W는 메틸, 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고,
여기서 임의의 상기 언급된 페닐, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되며,
단, 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다:
Figure pct00475
.
또 다른 양태에서, 화학식 (II-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00476
(II-a)
상기 식에서, A1 및 A4는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고;
R1은 수소, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -ORc 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고;
R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되고;
R6은 수소 또는 C1-2알킬이고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
Rb는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
W는 메틸, 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에서 선택되는 정수이거나,
W는 페닐이고, n은 0, 1, 2, 3, 5 또는 6에서 선택되는 정수이며,
여기서 임의의 상기 언급된 페닐, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, A1 및 A4는 CH이다.
일부 구현예에서, A1은 N이고, A4는 CH이다.
일부 구현예에서, A1은 CH이고, A4는 N이다.
일부 구현예에서, R1은 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 수소이다.
일부 구현예에서, R1은 수소,
Figure pct00477
및
Figure pct00478
로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다.
일부 구현예에서, R2는 수소이다.
일부 구현예에서, R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소 및 메틸에서 선택된다.
일부 구현예에서, R4 및 R5는 수소이다.
일부 구현예에서, R6은 수소, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, n은 5이다. 일부 구현예에서, n은 6이다.
일부 구현예에서, W는 메틸, 페닐, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, W는 메틸, 페닐 및
Figure pct00479
로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 구현예에서, 상기 화합물은 실시예에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
특정한 다른 구현예에서, 상기 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화합물의 제조 방법
본원에 기재된 화합물의 제조 방법은 하기 합성 반응식에 예시되어 있다. 이러한 반응식은 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위 또는 사상을 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 반응식에 제시된 출발 물질은 상업적 공급원에서 입수할 수 있거나, 문헌에 기재된 절차에 기반하여 제조할 수 있다.
반응식 1에 예시된 합성 경로는 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드를 제조하기 위한 예시적인 절차를 도시한 것이다. 첫 번째 단계에서, 화합물 A(여기서 변수는 본원에 기재된 바와 같음)를 DCM 중에서 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 트리에틸아민으로 처리하고, 생성된 중간체를 아민 B(여기서 변수는 본원에 기재된 바와 같음)로 처리하여 화합물 C(화학식 (I)의 화합물)를 수득한다.
반응식 1
Figure pct00480
반응식 2에 예시된 합성 경로는 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드를 제조하기 위한 또 다른 예시적인 절차를 도시한 것이다. 첫 번째 단계에서, 화합물 A(여기서 변수(R1, R2 등과 같은 치환기)는 본원에 기재된 바와 같음)를 DCM 중에서 2,4-디니트로페닐 클로로포르메이트와 트리에틸아민으로 처리하고, 생성된 중간체를 아민 B(여기서 변수는 본원에 기재된 바와 같음)로 처리하여 화합물 C(화학식 (I)의 화합물)를 수득한다.
반응식 2
Figure pct00481
반응식 3에 예시된 합성 경로는 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드를 제조하기 위한 또 다른 예시적인 절차를 도시한 것이다. 화합물 A(여기서 변수는 본원에 기재된 바와 같음)를 DCM 중 트리에틸아민의 존재 하에서 이소시아네이트 B(여기서 변수는 본원에 기재된 바와 같음)로 처리한 후, 환류시켜 화합물 C(화학식 (I)의 화합물)를 수득한다.
반응식 3
Figure pct00482
반응식 4에 예시된 합성 경로는 화학식 (II)의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 절차를 도시한 것이다. 첫 번째 단계에서, 화합물 A(여기서 변수는 본원에 기재된 바와 같음)를 DCM 중에서 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 트리에틸아민으로 처리하고, 생성된 중간체를 아민 B(여기서 변수는 본원에 기재된 바와 같음)로 처리하여 화합물 C(화학식 (II)의 화합물)를 수득한다.
반응식 4
Figure pct00483
반응식 1 내지 3의 반응 절차는 상이한 치환기를 갖는 매우 다양한 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드 화합물의 제조에 적용 가능한 것으로 고려된다. 나아가, 치환기의 일부인 관능기가 반응식 1 내지 3에 기재된 반응 조건에 적합하지 않을 경우, 관능기는 표준 보호기 화학 및 전략을 사용하여 보호될 수 있으며, 목적하는 합성 변형의 완료 후 보호기가 제거될 수 있다고 고려된다. 보호 화학 및 전략에 대한 추가의 설명은, 예를 들어 문헌[Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991]를 참조한다.
III. 약학적 조성물
본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 본원에 기재된 관련 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 바람직하게는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된, 치료적 유효량의 1종 이상의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)을 포함한다. 하기에 상세하게 기재되는 바와 같이, 본 발명의 약학적 조성물은 하기에 맞게 적합화된 것들을 포함하여, 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 특별히 제형화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치(수성 또는 비(非)수성 용액 또는 현탁액), 정제(예를 들어, 협측, 설하 및/또는 전신 흡수를 목적으로 하는 것들), 볼루스, 분말, 과립, 혀에의 도포를 위한 페이스트; (2) 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여, 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 서방형 제형; (3) 국소 적용, 예를 들어 크림, 연고, 또는 피부에 도포되는 제어 방출형 패치 또는 스프레이; (4) 질내 또는 직장내, 예를 들어 페서리, 크림 또는 폼(faom); (5) 설하; (6) 안구; (7) 경피; 또는 (8) 비강.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트뿐 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 상기 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 항산화제의 예에는, 하기가 포함된다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 설파이트 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등.
본 발명의 제형에는, 경구, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것들이 포함된다. 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 약학 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료하고자 하는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 수 있다. 일반적으로, 100% 중, 이러한 양은 활성 성분 약 0.1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30% 범위일 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 제형은 시클로덱스트린, 셀룰로오스, 리포좀, 미셀 형성제(예를 들어, 담즙산) 및 중합체성 담체(예를 들어, 폴리에스테르 및 폴리무수물)로 이루어지는 군에서 선택되는 부형제와, 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 언급된 제형은 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)을 경구 생체이용 가능하게 만든다.
이러한 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은, 본 발명의 화합물을, 담체, 및 선택적으로 1종 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 긴밀하게 회합시킨 후, 필요한 경우, 생성물을 성형하는 단계를 통해 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐, 샤셰, 환제, 정제, 로젠지(통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 향미 기재(flavored basis)를 사용함), 분말, 과립, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르(elixir) 또는 시럽, 또는 패스틸(pastille)(젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 기재를 사용함) 및/또는 구강청결제 등의 형태일 수 있으며, 이들은 각각 활성 성분으로 선결된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약(electuary) 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 환제, 드라제, 분말, 과립, 트로키 등)에서, 활성 성분은 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산소듐; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예컨대 폴록사머 및 소듐 라우릴 설페이트; (7) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트 및 비이온성 계면활성제; (8) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 아연 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 스테아르산, 및 이들의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 제어 방출제, 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로오스. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 쉘의 젤라틴 캡슐에서 충전제로 이용될 수 있다.
정제는 선택적으로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형하는 방식으로 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하는 방식으로 제조될 수 있다.
정제, 및 드라제, 캡슐, 환제 및 과립과 같은 본 발명의 약학적 조성물의 기타 고체 투여 형태는, 선택적으로 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제형화 분야에 널리 공지된 기타 코팅을 이용하여 제조되거나 스코어링(scoring)될 수 있다. 이는 또한 목적하는 방출 프로파일, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미세구체를 제공하기 위해, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 다양한 비율로 사용하여 그 안에서 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이는 신속 방출을 위해 제형화될 수 있으며, 예를 들어 동결 건조될 수 있다. 이는, 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시키는 방식으로 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)을, 선택적으로 지연된 방식으로, 위장관의 특정 부분에만, 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예에는, 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 활성 성분은 또한, 적절한 경우, 상기 기재된 부형제 중 1종 이상과 함께, 미세캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는, 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 방향제 및 보존제와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물에 더하여, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 약학적 조성물의 제형은, 1종 이상의 본 발명의 화합물을, 예를 들어 실온에서 고체이지만, 체온에서 액체이기 때문에 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하게 되는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제용 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 1종 이상의 적합한 비(非)자극성 부형제 또는 담체와 혼합하는 방식으로 제조될 수 있는 좌제로 제공될 수 있다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제형에는 또한, 당업계에서 적절한 것으로 공지된 상기와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형이 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태에는, 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제가 포함된다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물에 더하여, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물에 더하여, 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 분말은 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소, 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 미치환 탄화수소를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체로의 본 발명의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 상기 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시키는 방식으로 제조될 수 있다. 피부를 통한 상기 화합물의 흐름을 증가시키기 위해 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 이러한 흐름 속도는 속도 제어 막을 제공하거나, 중합체 매트릭스 또는 겔에 상기 화합물을 분산시키는 방식으로 제어될 수 있다.
안과용 제형, 안연고, 분말, 용액 등도 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 당류, 알코올, 항산화제, 완충제, 정균제, 제형을 의도된 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있는, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합된, 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물에 이용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예에는, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브유와 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레에이트와 같은 주사용 유기 에스테르가 포함된다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 아쥬반트를 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물 작용의 방지는, 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 포함시키는 방식으로 보장될 수 있다. 당류, 염화소듐 등과 같은 등장화제를 상기 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사용 약학적 형태의 오래 지속되는 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 작용제를 포함시키는 방식으로 달성될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용해성이 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하는 방식으로 달성될 수 있다. 따라서, 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지며, 결국, 결정 크기와 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해 또는 현탁시키는 방식으로 달성된다.
주사용 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중에서 대상 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하는 방식으로 제조된다. 약물 대 중합체의 비율, 및 이용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물의 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 상용 가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 약물을 포획시키는 방식으로 제조된다.
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 약제로서 투여되는 경우, 이는 그 자체로, 또는 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합으로 활성 성분 0.1% 내지 99%(더욱 바람직하게는, 10% 내지 30%)를 함유하는 약학적 조성물로 제공될 수 있다.
본 발명의 제제는 경구로, 비경구로, 국소로 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이는 물론 각 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이는 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 안약, 연고, 좌제 등으로, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로; 로션 또는 연고를 이용하여 국소적으로; 및 좌제를 이용하여 직장으로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에 사용된 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여되는"이라는 구절은, 통상적으로 주사에 의한, 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 이에는, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관경유, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입이 포함된다.
본원에 사용된 "전신 투여", "전신으로 투여되는", "말초 투여" 및 "말초로 투여되는"이라는 구절은, 환자의 계로 들어가기 때문에, 대사 및 기타 유사한 과정을 거치게 되는 중추신경계로의 직접 투여가 아닌, 화합물, 약물 또는 기타 물질의 투여, 예를 들어 피하 투여를 의미한다.
이러한 화합물은 경구, 비강(예를 들어, 스프레이로), 직장, 질내, 비경구, 수조내, 및 협측 및 설하를 포함하는 국소(분말, 연고 또는 점적액으로) 경로를 포함하는 임의의 적합한 투여 경로를 통해, 치료를 위해 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로에 관계없이, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약학적 조성물은, 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 투여 형태로 제형화된다.
본 발명의 약학적 조성물 내 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에게 독성이 아니면서, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대하여 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 이용되는 본 발명의 특정 화합물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 이용되는 특정 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 기간, 이용되는 특정 화합물과 조합으로 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료하고자 하는 환자의 연령, 성별, 병태, 일반 건강 및 이전 병력, 및 의료 업계에 널리 공지된 기타 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
당업계의 의사 또는 수의사는 필요한 약학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 약학적 조성물에 이용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 것보다 낮은 수준으로 시작하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 최소 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 보다 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg으로 투여된다. 본원에 기재된 화합물이 또 다른 작용제(예를 들어, 감작제)와 병용투여되는 경우, 유효량은 상기 작용제가 단독으로 사용될 때보다 적을 수 있다.
목적하는 경우, 활성 화합물의 1일 유효 용량은, 선택적으로, 단위 투여 형태로, 하루 동안 적절한 간격으로 별도로 투여되는 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 이상의 하위용량으로 투여될 수 있다. 바람직한 투여는 1일 1회 투여이다.
IV. 사용 방법
스핑고지질은 지방족 아미노 알코올 스핑고신 및 이의 관련 스핑고이드 염기에서 유도된 막지질 패밀리이다. 이는 진핵생물 막에 존재하며, 여기서 지질 이중층의 유동성 및 하위도메인 구조의 조절에 중요한 구조적 역할을 한다. 세포막 구조 및 동역학에서 역할을 수행하는 것 이외에도, 스핑고지질은, 예를 들어 세포 성장, 세포 분화 및 세포 사멸의 제어에서 중요한 신호전달 기능을 수행하므로, 세포 항상성 및 발달에 중요할 수 있다. Zeidan 등(2010)의 상기 문헌, Proksch 등(2011)의 상기 문헌 참조. 이러한 지질 계열의 핵심 멤버인 세라미드는, 신생물 세포의 복제 및 분화에 미치는 이의 영향의 관점에서 주목을 받아왔다. Furuya 등(2011)의 상기 문헌 참조. 예를 들어, 정상 조직에 비해 여러 유형의 인간 종양에서 더 낮은 수준의 세라미드가 발견되었으며, 여기서 세라미드의 수준은 악성 진행의 정도와 반비례하는 것으로 보인다. Realini 등(2013)의 상기 문헌 참조.
산성 세라미다아제는 세라미드의 스핑고신 및 지방산으로의 가수분해를 촉진시키는 시스테인 아미다아제로서, 세포 내 세라미드 수준 조절에 관여하는 것으로 여겨지며, 특정 종양 세포의 생존, 성장 및 사멸에 영향을 미치는 이러한 지질 메신저의 능력을 조절한다. 상기 기재된 문헌 참조. 나아가, 산성 세라미다아제 효소는 다양한 유형의 인간 암(예를 들어, 전립선암, 두경부암 및 결장암)에서 비정상적으로 발현되며, 혈청 AC 수준은 대조군 대상에 비해 흑색종 환자에서 상승되어 있다. 상기 기재된 문헌 참조.
또한, 산성 세라미다아제 효소는 염증(예를 들어, 류마티스관절염 및 건선), 통증, 염증성 통증 및 다양한 폐장애를 비롯한 여러 다른 장애와 관련이 있다. 국제 특허출원 공개공보 WO2015/173169호 참조. 나아가, 산성 세라미다아제 효소는 특정 리소좀축적장애(예를 들어, 고셰병, 파브리병, 크라베병, 테이-삭스병), 및 신경변성장애(예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 근위축측삭경화증)의 치료를 위한 표적으로 확인되었다. 국제 특허출원 공개공보 WO2016/210116호 및 WO2016/210120호 참조.
본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 산성 세라미다아제 활성의 상승된 수준과 관련이 있거나 상관관계가 있는 다양한 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다고 고려된다. 본 발명은, 해당 장애를 치료하기 위해, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 유효량을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합으로, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 제공한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법 중 하나 이상에 사용되는 화합물 또는 조성물은, 섹션 II에 기재된 일반적인 또는 특정한 화합물 중 하나, 예컨대 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 특정 변수에 대한 정의를 설명하는 추가의 구현예 중 하나에 포함되는 화합물, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) 또는 (I-h)의 화합물, 또는 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) 또는 (I-h)의 특정 변수에 대한 정의를 설명하는 추가의 구현예 중 하나에 포함되는 화합물이다. 특정한 다른 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (II)의 특정 변수에 대한 정의를 설명하는 추가의 구현예 중 하나에 포함되는 화합물이다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법 또는 조성물은 1종 이상의 추가 요법, 예를 들어 수술, 방사선요법, 또는 또 다른 치료 제제의 투여와 조합으로 투여된다. 특정 구현예에서, 추가 요법은 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물) 또는 본원에 기재된 조성물과 제2 치료 및/또는 작용제의 투여를, 전술한 것들의 공동작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 일부로서 포함하는 병용요법을 포함한다. 조합의 유익한 효과는 전술한 작용제 및/또는 치료의 조합에서 유도되는 약동학적 또는 약력학적 공동작용을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "병용(조합으로)" 투여되는 이란 용어는, 대상이 해당 장애를 앓고 있는 동안 대상에게 두 가지(또는 그 이상)의 상이한 치료가 전달되어, 환자에 대한 치료 효과가 일정 시점에서 중첩되도록 하는 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 한 가지 치료의 전달은 두 번째 치료의 전달이 시작될 때 여전히 일어나고 있기 때문에, 투여의 측면에서 중첩이 존재한다. 이는 때때로 본원에서 "동시" 또는 "동반 전달"로 지칭된다. 다른 구현예에서, 한 가지 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 종결된다. 두 경우의 특정 구현예에서, 치료는 병용투여로 인해 더 효과적이다. 예를 들어, 두 번째 치료가 더 효과적이며, 예를 들어 두 번째 치료를 더 적게 이용한 경우 동등한 효과가 나타나거나, 또는 두 번째 치료는, 첫 번째 치료의 부재 하에서 두 번째 치료가 투여되는 경우에 나타나는 것보다 더 큰 정도로 증상을 감소시키거나, 또는 유사한 상황이 첫 번째 치료를 이용한 경우에 나타난다. 특정 구현예에서, 전달은, 해당 장애와 관련된 증상 또는 다른 매개변수의 감소가, 다른 치료 없이 한 가지 치료의 전달로 관찰될 수 있는 것보다 더 크도록 이루어진다. 두 가지 치료의 효과는 부분적으로 부가적이거나, 완전히 부가적이거나 또는 부가적인 것보다 클 수 있다. 전달은, 전달된 첫 번째 치료의 효과가 두 번째 치료가 전달될 때 여전히 검출 가능하도록 이루어질 수 있다.
I. 암, 염증 및 기타 장애
본원에 개시된 조성물 및 방법은 산성 세라미다아제 활성의 상승된 수준과 관련이 있거나 달리 상관관계가 있는 다양한 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예시적인 장애에는, 암, 염증, 통증 및 염증성 통증, 또는 폐질환이 포함된다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물 및 방법은 암의 치료를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하거나 암 성장을 저해하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 대상에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상에서 암을 치료하기 위해, 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합으로, 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
예시적인 암에는, 비제한적으로, 전악성 병태, 예를 들어 과다형성, 화생 또는 형성이상, 암 전이, 양성 종양, 혈관형성, 과증식성 장애 및 양성 이상증식성 장애가 포함된다. 치료는 예방적 또는 치료적일 수 있다. 치료하고자 하는 대상은 인간 또는 비(非)인간 동물(예를 들어, 비인간 영장류 또는 비인간 포유류)일 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물), 또는 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물은, 원발성 및/또는 전이성 신생물 질환을 포함하는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
암의 예에는, 고형 종양, 연조직 종양, 조혈계 종양 및 전이성 병변이 포함된다. 조혈계 종양의 예에는, 백혈병, 급성백혈병, 급성림프모구백혈병(ALL), B세포, T세포 또는 FAB ALL, 급성골수성백혈병(AML), 만성골수구성백혈병(CML), 만성림프구성백혈병(CLL), 예를 들어 형질전환된 CLL, 미만성거대B세포림프종(DLBCL), 여포성림프종, 모발상세포백혈병, 골수형성이상증후군(MDS), 림프종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 악성림프종, 비호지킨림프종, 버킷림프종(Burkitt's lymphoma), 다발골수종 또는 리히터증후군(Richter's Syndrome)(리히터 형질전환)이 포함된다. 고형 종양의 예에는, 두경부(인두 포함), 갑상선, 폐(소세포페암종 또는 비(非)소세포폐암종(NSCLC)), 유방, 림프계, 위장관(예를 들어, 구강, 식도, 위, 간, 췌장, 소장, 결장 및 직장, 항문관), 생식기 및 비뇨생식관(예를 들어, 신장, 요로상피, 방광, 난소, 자궁, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 고환), CNS(예를 들어, 신경세포 또는 신경아교세포, 예를 들어 신경모세포종 또는 신경아교종) 또는 피부(예를 들어, 흑색종)에 영향을 미치는 것들과 같은, 다양한 기관계의 악성 종양, 예를 들어 육종, 선암종 및 암종이 포함된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 뇌암, 유방암, 결장암, 두경부암, 간암, 폐암(예를 들어, 포상암(alveolar cancer)), 췌장암, 전립선암, 피부암(예를 들어, 흑색종)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물), 또는 본원에 개시된 약학적 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 화합물은 다른 치료 및/또는 치료제와 조합으로 사용될 수 있다고 고려된다. 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물), 또는 본원에 기재된 관련 화합물과 제2 치료 및/또는 작용제의 투여를, 이러한 치료제들의 공동작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 일부로서 포함하는 병용요법을 포함한다. 조합의 유익한 효과는 치료제들의 조합에서 유도되는 약동학적 또는 약력학적 공동작용을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 약학적 조성물은 1종 이상의 추가 암 요법, 예를 들어 수술, 방사선요법, 또는 또 다른 치료 제제의 투여와 조합으로 투여된다. 특정 구현예에서, 추가 요법은 화학요법, 예를 들어 세포독성제를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서 추가 요법은 표적화 요법, 예를 들어 티로신 키나아제 저해제, 프로테아좀 저해제 또는 프로테아제 저해제를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 추가 요법은 항염증성, 항혈관형성, 항섬유화성 또는 항증식성 화합물, 예를 들어 스테로이드, 생물학적 면역조절제, 단클론 항체, 항체 단편, 압타머, siRNA, 안티센스 분자, 융합 단백질, 사이토카인, 사이토카인 수용체, 기관지확장제, 스타틴(statin), 항염증제(예를 들어, 메토트렉세이트(methotrexate)) 또는 NSAID를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 추가 요법은 상이한 계열의 치료제의 조합을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법 또는 약학적 조성물은 체크포인트 저해제와 병용투여된다. 체크포인트 저해제는, 예를 들어 PD-1 안타고니스트, PD-L1 안타고니스트, CTLA-4 안타고니스트, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트, B7-H3 안타고니스트, B7-H4 안타고니스트, BTLA 안타고니스트, KIR 안타고니스트, LAG3 안타고니스트, TIM-3 안타고니스트, VISTA 안타고니스트 또는 TIGIT 안타고니스트에서 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, 체크포인트 저해제는 PD-1 또는 PD-L1 저해제이다. PD-1은 T세포의 표면 상에 존재하는 수용체로서, 과활동성 면역반응을 방지하기 위해 적절한 시간에 T세포 활성을 저해하거나 달리 조절하는 면역계 체크포인트의 역할을 한다. 하지만, 암세포는 T세포의 표면 상에서 PD-1과 상호작용하여 T세포 활성을 차단하거나 조절하는 리간드, 예를 들어 PD-L1을 발현시키는 방식으로 이러한 체크포인트를 이용할 수 있다. 예시적인 PD-1/PD-L1 기반 면역 체크포인트 저해제에는, 항체 기반 치료제가 포함된다. PD-1/PD-L1 기반 면역 체크포인트 저해를 이용하는 예시적인 치료 방법은 미국 특허 제8,728,474호 및 제9,073,994호, 및 EP 특허 제1537878B1호에 기재되어 있으며, 예를 들어 항-PD-1 항체의 사용을 포함한다. 예시적인 항-PD-1 항체는, 예를 들어 미국 특허 제8,952,136호, 제8,779,105호, 제8,008,449호, 제8,741,295호, 제9,205,148호, 제9,181,342호, 제9,102,728호, 제9,102,727호, 제8,952,136호, 제8,927,697호, 제8,900,587호, 제8,735,553호 및 제7,488,802호에 기재되어 있다. 예시적인 항-PD-1 항체에는, 예를 들어 니볼루맙(nivolumab)(Opdivo®, Bristol-Myers Squibb Co.), 펨브롤리주맙(pembrolizumab)(Keytruda®, Merck Sharp & Dohme Corp.), PDR001 (Novartis Pharmaceuticals) 및 피딜리주맙(pidilizumab)(CT-011, Cure Tech)이 포함된다. 예시적인 항-PD-L1 항체는, 예를 들어 미국 특허 제9,273,135호, 제7,943,743호, 제9,175,082호, 제8,741,295호, 제8,552,154호 및 제8,217,149호에 기재되어 있다. 예시적인 항-PD-L1 항체에는, 예를 들어 아테졸리주맙(atezolizumab)(Tecentriq®, Genentech), 더발루맙(durvalumab)(AstraZeneca), MEDI4736, 아벨루맙(avelumab) 및 BMS 936559(Bristol Myers Squibb Co.)가 포함된다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 약학적 조성물은 CTLA-4 저해제와 병용투여된다. CTLA-4 경로에서, T세포 상의 CTLA-4와 (암세포가 아닌) 항원제시세포 표면 상의 이의 리간드(예를 들어, B7-1로도 공지되어 있는 CD80, 및 CD86)와의 상호작용은 T세포 저해로 이어진다. 예시적인 CTLA-4 기반 면역 체크포인트 저해 방법은 미국 특허 제5,811,097호, 제5,855,887호, 제6,051,227호에 기재되어 있다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 미국 특허 제6,984,720호, 제6,682,736호, 제7,311,910호; 제7,307,064호, 제7,109,003호, 제7,132,281호, 제6,207,156호, 제7,807,797호, 제7,824,679호, 제8,143,379호, 제8,263,073호, 제8,318,916호, 제8,017,114호, 제8,784,815호 및 제8,883,984호, 국제(PCT) 특허출원 공개공보 WO98/42752호, WO00/37504호 및 WO01/14424호, 및 유럽 특허 EP 1212422 B1호에 기재되어 있다. 예시적인 CTLA-4 항체에는, 이필리무맙(ipilimumab) 또는 트레멜리무맙(tremelimumab)이 포함된다.
본원에 기재된 화합물 또는 약학적 조성물과 병용투여될 수 있는 예시적인 세포독성제에는, 예를 들어 미세소관 저해제(antimicrotubule agent), 토포이소머라아제 저해제, 항대사산물, 단백질 합성 및 분해 저해제, 유사분열 저해제, 알킬화제, 백금화제, 핵산 합성 저해제, 히스톤 데아세틸라아제 저해제(HDAC 저해제, 예를 들어 보리노스타트(vorinostat)(SAHA, MK0683), 엔티노스타트(entinostat)(MS-275), 파노비노스타트(panobinostat)(LBH589), 트리코스타틴 A(trichostatin A)(TSA), 모세티노스타트(mocetinostat)(MGCD0103), 벨리노스타트(belinostat)(PXD101), 로미뎁신(romidepsin)(FK228, 뎁시펩타이드)), DNA 메틸트랜스퍼라아제 저해제, 질소 머스터드, 니트로소우레아, 에틸렌이민, 알킬 설포네이트, 트리아젠, 폴레이트 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 리보뉴클레오타이드 리덕타아제 저해제, 빈카 알칼로이드, 탁산(taxane), 에포틸론(epothilone), 중격제(intercalating agent), 신호전달 경로를 방해할 수 있는 작용제, 세포자멸사 및 방사선을 촉진시키는 작용제, 또는 표면 단백질에 결합하여 독성제를 전달하는 항체 분자 접합체가 포함된다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 약학적 조성물과 함께 투여될 수 있는 세포독성제는, 백금계 작용제(예컨대, 시스플라틴(cisplatin)), 시클로포스파미드, 다카르바진(dacarbazine), 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 젬시타빈(gemcitabine), 카페시타빈(capecitabine), 히드록시우레아, 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 아자시티딘(azacytidine), 보리노스타트(vorinostat), 익사베필론(ixabepilone), 보르테조밉(bortezomib), 탁산(예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel) 또는 도세탁셀(docetaxel)), 사이토칼라신 B(cytochalasin B), 그라미시딘 D(gramicidin D), 에티듐 브로마이드, 에메틴(emetine), 미토마이신(mitomycin), 에토포시드(etoposide), 테노포시드(tenoposide), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 비노렐빈(vinorelbine), 콜키신(colchicin), 안트라시클린(anthracycline)(예를 들어, 독소루비신(doxrubicin) 또는 에피루비신(epirubicin)), 다우노루비신(daunorubicin), 디히드록시 안트라센디온, 미톡산트론(mitoxantrone), 미트라마이신(mithramycin), 악티노마이신 D(actinomycin D), 아드리아마이신(adriamycin), 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인(procaine), 테트라카인(tetracaine), 리도카인(lidocaine), 프로프라놀롤(propranolol), 퓨로마이신(puromycin), 리신(ricin) 또는 메이탄시노이드(maytansinoid)이다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물), 또는 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물은, 류마티스관절염 및 궤양대장염과 같은 염증성 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 염증성 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상에서 염증성 병태를 치료하기 위해, 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합으로, 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 염증성 병태는 환자에서, 전체적으로 또는 부분적으로, 염증 또는 염증반응으로 특징지어지는 질환 또는 병태이다. 전형적으로, 염증성 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상은 부적절하거나, 잘못 조절되거나 또는 과활성인 염증반응에 의해 유발되거나 악화된다. 염증성 질환 또는 병태는 만성 또는 급성일 수 있다. 특정 구현예에서, 염증성 질환 또는 병태는 자가면역장애이다.
본원에 개시된 화합물 또는 약학적 조성물을 사용하여 치료 가능한 염증성 병태는, 예를 들어 영향을 받은 1차 조직, 병태의 근본적인 작용 메커니즘, 또는 잘못 조절되거나 과활성인 면역계의 일부에 기반하여 특징지어질 수 있다. 염증성 병태뿐 아니라, 질환 및 병태의 범주의 예가 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 치료될 수 있는 염증성 병태의 예에는, 폐, 관절, 결합조직, 눈, 코, 장, 신장, 간, 피부, 중추신경계, 혈관계, 심장 또는 지방 조직의 염증이 포함된다. 특정 구현예에서, 치료될 수 있는 염증성 병태에는, 영향을 받은 조직으로의 백혈구 또는 다른 면역 효과기 세포의 침윤으로 인한 염증이 포함된다. 특정 구현예에서, 치료될 수 있는 염증성 병태에는, IgE 항체에 의해 매개된 염증이 포함된다. 본 개시내용에 의해 치료될 수 있는 염증성 병태의 다른 관련 예에는, 비제한적으로, 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충을 포함하는 감염원에 의해 유발된 염증이 포함된다. 특정 구현예에서, 치료되는 염증성 병태는 알레르기 반응이다. 특정 구현예에서, 염증성 병태는 자가면역질환이다.
염증성 폐 병태에는, 천식, 성인호흡곤란증후군, 기관지염, 폐 염증, 폐섬유증 및 낭성섬유증(이는, 부가적으로 또는 대안적으로, 위장관 또는 다른 조직(들)을 포함할 수 있음)이 포함된다. 염증성 관절 병태에는, 류마티스관절염, 류마티스척추염, 연소성 류마티스관절염, 골관절염, 통풍 관절염 및 기타 관절염 병태가 포함된다. 염증성 눈 병태에는, 포도막염(홍채염 포함), 결막염, 공막염 및 건성각결막염이 포함된다. 염증성 장 병태에는, 크론병(Crohn's disease), 궤양대장염, 염증성장질환 및 원위부 직장염이 포함되다. 염증성 피부 병태에는, 세포 증식과 관련이 있는 병태, 예컨대 건선, 습진 및 피부염(예를 들어, 습진피부염, 국소 및 지루성 피부염, 알레르기 또는 자극성 접촉피부염, 균열 습진, 광알레르기피부염, 광독성피부염, 식물광피부염, 방사선피부염 및 정체피부염)이 포함된다. 내분비계의 염증성 병태에는, 비제한적으로, 자가면역 갑상선염(하시모토병(Hashimoto's disease)), 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병과 관련된 간 및 지방 조직의 염증, 및 부신피질의 급성 및 만성 염증이 포함된다. 심혈관계의 염증성 병태에는, 비제한적으로, 관상동맥 경색 손상, 말초혈관병, 심근염, 혈관염, 협착의 재혈관화, 죽상동맥경화증, 및 제2형 당뇨병과 관련된 혈관 질환이 포함된다. 신장의 염증성 병태에는, 비제한적으로, 사구체신염, 간질신장염, 루프스신장염, 베게너병(Wegener's disease)에 대한 속발성 신장염, 급성신장염에 대한 속발성 급성신부전, 굿파스처증후군(Goodpasture's syndrome), 폐쇄 후 증후군 및 세뇨관 허혈이 포함된다. 간의 염증성 병태에는, 비제한적으로, (바이러스 감염, 자가면역 반응, 약물 치료, 독소, 환경 인자로 인한, 또는 원발성 장애의 속발성 결과로 발생하는) 간염, 비만, 담도폐쇄증, 원발성 담즙성 간경변증 및 원발성 경화성 담관염이 포함된다. 특정 구현예에서, 염증성 병태는 자가면역질환, 예를 들어 류마티스관절염, 루프스, 탈모증, 자가면역 췌장염, 셀리악병(Celiac disease), 베체트병(Behcet's disease), 쿠싱증후군(Cushing syndrome) 및 그레이브스병(Grave's disease)이다. 특정 구현예에서, 염증성 병태는 류마티스 장애, 예를 들어 류마티스관절염, 연소성 관절염, 윤활낭염, 척추염, 통풍, 공피증, 스틸병(Still's disease) 및 혈관염이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 침해성 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 비(非)염증성 통증, 수술 후 또는 외상 후 스트레스 장애와 같은 급성 병태와 관련된 통증, 당뇨병과 같은 만성 병태와 관련된 통증을 특징으로 하는 통증 증후군, 장애, 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a)의 화합물, (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) 또는 (I-h) 또는 (II-a)), 또는 본원에 개시된 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상에서 통증을 치료하기 위해, 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합으로, 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 만성 및/또는 급성 통증, 특히 비염증성 근골격계 통증, 예컨대 등 통증, 섬유근육통 및 근막 통증의 치료(예방 및/또는 완화 포함), 더욱 특히는 관련된 근육의 통각과민 또는 근육의 이질통증 감소에 유용할 수 있다. 본원에 개시된 화합물 또는 조성물로 치료될 수 있는 통증 유형의 비제한적인 예에는, 근골격계 통증, 예컨대 섬유근육통, 근막 통증, 등 통증, 월경 중 통증, 골관절염 동안의 통증, 류마티스관절염 동안의 통증, 위장관 염증 동안의 통증, 심장근 염증 동안의 통증, 다발경화증 동안의 통증, 신경염 동안의 통증, AIDS 동안의 통증, 화학요법 동안의 통증, 종양 통증, 두통, CPS(만성통증증후군), 중추 통증, 신경병성 통증, 예컨대 삼차신경통, 대상포진, 스탬프(stamp) 통증, 환상사지통증, 턱관절 장애, 신경 손상, 편두통, 대상포진 후 신경통, 부상의 결과로 발생하는 신경병성 통증, 절단 감염, 대사장애 또는 신경계의 변성질환, 당뇨병과 관련된 신경병성 통증, 환감각, 갑상선기능저하증, 요독증, 비타민 결핍증 또는 알코올중독과 같은 만성 병태; 및 부상 후 통증, 수술 후 통증, 급성 통풍 동안의 통증, 또는 양악 수술과 같은 수술 중 통증과 같은 급성 통증이 포함된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 천식, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 성인호흡기질환, 급성호흡곤란증후군, 만성기관지염 및 폐기종과 같은 폐질환의 치료에 사용하기 위한, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물), 또는 본원에 개시된 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 폐질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상에서 폐질환을 치료하기 위해, 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합으로, 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
II. 리소좀축적장애
리소좀축적장애(LSD)는 리소좀 기능의 결함으로 인해 발생하는 50가지 초과의 임상적으로 인정된 희귀한 유전성 대사 장애의 그룹이다(문헌[Walkley, J. (2009) Inherit. Metab. Dis., 32(2): 181-9]). LSD는 단백질, 핵산, 탄수화물 및 지질의 표적화된 처리 또는 분해를 가능하게 하는 특정 가수분해효소를 함유하는 이질적인 세포하 세포소기관인 세포의 리소좀 기능이상으로 인해 유발된다(문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine, 16th Edition, vol. II, Chapter 20, pp. 2315-2319]). 리소좀은 산성 환경을 둘러싸고 있으며, 생물학적 거대분자의 가수분해를 촉진시키는 효소를 함유한다.
개별적으로, LSD는 1:100,000 미만의 발생률로 발생하지만, 그룹으로서의 발생률은 1,500명 내지 7,000명의 정상 출산 중 1명으로 높다(문헌[Staretz-Chacham, et al. (2009) Pediatrics, 123(4): 1191-207]). LSD는 전형적으로 선천성 유전적 오류로 인해 유발된다. 영향을 받은 개체는 일반적으로 출생 시에 정상으로 보이지만, 상기 질환은 진행성이다. 임상 질환의 발달은 수년 또는 수십년이 지날 때까지 발생하지 않을 수 있지만, 이는 전형적으로 치명적이다.
스핑고신 함유 유사체(예를 들어, 글리코실스핑고신, 갈락토스핑고신, 락토실스핑고신, GB3-스핑고신 및 GM2-스핑고신)는 특정 리소좀축적장애 또는 LSD(예를 들어, 각각, 고셰병, 크라베병, 다발경화증, 파브리병 및 테이-삭스병)를 앓고 있는 대상의 세포에 축적될 수 있으며, 이러한 스핑고신 함유 유사체의 축적은 질환 표현형에 기여할 수 있다고 여겨진다. 예를 들어, 국제 특허출원 공개공보 WO2016/210116호 참조. 이러한 스핑고신 함유 유사체가 종종 LSD를 앓고 있는 대상 세포의 리소좀 구획에서 산성 세라미다아제 효소에 의해 생성된다는 점을 고려할 때, 본원에 기재된 산성 세라미다아제 저해제 중 1종 이상의 유효량을 사용하여 스핑고신 함유 유사체가 유해한 수준까지 축적되는 것을 예방하거나 감소시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 본원에 개시된 화합물을 함유하는 약학적 조성물은, LSD의 치료를 필요로 하는 대상에서 LSD를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 대상에서 LSD를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상에서 LSD를 치료하기 위해, 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합으로, 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
예시적인 LSD에는, 예를 들어 크라베병, 파브리병, 테이-삭스병, 변이 A형 또는 B형 샌드호프병, 폼페병, 헌터증후군, A형 및 B형 니만픽병, 및 고셰병이 포함된다.
본원에 개시된 화합물은 다른 치료 및/또는 치료제와 조합으로 사용될 수 있다고 고려된다. 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물), 또는 본원에 기재된 관련 화합물과 제2 치료 및/또는 작용제의 투여를, 이러한 치료제들의 공동작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 일부로서 포함하는 병용요법을 포함한다. 고셰병의 치료에 사용하기 위한 예시적인 제2 작용제에는, 예를 들어 이미글루세라아제(imiglucerase)(CEREZYME®), 탈리글루세라아제 알파(taliglucerase alfa)(ELELYSO®), 벨라글루세라아제 알파(velaglucerase alfa)(VPRIV®), 엘리글루스타트(eliglustat)(CERDELGA®) 및 미글루스타트(miglustat)(ZAVESCA®), 또는 글루코세레브로시다아제 활성화제, 예컨대 국제 특허출원 공개공보 WO2012/078855호에 기재된 1종 이상의 화합물이 포함된다. 파브리병의 치료에 사용하기 위한 예시적인 제2 작용제에는, 예를 들어 알파-갈락토시다아제 A(FABRAZYME®)가 포함된다. 병용요법에 사용하기 위한 추가의 산성 세라미다아제 저해제에는, 예를 들어 국제 특허출원 공개공보 WO 2015/173168호 및 WO 2015/173169호에 기재된 것들이 포함되며, 상기 문헌들은 각각 본원에 참조로서 인용된다.
III. 신경변성장애
신경변성장애는 종종 노화로 인해 건강한 대상에서보다 훨씬 더 심각한 뇌세포의 위축 및/또는 사멸로 인해 발생할 수 있는, 뇌의 질량 및/또는 부피의 감소와 관련이 있다. 신경변성장애는 특정 뇌 영역의 진행성 변성(예를 들어, 신경세포 기능이상 및 사멸)으로 인해, 장기간의 정상적인 뇌 기능 후, 점진적으로 발전할 수 있다. 대안적으로, 신경변성장애는 외상 또는 독소와 관련된 장애와 같이 빠르게 발병할 수 있다. 뇌 변성의 실제 발병은 임상적 발현보다 수년이 앞서 있을 수 있다.
신경변성장애의 예에는, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축측삭경화증(ALS; 루게릭병(Lou Gehrig's disease) 또는 운동신경세포병(motor neuron disease)으로도 공지되어 있음), 다발경화증, 및 미만성 루이소체병이 포함된다. 임상적 발현이 발생하면, 신경변성장애는, 예를 들어 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발경화증 또는 ALS를 앓고 있는 대상에서 관찰된 바와 같이, 운동 기능의 장애와 관련이 있을 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 신경변성장애는, 예를 들어 알츠하이머병을 앓고 있는 대상에서 관찰된 바와 같이, 인지장애 및/또는 인지기능의 상실과 관련이 있을 수 있다.
알츠하이머병은 기억 상실, 비정상적 행동, 성격 변화 및 사고 능력 감퇴를 초래하는 중추신경계(CNS) 장애이다. 이러한 상실(손실)은 특정 유형의 뇌세포 사멸, 및 특정 유형의 뇌세포들 사이의 연결 및 지지 네트워크(예를 들어, 신경아교세포)의 파괴와 관련이 있다. 초기 증상에는, 최근 기억 상실, 잘못된 판단 및 성격 변화가 포함된다. 파킨슨병은 제어되지 않는 신체 움직임, 강직, 떨림 및 운동이상증을 초래하는 CNS 장애이며, 도파민을 생성하는 뇌 영역의 뇌세포 사멸과 관련이 있다. ALS(운동신경세포병)는 뇌와 골격근을 연결하는 CNS의 구성요소인 운동 뉴런을 공격하는 CNS 장애이다. 헌팅턴병은 제어되지 않는 움직임, 지적 능력 상실 및 감정 장애를 유발하는 또 다른 신경변성질환이다.
β-글루코세레브로시다아제 활성(GBA 유전자; 문헌[Aharon-Peretz (2004) NEW. ENG. J. MED. 351: 1972-1977]; 문헌[Gan-Or et al. (2008) NEUROLOGY 70:2277-2283]; 문헌[Gan-Or et al. (2015) NEUROLOGY 3:880-887]) 및 스핑고미엘리나아제 활성(SMPD1 유전자, 문헌[Gan-Or et al. (2013) NEUROLOGY 80:1606-1610])을 인코딩하는 유전자에서 특정 돌연변이 대립유전자를 갖는 대상이 파킨슨병과 관련이 있고, 파킨슨병에 대한 위험 인자로 확인된 것으로 관찰되었다. 고셰병, 및 A형 및 B형 니만픽병의 경우와 같이 이러한 효소 활성에 결함이 있거나 결핍이 있으면, 글루코실세라미드 및 스핑고미엘린이 축적되어, 산성 세라미다아제 활성을 통해, 각각, 글루코실스핑고신 또는 리소-스핑고미엘린으로 전환될 수 있다. 따라서, 글루코실스핑고신 또는 리소-스핑고미엘린의 축적은 파킨슨병의 발병과 관련이 있을 수 있다. 글루코실스핑고신 및/또는 리소-스핑고미엘린의 축적을 늦추거나, 중단시키거나 또는 역전시키는 산성 세라미다아제 저해제의 투여가 파킨슨병을 치료하는 데 사용될 수 있다고 고려된다. 예를 들어, 산성 세라미다아제 저해제는 파킨슨병의 증상을 나타내는 운동 및/또는 기억 장애를 개선시키는 데 사용될 수 있다.
유사하게, 락토실세라미드(LacCer)는 다발경화증의 모델인 만성 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 동안 마우스의 중추신경계에서 상향조절되는 것으로 관찰되었다(문헌[Lior et al. (2014) NATURE MEDICINE 20:1147-1156]). LacCer의 증가는 또한 산성 세라미다아제(락토실세라미드를 락토실스핑고신으로 전환시키는 효소)에 의한 전환을 통해 락토실스핑고신(LacSph)을 증가시킬 수 있다고 고려된다. 다발경화증을 앓고 있는 대상 세포의 리소좀 구획에서 독성 또는 달리 유해한 수준 또는 농도로의 락토실스핑고신의 축적을 고려할 때, 산성 세라미다아제 저해제의 투여는 락토실스핑고신의 축적을 감소시켜, 다발경화증과 관련된 증상을 개선시키는 것을 포함하여 다발경화증을 치료할 수 있다고 고려된다.
산성 세라미다아제의 수준 및 활성이 알츠하이머병을 앓고 있는 대상에서 상승될 수 있는 것으로 관찰되었다(문헌[Huang et al. (2004) EUROPEAN J. NEUROSCI. 20:3489-3497]). 알츠하이머병을 앓고 있는 대상 세포의 리소좀 구획에서 독성 또는 달리 유해한 수준 또는 농도로의 스핑고신 또는 스핑고신 유사체의 축적을 고려할 때, 산성 세라미다아제 저해제의 투여는 스핑고신 또는 스핑고신 유사체의 축적을 감소시켜, 알츠하이머병과 관련된 증상을 개선시키는 것을 포함하여 알츠하이머병을 치료할 수 있다고 고려된다.
나아가, 다수의 전술한 신경변성장애, 예를 들어 알츠하이머병이, 일정 수준의 인지장애 및/또는 인지기능의 일부 감소 또는 상실과 관련이 있다는 점을 고려할 때, 산성 세라미다아제 저해제의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것은, 인지장애 및/또는 인지기능의 상실을 감소시키거나, 안정화시키거나 또는 역전시킬 수 있다고 고려된다. 인지기능은 일반적으로 인간이 아이디어를 인식하거나, 지각하거나 또는 이해하게 되는 정신적 과정을 나타낸다. 인지기능은 지각, 사고, 학습, 추론, 기억, 인식 및 판단 능력의 모든 측면을 포함한다. 인지장애는 일반적으로 사고 과정의 문제를 수반하는 병태 또는 증상을 나타낸다. 이는 높은 고차원적 추론 능력의 손상 또는 감소, 건망증, 기억 장애, 학습 장애, 집중력 저하, 지능 감소 및 기타 정신적 기능의 저하와 같은 인지기능의 감소를 나타내는 하나 이상의 증상으로 나타날 수 있다.
인지기능 및 인지장애는 당업계에 널리 공지된 검사를 사용하여 용이하게 평가될 수 있다. 시간 경과에 따라 이러한 검사에서의 수행을 비교하여, 해당 환자의 이전 저하 속도에 비해 또는 평균 저하 속도에 비해, 치료 대상이 개선되고 있는지, 또는 추가적인 저하가 중단되거나 느려졌는지 여부를 결정할 수 있다. 인간 환자를 평가하기 위한 기억 및 학습을 포함하는 인지기능검사는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 시계그리기 검사(clock-drawing test)를 포함하여, 알츠하이머병과 같은 인지장애를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상을 평가하고 모니터링하는 데 정기적으로 사용되고 있다(문헌[Agrell & Dehlin (1998) AGE & AGING 27:399-403]). 건강한 개체에서도, 인지기능의 이러한 및 다른 표준 검사는 시간 경과에 따라 유익한 영향을 평가하기 위해 용이하게 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 본원에 개시된 화합물을 함유하는 약학적 조성물은, 신경변성장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경변성장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 대상에서 신경변성장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상에서 신경변성장애를 치료하기 위해, 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합으로, 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
예시적인 신경변성장애에는, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축측삭경화증, 루이소체병, 치매(예를 들어, 전두측두엽치매), 다계통위축, 다발경화증, 간질, 양극성장애, 정신분열증, 불안장애(예를 들어, 공황장애, 사회불안장애 또는 범불안장애) 또는 진행핵상마비(progressive supranuclear palsy)가 포함된다.
본원에 개시된 화합물은 다른 치료 및/또는 치료제와 조합으로 사용될 수 있다고 고려된다. 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물), 또는 본원에 기재된 관련 화합물과 제2 치료 및/또는 작용제의 투여를, 이러한 치료제들의 공동작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 일부로서 포함하는 병용요법을 포함한다.
파킨슨병의 치료 동안, 산성 세라미다아제 저해제는 카르비도파(carbidopa) 및/또는 레보도파(levodopa), 도파민 아고니스트, 모노아민 옥시다아제 B 저해제, 카테콜 O-메틸트랜스퍼라아제 저해제, 항콜린제 또는 아만타딘(amantadine)과 병용투여될 수 있다. 알츠하이머병의 치료 동안, 산성 세라미다아제 저해제는 콜린에스테라아제 저해제 및/또는 메만틴(memantine)과 병용투여될 수 있다. 헌팅턴병의 치료 동안, 산성 세라미다아제 저해제는 테트라베나진(tetrabenazine); 정신병약, 예컨대 할로페리돌, 클로르프로마진(chlorpromazine), 퀘티아핀(quetiapine), 리스페리돈(risperidone) 및 올란자핀(olanzapine); 무도병 억제약, 예컨대 아만타딘, 레베티라세탐(levetiracetam) 및 클로나제팜(clonazepam); 항우울제, 예컨대 시탈로프람(citalopram), 플루옥세틴(fluoxetine) 및 세르트랄린(sertraline); 및 기분안정제, 예컨대 발프로에이트(valproate), 카르바마제핀(carbamazepine) 및 라모트리진(lamotrigine)과 병용투여될 수 있다.
근위축측삭경화증의 치료 동안, 산성 세라미다아제 저해제는 릴루졸(riluzole); 근경련 및 근연축 개선제, 예컨대 시클로벤자프린(cyclobenzaprine) HCl, 메탁살론(metaxalone) 및 로박신(robaxin); 경직 개선제, 예컨대 티자니딘(tizanidine) HCl, 바클로펜(baclofen) 및 단트롤렌(dantrolene); 피로 개선제, 예컨대 카페인, 카페인 시트레이트 또는 카페인 벤조에이트 주사; 과도한 타액분비 개선제, 예컨대 글리코피롤레이트, 프로판텔린(propantheline), 아미트립틸린(amitriptyline), 노르트립틸린(nortriptyline) HCl 및 스코폴라민(scopolamine); 과도한 가래 개선제, 예컨대 구아이페네신(guaifenesin), 알부테롤(albuterol) 흡입 및 아세틸시스테인; 통증 개선제, 예컨대 오피오이드; 항경련제 또는 항간질제; 세로토닌 재흡수 저해제; 항우울제; 수면장애 개선제, 예컨대 벤조디아제핀, 비(非)벤조디아제핀 수면제, 멜라토닌 수용체 자극제, 항기면제 및 오렉신 수용체 안타고니스트; 및 감정실금(pseudobulbar affect) 개선제, 예컨대 덱스트로메토르판(dextromethorphan)/퀴니딘(quinidine)과 병용투여될 수 있다.
다발경화증의 치료 동안, 산성 세라미다아제 저해제는 코르티코스테로이드, β 인터페론, 글라티라머(glatiramer) 아세테이트, 디메틸 푸마레이트, 핑골리모드(fingolimod), 테리플루노미드(teriflunomide), 나탈리주맙(natalizumab), 미톡산트론, 바클로펜 및 티자니딘과 병용투여될 수 있다. 미만성 루이소체병의 치료 동안, 산성 세라미다아제 저해제는 콜린에스테라아제 저해제, 파킨슨병 약제, 예컨대 카르비도파 및/또는 레보도파, 및 항정신병 약제, 예컨대 퀘티아핀 및 올란자핀과 병용투여될 수 있다.
다계통위축의 치료 동안, 산성 세라미다아제 저해제는 혈압을 상승시키는 약제, 예컨대 플루드로코르티손(fludrocortisone), 피리도스티그민(pyridostigmine), 미도드린(midodrine) 및 드록시도파(droxidopa); 및 파킨슨병 약제, 예컨대 카르비도파 및/또는 레보도파와 병용투여될 수 있다. 전두측두엽치매의 치료 동안, 산성 세라미다아제 저해제는 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 및 항정신병약과 병용투여될 수 있다. 진행핵상마비의 치료 동안, 산성 세라미다아제 저해제는 파킨슨병 약제, 예컨대 카르비도파 및/또는 레보도파와 병용투여될 수 있다. 다른 조합이 당업자에게 공지되어 있다고 이해된다.
V. 의학적 적용에 사용하기 위한 키트
본 발명의 또 다른 양태는 장애의 치료를 위한 키트를 제공한다. 키트는, i) 암(예컨대, 흑색종), 리소좀축적장애(예컨대, 크라베병, 파브리병, 테이-삭스병, 폼페병, 헌터증후군, A형 및 B형 니만픽병, 고셰병), 신경변성질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 근위축측삭경화증), 염증성 장애 및 통증과 같은 질병의 치료를 위한 지침서; 및 ii) 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 관련 유기 화합물, 예컨대 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물), 또는 본원에 기재된 조성물을 포함한다. 키트는 상기 질병, 예를 들어, 암(예컨대, 흑색종), 리소좀축적장애(예컨대, 크라베병, 파브리병, 테이-삭스병, 폼페병, 헌터증후군, A형 및 B형 니만픽병, 고셰병), 신경변성질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 근위축측삭경화증), 염증성 장애 및 통증을 치료하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 관련 유기 화합물, 예컨대 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)을 함유하는 단위 투여 형태를 하나 이상 포함할 수 있다.
상기 설명은 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드 및 관련 유기 화합물, 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드 또는 관련 유기 화합물을 포함하는 조성물, 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드 또는 관련 유기 화합물을 사용하는 방법, 및 키트를 포함하는 본 발명의 다수의 양태 및 구현예를 설명한다. 본 특허출원은 특히 양태 및 구현예의 모든 조합 및 순열을 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물), 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 투여하여, 인간 환자에서 고셰병, 파킨슨병, 루이소체병, 치매 또는 다계통위축증과 같은 질병을 치료하는 것을 고려한다. 나아가, 예를 들어, 본 발명은 암(예컨대, 흑색종), 리소좀축적장애(예컨대, 크라베병, 파브리병, 테이-삭스병, 폼페병, 헌터증후군, A형 및 B형 니만픽병, 고셰병), 신경변성질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 근위축측삭경화증), 염증성 장애, 및 통증과 같은 질병의 치료를 위한 키트, 및 ii) 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 관련 유기 화합물, 예컨대 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물), 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 고려한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암을 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 리소좀축적장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 리소좀축적장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 신경변성장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 신경변성장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암을 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 리소좀축적장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 리소좀축적장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 신경변성장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 신경변성장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(예를 들어, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (II-a)의 화합물)) 또는 약학적 조성물을 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
실시예
이제 일반적으로 설명되는 본 발명은, 단지 본 발명의 특정 양태 및 구현예를 예시하기 위한 목적으로 포함되어 있으며 본 발명을 제한하고자 의도된 것이 아닌, 하기 실시예를 참조로 더 쉽게 이해될 것이다. 특정 예에서, 절차에 따라 생성된 화합물의 양은 수율과 함께 표시되고, 표제 화합물을 생성한 절차의 형식으로 제시될 수 있으며(10 mg; 90%), 이는 표제 화합물 10 mg이 수득되었고 수율이 90%에 해당한다는 것을 의미한다.
실시예 A - 벤즈이미다졸 카르복사미드 화합물의 제조
벤즈이미다졸 카르복사미드 화합물은 하기 파트 I에 기재된 일반 절차에 기초하여 제조하였다. 일반 절차에 따라 제조된 특정 벤즈이미다졸 카르복사미드 화합물은 하기 파트 II에 제공되어 있다.
파트 I - 일반 절차
유기보론산 또는 에스테르와 헤테로아릴 할라이드 사이에서 스즈키(Suzuki) 촉매 커플링 조건을 사용하여 커플링된 아릴 및 헤테로아릴기를 제조하기 위한 일반 절차 A
DME 또는 1,4-디옥산(40 mL/mmol) 중 헤테로아릴 할라이드(1.0 당량), 유기보론산 또는 유기보론산 에스테르(1.2 당량), K3PO4(3.0 당량) 또는 Na2CO3(3.0 당량), 및 Pd(dppf)Cl2ㆍDCM(5 mol%) 또는 Pd2(dba)3(10 mol%)의 현탁액을, N2 하에 70℃ 내지 100℃에서 2시간 내지 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(30 mL/mmol)로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL/mmol x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(30 mL/mmol)과 염수(30 mL/mmol)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 커플링된 고리 시스템을 수득하였다.
벤즈이미다졸 카르복사미드의 제조를 위한 일반 절차 B
DCM 또는 CH3CN(5 mL/mmol 내지 20 mL/mmol) 중 치환된 벤즈이미다졸(1.0 당량) 및 Et3N(2.0 당량 내지 5.0 당량)의 용액에, 0℃ 또는 실온에서 이소시아네이트(예를 들어, (2-이소시아나토에틸)벤젠)(1.2 당량 내지 4.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온 또는 환류에서 2시간 내지 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 Prep-HPLC로 정제하여 벤즈이미다졸 카르복사미드를 수득하고, 순도를 증가시키기 위해 필요한 경우 유기 용매로 추가로 분쇄하였다.
벤즈이미다졸 카르복사미드의 제조를 위한 일반 절차 C
DCM(5 mL/mmol 내지 20 mL/mmol) 중 치환된 벤즈이미다졸(1.0 당량) 및 Et3N(2.0 당량 내지 5.0 당량)의 용액에, 0℃에서 DCM(2 mL/mmol 내지 10 mL/mmol) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.2 당량 내지 2.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 내지 30분 동안 교반한 후, 아민(1.5 당량 내지 5.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 내지 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤즈이미다졸 카르복사미드를 수득하고, 순도를 증가시키기 위해 필요한 경우 유기 용매로 추가로 분쇄하였다.
벤즈이미다졸 카르복사미드의 제조를 위한 일반 절차 D
DCM(3 mL/mmol 내지 10 mL/mmol) 중 치환된 벤즈이미다졸(1.0 당량) 및 Et3N(2.0 당량)의 용액에, -78℃에서 DCM(3 mL/mmol 내지 10 mL/mmol) 중 2,4-디니트로페닐 카르보노클로리데이트(1.5 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 아민(2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 불안정성에 대한 임의의 추가 후처리 없이 바로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤즈이미다졸 카르복사미드를 수득하였다.
아미노 치환된 니트로아닐린의 제조를 위한 일반 절차 E
CH3CN(1.0 M) 중 치환된 니트로아닐린(1.0 당량) 및 K2CO3(2.0 당량)의 현탁액에, 실온에서 아민(1.5 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃ 내지 80℃에서 2시간 내지 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM; 1:6→1:5)로 정제하여 아미노 치환된 니트로아닐린을 수득하였다.
방향족 디아민의 제조를 위한 일반 절차 F
MeOH(0.3 M 내지 0.5 M) 중 아미노 치환된 니트로아닐린(1.0 당량)의 용액에, 실온에서 Pd/C(25 중량%)을 첨가하고, 혼합물을 H2의 대기압 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 바로 사용하거나 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 방향족 디아민을 수득하였다.
치환된 벤즈이미다졸의 제조를 위한 일반 절차 G
방법 A: AcOH(0.6 M) 중 방향족 디아민(1.0 당량)의 용액에, 실온에서 테트라메톡시메탄(2.5 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 내지 3시간 동안, 또는 60℃ 내지 100℃에서 1시간 내지 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, NaHCO3 포화 수용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 바로 사용하거나 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM; 1:5→1:20)로 정제하여 치환된 벤즈이미다졸을 수득하였다.
방법 B: 포름산(0.6 M) 중 방향족 디아민(1.0 당량)의 용액을 120℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. NaHCO3 포화 수용액을 이용하여 pH 값을 9로 조정하고, 혼합물을 DCM(x3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 치환된 벤즈이미다졸을 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다.
시클로알킬 아민과 헤테로아릴 할라이드 사이에서 부흐발트(Buchwald) 촉매 커플링 조건을 사용하여 헤테로아릴 시클로알킬 아민을 제조하기 위한 일반 절차 H
헤테로아릴 할라이드(1.0 당량), 시클로알킬 아민(3.0 당량), Pd2(dba)3(5 mol%), BINAP 또는 XPhos(10 mol%), t-BuOK(2.0 당량) 및 톨루엔(0.2 M 내지 0.5 M)의 혼합물을 90℃ 내지 100℃에서 12시간 내지 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 용액을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 헤테로아릴 시클로알킬 아민을 수득하였다.
파트 II - 특정 벤즈이미다졸 화합물의 제조
특정 벤즈이미다졸 카르복사미드의 제조를 위한 예시적인 절차가 하기에 제공된다. 일부 예에는, 중간체 합성을 포함한 다양한 단계가 상세하게 논의되어 있는 벤즈이미다졸 카르복사미드의 다단계 합성이 기재되어 있다.
실시예 1 - N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00484
일반 절차 B에 따라, 1H-벤조[d]이미다졸(0.20 g, 1.69 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(0.37 g, 2.54 mmol)을 사용하여 표제 화합물(35.0 mg, 8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.68-8.66 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 7H), 3.57-3.52 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H). LC-MS m/z: 266.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 1.89분.
실시예 2 - 2-메틸- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00485
절차 B에 따라, 2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 1.52 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(445 mg, 3.03 mmol)을 사용하여 표제 화합물(23.1 mg, 5.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 3H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.83 (dt, J = 12.6, 6.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H). LC-MS m/z: 280.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >99%; tR = 7.08분.
실시예 3 - 2-메톡시- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00486
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 벤젠-1,2-디아민(2.0 g, 18.5 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(2.1 g, 77%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 149.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 1.57분.
일반 절차 B에 따라, 2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 1.35 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(238 mg, 1.62 mmol)을 사용하여 표제 화합물(157.9 mg, 40%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.15 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.74 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H). LC-MS m/z: 296.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.55분.
실시예 4 - 5-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00487
일반 절차 A, 5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 2.0 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(579 mg, 2.6 mmol)을 사용하여, 미정제 5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(430 mg)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 214.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 91%; tR = 1.48분.
MeOH(10 mL) 중 5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(426 mg, 2 mmol), Pd(OH)2(50 mg, 0.2 mmol)의 용액을 50℃에서 5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(410 mg, 95%)을 황색 고체로 수득하였다.LC-MS m/z: 216.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 1.44분.
일반 절차 B에 따라, 5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(215 mg, 1.0 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(162 mg, 1.1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(54.9 mg, 15%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43-7.26 (m, 6H), 7.20 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.81 (dd, J = 12.5, 6.7 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 15.5, 8.9 Hz, 4H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.47-2.29 (m, 3H), 2.13 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.90 (dd, J = 14.6, 8.8 Hz, 4H). LC-MS m/z: 363.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.02%; tR = 6.25분.
실시예 5 - N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00488
일반 절차 D에 따라, 1H-벤조[d]이미다졸(0.30 g, 2.54 mmol)과 3-페닐프로필아민(0.38 g, 2.80 mmol)을 사용하여 표제 화합물(101.5 mg, 14%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 7H), 5.65 (br s, 1H), 3.58 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H). LC-MS m/z: 280.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 1.96분.
실시예 6 - N -(4-페닐부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00489
일반 절차 D에 따라, 1H-벤조[d]이미다졸(0.50 g, 4.24 mmol)과 4-페닐부틸아민(0.69 g, 4.66 mmol)을 사용하여 표제 화합물(57.8 mg, 5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.38-7.18 (m, 5H), 5.68 (br s, 1H), 3.55 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75 (m, 4 H). LC-MS m/z: 294.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 2.02분.
실시예 7a 및 7b - 6-클로로- N -페네틸-5-(피리딘-2-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 5-클로로- N -페네틸-6-(피리딘-2-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00490
EtOH(20 mL) 중 4-브로모-5-클로로-2-니트로아닐린(2.0 g, 7.79 mmol)과 SnCl2.2H2O(8.96 g, 39.8 mmol)의 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물에 용해시키고, 고체 NaHCO3를 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM/MeOH(50 mL)로 분쇄하였다. 여과액을 농축시켜 4-브로모-5-클로로벤젠-1,2-디아민(1.5 g, 85%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 222.9 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 1.75분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 4-브로모-5-클로로벤젠-1,2-디아민(1.5 g, 6.78 mmol)을 사용하여, 6-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸(1.4 g, 90%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 232.9 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95%; tR = 1.61분.
디옥산/DMF(10 mL) 중 6-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸(1.0 g, 4.32 mmol), 2-(트리부틸스타닐)피리딘(2.39 g, 1.5 mmol), Pd(PPh3)4(499 mg, 0.43 mmol) 및 CuBr(62 mg, 0.43 mmol)의 용액을 마이크로파 조건 하에서 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 분취용 크로마토그래피(MeCN/10 mM NH4HCO3)로 정제하여 5-클로로-6-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(330 mg, 33%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 229.9 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 96%; tR = 1.67분.
일반 절차 B에 따라, 5-클로로-6-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(150 mg, 0.66 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(144 mg, 0.98 mmol)을 사용하여, 6-클로로-N-페네틸-5-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(38.4 mg, 15%)와 5-클로로-N-페네틸-6-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(79.4 mg, 32%)를 백색 고체로 수득하였다.
6-클로로- N -페네틸-5-(피리딘-2-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.00-6.99 (m, 1H), 3.77 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 376.9 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97%; tR = 7.47분.
5-클로로- N -페네틸-6-(피리딘-2-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (td, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 4H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 3.77 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 377.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 7.53분.
실시예 8a 및 8b - N -페네틸-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -페네틸-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00491
일반 절차 A, 5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸(500 mg, 2.55 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(578 mg, 2.81 mmol)을 사용하여, 5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸(130 mg, 26.0%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 197.0 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >99%; tR = 1.43분.
일반 절차 B에 따라, 5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸(130 mg, 0.66 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(195 mg, 1.33 mmol)을 사용하여, N-페네틸-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(7.2 mg, 3.2%)와 N-페네틸-6-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(21.6 mg, 9.5%)를 백색 고체로 수득하였다.
N -페네틸-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 10.5, 9.2 Hz, 3H), 5.79 (s, 1H), 3.84 (dd, J = 12.6, 6.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H). LC-MS m/z: 344.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >99%; tR = 7.98분.
N -페네틸-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.85 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H). LC-MS m/z: 344.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >99%; tR = 7.89분.
실시예 9 - N -페네틸-5-(피리미딘-2-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00492
일반 절차 B에 따라, 5-(피리미딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(120 mg, 0.61 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(180 mg, 1.22 mmol)을 사용하여 표제 화합물(15.0 mg, 7.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.46 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 12.6, 7.0 Hz, 3H), 7.21 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.84 (dd, J = 12.6, 6.5 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H). LC-MS m/z: 344.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 1.20분.
실시예 10a 및 10b - N -페네틸-5-(피리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -페네틸-6-(피리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00493
일반 절차 A에 따라, 5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸(196 mg, 1.0 mmol)과 피리딘-3-일보론산(246 mg, 2.0 mmol)을 사용하여, 5-(피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 93%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 196.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 93%; tR = 1.55분.
일반 절차 B에 따라, 5-(피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(196 mg, 1.0 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(220 mg, 1.5 mmol)을 사용하여, N-페네틸-5-(피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(89 mg, 22%)와 N-페네틸-6-(피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(110 mg, 32%)를 백색 고체로 수득하였다.
N -페네틸-5-(피리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 15.3, 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 3.84 (dd, J = 12.5, 6.7 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H). LC-MS m/z: 343.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 6.33분.
N -페네틸-6-(피리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.70 - 8.56 (m, 1H), 8.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.05-7.75 (m, 3H), 7.69-7.47 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 3H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 12.6, 6.5 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H). LC-MS m/z: 343.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 5.95분.
실시예 11a 및 11b - 5-클로로-6-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 6-클로로-5-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00494
일반 절차 A에 따라, 4-브로모-5-클로로-2-니트로아닐린(1.5 g, 5.97 mmol)과 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(1.47 g, 6.57 mmol)을 사용하여, 5-클로로-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-니트로아닐린(1.0 g, 62%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 267.9 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 93%; tR = 1.86분.
MeOH(100.0 mL) 중 5-클로로-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-니트로아닐린(1.0 g, 3.74 mmol)의 용액에, PtO2(300 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 분취용 크로마토그래피(MeCN/10 mM NH4HCO3)로 정제하여 4-클로로-5-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠-1,2-디아민(450 mg, 50%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 240.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 90%; tR = 2.18분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 4-클로로-5-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠-1,2-디아민(450 mg, 1.88 mmol)을 사용하여, 5-클로로-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(350 mg, 75%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 250.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 90%; tR = 1.67분.
일반 절차 B에 따라, 5-클로로-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(120 mg, 0.48 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(106 mg, 0.72 mmol)을 사용하여, 5-클로로-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-페네틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(10.5 mg, 5%)와 6-클로로-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-페네틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(37.6 mg, 19%)를 백색 고체로 수득하였다.
5-클로로-6-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.33-7.21 (m, 5H), 3.80 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74-2.69 (m, 5H), 2.54-2.45 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H). LC-MS m/z: 397.0 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 96%; tR = 5.33분.
6-클로로-5-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.34-7.22 (m, 5H), 3.53 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97-2.89 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 2.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78-1.70 (m, 4H). LC-MS m/z: 397.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 5.81분.
실시예 12 - 4-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00495
일반 절차 A에 따라, 4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸(600 mg, 3.1 mmol)과 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(1.02 g, 4.6 mmol)을 사용하여, 4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(600 mg, 30%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 214.0 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >98%; tR = 1.59분.
MeOH(30 mL) 중 4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(600 mg, 2.8 mmol) 및 PtO2(100 mg)의 혼합물을 H2 하에 30℃에서 6일 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, MeOH(10 mL)로 세정하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=4:1)로 정제하여 4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(420 mg, 69%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 216.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >89%; tR = 1.42분.
일반 절차 B에 따라, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.47 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(137 mg, 0.93 mmol)을 사용하여 표제 화합물(29.0 mg, 17.1%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 12.6, 6.8 Hz, 2H), 3.58-3.37 (m, 1H), 3.31 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.50 (m, 4H), 2.18 (dd, J = 22.8, 12.2 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 13.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 363.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 1.59분.
실시예 13a 및 13b - N -페네틸-5-(피페리딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -페네틸-6-(피페리딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00496
5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸(800 mg, 4.06 mmol), NaH(214 mg, 8.93 mmol) 및 THF(20 mL)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1-클로로메틸-4-메톡시벤젠(950 mg, 6.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, EA(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=15:1)로 정제하여 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(990 mg, 77.2%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 316.8 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >97%; tR = 1.98분.
일반 절차 H에 따라, 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(990 mg, 3.13 mmol)과 피페리딘(807 mg, 9.49 mmol)을 사용하여, 1-(4-메톡시벤질)-5-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 19.9%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 322.0 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >68%; tR = 2.29분.
1-(4-메톡시벤질)-5-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.62 mmol)과 TFA(1 mL)의 혼합물을 마이크로파 조건 하에서 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, Na2CO3 용액(5 mL)을 첨가하고, 용액을 DCM(100 mL x3)으로 추출하였다. 용액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 5-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(120 mg, 96.0%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 202.0 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >87%; tR = 2.28분.
일반 절차 B에 따라, 5-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(70 mg, 0.35 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(102 mg, 0.69 mmol)을 사용하여, N-페네틸-5-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(13.3 mg, 11.0%)와 N-페네틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(12.1 mg, 10.0%)를 백색 고체로 수득하였다.
N -페네틸-5-(피페리딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 7H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 12.7, 6.6 Hz, 2H), 3.17-3.10 (m, 4H), 3.00 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 2H), 1.79-1.72 (m, 4H), 1.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H). LC-MS m/z: 349.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 1.54분.
N -페네틸-6-(피페리딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.79 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.12-3.06 (m, 4H), 3.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.78-1.67 (m, 4H), 1.62-1.51 (m, 2H). LC-MS m/z: 349.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >95%; tR = 1.57분.
실시예 14a 및 14b - 5-모르폴리노- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 6-모르폴리노- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00497
THF(25 mL) 중 5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸(3.9 g, 20 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH(1.6 g, 40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, PMBCl(4.1 g, 26 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음물(20 mL)에 부었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 추출하고, 유기층을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 정제하여 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(4.9 g, 78%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 316.9 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 1.97분.
일반 절차 H에 따라, 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(632 mg, 2 mmol)과 모르폴린(522 mg, 6 mmol)을 사용하여, 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(210 mg, 32%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 324.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 82%; tR = 1.81분.
TFA(5 mL) 중 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(236 mg, 1.0 mmol)의 용액을 마이크로파 조건 하에서 120℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(80 mg, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 204.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 89%; tR = 1.42분.
일반 절차 B에 따라, 4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(80 mg, 0.4 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(88 mg, 0.6 mmol)을 사용하여, 5-모르폴리노-N-페네틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(18 mg, 12.9%)와 6-모르폴리노-N-페네틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(11 mg, 7.8%)를 백색 고체로 수득하였다.
5-모르폴리노- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.80 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 2H), 3.25-3.10 (m, 4H), 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H). LC-MS m/z: 351.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 92.09%; tR = 7.12분.
6-모르폴리노- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 7.8, 6.2 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.95-3.84 (m, 4H), 3.78 (dd, J = 25.3, 18.9 Hz, 2H), 3.24-3.09 (m, 4H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H). LC-MS m/z: 351.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.87%; tR = 7.29분.
실시예 15a 및 15b - 5-(4-메틸피페라진-1-일)- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 6-(4-메틸피페라진-1-일)- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00498
일반 절차 H에 따라, 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(632 mg, 2 mmol)과 1-메틸피페라진(600 mg, 6 mmol)을 사용하여, 1-(4-메톡시벤질)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(510 mg, 76%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 337.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 79%; tR = 1.40분.
TFA(5 mL) 중 1-(4-메톡시벤질)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(504 mg, 1.5 mmol)의 용액을 마이크로파 조건 하에서 120℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(440 mg, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 217.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 82%; tR = 1.45분.
일반 절차 B에 따라, 5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(430 mg, 2 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(441 mg, 3.0 mmol)을 사용하여, 5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페네틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(59 mg, 8.1%)와 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페네틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(69 mg, 9.5%)를 백색 고체로 수득하였다.
5-(4-메틸피페라진-1-일)- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.41-7.26 (m, 7H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 2H), 3.33-3.18 (m, 4H), 3.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 25.9 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H). LC-MS m/z: 364.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.20%; tR = 5.22분.
6-(4-메틸피페라진-1-일)- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 12.7, 6.4 Hz, 2H), 3.31-3.10 (m, 4H), 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.66-2.53 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). LC-MS m/z: 364.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.9%; tR = 5.72분.
실시예 16a 및 16b - N -이소부틸-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -이소부틸-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00499
일반 절차 D에 따라, 5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸(196 mg, 1.0 mmol)과 2-메틸프로필아민(150 mg, 2 mmol)을 사용하여, N-이소부틸-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(22 mg, 7.4%)와 N-이소부틸-6-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(30 mg, 10.1%)를 백색 고체로 수득하였다.
N -이소부틸-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.18-7.95 (m, 2H), 7.61 (dt, J = 40.4, 20.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.02 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LC-MS m/z: 296.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.01분.
N -이소부틸-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 21.4, 10.7 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.15-1.91 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LC-MS m/z: 296.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.73%; tR = 6.90분.
실시예 17 - N -벤질-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00500
일반 절차 B에 따라, 1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 1.69 mmol)과 (2-이소시아나토메틸)벤젠(498 mg, 3.39 mmol)을 사용하여 표제 화합물(18.8 mg, 4.4%)을 백색 고체로 수득하였다. NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.85- 7.79 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 7H), 6.15 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H). LC-MS m/z: 252.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 1.74분. 1H
실시예 18 - N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00501
일반 절차 C에 따라, 1H-벤조[d]이미다졸(1.0 g, 8.5 mmol)과 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트(2.0 g 12.8 mmol)를 사용하여, 4-니트로페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(1.0 g, 41%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 284 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 80%; tR = 1.98분.
일반 절차 C에 따라, 4-니트로페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(60 mg, 0.42 mmol)와 2-페녹시에탄아민(100 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 표제 화합물(9.0 mg, 8%)을 백색 고체로 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 2H), 7.48-7.16 (m, 4H), 7.06-6.88 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 2H). LC-MS m/z: 282 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96%; tR = 1.89분.
실시예 19a 및 19b - N -페네틸-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드 및 N -페네틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00502
일반 절차 B에 따라, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘(596 mg, 5 mmol)과 (이소시아나토에틸)벤젠(883 mg, 1.2 mmol)을 사용하여, N-페네틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복사미드(81.9 mg, 1.5%)와 N-페네틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카르복사미드(205 mg, 3.9%)를 옅은 색 고체로 수득하였다.
N -페네틸-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 6H), 3.84 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 267.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.6%; tR = 6.97분.
N -페네틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 7H), 3.83 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 267.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.32분.
실시예 20 - N -페네틸-1 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-1-카르복사미드
Figure pct00503
일반 절차 B에 따라, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘(735 mg, 5.0 mmol)과 (이소시아나토에틸)벤젠(720 mg, 5.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물(35 mg, 2.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 17.7, 7.6 Hz, 3H), 6.88 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H). LC-MS m/z: 267.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 5.00분.
실시예 21 - N -페네틸-3 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00504
일반 절차 B에 따라, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘(320 mg, 5.0 mmol)과 (이소시아나토에틸)벤젠(470 mg, 3.2 mmol)의 용액을 사용하여 표제 화합물(10 mg, 1.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 15.1 Hz, 3H), 5.78 (s, 1H), 3.84 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H). LC-MS m/z: 267.2[M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 5.06분.
실시예 22 - N -(2-(피리딘-3-일)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00505
일반 절차 D에 따라, 1H-벤조[d]이미다졸(500 mg, 4.28 mmol)과 2-(피리딘-3-일)에탄아민(672 mg, 5.51 mmol)을 사용하여 표제 화합물(64.1 mg, 5.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.40 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.58 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.78 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H). LC-MS m/z: 267.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 1.30분.
실시예 23 - N -펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00506
일반 절차 C에 따라, 4-니트로페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(150 mg, 0.53 mmol)와 펜틸아민(50 mg, 0.48 mmol)을 사용하여 표제 화합물(40.0 mg, 32%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.6, 8.1 Hz, 2H), 7.46- .33 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.54-1.37 (m, 4H), 0.94 (ddt, J = 20.1, 13.8, 6.9 Hz, 3H). LC-MS m/z: 232 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 8.06분.
실시예 24 - N -부틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00507
일반 절차 D에 따라, 1H-벤조[d]이미다졸(300 mg, 2.5 mmol)과 부틸아민(116 mg, 1.59 mmol)을 사용하여 표제 화합물(163.6 mg, 29.5%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 18.9, 7.3 Hz, 2H), 7.39 (dq, J = 7.4, 6.1 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 3.54 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 2H), 1.70 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 2H), 1.47 (dd, J = 15.1, 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS m/z: 217.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96%; tR = 7.37분.
실시예 25a 및 25b - 5-메톡시- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 6-메톡시- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00508
일반 절차 B에 따라, 5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(500 mg, 3.37 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(744.9 mg, 5.06 mmol)을 사용하여, 5-메톡시-N-페네틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(93.6 mg, 9.4%)와 6-메톡시-N-페네틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(128.3 mg, 12.9%)를 백색 고체로 수득하였다.
5-메톡시- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.02 (t, J =6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 296.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99.19%; tR = 8.09분.
6-메톡시- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.26-7.25 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 5.87 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.02(t, J =6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 296.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.13분.
실시예 26a 및 26b - N -페네틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -페네틸-6-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00509
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민(500 mg, 2.84 mmol)을 사용하여, 6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(480 mg, 91%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 187.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96%; tR = 1.48분.
일반 절차 B에 따라, 6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 1.09 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(237 mg, 1.61 mmol)을 사용하여, N-페네틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(48.8 mg, 15.1%)와 N-페네틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(45.8 mg, 14.2%)를 백색 고체로 수득하였다.
N -페네틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.07 (s,1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 5.79 (s, 1H), 3.82 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 334.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 9.43분.
N -페네틸-6-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 3.82 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 334.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 9.40분.
실시예 27 - 4-메톡시- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00510
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-메톡시벤젠-1,2-디아민(1.0 g, 7.24 mmol)을 사용하여, 4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(730 mg, 68%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 149.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 1.54분.
일반 절차 B에 따라, 4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 1.35 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(300 mg, 2.03 mmol)을 사용하여 표제 화합물(326 mg, 81.9%)을 회색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 4.4 Hz, 0.4Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 296.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 8.17분.
실시예 28 - 2-메톡시-6-모르폴리노- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00511
CH3CN(10 mL) 중 4-플루오로-1,2-디니트로벤젠(840 mg, 4.5 mmol), 모르폴린(471 mg, 5.4 mmol) 및 K2CO3(1.25 g, 9.0 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 4-(3,4-디니트로페닐)모르폴린(1.0 g, 88%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 254.0 [M+H]+. 순도(214 nm): >87%; tR = 1.87분.
일반 절차 F에 따라, 4-(3,4-디니트로페닐)모르폴린(1 g, 3.95 mmol)을 사용하여, 4-모르폴리노벤젠-1,2-디아민(750 mg, 98%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 194.1 [M+H]+. 순도(214 nm): >72%; tR = 1.29분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 4-모르폴리노벤젠-1,2-디아민(750 mg, 3.9 mmol)을 사용하여, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(100 mg, 11%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 234.1 [M+H]+. 순도(214 nm): >77%; tR = 1.30분.
일반 절차 B에 따라, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(100 mg, 0.43 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(95 mg, 0.64 mmol)을 사용하여 표제 화합물(10.0 mg, 6.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.32-7.20 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.93-3.82 (m, 4H), 3.72 (dd, J = 12.5, 6.7 Hz, 2H), 3.23-3.13 (m, 4H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 381.0 [M+H]+. HPLC: 순도(214 nm): >99%; tR = 7.30분.
실시예 29a 및 29b - 2-메톡시-6-모르폴리노- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 2-메톡시-5-모르폴리노- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00512
일반 절차 B에 따라, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(130 mg, 0.56 mmol)과 (2-이소시아나토부틸)벤젠(330 mg, 2.24 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-6-모르폴리노-N-페네틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(7.4 mg, 3.5%)와 2-메톡시-5-모르폴리노-N-페네틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(27.7 mg, 13.0%)를 황색 고체로 수득하였다.
2-메톡시-6-모르폴리노- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 3H), 6.97 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 3 H), 3.89-3.86 (m, 4H), 3.72 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.18-3.16 (m, 4H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 381.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.01분.
2-메톡시-5-모르폴리노- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3 H), 3.89-3.87 (m, 4H), 3.72 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.15-3.13 (m, 4H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 381.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.3%; tR = 7.65분.
실시예 30a 및 30b - 2-메톡시- N -페네틸-5-(피리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 2-메톡시- N -페네틸-6-(피리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00513
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 4-브로모벤젠-1,2-디아민(3.74 g, 20 mmol)을 사용하여, 6-브로모-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(3.4 g, 82%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 229.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 0.77분.
일반 절차 A에 따라, 6-브로모-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(681 mg, 3.0 mmol)과 피리딘-3-일보론산(738 mg, 6.0 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-6-(피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(348 mg, 51%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 226.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 92.4%; tR = 0.54분.
일반 절차 B에 따라, 2-메톡시-6-(피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.89 mmol)과 (2-이소시아나토부틸)벤젠(144 mg, 0.98 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-N-페네틸-5-(피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(15 mg, 4.5%)와 2-메톡시-N-페네틸-6-(피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(48.1 mg, 14.5%)를 백색 고체로 수득하였다.
2-메톡시- N -페네틸-5-(피리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 3H), 6.97 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.76 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 373.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.18%; tR = 6.33분.
2-메톡시- N -페네틸-6-(피리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (dd, J = 2.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 3H), 6.93 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.75 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 373.3 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 98.3%; tR = 9.08분.
실시예 31a 및 31b - 2-메톡시- N -페네틸-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 2-메톡시- N -페네틸-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00514
일반 절차 A에 따라, 6-브로모-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(681 mg, 3.0 mmol)과 피리딘-3-일보론산(744 mg, 6.0 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸(325 mg, 48%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 227.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 88.6%; tR = 0.61분.
일반 절차 B에 따라, 2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸(279 mg, 1.23 mmol)과 (2-이소시아나토부틸)벤젠(271 mg, 1.84 mmol)을 사용하여, P1(90 mg), 2-메톡시-N-페네틸-6-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(50.9 mg, 11.1%)와 2-메톡시-N-페네틸-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(13 mg, 2.8%)를 백색 고체로 수득하였다.
2-메톡시- N -페네틸-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1 H), 8.99 (s, 2H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 6.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 3 H), 3.76 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H). LC-MS m/z: 374.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 94.4%; tR = 8.14분.
2-메톡시- N -페네틸-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 3H), 6.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 3 H), 3.76 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 374.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 98.8%; tR = 8.20분.
실시예 32a 및 32b - 3-메틸-2-옥소- N -페네틸-6-(피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 3-메틸-2-옥소- N -페네틸-5-(피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00515
실시예 31a 및 31b의 반응에서 얻은 첫 번째 생성물(P1, 90 mg)을 키랄-HPLC로 추가로 정제하여, 3-메틸-2-옥소-N-페네틸-6-(피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(20.3 mg, 4.4%)와 3-메틸-2-옥소-N-페네틸-5-(피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(27.2 mg, 5.9%)를 백색 고체로 수득하였다.
3-메틸-2-옥소- N -페네틸-6-(피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 374.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.44분.
3-메틸-2-옥소- N -페네틸-5-(피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.70 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 374.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.55분.
실시예 33 - 2-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00516
EtOH(75 mL) 및 H2O(25 mL) 중 2-브로모-6-니트로아닐린(2.5 g, 11.52 mmol) 및 염화암모늄(3.1 g, 57.60 mmol)의 용액에, Zn(3.8 g, 57.60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 여과하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 3-브로모벤젠-1,2-디아민(2.6 g, 미정제)을 갈색 고체/오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 186.9 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 86%; tR = 1.73분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-브로모벤젠-1,2-디아민(2.6 g, 13.90 mmol)을 사용하여, 4-브로모-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(2.5 g, 78.9%)을 주황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 228.9 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 82%; tR = 1.77분.
일반 절차 A에 따라, 4-브로모-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(2.5 g, 11.01 mmol)과 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(2.5 g, 11.01 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H- 벤조[d]이미다졸(2.9 g, 98%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 244.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 90%; tR = 0.56분.
MeOH(50 mL) 중 2-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H- 벤조[d]이미다졸(2.34 g, 9.62 mmol)의 용액에, PtO2(300 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 2-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(1.8 g, 76%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 246.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 80%; tR = 1.52분.
일반 절차 B에 따라, 2-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(500 mg, 2.04 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(750 mg, 5.09 mmol)을 사용하여 표제 화합물(279 mg, 34%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.20-7.06 (m, 2H), 6.98 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.30-4.10 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 12.5, 6.7 Hz, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.05-2.76 (m, 9H), 2.05 (m, 2H). LC-MS m/z: 393.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.3%; tR = 7.01분.
실시예 34 - 2-시클로프로폭시- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00517
DMF(20 mL) 중 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸(3 g, 19.7 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH(1.18 g, 29.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, SEMCl(4.91 g, 29.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(150 mL)로 처리하고, EA(3x100 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EA=4:1)로 정제하여 2-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(2.8 g, 50%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 283.3 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >99%; tR = 1.192분.
DMF(10 mL) 중 2-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 1.42 mmol), 시클로프로판올(329 mg, 5.67 mmol) 및 tBuONa(545 mg, 5.07 mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(50 mL)로 처리하고, EA(3x30 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 정제하여 2-시클로프로폭시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(220 mg, 45%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 305.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >96%; tR = 2.12분.
nBu4NF(THF 중 1 M, 5 mL) 중 2-시클로프로폭시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(220 mg, 0.72 mmol)을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM)로 정제하여 2-시클로프로폭시-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 79%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 175.3 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >97%; tR = 0.55분.
일반 절차 B에 따라, 2-시클로프로폭시-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.47 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(169 mg, 1.15 mmol)을 사용하여 표제 화합물(43.5 mg, 23.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.41-7.19 (m, 7H), 6.77 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.86 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 2H), 0.64 (s, 2H). LC-MS m/z: 322.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 2.10분.
실시예 35 - 2-이소프로폭시- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00518
프로판-2-올(6 mL)의 용액에, NaH(113 mg, 2.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 1.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응액을 물(30 mL)로 처리하고, EA(3x30 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여 2-이소프로폭시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(320 mg, 74%)을 무색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 307.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >99%; tR = 1.96분.
nBu4NF(THF 중 1 M, 5 mL) 중 2-이소프로폭시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(270 mg, 0.88 mmol)의 용액을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 2-이소프로폭시-1H-벤조[d]이미다졸(50 mg, 27%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 177.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >94%; tR = 1.37분.
일반 절차 B에 따라, 2-이소프로폭시-1H-벤조[d]이미다졸(50 mg, 0.28 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(209 mg, 1.42 mmol)을 사용하여 표제 화합물(39.6 mg, 43.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.15 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 5.41 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 12.8, 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 6H). LC-MS m/z: 324.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 2.21분.
실시예 36 - 2-에톡시- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00519
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 벤젠-1,2-디아민(800 mg, 7.4 mmol)을 사용하여, 2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸(800 mg, 66.7%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 163.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 42%; tR = 1.68분.
일반 절차 B에 따라, 2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.62 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(109 mg, 0.74 mmol)을 사용하여 표제 화합물(26 mg, 13.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.16 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 4.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS m/z: 310.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.64분.
실시예 37 - N -페네틸-2-페녹시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00520
디옥산(10 mL) 중 2-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 1.4 mmol) 및 소듐 페놀레이트(410 mg, 3.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응액을 물(50 mL)로 처리하고, EA(2x50 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여 2-페녹시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(360 mg, 75%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 341.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >55%; tR = 1.25분.
nBu4NF(THF 중 1 M, 5 mL) 중 2-페녹시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸(360 mg, 1.1 mmol)을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 2-페녹시-1H-벤조[d]이미다졸(170 mg, 77%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 211.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >50%; tR = 0.81분.
일반 절차 B에 따라, 2-페녹시-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.48 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(175 mg, 1.2 mmol)을 사용하여 표제 화합물(44.3 mg, 26.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25-8.18 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.30-7.12 (m, 9H), 7.05 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H). LC-MS m/z: 358.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >96%; tR = 2.20.
실시예 38a 및 38b - 5-메톡시-6-모르폴리노- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 6-메톡시-5-모르폴리노- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00521
6-브로모-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(292 mg, 1.29 mmol), NaH(75 mg, 3.13 mmol) 및 THF(5 mL)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1-클로로메틸-4-메톡시벤젠(231 mg, 1.481 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, EA(100 mL x 3)로 추출하고, 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=15:1)로 정제하여 6-브로모-5-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(415 mg, 93.0%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 347.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >90%; tR = 0.88분.
일반 절차 H에 따라, 6-브로모-5-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(415 mg, 1.20 mmol)과 모르폴린(850 mg, 9.77 mmol)을 사용하여, 4-(6-메톡시-3-(4-메톡시벤질)-3H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(340 mg, 80.5%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 354.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >39%; tR = 0.73분.
4-(6-메톡시-3-(4-메톡시벤질)-3H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(340 mg, 0.96 mmol)과 TFA(8 mL)의 혼합물을 마이크로파 조건 하에서 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. Na2CO3 포화 수용액(15 mL)을 첨가하여 TFA를 중화시키고, 용액을 DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=5:2)로 정제하여 4-(6-메톡시-3H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(120 mg, 53.5%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 234.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >35%; tR = 0.54분.
일반 절차 B에 따라, 4-(6-메톡시-3H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(115 mg, 0.494 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(73 mg, 0.495 mmol)을 사용하여, 5-메톡시-6-모르폴리노-N-페네틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(41.3 mg, 22.0%)와 6-메톡시-5-모르폴리노-N-페네틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(55.6 mg, 29.6%)를 백색 고체로 수득하였다.
5-메톡시-6-모르폴리노- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.31 (ddd, J = 11.2, 8.9, 4.6 Hz, 5H), 7.22 (s, 2H), 5.88 (s, 1H), 3.90 (d, J = 7.3 Hz, 7H), 3.80 (dd, J = 12.6, 6.4 Hz, 2H), 3.08-2.96 (m, 6H). LC-MS m/z: 381.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >95%; tR = 1.44분.
6-메톡시-5-모르폴리노- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 5H), 7.26-7.24 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.92 (t, J = 4.5 Hz, 5H), 3.87 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 12.6, 6.5 Hz, 2H), 3.11-3.05 (m, 4H), 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H). LC-MS m/z: 381.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 1.68분.
실시예 39 - 4-메톡시-6-모르폴리노- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00522
DCM(2.0 mL) 중 2-메톡시-6-니트로벤젠아민(1.0 g, 0.60 mmol)의 용액에, NBS(0.11 g, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-2-메톡시-6-니트로벤젠아민(1.20 g, 80%)을 붉은 벽돌색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 248.9 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 95%; tR = 2.58분.
EtOH(15 mL) 및 H2O(5.0 mL) 중 4-브로모-2-메톡시-6-니트로벤젠아민(1.00 g, 4.0 mmol)의 용액에, NH4Cl(1.10 g, 20.0 mmol)과 Zn(1.30 g, 20.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, EA/H2O로 추출하고, 감압 하에서 농축시켜 5-브로모-3-메톡시벤젠-1,2-디아민(853 mg, 3.89 mmol, 97%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 219.0 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 78%; tR = 1.54분.
AcOH(80 mL) 중 5-브로모-3-메톡시벤젠-1,2-디아민(5.00 g, 23.05 mmol)의 용액을 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc와 Na2CO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 6-브로모-4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(3.2 g, 60.8%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 229.1[M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 82%, tR = 0.72분.
THF(20 mL) 중 6-브로모-4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(0.80 g, 3.2 mmol)의 용액에, NaH(0.15 g, 3.75 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 4-메톡시벤질클로라이드(0.50 g, 3.2 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리 후, 반응 혼합물을 FCC(DCM:MeOH=15:1)로 정제하여 6-브로모-4-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(620 mg, 55.5%)을 회백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 349.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 90%; tR = 1.15분.
일반 절차 H에 따라, 6-브로모-4-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(0.70 g, 2.0 mmol)과 모르폴린(0.52 g, 6.0 mmol)을 사용하여, 4-(7-메톡시-3-(4-메톡시벤질)-3H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(623 mg, 88.2%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 354.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 90%; tR = 0.74분.
CF3COOH(8 mL) 중 4-(7-메톡시-3-(4-메톡시벤질)-3H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(0.40 g, 1.27 mmol)의 용액을 마이크로파 하에서 125℃에서 3시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 4-(7-메톡시-3H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(100 mg, 38%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 234.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 95%; tR = 0.99분.
일반 절차 B에 따라, 4-(7-메톡시-3H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(0.07 g, 0.30 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(0.05 g, 0.36 mmol)을 사용하여 표제 화합물(30.5 mg, 26.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90-3.84 (m, 3H), 3.80 (dd, J = 12.6, 6.4 Hz, 2H), 3.14-3.07 (m, 3H), 3.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H). LC-MS m/z: 381.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.13분.
실시예 40 - 4-메톡시-5-모르폴리노- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00523
H2O(400 mL) 중 NaOH(10 g, 54 mmol)의 용액에, Br2(43.2 g, 270 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, MeOH(200 mL) 중 2,4-디니트로아닐린(10 g, 54 mmol) 및 KOH(4.6 g, 81 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 하에 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하여 5-브로모-4-메톡시벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 1-옥시드(430 mg, 미정제)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 245.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 89%; tR = 1.03분.
EA(10 mL) 중 미정제 5-브로모-4-메톡시벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 1-옥시드(1080 mg, 5 mmol), Pd(OH)2(150 mg, 0.8 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 4-브로모-3-메톡시벤젠-1,2-디아민(900 mg, 83%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 217.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 79%; tR = 0.69분.
AcOH(10 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤젠-1,2-디아민(864 mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 N2 하에 120℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물에 Na2CO3 포화 용액(3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 6-브로모-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(570 mg, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 227.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 71%; tR = 0.67분.
THF(15 mL) 중 6-브로모-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(565 mg, 2.5 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH(200 mg, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, PMBCl(515 mg, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음물(20 mL)에 부었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 추출하고, 유기층을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 정제하여 6-브로모-7-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(360 mg, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 347.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 70%; tR = 1.00분.
일반 절차 H에 따라, 6-브로모-7-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(350 mg, 1 mmol)과 모르폴린(522 mg, 6 mmol)을 사용하여, 4-(7-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(510 mg, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 354.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 75%; tR = 0.76분.
TFA(5 mL) 중 4-(7-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(350 mg, 1.0 mmol)의 용액을 마이크로파 조건 하에서 120℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 4-(7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(110 mg, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 234.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 75%; tR = 1.56분.
일반 절차 B에 따라, 4-(7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(233 mg, 1.0 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(147 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물(27.4 mg, 7.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.44-7.26 (m, 5H), 7.03 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.97-3.87 (m, 4H), 3.79 (dd, J = 12.6, 6.5 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 4H), 3.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H). LC-MS m/z: 381.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.76%; tR = 7.41분.
실시예 41 - N -(2-모르폴리노에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00524
일반 절차 C에 따라, 4-니트로페닐 1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(113 mg, 0.4 mmol)와 2-모르폴리노에탄-1-아민(47 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 표제 화합물(26.7 mg, 24%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.97-7.75 (m, 2H), 7.41 (dq, J = 7.2, 6.0 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.86-3.73 (m, 4H), 3.63 (dd, J = 11.2, 5.0 Hz, 2H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 4H). LC-MS m/z: 275.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.47분.
실시예 42 - N -(2-(벤질옥시)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00525
일반 절차 C에 따라, 4-니트로페닐 1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(142 mg, 0.5 mmol)와 2-(벤질옥시)에탄-1-아민(90 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(28.7 mg, 19.4%)을 투명한 오일로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 7H), 6.19 (bs, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.76-3.72 (m, 4H). LC-MS m/z: 296.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.5%; tR = 7.84분.
실시예 43 - N -(3-페녹시프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00526
일반 절차 C에 따라, 4-니트로페닐 1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(113 mg, 0.4 mmol)와 3-페녹시프로판-1-아민(47 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 표제 화합물(21.9 mg, 21%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.04-7.79 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.69 (brs, 1H), 4.23 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 11.7, 5.6 Hz, 2H), 2.36-2.13 (m, 2H). LC-MS m/z: 296.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.94분.
실시예 44 - 4-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00527
일반 절차 D에 따라, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.47 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(57 mg, 0.42 mmol)을 사용하여 표제 화합물(40 mg, 22%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 20.4, 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.13 (m, 7H), 6.20 (s, 1H), 3.56 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 5H), 3.29-2.66 (m, 7H), 2.36 (dd, J = 23.4, 12.8 Hz, 2H), 2.20-1.88 (m, 4H). LC-MS m/z: 377 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 6.90분.
실시예 45 - 4-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00528
일반 절차 D에 따라, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.47 mmol)과 2-페녹시에탄아민(57 mg, 0.42 mmol)을 사용하여 표제 화합물(60 mg, 34%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.13 (m, 4H), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.24 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.02 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.10-2.30 (m, 2H), 1.96-1.98 (m, 4H). LC-MS m/z: 379 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 1.30분.
실시예 46a 및 46b - N -(2-페녹시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -(2-페녹시에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00529
일반 절차 C에 따라, 6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(120 mg, 0.65 mmol)과 2-페녹시에탄-1-아민(176 mg, 1.29 mmol)을 사용하여, N-(2-페녹시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(52.0 mg, 27.7%)와 N-(2-페녹시에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(40.5 mg, 21.6%)를 백색 고체로 수득하였다.
N -(2-페녹시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.96 (q, J = 5.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 350.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 9.24분.
N -(2-페녹시에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (s, 1H), 8.25 (s,1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.96 (q, J = 5.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 350.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95%; tR = 9.26분.
실시예 47 - N -(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00530
일반 절차 C에 따라, 4-니트로페닐 1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(300 mg, 1.06 mmol)와 2-(4-플루오로페녹시)에탄아민(94 mg, 0.6 mmol)을 사용하여 표제 화합물(12.0 mg, 4%)을 백색 고체로 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.90-7.77 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.93-6.81 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 2H). LC-MS m/z: 300 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96%; tR = 8.19분.
실시예 48 - N -(2-이소프로폭시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00531
일반 절차 C에 따라, 4-니트로페닐 1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(300 mg, 1.06 mmol)와 2-이소프로폭시에탄아민(80 mg, 0.7 mmol)을 사용하여 표제 화합물(26.0 mg, 10%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.48-7.24 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.84-3.48 (m, 5H), 1.20 (dd, J = 19.4, 6.0 Hz, 6H). LC-MS m/z: 248 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96%; tR = 6.90분.
실시예 49a 및 49b - N -부틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -부틸-6-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00532
일반 절차 C에 따라, 6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(140 mg, 0.75 mmol)과 부틸아민(99 mg, 1.35 mmol)을 사용하여, N-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(43.1 mg, 20.0%)와 N-부틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(58.5 mg, 27.3%)를 백색 고체로 수득하였다.
N -부틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.11 (s,1H), 8.01 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.57-3.53 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.01 (t, J = 8.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 286.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 9.17분.
N -부틸-6-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.25 (s,1H), 7.90 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.57-3.53 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.01 (t, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 286.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 9.19분.
실시예 50 - 7-메톡시- N -페네틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00533
MeOH(8 mL) 및 DMF(4 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(500 mg, 2.89 mmol)의 용액에, NaOMe(312 mg, 5.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 DCM(10 mL)을 첨가하고, 물(20 mL x 2)로 세정하고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10 mL x 1)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-메톡시-3-니트로피리딘-2-아민(480 mg, 98%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 170 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 93%; tR = 0.46분.
EA(8 mL) 및 MeOH(1 mL) 중 4-메톡시-3-니트로피리딘-2-아민(480 mg, 2.84 mmol)의 혼합 용액에, 10% Pd/C(48 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 4-메톡시피리딘-2,3-디아민(400 mg, 99%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 140 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 0.37분.
AcOH(10 mL) 중 4-메톡시피리딘-2,3-디아민(200 mg, 1.44 mmol)의 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=5:1)로 정제하여 7-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(200 mg, 93%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 150 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 61%; tR = 1.25분.
일반 절차 B에 따라, 7-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(200 mg, 1.34 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(218 mg, 1.47 mmol)을 사용하여 표제 화합물(20.7 mg, 5.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H), 6.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.77 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 297 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.59분.
실시예 51a 및 51b - N -부틸-5-메톡시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -부틸-6-메톡시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00534
일반 절차 C에 따라, 6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(700 mg, 4.72 mmol)과 부틸아민(518 mg, 7.09 mmol)을 사용하여, N-부틸-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(168.3 mg, 14.4%)와 N-부틸-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(264.7 mg, 22.7%)를 백색 고체로 수득하였다.
N -부틸-6-메톡시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (brs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54-3.49 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 248.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.69분.
N -부틸-5-메톡시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (brs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54-3.49 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.01-0.98 (t, J =7.2Hz, 3H). LC-MS m/z: 248.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.18%; tR = 7.76분.
실시예 52 - N -부틸-4-메톡시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00535
일반 절차 C에 따라, 4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(80 mg, 0.54 mmol)과 부틸아민(99 mg, 1.35 mmol)을 사용하여 표제 화합물(71.5 mg, 53.0%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.51 (dt, J = 6.8 Hz, 2H), 1.68 (p, J= 6.0 Hz, 2H), 1.47 (dt, J = 6.0 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 248.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 7.77분.
실시예 53 - N -페네틸-6-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드
Figure pct00536
AcOH(5 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민(300 mg, 1.694 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, NaHCO3(수용액)을 이용하여 염기성화시킨 후, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(40 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(320 mg, 98%)을 회색 고체/오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 187.9 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.03%; tR = 1.61분.
일반 절차 B에 따라, 6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(200 mg, 1.069 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(314 mg, 2.138 mmol)을 사용하여 표제 화합물(109 mg, 30%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 5H), 3.84 (dt, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.1 Hz, 2H). LC-MS m/z: 335.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.01%; tR = 9.52분.
실시예 54 - 4-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -페네틸-6-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00537
AcOH(10 mL) 중 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민(500 mg, 1.96 mmol)의 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 포화 NaHCO3(30 mL)을 첨가하고, EA(20 mL x 3)로 추출하고, 염수(50 mL x 1)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(500 mg, 96%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 265 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97%; tR = 0.88분.
일반 절차 A에 따라, 4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(500 mg, 1.89 mmol)과 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(507 mg, 2.27 mmol)을 사용하여, 4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(330 mg, 62%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 282 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 94%; tR = 0.65분.
MeOH(8 mL) 중 4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(330 mg, 1.17 mmol)의 용액에, Pd(OH)2(33 mg)과 HCl/디옥산(1 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 45℃에서 밤새 교반하고, 여과하고, 농축시켜 4-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(300 mg, 91%)을 회색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 284[M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 72%; tR = 1.71분.
일반 절차 B에 따라, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.71 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(114 mg, 0.78 mmol)을 사용하여 표제 화합물(28.1 mg, 9.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92-8.88 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.45 (s,1H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.21-7.25 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 2H). LC-MS m/z: 431 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 95.6%; tR = 7.33분.
실시예 55 - 4-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -페네틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00538
CHCl3(300.00 mL) 중 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)아닐린(30.00 g, 153.84 mmol)의 용액에, 50℃에서 30분 동안 Br2(24.59 g, 153.84 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Na2CO3 포화 용액(300 mL)으로 켄칭하였다. 유기상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 SGC(PE)로 정제하여 2-브로모-6-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(10.00 g, 23.6%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 질량 데이터 없음. [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >85%; tR = 2.16분.
일반 절차 A에 따라, 2-브로모-6-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(10.00 g, 36.43 mmol)과 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(8.94 g, 40.08 mmol)을 사용하여, 6-클로로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(6.0 g, 57.6%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 291 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >60%; tR = 1.45분.
일반 절차 H에 따라, 6-클로로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(5.00 g, 17.20 mmol)과 (4-메톡시페닐)메탄아민(3.54 g, 25.80 mmol)을 사용하여, 6-클로로-2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(1.0 g, 15%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 392.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >60%; tR = 2.19분.
일반 절차(방법 B)에 따라, 6-클로로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(1.5 g, 3.83 mmol)을 사용하여, 7-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(0.5 g, 50.0%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 282.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >80%; tR = 1.72분.
MeOH(20.0 mL) 중 7-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(0.50 g, 1.28 mmol)과 Pd(OH)2(0.50 g)의 현탁액을 H2 분위기 하에 실온에서 60시간 동안 교반하였다.
이어서, Pd/C을 여과해내고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 SGC(DCM/MeOH=5/1)로 정제하여 7-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(0.3 g, 60%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 284.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 2.03분.
일반 절차 B에 따라, 7-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(0.10 g, 0.35 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(0.06 g, 0.42 mmol)을 사용하여 표제 화합물(24.1 mg, 15.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.29-7.28 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.74-2.69 (m, 3H), 1.91-1.68 (m, 4H). LC-MS m/z: 431.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >97%; tR = 6.03분.
실시예 56 - N -부틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00539
일반 절차 B에 따라, 7-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(0.10 g, 0.35 mmol)과 1-이소시아나토부탄(0.06 g, 0.42 mmol)을 사용하여 표제 화합물(65.7 mg, 48.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 4H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 3H), 1.45 (dd, J = 15.2 Hz, 7.2 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 383.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >95%; tR = 5.80분.
실시예 57 - N -부틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00540
일반 절차 B에 따라, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(120 mg, 0.42 mmol)과 1-이소시아나토부탄(63 mg, 0.64 mmol)을 사용하여 표제 화합물(38.7 mg, 24%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3,) δ 8.78 (s, 1H), 8.64 (s,1H), 8.37 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.49-3.42 (m, 5H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.68 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (dq, J = 14.5, 7.2 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 383 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 93.1%; tR = 7.22분.
실시예 58 - N -부틸-6-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00541
EtOH/H2O(20 mL, 2/1) 중 2-브로모-4-메톡시-6-니트로아닐린(984 mg, 4.0 mmol), Zn(1.04 g, 16 mmol) 및 NH4Cl(1.0 g, 16 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 3-브로모-5-메톡시벤젠-1,2-디아민(900 mg, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 217.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 82%; tR = 0.74분.
AcOH(10 mL) 중 3-브로모-5-메톡시벤젠-1,2-디아민(864 mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 N2 하에 120℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물에 Na2CO3 포화 용액(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(10 mL)으로 추출하고, 유기층을 농축시켜 4-브로모-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(510 mg, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 227.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 59%; tR = 0.66분.
일반 절차 A에 따라, 4-브로모-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(452 mg, 2.0 mmol)과 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(580 mg, 2.6 mmol)을 사용하여, 6-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(489 mg, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 244.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 91%; tR = 1.59분.
MeOH(10 mL) 중 6-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(243 mg, 1.0 mmol), Pd(OH)2(50 mg, 0.2 mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 6-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(245 mg, 99%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 246.0[M+H]+. 순도(214 nm): 79%; tR = 1.48분.
일반 절차 B에 따라, 6-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(245 mg, 1 mmol)과 1-이소시아나토부탄(99 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물(64.7 mg, 18.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.50-3.32 (m, 5H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.29-2.13 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.81-1.56 (m, 2H), 1.45 (dq, J = 14.5, 7.1 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS m/z: 345.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.56%; tR = 6.61분.
실시예 59 - N -(3-페닐프로필)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드
Figure pct00542
일반 절차 C에 따라, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘(400 mg, 3.36 mmol)과 3-페닐프로필아민(544 mg, 4.03 mmol)을 사용하여 표제 화합물(351 mg, 37%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 1H), 3.34 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H). LC-MS m/z: 281.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 7.59분.
실시예 61 - 2-메톡시- N -(4-페닐부틸)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드
Figure pct00543
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(280 mg, 1.88 mmol)과 4-페닐부탄-1-아민(504 mg, 3.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물(32.0 mg, 5.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.13 (dd, J =5.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J =8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.16 (m, 6H), 4.29 (s, 3H), 3.50 (q, J =6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.80-1.72 (m, 4H). LC-MS m/z: 325.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 9.47분.
실시예 62 - N -(2-페녹시에틸)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드
Figure pct00544
일반 절차 C에 따라, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘(200 mg, 1.68 mmol)과 2-페녹시에탄아민(276 mg, 2.02 mmol)을 사용하여 표제 화합물(150 mg, 37%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 5.6 Hz, 2H). LC-MS m/z: 283.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 7.13분.
실시예 63 - 5-플루오로- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00545
일반 절차 B에 따라, 5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸(300 mg, 2.2 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(487 mg, 3.3 mmol)을 사용하여 표제 화합물(45.4 mg, 7.4%)을 주황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 7.27 (m, 3H), 7.07 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 12.5, 6.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H). LC-MS m/z: 283.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.95분.
실시예 64 - 4-플루오로- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00546
일반 절차 B에 따라, 4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸(140 mg, 1.0 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(140 mg, 1.2 mmol)을 사용하여 표제 화합물(66.3 mg, 22.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 12.6, 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 284.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 2.03분.
실시예 65 - 5-플루오로- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00547
일반 절차 B에 따라, 5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸(300 mg, 2.2 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(487 mg, 3.3 mmol)을 사용하여 표제 화합물(44.7 mg, 7.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 15.2, 6.6 Hz, 3H), 7.08 (ddd, J = 8.9, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.79 (dt, J = 12.7, 6.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H). LC-MS m/z: 283.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.74%; tR = 8.42분.
실시예 66a 및 66b - N -페네틸-5-(트리플루오로메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-카르복사미드 및 N -페네틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드
Figure pct00548
H2SO4(20 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(2.0 g, 12.0 mmol)과 KNO3(1.3 g, 13.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가하고, 여과하여 생성된 고체를 수집하였다. 고체를 H2SO4(5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 얼음을 첨가하고, 용액을 여과하여 3-니트로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(660 mg, 23%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 208 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 70%; tR = 0.94분.
MeOH(50 mL) 중 3-니트로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(600 mg, 3.0 mmol)의 용액에, Pd/C(100 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 압력 하에 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켜 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민(500 mg, 94%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z:178 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 60%; tR = 1.66분.
AcOH(10 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민(500 mg, 2.82 mmol)의 용액을 120℃에서 120분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=30:1)로 정제하여 5-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘(100 mg, 80%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 188 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 80%; tR = 1.51분.
일반 절차 D에 따라, 5-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(100 mg, 0.53 mmol)과 2-페닐에탄아민(57 mg, 0.42 mmol)을 사용하여, N-페네틸-5-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카르복사미드(60 mg, 30%)와 N-페네틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복사미드(20 mg, 10%)를 백색 고체로 수득하였다.
N -페네틸-5-(트리플루오로메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 7.40-7.04 (m, 5H), 3.84 (dd, J = 12.5, 6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H). LC-MS m/z: 335 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96%; tR = 9.44분.
N -페네틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 4H), 7.19-6.93 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 12.7, 6.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 335 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96%; tR = 8.70분.
실시예 67 - N -부틸-5-플루오로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00549
일반 절차 B에 따라, 5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 1.5 mmol)과 1-이소시아나토부탄(219 mg, 2.2 mmol)을 사용하여 표제 화합물(15 mg, 4.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.16 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.46 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS m/z: 235.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 88%; tR = 8.59분.
실시예 68 - N -부틸-4-플루오로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00550
일반 절차 B에 따라, 4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸(136 mg, 1.0 mmol)과 1-이소시아나토부탄(99 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물(50 mg, 21.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 10.0, 8.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.53 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 2H), 1.69 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 1.52-1.34 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS m/z: 236.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm):100%; tR = 7.43분.
실시예 69 - N -부틸-6-플루오로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00551
일반 절차 B에 따라, 5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 1.5 mmol)과 1-이소시아나토부탄(219 mg, 2.2 mmol)을 사용하여 표제 화합물(7.4 mg, 2.3%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.52 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 2H), 1.69 (dt, J = 14.9, 7.5 Hz, 2H), 1.46 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS m/z: 235.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.80%; tR = 8.19분.
실시예 70a 및 70b - N -부틸-6-(트리플루오로메톡시)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -부틸-5-(트리플루오로메톡시)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00552
일반 절차 F에 따라, 2-니트로-5-(트리플루오로메톡시)아닐린(1.0 g, 4.5 mmol)을 사용하여, 4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1,2-디아민(750 mg, 75%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 193.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 0.75분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1,2-디아민(750 mg, 3.9 mmol)을 사용하여, 5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸(800 mg, 99%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 203.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 0.69분.
일반 절차 C에 따라, 5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 2.0 mmol)과 1-부틸아민(140 mg, 2.0 mmol)을 사용하여, N-부틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(30 mg, 5.0%)를 분홍색 고체로 수득하고, N-부틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(30 mg, 5.0%)를 백색 고체로 수득하였다.
N -부틸-6-(트리플루오로메톡시)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.53 (td, J = 7.2, 5.8 Hz, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.47 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS m/z: 302.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 9.76분.
N -부틸-5-(트리플루오로메톡시)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.53 (td, J = 7.2, 5.8 Hz, 2H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.47 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LC-MS m/z: 302.3[M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 9.66분.
실시예 71 - 4-메톡시- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00553
일반 절차 C에 따라, 4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(180 mg, 1.21 mmol)과 2-페녹시에탄아민(333.3 mg, 2.42 mmol)을 사용하여 표제 화합물(127.4 mg, 33.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.03-6.94 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.96-3.92 (m, 2H). LC-MS m/z: 312.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.39%; tR = 8.12분.
실시예 72 - N -(2-페녹시에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00554
일반 절차 F에 따라, 2-니트로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(600 mg, 2.9 mmol)을 사용하여, 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민(430 mg, 84%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 177.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 89.75%; tR = 1.70분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민(430 mg, 2.4 mmol)을 사용하여, 4-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(360 mg, 80%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 187.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 93%; tR = 0.72분.
일반 절차 C에 따라, 4-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(360 mg, 1.9 mmol)과 2-페녹시에탄아민(123 mg, 0.9 mmol)을 사용하여 표제 화합물(51 mg, 7.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 10.2, 5.4 Hz, 2H). LC-MS m/z: 350.1[M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.16분.
실시예 73 - 4-플루오로- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00555
일반 절차 C에 따라, 4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸(136 mg, 1.0 mmol)과 2-페녹시에탄아민(137 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물(40 mg, 13.3%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 1H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.24 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 2H). LC-MS m/z: 300 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.23%; tR = 1.98분.
실시예 74 - 4-시아노- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00556
일반 절차 C에 따라, 1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴(100 mg, 0.70 mmol)과 2-페녹시에탄아민(115 mg, 0.84 mmol)을 사용하여 표제 화합물(38 mg, 17%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.95 (q, J = 4.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 307.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 8.22분.
실시예 75 - N -이소부틸-4-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00557
일반 절차 A에 따라, 6-브로모-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(552 mg, 2.0 mmol)과 피리미딘-5-일보론산(369 mg, 3.0 mmol)을 사용하여, 4-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸(230 mg, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 227.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 82%; tR = 0.58분.
일반 절차 D에 따라, 4-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸(226 mg, 1.0 mmol)과 2-메틸프로판-1-아민(73 mg, 1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(26.2 mg, 8.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.55 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.36 (s, 3H), 3.57-3.21 (m, 2H), 2.02 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LC-MS m/z: 326.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.85분.
실시예 76 - N -이소부틸-5-(피리미딘-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00558
건조된 둥근 바닥 플라스크 내 냉각된 발연 질산(20 mL)에, -10℃에서 N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드(5.0 g, 24.6 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 10분 동안 교반한 후, 물(100 mL)로 켄칭하고, EA(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20% EA/핵산)로 정제하여 N-(2-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드(1.2 g, 19.6%)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 248.9 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 92%; tR = 1.79분.
EtOH(12 mL) 중 N-(2-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드(1.2 g, 4.8 mmol)의 용액에, 20% NaOH 수용액(6.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시키고, 물(50 mL)로 희석하고, EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜 2-니트로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(0.95 g, 98%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 207.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 92%; tR = 1.93분.
MeCN(10 mL) 중 2-니트로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(650 mg, 3.16 mmol) 및 NBS(561 mg, 3.16 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL x 1)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 3:1)로 정제하여 4-브로모-2-니트로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(700 mg, 78%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 284.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 85%; tR = 2.03분.
일반 절차 A에 따라, 4-브로모-2-니트로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(800 mg, 2.82 mmol)과 피리미딘-5-일보론산(420 g, 3.38 mmol)을 사용하여, 2-니트로-4-(피리미딘-5-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(580 mg, 72%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 285.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 1.78분.
일반 절차 F에 따라, 2-니트로-4-(피리미딘-5-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(600 mg, 2.11 mmol)을 사용하여, 4-(피리미딘-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민(536 mg, 99%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 255.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 1.58분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 4-(피리미딘-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민(540 mg, 2.13 mmol)을 사용하여, 5-(피리미딘-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(300 mg, 53.3%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 265.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 1.46분.
일반 절차 C에 따라, 5-(피리미딘-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(140 mg, 0.53 mmol)과 2-메틸프로판-1-아민(46 mg, 0.64 mmol)을 사용하여 표제 화합물(103.3 mg, 53.6%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (brs, 1H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS m/z: 364.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95%; tR = 8.05분.
실시예 77a 및 77b - N -이소부틸-5-(피리미딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -이소부틸-6-(피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00559
일반 절차 A에 따라, 5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)아닐린(1.0 g, 4.16 mmol)과 피리미딘-5-일보론산(1.3 g, 10.39 mmol)을 사용하여, 2-니트로-5-(피리미딘-5-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린(305 mg, 26%)을 연갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 284.9 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 86.9%; tR = 1.88분.
일반 절차 F에 따라, 2-니트로-5-(피리미딘-5-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린(320 mg, 1.13 mmol)을 사용하여, 4-(피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민(240 mg, 83.9%)을 갈색 반고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 255.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 94.5%; tR = 1.67분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 4-(피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민(240 mg, 0.94 mmol)을 사용하여, 5-(피리미딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(290 mg, 95%)을 연황색 반고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 265.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.4%; tR = 1.69분.
일반 절차 C에 따라, 5-(피리미딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(290 mg, 1.1 mmol)과 2-메틸프로판-1-아민(80 mg, 1.1 mmol)을 사용하여, N-이소부틸-5-(피리미딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(20.7 mg, 3.2%)를 백색 고체로 수득하고, N-이소부틸-6-(피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(51.1 mg, 7.9%)를 백색 고체로 수득하였다.
N -이소부틸-5-(피리미딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.42 (dd, J = 6.4, 6.0 Hz, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LC-MS m/z: 364.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 82%; tR = 8.33분.
N -이소부틸-6-(피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.07 (brs, 1H), 3.37 (dd, J = 6.8, 6.0 Hz, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LC-MS m/z: 364.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96%; tR = 8.11분.
실시예 78 - N -(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00560
일반 절차 C에 따라, 5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 1.07 mmol)과 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민(307.8 mg, 2.15 mmol)을 사용하여 표제 화합물(265 mg, 22.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.82 (brs, 1H), 3.64-3.60 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62-2.47 (m, 8H), 2.33 (s, 3H). LC-MS m/z: 356.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.86%; tR = 5.31분.
실시예 79a 및 79b - N -이소부틸-6-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -이소부틸-5-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00561
일반 절차 A에 따라, 5-브로모-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(366 mg, 1.61 mmol)과 피리미딘-5-일보론산(409 mg, 3.30 mmol)을 사용하여, 6-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸(230 mg, 63%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 227.3 [M+H]+. 순도(254 nm): >95%; tR = 0.49분.
일반 절차 D에 따라, 6-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.885 mmol)과 2-메틸프로판-1-아민(74 mg, 1.014 mmol)을 사용하여, N-이소부틸-6-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(10.1 mg, 3.5%)와 N-이소부틸-5-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(10.3 mg, 3.6%)를 백색 고체로 수득하였다.
N -이소부틸-6-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.90-3.88 (m, 3H), 3.38-3.32 (m, 2H), 1.99 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LC-MS m/z: 326.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >97%; tR = 1.77분.
N -이소부틸-5-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 2H), 1.99 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LC-MS m/z: 326.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >89%; tR = 1.82분.
실시예 80 - N -(4,4,4-트리플루오로부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00562
일반 절차 C에 따라, 1H-벤조[d]이미다졸(150 mg, 1.27 mmol)과 4,4,4-트리플루오로부탄-1-아민(177 mg, 1.40 mmol)을 사용하여 표제 화합물(130.6 mg, 37.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.88 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J =8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.59 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H). LC-MS m/z: 272.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 7.86분.
실시예 81a 및 81b - N -이소부틸-2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -이소부틸-2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00563
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.88 mmol)과 2-메틸프로판-1-아민(77 mg, 1.06 mmol)을 사용하여, N-이소부틸-2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(30 mg, 11%)와 N-이소부틸-2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(28 mg, 10%)를 백색 고체로 수득하였다.
N -이소부틸-2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS m/z: 326.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96%; tR = 7.67분.
N -이소부틸-2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z: 326.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95%; tR = 7.78분.
실시예 82a 및 82b - N -부틸-2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -부틸-2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00564
일반 절차 B에 따라, 2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸(150 mg, 0.66 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(326 mg, 3.30 mmol)을 사용하여, N-부틸-2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(43.9 mg, 20.3%)와 N-부틸-2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(25 mg, 11.7%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
N -부틸-2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.47 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS m/z: 326.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 8.00분.
N -부틸-2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS m/z: 326.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97%; tR = 7.87분.
실시예 83 - N -이소부틸-2-메톡시-6-(피리딘-3-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00565
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 5-브로모피리딘-2,3-디아민(7.22 g, 38.4 mmol)을 사용하여, 6-브로모-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(2.5 g, 28.6%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 228.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 61%; tR = 1.20분.
일반 절차 A에 따라, 6-브로모-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(2.5 g, 11.0 mmol)과 피리딘-3-일보론산(1.6 g, 13.2 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.8 g, 32%)을 회백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 227.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 77%; tR = 1.20분.
일반 절차 B에 따라, 2-메톡시-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(40 mg, 0.18 mmol)과 1-이소시아나토-2-메틸프로판(87.64 mg, 0.88 mmol)을 사용하여, N-이소부틸-2-메톡시-6-(피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카르복사미드(4.1 mg, 7.1%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.47 (brs, 1H), 8.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 8.4 Hz, 2 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 7.0, 6.0 Hz, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS m/z: 326.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.73%; tR = 7.24분.
실시예 84 - N -부틸-3-메틸-2-옥소-5-(피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드
Figure pct00566
일반 절차 A에 따라, 6-브로모-3-니트로피리딘-2-아민(1.5 g, 6.91 mmol)과 피리미딘-5-일보론산(1.02 g, 8.29 mmol)을 사용하여, 3-니트로-6-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민(1.3 g, 86.6%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 216.95. [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 97.78%; tR = 1.59분.
일반 절차 F에 따라, 6-브로모-3-니트로피리딘-2-아민(1.3 g, 5.9 mmol)을 사용하여, 6-(피리미딘-5-일)피리딘-2,3-디아민(1.0 g, 89%)을 회색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 187.09. [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.75%; tR = 1.32분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 6-(피리미딘-5-일)피리딘-2,3-디아민(300 mg, 0.16 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(100 mg, 41%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 227.08. [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 81.86%; tR = 1.40분.
일반 절차 B에 따라, 2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(200 mg, 0.88 mmol)과 1-이소시아나토부탄(130.7 mg, 1.32 mmol)을 사용하여 표제 화합물(20 mg, 6.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 2H), 9.24 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.45 (dt, J = 12.8, 6.8 Hz, 2H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.53-1.36 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS m/z: 326.15. [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.76분.
실시예 85a 및 85b - N -부틸-2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-카르복사미드 및 N -부틸-2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드
Figure pct00567
일반 절차 B에 따라, 2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(160 mg, 0.71 mmol)과 1-이소시아나토부탄(100 mg, 1.05 mmol)을 사용하여, N-부틸-2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카르복사미드(7.0 mg, 3.0%), N-부틸-3-메틸-2-옥소-5-(피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복사미드(2.2 mg, 1.0%) 및 N-부틸-2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복사미드(27.3 mg, 11.9%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
N -부틸-2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 9.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.47 (s, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS m/z: 326.15. [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.46분.
N -부틸-2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 34.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 12.9, 7.1 Hz, 3H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS m/z: 326.15. [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.58분.
실시예 86 - 4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00568
DMF(20 mL) 중 1,3-디플루오로-2-니트로벤젠(1 g, 6.3 mmol)의 용액에, NaH(225 mg, 9.5 mmol)과 1-메틸피페리딘-4-올(870 mg, 7.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭하고, DCM(30 mL×3)으로 추출하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 4-(3-플루오로-2-니트로페녹시)-1-메틸피페리딘(1.0 g, 62.9%)을 녹색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 255.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97%; tR = 0.40분.
MeOH 중의 NH3(10 mL) 중 4-(3-플루오로-2-니트로페녹시)-1-메틸피페리딘(1 g, 4 mmol)의 용액을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켜 3-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-2-니트로아닐린(600 mg, 60.7%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 252.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 91%; tR = 0.22분.
일반 절차 F에 따라, 3-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-2-니트로아닐린(500 mg, 2 mmol)을 사용하여, 3-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)벤젠-1,2-디아민(400 mg, 91.0%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 222.0 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 97%; tR = 1.48분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)벤젠-1,2-디아민(400 mg, 1.8 mmol)을 사용하여, 4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-1H-벤조[d]이미다졸(370 mg, 81.3%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 232.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 90%; tR = 0.78분.
일반 절차 B에 따라, 4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-1H-벤조[d]이미다졸(370 mg, 1.6 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(353 mg, 2.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물(154 mg, 25.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.36 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 13.5, 7.4 Hz, 7H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.64-3.57 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (brs, 2H), 2.39 (brs, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.04 (brs, 2H), 1.92 (brs, 2H). LC-MS m/z: 379.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.08%; tR = 6.80분.
실시예 87 - 3-메틸-2-옥소- N -페네틸-2,3-디히드로-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드
Figure pct00569
일반 절차 C에 따라, 3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(170 mg, 1.14 mmol)과 2-페닐에탄아민(276.52 mg, 2.28 mmol)을 사용하여 표제 화합물(44.4 mg, 13.0%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.32(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 7.12-7.09 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 297.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.45%; tR = 9.06분.
실시예 88 - 1-메틸-2-옥소- N -페네틸-1,2-디히드로-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00570
일반 절차 C에 따라, 3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(170 mg, 1.14 mmol)과 2-페닐에탄아민(276.52 mg, 2.28 mmol)을 사용하여 표제 화합물(7.0 mg, 2.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.17(dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 6H), 7.17-7.13 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 297.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.81분.
실시예 89 - 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00571
DMF(5 mL) 중 2-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(500 mg, 1.77 mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올(205 mg, 2.3 mmol) 및 tBuONa(340 mg, 3.55 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(30 mL)로 처리하고, EA(3x30 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 N,N-디메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일옥시)에탄아민(500 mg, 84%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 336.0 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >99%; tR = 1.68분.
nBu4NF(THF 중 1 M, 10 mL) 중 N,N-디메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일옥시)에탄아민(500 mg, 1.49 mmol)의 용액을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민(230 mg, 75%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 206.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >99%; tR = 1.45분.
일반 절차 B에 따라, 2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민(100 mg, 0.49 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(143 mg, 0.98 mmol)을 사용하여 표제 화합물(17 mg, 9.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.15 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 5H), 4.67-4.58 (m, 2H), 3.67 (dt, J = 12.8, 7.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H). LC-MS m/z: 353.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 1.79분.
실시예 90 - 4-이소프로폭시- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00572
DMF(2 mL) 중 2-아미노-3-니트로페놀(154 mg, 1.0 mmol), 2-요오도프로판(170 mg, 1.0 mmol) 및 K2CO3(276 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(30 mL)로 켄칭하고, EA(2x30 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 농축시켜 2-이소프로폭시-6-니트로아닐린(180 mg, 92%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 197.4 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >97%; tR = 1.07분.
일반 절차 F에 따라, 2-이소프로폭시-6-니트로아닐린(180 mg, 0.92 mmol)을 사용하여, 3-이소프로폭시벤젠-1,2-디아민(140 mg, 92%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 167.4 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >90%; tR = 0.63분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-이소프로폭시벤젠-1,2-디아민(140 mg, 0.84 mmol)을 사용하여, 4-이소프로폭시-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 68%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 177.3 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >99%; tR = 0.66분.
일반 절차 B에 따라, 4-이소프로폭시-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.57 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(125 mg, 0.85 mmol)을 사용하여 표제 화합물(88.6 mg, 48.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.90 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.1 Hz, 6H). LC-MS m/z: 324.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >96%; tR = 2.02분.
실시예 91a 및 91b - 2-에톡시- N -(3-페닐프로필)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드 및 2-에톡시- N -(3-페닐프로필)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00573
C(OEt)4(5.5 mL) 중 피리딘-2,3-디아민(1 g, 9.16 mmol)의 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EA(10 mL)로 희석하고, 여과하고, 농축시켜 2-에톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(530 mg, 35%)을 회색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 164.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 1.47분.
일반 절차 C에 따라, 2-에톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(300 mg, 1.84 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(249 mg, 5.52 mmol)을 사용하여, 2-에톡시-N-(3-페닐프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복사미드(83.2 mg, 13.9%)와 2-에톡시-N-(3-페닐프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카르복사미드(144 mg, 24.1%)를 백색 고체로 수득하였다.
2-에톡시- N -(3-페닐프로필)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.15 (m, 6H), 4.72 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 325.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.29분.
2-에톡시- N -(3-페닐프로필)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 4.8, 4.0 Hz, 1H) 7.03 (brs, 1H), 4.84 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS m/z: 325.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.42분.
실시예 92 - 2-에톡시-4-플루오로- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00574
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-플루오로벤젠-1,2-디아민(500 mg, 3.0 mmol)을 사용하여, 2-에톡시-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 37%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 181 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 76%; tR = 1.73분.
일반 절차 C에 따라, 2-에톡시-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸(145 mg, 0.8 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(57 mg, 0.42 mmol)을 사용하여 표제 화합물(22.5 mg, 8.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 5H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.88-6.79 (m, 2 H), 4.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49 (dt, J = 7.5, 5.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 328 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 2.15분.
실시예 93 - 4-클로로-2-에톡시- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00575
HOAc(10mL) 중 3-클로로벤젠-1,2-디아민(2.1 g, 14.7 mmol), C(OEt)4(4.23 g, 22.0 mmol) 및 TEA(2.22 g, 22.05 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, DCM(50 mL x 2)으로 추출하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:10)로 정제하여 4-클로로-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸(2.5 g, 86.5%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 196.0 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 97.78%; tR = 2.10분.
일반 절차 B에 따라, 4-클로로-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸(0.1 g, 0.51 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(0.12 g, 0.76 mmol)을 사용하여 표제 화합물(43.8 mg, 12.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 4.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (dt, J = 6.4, 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS m/z: 343.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 10.44분.
실시예 94 - N -부틸-2-에톡시-4-메톡시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00576
AcOH(5 mL) 중 3-메톡시벤젠-1,2-디아민(500 mg, 3.62 mmol)의 용액에, C(OEt)4(3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1)로 정제하여 2-에톡시-4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(570 mg, 81.9%)을 연갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 193.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 0.70분.
일반 절차 B에 따라, 2-에톡시-4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 1.04 mmol)과 1-이소시아나토부탄(206 mg, 2.08 mmol)을 사용하여 표제 화합물(213.1 mg, 70.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (brs, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.45 (dt, J = 12.5, 6.9 Hz, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.54 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (dq, J = 14.4, 7.2, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 292.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.72%; tR = 9.13분.
실시예 95 - 2-메톡시- N -(2-메톡시에틸)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드
Figure pct00577
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(100 mg, 0.67 mmol)과 2-메톡시에탄아민(79.8 mg, 1.01 mmol)을 사용하여 표제 화합물(2.7 mg, 1.6%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 8.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.43 (s, 3H). LC-MS m/z: 250.11 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.20%; tR = 6.45분.
실시예 96 - N -부틸-2-이소프로폭시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00578
DMF(90 mL) 중 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸(3 g, 19.7 mmol)의 용액에, NaH(708 mg, 29.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, SEMCl(4.9 g, 29.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하고, EA(50 mL×3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=8:1)로 정제하여 2-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(5 g, 90.1%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 283.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 88.47%; tR = 1.37분.
프로판-2-올이 함유된 플라스크에, NaH(84 mg, 3.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(500 mg, 1.8 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=9:1)로 정제하여 2-이소프로폭시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(450 mg, 83%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 307.3 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 1.38분.
nBu4NF(THF 중 1 M, 10 mL) 중 2-이소프로폭시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(450 mg, 1.5 mmol)의 용액을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1:1)로 정제하여 2-이소프로폭시-1H-벤조[d]이미다졸(300 mg, 69.2%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 177.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 60.79%; tR = 0.65분.
일반 절차 B에 따라, 2-이소프로폭시-1H-벤조[d]이미다졸(300 mg, 1.7 mmol)과 1-이소시아나토부탄(253 mg, 2.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(54.4 mg, 11.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.13 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.54 (7중항, J = 6.2 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.45 (dq, J = 15.1, 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 276.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 10.13분.
실시예 97 - N -부틸-2-에톡시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00579
일반 절차 B에 따라, 2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸(0.10 g, 0.62 mmol)과 1-이소시아나토부탄(0.07 g, 0.74 mmol)을 사용하여 표제 화합물(84.3 mg, 52.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (brs, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 4.60 (dd, J = 14 Hz, 6.7 Hz, 2H), 3.33-3.27 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.44 (t, J = 12.5 Hz, 3H), 1.41-1.34 (m, 2H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS m/z: 262.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.31분.
실시예 98 - N -이소펜틸-4-메톡시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00580
AcOH(20 mL) 중 3-메톡시벤젠-1,2-디아민(1 g, 7.24 mmol)의 용액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 20% MeOH)로 정제하여 4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(230 mg, 21.4%)을 백색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 148.06. [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 81.86%; tR = 1.40분.
일반 절차 C에 따라, 4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(150 mg, 1.01 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(105 mg, 1.25 mmol)을 사용하여 표제 화합물(72.4 mg, 27.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 2H), 1.73 (7중항, J = 6.8 Hz, 1H), 1.63-1.55 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z: 261.15. [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 8.30분.
실시예 100 - N -부틸-2,4-디메톡시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00581
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-메톡시벤젠-1,2-디아민(500 mg, 3.62 mmol)을 사용하여, 2,4-디메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(504 mg, 100%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 179.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm):89%; tR = 1.61분.
일반 절차 B에 따라, 2,4-디메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(200mg, 1.1 mmol)과 1-이소시아나토부탄(149 mg, 1.7 mmol)을 사용하여 표제 화합물(150.0 mg, 48.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 2H), 1.64 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 2 H), 1.43 (dt, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS m/z: 278.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.27%; tR = 7.88분.
실시예 101a 및 101b - N -부틸-6-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -부틸-5-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00582
CH3CN(20 mL) 중 4-플루오로-1,2-디니트로벤젠(558 mg, 3.0 mmol), 4-(피페리딘-4-일)모르폴린(612 mg, 3.6 mmol) 및 K2CO3(828 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 4-(1-(3,4-디니트로페닐)피페리딘-4-일)모르폴린(900 mg, 90%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 337.3 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >92%; tR = 0.75분.
일반 절차 F에 따라, 4-(1-(3,4-디니트로페닐)피페리딘-4-일)모르폴린(900 mg, 2.68 mmol)을 사용하여, 4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(700 mg, 95%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 277.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >65%; tR = 1.23분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(700 mg, 2.5 mmol)을 사용하여, 4-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페리딘-4-일)모르폴린(600 mg, 83%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 287.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >81%; tR = 1.26분.
일반 절차 B에 따라, 4-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페리딘-4-일)모르폴린(300 mg, 1.05 mmol)과 1-이소시아나토부탄(156 mg, 1.57 mmol)을 사용하여, N-부틸-6-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(19.7 mg, 4.9%)와 N-부틸-5-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(31.0 mg, 7.7%)를 황색 고체로 수득하였다.
N -부틸-6-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.00 (brs, 1H), 3.77-3.72 (m, 6H), 3.50 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.35 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1-76-1.65 (m, 4H), 1.46 (dq, J = 14.5, 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS m/z: 386.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >96%; tR = 1.44분.
N -부틸-5-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.77-3.48 (m, 6H), 3.56-3.49 (m, 2H), 2.76 (dt, J = 12.2, 10.0 Hz, 2H), 2.65-2.61 (m, 4H), 2.41-2.35 (m, 1H), 1.99 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.80-1.64 (m, 4H), 1.46 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS m/z: 386.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 1.58분.
실시예 102a 및 102b - N -부틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -부틸-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00583
CH3CN(30 mL) 중 4-플루오로-1,2-디니트로벤젠(500 mg, 2.69 mmol), 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진(939 mg, 3.22 mmol) 및 K2CO3(1.8 g, 13.4 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 1-(1-(3,4-디니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진(600 mg, 64%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 350.4 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >63%; tR = 0.76분.
일반 절차 F에 따라, 1-(1-(3,4-디니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진(600 mg, 1.72 mmol)을 사용하여, 4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(490 mg, 99%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 290.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >70%; tR = 1.38분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(490 mg, 1.7 mmol)을 사용하여, 6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 79%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 300.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): >75%; tR = 1.43분.
일반 절차 B에 따라, 6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 1.34 mmol)과 1-이소시아나토부탄(199 mg, 2.0 mmol)을 사용하여, N-부틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(24.9 mg, 6.2%)와 N-부틸-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(31.6 mg, 7.9%)를 황색 고체로 수득하였다.
N -부틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.76 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.58-2.38 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 4H), 1.47 (dd, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS m/z: 399.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 1.79분.
N -부틸-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.72 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.49-2.39 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 1.97 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.81-1.55 (m, 4H), 1.46 (dq, J = 14.5, 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS m/z: 399.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >96%; tR = 1.81분.
실시예 103a 및 103b - N -이소펜틸-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -이소펜틸-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00584
일반 절차 C에 따라, 5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸(180 mg, 0.92 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(80 mg, 0.92 mmol)을 사용하여, N-이소펜틸-6-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(5.3 mg, 1.9%)와 N-이소펜틸-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(12.5 mg, 4.4%)를 백색 고체로 수득하였다.
N -이소펜틸-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 1.65 (7중항, J =6.8 Hz, 1H), 1.57-1.52 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 310.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.78%; tR = 6.83분.
N -이소펜틸-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.59-3.55 (m, 2H), 1.72 (7중항, J = 7.2 Hz, 1H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z: 310.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.76%; tR = 6.95분.
실시예 104 - N -이소펜틸-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00585
일반 절차 F에 따라, N-메틸-2-니트로피리딘-3-아민(1.0 g, 6.53 mmol)을 사용하여, N-메틸피리딘-2,3-디아민(800 mg, 99%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 124.2, [M+H]+. 순도(214 nm): 97%; tR = 1.14분.
DCM(10 mL) 중 N-메틸피리딘-2,3-디아민(1 g, 8.13 mmol), CDI(3.95 g, 24.3 mmol)의 용액에 Et3N(1.64 g, 16.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 13% MeOH)로 정제하여 1-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(780 mg, 65%)을 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 150.1. [M+H]+. 순도(214 nm): 68.2%; tR = 1.37분.
일반 절차 C에 따라, 1-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(200 mg, 1.34 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(175 mg, 2.01 mmol)을 사용하여 표제 화합물(158 mg, 45.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 4.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 5H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 2H), 0.95 (d, J =6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z: 263.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 93%; tR = 7.97분.
실시예 105 - N -이소펜틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드
Figure pct00586
일반 절차 C에 따라, 3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(150 mg, 1.0 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(175.5 mg, 2.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물(2.4 mg, 0.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.51-1.47 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z: 263.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.31%; tR = 9.42분.
실시예 106 - N -이소펜틸-2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00587
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸(150 mg, 0.66 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(69 mg, 0.79 mmol)을 사용하여 표제 화합물(35.9 mg, 16.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75-1.64 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS m/z: 340.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 8.56분.
실시예 107 - N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00588
일반 절차 C에 따라, 1H-벤조[d]이미다졸(300 mg, 2.53 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(330 mg, 3.79 mmol)을 사용하여 표제 화합물(19.6 mg, 3.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.4, 4.4, 1.5 Hz, 2H), 7.46-7.32 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 1.72 (7중항, J = 6.8 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS m/z: 232.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.81분.
실시예 108 - N -(4-메틸페네틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00589
일반 절차 C에 따라, 1H-벤조[d]이미다졸(0.30 g, 2.54 mmol)과 2-p-톨릴에탄아민(0.56 g, 2.80 mmol)을 사용하여 표제 화합물(66.2 mg, 9.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 4H), 5.71 (brs, 1H), 3.78 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). LC-MS m/z: 280.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 8.40분.
실시예 109a 및 109b - N -( sec -부틸)-2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -( sec -부틸)-2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00590
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸(226 mg, 1.0 mmol)과 부탄-2-아민(73 mg, 1.0 mmol)을 사용하여, N-(sec-부틸)-2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(23.1 mg, 7.1%)와 N-(sec-부틸)-2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(16.2 mg, 4.9%)를 모두 담황색 고체로 수득하였다.
N -( sec -부틸)-2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H), 4.04-4.00 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 325.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.20%; tR = 8.27분.
N -( sec -부틸)-2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H), 4.04-4.00 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 3H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS m/z: 325.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.20%; tR = 8.11분.
실시예 110 - N -이소펜틸-3-메틸-2-옥소-6-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드
Figure pct00591
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 5-브로모피리딘-2,3-디아민(7.22 g, 38.4 mmol)을 사용하여, 6-브로모-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(2.5 g, 28.6%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 228.1 [M+H]+. 순도(254 nm): 61%; tR = 1.20분.
일반 절차 A에 따라, 6-브로모-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(2.5 g, 11.0 mmol)과 피리딘-3-일보론산(1.6 g, 13.2 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.8 g, 32%)을 회백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 227.1 [M+H]+. 순도(254 nm): 77%; tR = 1.20분.
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.2 g, 0.9 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(0.1 g, 1.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물(16.1 mg, 1.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.47 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 2H), 1.71 (dt, J = 20.1, 6.7 Hz, 1H), 1.57-1.51 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 340.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.3%; tR = 6.85분.
실시예 111a 및 111b - N -시클로헥실-2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -시클로헥실-2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00592
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸(226 mg, 1.0 mmol)과 시클로헥실아민(100 mg, 1.0 mmol)을 사용하여, N-시클로헥실-2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(35 mg, 9.9%)와 N-시클로헥실-2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(45 mg, 13.8%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
N -시클로헥실-2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.90-3.88 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.46-1.23 (m, 6H). LC-MS m/z: 352.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 91.76%; tR = 9.03분.
N -시클로헥실-2-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.49-1.28 (m, 7H). LC-MS m/z: 352.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.74%; tR = 8.56분.
실시예 112 - 6-클로로- N -이소펜틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00593
일반 절차 H에 따라, 2-브로모-4-클로로-6-니트로아닐린(900 mg, 3.59 mmol)과 1-메틸피페라진(430.8 mg, 4.3 mmol)을 사용하여, 4-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-니트로아닐린(280 mg, 96%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 271.7 [M+H]+. 순도(214 nm): 96%; tR = 1.71분.
일반 절차 F에 따라, 4-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-니트로아닐린(280 mg, 1.04 mmol)을 사용하여, 5-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(180 mg, 94%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 241.6 [M+H]+. tR = 1.99분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 5-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(180 mg, 0.75 mmol)을 사용하여, 미정제 6-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(130 mg, 94%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 251.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 94%; tR = 1.48분.
일반 절차 C에 따라, 6-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(130 mg, 0.52 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(45.2 mg, 0.52 mmol)을 사용하여 표제 화합물(10.2 mg, 5.9%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.51 (dd, J = 14.9, 5.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.64 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 1.72 (td, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.61 (dd, J = 14.8, 7.1 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LC-MS m/z: 346.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96%; tR = 8.66분.
실시예 113 - 2-에톡시- N -이소펜틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00594
일반 절차 C에 따라, 2-에톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(240 mg, 1.47 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(128 mg, 1.47 mmol)을 사용하여 표제 화합물(79.3 mg, 19.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.37 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.85 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 1.71 (7중항, J = 6.4 Hz, 1H), 1.60 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.60-1.51 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z: 277.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 7.21분.
실시예 114 - 2-에톡시- N -이소펜틸-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드
Figure pct00595
일반 절차 C에 따라, 2-에톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(570 mg, 3.49 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(304 mg, 3.49 mmol)을 사용하여 표제 화합물(17.8 mg, 1.8%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 1.74 (7중항, J = 7.2, 1H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.57 (t, J = 7.2, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 277.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.18분.
실시예 115 - N -이소펜틸-2,4-디메톡시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00596
C(OMe)4(25 mL) 중 3-메톡시벤젠-1,2-디아민(1.0 g, 7 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, DCM(50 mLμ×3)으로 추출하고, 진공에서 농축시켜 2,4-디메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(450 mg, 35.2%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 179.0 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 1.33분.
일반 절차 C에 따라, 2,4-디메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(150 mg, 1 mmol)과 4-메틸펜탄-1-아민(85 mg, 1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(48.2 mg, 19.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 1.69 (7중항, J = 7.2 Hz, 1H), 1.56-1.49 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 292.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.59분.
실시예 116 - N -(2-시클로프로필에틸)-2-에톡시-4-메톡시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00597
일반 절차 C에 따라, 2-에톡시-4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 1 mmol)과 2-시클로프로필에탄아민(85 mg, 1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(23.2 mg, 7.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 0.80-0.71 (m, 1H), 0.56-0.46 (m, 2H), 0.16-0.12 (m, 2H). LC-MS m/z: 304.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.52%; tR = 9.14분.
실시예 117 - 2,4-디메톡시- N -(2-메틸부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00598
일반 절차 C에 따라, 2,4-디메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(150 mg, 0.84 mmol)과 2-메틸부탄-1-아민(73 mg, 0.84 mmol)을 사용하여 표제 화합물(68.8 mg, 23.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.33-1.20 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 6H). LC-MS m/z: 292.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.59분.
실시예 118 - N -이소펜틸-4-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00599
4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸(1.0 g, 5.1 mmol), SEM-Cl(1.0 g, 6.1 mmol) 및 DCM 중 Et3N(10 mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, SGC(DCM/MEOH=50:1)로 정제하여 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(800 mg, 48%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 328 [M+H]+. 순도(214 nm): 70%; tR = 2.25분.
일반 절차 H에 따라, 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(800 mg, 2.4 mmol)과 모르폴린(313 mg, 3.6 mmol)을 사용하여, 4-모르폴리노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(700 mg, 87%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 334 [M+H]+. 순도(214 nm): 78%; tR = 2.14분.
TBAF(THF 중 1.0 M, 5 ml) 중 4-모르폴리노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(700 mg, 2.1 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 SGC(DCM/MEOH=50:1)로 정제하여 4-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 48%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 204[M+H]+. 순도(214 nm): 96%; tR = 1.38분.
일반 절차 C에 따라, 4-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.98 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(86 mg, 0.98 mmol)을 사용하여 표제 화합물(78.6 mg, 25.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.4 (s, 2H), 6.7 (m, 1H), 5.7 (dd, J = 17.2, 7.9 Hz, 1H), 3.96 (m, 4H), 3.63 (m, 6H), 1.45-1.23 (m, 3H), 0.95 (dd, J = 10.0, 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 317 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97%; tR = 7.73분.
실시예 119 - N-이소펜틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00600
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(108 mg, 0.5 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(54.0 mg, 0.6 mmol)을 사용하여 표제 화합물(27.5 mg, 16.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.48 (dd, J = 14.5, 6.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.85-1.64 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 14.8, 7.1 Hz, 2H), 0.94 (dd, J = 19.9, 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 330.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 4.82분.
실시예 120 - 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00601
DMF(10 mL) 중 2-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(850 mg, 3.0 mmol), 2-(디메틸아미노)에탄-1-올(347 mg, 3.9 mmol) 및 t-BuONa(576 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 N2 하에 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 N,N-디메틸-2-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)옥시)에탄-1-아민(1000 mg, 99%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 336.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 91%; tR = 2.19분.
THF(5 mL) 중 N,N-디메틸-2-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)옥시)에탄-1-아민(1000 mg, 3.0 mmol)의 혼합물에, TBAF(15 mL, THF 중 1 N)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=6/1)로 정제하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)옥시)-N,N-디메틸에탄-1-아민(390 mg, 미정제)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 206.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 89%; tR = 1.613분.
일반 절차 C에 따라, 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)옥시)-N,N-디메틸에탄-1-아민(205 mg, 1.0 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(87 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물(55.0 mg, 17.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.15 (m, 1H), 7.63 (brs, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 4.73 (t, J = 5.2, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 319.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.95분.
실시예 121 - N -(2-시클로프로필에틸)-4-메톡시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00602
일반 절차 C에 따라, 4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(150 mg, 1.01 mmol)과 2-시클로프로필에탄-1-아민(148 mg, 1.22 mmol)을 사용하여 표제 화합물(37.50 mg, 14%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.11 (brs, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 12.6, 6.9 Hz, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H), 0.79-0.72 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 2H), 0.17-0.13 (m, 2H). LC-MS m/z: 260.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.36%; tR = 7.94분.
실시예 122 - 2-메톡시- N -(4-페닐부틸)-6-(피리딘-3-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00603
EtOH(150 mL) 중 5-브로모피리딘-2,3-디아민(10.0 g, 53.19 mmol)의 용액에, 실온에서 CS2(40.0 g, 532.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-티올(8.0 g, 79.7%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 231.1 [M+H]+. tR = 1.13분.
아세톤(100 mL) 중 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-티올(8.0 g, 34.78 mmol) 및 K2CO3(14.4 g, 100.0 mmol)의 혼합물에, 실온에서 MeI(4.3 g, 31.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 6-브로모-2-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(8.0 g, 96.4%)을 황색 고체로 수득하였다. MS m/z: 245.1 [M+H]+. tR = 1.71분.
DCM(350 mL) 중 6-브로모-2-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(8.0 g, 32.78 mmol)의 용액에, m-CPMA(22.6 g, 131 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, DCM으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 6-브로모-2-(메틸설포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(10.0 g, 98.32%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 279.0 [M+H]+. tR = 1.86분.
6-브로모-2-(메틸설포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(12.0 g, 43.16 mmol)이 함유된 플라스크에, 실온에서 MeOH 중 MaOMe(150 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 6-브로모-2-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(8.0 g, 81.3%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 231.1 [M+H]+. tR = 1.13분.
일반 절차 A에 따라, 6-브로모-2-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(800.0 mg, 3.50 mmol)과 피리딘-3-일보론산(516.6 mg, 4.20 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-6-(피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(150 mg, 19.0%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 227.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 100.0%; tR = 1.28분.
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-6-(피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(100 mg, 0.44 mmol)과 4-페닐부탄-1-아민(100.0 mg, 0.67 mmol)을 사용하여 표제 화합물(18.9 mg, 18.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 4.32 (s, 3H), 3.53 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.85-1.67 (m, 4H). LC-MS m/z: 402.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.0%; tR = 6.74분.
실시예 123 - N -이소부틸-3-메틸-2-옥소-6-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00604
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 4-브로모벤젠-1,2-디아민(2.0 g, 10.8 mmol)을 사용하여, 6-브로모-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(2.0 g, 82%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.48 (d, J = 1.6 Hz 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz 1H), 7.17 (dd, J = 6.4, 2.0 1H), 4.05 (s, 3H). LC-MS m/z: 227.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 0.86분.
일반 절차 A에 따라, 6-브로모-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(2.0 g, 8.8 mmol)과 피리딘-5-일보론산(1.64 g, 13.3 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸(1.0 g, 50%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 227.1 [M+H]+.
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-6-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸(226 mg, 1.0 mmol)과 2-메틸프로판-1-아민(73 mg, 1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(1.1 mg, 0.34%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.06 (sep, J = 6.4 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z: 325.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.0%; tR = 6.59분.
실시예 124 - 2-옥소- N -페네틸-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3(2 H )-카르복사미드
Figure pct00605
MeOH(100 ml) 중 5-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(400 mg, 4.7 mmol)과 Pd/C(100 mg, w/w 10%)의 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 여과하고, 농축시켜 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(300 mg)을 황색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 136.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 94%; tR = 0.89분.
일반 절차 B에 따라, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(300 mg, 2.2 mmol)과 페네틸 이소시아네이트(650 mg, 4.4 mmol)를 사용하여 표제 화합물(74.8 mg, 11.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (bs, 1H), 8.37 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 13.2, 7.1 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 283.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >96%; tR = 7.81분.
실시예 125 - N -이소부틸-2-(메틸티오)-5-(피리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00606
6-브로모-2-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(500 mg, 2.0 mmol)과 피리딘-5-일보론산(200 mg, 3.5 mmol)의 현탁액을 사용하여, 2-(메틸티오)-6-(피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(60 mg, 98%)을 회백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 242.1 [M+H]+. tR = 1.36분.
일반 절차 B에 따라, 2-(메틸티오)-6-(피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(60 mg, 0.2 mmol)과 2-메틸프로판-1-아민(158 mg, 1.6 mmol)을 사용하여 표제 화합물(1.8 mg, 2.1%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (brs, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS m/z: 342.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.92분.
실시예 126a 및 126b - N -이소부틸-5-(티아졸-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -이소부틸-6-(티아졸-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00607
일반 절차 A에 따라, 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(1.8 g, 3.8 mmol)과 티아졸-5-일보론산(1.2 g, 3.8 mmol)을 사용하여, 5-(1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)티아졸(700 mg, 38%)을 흑색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 322.0 [M+H]+. 순도(254 nm): 91.1%; tR = 1.1분.
TFA(15 mL) 중 5-(1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)티아졸(700 mg, 2.2 mmol)의 용액을 마이크로파 하에서 135℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=5/1)로 정제하여 5-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)티아졸(500 mg)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 202.01 [M+H]+. 순도(254 nm): 98.15%; tR = 1.54분.
일반 절차 C에 따라, 5-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)티아졸(230 mg, 1.14 mmol)과 2-메틸프로판-1-아민(83 mg, 1.14 mmol)을 사용하여, N-이소부틸-5-(티아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(6.4 mg, 1.9%)를 백색 고체로 수득하고, N-이소부틸-6-(티아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(2.0 mg, 0.6%)를 갈색 고체로 수득하였다.
N -이소부틸-5-(티아졸-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.81 (bs, 1H), 3.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.03 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LC-MS m/z: 301.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.26%; tR = 7.06분.
N -이소부틸-6-(티아졸-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.03 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 301.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.77%; tR = 7.26분.
실시예 127 - 1-에틸-2-옥소- N -페네틸-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘-3(2 H )-카르복사미드
Figure pct00608
CH3CN(10 mL) 중 3-플루오로-2-니트로피리딘(600 mg, 4.23 mmol) 및 에탄아민(228 mg, 5.07 mmol)의 용액을 65℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, SGC(DCM/MeOH=50:1)로 정제하여 N-에틸-2-니트로피리딘-3-아민(600 mg, 85.0%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 168 [M+H]+. 순도(214 nm): 98%; tR = 1.70분.
일반 절차 F에 따라, N-에틸-2-니트로피리딘-3-아민(600 mg, 3.6 mmol)을 사용하여, N-3-에틸피리딘-2,3-디아민(500 mg, 98%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 138 [M+H]+. 순도(214 nm): 93%; tR = 1.58분.
THF(50 mL) 중 N-3-에틸피리딘-2,3-디아민(500 mg, 3.64 mmol), CDI(775 mg, 4.7 mmol) 및 Et3N(805 mg, 7.9 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 1-에틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(300 mg, 50%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 164 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 1.47분.
일반 절차 B에 따라, 1-에틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(150 mg, 0.92 mmol)을 사용하여 표제 화합물(53 mg, 18%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38-7.20 (m, 6H), 7.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 13.2, 6.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 311.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 7.30분.
실시예 128 - N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2- d -1-카르복사미드
Figure pct00609
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 벤젠-1,2-디아민(500 mg, 4.6 mmol)을 사용하여, 미정제 1H-벤조[d]이미다졸-2-d(840 mg)를 황색 오일로 수득하였다.
일반 절차 B에 따라, 1H-벤조[d]이미다졸-2-d(200 mg, 1.7 mmol)와 (2-이소시아나토에틸)벤젠(296 mg, 2.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물(25.0 mg, 5.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 7.41-7.27 (m, 7H), 5.85 (s, 1H), 3.81 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 267.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.97%; tR = 8.16분.
실시예 129 - 2-메톡시- N -(3-페녹시프로필)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-1-카르복사미드
Figure pct00610
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(100 mg, 0.67 mmol)과 3-페녹시프로판-1-아민(152.51 mg, 1.01 mmol)을 사용하여 표제 화합물(3.4 mg, 1.7%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 16.2, 8.1 Hz, 3H), 4.29 (s, 3H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 2H), 2.19 (p, J = 6.4 Hz, 2H). LC-MS m/z: 327.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.29%; tR = 8.72분.
실시예 130 - 4-시아노- N -(4-페닐부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00611
일반 절차 C에 따라, 1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴(70.0 mg, 0.5 mmol)과 4-페닐부탄-1-아민(75.0 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(40.2 mg, 25.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 3.51 (bs, 2H), 2.65 (bs, 2H), 1.72 (bs, 4H). LC-MS m/z: 319.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.41분.
실시예 131 - 4-시아노- N -(3-페녹시프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00612
일반 절차 C에 따라, 1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴(70.0 mg, 0.5 mmol)과 3-페녹시프로판-1-아민(75.0 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(22.4 mg, 14.0%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 4.23 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H). LC-MS m/z: 321.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.98%; tR = 7.85분.
실시예 132 - N -(4-시클로프로필부틸)-6-메톡시-4-(피페리딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00613
EtOH/H2O(20 mL, 2/1) 중 2-브로모-4-메톡시-6-니트로아닐린(984 mg, 4.0 mmol), Zn(1.04 g, 16 mmol) 및 NH4Cl(1.0 g, 16 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 3-브로모-5-메톡시벤젠-1,2-디아민(900 mg)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 217.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 82%; tR = 0.74분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-브로모-5-메톡시벤젠-1,2-디아민(864 mg, 4.0 mmol)을 사용하여, 미정제 4-브로모-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(510 mg)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 227.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 59%; tR = 0.67분.
THF(15 mL) 중 4-브로모-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(565 mg, 2.5 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH(200 mg, 5.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, PMBCl(515 mg, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음물(20 mL)에 부었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 추출하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 4-브로모-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(700 mg, 97%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 347.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 92.1%; tR = 1.76분.
일반 절차 H에 따라, 4-브로모-6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(350 mg, 1 mmol)과 모르폴린(522 mg, 6 mmol)을 사용하여, 6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-4-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(350 mg, 99%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 352.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 96.1%; tR = 1.90분.
TFA(5 mL) 중 6-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-4-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(350 mg, 1.0 mmol)의 용액을 마이크로파 하에서 135℃에서 6시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 6-메톡시-4-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(190 mg, 82%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 232.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 92.1%; tR = 1.55분.
일반 절차 C에 따라, 6-메톡시-4-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(116 mg, 0.5 mmol)과 4-시클로프로필부탄-1-아민(56.0 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(13.3 mg, 16.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.68-2.96 (m, 6H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 2H), 1.58-1.51 (m, 4H), 1.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.76-0.65 (m, 1H), 0.42 (ddd, J = 8.0, 5.6, 4.2 Hz, 2H), 0.06-0.00 (m, 2H). LC-MS m/z: 371.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.82%; tR = 7.70분.
실시예 133a 및 133b - 2-메톡시-6-모르폴리노- N -(4-페닐부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 2-메톡시-5-모르폴리노- N -(4-페닐부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00614
일반 절차 E에 따라, 4-플루오로-1,2-디니트로벤젠(2.18 g, 11.7 mmol)과 모르폴린(1.22 g, 14.0 mmol)을 사용하여, 미정제 4-(3,4-디니트로페닐)모르폴린(2.9 g)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 254.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 70.67%; tR = 1.88분.
일반 절차 F에 따라, 4-(3,4-디니트로페닐)모르폴린(700 mg, 2.7 mmol)을 사용하여, 4-모르폴리노벤젠-1,2-디아민(650 mg, 99%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 194.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 86.08%; tR = 0.75분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 4-모르폴리노벤젠-1,2-디아민(650 mg, 3.4 mmol)을 사용하여, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(50 mg, 6.4%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 234.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 97.41%; tR = 0.51분.
일반 절차 B에 따라, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(50 mg, 0.21 mmol)과 4-페닐부탄-1-아민(31.3 mg, 0.21 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-6-모르폴리노-N-(4-페닐부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(29.5 mg, 8.4%)와 2-메톡시-5-모르폴리노-N-(4-페닐부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(69.6 mg, 19.8%)를 백색 고체로 수득하였다.
2-메톡시-6-모르폴리노- N -(4-페닐부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.96-3.92 (m, 4H), 3.47 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21-3.13 (m, 4H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.79-1.73 (m, 4H). LC-MS m/z: 409.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.0%; tR = 7.67분.
2-메톡시-5-모르폴리노- N -(4-페닐부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.47 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23-3.19 (m, 4H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.77-1.67 (m, 4H). LC-MS m/z: 409.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.0%; tR = 7.66분.
실시예 134a 및 134b - 2-메톡시-6-모르폴리노- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 2-메톡시-5-모르폴리노- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00615
일반 절차 C에 따라, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(100 mg, 0.43 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(58 mg, 0.43 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-6-모르폴리노-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(9.3 mg, 5.5%)와 2-메톡시-5-모르폴리노-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(35 mg, 20.7%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
2-메톡시-6-모르폴리노- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 3H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H), 4.29 (s, 3H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.49 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.20-3.17 (m, 4H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 (p, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 395.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.94%; tR = 8.00분.
2-메톡시-5-모르폴리노- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 3H), 7.00 (bs, 1H), 6.93 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.95-3.90 (m, 4H), 3.48 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.21-3.18 (m, 4H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 (p, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 395.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.29분.
실시예 135a 및 135b - N -(4-(3-( tert -부틸)-1 H -피라졸-1-일)부틸)-2-메톡시-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-카르복사미드 및 N -(4-(3-( tert -부틸)-1 H -피라졸-1-일)부틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00616
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(100 mg, 0.67 mmol)과 4-(3-(tert-부틸)-1H-피라졸-1-일)부탄-1-아민(196 mg, 1.00 mmol)을 사용하여, N-(4-(3-(tert-부틸)-1H-피라졸-1-일)부틸)-2-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카르복사미드(5.0 mg, 2.0%)를 투명한 오일로 수득하고, N-(4-(3-(tert-부틸)-1H-피라졸-1-일)부틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카르복사미드(2.0 mg, 0.81%)를 황색 고체로 수득하였다.
N -(4-(3-( tert -부틸)-1 H -피라졸-1-일)부틸)-2-메톡시-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.29 (s, 9H). LC-MS m/z: 371.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 8.57분.
N -(4-(3-( tert -부틸)-1 H -피라졸-1-일)부틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.93 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.25 (s, 9H). LC-MS m/z: 370.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.5%; tR = 8.86분.
실시예 136 - 6-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -(4-페닐부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00617
EtOH/H2O(10 mL/5 mL) 중 2-브로모-4-메톡시-6-니트로벤젠아민(1.0 g, 4.0 mmol), Zn(1.05 g, 16 mmol) 및 NH4Cl(870 mg, 16 mmol)의 현탁액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 농축시켜 미정제 3-브로모-5-메톡시벤젠-1,2-디아민(1.0 g, 80%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 217 [M+H]+. 순도(214 nm): 70%; tR = 1.73분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-브로모-5-메톡시벤젠-1,2-디아민(1.0 g, 4.63 mmol)을 사용하여, 미정제 4-브로모-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(700 mg, 86%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 227 [M+H]+. 순도(214 nm): 90%; tR = 1.40분.
일반 절차 A에 따라, 4-브로모-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(600 mg, 2.65 mmol)과 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(691 mg, 3.1 mmol)을 사용하여, 6-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 62%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 244 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 1.33분.
MeOH(10 mL) 중 6-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 1.65 mmol)과 PdOH(100 mg)의 혼합물을 H2 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 6-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 98%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 246 [M+H]+. 순도(214 nm): 90%; tR = 1.29분.
일반 절차 C에 따라, 6-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.8 mmol)과 4-페닐부탄-1-아민(120 mg, 0.8 mmol)을 사용하여 표제 화합물(24.6 mg, 7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.43 (bs, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 3H), 2.78-2.60 (m, 7H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.75 (bs, 4H). LC-MS m/z: 421.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 5.56분.
실시예 137 - 4-모르폴리노- N -(4-페닐부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00618
일반 절차 C에 따라, 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)모르폴린(102 mg, 0.5 mmol)과 4-페닐부탄-1-아민(75.0 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(41.5 mg, 21.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 6.88-6.61 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.01-3.95 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 6H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.79-1.68 (m, 4H). LC-MS m/z: 379.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 94%; tR = 8.77분.
실시예 138 - 4-시아노-2-메톡시- N -(4-페닐부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00619
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴(100 mg, 0.57 mmol)과 4-페닐부탄-1-아민(76.5 mg, 0.51 mmol)을 사용하여 표제 화합물(61.0 mg, 30.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32-7.15 (m, 6H), 6.96-6.88 (m, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.47 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.74-1.71 (m, 4H). LC-MS m/z: 349.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 9.21분.
실시예 139 - 4-시아노- N -((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2-메톡시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00620
일반 절차 F에 따라, 3-아미노-2-니트로벤조니트릴(1.0 g, 6.1 mmol)을 사용하여, 미정제 2,3-디아미노벤조니트릴(1.0 g, 98%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 134 [M+H]+. 순도(214 nm): 81%; tR = 1.53분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 2,3-디아미노벤조니트릴(1.0 g, 7.5 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴(800 mg, 61.6%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 174 [M+H]+. 순도(254 nm): 95%; tR = 1.6분.
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴(123 mg, 0.71 mmol)과 (4,4-디플루오로시클로헥실)메탄아민(95.5 mg, 0.64 mmol)을 사용하여 표제 화합물(78.1 mg, 31.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.43 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.92-1.61 (m, 5H), 1.43-1.37 (m, 2H). LC-MS m/z: 349.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.73%; tR = 9.26분.
실시예 140 - 4-시아노-2-메톡시- N -(4-메틸펜트-2-이닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00621
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴(100 mg, 0.58 mmol)과 4-메틸펜트-2-인-1-아민 히드로클로라이드(67.33 mg, 0.69 mmol)를 사용하여 표제 화합물(75.8 mg, 46.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.44 (s, 3H), 4.22 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 2H), 2.59 (dq, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LC-MS m/z: 297.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 6.31분.
실시예 141 - N -(3-시클로프로필프로필)-4-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00622
일반 절차 C에 따라, 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)모르폴린(102 mg, 0.5 mmol)과 3-시클로프로필프로판-1-아민(66.0 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(29.6 mg, 18.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.77-6.73 (m, 1H), 5.77 (bs, 1H), 3.99 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.60-3.53 (m, 6H), 1.84 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.79-0.73 (m, 1H), 0.50-0.47 (m, 2H), 0.10-0.01 (m, 2H). LC-MS m/z: 329.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.19분.
실시예 142 - 4-모르폴리노- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00623
일반 절차 C에 따라, 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)모르폴린(102 mg, 0.5 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(67.5 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(33.3 mg, 18.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.34-7.21 (m, 7H), 6.73 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.99-3.95 (m, 4H), 3.59-3.49 (m, 6H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 (p, J = 7.5 Hz, 2H). LC-MS m/z: 365.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.37분.
실시예 143 - 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00624
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(3.0 g, 19.8 mmol)과 4,4-디플루오로피페리딘(6.23 g, 39.7 mmol)을 사용하여, 3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-니트로아닐린(2.5 g, 50.0%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 258.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 90%; tR = 1.48분.
일반 절차 F에 따라, 3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-니트로아닐린(2.5 g, 9.72 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(1.8 g, 81.1%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 228.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 90%; tR = 1.76분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(400 mg, 1.76 mmol)을 사용하여, 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 96%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 238.0 [M+H]+. 순도(254 nm): 67%; tR = 1.70분.
일반 절차 C에 따라, 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.84 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(110 mg, 1.27 mmol)을 사용하여 표제 화합물(84.5 mg, 29%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.54 (dd, J = 14.7, 5.9 Hz, 2H), 2.27-2.16 (m, 4H), 1.72 (dq, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.62 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 351.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 9.79분.
실시예 144 - 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)- N -이소펜틸-2-메톡시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00625
일반 절차 C에 따라, 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(300 mg, 1.12 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(131.8 mg, 1.69 mmol)을 사용하여 표제 화합물(54.7 mg, 12.7%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 4H), 1.75-1.61 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 381.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 10.38분.
실시예 145 - N -이소펜틸-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00626
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(1.0 g, 6.41 mmol)과 1-메틸피페라진(1.6 g, 16.03 mmol)을 사용하여, 3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(1.3 g, 87%)을 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 237.1 [M+H]+. 순도(254 nm): 99%; tR = 1.60분.
일반 절차 E에 따라, 3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(1.3 g, 5.51 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(1.0 g, 88%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 207.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 96%; tR = 1.29분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(750 mg, 3.64 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(210 mg, 23%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 247.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 1.30분.
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.81 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(106 mg, 1.22 mmol)을 사용하여 표제 화합물(16.8 mg, 6%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.47-3.40 (m, 6H), 2.68 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.69 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 360.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 5.90분.
실시예 146 - N -이소펜틸-2-메톡시-4-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00627
일반 절차 C에 따라, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)모르폴린(300 mg, 1.28 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(168 mg, 1.93 mmol)을 사용하여 표제 화합물(145 mg, 34.6%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.97 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.51-3.39 (m, 6H), 1.69 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.58-1.52 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 347.10 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.29%; tR = 9.24분.
실시예 147 - 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00628
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(1.5 g, 9.6 mmol)과 1-시클로프로필 피페라진(484 g, 3.84 mmol)을 사용하여, 3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(1.2 g)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 263.7 [M+H]+.
일반 절차 F에 따라, 3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(1.2 g, 4.6 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(1.1 g)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 233.7 [M+H]+.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(1.1 g, 4.6 mmol)을 사용하여, 미정제 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(700 mg)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 243.7 [M+H]+. 순도(214 nm)
일반 절차 C에 따라, 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.8 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(84 mg, 0.96 mmol)을 사용하여 표제 화합물(65.4 mg, 22.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 12.0, 7.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.61-3.52 (m, 6H), 3.13-2.98 (m, 4H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.72 (dq, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.59 (dd, J = 14.8, 7.0 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.68-0.55 (m, 4H). LC-MS m/z: 356.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.35%; tR = 6.60분.
실시예 148 - N -시클로헥실-4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00629
일반 절차 C에 따라, 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.8 mmol)과 시클로헥산아민(95 mg, 0.96 mmol)을 사용하여 표제 화합물(87.1 mg, 28.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.75 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.54 (bs, 5H), 2.99 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.12 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.80 (bs 2H), 1.56-1.23 (m, 6H), 0.65-0.54 (m, 4H). LC-MS m/z: 368.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 6.61분.
실시예 149 - N -시클로헥실-4-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00630
일반 절차 C에 따라, 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)모르폴린(100 mg, 0.49 mmol)과 시클로헥산아민(48.8 mg, 0.49 mmol)을 사용하여 표제 화합물(24.2 mg, 15.0%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.32 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 5H), 3.68-3.52 (m, 4H), 2.14 (bs, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.70 (bs, 2H), 1.51-1.23 (m, 4H). LC-MS m/z: 329.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.88분.
실시예 150 - 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00631
일반 절차 C에 따라, 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.8 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(130 mg, 0.96 mmol)을 사용하여 표제 화합물(49.5 mg, 14.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 5H), 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.61-3.50 (m, 6H), 2.98-2.92 (m, 4H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79 (bs, 1H), 0.60-0.53 (m, 4H). LC-MS m/z: 404.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 6.85분.
실시예 151 - N -이소펜틸-4-(피페리딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00632
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(650 mg, 4.16 mmol)과 피페리딘(532 mg, 6.24 mmol)을 사용하여, 2-니트로-3-(피페리딘-1-일)아닐린(660 mg, 66%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 222.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 1.31분.
일반 절차 F에 따라, 2-니트로-3-(피페리딘-1-일)아닐린(660 mg, 2.98 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(피페리딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(580 mg)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 192.3 [M+H]+. 순도(254 nm): 95%; tR = 1.02분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(피페리딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(580 mg, 3.03 mmol)을 사용하여, 미정제 4-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(520 mg)을 회색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 202.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 95%; tR = 1.59분.
일반 절차 C에 따라, 4-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.99 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(87 mg, 0.99 mmol)을 사용하여 표제 화합물(31.1 mg, 10%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.53 (dt, J = 7.5, 5.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.89-1.82 (m, 4H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 315.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.86분.
실시예 152 - 4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00633
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(450 mg, 2.88 mmol)과 (시클로프로필메틸)피페라진(606 mg, 4.32 mmol)을 사용하여, 3-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(850 mg, 96%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 277.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 1.40분.
일반 절차 F에 따라, 3-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(812 mg, 2.938 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(620 mg)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 247.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 94%; tR = 1.45분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(620 mg, 2.52 mmol)을 사용하여, 미정제 4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(620 mg)을 회색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 257.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 97.7%; tR = 1.43분.
일반 절차 C에 따라, 4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.78 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(68 mg, 0.78 mmol)을 사용하여 표제 화합물(72.5 mg, 25.1%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.58 (bs, 4H), 3.53 (dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.71 (7중항, J = 7.2 Hz, 1H), 1.59 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.98-0.91 (m, 1H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.16 (q, J = 5.6 Hz, 2H). LC-MS m/z: 370.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.49%; tR = 6.82분.
실시예 153 - N -이소펜틸-4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00634
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(450 mg, 2.88 mmol)과 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진 히드로클로라이드(834 mg, 3.46 mmol)를 사용하여, 2-니트로-3-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)아닐린(880 mg, 90%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 305.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 93.47%; tR = 1.97분.
일반 절차 F에 따라, 2-니트로-3-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)아닐린(880 mg, 2.892 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(840 mg)을 갈색 반고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 275.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 91.2%; tR = 1.75분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(840 mg, 3.06 mmol)을 사용하여, 미정제 4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(810 mg)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 285.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 97.95%; tR = 1.70분.
일반 절차 C에 따라, 4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.703 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(61 mg, 0.703 mmol)을 사용하여 표제 화합물(37.4 mg, 13.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 5.9, 4.8 Hz, 2H), 6.78-6.72 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.62-3.53 (m, 6H), 3.07 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.01-2.94 (m, 4H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 398.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.27%; tR = 8.29분.
실시예 154 - N -이소펜틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00635
MeOH(10 mL) 중 4-(피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(500 mg, 2.48 mmol)의 용액에, 옥세탄-3-온(215 mg, 2.98 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 NaBH3CN(460 mg, 7.44 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 EA(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(460 mg, 72%)을 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 259.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 98.54%; tR = 1.42분.
일반 절차 C에 따라, 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.78 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(68 mg, 0.78 mmol)을 사용하여 표제 화합물(54.3 mg, 18.9%)을 흑색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 5.7, 3.1 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.85-4.64 (m, 4H), 4.78-4.62 (m, 4H), 3.68-3.57 (m, 5H), 3.55 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.69-2.62 (m, 4H), 1.74 (sep, J = 6.7 Hz, 1H), 1.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 372.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.0%; tR = 6.42분.
실시예 155 - N -이소펜틸-4-(4-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00636
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(720 mg, 4.61 mmol)과 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진(922 mg, 3.84 mmol)을 사용하여, 2-니트로-3-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)아닐린(886 mg, 78.4%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 307.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 93.97%; tR = 1.20분.
일반 절차 F에 따라, 2-니트로-3-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)아닐린(886 mg, 2.9 mmol)을 사용하여, 3-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(402 mg, 50.31%)을 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 277.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 95.9%; tR = 1.45분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(402 mg, 1.46 mmol)을 사용하여, 4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(320 mg, 77%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 287.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 76.54%; tR = 1.44분.
일반 절차 C에 따라, 4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(132 mg, 0.46 mmol)과 이소부틸아민(45 mg, 0.46 mmol)을 사용하여 표제 화합물(46.2 mg, 22.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.71 (bs, 4H), 3.57-3.40 (m, 4H), 3.25 (bs, 4H), 3.07 (s, 1H), 1.98 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LC-MS m/z: 400.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.55분.
실시예 156 - 4-(4-(이미다조[1,5- a ]피리딘-5-일)피페라진-1-일)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00637
NMP(4 mL) 중 5-브로모이미다조[1,5-a]피리딘(400 mg, 2.04 mmol) 및 피페라진(900 mg, 10.2 mmol)의 용액에, EtN(i-Pr)2(800 mg, 6.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조건 하에서 200℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=20/1)로 정제하여 5-(피페라진-1-일)이미다조[1,5-a]피리딘(300 mg, 71.4%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 203.1 [M+H]+. 순도(214 nm): >99%; tR = 1.37분.
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(234 mg, 1.5 mmol)과 5-(피페라진-1-일)이미다조[1,5-a]피리딘(300 mg, 1.5 mmol)을 사용하여, 3-(4-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(300 mg, 59.8%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 339.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 82.89%; tR = 1.65분.
일반 절차 F에 따라, 3-(4-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(300 mg, 0.88 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(4-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(100 mg, 35.4%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 309.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 55%; tR = 1.57분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(4-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(100 mg, 0.32 mmol)을 사용하여, 4-(4-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 97%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 319.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 80%; tR = 1.50분.
일반 절차 C에 따라, 4-(4-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(90 mg, 0.28 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(25 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 표제 화합물(2.8 mg, 2.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.85-6.76 (m, 2H), 6.16 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.77 (bs, 4H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.64 (bs, 2H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 432.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.36%; tR = 8.42분.
실시예 157 - N -이소펜틸-4-(4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00638
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(295 mg, 1.89 mmol)과 tert-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(400 mg, 1.89 mmol)를 사용하여, tert-부틸 7-(3-아미노-2-니트로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(500 mg, 76.1%)를 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 349.2 [M+H]+. 순도(254 nm):100.0%; tR = 2.03분.
일반 절차 F에 따라, tert-부틸 7-(3-아미노-2-니트로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(500 mg, 1.44 mmol)를 사용하여, tert-부틸 7-(2,3-디아미노페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(400 mg, 87.5%)를 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 319.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.65%; tR = 1.77분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, tert-부틸 7-(2,3-디아미노페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(400 mg, 1.26 mmol)를 사용하여, 4-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸(280 mg, 98%)를 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 229.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 91.75%; tR = 1.42분.
MeOH(10 mL) 중 4-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸(280 mg, 1.23 mmol)의 용액에, HCHO(44 mg, 1.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 NaBH3CN(232 mg, 3.69 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후처리하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 4-(4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸(180 mg, 60.6%)을 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 243.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 100%; tR = 1.34분.
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸(180 mg, 0.74 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(65 mg, 0.74 mmol)을 사용하여 표제 화합물(45.6 mg, 17.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.01 (bs, 1H), 3.65 (bs, 2H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.30 (bs, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.74 (7중항, J = 6.6 Hz, 1H), 1.61 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.05 (s, 2H), 1.01 (q, J = 6.5 Hz, 6H), 0.80 (s, 2H). LC-MS m/z: 356.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 5.19분.
실시예 158 - 4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1 H )-일)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00639
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(468 mg, 3.0 mmol)과 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진(378 mg, 3 mmol)을 사용하여, 3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-2-니트로아닐린(350 mg)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 263.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 83.4%; tR = 1.62분.
일반 절차 F에 따라, 3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-2-니트로아닐린(262 mg, 1.0 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)벤젠-1,2-디아민(232 mg)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 233.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 94.4%; tR = 1.38분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)벤젠-1,2-디아민(232 mg, 1.0 mmol)을 사용하여, 미정제 4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 243.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 79.4%; tR = 1.41분.
일반 절차 C에 따라, 4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸(121 mg, 0.5 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(51.0 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(86.9 mg, 48.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.05 (bs, 2H), 3.60-3.28 (m, 5H), 3.25-2.98 (m, 3H), 2.75 (bs, 1H), 2.25-1.84 (m, 4H), 1.80-1.63 (m, 1H), 1.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z: 356.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.77%; tR = 6.66분.
실시예 159 - N -이소펜틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00640
일반 절차 E에 따라, 2-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄(600 mg, 5.36 mmol)과 3-플루오로-2-니트로아닐린(836 mg, 5.36 mmol)을 사용하여, 3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-니트로아닐린(700 mg, 52.6%)을 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 249.2 [M+H]+. 순도(214 nm): >99%; tR = 1.39분.
일반 절차 F에 따라, 3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-니트로아닐린(700 mg, 2.82 mmol)을 사용하여, 3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤젠-1,2-디아민(650 mg, >99%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 219.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 89.33%; tR = 0.66분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤젠-1,2-디아민(650 mg, 2.98 mmol)을 사용하여, 4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 58.9%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 229.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 88.04%; tR = 1.26분.
일반 절차 C에 따라, 4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.88 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(76.3 mg, 0.88 mmol)을 사용하여 표제 화합물(89.7 mg, 30%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.87 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z: 342.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 6.07분.
실시예 160 - N -이소펜틸-4-(6-메틸-3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00641
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(468 mg, 3.0 mmol)과 6-메틸-3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄(438 mg, 3 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(6-메틸-3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-2-니트로아닐린(250 mg)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 249.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 86.4%; tR = 1.66분.
일반 절차 F에 따라, 3-(6-메틸-3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-2-니트로아닐린(248 mg, 1.0 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(6-메틸-3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일)벤젠-1,2-디아민(220 mg)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 219.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 86.4%; tR = 1.33분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(6-메틸-3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일)벤젠-1,2-디아민(218 mg, 1.0 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-메틸-3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄(200 mg)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 229.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 76.4%; tR = 1.27분.
일반 절차 C에 따라, 3-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-메틸-3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄(114 mg, 0.5 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(51.0 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(12.4 mg, 7.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (bs 1H), 6.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.77 (bs, 2H), 3.75 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.91 (bs, 1H), 2.46-2.39 (m, 4H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.60 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.2 Hz, 6H). LC-MS m/z: 342.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.28%; tR = 5.20분.
실시예 161 - N -이소펜틸-4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00642
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(552 mg, 3.5 mmol)과 8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄(605 mg, 3.5 mmol)을 사용하여, 3-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-니트로아닐린(734 mg, 78.9%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 263.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 31.55%; tR = 1.41분.
일반 절차 F에 따라, 3-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-니트로아닐린(734 mg, 2.8 mmol)을 사용하여, 3-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤젠-1,2-디아민(404 mg, 61.9%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 233.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 99.81%; tR = 0.82분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤젠-1,2-디아민(404 mg, 1.74 mmol)을 사용하여, 4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(412 mg, 97.6%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 243.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 98.51%; tR = 1.33분.
일반 절차 C에 따라, 4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(242 mg, 1 mmol)과 이소부틸아민(87 mg, 1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(122.2 mg, 34.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 14.7, 5.9 Hz, 2H), 3.34 (bs, 2H), 3.21 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 4H), 1.74 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 1.59 (dd, J = 14.8, 7.1 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 356.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.5%; tR = 6.72분.
실시예 162 - N -이소펜틸-4-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00643
1,4-디옥산(10 mL) 중 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(543 mg, 1.67 mmol)의 용액에, K2CO3(461 g, 3.34 mmol), CuI(20 mg, 0.17 mmol) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 tert-부틸-3-옥소-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(854 mg, 88.5%)를 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 447.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 77.99%; tR = 1.90분.
MeOH(5 mL) 중 tert-부틸 3-옥소-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(854 mg, 1.91 mmol)의 용액에, 1,4-디옥산 HCl(10 ml) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-2-온(500 mg, 75.4%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 347.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 90.31%; tR = 1.48분.
MeOH(10 mL) 중 1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-2-온(500 g, 1.44 mmol)의 용액에, 37% CH2O(166 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, NaBH3CN(272 mg, 4.32 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 4-메틸-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-2-온(379 mg, 72.9%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 361.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 75.52%; tR = 1.66분.
TBAF 중 4-메틸-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-2-온(379 mg, 1.05 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-4-메틸피페라진-2-온(230 mg, 67.9%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 231.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 71.45%; tR = 1.07분.
일반 절차 C에 따라, 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-4-메틸피페라진-2-온(230 mg, 1 mmol)과 이소부틸아민(87 mg, 1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(19.9 mg, 5.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88 (bs, 2H), 3.56 (bs, 2H), 3.23 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 2H), 3.08 (bs, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.45 (q, J =7.6 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z: 326.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm):100%; tR = 6.10분.
실시예 163 - N -이소펜틸-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00644
일반 절차 E에 따라, 1-메틸피페라진-2-온(1.0 g, 8.8 mmol)과 3-플루오로-2-니트로아닐린(1.4 g, 8.8 mmol)을 사용하여, 4-(3-아미노-2-니트로페닐)-1-메틸피페라진-2-온(361 mg, 16.4%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 251.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 28.05%; tR = 1.34분.
일반 절차 F에 따라, 4-(3-아미노-2-니트로페닐)-1-메틸피페라진-2-온(361 mg, 1.4 mmol)을 사용하여, 4-(2,3-디아미노페닐)-1-메틸피페라진-2-온(307 mg, 96.5%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 233.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 67.77%; tR = 1.20분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 4-(2,3-디아미노페닐)-1-메틸피페라진-2-온(307 mg, 1.4 mmol)을 사용하여, 미정제 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-메틸피페라진-2-온(335 mg, 80.5%)을 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 231.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 77.59%; tR = 1.21분.
일반 절차 C에 따라, 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-메틸피페라진-2-온(335 mg, 1 mmol)과 이소부틸아민(87 mg, 1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(119.2 mg, 23.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62-3.53 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.60 (dd, J = 14.8, 7.1 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 344.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.80분.
실시예 164 - N -이소펜틸-4-(2-(트리플루오로메틸)아지리딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00645
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-니트로벤젠-1,2-디아민(1.0 g, 6.53 mmol)을 사용하여, 4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸(900 mg, 90.1%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 164.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 99.0%; tR = 1.31분.
4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸(500 mg, 3.06 mmol)의 용액에, NaH(245 mg, 6.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 ℃에서 30분 동안 교반한 후, SEMCl(763 mg, 4.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 서서히 첨가한 후, EA(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(20 mL x 3)과 염수(50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 정제하여 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 11.0%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 294.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 95%; tR = 2.01분.
일반 절차 F에 따라, 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.34 mmol)을 사용하여, 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민(70 mg, 78.6%)을 흑색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 264.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 97%; tR = 1.74분.
DCM(2.5 mL) 중 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민(70 mg, 0.26 mmol)과 Na2CO3(148 mg, 0.32 mmol)의 현탁액을 실온에서 1분 동안 교반한 후, (4-플루오로페닐)(3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일)요오도늄, 트리플루오로메탄 설포네이트(148 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 정제하여 4-(2-(트리플루오로메틸)아지리딘-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(80 mg, 86.8%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 358.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 90%; tR = 1.49분.
TBAF(4 mL) 중 4-(2-(트리플루오로메틸)아지리딘-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(80 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% EA)로 정제하여 4-(2-(트리플루오로메틸)아지리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(18.0 mg, 36.0%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 228.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 1.45분.
일반 절차 C에 따라, 4-(2-(트리플루오로메틸)아지리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(13 mg, 0.057 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(10 mg, 0.114 mmol)을 사용하여 표제 화합물(13.0 mg, 68.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0 Hz, 0.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.72 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 1.62-1.57 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z: 341.0 [M+H]+. LC-MS m/z: 341.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 9.71분.
실시예 165 - 4-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00646
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(500 mg, 3.21 mmol)과 3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴 히드로클로라이드(719 mg, 5.45 mmol)를 사용하여, 1-(3-아미노-2-니트로페닐)-3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴(700 mg, 94%)을 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 233.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 1.35분.
일반 절차 F에 따라, 1-(3-아미노-2-니트로페닐)-3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴(700 mg, 3.02 mmol)을 사용하여, 1-(2,3-디아미노페닐)-3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴(600 mg, 98%)을 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 203.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 95%; tR = 1.23분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 1-(2,3-디아미노페닐)-3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴(600 mg, 2.97 mmol)을 사용하여, 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴(570 mg, 91%)을 자색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 213.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 91%; tR = 1.57분.
일반 절차 C에 따라, 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴(180 mg, 0.85 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(110 mg, 1.27 mmol)을 사용하여 표제 화합물(42.7 mg, 16%)을 황색빛 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.52 (dt, J = 7.5, 5.8 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.71 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 326.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 9.10분.
실시예 166 - 4-((1 R ,4 R )-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00647
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(312 mg, 2.0 mmol)과 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드(270 mg, 2.0 mmol)를 사용하여, 3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-2-니트로아닐린(0.3 g, 63.8%)을 담황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 236.1 [M+H]+.
일반 절차 F에 따라, 3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-2-니트로아닐린(300 mg, 1.28 mmol)을 사용하여, 3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)벤젠-1,2-디아민(300 mg, 100%)을 담황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 206.1 [M+H]+.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)벤젠-1,2-디아민(300 mg, 1.5 mmol)을 사용하여, 미정제 (1S,4S)-5-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄(215 mg, 68.3%)을 담황색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 216.1 [M+H]+.
일반 절차 C에 따라, (1S,4S)-5-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄(215 mg, 1.0 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(78 mg, 1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(33.7 mg, 10.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (bs, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.58 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 329.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.32분.
실시예 167 - 4-((2 S ,6 R )-2,6-디메틸모르폴리노)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00648
일반 절차 H에 따라, 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(1.5 g, 4.59 mmol)과 (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린(791.3 mg, 6.9 mmol)을 사용하여, (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)모르폴린(1.0 g, 27.9%)을 진갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 362.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 46.2%; tR = 1.47분.
THF(50 mL) 중 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)모르폴린(1.0 g, 1.3 mmol)의 용액에, n-BuLi(327.8 mg, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 농축시키고, Prep-HPLC로 정제하여 (2S,6R)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,6-디메틸모르폴린(110 mg, 36.6%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 232.1 [M+H]+. 순도(254 nm): 100.0%; tR = 1.10분.
일반 절차 C에 따라, (2S,6R)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,6-디메틸모르폴린(110.0 mg, 0.5 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(60.9 mg, 0.7 mmol)을 사용하여 표제 화합물(42.0 mg, 28.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 8.50 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.81 (bs, 2H), 2.50 (bs, 2H), 2.37 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.49 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 345.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 77.87%; tR = 8.96분.
실시예 168 - 4-((2 S ,6 S )-2,6-디메틸모르폴리노) -N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00649
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로벤젠아민(1.2 g, 7.7 mmol)과 (2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린(737.2 mg, 6.4 mmol)을 사용하여, 3-((2S,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-니트로벤젠아민(2.3 g, 93.1%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 252.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 78.0%; tR = 1.84분.
일반 절차 F에 따라, 3-((2S,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-니트로벤젠아민(2.3 g, 7.1 mmol)을 사용하여, 3-((2S,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)벤젠-1,2-디아민(1.9 g, 89.6%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 222.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 74%; tR = 1.42분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-((2S,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)벤젠-1,2-디아민(500 mg, 1.7 mmol)을 사용하여, (2S,6S)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,6-디메틸모르폴린(300.0 mg, 76.4%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 232.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 89.1%; tR = 1.60분.
일반 절차 C에 따라, (2S,6S)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,6-디메틸모르폴린(200 mg, 0.9 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(95.7 mg, 1.1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(25.0 mg, 14.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 5.74 (bs, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 4H), 3.27 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 2H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.59 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 345.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.0%; tR = 8.86분.
실시예 169 - ( S )- N -이소펜틸-4-(3-메틸모르폴리노)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00650
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(500 mg, 3.2 mmol)과 (S)-3-메틸모르폴린(486 mg, 4.8 mmol)을 사용하여, (S)-3-(3-메틸모르폴리노)-2-니트로아닐린(410 mg, 27%)을 주황색 반고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 238.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 1.35분.
일반 절차 F에 따라, (S)-3-(3-메틸모르폴리노)-2-니트로아닐린(410 mg, 1.73 mmol)을 사용하여, 미정제 (S)-3-(3-메틸모르폴리노)벤젠-1,2-디아민(400 mg)을 연갈색 반고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 208.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 99%; tR = 0.41분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, (S)-3-(3-메틸모르폴리노)벤젠-1,2-디아민(400 mg, 1.93 mmol)을 사용하여, (S)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-메틸모르폴린(320 mg, 미정제)을 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 218.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 1.34분.
일반 절차 C에 따라, (S)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-메틸모르폴린(200 mg, 0.92 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(80 mg, 0.92 mmol)을 사용하여 표제 화합물(20.6 mg, 6.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.78-6.68 (m, 1H), 5.75 (bs, 1H), 4.74 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.93-3.81 (td, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.60-3.48 (m, 3H), 3.25 (dt, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 1.73 (sept, J = 6.8Hz, 1H), 1.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 331.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 94.61%; tR = 7.32분.
실시예 170 - 4-(2,2-디메틸모르폴리노)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00651
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(670 mg, 4.3 mmol)과 2,2-디메틸모르폴린(500 mg, 4.3 mmol)을 사용하여, 3-(2,2-디메틸모르폴리노)-2-니트로아닐린(900 mg, 82.5%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 252.1 [M+H]+. 순도(254 nm): 71.92%; tR = 1.38분.
일반 절차 F에 따라, 3-(2,2-디메틸모르폴리노)-2-니트로아닐린(900 mg, 3.6 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(2,2-디메틸모르폴리노)벤젠-1,2-디아민(950 mg, 60%)을 흑색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 222.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 58.86%; tR = 1.65분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(2,2-디메틸모르폴리노)벤젠-1,2-디아민(950 mg, 4.3 mmol)을 사용하여, 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,2-디메틸모르폴린(710 mg, 71.1%)을 흑색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 232.1 [M+H]+. 순도(254 nm):100.0%; tR = 1.81분.
일반 절차 B에 따라, 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,2-디메틸모르폴린(200 mg, 0.87 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(76 mg, 0.87 mmol)을 사용하여 표제 화합물(38.9 mg, 9.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 8.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.89-3.74 (m, 2H), 3.30 (bs, 4H), 2.08 (s, 2H), 1.74-1.58 (m, 1H), 1.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 345.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.25%; tR = 9.15분.
실시예 171 - ( S )- N -이소펜틸-4-(2-메틸모르폴리노)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00652
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로벤젠아민(500 mg, 3.2 mmol)과 (S)-2-메틸모르폴린(523 mg, 3.8 mmol)을 사용하여, (S)-3-(2-메틸모르폴리노)-2-니트로벤젠아민(600 mg, 78%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 238 [M+H]+. 순도(254 nm): 89%; tR = 1.78분.
일반 절차 F에 따라, (S)-3-(2-메틸모르폴리노)-2-니트로벤젠아민(600 mg, 2.5 mmol)을 사용하여, (S)-3-(2-메틸모르폴리노)벤젠-1,2-디아민(500 mg, 98%)을 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 208 [M+H]+. 순도(214 nm): 81%; tR = 1.57분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, (S)-3-(2-메틸모르폴리노)벤젠-1,2-디아민(500 mg, 2.9 mmol)을 사용하여, (S)-4-(2-메틸모르폴리노)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 50%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 218 [M+H]+. 순도(254 nm): 70%; tR = 1.52분.
일반 절차 C에 따라, (S)-4-(2-메틸모르폴리노)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 1.84 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(88.8 mg, 1.84 mmol)을 사용하여 표제 화합물(91 mg, 15%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.29 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.74 (bs, 1H), 4.07-3.94 (m, 5H), 3.54 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.61 (bs, 1H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.00 (dd, J = 6.5, 2.2 Hz, 6H). LC-MS m/z: 331.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 8.53분.
실시예 172a 및 172b - ( S )- N -이소펜틸-4-(2-이소프로필모르폴리노)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 ( R )- N -이소펜틸-4-(2-이소프로필모르폴리노)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00653
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(500 mg, 3.2 mmol)과 2-이소프로필모르폴린(496 mg, 3.8 mmol)을 사용하여, 3-(2-이소프로필모르폴리노)-2-니트로아닐린(800 mg, 94%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 266.1 [M+H]+. 순도(214 nm): >91%; tR = 1.57분.
일반 절차 F에 따라, 3-(2-이소프로필모르폴리노)-2-니트로아닐린(800 mg, 3.0 mmol)을 사용하여, 3-(2-이소프로필모르폴리노)벤젠-1,2-디아민(700 mg, 99%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 236.2 [M+H]+. 순도(254 nm): >91%; tR = 1.24분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(2-이소프로필모르폴리노)벤젠-1,2-디아민(700 mg, 2.98 mmol)을 사용하여, 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-이소프로필모르폴린(700 mg, 96%)을 수득하고, 이를 키랄-HPLC로 정제하여 (S)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-이소프로필모르폴린(270.0 mg, 36.8%)과 (R)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-이소프로필모르폴린(290 mg, 39.6%)을 모두 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 246.1 [M+H]+. 순도(254 nm): >99%; tR = 1.52분.
일반 절차 C에 따라, (S)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-이소프로필모르폴린(100 mg, 0.41 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(36 mg, 0.41 mmol)을 사용하여, (S)-N-이소펜틸-4-(2-이소프로필모르폴리노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(26.0 mg, 17.8%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.72 (bs, 1H), 4.18-4.03 (m, 3H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.53 (dt, J = 16.8, 8.5 Hz, 3H), 2.94 (td, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.79 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.75 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.03 (dd, J = 17.7, 6.8 Hz, 6H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS m/z: 359.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.28%; tR = 10.19분.
일반 절차 C에 따라, (R)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-이소프로필모르폴린(100 mg, 0.41 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(36 mg, 0.41 mmol)을 사용하여, (R)-N-이소펜틸-4-(2-이소프로필모르폴리노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(27.4 mg, 18.7%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.31 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.71 (bs, 1H), 4.16- 4.01 (m, 3H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 3H), 2.94 (td, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.79 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.75 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.64-1.48 (m, 2H), 1.01 (dd, J = 17.6, 6.6 Hz, 6H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 359.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.06%; tR = 9.41분.
실시예 173 - N -이소펜틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00654
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(312 mg, 2.0 mmol)과 1,4-옥사제판(202 mg, 2.0 mmol)을 사용하여, 2-니트로-3-(1,4-옥사제판-4-일)아닐린(0.28 g, 59.1%)을 담황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 238.1 [M+H]+.
일반 절차 F에 따라, 2-니트로-3-(1,4-옥사제판-4-일)아닐린(280 mg, 1.18 mmol)을 사용하여, 3-(1,4-옥사제판-4-일)벤젠-1,2-디아민(103 mg, 100%)을 담황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 208.1 [M+H]+.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(1,4-옥사제판-4-일)벤젠-1,2-디아민(103 mg, 0.50 mmol)을 사용하여, 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1,4-옥사제판(86 mg, 80.2%)을 담황색 오일로 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 218.1 [M+H]+.
일반 절차 C에 따라, 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1,4-옥사제판(86 mg, 0.40 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(78 mg, 1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(29.2 mg, 22.3%)을 담황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.21 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (bs, 1H), 4.16 (t, J =4.8 Hz, 2H), 3.95-3.89 (m, 4H), 3.76 (t, J =5.6 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12 (p, J = 6.0 Hz, 2H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.58 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z: 331.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 8.14분.
실시예 174 - ( S )-4-(2-벤질모르폴리노)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00655
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로벤젠아민(500 mg, 3.2 mmol)과 (S)-2-벤질모르폴린(676 mg, 3.8 mmol)을 사용하여, (S)-3-(2-벤질모르폴리노)-2-니트로벤젠아민(600 mg, 60%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 314 [M+H]+. 순도(214 nm): 76%; tR = 1.91분.
일반 절차 F에 따라, (S)-3-(2-벤질모르폴리노)-2-니트로벤젠아민(600 mg, 1.9 mmol)을 사용하여, (S)-3-(2-벤질모르폴리노)벤젠-1,2-디아민(500 mg, 47%)을 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 284 [M+H]+. 순도(214 nm): 50%; tR = 1.88분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, (S)-3-(2-벤질모르폴리노)벤젠-1,2-디아민(500 mg,1.77 mmol)을 사용하여, (S)-4-(2-벤질모르폴리노)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 50%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 294 [M+H]+. 순도(254 nm): 67%; tR = 1.82분.
일반 절차 C에 따라, (S)-4-(2-벤질모르폴리노)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 1.36 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(104.0 mg, 1.2 mmol)을 사용하여 표제 화합물(61 mg, 11%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.36-7.18 (m, 7H), 6.69 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (bs, 1H), 4.17-3.89 (m, 5H), 3.53 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 2H), 3.02-2.80 (m, 3H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.71 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 407 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 9.62분.
실시예 175 - N- 이소펜틸-4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00656
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(400 mg, 2.56 mmol)과 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난(441 mg, 2.56 mmol)을 사용하여, 2-니트로-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)아닐린(400 mg, 59%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 264.0 [M+H]+. 순도(214 nm): >99%; tR = 1.77분.
일반 절차 F에 따라, 2-니트로-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)아닐린(400 mg, 1.5 mmol)을 사용하여, 3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤젠-1,2-디아민(317 mg, 90%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 234.2 [M+H]+. 순도(254 nm): >99%; tR = 0.71분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤젠-1,2-디아민(200 mg, 0.86 mmol)을 사용하여, 7-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난(200 mg, 96%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 244.2 [M+H]+. 순도(254 nm): >88%; tR = 0.77분.
일반 절차 C에 따라, 7-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난(200 mg, 0.82 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(72 mg, 0.82 mmol)을 사용하여 표제 화합물(59.9 mg, 23.7%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 4.8, 3.6 Hz, 1H), 5.74 (bs, 1H), 4.51 (s, 4H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.43 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.13 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.79-1.65 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 357.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.37%; tR = 7.00분.
실시예 176 - N- 이소펜틸-4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00657
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로벤젠아민(500 mg, 3.2 mmol)과 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(376 mg, 3.8 mmol)을 사용하여, 2-니트로-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아닐린(600 mg, 80%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 236[M+H]+. 순도(214 nm): 80%; tR = 1.43분.
일반 절차 F에 따라, 2-니트로-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아닐린(600 mg, 2.52 mmol)을 사용하여, 3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤젠-1,2-디아민(500 mg, 78%)을 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 206 [M+H]+. 순도(214 nm): 96%; tR = 1.34분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤젠-1,2-디아민(100 mg, 0.49 mmol)을 사용하여, 6-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(80 mg, 76%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 216 [M+H]+. 순도(214 nm): 58%; tR = 1.2분.
일반 절차 C에 따라, 6-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(80 mg, 0.37 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(29 mg, 0.34 mmol)을 사용하여 표제 화합물(56 mg, 46%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.23 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (bs, 1H), 4.87 (s, 4H), 4.39 (s, 4H), 3.51 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 2H), 1.72 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 329.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 8.08분.
실시예 177 - N -이소펜틸-4-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00658
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로벤젠아민(500 mg, 3.2 mmol)과 3-메톡시-3-메틸아제티딘(523 mg, 3.8 mmol)을 사용하여, 3-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-니트로벤젠아민(600 mg, 80%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 238 [M+H]+. 순도(214 nm): 97%; tR = 1.78분.
일반 절차 F에 따라, 3-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-니트로벤젠아민(600 mg, 2.52 mmol)을 사용하여, 3-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(560 mg, 95%)을 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 238 [M+H]+. 순도(254 nm): 90%; tR = 0.98분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(560 mg, 2.4 mmol)을 사용하여, 4-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 47%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 218 [M+H]+. 순도(254 nm): 95%; tR = 1.56분.
일반 절차 C에 따라, 4-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(217 mg, 1 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(29 mg, 0.34 mmol)을 사용하여 표제 화합물(18 mg, 5.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (bs, 1H), 4.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.72 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 331 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.34%; tR = 8.82분.
실시예 178 - 6-시아노- N -(3-시클로프로필프로필)-4-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00659
일반 절차 C에 따라, 4-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(115 mg, 0.50 mmol)과 3-시클로프로필프로판-1-아민(101 mg, 0.75 mmol)을 사용하여 표제 화합물(83.6 mg, 47.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.74 (bs, 1H), 3.96 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.59-3.54 (m, 6H), 1.83 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.75-0.71 (m, 1H), 0.51-0.46 (m, 2H), 0.07 (q, J = 4.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 354.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 8.84분.
실시예 179 - 6-시아노- N -이소펜틸-4-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00660
일반 절차 E에 따라, 5-브로모-3-플루오로-2-니트로아닐린(1.0 g, 4.25 mmol)과 모르폴린(0.44 g, 5.10 mmol)을 사용하여, 5-브로모-3-모르폴리노-2-니트로아닐린(1.0 g, 78.7%)을 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 304.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 1.68분.
EtOH(20 mL) 중 5-브로모-3-모르폴리노-2-니트로아닐린(1.0 g, 4.14 mmol), Zn(1.07 g, 16.6 mmol) 및 NH4Cl(1.09 g, 20 mmol)의 현탁액을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시키고, DCM(50 mLx2)으로 추출하고, 물(20 mLx2)과 염수(20 mLx1)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-브로모-3-모르폴리노벤젠-1,2-디아민(910 mg, 97.8%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 274.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 93%; tR = 1.56분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 5-브로모-3-모르폴리노벤젠-1,2-디아민(500 mg, 1.84 mmol)을 사용하여, 4-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)모르폴린(460 mg, 88.9%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 283.9 [M+H]+. 순도(214 nm): 90%; tR = 1.53분.
무수 DMF(5 mL) 중 4-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)모르폴린(460 mg, 1.63 mmol), ZnCN2(861 mg, 7.36 mmol), Pd2(dba)3(298 mg, 0.326 mmol), dppf(903 mg, 0.815 mmol), Zn(32 mg, 0.489 mmol) 및 Zn(OAc)2(89 mg, 0.489 mmol)의 현탁액을 N2 하에 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=6:1)로 정제하여 4-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(520 mg, 64.1%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 229.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 86%; tR = 1.50분.
일반 절차 C에 따라, 4-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(100 mg, 0.44 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(57 mg, 0.66 mmol)을 사용하여 표제 화합물(28.9 mg, 19.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.70 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.97-3.95 (m, 4H), 3.59-3.52 (m, 6H), 1.73 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z: 342.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 9.94분.
실시예 180 - 6-시아노- N -이소펜틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00661
DMF(5 mL) 중 4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(1.0 g, 4.50 mmol)의 용액에, N2 하에 0℃에서 NaH(360 mg, 9.01 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, SEMCl(1.1 g, 6.76 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물(100 mL)에 붓고, EA(25 mLx2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(25 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:2)로 정제하여 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(1.0 g, 63%)을 분홍색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 351.9 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 2.16분.
일반 절차 H에 따라, 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(1 g, 2.92 mmol)과 1-메틸피페라진(437 mg, 4.37 mmol)을 사용하여, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(630 mg, 58%)을 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 372.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 68%; tR = 1.66분.
TFA(3 mL) 중 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(300 mg, 0.81 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:2)로 정제하여 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(100 mg, 51%)을 투명한 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 242.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR =1.30분.
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(100 mg, 0.42 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(54 mg, 0.62 mmol)을 사용하여 표제 화합물(35.9 mg, 25%)을 황색빛 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.64 (bs, 1H), 3.63 (bs, 4H), 3.54 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 2.70 (bs, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 355.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 99%; tR = 5.74분.
실시예 181a 및 181b - N -(4-시클로프로필부틸)-2-메톡시-6-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -(4-시클로프로필부틸)-2-메톡시-5-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00662
일반 절차 C에 따라, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(233 mg, 1.0 mmol)과 4-시클로프로필부탄-1-아민(170 mg, 1.5 mmol)을 사용하여, N-(4-시클로프로필부틸)-2-메톡시-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(3.7 mg, 1.0%)와 N-(4-시클로프로필부틸)-2-메톡시-5-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(27.5 mg, 7.4%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
N -(4-시클로프로필부틸)-2-메톡시-6-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.91 (bs, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 4.30 (s, 3H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 1H), 0.44-0.39 (m, 2H), 0.04-0.00 (m, 2H). LC-MS m/z: 373.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95%; tR = 9.47분.
N -(4-시클로프로필부틸)-2-메톡시-5-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J =9.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J =5.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.42 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.49 (p, J = 8.0 Hz, 2H), 1.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.69-0.62 (m, 1H), 0.04-0.00 (m, 2H), 0.24-0.36 (m, 2H). LC-MS m/z: 373.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 9.41분.
실시예 182 - N -이소펜틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00663
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-브로모벤젠-1,2-디아민(2.0 g, 10.7 mmol)을 사용하여, 미정제 4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸(1.2 g)을 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 198.7 [M+H]-. 순도(214 nm).
일반 절차 A에 따라, 4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸(1.2 g, 6.1 mmol)과 (1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)보론산(1.3 g, 9.2 mmol)을 사용하여, 4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(900 mg)을 수득하였다. LC-MS m/z: 214.7 [M-H]-. 순도(214 nm): 90%.
MeOH(15 mL) 중 4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(900 mg, 4.2 mmol)과 Pd/C(10%)(300 mg)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(550 mg)을 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 216.7 [M+H] +. 순도(214 nm): 90%.
일반 절차 C에 따라, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(300 mg, 1.4 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(139 mg, 1.7 mmol)을 사용하여 표제 화합물(68.6 mg, 15.0%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (bs, 1H), 3.54-3.43 (m, 5H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.25 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.73 (7중항, J = 6.5 Hz, 1H), 1.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 329.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 6.67분.
실시예 183a 및 183b - 2-메톡시-6-모르폴리노- N -(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)-1 H 벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 2-메톡시-5-모르폴리노- N -(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00664
일반 절차 C에 따라, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(100 mg, 0.43 mmol)과 3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로판-1-아민(144 mg, 0.86 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-6-모르폴리노-N-(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(19.1 mg, 10.5%)와 2-메톡시-5-모르폴리노-N-(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(15 mg, 8.2%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
2-메톡시-6-모르폴리노- N -(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)-1 H 벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (bs, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 3H), 3.88 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.42 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 0.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 0.60 (bs, 2H). LC-MS m/z: 427.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.15%; tR = 7.96분.
2-메톡시-5-모르폴리노- N -(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.42 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H), 0.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.60 (bs, 2H). LC-MS m/z: 427.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 7.42분.
실시예 184a 및 184b - 2-메톡시-6-모르폴리노- N -(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 2-메톡시-5-모르폴리노- N -(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00665
일반 절차 C에 따라, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(100 mg, 0.43 mmol)과 4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)부탄-1-아민(156 mg, 0.86 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-6-모르폴리노-N-(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(7.1 mg, 3.8%)와 2-메톡시-5-모르폴리노-N-(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(19.4 mg, 10.3%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
2-메톡시-6-모르폴리노- N -(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.43 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.66-1.54 (m, 6H), 0.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 0.57 (bs, 2H). LC-MS m/z: 441.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 9.49분.
2-메톡시-5-모르폴리노- N -(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (bs, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.43 (dd, J = 12.7, 6.7 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.63-1.53 (m, 6H), 0.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.57 (bs, 2H). LC-MS m/z: 441.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.60%; tR = 7.97분.
실시예 185 - 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)- N -(3,3-디메틸부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00666
일반 절차 C에 따라, 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(240 mg, 1.0 mmol)과 3,3-디메틸부탄-1-아민(121 mg, 1.2 mmol)을 사용하여 표제 화합물(218 mg, 52.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.57-3.50 (m, 6H), 3.00 (bs 4H), 1.83 (bs, 1H), 1.67-1.49 (m, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.65-0.52 (m, 4H). LC-MS m/z: 370.2 [M+H]+. 순도(214 nm): =100%; tR = 6.88분.
실시예 186 - N -(4,4-디메틸펜틸)-4-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00667
일반 절차 C에 따라, 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)모르폴린(200 mg, 0.98 mmol)과 4,4-디메틸펜탄-1-아민(149 mg, 0.98 mmol)을 사용하여 표제 화합물(103.7 mg, 30.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 5.78 (bs, 1H), 4.02-3.97 (m, 4H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.50 (q, J =6.0 Hz, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H), 0.92 (s, 9H). LC-MS m/z: 345.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.99분.
실시예 187 - N -(4-(3-( tert -부틸)-1 H -피라졸-1-일)부틸)-2-메톡시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00668
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(75 mg, 0.51 mmol)과 4-(3-(tert-부틸)-1H-피라졸-1-일)부탄-1-아민(148 mg, 0.76 mmol)을 사용하여 표제 화합물(39.5 mg, 21%)을 투명한 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H), 4.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 13.0, 6.7 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65 (dt, J = 14.9, 7.3 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H). LC-MS m/z: 392.0 [M+Na]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 8.89분.
실시예 188a 및 188b - N -(4-(3-( tert -부틸)-1 H -피라졸-1-일)부틸)-2-메톡시-5-모르폴리노-1 H- 벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -(4-(3-( tert -부틸)-1 H -피라졸-1-일) 부틸)-2-메톡시-6-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00669
일반 절차 C에 따라, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(100 mg, 0.43 mmol)과 4-(3-(tert-부틸)-1H-피라졸-1-일)부탄-1-아민(167 mg, 1.85 mmol)을 사용하여, N-(4-(3-(tert-부틸)-1H-피라졸-1-일)부틸)-2-메톡시-5-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(64.4 mg, 27.6%)와 N-(4-(3-(tert-부틸)-1H-피라졸-1-일)부틸)-2-메톡시-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(44.8 mg, 19.2%)를 모두 투명한 오일로 수득하였다.
N -(4-(3-( tert -부틸)-1 H -피라졸-1-일)부틸)-2-메톡시-5-모르폴리노-1 H- 벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 5.6 Hz,1H), 6.88 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89-3.87 (m, 4H), 3.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17-3.14 (m, 4H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.29 (s, 9H). LC-MS m/z: 477.1 [M+23]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 7.28분.
N -(4-(3-( tert -부틸)-1 H -피라졸-1-일)부틸)-2-메톡시-6-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.88-3.86 (m, 4H), 3.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18-3.16 (m, 4H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.30 (s, 9H). LC-MS m/z: 477.1 [M+23]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 7.27분.
실시예 189a 및 189b - 2-에톡시-5-모르폴리노- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 2-에톡시-6-모르폴리노- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00670
일반 절차 E에 따라, 5-플루오로-2-니트로벤젠아민(6.0 g, 38.5 mmol)과 모르폴린(4.8 g, 46.2 mmol)을 사용하여, 5-모르폴리노-2-니트로벤젠아민(6.7 g, 78.0%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 224.0 [M+H]+. 순도(254 nm): 100.0%; tR = 1.60분.
일반 절차 F에 따라, 5-모르폴리노-2-니트로벤젠아민(6.7 g, 30.0 mmol)을 사용하여, 4-모르폴리노벤젠-1,2-디아민(5.0 g, 86.4%)을 흑색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 194.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 98.2%; tR = 0.80분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 4-모르폴리노벤젠-1,2-디아민(5.0, 25.9 mmol)을 사용하여, 4-(2-에톡시-3H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(4.6 g, 71.4%)을 흑색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 248.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 98.9%; tR = 1.44분.
일반 절차 C에 따라, 4-(2-에톡시-3H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(1.3 g, 5.3 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(864.5 mg, 6.4 mmol)을 사용하여, 2-에톡시-5-모르폴리노-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(32.2 mg, 3.3%)와 2-에톡시-6-모르폴리노-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(30.3 mg, 2.9%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
2-에톡시-5-모르폴리노- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.88 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.73 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98-3.89 (m, 4H), 3.47 (dd, J = 12.8, 6.9 Hz, 2H), 3.22-3.15 (m, 4H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS m/z: 409.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.0%; tR = 8.56분.
2-에톡시-6-모르폴리노- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 3H), 7.09 (bs, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95-3.88 (m, 4H), 3.46 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 2H), 3.23-3.17 (m, 4H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS m/z: 409.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.24%; tR = 7.73분.
실시예 190a 및 190b - 2-(2-메톡시에톡시)-5-모르폴리노 -N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 2-(2-메톡시에톡시)-6-모르폴리노- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00671
일반 절차 H에 따라, 6-브로모-2-(2-메톡시에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸(2.00 g, 7.38 mmol)과 모르폴린(1.28 g, 14.75 mmol)을 사용하여, 2-(2-메톡시에톡시)-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸(0.4 g, 19.9%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 278.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 96%; tR = 1.41분.
일반 절차 C에 따라, 2-(2-메톡시에톡시)-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸(0.20 g, 0.72 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(0.1073 g, 0.79 mmol)을 사용하여, 2-(2-메톡시에톡시)-5-모르폴리노-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(17.1 mg, 5.4%)와 2-(2-메톡시에톡시)-6-모르폴리노-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(100.2 mg, 32.2%)를 백색 고체로 수득하였다.
2-(2-메톡시에톡시)-5-모르폴리노 -N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.17 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.97 (p, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 439.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 8.40분.
2-(2-메톡시에톡시)-6-모르폴리노- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 4H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 4.79-4.77 (m, 2H), 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3-82-3.79 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 5.2 Hz, 2.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.14 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.97 (p, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 439.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 8.46분.
실시예 191 - 2-(2-메톡시에톡시)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00672
NaH(8.45 g, 211 mmol)과 2-메톡시에탄올(38.70 g, 509 mmol)의 혼합물을 0℃에서 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 6-브로모-2-(메틸설포닐)-1H-벤조[d]이미다졸(7.00 g, 25.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 2N HCl(100 mL)로 켄칭하고, DCM(100 mLx3)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 SGC(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 6-브로모-2-(2-메톡시에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸(2.6 g, 37.7%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 273.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 1.67분.
일반 절차 F에 따라, 6-브로모-2-(2-메톡시에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸(0.50 g, 1.84 mmol)을 사용하여, 2-(2-메톡시에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸(0.3 g, 85.7%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 193.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 85%; tR = 1.44분.
일반 절차 C에 따라, 2-(2-메톡시에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸(0.15 g, 0.78 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(0.12 g, 0.86 mmol)을 사용하여 표제 화합물(91.6 mg, 33.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 8H), 4.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.97 (p, J = 8.0 Hz, 2H). LC-MS m/z: 354.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 8.81분.
실시예 192 - 4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00673
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(1.0 g, 6.4 mmol)과 1-메틸피페라진(645 mg, 6.4 mmol)을 사용하여, 3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(1.41 g, 93.2%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 236.27 [M+H]+. 순도(214 nm): 99.5%; tR = 1.57분.
일반 절차 F에 따라, 3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(1.4 g, 5.93 mmol)을 사용하여, 3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(1.2 g, 98%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 206.29 [M+H]+. 순도(214 nm): 94%; tR = 1.29분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(600 mg, 3.66 mmol)을 사용하여, 미정제 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(587 mg, 93.3%)을 흑색 고체로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 216.28 [M+H]+. 순도(214 nm): 99.21%; tR = 1.17분.
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(587 mg, 2.71 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(550 mg, 4.07 mmol)을 사용하여, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(137 mg, 12.7%)를 백색 고체로 수득하고, 이를 MeCN(3 mL)으로 분쇄하였다. 필터 케이크를 수집하여 표제 화합물(29.5 mg, 3.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 5H), 6.74 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 5.69 (t, 1H), 3.62 (bs, 4H), 3.55 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.06 (p, J = 6.0 Hz, 2H). LC-MS m/z: 378.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.38%; tR = 5.46분.
실시예 193 - N -이소부틸-2-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00674
일반 절차 A에 따라, 6-브로모-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(678 mg, 3.0 mmol)과 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(869 mg, 3.9 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(590 mg, 81%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 244.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 87%; tR = 0.86분.
MeOH(8 mL) 중 2-메톡시-6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(243 mg, 1.0 mmol)의 용액에, Pd/C(100 mg, 10%)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 2-메톡시-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(245 mg, 100%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 246.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 82%; tR = 1.19분.
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(98 mg, 0.4 mmol)과 이소부틸아민(29.2 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물(27.4 mg, 20%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (bs, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84-2.81 (m, 6H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.05 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.93 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS m/z: 345.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.96%; tR = 5.76분.
실시예 194 - 2-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00675
일반 절차 E에 따라, 5-플루오로-2-니트로아닐린(2.00 g, 12.82 mmol)과 1-메틸피페라진(2.57 g, 25.64 mmol)을 사용하여, 5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(2.0 g, 66.7%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 237.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97%; tR = 1.56분.
일반 절차 F에 따라, 5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(2.00 g, 8.47 mmol)을 사용하여, 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(2.0 g)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 205.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96%; tR = 0.59분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(1.50 g, 7.28 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(1.5 g, 83.3%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 247.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 99%; tR = 1.57분.
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(0.50 g, 2.03 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(0.30 g, 2.23 mmol)을 사용하여 표제 화합물(60.9 mg, 7.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 3H), 6.96 (bs, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 13.2 Hz, 6.8 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.89 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.99 (p, J = 7.6 Hz, 2H). LC-MS m/z: 408.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >96%; tR = 6.94분.
실시예 195a 및 195b - 2-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 2-메톡시-6-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00676
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 4-브로모벤젠-1,2-디아민(5.0 g, 26.77 mmol)을 사용하여, 6-브로모-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(3.8 g, 62.6%)을 적갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 227.0 [M+H]+. 순도(254 nm): 85%; tR = 1.65분.
일반 절차 A에 따라, 6-브로모-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(2.0 g, 8.81 mmol)과 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(3.93g, 17.62 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(1.61 g, 75.2%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 244.2. [M+H]+. 순도(214 nm): 85%; tR = 1.41분.
EtOH(20 mL) 중 2-메톡시-6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(1.60 g, 6.58 mmol)의 용액에, Pd/C(800 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 농축시켜 2-메톡시-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(1.26 g, 77.9%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 246.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 70%; tR = 1.32분.
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(300 mg, 1.22 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(248 mg, 1.83 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(12.3 mg, 2.5%)와 2-메톡시-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(18.1 mg, 3.6%)를 백색 고체로 수득하였다.
2-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (bs, 1H), 4.28 (ss, 3H), 3.58-3.39 (m, 4H), 2.80-2.61 (m, 7H), 2.24-2.11 (m, 2H), 2.09-1.92 (m, 4H). LC-MS m/z: 407.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 5.72분.
2-메톡시-6-(1-메틸피페리딘-4-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29-7.18 (m, 4H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (bs, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.46 (bs 4H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.65 (bs, 4H), 2.17 (bs, 2H), 2.04-1.96 (m, 4H). LC-MS m/z: 407.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 5.72분.
실시예 196 - 2-메톡시-6-모르폴리노- N -(3-(티아졸-2-일)프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00677
일반 절차 C에 따라, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(0.25 g, 1.07 mmol)과 3-(티아졸-2-일)프로판-1-아민(0.17 g, 1.18 mmol)을 사용하여 표제 화합물(12.5 mg, 3.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.16 (bs, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.89 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.53 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18-3.12 (m, 6H), 2.17 (p, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 402.5 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >99%; tR = 6.44분.
실시예 197 - 4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00678
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(102.3 mg, 0.66 mmol)과 1,2-디메틸피페라진(75 mg, 0.66 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(180 mg, 95%)을 연황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 251.4 [M+H]+. 순도(214 nm): 95%; tR = 1.64분.
일반 절차 F에 따라, 3-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(180 mg, 0.72 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(3,4-디메틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(150 mg, 93%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 221.4 [M+H]+. 순도(214 nm): 93%; tR = 1.28분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(3,4-디메틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(150 mg, 0.68 mmol)을 사용하여, 미정제 4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(180 mg, 90%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 231.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 90%; tR = 1.26분.
일반 절차 C에 따라, 4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(180 mg, 0.78 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(67.9 mg, 0.78 mmol)을 사용하여 표제 화합물(88.4 mg, 8.8%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 2H), 3.47-3.29 (m, 2H), 3.14-2.94 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.72 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.59 (dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 6H).LC-MS m/z: 344.2 [M+H]+. HPLC: 순도(214 nm): 100%; tR = 7.81분.
실시예 198 - 4-(헥사히드로-1 H -피리도[1,2- a ]피라진-2(6 H )-일)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00679
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로벤젠아민(300.0 mg, 1.9 mmol)과 옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(323.1 mg, 2.3 mmol)을 사용하여, 3-(헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)-2-니트로벤젠아민(400.0 mg, 76.3%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 277.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 100.0%; tR = 1.77분.
일반 절차 F에 따라, 3-(헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)-2-니트로벤젠아민(400.0 mg, 1.4 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)벤젠-1,2-디아민(300.0 mg, 84.7%)을 흑색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 247.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 92.6%; tR = 1.51분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)벤젠-1,2-디아민(300.0 mg, 1.2 mmol)을 사용하여, 미정제 2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(240.0 mg, 78.1%)을 흑색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 257.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 100.0%; tR = 1.49분.
일반 절차 B에 따라, 2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(200 mg, 0.8 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(95.7 mg, 1.1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(220.4 mg, 46.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 14.5, 6.1 Hz, 2H), 3.47-3.34 (m, 2H), 3.29 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.4, 10.4 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 28.7, 12.9 Hz, 2H), 1.84-1.65 (m, 4H), 1.58 (dt, J = 16.2, 8.3 Hz, 2H), 1.50-1.40 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 370.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.52%; tR = 5.24분.
실시예 199 - ( R )-4-(헥사히드로피라지노[2,1- c ][1,4]옥사진-8(1 H )-일)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00680
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(250 mg, 1.6 mmol)과 (R)-옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진(300 mg, 1.6 mmol)을 사용하여, 3-(헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-2-니트로아닐린(100 mg, 22%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 279.2[M+H]+. 순도(214 nm): 80%; tR = 1.59분.
일반 절차 F에 따라, 3-(헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-2-니트로아닐린(100 mg, 3.2 mmol)을 사용하여, 3-(헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)벤젠-1,2-디아민(90 mg, 90.0%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 249.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 90%; tR = 0.2분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)벤젠-1,2-디아민(90 mg, 0.36 mmol)을 사용하여, 8-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진(40 mg, 42.7%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 259.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 70%; tR = 1.45분.
일반 절차 C에 따라, 8-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진(40 mg, 0.15 mmol)과 메틸부탄-1-아민(13 mg, 0.15 mmol)을 사용하여 표제 화합물(8.0 mg, 14.5%)을 적색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 6.7 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (bs, 1H), 4.16 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 14.8, 5.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 1H), 1.73 (dq, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 14.7, 7.1 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 372.0[M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >96%; tR = 7.50분.
실시예 200 - 4-(4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00681
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(1.0 g, 6.8 mmol)과 3-(피페라진-1-일)프로판니트릴(800 g, 5.6 mmol)을 사용하여, 3-(4-(2-이소시아노에틸)피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(1.5 g, 97.4%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 276.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 80.72%; tR = 1.51분.
일반 절차 F에 따라, 3-(4-(2-이소시아노에틸)피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(750 mg, 2.7 mmol)을 사용하여, 3-(4-(2-이소시아노에틸)피페라진-1-일)-벤젠-1,2-디아민(659 mg, 85.8%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 246.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 87.67%; tR = 1.31분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(4-(2-이소시아노에틸)피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(659 mg, 2.7 mmol)을 사용하여, 4-(4-(2-이소시아노에틸)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(452 mg, 65.9%)을 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 256.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 1.31분.
일반 절차 C에 따라, 4-(4-(2-이소시아노에틸)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(452 mg, 1.77 mmol)과 이소부틸아민(154 mg, 1.77 mmol)을 사용하여 표제 화합물(76.6 mg, 26.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.61-3.49 (m, 6H), 2.90-2.81 (m, 6H), 2.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.71 (dp, J = 6.6 Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 14.7, 7.1 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 369.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.67분.
실시예 201 - 4-(3-(플루오로메틸)-4-메틸피페라진-1-일)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00682
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(374 mg, 2.4 mmol)과 2-(플루오로메틸)피페라진(275 mg, 2.4 mmol)을 사용하여, 3-(3-(플루오로메틸)피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(196 mg, 33.1%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 255.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 73.12%; tR = 0.33분.
일반 절차 F에 따라, 3-(3-(플루오로메틸)피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(196 mg, 0.77 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(3-(플루오로메틸)피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(202 mg, 95.3%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 225.3 [M+H]+. 순도(214 nm): >70%; tR = 0.31분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(3-(플루오로메틸)피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(202 mg, 0.9 mmol)을 사용하여, 미정제 4-(3-(플루오로메틸)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(128 mg, 60.7%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 235.31 [M+H]+. 순도(254 nm): 100%; tR = 1.26분.
MeOH(10 mL) 중 4-(3-(플루오로메틸)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(128 mg, 0.55 mmol)의 용액에, 37% CH2O(62 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, NaBH3CN(104 mg, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 4-(3-(플루오로메틸)-4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(136 mg, 100%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 249.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 100%; tR = 0.97분.
일반 절차 C에 따라, 4-(3-(플루오로메틸)-4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(136 mg, 0.54 mmol)과 이소부틸아민(48 mg, 0.54 mmol)을 사용하여 표제 화합물(14.0 mg, 7.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 5.75 (bs, 1H), 4.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 28.3, 11.6 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 14.2, 6.2 Hz, 2H), 3.09 (dt, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.01-2.84 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.84-1.67 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 362.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.07분.
실시예 202 - N- 이소펜틸-4-(4-프로필피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00683
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(5.0 g, 32 mmol)과 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(5.0 g, 26.7 mmol)를 사용하여, tert-부틸 4-(3-아미노-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(7 g, 80.9%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 323.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 86.4%; tR = 1.38분.
일반 절차 F에 따라, tert-부틸 4-(3-아미노-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(7 g, 22 mmol)를 사용하여, tert-부틸 4-(2,3-디아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트(5.4 g, 85.3%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 293.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 93.8%; tR = 1.1분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, tert-부틸 4-(2,3-디아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트(5.4 g, 18.5 mmol)를 사용하여, 4-(피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(2.3 g, 61.5%)을 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 203.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 95.03%; tR = 0.81분.
MeOH(10 mL) 중 4-(피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 1.98 mmol)의 용액에, 프로판알(161 mg, 2.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, NaBH3CN(373 mg, 6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 4-(4-프로필피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(467 mg, 96.7%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 243.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 77.58%; tR = 1.38분.
일반 절차 C에 따라, 4-(4-프로필피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(467 mg, 1.91 mmol)과 이소부틸아민(166 mg, 1.91 mmol)을 사용하여 표제 화합물(57.1 mg, 8.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.70 (bs, 4H), 3.54 (dd, J = 14.7, 5.9 Hz, 2H), 3.05 (bs, 4H), 2.88-2.50 (m, 2H), 1.74 (bs, 3H), 1.61 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.05-1.00 (m, 3H), 1.00 (d, J = 7.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 358.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.84분.
실시예 203 - 4-(4-아세틸피페라진-1-일)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00684
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(468 mg, 3.0 mmol)과 1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(384 mg, 3 mmol)을 사용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1) 후, 1-(4-(3-아미노-2-니트로페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온(450 mg)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 265.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 93.4%; tR = 1.44분.
일반 절차 E에 따라, 1-(4-(3-아미노-2-니트로페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온(264 mg, 1.0 mmol)을 사용하여, 미정제 1-(4-(2,3-디아미노페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온(262 mg)을 황색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 235.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 90.4%; tR = 1.32분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 1-(4-(2,3-디아미노페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온(234 mg, 1.0 mmol)을 사용하여, 1-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-온(200 mg)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 245.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 76.4%; tR = 1.30분.
일반 절차 C에 따라, 1-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-온(114 mg, 0.5 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(51.0 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(122.3 mg, 68.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.08 (bs, 1H), 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.45 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.75 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.63-1.47 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 358.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.85분.
실시예 204 - N- 이소펜틸-4-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00685
MeOH(15 mL) 중 4-(피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(500 mg, 2.5 mmol)의 용액에, tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(513 mg, 3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 NaBH3CN(465 mg, 7.5 mmol)을 첨가하고, 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(10 ml)로 켄칭하고, EA(50 mL)로 추출하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(250 mg, 28.3%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 358.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 100.0%; tR = 0.88분.
무수 THF(3 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(250 mg, 0.7 mmol)의 용액에, 0℃에서 LAH(171 mg, 4.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 0℃에서 Na2SO4ㆍH2O를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=4/1)로 정제하여 4-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(30 mg, 15.8%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 272.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 100.0%; tR = 1.16분.
일반 절차 C에 따라, 4-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(30 mg, 0.1 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(17 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 표제 화합물(2.5 mg, 5.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.02 (bs, 1H), 4.16 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.62-3.43 (m, 8H), 3.36 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.66-2.56 (m, 4H), 1.76 (dq, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.62 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 385.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.20분.
실시예 205 - N- 이소펜틸-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-아제티딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00686
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(885 mg, 5.7 mmol)과 1-(아제티딘-3-일)-4-메틸피페라진(1.1 g, 7.1 mmol)을 사용하여, 3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-2-니트로아닐린(300 mg, 14.3%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 292.2 [M+H]+. 순도(254 nm):100.0%; tR = 0.54분.
일반 절차 F에 따라, 3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-2-니트로아닐린(300 mg, 1.0 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-아제티딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(250 mg, 92.9%)을 적색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 262.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 96.94%; tR = 1.34분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(250 mg, 0.96 mmol)을 사용하여, 미정제 4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(240 mg, 92.3%)을 적색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 272.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 78.99%; tR = 1.41분.
일반 절차 C에 따라, 4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(240 mg, 0.89 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(77 mg, 0.89 mmol)을 사용하여 표제 화합물(165.9 mg, 48.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.2 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.73 (bs, 1H), 4.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.42 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.58 (bs, 8H), 2.39 (s, 3H), 1.74 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.62 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 385.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.55분.
실시예 206 - 4-(4-시클로프로필-3-옥소피페라진-1-일)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00687
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(375 mg, 2.4 mmol)과 1-시클로프로필피페라진-2-온(420 mg, 3.0 mmol)을 사용하여, 4-(3-아미노-2-니트로페닐)-1-시클로프로필피페라진-2-온(320 mg, 38.6%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 277.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 83.49%; tR = 1.06분.
일반 절차 F에 따라, 4-(3-아미노-2-니트로페닐)-1-시클로프로필피페라진-2-온(320 mg, 1.0 mmol)을 사용하여, 미정제 1-시클로프로필-4-(2,3-디아미노페닐)피페라진-2-온(250 mg, 87.7%)을 적색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 247.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 73.02%; tR = 0.79분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 1-시클로프로필-4-(2,3-디아미노페닐)피페라진-2-온(250 mg, 1.0 mmol)을 사용하여, 미정제 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-시클로프로필 피페라진-2-온(170 mg, 65.4%)을 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 257.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 68.87%; tR = 0.81분.
일반 절차 C에 따라, 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-시클로프로필피페라진-2-온(170 mg, 0.67 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(58 mg, 0.67 mmol)을 사용하여 표제 화합물(33.9 mg, 13.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.85 (bs, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.60-3.52 (m, 4H), 2.89-2.81 (m, 1H), 1.80-1.54 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.89 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 0.79-0.69 (m, 2H). LC-MS m/z: 370.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.68분.
실시예 207 - N -이소펜틸-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00688
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(500 mg, 3.20 mmol)과 1-이소프로필피페라진 히드로클로라이드(791 mg, 4.80 mmol)를 사용하여, 3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(830 mg, 98%)을 주황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 265.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 1.64분.
일반 절차 F에 따라, 3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(830 mg, 3.14 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(640 mg)을 주황색 고체로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 235.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 97.56%; tR = 1.29분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(640 mg, 2.73 mmol)을 사용하여, 미정제 4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(560 mg)을 연갈색 고체로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 245.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 1.32분.
일반 절차 C에 따라, 4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.82 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(71 mg, 0.82 mmol)을 사용하여 표제 화합물(103.7 mg, 30.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.65-3.52 (m, 6H), 2.89-2.69 (m, 5H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 14.8, 7.1 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 358.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.81분.
실시예 208 - (4-(4-에틸피페라진-1-일)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00689
일반 절차 E에 따라, 1-에틸피페라진(1.3 g, 11.3 mmol)과 3-플루오로-2-니트로아닐린(2.6 g, 17.0 mmol)을 사용하여, 3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(1.2 g)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 251.7 [M+H]+.
일반 절차 F에 따라, 3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(1.2 g, 4.8 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(4-에틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(600 mg)을 백색 고체로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 221.7 [M+H]+.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(4-에틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(600 mg, 2.7 mmol)을 사용하여, 미정제 4-(4-에틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(500 mg)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 231.7 [M+H]+.
일반 절차 C에 따라, 4-(4-에틸피페라진-1-일)-1H-벤조-[d]이미다졸(250 mg, 1.1 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(113 mg, 1.3 mmol)을 사용하여 표제 화합물(72.8 mg, 19.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.79 (bs, 4H), 3.50 (dd, J = 14.7, 5.9 Hz, 2H), 3.30 (bs, 4H), 3.03 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.72 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.61 (dd, J = 14.8, 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LC-MS m/z: 344.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 6.71분.
실시예 209 - N -이소펜틸-4-(6-옥소헥사히드로피롤로[1,2- a ]피라진-2(1 H )-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00690
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(500 mg, 3.20 mmol)과 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온(539 mg, 3.84 mmol)을 사용하여, 2-(3-아미노-2-니트로페닐)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온(410 mg, 46.3%)을 연갈색 반고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 277.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 1.40분.
일반 절차 F에 따라, 2-(3-아미노-2-니트로페닐)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온(410 mg, 1.48 mmol)을 사용하여, 미정제 2-(2,3-디아미노페닐)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온(370 mg)을 회색 고체로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 247.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 94.78%; tR=1.27분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 2-(2,3-디아미노페닐)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온(370 mg, 1.50 mmol)을 사용하여, 미정제 2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온(390 mg)을 연갈색 고체로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 257.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 0.80분.
일반 절차 C에 따라, 2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온(200 mg, 0.78 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(68 mg, 0.78 mmol)을 사용하여 표제 화합물(115.5 mg, 40.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 5.94 (bs, 1H), 4.35 (dd, J = 11.6, 2.1 Hz, 1H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.97 (dtd, J = 10.9, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.61-3.47 (m, 2H), 3.28-3.13 (m, 1H), 2.78 (td, J = 11.9, 3.5 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J = 16.5, 12.2, 7.8 Hz, 3H), 2.36-2.22 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.60 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 370.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.76%; tR = 7.90분.
실시예 210 - 6-시아노- N -이소펜틸-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00691
MeCN(50 mL) 중 4-아미노-3-니트로벤조니트릴(5.0 g, 30.7 mmol) 및 NBS(21.8 g, 122.8 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1)로 정제하여 4-아미노-3-브로모-5-니트로벤조니트릴(5.0 g, 71.0%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 242.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 98%; tR = 1.50분.
EtOH 중 4-아미노-3-브로모-5-니트로벤조니트릴(1.0 g, 4.14 mmol), Zn(1.07 g, 16.4 mmol) 및 NH4Cl(1.09 g, 20.0 mmol)의 현탁액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL)에 붓고, DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mLx1)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3,4-디아미노-5-브로모벤조니트릴(400 mg, 43.7)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 214.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 80%; tR = 1.48분.
일반 절차 G에 따라, 3,4-디아미노-5-브로모벤조니트릴(1.1 g, 5.19 mmol)을 사용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1) 후, 4-브로모-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(1.1 g, 85%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 253.9 [M+H]+. 순도(254 nm): 97%; tR = 1.74분.
DMF(10 mL) 중 4-브로모-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(1.0 g, 3.96 mmol)의 용액에, N2 하에 0℃에서 NaH(371 mg, 7.94 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, SEM-Cl(986 mg, 5.94 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, EA(50 mLx3)로 추출하고, 염수(30 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:2)로 정제하여 4-브로모-2-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(1.1 g, 73.3%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 384.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 2.16분.
일반 절차 H에 따라, 4-브로모-2-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(525 mg, 1.38 mmol)과 1-메틸피페라진(276 mg, 2.76 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(270 mg, 48.8%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 402.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 85%; tR = 1.67분.
TFA(4 mL) 중 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(270 mg, 0.67 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 농축시키고, 메탄올성 NH3(4 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=6:1) 및 Prep-HPLC(MeCN/NH4HCO3)로 정제하여 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(128 mg, 70.0%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 272.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 1.41분.
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴(125 mg, 0.46 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(60 mg, 0.69 mmol)을 사용하여 표제 화합물(16.8 mg, 9.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.89 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H), 3.54 (bs, 4H), 3.44 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (bs, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z: 385.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 7.00분.
실시예 211 - N -이소펜틸-2-메톡시-7-모르폴리노-3 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00692
CH3CN(30 mL) 중 3-니트로피리딘-4-아민(4.0 g, 28.8 mmol)의 혼합물에, NBS(6.2 g, 34.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 진공에서 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH =30:1)로 정제하여 3-브로모-5-니트로피리딘-4-아민(2.7 g, 42.9%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 218.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 95.6%; tR = 0.85분.
모르폴린(20 mL) 중 3-브로모-5-니트로피리딘-4-아민(2.2 g, 10 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공에서 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=30:1)로 정제하여 3-모르폴리노-5-니트로피리딘-4-아민(1.9 g, 84.4%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 225.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 89.7%; tR = 1.54분.
일반 절차 F에 따라, 3-모르폴리노-5-니트로피리딘-4-아민(1.12 g, 5.0 mmol)을 사용하여, 미정제 5-모르폴리노피리딘-3,4-디아민(1.9 g)을 황색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 195.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 76.7%; tR = 0.90분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 5-모르폴리노피리딘-3,4-디아민(1.87 g, 10 mmol)을 사용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1) 후, 4-(2-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일)모르폴린(95 mg)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 235.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 896.7%; tR = 1.36분.
일반 절차 C에 따라, 4-(2-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일)모르폴린(121 mg, 0.5 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(40.0 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(15.2 mg, 8.7%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.49-3.43 (m, 6H), 1.79-1.61 (m, 1H), 1.49 (dt, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z: 348.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.41분.
실시예 212 - 6-플루오로- N -이소펜틸-2-메톡시-4-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00693
일반 절차 E에 따라, 3,5-디플루오로-2-니트로아닐린(522 mg, 3.0 mmol)과 모르폴린(313 mg, 3.6 mmol)을 사용하여, 미정제 5-플루오로-3-모르폴리노-2-니트로아닐린(720 mg, 100%)을 황색 고체로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 242.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 94%; tR = 1.61분.
일반 절차 F에 따라, 5-플루오로-3-모르폴리노-2-니트로아닐린(720 mg, 2.98 mmol)을 사용하여, 5-플루오로-3-모르폴리노벤젠-1,2-디아민(550 mg, 87%)을 황색 고체로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 212.1 [M-H]-. 순도(214 nm): 93%; tR = 1.43분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 5-플루오로-3-모르폴리노벤젠-1,2-디아민(550 mg, 2.6 mmol)을 사용하여, 4-(6-플루오로-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)모르폴린(700 mg, 100%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 252.1 [M-H]-. 순도(254 nm): 57%; tR = 1.55분.
일반 절차 C에 따라, 4-(6-플루오로-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)모르폴린(250 mg, 1.0 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(105 mg, 1.2 mmol)을 사용하여 표제 화합물(28 mg, 23%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.48-3.41 (m, 6H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z: 365.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 11.18분.
실시예 213a 및 213b - 2-메톡시-6-모르폴리노- N -(3-페닐프로필)-1 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-1-카르복사미드 및 2-메톡시-6-모르폴리노- N -(3-페닐프로필)-3 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00694
일반 절차 E에 따라, 2-클로로-5-니트로피리딘-4-아민(5 g, 28.81 mmol)과 모르폴린(3.8 g, 43.213 mmol)을 사용하여, 미정제 2-모르폴리노-5-니트로피리딘-4-아민(10 g)을 연갈색 고체로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 225.1 [M+H]+. 순도(254 nm): 90.2%; tR = 1.59분.
일반 절차 F에 따라, 2-모르폴리노-5-니트로피리딘-4-아민(10 g, 44.60 mmol)을 사용하여, 미정제 6-모르폴리노피리딘-3,4-디아민(8.5 g)을 갈색 고체로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 195.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 91.2%; tR =0.85분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 6-모르폴리노피리딘-3,4-디아민(4.5 g, 23.1 mmol)을 사용하여, 4-(2-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)모르폴린(370 mg, 4%)을 연황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 235.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 99.37%; tR = 1.16분.
일반 절차 C에 따라, 4-(2-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)모르폴린(170 mg, 0.726 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(98 mg, 0.726 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-6-모르폴리노-N-(3-페닐프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-카르복사미드(42.1 mg, 14.7%)와 2-메톡시-6-모르폴리노-N-(3-페닐프로필)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복사미드(35.1 mg, 12.2%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
2-메톡시-6-모르폴리노- N -(3-페닐프로필)-1 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 6.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.46 (q, J = 6.0 Hz, 6H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 (p, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 396.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 6.47분.
2-메톡시-6-모르폴리노- N -(3-페닐프로필)-3 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-3-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 3H), 6.78 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.89 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.51-3.44 (m, 6H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00 (p, J = 7.4 Hz, 2H). LC-MS m/z: 396.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 6.26분.
실시예 214 - 5-플루오로-2-메톡시-6-모르폴리노- N -(4-페닐부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00695
일반 절차 E에 따라, 4,5-디플루오로-2-니트로아닐린(3.0 g, 17.24 mmol)과 모르폴린(2.2 g, 25.86 mmol)을 사용하여, 5-플루오로-4-모르폴리노-2-니트로아닐린(4 g, 96%)을 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 242.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 1.83분.
일반 절차 F에 따라, 5-플루오로-4-모르폴리노-2-니트로아닐린(4 g, 16.60 mmol)을 사용하여, 4-플루오로-5-모르폴리노벤젠-1,2-디아민(1.7 g, 49%)을 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 212.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 89%; tR = 1.09분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 4-플루오로-5-모르폴리노벤젠-1,2-디아민(680 mg, 3.22 mmol)을 사용하여, 4-(6-플루오로-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(600 mg, 74%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 252.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 89%; tR = 1.31분.
일반 절차 C에 따라, 4-(6-플루오로-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(200 mg, 0.80 mmol)과 4-페닐부탄-1-아민(178 mg, 1.20 mmol)을 사용하여 표제 화합물(89.5 mg, 26%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22-7.17 (m, 4H), 6.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.45 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.15-3.04 (m, 4H), 2.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.78-1.64 (m, 4H). LC-MS m/z: 427.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 9.46분.
실시예 215 - 6-플루오로-2-메톡시-5-모르폴리노- N -(4-페닐부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00696
일반 절차 C에 따라, 4-(6-플루오로-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(200 mg, 0.80 mmol)과 4-페닐부탄-1-아민(178 mg, 1.20 mmol)을 사용하여 표제 화합물(49.8 mg, 15%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.44 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 2H), 3.11-3.02 (m, 4H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77-1.64 (m, 4H). LC-MS m/z: 427.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 9.50분.
실시예 216 - N -(3-페닐프로필)-4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00697
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(400 mg, 2.56 mmol)과 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난(441 mg, 2.56 mmol)을 사용하여, 2-니트로-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)아닐린(400 mg, 59%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 264.0 [M+H]+. 순도(214 nm): >99%; tR = 1.77분.
일반 절차 F에 따라, 2-니트로-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)아닐린(400 mg, 1.5 mmol)을 사용하여, 3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤젠-1,2-디아민(317 mg, 90%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 234.2 [M+H]+. 순도(254 nm): >99%; tR = 0.71분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤젠-1,2-디아민(180 mg, 0.77 mmol)을 사용하여, 7-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난(180 mg, 96%)을 황색 고체로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 244.2 [M+H]+. 순도(254 nm): >90%; tR = 1.46분.
일반 절차 C에 따라, 7-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난(90 mg, 0.37 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(50 mg, 0.37 mmol)을 사용하여 표제 화합물(48.3 mg, 32.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.38-7.12 (m, 7H), 6.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.71 (bs, 1H), 4.51 (s, 4H), 3.55 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 2H), 3.44-3.31 (m, 4H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.16-2.13 (m, 4H) 2.08 (p, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 405.0 [M+H]+. 순도(214 nm): >99%; tR = 1.88분.
실시예 217 - N -(4-페닐부틸)-4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00698
일반 절차 C에 따라, 7-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난(90 mg, 0.37 mmol)과 4-페닐부탄-1-아민(55 mg, 0.37 mmol)을 사용하여 표제 화합물(37.8 mg, 24.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.35-7.23 (m, 4H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 6.74 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.51 (s, 4H), 3.52 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44-3.29 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.22-2.04 (m, 4H), 1.74 (d, J = 5.0 Hz, 4H). LC-MS m/z: 419.0 [M+H]+. 순도(214 nm): >99%; tR = 7.61분.
실시예 218 - 4-(4-아세틸피페라진-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00699
일반 절차 C에 따라, 1-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-온(244 mg, 1.0 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(134 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물(164.8 mg, 49.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 3H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.463 (t, J =4.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (p, J = 7.6 Hz, 2H). LC-MS m/z: 406.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.49%; tR = 7.92분.
실시예 219 - 4-((2 S ,6 R )-2,6-디메틸모르폴리노)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00700
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로벤젠아민(400.0 mg, 2.6 mmol)과 (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린(249.2 mg, 2.2 mmol)을 사용하여, 3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-니트로벤젠아민(300.0 mg, 54.3%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 252.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 100.0%; tR = 1.56분.
일반 절차 F에 따라, 3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-니트로벤젠아민(300.0 mg, 1.2 mmol)을 사용하여, 3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)벤젠-1,2-디아민(200.0 mg, 75.4%)을 갈색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 222.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 94.5%; tR = 1.64분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)벤젠-1,2-디아민(200.0 mg, 0.9 mmol)을 사용하여, (2S,6R)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,6-디메틸모르폴린(240.0 mg, 94.7%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 232.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 82.7%; tR = 1.54분.
일반 절차 C에 따라, (2S,6R)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,6-디메틸모르폴린(200 mg, 0.9 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(148.5 mg, 1.1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(277.7 mg, 81.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 (bs, 1H), 4.08-3.97 (m, 4H), 3.56 (dd, J = 13.1, 6.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.06 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 6H). LC-MS m/z: 393.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.97%; tR = 8.97분.
실시예 220 - 4-((1 R ,5 S )-3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00701
일반 절차 E에 따라, (1R,5S)-3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드(1.0 g, 6.67 mmol)와 3-플루오로-2-니트로아닐린(1.0 g, 6.67 mmol)을 사용하여, 3-((1R,5S)-3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-니트로아닐린(917 mg, 62.5%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 250.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 90.24%; tR = 1.71분.
일반 절차 F에 따라, 3-((1R,5S)-3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-니트로아닐린(917 mg, 3.68 mmol)을 사용하여, 3-((1R,5S)-3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤젠-1,2-디아민(1.0 g, 124%)을 황색 고체로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 220.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 83.35%; tR = 1.55분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-((1R,5S)-3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤젠-1,2-디아민(1.0 g, 4.57 mmol)을 사용하여, (1R,5S)-8-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄(1.1 g, 106%)을 황색 고체로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 230.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 86.81%; tR = 1.52분.
일반 절차 C에 따라, (1R,5S)-8-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄(230 mg, 1.0 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(87 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물(152.7 mg, 44.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.72 (bs, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.99 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 2.12-2.07 (m,2H), 1.71 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.61-1.55 (m, 4H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 343.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.03%; tR = 10.05분.
실시예 221 - 4-(8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)- N -이소펜틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00702
일반 절차 F에 따라, 3-(8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-니트로아닐린(300 mg, 1.20 mmol)을 사용하여, 3-(8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤젠-1,2-디아민(300 mg, 100%)을 담황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 220.1. [M+H]+.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-(8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤젠-1,2-디아민(300 mg, 1.37 mmol)을 사용하여, 3-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄(189 mg, 60.3%)을 담황색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 230.1. [M+H]+.
일반 절차 C에 따라, 3-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄(115 mg, 0.5 mmol)과 3-메틸부탄-1-아민(78 mg, 1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(34.8 mg, 10.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60-6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 (bs, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.05 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z: 343.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99.0%; tR = 9.23분.
실시예 222 - 4-(4-아세틸피페라진-1-일)- N -((1-이소부틸시클로프로필)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00703
일반 절차 B에 따라, 1-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-일)에타논(100 mg, 0.4 mmol)과 (1-이소부틸시클로프로필)메탄아민(50 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물(68.8 mg, 25.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.77 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.85 (bs, 1H), 3.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.63-0.43 (m, 4H). LC-MS m/z: 398.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.68분.
실시예 223 - 4-(4-아세틸피페라진-1-일)- N -(5-메틸헥실)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00704
일반 절차 C에 따라, 1-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-온(200 mg, 0.82 mmol)과 5-메틸헥산-1-아민(124 mg, 1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(39.2 mg, 12.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 4H), 3.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.70 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 2H), 1.56 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.42 (ddd, J = 11.9, 11.1, 7.4 Hz, 2H), 1.25 (dd, J = 15.7, 6.9 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS m/z: 386.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.64%; tR = 8.70분.
실시예 224a 및 224b - N -(3-(2,4-디플루오로페닐)프로필)-2-메톡시-6-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -(3-(2,4-디플루오로페닐)프로필)-2-메톡시-5-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00705
일반 절차 C에 따라, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(200 mg, 0.86 mmol)과 3-(2,4-디플루오로페닐)프로판-1-아민(176 mg, 1.03 mmol)을 사용하여, N-(3-(2,4-디플루오로페닐)프로필)-2-메톡시-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(102 mg, 18.4%)와 N-(3-(2,4-디플루오로페닐)프로필)-2-메톡시-5-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(44 mg, 11.9%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
N -(3-(2,4-디플루오로페닐)프로필)-2-메톡시-6-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 15.1, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (b, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.85-6.76 (m, 2H), 4.33 (s, 3H), 3.89 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.44 (dd, J = 13.0, 6.7 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97 (p, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 431.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.50분.
N -(3-(2,4-디플루오로페닐)프로필)-2-메톡시-5-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 15.0, 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.86-6.75 (m, 2H), 4.32 (s, 3H), 3.91 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.44 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.97 (p, J = 7.5 Hz, 2H). LC-MS m/z: 431.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.75분.
실시예 225 - 4-(4-아세틸피페라진-1-일)- N -(4,4,4-트리플루오로부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00706
일반 절차 B에 따라, 1-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-일)에타논(200 mg, 0.82 mmol)과 4,4,4-트리플루오로부탄-1-아민(104 mg, 0.82 mmol)을 사용하여 표제 화합물(129.5 mg, 39.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (bs, 1H), 3.83 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.04 (p, J = 7.5 Hz, 2H). LC-MS m/z: 398.0 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 7.44분.
실시예 226 - 4-((2 R ,6 S )-2,6-디메틸모르폴리노)- N -(4,4,4-트리플루오로부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00707
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로벤젠아민(400.0 mg, 2.6 mmol)과 (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린(249.2 mg, 2.2 mmol)을 사용하여, 3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-니트로벤젠아민(300.0 mg, 54.3%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 252.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 100.0%; tR = 1.85분.
일반 절차 F에 따라, 3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-니트로벤젠아민(300.0 mg, 1.2 mmol)을 사용하여, 3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)벤젠-1,2-디아민(220.0 mg, 82.6%)을 갈색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 222.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 100.0%; tR = 1.64분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)벤젠-1,2-디아민(200.0 mg, 0.9 mmol)을 사용하여, (2S,6R)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,6-디메틸모르폴린(230.0 mg, 99.3%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 232.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 95.2%; tR = 1.58분.
일반 절차 C에 따라, (2S,6R)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,6-디메틸모르폴린(230 mg, 0.9 mmol)과 4,4,4-트리플루오로부탄-1-아민(139.7 mg, 1.1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(33.0 mg, 8.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.98 (bs, 1H), 4.09-3.97 (m, 4H), 3.60 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 2.35-2.16 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LC-MS m/z: 385.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 91.97%; tR = 8.31분.
실시예 227 - N -((1-이소부틸시클로프로필)메틸)-4-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00708
THF(10 mL) 중 시클로프로판카르보니트릴(2.0 g, 30 mmol)의 용액에, -80℃에서 LDA(18 mL, 36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-요오도-2-메틸프로판(11 g, 60 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 켄칭하고, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 1-이소부틸시클로프로판-1-카르보니트릴(4.4 g, 100%)을 황색 고체로 수득하였다.
THF(10 mL) 중 1-이소부틸시클로프로판-1-카르보니트릴(4.4 g, 30 mmol)의 용액에, AlCl3(4 g, 30 mmol)과 LAH/THF(60 ml, 60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Na2SO4ㆍ10H2O로 켄칭하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 (1-이소부틸시클로프로필)메탄아민(2.3 g, 10%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 128.4 [M+H]+. tR = 0.84분.
일반 절차 C에 따라, 1,4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)모르폴린(100 mg, 0.49 mmol)과 (1-이소부틸시클로프로필)메탄아민(80 mg, 0.49 mmol)을 사용하여 표제 화합물(53.3 mg, 30.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.77 (bs, 1H), 4.02-3.98 (m, 4H), 3.57-3.40 (m, 4H), 3.42 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.91 (7중항, J = 6.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.57-0.53 (m, 2H), 0.50-0.46 (m, 2H). LC-MS m/z: 357.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.03분.
실시예 228a 및 228b - N -(3-(푸란-2-일)프로필)-2-메톡시-6-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -(3-(푸란-2-일)프로필)-2-메톡시-5-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00709
일반 절차 B에 따라, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(80 mg, 0.3 mmol)과 3-(푸란-2-일)프로판-1-아민(50 mg, 0.4 mmol)을 사용하여, N-(3-(푸란-2-일)프로필)-2-메톡시-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(29.1 mg, 18.9%)와 N-(3-(푸란-2-일)프로필)-2-메톡시-5-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(23.1 mg, 15.0%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
N -(3-(푸란-2-일)프로필)-2-메톡시-6-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.94-3.75 (m, 4H), 3.47 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 2H), 3.24-3.03 (m, 4H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01 (p, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 384.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 3.93분.
N -(3-(푸란-2-일)프로필)-2-메톡시-5-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 (bs, 1H), 6.88 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.92-3.87 (m, 4H), 3.47 (dd, J = 13.0, 6.7 Hz, 2H), 3.18-3.14 (m, 4H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (p, J = 7.1 Hz, 2H). LC-MS m/z: 384.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR =3.97분.
실시예 229a 및 229b - N -((1-(시클로프로필메틸)시클로프로필)메틸)-2-메톡시-6-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -((1-(시클로프로필메틸)시클로프로필)메틸)-2-메톡시-5-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00710
일반 절차 C에 따라, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(94 mg, 0.4 mmol)과 3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로판-1-아민(35 mg, 0.4 mmol)을 사용하여, N-((1-(시클로프로필메틸)시클로프로필)메틸)-2-메톡시-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(21.4 mg, 14.1%)와 N-((1-(시클로프로필메틸)시클로프로필)메틸)-2-메톡시-5-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(18.9 mg, 12.3%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
N -((1-(시클로프로필메틸)시클로프로필)메틸)-2-메톡시-6-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (bs, 1H), 6.89 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 4.04-3.75 (m, 4H), 3.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.28-3.01 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.76 (td, J = 11.7, 5.7 Hz, 1H), 0.63-0.48 (m, 6H), 0.07 (q, J = 5.0 Hz, 2H). LC-MS m/z: 385.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.17분.
N -((1-(시클로프로필메틸)시클로프로필)메틸)-2-메톡시-5-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (bs, 1H), 6.92 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.91-3.87 (m, 4H), 3.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.21-3.17 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.76 (td, J = 11.7, 5.7 Hz, 1H), 0.60-0.33 (m, 6H), 0.07 (q, J = 5.0 Hz, 2H). LC-MS m/z: 385.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.15분.
실시예 230a 및 230b - 2-메톡시-6-모르폴리노- N -(2-(2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 2-메톡시-5-모르폴리노- N -(2-(2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00711
일반 절차 C에 따라, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(160 mg, 0.64 mmol)과 2-(2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에탄-1-아민(300 mg, 2 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-6-모르폴리노-N-(2-(2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(11.4 mg, 5.4%)와 2-메톡시-5-모르폴리노-N-(2-(2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(9.4 mg, 4.3%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
2-메톡시-6-모르폴리노- N -(2-(2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.94-3.88 (m, 4H), 3.64-3.52 (m, 2H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.76 (dt, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 1H), 1.10-1.01 (m, 1H), 0.71 (dt, J = 14.3, 6.0 Hz, 1H). LC-MS m/z: 413.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): =100%; tR = 7.21분.
2-메톡시-5-모르폴리노- N -(2-(2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.53 (dt, J = 13.7, 6.7 Hz, 2H), 3.20-3.16 (m, 4H), 1.77 (dt, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 1H), 1.10-1.01 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H). LC-MS m/z: 413.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): =100%; tR = 7.16분.
실시예 231a 및 231b - N -((2-벤질시클로프로필)메틸)-2-메톡시-6-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -((2-벤질시클로프로필)메틸)-2-메톡시-5-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00712
일반 절차 C에 따라, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(100 mg, 0.43 mmol)과 (2-벤질시클로프로필)메탄아민(69.1 mg, 0.43 mmol)을 사용하여, N-((2-벤질시클로프로필)메틸)-2-메톡시-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(35.7 mg, 19.8%)와 N-((2-벤질시클로프로필)메틸)-2-메톡시-5-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(33.8 mg, 18.7%)를 모두 황색 고체로 수득하였다.
N -((2-벤질시클로프로필)메틸)-2-메톡시-6-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 5H), 6.96-6.88 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.42 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 1H), 3.19-3.18 (m, 5H), 2.76 (dd, J = 14.6, 5.8 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 14.6, 7.5 Hz, 1H), 1.04 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 2H), 0.62-0.51 (m, 2H). LC-MS m/z: 420.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.14%; tR = 8.61분.
N -((2-벤질시클로프로필)메틸)-2-메톡시-5-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 5H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 4H), 2.76 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.61-0.54 (m, 2H). LC-MS m/z: 420.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.18%; tR = 8.12분.
실시예 232a 및 232b - N -(3-(6-플루오로피리딘-3-일)프로필)-2-메톡시-6-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 N -(3-(6-플루오로피리딘-3-일)프로필)-2-메톡시-5-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00713
일반 절차 C에 따라, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)모르폴린(100 mg, 0.43 mmol)과 3-(6-플루오로피리딘-3-일)프로판-1-아민(79 mg, 0.51 mmol)을 사용하여, N-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)프로필)-2-메톡시-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(11.3 mg, 8%)와 N-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)프로필)-2-메톡시-5-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(7.7 mg, 6%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
N -(3-(6-플루오로피리딘-3-일)프로필)-2-메톡시-6-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (dt, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 (p, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 414.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.81분.
N -(3-(6-플루오로피리딘-3-일)프로필)-2-메톡시-5-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dt, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.00-6.97 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 8.0, 2.8 Hz, 2H), 4.33 (s, 3H), 3.91 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05 (p, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 414.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.67%; tR = 6.84분.
실시예 233a 및 233b - 2-메톡시-6-모르폴리노- N -(3-(트리플루오로메톡시)프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 2-메톡시-5-모르폴리노- N -(3-(트리플루오로메톡시) 프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00714
일반 절차 C에 따라, 4-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(100 mg, 0.43 mmol)과 3-(트리플루오로메톡시)프로판-1-아민(100 mg, 0.56 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-6-모르폴리노-N-(3-(트리플루오로메톡시)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(33.5 mg, 19.5%)와 2-메톡시-5-모르폴리노-N-(3-(트리플루오로메톡시)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(32.2 mg, 18.6%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
2-메톡시-6-모르폴리노- N -(3-(트리플루오로메톡시)프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.59 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.07 (p, J = 6.0 Hz, 2H). LC-MS m/z: 403.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.57분.
2-메톡시-5-모르폴리노- N -(3-(트리플루오로메톡시)프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (bs, 4H), 3.59 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16 (bs, 4H), 2.06 (p, J = 6.0 Hz, 2H). LC-MS m/z: 403.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.55분.
실시예 234 - 4-(4-이소부티릴피페라진-1-일)- N -(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00715
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(1.0 g, 6.41 mmol)과 2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 히드로클로라이드(1.5 g, 9.62 mmol)를 사용하여, 1-(4-(3-아미노-2-니트로페닐)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온(1.3 g, 70%)을 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 293.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 1.80분.
일반 절차 F에 따라, 1-(4-(3-아미노-2-니트로페닐)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온(1.3 g, 4.45 mmol)을 사용하여, 1-(4-(2,3-디아미노페닐)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온(1.1 g, 95%)을 갈색 고체로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 263.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 1.38분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 1-(4-(2,3-디아미노페닐)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온(400 mg, 1.53 mmol)을 사용하여, 1-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온(310 mg, 75%)을 투명한 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 273.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 87%; tR = 1.44분.
일반 절차 C에 따라, 1-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온(85 mg, 0.31 mmol)과 3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로판-1-아민(105 mg, 0.63 mmol)을 사용하여 표제 화합물(17.6 mg, 12%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 18.4, 7.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 2.86 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 0.61 (bs, 2H). LC-MS m/z: 466.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 8.85분.
실시예 235 - 4-(4-아세틸피페라진-1-일)- N -(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00716
일반 절차 C에 따라, 1-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-온(70 mg, 0.4 mmol)과 3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로판-1-아민(44 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물(17.5 mg, 35.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.19 (bs, 1H), 3.87 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.59-3.50 (m, 4H), 3.46 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.88 (dt, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.08-0.89 (m, 2H), 0.61 (bs, 2H). LC-MS m/z: 438.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.29분.
실시예 236a 및 236b - 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00717
일반 절차 E에 따라, 5-플루오로-2-니트로벤젠아민(3.00 g, 19.23 mmol)과 1-(피페라진-1-일)에타논(4.93 g, 38.45 mmol)을 사용하여, 1-(4-(3-아미노-4-니트로페닐)피페라진-1-일)에타논(2.0 g, 40%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 265.5 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): >96%; tR = 1.47분.
일반 절차 F에 따라, 1-(4-(3-아미노-4-니트로페닐)피페라진-1-일)에타논(2.00 g, 7.57 mmol)을 사용하여, 1-(4-(3,4-디아미노페닐)피페라진-1-일)에타논(1.2 g, 67.4%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 235.2 [M+H]+. 순도(214 nm): >90%; tR = 0.57분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 1-(4-(3,4-디아미노페닐)피페라진-1-일)에타논(1.20 g, 5.12 mmol)을 사용하여, 1-(4-(2-메톡시-3H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-일)에타논(0.5 g, 35.7%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 275.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 79%; tR = 1.27분.
일반 절차 C에 따라, 1-(4-(2-메톡시-3H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-일)에타논(0.30 g, 1.09 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(0.16 g, 1.20 mmol)을 사용하여, 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(70.7 mg, 14.8%)와 6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(83.1 mg, 17.4%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 13.2 Hz, 7.2 Hz, 2H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.99 (p, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 436.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.90분.
6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 6.97 (bs, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 13.2 Hz, 7.2 Hz, 2H), 3.19-3.13 (m, 4H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.00 (p, J = 7.6 Hz, 2H). LC-MS m/z: 436.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.99%; tR = 7.33분.
실시예 237a 및 237b - 5-((1 R ,5 S )-3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-메톡시- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 6-((1 R ,5 S )-3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-메톡시- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00718
일반 절차 C에 따라, (1R,5S)-8-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄(0.30 g, 1.16 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(0.17 g, 1.27 mmol)을 사용하여, 5-((1R,5S)-3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-메톡시-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(61.5 mg, 12.6%)와 6-((1R,5S)-3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-메톡시-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(170.8 mg, 35.1%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
5-((1 R ,5 S )-3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-메톡시- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.21-7.20 (m, 3H), 6.94 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.04 (bs, 2H), 3.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07-1.97 (m, 6H). LC-MS m/z: 421.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.40분.
6-((1 R ,5 S )-3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-메톡시- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.21-7.20 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.08 (bs, 2H), 3.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06-1.97 (m, 6H). LC-MS m/z: 421.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.38분.
실시예 238a 및 238b - 2-메톡시- N -(3-페닐프로필)-6-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 2-메톡시- N -(3-페닐프로필)-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00719
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(1.0 g, 6.4 mmol)과 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난(980 mg, 7.69 mmol)을 사용하여, 2-니트로-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)아닐린(930 mg, 55.1%)을 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 263.3[M+H]+. 순도(214 nm): 85.31%; tR = 1.13분.
일반 절차 F에 따라, 2-니트로-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)아닐린(930 mg, 3.42 mmol)을 사용하여, 4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤젠-1,2-디아민(800 mg, 97%)을 흑색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 233.31 [M+H]+. 순도(214 nm): 85%; tR = 1.37분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤젠-1,2-디아민(400 mg, 1.71 mmol)을 사용하여, 7-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난(250 mg, 53.2%)을 흑색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 273.33 [M+H]+. 순도(214 nm): 88.5%; tR = 1.48분.
일반 절차 C에 따라, 7-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난(200 mg, 0.73 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(150 mg, 1.1 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-N-(3-페닐프로필)-6-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(19.1 mg, 6.0%)를 백색 고체로 수득하고, 2-메톡시-N-(3-페닐프로필)-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(40.3 mg, 12.7%)를 무색 오일로 수득하였다.
2-메톡시- N -(3-페닐프로필)-6-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 6.98-6.90 (m, 2H), 4.48 (s, 4H), 4.27 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09-1.99 (m, 6H). LC-MS m/z: 434.53 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.45분.
2-메톡시- N -(3-페닐프로필)-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 4H), 4.28 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 13.1, 6.1 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.01 (p, J = 9.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 434.53 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.51분.
실시예 239 - 4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1 H )-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00720
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로벤젠아민(1.00 g, 6.41 mmol)과 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진(0.81 g, 6.41 mmol)을 사용하여, 3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-2-니트로벤젠아민(1.0 g, 59.8%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 263.2 [M+H]+. 순도(214 nm): >99%; tR = 1.73분.
일반 절차 F에 따라, 3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-2-니트로벤젠아민(1.00 g, 3.81 mmol)을 사용하여, 3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)벤젠-1,2-디아민(0.6 g, 68.2%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 233.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 78%; tR = 1.42분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)벤젠-1,2-디아민(0.60 g, 2.58 mmol)을 사용하여, 4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸(0.4 g, 64.5%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 243.2 [M+H] + . 순도(214 nm): >99%; tR = 1.43분.
일반 절차 C에 따라, 4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸(0.15 g, 0.62 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(0.09 g, 0.68 mmol)을 사용하여 표제 화합물(111 mg, 39.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 4H), 6.78 (bs, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 21.2, 10.4 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 3.35-3.24 (m, 3H), 3.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.28 (bs, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.63 (bs, 1H), 2.10-2.00 (m, 4H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H). LC-MS m/z: 404.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.39분.
실시예 240 - 4-((1 R ,5 S )-8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00721
일반 절차 E에 따라, (1R,5S)-8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄(300 mg, 1.3 mmol)과 3-플루오로-2-니트로아닐린(561 mg, 3.6 mmol)을 사용하여, 3-((1R,5S)-8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-니트로아닐린(226 mg, 66.2%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 263.7 [M+H]+.
일반 절차 F에 따라, 3-((1R,5S)-8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-니트로아닐린(226 g, 0.86 mmol)을 사용하여, 3-((1R,5S)-8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤젠-1,2-디아민(150 mg, 69.8%)을 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 233.7 [M+H]+.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-((1R,5S)-8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤젠-1,2-디아민(150 mg, 0.6 mmol)을 사용하여, 4-((1R,5S)-8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(80 mg, 66.7%)을 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 243.1 [M+H]+.
일반 절차 C에 따라, 4-((1R,5S)-8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(80 mg, 0.3 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(40 mg, 0.3 mmol)을 사용하여 표제 화합물(17.0 mg, 12.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.48 (bs 1H), 7.38-7.08 (m, 7H), 6.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.90 (bs, 2H), 3.81 (bs, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (bs, 2H), 2.25 (bs, 2H), 2.10 (p, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 403.7 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 7.10분.
실시예 241 - 4-(3-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00722
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(500.0 mg, 3.2 mmol)과 tert-부틸 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(800.0 mg, 3.8 mmol)를 사용하여, tert-부틸 8-(3-아미노-2-니트로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(420.0 mg, 37.7%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 349.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 98.0%; tR = 2.04분.
일반 절차 F에 따라, tert-부틸 8-(3-아미노-2-니트로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(420.0 g, 1.1 mmol)를 사용하여, tert-부틸 8-(2,3-디아미노페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(330.0 mg, 94.3%)를 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 319.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 94.0%; tR = 1.94분.
tert-부틸 8-(2,3-디아미노페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(280.0 mg, 0.9 mmol)와 AcOH(5.0 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 NaHCO3 수용액(30 mL)과 EA(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=2:3)로 정제하여 4-(3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1H-벤조[d]이미다졸(190.0 mg, 92.6%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 229.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 99.1%; tR = 1.29분.
일반 절차 E에 따라, 4-(3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200.0 mg, 0.9 mmol)과 MeI(100.0 mg, 0.7 mmol)을 사용하여, 4-(3-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1H-벤조[d]이미다졸(140.0 mg, 64.3%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 243.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 82.8%, tR = 1.48분.
일반 절차 C에 따라, 4-(3-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1H-벤조[d]이미다졸(140.0 mg, 0.4 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(70.0 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(11.9 mg, 1.59%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 5H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.56 (dd, J = 12.8, 6.9 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.80-2.74 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 4H), 2.05 (p, J = 7.5 Hz, 2H). LC-MS m/z: 404.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.78%; tR = 8.67분.
실시예 242 - N -(3-페닐프로필)-4-(2-(트리플루오로메틸)아지리딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00723
일반 절차 C에 따라, 4-(2-(트리플루오로메틸)아지리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(47 mg, 0.21 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(42 mg, 0.31 mmol)을 사용하여 표제 화합물(32.9 mg, 39.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 3H),7.24-7.20 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 8.0 Hz, 0.4 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.56 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.06 (p, J = 7.5 Hz, 2H). LC-MS m/z: 389.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 9.32분.
실시예 243 - 4-(6-메틸-3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00724
일반 절차 C에 따라, 3-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-메틸-3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄(105 mg, 0.46 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(62 mg, 0.46 mmol)을 사용하여 표제 화합물(15.0 mg, 8.0%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.17 (m, 5H), 6.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.77 (bs, 2H), 3.74 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.55-3.42 (m, 4H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (bs, 4H), 2.06 (p, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 390.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.15분.
실시예 244 - 4-((1 S ,4 S )-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00725
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(250 mg, 1.6 mmol)과 (1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄 디히드로브로마이드(436 mg, 1.6 mmol)를 사용하여, 3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-니트로아닐린(340 mg, 80%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 249.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 96%; tR = 1.43분.
일반 절차 F에 따라, 3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-니트로아닐린(340 mg, 1.37 mmol)을 사용하여, 3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤젠-1,2-디아민(290 mg, 97%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 228.1 [M+H]+; tR = 0.17분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤젠-1,2-디아민(290 mg, 1.33 mmol)을 사용하여, 4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(30 mg, 10%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 229.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 65%; tR = 1.29분.
일반 절차 C에 따라, 4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(30 mg, 0.13 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(18 mg, 0.13 mmol)을 사용하여 표제 화합물(30.2 mg, 58.9%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 13.3, 5.9 Hz, 2H), 7.27-7.22 (m, 5H), 6.75 (bs, 1H), 6.36 (bs, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.17 (bs, 1H), 3.84 (dd, J = 30.3, 10.4 Hz, 2H), 3.44 (bs 1H), 3.16 (bs, 1H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.39-2.15 (m, 2H), 2.06 (p, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 390.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.01분.
실시예 245 - 4-(3-메틸-3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-6-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00726
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(150 mg, 1.34 mmol)과 3-메틸-3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄(209 mg, 1.34 mmol)을 사용하여, 3-(3-메틸-3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-6-일)-2-니트로아닐린(205 mg, 62%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 249.2 [M+H]+; tR = 1.62분.
일반 절차 F에 따라, 3-(3-메틸-3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-6-일)-2-니트로아닐린(205 mg, 0.83 mmol)을 사용하여, 3-(3-메틸-3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-6-일)벤젠-1,2-디아민(180 mg, 99%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 219.2 [M+H]+; tR = 1.21분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(3-메틸-3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-6-일)벤젠-1,2-디아민(180 mg, 0.73 mmol)을 사용하여, 6-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-메틸-3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄(80 mg, 43%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 229.2 [M+H]+; tR = 1.32분.
일반 절차 C에 따라, 6-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-메틸-3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄(80 mg, 0.35 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(47 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 표제 화합물(20.4 mg, 14.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.10 (m, 6H), 6.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.75 (bs, 2H), 3.72 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.90 (bs, 1H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.40 (bs, 4H), 2.06 (p, J = 7.3 Hz, 2H). LC-MS m/z: 390.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.28분.
실시예 246 - 4-((1 R ,4 R )-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00727
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(250 mg, 1.6 mmol)과 (1R,4R)-2-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄 디히드로클로라이드(297 mg, 1.6 mmol)를 사용하여, 3-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-니트로아닐린(330 mg, 83%)을 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 249.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 95%; tR = 1.32분.
일반 절차 F에 따라, 3-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-니트로아닐린(330 mg, 1.33 mmol)을 사용하여, 3-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤젠-1,2-디아민(280 mg, 97%)을 회색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 219.2 [M+H]+; tR = 1.07분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤젠-1,2-디아민(260 mg, 1.09 mmol)을 사용하여, 4-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(290 mg, 98%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 229.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 90%; tR = 1.07분.
일반 절차 C에 따라, 4-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(140 mg, 0.61 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(83 mg, 0.61 mmol)을 사용하여 표제 화합물(15.0 mg, 6.2%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 4H), 6.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.63 (bs, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 17.8, 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.36 (bs, 1H), 3.17 (bs, 1H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.25 (dd, J = 21.9, 9.6 Hz, 2H), 2.05 (p, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 390.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.63분.
실시예 247 - 4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00728
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(390 mg, 2.49 mmol)과 2-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(400 mg, 1.94 mmol)을 사용하여, 3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)-2-니트로아닐린(450 mg, 88%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 263.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 96%; tR = 1.42분.
일반 절차 F에 따라, 3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)-2-니트로아닐린(450 mg, 1.72 mmol)을 사용하여, 3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)벤젠-1,2-디아민(300 mg, 75%)을 무색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 233.2 [M+H]+; tR = 1.12분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)벤젠-1,2-디아민(300 mg, 1.29 mmol)을 사용하여, 2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(258 mg, 83%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 243.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 95%; tR = 1.24분.
일반 절차 C에 따라, 2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(258 mg, 1.06 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(144 mg, 1.06 mmol)을 사용하여 표제 화합물(39.9 mg, 9.4%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 4H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.13 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 8.1Hz, 1H), 3.61-3.50 (m, 4H), 3.28 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 (bs, 1H), 2.19 (bs, 1H), 2.08 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07-1.93 (m, 2H). LC-MS m/z: 404.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.49분.
실시예 248 - 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00729
일반 절차 C에 따라, 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.42 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(85 mg, 0.63 mmol)을 사용하여 표제 화합물(50.5 mg, 30%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 2H), 7.26-7.17 (m, 5H), 6.79-6.70 (m, 1H), 5.63 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 4H), 3.56 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.22 (ddd, J = 19.6, 13.7, 5.7 Hz, 4H), 2.07 (p, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 399.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 9.47분.
실시예 249 - 4-(4-에틸피페라진-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00730
일반 절차 C에 따라, 4-(4-에틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(240 mg, 1.0 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(135 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물(22.5 mg, 5.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.08 (m, 6H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.52 (bs, 1H), 3.70 (bs, 4H), 3.54 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 2H), 3.14 (bs, 4H), 2.88 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS m/z: 391.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.26분.
실시예 250 - 4-(4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00731
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(312 mg, 2.0 mmol)과 tert-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(424 mg, 2 mmol)를 사용하여, tert-부틸 7-(3-아미노-2-니트로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(470 mg, 미정제)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 349.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 82.9%; tR = 1.53분.
일반 절차 F에 따라, tert-부틸 7-(3-아미노-2-니트로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(170 mg, 0.5 mmol)를 사용하여, 미정제 tert-부틸 7-(2,3-디아미노페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(160 mg)를 황색 오일로 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 319.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 92.9%; tR = 1.24분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, tert-부틸 7-(2,3-디아미노페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(160 mg, 0.5 mmol)를 사용하여, 미정제 4-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸(160 mg)을 황색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 229.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 89.4%; tR = 1.44분.
MeOH(10 mL) 중 4-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸(114 mg, 0.5 mmol), HCHO(71 mg, 0.7 mmol) 및 NaBH3CN(94 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 4-(4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸(160 mg, 미정제)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 243.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 88.6%; tR = 1.36분.
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸(121 mg, 0.5 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(51.0 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(53.4 mg, 35.6%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.44-7.26 (m, 4H), 7.25-7.14 (m, 3H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.94 (bs, 1H), 3.76-3.63 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.44-3.33 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.08 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30-1.08 (m, 2H), 0.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H). LC-MS m/z: 404.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.42분.
실시예 251 - 4-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00732
MeOH(10 mL) 중 4-(피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(202 mg, 1 mmol)의 용액에, 1-메틸아제티딘-3-온(140 mg, 1.2 mmol)과 Et3N(120 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH3CN(190 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=1:10)로 정제하여 4-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(170 mg, 62.9%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 272.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 82.25%; tR = 1.34분.
일반 절차 C에 따라, 4-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(170 mg, 0.63 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(85 mg, 0.63 mmol)을 사용하여 표제 화합물(7.1 mg, 2.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 4H), 6.94 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.60-3.39 (m, 8H), 3.37-3.26 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.60-2.49 (m, 4H), 2.05 (p, J = 7.6 Hz, 2H). HPLC 순도(214 nm): =100%; tR = 6.10분.
실시예 252 - 4-(4-시클로프로필-3-옥소피페라진-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00733
일반 절차 E에 따라, 1-시클로프로필피페라진-2-온(270 mg, 1.9 mmol)과 3-플루오로-2-니트로아닐린(237 mg, 1.5 mmol)을 사용하여, 4-(3-아미노-2-니트로페닐)-1-시클로프로필 피페라진-2-온(40 mg, 9.3%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 277.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 61.98%; tR = 1.68분.
일반 절차 F에 따라, 4-(3-아미노-2-니트로페닐)-1-시클로프로필피페라진-2-온(40 mg, 0.15 mmol)을 사용하여, 1-시클로프로필-4-(2,3-디아미노페닐)피페라진-2-온(30 mg, 84.3%)을 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 247.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 76.19%; tR = 0.92분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 1-시클로프로필-4-(2,3-디아미노페닐)피페라진-2-온(30 mg, 0.12 mmol)을 사용하여, 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-시클로프로필 피페라진-2-온(30 mg, 96.2%)을 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 257.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 83.87%; tR = 0.75분.
일반 절차 C에 따라, 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-시클로프로필피페라진-2-온(30 mg, 0.12 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(16 mg, 0.12 mmol)을 사용하여 표제 화합물(15.5 mg, 31.0%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.44-7.29 (m, 4H), 7.27-7.08 (m, 3H), 6.67 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 5.87 (bs, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.98 (t, J =5.6 Hz, 2H), 3.56 (q, J =7.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 2.05 (p, J =7.6 Hz, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 0.97-0.64 (m, 2H). LC-MS m/z: 418.0 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 8.48분.
실시예 253a 및 253b - ( S )-4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(3-페닐부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 ( R )-4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(3-페닐부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00734
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(250 mg, 1.16 mmol)과 3-페닐-1-부틸아민(5 mg, 0.09 mmol)을 사용하여, 초임계 유체 크로마토그래피 후, (S)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-페닐부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(29.8 mg, 6.6%)와 (R)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-페닐부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(25.8 mg, 5.7%)를 모두 황색 고체로 수득하였다.
( S )-4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(3-페닐부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 4H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (bs, 1H), 3.66 (bs, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.10 (bs, 4H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS m/z: 392.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.00%; tR = 6.43분.
( R )-4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(3-페닐부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 4H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.97 (bs, 1H), 3.67 (bs, 3H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 1H), 3.13 (bs, 4H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS m/z: 392.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.00%; tR = 6.44분.
실시예 254 - 4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00735
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.9 mmol)과 2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에탄아민(190 mg, 0.9 mmol)을 사용하여 표제 화합물(15.0 mg, 4.1%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.53 (bs, 4H), 3.31-3.21 (m, 2H), 2.73 (bs, 4H), 2.39 (bs, 3H), 1.71-1.62 (m, 4H), 0.90 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.74 (s, 2H). LC-MS m/z: 410.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.34분.
실시예 255 - 4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(4,4,4-트리플루오로부틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00736
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(150.0 mg, 0.7 mmol)과 4,4,4-트리플루오로부탄-1-아민(100.0 mg, 0.8 mmol)을 사용하여 표제 화합물(26.4 mg, 7.0%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 5.88 (bs, 1H), 3.64-3.57 (m, 4H), 2.78-2.61 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.33-2.16 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 4H). LC-MS m/z: 370.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.73%; tR = 6.97분.
실시예 256 - N -((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00737
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(0.13 g, 0.60 mmol)과 (4,4-디플루오로시클로헥실)메탄아민(0.10 g, 0.66 mmol)을 사용하여 표제 화합물(116.3 mg, 49.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.47 (bs, 4H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60-2.49 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 5H), 1.25 (q, J = 10.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 392.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 5.97분.
실시예 257 - 4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00738
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.92 mmol)과 2-페녹시에탄아민(126.2 mg, 0.92 mmol)을 사용하여 표제 화합물(7.5 mg, 3.8%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.31 (bs, 1H), 4.24 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 2H), 3.57 (bs, 4H), 2.71 (bs, 4H), 2.40 (s, 3H). LC-MS m/z: 380.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.14%; tR = 7.17분.
실시예 258 - N -(2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00739
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 1.92 mmol)과 2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에탄아민(70 mg, 0.46 mmol)을 사용하여 표제 화합물(130.2 mg, 71.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.59 (bs, 4H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.86 (bs, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.43-1.96 (m, 6H), 1.79 (dd, J = 14.7, 7.2 Hz, 2H), 1.47 (td, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H). LC-MS m/z: 391.46 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.78%; tR = 6.04분.
실시예 259 - N -(2-(2,2-디플루오로시클로펜틸)에틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00740
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 1.92 mmol)과 2-(2,2-디플루오로시클로펜틸)에탄아민(120 mg, 0.81 mmol)을 사용하여 표제 화합물(17 mg, 4.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.65 (bs, 4H), 3.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.41-3.32 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.26-1.96 (m, 5H), 1.85-1.67 (m, 3H), 1.56-1.48 (m, 1H). LC-MS m/z: 391.46 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.09분.
실시예 260 - N -(3-(3,3-디플루오로시클로부틸)프로필)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00741
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.46 mmol)과 3-(3,3-디플루오로시클로부틸)프로판-1-아민(70 mg, 0.37 mmol)을 사용하여 표제 화합물(5.7 mg, 3.0%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (bs, 1H), 3.70 (bs, 4H), 3.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.13 (bs, 4H), 2.69 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 4H), 1.64 (bs, 4H). LC-MS m/z: 392.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.02%; tR = 5.33분.
실시예 261 - 4-(1-에틸피롤리딘-3-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00742
일반 절차 A에 따라, 4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸(594 mg, 3.0 mmol)과 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(974 mg, 3.3 mmol)를 사용하여, tert-부틸 3-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(590 mg, 69%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 230.0 [M-55]+. 순도(214 nm): 77%; tR = 1.61분.
DCM(4 mL) 중 tert-부틸 3-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(590 mg, 2.0 mmol)의 용액에, HCl/디옥산(5 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 미정제 4-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(510 mg)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 186.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 81%; tR = 1.42분.
4-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(370 mg, 2.0 mmol), CH3CHO(123.5 mg, 2.8 mmol), NaBH3CN(256 mg, 4.0 mmol) 및 MeOH(10 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 냉각시키고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 4-(1-에틸피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(150 mg, 35%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 216.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 89%; tR = 1.19분.
일반 절차 C에 따라, 4-(1-에틸피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(129 mg, 0.6 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(81 mg, 0.6 mmol)을 사용하여 표제 화합물(47.8 mg, 18%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (bs, 1H), 3.70 (bs, 1H), 3.51-3.46 (m, 5H), 3.11 (s, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.31 (s, 3H). LC-MS m/z: 377.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.49분.
실시예 262 - 4-(3-(아제티딘-1-일)프로필)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00743
THF(10 mL) 중 1H-벤조[d]이미다졸-4-카르브알데히드(1.0 g, 6.9 mmol) 및 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(2.3 g, 10.3 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH(0.55 g, 13.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭하고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 에틸 (E)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴레이트(1.3 g, 88%)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 217.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 1.73분.
MeOH(15 mL) 중 에틸 (E)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴레이트(1.3 g, 4.6 mmol)의 용액에, Pd/C(200 mg)을 첨가하고, 혼합물을 H2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 에틸 3-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로파노에이트(1.0 g, 76%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 219.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 1.66분.
THF(5 mL) 중 에틸 3-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로파노에이트(1.0 g, 4.6 mmol)의 용액에, 0℃에서 LAH(0.35 g, 9.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로판-1-올(600 mg, 75%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 174.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 1.4분.
DCM(8 mL) 중 3-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로판-1-올(600 mg, 3.4 mmol)의 용액에, Et3N(689 mg, 6.8 mmol)과 MsCl(428 mg, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 3-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로필 메탄설포네이트(1.0 g, 100%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 333.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 44%; tR = 1.16분.
일반 절차 E에 따라, 3-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로필 메탄설포네이트(900 mg, 2.7 mmol)와 아제티딘(618 mg, 10.8 mmol)을 사용하여, 4-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸(300 mg, 39%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 216.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 95%; tR = 1.16분.
일반 절차 C에 따라, 4-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸(300 mg, 1.4 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(188.5 mg, 2.8 mmol)을 사용하여 표제 화합물(27.9 mg, 7.4%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.24-7.12 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.80 (bs, 4H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.02 (bs, 2H), 2.89 (bs, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (bs, 2H), 2.07-2.01 (m, 4H). LC-MS m/z: 377.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 5.54분.
실시예 263 - 4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00744
일반 절차 E에 따라, tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트(1.0 g, 4.72 mmol)와 3-플루오로-2-니트로아닐린(729 mg, 4.67 mmol)을 사용하여, tert-부틸 (1-(3-아미노-2-니트로페닐)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트(1.8 g, 100%)를 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 351.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 92.34%; tR = 2.06분.
일반 절차 F에 따라, tert-부틸 (1-(3-아미노-2-니트로페닐)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트(1.8 g, 5.14 mmol)를 사용하여, tert-부틸 (1-(2,3-디아미노페닐)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트(1.7 g, 100%)를 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 321.6 [M+H]+. 순도(254 nm): 94.96%; tR = 1.93분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, tert-부틸 (1-(2,3-디아미노페닐)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트(1.7 g, 5.31 mmol)를 사용하여, 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(500 mg, 41.7%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 234.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 97.06%; tR = 1.34분.
일반 절차 C에 따라, 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(500 mg, 2.17 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(294 mg, 2.17 mmol)을 사용하여 표제 화합물(115.7 mg, 13.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (brs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12-1.95 (m, 6H), 1.49 (s, 3H). LC-MS m/z: 392.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.33분.
실시예 264 - 4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00745
일반 절차 E에 따라, N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드(1.2 g, 10.5 mmol)와 3-플루오로-2-니트로아닐린(1.6 g, 10.5 mmol)을 사용하여, 1-(3-아미노-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(524 mg, 20.15%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 251.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 0.36분.
일반 절차 F에 따라, 1-(3-아미노-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(524 mg, 2.1 mmol)을 사용하여, 3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(404 mg, 87.6%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 221.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 98.52%; tR = 1.23분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(404 mg, 1.48 mmol)을 사용하여, 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(220 mg, 52.1%)을 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 231.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 98.58%; tR = 1.54분.
일반 절차 C에 따라, 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(220 mg, 0.95 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(135 mg, 1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(144.0 mg, 38.5%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 2H), 7.26-7.20 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.77 (td, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 2H), 3.01 (bs, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.27 (dt, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 2.16-1.88 (m, 4H). LC-MS m/z: 392.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.50분.
실시예 265 - 4-(헥사히드로피롤로[3,4- c ]피롤-2(1 H )-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00746
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(500 mg, 3.21 mmol)과 tert-부틸 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(1.0 g, 4.81 mmol)를 사용하여, tert-부틸 5-(3-아미노-2-니트로페닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(1.0 g, 90%)를 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 349.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 96%; tR = 2.01분.
일반 절차 F에 따라, tert-부틸 5-(3-아미노-2-니트로페닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(1.0 g, 2.87 mmol)를 사용하여, tert-부틸 5-(2,3-디아미노페닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(900 mg, 98%)를 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 319.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 91%; tR = 1.75분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, tert-부틸 5-(2,3-디아미노페닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(1.0 g, 3.14 mmol)를 사용하여, 4-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 56%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 229.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 1.12분.
MeOH(3 mL) 중 4-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸(390 mg, 1.71 mmol)의 용액에, 실온에서 벤즈알데히드(181 mg, 1.71 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, NaBH3CN(323 mg, 5.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:9)로 정제하여 4-(5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸(500 mg, 92%)을 투명한 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 319.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 98%; tR = 1.69분.
일반 절차 C에 따라, 4-(5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸(300 mg, 0.94 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(191 mg, 1.42 mmol)을 사용하여, 4-(5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(130 mg, 29%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 480.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 98%; tR = 1.74분.
MeOH(30 mL) 중 4-(5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(100 mg, 0.21 mmol)의 용액에, 실온에서 Pd/C(40 mg)과 (Boc)2O(46 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 H2의 대기압 하에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 정제하여 tert-부틸 5-(1-((3-페닐프로필)카르바모일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(52 mg, 51%)를 투명한 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 490.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 1.60분.
HCOOH/DCM(1/1, 2 mL) 중 tert-부틸 5-(1-((3-페닐프로필)카르바모일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(45 mg, 0.09 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(16.5 mg, 45%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 4H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.65 (bs, 3H), 3.36-3.28 (m, 3H), 3.26 (bs, 2H), 2.96 (bs, 2H), 2.87 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89 (dt, J = 13.9, 6.7 Hz, 2H). LC-MS m/z: 390.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR =6.46분.
실시예 266 - 4-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4- c ]피롤-2(1 H )-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00747
THF(10 mL) 중 tert-부틸 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(3.0 g, 14.15 mmol)의 용액에, 0℃에서 LAH(28 mL, 70.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, Na2SO4ㆍ10 H2O(5.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켜 2-메틸옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤(1.02 g, 57.3%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 127.7 [M+H]+. tR=0.36분.
일반 절차 E에 따라, 2-메틸옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤(1.02 g, 8.10 mmol)과 3-플루오로-2-니트로아닐린(842.4 mg, 5.4 mmol)을 사용하여, 3-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-2-니트로아닐린(730 mg, 51.6%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 263.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 80.13%; tR = 0.53분.
일반 절차 F에 따라, 3-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-2-니트로아닐린(730 mg, 2.79 mmol)을 사용하여, 미정제 3-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)벤젠-1,2-디아민(630 mg, 97.4%)을 황색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 233.7 [M+H]+. 순도(214 nm): 85%; tR = 0.18분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)벤젠-1,2-디아민(630 mg, 2.72 mmol)을 사용하여, 미정제 4-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸(600 mg, 91.5%)을 황색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 243.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 88%; tR = 1.45분.
일반 절차 C에 따라, 4-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸(121 mg, 0.5 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(68 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(31.5 mg, 15.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 7.25-7.17 (m, 4H), 6.76 (bs, 1H), 6.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.72 (bs, 2H), 3.54 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.30-3.19 (m, 4H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 (dd, J = 10.4, 7.1 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (p, J = 7.6 Hz, 2H). vLC-MS m/z: 404.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99.90%; tR = 6.55분.
실시예 267 - 4-(1-메틸피롤리딘-3-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H- 벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00748
일반 절차 A에 따라, 4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸(1.0 g, 5.1 mmol)과 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(1.8 g, 6.12 mmol)를 사용하여, tert-부틸 3-(1H 벤조[d]이미다졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(1.31 g, 90.3%)를 흑색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 286.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 82.97%; tR = 1.90분.
HCl-디옥산(10 ml) 중 tert-부틸 3-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(1.31 g, 4.6 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 4-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(1.02 g, 119.8%)을 흑색 고체로 수득하고, 이를 바로 다음 반응에 사용하였다. LC-MS m/z: 186.1. [M+H]+. 순도(214 nm): 68%; tR = 0.36분.
MeOH(10 mL) 중4-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(700 mg, 3.78 mmol)의 용액에, HCHO(1.3 g, 11.34 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(475 mg, 7.57 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10:3)로 정제하여 4-(1-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(658 mg, 87.4%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 200.1 [M+H]+. tR = 0.19분.
MeOH(100 mL) 중 4-(1-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(658 mg, 3.3 mmol)의 용액에, PtO2(30%, 200 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2 하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 미정제 4-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(642 mg, 96.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 미정제물을 바로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS m/z: 202.1 [M+H]+. tR = 1.14분.
일반 절차 C에 따라, 4-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤조-[d]이미다졸(70 mg, 0.35 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(47 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 표제 화합물(22.1 mg, 17.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 6H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.68 (bs, 1H), 3.55-3.40 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.05 (p, J = 7.4 Hz, 2H). LC-MS m/z: 363.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.39%; tR = 6.35분.
실시예 268 - 4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00749
일반 절차 E에 따라, N-메틸피롤리딘-3-아민(800 mg, 8 mmol)과 3-플루오로-2-니트로아닐린(1.0 g, 6.4 mmol)을 사용하여, 1-(3-아미노-2-니트로페닐)-N-메틸피롤리딘-3-아민(400 mg, 21.2%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 237.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 95.16%; tR = 1.31분.
일반 절차 F에 따라, 1-(3-아미노-2-니트로페닐)-N-메틸피롤리딘-3-아민(400 mg, 1.7 mmol)을 사용하여, 3-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(350 mg, 99.9%)을 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 207.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 91.63%; tR = 0.96분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(350 mg, 1.7 mmol)을 사용하여, 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민(330 mg, 92.3%)을 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 217.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 88.72%; tR = 1.16분.
일반 절차 C에 따라, 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민(330 mg, 1.4 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(189 mg, 1.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물(13.4 mg, 48.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.42-7.12 (m, 7H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 2H), 3.77-3.61 (m, 4H), 3.32 (dd, J = 12.4, 6.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (bs, 1H), 1.91-1.83 (m, 3H). LC-MS m/z: 378.0 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 6.44분.
실시예 269 - 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00750
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(390 mg, 2.49 mmol)과 1-메틸-1,4-디아제판(450 mg, 2.49 mmol)을 사용하여, 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-니트로아닐린(270 mg, 43%)을 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 251.2 [M+H]+. 순도(214 nm): >96%; tR = 1.38분.
일반 절차 F에 따라, 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-니트로아닐린(270 mg, 1.08 mmol)을 사용하여, 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤젠-1,2-디아민(240 mg, 98%)을 옅은 색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 221.2 [M+H]+. tR = 1.10분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤젠-1,2-디아민(210 mg, 0.95 mmol)을 사용하여, 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 92%)을 무색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 231.2 [M+H]+. 순도(214 nm): >95%; tR = 1.38분.
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(150 mg, 0.65 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(88 mg, 0.65 mmol)을 사용하여 표제 화합물(32.0 mg, 7.4%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 4H), 6.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.09 (bs, 1H), 3.61-3.52 (m, 6H), 3.23 (bs, 2H), 2.80-2.75 (m, 5H), 2.41 (bs, 2H), 2.06 (p, J = 7.6 Hz, 2H). LC-MS m/z: 392.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 9.13분.
실시예 270 - 4-(1-메틸아제티딘-3-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00751
디옥산(100 mL) 중 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(7.6 g, 23.3 mmol)의 용액에, KOAc(6.9 g, 69.9 mmol)와 PinBBPin(8.9 g, 35.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2(1 atm) 하에 110℃에서 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=1/1)로 정제하여 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일보론산(6.0 g, 88.2%)을 블랭크 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 293.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 100%; tR = 1.48분.
디옥산(150 mL) 중 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일보론산(6.0 g, 20.5 mmol)의 용액에, tert-부틸 3-(2-토실히드라조노)아제티딘-1-카르복실레이트(10.4 g, 38.0 mmol)와 Cs2CO3(10.0 g, 30.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 정제하여 tert-부틸 3-(1-((2(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트(1.2 g, 14.46%)을 진한 색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 404.1 [M+H]+. 순도(254 nm): 60.81%; tR = 2.05분.
TFA(10 mL) 중 tert-부틸 3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트(1.2 g, 2.9 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축시켜 미정제 4-(아제티딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(1.2 g)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 174.1 [M+H]+. 순도(254 nm): 86.44%; tR = 0.67분.
MeOH(30 mL) 중 4-(아제티딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(600 mg, 3.5 mmol) 및 HCHO(475 mg, 4.2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃에서 NaBH3CN(650 mg, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 4-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(120 mg, 20.7%, 2단계에 걸친 수율)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 188.1 [M+H]+. 순도(254 nm): 96.11%; tR = 1.21분.
일반 절차 C에 따라, 4-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(120 mg, 0.6 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(81 mg, 0.6 mmol)을 사용하여 표제 화합물(30.5 mg, 13.7%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 4H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.93-4.19 (m, 4H), 4.36-4.06 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 12.6, 6.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08 (p, J = 7.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 349.4 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 5.74분.
실시예 271 - 4-(1-메틸옥타히드로-6 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-6-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00752
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(279 mg, 1.8 mmol)과 1-메틸옥타히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(250 mg, 1.8 mmol)을 사용하여, 3-(1-메틸옥타히드로-6H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-2-니트로아닐린(333 mg, 67%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 277.2 [M+H]+; tR = 1.59분.
일반 절차 F에 따라, 3-(1-메틸옥타히드로-6H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-2-니트로아닐린(333 mg, 1.2 mmol)을 사용하여, 3-(1-메틸옥타히드로-6H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)벤젠-1,2-디아민(290 mg, 98%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 247.2 [M+H]+; tR = 1.38분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(1-메틸옥타히드로-6H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)벤젠-1,2-디아민(290 mg, 1.2 mmol)을 사용하여, 4-(1-메틸옥타히드로-6H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸(250 mg, 83%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 257.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 84%; tR = 1.49분.
일반 절차 C에 따라, 4-(1-메틸옥타히드로-6H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸(90 mg, 0.35 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(47 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 표제 화합물(4.9 mg, 3.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.22-5.19 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60-3.47 (m, 3H), 3.10 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.53 (bs, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.14-1.98 (m, 4H), 1.92 (d, J = 14.6 Hz, 1H). LC-MS m/z: 418.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 9.57분.
실시예 272 - 4-(3-((디메틸아미노)메틸)아제티딘-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00753
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(821 mg, 5.26 mmol)과 1-(아제티딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민(600 mg, 5.26 mmol)을 사용하여, 3-(3-((디메틸아미노)메틸)아제티딘-1-일)-2-니트로아닐린(500 mg, 38%)을 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 251.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 96%; tR = 1.65분.
일반 절차 F에 따라, 3-(3-((디메틸아미노)메틸)아제티딘-1-일)-2-니트로아닐린(250 mg, 1.0 mmol)을 사용하여, 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤젠-1,2-디아민(220 mg, 100%)을 옅은 색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 221.2 [M+H]+; tR = 1.28분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤젠-1,2-디아민(220 mg, 1.0 mmol)을 사용하여, 1-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아제티딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민(50 mg, 24%)을 무색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 231.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 95%; tR = 1.40분.
일반 절차 C에 따라, 1-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아제티딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민(50 mg, 0.22 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(30 mg, 0.22 mmol)을 사용하여 표제 화합물(62.0 mg, 73.0%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.24-7.11 (m, 5H), 7.07 (bs, 1H), 6.17 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.35 (bs, 2H), 3.88 (bs, 2H), 3.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 (bs, 6H), 2.03 (p, J = 7.8 Hz, 2H). LC-MS m/z: 392.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 9.19분.
실시예 273 - N -(3-페닐프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00754
CH3CN(10 mL) 중 3-플루오로-2-니트로아닐린(106 mg, 0.68 mmol), 3-(트리플루오로메틸)아제티딘(100 mg, 0.62 mmol) 및 K2CO3(429 mg, 3.10 mmol)의 현탁액을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭하고, DCM/MeOH(10/1; 2x30 mL)로 추출하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=1:0)로 정제하여 2-니트로-3-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)아닐린(150 mg, 92%)을 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 262.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 95%; tR = 1.72분.
일반 절차 F에 따라, 2-니트로-3-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)아닐린(150 mg, 0.57 mmol)을 사용하여, 3-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(100 mg, 76%)을 무색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 232.1 [M+H]+; tR = 1.53분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(100 mg, 0.43 mmol)을 사용하여, 4-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(68 mg, 66%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 242.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 90%; tR = 1.79분.
일반 절차 C에 따라, 4-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(68 mg, 0.28 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(38 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 표제 화합물(65.7 mg, 58.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 2H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.69 (bs, 1H), 4.46 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.08 (p, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 403.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 99.46%; tR = 10.99분.
실시예 274 - 4-(2-플루오로아지리딘-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00755
일반 절차 C에 따라, 4-(2-플루오로아지리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(25 mg, 0.14 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(28 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 표제 화합물(3.1 mg, 7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 3H), 7.25-7.19 (m, 3H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.30 (ddd, J = 75.8, 3.9, 1.5 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.78 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.07 (p, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 339.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96%; tR = 8.58분.
실시예 275 - 4-(6-옥소헥사히드로피롤로[1,2- a ]피라진-2(1 H )-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H- 벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00756
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(500 mg, 3.20 mmol)과 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온(539 mg, 3.84 mmol)을 사용하여, 2-(3-아미노-2-니트로페닐)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온(410 mg, 46.3%)을 연갈색 반고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 277.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 1.38분.
일반 절차 F에 따라, 2-(3-아미노-2-니트로페닐)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온(410 mg, 1.48 mmol)을 사용하여, 미정제 2-(2,3-디아미노페닐)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온(370 mg)을 회색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 247.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 94.78%; tR =1.27분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 2-(2,3-디아미노페닐)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온(370 mg, 1.50 mmol)을 사용하여, 미정제 2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온(390 mg)을 연갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 257.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 0.80분.
일반 절차 C에 따라, 2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온(170 mg, 0.66 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(90 mg, 0.66 mmol)을 사용하여 표제 화합물(49.1 mg, 17.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 12.5, 4.4 Hz, 4H), 7.25-7.14 (m, 3H), 6.74 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 1H), 5.75 (bs, 1H), 4.35 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 4.22-4.04 (m, 2H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 12.8, 6.9 Hz, 2H), 3.21 (dt, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 2.76-2.68 (m, 3H), 2.59-2.40 (m, 3H), 2.37-2.22 (m, 1H), 2.07 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H). LC-MS m/z: 418.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.30분.
실시예 276 - 4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00757
일반 절차 C에 따라, 4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.74 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(100 mg, 0.74 mmol)을 사용하여 표제 화합물(156.4 mg, 49.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02-6.91 (m, 1H), 6.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.80 (bs, 1H), 4.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.13-4.01 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 13.1, 6.6 Hz, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.63 (bs, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.06 (p, J = 7.3 Hz, 2H). LC-MS m/z: 433.0 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 6.31분.
실시예 277 - 4-(3-(플루오로메틸)-4-메틸피페라진-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00758
일반 절차 C에 따라, 4-(3-(플루오로메틸)-4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.81 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(109 mg, 1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(11.1 mg, 3.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 3H), 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.85 (bs, 1H), 4.87-4.61 (m, 2H), 4.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.32-3.10 (m, 4H), 2.92 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.05 (p, J = 7.4 Hz, 2H). LC-MS m/z: 410.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.93분.
실시예 278 - 4-(4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00759
일반 절차 C에 따라, 3-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-일)프로판니트릴(200 mg, 0.8 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(108 mg, 0.8 mmol)을 사용하여 표제 화합물(76.7 mg, 23.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.40-7.13 (m, 7H), 6.73 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 5.70 (bs, 1H), 3.59-3.52 (m, 6H), 2.91-2.72 (m, 8H), 2.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06 (p, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 416.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.32분.
실시예 279 - 4-(아제티딘-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00760
CH3CN(10 mL) 중 3-플루오로-2-니트로아닐린(500 mg, 3.20 mmol)과 K2CO3(1.1 g, 8.01 mmol)의 현탁액에, 아제티딘(274 mg, 4.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 정제하여 3-(아제티딘-1-일)-2-니트로아닐린(630 mg, 99%)을 갈색 반고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 194.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 1.26분.
일반 절차 F에 따라, 3-(아제티딘-1-일)-2-니트로아닐린(630 mg, 3.261 mmol)을 사용하여, 3-(아제티딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(550 mg, 미정제)을 회색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 164.1 [M+H]+. 순도(254 nm): 99.16%; tR 1.27분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-(아제티딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(500 mg, 3.063 mmol)을 사용하여, 4-(아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(365 mg, 미정제)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 174.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 95.97%; tR = 1.36분.
일반 절차 C에 따라, 4-(아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 1.155 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(156 mg, 3.464 mmol)을 사용하여 표제 화합물(97.3 mg, 25.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 15.7, 7.7 Hz, 4H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.70 (bs, 1H), 4.25 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 3.54 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (p, J = 10.4 Hz, 2H), 2.07 (p, J = 7.5 Hz, 2H). LC-MS m/z: 335.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 8.63분.
실시예 280 - N -(4-메틸펜트-2-이닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00761
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.93 mmol)과 4-메틸펜트-2-인-1-아민(90 mg, 0.93 mmol)을 사용하여 표제 화합물(13.6 mg, 4.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (bs, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 2H), 3.74 (bs, 4H), 3.22 (bs, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS m/z: 340.0 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 5.95분.
실시예 281 - N -(부트-2-인-1-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00762
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(103 mg, 0.5 mmol)과 부트-2-인-1-아민(300 mg, 4.2 mmol)을 사용하여 표제 화합물(44.2 mg, 12.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.52 (bs, 4H), 2.68 (bs, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.81 (s, 3H). LC-MS m/z: 311.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 5.19분.
실시예 282 - 4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(3-페닐프로프-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00763
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.92 mmol)과 3-페닐프로프-2-인-1-아민 히드로클로라이드(155 mg, 0.92 mmol)를 사용하여 표제 화합물(29.1 mg, 8.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.48 (bs, 4H), 2.53 (bs, 4H), 2.25 (s, 3H). LC-MS m/z: 374.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.17분.
실시예 283 - N -(3-시클로프로필프로프-2-이닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00764
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(216 mg, 1.0 mmol)과 3-시클로프로필프로프-2-인-1-아민(100 mg, 1.1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(10.8 mg, 3.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (t, J =5.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.62 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J =8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J =4.0 Hz, 1H), 3.50 (bs, 4H), 2.75 (bs, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.37-1.30 (m, 1H), 0.78-0.73 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H). LC-MS m/z: 338.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.20%; tR = 7.89분.
실시예 284 - N -(3-시클로프로필프로프-2-이닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00765
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(216 mg, 1.0 mmol)과 4-시클로프로필부트-2-인-1-아민 히드로클로라이드(110 mg, 1.0 mmol)를 사용하여 표제 화합물(5.8 mg, 1.6%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.36 (bs, 4H), 2.55-2.53 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.03-2.01 (m, 2H), 0.71-0.69 (m, 1H), 0.29-0.24 (m, 2H), 0.11-0.01 (m, 2H). LC-MS m/z: 351.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.39%; tR = 5.62분.
실시예 285 - 4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)부트-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00766
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(54 mg, 0.25 mmol)과 4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)부트-2-인-1-아민(44 mg, 0.25 mmol)을 사용하여 표제 화합물(6.5 mg, 6.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (bs, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 2H), 3.69 (bs, 4H), 3.15 (bs, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.01-0.92 (m, 2H), 0.84 (s, 2H). LC-MS m/z: 420.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.29분.
실시예 286 - 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00767
일반 절차 C에 따라, 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.39 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(53 mg, 0.39 mmol)을 사용하여 표제 화합물(13.6 mg, 8.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 13.3, 5.9 Hz, 4H), 7.27-7.14 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.73 (bs, 1H), 4.74 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 3.80-3.47 (m, 7H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 (bs, 4H), 2.07 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H). LC-MS m/z: 420.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 6.22분.
실시예 287 - N -(2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에틸)-4-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00768
일반 절차 C에 따라, 4-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(80 mg, 0.3 mmol)과 2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에탄-1-아민(45 mg, 0.3 mmol)을 사용하여 표제 화합물(26.0 mg, 19.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.19 (bs, 2H), 3.42 (m, 7H), 3.36 (bs, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.55 (bs, 4H), 2.42-2.26 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.03 (bs, 2H), 1.82-1.74 (m, 3H), 1.58-1.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 447.1[M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 5.93분.
실시예 288 - 4-(4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일)- N -(2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00769
일반 절차 C에 따라, 4-(4-(2-이소시아노에틸)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(110 mg, 0.431 mmol)과 2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에탄-1-아민 히드로클로라이드(80 mg, 0.431 mmol)를 사용하여 표제 화합물(72.2 mg, 38.9%)을 분홍색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.64-3.41 (m, 6H), 2.82 (m, 6H), 2.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.59-1.39 (m, 1H). LC-MS m/z: 431.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.16분.
실시예 289 - N -(2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에틸)-4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00770
일반 절차 C에 따라, 4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(60 mg, 0.25 mmol)과 2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에탄-1-아민 히드로겐 클로라이드(55 mg, 0.30 mmol)를 사용하여 표제 화합물(24 mg, 23%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.1 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.37-2.22 (m, 6H), 2.19-1.98 (m, 2H). 1.79-1.70 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 1H). LC-MS m/z: 418.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.96분.
실시예 290 - N -(2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에틸)-4-(헥사히드로피롤로[1,2- a ]피라진-2(1 H )-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00771
일반 절차 C에 따라, 4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸(70 mg, 0.3 mmol)과 2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에탄-1-아민(59.0 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물(53.7 mg, 43%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.04 (bs, 2H), 3.51-3.34 (m, 7H), 3.16 (bs, 1H), 2.91 (bs, 1H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.27-2.09 (m, 8H), 1.84-1.65 (m, 3H), 1.51-1.46 (m, 1H). LC-MS m/z: 418.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.21분.
실시예 291 - N -(2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에틸)-4-(4-에틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00772
일반 절차 C에 따라, 4-(4-에틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(230 mg, 1.0 mmol)과 2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에탄-1-아민(80 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(31.3 mg, 13.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.22 (bs, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.75 (bs, 4H), 3.45 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 2H), 3.34 (bs, 4H), 3.03 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.79 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 3H). LC-MS m/z: 405.7 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.12분.
실시예 292 - N -(2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에틸)-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00773
일반 절차 C에 따라, 2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(50 mg, 0.21 mmol)과 2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에탄-1-아민 히드로겐 클로라이드(47 mg, 0.25 mmol)를 사용하여 표제 화합물(39.4 mg, 45.0%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.80-3.56 (m, 3H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.33 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.50-2.31 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 3H), 2.12-1.88 (m, 4H), 1.87-1.69 (m, 3H), 1.56-1.42 (m, 1H). LC-MS m/z: 418.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.33분.
실시예 293 - N -(2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에틸)-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00774
일반 절차 C에 따라, 4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(50 mg, 0.22 mmol)과 2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에탄아민(40 mg, 0.22 mmol)을 사용하여 표제 화합물(2.9 mg, 3.2%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (bs, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 18.8, 9.7 Hz, 3H), 3.51 (dd, J = 14.3, 6.5 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 4H), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.54-1.46 (m, 1H). LC-MS m/z: 404.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.16분.
실시예 294 - 4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00775
일반 절차 C에 따라, 2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(185 mg, 0.76 mmol)과 2-페녹시에탄-1-아민(210 mg, 1.52 mmol)을 사용하여 표제 화합물(10.0 mg, 3.2%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.35-7.25 (m 4H), 7.24 (bs, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50 (bs, 1H), 4.25 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.93 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.71-3.49 (m, 3H), 3.29 (bs, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.41 (bs, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.04-1.83 (m, 2H). LC-MS m/z: 406.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.18분.
실시예 295 - 4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00776
일반 절차 C에 따라, 4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.88 mmol)과 2-페녹시에탄아민(180 mg, 1.31 mmol)을 사용하여 표제 화합물(45.5 mg, 13.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.58 (bs, 1H), 4.21 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 3,93-3.86 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 32.2, 12.8 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 35.9, 10.6 Hz, 2H). LC-MS m/z: 392.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.32%; tR = 6.02분.
실시예 296 - 4-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00777
일반 절차 C에 따라, 4-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(271 mg, 1 mmol)과 2-페녹시에탄-1-아민(137 mg, 1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(77.4 mg, 17.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 13.4, 6.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 2H), 3.54 (bs, 4H), 3.46 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.33 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.59-2.55 (m, 4H). LC-MS m/z: 435.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.48분.
실시예 297 - 4-(4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일)- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00778
일반 절차 C에 따라, 4-(4-(2-이소시아노에틸)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(140 mg, 0.548 mmol)과 2-페녹시에탄-1-아민(75 mg, 0.548 mmol)을 사용하여 표제 화합물(107.2 mg, 46.7%)을 분홍색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 2H), 3.59-3.50 (m, 4H), 2.84 (m, 6H), 2.62 (t, J = 7.1 Hz, 2H). LC-MS m/z: 419.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.01분.
실시예 298 - N -(4-메틸펜트-2-이닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00779
일반 절차 C에 따라, 4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.37 mmol)과 4-메틸펜트-2-인-1-아민(72 mg, 0.74 mmol)을 사용하여 표제 화합물(87.9 mg, 60.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (bs, 1H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 7.8, 5.5 Hz, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.27-2.57 (m, 9H), 2.54 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS m/z: 395.3 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 6.17분.
실시예 299 - 4-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)- N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00780
일반 절차 C에 따라, 4-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-1H 벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.37 mmol)과 4-메틸펜트-2-인-1-아민(36 mg, 0.37 mmol)을 사용하여 표제 화합물(9.2 mg, 6.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (bs, 1H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.65-3.41 (m, 6H), 3.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 5H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS m/z: 395.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 5.90분.
실시예 300 - 4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)- N -(4-메틸펜트-2-이닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00781
일반 절차 C에 따라, 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민(200 mg, 0.93 mmol)과 4-메틸펜트-2-인-1-아민(72 mg, 0.74 mmol)을 사용하여 표제 화합물(1.4 mg, 0.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.13 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H).LC-MS m/z: 340.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 6.05분.
실시예 301 - 4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)- N -(4-메틸펜트-2-이닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00782
일반 절차 C에 따라, 4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(80 mg, 0.35 mmol)과 4-메틸펜트-2-인-1-아민(96 mg, 0.7 mmol)을 사용하여 표제 화합물(33.8 mg, 27.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.62 (bs, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.46 (bs, 1H), 3.18 (bs, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS m/z: 352.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 5.97분.
실시예 302 - 4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1 H )-일)- N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00783
일반 절차 C에 따라, 4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸(70 mg, 0.4 mmol)과 4-메틸펜트-2-인-1-아민(55.0 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물(31.2 mg, 21%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.64-3.28 (m, 5H), 3.16 (bs, 1H), 2.94 (bs, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 4H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LC-MS m/z: 366.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.07분.
실시예 303 - N -(5-메틸헥스-3-인-1-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00784
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(70 mg, 0.32 mmol)과 5-메틸헥스-3-인-1-아민(71 mg, 0.47 mmol)을 사용하여 표제 화합물(21.0 mg, 18.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 5.01 (bs, 1H), 3.69 (bs, 4H), 3.61 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 (bs, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.58-2.52 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS m/z: 354.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.00%; tR = 5.65분.
실시예 304 - 4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)- N -(4-메틸펜트-2-이닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00785
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(322 mg, 2.06 mmol)과 2-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(260 mg, 2.06 mmol)을 사용하여, 3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)-2-니트로아닐린(260 mg, 48%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 263.2 [M+H]+; tR = 1.60분.
일반 절차 F에 따라, 3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)-2-니트로아닐린(260 mg, 1.37 mmol)을 사용하여, 3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)벤젠-1,2-디아민(180 mg, 78%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 233.2 [M+H]+; tR = 1.29분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)벤젠-1,2-디아민(180 mg, 0.77 mmol)을 사용하여, 2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(140 mg, 74%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 243.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 99%; tR = 1.24분.
일반 절차 C에 따라, 2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(70 mg, 0.29 mmol)을 사용하여 표제 화합물(25.1 mg, 23.8%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.31-4.22 (m, 2H), 4.16 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.63-2.39 (m, 2H), 2.19 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.04-1.83 (m, 2H), 1.24-1.08 (m, 6H). LC-MS m/z: 366.4 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 5.51분.
실시예 305 - 4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(펜트-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00786
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(150 mg, 0.69 mmol)과 펜트-2-인-1-아민(164 mg, 1.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물(45.8 mg, 20.1%)을 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.28-4.25 (m, 2H), 3.68 (bs, 4H), 3.12 (bs, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS m/z: 326.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.00%; tR = 5.68분.
실시예 306 - 4-(3-(시아노메틸)-4-메틸피페라진-1-일)- N -(4-메틸펜트-2-이닐)-1H-벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00787
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(156 mg, 1.0 mmol)과 2-(피페라진-2-일)아세토니트릴(125 mg, 1.0 mmol)을 사용하여, 2-(4-(3-아미노-2-니트로페닐)피페라진-2-일)아세토니트릴(90 mg, 34%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 262.1 [M+H]+; tR = 1.44분.
일반 절차 F에 따라, 2-(4-(3-아미노-2-니트로페닐)피페라진-2-일)아세토니트릴(90 mg, 0.34 mmol)을 사용하여, 2-(4-(2,3-디아미노페닐)피페라진-2-일)아세토니트릴(70 mg, 88%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 232.1 [M+H]+; tR = 1.16분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 2-(4-(2,3-디아미노페닐)피페라진-2-일)아세토니트릴(70 mg, 0.3 mmol)을 사용하여, 2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-2-일)아세토니트릴(70 mg, 96%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 242.2 [M+H]+; tR = 1.20분.
MeOH(3 mL) 중 2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-2-일)아세토니트릴(70 mg, 0.29 mmol)의 용액에, HCHO(17 mg, 0.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(37 mg, 0.58 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=8:1)로 정제하여 2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-메틸피페라진-2-일)아세토니트릴(70 mg, 95%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 256.2 [M+H]+; tR = 1.43분.
일반 절차 C에 따라, 2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-메틸피페라진-2-일)아세토니트릴(70 mg, 0.27 mmol)과 4-메틸펜트-2-인-1-아민(73 mg, 0.55 mmol)을 사용하여 표제 화합물(3.5 mg, 3.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.84 (bs, 1H), 4.28 (dd, J = 5.1, 2.1 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.34-3.16 (m, 2H), 3.00-2.76 (m, 3H), 2.76-2.53 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.17 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 6H). LC-MS m/z: 379.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 5.52분.
실시예 307 - N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00788
일반 절차 C에 따라, 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(80.0 mg, 0.3 mmol)과 4-메틸펜트-2-인-1-아민(60.9 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물(10.0 mg, 8.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.34 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.86 (bs, 1H), 4.72 (dd, J = 9.7, 4.8 Hz, 4H), 4.28 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 2H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.63 (bs, 4H), 2.68 (bs, 4H), 2.63-2.50 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS m/z: 382.3 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 5.31분.
실시예 308 - N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)아지리딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00789
일반 절차 C에 따라, 4-(2-(트리플루오로메틸)아지리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(10 mg, 0.044 mmol)과 4-메틸펜트-2-인-1-아민(12 mg, 0.088 mmol)을 사용하여 표제 화합물(2.0 mg, 13.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 (bs, 1H), 4.29-4.28 (m, 2H), 3.01 (bs, 1H), 2.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z: 351.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.00%; tR= 8.92분.
실시예 309 - 4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)- N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00790
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(500 mg, 3.21 mmol)과 1-(2-플루오로에틸)피페라진 히드로클로라이드(635 mg, 4.81 mmol)를 사용하여, 3-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(800 mg, 93%)을 주황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 269.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 98%; tR = 1.77분.
일반 절차 F에 따라, 3-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(800 mg, 2.99 mmol)을 사용하여, 3-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(700 mg, 98%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 239.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 90%; tR = 1.53분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(300 mg, 1.26 mmol)을 사용하여, 4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(60 mg, 19%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 249.1 [M+H]+. 순도(214 nm): 98%; tR = 1.27분.
일반 절차 C에 따라, 4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(60 mg, 0.24 mmol)과 4-메틸펜트-2-인-1-아민(64 mg, 0.48 mmol)을 사용하여 표제 화합물(14.9 mg, 17%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 2H), 3.60 (bs, 4H), 3.01-2.94 (m, 5H), 2.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.59 (dtt, J = 13.8, 6.9, 2.0 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS m/z: 372.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 5.67분.
실시예 310 - N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00791
일반 절차 C에 따라, 4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(60 mg, 0.20 mmol)과 4-메틸펜트-2-인-1-아민(54 mg, 0.40 mmol)을 사용하여 표제 화합물(15.8 mg, 19%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 5.1, 2.1 Hz, 2H), 3.55 (bs, 4H), 2.81-2.74 (m, 4H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.59 (dtt, J = 13.9, 6.9, 1.9 Hz, 1H), 2.45-2.30 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS m/z: 422.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 6.47분.
실시예 311 - 4-(1-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)- N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00792
일반 절차 E에 따라, 1-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸(400 mg, 2.1 mmol)과 3-플루오로-2-니트로아닐린(330 mg, 2.1 mmol)을 사용하여, 3-(1-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-니트로아닐린(400 mg, 65.6%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 290.36 [M+H]+. 순도(214 nm): 95%; tR = 1.68분.
일반 절차 F에 따라, 3-(1-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-니트로아닐린(350 mg, 1.21 mmol)을 사용하여, 3-(1-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)벤젠-1,2-디아민(280 mg, 88.9%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 260.38 [M+H]+. 순도(214 nm): 94%; tR = 1.46분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(1-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)벤젠-1,2-디아민(280 mg, 1.08 mmol)을 사용하여, 4-(1-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-벤조[d]이미다졸(150 mg, 51.4%)을 흑색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 270.4 [M+H]+. 순도(214 nm): 96.55%; tR = 1.49분.
일반 절차 C에 따라, 4-(1-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-벤조[d]이미다졸(70 mg, 0.26 mmol)과 4-메틸펜트-2-인-1-아민(50 mg, 0.37 mmol)을 사용하여 표제 화합물(4.6 mg, 4.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.85 (bs, 1H), 4.21 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.91-2.85 (m, 4H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.02 (td, J = 12.7, 4.3 Hz, 2H), 1.80 (bs, 4H), 1.41 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.11 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 6H). LC-MS m/z: 393.5 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 92.93%; tR = 6.25분.
실시예 312 - 4-(2-메틸옥타히드로피롤로[3,4- d ]아제핀-6(1 H )-일)- N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00793
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(150 mg, 1.0 mmol)과 2-메틸데카히드로피롤로[3,4-d]아제핀(150 mg, 1.0 mmol)을 사용하여, 3-(2-메틸옥타히드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-2-니트로아닐린(150 mg, 54%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 291.2 [M+H]+; tR = 1.53분.
일반 절차 F에 따라, 3-(2-메틸옥타히드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-2-니트로아닐린(340 mg, 1.37 mmol)을 사용하여, 3-(2-메틸옥타히드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)벤젠-1,2-디아민(130 mg, 97%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 261.2 [M+H]+; tR = 1.21분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(2-메틸옥타히드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)벤젠-1,2-디아민(130 mg, 0.5 mmol)을 사용하여, 6-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-메틸데카히드로피롤로[3,4-d]아제핀(110 mg, 81%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 271.2 [M+H]+. 순도(214 nm): >99%; tR = 1.50분.
일반 절차 C에 따라, 6-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-메틸데카히드로피롤로[3,4-d](110 mg, 0.41 mmol)와 4-메틸펜트-2-인-1-아민(81 mg, 0.61 mmol)을 사용하여 표제 화합물(9.4 mg, 5.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (bs, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.39-4.19 (m, 4H), 3.62 (bs, 2H), 3.36-3.20 (m, 2H), 2.89 (bs, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.63-2.47 (m, 3H), 1.93 (bs, 4H), 1.16 (dd, J = 10.3, 6.9 Hz, 6H). LC-MS m/z: 394.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 5.41분.
실시예 313 - 4-(1-메틸-1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)- N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00794
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(468 mg, 3.0 mmol)과 1-메틸-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄(420 mg, 3.0 mmol)을 사용하여, 3-(1-메틸-1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-2-니트로아닐린(552 mg, 66%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 277.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 96%; tR = 1.61분.
일반 절차 F에 따라, 3-(1-메틸-1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-2-니트로아닐린(552 mg, 2.0 mmol)을 사용하여, 3-(1-메틸-1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)벤젠-1,2-디아민(492 mg, 100%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 247.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 85%; tR = 1.45분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-(1-메틸-1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)벤젠-1,2-디아민(492 mg, 2.0 mmol)을 사용하여, 7-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-메틸-1,7-디아자스피로[3.5]노난(282 mg, 55%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 257.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 76%; tR = 1.31분.
일반 절차 C에 따라, 7-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-메틸-1,7-디아자스피로[3.5]노난(102 mg, 0.4 mmol)과 4-메틸펜트-2-인-1-아민(67.0 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(3.1 mg, 2%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.56 (bs, 1H), 4.27 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.82 (bs, 2H), 2.87 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS m/z: 380.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.47%; tR = 6.05분.
실시예 314 - 4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00795
일반 절차 C에 따라, 4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(120 mg, 0.44 mmol)과 2-페녹시에탄아민(60 mg, 0.44 mmol)을 사용하여 표제 화합물(84.1 mg, 43.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 7.5 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-6.90 (m, 4H), 6.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 2H), 3.94 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 3.52-3.36 (m, 3H), 2.89 (bs, 2H), 2.66 (bs, 4H), 2.55 (s, 3H). LC-MS m/z: 435.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 6.02분.
실시예 315 - 4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00796
일반 절차 C에 따라, 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민(300 mg, 1.4 mmol)과 2-페녹시에탄아민(95 mg, 0.7 mmol)을 사용하여 표제 화합물(15.8 mg, 3.0%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.44-7.19 (m, 3H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 3H), 6.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 11.1, 5.6 Hz, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (dd, J = 12.4, 6.9 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H).LC-MS m/z: 380.3 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 6.06분.
실시예 316 - 4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1 H )-일)- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00797
일반 절차 C에 따라, 4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸(80.0 mg, 0.3 mmol)과 2-페녹시에탄아민(50.4, 0.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물(69.0 mg, 51.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (bs, 1H), 4.24 (t, J = 5.0 Hz, 3H), 4.10 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 2H), 3.46-3.26 (m, 3H), 3.07 (s, 1H), 2.89 (bs, 2H), 2.61 (bs, 1H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.80 (s, 1H). LC-MS m/z: 406.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.73%; tR = 8.25분.
실시예 317 - 4-(3-(시아노메틸)-4-메틸피페라진-1-일)- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00798
일반 절차 C에 따라, 2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-메틸피페라진-2-일)아세토니트릴(30 mg, 0.12 mmol)과 2-페녹시에탄아민(16 mg, 0.12 mmol)을 사용하여 표제 화합물(8.3 mg, 16.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.32 (ddd, J = 14.9, 11.7, 7.6 Hz, 4H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.32 (bs, 1H), 4.24 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.34-3.18 (m, 2H), 2.96 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.91-2.74 (m, 2H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.44 (s, 3H). LC-MS m/z: 419.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 96.59%; tR = 5.45분.
실시예 318 - N -(2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에틸)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00799
일반 절차 C에 따라, 4 4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(120 mg, 0.44 mmol)과 2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)에탄-1-아민(65 mg, 0.44 mmol)을 사용하여 표제 화합물(43.6 mg, 22.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (bs, 1H), 6.27 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.11-3.92 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 3H), 3.46-3.38 (m, 3H), 2.91 (bs, 2H), 2.66 (bs, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.44-2.27 (m, 1H), 2.26-2.11 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 3H), 1.56-1.46 (m, 1H). LC-MS m/z: 447.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.28%; tR = 6.15분.
실시예 319a 및 319b - 6-플루오로-2-메톡시-5-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 5-플루오로-2-메톡시-6-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00800
일반 절차 E에 따라, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(10 g, 54 mmol)를 사용하여, tert-부틸 4-(5-아미노-2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(10 g, 55.6%)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 285.1 [M-56+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 1.66분.
일반 절차 F에 따라, tert-부틸 4-(5-아미노-2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(10 g, 29.4 mmol)를 사용하여, tert-부틸 4-(4,5-디아미노-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(5.0 g, 50%)를 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 311.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 89.47%; tR = 1.60분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, tert-부틸 4-(4,5-디아미노-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(5.0 g, 16 mmol)를 사용하여, tert-부틸 4-(5-플루오로-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페라진-1-카르복실레이트(4.8 g, 82.7%)를 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 351.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 75.11%; tR = 1.69분.
TFA 중 4-(5-플루오로-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페라진-1-카르복실레이트(4.8 g, 13.7 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(DCM:MeOH; 10:1)로 정제하여 5-플루오로-2-메톡시-6-(피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(5.8 mg, 100%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 251.1 [M+H]+. tR = 1.08분.
MeOH(100 mL) 중 5-플루오로-2-메톡시-6-(피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(5.8 g, 23 mmol)의 용액에, tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(5.5 g, 32.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, NaBH3CN(4.3 g, 69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 5-플루오로-2-메톡시-6-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(4.1 g, 55.4%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 320.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 86.61%; tR = 1.21분.
일반 절차 C에 따라, 5-플루오로-2-메톡시-6-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(108 mg, 0.34 mmol)과 3-페닐프로판-1-아민(46 mg, 0.34 mmol)을 사용하여, 6-플루오로-2-메톡시-5-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(21.9 mg, 13.4%)와 5-플루오로-2-메톡시-6-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(11.2 mg, 6.9%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
6-플루오로-2-메톡시-5-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 4H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.10 (bs, 4H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.53 (bs, 4H), 2.07-1.93 (m, 2H). LC-MS m/z: 481.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.37분.
5-플루오로-2-메톡시-6-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)- N -(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 4H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.10 (bs, 4H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.53 (bs, 4H), 2.07-1.98 (m, 2H). LC-MS m/z: 481.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.24%; tR = 6.16분.
실시예 320a 및 320b - 6-플루오로-2-메톡시-5-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)- N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 5-플루오로-2-메톡시-6-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)- N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00801
일반 절차 C에 따라, 5-플루오로-2-메톡시-6-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(108 mg, 0.34 mmol)과 4-메틸펜트-2-인-1-아민(46 mg, 0.34 mmol)을 사용하여, 6-플루오로-2-메톡시-5-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-N-(4-메틸펜트-2-인-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(11.8 mg, 8.5%)와 5-플루오로-2-메톡시-6-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-N-(4-메틸펜트-2-인-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(4.7 mg, 3.4%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
6-플루오로-2-메톡시-5-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)- N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 4.30 (s, 3H), 4.26-4.09 (m, 4H), 3.46 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.10 (bs, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.63-2.53 (m, 5H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS m/z: 443.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.14분.
5-플루오로-2-메톡시-6-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)- N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H), 4.26-4.18 (m, 4H), 3.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.12 (bs, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.64-2.49 (m, 5H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS m/z: 443.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 78.99%; tR = 6.52분.
실시예 321a 및 321b - 6-플루오로-2-메톡시- N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-5-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 5-플루오로-2-메톡시- N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-6-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00802
일반 절차 C에 따라, 4-(6-플루오로-2-메톡시-1H-벤조-[d]이미다졸-5-일)모르폴린(100 mg, 0.40 mmol)과 4-페닐부탄-1-아민(85 mg, 0.64 mmol)을 사용하여, 6-플루오로-2-메톡시-N-(4-메틸펜트-2-인-1-일)-5-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(37.8 mg, 25%)와 5-플루오로-2-메톡시-N-(4-메틸펜트-2-인-1-일)-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(29.5 mg, 20%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
6-플루오로-2-메톡시- N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-5-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H), 4.20 (dd, J = 5.2, 2.1 Hz, 2H), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.11-3.03 (m, 4H), 2.58 (dtd, J = 8.9, 6.9, 4.9 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS m/z: 375.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 8.89분.
5-플루오로-2-메톡시- N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-6-모르폴리노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H), 4.21 (dd, J = 5.2, 2.1 Hz, 2H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 4H), 2.64-2.52 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS m/z: 375.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99%; tR = 8.88분.
실시예 322 - 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(3-페닐프로프-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00803
일반 절차 C에 따라, 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(98.0 mg, 0.4 mmol)과 3-페닐프로프-2-인-1-아민(45.0 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물(6.7 mg, 5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.34 (s, 3H), 3.60 (bs, 4H), 3.06 (bs, 4H), 2.60 (s, 3H). LC-MS m/z: 404.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 94.60%; tR = 7.02분.
실시예 323 - N -(4-메틸벤질)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00804
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.46 mmol)과 p-톨릴메탄아민(67 mg, 0.55 mmol)을 사용하여 표제 화합물(60.0 mg, 36.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.97 (bs, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 (bs, 4H), 3.15 (bs, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). LC-MS m/z: 364.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.0%; tR = 5.46분.
실시예 324 - 4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00805
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.46 mmol)과 2-페닐에탄-1-아민(84 mg, 0.69 mmol)을 사용하여 표제 화합물(56.3 mg, 33.7%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.52 (bs, 1H), 3.77 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 (bs, 4H), 3.13 (bs, 4H), 3.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H). LC-MS m/z: 364.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.75%; tR = 5.95분.
실시예 325 - 4-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00806
일반 절차 B에 따라, 4-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(123 mg, 0.45 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(85 mg, 0.58 mmol)을 사용하여 표제 화합물(4.1 mg, 2.2%)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.19 (bs, 1H), 4.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 2H), 3.53 (bs, 4H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 4H). LC-MS m/z: 419.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.47분.
실시예 326 - 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00807
일반 절차 B에 따라, 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(100.0 mg, 0.4 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(90.1 mg, 0.6 mmol)을 사용하여 표제 화합물(16.4 mg, 10.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.71 (bs, 1H), 4.67 (p, J = 6.4 Hz, 4H), 3.80 (dd, J = 12.6, 6.5 Hz, 2H), 3.65-3.49 (m, 5H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65-2.58 (m, 4H). LC-MS m/z: 406.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99.20%; tR = 5.33분.
실시예 327 - 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00808
일반 절차 C에 따라, 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(100.0 mg, 0.4 mmol)과 2-페녹시에탄아민(60.0 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물(5.5 mg, 3.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.30 (bs, 1H), 4.77-4.63 (m, 4H), 4.24 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 10.3, 5.2 Hz, 2H), 3.69-3.59 (m, 5H), 2.68-2.56 (m, 4H). LC-MS m/z: 422.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.05%; tR = 5.28분.
실시예 328 - 4-(5-(1-메틸아제티딘-3-일)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00809
일반 절차 B에 따라, 4-(5-(1-메틸아제티딘-3-일)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(50 mg, 0.18 mmol)과 (2-이소시아나토에톡시)벤젠(15 mg, 0.45 mmol)을 사용하여 표제 화합물(7.4 mg, 9.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (bs, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-6.84 (m, 3H), 6.78 (bs, 1H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.27-3.93 (m, 4H), 3.93 (dd, J = 10.2, 5.2 Hz, 2H), 3.83-3.57 (m, 2H), 3.68-3.28 (m, 4H), 2.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 2H). LC-MS m/z: 447.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 5.40분.
실시예 329 - 2-메톡시-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00810
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(2.0 g, 7.7 mmol)을 사용하여, 2-메톡시-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(800 mg, 34.8%)을 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 302.3 [M+H]+. 순도(254 nm): 88.11%; tR = 1.52분.
일반 절차 B에 따라, 2-메톡시-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.33 mmol)과 (2-이소시아나토에톡시)벤젠(66 mg, 0.66 mmol)을 사용하여 표제 화합물(7.9 mg, 5.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.50 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04-6.93 (m, 3H), 6.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.35-4.18 (m, 4H), 4.25 (s, 3H), 3.97-3.84 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.50 (bs, 8H), 2.32 (s, 3H).LC-MS m/z: 465.0 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 6.87분.
실시예 330 - 4-(3-((디메틸아미노)메틸)아제티딘-1-일)- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00811
일반 절차 C에 따라, 1-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아제티딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민(115 mg, 0.5 mmol)과 페네톡시벤젠(68 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(52.8 mg, 26.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.45 (bs, 1H), 6.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.98-3.88 (m, 4H), 3.25-3.09 (m, 1H), 3.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H). LC-MS m/z: 394.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.64분.
실시예 331 - 4-(3-((디메틸아미노)메틸)아제티딘-1-일)- N -(3-페닐프로프-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00812
일반 절차 C에 따라, 1-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아제티딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민(80 mg, 0.35 mmol)과 3-페닐프로프-2-인-1-아민(46 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 표제 화합물(9.3 mg, 6.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.64 (bs, 1H), 6.24 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 7.9, 5.6 Hz, 2H), 3.23-3.09 (m, 1H), 3.06 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H). LC-MS m/z: 388.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 5.47분.
실시예 332 - 4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)- N -(3-페닐프로프-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00813
일반 절차 C에 따라, 4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.37 mmol)과 2-페녹시에탄아민(48 mg, 0.37 mmol)을 사용하여 표제 화합물(34.9 mg, 22.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 7.9, 5.7 Hz, 2H), 3.39 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 2.52 (bs, 8H), 2.33 (s, 3H). LC-MS m/z: 429.2 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 6.27분.
실시예 333 - 4-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)- N -(3-페닐프로프-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00814
일반 절차 C에 따라, 4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(135 mg, 0.5 mmol)과 3-페닐프로프-2-인-1-아민(65 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(5.6 mg, 2.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 4H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.23 (bs, 1H), 4.54 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.56 (bs, 4H), 3.12-3.07 (m, 3H), 2.65(bs, 4H), 2.43 (s, 3H). LC-MS m/z: 429.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.07분.
실시예 334a 및 334b - 5-플루오로-2-메톡시-6-모르폴리노- N -(2-페네틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 6-플루오로-2-메톡시-5-모르폴리노- N -(2-페네틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00815
일반 절차 C에 따라, 4-(6-플루오로-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(150 mg, 0.60 mmol)과 2-페닐에탄-1-아민(109 mg, 0.9 mmol)을 사용하여, 5-플루오로-2-메톡시-6-모르폴리노-N-(2-페네틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(20.7 mg, 8.7%)와 6-플루오로-2-메톡시-5-모르폴리노-N-(2-페네틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(31.4 mg, 13.2%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
5-플루오로-2-메톡시-6-모르폴리노- N -(2-페네틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.89 (t, J = 3.2 Hz, 4H), 3.72 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 3.6 Hz, 4H), 2.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H). LC-MS m/z: 399.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.00%; tR = 8.81분.
6-플루오로-2-메톡시-5-모르폴리노- N -(2-페네틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.89 (t, J = 3.6 Hz, 4H), 3.71 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 3.2 Hz, 4H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H). LC-MS m/z: 399.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.00%; tR = 8.86분.
실시예 335a 및 335b - 5-플루오로-2-메톡시-6-모르폴리노- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드 및 6-플루오로-2-메톡시-5-모르폴리노- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00816
일반 절차 C에 따라, 4-(6-플루오로-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모르폴린(120 mg, 0.48 mmol)과 페네톡시벤젠(106 mg, 0.53 mmol)을 사용하여, 5-플루오로-2-메톡시-6-모르폴리노-N-(2-페녹시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(39.8 mg, 20.0%)와 6-플루오로-2-메톡시-5-모르폴리노-N-(2-페녹시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드(27.2 mg, 13.8%)를 모두 백색 고체로 수득하였다.
5-플루오로-2-메톡시-6-모르폴리노- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.19 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.85 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H). LC-MS m/z: 415.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.00%; tR = 8.80분.
6-플루오로-2-메톡시-5-모르폴리노- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.18 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 2.8 Hz, 4H), 3.85 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 3.2 Hz, 4H). LC-MS m/z: 415.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.00%; tR = 8.84분.
실시예 336 - N -(3-(4-플루오로페닐)프로프-2-인-1-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00817
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(0.15 g, 0.69 mmol)과 3-(4-플루오로페닐)프로프-2-인-1-아민(0.11 g, 0.76 mmol)을 사용하여 표제 화합물(50.5 mg, 18.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.99 (bs, 1H), 4.53 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.57 (bs, 4H), 2.70 (bs, 4H), 2.39 (s, 3H). LC-MS m/z: 392.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 5.53분.
실시예 337 - N -(3-(3-플루오로페닐)프로프-2-인-1-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00818
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(0.20 g, 0.92 mmol)과 3-(3-플루오로페닐)프로프-2-인-1-아민(0.15 g, 1.02 mmol)을 사용하여 표제 화합물(134.6 mg, 37.0%)을 백색 고체로 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 740-6.75 (m, 6H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.12 (brs, 1H), 4.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58 (brs, 4H), 2.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H). LC-MS m/z: 392.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 5.60분.
실시예 338 - N -(3-(2-플루오로페닐)프로프-2-인-1-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00819
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(150 mg, 0.69 mmol)과 3-(2-플루오로페닐)프로프-2-인-1-아민(255 mg, 1.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물(13.8 mg, 5.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 3.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.68 (bs, 4H), 3.11 (bs, 4H), 2.62 (s, 3H). LC-MS m/z: 392.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 97.31%; tR = 6.04분.
실시예 339 - N -(3-(4-메톡시페닐)프로프-2-인-1-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00820
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(145 mg, 0.67 mmol)과 3-(4-메톡시페닐)프로프-2-인-1-아민(148 mg, 1.74 mmol)을 사용하여 표제 화합물(22.3 mg, 12.0%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86-6.84 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.57 (bs, 4H), 2.70 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H). LC-MS m/z: 404.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.00%; tR = 6.05분.
실시예 340 - N -(3-(3-메톡시페닐)프로프-2-인-1-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00821
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.46 mmol)과 3-(3-메톡시페닐)프로프-2-인-1-아민(80 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(5.0 mg, 2.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 14.0, 5.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.8, 5.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.9, 8.6 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (bs, 4H), 2.78-2.64 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). LC-MS m/z: 404.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.37%; tR = 5.38분.
실시예 341 - N -(3-(2-메톡시페닐)프로프-2-인-1-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00822
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(108 mg, 0.5 mmol)과 3-(2-메톡시페닐)프로프-2-인-1-아민(81.0 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(60.2 mg, 25%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.69 (bs, 4H), 3.16 (bs, 4H), 2.65 (s, 3H). LC-MS m/z: 404.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99.34%; tR = 5.25분.
실시예 342 - N -(4-에티닐벤질)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00823
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(216 mg, 0.6 mmol)과 (4-에티닐페닐)메탄아민(99.0 mg, 0.6 mmol)을 사용하여 표제 화합물(43.7 mg, 25%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 6.17 (bs, 1H), 4.69 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.58 (bs, 4H), 3.10 (s, 1H), 2.70 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H). LC-MS m/z: 374.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 7.28분.
실시예 343 - N -(2-메틸-2-페녹시프로필)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00824
일반 절차 C에 따라, 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸(130 mg, 0.5 mmol)과 2-페닐에탄-1-아민(60 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(8.4 mg, 3.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 4H), 4.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.37 (bs, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.66 (bs, 4H). LC-MS m/z: 408.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 95.06%; tR = 5.35분.
실시예 344 - N -(2-메틸-2-페녹시프로필)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00825
DCM(30.0 mL) 중 2-메틸-2-페녹시프로판산(3.00 g, 16.65 mmol)의 용액에, 0℃에서 DMF(8 방울)와 옥살릴 클로라이드(3.17 g, 24.97 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 THF(10.0 mL)에 재용해시키고, 여기에 0℃에서 NH3/H2O(20.0 mL)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, H2O(20.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(100.0 mLx2)으로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-메틸-2-페녹시프로판아미드(2.1 g, 70.0%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 180.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 93%; tR = 1.60분.
BH3/THF(30.0 mL) 중 2-메틸-2-페녹시프로판아미드(2.10 g, 11.72 mmol)의 용액을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(20.0 mL)로 켄칭하고, DCM(50.0 mLx2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-메틸-2-페녹시프로판-1-아민(1.2 g, 63.1%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 166.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 65%; tR = 1.57분.
일반 절차 C에 따라, 4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(0.15 g, 0.55 mmol)과 2-메틸-2-페녹시프로판-1-아민(0.14 g, 0.83 mmol)을 사용하여 표제 화합물(61.3 mg, 24%)을 백색 고체로 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.31 (q, J = 8.4 Hz, 3H), 7.14-7.05 (m, 4H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.35 (bs, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.27 (s, 6H). LC-MS m/z: 463.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97%; tR = 6.24분.
실시예 345 - N -(벤조[ d ][1,3]디옥솔-2-일메틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00826
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(0.15 g, 0.69 mmol)과 벤조[d][1,3]디옥솔-2-일메탄아민(0.12 g, 0.76 mmol)을 사용하여 표제 화합물(69.1 mg, 25.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (bs, 1 H), 8.17 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 2H) 6.83 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 4H), 6.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 2H), 3.45 (bs, 4H), 3.28 (bs, 4H), 3.24 (s, 3H). LC-MS m/z: 394.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 5.20분.
실시예 346 - N -(벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일메틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00827
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(0.15 g, 0.69 mmol)과 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메탄아민(0.12 g, 0.76 mmol)을 사용하여 표제 화합물(142.6 mg, 39.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.67 (bs, 4H), 3.10 (bs, 4H), 2.61 (s, 3H). LC-MS m/z: 394.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98%; tR = 5.13분.
실시예 347 - N -(인돌리진-7-일메틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00828
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(108 mg, 0.5 mmol)과 인돌리진-7-일메탄아민(51.0 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(44.9 mg, 31%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 3.8, 2.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69-3.43 (m, 4H), 2.75-2.69 (m, 4H), 2.41 (s, 3H). LC-MS m/z: 389.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 5.18분.
실시예 348 - 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)- N -(3-페닐프로프-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00829
일반 절차 C에 따라, 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸(73 mg, 0.28 mmol)과 3-페닐프로프-2-인-1-아민(40 mg, 0.3 mmol)을 사용하여 표제 화합물(5.2 mg, 4.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.13 (m, 1H), 7.88 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 2H), 4.76 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 10.4, 5.1 Hz, 2H), 2.74-2.31 (m, 8H), 2.22 (s, 3H). LC-MS m/z: 418.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 5.49분.
실시예 349 - 4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00830
일반 절차 B에 따라, 4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(100 mg, 0.37 mmol)과 (2-이소시아나토에틸)벤젠(60.3 mg, 0.41 mmol)을 사용하여 표제 화합물(76.3 mg, 49.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 7.8, 5.5 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 4H), 3.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LC-MS m/z: 419.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 5.92분.
실시예 350 - 4-(7-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00831
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(900 mg, 5.8 mmol)과 7-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난(1.2 g, 6.93 mmol)을 사용하여, 3-(7-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-니트로아닐린(700 mg, 44.1%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 277.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 97.48%; tR = 1.65분.
일반 절차 F에 따라, 3-(7-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-니트로아닐린(700 mg, 2.54 mmol)을 사용하여, 3-(7-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)벤젠-1,2-디아민(400 mg, 99.0%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 247.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 99.45%; tR = 1.36분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(7-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)벤젠-1,2-디아민(400 mg, 1.63 mmol)을 사용하여, 2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-7-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난(210 mg, 51.1%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 257.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 100.00%; tR = 1.49분.
일반 절차 C에 따라, 2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-7-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난(60 mg, 0.23 mmol)과 2-페녹시에탄-1-아민(37 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 표제 화합물(14.0 mg, 14.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.0 (s, 4H), 3.92 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.11 (t, J = 5.2 Hz, 4H). LC-MS m/z: 420.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.87%; tR = 8.80분.
실시예 351 - 4-(2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00832
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(600 mg, 3.84 mmol)과 2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난(1.35 g, 7.69 mmol)을 사용하여, 3-(2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-2-니트로아닐린(1.0 g, 94.3%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 277.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 98.17%; tR = 1.57분.
일반 절차 F에 따라, 3-(2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-2-니트로아닐린(1.0 g, 3.60 mmol)을 사용하여, 3-(2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)벤젠-1,2-디아민(800 mg, 90.4%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 247.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 99.42%; tR = 1.35분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-(2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)벤젠-1,2-디아민(800 mg, 3.25 mmol)을 사용하여, 7-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난(800 mg, 96.0%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 257.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 89.94%; tR = 1.40분.
일반 절차 C에 따라, 7-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난(150 mg, 0.59 mmol)과 2-페녹시에탄-1-아민(97 mg, 0.71 mmol)을 사용하여 표제 화합물(7.8 mg, 4.8%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.39 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.06 (t, J = 5.0 Hz, 4H). LC-MS m/z: 420.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99.18%; tR = 5.41분.
실시예 352 - 4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(4-페닐부트-3-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00833
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(300 mg, 1.4 mmol)과 4-페닐부트-3-인-1-아민(218 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(77.1 mg, 14.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.43 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 2H), 7.43-7.30 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 2H), 3.77-3.45 (m, 4H), 3.03 (t, J = 16.7 Hz, 4H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H). LC-MS m/z: 388.3 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 97.67%; tR = 5.58분.
실시예 353 - 4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00834
일반 절차 C에 따라, 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민(0.10 g, 0.46 mmol)과 2-페녹시에탄아민(0.10 g, 0.69 mmol)을 사용하여 표제 화합물(50.1 mg, 15.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (bs, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 3H), 6.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 4H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.67 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.11 (s, 6H). LC-MS m/z: 380.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 5.16분.
실시예 354 - 4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)- N -(2-페녹시에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00835
일반 절차 E에 따라, N-메틸아제티딘-3-아민(2.9 g, 33.7 mmol)과 3-플루오로-2-니트로아닐린(5.2 g, 33.7 mmol)을 사용하여, 1-(3-아미노-2-니트로페닐)-N-메틸아제티딘-3-아민(1.8 g, 24.0%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 223.0 [M+H]+. 순도(254 nm): 100.0%; tR = 1.31분.
일반 절차 F에 따라, MeOH(15 mL) 중 1-(3-아미노-2-니트로페닐)-N-메틸아제티딘-3-아민(1.8 g, 8.1 mmol)을 사용하여, 3-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(1.4 g, 87.5%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z:193.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 84.54%; tR = 0.99분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(1.4 g, 7.3 mmol)을 사용하여, 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(120 mg, 8.1%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z:203.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 90.98%; tR = 1.22분.
일반 절차 C에 따라, 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(120 mg, 0.59 mmol)과 2-페녹시에탄아민(80 mg, 0.59 mmol)을 사용하여 표제 화합물(1.3 mg, 0.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.02-6.90 (m, 4H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 4H), 3.40 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H).LC-MS m/z: 366.1 [M+H]+. HPLC 순도(254 nm): 100%; tR = 7.17분.
실시예 355 - 4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)- N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00836
일반 절차 C에 따라, 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민(0.10 g, 0.46 mmol)과 4-메틸펜트-2-인-1-아민(0.07 g, 0.69 mmol)을 사용하여 표제 화합물(21.1 mg, 13.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.92 (br, 1H), 4.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 2.0 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 (bs, 1H), 2.58 (bs, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS m/z: 340.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96%; tR = 5.22분.
실시예 356 - 4-(3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아제티딘-1-일)-N-(2-페녹시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00837
일반 절차 E에 따라, 2-(아제티딘-3-일)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄(1.6 g, 1.9 mmol)과 3-플루오로-2-니트로아닐린(300 mg, 1.9 mmol)을 사용하여, 3-(3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아제티딘-1-일)-2-니트로아닐린(450 mg, 41%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 304.2 [M+H]+. 순도(254 nm): 81.40%; tR = 1.47분.
일반 절차 F에 따라, 3-(3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아제티딘-1-일)-2-니트로아닐린(450 mg, 1.5 mmol)을 사용하여, 3-(3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아제티딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(412 mg, 90.9%)을 적색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 274.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 1.02분.
일반 절차 G(방법 B)에 따라, 3-(3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아제티딘-1-일)벤젠-1,2-디아민(390 mg, 1.43 mmol)을 사용하여, 4-(3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(295 mg, 100%)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 284.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 85.89%; tR = 1.38분.
일반 절차 C에 따라, 4-(3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(110 mg, 0.39 mmol)과 2-페녹시에탄-1-아민(53 mg, 0.39 mmol)을 사용하여 표제 화합물(2.9 mg, 1.7%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 14.5, 7.8 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 17.1, 7.3 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.93 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.93 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.79 (s, 2H). LC-MS m/z: 447.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 4.99분.
실시예 357 - 2-(2-모르폴리노에톡시)- N -페네틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00838
일반 절차 E에 따라, 2-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(1.3 g, 4.6 mmol)과 2-모르폴리노에탄-1-올(864 mg, 6.0 mmol)을 사용하여, 4-(2-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)옥시)에틸)모르폴린(1.0 g, 53.2%)을 무색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 378 [M+H]+. 순도(214 nm): 97.39%; tR = 1.64분.
일반 절차 F에 따라, 4-(2-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)옥시)에틸)모르폴린(1.0 g, 2.7 mmol)을 사용하여, 4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)옥시)에틸)모르폴린(420 mg, 62.9%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 248.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 98.18%; tR = 1.53분.
일반 절차 C에 따라, 4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)옥시)에틸)모르폴린(90 mg, 0.536 mmol)과 2-페닐에탄-1-아민(43 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 표제 화합물(23.1 mg, 16.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.14 (m, 1H), 7.47 (ddd, J = 11.5, 5.4, 3.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.22 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 12.7, 6.8 Hz, 2H), 3.66-3.56 (m, 4H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44-2.29 (m, 4H). LC-MS m/z: 395.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97.85%; tR = 5.47분.
실시예 358 - 4-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)- N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00839
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(640 mg, 4.1 mmol)과 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1 g, 4.1 mmol)를 사용하여, tert-부틸 6-(3-아미노-2-니트로페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(864 mg, 63.1%)를 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 335.0 [M+H]+. 순도(214 nm): 93.84%; tR = 2.03분.
일반 절차 F에 따라, tert-부틸 6-(3-아미노-2-니트로페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(864 g, 2.6 mmol)를 사용하여, tert-부틸 6-(2,3-디아미노페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(661 mg, 83.3%)를 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 305.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 96.36%; tR = 1.82분.
일반 절차 F(방법 A)에 따라, tert-부틸 6-(2,3-디아미노페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(640 mg, 2.4 mmol)를 사용하여, tert-부틸 6-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(575 mg, 75.9%)를 적색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 315.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 100%; tR = 1.85분.
tert-부틸 6-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(545 mg, 1.7 mmol)와 TFA(3 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 4-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(180 mg, 50%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 215.0 [M+H]+. 순도(254 nm): 92.49%; tR = 0.84분.
CH3OH(20 mL) 중 4-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(미정제)(180 mg, 1.7 mmol)의 용액에, tert-부틸 HCHO(194 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, NaBH3CN(321 mg, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 4-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(20 mg, 10%)을 녹색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 229.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 85.57%; tR = 1.26분.
일반 절차 C에 따라, 4-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(20 mg, 0.09 mmol)과 4-메틸펜트-2-인-1-아민(9 mg, 0.09 mmol)을 사용하여 표제 화합물(3.8 mg, 12%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.37 (s, 4H), 4.27 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 19.7 Hz, 4H), 2.67 (s, 4H), 1.17 (t, J = 9.0 Hz, 6H). LC-MS m/z: 352.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 96.20%; tR = 7.52분.
실시예 359 - 4-(1-메틸-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)- N -(4-메틸펜트-2-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00840
일반 절차 E에 따라, 3-플루오로-2-니트로아닐린(468 mg, 3.0 mmol)과 1-메틸-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄(336 mg, 3.0 mmol)을 사용하여, 3-(1-메틸-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-니트로아닐린(510 mg, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 249.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 78%; tR = 1.59분.
일반 절차 F에 따라, 3-(1-메틸-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-니트로아닐린(500 mg, 2.0 mmol)을 사용하여, 3-(1-메틸-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤젠-1,2-디아민(440 mg, 100%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 219.2 [M+H]+. 순도(214 nm): 73%; tR = 1.25분.
일반 절차 G(방법 A)에 따라, 3-(1-메틸-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤젠-1,2-디아민(436 mg, 2.0 mmol)을 사용하여, 4-(1-메틸-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸(250 mg, 55%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS m/z: 229.3 [M+H]+. 순도(214 nm): 86%; tR = 1.30분.
일반 절차 C에 따라, 4-(1-메틸-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸(88.0 mg, 0.4 mmol)과 4-메틸펜트-2-인-1-아민(67.0 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(6.5 mg, 5%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.54 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.35-4.17 (m, 4H), 3.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64-2.57 (m, 6H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LC-MS m/z: 352.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99.41%; tR = 7.57분.
실시예 360 - N -(4,4-디메틸펜트-2-인-1-일)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1 H 벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00841
일반 절차 C에 따라, 4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(0.15 g, 0.55 mmol)과 4,4-디메틸펜트-2-인-1-아민 히드로클로라이드(0.12 g, 0.83 mmol)를 사용하여 표제 화합물(88.5 mg, 31.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (bs, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.35 (br, 8H), 2.25 (s, 3H), 1.19 (s, 9H). LC-MS m/z: 409.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 94%; tR = 6.21분.
실시예 361 - 4-(4-(4-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일)- N -(4-페닐부트-3-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00842
일반 절차 C에 따라, 4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(135 mg, 0.5 mmol)과 4-페닐부트-3-인-1-아민(73 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물(13.5 mg, 6.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.1, 2.6 Hz, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.60-2.53 (m, 4H). LC-MS m/z: 443.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 6.01분.
실시예 362 - 4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)- N -(4-페닐부트-3-이닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00843
일반 절차 C에 따라, 4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(0.15 g, 0.55 mmol)과 4-페닐부트-3-인-1-아민(0.12 g, 0.83 mmol)을 사용하여 표제 화합물(59.2 mg, 24.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 3H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.35 (br, 1H), 6.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.74 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.85-2.61 (m, 10H), 2.48 (s, 3H). LC-MS m/z: 443.2 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 97%; tR = 6.24분.
실시예 363 - 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)- N -(4-페닐부트-3-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00844
일반 절차 C에 따라, 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸(260 mg, 1.0 mmol)과 4-페닐부트-3-인-1-아민(145 mg, 1.0 mmol)의 용액을 사용하여 표제 화합물(30.2 mg, 7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23-8.06 (m, 1H), 7.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57-7.44 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 2H), 4.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63-2.30 (m, 8H), 2.27 (s, 3H). LC-MS m/z: 432.4 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 98.28%; tR = 6.97분.
실시예 364 - 4-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)- N -(4-페닐부트-3-이닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00845
일반 절차 C에 따라, 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민(0.10 g, 0.46 mmol)과 4-페닐부트-3-인-1-아민(0.10 g, 0.69 mmol)을 사용하여 표제 화합물(50.1 mg, 27.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (bs, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 7.40-7.33 (m, 6 H), 7.11 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.81 (m, 2 H), 3.51 (q, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.18-3.16 (m, 1 H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.10 (s, 6 H). LC-MS m/z: 388.0 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 5.54분.
실시예 365 - N -((2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00846
일반 절차 C에 따라, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(0.15 g, 0.69 mmol)과 (2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민(0.17 g, 1.04 mmol)의 용액을 사용하여 표제 화합물(31.6 mg, 11.2%)을 백색 고체로 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.38 (bs, 1H), 4.55 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.65 (bs, 4H), 3.03 (bs, 4H), 2.10 (s, 3H). LC-MS m/z: 408.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100%; tR = 5.62분.
실시예 366 - 4-(7-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)- N -(4-페닐부트-3-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00847
일반 절차 C에 따라, 2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-7-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난(75 mg, 0.29 mmol)과 4-페닐부트-3-인-1-아민(52 mg, 0.29 mmol)의 용액을 사용하여 표제 화합물(21.7 mg, 17.6%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (t, J =5.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.75 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92-2.82 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.10 (t, J = 5.6 Hz, 4H). LC-MS m/z: 428.3 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 99.52%; tR = 5.69분.
실시예 367 - 4-(2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)- N -(4-페닐부트-3-인-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-카르복사미드
Figure pct00848
일반 절차 C에 따라, 7-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난(100 mg, 0.39 mmol)과 4-페닐부트-3-인-1-아민(70 mg, 0.39 mmol)을 사용하여 표제 화합물(17.3 mg, 10.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.38 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.06 (t, J = 5.2 Hz, 4H). LC-MS m/z: 428.1 [M+H]+. HPLC 순도(214 nm): 100.00%; tR = 6.23분.
기타 예시적인 화합물
상기 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 하나 이상의 시약에 대한 적절한 치환을 이용하여 표 1의 화합물 번호 97a, 107a, 112a, 112b, 221a 및 221b를 제조하였다.
실시예 B - 생물학적 활성 평가
산성 세라미다아제를 저해하는 예시적인 화합물의 능력을 측정하였다. 실험 절차와 결과는 하기에 제시되어 있다.
파트 I: 검정 절차
생화학적 형광 검정에서 화합물 역가 측정을 위한 효소 공급원으로 산성 세라미다아제를 과발현하는 세포 용해물을 사용하였다. 간략하게, 화합물을 25 mM NaAC와 100 mM NaCl이 함유된 검정 완충액(pH 4.5) 중에서 실온에서 1시간 동안 용량 반응 방식으로 세포 용해물 단백질 10 μg과 함께 사전인큐베이션하였다. 기질 Rbm14-12를 최종 농도 6.3 μM로 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 실행한 후, 20% 메탄올(v/v), 1 mg/ml NaIO4, 0.1 M 글리신이 함유된 정지 완충액(pH 10.6)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 샘플을 정지 완충액과 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하여 형광 생성물을 형성시켰다. 최종적으로, SpectraMax i3 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 이용하여 ex360 nm 및 em446 nm에서 플레이트를 판독하였다. 데이터를 수집하고, 이를 사용하여 4-매개변수 저해 방정식에 곡선 핏팅하는 방식으로 화합물의 IC50 값을 결정하였다.
파트 II: 결과
시험된 화합물에 대한 산성 세라미다아제 저해 값은, cLogP 및 화합물의 수용해도(solubility in water)와 함께, 하기 표 3에 제시되어 있다. 기호 "A"는 0.2 μM 미만의 저해를 나타내고; 기호 "B"는 0.2 μM 내지 1 μM 이하 범위의 저해를 나타내고; 기호 "C"는 1 μM 초과의 저해를 나타낸다.
Figure pct00849
Figure pct00850
Figure pct00851
Figure pct00852
Figure pct00853
Figure pct00854
Figure pct00855
Figure pct00856
Figure pct00857
Figure pct00858
Figure pct00859
Figure pct00860
Figure pct00861
Figure pct00862
Figure pct00863
Figure pct00864
Figure pct00865
Figure pct00866
Figure pct00867
Figure pct00868
Figure pct00869
Figure pct00870
Figure pct00871
Figure pct00872
Figure pct00873
Figure pct00874
Figure pct00875
Figure pct00876
Figure pct00877
Figure pct00878
Figure pct00879
Figure pct00880
Figure pct00881
Figure pct00882
Figure pct00883
Figure pct00884
Figure pct00885
Figure pct00886
Figure pct00887
Figure pct00888
Figure pct00889
Figure pct00890
Figure pct00891
Figure pct00892
Figure pct00893
Figure pct00894
참조로서의 인용
본원에 언급된 특허 문헌 및 과학 학술지 각각의 전체 개시내용은 모든 목적을 위하여 본원에 참조로서 인용된다.
등가물
본 발명은, 본 발명의 사상 또는 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 한, 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 전술한 구현예는 본원에 기재된 발명을 제한하는 것이 아니라 모든 측면에서 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 첨부된 청구범위로 나타내어지며, 청구범위의 등가성의 의미와 범위 내에 속하는 모든 변경은 본원에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (126)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct00895
    (I)
    R1은 수소, 페닐, C3- 7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1- 6알킬렌-N(Ra)2, C1- 6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -ORc 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R4와 R5는 함께 C3- 7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이고;
    X는 수소, 중수소, -ORb, -S(C1-6알킬), C1-6알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Rb는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, C1-6알킬렌-ORa, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Rc는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    W는 메틸, 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
    A1, A2, A3 및 A4는 CH이거나, A1, A2, A3 및 A4 중 1개 또는 2개는 N이며, 나머지는 CH이고;
    여기서 임의의 상기 언급된 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, -(C2-6알키닐렌)-페닐, -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되며;
    상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아닌 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00896
    ,
    Figure pct00897
    ,
    Figure pct00898
    ,
    Figure pct00899
    ,
    Figure pct00900
    ,
    Figure pct00901
    ,
    Figure pct00902
    ,
    Figure pct00903
    ,
    Figure pct00904
    .
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), 및 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 3원 내지 10원 헤테로시클릴, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬) 및 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)은, 각각의 경우 독립적으로, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CN, C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -N(Ra)2, -C(O)-C1-6알킬 및 -C1-6알킬렌-(C3-7시클로알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소,
    Figure pct00905
    ,
    Figure pct00906
    ,
    Figure pct00907
    ,
    Figure pct00908
    ,
    Figure pct00909
    ,
    Figure pct00910
    ,
    Figure pct00911
    ,
    Figure pct00912
    ,
    Figure pct00913
    ,
    Figure pct00914
    ,
    Figure pct00915
    ,
    Figure pct00916
    ,
    Figure pct00917
    ,
    Figure pct00918
    ,
    Figure pct00919
    ,
    Figure pct00920
    ,
    Figure pct00921
    ,
    Figure pct00922
    ,
    Figure pct00923
    ,
    Figure pct00924
    ,
    Figure pct00925
    ,
    Figure pct00926
    ,
    Figure pct00927
    ,
    Figure pct00928
    ,
    Figure pct00929
    ,
    Figure pct00930
    ,
    Figure pct00931
    ,
    Figure pct00932
    ,
    Figure pct00933
    ,
    Figure pct00934
    ,
    Figure pct00935
    ,
    Figure pct00936
    ,
    Figure pct00937
    ,
    Figure pct00938
    ,
    Figure pct00939
    Figure pct00940
    ,
    Figure pct00941
    ,
    Figure pct00942
    ,
    Figure pct00943
    ,
    Figure pct00944
    ,
    Figure pct00945
    ,
    Figure pct00946
    ,
    Figure pct00947
    ,
    Figure pct00948
    ,
    Figure pct00949
    ,
    Figure pct00950
    ,
    Figure pct00951
    ,
    Figure pct00952
    ,
    Figure pct00953
    ,
    Figure pct00954
    ,
    Figure pct00955
    ,
    Figure pct00956
    ,
    Figure pct00957
    ,
    Figure pct00958
    ,
    Figure pct00959
    ,
    Figure pct00960
    ,
    Figure pct00961
    ,
    Figure pct00962
    ,
    Figure pct00963
    ,
    Figure pct00964
    ,
    Figure pct00965
    ,
    Figure pct00966
    ,
    Figure pct00967
    ,
    Figure pct00968
    ,
    Figure pct00969
    ,
    Figure pct00970
    ,
    Figure pct00971
    ,
    Figure pct00972
    ,
    Figure pct00973
    ,
    Figure pct00974
    ,
    Figure pct00975
    ,
    Figure pct00976
    ,
    Figure pct00977
    ,
    Figure pct00978
    ,
    Figure pct00979
    ,
    Figure pct00980
    ,
    Figure pct00981
    ,
    Figure pct00982
    ,
    Figure pct00983
    ,
    Figure pct00984
    ,
    Figure pct00985
    ,
    Figure pct00986
    ,
    Figure pct00987
    ,
    Figure pct00988
    및
    Figure pct00989
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00990
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00991
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, O-C3-7시클로알킬, -O-(3원 내지 7원 헤테로시클릴) 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 염소, 플루오린, -CF3, 메톡시, 메틸, 시아노, -O-CF3, -OCH2CH2N(CH3)2,
    Figure pct00992
    ,
    Figure pct00993
    및
    Figure pct00994
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 염소, 플루오린, -CF3, 메톡시, 메틸, 시아노, -O-CF3,
    Figure pct00995
    및
    Figure pct00996
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 염소, 플루오린, -CF3, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메톡시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct00997
    (I-a)
    R1은 페닐, C3- 7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1- 6알킬렌-N(Ra)2, C1- 6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -ORc 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R4와 R5는 함께 C3- 7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이고;
    X는 수소, 중수소, -ORb, -S(C1-6알킬), C1-6알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Rb는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, C1-6알킬렌-ORa, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Rc는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    W는 메틸, 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
    A1, A2, A3 및 A4는 CH이거나, A1, A2, A3 및 A4 중 1개 또는 2개는 N이며, 나머지는 CH이고;
    여기서 임의의 상기 언급된 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, -(C2-6알키닐렌)-페닐, -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되며;
    상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아닌 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00998
    .
  15. 제14항에 있어서, R1이 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, R1이 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), 및 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 3원 내지 10원 헤테로시클릴, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬) 및 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)은, 각각의 경우 독립적으로, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CN, C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -N(Ra)2, -C(O)-C1-6알킬 및 -C1-6알킬렌-(C3-7시클로알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00999
    ,
    Figure pct01000
    ,
    Figure pct01001
    ,
    Figure pct01002
    ,
    Figure pct01003
    ,
    Figure pct01004
    ,
    Figure pct01005
    ,
    Figure pct01006
    ,
    Figure pct01007
    ,
    Figure pct01008
    ,
    Figure pct01009
    ,
    Figure pct01010
    ,
    Figure pct01011
    ,
    Figure pct01012
    ,
    Figure pct01013
    ,
    Figure pct01014
    ,
    Figure pct01015
    ,
    Figure pct01016
    ,
    Figure pct01017
    ,
    Figure pct01018
    ,
    Figure pct01019
    ,
    Figure pct01020
    ,
    Figure pct01021
    ,
    Figure pct01022
    ,
    Figure pct01023
    ,
    Figure pct01024
    ,
    Figure pct01025
    ,
    Figure pct01026
    ,
    Figure pct01027
    ,
    Figure pct01028
    ,
    Figure pct01029
    ,
    Figure pct01030
    ,
    Figure pct01031
    ,
    Figure pct01032
    ,
    Figure pct01033
    Figure pct01034
    ,
    Figure pct01035
    ,
    Figure pct01036
    ,
    Figure pct01037
    ,
    Figure pct01038
    ,
    Figure pct01039
    ,
    Figure pct01040
    ,
    Figure pct01041
    ,
    Figure pct01042
    ,
    Figure pct01043
    ,
    Figure pct01044
    ,
    Figure pct01045
    ,
    Figure pct01046
    ,
    Figure pct01047
    ,
    Figure pct01048
    ,
    Figure pct01049
    ,
    Figure pct01050
    ,
    Figure pct01051
    ,
    Figure pct01052
    ,
    Figure pct01053
    ,
    Figure pct01054
    ,
    Figure pct01055
    ,
    Figure pct01056
    ,
    Figure pct01057
    ,
    Figure pct01058
    ,
    Figure pct01059
    ,
    Figure pct01060
    ,
    Figure pct01061
    ,
    Figure pct01062
    ,
    Figure pct01063
    ,
    Figure pct01064
    ,
    Figure pct01065
    ,
    Figure pct01066
    ,
    Figure pct01067
    ,
    Figure pct01068
    ,
    Figure pct01069
    ,
    Figure pct01070
    ,
    Figure pct01071
    ,
    Figure pct01072
    ,
    Figure pct01073
    ,
    Figure pct01074
    ,
    Figure pct01075
    ,
    Figure pct01076
    ,
    Figure pct01077
    ,
    Figure pct01078
    ,
    Figure pct01079
    ,
    Figure pct01080
    ,
    Figure pct01081
    ,
    Figure pct01082
    및
    Figure pct01083
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct01084
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct01085
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -O-C1-4알킬 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 염소, 플루오린, -CF3, 메톡시, 메틸, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 염소, 플루오린, -CF3, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메톡시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 화학식 (I-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct01086
    (I-b)
    R2는 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -ORc 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R1은 수소, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R4와 R5는 함께 C3- 7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이고;
    X는 수소, 중수소, -ORb, -S(C1-6알킬), C1-6알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Rb는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, C1-6알킬렌-ORa, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Rc는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    W는 메틸, 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
    A1, A2, A3 및 A4는 CH이거나, A1, A2, A3 및 A4 중 1개 또는 2개는 N이며, 나머지는 CH이고;
    여기서 임의의 상기 언급된 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, -(C2-6알키닐렌)-페닐, -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되며;
    상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아닌 것은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01087
    .
  26. 제25항에 있어서, R1이 수소, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, R1이 수소, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 3원 내지 10원 헤테로시클릴 및 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)은 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소,
    Figure pct01088
    ,
    Figure pct01089
    ,
    Figure pct01090
    ,
    Figure pct01091
    ,
    Figure pct01092
    ,
    Figure pct01093
    및
    Figure pct01094
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct01095
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, -O-(3원 내지 7원 헤테로시클릴) 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 염소, 플루오린, -CF3, 메톡시, 메틸, 시아노, -O-CF3,
    Figure pct01096
    및
    Figure pct01097
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 염소, 플루오린, -CF3, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메톡시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1, 2, 3 또는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, n이 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, W가 메틸, 할로겐, 페닐, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-4알킬렌)-페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, -O-페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬, 및 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬은, 각각의 경우 독립적으로, 플루오린, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-페닐 및 C2-6알키닐렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, W가 메틸, 플루오린, 메톡시, -O-CF3, 페닐, -O-페닐,
    Figure pct01098
    ,
    Figure pct01099
    ,
    Figure pct01100
    ,
    Figure pct01101
    ,
    Figure pct01102
    ,
    Figure pct01103
    ,
    Figure pct01104
    ,
    Figure pct01105
    ,
    Figure pct01106
    ,
    Figure pct01107
    ,
    Figure pct01108
    ,
    Figure pct01109
    ,
    Figure pct01110
    ,
    Figure pct01111
    ,
    Figure pct01112
    ,
    Figure pct01113
    ,
    Figure pct01114
    ,
    Figure pct01115
    ,
    Figure pct01116
    ,
    Figure pct01117
    ,
    Figure pct01118
    ,
    Figure pct01119
    ,
    Figure pct01120
    ,
    Figure pct01121
    ,
    Figure pct01122
    ,
    Figure pct01123
    ,
    Figure pct01124
    ,
    Figure pct01125
    ,
    Figure pct01126
    ,
    Figure pct01127
    ,
    Figure pct01128
    ,
    Figure pct01129
    ,
    Figure pct01130
    ,
    Figure pct01131
    ,
    Figure pct01132
    ,
    Figure pct01133
    ,
    Figure pct01134
    ,
    Figure pct01135
    ,
    Figure pct01136
    ,
    Figure pct01137
    ,
    Figure pct01138
    및
    Figure pct01139
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, W가 메틸, 플루오린, -O-CF3, 페닐, -O-페닐,
    Figure pct01140
    ,
    Figure pct01141
    ,
    Figure pct01142
    ,
    Figure pct01143
    ,
    Figure pct01144
    ,
    Figure pct01145
    ,
    Figure pct01146
    ,
    Figure pct01147
    ,
    Figure pct01148
    ,
    Figure pct01149
    ,
    Figure pct01150
    ,
    Figure pct01151
    ,
    Figure pct01152
    ,
    Figure pct01153
    ,
    Figure pct01154
    ,
    Figure pct01155
    ,
    Figure pct01156
    ,
    Figure pct01157
    ,
    Figure pct01158
    ,
    Figure pct01159
    ,
    Figure pct01160
    ,
    Figure pct01161
    ,
    Figure pct01162
    ,
    Figure pct01163
    ,
    Figure pct01164
    ,
    Figure pct01165
    ,
    Figure pct01166
    ,
    Figure pct01167
    ,
    Figure pct01168
    ,
    Figure pct01169
    ,
    Figure pct01170
    ,
    Figure pct01171
    ,
    Figure pct01172
    ,
    Figure pct01173
    및
    Figure pct01174
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, W가 메틸, 페닐, -O-페닐,
    Figure pct01175
    ,
    Figure pct01176
    ,
    Figure pct01177
    및
    Figure pct01178
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, W가 메틸, 페닐 및 -O-페닐로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, W가 메틸 및 페닐에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, W가 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, W가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  46. 화학식 (I-c)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct01179
    (I-c)
    W는 페닐이고; n은 0, 2, 3, 5 또는 6에서 선택되는 정수이거나,
    W는 메틸이고; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 6에서 선택되는 정수이거나,
    W는 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에서 선택되는 정수이고;
    R1은 수소, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -ORc 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R4와 R5는 함께 C3- 7시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
    X는 수소, 중수소, -ORb, -S(C1-6알킬), C1-6알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Rb는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-ORa, C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Rc는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    A1, A2, A3 및 A4는 CH이거나, A1, A2, A3 및 A4 중 1개 또는 2개는 N이며, 나머지는 CH이고;
    여기서 임의의 상기 언급된 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, -(C2-6알키닐렌)-페닐, -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  47. 제46항에 있어서, R1이 수소, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, R1이 수소, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), 및 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 3원 내지 10원 헤테로시클릴, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬) 및 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)은, 각각의 경우 독립적으로, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CN, C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -N(Ra)2, -C(O)-C1-6알킬 및 -C1-6알킬렌-(C3-7시클로알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소,
    Figure pct01180
    ,
    Figure pct01181
    ,
    Figure pct01182
    ,
    Figure pct01183
    ,
    Figure pct01184
    ,
    Figure pct01185
    ,
    Figure pct01186
    ,
    Figure pct01187
    ,
    Figure pct01188
    ,
    Figure pct01189
    ,
    Figure pct01190
    ,
    Figure pct01191
    ,
    Figure pct01192
    ,
    Figure pct01193
    ,
    Figure pct01194
    ,
    Figure pct01195
    ,
    Figure pct01196
    ,
    Figure pct01197
    ,
    Figure pct01198
    ,
    Figure pct01199
    ,
    Figure pct01200
    ,
    Figure pct01201
    ,
    Figure pct01202
    ,
    Figure pct01203
    ,
    Figure pct01204
    ,
    Figure pct01205
    ,
    Figure pct01206
    ,
    Figure pct01207
    ,
    Figure pct01208
    ,
    Figure pct01209
    ,
    Figure pct01210
    ,
    Figure pct01211
    ,
    Figure pct01212
    ,
    Figure pct01213
    ,
    Figure pct01214
    Figure pct01215
    ,
    Figure pct01216
    ,
    Figure pct01217
    ,
    Figure pct01218
    ,
    Figure pct01219
    ,
    Figure pct01220
    ,
    Figure pct01221
    ,
    Figure pct01222
    ,
    Figure pct01223
    ,
    Figure pct01224
    ,
    Figure pct01225
    ,
    Figure pct01226
    ,
    Figure pct01227
    ,
    Figure pct01228
    ,
    Figure pct01229
    ,
    Figure pct01230
    ,
    Figure pct01231
    ,
    Figure pct01232
    ,
    Figure pct01233
    ,
    Figure pct01234
    ,
    Figure pct01235
    ,
    Figure pct01236
    ,
    Figure pct01237
    ,
    Figure pct01238
    ,
    Figure pct01239
    ,
    Figure pct01240
    ,
    Figure pct01241
    ,
    Figure pct01242
    ,
    Figure pct01243
    ,
    Figure pct01244
    ,
    Figure pct01245
    ,
    Figure pct01246
    ,
    Figure pct01247
    ,
    Figure pct01248
    ,
    Figure pct01249
    ,
    Figure pct01250
    ,
    Figure pct01251
    ,
    Figure pct01252
    ,
    Figure pct01253
    ,
    Figure pct01254
    ,
    Figure pct01255
    ,
    Figure pct01256
    ,
    Figure pct01257
    ,
    Figure pct01258
    ,
    Figure pct01259
    ,
    Figure pct01260
    ,
    Figure pct01261
    ,
    Figure pct01262
    ,
    Figure pct01263
    및
    Figure pct01264
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct01265
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  51. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct01266
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  52. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  53. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, O-C3-7시클로알킬, -O-(3원 내지 7원 헤테로시클릴) 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 임의의 상기 언급된 3원 내지 7원 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  54. 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 염소, 플루오린, -CF3, 메톡시, 메틸, 시아노, -O-CF3,
    Figure pct01267
    및
    Figure pct01268
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  55. 제46항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 염소, 플루오린, -CF3, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  56. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  57. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메톡시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  58. 제46항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1, 2, 3 또는 5이고, W가 메틸, 할로겐, 페닐, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-4알킬렌)-페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되며, 상기 페닐, -O-페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3- 7시클로알킬, C2- 6알키닐렌, -(C2- 6알키닐렌)-페닐, -(C2- 6알키닐렌)-C3- 7시클로알킬, 및 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 상기 페닐, C3- 7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C2- 6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2- 6알키닐렌)-C3- 7시클로알킬은, 각각의 경우 독립적으로, 플루오린, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-페닐 및 C2-6알키닐렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  59. 제46항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1, 2, 3 또는 5이고, W가 메틸, 플루오린, 메톡시, -O-CF3, 페닐, -O-페닐,
    Figure pct01269
    ,
    Figure pct01270
    ,
    Figure pct01271
    ,
    Figure pct01272
    ,
    Figure pct01273
    ,
    Figure pct01274
    ,
    Figure pct01275
    ,
    Figure pct01276
    ,
    Figure pct01277
    ,
    Figure pct01278
    ,
    Figure pct01279
    ,
    Figure pct01280
    ,
    Figure pct01281
    ,
    Figure pct01282
    ,
    Figure pct01283
    ,
    Figure pct01284
    ,
    Figure pct01285
    ,
    Figure pct01286
    ,
    Figure pct01287
    ,
    Figure pct01288
    ,
    Figure pct01289
    ,
    Figure pct01290
    ,
    Figure pct01291
    ,
    Figure pct01292
    ,
    Figure pct01293
    ,
    Figure pct01294
    ,
    Figure pct01295
    ,
    Figure pct01296
    ,
    Figure pct01297
    ,
    Figure pct01298
    ,
    Figure pct01299
    ,
    Figure pct01300
    ,
    Figure pct01301
    ,
    Figure pct01302
    ,
    Figure pct01303
    ,
    Figure pct01304
    ,
    Figure pct01305
    ,
    Figure pct01306
    ,
    Figure pct01307
    ,
    Figure pct01308
    ,
    Figure pct01309
    및
    Figure pct01310
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  60. 제46항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1, 2, 3 또는 5이고, W가 메틸, 페닐 및 -O-페닐로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  61. 제46항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1, 2, 3 또는 5이고, W가 메틸 및 페닐에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  62. 제46항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1, 2, 3 또는 5이고, W가 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  63. 제46항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1, 2, 3 또는 5이고, W가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  64. 제46항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, n이 4이고, W가 메틸, 할로겐, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, C3- 7시클로알킬, -O-C1- 4알킬, -O-C1- 4할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-4알킬렌)-페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C2-6알키닐렌, -(C2-6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2- 6알키닐렌)-C3- 7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되며, 상기 페닐, -O-페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3- 7시클로알킬, C2- 6알키닐렌, -(C2- 6알키닐렌)-페닐, -(C2- 6알키닐렌)-C3- 7시클로알킬, 및 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 상기 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C2- 6알키닐렌, -(C2- 6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬은, 각각의 경우 독립적으로, 플루오린, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-페닐 및 C2-6알키닐렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  65. 제46항 내지 제57항 및 제64항 중 어느 한 항에 있어서, n이 4이고, W가 메틸,
    Figure pct01311
    ,
    Figure pct01312
    및
    Figure pct01313
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  66. 제46항 내지 제57항, 제64항 및 제65항 중 어느 한 항에 있어서, n이 4이고, W가 메틸 또는 -O-페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  67. 제46항 내지 제57항 및 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, n이 4이고, W가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, X가 수소, 중수소, 메틸, ORb 및 -SCH3로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, X가 수소, 중수소, 메틸, 메톡시,
    Figure pct01314
    ,
    Figure pct01315
    ,
    Figure pct01316
    ,
    Figure pct01317
    ,
    Figure pct01318
    ,
    Figure pct01319
    ,
    Figure pct01320
    ,
    Figure pct01321
    및 -SCH3로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  70. 제69항에 있어서, X가
    Figure pct01322
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 메틸, 플루오린 및 CF3로 이루어지는 군에서 선택되거나; R4와 R5가 함께 시클로프로필을 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  72. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 수소 및 메틸에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  73. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, A1, A2, A3 및 A4가 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  75. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, A1, A2 및 A3이 CH이고, A4가 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  76. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, A1, A2 및 A4가 CH이고, A3이 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  77. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, A1, A3 및 A4가 CH이고, A2가 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  78. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, A2, A3 및 A4가 CH이고, A1이 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  79. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-d)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염이고,
    Figure pct01323
    (I-d)
    R1, R2, R4, R5, A1, A4, X, n 및 W는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  80. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-e)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct01324
    (I-e)
    변수는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  81. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-f)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct01325
    (I-f)
    변수는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  82. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-g)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct01326
    (I-g)
    R1은 페닐, C3- 7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(C3-7시클로알킬), (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)은, 각각의 경우 독립적으로, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CN, C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -N(Ra)2, -C(O)-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-미치환된 페닐, -C1-6알킬렌-N(Ra)2 및 -C1-6알킬렌-(C3-7시클로알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -ORc 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되거나; R4와 R5는 함께 C3- 7시클로알킬렌을 형성할 수 있으며, 여기서 C3- 7시클로알킬렌은 선택적으로 치환되고;
    n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이고;
    X는 수소, 중수소, -ORb, -S(C1-6알킬), C1-6알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐은 선택적으로 치환되고;
    Ra는, 각각의 경우 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Rb는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, C1-6알킬렌-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, C1-6알킬렌-ORa, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고;
    Rc는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고;
    W는 메틸, 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C2-6알키닐렌, -(C2- 6알키닐렌)-페닐, 및 -(C2- 6알키닐렌)-C3- 7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 페닐, C3- 7시클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로시클릴, -(C2-6알키닐렌)-페닐, -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  83. 제82항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-h)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct01327
    (I-h)
    R1은 3원 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴, 또는 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)이며, 여기서 3원 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴, 또는 (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)은 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고;
    n은 2 또는 3이고;
    W는 페닐, -O-페닐 또는 -(C2-6알키닐렌)-페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  84. 제82항 또는 제83항에 있어서, R1이
    Figure pct01328
    ,
    Figure pct01329
    ,
    Figure pct01330
    ,
    Figure pct01331
    및
    Figure pct01332
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  85. 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  86. 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, n이 3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  87. 제82항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, W가 페닐, -O-페닐 및
    Figure pct01333
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  88. 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct01334
    (II)
    A1 및 A4는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고;
    R1은 수소, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -ORc 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R6은 수소 또는 C1-2알킬이고;
    n은 0 내지 6의 정수이고;
    Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Rb는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    W는 메틸, 할로겐, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고,
    여기서 임의의 상기 언급된 페닐, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되며,
    상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아닌 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct01335
  89. 화학식 (II-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct01336
    (II-a)
    A1 및 A4는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고;
    R1은 수소, 페닐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-N(Ra)2, (3원 내지 7원 헤테로시클렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), (5원 또는 6원 헤테로아릴렌)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴), 및 -C(O)-(3원 내지 7원 헤테로시클릴)로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -ORc 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R4 및 R5는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R6은 수소 또는 C1-2알킬이고;
    Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Rb는, 각각의 경우 독립적으로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, 및 C1-6알킬렌-N(Ra)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    W는 메틸, 할로겐, C3-7시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, 및 -(C2-6알키닐렌)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에서 선택되는 정수이거나,
    W는 페닐이고, n은 0, 1, 2, 3, 5 또는 6에서 선택되는 정수이며,
    여기서 임의의 상기 언급된 페닐, 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  90. 제88항 또는 제89항에 있어서, A1 및 A4가 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  91. 제88항 또는 제89항에 있어서, A1이 N이고, A4가 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  92. 제88항 또는 제89항에 있어서, A1이 CH이고, A4가 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  93. 제88항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  94. 제88항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소,
    Figure pct01337
    및
    Figure pct01338
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  95. 제88항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  96. 제88항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  97. 제88항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가, 각각의 경우 독립적으로, 수소 및 메틸에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  98. 제88항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  99. 제88항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  100. 제88항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  101. 제88항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, n이 3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  102. 제88항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, n이 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  103. 제88항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, W가 메틸, 페닐, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  104. 제88항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, W가 메틸, 페닐 및
    Figure pct01339
    로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  105. 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  106. 암을 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법.
  107. 제106항에 있어서, 암이 교모세포종인, 방법.
  108. 리소좀축적장애(lysosomal storage disorder)를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 리소좀축적장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법.
  109. 제108항에 있어서, 리소좀축적장애가 하기로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법: 크라베병(Krabbe disease), 파브리병(Fabry disease), 테이-삭스병(Tay-Sachs disease), 폼페병(Pompe disease), 헌터증후군(Hunter's syndrome), A형 및 B형 니만픽병(Niemann Pick disease), 및 고셰병(Gaucher disease).
  110. 제109항에 있어서, 리소좀축적장애가 파브리병인, 방법.
  111. 신경변성장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법.
  112. 제111항에 있어서, 신경변성장애가 하기로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법: 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 근위축측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 루이소체병(Lewy body disease), 치매 및 다계통위축증(multiple system atrophy).
  113. 제112항에 있어서, 신경변성장애가 파킨슨병인, 방법.
  114. 제112항에 있어서, 신경변성장애가 루이소체병인, 방법.
  115. 제112항에 있어서, 신경변성장애가 치매인, 방법.
  116. 제112항에 있어서, 신경변성장애가 다계통위축증인, 방법.
  117. 염증성 장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법.
  118. 제106항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 인간인, 방법.
  119. 암을 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물.
  120. 리소좀축적장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물.
  121. 신경변성장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물.
  122. 염증성 장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물.
  123. 암을 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물.
  124. 리소좀축적장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물.
  125. 신경변성장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물.
  126. 염증성 장애를 앓고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제105항의 약학적 조성물.
KR1020227012770A 2019-09-17 2020-09-17 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드, 및 질병의 치료에서의 이의 용도 KR20220102607A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962901375P 2019-09-17 2019-09-17
US62/901,375 2019-09-17
PCT/US2020/051251 WO2021055591A1 (en) 2019-09-17 2020-09-17 Substituted benzimidazole carboxamides and their use in the treatment of medical disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220102607A true KR20220102607A (ko) 2022-07-20

Family

ID=72840614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227012770A KR20220102607A (ko) 2019-09-17 2020-09-17 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드, 및 질병의 치료에서의 이의 용도

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20220380319A1 (ko)
EP (1) EP4031532A1 (ko)
JP (1) JP2022548381A (ko)
KR (1) KR20220102607A (ko)
CN (1) CN114787136A (ko)
AU (1) AU2020348771A1 (ko)
BR (1) BR112022004801A2 (ko)
CA (1) CA3151039A1 (ko)
MX (1) MX2022003236A (ko)
WO (1) WO2021055591A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023125376A1 (zh) * 2021-12-27 2023-07-06 上海京新生物医药有限公司 作为蛋白质聚集抑制剂的稠合双环杂芳基酰胺化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH490010A (de) * 1967-10-26 1970-05-15 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel
CA2598489A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity

Also Published As

Publication number Publication date
EP4031532A1 (en) 2022-07-27
CA3151039A1 (en) 2021-03-25
JP2022548381A (ja) 2022-11-18
CN114787136A (zh) 2022-07-22
WO2021055591A1 (en) 2021-03-25
AU2020348771A1 (en) 2022-03-17
MX2022003236A (es) 2022-07-04
BR112022004801A2 (pt) 2022-06-21
US20220380319A1 (en) 2022-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021245168B2 (en) Amine-substituted aryl or heteroaryl compounds as ehmt1 and ehmt2 inhibitors
US11634422B2 (en) Inhibitors of activin receptor-like kinase
EP3416960B1 (en) Novel compounds
JP5121716B2 (ja) ピリジン誘導体および精神異常の処置におけるそれらの使用
AU2015252654B2 (en) Polyfluorinated compounds acting as Bruton's tyrosine kinase inhibitors
US10414754B2 (en) Indolizine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1945222B1 (en) Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-triazin-4-ylamines as igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
JP2009507801A5 (ko)
CA3047212A1 (en) Tyrosine amide derivatives as rho- kinase inhibitors
KR20200046061A (ko) 스피로사이클 화합물 및 이를 제조하고 사용하는 방법
IL298109A (en) htt modulators for the treatment of Huntington's disease
KR20220102607A (ko) 치환된 벤즈이미다졸 카르복사미드, 및 질병의 치료에서의 이의 용도
WO2022187363A1 (en) Covalent egfr inhibitors and methods of use thereof
KR20220100859A (ko) 산성 세라미다아제 저해제로서의 치환된 n-헤테로시클릭 카르복사미드, 및 약제로서의 이의 용도
KR20220100860A (ko) 질병의 치료에 사용하기 위한 치환된, 포화 및 불포화 n-헤테로시클릭 카르복사미드 및 관련 화합물
CA3195035A1 (en) Covalent egfr inhibitors and methods of use thereof
US20220213092A1 (en) Bicyclic pyrazole bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2023043836A1 (en) Hsd17b13 inhibitors and uses thereof
KR20220100858A (ko) 치환된 이미다졸 카르복사미드, 및 질병의 치료에서의 이의 용도
OA19500A (en) Amine-substituted Aryl or Heteroaryl compounds as Ehmt1 and Ehmt2 inhibitors.
WO2017046606A1 (en) Antibacterial compounds