JPH06501948A

JPH06501948A - レチノイド様活性を有するクロマンおよびチオクロマン

Info

Publication number: JPH06501948A
Application number: JP3516762A
Authority: JP
Inventors: チャンドララトナ、ロシャンサ・エイ・エス
Original assignee: アラーガン、インコーポレイテッド
Priority date: 1990-10-09
Filing date: 1991-09-24
Publication date: 1994-03-03
Also published as: CA2092178A1; IE913569A1; HUT63405A; FI931625A0; FI931625A; EP0553156A1; HU9301030D0; EP0553156A4; PT99188A; IL99617A0; AU652189B2; ZA918026B; PL168679B1; WO1992006084A1; AU8721091A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】レチノイド様活性を有するクロマンおよびチオクロマン本発明は、レチノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄ）様活性を有する新規化合物に関する。とりわけ、本発明は、エチニル安息香酸部分と、２−置換テトラヒドロキノリニル、チオクロマニルまたはクロマニル部分とを有する化合物に関する。酸部分は、アルコール、アルデヒドもしくはケトンまたはその誘導体に変換してもよく、還元して−ＣＨ３としてもよい。

関連技術４−（２−（４，４−ジメチル−６−Ｘ）−２−メチルビニル）安息香酸（Ｘはテトラヒドロキノリニル、クロマニルまたはチオクロマニルである。）の構造を有する、軟骨変性阻止に有用なカルボン酸誘導体が、１９８５年１月９日公開の欧州特許出願第０１３３７９５号に開示されている。１９８６年４月２日公開の欧州特許出願第１７６０３４Ａ号には、エチニル安息香酸基を有するテトラヒドロナフタレン化合物が開示されており、米国特許第４７３９０９８号には、レチノイン酸の酸含有部分の３つのオレフィン単位をエチニルフェニル基で置換することが記載されている。

発明の概要本発明は、式１式Ｉ ε式中、ＸはＳ、○てありＲ１−Ｒ３は水素または低級アルネルてあり。

Ｒ４およびＲ３は水素または低級アルキルであるが、Ｒ４およびＲ５は両方同時には水素であり得ず。

Ｒ６は炭素数１〜６の低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、またはハロゲンであり。

ｎはＯ〜５であり。

ＢはＨｌ −ＣＯＯＨ，または薬学的に許容し得るその塩、エステルもしくはアミド、−ＣＨ２０Ｈ１またはそのエーテルもしくはエステル誘導体、−ＣＨｏ、またはそのアセタール誘導体、−ＣＯＲ＋（Ｒ＋は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基）、またはそのケタール誘導体である。］で示される化合物に関する。

更に、本発明は、皮膚病、例えばアクネ、ダリエー病、乾癖、魚鱗癖、湿疹、アトピー性皮膚炎および上皮癌の処置のための式１の化合物の用途に関する。式１の化合物は、関節炎疾患および他の免疫性疾患（例えば紅斑性狼瘉）の処置、創傷治癒の促進、ドライアイ症候群の処置、並びに日光による皮膚損傷の回復にも有用である。

本発明は、式１の化合物を薬学的に許容し得る賦形剤と共に含んで成る薬剤製剤にも関する。

本発明は更に、式１の化合物の合成方法であって、ヨウ化第−銅およびＰｃｔ（ＰＱ３）２ＣＡ’２（Ｑはフェニル）または同様の複合体の存在下に、式２で示される化合物と、式３で示される化合物とを反応させることによって対応する式１の化合物を得、［式中、Ｒ１−Ｒ６は前記と同意義であり、Ｘ′はハロゲン、好ましくはＩであり。

ｎは前記と同意義であり、Ｂは、Ｈｌまたは保護された酸、アルコール、アルデヒドもしくはケトンである。コまたはＰｄ（ＰＱ３）４（Ｑはフェニル）または同様の複合体の存在下に、式４［式中、Ｒ１−Ｒ６およびＸは前記と同意義である。］で示される亜鉛塩と、式３の化合物とを反応させることによって対応する式１の化合物を得、または式５式５［式中、ｎは０〜４である。：。

で示される化合物を同族体化することによって式１の酸を得、または式１の酸を塩に変換し、または酸付加塩を形成し：または式１の酸をエステルに変換し、または式１の酸をアミドに変換し、または式１の酸をアルコールまたはアルデヒドに還元し、または式］のアルコールをエーテルまたはエステルに変換し、または式１のアルコールをアルデヒドに酸化し、または式１のアルデヒドをアセクールに変換し、または式１のケトンをケタールに変換することを含んで成る方法に関する。

本発明において「エステル」とは、有機化学における古典的なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含する。Ｂ（式１の）が−ＣＯＯＨの場合、エステルとは、この基をアルコール、好ましくは炭素数１〜６の脂肪族アルコールで処理して得られる生成物を包含する。Ｂが−ＣＨ２０Ｈである化合物からエステルを誘導する場合は、エステルとは、式ニーＣＨ２００ＣＲ（Ｒは、置換または不置換脂肪族、芳香族または脂環式基であり、好ましくは脂肪族部分の炭素数１〜６である）で示される化合物を包含する。

好ましいエステルは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールもしくは酸、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導する。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル酸またはアルコールから誘導したものである。本発明において、低級アルキルとは、炭素数１〜６のアルキル基を意味し、直鎖および分枝状のアルキル基を包含する。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。

アミドとは、有機化学における古典的なアミドの！義を有する。アミドには、不置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ−およびノー置換アミドが含まれる。

好ましいアミドは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和指環式基から誘導するモノ−およびジー置換アミドである。特に好ましいアミドは、低級アルキルアミンから誘導するアミドである。

フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導するモノ−およびジー買換アミドも好ましい。非置換アミドも好ましい。

アセタールおよびケタールは、基−ＣＫを有し、Ｋは（−ＯＲ）２　（Ｒは低級アルキル）であるか、またはＫは−ＯＲ＋　Ｏ（Ｒ＋は炭素数２〜５の直鎖または分枝状低級アルキル）である。

薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例えば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。

このような塩は、有機または無機の酸または塩基から誘導し得る。このような塩は、−価または多価イオンから生成し得る。酸基に対して特に好ましいものは、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンである。有機アミン塩は、アミン、特にアンモニウム塩、例えばモノ−、ジーおよびトリーアルキルアミンまたはエタノールアミンから得られる。カフェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸またはアルキル化剤（例えばヨウ化メチル）と酸付加塩を形成してもよい。塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例えば−塩基性、二塩基性または三塩基性酸のいずれかを使用することもてきる。

本発明の好ましい化合物は、エチニル基および基Ｂが、それぞれベンセン環の１位および４位に結合しており（すなわち、化合物のフェニル部分はバラ置換されている）、ｎはＯであり、Ｂは−ＣＯＯＨ１そのアルカリ金属塩、有機アミン塩もしくは低級アルキルエステル、または−ＣＨ２０Ｈ，その低級アルキルエステルもしくはエーテル、または−ＣＨｏもしくはそのアセタール誘導体である化合物である。より好ましい化合物は、式６−で示される以下のような化合物である。

エチル４−Ｃ（２，２，４，４−テトラメチルチオクロマン−６−イル）エチニルコペンゾエート（化合物１：　ｘ＝ｓ、Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝ＣＨ３、Ｒ”＝Ｃ２Ｈ５）；４−［（２，２，４，４−テトラメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］安息香酸（化合物２；　ｘ＝ｓ、Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝ＣＨ，、Ｒ”＝Ｈ）；エチル４−［（２，２，４，４−テトラメチルクロマン−６−イル）エチニル］ベンゾエート（化合物３；Ｘ＝Ｏ１Ｒｓ　＝　Ｈ、Ｒ４＝　ＣＨ３、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ”＝Ｃ２Ｈ５）；４−［（２，２，４，４−テトラメチルクロマン −６−イル）エチニル］安息香酸（化合物４：　Ｘ＝ＯＳＲ３＝Ｈ，Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝ＣＨ３、Ｒ”＝Ｈ）。

エチル４−［（２，２，４，４，７−ペンタメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ベンゾエート（化合物５　；　Ｘ　”　Ｓ　、　Ｒｓ　＝　ＣＨｓ、Ｒ４＝　ＣＨｓ、Ｒ５＝ＣＨ，、Ｒ′”Ｃ２Ｈ３）；４−［（２，２，４，４，７−ペンタメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］安息香酸（化合物６　；　Ｘ　＝　Ｓ　、　Ｒ３＝　ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝ＣＨ３、Ｒ”＝Ｈ）。

エチル４−［（２，２，４，４，７−ペンタメチルクロマン−６−イル）エチニルコペンゾエート（化合物７：Ｘ＝○、Ｒ３＝ＣＨ，、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝ＣＨ３、Ｒ”＝Ｃ２Ｈ１）：４−Ｅ（２，２，４，４，７−ペンタメチルクロマン−６−イル）エチニル］安息香酸（化合物８　：　Ｘ　＝　Ｏ、Ｒ３＝　ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ，、＝ＣＨ３、Ｒ”＝Ｈ）。

エチル４−［（２，４，４−トリメチル−６−チオクロマニル）−エチニル］ベンゾニート（化合物５６：　Ｘ＝ＳＳＲ３＝Ｈ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５”ＣＨ３、Ｒ” ＝Ｃ２Ｈ，）。

４−（２，４，４−トリメチル−６−チオクロマニル）−エチニル安息香酸（化合物５７：　Ｘ＝ＳＳＲ３＝Ｈ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝ＣＨ３、Ｒ”＝Ｈ）。

本発明の化合物は、症状、器官特異的処置の必要性、投与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し得る。

皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与することが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネの治療のような場合には、経口投与を行ってもよい。局所投与用の通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ケル、軟膏などのいずれを使用してもよい。このような局所投与用製剤の調製は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ・ファーマンニーティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ）、第１７版、マツグ・パブリッシング社（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈ−ｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ　＋イーストン、ベンノルベニア）に詳細に説明されている。本発明の化合物を局所投与するには、粉末またはスプレー（とりわけエアロゾル形のスプレー）として投与することもてきる。

本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬、錠剤など、またはン１＝＋、、プ剤もしくはエリクンル剤の形管に調製して、経口投与することができる。

静脈内または腹腔内投与を行うには、化合物を、注射によって投与し得る溶液または懸濁液に：Ａ製し得る。四則の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である場合もある。

皮膚乾燥の処置のため、遮光のため、皮膚病を他の手段で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の緩和のためなどの副次的な目的で、前記のような局所投与用製剤に他の薬物を加えることができる。

本発明の化合物１種またはそれ以上の処置有効量を投与することによって、レチノイン酸様化合物によって処置できることがわかっている皮膚病または他の症状を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減するが、または病状の進行を遅延させる濃度である。場合によっては、本発明の薬剤は、特定の症状の発現を防止するために予防的に使用し得る可能性もある。処置濃度は症状にょって様々であり、処！しようとする症状の重さ、および治療に対する患者の感受性によって異なり得る。従って、通常の試験によって、場合に応じて処置濃度を決定することが最もよい。例えばアクネまたは同様の皮膚病の処置においては、０００１〜５重量％、好ましくは約０．０１〜１％の濃度の製剤が処置に有効であると考えられる。全身的に投与する場合は、００１〜１００、好ましくは約０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量が、多くの場合有効であり得る。

本発明の化合物のレチノイン酸様活性は、オルニチンデカルボキシラーゼにレチノイン酸を作用させて行う従来のレチノイン酸活性測定法によって確認した。

レチノイン酸と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ヴエルマ（Ｖｅｒｍａ）およびボウトウエル（Ｂｏｕｔｗｅｌｌ）ｆカンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、１９７７、旦ユ、２１９６〜２２０１］によって最初に行なわれた。該文献には、ポリアミン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性が高まると記載されている。別に、ポリアミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることがわかっている。すなわち、ＯＤＣ活性を阻害すれば、細胞の過剰増殖を調節することができる。ＯＤＣ活性上昇の原因はすべてはわかってはいないが、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）が○ＤＣ活性を誘導することがわかっている。レチノイン酸は、ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害する。

実質的にカンサー・リサーチ（３５，１６６２〜１６７０．１９７５）に記載の方法に従ったアッセイにより、本発明の化合物も、ＴＰＡによるＯＤＣの誘導を阻害することがわかった。

レチノイン酸様活性の例として、実質的にヴエルマおよびボウトウエル（前掲書）の方法に従うアッセイによると、本発明の好ましい化合物例（化合物１．３および７）は、下記濃度（ＩＣ，。）で、ＴＰＡ誘導ＯＤＣ活性を８０％阻害した化合物　Ｉ　Ｃ５ｏｆ：ｎｚｏｆ）本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成し得る。本発明を説明するために、式１の化合物が得られることがわかっている一連の工程の概要を説明する。当業者は、本明細書中に記載の条件は、式１で示されるいずれの化合物に対しても一般化し得る特定の態様であることを容易に認識するであろう。更に、当業者は、本明細書に記載の合成工程は、本発明の範囲から外れることなく変更および／または調整し得ることを容易に認識するであろう。

Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ４およびＲ５は水素または低級アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は両方同時には水素でない式１の化合物は、反応式Ｉに従って合成する。

λ　皿　」。

１旦反応式１中、Ｒ１−Ｒ３は水素または低級アルキル基であり、Ｒ６は式１のものと同１！義てあり、ｎは０〜５であり、Ｂは水素または保護された酸、アルコール、アルデヒドもしくはケトンである。Ｘｏは、ｎが０の場合はＣＩ、Ｂｒまたは■であり、好ましくはｎが１〜５の場合にＢｒまたはＩである。

Ｘは酸素であり、Ｒ４およびＲ３は水素または低級アルキルてあり、Ｒ４およびＲ５は両方同時にｊ＝水素でない式１の化合物は、反応式２に従って合成する。

反応式２％式％反応式２中、Ｒ１〜Ｒ０，０、ＢおよびＸｏは、反応式１のものと同意義である。

反応式１および２に示した工程について、次に説明する。

反応式１において、４−ブロモチオフェノール（化合物９）を、適当に置換したアクリル酸から誘導した酸クロリド（化合物１０）のようなアノル化剤でアンル化する。アンル化は、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、強塩基（例えば水素化士トリウム）の存在下に行なう。アクリル酸部分にオレフィン性結合を有する千オニステル（化合物１１）が得られ、これを、フリーデル・クラフッ型触媒（例えば塩化アルミニウム）の存在下に、適当な溶媒（例えば塩化メチレン）中で撹拌することによって閉環する。得られる２−オキソ−６−ブロモチオクロマン（化合物１２）は通例、結晶の形態で単離する。

２−オキソ−６−ブロモチオクロマン（化合物１２）を、アルキル置換基Ｒ４およびＲ５を有するグリニヤール試Ｘ（例えば、Ｒ４およびＲ６がメチルの場合、メチルマグネシウムブロミド）で処理することによって、基Ｒ４および／またはＲ，（本発明によると、両方同時には水素であり得ない）を導入する。グリニヤール試薬（例えばメチルマグネシウムブロミド）が過剰の場合、チオクロマン環が開環し、４−ブロモチオフェノールの３級アルコール誘導体（化合物１３）が生成する。

所望の基Ｒ０〜Ｒ５を有するチオフェノール誘導体（化合物１３）の閉環は、酸性条件下で加熱することにより、好ましくは化合物１３を水性酸中で加熱することにより行なう。所望のアルキル（または水素）置換基Ｒ１〜Ｒ６を有する得られる６−ブロモチオクロマンは、反応式１中、化合物１４として示した。

アセチレン（エチン）部分を分子中に導入するためには、！換６−ブロモチオクロマン（化合物１４）を、ヨウ化第−銅および適当な触媒［通例、Ｐｄ（ＰＱ３）ｚ（Ｊ’２（Ｑはフェニル）］の存在下に、トリメチルシリルアセチレンと反応させる。この反応は通例、密閉管中で、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）クロリド触媒、酸受容体（例えばトリエチルアミン）の存在下に、不活性ガス（アルゴン）雰囲気中で加熱することによって行なう。得られる６− ドリメチルノリルエチニルチオクロマンは、反応式１中に化合物１５として示した。

反応式１に示すように、次の工程では、６−ドリメチルンリルエチニルチオクロマン（化合物１５）からトリメチルシリル部分を除去して、環置換６−ニチニルチオクロマン誘導体（化合物１６）を得る。この工程は、塩基性条件下に、好ましくは不活性ガス雰囲気中で行なう。

フェニルまたは置換フェニル基を化合物１６のアセチレン（エチン）部分に導入するには、化合物１６に、試薬Ｘ’　Ｑ　（ＣＨｚ）ｎ−Ｂ　（式３．Ｑは、２個またはそれ以上の置換基を有するフェニル基）　（ｎ、　Ｘ’およびＢは、式３に関する前記定義と同意義）をカップリングさせる。換言すれば、所望の置換基［（ＣＨ２）ｎ−Ｂ〕を有するか、または当業者既知の有機反応によって容易に所望の置換基に変換し得る基（ＣＨ２）ｎ　Ｂを有するベンゼン核を持つハロゲン置換フェニル化合物（式３）との反応によって、６−ニチニルチオクロマン（化合物１６）にフェニルまたは置換フェニル基を導入する。

６−ニチニルチオクロマン（化合物１６）と試薬Ｘ’　Ｑ　（ＣＨｚ）ｎ　Ｂとのカップリングは、不活性カス（アルゴン）雰囲気中、密閉管内で、ヨウ化第− 銅、適当な触媒［通例、Ｐｄ（Ｐ　Ｑ３）２Ｃ１２１および酸受容体（例えばトリエチルアミン）の存在下に加熱することによって直接行なう。

得られるジ置換アセチレン化合物（化合物１８）は、本発明による目的化合物であるか、または塩形成、エステル化、エステル分解、同族体化、アミド形成などのような工程によって目的化合物に容易に変換し得る。これらの工程については、更に後述する。

化合物１８は、６−ニチニルチオクロマン誘導体（化合物１６）を、対応する金属塩、例えば亜鉛塩（化合物１７）にまず変換し、欠いてその塩（化合物１７）を、＠、媒Ｐｄ（ＰＱ３）４（Ｑはフェニル）または同様の複合体の存在下に、試薬Ｘ’−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ　Ｂ　（式３．Ｑはフェニルまたは置換フェニル基）とカップリングさせることによっても得られる。

化合物１８の誘導体形成は、反応式１において、「同族体および誘導体」（化合物１９）への変換として示した。

化合物１８の誘導体形成もしくは保護基の脱離に関して、またはフェニル誘導体Ｘ’　Ｑ　（ＣＨ２）ｎ　Ｂ（カップリング後に、直接本発明化合物を与えるもの、または大発明化合物に容易に変換し得るもの）の調製に関して、以下、特に説明する。

式２の化合物（反応式１中、化合物１６）との反応に、保護されたフェニル誘導体が必要である場合は、それを対応する酸、アルコール、ケトンまたはアルデヒドから：Ａ製し得る。二のような出発物質（保護された酸、アルコール、アルデヒドまたはケトン）は、市販されているか、または文献に記載の方法により合成し得る。カルボン酸は通例、塩化水素または塩化チオニルのような酸触媒の存在下に、適当なアルコール溶液中で酸を還流することによってエステル化する。また、ノンクロへキンルカルボシイミトおよびジメ千ルアミノピリジンの存在下に、カルボン酸を適当なアルコールと縮合させてもよい。エステルは、常套の方法で回収および精製する。アセタールおよびケタールは、マー壬（Ｍａｒｃｈ）１．−アト・＼ンスド・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）ｊ、第２版、マツグロー−ヒル・ブック社（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、８　］、　０頁に記載の方法により容易に得られる。アルコール、アルデヒドおよびケトンは、例えばマツコーミー（ＭｃＯｍｉｅ）、プレナン・パブリンング・プレス（Ｐ　ｌｅｎｕｍＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｐｒｅｓｓ）、１９７３およびプロチクティング・グループス（Ｐｒｏｔｅｅｔ−ｉｎｇ　Ｇ　ｒｏｕｐｓ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）編、／ヨン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊ　ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ）、１９８１に記載されているような既知の方法で、それぞれエーテルおよびエステル、アセタールまたはケタールを形成することによって保護し得る。

カップリング反応の前にｎの値を高めるためには（そのような化合物が市販されていない場合）、Ｂが−ＣＯＯＨであるフェニル誘導体を、アルントーアインユテルト反応条件下に連続的に処理することによるか、または他の同族体化方法により同族体化する。ＢがＣ○○Ｈではないフェニル誘導体を適当な手段により同族体化してもよい。次いで、同族体化した酸を、前記のような方法でエステル化し得る。

Ｂが酸基または池の基である式１の化合物を、前記のようなアルントーアイノユテルト法または他の方法による同族体化に付すことによっても、ｎが１〜５の化合物を得ることができる。

式１で示される酸および塩は、対応するエステルから容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化することにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不活性ガス雰囲気中、室温で、約３モル過剰の塩基（例えば水酸化カリウム）と共に、式１のエステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解する。この溶液を１５〜２０時間撹拌し、冷却し、酸性化し、常套の方法で加水分解物を回収する。

アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法で生成してもよい。このような化合物を調製する一方法においては、酸を酸クロリドに変換し、次いで水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理する。例えば、酸を塩基のアルコール溶液、例えばＫＯＨ（約１０モル％過料）エタノール溶液で、室温で約３０分間処理する。溶媒を除去し、残渣をノエチルエーテルのような有機溶媒に溶解し、ジアルキルホルムアミドて処理し、次いで１０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。これらは、すべて約−１０〜士１０℃の中程度の低温で行う。得られた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２時間撹拌する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性溶媒（例えばベンゼン）に溶解し、約Ｏ℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処理する。この混合物を低温で１〜４時間撹拌する。生成物を従来の方法で回収する。

アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の手段によって酸クロリドに変換し［ンエイ・マーチ、「アドバンスト・オーガニック・ケミストリー」、第２版、マツグロー−ヒル・ブック社］、次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナトリウムで還元する［マーチ、前掲書、１１２４頁］ことによって得られる。また、低温において、エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元してもよい。これらのアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当なハロゲン化アルキルでアルキル化することによって、対応するエーテルが得られる［マーチ、前掲書、３５７頁コ。これらのアルコールを、酸触媒またはシンクロへキシルカルボンイミドおよびツメチルアミノビリジンの存在下に適当な酸と反応させることによって、エステルに変換し得る。

アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中のピリンニウムジクロメート　［コレイ、イー・ンエイ（Ｃｏｒｅｙ、Ｅ　、Ｊ　、　）、ンュミット、ノー（Ｓ　ｃｂｍｉｄｔ。

Ｇ）、テトラヘトｏンーレターズ（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、　）、３９９．１９７９］または塩化メチレン中のツメチルスルホキッド／塩化オキサリル［オムラ、ケイ（Ｏｍｕｒａ。

Ｋ）、ズワーン、ディ（Ｓｗｅｒｎ、Ｄ、）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９７８．３４．１６５１］を用いて、対応する１級アルコールから調製することができる。

ケトンは、適当なアルデヒドを、アルキルグリニヤール試薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化することによって調製し得る。

アセタールまたはケタールは、マーチ、前掲書、８１０頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケトンから得られる。

Ｂが水素である化合物は、ハロゲンがＩであることが好ましし）対応するハロゲン化ベンゼン化合物から導かれる。

反応式２について説明すると、フェノール、または３位（メタ位）（こアルキル換基（Ｒ３）を有する置換フェノール（化合物２０）を、適当な置換アクｌＪ７し酸層Ｘら誘導される酸クロリド（化合物１０）のようなアンル化剤でアンル化する。反応式２においても、反応式１と同様に、目的化合物の基Ｒ１およびＲ２１ｔ、このアクＩＪル酸誘導体（化合物１０）により導入する。酸クロリド（化合物１０）（こよるア７ル化は、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、強塩基（例えば水素化ナト１ノウム）の存在下に行なうことが好ましい。得られる置換フェニル−アク１ルートは、反応式２中、化合物２１として示した。

置換フェニル−アク１ルート（化合物２１）は、フリーデル・クラフ゛ン型反応条件（塩化メチレンのような不活性溶媒中、ＡＩＣＩ３触媒を使用）下１＝閉環して、４位にＲ１およびＲ２、（場合により）６位にＲ３を有する２−オキ゛ノクロマン化合物（化合物２２）とする。反応式１における２−オキソチオクロマン（化合物１２）と同様に、反応式２の２−オキソクロマン（化合物２２）をグリニヤール試薬との反応に付して、基Ｒ４およびＲ，を導入する。前記のように、Ｒ４およびＲｓｌ：！、両方同時には水素であり得ない。Ｒ４およびＲ，がメチルである場合、グリニヤール試薬は、メチルマグネシウムクロリド［テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）ｌ：溶解したちのコであることが好ましい。このグリニヤール試薬に、例えば乾燥ジエチルエーテルのような適当な溶媒中の化合物２２の溶液を加える。３級アルコールるフェノール（クロマン環が開環している分子）（反応式２中、化合物２３）力く得られる。

既に所望の基Ｒ　Ｉ−　Ｒ　ｓを有する化合物２３を、酸性条件下で（例え（ｆ水性硫酸中で加熱することにより）閉環して、クロマン誘導体（化合物２４）を得る。合成経路（本発明化合物の製造のために好ましいものではある力（、これ ↓二限定される必要はない）のこの時点まで、千オクロマン（反応式１）およびクロマン誘導体（反応式２）のいずれの合成においても、同じまたは同様の工程を行ない、異なる蝿は、反応式２においては出発物質であるフェノール誘導体がハロケン（例えばブロモ）置換基を有していない点のみである。

本発明のクロマン化合物の好ましい合成経路においてはハロゲン置換基か存在しないので、クロマン部分の６位にアセチレン（エチン）基を導入するための好ましい工程（反応式２）は、対応するチオクコマンにアセチレン部分を導入するための工程（反応式１）とは異なっている。

すなわち、反応式２においては、フリーデル・クラフッ型条件下に、クロマン誘導体（化合物２４）の６位にアでチル基を導入する。この了セチル化は、ニトロメタン溶媒中、塩化アルミニウムの存在下に、塩化アセチルを用いて行なうことが好ましい。得られる６−アセチルクロマン誘導体は、化合物２５として示した。

アセチレン（三重）結合は、クロマン（化合物２５）の６−アセチル部分をアセチレン部分に変換することによって、分子中に導入する。これは、好ましくは、アセチル基のエノール化を起こすリチウムイソプロピルアミドで（低温、例えば −７８℃で）処理することによって行なう。中間体エノール化合物（反応式２中に示さず）を、ノエチルクロロホスフエート（または同様の試薬）でエステル化し、低温（例えば−７８°Ｃ）でリチウムイソプロピルアミドと再度反応させることによって三重結合を形成しく脱離反応によると考えられる）、６−ニチニルクロマン誘導体（化合物２６）を得る。

ここで、本発明は、前記のような、また：ま他の反応機構の理論によって制限されることをｉ！ＩＺするものてはないっ本発明の範囲を外れることなく、当業者が、特定の串間体に合わせて合成条件を改良および調節し、本発明の複数の化合物を製造することを更に可能にし、促進するために、反応機構理論の簡単な説明を（適宜）行うものである。

反応式２の説明を続けると、６−ニチニルクロマン誘導体（化合物２６）は、６ −ニチニルチオクロマン（化合物１６）から対応する目的チオクロマン誘導体への変換（反応式１参照）と同様の合成工程によって、本発明の目的化合物に変換し得る。丁なわち、化合物２６を、ヨウ北東−銅、適当な触媒こ通例、Ｐｄ（ＰＱ３）２Ｃ１２（Ｑはフェニルなど）］、および酸受容体（例えばトリニチルアミン）の存在下に、試薬Ｘ’　Ｑ　（ＣＩ（ｚ）ｎ　Ｂ　（式３．Ｑはフェニルまたは置換フェニル基）と共に加熱することが好ましい。この力．ノブリング反応により、反応式１（二層して説明したのと同様に、目的とするクロマン化合物（化合物２８）が得られる力Ａ１または保護、脱保護、エステル化、同族体化などにより目的化合物（＝容易（こ変換できるような誘導体が得られる。同族体は、反応式２において化合物２８ａとして示した。

また、６−ニチニルクロマン（化合物２６）を、まず対応する金属（亜鉛）塩（化合物２７）に変換し、次いで、試ＫＸ’　Ｑ　（ＣＨ２）ｎ　Ｂ　（式３．ＱＩ；！）、＝／しまたは置換フェニル基）とカップリングしてもよい。この力・ノブリング反応１ま、反応式１に関して説明した化合物１８と同様の試薬との力・ノブリングの場合と同様の条件下に行い得る。

反応式４反応式３に関して説明すると、２−オキソ−６−プロモーチオクロマン（化合物１２）をグリニヤール試薬で処理することによって、Ｒ４またはＲ３の一方の置換基がアルキルで、他方が水素である置換６−ブロモチオクロマン１４を合成することができる。すなわち、反応式１と同様に、２−オキソ−チオクロマン（化合物１２）を、アルキル置換基Ｒ４またはＲ５を有する過剰のグリニヤール試薬（例えば、Ｒ４またはＲ５がメチルの場合、メチルマグネシウムプロミド）で処理する。

ただし、反応温度は、比較的低い温度（例えば−１４℃）を保つよう調節し、比較的短時間（約０５時間）反応を行う。このように調節したグリニヤール反応により、反応式３に示すように、４−ブロモチオフェノールのへミアセクール誘導体（化合物４９）を生成する。次いで、チオフェノール誘導体（化合物４９）を酸性条件下に（好ましくは水性酸中で）加熱することにより閉環して、不飽和チオオレフィン（化合物５０）を得る。６−ブロモチオオレフィン（化合物５０）を、パラジウムスルフィド／カーボン触媒の存在下に、加圧下（約３３ｐｓｉ）に水素化することによって、還元する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６として所望の水素およびアルキル置換基（ＲＢ＄よびＲ５の一方は水素）モ有する６ −ブロモチオクロマン（化合物１４）が得られる。

反応式４の６−プロモーチオクロマン１４に関しては、反応式４に示すよう（二、ヘミアセクール誘導体（化合物４９）に、先に使用したのとは異なるグ１ノ二で−ル試薬を作用させることにより、Ｒ１およびＲｓａ換基（いずれもアルキル相互に同じ基ではない）を導入する。このグリニヤール反応におＬ＼て（峠チオクロマン環を開環して、４−プロモーチオフェノールの３級アルコール合物１３）を生成する。所望のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｍよびＲ５置換基を有するチオフェノール誘導体（化合物１３）の閉環は、前記のように、酸性条件下（二加熱することによって、好ましくは水性酸と共に加熱することによって行う。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ４およびＲ，として所望のアルキルおよび水素置換基を有する６− ブロモチオクロマン（化合物１４）が得られる。

反応式６％式％反応式５において１叡．反応式３と同様に、Ｒ４およびＲ５置換基の一方がアルキル、他方が水素である。反応式３において対応する２−オキソ−チオ−クロマン（化合物１２）と同様に、反応式５の２−オキソ−タロマン（化合物２２）をグリニヤール試工で処理して、Ｒ４およびＲ５置換基を導入する。温度と時間を調節じて、反応式５に示すようにヘミアセクール誘導体（化合物５１）を毘離することができる。酸性条件下に（例えば水性酸中て加熱することにより）、ヘミアセクール（化合物５１）を閉１して、対応するτレフイン誘導体（化合物５２）を生成する。次いで、反応式３の化合物４９の還元と同様の条件を用いて、または、より一般的な還元方法によって、オレフノン誘導体を還元し得る。得られるり＝マン誘導体は、反応式５の化合物２４である。ここまでの合成経路（本発明化合物の製造のために好ましいが、これに限定される必要はない）において、千オクロマン（反応式３）およびクロマン誘導体（反応式５）のいずれの合成においても、亘じまたは同様の二稈を行い、相異点は、反応式５にお１ブるラクトン出発物質はハロトｃ′例えばブ：モ置換基）を持たｔいことのみである。

反応式６の化合物２４においては、Ｒ４もＲ５もアルキルであるが、同じ基ではない。化合物５１に、先に使用したのとは異なるグリニヤール試薬を作用させることにより、Ｒ４およびＲ５アルキル置換基を導入して、３級アルコール（化合物２３）を生成する。所望のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５置換基を有する３級アルコール（化合物２３）を、前記と同様に酸性条件下に閉環して、クロマン誘導体（化合物２４）を得る。

Ｒ４およびＲ５置換基の一方がアルキルで、他方が水素である最終アセチレン生成物、またはＲ４およびＲ５置換基がいずれもアルキルであるが、相互に同じ基ではない最終生成物を得るためには、化合物１４および２４を、反応式１および反応式２に示し１こものと実質的に同様の反応手順に付す。

下記の、本発明の特定の化合物例、並びに本発明の化合物およびある種の中間体の合成工程例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を制限するものではない。

無水エタノール１００冨ｌ中の４−ヨード安息香酸Ｌｏｇ（４０．３２ミリモル）の懸濁液に、塩化チオニル２ｍｌを加え、混合物を３時間加熱還流した。溶媒を減圧除去し、残渣をエーテル１００ｍｌに溶解した。エーテル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。

次イテ、溶媒を減圧除去し、残渣を原管（ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留（１００℃ ；　０．　５　、５ｍｍ）に付して、標記化合物を無色油状物として得た。

Ｐ〜ＩＲ（ＣＤＣＪ３）・δ１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ）、４．４（２Ｈ，Ｑ，Ｊ−７Ｈｚ）、７．８（４Ｈ）。

前記手順を用いて、４−ヨード安息香酸の代わりに適当な酸を使用して、次のような化合物例を合成することができるエチル４−ヨードフェニルアでテート。

エチル３−＜４−ヨードフェニル）プロピオネート。

エチル４−（４−ヨードフェニル）ブタノエート：エチル５−（４−ヨードフェニル）ペンタノエート。

５−（４−ブロモフェニル）３．３−ジメチルチオアクリレート（化合物３０）アルゴン雰囲気中、乾燥ＴＨＦ３０ｍｉ中のＮａＨ１，９２ｇ（８０ミリモル：鉱油中６０％懸濁液から３×１５■ｌヘキサン洗浄により得たもの）の水冷溶液に、乾燥ＴＨＦ６０厘ｌ中の４−ブロモチオフェノール１５．１ｇ（８０ミリ七）り溶液を、１時間にわたってゆっくり加えた。混合物を０℃で更に３０分間攪拌後、乾燥ＴＨＦ３０１１中のジメチルアクリロイルクロリド１０、Ｉｇ（８５ミリモル）溶液で処理した。次いて冷却浴を取り除き、混合物を室温で４０時間攪拌した。反応混合物を、氷酢酸２ｄを含む水２００８１に注ぎ、有機相を分離した。有機相を水２×７５ｍ１で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、標記化合物を黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ７！３）　δ１．９１（３Ｈ，ｓ）、２．１４（３ＨＳｓ）、６．０３−６゜０６（ＩＨ，ｍ）、７．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８゜６Ｈｚ）。

４．４−ジメチル−６−ブロモ−２−オキソ−チオクロマン（化合物３１）窒素雰囲気中で撹拌しながら、塩化メチレン１４０富ｌ中の塩化アルミニウム１５、９ｇ（１１９ミリモル）水冷懸濁液に、塩化メチレン１００１中の５−（４−ブロモフェニル）３．３−ンメ千ルーチオアクリレート（化合物３０）２１．６４ｇ（７９９ミリモル）溶液を加えた。次いで、この混合物を室温で７２時間攪拌後、氷／ブライン混合物２５０ｇに注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し、合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をヘキサンから再結晶して、標記化合物を白色結晶として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ７！３）　δ１．４０（６Ｈ，ｓ）、２．６７（２Ｈ，ｓ）、７．３ｌ−７４０（３Ｈ，ｍ）。

ＭＳ正確な質量　ｍ／ｅ２６９．９７１４（計算値：　Ｃｌ＋　Ｈ＋　＋　Ｓ　ＯＢ　ｒとして２６９、９７１４）。

４−ブロモ−２−（１，１，３−トリメチル−３−ヒドロキシブチル）チオフェノール（化合物３２）アルゴン雰囲気中、過塩素酸リチウム３．４９ｇ（３２，８ミリモル）に、エーテル中の３．０Ｍメチルマグネシウムプロミド３５＋＋１（１０５ミリモル）を加えた。

この混合物に、４．４−ジメチル−６−ブロモ−２−オキソ−チオクロマン（化合物３１）２．９６１ｇ（１０，９２６ミリモル）の溶液を撹拌しながら滴下し、反応混合物を７０時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、氷１００ｇ／濃硫酸８冨１ａ合物に注いだ。有機相を分離し、水相をエーテル２ｘ２５ｍＡ ’で抽出した。

有機相を合し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２Ｘ２５ｍＡ’、水２５１Ｎおよび飽和塩化ナトリウム溶液２５ｍＡ’で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　：δ１．０５（６Ｈ，ｓ）、１．５２（６Ｈ，ｓ）、２．３０（２Ｈ１Ｓ）、３．７１（ＩＨ，ｓ）、７．２２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−８，５Ｈｚ、　２．１Ｈｚ）、７゜２８（ＩＨＳｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ）、７．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，１Ｈｚ）。

メチルマグネシウムプロミドの代わりにエチルマグネシウムプロミドを用ＬＮると、対応する４−ブロモ−２−（１，１−ジメチル−３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）−チオフェノールが得られる。

２、２．４．４−テトラメチル−６−ブロモチオクロマン（化合物３３）４−ブロモ−２−（１，１，３−１−リフチル−３−ヒドロキシブチル）チオフェノール（化合物３２）５００ｌｇ（１，４９ミリモル）と２０％硫酸８翼ｌとの混合物を、２４時間加熱還流した。巳の混合物をヘキサンで抽出し、有機抽出物を合し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和塩化ナトリウムで順次洗（１、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラ・ソシニクロマトグラフイ−（シリカ；ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）・６１．３５（６Ｈ，ｓ）、１．４０（６ＨＳｓ）、１．９３（２Ｈ１Ｓ）、τ１τ（ＩＩ（、ｄｄ、　Ｊ−８，４Ｈｚ、　２．１Ｈｚ）、７．２３（ＩＨＳｄ、　Ｊ−８４Ｈｚ）、７．２６（ＩＨＳｄ、　Ｊ−２，ＩＨｚ）。

ＭＳ正確な質量　ｍ／ｅ２８４．０２２Ｈ計算値　Ｃ，３Ｈ，、ＳＢｒとして２８４．０２３４）。

２．２，４４−子蓋ラメチル−６−ト：、１．ｉｊ火２恩Ａヂぜトシ肚二ｉエヱＥ二詠イ化合物３４）トリエチルアミン１５ｍｌ中の２．２．４．４−テトラメチル−６−ブロモチオクロマン（化合物３３）６００＋＋ｇ（２，１１ミＩＩモル）溶液を厚肉管；二人れ、脱気し、アルゴン雰囲気中、トリメチルフリルアセチレン１．４ｇ（１４，３ミ１，１モル）、およびヨウ化第−銅７５冨ｇ（０，３９ミリモル）とビス（トリフェニルホスフィン）ノぐラジウム（ＩＩ）クロリド１５０翼ｇ（０，２１ミリモル）との粉末混合物で処理した。

反応混合物を再度脱気し、アルゴン雰囲気下に管を密封した。混合物を１００でて２４時間加熱し、室温に冷却した後、更にトリメチルンｌＪ７レアセチレン１，４ｇ（１，４，３ミ１１モル）、およびヨウ化第−銅７５＠ｇ（０，３９ミｉノモル）とビス（ド、１フェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）クロリド１５０厘ｇ（０，２１ミ＋）モル）との粉末混合物で処理した。次いて混合物を脱気し、アルコ′ン雰囲気下１：、密封管中１００℃で９６時間加熱した、混合物を室温；二冷却し、エーテル３×１０−で抽出した、有機抽出物を合し７、水２５ｘｔおよび飽和塩化ナト’Ｊウム溶液２５ｍ１で順次洗い、硫酸マク゛不／ウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッジュクニマロブラーイ−（１ノリカ、ヘネサン、次し）で３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標記化合物を黄色結晶固体として得た。

Ｐ〜ＩＲ（ＣＤＣＡ３）　６０．２３（９Ｈ，ｓ）、１．３６（６Ｈ，ｓ）、１．３９（６Ｈ１Ｓ）、１．９４（２Ｈ，ｓ）、７．１７（ＩＨ，ｄｄＳＪ−８，２Ｈｚ、　１．８Ｈｚ）、７２５（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１，８Ｈｚ）、７．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ）。

〜ＩＳ正確？；’［１：ｍ／ｅ３０２．１５１９（計算値：　Ｃｌ８Ｈ２６ＳＳｉとして３８２　１５２４）。

ＬＬし辷シェと止づニジ三嗟℃三二」がｌ工アルゴン雰囲気中、イソプロパツール４ｍｌ中の２．２．４．４−テトラメチル−６−ドリメチルシリルーエチニルチオクロマン（化合物３４）５２７．６ｍｇ（１，７５ミリモル）溶液に、ＩＮ −ＫＯＨＯＨ溶液４壱ｌえた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、イソプロパツールを減圧除去した。残渣をエーテルで抽出し、合した抽出物を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗０、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去して、標記化合物を黄色油状物として得た。

ｐＭＲ（ＣＤＣ１３戸δ１．３４（６Ｈ，ｓ）、１．３７（６Ｈ，ｓ）、１．９１（２Ｈ１Ｓ）、２．９９（ＬＨ，ｓ）、７．１７（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ−８，１Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、７２６（ＬＨ，ｄＳＪ−１，８Ｈｚ）、７．３０（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ−８，１Ｈｚ）。

ＭＳ正確な質量　ｍ／ｅ２３０．１１２２（計算値　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｓとして２３０１１２９）。

エチル４−［（２，２，４，４−テトラメチル−チオクロマン−６−イル）−エチニ＋＋　□砦→−−幣騨ル］ベンゾエート（化合物１）２、２．４．４−テトラメチル−６−ニチニルチオクロマン（化合物３５）１１０７翼９（０，４８１ミリモル）とエチル４−ヨードベンゾエート（化合物２９）１４２゜３ｕ（０，５１６ミリモル）との、トリエチルアミン２１１１中の溶液を厚肉ガラス管に入れ、アルゴン雰囲気中で脱気した。ヨウ化第−銅４２講９（０，２２１ミ１ノモル）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド６３−９（０，０９ミＩＪモル）との粉末混合物で処理した。混合物をアルゴン雰囲気下ζ二再度脱気し、管を密封した。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。トリエチルアミンを減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ソリ力、３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　δ１．３７−１．４２（１５Ｈ，ｍ）、１．９６（２Ｈ，ｓ）、４３８（２Ｈ，ＱＳＪ−７，０Ｈｚ）、７．２５（ＩＨ，、ｄｄ、　Ｊ −８，２Ｈｚ、　１．８Ｈｚ）、７．３３（ＩＨＳｄ、Ｊ−１，８Ｈｚ）、７．３７（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ）、７，６５（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ）、８．０１（２ＨＳｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ）。

ＭＳ正確な質量：ｍ／ｅ３７８．１６３６（計算値：　Ｃ２４Ｈ２６０２Ｓとして３７８．１６５３）。

適当なエチニルチオクロマン（反応式１の化合物］６）および適当なハロ置換フェニルエステル（式３１例えば化合物２９に関して説明した方法により合成）を用い、化合物１の合成方法に従って、以下の本発明化合物を合成し得る。

エチル４−［（２，２，４゜４，７−ペンタメチルチオクロマン−６−イル）− エチニル］ベンゾエート：エチル４−［（２，２，４，４−テトラメチル−７−エチルチオクロマン−６− イル）−エチニル］ベンゾエート：エチル４−［（２，２，４，４−テトラメチル−７−ブロビルチオクロマンー〇 −イル）−エチニル］ベンゾエート。

エチル４−［（２，２，４，４−テトラメチル−７−へキン用チオクロマン−６ −イル）−エチニル〕ベンゾエート。

エチル２−［４−（（２，２，４，４−テトラメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）−フェニル］アセテート。

エチル２−４４−（（２，２，４，４，７−ペンタメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）−フェニル］アセテート。

エチル２−［４−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−二チルチオクロマンー６−イル）−エチニル）フェニル］アセテート。

エチル２−１４−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−へキンルチオクロマン＝６−イル）エチニル）フェニル］アセテート。

エチル３−［４−（（２，２，４，４−テトラメチルチオクロマン−６−イル） −エチニル）フェニル］プロピオネート。

エチル３−［４−（（２，２，４，４，７−ペンタメチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フェニル］プロピオネート。

エチル３−Ｃ４−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−エチルチオクロマン −６−イル）エチニル）フェニル］プロピオネート。

エチル３−［４−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−ヘキ／ルチオクロマンー６−イル）−エチニル）フェニル〕プロピオネート。

エチル５−Ｃ４（（２，２，４，４−テトラメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）−フェニルコペンタノエート：エチル５−［４−（（２，２，４，４，７−ペンタメチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フェニル］ペンタノエート：エチル５−［４−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−エチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フェニルコペンタノエート。

前記方法に従うか、またはそれに変更を加えることにより、上記化合物例（および類似化合物）の位置異性体を合成することもできる。

フェニル３．３−ジメチルアクリレート（化合物３７）酸素雰囲気中、乾燥ＴＨＦ’２０ｍ１中のＮ　ａ　Ｈ（鉱油中６０％懸濁液からヘキサン３Ｘｌ□ａＡ’ で洗うことにより得た）１．２９ｇ（５４ミリモル）の水冷溶液に、乾燥ＴＨＦ５０ｉｌ中のフェノール５ｇ（５３ミリモル）溶液をゆっくりと加えた。混合物を、乾燥ＴＨＦ３０＋＋ｊ’中のジメチルアクリロイルクロリド７ｇ（５９ミリモル）溶液で処理した。冷却浴を取り除き、混合物を更に２．５時間撹拌した。

反応混合物を、氷酢酸１１Ｎを含む水１５０＠ｌに注いだ。混合物をエーテル１５０ｍ１で抽出し、エーテル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフイ− （ンリカ、５％エーテル／ヘキサン）で精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：６１．９９（３Ｈ，ｓ）、２．２４（３ＨＳｓ）、５．９３（ＬＨ。

ブロードＳ）、７．１０（２Ｈ，ｄＳＪ−７，８Ｈｚ）、７．２２（ＩＨ，ｔＳＪ−７，８Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，８Ｈｚ）。

４．４−ジメチル−２−オキソ−クロマン（化合物３８）アルゴン雰囲気中、塩化メチレン１６０１Ｊ中の塩化アルミニウム１０．４ｇ（７８ミリモル）の水冷懸濁液に、塩化メチレン４０Ｋｌ中のフェニル３．３−ジメチルアクリレート（化合物３７）　７ｇ（３９，８ミリモル）溶液を、撹拌しながらゆつ（つと加えた。冷却浴を取り除き、混合物を更に４２時間撹拌した。混合物を、氷／ブライン混合物に注ぎ、有機相を分離した。水相を塩化メチレンて抽出し、有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ノリカ、１０％ニーチル／′ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤ（Ｊ！３）　δ１．３０（６Ｈ，ｓ）、２．５６（２Ｈ，ｓ）、７．０６（ＬＨｌｄｄ、Ｊ−８，０Ｈｚ、１．４Ｈｚ）、７．１６（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ−８，０Ｈｚ、１　、４　Ｈｚ）、７．２６（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ−８，０Ｈｚ、１．７Ｈｚ）、７．３３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−８，ＯＨ２，１，７Ｈｚ）。

ＭＳ正確なＮ量　ｍ／ｅ１７６．０８５２（計算値　Ｃ１１ＨＩ２０２として１７６゜窒素雰囲気中、水浴で冷却したＴＨＦ中の３．０Ｍメチルマグネシウムクロリド］１冨Ａ（３３ミリモル）に、乾燥エーテル３５真ｌ中の４．４−ジメチル−２−オキソ−クロマン（化合物３８）１．９６ｇ（１１，１ミリモル）溶液を加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を氷１００ｇ、４硫酸３ｘＩｌ′混合物に注ぎ、マグネシウム塩が溶解するまで撹拌した。有機相を分離し、水相をエーテル２Ｘ５０ｍｌで抽出した。有機相を合し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッノユクロマトグラフィ−（ンリカ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標記化合物を淡黄色固体として得た。

Ｐ〜ＩＲ（ＣＤＣｆ３）　δ１．１３（６Ｈ，ｓ）、１．４８（６Ｈ，ｓ）、１．８９（ＬＨ５Ｓ）、２．２３（２Ｈ，ｓ）、６．６０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ、１．４Ｈｚ）、６８３（ＬＨ，ｓ）、６．８４（ＩＨＳ　ｔｄＳＪ−７，９Ｈｚ、１．４Ｈｚ）、７．０７（ＩＨｌｔｄＳＪ−７，９Ｈｚ、１．６Ｈｚ）、７．３１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ、１．６Ｈｚ）。

ＭＳ正確な質量　ｍ／ｅ２０８．１４５８（計算値：Ｃ１３Ｈ２００２として２０８窒素雰囲気中、２−（１，１，３−トリメチル−３−ヒドロキシブチル）フエ、ノール（化合物３９）２．９８ｇ（１４，３ミリモル）と２０％硫酸４ＱｉＡとの混合物を、４時間加熱還流した。混合物を室温で更に７２時間撹拌後、水５Ｑｗｌで希釈した。

混合物をヘキサン３×２０ｍ１で抽出した。有機抽出物を合し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去して標記化合物を無色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤ（Ｊ’３）・６１．３６（６Ｈ，ｓ）、１３７（６Ｈ，ｓ）、１．８３（２Ｈ１Ｓ）、６．７１（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、６．９２（ＬＨ，ｔｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、７．０９（ＩＨＳ　ｔｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ、１．．５Ｈｚ）、７２９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ、１．５Ｈｚ）。

２、２．４．４−テトラメチル−６−アセチルクロマン（化合物４１）窒素雰囲気中、ニトロメタン２５ｍＩ中の２．２．４．４−テトラメチルクロマン（化合物４０）２ｇ（１０，５３ミリモル）の水冷溶液に、塩化アセチル９４１ｍ／（１１゜９９ミリモル）、および続いて塩化アルミニウム１．５９ｇ（１１，９２ミリモル）を加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水浴で再度冷却し、濃塩酸２５ｍ１で処理した。混合物を濾過し、残渣を塩化メチレンで洗った。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラソンユクロマトグラフィー（ソリ的１１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ４３）　６１．３８（６Ｈ，ｓ）、１．３９（６Ｈ，ｓ）、１．８７Ｃ２Ｈ１Ｓ）、２．５６（３ＨＸ　ｓ）、６．８３（ＩＨＳｄ、Ｊ−８，７Ｈｚ）、７．７１（ＬＨｌｄｄＳ　Ｊ−８，７Ｈｚ、２．１Ｈｚ）、７．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，ＩＨ２）。

ＭＳ正確な質量：ｍ／ｅ２３２．１４６８（計算値　Ｃ＋３ＨｚｏＯ２として２３２窒素雰囲気中、乾燥ＴＨＦ８＋＋７！中のンイソプロピルアミン５２２冨９（５，１７ミリモル）の冷却（−７８℃）した溶液に、ヘキサン中の１，５Ｍｎ −プチルリチウム３．２３１７（５，１７ミリモル）をゆっくりと加えた。混合物を一７８℃で４０分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ２ｍ／中の２，２．４．４−テトラメチル−６−アセチルクロマン（化合物４１）１．２４ｇ（５，１７ミリモル）溶液で処理した。混合物を一７８℃で更に１時間撹拌し、ジエチルクロロホスフェート８９５＋＋／（５，１９ミリモル）で処理した。反応混合物を室温まで昇温し、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミンの溶液［上述のように、ジイソプロピルアミン１．０４ｇ（１０，３４ミリモル）と、ヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム６、４６＠ｌ（１０，３４ミリモル）とから調製コに、− ７８℃で両頭針を用いて移した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷水ＩＱｍｒで処理し、１０％塩酸でｐＨ２に酸性化した。有機相を分離し、水相をペンタン３Ｘ３０肩ｌて抽出した。

有機抽出物を合し、希塩酸２Ｘ３０ｓｌ、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３× ３０ｍ１および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧除去し、残渣をフランシュクロマトグラフィー（シリカ：２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤ　ｃｚ３）　：δ１．３１（６Ｈ，ｓ）、１．３２（６ＨＳｓ）、１．５０（２Ｈ。

Ｓ）、３．００（ＩＨ，ｓ）、６．７２（ＩＨＳｄ、Ｊ−８，４Ｈｚ）、７．２０（ＬＨｌｄｄ、Ｊ−８，４Ｈｚ、２．１Ｈｚ）、７．４２（ＬＨ，、ｄ、Ｊ− ２，１Ｈｚ）。

ＭＳ正確な質量　ｍ／ｅ２１４．１２５１（計算値　Ｃｌｓ　Ｈ＋　ａ　Ｏとして２１４１３５７）。

エチル４−［（２，２，４，４−子トラメチルクロマン−６−イル）−エチニル］ベンゾエート（化合物３）２、２．４．４−テトラメチル−６−ニチニルクロマン（化合物４２）２３３翼９（１０８８ミリモル）とエチル４−ヨードベンゾエート（化合物２９）３０８ −９（１，０８７ミリモル）との、トリエチルアミン１社中の溶液を厚内管に入れ、アルゴン雰囲気中で脱気した。この混合物を、ヨウ化第−銅５０１９（０，２６３ミリモル）とビス（トリフェニルホスフィン）バラノウム（ＩＩ）クロリド１００１９（０，１４２ミリモル）との粉末混合物で処理した後、管を密封した。反応混合物を、５５８Ｃて４８時間加熱した。トリエチルアミンを減圧除去し、残渣をフランシクロマトグラフィー（シリカ：５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：６１．３３（６Ｈ，ｓ）、１．３４（６Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ。

ｔＳＪ−７，２Ｈｚ）、１．８３（２ＨＸｓ）、４．３５（２ＨＳＱ、Ｊ−７，２Ｈｚ）、６７５（ＩＨ，、ｄＳＪ−８，４Ｈｚ）、７．２４（ＩＨ，ｄｄＳＪ −８，４Ｈｚ、２．１Ｈｚ）、７．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，１Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，１Ｈｚ）、７．９９（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，１Ｈｚ）。

ＭＳ正確な質量：ｍ／ｅ３６２．１８８０（計算値：　Ｃ２４Ｈ２，０３として３６２１８８１）。

３−メチル−フェニル３．３−ジメチルアクリレート（化合物４４）鉱油中の６０％水素化ナトリウム（３，２２ｇ；８１ミリモル）懸濁液をヘキサン３ＸＩＱｉ７で洗い、乾燥ＴＨＦ３０冨／で処理した。この混合物を水浴で冷却し、乾燥ＴＨＦ８Ｑｍ／中のｍ−クレゾール８．６ｇ（７９，５ミリモル）溶液で処理した。

反応混合物を１０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ４０冨ｌ中のジメチルアクリロイルクロリド１０．５ｇ（８８，５ミリモル）溶液で処理した。反応混合物を室温で９６時間撹拌し、水１５０ｍ１／氷酢酸１＊ｊｌ’混合物に注いだ。混合物を１０分間撹拌し、有機相を分離した。水相をエーテル２ｘ５０ｄで抽出した。有機相を合し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ４ｓ）　δ１．９．）（３Ｈ，ｄ、Ｊ−１，３Ｈｚ）、２．２１（３Ｈ，ｄ。

Ｊ−１，２Ｈｚ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、５．９０（ＬＨ，ブロードＳ）、６．８６−６゜９３（２Ｈ，ｍ）、７．０１（Ｈ，ｄ、Ｊ−７，２Ｈｚ）、７．２４（ＩＨ，ｔ、Ｊ−７，２Ｈｚ）。

２−（１，１，３−トリメチル−３−ヒドロキシブチル）−５−メチル−フェノ −アルゴン雰囲気中、塩化メチレン２００ｍ１中の塩化アルミニウム１３ｇ＜９７５ミリモル）の水冷懸濁液に、塩化メチレン１００ｍ１中の３−メチル−フェニル３．３−／メチルアクリレート（化合物４４）９．０ｇ（４７，４ミリモル）溶液を滴下した。反応ａ合物を更に、０℃て３０分間、および室温で１５時間撹拌した。反応混合物を氷水／′塩混合物２００ｍ１に注ぎ、有機相を分離した。水相をエーテル５０創′で抽出した。有機相を合し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムて乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッノユクロマトグラフノー（ノリ力、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４．４．７−ドリメチルー２−オキソ−クロマンおよび４４．５−トリメチル−２−オモソークロマンの約２５１異性体混合物を、淡黄色油状物として得た。この２−オキソ−クロマン異性体混合物３．８ｇ（２０ミリモル）のニーテルロ０寓ｌ中の溶液に、アルゴン雰囲気中、０℃で、ニー千ル中０３．０Ｍメチルマグネシウムプロミド２Ｏ−ｌ（６０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、氷／ａ硫酸１１ｒ混合物にさいた。有機相を分離し、水相をエーテル２×５０１６で抽出した。

有機相を合し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナト１１ウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラノノニクロマトグラフィ−（）Ｉツカ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤ　ＣＩ’３）　６１．１４（６Ｈ，Ｓ）、１．４５（６Ｈ，ｓ入２．１９（３Ｈ１Ｓ）、２．２１Ｃ２Ｈ，Ｓ）、６．３９（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１，８Ｈｚ）、６．６７（ＬＨｌｄｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、７．１６（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ−７，９Ｈ２）、７．４４（１１」、Ｓ）。

２．２．４．４．７−ベンタメ千ルークロマン（化合物４６）窒素雰囲気中、２ −（１，１，３−トリメチル−３−ヒドロネンブチル）−５−メエルーフ二ノール（化合物４５）２．１８ｇ（１１，７ミリモル）に、２０％硫酸５０ｍ１を加えた。反応混合物を１３時間加熱還流した後、冷却した。有機相を分離し、水相をニーモルで抽出した。有機抽出物を合し、水、飽和炭酸水素アト１１ウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧除去して、標記化合物を黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤ（Ｊ’３）：δ１．３２（６Ｈ，ｓ）、１．３４（６Ｈ，ｓ）、１．８１（２Ｈ１Ｓ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、６．６３（ＩＨ，ｓ）、６．７２（ＩＨＳｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ）、７．１５（ＬＨ，ｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ）。

２、２．４．４．７−ペンタメチル−６−アセチル−クロマン（化合物４７）アルゴン雰囲気中、ニトロメタン３０ｍ１中の２．２．４．４．７−ペンタメチル −タロマン（化合物４６）１．９６ｇ（９，６ミリモル）の水冷溶液に、塩化アセチル１０５９ｇ（１３，５ミリモル）、および続いて塩化アルミニウム１．９ｇ（１４，３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌後、水浴で冷却し、濃塩酸２５ｄで処理した。混合物を室温に昇温し、エーテルおよび水で希釈した。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出した。有機抽出物を合し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラノノニクロマトグラフィ＝（ソリカニ５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ１．３６（６Ｈ，ｓ）、１．３７（６Ｈ，ｓ）、１．．８６（２Ｈ１Ｓ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、６．６５（ＬＨ，ｓ）、７．７４（１アルゴン雰囲気中、乾燥ＴＨＦ５ｍＡ！中のジイソプロピルアミン４５５ｚｑ（４５ミリモル）溶液に、ヘキサン中の１．５Ｍ　ｎ −ブチルリチウム３ｍｌを一７８℃で加えた。この混合物を一７８℃で更に４５分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦＪｉｉ中の２、２．４．４．７−ペンタメチル−６ −アセチル−クロマン（化合物４７）１．０７ｇ（４３ミリモル）溶液で処理した。反応混合物を一７８℃で１時間撹拌後、ジエチルクロロホスフェート７７６１９（４，５ミリモル）で処理した。混合物を室温に昇温し、乾燥ＴＨＦ　１０１１Ａ！中のリチウムジイソプロピルアミンの溶液［上述のように、ノイソプロピルアミン９１０−９（９，０ミリモル）、およびヘキサン中の１５Ｍｎ−ブチルリチウム５ｍ／（９，０ミリモル）を用いて調製］に、−７８℃で両頭針を用いて移した。混合物を室温で１５時間撹拌し、氷水１　（ｂｄｌ：注いだ。この混合物を、１０％塩酸でｐＨ２に酸性化した。有機相を分離し、水相をペンタンで抽出した。有機抽出物を合し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を原管蒸留（８２℃、０．３ｍ−）により精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＪ！３）：δ１．３２（６Ｈ，ｓ）、１．３４（６Ｈ，ｓ）、１．８１（２Ｈ１Ｓ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、３．１８（ＩＨ，ｓ）、６．６４（ＬＨ，ｓ）、７．４０（ＩＨ，ｓ）。

ＭＳ正確な質量：ｍ／ｅ２２８．１５２０（計算値　Ｃｌ６Ｈ２００として２２８゜１５１４）。

エチル４−［（２，２，４，４，７−ペンタメチルクロマン−６−イル）−エチニルコペンゾエート（化合物７）２、２．４．４．７−ペンタメチル−６−ニチニルークロマン（化合物４８）２００１９（０，８７７ミリモル）とエチル４−ヨードベンゾエート（化合物２９）２４５．３冨９（０，８８８ミリモル）との、トリエチルアミン２Ｒ１中の溶液に、窒素気流を１５分間通した。次いで、アルゴン雰囲気中で混合物を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）クロリド１０（ｂｇ（０，１４２５ミリモル）とヨウ化第−銅５０１９（０，２６２５ミリモル）との微粉末混合物で処理した。次いで、反応器に還流冷却器を取り付け、混合物をアルゴン雰囲気中、５５℃で７２時間加熱した。

トリエチルアミンを減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ−（シリカ。

５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｆ３）　６１．３２（１２Ｈ，ｓ）　、１．３７（６Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，０Ｈｚ）、］、、８０（２Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ１ｑ、Ｊ−７，０Ｈｚ）、６．６６（ＩＨ，ｓ）、７．４２（ＩＨ，ｓ）、７５４（２Ｈ，ｄ。

Ｊ−８，６Ｈｚ）、７．９９（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ）。

ＭＳ正確な質量　ｍ／ｅ３７６．２０３８（計算値：　Ｃ２５Ｈ２８０，として３７６２０３８）。

２、４．４−トリメチル−６−ブロモ−２−ヒドロキシ−チオクロマン（化合物Ａ」ユニーチル中の３Ｍメチルマグネシウムブロミド６２冨Ａ（１８６ミリモル）およびＴＨＦ１６０１７’中のセリウムクロリド（１３５℃の高減圧ラインで４日間乾燥）６８ｇ（１８２，５ミリモル）の溶液に、乾燥ＴＨＦ２０翼！中の４．４ −ジメチル−６−ブロモ−２−オキソ−チオクロマン５ｇ（１８，４５ミリモル）の溶液を、−１４℃で加えた。混合物を１５時間撹拌した後、濃硫酸ＩＱｉ／を含有する氷／水混合物３００ｄに注いだ。相を分離し、水相をエーテル１００ｄで抽出した。有機相を合し、水２Ｘ２５０ｙｌｌ、飽和塩化ナトリウム溶液ＩＸ１００ｍｌで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ノリ力、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＡ’ｓ）：　δ１．３５（３Ｈ，ｓ）、１．４７（３Ｈ，ｓ）、１．７１（３Ｈ。

Ｓ）、２．０９−２．１８（ＡＢ二重線）、２．４２（ＬＨ，ｓ）、７．１７− ７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．２７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。

２、４．４−トリメチル−６−ブロモ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン（化合物５２．４．４−トリメチル−６−ブロモ−２−ヒドロキシチオクロマン（化合物４９）２．０３ｇ（７，１ミリモル）および２０％硫酸２０ｍ１の混合物を、４時間加熱還流した。混合物をエーテルで抽出した。合した有機抽出物を、水２×２５ｍ１および飽和塩化ナトリウム溶液ＩＸ２５ｍＡで洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ−（ノリカ、ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩ！３）　６１．３４（６Ｈ，ｓ）、２．００（３ＨＳｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、５．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．１９−７．３８（３Ｈ，ｍ）。

２、４．４−　ト１メチル−６−プロモーチオクロマン（化合物５３）酢酸エチル５Ｉｌ中の２，４．４−トリメチル−６−ブロモ−（４Ｈ）−１−ベンゾチオピラン（化合物５０）５００１９（１，９ミリモル）の溶液を、１０％０％パランラムスルフィト／カーボン５００１処理し、次いで、バール（Ｐ　ａｒｒ）装置内で、水素雰囲気（３０ｐｓｉ）中で２４時時間表うした。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ。ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　６１．２１（３Ｈ，ｓ）、１．３３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝６．６Ｈｚ）、１、３６（３Ｈ，ｓ）、１．６４−１．８９（２ＨＳｍ）、３．３７−３．５０（ＩＨ，ｍ）、７．１０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．１Ｈｚ）、７．１９（ＩＨ，ｄ、８．４Ｈｚ）、７．２０（ＬＨ，ｄ、２．１Ｈｚ）。

２．４．４−１リメ千ルー６−ドリメチルノリルーエチニルーチオ々ロマン（化合物５４）蒸留したトリメチルアミン１冨ｌ中の２．４．４−　トリメチル−６−プロモーチオクロマン（化合物５３）２０１１９（７４ミリモル）の溶液を、厚肉管に入れ、脱気した。次いて、混合物をアルゴン雰囲気中で、トリメチルノリルアセチレン０５３ｍ１Ｃ３，７２ミリモル）、およびビス−トリフェニルホスフィンバランラム（ＩＩ）クロリド５２ｍｑ＜０．０７４ミリモル）とヨウ化第−銅２８ｍ９（０，１５ミリモル）との粉末混合物によって処理した。アルゴン雰囲気中で管を密封した。混合物を５５℃で７２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、でライトで濾過し、残渣を塩１いチレンで洗った。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフノー（ノリ力・ヘキ伸ン）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｒ３）　δ０．２４（９ＨＳｓ’）、１．２２（３ＨＳｓ）、１．３３（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ，ｓ）、１．７１（ＬＨ，ｔ、Ｊ−１３，０Ｈｚ）、１８６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−１３，０Ｈｚ、３．０Ｈｚ）、３．３８−３．５０（ＩＨ，ｚ）、Ｔ０７（ＬＨ，ｄｄＳ　Ｊ＝８．１Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、７．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。

２．４．４−トリメチル−６−ニチニルーチオクロマン（化合物５５）２、４．４−　トリメチル−６−ドリメチルンリルーエチニルーチオクロマン（化合物５４）１８６１９（０，６４７ミリモル）の溶液に、ＫＯＨエタノール溶液１１ｍ１を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、エタノールを減圧除去し、残渣をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を原管蒸留によって精製して、標記化合物を無色抽出物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｆ３）　６１．２１（３Ｈ，ｓ）、１．３２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１４０（３ＨＳｓ）、１．７０（ＬＨ，ｔ、Ｊ−１３，０Ｈｚ）、１．８８（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　−１３、０Ｈｚ、　３．０　Ｈｚ）、３．０（ＩＨ，ｓ）、３．３９−３．５１（ＩＨ，ｍ）、７．１３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２．１Ｈｚ）、７．２１（ＬＨ，ｄ、Ｊ−２，１Ｈｚ）、７２８（Ｉ　ＨＳｄ、　Ｊ−９，０Ｈｚ）。

２、４．４−　トリメチル−６−ニチニルーチオクロマン（化合物５５）５５ｍ＋９（０２６ミリモル）と、エチル４−ヨードベンゾエート（化合物２９）７０．５■（０２６ミリモル）との、蒸留トリエチルアミン１．５ｍ７！中の溶液を、厚肉管に入れた。

わずかな減圧下に、混合物中にアルゴンを２０分間通した。混合物に、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ｎ）クロリド１８票９（０，０５：１ミリモル）およびヨウ化第−銅９．７１９（０，０５１ミリモル）を加えた。次いで、管を密封し、混合物を５５℃で７２時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、少量のシリカで処理した。次いで、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（／リカ：　１５％酢酸エチル／′ヘキサン）に付して、標記化合物を白色結晶固体として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｒ３）　６１．２５（３Ｈ，ｓ）、１．３５（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝６．６Ｈｚ）、１．３７−１．４４（６Ｈ，ｍ）、１．７５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、１．８８（ＬＨｌｄｄＳＪ−１３Ｈｚ、３．５Ｈｚ’）、３．４０ −３．５０（ＬＨ，ｍ）、４．３８（２Ｈ，ｑ。

Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、７．１７（ＩＨＳｄｄＳ　Ｊ＝８．１Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、７．２６（ＩＨＳｄ。

Ｊ−１，５Ｈｚ）、７．３３（ＬＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝８．４Ｈｚ）、８．０１（２Ｈ，ｄＳ　Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

４−（２，４，４−トリメチル−６−チオクロマニル）−エチニル安息香酸（化合物５７）エチル４−（２，４，４−トリメチル−６−チオクロマニル）−エチニルコベンゾエート（化合物５６）３７１９（０，１０２ミリモル）と、水酸化カリウムのエタノール溶液１１＋＋１との混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水に溶解し、ＩＮ塩酸で酸性化した。混合物をエーテルで３回抽出した。有機抽出物を合し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、標記化合物を橙色固体として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　６１．１７（３Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｄＳＪ＝６．３Ｈｚ）、１．３４（３Ｈ１Ｓ）、１．５８（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１．９２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２．４Ｈｚ）、３．３３−３．４８（ＩＨ，ｍ）、７．２０（ＩＨＳｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２１（ＩＨ，ｓ）、７．４５（ＩＨ，ｄＳＪ＝８．１Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ，ｄ、　８．４　Ｈｚ）、７．９５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

上記手順に従い、本発明の開示に照らして有機合成化学分野における通常の変更を加え、および／または合成手順を適用して、以下の化合物例を更に合成することができる２、　２．４．４−テトラメチル−６−アセチル−７−エチルクロマン。

２、２．４．４−テトラメチル−６−アセチル−７−プロピルクロマン。

２、２．４．４−テトラメチル−６−アセチル−７−プチルクロマン２、　２，　４．　４−テトラメチル−６−アセチル−７−ペンチルクロマン。

２、　２．　４．　４−テトラメチル−６−アセチル−７−へキシルクロマン。

２、２−７エチルー４．４−ツメチル−６−アセチル−２口マン：２、２−ジエチル−４．　４．　７−トリメチル−６−アセチル−クロマン；エチル４−［（２．　２，　４．　４−テトラメチル−７−エチルクロマン−６ーイル）エチニル］ベンゾエート：エチル４−［（２．　２．　４．　４−テトラメチル−７−プロピルクロマン− ６ーイル）エチニル］ベンゾエート；エチル４−［（２．　２，　４．　４−テトラメチル−７−ヘキシルクロマン− ６ーイル）エチニル］ベンゾエート：エチル［２−（４−（２．　２．　４．　４−テトラメチルクロマン−６ーイル）エチニル）フェニル］アセテート：エチル［２−（４−（２．　２．　４．　４．　７−ペンタメチルクロマン−６ーイル）エチニル）フェニル］アセテート；エチル［２−（４−（２．　２，　４．　４−テトラメチル−７−エチルクロマン−６ーイル）エチニル）フェニル］アセテート：エチル［２−（４−（２．　２．　４．　４−テトラメチル−７−へキシルクロマン−６ーイル）エチニル）フェニル］アセテート：エチル３　−［４−（（２．　２．　４．　４−テトラメチルクロマン−２−イル）エチニル）フェニル］プロピオネート：エチル３−［４　−（（２．　２．　４，　４．　７−ペンタメチルクロマン− ６ーイル）エチニル）フェニル］プロピオネート：エチル３−Ｅ４−（（２．２，４．４−テトラメチル−７−エチルクロマン−６ーイル）エチニル）フェニル］プロピオネート；エチル３−［４　−（（２，　２．　４．　４−テトラメチル−７−ベキジルクロマン−６ーイル）エチニル）フェニル］プロピオネート。

エチル５　−［４−（（２．　２．　４．　４−テトラメチルクロマン−６ーイル）エチニル）フェニル］ペンタノエート。

エチル５−［４−（（２．　２．　４，　４．　７−ペンタメチルクロマン−６ーイｌし）エチニル）フエニルコペンタノエート：エチル５−［４　−（（２．　２．　４．　４−テトラメチル−７−エチルクロマン−６ーイル）エチニル）フェニル］ペンタノエート；ｘチル５−口４　（（２．　２．　４．　４−テトラメチルクロマン−６ーイル）エチニル）フェニル］ペンタノエート。

エチル４−Ｅ（２．２−ジエチル−４．４−ジメチルクロマン−６ーイル）エチニル］ヘンシェード、およびエチル４　Ｃ（２．２−ジエチル−４．　４．　７−　）ダメチルクロマン−６ −イル）エチニルコベンゾエート。

前記方法に従うか、または前記開示に照らしてそれに変更を加えることにより、上記化合物例の位置異性体を合ｔすることもできる。

局所投与用処方例本発明の化合物は、種々の処方を用いて好ましく局所投与し得る。下記処方を使用し得るレチノイド（活性成分）０１ＢＨＴ　０．　１アル＝−ルＵＳＰ　５８．０ポリニチレングリコール４００ＳＦ　４１．８レチノイド（活性成分）０１ＢＨＴ　Ｏ．　１アル＝−ルＵＳＰ　９７．８ヒドロキシプロピルセルロース　２０国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／３８　ＡＤＵ（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ。

ＬＫ、ＭＣ，ＭＧ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、Ｒ○、ＳＤ、ＳＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＳまたはＯであり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素または低級アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は水素または低級アルキルであるが、（ｉ）Ｒ４およびＲ５は両方同時に水素であることはなく、（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５は相互に同じ基ではなく；ｎは０〜５の整数であり；Ｒ６は水素、炭素数１〜６の低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級シクロアルキル、またはハロゲンであり；Ｂは水素、 −ＣＯＯＨ、または薬学的に許容し得るその塩、エステルもしくはアミド−ＣＨ２ＯＨ、またはそのエーテルもしくはエステル誘導体、−ＣＨＯ、またはそのアセタール誘導体、または−ＣＯＲ′′（Ｒ′′は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基）、またはそのケタール誘導体である。〕で示される化合物。
２．ＸはＳである請求項１記載の化合物。
３．ｎは０、１または２である請求項２記載の化合物。
４．ｎは０である請求項３記載の化合物。
５．Ｂは−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩、エステルもしくはアミドである請求項３記載の化合物。
６．Ｒ３は水素またはメチルである請求項３記載の化合物。
７．Ｒ４は水素である請求項２記載の化合物。
８．ＸはＯである請求項１記載の化合物。
９．フェニル環は１位および４位でジ置換されており、ｎは０、１または２である請求項８記載の化合物。
１０．ｎは０である請求項９記載の化合物。
１１．Ｂは−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩、エステルもしくはアミドである請求項９記載の化合物。
１２．Ｒ３は水素またはメチルである請求項９記載の化合物。
１３．Ｒ４は水素である請求項９記載の化合物。
１４．薬学的に許容し得る賦形剤を含有する薬剤組成物中に組み込み、混合した請求項１記載の１種またはそれ以上の化合物。
１５．請求項１４記載の薬剤組成物であって、哺乳動物の皮膚病の処置に有用な組成物中に組み込み、混合した請求項１記載の１種またはそれ以上の化合物。
１６．Ｒ４は低級アルキル、Ｒ５も低級アルキルであるが、Ｒ４とＲ５とは異なる基である請求項２記載の化合物。
１７．Ｒ４は低級アルキル、Ｒ５も低級アルキルであるが、Ｒ４とＲ５とは異なる基である請求項８記載の化合物。
１８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素または低級アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は水素または低級アルキルであるが、（ｉ）Ｒ４およびＲ５は両方同時に水素であることはなく、（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５は相互に同じ基ではなく；ｎは０〜５の整数であり；Ｂは−ＣＯＯＨ、または薬学的に許容し得るその塩、エステルもしくはアミド、 −ＣＨ２ＯＨ、またはそのエーテルもしくはエステル誘導体、−ＣＨＯ、またはそのアセタール誘導体、または−ＣＯＲ′′（Ｒ′′は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基）、またはそのケタール誘導体である。］で示される化合物。
１９．ｎは０である請求項１８記載の化合物。
２０．Ｂは−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩もしくはエステル誘導体である請求項１９記載の化合物。
２１．Ｒ１、Ｒ２はメチル、Ｒ４は水素、Ｒ５はメチルである請求項１９記載の化合物。
２２．Ｒ３はＨまたはＣＨ３である請求項２１記載の化合物。
２３．Ｂは−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩である請求項２１記載の化合物。
２４．Ｒ３はＨである請求項２３記載の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
２５．ＢはＣＯＯＣ２Ｈ５である請求項２１記載の化合物。
２６．Ｒ３はＨである請求項２５記載の化合物。
２７．式（ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ＸはＳまたはＯであり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素または低級アルキルであり；Ｒ４は低級アルキルであり：Ｒ６は水素、炭素数１〜６の低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級シクロアルキル、またはハロゲンであり；ｎは０〜５の整数であり；Ｂは水素、 −ＣＯＯＨ、または薬学的に許容し得るその塩、エステルもしくはアミド、−ＣＨ２ＯＨ、またはそのエーテルもしくはエステル誘導体、−ＣＨＯ、またはそのアセタール誘導体または−ＣＯＲ′′（Ｒ′′は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基）、またはそのケタール誘導体である。］で示される化合物の製法であって、下記工程を含んで成る方法：式（ｉｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義であり、ＸがＳであればＹはハロゲン、ＸがＯであればＹは水素である。］で示される化合物と、グリニヤール試薬Ｒ４−Ｍｇ−Ｘ′（Ｘ′はハロゲン）とを反応させて、式（ｉｉｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは前記と同意義である。］で示される化合物を得；式（ｉｉｉ）の化合物を、式（ｉｖ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは前記と同意義である。］で示される化合物に変換し；式（ｉｖ）の化合物を飽和して、式（ｖ）：▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｖ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは前記と同意義である。］で示される化合物を得：式（ｖ）の化合物を式（ｉ）の化合物に変換し、この変換は、式（ｖｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記と同意義である。］で示される化合物と、式（ｖｉｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中、Ｘ′はハロゲンであり、Ｒ６、Ｂおよびｎは前記と同意義である。］で示される化合物とを反応させることによって行う。
２８．ＸはＳである請求項２７記載の方法。
２９．Ｒ４はＣＨ３である請求項２８記載の方法。
３０．Ｒ１およびＲ２はＣＨ３である請求項２９記載の方法。
３１．Ｒ３はＨである請求項３０記載の方法。
３２．ＸはＯである請求項２７記載の方法。
３３．式（ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ＸはＳまたはＯであり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素または低級アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は低級アルキルであるが、Ｒ４およびＲ５は相互に同じ基ではなく；Ｒ６は水素、炭素数１〜６の低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級シクロアルキル、またはハロゲンであり；ｎは０〜５の整数であり：Ｂは水素、 −ＣＯＯＨ、または薬学的に許容し得るその塩、エステルもしくはアミド、−ＣＨ２ＯＨ、またはそのエーテルもしくはエステル誘導体、−ＣＨＯ、またはそのアセタール誘導体、または−ＣＯＲ′′（Ｒ′′は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基）、またはそのケタール誘導体である。］で示される化合物の製法であって、下記工程を含んで成る方法：式（ｉｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義であり、ＸがＳであればＹはハロゲン、ＸがＯであればＹは水素である。］で示される化合物と、グリニヤール試薬Ｒ４−Ｍｇ−Ｘ′（Ｘ′はハロゲン）とを反応させて、式（ｉｉｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは前記と同意義である。］で示される化合物を得：式（ｉｉｉ）の化合物を、グリニヤール試薬Ｒ５−Ｍｇ−Ｘ′（Ｒ５およびＸ′ は前記と同意義）とを反応させて、式（ｉｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは前記と同意義である。］で示される化合物を得：式（ｉｖ）の化合物を、式（ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは前記と同意義である。］で示される化合物に変換し；式（ｖ）の化合物を式（ｉ）の化合物に変換し、この変換は、式（ｖｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは前記と同意義である。］で示される化合物と、式（ｖｉｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、Ｘ′はハロゲンであり、Ｒ６およびｎは前記と同意義である。］で示される化合物とを反応させることによって行う。
３４．ＸはＳである請求項３３記載の方法。
３５．ＸはＯである請求項３３記載の方法。