JPH07503733A - レチノイド様活性を有する複素二環式基および複素芳香族またはフェニル基に結合する二置換アセチレン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レチノイド様活性を有する複素二環式基および複素芳香族またはフェニル基に結 合する二置換アセチレン 発明の背景 〈発明の分野〉 本発明は、レチノイン酸様生物学的活性を有する新規化合物を提唱する。とりわ け本発明は、エチニル−複素芳香族またはエチニル−フェニル部分と、アルキル 置換チオクロマニル、クロマニルまたはテトラヒドロキシリニル基である第二部 分とを有する化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物から成る医薬品配 合物、およびその化合物と配合物の使用方法にも関する。

〈関連技術〉 米国特許第４，３２６．０５５号では、置換フェニル環と、置換インダンまたは テトラヒドロナフタレン基を有するエテン誘導体を開示している。その化合物は 、腫瘍抑制剤として記載されており、皮膚疾患やリウマチ性疾患を治療するのに 有用である。

米国特許第４，７２３．０２８号では、レチノイン酸様活性を有する１、２−ジ フェニルエデン（スチルベン）誘導体を開示している。

米国特許第４．７４０，５１９号では、レチノイン酸様活性を有する、ある芳香 族複素環誘導体を開示している。

公開された欧州特許出願第０１３０７９５号では、エテン誘導体を開示しており 、ここではエテン部分を置換フェニル基で、また置換クロマン、チオクロマンま たはキノリン基で置換している。その化合物は、哺乳動物における軟骨の退化を 抑制するのに有用である。

欧州特許出願第１７６０３４Ａ号（１９８６年４月２日公開）では、エチニル安 」香酸基を有するテトラヒドロナフタレン化合物を開示している。米国特許第４ ゜７３９．０９８号では、レチノイン酸の酸含有部分の３つのオレフィン単位を エチニルフェニル官能基で置換した化合物を開示している。これらの化合物は、 レチノイン酸様生物学的活性を有する。

本出願と同じ譲受人に譲渡され、同一発明者の出願を基礎とする米国特許第４゜ ８１０．８０４号（１９８９年３月７日登録）では、アセチレン（エチン）基の 置換基の一つが置換フェニル基であり、また第二置換基が４，４−ジメチル置換 ６−クロマニル、６−チオクロマニルまたは６−テトラヒドロキシリニル基であ るような二置換アセチレン化合物を開示している。米国特許第４．８１０．８０ ４号で開示されて、特許請求された化合物は、レチノイン酸様生物学的活性を有 する。

本出願人の公開された欧州特許出願（公開第０２８４２８８号、１９８８年９月 ２８日公開）では、置換へテロアリール基によっても置換された、４．４−ジメ チル置換クロマン−６−イル、および４．４−ジメチル置換チオクロマン−６− イルアセチレンである、レチノイン酸様活性を有する化合物を記載している。こ の欧州出願は、本一部継続出願の最初の「親」出願を基礎とするものである。

米国特許第４，９８０，３６９号では、置換フェニル基によっても置換された、 ２、２．４．４−テトラアルキル置換クロマン−６−イル、および２．２．４． ４−テトラアルキル置換チオクロマン−６−イルアセチレンである、レチノイン 酸様活性を有する化合物を記載している。

本出願の譲受人に譲渡された、同時係属出願の幾つかと最近登録された本発明者 の特許では、レチノイン酸様活性を有する更なる化合物を提唱している。これら のうち、米国特許第５．０４５．５５１号（１９９１年９月３日登録、本出願と 同じ譲受人へ譲渡した）では、置換へテロアリール基によっても置換された、２ ゜２、４．４−テトラアルキル置換クロマン−６−イル、および２．２．４．４ −テトラアルキル置換チオクロマン−６−イルアセチレンである、レチノイン酸 様活性を有する化合物を記載している。

レチノイン酸様活性は、通例、有用な生物学的活性を伴うことが当分野で知られ ている。特にレチノイン酸様活性を有する化合物は、細胞の増殖および分化調節 剤として、特にアクネ、ダリエ病、転置、魚鱗癖、湿疹およびアトピー性皮膚炎 といったような皮膚病の治療剤として、また上皮癌、乳癌、前立腺癌、頭部およ び頚部癌並びに骨髄性白血病といったような悪性の過剰増殖性疾患の治療剤並び に予防剤として、新血管内膜が過剰増殖した結果生じるアテローム性動脈硬化お よび再発狭窄症の回復剤並びに予防剤として、子宮内膜増殖症、良性の前立腺肥 大、増殖性硝子体（ｖｉｔｒｅａｌ）網膜症および形成異常症といったような他 の悪性ではない過剰増殖性疾患の治療剤並びに予防剤として、自己免疫疾患およ び免疫疾患（例えば、紅斑性狼癒）の治療剤として、肺線維症といったような慢 性の炎症性疾患の治療剤として、不良性脂血症といったような脂質代謝や輸送に 関与する疾患の治療剤並びに予防剤として、創傷治癒の促進剤として、ドライ・ アイ（ｄｒｙｅｙｅ）症候群の治療剤として、また肌に対する日焼けの回復剤並 びに予防剤として有用である。

発明の要約 本発明は、式１ 式１ ［式中、 Ｒ１とＲ７は独立して２〜８個の炭素原子を有するｎ−アルキル基、あるいは３ 〜８個の炭素原子を有するシクロまたは分枝鎖状のアルキル基、Ｒ３は水素また は低級アルキル、 ＸはＳ１０またはＮ−Ｒ４（式中、Ｒ４は水素または低級アルキル）、Ｙはフェ ニル、またはピリジル、チェニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、およ びピラジニルより成る群から選択されるヘテロアリール基、Ａは（ＣＨｚ）ｎ（ 式中、ｎは０〜５）、３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖状の低級アルキル、３ 〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜６個の炭素原子と１または２の 二重結合を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子と１または２の三重結合を有 するアルキニル、 Ｂは水素、Ｃ０ＯＨまたはその薬学的に許容し得る塩、ＣＯＯＲ５、Ｃ０ＮＲａ Ｒ，、−ＣＨｔＯＨ，ＣＨ２０Ｒｓ、ＣＨ２０ＣＯＲ＊、　ＣＨＯＳ　ＣＨ（Ｏ Ｒｅ）ｚ、　ＣＨＯＲ＋　ｏ　０ｌ−ＣＯＲＨ５ＣＲＩＩ（ＯＲ９）２、または ＣＲ＋　＋　ＯＲ＋　ｏ　Ｏ（式中、Ｒ５は１〜１０個の炭素原子を有するアル キル基、または５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基、あるいはＲ６ はフェニルまたは低級アルキルフェニル、Ｒ６とＲ１は独立して水素、１〜１０ 個の炭素原子を有するアルキル基、または５〜１０個の炭素原子を有するシクロ アルキル基、あるいはフェニルまたは低級アルキルフェニル、Ｒｓは１〜１０個 の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニル、Ｒ９は低 級アルキル、Ｒ５゜は２〜５個の炭素原子を有する二価のアルキル基、およびＲ ４１は１〜５個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル 基）である］で示される化合物を包含する。

第二態様において、本発明は、細胞の増殖および分化調節剤として、特にアクネ 、ダリエ病、乾簀、魚鱗痒、湿疹およびアトピー性皮膚炎といったような皮膚病 の治療剤として、また上皮癌、乳癌、前立腺癌、頭部および頚部癌並びに骨髄性 白血病といったような悪性の過剰増殖性疾患の治療剤並びに予防剤として、新血 管内膜が過剰増殖した結果生じるアテローム性動脈硬化および再発狭窄症の回復 剤並びに予防剤として、子宮内膜増殖症、良性の前立腺肥大、増殖性硝子体網膜 症および形成異常症といったような他の悪性ではない過剰増殖性疾患の治療剤並 びに予防剤として、自己免疫疾患および免疫疾患（例えば、紅斑性狼癒）の治療 剤として、肺線維症といったような慢性の炎症性疾患の治療剤として、不良性脂 血症といったような脂質代謝や輸送に関与する疾患の治療剤並びに予防剤として 、創傷治癒の促進剤として、ドライ・アイ（ｄｒｙ　ｅｙｅ）症候群の治療剤と して、また肌に対する日焼けの回復剤並びに予防剤としての、式１で示される化 合物の使用に関する。

本発明はまた、薬学的に許容し得る付形削を添加した、式１で示される化合物か ら成る医薬品配合物にも関する。

他の態様において、本発明は、式１で示される化合物の製造方法に関し、この製 法は、ヨウ化第−銅とＰｄ（ＰＱ３）２ｃ１ｔ（Ｑはフェニル）または同様なる 雌体の存在下、式２で示される化合物が式３で示される化合物と反応することか ら成る式２　式３ ［式中、 Ａ、Ｒ＋〜Ｒ８、およびＹは先と同意義であり、Ｌはハロゲン、好ましくは１１ および Ｂ′はＨｌまたは保護された酸、アルコール、アルデヒドあるいはケトン（Ｂ’ が上記Ｂと同一であり得る場合）であるか、あるいはＢ゛は有機化学者が行うこ とで広く知られている反応により、容易に本発明の化合物のＢ基へと変換される ようなり基の前駆体である］。

あるいはまた、本発明は、式１で示される化合物の別の製造方法にも関し、この 製法は、Ｐｄ（ＰＱｓ）４（Ｑはフェニル）または同様なる鎖体の存在下、式４ で示される亜鉛塩が式３で示される化合物と反応することから成る式４ ［式４中、Ｒ２−Ｒ８、およびＸは上記式１に関して同意義である］。

本発明はまた、式１で示される化合物を同様なる一般式で示される他の化合物へ と変換するか、あるいは式５で示される化合物を式１で示される化合物へと変換 する方法にも関し、そのような変換は、有機化学者が行う技術の範囲内で広く知 られている反応により行われ、また 八が（ＣＨ２）ｎｏ（式中、ｎｏは０〜４）である酸を同族体化して、式１で示 される酸を得、あるいは 式１で示される酸を塩に変換し、あるいは酸付加塩を形成し、 式１で示される酸をエステルに変換し、あるいは式１で示される酸をアミドに変 換し、あるいは式１で示される酸をアルコールまたはアルデヒドに還元し、ある いは式１で示されるアルコールをエーテルまたはエステルに変換し、あるいは式 １で示されるアルコ−・ルをアルデヒドに酸化し、あるいは式１で示されるアル デヒドをアセクールに変換し、あるいは式１で示されるケトンをケタールに変換 するというような反応を包含する 式５ ［式５中の記号は全て、上記式１および式３に関して同意義であるコ。

アルキルという用語は、正則のアルキル、分枝鎖状のアルキルおよびシクロアル キルとして知られている幾つかの、また全ての基を示し、かつ包含する。アルケ ニルという用語は、一つまたはそれ以上の不飽和部位を有する、正則のアルケニ ル、分枝鎖状のアルケニルおよびシクロアルケニル基を示し、かつ包含する。

低級アルキルは、上記の広義の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、また３ 〜６個の炭素原子を有する分枝鎖状、およびシクロアルキル基を意味する。同様 に、低級アルケニルは、正則のアルケニルの場合は２〜６個の炭素原子を、また 分枝鎖状、およびシクロアルケニル基の場合は３〜６個の炭素原子を有するアル ケニルと定義する。

ここで使用する「エステル」という用語は、有機化学において古典的に使用され る、その用語の定義の範囲内に含まれる幾つかの化合物を示し、かつ包含する。

（式１の）Ｂが−ＣＯＯＨである場合、この用語は、この官能基をアルコールで 、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールで処理することによ り得られる生成物を示し、かつ包含する。Ｂが−ＣＨ２０Ｈである化合物からエ ステルが得られる場合、この用語は、式−Ｃ８２００ＣＲｓ　（式中、Ｒ＠は、 好ましくは脂肪族部分に１〜６個の炭素原子を有する、置換または非置換の脂肪 族、芳香族または脂肪族−芳香族基のいずれか）で示される化合物を包含する。

好ましいエステルは、１０個以下の炭素原子を有する飽和脂肪族アルコールまた は酸、あるいは５〜１０個の炭素原子を有する環または飽和脂肪族環アルコール および酸から得られる。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル酸または アルコールから得られる脂肪族エステルである。フェニルまたは低級アルキルフ ェニルエステルもまた好ましい。

アミドとは、有機化学において、その用語に古典的に与えられた意味を有する。

この場合、アミドは、非置換アミドと、全ての脂肪族並びに芳香族の一置換およ び二置換アミドを包含する。好ましいアミドは、１０個以下の炭素原子を有する 飽和脂肪族基、あるいは５〜１０個の炭素原子を有する環または飽和脂肪族環基 から得られる一置換および二置換アミドである。特に好ましいアミドは、低級ア ルキルアミンから得られるアミドである。フェニルまたは低級アルキルフェニル アミンから得られる一置換および二置換アミドもまた好ましい。非置換アミドも また好ましい。

アセタールおよびケタールは、式−ＣＫＥ式中、Ｋは（−ＯＲ）２（Ｒは低級ア ルキル）であり、またＫは−ＯＲ＋Ｏ（Ｒ＋は、２〜５個の炭素原子を有する、 直鎖状または分枝状の低級アルキル）でもあり得る］で示される基を包含する。

塩を形成し得る官能基（例えば、酸またはアミン官能基）を有する本発明のいず れの化合物に対しても、薬学的に許容し得る塩を製造することができる。薬学的 に許容し得る塩とは、粗化合物の活性を保持し、また投与する被験者に対し、ま た投与される被験材料に関し、有害な、あるいは不都合な影響を与えない幾つか の塩であり得る。

そのような塩は、幾つかの有機または無機酸あるいは塩基から得ることができる 。塩は、−価または多価イオンであり得る。酸官能基が関する場合に特に重要な ものは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムといったよう な無機イオンである。有機アミン塩は、モノ−、ジーおよびトリアルキルアミン 、またはエタノールアミンといったようなアミン、特にアンモニウム塩を用いて 製造することができる。塩はまた、カフェイン、トロメタミンおよび同様なる分 子を用いて形成することもできる。酸付加塩を形成し得るような、十分に塩基性 の窒素が存在する場合、そのような塩は、無機または有機酸、あるいはヨウ化メ チルといったようなアルキル化剤のいずれかを用いて形成することができる。

好ましい塩は、塩酸、硫酸またはリン酸といったような無機酸を用いて形成され た塩である。また−塩基性酸、三塩基性酸または三塩基性酸といったような、数 多くの簡単な有機酸のいずれかを使用することもできる。

本発明の化合物（Ａがアルケニルである化合物）の中には、二重結合を少なくと も一つ有するものがあることから、トランスとシス（ＥとＺ）の異性体が存在し 得る。さらに、本発明の化合物の中には、キラル中心を一つまたはそれ以上有す るものがあることから、エナンチオマ一体とジアステレオマ一体が存在する。本 発明の範囲は、個々の異性体はもちろん、シスとトランスの異性体混合物、ジア ステレオマーの混合物、エナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物もまた包 含しようとするものである。

式１のＲ，基とＲ２基に関し、本発明の好ましい化合物は、Ｒ１基とＲ２基が互 いに同一の化合物である。ＲｏとＲ２が２〜６個の炭素原子を有する正則のアル キルである化合物がなお一層好ましい。

式１のＲ８基に関し、Ｒ１が水素またはメチルである場合が好ましい。

Ｒ１基とＲ２基が結合している本発明の化合物の複素環部分に関し、チオクロマ ンおよびクロマン環（ＸはＳまたはＯ）が好ましい。これら２つのうち、チオク ロマン誘導体（ＸはＳ）がなお一層好ましい。

本発明の化合物のエチン部分の「もう一方」側にある芳香環に関し、化合物は、 芳香環がフェニル、ピリジルまたはチェニルである場合が好ましい。換言すれば 、式１で示される好ましい化合物には、置換基Ｙが二価のフェニル、ピリジルま たはチェニル基から選択され、またこれらのうち、フェニルおよびピリジル誘導 体がなお一層好ましい。（Ｙがフェニルの場合、）フェニル基にある置換基型に 関し、化合物は、エチンおよびＡ−Ｂ部分が互いに１．４（バラ）である場合が 好ましい。

ピリジン命名法によれば、（Ｙがピリジルの場合、）ピリジル基にある好ましい 置換基型は２と５であるにコチン酸命名法によれば、２と６に相当する）。

フェニルまたは複素芳香環にある置換基Ａに関し、化合物は、Ａが（ＣＨｔ）ｎ である場合が好ましく、またｎが０である場合がなお一層好ましい。

記号Ｂに関し、本発明の化合物は、Ｂが−ＣＯＯＨ１またはそのアルカリ金属塩 あるいは有機アミン塩である場合が好ましい。あるいはまた、化合物は、ＢがＣ ００Ｒｓ（エステル、Ｒ３は低級アルキル）、ＣＯＮ　Ｒｓ　Ｒ７（アミド）、 −ＣＨｔＯＨ（アルコール）、ＣＨ２０ＣＯＲ＠、ＣＨ２０Ｒｓ　（Ｒｓは低級 アルキル；低級アルキルエステル、および低級アルカノールを用いて形成された エーテル）を示すか、あるいはＢが−ＣＨ０またはＣＨ（ＯＲ＠）ｚ、ＣＨＯＲ Ｉｏ　Ｏ（アセタール誘導体）（式中、Ｒ８とＲｏ。は式１に関するものとして 定義される）である場合が好ましい。本発明の最も好ましい化合物を弐６に示す 。

式６ ％式％ 症状、部位特異的治療の必要性、投薬量また同様なることといったようなことを 考慮することにより、本発明の化合物を全身に、あるいは局所に投与することが できる。

皮膚病を治療する際には、通例、局所に投薬するのが好ましいが、重篤な嚢胞性 アクネを治療するというような場合にはまた、経口投与を利用してもよい。溶液 、懸濁液、ゲル、または軟膏等といったような、いずれかの一般的局所製剤を使 用することができる。そのような局所製剤の調製は、例示したような医薬品製剤 に関する先行文献（例えば、「レミングトンズ・ファーマシューティカル・サイ エンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎ ｃｅ）Ｊ　［第１７版、マックＯパブリッシング社（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈ ｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、イーストン、ペンシルベニアコ）に詳しく記載され ている。局所適用するには、これら化合物をまた、散剤または噴霧剤（とりわけ エアゾールの形）として投与することもできる。

薬剤を全身に投与するなら、散剤、火剤、錠剤等として、あるいは経口投与する ためのシロップ剤またはエリキシルとして製造することができる。静脈内または 腹腔内投与するには、化合物を注射で投与することのできる溶液または懸濁液と して調製する。場合によっては、これらの化合物を生薬形に、または皮下に置く ための、あるいは筋肉内注射するための徐放性製剤として形成するのが有用とな り得る。

皮膚の乾燥を治療し、遮光するというような副次目的のため、または他の手段で 皮膚病を治療し、感染を予防し、刺激、炎症等を緩和するために、局所製剤に他 の薬物を添加することができる。

レチノイン酸様化合物で治療することができるということが知られ、あるいは分 かっている皮膚病の治療または他の適用は、本発明の一種またはそれ以上の化合 物を治療有効量投与することにより行う。治療濃度とは、特定の症状を軽減する か、あるいはその進行を遅らせる濃度である。場合によっては、特定の症状が発 現するのを防ぐために、予防的に薬剤を使用する可能性もある。与えられる治療 濃度は症状によって異なり、場合によっては、治療しようとする症状の重さと、 治療に対する患者の感受性により異なり得る。従って、一般試験によって、与え る治療濃度を時と場合により決定するのが最もよい。しかし、例えば、アクネ、 または他のそのような皮膚病を治療する際には、通常、０．００１〜５重量％、 好ましくは約１０１〜１重量％含有する製剤が治療有効濃度に値するということ が予想される。全身に投与するなら、多くの場合、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ 体重／日、好ましくは約０．１〜１０＋ａｇ／ｋｇ体重／日という量で冶療成果 力塙られる。

オルニチンデカルボキシラーゼに対するレチノイン酸の作用を伴う古典的なレチ ノイン酸活性測定法により、これらの化合物のレチノイン酸様活性を確認した。

レチノイン酸と細胞増殖抑制との間の相関に関する最初の研究は、ヴエルマ・ア ンド・ボウトウエル（Ｖｅｒｍａ　＆　Ｂｏｕｔｗｅｌｌ）　ｒキャンサー・リ サーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）Ｊ　［１９７７，３７，２１９６〜 ２２０１１により行われた。その文献には、ポリアミン生合成に先立って、オル ニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性が高まるということが開示されている 。別に、ポリアミン合成の増加が細胞増殖と関連あるいは関係し得るということ が立証されている。従って、ＯＤＣ活性を抑えることができるならば、細胞の過 剰増殖を調節することができるであろう。

ＯＤＣ活性の上昇原因が全て解明されているというわけではないが、１２−０− テトラデカノイル−ホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）がＯＤＣ活性を誘 導するということが分かっている。レチノイン酸は、ＴＰＡによる、こういつた ＯＤＣ活性誘導を抑える。実質的には、「キャンサー・リサーチＪ　［３５：１ ６６２〜１６７０．１９７５］に詳述された方法に従うアッセイで実証したよう に、本発明の化合物もまた、ＯＤＣのＴＰＡ誘導を抑える。

レチノイン酸様活性の例として、実質的には、ヴエルマ・アンド・ボウトウエル ［同書］の方法により行われたアッセイにおいて、以下に例として挙げた本発明 の好ましい化合物（化合物３．７および１１）が、ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導 を以下の濃［（ＩＣａａ）で８０％抑制したということを述べる。

化合物　ＩＣ，、濃度（ｎｍｏｌｓ） １１　０．６ 具体的態様 本発明の化合物は、多（の異なった化学合成経路で製造することができる。本発 明を説明するため、式１で示される化合物が得られることがわかっている一連の 工程の概要をここに述べる。合成化学者は、ここに詳述した条件が、式１で示さ れる幾つかの、また全ての化合物に対する一般論として言うことができる具体的 な態様であるということを容易に認識するであろう。さらに、合成化学者は、本 発明の範囲や精神から外れることな（、当業者により、ここに記載した合成工程 を種々変えたり、あるいは調節することができるということを容易に認識するで あろう。

式７　式８ 式９　式１０ 反応式１ 本発明のチオクロマン誘導体は、式１（ＸはＳ）で示される化合物であり、反応 式１により製造する。こういった連続反応により、式７で示される４−ブロモチ オフェノール誘導体がアクリル酸エチルと反応して、式８で示されるエチル３− （４〜ブロモフエニルチオ）プロピオネート誘導体が得られる。この反応式中、 記号Ｒ３は上記式１と同意義である。前述のことから、Ｒ３力用である場合なら 、連続反応の出発物質は４−ブロモチオフェノールであり、例えば、Ｒ３がメチ ルである場合なら、式７で示される出発物質は３−メチル−４−ブロモチオフェ ノールであるということが分かる。Ｒ１置換基とＲ２置換基を本発明の化合物中 へ導入するため、式８で示されるエチル３−（４−ブロモフェニルチオ）プロピ オネート誘導体を、臭化エチル−１ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルマグネシウ ムといったようなグリニヤール試薬と反応させる。グリニヤール反応は、三塩化 セリウム（Ｃｅ　Ｃ１ｇ　）の存在下に行うのが好ましい。反応式１中、グリニ ヤール試薬は「Ｒ３゜２」として示されるが、これは、この方法でＲ，基とＲ２ 基の両方を導入することができるということ、また好ましい態様において、これ らの基が互いに同一であることを表すためである。グリニヤール反応の生成物は 、式９で示される第三級アルコールであり、その後、これを（五酸化リンやメタ ンスルホン酸の存在下といったようなフリーデル・クラフッ様条件下に）′ＥＲ 化すると、式１０で示される６−ブロモ−４，４−ジアルキルチオクロマン誘導 体が得られる。その後、ヨウ化第−銅（Ｃｕ　Ｉ　）と一般的には式Ｐｄ（ＰＯ ２）ｚｃｌｚ（Ｑはフェニル）で示される適当な触媒の存在下、式１０で示され る化合物をトリメチルシリルアセチレンと反応させる。一般的には、不活性ガス （アルゴン）雰囲気下、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｆｆ）ク ロライド触媒と（トリエチルアミンといったような）酸受容体の存在下に封管内 で加熱することにより反応を行う。塩基性条件下、その結果得られ、式１１で示 される（４，４−ジアルキルチオクロマン−６−イル）トリメチルシリルアセチ レン誘導体から、トリメチルシリル基を取り除くと、式１２で示される（４．４ −ジアルキルチオクロマン−６−イル）アセチレン誘導体が得られる。

式１２で示される化合物のアセチレン（エチン）部分にフェニルまたはヘテロア リール置換基を導入するため、化合物を試薬Ｌ−Ｙ−Ａ−Ｂ’（式３）（式中、 記号ＬＳＹ、ＡおよびＢｏは式３に関して同意義である）と結合させる。換言す れば、式１２で示される６−チオクロマニルアセチレンをハロゲン置換フェニル 化合物または複素芳香族化合物（式３）［芳香環（Ｙ）は所望の置換基［Ａ−Ｂ ］を有するか、あるいは置換基［Ａ−Ｂ’］は先行文献で広く知られている有機 反応法により容易に所望の置換基へと変換することができる］と反応させること により、フェニル置換基またはヘテロアリール置換基を式１２で示される６−チ オクロマニルアセチレン中へ導入する。

不活性ガス（アルゴン）雰囲気下、ヨウ化第−銅、一般的には式Ｐｄ（ＰＯ２） ２Ｃ１２（Ｑはフェニル）で示される適当な触媒、およびトリエチルアミンとい ったような酸受容体の存在下に封管内で加熱することにより、式１２で示される ４、４−ジアルキル−６−チオクロマニルアセチレンと試薬Ｌ−Ｙ−Ａ−Ｂ’（ 式３）との結合を直接行う。

その結果得られる二置換アセチレン化合物（式１、Ｘ＝Ｓ）が、本発明による目 標化合物であるか、あるいは塩形成、エステル化、脱エステル化、同族体化、ア ミド形成等といったような工程により容易に目標化合物へと変換される。さらに 、これらの工程は後述する。

二置換アセチレン化合物（式１、Ｘ＝Ｓ＞はまた、まず初めに、式１２で示され る４、４−ジアルキル−６−チオクロマニルアセチレン誘導体を亜鉛塩といった ような対応する金属塩へと変換した後、式Ｐｄ（ｐ　Ｑ３）４（Ｑはフェニル） で示される触媒または同様なる錯体の存在下、その亜鉛塩と試薬Ｌ−Ｙ−Ａ−Ｂ ’（式３）とを結合させることによっても得られる。

化合物１８の誘導体化を「同族体および誘導体」への変換として反応式１に示す 。

とりわけ誘導体化、または保護された官能基の脱保護のどちらかに関し、あるい は（結合した後、本発明の化合物を直接生成するか、容易にそれらへと変換され る）式Ｌ−Ｙ−Ａ−Ｂ’（式３）で示される化合物の製造に関し、以下に詳述す る。

保護されたフェニルまたは複素芳香族化合物が式２で示される化合物と結合する 必要がある場合、そのようなものは、それらの対応する酸、アルコール、ケトン またはアルデヒドから製造することができる。これらの出発物質、保護された酸 、アルコール、アルデヒドまたはケトンは全て、化学薬品製造業者から入手する か、あるいは公知の方法により製造することができる。一般的には、塩化水素ま たは塩化チオニルといったような酸触媒の存在下、適当なアルコール溶液中の酸 を還流することにより、カルボン酸をエステル化する。あるいはまた、ジシクロ へキシルカルボンイミドとジメチルアミノピリジンの存在下、カルボン酸を適当 なアルコールと縮合することができる。従来の方法により、エステルを回収して 精製する。マーチ（Ｍａｒｃｈ）、「アドバンスト・オルガニック・ケミストリ ー（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ　［第２版、 マツグロー−ヒル・ブック社（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋ　Ｃｏ＋ａｐ ａｎｙ）、８１０頁］に記載されている方法により、アセタールおよびケタール が容易に製造される。アルコール、アルデヒドおよびケトンは全て、マッコーミ ー（ＭｃＯ■ｉｅ）、プレナン・パブリジング・プレス（Ｐ　ｌｅｎｕｍＰｕｂ ｌｉｓｈｉｎｇ　Ｐｒｅｓｓ）、１９７３、および「プロチクティング・グルー プス（Ｐｒ。

ｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ）Ｊ　［グリーン（Ｇ　ｒｅｅｎｅ）編、）ｇン ・ワイレイ・アンド・サンズ（Ｊ　ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ）、１９ ８１］に記載されているような既知の方法により、各々、エーテルおよびエステ ル、アセタールまたはケタールを形成することによって、保護することができる 。

結合反応を起こす前にｎの値を増大させるため、そのような化合物が市販されて いない場合には、アルントーアイステルト条件下、続けて処理することにより、 あるいは他の同族体化方法により、Ｂが−ＣＯＯＨであるフェニルまたは複素芳 香族誘導体を同族体化する必要がある。あるいはまた、適当な方法により、Ｂが −ＣＯＯＨとは異なるフェニルまたは複素芳香族誘導体を同族体化することもで きる。次いで、先の段落で概要を述べた一般的方法により、同族体化された酸を エステル化することができる。

Ａが（ＣＨｚ）ｎであり、またｎが１〜５である、式１で示される化合物を製造 するための他の方法は、Ｂが酸または他の官能基である場合、上記アルシト−ア イステルト法または他の同族体化方法を利用して、式１で示される化合物を同族 体化することである。

式１から得られる酸および塩は、対応するエステルから容易に得られる。アルカ リ金属塩基を用いて塩基性ケン化すると、酸が得られる。例えば、式１で示され るエステルは、好ましくは不活性ガス雰囲気下、約３モル過剰の塩基（例えば、 水酸化カリウム）と共に、室温で、アルカノールといったような極性溶媒中に溶 解することができる。その溶液を長時間（１５〜２０時間）撹拌し、冷却し、酸 性化して、従来の方法により、その水解物を回収する。

先行文献で知られている幾つかの適当なアミド化方法により、対応するエステル またはカルボン酸からアミドを形成することができる。そのような化合物を製造 するための一方法は、酸を酸クロリドに変換した後、その化合物を水酸化アンモ ニウムまたは適当なアミンで処理することである。例えば、室温で約３０分間、 酸をエタノール性ＫＯＨ（約１０％モル過剰）といったような塩基のアルコール 溶液で処理する。溶媒を除去し、その残渣をジエチルエーテルといったような有 機溶媒中に入れ、ジアルキルホルムアミドで処理した後、１０倍過剰の塩化オキ サリルで処理する。このことは全て、適度な低温（約−１０〜＋１０℃）で行う 。次いで、先述の溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２時間撹拌する。溶媒を 除去して得られる残渣をベンゼンといったような不活性無機溶媒中に入れ、約０ ℃まで冷却して、濃水酸化アンモニウムで処理する。その結果得られる混合物を 、低温で１〜４時間撹拌する。従来の方法により、生成物を回収する。

塩化チオニルを用いて、あるいは他の方法（Ｊ、マーチ、「アドバンスト・オル ガニック・ケミストリー」　［第２版、マツグロー−ヒル・ブック社］）により 、対応する酸を酸クロリドに変換した後、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、そ の酸クロリドを還元する（マーチ、同書、１１２４頁）ことにより、対応するア ルコールが得られる。あるいはまた、水素化アルミニウムリチウムを用い、低温 でエステルを還元することができる。ウィリアムソン反応条件下、適当なハロゲ ン化アルキルを用いて、これらのアルコールをアルキル化すると（マーチ、同書 、３５７頁）、対応するエーテルが得られる。酸触媒、またはジシクロへキシル カルボンイミドとジメチルアミノピリジンの存在下、アルコールを適当な酸と反 応させることにより、これらアルコールをエステルに転換することができる。

塩化メチレン中のニクロム酸ピリジニウム［コーレイ（Ｃｏｒｅｙ、　Ｅ、　Ｊ 、）、シュミット（Ｓ　ｃｈｍｉｄｔ、　Ｇ　、　）、「テトラヘドロン・レタ ーズ（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、　）Ｊ　、３９９．１９７９］、または塩化メチレ ン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリｌし［オムラ（Ｏｍｕｒａ、　Ｋ、 　）、ズワーン（Ｓｖｅｒｎ、Ｄ、）、「テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ）Ｊ、１９７８．３４．１６５１］　といったような穏やかな酸化剤を使用 して、対応する第一級アルコールからアルデヒドを製造することができる。

アルキルグリニヤール試薬または同様なる試薬を用いてアルデヒドを処理した後 、酸化することにより、適当なアルデヒドからケトンを製造することができる。

マーチ［同書、８１０頁］に記載されている方法により、対応するアルデヒドま たはケトンから、アセタールまたはケタールを製造することができる。

水素添加することにより、対応するハロゲン化芳香族化合物（）１０ゲン１１１ であるのが好ましい）から、ＢがＨである化合物を製造することができる。

式１３　式１４ 式１５　式１６ 反応式２ チオクロマン誘導体を製造するために利用する連続反応に類似しているが、適当 なチオフェノール誘導体の代わりに、対応するフェノール誘導体を出発物質とし て使用するという点で大きく異なる連続反応で、本発明のクロマン誘導体（Ｘが ０である、式１で示される化合物）を製造することができる。従って、反応式２ に関し、式１３で示される４−ブロモフェノール誘導体がアクリル酸エチルと反 応すると、式１４で示されるエチル３−（４−ブロモフェニル）プロピオネート 誘導体が得られる６（記号Ｒ３は上記式１と同意義である。Ｒ８力用である場合 なら、連続反応の出発物質は４−ブロモフェノールであり、Ｒ３がメチルである 場合なら、式１３で示される出発物質は３−メチル−４−ブロモフェノールであ る。

）Ｒ＋置換基とＲ２置換基を本発明の化合物中へ導入するため、式１４で示され るエチル３−（４−ブロモフェニル）プロピオネート誘導体を、臭化エチル−１ ｎ−プロビル、およびｎ−ブチルマグネシウムといったようなグリニヤール試薬 と反応させる。先の反応式中と同様、この式中でもまた、グリニヤール試薬は「 Ｒ１゜、」として示されるが、これは、この方法でＲ１基とＲ２基の両方を導入 することができるということ、また好ましい態様において、これらの基が互いに 同一であることを表すためである。グリニヤール反応の生成物は、式１５で示さ れる第三級アルコールであり、その後、これを（フリーデル−クラフッ様条件下 に）環化すると、式１６で示される６−ブロモ−４，４−ジアルキルクロマン誘 導体が得られる。その後、ヨウ化第−ｔ！４（Ｃｕｒ）と一般的には式Ｐｄ（Ｐ Ｑｘ）２ｃ１２（Ｑはフェニル）で示される適当な触媒の存在下、式１６で示さ れる化合物をトリメチルシリルアセチレンと反応させる。チオクロマン（式１０ ）の反応と同様、この反応もまた、一般的には、不活性ガス（アルゴン）雰囲気 下、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）クロライド触媒と（トリ エチルアミンといったような）酸受容体の存在下に封管内で加熱することにより 行う。塩基性条件下、その結果得られ、式１７で示される（４．４−ジアルキル クロマン−６−イル）トリメチルシリルアセチレン誘導体から、トリメチルシリ ル基を取り除くと、式１８で示される（４゜４−ジアルキルクロマン−６−イル ）アセチレン誘導体が得られる。その後、式１８で示される化合物を試薬Ｌ−Ｙ −Ａ−Ｂ’（式３）と結合させる。式１２で示されるチオクロマン化合物と、式 ３で示される化合物との結合と同様に、式１８で示される４、４−ジアルキル− ６−クロマニルアセチレンと試薬Ｌ−Ｙ−Ａ−Ｂ’（式３）との結合もまた、不 活性ガス（アルゴン）雰囲気下、ヨウ化第−銅、一般的には式Ｐｄ（Ｐ　Ｑｓ） ｚｃｌｔ（Ｑはフェニル）で示される適当な触媒、およびトリエチルアミンとい ったような酸受容体の存在下に封管内で加熱することにより行う。

その結果得られる二置換アセチレン化合物（式１、Ｘ＝Ｏ）が、本発明による目 標化合物であるか、あるいは塩形成、エステル化、脱エステル化、同族体化、ア ミド形成等といったような工程により容易に目標化合物へと変換される。

Ｘ＝Ｏである、式１で示される化合物を製造するための他の方法、特に試薬Ｌ− Ｙ−Ａ−Ｂ’Ｃ式３）と結合するのに適当な、式１８で示される中間体を製造す るための他の方法は、米国特許第４．８１０．８０４号に開示され、また本特許 において反応式２で示した方法を改良した方法である。こういった理由から、特 別に米国特許第４，８１０，８０４号の明細書を参考資料としてこの中に組み合 わせる。Ｒ１とＲ２がメチルである、式１で示される化合物に適用されるような 方法はまた、１９８９年３月２０日に提出し、米国特許第５．０８９．５０９号 として登録される、本一部継続出願の親出願番号第０７／３２６，１９１号にも 開示されている。こういった方法による連続反応を反応式３に示し、以下にまと める。

（ＱＯ）２ＰＯＣ１＋　Ｒ２°ＣＨ−ＣＲ＋　ＣＨ２ＣＨｔＯＨ−〉式１９ 式２０ 式２２　式２３ （ＱＯ）２ＰＯＣ１（例えば、アルカリ金属（Ａ　１ｄｒｉｃｈ）から市販され ている、あるいは先行文献で知られている方法により製造する）として示される ジフェニルクロロホスフェートと、式１９で示されるアルコールとが反応して、 式２０で示されるホスフェートを形成する。式１９で示されるアルコールの構造 中、Ｒ２は式１に関して同意義であり、またＲ２’は式１に関して同ｔｉである Ｒ２基より炭素原子１個分短いアルキル基として定義される。換言すれば、本発 明の最も好ましい化合物において、Ｒ４が各々、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ −ブチルである場合には、式１９で示されるアルコールのＲ２′基は各々、メチ ル、エチルおよびｎ−プロピルである。先行文献で知られている方法により、式 １９で示される不飽和アルコールを製造することができる。式２ｏで示されるホ スフェートを製造するための好ましい方法は、不活性ガス雰囲気下、式１９で示 されるアルコールを、約−１０〜＋１０℃まで冷却した過剰のピリジン等の中に 溶解することである。次いで、不活性ガス雰囲気下、この溶液を、はぼ等量の反 応溶媒中のジフェニルクロロホスフェート溶液へ滴下する。式１９で示されるア ルコールに比べ、約２〜５％モル過剰のジフェニルクロロホスフェートを使用す る。その後、実賀的には、式２０で示されるホスフェートエステルの形成が完了 するまで、その混合物を加熱する。次いで、従来の方法により、その生成物を回 収する。次いで、ノフェニルホスフェートエステル（式２０）を、式２１で示さ れるフェノール誘導体と反応させると、式２２で示される４、４−ジアルキルク ロマンの形成が起こる。Ｒ３が水素である本発明の化合物を合成するには、式２ １で示される試薬は非置換フェノールである。例えば、Ｒ３がメチルである場合 なら、式２１で示される試薬は３−メチルフェノールである。式２１で示される フェノールと式２０で示されるホスフェートとの反応条件を以下に例として挙げ る。−１０〜＋１０℃まで冷却した塩化スズを既に含有しているフラスコに、フ ェノールまたは置換フェノールを添加する。低温でこの組み合わせを十分に混合 した債、低温でホスフェートエステル（式２０）を添加する。これらの工程は両 方とも、アルゴンまたは窒素といったような不活性ガス雰囲気下に行う。式２０ で示されるホスフェートエステルの添加が完了したら、はぼ周囲温度で２４時間 経過するまで、その混合物を撹拌する。次いで、アルカリ金属塩基等の稀薄な水 溶液を用いて、反応を停止する。抽出することにより、また他の従来の方法によ り、生成物である、式２２で示される４、４〜ジアルキルクロマンを回収する。

塩化アセチルを用いて（式２３で示される化合物が得られるまで）アセチル化す ることにより、アセチレン性（エチニル）官能基を４．４−二置換（また所望に より７−置換）クロマン（式２２）中へ導入した後、リチウムジイソプロピルア ミド、ジアルキルクロロホスフェートを用いて処理することによって、またリチ ウムジイソプロピルアミドを用いて別に処理することによって、アセチル基をエ チニル基に変換する。式１８で示される４、４−ジアルキル−６−クロマニルア セチレン化合物が得られる、こういった後半の変換に対する一般的条件（および 起こり得る反応機構）は以下の通りである。フリーデル−クラフッ条件等の下、 好ましくは塩化アセチルを用いて、式２２で示される化合物をアセチル化（ＡＩ ＣＩ！、ＣＨ，Ｃ１２、還流）すると、式２３で示される４、４−ジアルキル− ６−アセチル−クロマンが得られる。低温でリチウムジイソプロピルアミド、ま たは同様なる塩基を用いる方法により、式２３で示される化合物のアセチル官能 基をアセチレン性（エチニル）官能基へと変換する。ジエチルクロロホスフエー ト（等）を用いて処理することによりエステル化し、再び、リチウムジイソプロ ピルアミドを用いて、低温（例えば、−７８℃）で反応させることにより、式２ ３で示される化合物から得られる中間体（恐らく、対応するエノールのリチウム 塩で、反応式３には示していない）は、（恐らく、脱離反応により）三重結合を 形成して、４．４−ジアルキル−６−クロマニルアセチレン誘導体（式１８）が 得られる。

本発明は、上記および他の反応機構理論に制限しようとか、あるいは結びっけよ うとするものではないという点で注目される。本発明の範囲や精神から外れるこ となく、当業者が特定の中間体に合わせて合成条件を改良したり、調節すること や、本発明の幾つかの化合物を製造することをさらに可能とし、また容易なもの とするよう、（適用可能な場合の）反応機構理論を簡単に説明する。

反応式２で示したように、本庄で得られる４、４−ジアルキル−６−クロマニル アセチレンを式３で示される試薬と結合させる。この結合に関する一般的条件は 上記の通りである。あるいはまた、まず初めに、式１８で示される化合物を対応 する亜鉛塩に変換した後、結合反応において、式３で示される試薬と共に、試薬 として利用する。一般的条件では、水や酸素が存在しないという条件下、亜鉛塩 の形成を行う。ジアルキルエーテルといったようなエーテルタイプの無水溶媒、 あるいはフランまたはビラン、特にテトラヒドロフランといったような環状エー テルを溶媒として使用することができる。まず初めに、不活性ガス雰囲気下（ア ルゴンまたは窒素）、式１８で示される化合物の溶液を調製した後、ｎ−ブチル リチウムといったような強塩基を（約１０％モル過剰）添加する。この反応は、 低温（−１０〜＋１０℃、好ましくは約０℃）で開始する。その反応混合物を短 時間（３０分〜２時間）撹拌した後、反応溶媒中に溶解した約１０％モル過剰の 溶融塩化亜鉛を用いて処理する。この混合物を、はぼ開始温度で更に１〜３時間 撹拌した後、１０〜４０分間、はぼ周囲ｉｔまで温度を上げる。

当該分野における熟練した技術者には容易に明白な改良を伴い、式１８で表され る化合物のＺｎＣ１塩の製造に関する先の一般的説明はまた、本発明の化合物へ と導く適当なアセチレン（エチン）中間体のＺｎＣ１塩全てを製造するのに適用 可能でもある。

Ｘ＝ＮＲ，である、式１で示される化合物を製造するのに適当な連続反応、特に 試薬Ｌ−Ｙ−Ａ−Ｂ’（式３）と結合するのに適当である４、４−ジアルキル− ６−チトラヒドロキシリニルアセチレン中間体を製造するのに適当な連続反応は 、米国特許第４．８１０．８０４号に開示され、また本特許において反応式３で 示した方法を改質した反応である。Ｒ２とＲ２がメチルである、式１で示される 化合物に適用されるような方法はまた、１９８９年３月２０日に提出し、米国特 許第５゜０８９．５０９号として登録される、本一部継続出願の親出願番号第０ ７／３２６．１９１号にも開示されている。それ自体は欧州特許出願第０１３０ ７９５号（１９８５年９月１日公開）の方法に従う、本庄による連続反応を反応 式４に示し、以下にまとめる。

式２４　式２５　式２６ 式２７　式２８ 式２９ 式３０ 反応式４ 反応式４に関し、（式１の）Ｒ４が水素である場合の好ましい態様を主に強調し て、以下に連続反応を説明する。従って、まず初めに、式２５で示される塩化ア シルを用いて、式２４で示されるアニリン誘導体をアシル化する。Ｒ３が水素で ある場合には、式２４で示される出発物質は非置換アニリンである。塩化アシル （式２５）は、その不飽和炭素原子上のβ位にＲ１置換基とＲ２置換基を有する 。最も好ましい態様として、Ｒ５とＲ２は各々、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ −ブチルである。先行文献で知られている方法により、そのような酸クロリドを 合成することができる。次いで、フリーデル−クラフッタイブの反応条件（塩化 アルミニウム）下、式２６で示されるアミドを環化すると、式２７で示される２ −オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体が得られる。次いで、 式２７で示される化合物を還元するため、（好ましくはジエチルエーテルといっ たような不活性溶媒中で、）水素化アルミニウムリチウムまたは同様なるタイプ の他の許容し得る還元剤を使用する。式２８で示される４、４−ジアルキル−テ トラヒドロキノリン誘導体の６位にアセチル（エチン）基を導入するため、（ピ リジンといったような極性溶媒中で）塩化アセチルを使用して、化合物をＮ−ア セチル化した後、続いて、フリーデル−クラフッタイブの条件（塩化アルミニウ ム）下、アセチル化すると、中間体が得られ、これはその後、Ｎ−アセチル基を 取り除いて、式２９で示される化合物を得るため、塩基加水分解する必要がある 。

その後、対応する４、４−ジアルキル−６−アセチルクロマンの変換と同様の方 法で、式２９で示される化合物の６−アセチル基を上記方法でエチニル基へと変 換する。４．４−ジアルキル−６−エチニル１．２．３．４−テトラヒドロキノ リン（式３０）を式３で示される化合物と直接結合するか、あるいは対応するＺ ｎＣ１塩として結合することができる。

あるいはまた、Ｘ＝ＮＲ，である、式１で示される化合物の合成において、式２ ８で示される化合物の６−ブロモ同族体を得る工程まで反応式４に概要を述べた 連続反応と同様に、対応する４−プロモーアニリン誘導体を出発物質として用い ることもできる。その後、反応式１に概要を述べた工程と同様に、アセチレン（ エチン）基を分子中へと導入する。先に開示した類似反応から見て、これらの工 捏は当業者には自明であろう。

本発明の具体的な化合物に関する以下の実施例、およびその化合物並びにある中 間体を製造する合成工程に関する具体的な以下の実施例は、本発明を説明するた めに詳述するものであって、本発明の範囲を制限するものではない。

具体的実施例 〈エチル６−クロロニコチネート（化合物２０）〉塩化メチレン２００ｍ１中の ６−クロロニコチン酸１５．７５　ｇ（０，１ｍｏｌ）、エタノール６、９　ｇ （０，１５＋ｏｌ）、ジシクロへキシルカルボジイミド２２．７　ｇ（領１１ｍ ｏｌ）、およびジメチルアミノピリジン３．７ｇの混合物を２時間加熱還流した 。その混合物を放冷し、減圧下、溶媒を除去して、残渣をフラッシュクロマトグ ラフィーにかけ、標記化合物を低融点の白色固体として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：δ　１．４４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝６．２Ｈｚ）、４． ４４（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．４４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ） 、８．２７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ。

３Ｈｚ）、９．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）前述の方法は、 エチル２−（２−クロロピリド−５−イル）アセテートエチル５−（２−クロロ ピリド−５−イル）ペンタノエートエチル２−（２−ヨードフルー５−イル）ア セテートエチル５−（２−ヨードフルー５−イル）ペンタノエートエチル２−（ ２−ヨートチエン−５−イル）アセテートエチル５−（２−ヨートチエン−５− イル）ペンタノエートエチル２−（３−クロロピリダジン−６−イル）アセテー トエチル５−（３−クロロピリダジン−６−イル）ペンタノエート、およびその ようなエステルの、対応するクロロ−１または他のハロー置換ピリミジニルまた はピラジニル同族体といったような化合物を製造する際に使用する幾つかの池の ハロ置換酸をエステル化するのに利用することができる。エチニル化合物または その亜鉛塩と結合するのに、試薬として上記エステル（エチルクロロニコチネー トを含む）、およびエチル６−ヨードニコチネートを使用することができ、本発 明の標記化合物が得られる。

〈６−ヨードニコチン酸〉 ヨウ化水素酸５１　ｇ（３０ｍ１．４０ｍｍｏ１）中のヨウ化ナトリウム１．５ ．９６２ｇ（０１０６ｍｏｌ）の混合物を５分間撹拌した。その混合物に、６− クロロニコチン酸１７、１８４　ｇ（０，１０９１１１ｏｌ）を添加し、その結 果得られる混合物を１００〜１３０℃で４０時間還流した。次いで、過剰のＮａ ｌを溶解するため、その暗褐色混合物をアセトン３００ｍ１中に入れて撹拌した 。吸引ろ過することにより生成物を集め、ＩＮ　ＮａＨ３Ｏ５１００ｍ１で洗浄 し、脱水して、標記化合物を黄色固体として得た。

ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’）：δ　３．３６（ＩＨ，ｓ）、７．８９（ＩＨ，ｄｄ 、Ｊ＝２．５Ｈｚ、　ｓ、　２Ｈｚ）、８．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ） 、８．７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ） 〈エチル６−ヨードニコチネ−ト（化合物２１）〉塩化メチレンＱＱｉｌ中の１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロラ イド１６．２３０　ｇ（８４，５℃１ｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレ：／３０ １１１１中の６−ヨードニコチン酸１７．８０　ｇ（７１，２ｍｍｏｌ）の混合 物へカニユーレ挿入した。その結果得られる混合物を撹拌し、エタノール７、８ ５　ｇ（０゜１７１　ｍｍｏｌ）を添加した後、４−ジメチルアミノピリジン０ ．８２６　ｇ　（６，８ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られる混合物を５５℃ で２０時間還流した後、室温で１２時間撹拌した。エーテルと水を添加して、相 分離させた。水性相をエーテル４０ｍ１で２回抽出して、有機部分を合わせ、飽 和ＮａＣ１で洗浄し、Ｎａ２ｓｏ、で脱水し、濃縮して生成した白色固体をフラ ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯｚ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製し て、標記化合物を白色固体として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：６１．４１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．４１（ ２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．１ｌ−１ｚ）、７．８３（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．２Ｈ ｚ）、７．８９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝２．４Ｈｚ。

８．２Ｈｚ）、８．９３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）〈エチル４−ヨードベン ゾエート（化合物２２）〉無水エタノール１００ｍ１中の４−ヨード安息香酸１ ０　ｇ（４０，３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル２Ｉｌｌｌを添加した 後、その混合物を３時間加熱還流した。減圧下、溶媒を除去して、残渣をエーテ ル１００１１中に溶解した。そのエーテル溶液を飽和ＮａＨＣＯｓと飽和ＮａＣ １で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）した。次いで、減圧下、溶媒を除去し、残渣を クーゲル管蒸留（１００℃；　０．５５１１１１１１）Ｌ／て、標記化合物を無 色の油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ　１．４２（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、４．４（ ２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝７）１ｚ）、７．８（４Ｈ） 同じ方法ではあるが、４−ヨード安息香酸の代わりに適当な酸を使用して、以下 に例として挙げる化合物を製造することができる。：エチル４−ヨードフェニル アセテート エチル３−（４−ヨードフェニル）プロピオネートエチル４−（４−ヨードフェ ニル）ブタノエート、およびエチル５−（４−ヨードフェニル）ペンタノエート 〈エチル３−（４−ブロモフェニルチオ）プロピオネート（化合物２３）〉アル ゴン下、０℃で、ジクロロメタン５ｍｌ中の４−ブロモチオフェノール１０゜４ 　ｇ（５５，２關ｏ１）およびアクリル酸エチル６、４９　ｇ（５５，４ｍｍｏ ｌ）の溶液に、トリエチルアミン４．１．３　ｇ（４１ｍｍｏｌ）を添加した。

その結果得られる溶液を室温まで加熱し、１２時間撹拌した。次いで、その溶液 を１０％ＮａＯＨ水溶液５Ｑｍｌで処理し、生成物をエーテル１００ｍ１で３回 抽出した。

合わせたエーテル抽出物をＮａＣ１の飽和水溶液で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４） して、ろ過し、減圧下、溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー （ＳｉＯ２、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製して、標記化合物を白色固体 として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩり：δ　１．２６（３Ｈ，ｔｊ＝７．１Ｈｚ）、２．６１（２ Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．１５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．１ ５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝６．４Ｈｚ 、　８．５Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ。

８．５Ｈｚ） 〈３−エチル−５−（４−ブロモフェニルチオ）−３−ペンタノール（化合物２ ４）〉 テトラヒドロフラン５０ｍ１中の三塩化セリウム２０　ｇ（８１ｍｍｏｌ）の撹 拌した懸濁液に、臭化エチルマグネシウム（３５闘ｏ１．ＴＨＦ中ＩＭ）１９． ９ｇを添加した。

その結果得られる混合物を１時間撹拌した後、０℃まで冷却した。次いで、テト ラヒドロフラン２５ｍ１中のエチル３−（４−ブロモフェニルチオ）プロピオネ ート（化合物２３）４．７１ｇ（１７，３６■■ｏｌ）の溶液を、冷却した混合 物へカニユーレ挿入し、その結果得られる懸濁液を室温で１６時間撹拌した。次 いで、その反応混合物を０℃まで冷却し、水２００ｍ１で処理して、エーテル５ ｏ■ｌで５回抽出した。

そのエーテル抽出物を合わせ、引き続き、ＮａＣ１の飽和水溶液２ｏ■ｌで２回 洗浄し、脱水（Ｎａｇ　Ｓ　Ｏ＜＞　シた。減圧下、溶媒を除去し、残渣をフラ ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯｚ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製し て、標記化合物をオレンジ色の油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ０．８６（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４９（ ４Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．７４（２Ｈ，ｍ）、２．０５（ＩＨ，ｓ） 、２．９６（２Ｈ，ｍ）、７．２１　（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝　２．０　Ｈｚ、 　６．５　Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝２．０Ｈｚ、　６．５Ｈｚ ）〈６−ブロモ−４，４−ジエチルチオクロマン（化合物２５）〉メタンスルホ ン酸１０ｍ１中の五酸化リン１．１８　ｇ（８，３ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃ で４５分間加熱した。その溶液を少し放冷し、３−エチル−５−（４−ブロモフ ェニルチオ）−３−ペンタノール（化合物２４）２．５８　ｇ（８，５ｍｍｏｌ ）を添加した。その結果得られる混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、その 混合物を０℃まで冷却し、水５Ｑｍｌで処理して、エーテル５０ｍ１で３回抽出 した。

そのエーテル抽出物を合わせ、ＮａＣ１の飽和水溶液で洗浄した後、脱水（Ｎａ 。

ＳＱ、）した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマトグラフィー （Ｓ１０２、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製して、標記化合物をオレンジ 色の油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：６０．７８（６Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７．５Ｈｚ）、１．６ ６（４Ｈ，ｍ）、］、、９４（２Ｈ，ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｍ）、６．９６（ ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１２（Ｈ−Ｔ、ｄｄ、　Ｊ　＝２．３Ｈｚ、 　８．６Ｈｚ）、７．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）＜（４，４−ジエチル チオクロマン−６−イル）（トリメチルシリル）アセチレン（化合物２６）〉 アルゴンを用いて、６−ブロモ−４，４−ジエチルチオクロマン（化合物２５） １、９６　ｇ（６，９０ＩＩｍｏｌ）、ヨウ化第−銅０．１１　ｇ　（０，５９ ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン４．３６　ｇ（４，３１■ｍｏｌ）の混合 物を一７８℃で１５分間脱気した。その懸濁液に、（トリメチルシリル）アセチ レン６．９５ｇ（７１ｍ＊ｏｌ）を添加した後、ビス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（ｎ）クロライド０．４１　ｇ（５８關ｏ１）を添加した。アルゴ ンを用いて、その溶液をさらに５分間脱気し、その結果得られる混合物を放置し て０℃に温めた。封管し、その混合物を５５℃で１５時間加熱した。

その混合物を室温まで放冷し、ヘキサン２００ｍ１を使用し、セライトとンリカ ゲルを通してろ過した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマトグ ラフィー（Ｓｔｏｗ、１００％ヘキサン）で精製して、標記化合物をオレンジ色 の油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ０．００（９Ｈ，ｓ）、０．７９（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７ ．７Ｈｚ）、１．６９（４Ｈ，ｍ）、１．９５（２Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ， ｍ）、６．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２ ．２Ｈｚ、８．３Ｈｚ）、７．３０（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ） ＜（４，４−ジエチルチオクロマン−６−イル）アセチレン（化合物２７）〉水 酸化カリウム２．２１　ｇ（３９ｍ＋ｎｏ１）の水２．０１１１およびエタノー ル２０．０１１１中の溶液を（４，４−ジエチルチオクロマン−６−イル）（ト リメチルシリル）アセチレン（化合物２６）１．４９ｇ（４，９３ｍｍｏｌ）に 添加し、その結果得られる混合物を室温で５時間撹拌すると、この間、これは均 質になった。減圧下、溶媒を除去して、残渣を５％Ｈ２Ｓ　Ｏ４水溶液で酸性化 した。生成物をエーテル５Ｑｍｌで２回抽出した。

合わせたエーテル抽出物を１０％ＮａＨＣＯｓ水溶液とＮａＣ１の飽和水溶液で 順次洗浄した。減圧下、溶媒を除去し、残渣をクーゲル管蒸留（１３５℃；　０ ．７５關）で精製して、標記化合物をオレンジ色の油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ０．７９（６Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７．６Ｈｚ）、１．６ ８（４Ｈ，ｍ）、１．９６（２Ｈ，ｍ）、３．０２（３Ｈ，重複しているｍ、ｓ ）、７．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８、ＩＨ２）、７．１４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７． １Ｈｚ、８．２Ｈｚ）、７．３２（ＩＨ，ｓ）〈エチル２−［２−（４，４−ジ エチルチオクロマン−６−イル）エチンー１−イル］−５−ニコチネート（化合 物３）〉アルゴンを用いて、（４，４−ジエチルチオクロマン−６−イル）アセ チレン（化合物２７）０．６３２　ｇ（２，７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第−銅６４ ｍｇ（０，３３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン５．０８　ｇ（５０，３ｍ ｍｏｌ）の混合物を１５分間脱気した。その懸濁液に、エチル６−ヨードベンゾ エート（化合物２１）０．８３　ｇ（３，００ｍｍｏｌ）を添加した後、ビス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド０゜１５　ｇ（０，２ ２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを用いて、その懸濁液をさらに５分間脱気し て、封管し、その混合物を５５℃で１６時間撹拌した。

その混合物を室温まで冷却して、ヘキサン２００ｆｆｌｌと酢酸エチル２０＋１ を使用し、セライトとノリ力ゲルを通してろ過した。減圧下、溶媒を除去し、残 留油をフラッノユクロマトグラフィー（Ｓ１０□、ヘキサ２９５％酢酸エチル） て精製して、標記化合物を黄色の油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）６０．８１（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４３（３ Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．７９（２Ｈ，ｍ）、 １．９８（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝６゜１、Ｈｚ）、３．０４（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝ ６．３Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７゜１０（Ｉ　Ｈ，ｄ ｄ、　Ｊ　＝　１．６Ｈｚ）、７．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５ ８（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ　＝８．２Ｈｚ）、８．２７（ＩＴ−１，ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、８． ２Ｈｚ）、９．１９（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ） 〈エチル４［２（４，４−７エチルチオクロマンー６−イル）エチンー１−イル コベンゾエート（化合物１）〉アルゴンを用いて、（４，４−ジエチルチオクロ マン−６−イル）アセチレン０３３８　ｇ（１，４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第−銅 ２４ｍｇ（０，１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン２．５４　ｇ（２５ｍ ｍｏｌ）の混合物を１５分間脱気した。その懸濁液に、エチル４−ヨードベンゾ エート（化合物２２）０．５７　ｇ（２，０７關ｏ１）を添加した後、ビス（ト リフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）クロライド０．１２　ｇ（０，１７ｍ ａ＋。

１）を添加した。アルゴンを用いて、その懸濁液をさらに５分間脱気して、封管 し、その混合物を５５℃で１６時間撹拌した。

その混合物を室温まで冷却して、ヘキサン２００■１と酢酸エチル２０−１を使 用し、セライトとシリカゲルを通してろ過した。減圧下、溶媒を除去し、残留油 をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｎｔ、ヘキサ２９５％酢酸エチル）で精 製して、標記化合物を黄色の油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤ　Ｃ１５）　：δ０．８２（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４ １（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．７９（２Ｈ， ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ　＝６゜１Ｈｚ）、３．０３（２Ｈ，ｔ、　Ｊ 　＝６．２Ｈｚ）、４．３８（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７゜０８（ＩＨ， ｄｊ＝１．６Ｈｚ、８．２Ｈｚ）、７．２０（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝　１．６ ７Ｈｚ、　８゜２Ｈｚ）、７．３７（Ｌ　Ｈ，ｓ）、７．５７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）、８．０１（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８．４Ｈｚ） 〈４−プロピル−６−（４−ブロモフェニルチオ）−４−ヘキサノール（化合物 ２８）〉 テトラヒドロフラン４０ｍ１中の三塩化セリウム１４　ｇ（５７ｍｍｏ１．）の 撹拌した懸濁液に、臭化エチルマグネシウム（６０ｗｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）６． １８ｇを添加した。

その結果得られる混合物を１時間撹拌した後、０℃まで冷却した。次いで、テト ラヒドロフラン２０１１中のエチル３−（４−ブロモフェニルチオ）プロピオネ ート（化合物２３）４．９１　ｇ（１７，０ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却した混合 物へカニユーレ挿入し、その結果得られる混合物を室温で１６時間撹拌した。次 いで、その反応混合物を０℃まで冷却し、水２００１ｉ１で処理して、エーテル ５０−１で５回抽出した。

そのエーテル抽出物を合わせ、引き続き、ＮａＣ１の飽和水溶液２０１１で２回 洗浄し、脱水（ＮａｔＳＯ４）した。減圧下、溶媒を除去し、残渣をフラッシュ クロマトグラフィー（ＳｉＣｈ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製して、標 記化合物を緑色がかった油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ０．９２（６Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７．０Ｈｚ）、１．２ ９（５Ｈ，ｍ）、１、４３（４Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）、２．９５（２ Ｈ，ｓ）、７．２０（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝　２．０　Ｈｚ、　６．５　Ｈｚ）、 ７．４０（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝２．１Ｈｚ、　６．７Ｈｚ）〈６−ブロモ−４ ，４−ジプロピルチオクロマン（化合物２９）〉メタンスルホン酸１０−１中の 五酸化リン１．１３　ｇ（７，９２ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で４５分間加熱 した。その溶液を少し放冷し、４−プロピル−６−（４−ブロモフェニルチオ） −４−ヘキサノール（化合物２８）３．２５　ｇ（９，８５ｍ５ｏｌ）を添加し た。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、その混合物を０℃まで冷 却し、水５０■ｌで処理して、エーテル５ｏ■１で３回抽出した。

そのエーテル抽出物を合わせ、ＮａＣ１の飽和水溶液で洗浄した後、脱水（Ｎａ ｌＳＯ４）した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマトグラフィ ー（Ｓｉｏｎ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製して、標記化合物をオレン ジ色の油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：６０．８９（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２０（ ４Ｈ，ｍ）、１．５９（４Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．９９（２Ｈ， ｍ）、６．９６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ ２．１Ｈｚ、８．４Ｈｚ）、７．３０（ＩＨ，ｓ）＜（４，４−ジプロピルチオ クロマン−６−イル）（トリメチルシリル）−アセチレン（化合物３０）〉 アルゴンを用いて、６−ブロモ−４，４−ジプロピルチオクロマン（化合物２９ ）２．０４ｇ（６，５４■醜ｏ１）、ヨウ化第−銅０．１２　ｇ（０，６４ｍｍ ｏｌ）、およびトリエチルアミン５．４ｇ（５４ｍｍｏｌ）の混合物を一７８℃ で１５分間脱気した。その懸濁液に、（トリメチルシリル）アセチレン１．９５ ｇ（１９，８＋ｎｏｌ）を添加した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（ｎ）クロライド０．４１　ｇ（５８＋ｅ■０１）を添加した。アルゴンを 用いて、その溶液をさらに５分間脱気し、その結果得られる混合物を放置して０ ℃に温めた。封管し、その混合物を５５℃で１５時間加熱した。

その混合物を室温まで放冷し、ヘキサン２００ｉ１を使用し、セライトとシリカ ゲルを通してろ過した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマトグ ラフィ−（Ｓｉ０２，１００％ヘキサン）で精製して、標記化合物をオレンジ色 の油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤ　Ｃ１５）　：δ０．２３（９Ｈ，ｓ）、領８６（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）、１、１７（５Ｈ，ｍ）、１．５８（４Ｈ，ｍ）、１．９５（２Ｈ ，ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｍ）、６．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７． ０９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．７Ｈｚ、８．１Ｈｚ）、７．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝１．７Ｈｚ）＜（４，４−ジプロピルチオクロマン−６−イル）アセチレン（ 化合物３１）〉水酸化カリウム１．８２　ｇ（３２，４ｍｍｏ１）の水１．８１ １およびエタノール１０．０Ｉ１１中の溶液を（４，４−ジプロピルチオクロマ ン−６−イル）（トリメチルシリル）アセチレン（化合物３０）１．２２　ｇ（ ３，７０■ｍｏｌ）に添加し、その結果得られる混合物を室温で５時間撹拌する と、この間、これは均質になった。減圧下、溶媒を除去して、残渣を５％Ｈ２Ｓ Ｏ，水溶液で酸性化し、生成物をエーテル５０■１で２回抽出した。

合わせたエーテル抽出物を１０％ＮａＨＣＯｓ水溶液とＮａＣ１の飽和水溶液で 順次洗浄した。減圧下、溶媒を除去し、残渣をクーゲル管蒸留（１３５℃；０． ７５ｍ■）で精製して、標記化合物を黄色の油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）：δ　０．８８（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２０ （４Ｈ，ｍ）、１．５９（４Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｍ）、３．０１（３Ｈ ，重複しているｍ、ｓ）、７゜０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１３（ ］、　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝　１．８Ｈｚ、　８．１　Ｈｚ）、７゜３２（ＬＨ， ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ） 〈エチル２−［２−（４，４−ジプロピルチオクロマン−６−イル）エチンー１ −イル］−５−ニコチネート（化合物７）〉アルゴンを用いて、（４，４−ジプ ロピルチオクロマン−６−イル）アセチレン（化合物３１）０．７６０　ｇ（２ ，９５１＋１ｏ１）、ヨウ化第−銅６１ｍｇ（０，３２ｖｅｏｌ）、およびトリ エチルアミン３．６　ｇ（３ｍ＋５ｏｌ）の混合物を１５分間脱気した。その懸 濁液に、エチル６−ヨードベンゾエート（化合物２１）０．８９　ｇ（３，２２ ＋ｎｏｌ）を添加した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）ク ロライド０．３０ｇ（０，４３ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを用いて、その 懸濁液をさらに５分間脱気して、封管し、その混合物を５５℃で１６時間撹拌し 、室温で６日間撹拌した。

次いで、ヘキサン２００１１１と酢酸エチル２０■１を使用して、その混合物を セライトとシリカゲルを通してろ過した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラ ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＣｈ、ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製して 、標記化合物をオレンジ色の油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：δ領８９（６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２３ （４Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．６２（４Ｈ，ｍ） 、２．００（２Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｍ）、４．４２（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７ ．１．Ｈｚ）、７．０９（ｉＨ，ｄｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２５（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ　＝１．７Ｈｚ、８．５Ｈｚ）、７．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７ 、５７（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝０．８Ｈｚ、　８．２Ｈｚ）、８．２７（ＩＨ ，ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、８゜２Ｈｚ）、９．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ ）〈エチル４−［２−（４，４−ジプロピルチオクロマン−６−イル）エチンー １−イル］ベンゾエート（化合物５）〉アルゴンを用いて、（４，４−ジプロピ ルチオクロマン−６−イル）アセチレン（化合物３１）０．３３８ｇ（１，４７ ｍｍｏｌ）、ヨウ化第−銅２４ｍｇ（０，１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルア ミン２．５４　ｇ（２５ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間脱気した。その懸濁液に 、エチル４−ヨードベンゾエート（化合物２２）０．５７　ｇ（２，０７ａｕａ ｏｌ）を添加した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロ ライド０．１２　ｇ（０，１７ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを用いて、その 懸濁液をさらに５分間脱気して、封管し、その混合物を５５℃で１６時間撹拌し た。

その混合物を室温まで冷却して、ヘキサン２００ｍ１と酢酸エチル２０ｍ１を使 用し、セライトとシリカゲルを通してろ過した。減圧下、溶媒を除去し、残留油 をフラッシュクロマトグラフィ−（ＳｉＣｈ、ヘキサン中５％酢酸エチル）で精 製して、標記化合物を黄色の油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：６０．８９（６Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７．３Ｈｚ）、１．２ ２（４Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５５（２Ｈ，ｍ ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｍ）、４ ．３７（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）、７．０６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝ ８．２Ｈｚ）、７．１８（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝　１．７Ｈｚ、　８．１　Ｈ ｚ）、７．３６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　−１，、７Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝８．７Ｈｚ）、８．０１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．１Ｈｚ） 〈５−ブチル−７−（４−ブロモフェニルチオ）−５−ヘプタツール（化合物３ ２）〉 テトラヒドロフラン３０ｍ１中の三塩化セリウム９．５　ｇ（３９ｍｍｏｌ）の 撹拌した懸濁液に、臭化ブチルマグネシウム（５０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）５ ．９ｇを添加した。

その結果得られる混合物を室温で１時間撹拌した後、０℃まで冷却した。次いで 、テトラヒドロフラン１５ｍ１中のエチル３−（４−ブロモフェニルチオ）プロ ピオネート（化合物２３）４．２９　ｇ（１４，８關ｏ１）の溶液を、冷却した 混合物へカニユーレ挿入し、その結果得られる懸濁液を室温で１２時間撹拌した 。次いで、その反応混合物を０℃まで再冷却し、水２００ｍ１で処理して、エー テル５０■ｌで５回抽出した。

そのエーテル抽出物を合わせ、引き続き、ＮａＣ１の飽和水溶液２０■１で２回 洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）した。減圧下、溶媒を除去し、残渣をフラッシュ クロマトグラフィー（ＳｉＯｚ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製して、標 記化合物をオレンジ色の油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：δ０．９１（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２６（ ８）１．ｍ）、１、４３（４Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ ，ｍ）、７．２０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ １．９Ｈｚ）〈６−ブロモ−４，４−ジブチルチオクロマン（化合物３３）〉メ タンスルホン酸５ｆｆｉｌ中の五酸化リン０．８７　ｇ（６，１ｍｍｏｌ）の混 合物を７５℃で４５分間加熱した。その溶液を少し放冷し、５−ブチル−７−（ ４−ブロモフェニルチオ）−５−ヘプタツール（化合物３２）３．５９　ｇ（１ ０，Ｏ市ｏ１）を添加した。

その結果得られる混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、その混合物を０℃ま で冷却し、水５０ｍ１で処理して、エーテル４０ｍ１で３回抽出した。

そのエーテル抽出物を合わせ、ＮａＣ１の飽和水溶液で洗浄した後、脱水（Ｎ　 ａ　！５０４）した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマトグラ フィー（Ｓｉ０２．ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製して、標記化合物をオレ ンジ色の油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ０．８８（６Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ）、１． ２２（８Ｈ，ｍ）、１．６６（４Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．９８（ ２Ｈ，ｍ）、６．９６（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１３（ＬＨ，ｄ ｄ、　Ｊ　＝２．０Ｈｚ、　８．３Ｈｚ）、７．３１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．１ Ｈｚ） ＜（４，４−ジブチルチオクロマン−６−イル）（トリメチルシリル）アセチレ ン（化合物３４）〉 アルゴンを用いて、６−ブロモ−４，４−ジブチルチオクロマン（化合物３３） １、６８　ｇ（５，３８ｓｓｏｌ）、ヨウ化第−銅０．２８　ｇ（１，５ｓｓｏ ｌ）、およびトリエチルアミン２．５ｇ（２５ｓｓｏｌ）の混合物を一７８℃で １５分間脱気した。その懸濁液に、（トリメチルシリル）アセチレン１．１８　 ｇ（７１＋ｎｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ ）クロライド０．２４　ｇ（０，３５ｓｓｏｌ）を添加した。

アルゴンを用いて、その溶液をさらに５分間脱気し、その結果得られる混合物を 放置して０℃に温めた。封管し、その混合物を５５℃で２２時間加熱した。

その混合物を室温まで放冷し、ヘキサン２００ｍ１を使用し、セライトとシリカ ゲルを通してろ過した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマトグ ラフィー（ＳｊＯｚ、１００％ヘキサン）で精製して、標記化合物をオレンジ色 の油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ　０．２５（９Ｈ，ｓ）、０．８８（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）、１．２５（８Ｈ，ｍ）、１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｍ）、７．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７． １１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、８．８Ｈｚ）、７．２９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ １．７Ｈｚ）＜（４，４−ジブチルチオクロマン−６−イル）アセチレン（化合 物３５）〉水酸化カリウム１．４１　ｇ（２５＋ｎｍｏｌ）の水１．４ｍｌおよ びエタノール１０．０ｗｌ中の溶液を（４，４−ジブチルチオクロマン−６−イ ル）（トリメチルノリル）アセチレン（化合物３４）１．４４ｇ（４，ＯＯｍｍ ｏｌ）に添加し、その結果得られる混合物を室温で１６時間撹拌すると、この間 、これは均質になった。減圧下、溶媒を除去して、残渣を５％Ｈ２Ｓｏ、水溶液 で酸性化した。生成物をエーテル５０ｍ１で２回抽出した。

合わせたエーテル抽出物を１０％ＮａＨＣＯｓ水溶液とＮａＣ１の飽和水溶液で 順次洗浄した。減圧下、溶媒を除去し、残渣をクーゲル管蒸留（１６５℃：３簡 霞）で精製して、標記化合物をオレンジ色の油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｇ）＋６０．８８（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７゜３Ｈｚ）、１．２２（ ８Ｈ，ｍ）、１．６６（４Ｈ，ｍ’）、１．９７（２Ｈ，ｍ）、３．００（３Ｈ ，重複しているｍ、ｓ）、７゜０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１３（ Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝　１．８Ｈｚ、８．１Ｈｚ）、７゜３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝１．７Ｈｚ） 〈エチル２−［２−（４，４−ジブチルチオクロマン−６−イル）エチンー１− イル］−５−ニコチネート（化合物１１）〉アルゴンを用いて、（４，４−ジブ チルチオクロマン−６−イル）アセチレン（化合物３５）０．４９　ｇ（１，７ ２＋ｕ＋ｏｌ）、ヨウ化第−銅５２ｍｇ（０，２７ｓｓｏｌ）、トリエチルアミ ン２．２０　ｇ（２２１１１１１０１）、およびエチル６−ヨードニコチネート （化合物２１）０．４９　ｇ（１，７５ｓｓｏｌ）の混合物を１０分間脱気した 。その懸濁液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）クロライド 領１０ｇ（０，１５−一〇１）を添加した。アルゴンを用いて、その懸濁液をさ らに５分間脱気して、封管し、その混合物を５５℃で８時間撹拌し、室温で２４ 時間撹拌した。

その混合物を室温まで冷却して、ヘキサン２００ｍ１を使用し、セライトとシリ カゲルを通してろ過した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマト グラフィー（ＳｉＯｚ、ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製して、標記化合物を オレンジ色の油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：δ　０．８８（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２５ （８Ｈ，ｍ）、１、４３（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７．１Ｈｚ）、１．６４（４Ｈ， ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｍ）、４．４２（２Ｈ，Ｑ、Ｊ ＝７．１Ｈｚ）、７．０９（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．２Ｈｚ）、７．２６（Ｌ Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝１．７Ｈｚ、　７．８Ｈｚ）、７．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１ ゜７Ｈｚ）、７．５８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２７（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝２．２Ｈｚ、８．３Ｈｚ）、９、２０（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝３．３Ｈｚ） 〈エチル４−［２−（４，４−ジブチルチオクロマン−６−イル）エチンー１− イノリベンゾエ−１・（化合物９）〉アルゴンを用いて、（４，４−ジブチルチ オクロマン−６−イル）アセチレン０゜２３４　ｇ（０，８２ｓｓｏｌ）、ヨウ 化第−銅２１ｓｇ（０，１１１１ＩＩＩｌｏｌ）、およびトリエチルアミン１． ４５　ｇ（１４ｓｓｏｌ、）の混合物を１５分間脱気した。その懸濁液に、エチ ル４−ヨードベンゾエート（化合物２２）０．４９　ｇ（１，８關０１）を添加 した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド０．０ ６５　ｇ（０，０９ｓｓｏｌ）を添加し、た。アルゴンを用いて、その懸濁液を さらに５分間脱気して、封管し、その混合物を５５℃で２０時間撹拌した。

その混合物を室温まで冷却して、ヘキサン２００ａ＋１と酢酸エチル２０ｍ＋１ を使用し、セライトとシリカゲルを通してろ過した。減圧下、溶媒を除去し、残 留油をフランツユクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中５％酢酸エチル） で精製して、標記化合物を黄色の油状物質として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）　：６０．８９（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２４ （８Ｈ，ｍ）、１、４　Ｈ３）１．　ｔ、　Ｊ　＝７．２Ｈｚ）、１．６０（２ Ｈ，ｍ）、１．７２（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｍ ）、４．３８（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝８ ．１　Ｈｚ）、７．１９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、８．１Ｈｚ）、７．３ ６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，７Ｈｚ）、７．５８（Ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．４　Ｈ ｚ）、８．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ） ＜［２−（４，４−ジエチルチオクロマン−６−イル）エチンー１−イル］−５ −ニコヂン酸（化合物４）〉 水酸化カリウム１．１５　ｇ（２０，５ｓｓｏｌ）の水１．Ｑｍｌおよびエタノ ール１００ｍ１中の溶液をエチル２−［２−（４，４−ジエチルチオクロマン− ６−イル）エチンー１−イル］−５−ニコチネート（化合物３）０．４５６　ｇ （１，２０關ｏ１）に添加し、その結果得られる混合物を室温で１６時間撹拌す ると、この間、これは均質になった。減圧下、溶媒を除去して、残渣を５％Ｈ２ ＳＯ４水溶液で酸性化した。生成物を塩化メチレン中の１５％エーテル５５ｍ１ で２回抽出した。

合オつせたエーテル抽出物を１０％ＮａＨＣＯｓ水溶液とＮａＣ１の飽和水溶液 で順次洗浄して、Ｎａ、ＳＯ２で脱水した。減圧下、溶媒を除去し、生成した黄 色固体をエタノールを使用して再結晶化して、標記化合物を黄色固体として得た 。

ＰＭＲ（ＤＭＳＯ）＋６０．７０（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５４（２ Ｈ，ｍ）、１、７３（２Ｈ，ｍ）、１．８６（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｍ ）、７．１１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１ ．７Ｈｚ、８．３Ｈ２）、７．４４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７３（ ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ。

８．１Ｈ２）、９．０４（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　１．３Ｈｚ）＜４−［２−（ ４，４−ジプロピルチオクロマン−６−イル）エチンー１−イル］安息香酸（化 合物６）〉 水酸化カリウム１．１５ｇ（２０，５１０１）の水］、０＋＋］およびエタノー ル１０．０ｍｌ中の溶液をエチル４−［２−（４，４−ジプロピルチオクロマン −６−イル）エチンー１−イル］ベンゾエート（化合物５）０．３８１　ｇ（０ ，９４ｗ＋ｍｏｌ）に添加し、その結果得られる混合物を室温で１５時間撹拌す ると、この間、これは均質になった。減圧下、溶媒を除去して、残渣を５％Ｈ， ＳＯ，水溶液で酸性化した。生成物を塩化メチレン中の１５％エーテル６５１１ で２回抽出した。

合わせたエーテル抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液とＮａＣ１の飽和水溶液で 順次洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下、溶媒を除去し、生成した黄色 固体をエタノールを使用して再結晶化して、標記化合物を黄色固体として得た。

ＰＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ０．８２（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．１３（５ Ｈ１ｍ）、１．５１（２Ｈ，ｍ）、１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．９２（２Ｈ，ｍ ）、３．０１（２Ｈ，ｍ）、７．０８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２０ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、８．１Ｈｚ）、７．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１． ６６Ｈｚ）、７．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９１（ＬＨ，ｄ、　 Ｊ　＝８．３Ｈｚ） ＜２−［２−（４，４−ジプロピルチオクロマン−６−イル）エチンー１−イル ］−５−ニコチン酸（化合物８）〉水酸化カリウム１．０８　ｇ（１９，３ｓｓ ｏｌ）の水１．Ｑｍｌおよびエタノール１０．０ｍｌ中の溶液をエチル２−［２ −（４，４−ジプロピルチオクロマン−６−イル）エチンー１−イルコー５−ニ コチネート（化合物７）０．４７０　ｇ（１，１５ｍ■ｏｌ）に添加し、その結 果得られる混合物を室温で１５時間撹拌すると、この間、これは均質になった。

減圧下、溶媒を除去して、残渣を５％Ｈ２ＳＯ，水溶液で酸性化した。

生成物を塩化メチレン中の１５％エーテル６５−１で２回抽出した。

合わせたエーテル抽出物を１０％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液とＮａＣ１の飽和水溶 液で順次洗浄して、Ｎａ＊ＳＯ＜で脱水した。減圧下、溶媒を除去し、生成した 黄色固体をエタノールを使用して再結晶化して、標記化合物を黄色固体として得 た。

ＰＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ　０．８５（６Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７．３Ｈｚ）、１．１ ４（４Ｈ，ｍ）、１、５２（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．９３（２ Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｍ）、３．３２（ＩＨ，ｓ）、７．１３（ＩＨ，ｄ ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２７（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝　ｌ。

６　Ｈｚ、　８．１　Ｈｚ）、７．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７ ５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８゜３Ｈｚ）、８．２７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、８ ．２Ｈｚ）、９．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２゜１Ｈｚ） ＜２−［２−（４，４−ジブチルチオクロマン−６−イル）エチンー１−イル］ −５−ニコチン酸（化合物１２）〉水酸化カリウム１．０５ｇ（１８，８龍ｏ１ ）の水１．Ｏ＋ａｌおよびエタノール１０．０諷１中の溶液をエチル２−［２− （４，４−ジブチルチオクロマン−６−イル）エチンー１−イル］−５−ニコチ ノエート（化合物１１）０．３４１ｇ（０，７８１０１）に添加し、その結果得 られる混合物を室温で１５時間撹拌すると、この間、これは均質になった。減圧 下、溶媒を除去して、残渣を５％Ｈ，Ｓｏ、水溶液で酸性化した。

生成物を塩化メチレン中の１５％エーテル６５諭１で２回抽出した。

合わせたエーテル抽出物を１０％ＮａＨＣＯｓ水溶液とＮａＣ１飽和水溶液で順 次洗浄して、Ｎａ２５ｏ、で脱水した。減圧下、溶媒を除去し、生成した黄色固 体をエタノールを使用して再結晶化して、標記化合物を黄色固体として得た。

ＰＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ０．８３（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１゜０９（４ Ｈ，ｍ）、１．２３（４Ｈ，ｍ）、１．５４　（２Ｈ，ｍ）、１．７２（２Ｈ， ｍ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）、３、０２（２Ｈ，ｍ）、３．３２（ＩＨ，ｍ）、 ７．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．７Ｈ ｚ、８．２Ｈｚ）、７．４７（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　１．７Ｈｚ）、７．７４ （ＬＨ，ｄｄｊ＝０．８Ｈｚ、８．３Ｈｚ）、８．２６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２． ２Ｈｚ、８．２Ｈｚ）、９．０４（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝０．８）１ｚ、　２ ．２Ｈｚ）適当に、置換エチニルチオクロマン（反応式１におＣする式１２）と 、適当なノーロ置換フェニルエステル（式３、例えば、特に化合物２２；二関し て記載されて（するように製造する）を代えて、化合物１の製造方法を実施例と してセ１用すると、本発明のさらなる例として挙げられる化合物：エチル４−［ （４，４−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イルエチニル］ベンゾエー ト エチル４　−［（４，　４．　７　−　）ジエチルチオクロマン−６−イル）− エチニルコペンゾエート エチル４−［（４．４−ジエチル−７−プロピルチオクロマン−６ーイルエチニ ル］ベンゾエート エチル４−［（４．４−ジエチル−７−・＼キシルチオクロマン−６ーイルエチ ニル］ベンゾエート エチル２−［４−（（４．４−ジエチルチオクロマン−６ーイルエチニル）フェ ニル］アセテート エチル２−［４−（（４．４−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６ーイル エチル２−［４−（（４，４．７−トリエチルチオクロマン−６ーイルエチニル ）フェニル］アセテート エチル２−［４−（（４．４−ジエチル−７−ヘキジルチオクロマンー６ーイル エチル３−［４−（（４．４−ジエチＪレチオクロマンー２ーイル）−エチニル ）フェニル］プロピオネート エチル３−［４−（（４．４−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６ーイル エチル３−［４−（（４．４−トリエチ！レチオクロマン−６−イＪし）−エチ ニル）フェニル］プロピオネート エチル３−［４−（（４．４−ジエチル−７−ヘキジルチオクロマンー６ーイル エチル５−［４　−（（４．　４−ジエチルチオクロマン−６ーイル）−エチニ ル）フェニル］ペンタノエート エチル５−［４〜（（４．４−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６ーイル） エチニル）フェニル］ペンタノエートエチル５−［４　−（（４．　４．　７　 −　）ジエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フェニル］ペンタノエー ト、および対応する遊離カルボン酸誘導体を製造することができる。

以下に反応式２または３における式１８の例として挙げられる中間体４、　４． 　７−トリエチル−６−エチニル−クロマン４、４−ジエチル−６−ニチニルー ７ープロピルクロマン４、４−ジエチル−６−ニチニルー７ーブチルクロマン４ 、４−ジエチル−６−ニチニルー７ーベンチルクロマン４、４−ジエチル−６− ニチニルー７−へキシルクロマンを用いて、以下に本発明の例として挙げられる 化合物・エチル４　−［（４，　４．　７−トリエチルクロマン−６ーイル）− エチニル］ベンゾエート エチル４−［（４．４−ジエチル−７−プロピルクロマン−６ーイル）ーエチニ ル］ベンゾエート エチル４−［（４．４−ジエチル−７−へキシルクロマン−６ーイル）−エチニ ル］ベンゾエート エチル［２−（４　−（４．　４−ジエチルクロマン−６ーイル）エチニル）− フェニル］アセテート エチル［２−（４−（４．４−ノエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エ チニル）フェニル］アセテート エチル［２−（４−（４、４．７−トリエチルクロマン−６ーイル）−エチニル ）フェニル］アセテート エチル［２−（４−（４．　４−ジエチル−７−へキシルクロマン−６ーイル） エチニル）フェニル］アセテートエチル３−［４−（（４．　４−ジエチルチオ クロマン−２−イル）−エチニル）フェニルコプロピオネート エチル３　−［４　−（（４．　４−ジエチル−７−メチルクロマン−６ーイル ）−エチニル）フェニル］プロピオネート エチル３−［４−（（４，４．７−　トリエチルクロマン−６ーイル）−エチニ ル）フェニル］プロピオネート エチル３−［４−（（４．４−ジエチル−７−へキシルクロマン−６ーイル）− エチニル）フェニル］プロピオネート エチル５−［４−（（４．４−ジエチルチオクロマン−６ーイル）−エチニル） フェニル］ペンタノエート エチル５−［４−（（４．４−ジエチル−７−メチルクロマン−６ーイル）−エ チニル）フェニル］ペンタノエート エチル５−［４−（（４．４．７−トリエチルクロマン−６ーイル）−エチニル ）フェニル］ペンタノエート、および対応する遊離カルボン酸誘導体を製造する ことができる。

前述の方法により、あるいはそのような方法を明らかに改良した方法により、上 記例（および同族体化合物）の位置異性体をまた製造することもできる。

さらにまた、式１２および１８で示される、適当な６−ニチニルチオクロマンま たは６−ニチニルクロマンを代えて、各々、反応式１および２のように、それら を適当なハロゲン化複素芳香族化合物と反応させると、以下に本発明のさらなる 例として挙げられる化合物：エチル６−［（４．４−ジエチル−７−メチルチオ クロマン−６ーイル）−エチニル］ニコチネート エチル６−［（４．　４．　７　−　トリエチルチオクロマン−６ーイル）−エ チニル］ニコチネート エチル６−［（４．４−ジエチル−７−プロピル千オクロマン−６ーイル）−エ チニル］ニコチネート エチル６−［（４．４−ジエチル−７−へキシルチオクロマン−６ーイル）−エ チニルコニコチネート エチル［（４，４−ジエチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ピリド−５− イル〕アセテート エチル［（（４，４−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）−エチニ ル）ピリド−５−イル］アセテートエチル［（（４，４，７−）ジエチルチオク ロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］アセテートエチル［（（４ ，４−ジエチル−７−へキシルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド− ５−イルコアセテートエチル３−［（（４，４−ジエチルチオクロマン−２−イ ル）−エチニル）ピリド−５〜イル］プロピオネートエチル３−［（（４，４− ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル ］プロピオネートエチル３−［（（４，４，７−トリエチルチオクロマン−６− イル）−エチニル）ピリド−５−イル］プロピオネートエチル３−［（（４，４ −ジエチル−７−へキシルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５− イル］プロピオネートエチル５−［（（４，４−ジエチルチオクロマン−６−イ ル）−エチニル）ピリド−５−イルコベンタノエートエチル５−［（（４，４− ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル ］ペンタノエートエチル５−［（（４，４，７−トリエチルチオクロマン−６− イル）−エチニル）ピリド−５−イル］ペンタノエートエチル［５−（（４，４ −ジエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フルー２−イル］アセテート エチル［５−（（４，４−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）−エ チニル）フルー２−イルコアセテートエチル［５−（（４，４，７−）ジエチル チオクロマン−６−イル）−エチニル）フルー２−イルコアセテートエチル［５ −（（４，４−ジエチル−７−ベキジルチオクロマン−６−イル）−エチニル） フルー２−イル］アセテートエチル５−［（（４，４−ジエチルチオクロマン− ６−イル）−エチニル）フルー２−イル］ペンタノエートエチル５−［５−（（ ４，４−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）エチニル）フルー２− イル］ペンタノエートエチル５−［５−（（４，４，７−トリエチルチオクロマ ン−６−イル）−エチニル）フルー２−イル］ペンタノエートエチル５−［５− （（４，４−ジエチル−７−へキシルチオクロマン−６−イｌリエチニル）フル ー２−イル〕ペンタノエートエチル［５−（（４，４−ジエチルチオクロマン− ６−イル）−エチニル）チェシー２−イル］アセテートエチル［５−（（４，４ −ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）チェシー２−イ ル］アセテートエチル［５−（（４，４，７−トリエチルチオクロマン−６−イ ル）−エチニル）チェシー２−イルコアセテートエチル［５−（（４，４−ジエ チル−７−へキシルチオクロマン−６〜イル）−エチニル）チェシー２−イル］ アセテートエチル５−［５−（（４，４−ジエチルチオクロマン−６−イル）− エチニル）チェシー２−イル］ペンタノエートエチル５−［５−（（４，４−ジ エチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）エチニル）チェシー２−イル］ペ ンタノエートエチル５−［５−（（４，４，７−１−ジエチルチオクロマン−６ −イル）−エチニル）チェシー２−イル］ペンタノエートエチル５−［５−（（ ４，４−ジエチル−７−へキシルチオクロマン−６−イル）エチニル）チェシー ２−イル］ペンタノエートエチル［６−（（４，４−ジエチルチオクロマン−６ −イル）−エチニル）ビリデノン−３−イル］アセテートエチル［６−（（４、 ４−ジエチル−７−メチル千オクロマン−６−イル）−エチニル）ビリデノン− ３−イル１アセテートエチル［６−（（４，４，７−トリエチルチオクロマン− ６−イル）−エチニル）ビリダ／ンー３−イル］アセテートエチル［６−（（４ ，４−ジエチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ビリデノ ン−３−イル］アセテートエチル５−［６−（（４，４−／エチルチオクロマン −６−イル）−エチニル）ピリダジノ−３−イル］ペンタノエートエチル５−［ ６−（（４，４−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ビ リダンシー３−イル］ペンタノエートエチル５−［６−（（４，＝Ｌ７−　トリ エチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ビリダノンー３−イル］ペンタノ エートエ千ル５−［６−（（４，４−ジエチル−７−へキノルナオクロマン−６ −イル）エチニル）ビリジノン−３−イル］ペンタノエートエチル［５−（（４ ，４−７エチル千オクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミ／ンー２−イル］ アセテートエチル［５−（（４，４−７エチルー７−メチルチオクロマンー６− イル）−エチニル）ビリミ／ンー２−イルコアセテートエチル［５−（（４，４ ，７−トリエチルチオクロマン−６−イツリーエチニル）ビリミシン−２−イル コアセテートエチル［５−（（４，４−ンエチＩレー７−ヘキシルチオクロマン −６−イル）−エチニル）ビリミ／ンー２−イル］アセテートエチル５［５（（ ４，４−／エチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミジンー２−イル コベンタノエート二千ル５−Ｃ３−（（４，４−７エチルー７−メチルチオクロ マンー６−イル）エチニル）ビリミジン−２−イルコベンタノエートエチル５− Ｃ５−（（２，２，４，４，７−ペンタエチルチオクロマン−６−イル）エチニ ル）ピリミシン−２−イル］ペンタノエートエチル５−［５−（（４，４−ジエ チル−７−へキンルナオクロマン−６−イル）エチニル）ピリミシン−２−イル ］ペンタノエートエチル［５−（（４，４−７エチルチオクロマンー６−イル） −エチニル）ピラジン−２−イル１アセテートエチル［５−（（４，４−ジエチ ル−７−メチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピラノン−２−イル］ア セテートエチル［５−（（２，２，７−トリエチルチオクロマン−６−イル）− エチニル）ビラノン−２−イル］アセテートエチル［５−（（４，４−７エチル ー７−へキノ用チオクロマン−６−イル）−エチニル）ピラノン−２−イルコア セテートエチル５−［５−（（４，４−ジエチルチオクロマン−６−イル）−エ チニル）ピラノン−２−イル］ペンタノエートエチル５−１５−（（４，４−ジ エチル−７−メチル千オクロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ ペンタノエートエチル５−［５−（（４，４，７−トリエチルチオクロマン−６ −イル）エチニル）ピラノン−２−イル］ペンタノエートエチル５−［５−（（ ４，４−ジエチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル）エチニル）ビラノン −２−イルコベンタノエートエチル６−［（４，４−ジエチルクロマン−６−イ ル）−エチニル］ニコチネート エチル６−［（４，４−ジエチル−７−へキシルクロマン−６−イル）−エチニ ルコニコチネート エチル［２−（４，４−ジエチルクロマン−６−イル）エチニル）ピリド−５− イル］アセテート エチル［２−（（４，４−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニ ル）ピリド−５−イル］アセテートエチル「２−（（４，４，７−トリエチルク ロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］アセテートエチル［２−（ （４，４−ジエチル−７−へキシルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド− ５−イル］アセテートエチル３−［２−（（４，４−ジエチルクロマン−２−イ ル）−エチニル）ピリド−５−イルコブロピオネートエチル３−［２−（（４， ４−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル ］プロピオネートエチル３−［２−（（４，４，７−トリエチルクロマン−６− イル）−エチニル）ピリド−５−イル］プロピオネートエチル３−［２−（（４ ，４−ジエチル−７−へキシルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５− イル］プロピオネートエチル５−［２−（（４，４−ジエチルチオクロマン−６ −イル）−エチニル）ピリド−５−イル］ベノタノエートエチル５−［２−（（ ４，４−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５− イル］ペンタノエートエチル５−［２−（（４，４，７−トリエチルクロマン− ６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］ペンタノエートエチル５［２（（４ ，４’、’エチルクロマン−６−イル）−エチニル）フルー２−イル］アセテー トエチル［５−（（４，４−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチ ニル）フルー２−イル］アセテートエチル［５−（（４，４，７−１リエチルク ロマン−６−イル）−エチニル）フルー２−イル］アセテートエチル［５（（４ ，４−７エチルー７−ヘキ／ルクロマン−６−イル）−エチニル）フルー２−イ ル］アセテートエチル５−［５−（（４，４−７エチルクロマンー６−イル）− エチニル）フルー２−イル］ペンタノエートエチル５−Ｃ３−（（２，２，４， ４，７−ペンタメチルクロマン−６−イル）−エチニル）フルー２−イル］ペン タノエートエチル５−［５−（（４，４，７−トリエチルクロマン−６−イル） −エチニル）フルー２−イル］ペンタノエートエチル５−［５−（（４，４−ジ エチル−７−へキシルクロマン−６一イル）エチニル）フルー２−イル］ペンタ ノエートエチル５−［５−（（４，４−ジエチルクロマン−６−イル）−エチニ ル）チェシー２−イル］アセテートエチル［５−（（４，４−ジエチル−７−メ チルクロマン−６−イル）−エチニル）チェシー２−イル］アセテートエチル［ ５−（（４，４，７−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）チェシー２ −イル］アセテートエチル［５−（（４，４−ジエチル−７−へキシルクロマン −６−イル）−エチニル）チェシー２−イル］アセテートエチル５−［５−（（ ４，４−ジエチルクロマン−６−イル）−エチニル）チェシー２−イル］ペンタ ノエートエチル５−［５−（（４，４−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イ ル）−エチニル）チェシー２−イル］ペンタノエートエチル５−［５−（（４， ４，７−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）チェシー２−イル］ペン タノエートエチル５−［５−（（４，４−ジエチル−７−へキシルクロマン−６ −イル）−エチニル）チェシー２−イル］ペンタノエートエチル［６−（（４， ４−ジエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテ ートエチル［６−（（４，４−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エ チニル）ピリダジン−３−イル］アセテートエチル［６−（（４，４，７−トリ エチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテートエ チル［６−（（４，４−ジエチル−７−へキシルクロマン−６−イル）−エチニ ル）ビリデノン−３−イル］アセテートエチル５−［６−（（４，４−ジエチル クロマン−６−イル）−エチニル）ビリダンシー３−イル］ペンタノエートエチ ル５　［６（（４，４−７エチルー７−メチルクロマンー６−イル）−エチニル ）ピリダジン−３−イル］ペンタノエートエチル５−［６−（（４，４，７−ト リエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ビリデノン−３−イル］ペンタノエ ートエチル５−［６−（（４，４−ジエチル−７−へキシルクロマン−６−イル ）−エチニル）ビリダンシー３−イル］ペンタノエートエチル［５−（（４，４ −７エチルクロマンー６−イル）−エチニル）ピリミンシー２−イル１アセテー トエチル［５−（（４，４−７エチルー７−メチルクロマンー６−イル）−エチ ニル）ピリミジン−２−イル］アセテートエチル［５−（（４，４，７−１−リ エチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミジン−２−イル］アセテートエ チル［５−（（４，４−ジエチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル）−エチニ ル）ビリミジン−２−イル］アセテートエチル５−［５−（（４，４−７エチル クロマンー６−イル）−エチニル）ビリミノシー２−イル］ペンタノエートエチ ル５−［５−（（４，４−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニ ル）ビリミノシー２−イル］ペンタノエートエチル５−［４−（（４，４，７− トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミノシー２−イル］ペンタノ エートエチル５−［５−（（４，４−ジエチル−７−へキシルクロマン−６−イ ル）−エチニル）ピリミノシー２−イノリペンタノエートエチル［５−（（４， ４−ジエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ビラシン−２−イル］アセテー トエチル［５−（（４，４−７エチルー７−メチルクロマンー６−イル）−エチ ニル）ピラノン−２−イル１アセテートエチル［５−（（４，４，７−トリエチ ルクロマン−６−イル）−エチニル）ピラノン−２−イル１アセテートエチル［ ５−（（４，４−ジエチル−７−へキシルクロマン−６−イル）−エチニル）ビ ラシン−２−イル］アセテートエチル５−［５−（（４，４−ジエチルクロマン −６−イル）−エチニル）ピラシン−２−イルコペンタノエートエチル５−［５ −（（４，４−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピラジ ン−２−イル１ペンタノエートエチル５−［５−（（４，４，７−トリエチルク ロマン−６−イル）−エチニル）ビラシン−２−イル］ペンタノエートエチル５ −［，５−（（４，４−ジエチル−７−ベキノルクロマン−６−イル）−エチニ ル）ピラノン−２−イル］ペンタノエート、および対応する遊離カルボン酸誘導 体を製造することができる。

国際調査翰牛 、＋ａ＋ｈＰＣＴ／ＵＳ９３１０１１１６フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号／／　Ａ　６１　Ｋ　 ３１／３５　９４５４−４Ｃ３１／３８　９４５４−４Ｃ ３１／４４　ＡＤＵ　９４５４−４Ｃ ３１／４７　ＡＤＡ　９４５４−４Ｃ ３１１５０ＡＢＸ　９４５４−４Ｃ ３１１５０５ＡＣＶ　９４５４−４Ｃ （８１）指定図　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ。

ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　Ｍ Ｇ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、ＰＬ、Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ Ｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１とＲ２は独立して２〜８個の炭素原子を有するｎ−アルキル基、あるいは３ 〜８個の炭素原子を有するシクロまたは分枝鎖状のアルキル基、Ｒ３は水素また は低級アルキル、 ＸはＳ、ＯまたはＮ−Ｒ４（式中、Ｒ４は水素または低級アルキル）、Ｙはフェ ニル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、およ びピラジニルより成る群から選択されるヘテロアリール基、Ａは（ＣＨ２）ｎ（ 式中、ｎは０〜５）、３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖状の低級アルキル、３ 〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜６個の炭素原子と１または２の 二重結合を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子と１または２の三重結合を有 するアルキニル、 Ｂは水素、ＣＯＯＨまたはその薬学的に許容し得る塩、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６ Ｒ７、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ８、ＣＨ２ＯＣＯＲ８、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ９ ）２、ＣＨＯＲ１０Ｏ、−ＣＯＲ１１、ＣＲ１１（ＯＲ９）２、またはＣＲ１１ ＯＲ１０Ｏ（式中、Ｒ５は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、または５ 〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基、あるいはＲ５はフェニルまたは 低級アルキルフェニル、Ｒ６とＲ７は独立して水素、１〜１０個の炭素原子を有 するアルキル基、または５〜１０信の炭素原子を有するシクロアルキル基、ある いはフェニルまたは低級アルキルフェニル、Ｒ８は１〜１０個の炭素原子を有す るアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニル、Ｒ９は低級アルキル、Ｒ１ ０は２〜５個の炭素原子を有する二価のアルキル基、およびＲ１１は１〜５個の 炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基）である］で示 される化合物。 ２．ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。 ３．ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。 ４．ＸがＮＨである、請求項１に記載の化合物。 ５，Ｒ１基とＲ２基が互いに同一である、請求項１に記載の化合物。 ６．Ｒ１基とＲ２基が共にｎ−アルキルである、請求項１に記載の化合物。 ７．Ｙがフェニルである、請求項１に記載の化合物。 ８．Ｙがピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピ ラジニルより成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。 ９．Ｙがピリジルおよびチエニルより成る群から選択される、請求項８に記載の 化合物。 １０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１とＲ２は独立して２〜８個の炭素原子を有するｎ−アルキル基、Ｒ３は水素 または低級アルキル、 ＸはＳまたはＯ、 Ａは（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは０〜５）、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたはその 薬学的に許容し得る塩、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ Ｒ８、ＣＨ２ＯＣＯＲ８、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ９）２、ＣＨＯＲ１０Ｏ、−ＣＯ Ｒ１１、ＣＲ１１（ＯＲ９）２、、またはＣＲ１１ＯＲ１０Ｏ（式中、Ｒ５は１ 〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、または５〜１０個の炭素原子を有する シクロアルキル基、あるいはＲ５はフェニルまたは低級アルキルフェニル、Ｒ６ とＲ７は独立して水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、または５〜 １０個の炭素原子を有するシクロアルキル基、あるいはフェニルまたは低級アル キルフェニル、Ｒ８は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたは 低級アルキルフェニル、Ｒ９は低級アルキル、Ｒ１０は２〜５個の炭素原子を有 する二価のアルキル基、およびＲ１１は１〜５個の炭素原子を有するアルキル、 シクロアルキルまたはアルケニル基）である］で示される化合物。 １１．ＸがＳである、請求項１０に記載の化合物。 １２．Ａが（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは０）である、請求項１１に記載の化合物。 １３．ＢがＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはその薬学的に許容し得 る塩である、請求項１２に記載の化合物。 １４．ＸがＯである、請求項１０に記載の化合物。 １５．Ａが（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは０）である、請求項１４に記載の化合物。 １６．ＢがＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはその薬学的に許容し得 る塩である、請求項１５に記載の化合物。 １７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１とＲ２は独立して２〜８個の炭素原子を有するｎ−アルキル基、Ｒ３は水素 または低級アルキル、 ＸはＳまたはＯ、 Ａは（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは０〜５）、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたはその 薬学的に許容し得る塩、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ Ｒ８、ＣＨ２ＯＣＯＲ８、ＣＨＯＣＨ（ＯＲ９）２、ＣＨＯＲ１０Ｏ、−ＣＯＲ １１、ＣＲ１１（ＯＲ９）２、またはＣＲ１１ＯＲ１０Ｏ（式中、Ｒ５は１〜１ ０個の炭素原子を有するアルキル基、または５〜１０個の炭素原子を有するシク ロアルキル基、あるいはＲ５はフェニルまたは低級アルキルフェニル、Ｒ６とＲ ７は独立して水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、または５〜１０ 個の炭素原子を有するシクロアルキル基、あるいはフェニルまたは低級アルキル フェニル、Ｒ８は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたは低級 アルキルフェニル、Ｒ９は低級アルキル、Ｒ１０は２〜５個の炭素原子を有する 二価のアルキル基、およびＲ１１は１〜５個の炭素原子を有するアルキル、シク ロアルキルまたはアルケニル基）である］で示される化合物。 １８．ＸがＳである、請求項１７に記載の化合物。 １９．Ａが（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは０）である、請求項１８に記載の化合物。 ２０．ＢがＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはその薬学的に許容し得 る塩である、請求項１９に記載の化合物。 ２１．ＸがＯである、請求項１７に記載の化合物。 ２２．Ａが（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは０）である、請求項２１に記載の化合物。 ２３．ＢがＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはその薬学的に許容し得 る塩である、請求項２２に記載の化合物。 ２４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ１とＲ２は同一であり、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルより成る群か ら選択され、 ＺはＮまたはＣＨ、および Ｒ５はエチルまたは水素である］で示される化合物。 ２５．Ｒ１とＲ２がエチルである、請求項２４に記載の化合物。 ２６．ＺがＣＨである、請求項２５に記載の化合物。 ２７．ＺがＮである、請求項２５に記載の化合物。 ２８．Ｒ１とＲ２がｎ−プロピルである、請求項２４に記載の化合物。 ２９．ＺがＣＨである、請求項２８に記載の化合物。 ３０．ＺがＮである、請求項２８に記載の化合物。 ３１．Ｒ１とＲ２がｎ−ブチルである、請求項２４に記載の化合物。 ３２．ＺがＣＨである、請求項３１に記載の化合物。 ３３．ＺがＮである、請求項３１に記載の化合物。