CN105531269A - 烟酰胺磷酸核糖基转移酶的抑制剂、其组合物、产品及用途 - Google Patents

烟酰胺磷酸核糖基转移酶的抑制剂、其组合物、产品及用途 Download PDF

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Abstract

式(I)的化合物：能够抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶。本公开还涉及式(I)的化合物用于治疗其中NAMPT抑制可能是有益的病理性状态，如急性和慢性炎症、癌症和代谢疾病的用途。

Description

烟酰胺磷酸核糖基转移酶的抑制剂、其组合物、产品及用途
技术领域
本公开涉及能够抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)的新化合物。
本公开还涉及这些新化合物用于治疗其中NAMPT抑制可能是有益的如急性和慢性炎症、癌症和代谢障碍的病理状态。
背景技术
细胞中存在引起烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)形成的许多代谢途径。NAD的主要前体是烟酸/烟酰胺、色氨酸和近来描述的烟酰胺核糖核苷。此外，在细胞中存在救援机制以重新使用由NAD代谢酶释放的烟酰胺。该途径被称为“NAD补救途径”，是哺乳动物细胞中NAD合成的定量上的更为重要的机制，并且大致由两种酶组成：烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)和烟酰胺单核苷酸腺苷酰基转移酶(NMNAT)，该NMNAT使得NMN和ATP形成NAD。
NAMPT是一种催化从烟酰胺(NM)和5'-磷酸核糖基-1'-焦磷酸(PRPP)合成烟酰胺单核苷酸(NMN)的同型二聚体酶，因此，在NAD的循环生物合成途径中起着重要的作用。
NAD是在许多基本的细胞内过程中的必需辅因子，该细胞内过程包括细胞呼吸，凭借它能够在氧化还原反应过程中转移电子，调节细胞寿命的关键调节子的活性，并作为生产其它生物学上重要分子的底物。实际上，NAD是多-和单-ADP-核糖基化反应，乙酰化反应的底物，以及是涉及钙信号的许多分子(例如ADPR，cADPR，NAADP)的前体。此外，NAD(或前体和代谢物)也可在细胞外空间起作用的可能性已得到许多作者的推测。实际上，可在人血清中检测到nmol水平的NAD，并有越来越多的证据表明，细胞外的NAD可以调节先天免疫系统的功能。(Billingtonetal.Mol.Med.2006,12,324-7；Imai,Curr.Pharm.Des.2009,15.20-8)。甚至，当NAMPT被分泌和存在于血浆中时，还已知作为内脂素。
在这方面，烟酰胺的细胞内或细胞外NAMPT依赖性再循环成NAD可以代表一个生理学上重要的稳态机制，以避免其积极用作底物的过程中细胞内NAD池的枯竭。实际上，NAMPT的增长水平反映了几种NAD-降解酶的增加的活性，因而在NAD代谢和细胞生理学各个方面的调节之间提供了分子联系。根据该假设可见，NAMPT活性能够增强细胞增殖和在基因毒性损害后给予细胞存活的平衡。此外，NAMPT通过指令某些关键转录因子的周期性振荡而在控制生物钟机制中起核心的作用。
NAMPT也已经被确认为细胞外促炎细胞因子，称为前B细胞克隆增强因子(PBEF)，一种能够促进骨髓和淋巴分化并诱导炎性细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的表达的早期B细胞的生长因子。NAMPT也已经显示对免疫系统的其他细胞有作用。这表明，NAMPT或者通过“NAD补救途径”或其他机制，可调节先天或获得性免疫功能。
此外，NAMPT最近进一步被确定为脂肪因子，被称为内脂素，即一种能调节多种生理和病理过程包括免疫和炎症的内脏脂肪组织分泌的细胞因子。此外，尽管内脂素位于与胰岛素不同的位点，但其已被推断作用于胰岛素受体(IR)，并起到类胰岛素作用，包括增强葡萄糖摄取和增加甘油三酯的合成。最近，一些报告显示，内脂素参与凝血酶引起的肺血管内皮屏障功能失调，并促进了对血管重塑至关重要的成熟的平滑肌细胞表型的有效利用，这表明了其在血管内平衡中可能发挥作用。
新的数据暗示PBEF/NAMPT/内脂素存在于许多不同的人类疾病的发病机制中，尤其是在癌症和炎症的领域。在炎症性疾病，包括慢性疾病如类风湿性关节炎(RA)和2型糖尿病，以及急性的威胁生命的过程如急性肺损伤和败血症中已经显示出NAMPT表达和/或活性的改变。也有建议，NAMPT在急性肺损伤、脊髓损伤、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的发病机制中具有有潜在的影响。事实上，最近的研究表明在患有2型糖尿病的病人中具有升高的血浆内脂素水平(Sethi,Curr.HypertensRep.2007,9,33-8)。此外，NAMPT在免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、T细胞和B细胞的激活过程中被上调(Rongvauxetal.Eur.J.Immunol.2002,32,3225-34)。在不稳定动脉粥样硬化的发病机制中也暗示内脂素的类细胞因子活性。事实上，内脂素的表达在具有中风症状和具有急性心肌梗塞的患者的颈动脉的血小板中被上调，这表明内脂素也在动脉粥样硬化和血小板紊乱中起重要的作用。此外，最近的研究表明增加的内脂素的表达和内脂素的血浆水平与动物或人的肥胖相关联。
此外，NAMPT也被暗示涉及肿瘤的形成。NAMPT和癌症治疗之间的联系正在迅速增强。首先，NAMPT已显示在一些固体(solid)和液体瘤(BiandChe,CancerBiol.Ther.2010,10,119-25)，包括前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、白血病和淋巴瘤中被上调。第二，NAMPT已显示通过诱导VEGF和MMP2/9的表达参与血管的生成。此外，人NAMPT基因在响应缺氧中被转录激活，其可主要引发在血管生成的不同步骤中涉及的分子决定因子(Drevsetal.,AnticancerRes.2003,23,4853-58；Kimetal.,Biochem.Biophys.Res.Commun.2007,357,150-156)。NAMPT也能增加TNF-α的释放，这种在肿瘤微环境中的TNF-α的增加可能刺激肿瘤的生长从而促进癌细胞的增殖。第三，一些NAD-利用酶(例如PARP，去乙酰化酶(sirtuin))已被推测并证实在肿瘤发生或肿瘤的治疗中起重要的作用(Rouleauetal.,Nat.Rev.Cancer2010,10,293-301)。最后，大多数癌细胞主要是通过高效率的糖酵解并然后在细胞质基质中发生乳酸发酵而产生能量，而不是像大多数普通细胞一样通过相对较低效率的糖酵解和然后在线粒体中发生丙酮酸氧化而产生能量。细胞内NAMPT主要在胞质区室中而不是在线粒体室中表达，这表明NAMPT可能在能量产生中并从而在肿瘤细胞增殖中发挥重要的作用。
在这方面，NAMPT的两种抑制剂已被确定并命名为FK866(也称为APO866)和CHS828。这些化合物能够通过将酶结合在二聚体界面来抑制NAMPT活性。含有NMN或FK866任一的复合物的晶体结构显示NAMPT的酶活性位点优化为烟酰胺结合，且烟酰胺结合位点对FK866的抑制是重要的(Kangetal.Mol.Cells2009,27,667-71)。
这些化合物通过根据细胞类型诱导癌细胞死亡、细胞凋亡或自噬而在体外和体内具有有效的抗肿瘤活性(HasmannandSchemainda,CancerRes.2003,63,7436-42；Olesenetal.,Biochem.BiophysRes.Commun.2008,367,799-804；Colombanoetal.JMed.Chem.2010,53:616-23)。事实上，这两种药物都已进入癌症治疗的临床试验，并且处于I/II期(www.clinicaltrials.gov)。这些药剂现在显示也可用于炎症和自身免疫疾病(Bussoetal.,PlosOne2008,3,e2267；Bruzzoneetal.,PlosOne2009,4,e7897)。事实上，与其它器官相比，免疫细胞似乎只依靠NAD的生物合成的NAMPT补救途径，而且积极地增殖细胞(如肿瘤和增殖的免疫细胞)显示增加的PARP活性，使这些细胞高度依赖于NAMPT的活性以足够存活(Rongvauxetal.J.Immunol.2008,181,4685-95)。
鉴于这些证据，由于NAMPT似乎涉及大量的病理状态，因此NAMPT抑制剂可用于许多疾病，尤其是在癌症、代谢性疾病和炎性病症的治疗。
发明内容
本公开的目的是提供一种对烟酰胺磷酸核糖基转移酶表现出抑制活性的新化合物。
根据本发明，上述目的通过随后的权利要求中具体提到的主题来实现，随后的权利要求应理解为构成本公开的一个组成部分。
本发明还提供了一类3-((1-取代)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶化合物作为一类新的烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂以及它们在治疗中的用途。
更具体地说，本发明提供了在1位上具有取代的烷基/芳族链和4位上具有吡啶环的1,4-二取代三唑的族。
本公开提供了式(I)的化合物：
其中：
X是(CH2)n；
Y选自(CH2)m，对位取代的苯基；
Z是(CH2)p；
n是0-4的整数；
m是1-8的整数；
p是0-4的整数；
A选自以下基团：
B选自Br、Cl、I、F、甲基、异丙基、叔丁基、取代或未取代的芳基或杂芳基，
或其药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐。
本公开涉及式(I)的1,4-二取代三唑化合物，其具有特定的烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制活性且对肿瘤细胞具有细胞抑制作用和/或细胞毒性作用。
本公开还涉及式(I)的3-((1-取代)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶化合物用于体内治疗其中NAMPT抑制可能是有益的如急性和慢性炎症、癌症和代谢障碍的病理状态的用途。
本公开还提供了药物组合物，其包含至少一种式(I)的1,4-二取代三唑化合物和药学上可接受的载体。该药物组合物可进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
式(I)化合物的治疗效力也可通过与抗癌药物的累加效应作为组合制剂同时、分别或顺序用于肿瘤治疗或者与抗炎药(如甲氨蝶呤、皮质类固醇)的累加效应来实现。可有利地包含在这种制剂中的抗癌药的实例例如为DNA烷基化剂(如顺铂)、DNA嵌入剂(如阿霉素)、拓扑异构酶抑制剂(如依托泊苷)以及自噬抑制剂如氯喹及其类似物和PI3K抑制剂。
发明详述
在以下描述中，给出许多具体细节以提供对实施方案的充分理解。可以在没有一个或多个具体细节的情况下，或者利用其它方法、组分、材料等来实施实施方案。在其它情况下，公知的结构、材料或操作没有详细示出或描述，以避免混淆实施方案的方面。
整个说明书中提及的“一个实施方案”或“实施方案”是指描述的与该实施方案有关的特定特征、结构或特性包括在至少一个实施方案中。因此，整个说明书中各个地方出现的术语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指同一实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可以任何合适的方式在一个或多个实施方案中相组合。
本文提供的标题仅用于方便并不解释实施方案的范围或含义。
本公开的一个实施方案提供了式(I)的化合物：
其中：
X是(CH2)n；
Y选自(CH2)m，对位取代的苯基；
Z是(CH2)p；
n是0-4的整数；
m是1-8的整数；
p是0-4的整数；
A选自以下基团：
B选自Br、Cl、I、F、甲基、异丙基、叔丁基、取代或未取代的芳基或杂芳基，
其药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐。
在一个实施方案中，当B选自取代的芳基或杂芳基时，所述一个或多个取代基独立地选自：卤原子，四唑，-COOH，-OH，-NH2，-COOR1，-NO2，-CF3，-OCF3，-CN，-OR1，-CONH2，-CONHR1，-CONR1R2，-NHR1，-NHCOR1，-NHSO2R1，-SO2NHR1，Ar1，-R3，
其中：
R1和R2彼此相同或不同，并独立地选自：-H，直链或支链的、取代或未取代的C1-8烷基，取代的或未取代的C3-6环烷基，Ar2，Ar3；
R3选自：直链或支链的、取代或未取代的C1-8烷基，取代的或未取代的C3-6环烷基；
Ar1、Ar2和Ar3独立地为取代的或未取代的芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R1、R2和R3基团(如果存在)的任何一个独立地选自：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基。
在一个实施方案中，Ar、Ar1、Ar2和Ar3基团(如果存在)的任何一个独立地选自：苯，呋喃，噻吩，吡咯烷，吡咯，1,2,3-三唑，吡唑，咪唑，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，1,2,3-噁二唑，1,2,4-噁二唑，1,2,5-噁二唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，萘，吲哚，1H-吲唑，1H-苯并[d]咪唑，苯并呋喃，苯并噻吩，喹啉，异喹啉，喹喔啉或咔唑。
与先前报告的结构(J.Med.Chem.2010，53，616-623，参见例如化合物8)相比，式(I)化合物中存在的相反的酰胺或硫代酰胺键或醚键或三唑键或脲键或氨基甲酸酯键或磺酰胺键或亚甲基胺键出乎意料地产生了代谢更稳定的类似物，避免了有毒和疑似致癌芳香胺的生成。
本文描述的式(I)化合物可用于治疗依赖于NAMPT的存在或活性增加的疾病状态。这些疾病已被确定伴随有炎症、改变的代谢或癌症或对损伤的神经保护。
因此，式(I)化合物可用于预防或治疗i)自身免疫性疾病，优选选自红斑狼疮、牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、自身免疫性脑炎；ⅱ)急性和/或慢性炎症疾病，优选选自溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、过敏性鼻炎、过敏症、囊性纤维化病、心肌梗塞、心脏衰竭、缺血性疾病和动脉粥样硬化、急性肺损伤、移植物抗宿主病、脊髓损伤和败血症；(iii)代谢相关的疾病如肥胖和II型糖尿病。
式(I)化合物可用于治疗肿瘤和癌症类型，所述肿瘤和癌症类型已被证实具有增加的NAMPT水平以及具有正常水平的那些，因为抑制这种酶会导致能量流通的减少。式(I)的化合物可用于固体和液体肿瘤，包括前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、白血病和淋巴瘤。
式(I)化合物的治疗效力也可通过与其它药物的协同效应来实现。例如，DNA烷基化剂(如含铂药物，包括顺铂)、DNA嵌入剂(如阿霉素)和拓扑异构酶抑制剂(如依托泊苷)可以与本文公开的烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂一起用作抗癌药。同样，自噬抑制剂如氯喹(cloroquine)也可以用来增强本文公开的烟酰胺磷酸核糖转移酶酶抑制剂在癌症治疗中的治疗效果。另外，免疫调节药物如1-甲基色氨酸也可以用来加强本文公开的烟酰胺磷酸核糖基转移酶酶抑制剂在癌症和炎症治疗中的疗效。
在临床实践中，事实上经常将不同的药物组合，以改进对靶细胞的疗效。由于本文所提供的解决方案，有可能将能够抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶活性的式(I)化合物的效果与能够例如破坏快速增长的癌细胞中的DNA或抑制其复制的药剂的效果相结合。该解决方案因此允许在抵消癌细胞增殖和肿瘤生长时获得同时作用。
式(I)的化合物可以适于待治疗的病症的各种途径施用。
适合的途径包括：口服，肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)，透皮，直肠，鼻，局部(包括口腔和舌下)，阴道，腹膜内，肺内和鼻内。当化合物口服给药时，它们可以配制为丸剂、片剂、胶囊，每日或更少频次地摄取特定时间周期。
剂量取决于各种因素，包括患者的年龄、体重和状态以及给药途径。虽然每日剂量可以随个体的不同而不同，但该化合物将以每日单次剂量范围为每千克体重0.0001-50mg或每日重复剂量0.01-1mg/kg施用给成人。
式(I)的化合物可被配制成片剂、胶囊、水溶液、粒剂、粉剂、悬浮液、乳膏、糖浆、凝胶、乳液等形式的药物组合物。
片剂在适于制备片剂的无毒药用赋形剂的混合物中含有式(I)的化合物。示例性的赋形剂可以是：惰性稀释剂，如碳酸钠、乳糖、葡萄糖、纤维素等；成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉、羟乙酸盐、海藻酸；粘合剂，如明胶或阿拉伯胶；润滑剂，如二氧化硅硬脂酸镁或硬脂酸钙，硬脂酸或滑石。
为了制备栓剂，首先熔化例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并且将式(I)的化合物通过搅拌均匀溶解。然后将均匀的混合物冷却到合适尺寸的模具中。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液，其在适于制备水性悬浮液的赋形剂的混合物中包含式(I)的化合物，该赋形剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、树脂、藻酸钠和天然或合成树胶。最终根据需要，液体制剂可以含有适合的着色剂、调味剂、稳定剂、防腐剂和增稠剂。
优选的式(I)的1,4-二取代三唑化合物示于表1中。
表1
式(I)的化合物的合成
以下方案示出用于制备本说明书的化合物的方法。
对于单个反应步骤的更详细描述，参见下文的实施例。
本领域技术人员将理解，其它合成路线可以用于合成本发明的化合物。尽管下面的方案中描述和讨论了具体的起始材料和试剂，但其它起始原料和试剂可容易地被代替以提供多种衍生物和/或反应条件。此外，根据本公开由下述方法制备的许多化合物可以进一步使用本领域技术人员公知的常规化学来修饰。
式(I)的化合物可如下面概述的方案a-k来制备。
用于合成式(I)的化合物的中间体在方案a中被标识为化合物(4)、(5)和(6)。
叠氮化物(1)使用本领域已知的方法从相应的溴化物衍生物制备，而1,4-二取代三唑(2)是通过抗坏血酸钠和硫酸铜(Ⅱ)原位生成的活性铜(I)物质催化相应叠氮化物和3-乙炔基吡啶之间的1,3-偶极环加成而制备(Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2596)。然后酯化中间体2得到中间体3，其被还原为醇的关键中间体4。这些中间体可在相应的叠氮化物5中转化，叠氮化物5用三苯基膦和水还原为胺6。
式(I)的化合物可如下面的方案b中所述来制备。方案b中表示的式(I)的化合物被标识为化合物(8)、(9)、(10)和(11)。
为了制备化合物8，将中间体4转化成其相应的甲磺酸酯7，其在碱性条件下与不同的酚类化合物进行反应。中间体7还可以在氢化钠和DMF的存在下与2-碘苯酚反应，得到化合物9。后者可经过Suzuki反应生成化合物10。最后，通过使中间体4与联苯-2-异氰酸酯反应来制备化合物11。
式(I)的化合物可如以下方案c中所述来制备。方案c中表示的式(I)的双-三唑被标识为化合物(12)。
双-三唑(12)通过在Sharpless-Fokin反应条件(硫酸铜，抗坏血酸钠，叔丁醇/水)下使中间体5与苯乙炔或2-乙炔基联苯反应来制备。
式(I)的化合物可如下面的方案d中所述来制备。方案d中表示的式(I)的化合物被标示为化合物(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)和(20)。
在偶联剂的存在下6与不同羧酸的酰胺化得到酰胺13。通过使用劳氏(Lawesson’s)试剂，酰胺13可以进一步转化为硫代酰胺14。中间体6也可以与2-碘代苯甲酸偶联，得到化合物15，其可与不同硼酸发生Suzuki反应，得到化合物16。中间体6与2-溴代苯-1-磺酰氯反应，得到化合物17，其可与不同硼酸发生Suzuki反应得到化合物18。中间体6可以经过两步还原胺化，即通过首先与联苯-2-甲醛在二氯甲烷中反应，然后与硼氢化钠在甲醇中反应，得到化合物19。最后，通过使中间体6与联苯-2-异氰酸酯反应制备化合物20。
式(I)的化合物可如下面的方案e所述来制备。方案e中表示的式(I)的化合物被标识为化合物(27)和(28)。
市售的2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸通过使用催化剂在甲醇中的亚硫酰氯转化为其甲酯21。化合物21与叠氮化钠在DMF中反应，得到叠氮基衍生物22。该化合物在硫酸铜和抗坏血酸钠存在下与3-乙炔基吡啶进行1,3-偶极环加成。1,4-二取代三唑23的甲酯被氢化铝锂还原为醇24。中间体24的醇基可经由叠氮化物25被转化为胺26。最后胺26与2-联苯羧酸偶联得到27。中间体24在Mitsunobu条件(DIAD，三苯基膦)下进一步与2-苯基苯酚偶联得到化合物28。
式(I)的化合物可如以下方案f中所述来制备。方案f中表示的式(I)的化合物被标识为化合物(29)、(30)、(31)、(32)、(33)和(34)。
中间体24与联苯-2-异氰酸酯反应，得到化合物29。中间体25在经典条件(硫酸铜，抗坏血酸钠)下与2-乙炔基联苯发生1,3-偶极环加成，得到双三唑衍生物30。中间体26用于制备化合物31、32、33和34。
它可以通过与联苯-2-异氰酸酯反应，得到脲衍生物31。或者，也可以通过两步还原胺化，即通过首先与联苯-2-甲醛在二氯甲烷中反应然后与硼氢化钠在甲醇中反应，得到化合物32。或者，26可与2-溴苯-1-磺酰氯反应得到33。33在Suzuki反应中与苯基硼酸反应，得到化合物34。
式(I)的化合物可如以下方案g中所述来制备。方案g中表示的式(I)的化合物被标识为化合物(38)。
中间体22经过氢化铝锂介导的还原，得到氨基醇衍生物35。使用丙烷膦酸酐(PPAA)作为偶联剂与联苯-2-羧酸的化学选择性偶联得到衍生物36，其通过使用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、DBU和叠氮化钠转化为叠氮化物中间体37。与3-乙炔基吡啶的1,3-偶极环加成得到最终化合物38。
式(I)的化合物可如下面的方案h所述来制备。方案h中表示的式(I)的化合物被标识为化合物(43)。
市售的2-(4-(羟甲基)苯基-乙酸被酯化(MeOH,SOCl2催化)，得到中间体39，其通过与2-苯基苯酚的Mitsunobu反应得到化合物40。使用氢化铝锂将后者的酯还原为醇，并将醇41转化为叠氮化物42(DPPA，DBU，叠氮化钠)。与3-乙炔基吡啶的1,3-偶极环加成得到最终化合物43。
式(I)的化合物可如下面的方案i所述来制备。方案i中表示的式(I)的化合物被标识为化合物(49)和(50)。
该合成方案开始于市售的(E)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-醇，其通过使用雷尼镍进行双键还原，得到化合物44。重氮化-叠氮化过程(a：NaNO2；浓HCl；0℃/b：叠氮化钠25℃)得到叠氮化物衍生物45，其然后与3-乙炔基吡啶偶联得到三唑衍生物46。该中间体可以通过使用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、DBU和叠氮化钠被转换成其叠氮化物衍生物47。使用施陶丁格(Staudinger)还原(三苯基磷，水)将叠氮基团还原为胺48。48与联苯-2-羧酸偶联得到最终化合物49。中间体46也可与2-苯基苯酚发生Mitsunobu反应，得到最终化合物50。
式(I)的化合物可如下面的方案j中所述来制备。方案j中表示的式(I)的化合物被标识为化合物(53)。
化合物44经由DPPA、DBU和叠氮化钠被转化为其叠氮化物衍生物51。化合物51然后与联苯-2-羧酸偶联，得到化合物52。最后，52与3-乙炔基吡啶之间的1,3-偶极环加成得到最终化合物53。
式(I)的化合物可如下面的方案k中所述来制备。方案k中表示的式(I)的化合物被标识为化合物(57)。
市售的3-(4-溴苯基)丙酸被还原为醇54，其转化为叠氮化物55。55与3-乙炔基吡啶之间的1,3-偶极环加成得到1,4-二取代三唑56，其与2-苯基苯酚发生乌尔曼(Ullmann)式偶联(CuI；K2CO3；1-丁基咪唑)，得到最终化合物57。
下面的实施例中描述的化学反应可容易地适于制备本发明的许多其它中间体和烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂，并且用于制备本发明化合物的替代方法被视为在本发明的范围之内。
例如，通过对本领域技术人员来说显而易见的修改可成功地进行根据本发明的非示例性化合物的合成，例如，通过适当地保护干扰基团，通过利用除了那些描述的之外本领域已知的其它合适试剂，和/或通过对反应条件进行常规修改。或者，本文公开的或本领域已知的其它反应将被视为具有用于制备本发明的其它化合物的适用性。
中间体(4)、(5)、(6)的合成-(方案a)
实施例1.制备叠氮化合物(1)的一般步骤
将相应的溴代衍生物(1当量)溶解于N,N'-二甲基甲酰胺(0.4M)中。在室温搅拌下加入叠氮化钠(1.2当量)，将反应在80℃下加热过夜。反应完成后，加入水，并用二乙醚(×3)萃取所需的产物。将合并的有机层用水(×3)、盐水(×1)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到希望的叠氮化物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
8-叠氮基辛酸
微黄色油状物；收率87％；IR(纯)2955,2093,1716,1652,1540,1506,1457,667cm-1；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ11.8(brs,1-H),3.21(m,2-H),2.31(m,2-H),1.31(s,10-H)ppm；13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ180.6,51.4,34.1,28.9(3-C),28.8,24.5ppm。
7-叠氮基庚酸
无色油状物；收率94％；IR(KBr)2950,2870,2095,1712,1424,1258,665cm-1；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ11.55(brs,1-H),3.14(t,J＝6.8Hz,2-H),2.22(t,J＝7.2Hz,2-H),1.56-1.45(m,4-H),1.30-1.24(m,4-H)ppm；13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ178.3,51.1,33.7,28.5,28.4,26.2,24.4ppm。
6-叠氮基己酸
无色油状物；收率62％；IR(KBr)2940,2866,2092,1704,1412,1256,668cm-1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.13(brs,1-H),3.21(td,J＝6.7/1.8Hz,2-H),2.31(td,J＝7.4/2.1Hz,2-H),1.72-1.50(m,4-H),1.41-1.34(m,2-H)ppm；13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ181.5,52.7,35.4,30.0,27.7,25.7ppm。
实施例2.制备1,4-二取代三唑(2)的一般步骤
将3-乙炔基吡啶(1当量)和相应的叠氮化物(1)(1当量)悬浮在水/叔丁醇(1：1)的混合物中，加入新鲜制备的1M抗坏血酸钠(0.1当量)水溶液，随后加入硫酸铜(II)五水合物(0.01当量)。将得到的混合物加热至40℃，并剧烈搅拌24小时。然后用水稀释该反应混合物，冷却，通过过滤收集沉淀物，用二乙醚洗涤并真空干燥。
当加入水未能沉淀三唑时，用EtOAc萃取(×3)该反应混合物。将合并的有机层用盐水(×1)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。最后通过柱色谱纯化粗产物，得到所需的三唑。
8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛酸
该化合物为微黄色固体沉淀；收率87％；m.p.142.1-142.6℃；
IR(KBr)2092,1705,1219,892,772,632cm-1；
1H-NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ8.71(s,1-H),8.20(d,J＝7.6Hz,1-H),7.49(brs,1-H),4.39(t,J＝7.1Hz,2-H),1.85(m,2-H),1.26(s,8-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,(CD3)2SO)δ183.1,147.9,147.5,145.9,134.1,133.1,130.3,124.1,52.4,37.6,29.1(2-C),28.4,27.1,25.7ppm。
7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚酸
该化合物为微黄色无定形固体沉淀；收率90％；IR(KBr)3560,2975,1715,1420,1055,1030,815cm-1；
1H-NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ11.80(brs,1-H),9.03(brs,2-H),8.60(s,1-H),8.25(d,J＝7.3Hz,1-H),7.60(brs,1-H),4.40(t,J＝6.7Hz,2-H),2.30(brs,2-H),1.85(m,2-H),1.53(brs,2-H),1.25(brs,4-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,(CD3)2SO)δ182.5,147.9,147.5,145.8,134.3,133.2,130.3,124.2,51.9,37.6,31.6,29.9,27.8,25.6ppm。
6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己酸
该化合物为白色固体沉淀；收率95％；m.p.171-173℃dec.；
IR(KBr)3679,2972,1711,1410,1053,1032,819cm-1；
1H-NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ12.03(brs,1-H),9.00(brs,2-H),8.69(s,1-H),8.22(d,J＝7.3Hz,1-H),7.58(brs,1-H),4.40(t,J＝6.7Hz,2-H),2.25(brs,2-H),1.86(m,2-H),11.53(brs,2-H),1.27(brs,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,(CD3)2SO)δ181.5,147.9,147.5,145.6,134.1,133.1,130.3,124.1,51.6,37.6,31.4(2-C),27.5ppm。
实施例3.制备甲酯(3)的一般步骤
将相应的羧酸(2)(1当量)溶解在CH3OH(0.4M)中,并与96w/w％的H2SO4(1.1当量)在回流下加热。2小时后。在减压下蒸发溶剂。用饱和NaHCO3水溶液稀释粗物质,并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到所需的甲酯，其不经进一步纯化用于下一步骤。
8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛酸甲酯
白色固体；收率72％；m.p.82-83℃；
IR(KBr)2933,2925,1730,1452,1055,1031,675cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.79(brs,1-H),8.28(brs,1-H),7.91(d,J＝8.0Hz,1-H),7.84(s,1H),7.10-7.06(m,1H),4.15(t,J＝7.0Hz,2-H),3.36(s,3-H),2.00(t,J＝7.4Hz,2-H),1.69-1.65(m,2-H),1.35-1.28(m,2-H),1.05-0.93(m,6-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ175.3,150.2,148.2,145.7,134.1,128.3,125.1,121.8,52.7,51.7,35.1,31.4,30.0,29.8,27.5,26.0ppm。
7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚酸甲酯
白色固体；收率85％；m.p.74-75℃；IR(KBr)2942,1732,1442,1053,1032,806cm-1；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.90(d,J＝2.2Hz,1-H),8.43(d,J＝3.6Hz,1-H),8.06(d,J＝7.7Hz,1-H),7.84(s,1H),7.24(dd,J＝8.0/5.0Hz,1H),4.30(t,J＝7.1Hz,2-H),3.52(s,3-H),2.17(t,J＝7.2Hz,2-H),1.84(宽，五重峰,2-H),1.49(宽，五重峰,2-H),1.27-1.22(m,4-H)ppm；13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ175.2,150.6,148.4,146.1,134.5,128.4,125.3,121.6,53.0,51.9,35.3,31.6,29.9,27.6,26.1ppm。
6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己酸甲酯
白色固体；收率96％；m.p.95-95.5℃；
IR(KBr)2937,2922,1732,1455,1054,1033,668cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.01(brs,1-H),8.58(brs,1-H),8.28(d,J＝7.0Hz,1-H),7.91(s,1-H),7.42(brs,1-H),4.43(t,J＝7.0Hz,2-H),3.64(s,3-H),2.32(t,J＝7.4Hz,2-H),1.98(五重峰,J＝7.3Hz,2-H),1.69(五重峰,J＝7.3Hz,2-H),1.39(五重峰,J＝7.3Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ175.3,150.8,148.6,146.3,134.5,128.4,125.4,121.6,53.1,51.8,35.2,31.6,27.5,25.7ppm。
实施例4.制备醇(4)的一般步骤
在氮气气氛下将LiAlH4(1.5当量)分批加入到0℃无水THF(0.2M)中相应甲基酯(3)(1当量)的搅拌溶液。在0.5小时后，通过在搅拌下逐滴加入2MNaOH溶液猝灭反应，并形成白色沉淀。过滤悬浮液，并用MeOH沉淀物质。真空浓缩得到的滤液并通过柱色谱使用CH2Cl2/MeOH98：2和CH2Cl2/MeOH95：5作为洗脱液纯化残余物，得到所需的醇。
8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛-1-醇
白色固体；收率84％；m.p.86-88℃；
IR(KBr)3370,2922,1457,1032,810cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.87(d,J＝1.6Hz,1-H),8.40(dd,J＝4.6/1.5Hz,1-H),8.06(dt,J＝8.3/1.8Hz,1-H),7.86(s,1-H),7.24(dd,J＝8.0/4.9Hz,1-H),4.28(t,J＝7.0Hz,2-H),3.49(t,J＝6.4Hz,2-H),1.83-1.78(m,2-H),1.44-1.39(m,2-H),1.28-1.14(m,8-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ150.3,148.2,145.9,134.6,128.4,125.3,121.7,63.8,52.0,34.1,31.6,30.6,30.3,27.8,27.1ppm。
7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚-1-醇
白色固体；收率98％；m.p.96-97℃；
IR(KBr)3268,2933,1455,1056,705cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝1.5Hz,1-H),8.48(dd,J＝4.6/1.5Hz,1-H),8.13(dt,J＝8.0/1.8Hz,1-H),7.85(s,1-H),7.31(dd,J＝8.0/4.9Hz,1-H),4.35(t,J＝7.4Hz,2-H),3.57(t,J＝6.4Hz,2-H),2.94(brs,1-H),1.90(宽，五重峰2-H),1.49(宽，五重峰,2-H)1.31(brs,6-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ150.5,148.4,146.2,134.6,128.5,125.4,121.6,64.0,52.1,34.1,31.7,30.3,27.9,27.1ppm。
6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己-1-醇
微黄色固体；收率96％；m.p.79-79.5℃；
IR(KBr)3450,2937,1408,1033,704cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝2.1Hz,1-H),8.46(dd,J＝4.6/1.2Hz,1-H),8.12(dt,J＝8.0/1.5Hz,1-H),7.88(s,1-H),7.29(dd,J＝8.0/4.9Hz,1-H),4.34(t,J＝7.0Hz,2-H),3.55(t,J＝6.4Hz,2-H),3.30(brs,1-H),1,89(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.49(五重峰,J＝6.8Hz,2-H),1.39-1.28(m,4-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ150.5,148.4,146.1,134.7,128.5,125.4,121.8,63.7,52.0,34.0,31.8,27.8,26.8ppm。
实施例5.制备叠氮化物(5)的一般步骤
在氮气气氛下，将DPPA(二苯基磷酰叠氮化物)(2当量)和1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)(2当量)顺序加入到相应的醇(4)(1当量)在无水N,N'-二甲基甲酰胺(0.4M)的冷却(0℃)溶液中。0.5小时后，加入NaN3(2当量)，并将反应混合物在100℃下加热3小时。在冷却至室温后，将反应通过用水稀释并用乙醚(×5)萃取进行处理。将合并的有机层用水(×2)、盐水(×1)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。最后通过柱色谱法纯化粗物质，得到所需的叠氮化物。
3-(1-(8-叠氮基辛基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
通过柱色谱使用PE/EtOAc2：8和EtOAc作为洗脱液纯化粗物质得到白色固体；收率86％；m.p.62-62.5℃；
IR(KBr)2972,2095,1456,1346,1188,972cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.95(brs,1-H),8.50(brs,1-H),8.13(dt,J＝8.0/1.5Hz,1-H),7.83(s,1-H),7.33-7.28(m,1-H),4.35(td,J＝7.0/2.8Hz,2-H),3.17(td,J＝6.8/2.8Hz,2-H),1.89(brs,2-H),1.50(brs,2-H),1.28(brs,8-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ150.5,148.4,146.1,134.6,128.4,125.3,121.5,52.9,52.0,31.8,30.4,30.3,30.2,28.1,27.9ppm。
3-(1-(7-叠氮基庚基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
通过柱色谱使用PE/EtOAc2：8和EtOAc作为洗脱液纯化粗物质得到微黄色油状物；收率90％；
IR(KBr)2934,2858,2094,1589,1488,1187,970cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.96(d,J＝1.5Hz,1-H),8.48(dd,J＝3.4/1.2Hz,1-H),8.14(dt,J＝8.0/1.8Hz,1-H),7.88(s,1-H),7.30(dd,J＝8.0/4.9Hz,1-H),4.33(t,J＝7.4Hz,2-H),3.15(t,J＝6.7Hz,2-H),1.87(五重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.48(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.28(brs,6-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ150.1,148.1,145.9,134.9,128.7,125.5,121.8,52.8,52.0,31.7,30.2,30.0,28.0,27.8ppm。
3-(1-(6-叠氮基己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
通过柱色谱使用PE/EtOAc2：8和EtOAc作为洗脱液纯化粗物质得到微黄色油状物；收率88％；IR(KBr)2937,2863,2096,1454,1032,709cm-1；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.5Hz,1-H),8.27(d,J＝4.3Hz,1-H),7.90(d,J＝7.6Hz,1-H),7.83(s,1-H),7.08(dd,J＝7.6/4.6Hz,1-H),4.15(t,J＝6.9Hz,2-H),2.96(t,J＝6.8Hz,2-H),1.68(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.28(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.11-1.09(m,4-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ148.4,146.3,143.9,132.4,126.5,123.3,120.1,50.6,49.8,29.5,28.0,25.5,25.4ppm。
实施例6.制备胺(6)的一般步骤
将水(6当量)和三苯基膦(1.5当量)加入到相应的叠氮化物(5)(1当量)在四氢呋喃(0.3M)的溶液中。将所得混合物在磁力搅拌下回流加热3小时。真空蒸发溶剂，并使用EtOAc和MeOH/NH4OH98：2作为洗脱液通过柱色谱纯化残余物，得到所需的胺。
8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛-1-胺
白色固体；收率69％；m.p.71-72℃；
IR(KBr)3244,3123,2922,1574,1455,1051,807,706cm-1；
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.98(brs,1-H),8.50-8.47(m,2-H),8.26-8.23(m,1-H),7.52-7.46(m,1-H),4.44(td,J＝7.0/3.4Hz,2-H),2.56(t,J＝7.3Hz,2-H),1.93(brs,2-H),1.42(brs,2-H),1.33-1.30(m,8-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CD3OD)δ149.7,147.4,145.5,135.0,128.9,125.8,123.2,51.7,42.7,33.9,31.4,30.5,30.2,28.0,27.6ppm。
7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚-1-胺
白色固体；收率64％；m.p.89-91℃；
IR(KBr)2926,2849,1560,1474,1027,808cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.96(d,J＝0.9Hz,1-H),8.51(dd,J＝4.9/1.5Hz,1-H),8.16(dt,J＝8.0/1.5Hz,1-H),7.84(s,1-H),7.34-7.31(m,1-H),4.37(t,J＝7.4Hz,2-H),2.64(t,J＝7.0Hz,2-H),2.34(brs,2-H),1.91(宽，五重峰,2-H),1.40(宽，五重峰,2-H),1.30(brs,6-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ148.9,146.8,144.5,132.9,126.8,123.7,120.1,50.4,41.6,32.6,30.1,28.6,26.5,26.3ppm。
6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己-1-胺
灰白色固体；收率83％；m.p.128-129℃；
IR(KBr)2921,2844,1458,1055,1033,809cm-1；
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.99(d,J＝1.5Hz,1-H),8.49(s,1-H),8.48(dd,J＝5.8/1.2Hz,1-H),8.22(d,J＝8.0Hz,1-H),7.47(dd,J＝7.7/4.9Hz,1-H),4.44(t,J＝7.0Hz,2-H),2.68(t,J＝6.7Hz,2-H),1.94(m,2-H),1.50(m,2-H),1.42-1.34(m,4-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CD3OD)δ149.5,147.2,145.2,134.7,128.7,125.5,123.0,51.4,41.8,31.9,31.1,27.1,27.0ppm。
醇衍生物(8)、(9)、(10)、(11)的合成-(方案b)
实施例7.制备甲磺酰酯(7)的一般步骤
在氮气气氛下将相应的醇(4)(1当量)溶解在无水二氯甲烷(0.3M)中。向冷却(0℃)的溶液中加入TEA(2当量)和甲磺酰氯(1.8当量)。将得到的混合物在室温下搅拌0.5小时并通过加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭。分离两相，并且用二氯甲烷(×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。使用PE/EtOAc5：5和PE/EtOAc2：8作为洗脱液通过柱色谱纯化粗制物，得到所需的甲磺酸酯。
8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基甲磺酸酯
微黄色油状物；收率95％；
IR(KBr)2940,1552,1480,1189,1060,780cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.87(d,J＝1.5Hz,1-H),8.37(dd,J＝4.6/1.5Hz,1-H),7.99(dt,J＝8.0/1.8Hz,1-H),7.85(s,1-H),7.18(dd,J＝7.6/4.6Hz,1-H),4.24(t,J＝7.0Hz,2-H),4.02(t,J＝6.4Hz,2-H),2.83(s,3-H),1.79-1.75(m,2-H),1.55-1.51(m,2-H),1.15(brs,8-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ150.5,148.4,145.9,134.3,128.3,125.2,121.8,71.7,51.8,38.7,31.6,30.4,30.1(2-C),27.6,26.6ppm。
7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基甲磺酸酯
黄色油状物；收率90％；
IR(KBr)3064,2933,1636,1457,1173,1089,770,685cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.89(s,1-H),8.40(d,J＝4.3Hz,1-H),8.04(d,J＝8.0Hz,1-H),7.87(s,1-H),7.22(dd,J＝7.6/4.9Hz,1-H),4.27(t,J＝7.0Hz,2-H),4.05(t,J＝6.4Hz,2-H),2.87(s,3-H),1,81(m,2-H),1.57(m,2-H),1.23(brs,6-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ150.4,148.3,146.0,134.5,128.5,125.3,121.9,71.7,51.8,38.8,31.5,30.4,29.7,27.6,26.6ppm。
6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基甲磺酸酯
黄色油状物；收率88％；IR(KBr)2935,1554,1485,1194,1057,784cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝2.2Hz,1-H),8.45(d,J＝4.9/1.5Hz,1-H),8.08(dt,J＝8.0/1.8Hz,1-H),7.86(s,1-H),7.27(dd,J＝8.0/4.9Hz,1-H),4.33(t,J＝7.4Hz,2-H),4.10(t,J＝6.4Hz,2-H),2.90(s,3-H),1,88(五重峰,J＝7.4Hz,2-H),1.64(五重峰,J＝7.6Hz,2-H),1.37-1.29(m,4-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ150.7,148.6,146.2,134.5,128.5,125.4,121.9,71.5,51.9,38.9,31.6,30.4,27.4,26.4ppm。
实施例8.制备醚类似物(8)的一般步骤
在氮气气氛下，将相应的甲磺酰酯(7)(1当量)溶解在无水N,N'-二甲基甲酰胺(0.4M)中。在室温下搅拌，同时加入合适的酚衍生物(1.1当量)和K2CO3(1.1当量)，并将该反应在80℃下加热过夜。反应完成后，加入水，并用EtOAc(×3)萃取所需产物。将合并的有机层用水(×1)、盐水(×1)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。使用PE/EtOAc5：5和PE/EtOAc2：8作为洗脱液通过柱色谱纯化粗制物，得到所需的醚。
3-(1-(8-([1,1'-联苯]-2-基氧)辛基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
白色固体；收率53％；m.p.69-70℃；
IR(KBr)2939,1582,1471,1222,1055,1031,753cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.99(d,J＝1.8Hz,1-H),8.54(dd,J＝3.4/1.5Hz,1-H),8.16(dt,J＝8.0/1.8Hz,1-H),7.78(s,1-H),7.54-7.51(m,2-H),7.38-7.24(m,6-H),7.01-6.92(m,2-H),4.34(t,J＝7.0Hz,2-H),3.91(t,J＝6.4Hz,2-H),1.91-1.87(m,2-H),1.71-1.62(m,2-H),1.36-1.21(m,8-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ157.5,150.7,148.6,146.1,140.1,134.4,132.4,132.3,131.1,130.1,129.3,128.3,128.2,125.3,122.3,121.4,114.1,69.8,52.0,31.8,30.6,30.4,30.3,27.8,27.4ppm；MS(ESI)m/z427(M+H)+。
3-(1-(7-([1,1'-联苯]-2-基氧)庚基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
微黄色固体；收率44％；m.p.79-80℃；
IR(KBr)3125,2931,2852,1577,1259,700cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.01(brs,1-H),8.56(brs,1-H),8.23(dt,J＝6.3/1.6Hz,1-H),7.80(s,1-H),7.53-7.50(m,2-H),7.38-7.25(m,6-H),7.03-6.93(m,2-H),4.36(t,J＝7.1Hz,2-H),3.93(t,J＝6.0Hz,2-H),1,89(五重峰,J＝6.8Hz,2-H),1.68(五重峰,J＝6.8Hz,2-H),1.39-1.32(m,6-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ157.5,150.2,148.2,146.1,140.2,134.9,132.5,132.4,131.2,130.1,129.3,129.1,128.3,125.5,122.4,121.4,114.1,69.8,52.1,31.6,30.5,30.1,27.8,27.4ppm；MS(ESI)m/z414(M+H)+。
3-(1-(6-([1,1'-联苯]-2-基氧)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
灰白色固体；收率50％；m.p.87-88℃；
IR(KBr)3134,2937,1583,1502,1262,749cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(brs,1-H),8.50(brs,1-H),8.10(d,J＝8.0Hz,1-H),7.69(s,1-H),7.48-7.45(m,2-H),7.33-7.19(m,6-H),6.97-6.87(m,2-H),4.23(t,J＝7.3Hz,2-H),3.87(t,J＝6.1Hz,2-H),1,81(五重峰,J＝7.4Hz,2-H),1.63(五重峰,J＝7.6Hz,2-H),1.35(五重峰,J＝7.6Hz,2-H)1.24(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ154.9,148.0,145.9143.5,137.7,132.0,129.9,129.8,128.6,127.6,126.8,126.0,125.8,122.8,120.0,119.0,111.6,67.1,49.3,29.1,27.8,24.9,24.4ppm；MS(ESI)m/z399(M+H)+。
3-(1-(8-苯氧基辛基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
浅黄色固体；收率42％；m.p.102-103℃；
IR(KBr)3131,2928,2852,1602,1500,1249,1175,809,753cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.96(d,J＝1.8Hz,1-H),8.52(d,J＝3.7Hz,1-H),8.15(m,1-H),7.80(s,1-H),7.35-7.21(m,3-H),6.91-6.84(m,3-H),4.40-4.32(m,2-H),3.93-3.85(m,2-H),1.90(br.s,2-H),1.71(brs,2-H),1.32(brs,8-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ160.4,150.6,148.5,146.1,134.4,130.9,128.4,125.2,122.0,121.3,115.9,69.2,52.0,31.8,30.7,30.6,30.4,27.9,27.4ppm；
MS(ESI)m/z351(M+H)+。
3-(1-(7-苯氧基庚基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
白色固体；收率56％；m.p.90.5-91℃；
IR(KBr)3129,2933,2853,1597,1407,1236,754cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.00(brs,1-H),8.56(d,J＝4.0Hz,1-H),8.24(d,J＝8.0Hz,1-H),7.85(s,1-H),7.38(dd,J＝7.6/4.9Hz,1-H),7.28-7.22(m,2-H),6.93-6.85(m,3-H),4.41(t,J＝7.0Hz,2-H),3.92(t,J＝6.4Hz,2-H),1.97(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.76(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.46-1.39(m,6-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ160.6,150.2,148.2,146.0,134.9,131.0,128.7,125.5,122.1,121.5116.0,69.2,52.1,31.8,30.7,30.3,28.0,27.4ppm；
MS(ESI)m/z337(M+H)+。
3-(1-(6-苯氧基己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
白色固体；收率48％；m.p.74-75℃；
IR(KBr)3118,2931,2853,1601,1498,1245,755cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.97(d,J＝1.6Hz,1-H),8.52(dd,J＝4.9/1.5Hz,1-H),8.15(dt,J＝7.6/1.8Hz,1-H),7.82(s,1-H),7.32(dd,J＝8.0/4.9Hz,1-H),7.25-7.20(m,2-H),6.91-6.82(m,3-H),4.38(t,J＝7.0Hz,2-H),3.89(t,J＝6.1Hz,2-H),1.95(五重峰,J＝7.4Hz,2-H),1.74(五重峰,J＝6.4Hz,2-H),1.53-1.39(m,4-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ159.0,149.0,146.9,144.6,133.0,129.4,126.9,123.8,120.6,120.0114.5,67.4,50.4,30.2,29.0,26.2,25.5ppm；
MS(ESI)m/z323(M+H)+。
实施例9.制备2-碘代苯基醚(9)的一般步骤
在氮气气氛下，在0℃下将NaH(在矿物油中60％，2当量)分批加入到2-碘代苯酚(1.3当量)在无水DMF(0.35M)中的搅拌溶液中。20分钟后，缓慢加入相应的甲磺酰酯(7)(1当量)在无水DMF(0.35M)的溶液中。
将反应混合物在25℃下剧烈搅拌24小时。
反应结束后，滴加水并将产物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用水(×1)、盐水(×1)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。最后，使用PE/EtOAc7：3和PE/EtOAc2：8作为洗脱液通过柱色谱纯化粗物质，得到所需的2-碘代苯基醚。
3-(1-(6-(2-碘代苯氧基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
浅黄色油状物；收率60％；
IR(KBr)2945,2861,1580,1466,1437,1283,1249,1047,807,757cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.97(s,1-H),8.54(d,J＝4.9Hz,1-H),8.16(dd,J＝7.9/1.8Hz,1-H),7.83(s,1-H),7.73(dt,J＝7.6/1.5Hz,1-H),7.36(dd,J＝7.6/4.6Hz,1-H),7.24(t,J＝8.0Hz,1-H),6.75(d,J＝8.3Hz,1-H),6.67(t,J＝7.4Hz,1-H),4.43(t,J＝6.7Hz,2-H),3.97(t,J＝4.9Hz,2-H),2.00(五重峰,J＝7.4Hz,2-H),1.81(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.61(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.44(五重峰,J＝7.0Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ157.5,149.2,147.1,144.7,139.5,133.1,129.6,126.9,123.9,122.6,120.1,112.1,86.7,68.7,50.5,30.3,28.8,26.1,25.7ppm；
MS(ESI)m/z449(M+H)+。
实施例10.制备2-芳基苯基醚类似物(10)的一般步骤
在氮气气氛下，在25℃将合适的市售硼酸(1.3当量)、K2CO3(3当量)和Pd(PPh3)4(0.1当量)加入到相应的2-碘代苯基醚衍生物(9)(1当量)在CH3CN/H2O1：1(0,15M)的搅拌溶液中。将混合物加热至90℃持续24-48小时。反应完成后，过滤混合物。
通过旋转蒸发除去滤液的溶剂，将得到的水层用EtOAc萃取(×3)。
(当3-羧基苯基硼酸或4-羧基苯基硼酸用于该反应时，萃取之前滴加3MHCl将所得的水层酸化至pH4)。
将合并的有机层用盐水洗涤(×1)，用硫酸钠干燥并真空浓缩。最后，通过柱色谱法纯化粗物质得到所需的醚。
2'-((6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸
使用EtOAc和EtOAc/MeOH95：5作为洗脱液通过柱色谱法纯化该化合物得到黄色固体；收率57％；m.p.130-131℃；
IR(KBr)2934,2867,1707,1499,1455,1251,1056,758cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.99(d,J＝2.1Hz,1-H),8.48(dd,J＝4.9/1.5Hz,1-H),8.40(s,1-H),8.18(d,J＝8.0Hz,1-H),8.07(d,J＝8.0Hz,1-H),7.93(s,1-H),7.68(d,J＝7.6Hz,1-H),7.49(t,J＝7.6Hz,1-H),7.35-7.29(m,3-H),7.03(t,J＝7.3Hz,1-H),6.97(d,J＝8.2Hz,1-H),4.29(t,J＝7.3Hz,2-H),3.99(t,J＝5.8Hz,2-H),1.91(五重峰,J＝7.6Hz,2-H),1.71(五重峰,J＝7.6Hz,2-H),1.49(五重峰,J＝7.9Hz,2-H),1.33(五重峰,J＝7.3Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ170.1,156.1,147.4,145.7,144.0,139.1,134.2,134.1,131.8,130.9,130.4,130.1,129.2,128.5,128.4,127.7,124.4,121.1,120.7,112.5,68.2,50.5,30.3,29.1,26.3,25.8ppm；MS(ESI)m/z443(M+H)+。
2'-((6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)氧)-[1,1'-联苯]-4-羧酸
使用EtOAc和EtOAc/MeOH95：5作为洗脱液通过柱色谱法纯化该化合物得到黄色固体；收率55％；m.p.174-175℃；
IR(KBr)3040,2937,2860,1701,1405,1280,1172,793cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.11(d,J＝1.8Hz,1-H),8.52(d,J＝4.9Hz,1-H),8.37(d,J＝8.0Hz,1-H),8.15(d,J＝8.0Hz,2-H),8.02(s,1-H),7.63(d,J＝7.7Hz,2-H),7.42(dd,J＝7.9/4.9Hz,1-H),7.37-7.31(m,2-H),7.05(t,J＝7.6Hz,1-H),6.99(d,J＝8.2Hz,1-H),4.29(t,J＝7.3Hz,2-H),3.98(t,J＝5.8Hz,2-H),1.88(五重峰,J＝7.3Hz,2-H),1.70(五重峰,J＝7.3Hz,2-H),1.44-1.29(m,4-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ169.9,156.1,147.6,146.0,144.3,143.8,134.2,130.8,130.3,130.0,129.6(2-C),129.0,127.8,124.4,121.3,120.5,68.5,50.6,30.4,29.1,26.3,25.8ppm；MS(ESI)m/z443(M+H)+。
3-(2-((6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)氧)苯基)吡啶
使用EtOAc和EtOAc/MeOH95：5作为洗脱液通过柱色谱法纯化该化合物得到黄色油状物；收率97％；
IR(KBr)2936,2860,1667,1467,1450,1409,1268,1238,756,710cm-1；
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.99(dd,J＝2.2/0.6Hz,1-H),8.66(dd,J＝2.4/0.9Hz,1-H),8.50(dd,J＝4.9/1.5Hz,1-H),8.47(s,1-H),8.43(dd,J＝4.9/1.5Hz,1-H),8.25(dt,J＝7.9/2.1Hz,1-H),7.95(dt,J＝7.9/2.1Hz,1-H),7.51(ddd,J＝7.9/4.9/0.9Hz,1-H),7.46(ddd,J＝7.9/4.9/0.6Hz,1-H),7.38-7.29(m,2-H),7.08-7.00(m,2-H),4.42(t,J＝7.0Hz,2-H),4.00(t,J＝6.1Hz,2-H),1.93(五重峰,J＝6.1Hz,2-H),1.72(五重峰,J＝6.1Hz,2-H),1.48-1.31(m,4-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CD3OD)δ157.2,150.4,149.4,147.9,147.1,145.2,138.9,136.4,134.9,131.4,131.0,128.6,127.7,125.5,124.7,123.2,122.1,113.7,69.3,51.4,31.0,29.9,26.9,26.5ppm；MS(ESI)m/z443(M+H)+。
3-(1-(6-((2'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氧)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
使用PE/EtOAc5：5和PE/EtOAc3:7作为洗脱液通过柱色谱法纯化该化合物得到淡黄色油状物；收率83％；
IR(KBr)3057,2927,2860,1480,1439,1262,1228,1119,755,542cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.97(brs,1-H),8.56(d,J＝4.9Hz,1-H),8.19(dd,J＝7.9/1.5Hz,1-H),7.72(s,1-H),7.38-7.33(m,1-H),7.30-7.12(m,6-H),6.99(t,J＝7.3Hz,1-H),6.93(d,J＝8.2Hz,1-H),4.28(t,J＝7.0Hz,2-H),3.89(t,J＝5.8Hz,2-H),2.13(s,3-H),1.81(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.60(五重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.29-1.25(m,4-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ156.1,149.2,147.1,144.6,139.0,136.9,133.0,131.4,131.0,130.1,129.4,128.6,127.1,126.9,125.3,123.8,120.7,120.0,112.3,68.1,50.3,30.1,28.8,25.9,25.3,20.1ppm；MS(ESI)m/z413(M+H)+。
实施例11.制备氨基甲酸酯(11)的一般步骤
将联苯-2-异氰酸酯(1当量)逐滴加入到相应的中间体(4)(1当量)在CH3CN的搅拌溶液(0.15M)中。将混合物加热至50℃过夜。反应完成后，真空浓缩混合物。使用PE/EtOAc2：8作为洗脱液通过柱色谱纯化粗残留物，得到所需的氨基甲酸酯。
8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
白色固体；收率76％；m.p.81-85℃；
IR(KBr)3140,3055,2930,2859,1713,1586,1533,1450,1223,1067,760cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.98(s,1-H),8.57(brs,1-H),8.21(d,J＝7.4Hz,1-H),8.10(d,J＝7.9Hz,1-H),7.81(s,1-H),7.49-7.32(m,7-H),7.20(d,J＝7.4Hz,1-H),7.11(t,J＝7.4Hz,1-H),6.61(brs,1-H),4.40(t,J＝7.0Hz,2-H),4.09(t,J＝7.0Hz,2-H),1.95(五重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.60(五重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.33-1.31(m,8-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ153.8,149.3,147.1,144.8,138.3,135.0,133.1,131.6,130.3,129.4(2-C),129.2,128.6,128.0,126.9,123.9,123.5,119.8,65.3,50.6,30.4,29.0,28.9,28.9,26.5,25.7ppm；MS(ESI)m/z469(M+H)+。
7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
白色固体；收率63％；m.p.105-106℃；
IR(KBr)3131,3040,2933,2854,1715,1587,1537,1451,1221,1072,701cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝2.2Hz,1-H),8.56(dd,J＝4.9/1.9Hz,1-H),8.21(dt,J＝8.0/2.1Hz,1-H),8.10(d,J＝7.7Hz,1-H),7.81(s,1-H),7.49-7.32(m,7-H),7.20(dd,J＝7.6/1.8Hz,1-H),6.60(brs,1-H),4.41(t,J＝7.3Hz,2-H),4.09(t,J＝6.7Hz,2-H),1.95(五重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.61(五重峰,J＝7.3Hz,2-H),1.36(brs,6-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ153.8,149.3,147.2,144.8,138.3,135.0,133.1,131.7,130.3,129.4(2-C),129.2,128.6,128.0,127.0,123.9,123.5,119.9,65.2,50.6,30.3,28.8,28.7,26.5,25.7ppm；MS(ESI)m/z456(M+H)+。
6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
白色固体；收率60％；m.p.143-146℃；
IR(KBr)3128,3055,2931,2860,1719,1587,1537,1224,1067,760cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.98(s,1-H),8.56(d,J＝4.3Hz,1-H),8.20(d,J＝7.9Hz,1-H),8.10(d,J＝7.7Hz,1-H),7.81(s,1-H),7.49-7.32(m,7-H),7.20(d,J＝6.4Hz,1-H),7.11(t,J＝7.3Hz,1-H),6.60(brs,1-H),4.40(t,J＝7.0Hz,2-H),4.09(t,J＝6.7Hz,2-H),1.95(t,J＝7.0Hz,2-H),1.62(t,J＝6.7Hz,2-H),1.39-1.36(m,4-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ153.8,149.3,147.1,144.8,138.2,134.9,133.1,131.7,130.3,129.3(2-C),129.2,128.5,128.0,126.8,123.8,123.5,119.9,65.0,50.5,30.3,28.7,26.4,26.2,25.3ppm；MS(ESI)m/z442(M+H)+.
1,4-二取代三唑的合成(12)-(方案c)
实施例12.制备1,4-二取代三唑(12)的一般步骤
将相应的叠氮化物(5)(1当量)和适合的炔属烃(1当量)悬浮在水/叔丁醇(1：1)的混合物中，加入新鲜制备的1M抗坏血酸钠(0.1当量)水溶液，随后加入硫酸铜(II)五水合物(0.01当量)。将得到的混合物加热至40℃，并剧烈搅拌24小时。然后用水稀释该反应混合物，冷却，并将沉淀物通过过滤收集，用二乙醚洗涤并真空干燥。当加入水未能沉淀三唑时，将该反应混合物用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机层用盐水洗涤(×1)，用硫酸钠干燥并真空浓缩。最后，使用PE/EtOAc2：8和EtOAc作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗产物，得到所需的三唑。
3-(1-(7-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
该化合物为白色固体沉淀；收率60％；m.p.143-144℃；IR(KBr)3115,2929,2850,1463,1218,807,695cm-1；
1H-NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ9.08(brs,1-H),8.68(s,1-H),8.55(s,1-H),8.18(d,J＝8.0Hz,1-H),7.80(d,J＝7.0Hz,2-H),7.48(brs,1-H),7.41(t,J＝7.3Hz,2-H),7.29(t,J＝7.3Hz,1-H),4.36(m,4-H),1.82(brt,4-H),1.24(brs,6-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,(CD3)2SO)δ150.9,148.5,148.4,145.7,135.1,134.4(2-C),133.0,131.0,129.9,127.2,124.1,123.3,51.7,51.6,31.4,31.6,29.8,27.9,27.8ppm；MS(ESI)m/z388(M+H)+.
3-(1-(6-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
该化合物为微黄色固体沉淀；收率88％；m.p.172-173℃；
IR(KBr)3117,2929,2854,1464,1215,1079,764,695cm-1；
1H-NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ8.60(brs,1-H),8.46(brs,1-H),8.19(d,J＝6.4Hz,1-H),7.81(d,J＝7.0Hz,2-H),7.54(m,1-H),7.41(t,J＝7.0Hz,2-H),7.31(d,J＝7.0Hz,1-H),4.39-4.32(m,4-H),1.88(brs,4-H),1.34(brs,4-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,(CD3)2SO)δ150.8,148.6,148.3,145.7,135.1,134.4(2-C),133.0,131.0,129.9,127.2,124.1,123.3,49.4,49.3,29.2(2-C),25.1(2-C)ppm；MS(ESI)m/z374(M+H)+.
3-(1-(8-(4-([1,1'-联苯]-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
白色固体；收率49％；m.p.136-140℃；
IR(KBr)3122,3033,2933,2854,1466,1452,1217,1073,1053,763,702cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.99(s,1-H),8.56(d,J＝4.6Hz,1-H),8.20(dt,J＝7.9/1.8Hz,1-H),8.11(dd,J＝7.6/1.2Hz,1-H),7.84(s,1-H),7.55-7.21(m,9-H),6.37(s,1-H),4.40(t,J＝7.0Hz,2-H),4.13(t,J＝7.0Hz,2-H),1.94(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.72-1.62(m,4-H),1.31-1.13(m,6-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.1,147.0,146.3,144.7,141.8,140.2,133.0,130.2,129.3,129.2,128.6,128.4,128.0,127.9,127.3,126.9,123.8,122.2,120.0,50.5,49.9,30.2,30.0,28.7,28.6,26.3,26.0ppm；MS(ESI)m/z478(M+H)+.
3-(1-(7-(4-([1,1’-联苯]-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
灰白色固体；收率47％；m.p.101-103℃；
IR(KBr)3124,3032,2930,2853,1475,1437,1219,1051,769,701cm-1；
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.99(s,1-H),8.50-8.49(m,2-H),8.25(d,J＝8.0Hz,1-H),7.80-7.78(m,1-H),7.52-7.42(m,3-H),7.34-7.28(m,4-H),7.15-7.13(m,2-H),6.89(s,1-H),4.47(t,J＝7.0Hz,2-H),4.21(t,J＝6.7Hz,2-H),1.94(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.69(五重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.33-1.30(m,4-H),1.16-1.11(m,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CD3OD)δ149.5,147.6,147.2,145.3,142.7,142.3,134.8,131.3,130.4,130.2,130.0,129.5,129.4,128.8,128.7,128.4,125.6,124.3,123.0,51.4,50.9,31.0,30.9,29.2,27.2,26.9ppm；MS(ESI)m/z464(M+H)+.
3-(1-(6-(4-([1,1'-联苯]-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
灰白色固体；收率68％；m.p.139-140℃；
IR(KBr)3129,3030,2935,2865,1471,1451,1219,1053,764,702cm-1；
1H-NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ9.14(brs,1-H),8.71(s,1-H),8.60(brs,1-H),8.21(d,J＝8.0Hz,1-H),7.82-7.79(m,1-H),7.49-7.41(m,3-H),7.34-7.29(m,4-H),7.17-7.14(m,2-H),7.02(s,1-H),4.40(t,J＝6.7Hz,2-H),4.19(t,J＝6.7Hz,2-H),1.82(五重峰,J＝7.3Hz,2-H),1.61(五重峰,J＝7.3Hz,2-H),1.22(五重峰,J＝7.3Hz,2-H),1.09(五重峰,J＝7.3Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,(CD3)2SO)δ148.8,146.3,145.3,143.5,141.0,140.2,132.3,130.2,129.3,129.0,128.8,128.3,128.1,127.7,127.2,126.3,124.8,122.9,121.9,49.6,49.0,29.4(2-C),25.2,25.0ppm；MS(ESI)m/z450(M+H)+.
酰胺衍生物(13)、(15)、(16)、硫代酰胺(14)、磺酰胺衍生物(17)、(18)、仲胺(19)、 脲(20)的合成-(方案d)
实施例13.制备酰胺(13)的一般步骤
在氮气气氛下，将相应的胺(6)(1当量)溶解在无水二氯甲烷(0.4M)中。在室温下搅拌同时加入相应的羧酸(1.1当量)，随后加入EDClN-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1当量)和DMAP(二甲氨基吡啶)(1当量)。将反应混合物在40℃搅拌过夜。反应完成后，加入水，用二氯甲烷萃取(×3)水层。将合并的有机层用2MNaOH(×1)、盐水(×1)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。使用EtOAc作为洗脱液通过柱色谱纯化粗物质，得到所需的酰胺。
N-(8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
无色油状物；收率63％；
IR(KBr)3295,3130,2851,1641,1541,1310,802,700cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(s,1-H),8.48(d,J＝4.6Hz,1-H),8.13(d,J＝8.0Hz,1-H),7.84(s,1-H),7.62(d,J＝7.4Hz1-H)7.42-7.27(m,10-H),5.38(brt,1-H),4.35(t,J＝7.4Hz,2-H),3.07(四重峰,J＝6.8Hz,2-H),1.89(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.25-1.09(m,8-H),0.96(brs,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ171.0,150.7,148.6,146.2,141.9,140.9,137.6,134.5,131.7,131.5,130.3(2-C),130.1,129.3,129.1,128.5,125.3,121.5,52.1,41.3,31.8,30.5,30.4,30.3,28.1,27.9ppm；MS(ESI)m/z454(M+H)+.
N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
白色固体；收率53％；m.p.72.9-73.5℃；
IR(KBr)3291,3130,2930,2853,1633,1539,1449,743,700cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.73(brs,1-H),8.24(d,J＝3.1Hz,1-H),7.91(d,J＝8.0Hz,1-H),7.70(s,1-H),7.38(d,J＝7.3Hz,1-H),7.22-7.06(m,9-H),5.48(brs,1-H),4.14(t,J＝7.0Hz,2-H),2.88(四重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.66(brs,2-H),1.00-0.76(m,8-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ168.4,147.9,145.8,143.4,139.2,138.2,135.0,131.8,129.0,128.8,127.6,127.4,126.5,126.3,125.8,122.6,119.1,49.3,38.5,29.0,27.7,27.3,25.3,25.1ppm；MS(ESI)m/z440(M+H)+.
N-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
白色固体；收率49％；m.p.91-92℃；
IR(KBr)3305,3067,2922,2847,1647,1541,1309,809,701cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(brs,1-H),8.47(brs,1-H),8.13(dd,J＝4.0/1.8Hz,1-H),7.85(s,1-H),7.59(d,J＝7.6Hz,1-H),7.43-7.26(m,9-H),5.48(brs,1-H),4.31(t,J＝7.4Hz,2-H),3.07(四重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.81(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.23-1.09(m,4-H),1.05-0.98(m,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ169.5,149.0,146.9,144.6,140.4,139.3,136.0,133.0,130.2,130.0,128.7,128.6,128.5,127.7,126.6,126.9,123.8,120.1,50.4,39.5,30.1,28.8,26.0(2-C)ppm；MS(ESI)m/z426(M+H)+.
N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)苯甲酰胺
白色固体；收率58％；m.p.123-124℃；
IR(KBr)3330,3119,2929,2851,1631,1532,1288,806,709cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.99(brs,1-H),8.56(brs,1-H),8.19(d,J＝8.0Hz,1-H),7.85(s,1-H),7.76-7.73(m,2-H),7.47-7.37(m,4-H),6.24(brs,1-H),4.41(t,J＝7.0Hz,2-H),3.43(四重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.96(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.60(五重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.40-1.24(m,6-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ167.7,149.2,147.1,144.8,134.9,133.1,131.4,128.6,127.3,126.9,125.4,120.0,50.6,39.9,30.3,29.6,28.6,26.7,26.4ppm：
MS(ESI)m/z364(M+H)+.
2'-((7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸酯甲酯
无色油状物；收率91％；
IR(KBr)3328,3059,2930,1715,1651,1531,1436,1292,755,709cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.97(d,J＝2.2Hz,1-H),8.52(dd,J＝4.9/1.5Hz,1-H),8.16(dt,J＝8.0/1.8Hz,1-H),7.87(s,1-H),7.76(dd,J＝7.6/1.5Hz,1-H),7.63-7.60(m,1-H),7.42-7.30(m,5-H),7.21-7.18(m,1H),7.00-6.98(m,1H),6.39(brt,1-H),4.36(t,J＝7.0Hz,2-H),3.68(s,3-H),3.19-3.10(m,1-H),2.96-2.85(m,1-H),1.87(五重峰,J＝7.4Hz,2-H),1.20-1.14(m,4-H),0.99-0.87(m,4-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ169.3,169.2,149.2,147.1,144.7,141.7,138.7,136.4,133.0,131.6,131.0,130.6,129.3,129.2,129.0,128.0,127.8,127.7,126.9,123.8,120.0,52.5,50.5,39.2,30.2,29.0,28.5,26.2(2-C)ppm；MS(ESI)m/z499(M+H)+.
2'-((7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸
白色固体；收率84％；m.p.81-82℃；
IR(KBr)3281,3060,2929,2854,1715,1651,1548,1266,760cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ11.93(brs.1-H),8.92(brs,1-H),8.42(brs,1-H),8.20(d,J＝8.0Hz,1-H),7.94(s,1-H),7.77-7.75(m,1-H),7.53-7.50(m,1-H),7.34-7.24(m,6-H),7.04-7.00(m,2-H),4.31(t,J＝7.0Hz,2-H),3.15-3.08(m,1-H),2.88-2.83(m,1-H),1.81(五重峰宽，五重峰,2-H),1.19-1.12(m,4-H),0.97-0.87(m,4-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ174.5,170.3,147.1,145.2,143.8,140.6,139.2,135.6,134.4,132.5,130.7,130.3,129.4,129.3,128.9,127.6,127.5(2-C),124.4,120.7,50.4,39.3,29.9,28.7,28.2,26.1,26.0ppm；MS(ESI)m/z484(M+H)+.
N2-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2,2'-二甲酰胺
白色固体；收率44％；m.p.100-101℃；
IR(KBr)3505,3175,2929,2854,1652,1558,1436,759,708cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.96(brs,1-H),8.52(d,J＝4.0Hz,1-H),8.16(dt,J＝8.0/2.2Hz,1-H),7.85(s,1-H),7.53-7.49(m,2-H),7.35-7.30(m,6-H),7.14-7.02(m,3-H),5.74(brs,1-H),4.37(t,J＝7.0Hz,2-H),3.16-3.12(m,1-H),3.02-2.98(m,1-H),1.89(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.12-1.01(m,8-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ172.4,170.1,149.3,147.2,144.8,139.8,138.9,136.7,135.3,133.2,130.1(2-C),129.6,129.4,128.0,127.9,127.4,127.1(2-C),124.0,120.2,50.6,39.5,30.3,29.1,28.6,26.5,26.4ppm；MS(ESI)m/z483(M+H)+.
实施例14.制备硫代酰胺(14)的一般步骤
向相应的酰胺(13)(0.094g，0.21mmol，1当量)在无水甲苯(3.0mL)的溶液中，加入劳氏试剂(0.086g，0.21mmol，1当量)。在氮气气氛下将反应在80℃搅拌过夜。反应完成后，加入水，用EtOAc萃取(×3)所需的产物。将合并的有机层用盐水洗涤(×1)，用硫酸钠干燥并真空浓缩。使用PE/EtOAc2：8和EtOAc作为洗脱液通过柱色谱纯化残余物。
N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-硫代甲酰胺
微黄色油状物；收率72％；
IR(KBr)3209,3040,2929,1558,1435,1178,943,755,705cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.86(d,J＝1.5Hz,1-H),8.40-8.38(m,1-H),8.11(dt,J＝6.1/1.8Hz,1-H),7.84(s,1-H),7.69(dd,J＝7.4/1.5Hz,1-H),7.44-7.21(m,10-H),4.34(t,J＝7.0Hz,2-H),3.40(q,J＝6.8Hz,2-H),1.86(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.20-1.12(m,6-H),0.90(宽，五重峰,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ200.1,148.9,146.8,144.5,142.4,139.9,137.1,133.0,130.2,129.9,129.7,128.6,128.5,127.5,127.4,126.8,123.8,120.0,50.4,46.3,30.1,28.5,27.0,26.4,26.1ppm；MS(ESI)m/z456(M+H)+.
实施例15.制备2-碘代苯甲酰胺(15)的一般步骤
在氮气气氛下，将相应的胺(6)(1当量)溶解在无水二氯甲烷(0.4M)中。在室温下搅拌同时加入2-碘苯甲酸(1.1当量)，随后加入EDClN-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1当量)和DMAP(二甲氨基吡啶)(1当量)。将反应混合物在40℃搅拌过夜。反应完成后，加入水，用二氯甲烷萃取(×3)水层。将合并的有机层用2MNaOH(×1)、盐水(×1)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。使用CH2Cl2/MeOH98：2作为洗脱液通过柱色谱纯化粗物质，得到所需的酰胺。该化合物用EtOAc结晶。
2-碘代-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)苯甲酰胺
白色固体；收率64％；m.p.106-108℃；
IR(KBr)3331,3120,2929,2852,1631,1533,1289,806,709cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.99(s,1-H),8.56(d,J＝4.9Hz,1-H),8.20(d,J＝8.0Hz,1-H),7.86-7.83(m,2-H),7.37-7.33(m,3-H),7.11-7.05(m,1-H),5.79(brs,1-H),4.43(t,J＝7.0Hz,2-H),3.45(四重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.98(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.66-1.61(m,4-H),1.42(brs,4-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ169.5,148.9,146.8,144.4,142.5,139.5,132.9,130.7,128.0(2-C),126.8,123.7,120.2,92.5,50.4,39.7,30.1,29.1,28.4,26.6,26.2ppm
实施例16.制备2-芳基苯甲酰胺(16)的一般步骤
在氮气气氛下，在25℃将适当的市售硼酸(1.3当量)，K2CO3(3当量)和Pd(PPh3)4(0.1当量)加入到相应的2-碘代苯甲酰胺衍生物(15)(1当量)在CH3CN/H2O1：1(0,15M)的搅拌溶液中。将混合物加热到90℃持续24-48小时。反应完成后，将混合物过滤。
通过旋转蒸发除去滤液的溶剂，将得到的水层用EtOAc萃取(×3)。
(当3-羧基苯基硼酸或4-羧基苯基硼酸用于反应中时，萃取之前滴加3MHCl将所得的水层酸化至pH4)。
将合并的有机层用盐水洗涤(×1)，用硫酸钠干燥并真空浓缩。最后将粗产物经柱色谱纯化，得到所需的酰胺。
2'-((7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸
使用EtOAc/MeOH95：5和EtOAc/MeOH8：2作为洗脱液通过柱色谱纯化该化合物，得到灰白色固体；收率53％；m.p.172-175℃；
IR(KBr)3067,2928,2854,1705,1638,1556,1265,1241,757cm-1；
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ9.03(brs,1-H),8.50(brs,2-H),8.28(d,J＝7.6Hz,1-H),8.08(s,1-H),7.97(d,J＝7.6Hz,1-H),7.57-7.40(m,7-H),4.46(t,J＝7.3Hz,2-H),3.11(t,J＝6.7Hz,2-H),1.94-1.85(m,2-H),1.28-1.21(m,6-H),1.04-0.97(m,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CD3OD)δ172.7,170.7,149.5,147.2,145.3,142.0,140.4,138.0,134.9,133.7,132.3,131.2,131.0(2-C),129.8,129.4,128.8,128.7,126.2,123.2,121.2,51.6,40.7,31.2,29.8,29.7,27.6,27.3ppm；MS(ESI)m/z484(M+H)+。
2'-((7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸
使用EtOAc/MeOH9：1和EtOAc/MeOH8：2作为洗脱液通过柱色谱纯化该化合物，得到白色固体；收率42％；m.p.134-135℃；
IR(KBr)3055,2935,2858,1704,1541,1438,1287,756cm-1；
1H-NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ9.04(s,1-H),8.78(s,1-H),8.52(d,J＝5.5Hz,1-H),8.20(d,J＝7.6Hz,1-H),8.08(brt,1-H),7.92(d,J＝8.0Hz,2-H),7.49-7.42(m,6-H),4.40(t,J＝6.4Hz,2-H),3.01(四重峰,J＝5.8Hz,2-H),1.82(brs,2-H),1.22-1.17(m,8-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,(CD3)2SO)δ169.1,168.1,148.9,146.4,144.0,143.6,138.4,137.6,134.0,132.6,131.6,129.8,129.4,129.2,128.4,127.8,127.0,124.2,122.2,49.8,29.7,28.6,28.3,26.3,25.9ppm；MS(ESI)m/z484(M+H)+。
2-(吡啶-3-基)-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)苯甲酰胺
使用EtOAc/MeOH98：2和EtOAc/MeOH9：1作为洗脱液通过柱色谱纯化该化合物，得到浅黄色油状物；收率64％；
IR(KBr)3244,3056,2932,2855,1646,1542,1467,811,759,711cm-1；
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ9.00(d,J＝1.5Hz,1-H),8.56-8.48(m,4-H),8.28(dt,J＝7.9/1.8Hz,1-H),7.86(dt,J＝7.9/1.8Hz,1-H),7.54.7.42(m,6-H),4.57(brs,1-H),4.48(t,J＝7.0Hz,2-H),3.15(t,J＝7.0Hz,2-H),2.00-1.93(m,2-H),1.34-1.30(m,6-H),1.13-1.11(m,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CD3OD)δ172.3,149.7(2-C),149.0,147.3,145.4,138.3,138.2,137.1,135.0,131.4,131.3,129.5,129.1,128.9(2-C),125.7,125.1,123.2,51.7,40.7,31.2,30.0,29.7,27.8,27.4ppm；MS(ESI)m/z441(M+H)+。
2'-甲基-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
使用PE/EtOAc3：7和EtOAc作为洗脱液通过柱色谱纯化该化合物，得到浅黄色油状物；收率75％；
IR(KBr)3286,3057,2932,2857,1651,1529,1456,1438,1308,757cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.99(s,1-H),8.57(d,J＝4.8Hz,1-H),8.21(dt,J＝8.0/1.5Hz,1-H),7.92(dd,J＝7.9/1,5Hz,1-H),7.84(s,1-H),7.38-7.34(m,1-H),7.27-7.16(m,7-H),5.24(brs,1-H),4.41(t,J＝7,3Hz,2-H),3.12-3.03(m,2-H),2.08(s,3-H),1,93(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.59(brs,2-H),1.30-1.25(m,4-H),1.06-1.02(m,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ168.2.155.3,149.3,147.2,144.8,140.5,139.1,136.4,135.0,133.1,130.6,130.5(2-C),129.5,129.3,128.3,127.9,126.3,123.9,120.0,50.6,39.6,30.3,29.0,28.626.5,26.4,20.2ppm；MS(ESI)m/z454(M+H)+。
实施例17.制备2-溴代苯磺酰胺(17)的一般步骤
在氮气气氛下，将相应的胺(6)(1当量)溶解在无水二氯甲烷(0.2M)中。向冷却的(0℃)溶液中加入TEA(2当量)和2-溴代苯磺酰氯(1.1当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。
反应完成后，加入水，用二氯甲烷萃取(×2)产物。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。使用PE/EtOAc3：7和EtOAc作为洗脱液通过快速柱色谱纯化粗产物，得到所需的2-溴代苯磺酰胺。
2-溴代-N-(8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基)苯磺酰胺
橙黄色油状物；收率59％；
IR(KBr)3131,2930,2857,1574,1446,1330,1161,763,708,587cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.99(d,J＝2.1Hz,1-H),8.56(d,J＝4.6Hz,1-H),8.21(d,J＝8.0Hz,1-H),8.14(d,J＝7.6Hz,1-H),7.83(s,1-H),7.72(d,J＝7.6Hz,1-H),7.46-7.34(m,3-H),5.09(t,J＝5.5Hz,1-H),4.40(t,J＝7.0Hz,2-H),2.88(四重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.94(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.47(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.29-1.22(m,8-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.1,147.0,144.7,138.9,135.1,133.7,133.0,131.6,127.9,126.9,123.8,120.1,119.7,50.5,43.2,30.2,29.4,28.7(2-C),26.3(2-C)ppm。
2-溴代-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)苯磺酰胺
橙黄色油状物；收率82％；
IR(KBr)3128,2934,2858,1574,1446,1329,1161,762,708,586cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.99(d,J＝1.2Hz,1-H),8.57(d,J＝4.9Hz,1-H),8.21(d,J＝8.0Hz,1-H),8.13(dd,J＝7.6Hz,1-H),7.83(s,1-H),7.72(d,J＝7.6Hz,1-H),7.46-7.34(m,3-H),5.10(brt,1-H),4.40(t,J＝7.0Hz,2-H),2.88(四重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.93(五重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.46(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.30(brs,6-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.2,147.1,144.8,138.9,135.1,133.8,133.1,131.7,128.0,127.0,123.9,120.1,119.7,50.5,43.2,30.2,29.4,28.4,26.3,26.2ppm。
2-溴代-N-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)苯磺酰胺
浅黄色油状物；收率73％；
IR(KBr)3132,2935,2860,1574,1447,1330,1162,1026,764,708,589cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.99(d,J＝2.1Hz,1-H),8.55(dd,J＝4.9/1.5Hz,1-H),8.18(dt,J＝7.9/1.5Hz,1-H),8.08(dd,J＝7.35/1.8Hz,1-H),7.85(s,1-H),7.70(dd,J＝7.3/1.5Hz,1-H),7.63-7.35(m,3-H),5.38(t,J＝6.1Hz,1-H),4.37(t,J＝7.0Hz,2-H),2.87(四重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.89(五重峰,J＝7.3Hz,2-H),1.45-1.28(m,6-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.1,147.0,144.6,138.8,135.1,133.8,133.0,131.6,127.9,126.9,123.8,120.2,119.7,50.3,43.2,43.0,30.1,29.2,25.8ppm。
实施例18.制备联苯基磺酰胺(18)的一般步骤
在氮气气氛下，在25℃将苯基硼酸(1.5当量)、碳酸钠(溶于最小量的H2O中)(3当量)和Pd(PPh3)4(0.1当量)加入到相应的2-溴代苯磺酰胺衍生物(17)(1当量)在无水DMF(0,15M)中的搅拌的溶液中。
将反应在90℃下剧烈搅拌48小时。反应完成后，将混合物过滤。滤液用水稀释并用EtOAc萃取(×3)。
将合并的有机层用盐水洗涤(×1)，用硫酸钠干燥并真空浓缩。最后，使用PE/EtOAc3：7作为洗脱液通过柱色谱纯化粗物质，得到所需的联苯基磺酰胺。
N-(8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基)联苯-2-磺酰胺
黄色油状物；收率49％；
IR(KBr)3057,2929,2856,1465,1325,1158,761,702,588,542cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.99(s,1-H),8.57(d,J＝4.9Hz,1-H),8.22(dd,J＝8.0/1.5Hz,1-H),8.13(d,J＝7.6Hz,1-H),7.83(s,1-H),7.59-7.31(m,9-H),4.40(t,J＝7.0Hz,2-H),3.31(t,J＝5.8Hz,2-H),2.57(四重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.93(五重峰,J＝7.6Hz,2-H),1.55(brs,6-H),1.28(brs,2-H),1.21-1.12(m,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.1,147.0,144.6,140.1,138.9,138.0,133.0,132.3,132.2,129.4,129.2,128.6,128.2,128.0,126.9,123.8,120.1,50.5,42.9,30.2,29.3,28.7(2-C),26.2(2-C)ppm；MS(ESI)m/z490(M+H)+。
N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)联苯基-2-磺酰胺
黄色油状物；收率32％；
IR(KBr)3055,2933,2858,1465,1437,1326,1159,1120,722,542cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.99(s,1-H),8.57(d,J＝4.6Hz,1-H),8.20(d,J＝7.6Hz,1-H),8.12(d,J＝7.6Hz,1-H),7.82(s,1-H),7.59-7.31(m,9-H),4.39(t,J＝7.0Hz,2-H),3.32(t,J＝6.4Hz,1-H),2.57(四重峰,J＝6.4Hz,2-H),1.91(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.24-1.15(m,8-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.3,147.1,144.8,140.1,139.0,138.0,133.1,132.4,132.2,129.5,129.2,128.7,128.4,128.1,126.9,123.9,120.0,50.5,42.8,30.2,29.2,28.3,26.3,26.1ppm；MS(ESI)m/z476(M+H)+。
N-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)联苯基-2-磺酰胺
无色油状物；收率80％；
IR(KBr)3305,3067,2922,2847,1647,1541,1309,809,701cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.98(s,1-H),8.54(d,J＝4.9Hz,1-H),8.18(d,J＝8.0Hz,1-H),8.10(d,J＝7.7Hz,1-H),7.83(s,1-H),7.60-7.28(m,9-H),4.35(t,J＝6,4Hz,2-H),3.45(t,J＝6,4Hz,1-H),2.55(四重峰,J＝5.8Hz,2-H),1.87(五重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.38-1.10(m,6-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.3,147.1,144.8,140.1,138.9,137.9,133.1,132.4,132.2,129.5,129.2,128.7,128.4,128.1,126.9,123.8,120.0,50.4,42.7,30.1,29.2,25.925.8ppm；MS(ESI)m/z462(M+H)+。
实施例19.制备仲胺(19)的一般步骤
在氮气气氛下，将联苯-2-甲醛(1当量)和Na2SO4(10当量)加入到相应的中间体(6)(1当量)在无水二氯甲烷(0.2M)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，然后将固体过滤。
将滤液真空浓缩并将残余物溶解在MeOH(0.2M)。向冷却的(0℃)混合物中，分批加入NaBH4(1.1当量)，并将反应在室温下搅拌1小时。将溶剂真空蒸发，并使用EtOAc和EtOAc/MeOH8：2作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗物质，得到所需的仲胺。
N-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛-1-胺
无定形固体；收率44％；
IR(KBr)3310,3058,2926,2854,1476,1461,1218,1049,754,706cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝1.8Hz,1-H),8.56(dd,J＝4.9/1.5Hz,1-H),8.21(dt,J＝7.9/1.8Hz,1-H),7.81(s,1-H),7.48-7.21(m,10-H),4.40(t,J＝7.0Hz,2-H),3.73(s,2-H),2.43(t,J＝7.0Hz,2-H),1.94(五重峰,J＝7.0Hz,2-H),1.81(brs,1-H),1.37-1.21(m,10-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.2,147.0,144.7,141.8,141.2,137.2,133.0,130.1,129.2,129.1,128.2,127.6,127.1,127.0,126.9,123.8,119.9,51.3,50.6,49.1,30.3,29.6,29.2,28.9,27.1,26.4ppm；MS(ESI)m/z440(M+H)+。
N-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚-1-胺
白色固体；收率68％；m.p.86-91℃；
IR(KBr)3295,3123,2926,2855,2812,1476,1434,1123,815,763cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝1.5Hz,1-H),8.56(dd,J＝4.9/1.5Hz,1-H),8.21(dt,J＝7.9/1.8Hz,1-H),7.81(s,1-H),7.42-7.24(m,10-H),4.39(t,J＝7.3Hz,2-H),3.72(s,2-H),2.43(t,J＝7.0Hz,2-H),1.93(五重峰,J＝7.3Hz,2-H),1.71(brs,1-H),1.36-1.23(m,8-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.2,147.1,144.7,141.8,141.3,137.6,133.1,130.2,129.2,129.1,128.3,127.6,127.1,127.0,126.9,123.9,119.9,51.5,50.6,49.2,30.3,29.8,28.9,27.0,26.5ppm；MS(ESI)m/z426(M+H)+。
N-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己-1-胺
白色固体；收率61％；m.p.55-58℃；
IR(KBr)3325,3058,2925,2857,1474,1452,1223,808,760,703cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝1.5Hz,1-H),8.56(dd,J＝4.6/1.5Hz,1-H),8.20(dt,J＝7.9/1.8Hz,1-H),7.80(s,1-H),7.50-7.19(m,10-H),4.38(t,J＝7.0Hz,2-H),3.72(s,2-H),2.44(t,J＝6.7,2-H),1.92(五重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.66(brs,1-H),1.38-1.25(m,6-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.2,147.1,144.7,141.8,141.3,137.5,133.1,130.2,129.2,129.1,128.3,127.6,127.2,127.0,126.9,123.9,119.9,51.4,50.5,49.0,30.3,29.6,26.6,26.4ppm；MS(ESI)m/z412(M+H)+。
实施例20.制备脲(20)的一般步骤
将联苯-2-异氰酸酯(1当量)逐滴加入到相应的中间体(6)(1当量)在CH3CN(0.15M)的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物冷却至0℃持续15分钟，然后将所得的沉淀物过滤。将固体用Et2O洗涤几次并在真空中干燥，得到所需的脲。
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基)脲
白色固体；收率85％；m.p.90-95℃；
IR(KBr)3361,3290,3056,2934,2856,1686,1556,1448,1224,757,704cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.95(s,1-H),8.95(s,1-H),8.52(s,1-H),8.18(dt,J＝8.0/1.8Hz,1-H),7.86-7.83(m,2-H),7.39-7.12(m,9-H),6.25(brs,1-H),4.39(t,J＝7.3Hz,2-H),3.09(四重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.93(brs,2-H),1.40-1.25(m,10-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ155.9,148.9,146.9,144.6,138.8,135.9,133.3,133.1,130.4,129.3,128.8,128.4,127.5,127.0,123.8,123.7,122.6,120.1,50.5,40.3,30.2,30.0,28.9,28.7,26.6,26.3ppm；MS(ESI)m/z469(M+H)+。
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)脲
白色固体；收率78％；m.p.148-150℃；
IR(KBr)3376,3295,3122,2934,2854,1678,1537,1449,1217,810,764,706cm-1；
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.99(s,1-H),8.50(d,J＝4.9Hz,1-H),8.48(s,1-H),8.25(d,J＝7.6Hz,1-H),7.66(d,J＝8.0Hz,1-H),7.51(dd,J＝8.0/4.9,1-H),7.42-7.26(m,6-H),7.20(d,J＝7.0Hz,1-H),7.13(t,J＝7.0Hz,1-H),4.47(t,J＝7.0Hz,2-H),3.09(t,J＝6.7Hz,2-H),1.96(五重峰,J＝6.7Hz,2-H),1.42-1.35(m,8-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CD3OD)δ158.9,149.5,147.2,145.4,140.5,137.0,136.0,134.9,131.4,130.3,129.8,129.0,128.8,128.5,125.6,125.3,125.2,123.0,51.5,40.7,31.2,31.0,29.7,27.6,27.4ppm；MS(ESI)m/z455(M+H)+。
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)脲
白色固体；收率54％；m.p.156-159℃；
IR(KBr)3370,3280,3116,2934,2853,1694,1541,1435,1222,764,700cm-1；
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ9.00(d,J＝1.5Hz,1-H),8.51(dd,J＝4.49/1.5Hz,1-H),8.49(s,1-H),8.27(dt,J＝8.2/1.5Hz,1-H),7.67(dd,J＝7.0/1.2Hz,1-H),7.51(ddd,J＝7.9/4.9/0.6Hz,1-H),7.45-7.26(m,6-H),7.21(dd,J＝7.6/1.8Hz,1-H),7.13(td,J＝7.3/1.2Hz,1-H),4.47(t,J＝7.0Hz,2-H),3.09(t,J＝6.4Hz,2-H),1.96(五重峰,J＝7.3Hz,2-H),1.45-1.36(m,6-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CD3OD)δ158.9,149.5,147.2,145.3,140.6,137.0,136.1,134.9,131.4,130.3,129.8,129.0,128.8,128.5,125.6,125.3,125.2,123.1,51.5,40.6,31.2,30.9,27.1(2-C)ppm；MS(ESI)m/z441(M+H)+。
酰胺(27)和醚(28)的合成-(方案e)
实施例21.2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸甲酯(21)的制备
在氮气气氛下，在0℃将SOCl2(0.55mL,7.55mmol,0.2当量)逐滴加入至2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸(8.65g,37.74mmol,1当量)在MeOH(85.0mL)的搅拌悬浮液中。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用水稀释。将溶剂在真空中部分除去，将所得水相用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机层用盐水洗涤(×1)，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到8.23g为无定形灰白色固体的产物；收率90％，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
IR(KBr)2998,2951,1736,1435,1160,1012,602；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝8.0Hz,2-H),7.25(d,J＝8.0Hz,2-H),4.48(s,2-H),3.69(s,3-H),3.62(s,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ171.7,136.7,134.3,129.8,129.3,52.1,40.9,33.2ppm。
实施例22.2-(4-(叠氮基甲基)苯基)乙酸甲酯(22)的制备
该标题化合物根据实施例1的一般步骤由酯(21)制备。
微黄色油状物；收率93％；
IR(KBr)3030,2960,2099,1738,1259,1159cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29(br,s,4-H),4.32(s,2-H),3.69(s,3-H),3.63(s,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ171.7,134.3,134.1,129.7,128.4,54.4,52.0,40.8ppm。
实施例23.2-(4-((4-吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(23)的制备
该标题化合物根据实施例2的一般步骤由叠氮化物(22)制备。该化合物为白色固体沉淀；收率87％；m.p.176-178℃dec.；
IR(KBr)3123,2989,1721,1445,1263,1023,810cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.95(brs,1-H),8.55(brs,1-H),8.15(brd,1-H),7.75(s,1-H),7.27(brs,5-H),5.55(s,2-H),3.66(s,3-H),3.61(s,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ171.6,149.3,147.2,145.3,135.0,133.5,133.0,130.2,128.4,126.7,123.8,120.0,54.1,52.1,40.8ppm。
实施例24.2-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)乙醇(24)的制备
该标题化合物根据实施例4的一般步骤由(23)制备。
使用EtOAc和EtOAc/MeOH98：2作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗物质，得到白色固体；收率72％；m.p.135-137℃；
IR(KBr)3392,3118,2950,1449,1217,1049,816,767cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(s,1-H),8.54(d,J＝4.3Hz,1-H),8.17(d,J＝7.9Hz,1-H),7.74(s,1-H),7.34(dd,J＝7.9/4.9Hz,1-H),7.27(brs,4-H),5.57(s,2-H),3.87(t,J＝6.4Hz,2-H),2.88(t,J＝6.4Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.3,147.0,145.2,139.9,133.1,132.6,130.0,128.5,126.8,123.9,119.9,63.4,54.2,38.9ppm。
实施例25.3-(1-(4-(2-叠氮基乙基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(25)的制备
该标题化合物根据实施例5的一般步骤由(24)制备。
使用PE/EtOAc2：8作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗物质，得到灰白色固体；收率93％；m.p.106-108℃；
IR(KBr)3120,2942,2127,1449,1217,1049,764cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.94(d,J＝2.1Hz,1-H),8.55(d,J＝3.7Hz,1-H),8.18(d,J＝7.9Hz,1-H),7.72(s,1-H),7.36-7.25(m,5-H),5.58(s,2-H),3.51(t,J＝7.0Hz,2-H),2.90(t,J＝7.0Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.3,147.1,145.2,139.1,133.0,132.9,129.8,128.6,126.8,123.8,119.9,54.1,52.3,35.1ppm。
实施例26.2-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)乙胺(26)的制备
该标题化合物根据实施例6的一般步骤由(25)制备。
白色固体；收率91％；m.p.152-153℃；
IR(KBr)3304,3119,2864,1552,1449,1328,767cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(s,1-H),8.53(d,J＝4.8Hz,1-H),8.16(dt,J＝7.9/1.9Hz,1-H),7.73(s,1-H),7.35-7.20(m,5-H),5.55(s,2-H),2.95(t,J＝6.7Hz,2-H),2.74(t,J＝6.7Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.4,147.2,145.3,141.1,133.0,132.4,129.8,128.4,126.9,123.7,119.9,54.3,43.5,39.9ppm。
实施例27.N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(27)的制备
该标题化合物根据实施例13的一般步骤由(26)和联苯-2-羧酸制备。
使用PE/EtOAc5：5作为洗脱液通过柱色谱纯化粗物质，得到白色固体；收率66％；m.p.148-149℃；
IR(KBr)3302,3064,2939,1644,1531,1449,1053,744cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝1.8Hz,1-H),8.54(dd,J＝4.9/1.5Hz,1-H),8.16(dt,J＝6.1/1.8Hz,1-H),7.71(s,1-H),7.62(d,J＝7.6Hz,1-H),7.47-7.31(m,9-H),7.17(t,J＝8.0Hz,2-H),6.94(t,J＝8.0Hz,2-H),5.52(s,2-H),5.25(brs,1-H),3.41(四重峰,J＝7.0Hz,2-H),2.51(t,J＝7.0Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ169.7,149.3,147.1,145.2,140.2,139.7,139.3,135.8,133.0,132.6,130.3,130.2,129.5,128.8,128.7,128.6,128.4,127.9,127.7,126.8,123.8,119.9,54.1,40.8,34.9ppm；MS(ESI)m/z460(M+H)+。
实施例28.3-(1-(4-(2-([1,1'-联苯]-2-基氧基)乙基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(28)的制备
在氮气气氛下，在0℃将2-苯基苯酚(0.12g,0.71mmol,1当量)、三苯基膦(0.19g,0.71mmol,1当量)和DIAD(0.14mL,0.71mmol,1当量)加入到醇(24)(0.20g,0.71mmol,1当量)在无水THF(4.0mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将溶剂真空蒸发。
使用PE/EtOAc5：5和PE/EtOAc3：7作为洗脱液通过柱色谱纯化粗物质，得到0.26g为白色固体的产物；收率85％。该化合物用EtOAc结晶；m.p.140-141℃；
IR(KBr)3060,2916,1484,1433,1236,1123,1029,760cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(s,1-H),8.55(d,J＝3.4Hz,1-H),8.16(d,J＝7.9Hz,1-H),7.69(s,1-H),7.41-7.25(m,8-H),7.21-7.15(m,4-H),7.00(t,J＝7.3Hz,1-H),6.92(d,J＝8.2Hz,1-H),5.55(s,2-H),4.16(t,J＝6.1Hz,2-H),3.00(t,J＝6.1Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ155.7,149.4,147.2,145.3,139.8,138.5,133.1,132.4,131.0,130.7,130.2,129.8,128.7,128.3,127.9,126.9,126.8,123.8,121.2,119.8,112.3,68.9,54.3,35.6ppm；MS(ESI)m/z433(M+H)+。
化合物(29-34)的合成-(方案f)
实施例29.4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(29)的制备
该标题化合物根据实施例11的一般步骤由(24)制备。
使用PE/EtOAc5：5和PE/EtOAc3：7作为洗脱液通过柱色谱纯化粗物质，得到白色固体；收率76％；m.p.131-132℃；
IR(KBr)3100,3061,1721,1544,1452,1230,1082,749cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.94(s,1-H),8.55(d,J＝3.4Hz,1-H),8.16(dt,J＝8.0/1.5Hz,1-H),7.72(s,1-H),7.44-7.10(m,14-H),6.58(brs,1-H),5.56(s,2-H),4.31(t,J＝7.0Hz,2-H),2.94(t,J＝7.0Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ153.5,149.4,147.1,145.3,138.9,138.2,134.7,133.1,132.8,131.8,130.3,129.9,129.3,129.2,128.6,128.4,128.0,126.8,123.8,123.7,119.9,65.4,54.2,35.2ppm；MS(ESI)m/z476(M+H)+。
实施例30.3-(1-(4-(2-(4-([1,1'-联苯]-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(30)的制备
该标题化合物根据实施例12的一般步骤由(25)和2-乙炔基联苯基制备。
使用PE/EtOAc2：8通过柱色谱纯化粗物质，得到白色固体；收率68％；m.p.139-141℃；
IR(KBr)3128,3055,2939,1449,1226,1052,812,767,701cm-1；
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.96(d,J＝2.1Hz,1-H),8.49(d,J＝4.9/1.5Hz,1-H),8.45(s,1-H),8.22(dt,J＝8.2/1.8Hz,1-H),7.76-7.73(m,1-H),7.49(ddd,J＝8.0/4.9/0.9Hz,1-H),7.41-7.37(m,2-H),7.30-7.22(m,6-H),7.07-7.02(m,4-H),6.72(s,1-H),5.52(s,2-H),4.47(t,J＝6.7Hz,2-H),3.05(t,J＝6.7Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CD3OD)δ149.6,147.5,147.4,145.8,142.8,142.2,139.3,135.2,134.8,131.3,130.4,130.3,130.1,130.0,129.5,129.3,128.7,128.6,128.3,125.4,124.4,123.0,118.9,54.8,52.1,36.8ppm；MS(ESI)m/z484(M+H)+。
实施例31.1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)脲(31)的制备
该标题化合物根据实施例20的一般步骤由(26)制备。
白色固体；收率84％；m.p.208-210℃；
IR(KBr)3329,1625,1570,1435,1279,1049,744cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.92(s,1-H),8.54(d,J＝4.9Hz,1-H),8.16(d,J＝7.6Hz,1-H),7.71(s,1-H),7.70(d,J＝6.1Hz,1-H),7.40-7.10(m,13-H),5.99(brs,1-H),5.55(s,2-H),4.55(brs,1-H),3.42(四重峰,J＝6.1Hz,2-H),2.79(t,J＝6.1Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ155.5,149.4,147.3,145.2,140.3,138.7,135.6,134.0,133.1,132.8,130.6,129.8,129.4,129.1,128.6,128.5,127.9,127.0,124.4,123.8,123.1,119.9,54.3,41.6,36.1ppm；MS(ESI)m/z475(M+H)+。
实施例32.N-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-2-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)乙胺(32)的制备
该标题化合物根据实施例19的一般步骤由(26)制备。
使用PE/EtOAc2：8和EtOAc/MeOH9：1作为洗脱液通过柱色谱纯化粗物质，得到浅黄色油；收率44％；
IR(KBr)3304,3055,2925,1477,1453,1049,753,705cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.92(s,1-H),8.54(d,J＝4.9Hz,1-H),8.15(dt,J＝8.0/1.5Hz,1-H),7.70(s,1-H),7.45-7.13(m,14-H),5.55(s,2-H),3.72(s,2-H),2.71-2.68(m,4-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.3,147.1,145.2,141.9,141.3(2-C),137.5,133.1,132.2,130.2,129.7,129.2,129.1,128.4,128.3,127.6,127.2,127.1,126.8,123.8,120.0,54.3,51.4,50.3,36.1ppm；MS(ESI)m/z446(M+H)+。
实施例33.2-溴代-N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)苯磺酰胺(33)的制备
该标题化合物根据实施例17的一般步骤由(26)制备。
使用PE/EtOAc2：8作为洗脱液通过柱色谱纯化粗物质，得到黄色固体；收率79％；m.p.104-106℃；
IR(KBr)3058,2867,1574,1435,1329,1161,760,583cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.94(s,1-H),8.53(d,J＝3.7Hz,1-H),8.16(d,J＝7.6Hz,1-H),8.10(d,J＝7.6Hz,1-H),7.7(s,1-H),7.6(d,J＝7.3Hz,1-H),7.46-7.31(m,3-H),7.26-7.22(m,2-H),7.14-7.11(m,2-H),5.54(s,2-H),5.22(brs,1-H),3.16(m,2-H),2.79(t,J＝6.7Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.2,147.0,145.2,138.7,138.6,135.1,133.8,133.2,133.1,131.6,129.7,128.6,127.9,126.8,123.8,120.1,119.7,54.1,44.2,35.5ppm。
实施例34.N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺(34)的制备
在氮气气氛下，在25℃将苯基硼酸(0.05g,0.41mmol,1.5当量)，K2CO3(0.11g,0.81mmol,3当量)和Pd(PPh3)4(0.03g,0.03mmol,0.1当量)加入到2-溴苯磺酰胺(33)(0.13g,0.27mmol,1当量)在CH3CN/H2O1：1(2.0mL)的搅拌溶液中。将混合物加热至90℃持续48小时。反应完成后，通过旋转蒸发蒸发溶剂，将所得水层用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机层用NaOH2M(×2)、盐水(×1)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。使用PE/EtOAc5：5和PE/EtOAc3：7作为洗脱液通过柱色谱纯化粗物质，得到0.08g为无色油状物的产物；收率60％；
IR(KBr)3334,2945,1516,1406,1325,1158,1024,704cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.94(s,1-H),8.55(d,J＝3.1Hz,1-H),8.17(dd,J＝8.0/2.1Hz,1-H),8.12(d,J＝8.0Hz,1-H),7.73(s,1-H),7.58(t,J＝7.6Hz,1-H),7.49(t,J＝7.6Hz,1-H),7.37-7.25(m,7-H),7.21(d,J＝7.3Hz,2-H),7.03(d,J＝7.0Hz,2-H),5.55(s,2-H),3.43(t,J＝6.1Hz,1-H),2.85(四重峰,J＝7.0Hz,2-H),2.57(t,J＝7.0Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.3,147.0,145.2,140.2,138.9,138.8,137.9,133.0,132.9,132.4,132.2,129.6,129.4,129.0,128.5,128.2,128.0(2-C),126.7,123.8,120.0,54.0,43.9,35.5ppm；MS(ESI)m/z496(M+H)+。
酰胺(38)的合成-(方案g)
实施例35.2-(4-(氨基甲基)苯基)乙醇(35)的制备
该标题化合物根据实施例4的一般步骤由(22)制备。
使用MeOH和MeOH/浓NH4OH98：2作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗物质，得到浅黄色油；收率38％；
IR(KBr)3283,3024,2937,2867,1570,1513,1048,814cm-1；
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.24(d,J＝8.0Hz,2-H),7.18(d,J＝8.0Hz,2-H),3.73(s,2-H),3.72(t,J＝7.0Hz,2-H),2.79(t,J＝7.0Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CD3OD)δ141.1,139.0,130.2,128.5,64.2,46.3,39.9ppm。
实施例36.N-(4-(2-羟基乙基)苄基)-[1-1'联苯]-2-甲酰胺(36)的制备
在0℃下向(35)(0.27g，1.80mmol，1当量)在无水二氯甲烷(6.0mL)的溶液中，顺序加入联苯-2-羧酸(0.39g，1.98mmol，1.1当量)、TEA(1.0mL，7.19mmol，4当量)以及50％的丙烷膦酸酐(PPAA)的EtOAc溶液(1.28mL，2.16mmol，1.2当量)。
在氮气气氛下，将反应在50℃下搅拌24小时。通过用水稀释并用CH2Cl2萃取(×3)来处理反应。将合并的有机层用2M的NaOH洗涤(×2)，硫酸钠干燥并真空浓缩。使用PE/EtOAc3：7作为洗脱液通过柱色谱纯化，得到0.29g为淡黄色油状物的产物；收率49％；IR(KBr)3302,3054,2928,1644,1529,1308,1044,743cm-1；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝7.3/1.5Hz,1-H),7.46-7.33(m,8-H),7.04(d,J＝8.0Hz,2-H),6.80(d,J＝8.0Hz,2-H),5.51(brs,1-H),4.28(d,J＝5.5Hz,2-H),3.79(t,J＝6.7Hz,2-H),2.79(t,J＝6.7Hz,2-H)ppm；13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ169.6,140.5,139.6,137.9,137.5(2-C),130.4,130.3,129.3,128.9,128.8(2-C),128.1,127.8,127.7,63.7,44.0,38.9ppm。
实施例37.N-(4-(2-叠氮基乙基)苄基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(37)的制备
该标题化合物根据实施例5的一般步骤由(36)制备。
使用PE/EtOAc9：1和PE/ETOAC8：2作为洗脱液通过柱色谱纯化粗物质，得到白色固体；收率66％；m.p.88-89℃；
IR(KBr)3267,3057,2928,2097,1636,1541,1292,1251,746cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝7.3Hz,1-H),7.47-7.34(m,8-H),7.04(d,J＝8.0Hz,2-H),6.82(d,J＝7.0Hz,2-H),5.30(brs,1-H),4.30(d,J＝5.5Hz,2-H),3.46(t,J＝7.0Hz,2-H),2.83(t,J＝7.0Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ169.5,140.3,139.6,137.3,136.1,135.7,130.3,130.2,129.0,128.8(2-C),128.2(2-C),127.8,127.7,52.5,43.9,35.0ppm。
实施例38.N-(4-(2-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)苄基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(38)的制备
该标题化合物根据实施例2的一般步骤由(37)制备。
使用PE/EtOAc2：8作为洗脱液通过柱色谱纯化粗物质，得到白色固体；收率为48％；m.p.204-205℃；
IR(KBr)3272,3060,2930,1636,1547,1451,802,703cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝2.2Hz,1-H),8.55(d,J＝4.9Hz,1-H),8.16(d,J＝8.0Hz,1-H),7.72(d,J＝7.3Hz,1-H),7.55(s,1-H),7.48-7.33(m,9-H),6.96(d,J＝7.6Hz,2-H),6.80(d,J＝8.0Hz,2-H),5.55(brs,1-H),4.62(t,J＝7.3Hz,2-H),4.31(d,J＝5.5Hz,2-H),3.22(t,J＝7.3Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ169.5,149.4,147.3,144.9,140.6,139.7,137.0,136.1,135.8,133.1,130.4,130.3,128.9(2-C),128.8,128.3(2-C),127.8,127.7,126.9,123.8,120.3,51.8,43.9,36.4ppm；MS(ESI)m/z460(M+H)+。
醚(43)的合成-(流程h)
实施例39.2-(4-(羟基甲基)苯基)乙酸甲酯(39)的制备
该标题化合物根据实施例21的步骤由市售的4-(羟甲基)苯乙酸制备。
无色油状物；收率82％；
IR(KBr)3374,3011,2952,1736,1436,1260,1160,1013cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝8.3Hz,2-H),7.26(d,J＝8.0Hz,2-H),4.65(s,2-H),3.68(s,3-H),3.61(s,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ172.2,139.9,133.4,129.6,127.4,65.1,52.2,40.9ppm。
实施例40.2-(4-(([1,1'-联苯]-2-基氧基)甲基)苯基)乙酸甲酯(40)的制备
该标题化合物根据实施例28的步骤由(39)制备。
使用PE/EtOAc98：2和PE/EtOAc95：5作为洗脱液经碱性氧化铝(布罗克曼(Brockman)I级)柱色谱纯化粗物质，得到白色固体；收率65％；m.p.70-72℃；
IR(KBr)3064,2922,1731,1434,1221,1164,1004,698cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59-7.56(m,2-H),7.43-7.22(m,9-H),7.08-7.01(m,2-H),5.06(s,2-H),3.69(s,3-H),3.61(s,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ171.8,155.5,138.5,136.1,133.3,131.3,131.0,129.6,129.3,128.6,127.9,127.0,126.9,121.3,113.3,70.0,51.9,40.7ppm。
实施例41.2-(4-(([1,1'-联苯]-2-基氧基)甲基)苯基)乙醇(41)的制备
该标题化合物根据实施例4的一般步骤由(40)制备。
使用PE/EtOAc8：2作为洗脱液通过柱色谱纯化粗物质，得到白色固体；收率78％；m.p.50-52℃；
IR(KBr)3313,3057,2924,1433,1265,1231,1039,752cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59-7.57(m,2-H),7.43-7.26(m,7-H),7.19-7.17(m，2-H),7.08-7.01(m,2-H),5.05(s,2-H),3.84(brs,2-H),2.85(t,J＝6,4Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ155.6,138.6,138.0,135.4,131.5,131.1,129.7,129.2，128.7,128.0,127.2,127.0,121.4,113.5,70.3,63.6,38.9ppm。
实施例42.2-((4-(2-叠氮基乙基)苄基)氧基)-1,1'-联苯(42)的制备
该标题化合物根据实施例5的一般步骤由(41)制备。
使用PE/EtOAc98：2作为洗脱液通过柱色谱纯化粗物质，得到无色油状物；收率68％；
IR(KBr)3025,2925,2098,1481,1434,1263,1226,753cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.0Hz,2-H),7.44-7.26(m,7-H),7.18(d,J＝8.0Hz,2-H),7.09-7.01(m,2-H),5.06(s,2-H),3.49(t,J＝7.3Hz,2-H),2.88(t,J＝7.3Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ155.7,138.6,137.5,135.9,131.6,131.2,129.8,128.9,128.7,128.0,127.3,127.0,121.5,113.6,70.4,52.5,35.2ppm。
实施例43.3-(1-(4-(([1,1'-联苯]-2-基氧基)甲基)苯乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(43)的制备
该标题化合物根据实施例2的一般步骤由(42)制备。
使用PE/EtOAc5：5和EtOAc作为洗脱液通过柱色谱纯化粗物质，得到灰白色固体；收率57％；m.p.136-137℃；
IR(KBr)3061,2858,1481,1435,1264,1230,1051,700cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝1.9Hz,1-H),8.55(d,J＝4.9Hz,1-H),8.13(dt,J＝7.6/1.5Hz,1-H),7.57-7.53(m,3-H),7.40-7.23(m,8-H),7.09-6.99(m,3-H),5.04(s,2-H),4.63(t,J＝7.0Hz,2-H),3.24(t,J＝7.0Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ155.6,149.4,147.2,144.6,138.6,136.5,136.3,133.1,131.6,131.2,129.8,128.9,128.7,128.0,127.6,127.1,126.9,123.9,121.6,120.4,113.6,70.3,51.9,36.5ppm；MS(ESI)m/z433(M+H)+。
酰胺(49)和醚(50)的合成-(方案i)
实施例44.3-(4-氨基苯基)丙-1-醇(44)的制备
在氮气气氛下，向(E)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-醇(5.00g，0.03mmol，1当量)的MeOH(50.0mL)溶液中加入雷尼镍(在水中的4mL浆液)。在氢气气氛下，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将悬浮液通过硅藻土垫过滤，滤饼用EtOAc和MeOH洗涤。将滤液用盐水洗涤(×1)，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到4.09g为橙色油状物的产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤；收率97％；
IR(KBr)3332,2936,1623,1517,1267,1056,828cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝8.3Hz,2-H),6.62(d,J＝8.3Hz,2-H),3.65(t,J＝6.4Hz,2-H),3.56(brs,2-H),2.59(t,J＝7.3Hz,2-H),1.83(五重峰,J＝6.4Hz,2-H),1.43(brs,1-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ144.1,132.0,129.1,115.4,61.9,34.4,31.1ppm。
实施例45.3-(4-叠氮基苯基)丙-1-醇(45)的制备
将3-(4-氨基苯基)丙-1-醇(44)(2.68g，17.73mmol，1当量)溶解在水(80.0mL)中。向搅拌和冷却(0℃)的溶液中，逐滴加入浓HCl(7.22mL，86.7mmol，5当量)和亚硝酸钠(1.22g，17.73mmol，1当量)的水溶液(25.0mL)。
在0℃下搅拌10分钟，加入NaN3(1.38g，20.81mmol，1.2当量)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。反应完成后，产物用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机层用盐水洗涤(×1)，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到2.90g为浅黄色油状物的产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤；收率94％；IR(KBr)3334,2941,2108,1506,1289,1057,825cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝7.3Hz,2-H),6.93(d,J＝7.0Hz,2-H),3.64(t,J＝7.0Hz,2-H),2.67(t,J＝7.6Hz,2-H),1.85(五重峰,J＝7.6Hz,2-H),1.59(brs,1-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ138.8,137.7,129.9,119.1,62.1,34.3,31.5ppm。
实施例46.3-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-1-醇(46)的制备
该标题化合物根据实施例2的一般步骤由(45)制备。
该化合物为白色固体沉淀，并将其用EtOAc/MeOH结晶；收率50％；m.p.178-179℃；
IR(KBr)3359,3118,2951,1519,1402,1231,1078,812,709cm-1；
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ9.02(brs,1-H),8.60(brs,1-H),8.37(d,J＝7.6Hz,1-H),7.81(d,J＝8.5Hz,2-H),7.57(brs,1-H),7.45(d,J＝8.5Hz,2-H),4.58(brs,1-H),3.60(t,J＝6.4Hz,2-H),2.79(t,J＝7.6Hz,2-H),1.93-1.84(m,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CD3OD)δ149.7,147.6,146.2,145.1,136.3,134.9,130.9,128.5,127.6,121.7,121.1,62.1,35.2,32.7ppm。
实施例47.3-(1-(4-(3-叠氮基丙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(47)的制备
该标题化合物根据实施例5的一般步骤由(46)制备。
使用PE/EtOAc5：5作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗物质，得到灰白色固体；收率81％；m.p.97-98℃；
IR(KBr)3117,2949,2096,1521,1402,1308,1232,1045,808cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.07(d,J＝1.5Hz,1-H),8.61(dd,J＝4.9/1.5Hz,1-H),8.28(dt,J＝7.9/2.1Hz,1-H),8.25(s,1-H),7.74-7.70(m,2-H),7.42-7.36(m,3-H),3.33(t,J＝6.7Hz,2-H),2.80(t,J＝7.3Hz,2-H),1.95(五重峰,J＝6.7Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.3,147.0,145.2,142.0,135.0,132.9,129.7,126.4,123.7,120.6,118.2,50.4,32.2,30.2ppm。
实施例48.3-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-1-胺(48)的制备
该标题化合物根据实施例6的一般步骤由(47)制备。
无定形灰白色固体；收率82％；
IR(KBr)3356,1665,1401,1231,1129,810,565cm-1；
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ9.10(dd,J＝2.1/0.9Hz,1-H),9.04(s,1-H),8.55(dd,J＝4.9/1.5Hz,1-H),8.36(dt,J＝8.3/2.1Hz,1-H),7.85(d,J＝8.6Hz,2-H),7.56(ddd,J＝7.9/4.9/0.6Hz,1-H),7.48(d,J＝8.6Hz,2-H),2.86-2.77(m,4-H),1.98-1.90(m,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CD3OD)δ149.8,147.4,146.1,144.2,136.5,135.0,130.9,128.5,125.6,121.6,121.1,41.2,33.4,32.9ppm。
实施例49.N-(3-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(49)的制备
该标题化合物根据实施例13的一般步骤由(48)和联苯-2-羧酸制备。
使用EtOAc作为洗脱液通过柱色谱纯化粗物质，得到白色固体，其用EtOAc/MeOH结晶；收率50％；m.p.202-203℃；
IR(KBr)3237,3057,2949,1634,1550,1522,1235,1046,800cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.07(s,1-H),8.61-8.59(m,1-H),8.29-8.22(m,2-H),7.72-7.65(m,3-H),7.50-7.35(m,9-H),7.25-7.22(m,2-H),5.25(brs,1-H),3.21(四重峰,J＝5.8Hz,2-H),2.43(t,J＝6.4Hz,2-H),1.56(t,J＝6.7Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ168.0,149.6,147.4,142.8,140.7,139.6,136.0,135.3,133.2,130.3,130.2,129.8,128.9(2-C),128.8,127.9,127.8,126.7,125.4,123.9,120.9,118.1,39.4,32.7,30.5ppm；MS(ESI)m/z460(M+H)+。
实施例50.3-(1-(4-(3-([1,1'-联苯]-2-基氧基)丙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(50)的制备
该标题化合物根据实施例28的步骤由(46)制备。
使用PE/EtOAc6：4和PE/ETOAC2：8作为洗脱液通过柱色谱纯化粗产物，得到白色固体，将其用EtOAc结晶；收率43％；m.p.164-165℃；IR(KBr)3034,2929,1521,1260,1235,1044,804,705cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.07(s,1-H),8.61(s,1-H),8.28(d,J＝7.9Hz,1-H),8.21(s,1-H),7.65-7.64(m,2-H),7.59-7.57(m,2-H),7.45-7.23(m,8-H),6.99(t,J＝7.6Hz,1-H),6.92(d,J＝8.2Hz,1-H),3.93(t,J＝5.8Hz,2-H),2.71(t,J＝7.3Hz,2-H),1.99(五重峰,J＝5.2Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ155.8,149.6,147.3,145.4,143.0,138.7,135.0,133.2,131.2,131.0,129.9,129.8,128.7,127.9,127.0,126.6,123.9,121.2,120.8,118.1,112.8,67.1,31.8,30.9ppm；MS(ESI)m/z433(M+H)+。
酰胺(53)的合成-(方案j)
实施例51.4-(3-叠氮基丙基)苯胺(51)的制备
该标题化合物根据实施例5的一般步骤由(44)制备。
使用PE/EtOAc95：5和PE/EtOAc9：1作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗产物，得到橙色油状物；收率91％；
IR(KBr)3359,2938,2097,1622,1517,1278,1180,825cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.97(d,J＝8.0Hz,2-H),6.36(d,J＝8.2Hz,2-H),3.58(brs,2-H),3.26(t,J＝6.7Hz,2-H),2.60(t,J＝7.3Hz,2-H),1.86(五重峰,J＝6.7Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ144.6,130.7,129.2,115.3,50.6,31.8,30.6ppm。
实施例52.N-(4-(3-叠氮基丙基)苯基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(52)的制备
该标题化合物根据实施例13的一般步骤由(51)和联苯-2-羧酸制备。
使用PE/EtOAc9：1作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗物质，得到灰白色固体；收率：90％；m.p.107-108℃；
IR(KBr)3219,3056,2946,2094,1647,1597,1543,1329,746cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(t,J＝7.3Hz,1-H),7.54-7.42(m,8-H),7.03-7.00(m,4-H),3.23(t,J＝6.7Hz,2-H),2.61(t,J＝6.7Hz,2-H),1.85(五重峰,J＝7.0Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ167.3,139.6,136.9,135.7,135.4,130.6,130.3,129.4,128.9,128.8,128.7,128.0,127.8,120.3,50.5,32.1,30.3ppm。
实施例53.N-(4-(3-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)苯基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(53)的制备
该标题化合物根据实施例2的一般步骤由(52)制备。
使用PE/EtOAc8：2、PE/EtOAc5：5和PE/EtOAc2：8作为洗脱液通过柱色谱纯化粗产物，得到白色固体；收率为48％；m.p.65-67℃；IR(KBr)3028,2928,1664,1598,1515,1410,1322,745,701cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.98(s,1-H),8.56(d,J＝4.6Hz,1-H),8.19(d,J＝7.6Hz,1-H),7.89(d,J＝7.6Hz,1-H),7.77(s,1-H),7.54-7.34(m,9-H),7.07-7.04(m,4-H),6.84(brs,1-H),4.38(t,J＝7.0Hz,2-H),2.62(t,J＝7.0Hz,2-H),2.25(五重峰,J＝7.0Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ167.4,149.0,146.9,144.6,139.9,139.6,136.1(2-C),135.4,132.9,130.5,130.3,129.3,128.9,128.8,128.7,128.0,127.7,126.8,123.8,120.4,120.1,49.6,31.8,31.6ppm；MS(ESI)m/z460(M+H)+。
醚(57)的合成-(方案k)
实施例54.3-(4-溴苯基)丙-1-醇(54)的制备
在氮气气氛下，0℃下将LiAlH4(0.27g，7.01mmol，1.5当量)分批加入到3-(4-溴苯基)丙酸(1.08g，4.70mmol，1当量)在无水THF(22.0mL)的搅拌溶液中。
将反应混合物加热至70℃持续2小时。反应完成后，通过在0℃逐滴加入盐酸1M将混合物淬灭。得到的水相用EtOAc萃取(×3)，合并的有机层用HCl1M(×1)、NaHCO3饱和水溶液(×2)、盐水(×1)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到0.97g为无色油状物的产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤；收率96％；
IR(KBr)3318,3024,2939,1488,1404,1071,1011,833,795cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.2Hz,2-H),7.06(d,J＝8.2Hz,2-H),3.65(t,J＝6.4Hz,2-H),2.66(t,J＝7.3Hz,2-H),1.90-1.83(m,2-H),1.65(brs,1-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ140.8,131.4,130.2,119.5,61.7,33.9,31.4ppm。
实施例55.1-(3-叠氮基丙基)-4-溴苯(55)的制备
该标题化合物根据实施例5的一般步骤由(54)制备，但将反应混合物加热至50℃持续24小时。
使用PE/EtOAc98：2作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗物质，得到无色油状物；收率79％；
IR(KBr)2941,2097,1488,1254,1072,1011,831,795cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(dd,J＝6.4/1.8Hz,2-H),7.06(dd,J＝6.4/1.8Hz,2-H),3.28(t,J＝6.7Hz,2-H),2.66(t,J＝7.3Hz,2-H),1.88(五重峰,J＝6.7Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ139.9,131.7,130.3,120.0,50.6,32.2,30.4ppm。
实施例56.3-(1-(3-(4-溴苯基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(56)的制备
该标题化合物根据实施例2的一般步骤由(55)制备。
使用PE/EtOAc5：5和PE/EtOAc2：8作为洗脱液通过柱色谱纯化粗产物，得到白色固体；收率85％；m.p.111-113℃；
IR(KBr)3115,2943,2866,1488,1459,1229,1174,1010,808,706cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.96(d,J＝2.1Hz,1-H),8.54(dd,J＝4.9/1.5Hz,1-H),8.17(dt,J＝7.9/1.5Hz,1-H),7.80(s,1-H),7.39(d,J＝8.5Hz,2-H),7.35(dd,J＝7.9/4.9Hz,1-H),7.04(d,J＝8.2Hz,2-H),4.39(t,J＝7.0Hz,2-H),2.63(t,J＝7.3Hz,2-H),2.26(五重峰,J＝7.3Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.2,146.9,144.7,138.9,132.9,131.6,130.2,126.7,123.8,120.1,120.0,49.5,31.9,31.4ppm。
实施例57.3-(1-(3-(4-([1,1'-联苯]-2-基氧基)苯基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(57)的制备
在Carius管中将芳基溴化物(56)(0.08g，0.24mmol，1当量)溶解于无水甲苯(2.0mL)中。在室温下搅拌，加入2-苯基苯酚(0.06g，0.33mmol，1.4当量)、K2CO3(0.06g，0.047mmol，2当量)、CuI(0.02g，0.09mmol，0.4当量)和1-丁基咪唑(0.03mL，0.24mmol，1当量)。在氮气气氛下将反应混合物在120℃加热48小时。将混合物过滤，滤液用饱和Na2CO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机层用盐水洗涤(×1)，用硫酸钠干燥并真空浓缩。使用PE/EtOAc5：5和PE/EtOAc3：7作为洗脱液通过柱色谱纯化粗产物，得到0.02g为灰白色无定形固体的产物；收率20％；IR(KBr)3065,2855,1473,1431,1261,1239,1077,703cm-1；
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.97(s,1-H),8.57(dd,J＝4.6/1.5Hz,1-H),8.21(dt,J＝7.9/1.8Hz,1-H),7.78(s,1-H),7.53(d,J＝7.0Hz,1-H),7.39-7.18(m,11-H),7.07(d,J＝8.6Hz,1-H),6.86(d,J＝8.6Hz,1-H),4.43(t,J＝7.0Hz,2-H),2.71(t,J＝7.0Hz,2-H),2.32(五重峰,J＝7.3Hz,2-H)ppm；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ157.1,153.2,149.2,147.0,144.7,139.0,135.4,134.1,133.7,132.9,131.3,130.5,129.2,128.8,128.1,127.2,126.7,123.8,120.0,118.3,49.5,31.9,31.4ppm；MS(ESI)m/z433(M+H)+。
式(I)的化合物对烟酰胺磷酸核糖基转移酶的活性评价
某些化合物对NAMPT的活性的测定是通过许多直接和间接的检测方法进行的。
对细胞活力的影响分析
基于细胞的测定法用于评价某些化合物可能的细胞毒性作用。为了测定细胞毒性作用，使用了两种不同的方法，即MTT细胞增殖测定和台盼蓝计数。
该台盼蓝测定法用于确定存在于细胞悬浮液中的活细胞的数量。该测定法的原理是基于活细胞具有完整的细胞膜，其可排除某些染料如台盼蓝、曙红或丙锭，而死亡的细胞不具有完整的细胞膜。简单地说，将8×105个细胞(SH-SY5Y，HeLa细胞；来自ATCC，LGC标准，SestoSanGiovanni)接种在24孔板中，并处理48小时和72小时。处理后，细胞用台盼蓝染色并计数。
为分析细胞活力，使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑(MTT)比色法。该测定法是基于通过代谢活性细胞将黄色的四唑盐MTT裂解为紫色甲臜晶体。由于MTT的还原仅可发生在代谢的活性细胞中，活性水平是对细胞活力的衡量并返过来是对各种处理的细胞毒性作用的衡量。简单地说，将8×105个细胞(SH-SY5Y，编号为CRL-2266；和HeLa，编号为CCL-2)接种在24孔板中，处理48小时和72小时。将化合物溶解于DMSO中，并加入到细胞中，使得最终DMSO浓度不大于0.5％。将细胞在洛克(Locke)缓冲液中洗涤一次，并在将细胞放回培养箱前加入300μl的MTT(250μg/ml于洛克缓冲液中)，持续1小时，以使紫色甲臜晶体形成。1小时后，将600μl异丙醇/0.1M盐酸加入到各孔中，并在570纳米下在酶标仪(Victor3V,PerkinElmerLifeSciences)读取吸光度。对于某些化合物，计算剂量反应曲线和对细胞活力和增殖影响的IC50。所用细胞系最初购自ATCC(LGCstandards.SestoSanGiovanni)。
使用递增浓度的化合物和顺铂或依托泊苷处理细胞来测定某些化合物的协同作用。
NAD水平测定
总细胞的NAD(P)是利用由Gasser等人描述的方法(GasserA,BruhnS,GuseAH.J.Biol.Chem.2006,281,16906-13)的改进方法测量。简单地说，8×105个细胞(SH-SY5Y和HeLa)在24孔板中生长和处理。处理后，用置于冰上的100mLddH2O中的1mL注射器的活塞刮划细胞，并用1体积HClO4(2M)于冰上萃取45分钟。然后将样品在13,000g下离心1分钟，并将上清液用等体积K2CO3(1M)稀释。在冰上另外培育45分钟后，在13000g下离心1分钟除去不溶性高氯酸钾。上清液的最终pH为8-8.5。在黑色96孔板(OptiPlateTM-96F:PerkinElmer)中，将60ml的循环混合物加入到100μl所萃取的NAD(P)中。该循环混合物(60μl)组成如下：20μl的500mMNaH2PO4，pH值8.0，2μl的5mg/mlBSA，0.1μl的10mM刃天青(新鲜制备)，5μl的100mM葡萄糖-6-磷酸(G8404，Sigma公司)，15μl的1mg/ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，15μl的纯化心肌黄酶(见下文)。使用酶标仪(Victor3V,PerkinElmer)测定各孔的荧光(544纳米激发，590纳米发射)。用真实的NAD注入用于产生校准曲线的模拟萃取物来生成标准曲线。心肌黄酶纯化如下：100μL的酶溶液(50mM磷酸二氢钠中的心肌黄酶12mg/ml，pH值8.0，用NaOH调节)与200μL的BSA(5mg/ml，在水中)和1.2mL的活性炭在50mM的NaCl中的悬浮液(2％w/v)，20mM的磷酸二氢钠，pH8.0混合。在37℃下温育30分钟后，通过离心(11,000克，10分钟，4-8℃)去除炭，该上清液直接用于循环测定。
NAMPT活性的抑制的直接评价
化合物对NAMPT的直接活性的测定使用商业试剂盒CyclexNAMPT比色测定试剂盒进行。
由DNBS诱发实验结肠炎
动物处理经当地的动物研究伦理委员会(UniversitàdelPiemonteOrientale)授权。由安氟醚麻醉BALB/c小鼠(HarlanNossan，米兰，意大利)。将二硝基苯磺酸(DNBS；4mg在100μl50％乙醇中)通过插入距肛门侧4.5厘米的导管注入直肠。对照实验中仅施用载体(100μl50％乙醇)。此后，将动物保持在头低脚高位置15分钟，以避免回流。诱发后立即进行单独用溶剂或药物的治疗，此后一天两次。结肠炎诱发后，观察动物3天。第4天，对动物进行称重并用水合氯醛麻醉，并通过中线切口打开腹部。结肠被除去，从周围组织中分离出来，沿着边界系膜打开，冲洗，称重，并处理用于组织学、生物化学测量和免疫组织化学。由两个独立的观察者按照以下标准对结肠损伤(宏观损害得分)评价和计分：0，无损伤；1，无溃疡但局部充血；2，线性溃疡但无显著炎症；3，线性溃疡与一个部位的炎症；4，两个或更多主要部位的炎症且溃疡沿着结肠的长度延伸>1厘米；和5-8，溃疡超出初始2厘米的每厘米增加一个点。生物化学和组织学分析也包括通过ELISA测定法的TNFα测量和髓过氧化物酶(MPO)测量，和通过免疫印迹的VEGF、NAMPT、COX-2的测量。(EspositoE，MazzonE，PaternitiI，DalTosoR，PressiG，CaminitiR，CuzzocreaS.PPAR-αPPAR-alphaContributestotheAnti-InflammatoryActivityofVerbascosideinaModelofInflammatoryBowelDiseaseinMice.PPARRes.2010；2010：917312)。
由葡聚糖硫酸钠(DSS)诱发实验结肠炎
动物处理经当地的动物研究伦理委员会(UniversitàdelPiemonteOrientale)授权。通过添加DSS(2％)到他们的日常饮用水7天，随后通过无DSS的3天恢复期，来诱发C57/BJ6小鼠(HarlanNossan，米兰，意大利)的结肠炎。使用以下组的标准评价结肠炎的严重性：(1)临床指数(每日体重变化；腹泻和直肠出血)；(2)结肠炎的宏观证据(结肠长度的缩短)。在实验的第10天处死动物。从实验第1天至第7的整个持续时间中，用单独的溶剂或药物进行处理，每天一次。测量结肠长度并获取结肠组织用于生化测定、组织病理学评价和评分。(TangY,PreussF,TurekFW,JakateS,KeshavarzianA.Sleepdeprivationworsensinflammationanddelaysrecoveryinamousemodelofcolitis.SleepMed.2009Jun；10(6):597-603)。
脊髓损伤的模型
雄性成年CD1小鼠(25-30g，HarlanNossan，米兰，意大利)用于所有的研究。小鼠饲养在单独的笼子(每组5个)中，并在21±1℃和50±5％湿度下保持12:12明暗循环。
使动物适应它们的环境1周，并随意获取自来水和标准啮齿动物标准饮食。所有的动物实验符合意大利(D.M.116192)、欧洲(E.C.L358/112/18/1986的O.J.)和美国(动物福利保证号A5594-01，健康与人类服务部门，美国)的规定。所有的行为测试遵照NHI实验动物处理指南与InstitutionalAnimalCareandUseCommittee批准的流程(Councildirective#87-848,October19,1987,Ministèredel'AgricultureetdelaForêt,ServiceVétérinairedelaSantéetdelaProtectionAnimale,permission#92-256toSC)进行。
通过夹压技术(Genoveseetal.J.Pharmacol.Exp.Ther.2008a,325,100-14)诱发雄性成年小鼠脊髓损伤(SCI)。假手术动物作为对照。腹腔给予药品1次，6小时后损伤。动物护理遵照意大利用于试验和其他科学目的的动物保护法规(D.M.116192)与EEC法规(E.C.L358/112/18/1986的O.J.)。损伤后处死动物(每个试验组至少5只动物进行分析)。
损伤后7天，每天一次评价进行SCI的小鼠的运动功能。
运动障碍的分级
损伤20天后，使用Basso小鼠量表(BMS)的旷场得分分析动物的运动表现，因为BMS已被证明是对于小鼠的有效运动评分量表。该评价对所有分析组的由个盲观察员作出。
简单地说，BMS是9分制，其提供运动能力的总指标并确定运动恢复的阶段和运动的特征。对每组10只小鼠确定BMS评分。创伤后24小时取出脊髓组织。该组织用于损伤的组织学分级或用于炎症、细胞死亡或自噬标记物的免疫细胞化学分析。
实施例a：式(I)的化合物对细胞活力的细胞毒性作用以及其与顺铂和依托泊苷协 同活性的分析。
为了评价各化合物抑制细胞增殖的能力，将细胞接种在24孔板中，并处理48小时和72小时。所述处理后进行MTT测定和台盼蓝测定。
下面列出的数种化合物显示低于300nM的IC50值：
2-溴代-N-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)苯磺酰胺
N-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
2'-((6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)氧基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸
2'-((6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸
2-溴代-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)苯磺酰胺
2-碘代-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)苯甲酰胺
N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
2'-((7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸
3-(2-((6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)氧基)苯基)吡啶
2-(吡啶-3-基)-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)苯甲酰胺
3-(1-(8-([1,1'-联苯]-2-基氧基)辛基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
3-(1-(7-([1,1'-联苯]-2-基氧基)庚基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
3-(1-(6-([1,1'-联苯]-2-基氧基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
2'-((7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸
3-(1-(6-((2'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
2'-甲基-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
N-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚烷-1-胺
N-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己烷-1-胺
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)脲
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)脲
6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基)脲
N-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛-1-胺
2-溴代N-(8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基)苯磺酰胺
N-(8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
3-(1-(6-(4-([1,1'-联苯]-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
3-(1-(7-(4-([1,1'-联苯]-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
3-(1-(8-(4-([1,1'-联苯]-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(4-(2-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)苄基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
3-(1-(4-(2-([1,1'-联苯]-2-基氧基)乙基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
3-(1-(4-(([1,1'-联苯]-2-基氧基)甲基)苯乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(4-(3-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)苯基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
3-(1-(4-(3-([1,1'-联苯]-2-基氧基)丙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(3-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)脲
3-(1-(4-(2-(4-([1,1'-联苯]-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
N-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-2-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)乙-1-胺
2-溴代-N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)苯磺酰胺
N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
为了评价各化合物增强顺铂和依托泊苷的细胞毒作用的能力，将细胞接种在24孔板中，用对细胞毒性没有相关作用的浓度处理48小时和72小时，并进行顺铂与依托泊苷的量-效曲线。所述处理后进行MTT测定和台盼蓝测定。
下面列出的数种化合物对顺铂和依托泊苷二者的IC50改变了至少10倍：
3-(2-((6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)氧基)苯基)吡啶
2-(吡啶-3-基)-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)苯甲酰胺
3-(1-(8-([1,1'-联苯]-2-基氧基)辛基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
3-(1-(7-([1,1'-联苯]-2-基氧基)庚基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
3-(1-(6-([1,1'-联苯]-2-基氧基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
2'-((7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸
2'-甲基-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)脲
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)脲
6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
N-(8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
3-(1-(7-(4-([1,1'-联苯]-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
3-(1-(4-(2-([1,1'-联苯]-2-基氧基)乙基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(4-(3-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)苯基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)脲
N-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-2-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)乙-1-胺
2-溴代-N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)苯磺酰胺
N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
为了评价自噬抑制剂增强所述化合物的细胞毒性作用的能力，将细胞接种在24孔板，用氯喹(1μM)处理24、48和72小时，并完成量效曲线。所述处理后进行MTT测定和台盼蓝测定。
下面列出几种化合物显示预期的细胞死亡(在处理的第一个24小时获得IC50)且在48和72小时IC50改变至少10倍：
3-(2-((6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)氧基)苯基)吡啶
2-(吡啶-3-基)-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)苯甲酰胺
3-(1-(8-([1,1'-联苯]-2-基氧基)辛基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
3-(1-(7-([1,1'-联苯]-2-基氧基)庚基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
3-(1-(6-([1,1'-联苯]-2-基氧基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
2'-((7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸
2'-甲基-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)脲
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)脲
6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
N-(8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
3-(1-(7-(4-([1,1'-联苯]-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
3-(1-(4-(2-([1,1'-联苯]-2-基氧基)乙基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(4-(3-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)苯基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)脲
N-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-2-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)乙-1-胺
2-溴代-N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)苯磺酰胺
N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例b:式(I)的化合物对NAMPT活性的抑制特性的间接分析
为了评价某些化合物抑制NAMPT活性的能力，将细胞接种在24孔板，处理24小时后，使用循环测定法测量总细胞NAD(P)。
下面列出的数种化合物能够在低于300nM的浓度降低NAD水平：
3-(2-((6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)氧基)苯基)吡啶
2-(吡啶-3-基)-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)苯甲酰胺
3-(1-(8-([1,1'-联苯]-2-基氧基)辛基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
3-(1-(7-([1,1'-联苯]-2-基氧基)庚基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
3-(1-(6-([1,1'-联苯]-2-基氧基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
2'-((7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸
2'-甲基-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)脲
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)脲
6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
N-(8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
3-(1-(7-(4-([1,1'-联苯]-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
3-(1-(4-(2-([1,1'-联苯]-2-基氧基)乙基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(4-(3-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)苯基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)脲
N-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-2-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)乙-1-胺
2-溴代-N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)苯磺酰胺
N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例c:NAMPT的直接抑制的评价
下面列出的数种化合物能够抑制NAMPT的活性，如使用循环测定法评价的：
3-(2-((6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)氧基)苯基)吡啶
2-(吡啶-3-基)-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)苯甲酰胺
3-(1-(8-([1,1'-联苯]-2-基氧基)辛基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
3-(1-(7-([1,1'-联苯]-2-基氧基)庚基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
3-(1-(6-([1,1'-联苯]-2-基氧基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
2'-((7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸
2'-甲基-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)脲
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)脲
6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
N-(8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
3-(1-(7-(4-([1,1'-联苯]-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
3-(1-(4-(2-([1,1'-联苯]-2-基氧基)乙基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(4-(3-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)苯基)-[1,1'-联苯]-2-酰胺
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)脲
N-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-2-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)乙-1-胺
2-溴代-N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)苯磺酰胺
N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例d：式(I)的化合物的神经保护活性的评价
如前所述，通过夹压术使成年雄性CD1小鼠的脊髓受伤，施用式(I)的化合物并评价运动功能。
下面列出的测试的单一化合物能够部分地防止受伤并诱导部分运动功能恢复：
N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
3-(1-(6-([1,1'-联苯]-2-基氧基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶。
实施例e：式(I)化合物的抗炎活性的评价
如前所述，诱发结肠炎后，除去DNBS-或葡聚糖处理的动物的结肠。腹膜内(i.p.)施用式(I)的化合物。
下面列出的化合物中能够在20mg/kg和500mg/kg之间的剂量下防止DNBS和葡聚糖诱发的结肠炎，如通过宏观损伤得分所评定的：
3-(1-(6-([1,1'-联苯]-2-基氧基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶；
N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺；
2'-((7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸。
此外，与诱发结肠炎但并未处理的小鼠相比，以20mg/kg和500mg/kg之间的剂量腹膜内(i.p.)施用下面列出的化合物能够降低DNBS处理的小鼠结肠内炎症的所有指标TNFα、VEGF、MPO和NAMPT：
3-(1-(6-([1,1'-联苯]-2-基氧基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶；
N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺；
2'-((7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸。
与J.Med.Chem.2010,53,616-623的化合物8相比，所选的式(I)化合物的大鼠和人肝微粒体的微粒体稳定性。
雄性Wistar大鼠肝微粒体(RLM)(使用Omura和Sato方法测定的蛋白质浓度：25mg/ml，总的P450：0.64nmol/mg蛋白)用于整个研究并使用内部流程制备。冷冻保存的合并的人肝微粒体(HLM)(合并混合性别，10个个体供体，蛋白质浓度：20mg/ml，总的P450：0.36nmol/mg)购自BDGentestTM(Woburn，MA)并在整个本研究中使用。
标准培养混合物(1ml的最终体积)在含有10μl乙腈(总体积的1％)和50μM底物化合物的50mMTRIS(三[羟甲基]氨基甲烷)缓冲液(pH7.4)中进行。混合物预平衡后，加入适当体积的RLM或HLM悬浮液得到1.0mg/mL的最终蛋白质浓度。将混合物在37℃下振摇60分钟。进行无微粒体的对照培养。每一培养通过加入1ml冰冷的乙腈停止，涡旋并在11,000rpm下离心5分钟。将上清液用LC-DAD-UV和LC-ESI-MS系统进行分析，以分别确定代谢稳定性(％底物残留物)和代谢物的结构(见表1)。
LC-DAD-UV和LC-ESI-MS分析。
使用ShimadzuHPLC系统(Shimadzu,Kyoto,Japan)分析，所述系统由两个LC-10ADVp模块泵、SLC-10AVp系统控制器、SIL-10ADVp自动进样器以及DGU-14-A在线脱气器组成。色谱分离在作为固定相的PhenomenexLunC18(2)150×4.6mm(5微米)(Phenomenexsrl,CastelBolognese,Italy)上执行，其由C18SecurityGuard(Phenomenexsrl,CastelBolognese,Italy)保护。该SPD-M10Avp光电二极管阵列检测器被用于检测所述分析物。LC-溶液1.24软件用于处理色谱图。将从温育得到的上清液的等分试样(20μl)注射到HPLC系统并用流动相(流速1.0mL/分钟)洗脱，流动相由A：0.5％甲酸溶液、B：乙腈/甲醇8:2组成。使用配备有四元泵、SurveyorAS自动进样器、Surveyor光电二极管阵列检测器和真空脱气器的ThermoFinninganLCQDecaXPplus系统用于LC/MS分析(ThermoElectronCorporation,Waltham,MA)。所有的色谱分离在作为固定相的PhenomenexLunaC18(2)150×2mm(4微米)(保持在35℃)中进行，其由C18SecurityGuard(Phenomenexsrl,CastelBolognese,Italy)保护。将从温育所得的上清液的等分试样(2.0μl)注入到该系统，并用流动相(流速0.2ml/分钟)洗脱，流动相由A：0.2％甲酸溶液和B：乙腈/甲醇8:2组成。将洗脱液注入电喷雾离子源(ESI)，获得MS和MSn并使用软件处理。离子阱质谱仪的操作条件如下：正模式，喷雾电压，5.30千伏；电源电流，80μA；毛细管温度350℃；毛细管电压，21.00伏；管镜头偏移，15.00伏；多极偏移1，-5.75伏；多极2偏移，-9.00伏；鞘气流量(N2)，55辅助单元。
表2.在大鼠肝微粒体(RLM)或人类肝微粒体(HLM)的存在下的水解稳定性
当然，尽管本发明的原理保持相同，但结构的细节和实施例可以在不脱离本发明的范围的情况下，相对于通过举例的方式单纯描述和说明而广泛地变化。

Claims (18)

1.式(I)的化合物、其药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
其中：
X是(CH2)n；
Y选自(CH2)m，对位取代的苯基；
Z是(CH2)p；
n是0-4的整数；
m是1-8的整数；
p是0-4的整数；
A选自以下基团：
B选自Br、Cl、I、F、甲基、异丙基、叔丁基、取代或未取代的芳基或杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中当B选自取代的芳基或杂芳基时，所述一个或多个取代基独立地选自卤原子，四唑，-COOH，-OH，-NH2，-COOR1，-NO2，-CF3，-OCF3，-CN，-OR1，-CONH2，-CONHR1，-CONR1R2，-NHR1，-NHCOR1，-NHSO2R1，-SO2NHR1，Ar1，-R3；
其中，
R1和R2彼此相同或不同，并独立地选自-H，直链或支链的、取代或未取代的C1-8烷基，取代的或未取代的C3-6环烷基，Ar2，Ar3；
R3选自直链或支链的、取代或未取代的C1-8烷基，取代的或未取代的C3-6环烷基；
Ar1、Ar2和Ar3独立地为取代的或未取代的芳基或杂芳基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Ar、Ar1、Ar2和Ar3基团的任何一个如果存在，则独立地选自：苯，呋喃，噻吩，吡咯烷，吡咯，1,2,3-三唑，吡唑，咪唑，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，1,2,3-噁二唑，1,2,4-噁二唑，1,2,5-噁二唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，萘，吲哚，1H-吲唑，1H-苯并[d]咪唑，苯并呋喃，苯并噻吩，喹啉，异喹啉，喹喔啉或咔唑。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3基团的任何一个如果存在，则独立地选自：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
2-溴代-N-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)苯磺酰胺
N-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
2'-((6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)氧基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸
2'-((6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸
2-溴代-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)苯磺酰胺
2-碘代-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)苯甲酰胺
N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
2'-((7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸
3-(2-((6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)氧基)苯基)吡啶
2-(吡啶-3-基)-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)苯甲酰胺
3-(1-(8-([1,1'-联苯]-2-基氧基)辛基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
3-(1-(7-([1,1'-联苯]-2-基氧基)庚基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
3-(1-(6-([1,1'-联苯]-2-基氧基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
2'-((7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸
3-(1-(6-((2'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
2'-甲基-N-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
N-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚烷-1-胺
N-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己烷-1-胺
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)脲
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)脲
6-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
7-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基)脲
N-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛-1-胺
2-溴代-N-(8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基)苯磺酰胺
N-(8-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
3-(1-(6-(4-([1,1'-联苯]-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
3-(1-(7-(4-([1,1'-联苯]-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)庚基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
3-(1-(8-(4-([1,1'-联苯]-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)辛基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(4-(2-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)苄基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)-[1,1'-联苯]-2-酰胺
3-(1-(4-(2-([1,1'-联苯]-2-基氧基)乙基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
3-(1-(4-(([1,1'-联苯]-2-基氧基)甲基)苯乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(4-(3-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)苯基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
3-(1-(4-(3-([1,1'-联苯]-2-基氧基)丙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
N-(3-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
1-([1,1'-联苯]-2-基)-3-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)脲
3-(1-(4-(2-(4-([1,1'-联苯]-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯
N-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-2-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)乙-1-胺
2-溴代-N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)苯磺酰胺
N-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯乙基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其用作治疗剂。
7.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其用于治疗自身免疫性疾病，优选选自红斑狼疮、牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、自身免疫性脑炎、移植物抗宿主病。
8.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其用于治疗急性和/或慢性炎症疾病，优选选自溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、过敏性鼻炎、过敏症、囊性纤维化病、心肌梗塞、心脏衰竭、缺血性疾病和动脉粥样硬化、急性肺损伤、脊髓损伤和败血症。
9.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其用于治疗代谢相关的疾病，优选选自肥胖和II型糖尿病。
10.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其用于预防损伤决定的神经变性，优选选自创伤性脊髓损伤。
11.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其用于治疗固体肿瘤，其中所述固体肿瘤优选选自前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤和神经母细胞瘤。
12.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其用于治疗液体肿瘤，其中所述液体肿瘤优选选自白血病和淋巴瘤。
13.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-5任一项所述的化合物和药学上可接受的载体和/或媒介。
14.包含权利要求1-5任一项所述的化合物和抗癌剂的产品，其作为在治疗患有癌症的患者中同时、分别或顺序使用的组合制剂。
15.如权利要求14所述的产品，其中所述抗癌剂选自DNA烷基化剂、DNA嵌入剂和拓扑异构酶抑制剂。
16.包含权利要求1-5任一项所述的化合物和自噬抑制剂的产品，其作为在治疗患有癌症的患者中同时、分别或顺序使用的组合制剂。
17.包含权利要求1-5任一项所述的化合物和免疫调节药或抗炎药的产品，其作为在治疗患有癌症或急性或慢性炎性疾病的患者中同时、分别或顺序使用的组合制剂。
18.如权利要求16所述的产品，其中所述自噬抑制剂选自氯喹、羟基氯喹及其类似物，和PI3K调节剂如GDC-0941和PI103。
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