JP2001524099A - レチノイド作動剤、拮抗剤または逆作動剤型の生物学的活性を有する三置換フェニル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 レチノイド作動剤、拮抗剤または逆作動剤型の生物学的活性を有する三置換フ ェニル誘導体 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、レチノイド様、レチノイド拮抗剤および／またはレチノイド逆作動 剤（inverse-agonist）様生物学的活性を有する新規化合物に関する。本発明は とりわけ、レチノイド様、レチノイド拮抗剤またはレチノイド逆作動剤様生物学 的活性を示す三置換フェニル誘導体に関する。 ２．従来の技術 レチノイド様活性を有する化合物は当分野でよく知られており、米国および他 の多くの特許、並びに科学文献に記載されている。当分野では一般に、レチノイ ド様活性は、ヒトを包含する哺乳動物を処置するため、多くの疾病および病態の 徴候および症状を治療または軽減するために有用であることが知られ、認識され ている。換言すれば、レチノイド様化合物を活性成分として含有する薬剤組成物 は、細胞増殖および分化の調整剤として、特に、皮膚関連疾患、例えば化学性角 化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬および他の角化 および皮膚の過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平苔癬 の処置剤として、グルココルチコイド傷害(ステロイド萎縮)の予防および治療剤 として、局所用殺菌剤として、皮膚の抗色素沈着剤として、並びに皮膚の老化お よび光傷害の処置および回復剤として有用であることが、当分野で一般に認識さ れている。レチノイド化合物はまた、癌および前癌状態、例えば前悪性および悪 性過剰増殖性疾患、例えば乳、皮膚、前立腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道、胃 、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、異形成、新形成、粘膜の白 斑および乳頭腫の予防および治療、並びにカポジ肉腫の処置にも有用である。更 に、レチノイド化合物は、眼疾患、例えば増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、網膜剥 離、ドライアイおよび他の角膜異常(ただし、それらに限定されない)の処置剤と して、並びに種々の心臓血管疾患、例えば脂質代謝に関連する疾患(例えば脂血 症)(た だし、これに限定されない)の治療および予防、血管形成後再狭窄の予防、およ び循環組織プラスミノーゲン活性剤(ＴＰＡ)レベル向上剤としても使用し得る。 レチノイド化合物の他の用途は、次のものを包含する：ヒト乳頭腫ウイルス(Ｈ ＰＶ)に関連する症状および疾患(イボおよび性器イボを包含する)、種々の炎症 性疾患、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン(Krohn)病、神経変性 疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作、下垂体機能異常( 成長ホルモン分泌低下を包含する)の予防および治療、アポトーシスの調節(アポ トーシス誘導、およびＴ細胞活性化アポトーシス抑制を包含する)、毛髪成長の 回復［本発明化合物と、Minoxidil(商標)のような他の剤との組み合わせ処置を 包含する］、免疫系に関連する疾患の処置(本発明化合物の、免疫抑制剤および 免疫刺激剤としての使用を包含する)、臓器移植拒絶の処置、並びに創傷治癒の 促進[ケローシス(chelosis)の調節を包含する]。 本出願の譲受人に譲渡されているいくつかの米国特許並びにその中に引用され た特許および文献には、レチノイド様生物学的活性を有する置換フェニル誘導体 が記載されている。そのような特許の例は、米国特許４９８０３６９、４９９２ ４６８、５００６５５０、５０１３７４４、５０１５６５８、５０６８２５２、 ５１３０３５５、５１３４１５９、５１６２５４６、５２０２４７１、５２３１ １１３、５２７８３１８、５３２４７４４、５３２４８４０、５３２６８９８、 ５３４６９１５、５３４８９７５、５３４９１０５、５３９１７５３、５４１４ ００７、５４３４１７３、５４９８７５５、５４９８７９５、５５３４６４１、 および５５５６９９６である。更に、本出願の譲受人に譲渡されたいくつかの同 時係属出願および最近発行された特許も、レチノイド様活性を有する化合物に関 する。 レチノイドを含有する薬剤組成物は、充分確立された用途（広範な関連文献の うち、先に引用した特許および文献に示されているような用途）を有するが、レ チノイドは、処置用量レベルで多くの望ましくない副作用（頭痛、催奇、粘膜皮 膚毒性、筋骨格毒性、脂血症、皮膚刺激、頭痛、肝毒性を包含する）をも起こす 。このような副作用の故に、疾病処置のためのレチノイドの受容性および有用性 が 制限されている。 哺乳動物（および他の生物）において二つの主要なタイプのレチノイド受容体 が存在することが、現在当分野で一般に認められている。この主要な二つの受容 体タイプまたはファミリーはそれぞれ、ＲＡＲおよびＲＸＲと称される。各タイ プにサブタイプが存在する：ＲＡＲファミリーにおけるサブタイプはＲＡＲα、 ＲＡＲβおよびＲＡＲγと称され、ＲＸＲファミリーにおけるサブタイプはＲＸ Ｒα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγと称される。また、この二つの主要レチノイド受 容体タイプおよび複数のサブタイプの分布が、哺乳動物の組織および器官によっ て一様でないことも、当分野で確立されている。更に、１種またはそれ以上のＲ ＡＲ受容体サブタイプが、多くの望ましくないレチノイド副作用を仲介すること が、当分野で一般に認識されている。すなわち、レチノイド受容体において作動 剤様活性を示す化合物において、主要タイプまたはファミリーの１種に対する特 異性または選択性、および受容体ファミリーの１種もしくはそれ以上のサブタイ プに対する特異性または選択性が、望ましい薬理学的性質であると考えられる。 いくつかの化合物は、１種またはそれ以上のＲＡＲ受容体サブタイプに結合する が、その受容体の作動剤によって引き起こされる応答は引き起こさない。生物学 的受容体に結合するが、作動剤様応答を引き起こさない化合物は、通常、拮抗剤 と称される。すなわち、レチノイド受容体における化合物の「活性」は、全く活 性を示さないという範囲に含まれ得るか（作動剤でも拮抗剤でもない不活性化合 物）、化合物が全ての受容体サブタイプにおいて作動剤様応答を引き起こし得る か（汎作動剤；pan-agonist）、または化合物は、ある受容体サブタイプの部分 作動剤および／または部分拮抗剤であり得る（化合物が、ある受容体サブタイプ に結合するが、それを活性化せず、他の受容体サブタイプにおいて作動剤様応答 を引き起こす場合）。汎拮抗剤は、既知のレチノイド受容体すべてに結合するが 、いずれの受容体においても作動剤様応答は引き起こさない化合物である。 最近、ある種の受容体（上記レチノイド受容体を包含する）の二状態モデルが 見出された。このモデルにおいては、不活性受容体および自然に活性な受容体（ Ｇタンパク質を結合し得る）の間に、リガンド（作動剤）不存在下に平衡が存 在すると仮定される。このモデルにおいて、いわゆる「逆作動剤」は、この平衡 を不活性受容体側にシフトさせ、それにより全体的に抑制的な作用をもたらす。 中性（neutral）拮抗剤は、この受容体平衡に影響しないが、受容体において作 動剤（リガンド）および逆作動剤のいずれとも競合し得る。 本出願と同じ譲受人に譲渡された係属中の出願において、化合物の前記レチノ イド拮抗剤および／または逆作動剤様活性も有用な性質であり、拮抗剤または逆 作動剤様化合物は、レチノイドのある種の望ましくない副作用を抑制するために 利用でき、レチノイド過量または中毒に対する解毒剤として供することができ、 他の医薬用途にも適用し得る、ということが、最近見出され、記載されている。 とりわけ、当分野の科学文献と特許文献に関して、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９４／１ ４７７７には、ＲＡＲレチノイド受容体に結合するある種の複素環式カルボン酸 誘導体が記載され、これら化合物は、該出願において、例えばアクネ、乾癬、リ ウマチ様関節炎およびウイルス感染症などのある種の疾患または病状を処置する のに有用であると述べられている。Yoshimuraら、J．Med．Chem.、1995、38、31 63〜3173に同様の開示がなされている。Kanekoら、Med．Chem．Res．（1991）1 、220〜225；Apfelら、Proc．Natl．Acad．Sci．USA）第89巻、第7129〜7133頁 、August 1992 Cell Biology；Eckhardtら、Toxicology Letters、70（1994）、 第299〜308頁；Keidelら、Molecular and Cellular Biology、14巻、第1号、Jan ．1994、第287〜298頁；およびByrollesら、J．Med．Chem．、1994、37、1508〜 1517には、１種またはそれ以上のＲＡＲレチノイドサブタイプにおいて拮抗剤様 活性を有する化合物が記載されている。 発明の概要 本発明は、下記式１で示される化合物に関する： ［式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｃ(Ｒ₂)、またはＮＯＲ^*であり； Ｒ^*はＨ、Ｃ_1-6アルキル、またはフェニルであり； Ｒ₁はＨ、炭素数１〜１０の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＯＲ₂ 、ＳＲ₂、ＯＣＨ₂ＯＣ_1-6アルキル、またはＣＦ₂ＣＦ₃であり； Ｒ₂はそれぞれ、Ｈ、炭素数１〜１０の低級アルキル、Ｒ₃Ｓｉ、またはＣＯＲ₃ であり、Ｒ₃はそれぞれ、Ｈ、炭素数１〜６の低級アルキル、またはフェニルで あり； Ｒ₄は炭素数１〜６の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃ 、ＮＯ₂、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＮ、ＣＯＲ₃、またはＮ(Ｒ₆)−ＣＯＲ₃であり； ｍは０〜３の整数であり； Ｙ₁はフェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニ ル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよ びピラゾリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、該フェニル、ナフ チルおよびヘテロアリール基は不置換であるか、または１〜３個の基Ｒ₅で置換 されており、Ｒ₅は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のフルオロ置換 アルキル、炭素数２〜１０／二重結合数１〜３のアルケニル、炭素数２〜１０／ 三重結合数１〜３のアルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ 、ＣＯＯＣ_1-6アルキル、Ｎ₃、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＯＨ、ＯＲ₃、ＳＲ₃、ＣＯＲ₃、また はＳＣＯＲ₃であり； Ｚは −Ｃ≡Ｃ−、 −Ｎ＝Ｎ−、 −Ｎ(Ｏ)＝Ｎ−、 −Ｎ＝Ｎ(Ｏ)−、 −Ｎ＝ＣＲ₆−、 −ＣＲ₆＝Ｎ、 −(ＣＲ₆＝ＣＲ₆)n−（ｎは０〜５の整数である）、 −ＣＯ−ＮＲ₆−、 −ＣＳ−ＮＲ₆−、 −ＮＲ₆−ＣＯ、 −ＮＲ₆−ＣＳ、 −ＣＯＯ−、 −ＯＣＯ−、 −ＣＳＯ−、 −ＯＣＳ−、 −ＣＯ−ＣＲ₆＝ＣＲ₆− であり； Ｒ₆はそれぞれ、Ｈまたは炭素数１〜６の低級アルキルであり； Ｙ₂はフェニルもしくはナフチル基であるか、またはピリジル、チエニル、フ リル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、 イミダゾリルおよびピラゾリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、 該フェニルおよびヘテロアリール基は不置換であるか、または１個もしくは２個 の基Ｒ₄で置換されており、あるいは Ｚが−(ＣＲ₆＝ＣＲ₆)nで、ｎが３、４または５である場合は、Ｙ₂は該(ＣＲ₆ ＝ＣＲ₆)n基とＢとの間の直接結合を表し； Ｙ₃はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、３個までの基Ｒ₁で 置換されているか、または置換されておらず、３個までの基Ｒ₄で置換されてい るか、または置換されておらず； Ａ(ＣＨ₂)q（ｑは０〜５である）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素 数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル 、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり； Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ₈、ＣＯＮ Ｒ₉Ｒ₁₀、−ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₁₁、ＣＨ₂ＯＣＯＲ₁₁、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ₁₂)₂ 、ＣＨ(ＯＲ₁₃Ｏ)、−ＣＯＲ₇、ＣＲ₇(ＯＲ₁₂)₂、ＣＲ₇(ＯＲ₁₃Ｏ)、またはＳ ｉ(Ｃ_1-6アルキル)₃であり、Ｒ₇は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルま たはアルケニル基であり、Ｒ₈は炭素数１〜１０のアルキル、(トリメチルシリル )アルキル(アルキル基の炭素数１〜１０)、炭素数５〜１０のシクロアルキル、 フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ水素、 炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニ ル、ヒドロキシフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₁は低級アルキ ル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₂は低級アルキルであり、 Ｒ₁₃は炭素数２〜５の２価アルキル基である。］。 更に、本発明は、式１で示される化合物を、皮膚関連疾患、例えば化学性角化 症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬および他の角化お よび皮膚の過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平苔癬を 処置するため、グルココルチコイド傷害(ステロイド萎縮)を予防および治療する ため、局所殺菌のため、皮膚の抗色素沈着のため、並びに皮膚の老化および光傷 害を処置および回復するため（これらの例に限定されない）に使用することにも 関する。本発明の化合物はまた、癌および前癌状態、例えば前悪性および悪性過 剰増殖性疾患、例えば乳、皮膚、前立腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺 、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、異形成、新形成、粘膜の白斑お よび乳頭腫の予防および治療、並びにカポジ肉腫の処置にも有用である。更に、 本発明の化合物は、眼疾患、例えば増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、網膜剥離、ド ライアイおよび他の角膜異常(ただし、それらに限定されない)の処置剤として、 並びに種々の心臓血管疾患、例えば脂質代謝に関連する疾患(例えば脂血症)(た だし、これに限定されない)の治療および予防、血管形成後再狭窄の予防、およ び循環組織プラスミノーゲン活性剤(ＴＰＡ）レベル向上剤としても使用し得る 。本発明の化合物の他の用途は、次のものを包含する：ヒト乳頭腫ウイルス(Ｈ ＰＶ)に関連する症状および疾患(イボおよび性器イボを包含する)、種々の炎症 性疾患、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン病、神経変性疾患、例 えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作、下垂体機能異常(成長ホル モン分泌低下を包含する)の予防および治療、アポトーシスの調節(アポトーシス 誘導、およびＴ細胞活性化アポトーシス抑制を包含する)、毛髪成長の回復［本 発明化合物と、Minoxidil(商標)のような他の剤との組み合わせ処置を包含する ］、免疫系に関連する疾患の処置(本発明化合物の、免疫抑制剤および免疫刺激 剤としての使用を包含する)、臓器移植拒絶の処置、並びに創傷治癒の促進（ケ ローシスの調節を包含する）。 また、本発明の化合物（１種またはそれ以上のレチノイド受容体サブタイプの 拮抗剤または逆作動剤として作用するもの）は、ある種の疾患または症状の治療 または予防のために投与されるレチノイドのある種の望ましくない副作用を防止 するためにも有用である。この目的のために、本発明のレチノイド拮抗剤および ／または逆作動剤化合物を、レチノイドと併せて投与し得る。本発明のレチノイ ド拮抗剤および逆作動剤化合物は、レチノイド薬物またはビタミンＡの過量また は中毒による急性または慢性毒性を処置するためにも有用である。 本発明は、式１で示される化合物を薬学的に許容し得る賦形剤と共に含有する 医薬製剤にも関する。本発明の製剤は、レチノイドで処置し得る前記症状を処置 または軽減するため、レチノイドと併せて投与してレチノイドの副作用を軽減ま たは解消するため、あるいはレチノイドまたはビタミンＡの過量または中毒を処 置するために、哺乳動物（ヒトを包含する）に投与するのに適している。 生物学的活性、投与様式 レチノイド様またはレチノイド拮抗剤様および逆作動剤様生物学的活性アッセ イ レチノイン酸活性の従来の活性測定法においては、オルニチンデカルボキシラ ーゼに対するレチノイン酸の効果を測定する。レチノイン酸と細胞増殖抑制との 相関に関する研究は、VermaおよびBoutwell（Cancer Research、１９７７、３ ７、２１９６〜２２０１）によって最初に行なわれた。該文献には、ポリアミン 生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性が高まると記載 されている。別に、ポリアミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることがわか っている。すなわち、ＯＤＣ活性を抑制すれば、細胞の過剰増殖を調節すること ができる。ＯＤＣ活性上昇の原因はすべてはわかっていないが、１２−Ｏ−テト ラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）がＯＤＣ活性を誘導する ことがわかっている。レチノイン酸は、ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害する 。実質的にCancer Research：１６６２〜１６７０、１９７５に記載の方法に従 ったアッセイにより、本発明の化合物が、ＴＰＡによるＯＤＣの誘導を阻害する ことを示し得る。「ＩＣ₆₀」は、ＯＤＣアッセイにおいて６０％の抑制を もたらす試験化合物濃度である。同様に、例えば「ＩＣ₈₀」は、ＯＤＣアッセイ において８０％の抑制をもたらす試験化合物濃度である。 以下記載する他のアッセイにおいては、本発明化合物が種々のレチノイド受容 体サブタイプに結合し、および／またはそれを活性化する作用を調べる。それら アッセイにおいて、ある化合物がある受容体サブタイプに結合し、該サブタイプ を介してリポーター遺伝子の転写を活性化するならば、その化合物は該受容体サ ブタイプの作動剤であると考えられる。逆に、下記同時トランスフェクションア ッセイにおいて、ある化合物がある受容体にＫｄ値約１μＭ未満で結合するにも かかわらず、該受容体が調節するリポーター遺伝子の顕著な転写活性化を起こさ ない場合は、その化合物は該受容体サブタイプの拮抗剤であると考えられる。下 記アッセイにおいて、化合物がＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲｙ、ＲＸＲα、ＲＸ ＲβおよびＲＸＲγ受容体に結合する能力、並びにそれら受容体サブタイプを介 してリポーター遺伝子の転写を活性化する能力の程度を試験し得る。 特に、キメラ受容体トランス活性化アッセイは、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲ γおよびＲＸＲα受容体サブタイプにおける作動剤様活性を試験するもので、Fe igner P．L．およびHolm M．（１９８９）Focus、１１２の研究に基づくもの であるが、これは米国特許５４５５２６５に詳細に記載されている。該特許明細 書を引用により本発明の一部とする。 ホロ受容体トランス活性化アッセイおよびリガンド結合アッセイは、それぞれ 複数のレチノイド受容体サブタイプにおける本発明化合物の拮抗剤／作動剤様活 性、または本発明化合物の結合能を調べるものであるが、１９９３年６月２４日 公開のＰＣＴ出願ＷＯ９３／１１７５５（特に第３０〜３３頁および第３７〜４ １頁）に記載されている。該明細書も引用により本発明の一部とする。ホロ受容 体トランス活性化の詳細な実験手順は、Heymanら、Cell、６８、３９７−４０６ （１９９２）；Allegrettoら、J．Biol．Chem．２６８、２６６２５−２６６３ ３；およびMangelsdorfら、The Retinoids：Biology，Chemistry and Medicine 、第３１９−３４９頁、ニューヨークのRaven Press Ltd．に記載されている。 それらを特に引用により本発明の一部とする。該アッセイの結果は、キメラ受容 体 トランス活性化アッセイの結果と同様、ＥＣ₅₀値で示す。リガンド結合アッセイ の結果はＫｄ値で示す（Chengら、Biochemical Pharmacology、第２２巻、第３ ０９９〜３１０８頁参照。これを特に引用により本発明の一部とする。）。 更に別のトランス活性化アッセイである「ＰＧＲアッセイ」が、Kleinら、J． Biol．Chem．２７１，２２６９２−２２６９６（１９９６）に記載されている。 該文献を特に引用により本発明の一部とする。このアッセイの詳細な説明は、次 にも行う。ＰＧＲアッセイの結果も、ＥＣ₅₀値（ｎＭ濃度）で示す。 ＲＡＲ−Ｐ−ＧＲホロ受容体トランス活性化アッセイ 前記Kleinら、J．Biol．Chem．２７１、２２６９２に記載されているように、 リン酸カルシウム沈殿（Chenら（１９８７）Mol．Cell．Biol．７、２７４５− ２７５２）によって、１２ウェルプレート内で、ＲＸＲα発現プラスミドｐＲＳ −ｈＲＸＲα（０.１μg／ウェル）、およびＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ発現プラスミドの １種（０.０５μg／ウェル）と共に、Ｒ５ＧレチノイドＤＮＡ応答エレメント４ コピーを含むルシフェラーゼリポータープラスミドＭＴＶ−４（Ｒ５Ｇ）−Luc （０.７μg／ウェル）で、ＣＶ−１細胞（４×１０⁵細胞／ウェル）を一過性に トランスフェクトした。３種の異なるＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ発現プラスミドであるｐ ＲＳ−ＲＡＲα−Ｐ−ＧＲ、ｐｃＤＮＡ３−ＲＡＲβ−Ｐ−ＧＲおよびｐｃＤＮ Ａ３−ＲＡＲγ−Ｐ−ＧＲはそれぞれ、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγ受容 体を発現し、「Ｐ−ボックス」がグルココルチコイド受容体のそれに変えられた 修飾ＤＮＡ結合ドメインを有する。そのようなＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ受容体は、ＲＸ Ｒとのヘテロ二量体としてＤＮＡに結合する。特に、ＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ受容体は 、レチノイン酸応答エレメントＲ５Ｇに結合する。Ｒ５Ｇは、５塩基対で隔てら れた２つのＲＡＲハーフサイト（ヌクレオチド配列５'−ＧＧＴＴＣＡ−３'）か ら成り、３'−ハーフサイトがグルココルチコイド受容体ハーフサイトのそれ（ ５'−ＡＧＡＡＣＡ−３'）に変えられている。トランスフェクション効率の変動 を考慮して、β−ガラクトシダーゼ発現プラスミド（０.０１μｇ／ウェル）を 内部対照として用いた。このアッセイの別法においては、９６ウェルマイクロタ イタープレートフォーマット（５０００細胞／ウェル）において、上記と同様の 方 法であるが、各ウェルに適用するＤＮＡ−リン酸カルシウム沈殿剤量を１／５（ １００μlの代わりに２０μl）とした。ＤＮＡ沈殿剤導入の１８時間後に、細胞 をリン酸緩衝塩類塩（ＰＢＳ）で濯ぎ、１０％活性炭抽出ウシ胎児血清（Gemini Bio−Products）を含有するＤ−ＭＥＭ（Gibco−ＢＲＬ）を加えた。数値を示 した化合物で、細胞を１８時間処理した。ＰＢＳで濯いだ後、細胞を溶解し、de Wetら（１９８７）Mol．Cell．Biol．７、７２５−７３７に記載のようにして ルシフェラーゼ活性を測定した。ルシフェラーゼ値は、β−ガクトシダーゼ活性 に対して正規化した三測定値の平均±ＳＥＭとして示す。 下記表１には、ＲＡＲ群の受容体サブタイプに関する本発明の例示化合物のＰ ＧＲアッセイの結果を示す。表２には、同じ化合物のリガンド結合アッセイの結 果を示す。表からわかるように、それら例示化合物は、受容体に結合するが、そ れをトランス活性化しないので、レチノイド拮抗剤（または逆作動剤）活性を有 する。表１ ＰＧＲアッセイデータ（トランス活性化） ¹ 「％活性」は、このアッセイにおけるオールトランスレチノイン酸に対する 試験化合物の活性％である。² 「ＮＡ」は不活性（＞１００００ｎＭ）であることを意味する。表２ リガンド結合アッセイ 逆作動剤は、リガンド未結合受容体の基礎受容体活性を抑制することのできる リガンドである。最近、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）が、基礎遺伝子転写活性 の調節に関してレチノイド逆作動剤に影響されることがわかった。更に、レチノ イド逆作動剤に関する生物学的作用は、レチノイド作動剤または拮抗剤の作用と は区別される。例えば、ＲＡＲ逆作動剤は、血清によって分化した培養ヒトケラ チン細胞においてタンパク質ＭＲＰ−８を用量依存的に抑制するが、ＲＡＲ中性 拮抗剤は抑制しない。ＭＲＰ−８は、細胞分化の特異的マーカーであり、また、 乾癬表皮においてはよく発現するが、正常ヒト皮膚においては見られない。すな わち、レチノイド逆作動剤は、乾癬のような疾患のユニークな処置方法を提供し 得る。 レチノイド逆作動剤の活性は、Kleinら、J．Biol．Chem．２７１，２２６９２ −２２６９６（１９９６）の方法によって試験し得る。該文献を特に引用により 本発明の一部とする。 該アッセイにおいては、レチノイド逆作動剤は、ＲＡＲγ−ＶＰ−１６キメラ 受容体（単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ＶＰ−１６の構成的活性ドメインが、 ＲＡＲγのＮ−末端に融合されている）の基礎活性を抑制し得る。ＣＶ−１細胞 が、ＲＡＲγ−ＶＰ−１６、ＥＲ−ＲＸＲαキメラ受容体およびＥＲＥ−ｔｋ− Ｌｕｃキメラ受容体遺伝子で同時トランスフェクトされて、ルシフェラーゼ活性 の基礎レベルを生じる（Nagpalら、ＥＭＢＯ Ｊ．１２，２３４９−２３６０（ １９３３）参照；該文献を特に引用により本発明の一部とする）。レチノイド逆 作動剤は、用量相関的に上記細胞において基礎ルシフェラーゼ活性を抑制するこ とができ、ＩＣ₅₀を測定できる。 投与様式 本発明の化合物は、症状、部位特異的処置の必要性、投与量などの多くの条件 を考慮して、全身的に、または局所的に投与し得る。 皮膚疾患の処置においては、通例、薬剤を局所的に投与することが好ましいが 、重篤な嚢胞性アクネまたは乾癬の処置のような場合には、経口投与を行っても よい。局所投与用の通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのいずれ を使用してもよい。このような局所投与用製剤の調製は、薬剤の分野における文 献、例えば、Remington's Pharmaceutical Science、第１７版(Mack Publishi ng Company、イーストン、ペンシルベニア)に詳細に説明されている。本発明の 化合物を局所投与するには、粉末またはスプレー(とりわけエアロゾル形のもの) として投与することもできる。本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、経口 投与に適した、散剤、丸薬、錠剤など、またはシロップ剤もしくはエリクシル剤 の形態に調製することができる。静脈内または腹腔内投与を行うには、化合物を 、注射によって投与し得る溶液または懸濁液に調製し得る。坐剤の形、または皮 下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である場合もある 。 皮膚乾燥を処置し；遮光し；他の手段により皮膚疾患を処置し；感染を防止し 、刺激や炎症を緩和する、などの副次的な目的で、前記のような局所投与用製剤 に 他の薬物を加えることができる。 本発明の化合物１種またはそれ以上の処置有効量を投与することによって、レ チノイン酸様化合物によって処置できることがわかっている皮膚疾患または他の 症状を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減するか、または病 状の進行を遅延させる濃度であり得る。場合によっては、本発明の化合物は、特 定の症状の発現を防止するために予防的に使用し得る可能性もある。 有効な治療または予防濃度は症状によって様々であり、処置しようとする症状 の重さ、および処置に対する患者の感受性によっても異なり得る。従って、一つ の濃度が常に有効なのではなく、処置する疾病に応じて濃度を変化することが必 要であり得る。そのような濃度は、ルーチン試験によって決定し得る。例えばア クネまたは同様の皮膚疾患の処置においては、０.０１〜１.０mg／mlの濃度の製 剤が適用に有効であると考えられる。全身的に投与する場合は、０.０１〜５mg ／kg体重／日の量が、多くの場合有効であり得る。 本発明の部分もしくは汎レチノイド拮抗剤および／またはレチノイド逆作動剤 化合物は、その拮抗剤および／または逆作動剤活性を利用して使用する場合、ヒ トを含む哺乳動物にレチノイド作動剤と併せて投与することができ、薬理学的選 択的または部位特異的デリバリーによって、ある種のレチノイド作動剤の有害作 用を優先的に防止することができる。また、本発明の拮抗剤および／または逆作 動剤化合物は、急性または慢性のビタミンＡ過量（ビタミンＡ剤の過剰服用また は高レベルのビタミンＡを含有するある種の魚と動物の肝臓の摂取が原因）を処 置するのにも使用できる。さらに、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化合 物は、レチノイド薬物によって起こる急性または慢性の毒性を処置するのにも使 用できる。ビタミンＡ過剰症候群に見られる毒性（頭痛、皮膚剥離、骨毒性、異 常脂肪血症）は、他のレチノイド類にみられる毒性と類似しているかまたは同一 であり、このことは共通の生物学的原因（すなわちＲＡＲ活性化）を示唆してい ることは当分野で知られている。本発明の拮抗剤または逆作動剤化合物は、ＲＡ Ｒの活性化を遮断または抑制するので前記毒性を処置するのに適している。 哺乳動物の処置のために用いる場合、通例、本発明の拮抗剤および／または逆 作動剤化合物は、ビタミンＡに対する解毒剤として、または過量もしくは長期間 の暴露が原因のレチノイド毒性に対する解毒剤として、原因因子（ビタミンＡ、 ビタミンＡ前駆体または他のレチノイド）の摂取を停止した後、経腸でまたは局 所に投与することができる。あるいは、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤 化合物は、レチノイド薬物と併せて投与され、この場合、レチノイドが処置面で 利点を提供し、併せて投与されている拮抗剤および／または逆作動剤化合物がレ チノイドの１種またはそれ以上の望ましくない副作用を改善もしくは除く。この 種の利用の場合、拮抗剤および／または逆作動剤化合物は、レチノイドを経腸投 与しながら、例えば局所に塗布されるクリーム剤またはローション剤として、部 位特異的な方法で投与することができる。本発明の拮抗剤化合物は、医療適用す る場合、レチノイド作動剤化合物と同様に、当分野でそれ自体公知の薬学的に許 容される賦形剤と担体を用いて、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁 剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤などの医薬組成物中に 組み込まれる。局所に適用する場合、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化 合物は粉末またはスプレーとして（特にエアゾルの形態で）投与することもでき る。薬物を全身的に投与したい場合、薬物は、散剤、丸剤、錠剤など、または経 口投与用に適したシロップ剤もしくはエリクシル剤として調製し得る。静脈内ま たは腹腔内投与の場合、化合物は注射で投与できる液剤または懸濁剤として調製 され得る。ある場合には、化合物を、坐剤の形態で、または皮下徐放性製剤とし て、または筋肉内注射剤として調製することが有用であり得る。 本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化合物は、本発明のレチノイド作動剤 と同様に、処置上有効な投与量で投与し得る。処置濃度は、特定の症状を軽減す るかまたはその拡大を抑制する濃度であり得る。レチノイドが誘発する毒性また は副作用を遮断するため本発明化合物を併せて投与する場合、その本発明の拮抗 剤および／または逆作動剤化合物は、皮膚刺激のようなある種の症状の発症を防 ぐため、予防用に使用される。 有用な治療濃度または予防濃度は、症状毎に変化し、そして場合によっては、 処置症状の重症度および処置に対する患者の感受性によって異なり得る。したが って一つの濃度が常に有効なのではなく、処置する慢性もしくは急性のレチノイ ド毒性または関連症状に応じて変化する必要があり得る。このような濃度は、ル ーチン試験によって決めることができる。しかし、活性化合物０.０１〜１.０mg ／mlを含有する製剤が、局所適用用に処置上有効であると考えられる。全身的に 投与する場合、０.０１〜５mg／kg体重／日の量が処置効果をもたらすと考えら れる。 一般的な態様および合成方法 定義 アルキルとは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルおよびシクロアルキルとして知 られる全ての基を包含する。アルケニルとは、１個またはそれ以上の不飽和部分 を有する直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルおよびシクロアルケニル基を包含す る。同様に、アルキニルとは、１個またはそれ以上の三重結合を有する直鎖アル キニルおよび分枝鎖アルキニル基を包含する。 低級アルキルは、上記の広範なアルキル基のうち、直鎖低級アルキルの場合は 炭素数１〜６のものを意味し、低級の分枝鎖およびシクロアルキル基の場合は炭 素数３〜６のものを意味する。同様に、低級アルケニルは、直鎖低級アルケニル の場合は炭素数２〜６のもの、分枝鎖およびシクロ低級アルケニル基の場合は炭 素数３〜６のものと定義する。低級アルキニルも同様に、直鎖低級アルキニルの 場合は炭素数２〜６のもの、分枝鎖低級アルキニル基の場合は炭素数４〜６のも のと定義する。 本発明において「エステル」とは、有機化学における従来のエステルの定義に含 まれるすべての化合物を包含する。エステルは、有機および無機エステルを包含 する。Ｂ（式１の）が−ＣＯＯＨの場合、エステルとは、この基をアルコールま たはチオール、好ましくは炭素数１〜６の脂肪族アルコールで処理して得られる 生成物を包含する。Ｂが−ＣＨ₂ＯＨである化合物からエステルを誘導する場合 は、エステルとは、エステルを形成し得る有機酸（リン含有酸およびイオウ含有 酸を包含する）から誘導する化合物、または式:−ＣＨ₂ＯＣＯＲ₁₁[Ｒ₁₁は置換 または不置換の脂肪族、芳香族、複素環または脂肪族芳香族基(好ましくは、 脂肪族部分の炭素数１〜６)である。]で示される化合物を包含する。 本発明において特記しない限り、好ましいエステルは、炭素数１０もしくはそ れ以下の飽和脂肪族アルコールもしくは酸、または炭素数５〜１０の環式もしく は飽和脂肪族環式アルコールおよび酸から誘導したものである。特に好ましい脂 肪族エステルは、低級アルキル酸およびアルコールから誘導したものである。フ ェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。 アミドとは、有機化学における従来のアミドの意義を有する。アミドには、不 置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ−およびジ置換アミドが含まれる。本 発明において特記しない限り、好ましいアミドは、炭素数１０もしくはそれ以下 の飽和脂肪族基、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族−環式基から 誘導するモノ−およびジ置換アミドである。特に好ましいアミドは、置換および 不置換低級アルキルアミンから誘導したものである。置換および不置換フェニル または低級アルキルフェニルアミンから誘導したモノ−およびジ置換アミドも好 ましい。不置換アミドも好ましい。 アセタールおよびケタールは、式:−ＣＫ[Ｋは(−ＯＲ)₂で、Ｒは低級アルキ ルであるか、Ｋは−ＯＲ₇Ｏ−であり、Ｒ₇は炭素数２〜５の直鎖または分枝状低 級アルキルである。]で示される基を有する。 薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基(例えば酸官能基)を有する、 本発明のいずれの化合物に対しても形成し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化 合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対して有害または不都合な作 用を及ぼさない塩である。 薬学的に許容し得る塩は、有機または無機塩基から誘導し得る。このような塩 は、一価または多価イオンから生成し得る。特に好ましいものは、ナトリウム、 カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンである。有機塩は 、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミンまたはエタノールアミンのよ うなアミンから得られ、特にアンモニウム塩である。カフェイン、トロメタミン などの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩 基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸またはアルキル化剤 (例えばヨウ化メチル)と酸付加塩を形成してもよい。塩酸、硫酸またはリン酸の ような無機酸との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例えば一塩基性、二塩基 性または三塩基性酸のいずれかを使用することもできる。 本発明化合物のいくつかは、トランスおよびシス(ＥおよびＺ)異性体を有し得 る。更に、本発明化合物は１個またはそれ以上のキラル中心を有し得、それ故、 エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在し得る。本発明の範囲は、 そのようなすべての異性体、並びにシスおよびトランス異性体混合物、ジアステ レオマー混合物、およびエナンチオマー(光学異性体)のラセミ混合物のいずれを も包含することを意図する。 通例、Ｚがエチン官能基である本発明化合物の合成経路においては、まず、ハ ロゲン化（好ましくは臭素化）したフェニル誘導体であって、そのハロゲン（好 ましくはブロモ）基に対してメタ位にＹ(Ｒ₅)−ＣＯケトン官能基を有する誘導 体を合成する。これは、フリーデル−クラフツ反応または同様の反応により得ら れる。このブロモ化合物を(トリメチルシリル)アセチレンと反応させて、[１−( ２−トリメチルシリル)エチニル]フェニル誘導体を合成し、それを塩基で処理し て、トリメチルシリル基を脱離する。Ｙ(Ｒ₅)−ＣＯケトン官能基をグリニヤー ル反応に付し、生成した第三級アルコールを脱水して、ＸがＣＨ₂である本発明 化合物を得ることができる。エチン化合物を試薬Ｘ₂−Ｙ₂(Ｒ₄)−Ａ−Ｂ［Ｘ₂は ハロゲンであり、他の記号は式１に関して定義した通りである。］とカップリン グさせる。 Ｚが上記エチン官能基ではない本発明化合物を合成するにも、ブロモ基の反応 性を利用して、ブロモフェニルケトン化合物（臭素はフェニル基上に存在）を直 接に（例えばHeck反応によって）カップリングに付して、Ｙ₂(Ｒ₄)Ａ−Ｂ基がフ ェニル基に直接結合した化合物を得る。あるいは、ブロモ官能基を、別の反応性 基（例えばＮＨ₂、ＳＨまたはＣＯＯＨ）に変換し、次いでそれを、そのような ＮＨ₂、ＳＨまたはＣＯＯＨと共に式１のＺ部分を完成する試薬とカップリング させ、それにより本発明化合物のＹ₂(Ｒ₄)−Ａ−Ｂ部分をも導入する。例えばＺ がエステル、アミド、チオエステル、チオアミドまたはアゾ結 合である本発明化合物を、このような一般合成法によって合成し得る。合成過程 において、フェニル環のパラ位のＯＨまたはＳＨ官能基を、適当な酸または塩基 感受性保護基、例えばメトキシメチル（ＭＯＭ）、アセチルまたはトリアルキル シリルで保護し得る。 更に、多段階でＺ−Ｙ₂(Ｒ₄)−Ａ−Ｂ部分を形成することもできる。まず、置 換フェニル核の反応性ブロモ基の代わりに、２炭素部分（例えばＣＨ₃ＣＯ基） を導入する。この種の反応経路は、例えば、Ｚが−(ＣＲ₆＝ＣＲ₆)n−（ｎは３ 、４または５）であり、Ｙ₂が(ＣＲ₆＝ＣＲ₆)n基とＢとの間の直接結合である本 発明化合物の合成のために適当である。上述の一般合成法の詳細は、後の特定実 施態様および実施例において説明する。 本発明化合物の合成方法は、式１の基−Ａ−Ｂの変更をも包含し得る。そのよ うな変更は通例、有機合成化学者の技術範囲内の反応を伴う。これに関連して、 下記のよく知られ、文献に記載された一般原則および合成法を、簡単に説明する 。 カルボン酸は通例、適当なアルコールの溶液中で塩化水素または塩化チオニル のような酸触媒の存在下に還流させることによってエステル化することができる 。別の方法として、カルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）お よび４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に適当なアルコール と縮合することができる。エステルは常法によって回収し、精製する。アセター ルとケタールは、March、“Advanced Organic Chemistry”第２版、McGraw-Hill Book Company、第810頁に記載されている方法によって容易に製造される。アル コール、アルデヒドおよびケトンはすべて、たとえばMcOmie、Plenum Publishin g Press，1973およびProtecting Groups、Greene編、John Wiley & Sons，1981 に記載されているような公知の方法によって、それぞれエーテルおよびエステル 、アセタールまたはケタールを形成することにより保護し得る。 本発明化合物（またはその前駆体）のｑの値を、フェニル核とのカップリング または結合を行う前に大きくするには(そのような化合物を、市販品 として入手することができない場合)、芳香族カルボン酸または複素環カルボン 酸をアルント−アイシュテルト条件下に順次処理する同族体化または別の同族体 化に付す。別の方法として、カルボン酸ではない誘導体を適切な方法で同族体化 してもよい。次に、この同族体化した酸を、前節で概説した一般的な方法により エステル化することができる。 Ａが１個または複数個の二重結合を持つアルケニル基である式１の本発明化合 物（またはその前駆体）は、たとえば、有機合成化学者に公知の合成法、たとえ ば、ウィッティッヒ反応とその類似反応、またはα-ハロアリールアルキルカル ボン酸、エステルまたは同類のカルボキシアルデヒドからのハロゲンの脱離によ る二重結合の導入によって作ることができる。基Ａが三重結合(アセチレン結合) を持つ本発明化合物(またはその前駆体)は、対応する芳香族メチルケトンと、強 塩基（たとえばリチウム ジイソプロピルアミド）との反応、クロロリン酸ジエ チルとの反応、そしてそれに続くリチウム ジイソプロピルジアミドの添加によ って作ることができる。 本発明化合物から誘導される酸および塩は対応するエステルから容易に得るこ とができる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化すれば酸が得られる。たとえば、 本発明のエステルをアルカノールのような極性溶媒に、好ましくは不活性雰囲気 下、室温で約３モル過剰の塩基（たとえば水酸化リチウムまたは水酸化カリウム ）と共に溶解し得る。溶液を、１５〜２０時間攪拌し、冷却し、酸性化し、常法 によって加水分解物を回収する。 アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から当分野で既知の適当なアミ ド化法によって生成することができる。このような化合物を作る１つの方法は、 酸を酸塩化物に変換し、それからその化合物を水酸化アンモニウムまたは適当な アミンで処理することである。例えば、エステルを、塩基のアルコール溶液（例 えばＫＯＨのエタノール溶液）（約１０モル％過剰）で、室温で約３０分間処理 する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルのような有機溶媒に溶解し、ジア ルキルホルムアミドで処理し、次いで１０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。 これらは、すべて約−１０ 〜＋１０℃の低温で行う。得られた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２時間 攪拌する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性有機溶媒、例えばベンゼンに 溶解し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処理する。この混合物を低温 で１〜４時間攪拌する。生成物を従来の方法で回収する。 アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたはその他の方法で酸塩化物に変 換し(J．March、“Advanced Organic Chemistry”、第２版、McGraw-Hill Book Company)、それからその酸塩化物を水素化ホウ素ナトリウムで還元して(March、 前掲書、第1124頁)対応するアルコールとすることにより得られる。別の方法と して、エステルを低温で水素化アルミニウムリチウムで還元しても良い。これら のアルコールをウィリアムソンの反応条件下で適当なハロゲン化アルキルでアル キル化すると対応するエーテルが得られる(March、前掲書、第357頁)。これらの アルコールは、酸触媒またはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルア ミノピリジンの存在下に適当な酸と反応させることにより、エステルに変換する ことができる。 アルデヒドは、対応する第一級アルコールから、塩化メチレン中のピリジニウ ムジクロメート（Corey，E．J.，Schmidt，G.，Tet．Lett．399，1979）、また は塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル(Omura，K.，Swern ，D.，Tetrahedron，1978 34，1651)のような穏和な酸化剤を使って合成するこ とができる。 ケトンは、適当なアルデヒドをアルキルグリニャール試薬で処理するかまたは 類似の試薬で処理した後、酸化することによって調製することができる。 アセタールまたはケタールは対応するアルデヒドまたはケトンから文献(March 、前掲書、第810頁)に記載の方法によって調製することができる。 Ｂが水素である本発明化合物またはその前駆体は、対応するハロゲン化芳香族 化合物または複素環化合物（好ましくはハロゲンがヨウ素である化合物）から調 製することができる。 特定実施態様 式１中のＹ₁に関して、Ｙ₁がフェニル、ピリジル、チエニル、フリルおよびチ アゾリルである本発明化合物が好ましい。それらのうち、フェニル基、とりわけ メチル置換フェニルがより好ましい。また、Ｙ₁フェニル基のカルボニル基およ びメチル基による置換は、１,４（パラ）位および１,３（メタ）位であることが 好ましい。 Ｘ基は好ましくはＯ（カルボニル官能基）または＝ＣＨ₂である。 好ましいＺ（リンカー）基は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＨ−、 −ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−(ＣＲ₆＝ＣＲ₆)n−（ｎは３）であ るか、Ｚ基は不存在である（ｎが０で、Ｙがフェニル環に直接結合している）。 それらのうち、より好ましいのは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、および−ＣＯＮＨ −である。−Ｃ≡Ｃ−が最も好ましい。 Ｙ₂基は好ましくはフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、またはフリル である。さらに好ましいのは、Ｙ₂がフェニルである化合物である。Ｙ₂（フェニ ル）、Ｙ₂（ピリジル）、および（Ｙ）₂ナフチル基上の置換に関する限り、フェ ニル基が１,４（パラ）置換であり、ナフチル基が２,６置換であり、ピリジン環 が２,５置換である化合物が好ましい（「ピリジン」命名法における２,５位にお ける置換は、「ニコチン酸」命名法における６位における置換に対応する）。本 発明の好ましい化合物においては、Ｙ₂基上にＲ₄置換基は存在しないか、または １個だけ存在し、好ましいＲ₄置換基はフルオロ（Ｆ）である。 Ｙ₃は好ましくはフェニルである。Ｙ₃フェニル基は、Ｙ₁(Ｒ₅)ＣＸ基およびＺ 基で１,３（メタ）置換されていることが好ましい。Ｒ₁基はＺ対して４（パラ） 位、Ｙ₁(Ｒ₅)ＣＸ基に対して２（オルト）位に存在することが好ましい。 好ましい化合物のＡ−Ｂ基は、(ＣＨ₂)qＣＯＯＨまたは(ＣＨ₂)q−ＣＯＯＲ₈ ［Ｒ₈は前記と同意義］である。さらに好ましくは、ｑは０であり、Ｒ₈は低級ア ルキルである。 好ましい本発明化合物において、ｍは０、すなわちフェニル環上にＲ₄置換基 が存在しない。 好ましい本発明化合物のＲ₁基はＯＨまたはＯＲ₂であり、Ｒ₂は好ましくはＨ 、 炭素数１〜１０の低級アルキル、メトキシメチル、またはジメチル−ｔ−ブチル シリルである。Ｒ₂アルキル基のうち、メチルおよびイソプロピルが特に好まし い。 式１の最も好ましい化合物を、下記の式２に関して表３に挙げる。 表３ 本発明の化合物は、「一般的な態様および合成方法」と題して前記に概説した 一般手順によって製造することができる。下記化学合成経路は、ある種の本発明 化合物およびある種の特定の例示化合物を得るのに、好ましい経路である。しか し、合成化学者は、これらの特定実施態様に関して本明細書に記載されている条 件は、式１の化合物のいずれかまたは全てに一般化しうることを容易に理解する であろう。 反応式１ 反応式１を参照すると、式１において基Ｚがエチニル（−Ｃ≡Ｃ−）であり、 基ＸがＣＨ₂である本発明の例示化合物を得る合成法が示される。この反応式お よび本明細書の他の反応式に示される化合物は、基Ｒ₂ ^*が式１に関してＲ₂とし て規定される部分を表す置換基ＯＲ₂ ^*を有する。しかし、本発明化合物の合成に かかわる合成段階は、Ｒ₂ ^*が保護基として作用することを必要とし得、基Ｒ₂の 全てが必ずしもこの目的に適しているわけではない故に、それらの反応式の目的 のためには、部分Ｒ₂ ^*は本発明の「最終」生物学的活性化合物の基Ｒ₂と区別さ れる。従って、反応式に関して一般的に記載されているに過ぎない合成段階の間 に、種々の基Ｒ₂の除去および結合が、基ＯＨまたは基ＳＨの保護および脱保護 として必要とされ得る。しかし、これらの保護および脱保護段階ならびにそれら を行う方法は、本発明の開示に照らして当業者に明らかである。本明細書の反応 式に示されている合成法は、式１において基Ｒ₁がＯＲ₂またはＳＲ₂でない化合 物の製造にも適用することができる。 反応式１における式３の化合物は、商業的に入手可能であり、またはベンゼン 誘導体化学において既知の合成法によって得ることができる。式３の化合物の例 は、５−ブロモ−２−メトキシアセトフェノンであり、これは実施例に詳細に記 載されるように、４−ブロモアニソールからフリーデル・クラフツ反応によって 得ることができる。他の例は５−ブロモ−２−メトキシメトキシアセトフェノン であり、これは、塩基の存在下のクロロメチルメチルエーテルでの処理によって ５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノンから得ることができる。反応式１に 示されるように、ヨウ化銅（Ｉ）、ジメチルアミン、およびビス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（II）クロリドの存在下に、式３の化合物を（トリメチ ルシリル）アセチレンと反応させて、メタ位において（トリメチルシリル）エチ ニル基によって置換されたアセトフェノン誘導体（式４）を生成する。アルコー ル溶媒（例えば、メタノール）中で炭酸カリウムのような塩基で処理して、トリ メチルシリル基を式４の化合物から除去して、式５のエチニル置換アセトフェノ ン誘導体を生成する。次に、式５のエチニル置換アセトフェノン誘導体を、式Ｘ₂ −Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂ（式６［Ｘ₂はハロゲンであり、他の記号は式１に関 して定義した通り］の試薬とカップリングさせる。このカップリング反応を、ヨ ウ化銅（Ｉ）、ジエチルアミン、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（II）クロリドの存在下に行って、式７のジ置換アセチレン化合物を生成す る。試薬Ｘ₂−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂ（式６）の例は、エチル４−ヨードベンゾエ ート、エチル６−ブロモ−２−ナフトエート、エチル６−ヨードニコチネート、 エチル２−ヨードフラン−５−カルボキシレート、およびエチル２−ヨードチオ フェン−５−カルボキシレートである。式３の化合物から式７の化合物に導く反 応の正確な条件は実施例に関して記載される。これらの反応は、本出願の譲受人 に譲渡された米国特許第５３４８９７２号および第５３４６９１５号のようない くつかの米国特許に開示されている反応と類似しており、それらの特許において 、エチニル基のヘテロアリール核への導入、およびその後のハロゲン化アリール またはヘテロアリール官能基とのカップリングが記載されている。米国特許第５ ３４８９７２号および第５３４６９１５号の明細書を特に引用により本発明の一 部とする。 次に、式７のジ置換アセチレン化合物を、式Ｙ₁−ＭｇＢｒ［Ｙ₁は、式１に関 して定義した通り］で示されるグリニャール（または同様の有機金属）試薬と反 応させる。試薬Ｙ₁−ＭｇＢｒの例は、パラ−トリルブロミドから得られるグリ ニャール試薬であり、他の例は、ハロゲン化ヘテロアリール化合物から得られる グリニャール試薬または有機金属試薬である。グリニャール（または同様の）反 応の生成物は、式８の第三級アルコールであり、これを酸での処理によって脱水 して式９の化合物を生成する。式９の化合物は本発明に包含され（Ｘ＝ＣＨ₂） 、前記に一般的に記載されたタイプの反応においてさらに同族体および誘導体に 変換することができる。これに関してよく使用される反応はケン化であり、これ によって、エステル官能基（式９においてＢで示される）がカルボン酸官能基に 変換される。同様に、基Ｒ₂ ^*は、ケン化によって除去し得るアシル官能基を表す か、または除去されてＲ₂がＨである本発明の化合物を生成し得る酸不安定基（ 例えば、メトキシメチル）を表してよい。 反応式２ 反応式２は、式１においてＸがＣＨ₂である本発明の例示化合物の別の合成法 を示す。この反応式における反応は、主に反応が行われる順序において、反応式 １に例示される反応と異なる。反応式２に示されるように、式３の臭素化アセト フェノン誘導体を、式Ｙ₁−ＭｇＢｒで示されるグリニャール（または、同様の 有機金属）試薬と反応させて、第三級アルコールを生成し、これを酸での処理に よって脱水して、式１０の臭素化ビニルフェニル化合物を生成する。次に、反応 式１に関して前記に記載したタイプの一連の反応において、式１０の臭素化ビニ ルフェニル化合物を（トリメチルシリル）アセチレンとカップリングさせ、得ら れる（トリメチルシリル）エチニルフェニル化合物（式１１）を塩基と反応させ て、エチニルフェニル化合物（式１２）を生成し、次いで、これを試薬Ｘ₂−Ｙ₂ （Ｒ₄）−Ａ−Ｂ（式６）とカップリングさせる。試薬Ｘ₂−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂ （式６）とのカップリング反応の生成物は、式１（Ｘ＝ＣＨ₂）に包含される式 ９のジ置換エチニル誘導体である。式９の化合物を、前記に記載されおよび反応 式に示されるように、同族体および誘導体に変換することができる。 反応式３ 反応式３は、式１においてＸがＯである本発明の例示化合物の合成法を示す。 この合成の出発物質は、フェノール性ヒドロキシル基において保護されている式 １４のハロゲン（好ましくはブロモ）置換フェノール誘導体である。それの例は ４−ブロモアニソールである。式１４の化合物を、式Ｙ₁−ＣＯＣｌの試薬を用 いてフリーデル・クラフツ（または同様の）反応にかける。本発明のいくつかの 好ましい化合物の製造に使用されるこの試薬の１つの例は、パラ−トルオイルク ロリドである。他の例は、安息香酸、ニコチン酸、チオフェン−２−カルボン酸 、およびフラン−２−カルボン酸のような酸から形成される酸塩化物である。フ リーデル・クラフツ反応によって、式１５のケトン化合物が生成される；試薬が パラ−トルオイルクロリドである好ましい例においては、式１５の化合物はベン ゾフェノン誘導体である。次に、式１５のケトン化合物を、前記の一連の反応、 即ち、（トリメチルシリル）アセチレンとのカップリング、次いで塩基での処理 、次いで試薬Ｘ₂−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂ（式６）とのカップリングにかけて、式 １６および１７の中間体を経て、本発明に包含されるケトン化合物（式１８）を 生成する。式１８の化合物を、前記のように、同族体および誘導体にさらに変換 することができる。 式１５の中間体臭素化ベンゾフェノン（または同様の）誘導体を、臭化メチル マグネシウムを用いてグリニャール反応にかけて、中間体の第三級アルコールの 脱水後に、式１０の臭素化ビニルフェニル化合物を生成することもできる。前記 のように、式１０の化合物は、式１においてＸがＣＨ₂である本発明の例示化合 物の合成において、反応式２に従って中間体として使用できる。 反応式４ 反応式４は、式１に関して基Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−である本発明の例示化合物の 合成法を示す。この合成法によれば、式３の臭素化アセトフェノン誘導体を、He ck反応において式ＣＨ₂＝ＣＨ−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂのビニルアリール化合物と 反応させる。好適なビニルアリール化合物の例は、エチル４−ビニルベンゾエー ト、エチル６−ビニルニコチネート、エチル５−ビニルフラン−２−カルボキシ レート、およびエチル５−ビニルチオフェン−２−カルボキシレートである。He ck反応は一般に、トリエチルアミン、ヨウ化銅（Ｉ）、パラジウム（II）アセテ ート、およびトリ−（ｏ−トリル）ホスフィンの存在下に行われる。Heck反応は 、本発明に包含される式１９の化合物を生成する。式３の出発化合物の種類によ っては、Heckカップリング反応を行う前にそれのケトン官能基を保護する必要が あり、次いで保護基をHeck反応後に除去する。この目的のために好適な保護基は 、酸性条件下にエチレングリコールを用いて形成されるケタールのようなケター ル基である。式３のケトン基の保護および脱保護は反応式に示されていないが、 式３の化合物の種類および本発明の開示に照らして当業者に明らかである。ケタ ールの形態のケトン基の保護および脱保護の必要性は、本明細書に記載の他の反 応に関しても生じる場合がある。Heck反応（および、必要であればケトン官能基 の脱保護）後に、式１９の化合物をグリニャール（または同様の有機金属）反応 において、試薬Ｙ₁−ＭｇＢｒ（または他の好適な有機金属試薬、Ｙ₁−Ｍｅ［Ｍ ｅはリチウムのような金属である］）と反応させて、中間体の第三級アルコール の脱水後に、本発明に包含される式２０のアリールビニルフェニル化合物を生成 する。式２０の化合物を、前記のように、本発明に包含される同族体および誘導 体にさらに変換することができる。 反応式４にさらに示されるように、反応式２および３によってそれぞれ得られ る式１０の中間体臭素化アリールビニルフェニル化合物および式１５の臭素化ジ アリールケトン化合物においても、Heck反応を行うことができる。式１０の化合 物と式ＣＨ₂＝ＣＨ−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂの試薬とのHeck反応の生成物は、本発 明の式２０のアリールビニルフェニル化合物である。式１５の化合物と式ＣＨ₂ ＝ＣＨ−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂの試薬とのHeck反応の生成物は、本発明の式２１ のジアリールケトン化合物であり、後者の化合物はグリニャール試薬ＣＨ₃Ｍｇ Ｂｒとの反応、次いで第三級アルコールの脱水によって式２０の化合物に変換す ることができる。 下記反応式５、６、７および８は、式１０の臭素化アリールビニルフェニル化 合物で開始される本発明の例示化合物の合成法を示す。しかし、ここに記載の合 成段階および工程を、有機化学の技術の範囲において変更を加えて、式３の臭素 化アセトフェノン誘導体、および式１５の臭素化ジアリールケトン化合物に適用 することができ、および、本明細書に記載の一般原理を拡大することによってさ らに他の本発明化合物に適用し得ることを当業者は容易に理解するであろう。 反応式５ 反応式５を特に参照すると、式１においてＺが−ＣＯＮＨ−（アミド）、−Ｃ ＯＯ−（エステル）、−ＣＯＳ−（チオエステル）、および−ＣＳＮＨ−（チオ アミド）である本発明の化合物を生成する合成経路が示されている。この反応式 によると、式１０の臭素化アリールビニルフェニル化合物を、ｎ−ブチルリチウ ムおよび二酸化炭素と反応させて、二酸化炭素を「捕捉」（capture）させて、 式２２のアリールビニル安息香酸誘導体を生成する。式２２のアリールビニル安 息香酸誘導体を、式Ｈ₂Ｎ−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂの試薬との反応によって式２３ のアミドに変換することができ、式ＨＯ−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂの試薬との反応に よって式２５のエステルに変換することができ、式ＨＳ−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂの 試薬との反応によって式２６のチオエステルに変換することができる［式中の記 号は、式１に関して定義した通り］。式Ｈ₂Ｎ−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂの試薬の例 は、エチル４−アミノベンゾエートおよびエチル６−アミノニコチネートであり 、式ＨＯ−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂの試薬の例は、エチル４−ヒドロキシベンゾエー トおよびエチル６−ヒドロキシニコチネートであり、および式ＨＳ−Ｙ₂（Ｒ₄） −Ａ−Ｂの試薬の例は、エチル４−メルカプトベンゾエートおよびエチル６−メ ルカプトニコチネートである。式２２のカルボン酸と、式Ｈ₂Ｎ−Ｙ₂（Ｒ₄）− Ａ−Ｂ、ＨＯ−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂ、およびＨＳ−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂの試薬と の反応は、アミド、エステル、およびチオエステルを製造するいくつかの一般的 な方法によって行うことができる。例えば、式２２のカルボン酸を活性化して、 酸塩化物または活性エステルを形成し、次いでこれを前記式のアミン、アルコー ル、またはチオアルコールと反応させることができる。しかし、アミド、エステ ル、またはチオエステルの生成は、ピリジンのような好適な非プロトン溶媒中に おいてジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、より好ましくは１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ ｌ）のような縮合剤の存在下に式２２のカルボン酸とアミン、アルコール、また はチオールとを縮合させることによって行うのがより好都合である。式２３のア ミド誘導体は、［２,４−ビス（４−メトキシフェニル）−１,３−ジチア−２, ４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド］（Lawesson試薬）との反応 によって、式２４のチオアミドに容易に変換することができる。Ｂがエステル官 能基（例えば、ＣＯＯＥｔ）である式２３のアミド誘導体は、水性塩基、例えば ＬｉＯＨでの処理によって容易にケン化して、Ｂが遊離カルボン酸またはそれの 塩である対応するアミド誘導体を生成することができる。しかし、式２５のエス テルまたは式２６のチオエステルの同様のケン化は、分子内エステルおよびチオ エステル官能基の不安定性の故に、問題を有する。これらの誘導体の遊離酸（Ｂ が、ＣＯＯＨまたはそれの塩である）は、ＢがＣＯＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅である対応す るベンジルエステルの水素添加によって得られる。 反応式６ 反応式６は、式１において基Ｚが−（ＣＲ₆＝ＣＲ₆）_n−であり、ｎが０であ る本発明の化合物の合成法を示す。言い換えるならば、これは、−Ｙ₂（Ｒ₄）− Ａ−Ｂ部分が、Ｙ₁−Ｃ（ＣＨ₂）一部分に対しメタ位においてフェニル環に直接 結合している本発明の化合物を得る反応式である。この反応式に従って、式１０ の臭素化アリールビニルフェニル化合物を、ｔ−ブチルリチウム、次いでトリイ ソプロピルボレートと反応させて、式２７の硼素酸誘導体中間体を生成する。テ トラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄］および炭 酸ナトリウムのような塩基の存在下に、式２７の硼素酸誘導体を、式Ｘ₂−Ｙ₂（ Ｒ₄）−Ａ−Ｂ［記号は前記に定義した通りであり、Ｘ₂は好ましくは臭素である ］の化合物と反応させて、式２８の化合物を生成する。式Ｘ₂−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ −Ｂの好ましい試薬の例は、エチル６−ブロモ−２−ナフトエート、エチル４− ヨードベンゾエート、エチル６−ヨードニコチネート、エチル２−ヨードフラン −５−カルボキシレート、およびエチル２−ヨードチオフェン−５−カルボキシ レートである。式２８の化合物は、ケン化、アミド形成、同族体化などのような 前記の反応によって、他の本発明化合物に変換することができる。 反応式７ 反応式７は、式１においてＺが−（ＣＲ₆＝ＣＲ₆）_n−であり、ｎが３であり 、基Ｂが基Ｚに直接結合している化合物の合成経路を示す。この反応式に従って 、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドの存在下に、式１ ０の臭素化アリールビニルフェニル化合物を、（１−エトキシビニル）トリブチ ル錫と反応させて、Ｙ₁−Ｃ（ＣＨ₂）一部分に対しメタ位であるフェニル環の位 置にアセチル基を導入して、式２９のアセトフェノン誘導体を生成する。この反 応は、当分野においてStilleカップリングとして既知である。次に、リチウムジ イソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような強酸の存在下に、式２９のアセトフェノ ン誘導体を、Horner Emmons反応において、ジエチルシアノメチルホスホネート と反応させる。後者の試薬は商業的に入手し得る。Horner Emmons反応の生成物 は、メタ位において１−メチル−２−シアノエテニル基で置換されている式３０ のアリールビニルフェニル化合物である。Horner Emmons反応の代わりに、類似 のWittig反応の結果として、式３０の化合物を得ることもできることを当業者は 容易に理解するであろう。 さらに反応式７を参照すると、式３０の化合物のシアノ官能基を、水素化ジイ ソブチルアルミニウム（Dibal-H）のような緩慢な還元剤で還元して、式３１の アルデヒド化合物を生成する。試薬ジエチル（Ｅ）−３−エトキシカルボニル− ２−メチルアリルホスホネート（化合物Ｏ１）を使用して、式３１のアルデヒド に関して行われるHorner Emmons反応は、本発明に包含される式３２の化合物を 生成する。化合物Ｏ１は、Coreyら、J．Org．Chem．1974，39，921に従って、商 業的に入手し得るエチル（２）−３−ホルミル−２−ブテノエートから製造する ことができる。Horner Emmons反応またはWittig反応においてそれぞれ、類似し たホスホネートまたはホスホニウム塩試薬を使用して、ここに記載される例示合 成法を容易に適合させるかまたは変更して、式１においてＺが−（ＣＲ₆＝ＣＲ₆ ）_n−であり、ｎが３〜５である他の化合物が得られることが、当業者に明らか である。ケン化、アミド形成、アルデヒドまたはアルコール段階への還元などの 反応によって、式３２の化合物を他の本発明化合物に変換することができる。こ れは、反応式において、「同族体および誘導体」への変換によって示される。 反応式８ 反応式９ Ｚが反応式５に関して記載したのと「逆」の順序の−ＳＣＯ−（チオエステル ）、−ＮＨＣＯ−（アミド）、−ＮＨＣＳ−（チオアミド）、−ＯＣＯ−（エス テル）であり、ならびにＺが−Ｎ＝Ｎ−（アゾ）および−Ｎ＝Ｎ（＝Ｏ）−（ア ゾキシド）である式１の化合物の合成経路が、反応式８および９に示されている 。初めに、反応式８に示されるように、式１０の臭素化アリールビニルフェニル 化合物を、ｔ−ブチルリチウム、次いで硫黄と反応させて、式３３の（アリール ビニル）チオフェノール化合物を生成する。式３３のチオフェノール化合物を、 カルボン酸、またはカルボン酸の活性形態と反応させて、チオエステルを形成し 、その分子内に−ＣＯ−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂ部分を導入する。反応式５において アミド、エステル、およびチオエステル形成に関して記載したように、カルボン 酸の種々の活性形態がこの目的に適していることを、当業者は理解するであろう 。この反応式は、これらの反応において式ＣｌＣＯ−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂの酸塩 化物を使用する方法を例示している。式ＣｌＣＯ−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂの酸塩化 物の例は、ＣｌＣＯＣ₆Ｈ₄ＣＯＯＥｔ、ＣｌＣＯＣ₆Ｈ₄ＣＯＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅（テ レフタル酸エチルおよびベンジルエステルのモノクロリド）、ならびにＣｌＣＯ Ｃ₅ＮＨ₃ＣＯＯＥｔおよびＣｌＣＯＣ₅ＮＨ₃ＣＯＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅（ピリジン３,６ −ジカルボン酸エチルおよびベンジルエステルのモノクロリド）である。式３４ のチオエステルは本発明に包含される。基Ｂが遊離カルボン酸（またはそれの塩 ）である式３４の化合物を得るために、基Ｂが−ＣＯＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅であるチオ エステルが先ず生成される。次に、水素添加によってベンジル基を除去して、遊 離酸を得る。 反応式８にさらに示されるように、式１０の臭素化アリールビニルフェニル化 合物を、フタルイミドの銅（Ｉ）塩、次にヒドラジンと反応させて、式３５の（ アリールビニル）アニリン誘導体を生成する。これを式ＣｌＣＯ−Ｙ₂（Ｒ₄）− Ａ−Ｂの酸塩化物と反応させて、本発明の式３６のアミドを生成する。式３６の アミドを、［２,４−ビス（４−メトキシフェニル）−１,３−ジチア−２,４− ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド］（Lawesson試薬）で処理することによ って、式３７のチオアミドに変換する。式３６および３７のアミドおよびチ オアミドを、変換（ＢがＣＯＯＲ₈である場合の、エステル基のケン化を包含す る）にかけて、他の本発明化合物を生成することができる。 反応式９を参照すると、式３５の（アリールビニル）アニリン誘導体を、ジア ゾニウム塩に変換し、次いで、式３８の（アリールビニル）フェノール誘導体に 変換する。次いで、式３８の（アリールビニル）フェノール誘導体を、式ＣｌＣ Ｏ−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂの酸塩化物、または一般式ＨＯＣＯ−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ− Ｂのカルボン酸の他の活性形態との反応によって、式３９のエステルに変換する 。反応式５に関して記載されるように、ピリジンのような非プロトン溶媒中で、 ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、より好ましくは１−（３−ジメチ ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣｌ）の 存在下に、遊離カルボン酸を使用して、エステル形成を行うことができる。式３ ９の遊離カルボン酸（Ｂが、ＣＯＯＨまたはそれの塩である化合物）を得るため に、ベンジルエステル（Ｂ＝ＣＯＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）を先ず生成し、次いで、水素 添加によってベンジル保護基を除去する。 基Ｚが−Ｎ＝Ｎ−（アゾ）または−Ｎ（Ｏ）＝Ｎ−（アゾキシ）である式１の 化合物を得るために、式３５の（アリールビニル）アニリン誘導体を、式ＯＮ− Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ−Ｂのニトロソ化合物と反応させる。式ＯＮ−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ− Ｂの試薬の例は、エチル４−ニトロソベンゾエート、エチル６−ニトロソ−２− ナフトエート、エチル４−ニトロソベンゾエート、エチル６−ニトロソ−ニコチ ネート、エチル２−ニトロソ−フラン−５−カルボキシレート、およびエチル２ −ニトロソ−チオフェン−５−カルボキシレートである。式４０のアゾ化合物を 、当分野で既知の酸化剤、例えばメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ ）で酸化することによって、式４１のアゾキシ化合物に変換することができる。 反応式１０ 反応式１０は、式１においてＺが−ＣＯ−ＣＲ₆＝ＣＲ₆−である例示化合物、 即ちα−不飽和ケトン誘導体（カルコン）である化合物の合成経路を示す。この 反応式に従って、式２９のアセトフェノン誘導体（反応式７に示されるStilleカ ップリングによって得られる）を、縮合反応において、式ＯＨＣ−Ｙ₂（Ｒ₄）− Ａ−Ｂの試薬と反応させて、式４２の本発明化合物を生成する。試薬ＯＨＣ−Ｙ₂ （Ｒ₄）−Ａ−Ｂの例は、商業的に入手し得る４−カルボキシベンズアルデヒド である。上記縮合反応および式４２の化合物の合成に好適な他の試薬例は、５− カルボキシ−ピリジン−２−アルデヒド、４−カルボキシ−ピリジン−２−アル デヒド、４−カルボキシ−チオフェン−２−アルデヒド、５−カルボキシ−チオ フェン−２−アルデヒド、４−カルボキシ−フラン−２−アルデヒド、５−カル ボキシ−フラン−２−アルデヒド、４−カルボキシアセトフェノン、２−アセチ ル−ピリジン−５−カルボン酸、２−アセチル−ピリジン−４−カルボン酸、２ −アセチル−チオフェン−４−カルボン酸、２−アセチル−チオフェン−５−カ ルボン酸、２−アセチル−フラン−４−カルボン酸、および２−アセチル−フ ラン−５−カルボン酸である。後者の化合物は、化学文献に従って得られる：例 えば、Decroixら、J．Chem．Res．(S)，1978，4，134；Dawsonら、J．Med．Chem .，1983，29，1282；および、Queguinerら、Bull．Spc．Chimique de France，1 969，No.10，pp3678-3683参照。式２９の化合物と、式ＯＨＣ−Ｙ₂（Ｒ₄）−Ａ −Ｂのアルデヒド（または類似のケトン化合物）との縮合反応を、塩基の存在下 に、アルコール溶媒中で行う。反応を、エタノール中で、水酸化ナトリウムの存 在下に行うのが好ましい。当業者はこの縮合反応を、アルドール縮合として、お よび、ここに記載される好ましい例においては（式２９のケトンとアルデヒドの 縮合）Claisen−Schmidt反応として、理解するであろう（March：Advanced Orga nic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure，pp694-695 McGraw Hill (1968)参照）。式４２の化合物は本発明に包含され、さらに変換にかけて「同族 体および誘導体」として反応式に示される他の本発明化合物を生成することがで きる。 反応式１１ 反応式１１は、基Ｙ₃が１位および７位において基Ｙ₁（Ｒ₅）ＣＸおよび基Ｚ によって置換されているナフチルであり、Ｚが−（ＣＲ₆＝ＣＲ₆）_n−であり、 ｎが０である本発明化合物の合成例を示す。特に、反応式１１は、Ｙ₃ナフチル 基が基Ｙ₂−Ａ−Ｂに直接結合している本発明化合物の合成の例を示す。この反 応式に従って、式１０のブロモ化合物を、ｔ−ブチルリチウムの存在下に、ジメ チルホルムアミドと反応させて、式４３のベンズアルデヒド誘導体を生成する。 式４３のベンズアルデヒド誘導体を、ヘキサン中で、ｎ−ブチルリチウムのよう な強塩基の存在下に、１−アリールまたは１−ヘテロアリール１−ジエトキシホ スホリル−３,３−ジメトキシプロパン誘導体、例えばエチル４−（ジエトキシ ホスホリル−３,３−ジメトキシプロピル）ベンゾエート（化合物Ｐ１）とのHor ner Emmons型反応にかける。エチル４−（ジエトキシホスホリル−３,３−ジメ トキシプロピル）ベンゾエート（化合物Ｐ１）は、引用により本発明の一部とす るＥＰＯ出願第０２１０９２９号（１９８７年２月４日公開、Shrootら）の手順 に従って入手し得る。Shrootらの特許出願に従って、エチル４−ブロモベンゾエ ートで開始し、アクリルアルデヒドのジメチルアセタールと反応させ、生成物を 水素添加し、次いで臭素化し（Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用）、次いでトリ エチルホスファイトと反応させて、試薬エチル４−（ジエトキシホスホリル−３ ,３−ジメトキシプロピル）ベンゾエートを製造する。式４３のベンズアルデヒ ド誘導体とのHorner Emmons反応に適していることにおいて化合物Ｐ１に類似し ているホスホネートの例は、エチル２−（ジエトキシホスホリル−３,３−ジメ トキシプロピル）ピリジン−５−カルボキシレート、エチル２−（ジエトキシホ スホリル−３,３−ジメトキシプロピル）ピリジン−６−カルボキシレート、エ チル２−（ジエトキシホスホリル−３,３−ジメトキシプロピル）チオフェン− ４−カルボキシレート、エチル２−（ジエトキシホスホリル−３,３−ジメトキ シプロピル）チオフェン−５−カルボキシレート、エチル２−（ジエトキシホス ホリル−３,３−ジメトキシプロピル）フラン−４−カルボキシレート、エチル ２−（ジエトキシホスホリル−３,３−ジメトキシプロピル）フラン−５−カル ボキシレートである。これらおよび類似のホスホネート試薬は、Shrootらの特許 出 願に記載の手順を適切に変更することによって得られる。 式４３のベンズアルデヒド誘導体と、エチル４−（ジエトキシホスホリル−３ ,３−ジメトキシプロピル）ベンゾエート（化合物Ｐ１）とのHorner Emmons反応 の生成物は、式４４のジ置換エテン化合物である。Horner Emmons反応の代わり に、Wittig反応を使用して、適切なホスホニウム誘導体を用いて、式４４の化合 物を生成し得ることを当業者は理解するであろう。例えば、中性溶媒（例えば、 ジクロロメタン）中でＳｎＣｌ₄または他の好適なフリーデル・クラフツ型触媒 の存在下に加熱することによって、式４４のジ置換エテン化合物を環化して、式 ４５に示されるような本発明のナフタレン誘導体の「Ｂ環」を形成する。式４５ の化合物を、ケン化、エステル化、アミド形成、および同族体化のような合成有 機化学者に既知の反応によって、他の本発明化合物に変換することができる。こ れは、反応式１１において、「同族体および誘導体」への変換として示されてい る。 実施例 エチル４−ヨードベンゾエート （化合物Ａ） ４６.２５ｇ（５８.９ｍＬ、１.０モル）のエタノール中の２４.９ｇ（１００ .４ミリモル）の４−ヨード安息香酸の懸濁液に、３ｍＬの濃硫酸を加えた。得 られる混合物を６０分間還流し、清澄な均質溶液を得るまで蒸留し、次いで、室 温に冷却した。反応混合物を抽出し、ペンタン（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ ）の間で分配し、層を分離した。水層をペンタン３×１００ｍＬで洗った。全て の有機層を合わして、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮 して、暗黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン 中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を清澄な薄黄色油状物として 得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３７（ ２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７３−７．８２（４Ｈ，ｍ）．２−フルオロ−４−ヨード安息香酸 （化合物Ｂ） ４４ｍＬの氷酢酸中の８.０ｇ（２７.０ミリモル）の重クロム酸ナトリウムの 溶液を含有する丸底（ＲＢ）フラスコを、外部水浴（２１℃）に入れ、空気に暴 露した。得られる橙色スラリーに、３.２ｇ（１３.６ミリモル）の２−フルオロ −４−ヨードトルエンを加え、次いで、２２ｍＬの濃硫酸を注入器で滴下した（ 注意：滴下が速すぎると、混合物が噴出する傾向がある）。約８ｍＬの硫酸を加 えた後に、緑色固形物が沈殿し、水浴温度が上昇した（２５℃）。緑色反応混合 物を油浴（９０℃）で１時間加熱し、周囲温度に冷まし、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液 および酢酸エチル（５００ｍＬ）で稀釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で 反応を停止した。有機相を分離し、水およびブラインで洗い，ＭｇＳＯ₄で乾燥 し、濾過し、真空濃縮して、橙色油状物を得た。残留酢酸を、酢酸エチルと飽和 ＮａＨＣＯ₃水溶液の間でのさらなる抽出、および有機相の水およびブラインで の洗浄によって除去した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮して 、標記化合物を橙色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ（Ｃ− Ｆ）＝８．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ），７． ７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝８．９Ｈｚ）．エチル２−フルオロ−４−ヨードベンゾエート （化合物Ｃ） １１ｍＬ（８.６ｇ）１８７.５ミリモル）のエタノール中の２.５ｇ（２７.０ ミリモル）の２−フルオロ−４−ヨード安息香酸（化合物Ｂ）の溶液に、０.３ ｍＬの濃硫酸を加えた。その反応混合物を、油浴（９０℃）で１.７５時間加熱 して還流し、ショートパス蒸留装置（a short pass distillation apparatus） を取付け、蒸留し、次いで、室温に冷ました。その反応混合物を、ペンタンと水 の間で抽出し分配し、層を分離した。水相をペンタンで洗い、有機相を合わした 。合わした有機相を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水、およびブラインで連続して 洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、紫色油状物を得た。フラッ シュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製し て、標記化合物を橙色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（ ２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５２−７．６７（３Ｈ，ｍ）．４−ブロモフェニルアセテート （化合物Ｄ） １００ｍＬのアセトニトリル中の１０.０ｇ（５７.８ミリモル）の４−ブロモ フェノールの溶液に、９.６ｇ（６９.５ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。白 色スラリーを得、これに８.６ｍＬ（１２１.０ミリモル）の塩化アセチルを加え 、得られる反応混合物を周囲温度で１７.５時間攪拌した。その反応混合物を濾 過し、酢酸エチルで洗い、濾液を真空濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュ クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、 標記化合物を清澄なほぼ無色の油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．３０（３Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．９Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．４−ブロモ−１−メトキシ−３−メチルベンゼン （化合物Ｅ） ２０ｍＬのアセトン中の０.８ｇ（４.４ミリモル）の４−ブロモ−３−メチル フェノールの溶液に、１.５ｇ（１０.９ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。黄 色スラリーを得、これに０.５５ｍＬ（１.２５ｇ、８.８ミリモル）のヨウ化メ チルを加えた。得られる反応混合物を周囲温度で１２.２５時間攪拌し、濾過し 、酢酸エチルと水との間で抽出した。層を分離し、有機相を飽和Ｎａ₂ＳＯ₃水溶 液で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、次いで、真空濃縮して黄色油状物を得 た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）に より精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．３６（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ３，８．８Ｈｚ），６．７９（Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝８．８Ｈｚ）．５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン （化合物Ｆ） アルゴンのガスシール下に、１０.０ｇ（４６.４ミリモル）の４−ブロモフェ ニルアセテート（化合物Ｄ）および６.９ｇ（５１.８ミリモル）の塩化アルミニ ウムの混合物を、油浴（１３０℃）で３０分間加熱して、黄色スラリーを得た。 そのスラリーを氷浴で０℃に冷却し、２００ｍＬの粉砕氷で稀釈し、ジクロロメ タン（２回）で抽出した。有機相を合わし、次いで、水およびブラインで洗い、 ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄緑色固形物を得た。フラッシュ クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標 記化合物を白色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．６３（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），７．８４（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１２．１７（１Ｈ，ｓ）．５−ブロモ−２−メトキシアセトフェノン （化合物Ｇ） ０℃に冷却した７５ｍＬのジクロロメタン中の８.５５ｇ（６４.２ミリモル） の塩化アルミニウムのスラリーに（アルゴンのガスシール下）、２５ｍＬのジク ロロメタン中の１０.０ｇ（５３.５ミリモル）の４−ブロモアニソールおよび４ .６ｍＬ（６４.２ミリモル）の塩化アセチルの溶液を滴下した。滴下後、清澄な 黄色溶液を０℃で１５分間攪拌し、２００ｍＬの１０％ＨＣｌ水溶液に入れ、氷 浴で０℃に冷却し、次いで、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有 機相を合わし、次いで、水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し 、真空濃縮して、黄色半固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ 、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物とし て得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．６０（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６． ８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８． ９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．５−ブロモ−２−メトキシ−４'−メチルベンゾフェノン （化合物Ｈ） ５−ブロモ−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｇ）の製造と同様の一般手 順によって、１.５ｇ（１１.３ミリモル）の塩化アルミニウム、１.３ｍＬ（１. ６ｇ、１０.１ミリモル）のｐ−トルオイルクロリド、および２０ｍＬのジクロ ロメタンを用いて、１.３ｍＬ（１.７ｇ、９.２ミリモル）の４−ブロモアニソ ールを標記化合物に変換した。一般手順からの変更は、一晩連続攪拌（周囲温度 、１６.７５時間）、次いで０℃における３５分間の攪拌、およびその後のワー クアップ手順（workup procedure）の際の１０％ＨＣｌ冷却水溶液に代わる粉砕 氷 中の濃Ｈ₂ＳＯ₄の１０％溶液（ｖ/ｖ）の使用、を包含する。フラッシュクロマ トグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化 合物を白色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．４２（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６． ８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７． ４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８． ９Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−４'−メチルベンゾフェノン （化合物 Ｉ） ５−ブロモ−２−メトキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｈ）の製造 と同様の一般手順によって、２６０ｍｇ（１.９ミリモル）の塩化アルミニウム 、０.６ｍＬ（０.７ｇ、４.７ミリモル）のｐ−トルオイルクロリド、および１ ７ｍＬのジクロロメタンを使用して、７８０ｍｇ（３.９ミリモル）の４−ブロ モ−１−メトキシ−３−メチルベンゼン（化合物Ｅ）を標記化合物に変換した。 フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精 製して、標記化合物を白色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３． ６９（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ ｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．５−ブロモ−２−メトキシ−３'−メチルベンゾフェノン （化合物Ｊ） ５−ブロモ−２−メトキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｈ）の製造 と同様の一般手順によって、０.５ｇ（４.０ミリモル）の塩化アルミニウム、１ .３ｍＬ（１.５ｇ、９.６ミリモル）のｍ−トルオイルクロリド、および２０ｍ Ｌのジクロロメタンを使用して、１.０ｍＬ（１.５ｇ、８.０ミリモル）の４− ブロモアニソールを標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シ リカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物 として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．４０（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６． ８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３ ６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５２ −７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）．５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４'−メチルベンゾフェノン （化合物Ｋ） １５ｍＬのジクロロメタン中の１９０ｍｇ（０.６ミリモル）の５−ブロモ− ２−メトキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｈ）の溶液に、０.９ｍＬ（ ０.９ミリモル）の三臭化硼素（ジクロロメタン中１Ｍ）を、周囲温度で加えた 。その橙色溶液を、アルゴンのガスシール下に周囲温度で３時間攪拌した。その 反応混合物を−７８℃に冷却し、メタノールで反応を停止し、次いで、酢酸エチ ルと飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液の間で抽出した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ₄で 乾燥し、濾過し、真空濃縮して、淡黄色固形物を得た。フラッシュクロマトグラ フィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白 色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．４７（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５４−７．６２（３ Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）．５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３'−メチルベンゾフェノン （化合物Ｌ） ５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｋ）の製 造と同様の一般手順によって、２.６ｍＬ（２.６ミリモル）の三臭化硼素（ジク ロロメタン中１Ｍ）および１５ｍＬのジクロロメタンを使用して、５３３ｍｇ（ １.７ミリモル）の５−ブロモ−２−メトキシ−３'−メチルベンゾフェノン（化 合物Ｊ）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘ キサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得 た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．４５（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．９Ｈｚ），７．３６−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２ ．４，８．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．９４（１ Ｈ，ｓ）．５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチル−４'−メチルベンゾフェノン （化合 物Ｍ） ５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｋ）の製 造と同様の一般手順によって、２.４ｍＬ（２.４ミリモル）の三臭化硼素（ジク ロロメタン中１Ｍ）および１０ｍＬのジクロロメタンを使用して、３１９ｍｇ（ １.０ミリモル）の５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−４'−メチルベンゾ フェノン（化合物Ｉ）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー （シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を淡黄色 固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），６． ９７（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）．４−ブロモ−２−［（１−ｍ−トリル）ビニル］フェノール （化合物Ｎ） ５ｍＬのテトラヒドロフラン中の９９ｍｇ（０.３ミリモル）の５−ブロモ− ２−ヒドロキシ−３'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｌ）の冷却溶液（−７８ ℃）に（アルゴンのガスシール下）、１.０ｍＬ（３.０ミリモル）の塩化メチル マグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍ）を加えた。この添加により、溶液が 黄色がかった橙色に変色した。−７８℃の浴を除去し、その溶液を周囲温度に温 め、２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと飽和ＮＨ₄Ｃｌ水 溶液の間で抽出し、層を分離した。有機相を水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗４−ブロモ−２［（１−ｍ−トリル−１ −ヒドロキシ）エチル］フェノールを黄色油状物として得た。その粗アルコール を２ｍＬのトルエンに溶解し、アルゴンのガスシール下に置き、５.９ｍｇのｐ −トルエンスルホン酸一水化物を加えた。得られる混合物を７０℃で４５時間加 熱し、周囲温度に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中 ５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を清澄な無色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．３４（３Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｓ），５． ４０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．６Ｈｚ），７．１１−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３０（１Ｈ， ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ）．２−アセトキシ−５−ブロモ−４'−メチルベンゾフェノン （化合物Ｏ） １５ｍＬのジクロロメタン中の２２９ｍｇ（０.８ミリモル）の５−ブロモ− ２−ヒドロキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｋ）の黄色溶液に（アル ゴンのガスシール下）、０.０７ｍＬ（６９ｍｇ、０.９ミリモル）のピリジン、 次いで０.０７ｍＬ（７４ｍｇ、０.９ミリモル）の塩化アセチルを加えた。得ら れる反応混合物を周囲温度で一晩（１６.７５時間）攪拌し、１０％ＨＣｌ水溶 液に入れ、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、水相を酢酸エチルで洗った。有 機相を合わし、次いで、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水、およびブラインで連続し て洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色油状物を得た。フラ ッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製 して、標記化合物を清澄な無色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．９５（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），７． ０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝約８Ｈｚ），７ ．６０−７．７０（４Ｈ，ｍ）．５−ブロモ−２−メトキシメトキシアセトフェノン （化合物Ｐ） １６０ｍＬのジクロロメタン中の４.５ｇ（２１.０ミリモル）の５−ブロモ− ２−ヒドロキシアセトフェノン（化合物Ｆ）の冷却溶液（０℃）に（アルゴンの ガスシール下）、２２ｍＬ（１６.３ｇ、１２６.３ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソ プロピルエチルアミン、次いで２.６ｍＬ（２.８ｇ、３４.２ミリモル）のクロ ロメチルメチルエーテルおよび５２ｍｇのヨウ化テトラブチルアンモニウムを加 えた。得られる黄色溶液を、油浴（４５℃）で一晩（１４.７５時間）加熱して 還流し、周囲温度に冷却し、真空濃縮し、次いで、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液の間で抽出し分配した。層を分離し、有機相を水およびブラインで洗い 、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュ クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、 標記化合物を黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．６２（３Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ），５． ２６（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．５−ブロモ−２−メトキシメトキシ−４−メチル−４'−メチルベンゾフェノン （化合物Ｑ） ５−ブロモ−２−メトキシメトキシアセトフェノン（化合物Ｐ）の製造と同様 の一般手順によって、０.２ｍＬ（０.２ｇ、２.５ミリモル）のクロロメチルメ チルエーテル、０.８５ｍＬ（０.６ｇ、４.９ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピ ルエチルアミン、１０ｍＬのジクロロメタン、および触媒量のヨウ化テトラブチ ルアンモニウム（＜５ｍｇ）を使用して、２５０ｍｇ（０.８ミリモル）の５− ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチル−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｍ ）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン 中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３． ３２（３Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２４（ ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ＝８．２Ｈｚ）．４−ブロモ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェノール （化合物Ｒ） ２５ｍＬのエチルエーテル中の２.２ｇ（８.５ミリモル）の５−ブロモ−２− メトキシメトキシアセトフェノン（化合物Ｐ）の溶液に（アルゴンのガスシール 下）、２５.５ｍＬ（２５.５ミリモル）のｐ−トリルマグネシウムブロミド（エ ーテル中１Ｍ）を注入器で加えた。グリニャール試薬を加えながら、その黄色溶 液を泡立たせた。その反応混合物を周囲温度で１７時間攪拌し、７５ｍＬの氷水 に入れ、１０％ＨＣｌ水溶液とエチルエーテルの間で抽出し分配した。層を分離 し、有機相を水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮 して、フラッシュクロマトグラフィー後に第三級アルコール（４−ブロモ−２− ［（１−ヒドロキシ−１−ｐ−トリル）エチル］フェノールおよび４−ブロモ− １−メトキシメトキシ−２−［（１−ヒドロキシ−１−ｐ−トリル）エチル］ベ ンゼン（約２.５：１の比）の分離できない混合物を得た。その混合物を１５ｍ Ｌのエタノールに溶解し（アルゴンのガスシール下）、５ｍＬの１０％ＨＣｌ水 溶液を加えた。得られる反応混合物を周囲温度で４時間攪拌し、油浴（９０℃） で２時間加熱し、周囲温度に冷却し、一晩（１４時間）攪拌した。その反応混合 物を真空濃縮し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液の間で抽出および分配し 、相を分離した。有機相を水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過 し、真空濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ 、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を清澄な油状物と して得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．３５（３Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｓ），５． ３５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．６Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ）．４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン （化合物Ｓ） ５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１２５ｍｇ（０.４ミリモル）の４−ブロモ −２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェノール（化合物Ｒ）の冷却した溶液（ ０℃）に、１２５ｍｇ（０.５ミリモル）のトリフェニルホスフィンおよび０.０ ４ｍＬ（３１ｍｇ、０.５ミリモル）のイソプロパノール、次いで０.０７ｍＬ（ ８２ｍｇ、０.５ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレートを加えた。その 暗黄色溶液を氷浴から取り出し、放置して周囲温度に温め、一晩（２２.５時間 ）攪拌した。その反応混合物を真空濃縮して、粘性黄色固形物を得た。フラッシ ュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１％酢酸エチル）により精製して、 標記化合物を黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．３３（ ３Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．２５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６． ７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５， ８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−［（１−ｍ−トリル）ビニル］フェノー ル （化合物Ｔ） ４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼ ン（化合物Ｓ）の製造と同様の一般手順によって、１６４ｍｇ（０.６ミリモル ）のトリフェニルホスフィン、０.１０ｍＬ（１０８ｍｇ、０.６ミリモル）のジ エチルアゾジカルボキシレート、０.０５ｍＬ（３９ｍｇ、０.６ミリモル）のイ ソプロパノール、および３ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、８１.５ｍｇ （０.３ミリモル）の４−ブロモ−２−［（１−ｍ−トリル）ビニル］フェノー ル（化合物Ｎ）を標記化合物に変換した。その反応は遅く、（周囲温度で２３時 間攪拌後）さらに同量の試薬の添加（初めに、前記の量の半分だけを加わえた） およびさらに４日間の攪拌を必要とした。フラッシュクロマトグラフィー（シリ カ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物をピンク色油状 物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３０（ ３Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２９（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．７３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１２− ７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），７ ．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．４−ブロモ−１−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−２−［（１−ｐ−トリル ）ビニル］ベンゼン （化合物Ｕ） ３ｍＬのジクロロメタン中の８２ｍｇ（０.３ミリモル）の４−ブロモ−２− ［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェノール（化合物Ｒ）の溶液に（アルゴンのガ スシール下）、０.０５ｍＬ（３６ｍｇ、０.３４ミリモル）のトリエチルアミン 、次いで０.３ｍＬ（０.３ミリモル）のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ジ ク ロロメタン中１Ｍ）を加えた。得られる黄色溶液を周囲温度で一晩（２３.７時 間）攪拌し、真空濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１００％ ヘキサン）により精製して、標記化合物を清澄な無色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．０３（６Ｈ，ｓ），０．７１（９Ｈ，ｓ），２． ３２（３Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），６ ．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ） ，７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６ ，８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ）．４−ブロモ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルアセテート （化合物Ｖ ） １５ｍＬのジクロロメタン中の１.３ｇ（４.６ミリモル）の４−ブロモ−２− ［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェノール（化合物Ｒ）の溶液に（アルゴンのガ スシール下）、０.７７ｍＬ（０.６ｇ、５.６ミリモル）のトリエチルアミンお よび０.４ｍＬ（０.４ｇ、５.６ミリモル）の塩化アセチルを加えた。塩化アセ チルの添加後直ぐに、白色沈殿物が形成された。その反応混合物を室温で１４. ５時間攪拌し、次いで、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ 、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を清澄な無色油状 物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．３４（３Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）， ５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ ），７．０８−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８ ．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン （化合物Ｗ） 圧力管容器中のジエチルアミン（５ｍＬ）のパージした溶液（アルゴン流を数 分間にわたって溶液中に激しく泡立たせた）に、２０ｍＬのジエチルアミン中の １.８５ｇ（８.１ミリモル）の５−ブロモ−２−メトキシアセトフェノン（化合 物Ｇ）の溶液を加えた。アルゴンで５分間パージした後、０.４ｇ（２.０ミリモ ル）のヨウ化銅（Ｉ）を、その溶液に加え、得られる混合物をアルゴンで２分間 パージした。次に、この反応混合物に、１.４ｇ（２.０ミリモル）のビス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドを加えた。アルゴンで３分間パ ージした後、その反応混合物に４.３ｍＬ（４０.４ミリモル）のトリメチルシリ ルアセチレンを加えた。次いで、圧力管を密封し、油浴（５５℃）で５日間加熱 した。その反応混合物をセライトで濾過し、エチルエーテル（４００ｍＬ）で洗 った。濾液を水（３×２００ｍＬ）およびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥 し、濾過し、真空濃縮して、暗褐色残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー （クロロホルムを用いてシリカに予め吸着させた；ヘキサン中１０％酢酸エチル ）により精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．２４（９Ｈ，ｓ），２．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ ．１Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），７ ．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．２−アセトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−４'−メチルベンゾフェノ ン （化合物Ｘ） ２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｗ） の製造と同様の一般手順によって、１２０ｍｇ（０.２ミリモル）のビス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、３３ｍｇ（０.２ミリモル） のヨウ化銅（Ｉ）、０.７３ｍＬ（６７０ｍｇ、６.９ミリモル）のトリメチルシ リルアセチレン、および１０ｍＬのトリエチルアミン（７５℃に加熱）を使用し て、２２８.５ｍｇ（０.７ミリモル）の２−アセトキシ−５−ブロモ−４'−メ チルベンゾフェノン（化合物Ｏ）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマト グラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物 を油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．２３（９Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２． ４３（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５７−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．４−トリメチルシラニルエチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニル アセテート （化合物Ｙ） ２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｗ） の製造と同様の一般手順によって、２１９ｍｇ（０.３ミリモル）のビス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、５８ｍｇ（０.３ミリモル） のヨウ化銅（Ｉ）、１.６６ｍＬ（１.５ｇ、１５.６ミリモル）のトリメチルシ リルアセチレン、および１０ｍＬのトリエチルアミン（７５℃に加熱）を使用し て、５１５ｍｇ（１.６ミリモル）の４−ブロモ−２−［（１−ｐ−トリル）ビ ニル］フェニルアセテート（化合物Ｖ）を標記化合物に変換した。フラッシュク ロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記 化合物を黄褐色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．２７（９Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２． ３６（３Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７ ．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０−７．１９（４Ｈ，ｍ），７． ４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２． ０Ｈｚ）．３−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン （化合物Ｚ） ２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｗ） の製造と同様の一般手順によって、０.９ｇ（１.３ミリモル）のビス（トリフェ ニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、０.２ｇ（１.０ミリモル）のヨウ 化銅（Ｉ）、５.４ｍＬ（５.０ｇ、５０.７ミリモル）のトリメチルシリルアセ チレン、および１２ｍＬのトリエチルアミン（７５℃に加熱）を使用して、０. ６６ｍＬ（１.０ｇ、５.０ミリモル）の３−ブロモアセトフェノンを標記化合物 に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチ ル）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０.２７（９Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），７．３ ８−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．８４−７． ８６（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．２５（１Ｈ，ｍ）．２−メトキシメトキシ−４−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−４'− メチルベンゾフェノン （化合物Ａ１） ２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｗ） の製造と同様の一般手順によって、１３３ｍｇ（０.２ミリモル）のビス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、３６ｍｇ（０.２ミリモル） のヨウ化銅（Ｉ）、０.８ｍＬ（０.７ｇ、７．６ミリモル）のトリメチルシリル アセチレン、および１０ｍＬのトリエチルアミン（７５℃に加熱）を使用して、 ２６４ｍｇ（０.７６ミリモル）の５−ブロモ−２−メトキシメトキシ−４−メ チル−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｑ）を標記化合物に変換した。フラ ッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製し て、標記化合物を黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．２３（９Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２． ４８（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．０４（ １Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ）， ７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．１−イソプロポキシ−４−トリメチルシラニルエチニル−２−［（１−ｐ−トリ ル）ビニル］ベンゼン （化合物Ｂ１） ２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｗ） の製造と同様の一般手順によって、３３.５ｍｇ（０.０５ミリモル）のビス（ト リフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、９ｍｇ（０.０５ミリモル ）のヨウ化銅（Ｉ）、０.３ｍＬ（０.３ｇ、２.８ミリモル）のトリメチルシリ ルアセチレン、および５ｍＬのトリエチルアミン（７５℃に加熱）を使用して、 ６４ｍｇ（０.２ミリモル）の４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−［（１− ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｓ）を標記化合物に変換した。フラッシ ュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２％酢酸エチル）により精製して、 標記化合物を黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．２６（９Ｈ，ｓ），０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６ ．０Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６． ０ Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５−７．１８（４ Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（２Ｈ，ｍ）．１−イソプロポキシ−４−トリメチルシラニルエチニル−２−［（１−ｍ−トリ ル）ビニル］ベンゼン （化合物Ｃ１） ２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｗ） の製造と同様の一般手順によって、２０ｍｇ（０.０３ミリモル）のビス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、６ｍｇ（０.０３ミリモル） のヨウ化銅（Ｉ）、０.１２ｍＬ（１１１ｍｇ、１.１ミリモル）のトリメチルシ リルアセチレン、および３ｍＬのトリエチルアミン（７５℃に加熱）を使用して 、３７ｍｇ（０.１ミリモル）の４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−［（１ −ｍ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｔ）を標記化合物に変換した。フラッ シュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１％酢酸エチル）により精製して 、標記化合物を黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．２４（９Ｈ，ｓ），０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６ ．１Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６． １Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １．５Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．００−７．１０（ ３Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２ ．２，８．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．１−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−４−トリメチルシラニルエチニル−２ −［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン （化合物Ｄ１） ２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｗ） の製造と同様の一般手順によって、１９ｍｇ（０.０３ミリモル）のビス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、６.８ｍｇ（0.０３ミリモル ）のヨウ化銅（Ｉ）、０.１１ｍＬ（１０１ｍｇ、１.１ミリモル）のトリメチル シリルアセチレン、および４ｍＬのトリエチルアミン（７５℃に加熱）を使用し て、４３.４ｍｇ（０.１ミリモル）の１−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ −４−ブロモ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｕ）を標記 化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２％酢 酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．０４（６Ｈ，ｓ），０．２４（９Ｈ，ｓ），０． ７１（９Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈ ｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８． ３Ｈｚ），７．０２−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ） ，７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝２．２Ｈｚ）．５−エチニル−２−メトキシアセトフェノン （化合物Ｅ１） １００ｍＬのメタノール中の９９０ｍｇ（４.０ミリモル）の２−メトキシ− ５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｗ）の溶液に、１４４ ｍｇ（１.０ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。その混合物を周囲温度で２.５ 時間攪拌した（アルゴンのガスシール下）。暗褐色溶液を真空濃縮して、褐色残 渣を得、ジクロロメタン（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ｍＬ ）で稀釈し、次いで、周囲温度で約３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメ タンと水の間で抽出し、相を分離し、水性相をジクロロメタンで洗った。有機相 を合わし、次いで、水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真 空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル ）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．６０（３Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｓ），３． ９３（３Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．５−エチニル−２−ヒドロキシ−４'−メチルベンゾフェノン （化合物Ｆ１） ５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１００ｍｇ（０.３ミリモル）の２−アセト キシ−５−トリメチルシラニルエチニル−４'−メチルベンゾフェノン（化合物 Ｘ）の溶液に（アルゴンのガスシール下）、０.８６ｍＬ（０.８６ミリモル）の フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。得ら れる黄色溶液を周囲温度で３０分間攪拌し、水（１ｍＬ）で稀釈し、エチルエー テルと１０％ＨＣｌ水溶液の間で抽出し、相を分離し、水相をエチルエーテルで 洗った。有機相を合わし、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッ シュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３％酢酸エチル）により精製して 、標記化合物を油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．４６（３Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｓ），７． ０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．５８−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１ ２．１７（１Ｈ，ｓ）．５−エチニル−２−メトキシメトキシ−４'−メチルベンゾフェノン （化合物Ｇ １） ５−ブロモ−２−メトキシメトキシアセトフェノン（化合物Ｐ）の製造と同様 の一般手順によって、０.３ｍＬ（１.７ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエ チルアミン、０.７ｍＬ（０.９ミリモル）のクロロメチルメチルエーテル、触媒 量のヨウ化テトラブチルアンモニウム（＜５ｍｇ）、および５ｍＬのジクロロメ タンを使用して、７０ｍｇ（０.３ミリモル）の５−エチニル−２−ヒドロキシ −４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｆ１）を、標記化合物に変換した。得ら れる黄色残渣は、精製せずに使用するのに充分な純度であった。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．４１（２Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｓ），３． ３１（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ ｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝約８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），７．７１（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝約８Ｈｚ）．４−エチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルアセテート （化合物 Ｈ１）および４−エチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェノール（化 合物Ｉ１） ５−エチニル−２−ヒドロキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｆ１） の製造と同様の一般手順によって、３1.２ｍＬ（３.２ミリモル）のフッ化テト ラ ブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ）および２０ｍＬのテトラヒド ロフランを使用して、５００ｍｇ（１.４ミリモル）の４−トリメチルシラニル エチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルアセテート（化合物Ｙ） を、標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン 中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を１：１の比の清澄な油状物 として得た。 ＰＭＲ：４−エチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルアセテート （化合物Ｈ１）：（ＣＤＣｌ₃）：δ１．７８（３Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ， ｓ），５．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０３（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）． ＰＭＲ：４−エチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェノール（化合物 １１）：（ＣＤＣｌ₃）：δ２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｓ），５ ．３１（１Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）， ６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）， ７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ）．４−エチニル−１−メトキシメトキシ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベン ゼン （化合物Ｊ１） ５−ブロモ−２−メトキシメトキシアセトフェノン（化合物Ｐ）の製造と同様 の一般手順によって、０.１１ｍＬ（１１７ｍｇ、１.４５ミリモル）のクロロメ チルメチルエーテル、０.４９ｍＬ（３６０ｍｇ、２.８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジ イソプロピルエチルアミン、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウム（＜５ｍ ｇ）、および５ｍＬのジクロロメタンを使用して、１０９ｍｇ（０.５ミリモル ）の４−エチル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェノール（化合物Ｉ１） を、標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン 中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を清澄な無色油状物として得 た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．３２（３Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｓ），３． １７（３Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｓ），５．６８（ １Ｈ，ｂｒｓ），７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 約８Ｈｚ），７．４１−７．４６（２Ｈ，ｍ）．３−エチニルアセトフェノン （化合物Ｋ１） ５−エチニル−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｅ１）の製造と同様の一 般手順によって、１７２ｍｇ（１.２５ミリモル）の炭酸カリウム、および１０ ｍＬのメタノールを使用して、１.１ｇ（５.０ミリモル）の３−トリメチルシラ ニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｚ）を、標記化合物に変換した。フラッシ ュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して 、標記化合物を黄色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．６１（３Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｓ），７． ４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．９０−７ ．９５（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ）．５−エチニル−２−メトキシメトキシ−４−メチル−４'−メチルベンゾフェノ ン （化合物Ｌ１） ５−エチニル−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｅ１）の製造と同様の一 般手順によって、２６ｍｇ（０.２ミリモル）の炭酸カリウム、および５ｍＬの メタノールを使用して、２６０ｍｇ（０.８ミリモル）の２−メトキシメトキシ −４−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−４'−メチルベンゾフェノン （化合物Ａ１）を、標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シ リカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物と して得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３． ２２（１Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．０６（ １Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ）， ７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．４−エチニル−１−イソプロポキシ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼ ン （化合物Ｍ１） ５−エチニル−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｅ１）の製造と同様の一 般手順によって、８ｍｇ（０.０６ミリモル）の炭酸カリウム、および４ｍＬの メタノールを使用して、５３ｍｇ（０.１５ミリモル）の１−イソプロポキシ− ４−トリメチルシラニルエチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン （化合物Ｂ１）を、標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シ リカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色油状物と して得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３３（ ３Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６． ０Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０−７．４ ５（２Ｈ，ｍ）．４−エチニル−１−イソプロポキシ−２−［（１−ｍ−トリル）ビニル］ベンゼ ン （化合物Ｎ１） ５−エチニル−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｅ１）の製造と同様の一 般手順によって、３ｍｇ（０.０２ミリモル）の炭酸カリウム、および３ｍＬの メタノールを使用して、２２ｍｇ（０.０７ミリモル）の１−イソプロポキシ− ４−トリメチルシラニルエチニル−２−［（１−ｍ−トリル）ビニル］ベンゼン （化合物Ｃ１）を、標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シ リカ、ヘキサン中１％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色油状物と して得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３０（ ３Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６． ０Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ） ，６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ）， ７．１０−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ）．１−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−４−エチニル−２−［（１−ｐ−トリ ル）ビニル］ベンゼン （化合物Ｏ１） ５−エチニル−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｅ１）の製造と同様の一 般手順によって、４ｍｇ（０.０３ミリモル）の炭酸カリウムおよび１ｍＬのエ タノールを使用して、２５ｍｇ（０.０６ミリモル）の１−ｔ−ブチルジメチル シラニルオキシ−４−トリメチルシラニルエチニル−２−［（１−ｐ−トリル） ビニル］ベンゼン（化合物Ｄ１）を、標記化合物に変換した。フラッシュクロマ トグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合 物を黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．０５（６Ｈ，s)，０．７１（９Ｈ，ｓ），２．３ １（３Ｈ，ｓ），３００（１Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６８（ １Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエー ト （化合物１） １０ｍＬのジエチルアミンのパージした溶液（アルゴン流を数分間にわたって 、溶液中に激しく泡立たせた）に、４４０ｍｇ（２.５ミリモル）の５−エチニ ル−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｅ１）、７７０ｍｇ（２.８ミリモル ）のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）および１０ｍＬのジエチルアミ ンの混合物を加えた。アルゴンで５分間パージした後、９６ｍｇ（０.５ミリモ ル）のヨウ化銅（Ｉ）をその溶液に加え、得られる混合物をアルゴンで３分間パ ージした。その混合物を氷浴で０℃に冷却し、次いで、４４０ｍｇ（０.６ミリ モル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドを加えた。 その反応混合物を０℃で３０分間攪拌し（最初の５分間は、パージ条件下に行っ た）、周囲温度に温め、次いで、周囲温度で２７時間攪拌した。反応混合物をセ ライトで濾過し、エチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗い、合わした濾液を水（３ ×２００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗った。有機相をＭｇＳＯ₄で 乾燥し、濾過し、真空濃縮して、固体残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィ ー（クロロホルムを用いてシリカに予め吸着させた；ヘキサン中１０％酢酸エチ ル）により精製して、標記化合物を淡黄色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６３（ ３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］安息香酸 （化合物 ２） １５ｍＬのテトラヒドロフラン中の、１０２.５ｍｇ（０.３ミリモル）のエチ ル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（ 化合物１）の溶液に、３.２ｍＬ（３.２ミリモル）のＬｉＯＨ溶液（水中１Ｍ） を加えた。この反応混合物を、周囲温度で３日間攪拌し、真空濃縮し、ヘキサン と水の間で抽出した。相を分離し、水相をエチルエーテルで稀釈し、氷浴で０℃ に冷却し、１Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。その溶液をブライ ンで稀釈し、有機相を分離した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃 縮して、標記化合物を白色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．５４（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ）， ７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝約８Ｈｚ），７ ．７３−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝約８Ｈｚ）．エチル４−［［４'−メトキシメトキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フ ェニルエチニル］ベンゾエート （化合物３） エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエ ート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、４６ｍｇ（０.２ミリモル ）のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）、２２ｍｇ（０.０３ミリモル ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、６ｍｇ（０. ０３ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および６ｍＬのトリエチルアミンを使用して 、 ４４ｍｇ（０.２ミリモル）の５−エチニル−２−メトキシメトキシ−４'−メチ ルベンゾフェノン（化合物Ｇ１）を、標記化合物に変換した。フラッシュクロマ トグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチル）により精製して、 標記化合物を黄色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４２（ ３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ５．１０（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．エチル４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フェニル エチニル］ベンゾエート （化合物４） ３ｍＬのエタノール中の３４ｍｇ（０.０８ミリモル）のエチル４−［［４'− メトキシメトキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］ベン ゾエート（化合物３）の溶液に（アルゴンのガスシール下）、３滴の濃ＨＣｌを ピペットで加えた。その反応混合物を油浴（９５℃）で３５分間加熱して還流し 、周囲温度に冷却し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃水 溶液の間で抽出し分配した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗い、Ｍ ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色固形物を得た。フラッシュクロ マトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記 化合物を黄色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４８（ ３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ）， ７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３−７．６９（３Ｈ，ｍ） ，７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ ｚ），１２．２２（１Ｈ，ｓ）．４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニ ル］安息香酸 （化合物５） ２ｍＬのエタノールおよび０.４ｍＬのテトラヒドロフラン中の１６.５ｍｇ（ ０.０４ミリモル）のエチル４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４"−メチル）ベ ンゾイル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物４）の溶液に（アルゴンの ガスシール下）、０.４ｍＬ（０.４ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）を加 えた。その黄色溶液を、周囲温度で２０時間攪拌し、真空濃縮し、０.６ｍＬの １Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄水溶液で酸性化し、次いでエチルエーテルとブラインの間で抽出 した。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色 固形物を得た。メタノールからの再結晶によって、標記化合物を黄色針状結晶と して得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．４８（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７． ０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３−７．６９（３Ｈ，ｍ），７ ．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ） ，１２．２３（１Ｈ，ｓ）．エチル４−［［４'−アセトキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエ チニル］ベンゾエート （化合物６） エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエ ート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、１２８ｍｇ（０.５ミリモ ル）のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）、６５ｍｇ（０.０９ミリモ ル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、１７ｍｇ（ ０.０９ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および６ｍＬのトリエチルアミンを使用 して、１２８ｍｇ（０.５ミリモル）の４−エチニル−２−［（１−ｐ−トリル ）ビニル］フェニルアセテート（化合物Ｈ１）を、標記化合物に変換した。フラ ッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製 して、標記化合物を、静置により凝固して蝋質白色固形物になる、清澄な無色油 状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８１ （３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ） ，５．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０７−７．１９ （５Ｈ，ｍ），７．５２−７．６０（４Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．１Ｈｚ）．エチル４−［［４'−メトキシメトキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェ ニルエチニル］ベンゾエート （化合物７） エチル４−[（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエ ート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、９４ｍｇ（０.３ミリモル ）のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）、４２ｍｇ（０.０６ミリモル ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、１２ｍｇ（０ .０６ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および６ｍＬのトリエチルアミンを使用し て、８７ｍｇ（０.３ミリモル）の４−エチニル−１−メトキシメトキシ−２− ［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｊ１）を、標記化合物に変換し た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）によ り精製して、標記化合物を白色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３３（ ３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ５．００（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７２（１Ｈ，ｂｒｓ） ，７．０６−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８ ．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル ］安息香酸 （化合物８） ４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フェニルエチ ニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によつて、２.０ｍＬ（２. ０ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）、８ｍＬのエタノール、および１ｍＬ のテトラヒドロフランを使用して、８４ｍｇ（０.２ミリモル）のエチル４−［ ［４'−アセトキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベ ンゾエート（化合物６）を、標記化合物に変換した（淡黄色固形物）。 ＰＭＲ（アセトン−ｄ₆）：δ２．３１（３Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝１．４Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）．４−［［４'−メトキシメトキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエ チニル］安息香酸 （化合物９） ４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フェニルエチ ニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、０.４ｍＬ（０. ４ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）、２ｍＬのエタノール、および０.８ ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、１８ｍｇ（０.０４ミリモル）のエチル ４−［［４'−メトキシメトキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエ チニル］ベンゾエート（化合物７）を、標記化合物に変換した。 ＰＭＲ（アセトン−ｄ₆)：δ２．３０（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），５ ．０５（２Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）， ７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５−７．２２（３Ｈ，ｍ），７ ．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８ ．４Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ＝８．３Ｈｚ）．エチル４−［［４'−メトキシ−３'−（１−ヒドロキシ−１−ｐ−トリル）エチ ル］フェニルエチニル］ベンゾエート （化合物１０） ５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１３２.５ｍｇ（０.４ミリモル）のエチル４ −［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合 物１）の冷却溶液（−７８℃）に（アルゴンのガスシール下）、０.６ｍＬ（０. ６ミリモル）のｐ−トリルマグネシウムブロミド（エチルエーテル中１Ｍ）を加 えた。清澄な無色溶液が、直ぐに赤味を帯びた橙色に変色した。−７８℃の浴を 除去し、その反応混合物を放置して周囲温度にゆっくりと温め、周囲温度で２. ２５時間攪拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキ サン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た 。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８５（ ３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８． ５Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ），７．５９（ ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０ ３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．エチル４−［［４'−メトキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチ ニル］ベンゾエート （化合物１１） ２ｍＬのトルエン中の４０.５ｍｇ（０.１ミリモル）のエチル４−［［４'− メトキシ−３'−（１−ヒドロキシ−１−ｐ−トリル）エチル］フェニルエチニ ル］ベンゾエート（化合物１０）の溶液に（アルゴンのガスシール下）、約８ｍ ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水化物を加えた。その反応混合物を７０℃で２０ 分間加熱し、周囲温度に冷却し、次いで、真空濃縮した。フラッシュクロマトグ ラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物 を白色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３４（ ３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７． １９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）， ７．５０−７．５８（３Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．４−［［４'−メトキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ 安息香酸 （化合物１２） ４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フェニルエチ ニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、０.６ｍＬ（０. ６ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）、２.５ｍＬのエタノール、および０. ５ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、２５ｍｇ（０.０６ミリモル）のエチ ル４−［［４'−メトキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル ］ベンゾエート（化合物１１）を、標記化合物（白色固形物）に変換した。 ＰＭＲ（アセトン−ｄ₆）：δ２．３０（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ）， ５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０８ −７．１６（３Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ）．４−［［４'−メトキシメトキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フェニル エチニル］安息香酸 （化合物１３） ４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フェニルエチ ニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、０.３ｍＬ（０. ３ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）、３.２ｍＬのエタノール、および０. ２ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、１４ｍｇ（０.０３ミリモル）のエチ ル４−［［４'−メトキシメトキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フェニ ルエチニル］ベンゾエート（化合物３）を、標記化合物（白色固形物）に変換し た。得られる白色固形物をヘキサン中２０％酢酸エチル２ｍＬで濯いで、標記化 合物を得た。 ＰＭＲ（アセトン−ｄ₆）：δ２．４１（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ）， ５．１６（２Ｈ，ｓ），７．３１−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６４−７．７３（５Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）．エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシメトキシ）フェニルエチニル］ベ ンゾエート （化合物１４） ５−ブロモ−２−メトキシメトキシアセトフェノン（化合物Ｐ）を、反応条件 を段階的に調節して標記化合物に変換し、最終的に標記化合物を白色固形物とし て単離した。２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（ 化合物Ｗ）の製造と同様の一般手順によって、４０５ｍｇ（０.６ミリモル）の ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、９０ｍｇ（０.５ ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、２.５ｍＬ（２.７ｇ、２７.６ミリモル）のトリ メチルシリルアセチレン、および６ｍＬのトリエチルアミン（７５℃に加熱）を 使用して、５９８ｍｇ（２.３ミリモル）の５−ブロモ−２−メトキシメトキシ アセトフェノン（化合物Ｐ）を、２−メトキシメトキシ−５−トリメチルシラニ ルエチニルアセトフェノンに変換した。反応をゆっくり進ませ、３日間加熱後に 、追加の２.５ｍＬ（２７.６ミリモル）のトリメチルシリルアセチレン、および ４０６ｍｇ（０.６ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（I I）クロリドを、密閉管に加え（アルゴンの正流（a positive stream）下に内容 物を維持するように注意する）、さらに３日間加熱した（合計６日間）。フラッ シュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチル）により精 製して、粗２−メトキシメトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェ ノンを得る。次いで、５−エチニル−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｅ１ ）の製造と同様の一般手順によって、１０４ｍｇ（０.７５ミリモル）のＫ₂ＣＯ₃ および１０ｍＬのメタノールを使用して、粗ＴＭＳ−アセチレン誘導体を５− エチニル−２−メトキシメトキシアセトフェノンに変換し、フラッシュクロマト グラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により＞８０％の純度で単離 した。エチル−４［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベン ゾエート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、２７７ｍｇ（１.０ミ リモル）のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）、１３７ｍｇ（０.２ミ リモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、３６ｍ ｇ（０.２ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および６ｍＬのトリエチルアミンを使 用して、粗アセチレンを標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー （シリカ、ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を 白色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６５（ ３Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｓ），７．２０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ ｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．エチル４−［［４'−ヘプチルオキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニ ルエチニル］ベンゾエート （化合物１５） エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシメトキシ）フェニルエチニル］ ベンゾエート（化合物１４）を、反応条件を段階的に調節して変換し、最終的に 標記化合物を白色固形物として単離した。エチル４−［［４'−メトキシ−３'− （１−ヒドロキシ−１−ｐ−トリル）エチル］フェニルエチニル］ベンゾエート （化合物１０）の製造と同様の一般手順によって、０.４ｍＬ（０.４ミリモル） のｐ−トリルマグネシウムブロミド（エチルエーテル中１Ｍ）を使用して、３ｍ Ｌのテトラヒドロフラン中の１００ｍｇ（０．３ミリモル）のエチル４−［（３ '−アセチル−４'−メトキシメトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合 物１４）の溶液を、エチル４−［［４'−メトキシメトキシ−３’−（１−ヒド ロキシ−１−ｐ−トリル）エチル］フェニルエチニル］ベンゾエートおよびエチ ル４−［［４'−ヒドロキシ−３’−（１−ヒドロキシ−１−ｐ−トリル）エチ ル］フェニルエチニル］ベンゾエートの３：２の混合物に変換し、次いで、フラ ッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５％酢酸エチル）にかけた。 ３ｍＬのエタノール中の粗混合物の黄色溶液に（アルゴンのガスシール下）、１ ｍＬの１０％ＨＣｌ水溶液を加えた。得られる反応混合物を周囲温度で６.５時 間攪拌し、５５℃に一晩加熱し、水、次に飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で反応を停止 した。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、相を分離した。有機相を水および ブラインで洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色残渣を得た 。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％酢酸エチル）によ り精製して、粗エチル４−［［４’−ヒドロキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビ ニ ル］フェニルエチニル］ベンゾエートを得た。４−ブロモ−１−メトキシ−３− メチルベンゼン（化合物Ｅ）の製造と同様の一般手順によって、３０ｍｇ（０. ２ミリモル）の炭酸カリウム、０.０２５ｍＬ（３２ｍｇ、０.１ミリモル）のヨ ウ化ｎ−ヘプチル、および５ｍＬのアセトンを使用して、その粗物質を標記化合 物に変換した。周囲温度で２２時間攪拌後、その反応混合物を真空濃縮し、フラ ッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製し て、標記化合物を白色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９５− １．０２（２Ｈ，ｍ），１．０８−１．３０（６Ｈ，ｍ），１．３４−１．４０ （５Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ） ，４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ ｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９． ０Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．２Ｈｚ），７．４７−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．４Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．４−［［４'−ヘプチルオキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチ ニル］安息香酸 （化合物１６） ４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フェニルエチ ニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、０.２ｍＬ（０. ２ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｎ）、０.８ｍＬのエタノール、および０. ２ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、８.５ｍＬ（０.０２ミリモル）のエチ ル４−［［４'−ヘプチルオキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエ チニル］ベンゾエート（化合物１５）を標記化合物（白色固形物）に変換した。 得られる白色固形物を、ヘキサン中１０％酢酸エチル１ｍＬで濯ぎ、標記化合物 を得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９０− １．４５（１０Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６ ．１Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７． １６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）， ７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．エチル４−［（３'−アセチル）フェニルエチニル］ベンゾエート （化合物１７ ） エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエ ート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、１.３ｇ（４.６ミリモル） のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）、５８５ｍｇ（０.８ミリモル） のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、１５６ｍｇ（０ .８ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）および１６ｍＬのトリエチルアミンを使用して 、６００ｍｇ（４.２ミリモル）の３−エチルアセトフェノン（化合物Ｋ１）を 標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１ ０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６２（ ３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４４−７．５１（２ Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９−７．７５（１Ｈ ，ｍ），７．９１−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ ｚ），８．１０−８．１４（１Ｈ，ｍ）．エチル４−［［３'−（１−ヒドロキシ−１−ｐ−トリル）エチル］フェニルエ チニル］ベンゾエート （化合物１８） ３ｍＬのテトラヒドロフラン中の１１２ｍｇ（０.４ミリモル）のエチル４− ［（３'−アセチル）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１７）の冷却溶 液（０℃）に（アルゴンのガスシール下）、０.６ｍＬ（０.６ミリモル）のｐ− トリルマグネシウムブロミド（エチルエーテル中１Ｍ）を加えた。その溶液が直 ぐに橙色に変色し、０℃で３時間攪拌し、その際に、追加の０.３ｍＬ（０.３ミ リモル）のｐ−トリルマグネシウムブロミド（エチルエーテル中１Ｍ）を加えた 。その反応混合物を０℃でさらに１５分間攪拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を加え て 反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。相を分離し、有機相を水およびブライン で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色油状物を得た。フラ ッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチル）により 精製して、標記化合物を清澄な薄膜として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９５（ ３Ｈ，ｓ），２．２４（１Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７ ．３３（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ＝８．５Ｈｚ）．エチル４−[［３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエー ト （化合物１９） エチル４−［［４'−メトキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエ チニル］ベンゾエート（化合物１１）の製造と同様の一般手順によって、８.５ ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水化物および２ｍＬのトルエンを使用して、４ ７ｍｇ（０.１ミリモル）のエチル４−［［３'−（１−ヒドロキシ−１−ｐ−ト リル）エチル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１８）を標記化合物に 変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチ ル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３７（ ３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝１．１Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２−７．３５（２Ｈ， ｍ），７．４７−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．６０（３Ｈ，ｍ），８ ．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．４−［［３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］安息香酸 （化合 物２０） ４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フェニルエチ ニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、１.０ｍＬ（１. ０ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）、４.０ｍＬのエタノール、および０. ５ｍＬのテトラヒドロフランをを使用して、３６ｍｇ（０.１ミリモル）のエチ ル４−［［３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエート （化合物１９）を標記化合物（白色固形物）に変換した。 ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．３３（３Ｈ，ｓ），５．５０−５．５４（２ Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（４Ｈ，ｂｒｓ），（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ ），５．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３６− ７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１ （１Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）．エチル４−［［４'−メトキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フェニルエ チニル］ベンゾエート （化合物２１） エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシメトキシ）フェニルエチニル］ ベンゾエート（化合物１４）の製造と同様の一般手順によって、５−ブロモ−２ −メトキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｈ）の粗試料を、一連の反応 によって標記化合物（白色針状結晶）に変換した。１１２ｍｇ（０.２ミリモル ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、３０ｍｇ（０ .２ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、０.７ｍＬの（０.６ｇ、６.４ミリモル）のト リメチルシリルアセチレン、１０ｍＬのトリエチルアミン（７５℃に加熱）を使 用して、約１９５ｍｇ（０.６ミリモル）の５−ブロモ−２−メトキシ−４'−メ チルベンゾフェノン（化合物Ｈ）の粗試料（約５０％純度）を、粗２−メトキシ −５−トリメチルシラニルエチニル−４'−メチルベンゾフェノンに変換した。 フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３％酢酸エチル）による精 製後、得られる粗ＴＭＳ−アセチレン誘導体を、１０ｍｇ（０.０７ミリモル） のＫ₂ＣＯ₃および１０ｍＬのメタノールを使用して、粗５−エチニル−２−メト キシ−４'−メチルベンゾフェノンに変換した。フラッシュクロマトグラフィー （シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、アセチレン誘導 体を＞９０％の純度で得た。その粗アセチレンを、８６ｍｇ（０.３ミリモル） のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）、５０ｍｇ（０.０７ミリモル） のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、１３ｍｇ（０. ０７ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および６ｍＬのトリエチルアミンを使用して 、標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中 １５％酢酸エチル）、次いでメタノールからの再結晶によって、標記化合物を白 色針状結晶として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４３（ ３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝〜８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ） ，７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１ ，８．７Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．４−［［４'−メトキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル ］安息香酸 （化合物２２） ４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］安息香酸（化合 物２）の製造と同様の一般手順によって、１.２ｍＬ（１.２ミリモル）のＬｉＯ Ｈ溶液（水中１Ｍ）および５ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、４６ｍｇ（ ０.１ミリモル）のエチル４−［［４'−メトキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾ イル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物２１）を標記化合物（白色固形 物）に変換した。その白色固形物を、ヘキサン中の５％酢酸エチル３ｍＬで濯い で、標記化合物を得た。 ＰＭＲ（アセトン−ｄ₆）：δ２．３８（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ）， ７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５９−７．６５（４Ｈ，ｍ） ，７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ＝８．６Ｈｚ）．エチル４−［［４'−メトキシメトキシ−２'−メチル−５'−（４"−メチル） ベンゾイル］フェニルエチニル］−２−フルオロ−ベンゾエート （化合物２３） エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエ ート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、１３６ｍｇ（０.５ミリモ ル）のエチル２−フルオロ−４−ヨードベンゾエート（化合物Ｃ）、７４ｍｇ（ ０.１ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド 、２０ｍｇ（０.１ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および５.０ｍＬのトリエチル アミン：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの４：１混合物を使用して、１２３ｍｇ （０.４ミリモル）の５−エチニル−４−メチル−２−メトキシメトキシ−４'− メチルベンゾフェノン（化合物Ｌ１）を標記化合物に変換した。フラッシュクロ マトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記 化合物を黄色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４２（ ３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２ ０−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝７．９Ｈ ｚ）．エチル４−［［４'−ヒドロキシ−２'−メチル−５'−（４"−メチル）ベンゾイ ル］フェニルエチニル］−２−フルオロ−ベンゾエート （化合物２４） エチル４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フェニ ルエチニル］ベンゾエート（化合物４）の製造と同様の一般手順によって、１滴 の濃ＨＣｌおよび２ｍＬのエタノールを使用して、１３ｍｇ（０.０３ミリモル ）のエチル４−［［４'−メトキシメトキシ−２'−メチル−５'−（４"−メチル ）ベンゾイル］フェニルエチニル］−２−フルオロ−ベンゾエート（化合物２３ ）を標記化合物（黄色油状物）に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シ リカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色油状物 として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４７ （３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ） ，６．９７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ（Ｃ−Ｆ ）＝９．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ），７．３ ５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７ ．７８（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝７ ．８Ｈｚ），１２．２７（１Ｈ，ｓ）．４−［［４'−ヒドロキシ−２'−メチル−５'−（４"−メチル）ベンゾイル］フ ェニルエチニル］−２−フルオロ−安息香酸 （化合物２５） ４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フェニルエチ ニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、０.２５ｍＬ（ ０.２５ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）、１.０ｍＬのエタノール、およ び０.２ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、１０ｍｇ（０.０２５ミリモル） のエチル４−［［４'−ヒドロキシ−２'−メチル−５'−（４"−メチル）べンゾ イル］フェニルエチニル］−２−フルオロ−ベンゾエート（化合物２４）を標記 化合物（黄色結晶）に変換した。アセトニトリルからの再結晶によって、標記化 合物を黄色針状結晶として得た。 ＰＭＲ（アセトン−ｄ₆）：δ２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）， ７．０４（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ ），７．６２−７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝８．０Ｈｚ）．エチル４−［［４'−イソプロポキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニ ルエチニル］ベンゾエート （化合物２６） エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエ ート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、２４ｍｇ（０.０９ミリモ ル）のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）、１３ｍｇ（０.０２ミリモ ル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、４ｍｇ（０ .０２ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および３.５ｍＬのトリエチルアミンを使用 して、２０ｍｇ（０.０７ミリモル）の４−エチニル−１−イソプロポキシ−２ −［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｍ１）を標記化合物に変換し た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）によ り精製して、標記化合物を白色固形物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４０（ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．４４（３ Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｂｒｓ） ，６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ ｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ）．エチル４−［［４'−イソプロポキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニ ルエチニル］−２−フルオロ−ベンゾエート （化合物２７） エチル４−[（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエ ート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、１７.５ｍｇ（０.０６ミリ モル）のエチル２−フルオロ−４−ヨードベンゾエート（化合物Ｃ）、１０ｍｇ （０.０１５ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ク ロリド、３.２ｍｇ（０.０２ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および３.５ｍＬの トリエチルアミンを使用して、１６ｍｇ（０.０６ミリモル）の４−エチニル− １−イソプロポキシ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｍ１ ）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン 中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を、後に凝固して黄色固形物に なる黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４０（ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．３−４．５（３Ｈ， ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１． ４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．１Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝１１．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝ １．５，８．１Ｈｚ），７．４４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｔ ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝７．８Ｈｚ）．４−［［４'−イソプロポキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチ ニル］安息香酸 （化合物２８） ４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フェニルエチ ニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、０.４ｍＬ（０. ４ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）、１.６ｍＬのエタノール、および０. ４ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、１７ｍｇ（０.０４ミリモル）のエチ ル４−［［４'−イソプロポキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエ チニル］ベンゾエート（化合物２６）を標記化合物（白色結晶）に変換した。ア セトニトリルからの再結晶によって、標記化合物を白色結晶として得た。 ＰＭＲ（アセトン−ｄ₆）：δ０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３ １（３Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７． ０５（１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．４３（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）．４−［［４'−イソプロポキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチ ニル］−２−フルオロ−安息香酸 （化合物２９） ４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フェニルエチ ニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、０.２ｍＬ（０. ２ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）、１.０ｍＬのエタノール、および０. ２ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、１０ｍｇ（０.０２ミリモル）のエチ ル４−［［４'−イソプロポキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエ チニル］−２−フルオロ−ベンゾエート（化合物２７）を標記化合物（白色固形 物）に変換した。得られる白色固形物を、少量のヘキサン中５％酢酸エチルで濯 いで、標記化合物を得た。 ＰＭＲ（アセトン−ｄ₆）：δ０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３ １（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２４ （１Ｈ，ｂｒｓ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０３−７．２ ０（５Ｈ，ｍ），７．３６−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝２．２，８．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ（Ｃ−Ｆ） ＝７．８Ｈｚ）．エチル４−［［４'−イソプロポキシ−３'−（１−ｍ−トリル）ビニル］フェニ ルエチニル］ベンゾエート （化合物３０） エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエ ート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、１４ｍｇ（０.０４ミリモ ル）のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）、９ｍｇ（０.０１ミリモル ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、２ｍｇ（０. ０１ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および３ｍＬのトリエチルアミンを使用して 、１４ｍｇ（０.０５ミリモル）の４−エチニル−１−イソプロポキシ−２−［ （１−ｍ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｎ１）を標記化合物に変換した。 フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１％酢酸エチル）により精 製して、標記化合物を、後に凝固して白色固形物になる清澄な油状物として得た 。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４０（ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），４．３３−４．４６（３ Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｂｒｓ） ，６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５−７．２０（４Ｈ，ｍ）， ７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８ ．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．４−［［４'−イソプロポキシ−３'−（１−ｍ−トリル）ビニル］フェニルエチ ニル］−安息香酸 （化合物３１） ４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４"−メチル）ベンゾイル］フェニルエチ ニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、０.３ｍＬ（０. ３ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）、１.２ｍＬのエタノール、および０. ３ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、１０ｍｇ（０.０２ミリモル）のエチ ル４−［［４'−イソプロポキシ−３'−（１−ｍ−トリル）ビニル］フェニルエ チニル］ベンゾエート（化合物３０）を標記化合物（白色固形物）に変換した。 得られる白色固形物を、１.５ｍＬのヘキサン中５％酢酸エチルで濯いで、標記 化合物を得た。 ＰＭＲ（アセトン−ｄ₆）：δ０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２ ８（３Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２−７．２ ２（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８． ０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．エチル４−［［４'−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−３'−（１−ｐ−トリ ル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエート （化合物３２） エチル４−[（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエ ート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、１０ｍｇ（０.０４ミリモ ル）のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）、６ｍｇ（０.０１ミリモル ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、１.５ｍｇ（ ０．０１ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および２ｍＬのトリエチルアミンを使用 して、１２ｍｇ（０.０４ミリモル）の１−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ −４−エチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｏ１）を 標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１ ％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を、黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．０７（６Ｈ，ｓ），０．７３（９Ｈ，ｓ），１． ４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．７１（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０８ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７． ３８−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０ １（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 17/10 17/10 17/14 17/14 17/16 17/16 29/00 29/00 31/02 31/02 35/00 35/00 Ｃ０７Ｃ 65/28 Ｃ０７Ｃ 65/28 65/40 65/40 69/76 69/76 Ｚ // Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ (72)発明者 チャンドララトナ，ロシャンタ・エイ アメリカ合衆国92691カリフォルニア州ミ ッション・ビエホ、エンプレサ25841番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｃ(Ｒ₂)、またはＮＯＲ^*であり； Ｒ^*はＨ、Ｃ_1-6アルキル、またはフェニルであり； Ｒ₁はＨ、炭素数１〜１０の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＯＲ₂ 、ＳＲ₂、ＯＣＨ₂ＯＣ_1-6アルキル、またはＣＦ₂ＣＦ₃であり； Ｒ₂はそれぞれ、Ｈ、炭素数１〜１０の低級アルキル、Ｒ₃Ｓｉ、またはＣＯＲ₃ であり、Ｒ₃はそれぞれ、Ｈ、炭素数１〜６の低級アルキル、またはフェニルで あり； Ｒ₄は炭素数１〜６の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃ 、ＮＯ₂、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＮ、ＣＯＲ₃、またはＮ(Ｒ₆)−ＣＯＲ₃であり； ｍは０〜３の整数であり； Ｙ₁はフェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニ ル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよ びピラゾリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、該フェニル、ナフ チルおよびヘテロアリール基は不置換であるか、または１〜３個の基Ｒ₅で置換 されており、Ｒ₅は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のフルオロ置換 アルキル、炭素数２〜１０／二重結合数１〜３のアルケニル、炭素数２〜１０／ 三重結合数１〜３のアルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ 、ＣＯＯＣ_1-6アルキル、Ｎ₃、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＯＨ、ＯＲ₃、ＳＲ₃、ＣＯＲ₃、また はＳＣＯＲ₃であり； Ｚは −Ｃ≡Ｃ−、 −Ｎ＝Ｎ−、 −Ｎ(Ｏ)＝Ｎ−、 −Ｎ＝Ｎ(Ｏ)−、 −Ｎ＝ＣＲ₆−、 −ＣＲ₆＝Ｎ、 −(ＣＲ₆＝ＣＲ₆)n−（ｎは０〜５の整数である）、 −ＣＯ−ＮＲ₆−、 −ＣＳ−ＮＲ₆−、 −ＮＲ₆−ＣＯ、 −ＮＲ₆−ＣＳ、 −ＣＯＯ−、 −ＯＣＯ−、 −ＣＳＯ−、 −ＯＣＳ−、 −ＣＯ−ＣＲ₆＝ＣＲ₆− であり； Ｒ₆はそれぞれ、Ｈまたは炭素数１〜６の低級アルキルであり； Ｙ₂はフェニルもしくはナフチル基であるか、またはピリジル、チエニル、フ リル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、 イミダゾリルおよびピラゾリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、 該フェニルおよびヘテロアリール基は不置換であるか、または１個もしくは２個 の基Ｒ₄で置換されており、あるいは Ｚが−(ＣＲ₆＝ＣＲ₆)nで、ｎが３、４または５である場合は、Ｙ₂は該(ＣＲ₆ ＝ＣＲ₆)n基とＢとの間の直接結合を表し； Ｙ₃はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、３個までの基Ｒ₁で 置換されているか、または置換されておらず、３個までの基Ｒ₄で置換されてい るか、または置換されておらず； Ａは(ＣＨ₂)q（ｑは０〜５である）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭 素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニ ル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり； Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ₈、ＣＯＮ Ｒ₉Ｒ₁₀、−ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₁₁、ＣＨ₂ＯＣＯＲ₁₁、ＣＨＯ、ＣＨ(Ｏ Ｒ₁₂)₂、ＣＨ(ＯＲ₁₃Ｏ)、−ＣＯＲ₇、ＣＲ₇(ＯＲ₁₂)₂、ＣＲ₇(ＯＲ₁₃Ｏ)、また はＳｉ(Ｃ_1-6アルキル)₃であり、Ｒ₇は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキ ルまたはアルケニル基であり、Ｒ₈は炭素数１〜１０のアルキル、(トリメチルシ リル)アルキル（アルキル基の炭素数１〜１０）、炭素数５〜１０のシクロアル キル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ 水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニル 、ヒドロキシフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₁は低級アルキル 、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₂は低級アルキルであり、Ｒ₁₃ は炭素数２〜５の２価アルキル基である。］ で示される化合物。 ２．ＸはＳである請求項１記載の化合物。 ３．Ｚは−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ −、−ＮＨＣＯ−、および−(ＣＲ₆＝ＣＲ₆)n−（ｎは０または３）から成る群 から選択する請求項１記載の化合物。 ４．Ａ−Ｂは(ＣＨ₂)qＣＯＯＨまたは(ＣＨ₂)qＣＯＯＲ₈である請求項１記載 の化合物。 ５．Ｒ₁はＯＨまたはＯＲ₂である請求項１記載の化合物。 ６．ＸはＯ、またはＣＨ₂であり； Ｒ₁はＨ、炭素数１〜１０の低級アルキル、ＯＣＨ₂ＯＣＨ₃、またはＯＲ₂であ り； Ｒ₂はＨ、炭素数１〜１０の低級アルキル、トリ−(Ｃ_1-6アルキル)シリル、ま たはＣＯＲ₃であり； Ｒ₄は炭素数１〜６の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣＦ₃であり ； ｍは０〜３の整数であり； Ｙ₁はフェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、もしくはチ アゾリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチル およびヘテロアリール基は不置換であるか、または１〜３個の基Ｒ₅で置換され ており、Ｒ₅は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のフルオロ置換アル キル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＣ_1-6アルキ ルであり； Ｚは −Ｃ≡Ｃ−、 −(ＣＲ₆＝ＣＲ₆)n−（ｎは０〜５の整数である）、 −ＣＯ−ＮＲ₆−、 −ＣＳ−ＮＲ₆−、 −ＮＲ₆−ＣＯ、 −ＮＲ₆−ＣＳ、 −ＣＯＯ−、 −ＯＣＯ− であり； Ｙ₂はフェニルもしくはナフチル基であるか、またはピリジル、チエニル、も しくはフリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、該フェニルおよび ヘテロアリール基は不置換であるか、または１個もしくは２個の基Ｒ₄で置換さ れており、あるいは Ｚが−(ＣＲ₆＝ＣＲ₆)nで、ｎが３、４または５である場合は、Ｙ₂は該(ＣＲ₆ ＝ＣＲ₆)n基とＢとの間の直接結合を表し； Ｙ₃はフェニルである請求項１記載の化合物。 ７．Ｙ₂はフェニルであり、Ｚは−Ｃ≡Ｃ−である請求項６記載の化合物。 ８．式： ［式中、ＸはＯ、またはＣＨ₂であり； Ｒ₁はＨ、ＯＣＨ₂ＯＣＨ₃、またはＯＲ₂であり； Ｒ₂はＨ、炭素数１〜１０の低級アルキル、トリ−(Ｃ_1-6アルキル)シリル、ま たはＣＯＲ₃であり、Ｒ₃はＨ、または低級アルキルであり； Ｒ₄はＨ、または炭素数１〜６の低級アルキルであり； Ｒ₄ ^*はＨ、またはＦであり； Ｒ₅はＨ、Ｆ、または炭素数１〜６の低級アルキルであり； Ｒ₈ ^*はＨ、炭素数１〜６の低級アルキル、または薬学的に許容し得るその塩で ある。］ で示される化合物。 ９．ＸはＣＨ₂であり、Ｒ₅は４−メチルである請求項８記載の化合物。 １０．Ｒ₄はＨである請求項９記載の化合物。 １１．Ｒ₁はＨである請求項１０記載の化合物。 １２．Ｒ₄ ^*はＨであり、Ｒ₈ ^*はＨ、またはエチルである請求項１１記載の化合 物。 １３．Ｒ₁はＣＨ₃ＯＣＨ₂Ｏ−である請求項１０記載の化合物。 １４．Ｒ₄ ^*はＨであり、Ｒ₈ ^*はＨ、またはエチルである請求項１３記載の化合 物。 １５．Ｒ₁はＯＨである請求項１０記載の化合物。 １６．Ｒ₄ ^*はＨであり、Ｒ₈ ^*はＨ、またはエチルである請求項１５記載の化合 物。 １７．Ｒ₁はＯＣＨ₃である請求項１０記載の化合物。 １８．Ｒ₄ ^*はＨであり、Ｒ₈ ^*はＨ、またはエチルである請求項１７記載の化合 物。 １９．Ｒ₁はＯＣＨ(ＣＨ₃)₂である請求項１０記載の化合物。 ２０．Ｒ₄ ^*はＨであり、Ｒ₈ ^*はＨ、またはエチルである請求項１９記載の化合 物。 ２１．Ｒ₄ ^*はＦであり、Ｒ₈ ^*はＨ、またはエチルである請求項１９記載の化合 物。 ２２．ＸはＣＨ₂であり、Ｒ₅は３−メチルである請求項８記載の化合物。 ２３．Ｒ₄はＨであり、Ｒ₁はＯＣＨ(ＣＨ₃)₂であり、Ｒ₄ ^*はＨであり、Ｒ₈ ^*は Ｈ、またはエチルである請求項２２記載の化合物。 ２４．ＸはＯであり、Ｒ₅は４−メチルである請求項８記載の化合物。 ２５．Ｒ₄はＨである請求項２４記載の化合物。 ２６．Ｒ₁はＣＨ₃ＯＣＨ₂Ｏ−である請求項２５記載の化合物。 ２７．Ｒ₄ ^*はＨであり、Ｒ₈ ^*はＨ、またはエチルである請求項２６記載の化合 物。 ２８．Ｒ₁はＯＨである請求項２５記載の化合物。 ２９．Ｒ₄ ^*はＨであり、Ｒ₈ ^*はＨ、またはエチルである請求項２８記載の化合 物。 ３０．Ｒ₁はＯＣＨ₃である請求項２５記載の化合物。 ３１．Ｒ₄はＣＨ₃である請求項２４記載の化合物。 ３２．Ｒ₁はＯＨである請求項３１記載の化合物。 ３３．Ｒ₄ ^*はＦである請求項３２記載の化合物。