NO172578B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tiokromanestere - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tiokromanestere Download PDF

Info

Publication number
NO172578B
NO172578B NO892696A NO892696A NO172578B NO 172578 B NO172578 B NO 172578B NO 892696 A NO892696 A NO 892696A NO 892696 A NO892696 A NO 892696A NO 172578 B NO172578 B NO 172578B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
mixture
solution
dimethyl
ether
Prior art date
Application number
NO892696A
Other languages
English (en)
Other versions
NO892696D0 (no
NO892696L (no
NO172578C (no
Inventor
Roshantha A S Chandraratna
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of NO892696D0 publication Critical patent/NO892696D0/no
Publication of NO892696L publication Critical patent/NO892696L/no
Publication of NO172578B publication Critical patent/NO172578B/no
Publication of NO172578C publication Critical patent/NO172578C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
hvor:
R-gruppene uavhengig er hydrogen eller C1-C4 alkyl;
én av A og B er 0, og den andre er -C(0)-, idet
A er knyttet til tiokromanringen i 6- eller 7-stillingen;
og Ri er hydrogen, C3.-C4 alkyl eller benzyl.
Disse forbindelser har retinoidliknende aktivitet.
Forbindelsen 4-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoylamino)benzosyre er beskrevet i Sporn et al., J. Amer.
Acad. Perm. 15:756-764 (1986). Se også flere forbindelser
beskrevet i Shudo et al., Chem. Pharm. Bull. 33:404-407 (1985).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I
kan anvendes for behandling av dermatoser så som acne, Dariers sykdom, psoriasis, icthyosis, eksemer, atopisk dermatitis og epiteliale kreftformer. Disse forbindelser er også anvendlige ved behandlingen av artritiske sykdommer og andre immunologiske forstyrrelser (f.eks. lupus erythematosus), ved å påskynde sårheling, ved behandling av tørt øye syndrom og ved fornindring og/eller reversering av solinduserte virkninger på hudelding og skade.
Forbindelser med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen
ved at at man
a) omsetter en forbindelse med formel II
med en forbindelse med formel III hvor A' i 6- eller 7-stilling er -0H eller -COOL hvor L er -0H, Cl eller en annen avspaltbar gruppe, og B' har de samme betydninger, men motsatt av A', og R er som definert ovenfor, eller b) ved fremstilling av en forbindelse med formelen hvor R-gruppene, A og B er som forut definert og R^ er H; avspalter Ci-C4_ alkyl eller benzylgruppen i en forbindelse med formel
hvor -0RL er en Ci-C4~alkyloksy- eller benzyloksygruppe, hvoretter man om ønsket fremstiller et farmasøytisk akseptabelt salt av de ovennevnte forbindelser, ved behandling av forbindelsene med en base under milde betingelser.
Generelle utførelsesformer
Definisjoner
Den her anvendte nomenklatur eksemplifiseres med den følgende molekylstrukturen til en tiokromanrest.
Spesielt foretrukne forbindelser er:
etyl 4-(4,4-dimetyl-6-tiokromanoyloksy)benzoat, 4-(4,4-dimetyl-6-tiokromanoyloksy)benzosyre, 4-(4,4-dimetyl-7-tiokromanoyloksy)benzosyre,
benzyl 4-(4,4-dimetyl-6-tiokromanoyloksy)benzoat.
Et farmasøytisk akseptabelt salt kan fremstilles for alle forbindelser innenfor denne oppfinnelse med en funksjonell gruppe som er istand til å danne et slikt salt, f.eks. en syre-funksjonsgruppe. Et farmasøytisk akseptabelt salt er ethvert salt som beholder aktiviteten til stam-forbindelsen og ikke gir noen skadelig eller uønsket virkning på pasienten det gis til og i den sammenheng det administreres.
Farmasøytisk akseptable salter kan stamme fra organiske eller uorganiske baser. Saltet kan være et enverdig eller flerverdig ion. Av spesiell interesse er de uorganiske ioner, natrium, kalium, kalsium og magnesium. Organiske salter kan fremstilles med aminer, spesielt ammoniumsalter fra mono-, di-og trialkylaminer eller etanolaminer. Salter kan også dannes med koffein, trometamin og lignende molekyler.
Forbindelsene fremstilt i denne oppfinnelsen kan gi systemisk eller topisk avhengig av slike betraktninger som tilstanden som skal behandles, behov for sete-spesifikk behandling, mengde av medikamenter som skal gis og tallrike andre betraktninger.
I behandlingen av dermatoser, vil man generelt foretrekke å gi medikamentet topisk, skjønt i visse tilfeller så som behandling av alvorlig cystisk acne og psoriasis kan oral administrering også anvendes. Enhver vanlig topisk formulering så som en løsnings, suspensjon, gel, krem eller salve o.l. kan anvendes. Fremstilling av slike topiske formuleringer er godt beskrevet på området farmasøytiske formuleringer som eksemplifi-sert f.eks. i Remington' s Pharmaceutical Science. Edition 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. For topisk anvendelse kunne disse forbindelser også gis som et pulver eller spray, spesielt i aerosolform.
Hvis medikamentet skal gis systemisk, kan det tilrette-legges som et pulver, pille, tablett eller lignende, eller som en sirup eller eliksir som er egnet for oral administrering. For intravenøs eller intraperitoneal administrering vil forbindelsen fremstilles som en løsning eller suspensjon som er istand til å gis ved injeksjon. I visse tilfeller kan det være hensiktsmessig å formulere disse forbindelser i suppositorieform eller som en langvarig frigjøringsformulering for avsetning under huden eller intramuskulær injeksjon.
Andre medikamenter kan settes til en slik topisk formulering for slike sekundære hensyn som behandling av tørr hud, frembringe beskyttelse mot lys, andre medikamenter for behandling av dermatoser, medikamenter for forhindring av infeksjon, redusere irritasjon, inflammasjon o.l.
Behandling av dermatoser eller alle andre indikasjoner som er kjent eller finnes å reagere på behandling med retinsyre-lignende forbindelser vil utføres ved administrering av den terapeutiske effektive dose av en eller flere forbindelser fremstilt i følgende oppfinnelse. En terapeutisk konsentrasjon ville være den konsentrasjon som bevirker reduksjon av en spesiell tilstand eller hindrer dens ekspansjon. I visse tilfeller kan forbindelsen potensielt brukes på profilaktisk måte for å forhindre start av en spesiell tilstand.
En anvendelig terapeutisk eller profilaktisk konsentrasjon vil variere fra tilstand til tilstand og kan i visse tilfeller variere med graden av tilstand som behandles og pasientens reaksjon på behandlingen. Følgelig vil ingen enkel konsentrasjon være ålment anvendelig, men vil kreve modifikasjon avhengig av særtrekkene ved sykdommen som behandles. Slike konsentrasjoner kan bestemmes ved rutinemessig eksperimentering. Imidlertid antas det at ved behandlingen av f.eks. acne eller lignende dermatoser ville en formulering som inneholder mellom 0,1 og 1,0 mg/ml formulering utgjøre en terapeutisk effektiv konsentrasjon for topisk applikasjon. Ved systemisk administrering ville en mengde mellom 0,01 og 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag forventes å bevirke et terapeutisk resultat ved behandling av mange sykdommer som disse forbindelser er anvendelige på.
Den retinsyre-lignende' aktiviteten til disse forbindelser bekreftes gjennom det klassiske mål for retinsyreaktivitet som innbefatter virkningene av retinsyre på ornithine dekarboksylase. Det opprinnelige arbeidet på korreleringen mellom retinsyre og reduksjon i celleformering ble foretatt av Verma & Bourwell, Cancer Reasearch, 1977, 37. 2196-2201. Denne henvis-ningen beskriver at ornithine dekarboksylase (ODC) aktivitet øket forut for polyaminbiosyntese. Det er blitt fastslått ellers at økninger i polyaminsyntese kan korreleres eller forbindes med celleformering. Hvis således ODC aktivitet kunne inhiberes, kunne celle-hyperformering moduleres. Selvom alle årsaker for ODC aktivitetsøkning er ukjente, er det kjent at 12-O-tetra-dekanoylforbol-±3-acetat (TPA) inauserer ODC aktivitet. Retinsyre inhiberer denne induksjonen av ODC aktivitet ved TPA.
Forbindelsene i denne oppfinnelsen inhiberer også TPA induksjon av ODC som vist ved en måling som hovedsakelig følger fremgangs-måten som er beskrevet i Cancer Res.: 1662-167 0, 197 5.
Fremstilling av forbindelser
Det forutsettes at forbindelsene kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ad en rekke forskjellige syntetiske kjemiske veier. For å illustrere denne oppfinnelsen er det her fremlagt en rekke trinn som vil gi forbindelsene med formel I når slik syntese følges i prinsippet. Den syntetiske kjemiker vil lett se at betingelsene som her er beskrevet er spesifikke utførelses-former som kan generaliseres til noen av eller alle forbindelsene vist ved formel I.
Forbindelser med formel I hvor A er -(0)C- og B er 0 fremstilles som følger:
Slike forbindelser med revers konnektivitet, dvs. hvor A er 0 og B er -C(0)- kan fremstilles på den måten som er vist i reaksjonsskjema II.
Forbindelse med to metylgrupper i 2-stillingen i tiokromanringen kan fremstilles ved trinnrekkefølgen som er forklart i reaksjonsskjema III.
Hvor det bare er en metyl i 2-stillingen i tiokromanringen, kan slike forbindelser fremstilles fra å modifisere reaksjons-rekken som er vist i reaksjonsskjema III som illustrert i reaksjonsskjema IV.
En generell beskrivelse av kjemien for fremstilling av forbindelser hvor substituenten i 2-stillingen av tiokromanringen er hydrogen er angitt som følger eller kan fås fra lesning av eksemplene.
4-bromtiofenolene med formel I behandles først med ca. 1 ekvimolar mengde av en sterk base så som et alkalimetallhydrok-syd, fortrinnsvis natriumhydroksyd i et slikt løsningsmiddel som aceton ved tilbakeløp. Tilbakeløpskokingen utføres i mellom 1 og 4 timer, fortrinnsvis 2,5 timer, hvoretter løsningen behandles med en ekvimolar mengde av formel 2, som kan skaffes fra Aldrich Chemical Co. of St. Louis, MO, USA, oppløst i det valgte løsningsmiddel. Tilbakeløpskoking fortsettes i lang tid opptil ca. 2 dager, hvoretter løsningen røres i et ytterligere langt tidsrom, f.eks. ca. 24 timer rundt romtemperatur. Produkt 3 isoleres på vanlige måter.
Ringslutning utføres ved å sette sulfidet (forbindelse 3) til en løsning av fosforpentoksyd og en sterk syre så som metansulfonsyre under en inert atmosfære for å bevirke dannelsen av tiokroman med formel IV. Løsningen røres under en inert gass så som argon eller nitrogen i kort tid, 10 minutter til 2 timer ved rundt omgivelsestemperatur. Denne blandingen fortynnes deretter med vann, oppvarmes til en moderat temperatur, ca. 30-50°C og ekstraheres med et passende løsningsmiddel, f.eks. eter. Produktet utvinnes videre og renses på vanlig måte.
Syrefunksjongruppen i formel V innføres ved hjelp av tert-butyllitium eller en lignende base ved redusert temperatur under en inert atmosfære. Reaksjonen utføres i en eter-type løsnings-middel så som dialkyleter eller en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran, pyran eller lignende.
Nærmere bestemt oppløses en løsning av bromforbindelsen i et eterløsningsmiddel. Denne løsning avkjøles, fortrinnsvis til mellom -70°C og -50°C. En ekvimolar mengde av en axjcyl-litium forbindelse så som tert-butyllitium i et passende løsningsmiddel (et alkan eller lignende) tilsettes så i porsjoner ved den senkede temperatur og blandes i tilstrekkelig tid. Mellom ca. 30 minutter og 5 timer vil det virke reaksjonen. Reaksjonsblandingen behandles som fast karbondioksyd og oppvarmes til romtemperatur, løsningen surgjøres og produktet utvinnes ved vanlige metoder.
Kobling av denne syren eller dens analoger med den tilsvarende fenol eller tiofenol gir forbindelser med formel I.
De fleste metoder ror forestring eller tioforestring vil gi de ønskede forbindelser med formel I. I disse tilfeller ble forestring utført ved å behandle den tilsvarende syre og fenol med 1,3-dicykloheksylkarbodiimid og 4-dimetylaminopyridin.
Fremstillingen av forbindelser med den reverse konnektivitet, dvs. hvor B er -C(0)-, oppnås ved å fremstille tiokroman-forbihdelsen som er illustrert i reaksjonsskjema II.
4-merkaptofenol (formel 6) omsettes med l-brom-3-metyl-2-buten under hovedsakelig de samme betingelser som angitt ovenfor i omtalen av skjema I kjemi. Beskyttelse av den fri OH gruppe i formel VII på en eller annen måte gjør det mulig å danne tio-kromaner ved cyklisering ved bruk av de samme metoder som er beskrevet ovenfor under omtalen av kjemien i skjema I. Basisk hydrolyse av den OH-beskyttende gruppe under opparbeiding fører til en fri OH-gruppe i 6-stilling i det resulterende tiokroman med formel 9. Denne forbindelse omsettes så med tereftalat og gir en forbindelse med den ønskede kjernestruktur.
Tereftalsyre anvendt i skjema II er lett tilgjengelig fra de fleste kjemikalie-leverandører. Forestringen og selektiv hydrolyse av dem til monosyren er illustrert fra den parasub-stituerte forbindelse, men kan brukes for det generelle tilfelle tereftalatene. Koblingsreaksjonen brukes for å fremstille sluttproduktet er det samme eller åpenbar variasjon av den generaliserte reaksjonsrekkefølge og betingelser som er gitt for reaksjonsskjema I.
Forestring kan utføres ved å omsette syren med den tilsvarende alkohol i nærvær av koblingsreagenser så som 1,3-dicykloheksylkarbodiimid og 4-dimetylaminopyridin. Esteren utvinnes og renses på vanlige måter.
Syrene med formel I kan oppnås fra estere med formel I.
Den terminale benzylester kan selektivt spaltes ved bruk av bortribromid. For eksempel kjøles esteren i et inert løsnings-middel så som metylenklorid til lavere temperaturer, ca. -10°C, under en inert gass. Den kolde løsningen behandles langsomt med bortribromid i metylenklorid og blandinen røres ved lav temperatur i ca. 1-4 timer. Blandingen bråkjøles og produktet utvinnes ved vanlige metoder.
Saltene fremstilles ved å omsette syren med en tilsvarende base under standardbetingelser.
De følgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen og ikke begrense dens omfang. Eksempler med romertall illu-strerer mellomprodukter, eksempler med arabiske tall slutt-produkter .
Eksempel I 4- bromfeny1- 3- metvlbut- 2- envlsulf id
En løsning av 25 g (0,132 mmol) 4-bromtiofenol og 5,56 g (0,139 mmol) natriumhydroksyd i 100 ml aceton ble oppvarmet ved tilbakeløp i 0,5 timer. Til den resulterende blandingen satte man så dråpevis en løsning av 19,7 (0,132 mmol) 1-brom-3-metyl-2-buten i 30 ml aceton. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i ytterligere 1,5 timer, avkjølt og løsningsmiddelet deretter fjernet i vakuum. Resten ble tatt opp i vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket i rekkefølge med fortynnet natriumhydroksyd, vann og mettet natriumklorid og deretter tørket (kalsiumklorid). Løsningen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Resten ble så destillert fraksjonert (124-128°C; 0,5 mm Hg) som ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDCL3) : S 1,57 (3H, s), 169 (3H, s), 3,49 (2H, d, J + 7,7 Hz), 5,25 (1H, m), 7,15 (2H, d, J . 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J + 8,6 Hz).
Eksempel II
4, 4- dimetvl- 6- bromtiokroman
Til 10 ml 1:10 (vektforhold) blanding fosforpentoksyd og metansulfonsyre satte man langsomt under røring 1,0 g (3,89 mmol) 5-bromfenyl-3-metylbuty-2-ensulfid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 0,5 timer og så helt i 150 ml vann. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 50°C, avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med to porsjoner eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket i rekkefølge med vann og mettet NaCl løsning og deretter tørket (MgSOJ . Løsningen ble filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum som ga tittelforbindelsen som lyse gule krystaller. PMR (CDC13) : 51,30 (6H, s), 1,92 (2H, m) , 3,01 (2H, m) , 6,94 (1H, d, J-=-8,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J-r8,8 Hz, 2,2 Hz), 7,45 (1H, d, J-^2,2 Hz).
Eksempel III
4, 4- dimetyl- 6- karboksytiokroman
Til en omrørt løsning av 5,14 g (0,02 mmol) 4,4-dimetyl-6-bromtiokroman i 40 ml tørr eter ved -78°C satt man dråpevis 28,2 ml 1,7 M (0,048 mmol) tertbutyllitium i pentan. Blandingen ble rørt ved -78°C i 2,5 timer og deretter behandlet med et overskudd av fast karbondioksyd. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, behandlet med tilstrekkelig vann til å oppløse de faste stoffer. Det vandige skikt ble deretter skilt fra, surgjort med fortynnet svovelsyre ekstrahert med 3 porsjoner eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket i rekkefølge med vann og mettet NaCl løsning og deretter tørket (MgSOJ . Løsningen ble filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum og resten omkrystallisert fv^ ty]acetat og heksan som ga tittelforbindelsen som et fast stoff. PMR (CDC13):6 1,37 (6H, s) , 1,97 (2H, m) , 3,08 (2H, m) , 7,17 (1H, d, CR-8,0 Hz) , 7,74 (1H, dd, JR-8,0, 1,9 Hz) 8,11 (1H, d, JH-1,9 Hz) .
Eksempel 1
Etyl 4-( 4, 4- dimetyl- 6- tiokromanovloksv) benzoat
En løsning av 280 mg (1,26 mmol) 4,4-dimetyl-6-karboksytiokroman og 252 mg (2,52 mmol) trietylamin i 15 ml kloroform ble rørt ved romtemperatur i 0,5 timer og så behandlet med 481 mg (1,26 mmol) bias(2-okso-3-oksazolidinyl)fosfinklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 0,5 timer, behandlet med 209 mg (1,26 mmol) etyl 4-hydroksybenzoat og så rørt ved romtemperatur i 12 timer til. Reaksjonsblandingen ble vasket i rekkefølge med fortynnet HC1 og mettede natriumbikarbonatløsninger. Det organiske skiktet ble konsentrert i vakuum og det resulterende råprodukt renset ved hurtigkromatografi (kiselgel; 10 % etylacetat i heksan) etterfulgt av revers-fase HPLC (Whatman Partisil M20 10/50 ODS-2; 10 % vann i acetonitril) som ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : S 1,38 (6H, s) , 1,42 (3H, t, J-r7,0 Hz), 1,98 (2H, m) , 3,07 (2H, m) , 4,39 (2H, q, J-i-7,0 Hz), 7,20 (1H, d, J-^9,0 Hz), 7,28 (2H, d, J+8,1 Hz), 7,82 (1H, dd, J+9,0, 1,8 Hz), 8,12 (2H, d, J*8,1 Hz), 8,17 (1H, d, J-rl,8 Hz) .
Eksempel 2
Benzyl 4-( 4, 4- dimetvl- 6- tiokromanoyloksy) benzoat
En løsning av 786 mg (3,54 mmol) 4,4-dimetyl-5-karboksytiokroman, 804 (3,53 mmol) benzyl 4-hydroksybenzoat, 800 mg (3,88 mmol) 1,3-dicykloheksylkarbodiimid og 60 mg (0,49 mmol 4-dimetylaminopyridin i 50 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og resten vasket med 20 ml metylenklorid. Filtratet ble konsentrert i vakuum og det resulterende råprodukt ble renset ved hurtigkromatografi (kiselgel, 20 % etylacetat i heksaner) etterfulgt av omkrystallisering fra en blanding av heksaner og etylacetat som ga tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff. PMR (CDC13) : S 1,39 (6H, s), 1,98 (2H, m), 3,08 (2H, m) , 5,37 (2H, s) , 7,20 (1H, d, J-e-8,3 Hz) , 7,28 (2H, d, J-J-8,0 Hz), 7,34-7,48 (5H, m), 7,82 (1H, dd, J^8,3, 2,0 Hz), 8,14 (2H, d, J-i-8,0 Hz), 8,16 (1H, d, J-i-2,0 Hz).
Eksempel 3
4- f( 4. 4- dimetyl- 6- tiokromanovloksy) benzosyre
Til en omrørt løsning av 580 mg (1,34) benzyl 4-(4,4-dimetyl-6-tiokromanoyloksy)benzoat i 12 ml metylenklorid ved
-10°C under nitrogen satte man langsomt 1,24 ml av en 1,0 M
(1,24 mmol) løsning av bortribromid i metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -10°C i 2 timer til og deretter bråkjølt ved tilsetting av is. Det organiske skikt ble skilt fra, og det vandige laget ble ekstrahert med 2 x 25 ml metylenklorid. Det organiske ekstraktet ble slått sammen og deretter vasket med vann og tørket (MgSOA) . Løsningen ble så filtrert og løsnings-middelet fjernet i vakuum. Den resulterende resten ble renset ved hurtigkromatografi (kiselgel; 20 % etylacetat i heksan etterfulgt av 100 % etylacetat) og deretter omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og etanol som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. PMR (CDC13) : S 1,39 (6H, s), 2,10 (2H,
m) , 3,19 (2H, m) , 7,21 (1H, d, J^8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J-i-8,7 Hz), 7,82 (1H, dd, JH-8, 4 , 2,1 Hz), 8,14 (2H, d, J-J-8,7 Hz), 8,16 (1H, d, J-s-2,1 Hz) .
Eksempel IV
4- hydroksyfenYl- 3- metylbut- 3- envlsulfid
En blanding av 2,11 g (52,7 mmol) pulverisert natriumhydroksyd og 7,38 g (52,7 mmol) 4-hydroksytiofenol (90 %) i 25 ml aceton ble oppvarmet ved tilbakeløp i 10 min. og deretter behandlet dråpevis med en løsning av 8,35 g (50,4 mmol) 1-brom-3-metyl-2-buten (90 %) i 10 ml aceton over et tidsrom på 15 minutter. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp 1 time til, avkjølt til romtemperatur og løsningsmiddelet så fjernet i vakuum. Den resulterende rest ble behandlet med vann og ekstrahert med 2 x 50 ml eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket i rekkefølge med vann og mettet NaCl løsning og deretter tørket (kalsiumklorid). Løsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum og den resulterende rest renset ved hurtigkromatografi (kiselgel; 10 % etylacetat i heksaner fulgt av 20 % etylacetat i heksaner) som ga tittelforbindelsen som en lysegul væske. PMR (CDC13) : <S 1,45 (3H, s) , 1,68 (3H, m) , 3,42 (2H, d, Jh-7,9 Hz), 5,10 (1H, bred s) , 5,26 (1H, t, CR-7,9 Hz), 6,76 (2H, d, CH-8,9 Hz), 7,29 (2H, d, JR-8,9 Hz).
Eksempel V
4- acetoksyfenyl- 3- metylbut- 2- enylsulfid
En blanding av 6.87 g (35,4 mmol) 4-hydroksyfenyl-3-metylbut-2-enylsulfid, 12,96 g (126 mmol) eddiksyreanhydrid og 10 ml pyridin ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i vann og ekstrahert med 2 x 50 ml eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket i rekkefølge med vann og mettet NaCl løsning og deretter tørket (MgSO/,) . Løsningen ble filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum og ga tittelforbindelsen som en lysegul olje. PMR (CDC13) : S 1,55 (3H, s) , 1,71 (3H, s) , 2,29 (3H, s) , 3,51 (2H, d, J-i-7,6 Hz), 5,28 (1H,
m) , 7,00 (2H, d, J-r8,8 Hz), 7,35 (2H, d, J-r8,8 Hz).
Eksempel VI
4. 4- dimetvl- 6- hydroksytiokroman
En blanding av 6,8 g (0,029 mmol) 4-acetoksyfenyl-3-metylbut-2-enylsulfid og 17 g 1:10 (vekt) fosforpentoksyd i fosforsyre ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med vann og rørt i 40 minutter. Blandingen ble deretter ekstrahert med 2 x 50 ml eter. Eterekstraktene ble slått sammen og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble deretter rørt under nitrogen med en løsning av 1,93 (0,034 mmol) kaliumhydroksyd i 6 ml vann og 12 ml etanol i 1 time. Etanolen ble så fjernet fra blandingen på en roterende fordamper og den vandige løsningen så surgjort til pH2 med svovelsyre. Den surgjorte løsning ble ekstrahert med 2 x 50 ml eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket i rekkefølge med vann og mettet NaCl løsning og deretter tørket (MgS0A) . Eterløsningen ble så filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Det resulterende råprodukt ble renset ved hurtigkromatografi (kiselgel; 20 % etylacetat i heksaner) som ga tittelforbindelsen som et fargeløst, lavtsmeltende faststoff. PMR (CDC13) : 5 1,25 (6H, s) , 1,90 (2H, m), 6,57 (1H, dd, J-r8,6, 2,7 Hz), 6,88 (1H, d, J-s-2,7 Hz), 6,90 (1H, d, J-s-8,6 Hz).
Eksempel VII
Dietvltereftalat
Saltsyregass ble boblet gjennom 100 ml absolutt etanol inntil vektøkningen av etanolen var ca. 5 g. Så ble 16,6 g (0,1 mmol) tereftalsyre tilsatt den surgjorte etanol og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp 31 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, så filtrert og resten vasket med etanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum og så helt i en blanding av vann og 100 ml eter. Etter ekstraksjon ble eterskiktet skilt fra og vasket i rekkefølge med vann og mettet natriumbikarbonatløsning og deretter tørket (MgSOA) . Eterløsningen ble filtrert og løsnings-middelet fjernet i vakuum og ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. PMR (CDCI3) : 1,42 (6H, t, J^7,0 Hz), 4,40 (4H, q, CR-7,0 Hz) , 8,10 (4H, s) .
Eksempel VIII
Etylhydroaentereftalat
En soxlet-ekstraktor ble fyllt med 3,83 g (0,022 mol) vannfritt bariumhydroksyd og kontinuerlig ekstrahert i 10 timer med varm etanol i en tilbakeløpskokende blanding av 10 g (0,045 mmol) dietyltereftalat i 10 ml absolutt etanol. Den resulterende hvite felling ble filtrert og så vasket med etanol. Fellingen ble oppslemmet i 100 ml eter og ble behandlet med overskutt fortynnet HC1. Etter ekstraksjon ble eterskiktet skilt fra og i rekkefølge vasket med vann og mettet NaCl-løsning og deretter tørket (MgS04) . Eterløsningen ble filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Den resulterende rest ble.omkrystallisert fra acetonitril og ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. PMR (CDC13) : S 1,40 (3H, t, J+7,0 Hz), 4,40 (2H, q, ,0 Hz), 8,10 (4H, s), 9,1 (1H, bred s).
Eksempel IX
Dibenzyltereftalat
En mengde lik 48,5 g (0,25 mmol) dimetyltereftalat, 108 g (1,0 mmol) benzylalkohol og 0,5 g kaliumtert-butoksyd ble plassert i en 500 ml 3-halsét rundkolbe utstyrt med et magnet-rørestav, et termometer, et nitrogeninnløp og en luftkjøler. Blandingen ble oppvarmet ved 140°C i 15 timer mens en rask strøm av nitrogen ble ført over blandingens overflate. Størsteparten av benzylalkohol-overskuddet ble fjernet fra blandingen ved fraksjonert destillasjon. Resten ble oppløst i en blanding av eter og metylenklorid og kiselgel ble deretter satt til løsningen. Løsningen ble så filtrert og løsningemiddelet fjernet ved vakuum. Det resterende råprodukt ble omkrystallisert fra en blanding av heksaner og tert-butylmetyleter som ga tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. PMR (CDC13) : S 5, 38 (4H, s), 7,35-7,50 (10H, m), 8,13 (4H, s).
Eksempel X
Benzvlhvdroqentereftalat
Til en oppvarmet blanding av 9,1 g (25 mmol) dibenzyltereftalat i 90 ml aceton og 3 0 ml ble satt dråpevis en løsning av 1.05 g (25 mmol) litiumhydroksyd-monohydrat i 10 ml vann og 10 ml aceton. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 0,5 timer til under kraftig røring. Reaksjonsblandingen fikk avkjøle og den vandige løsningen ble vasket med 2 x 10 ml eter. Det vandige skiktet ble så surgjort med iseddik og den resulterende hvite felling ekstrahert med 3 x 25 ml eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket i rekkefølge med vann og mettet NaCl løsning og deretter tørket (MgS04) . Eterløsningen ble så filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Den resulterende resten ble omkrystallisert fra en blanding av aceton og vann og ga tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. PMR (CDC13) : S 5,40 (2H, s), 7,36-7,49 (5H, m), 8,18 (4H, s).
Eksempel 4
Etvl 4-( 4, 4- dimetvl- 6- tiokromanoksyoYl) benzoat
En løsning ?,r 550 mg (2,83 08 mmol) 4,4-dimetyl-6-hydroksytiokroman, 556,1 mg (2,8637 mmol) etylhydrogentereftalat, 588,8 mg (2,8583 mmol) 1,3-dicyklohéksylkarbodiimid og 97,2 mg (0,7956 mmol) 4-dimetylaminopyridin i 40 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 50 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og resten vasket med 20 ml metylenklorid. Filtratet ble konsentrert i vakuum og det resulterende råprodukt ble renset ved hurtigkromatografi (kiselgel 5 % etylacetat i heksaner) som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
PMR(CDC13) : S 1,36 (6H, s) , 1,45 (3H, t, JH-7,0 Hz) , 1,99 (2H, m) , 3.06 (2H, m) , 4,45 (2H, q, Jh-7 ,0 Hz) , 6,95 (1H, dd, J-r8,7, 2,4 Hz), 7,14 (1H, d, J-s-8,-7 Hz), 7,22 (1H, d, J-^2,4 Hz), 8,16 (2H, d, JH-8,1 Hz), 8,26 (2H, d, J-5-8,1 Hz).
Eksempel 5
Benzyl 4, 4- dimetyl- 6- tiokromanyltereftalat
En løsning av 760 mg (3,9117 mmol) 4,4-dimetyl-6-hydroksytiokroman, 1,0095 g (3,9394 mmol) benzylhydrogentereftalat, 809,6 mg (3,9301 mmol) 1,3-dicykloheksylkarbodiimid og 133,8 mg (1,0952 mmol) 4-dimetylaminopyridin i 40 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 7 0 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og resten vasket med 2 0 ml metylenklorid. Filtratet ble konsentrert i vakuum og det resulterende råprodukt ble renset ved hurtigkromatografi (kiselgel, 6 % etylacetat i heksaner) som ga tittelforbindelsen som lys gul olje. PMR (CDCI3) : S 1,33 (6H, s) , 1,96 (2H, m), 3,03 (2H,m) , 5,40 (2H, s) , 6,92 (1H, dd, J-r9,0, 2,4 Hz), 7,13 (1H, d, JH-9,0 Hz), 7,20
(1H, d, JR-2,4 Hz), 7,35-7,50 (5H, m) , 8,19 (2H, d, J-r8,1 Hz), 8,25 (2H, d, J-r-8,1 Hz) .
Eksempel 6
4. 4- dimetvl- 6- tiokromanylhydroqentereftalat
Til en omrørt løsning av 480 mg (1,11 mmol) benzyl 4,4-dimetyl-6-tiokromanyl)tereftalat i 8 ml vannfritt metylenklorid ved -78°C satt man under nitrogen 4,5 ml IM (4,5 mmol) bortribromid i metylenklorid over 15 minutter. Denne reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 1 time og deretter helt i vandig kaliumacetat. Reaksjonsblandingen ble surgjort (pHN3) med fortynnet HC1 og ekstrahert med 3 x 10 metylenklorid. De organiske ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann og mettet NaCl og deretter tørket (MgSOJ . Løsningen ble filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum, besten ble omkrystallisert fra en blanding av aceton og heksaner og ga tittelforbindelsen som hvite krystaller. PMR (CDC13) : 6* 1,34 (6H, s) , 1,97 (2H, m), 3,05 (2H, m), 6,94 (1H, dd, J>8,1 Hz, 2,5 Hz), 7,14 (1H, d, J-s-8,1 Hz), 7,25 (1H, d, J*2,5 Hz), 8,25 (2H, A av AB, J-r8,l Hz), 8,31 (2H, B av AB, J-r8,1 Hz).
Eksempel XIII
3- bromfenyl- 3- metylbut- 2- enylsulfid
En blanding av 12,6 g (67 mmol) 3-bromtiofenol og 4,1 g (102,5 mmol) pulverformig NaOH i 50 ml aceton ble oppvarmet ved tilbakeløp i 10 min. Så tilsatte man den tilbakeløpskokende blandingen dråpevis en løsning av 10,9 g (73,2 mmol) l-brom-3-metyl-2-buten i 20 ml aceton. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time, avkjølt og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble renset ved hurtigkromatografi (kiselgel; 5 % etylacetat i heksan) som ga den nevnte forbindelse som en klar, gul olje. PMR (CDC13) : S 1,62 (2H, s), 1,75 (3H, s), 3,54 (2H, d, J^8,l Hz), 5,28 (1H, t, J-J-8,1 Hz) , 7,12 (1H, t, J^7,8 Hz), 7,23 (1H, d, J*7,8 Hz), 7,29 (1H, d, J-f-7,8 Hz), 7,45 (1H, s) .
Eksempel XIV
4, 4- dimetyl- 7- bromtiokroman og 4, 4- dimetyl- 5- bromtiokroman
Til 45 ml av en 1:10 (vekt) blanding av fosforpentoksyd og metansulfonsyre satte man langsomt under røring 7,0 g (27,24 mmol) 3-bromfenyl-3-metylbut-2-enylsulfid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter og så helt på is. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 30 ml eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket med vann og mettet NaCl løsning og deretter tørket (MgS04) . Løsningen ble filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum og ga en omtrentlig 85:15 blanding av tittel-isomerene 4,4-dimetyl-5-bromtiokroman bromtiokroman og 4,4-dimetyl-5 bromtiokroman som en lys gul olje. Blandingen av isomerer ble anvendt uten ytterligere rensing i det neste trinn.
Eksempel XV
4, 4- dimetyl- 7- karboksvtiokroman
Til en omrørt løsning av 1,0 g (3,9 mmol 4,4-dimetyl-7-bromtiokroman og 4,4-di/;3tyl-5-bromtiokromanblanding i 12 ml vannfri eter ved -78°C satte man dråpevis under nitrogen 6,0 ml 1,7 M (10,2 mmol) tertbutyllitium i pentan. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 1 time, og deretter ble en rask strøm av tørr karbondioksydgass ført gjennom den under kraftig røring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til -20°C og deretter avbrutt med vann. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, og dens pH justert til 10 med ammoniumhydroksyd. Den basiske løsning ble vasket med 2 x 10 ml eter og så surgjort med fortynnet HC1. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 20 ml eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket med vann og mettet NaCl løsning og deretter tørket (MgSOJ . Eterløsningen ble filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan og ga den nevnte forbindelse som et hvitt fast stoff. PMR (CDC13) : 5 1,33 (6H, s) , 1,96 (2H, s) , 3,04 (2H, m) , 7,42 (1H, d, CH-8,1 Hz), 7,66 (1H, dd, J-5-8,1 Hz, 1,8 Hz), 7,77 (1H, d, J-M, 8 Hz).
Eksempel 7
Et<y>l 4-( 4, 4- dimetvl- 7- tiokromanovloksy) benzoat
En løsning av 103,5 mg (0,466 mmol) 4,4-dimetyl-7-karboksytiokroman og 77,8 mg (0,468 mmol) etyl 4-hydroksybenzoat i 10 ml metylenklorid ble behandlet i tur og orden med 14,2 mg (0,116 mmol) 4-dimetylaminopyridin og 96,9 mg (0,47 mmol 1,3-dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 120 timer og filtrert, og resten ble vasket med 10 ml metylenklorid. Filtratet ble konsentrert i vakuum og resten renset ved hurtigkromatografi (kiselgel; 5 % etylacetat i heksaner) som ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
PMR (CDC13) : S 1,38 (6H, s),,l,42 (3H, t, J-r7,l Hz), 2,02 (2H, m) , 3,08 (2H, m) , 4,41 (2H, q, CR-7,1 Hz), 7,29 (2H, d, J-r8,7 Hz), 7,51 (1H, d, CN-8,3 Hz), 7,81 (1H, dd, CR-8,3 Hz, 1,9 Hz), 7,95 (1H, d, J-M,9 Hz), 8,14 (2H, d, J-^-8,7 Hz).
Eksempel XVI
5-( 4- bromfenyl)- 3, 3- dimetyltioakrvlat
Til en isbad-avkjølt løsning av 1,92 g (80 mmol) NaH (erholdt fra en 60 % oppslemming i mineralolje med 3 x 15 ml heksanvasking) i 30 ml tørt tetrahydrofuran (THF) satte man langsomt under argon en løsning av 15,1 g (80 mmol) 4-bromtiofenol i 60 ml tørt THF over 1 time. Blandingen ble rørt ved 0°C i 30 minutter til og så behandlet med en løsning av 10,1 g (85 mmol) dimetylakryloylklorid i 30 ml tørt THF. Kjølebadet ble så fjernet og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 0 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 200 ml vann inneholdende 2 ml iseddik, og det organiske skiktet ble skilt fra. Det organiske skiktet ble vasket med 2 x 75 ml vann og deretter tørket (MgSO,,) . Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og ga tittelforbindelsen som en gul olje.
PMR (CDCI3) : S 1,91 (3H, s) , 2,14 (3H, s) , 6,03-6,06 (1H, m) , 7,28 (2H, d, J^8,6 Hz), 7,53 (2H, d, J-^8,6 Hz).
Eksempel XVII
4, 4- dimetyl- 6- brom- 2- oksotiokroman
Til en omrørt, isavkjølt oppslemming av 15,9 g (119 mmol) aluminiumklorid i 140 ml metylenklorid satt man under nitrogen en løsning av 21,64 g (79,9 mmol) 5-(4-bromfenyl)-3,3-di-metyltioakrylat i 100 ml metylenklorid. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter helt i 250 g av enis og saltvannsblanding. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid og det samlede organiske ekstraktet ble vasket med mettet NaCl løsning og deretter tørket (MGS04) . Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten omkrystallisert fra heksaner og ga tittelforbindelsen som hvite krystaller. PMR (CDC13) : 6* 1,40 (6H, s) , 2,67 (2H, s), 7,31-7,40 (3H, m).
Eksempel XVIII
+- brom- 2 - ( 1. 1. 3- trimetvl- 3- hvdroksvbutyl) tiofenol
Til en løsning av 3,0 g (11 mmol) 4,4-dimetyl-6-brom-2-oksotiokroman i 30 ml tørr eter satte man under nitrogen 37 ml 3,0 M (111 mmol) metylmagnesiumklorid i THF.
Reaksjonsblandingen ble rørt ved tilbakeløpstemperatur i 40 timer og så ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt på en blanding av 100 g is og 8 ml konsentrert H2S04. Blandingen ble ekstrahert med eter, eterekstraktene ble slått sammen og vasket i rekkefølge med mettet NaHC03; vann og mettet NaCl og deretter tørket (MgSOJ . Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten renset ved hurtigkromatografi (kiselgel; 15 % etylacetat i heksaner) som ga tittelforbindelsen som en lys gul olje.
PMR (CDC13) : S 8,05 (6H, s) , 1,52 (6H, s), 2,30 (2H, s) , 3,71 (1H, s) , 7,22 (1H, dd, Jr8,5 Hz, 2,1 Hz), 7,28 (1H, d, J+8,5 Hz), 7,35 (1H, d, J4-2,1 Hz).
Eksempel XIX
2. 2, 4, 4- tetrametvl- 6- bromtiokroman
En blanding av 500 mg (1,49 mmol) 4-brom-2-(1,1,3-trimetyl-3-hydroksybutyltiofenol og 8 ml 20 % vandig H2S04 ble oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble ekstrahert med heksaner, de organiske ekstraktene ble slått sammen og vasket i rekkefølge med vann, mettet NaHC03, vann igjen, mettet NaCl og deretter tørket (MgSOJ . Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten renset ved hurtigkromatografi (kiselgel; heksaner) som ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : 6" 1,35 (6H, s) , 1,40 (6H, s) , 1,93 (2H, s) , 7,17 (1H, dd, J-i-8,4 Hz, 2,1 Hz) 7,23 (1H, d, J^-8,4 Hz), 7,26 (1H, d, JN-2,1 Hz).
Eksempel XX
2, 2. 4, 4- tetrametyl- 6- karboksytiokroman
Til en omrørt løsning av 240 mg (0,84 mmol) 2,2,4,4-tetrametyl-6-bromtiokroman i 1 ml tørr eter ved -78°C satte man dråpevis undernitrogen 1 ml 1,7 M (1,7 mmol) tertbutyllitium i pentan. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 2 timer til og så raskt behandlet med et overskudd tørris. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og behandlet med 1 ml vann og 1 ml eter. Det vandige skikt ble skilt fra og det organiske skikt ble ekstrahert med 4 x 5 ml vann. De vandige ekstrakter ble slått sammen, surgjort med HC1 til pH 2 og så ekstrahert med 2 x 15 ml eter. Eterekstraktene ble slått sammen, vasket med vann og mettet NaCl løsning og deretter tørket (MgSO,,) . Eterløsningen ble filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum og ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
PMR (CDC13) : S 1,42 (6H, s) , 1,43 (6H, s), 2,03 '(2H, s) , 7,50 (1H, d, JH-8,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J-=-8,4 Hz, 1,8 Hz), 7,,89 (1H,
d, JH-1, 8 Hz) .
Eksempel 8
Etyl 4-( 2, 2, 4, 4- tetrametyl- 6- tiokromanoyloksvVbenzoat
En løsning av 90 mg (0,36 mmol) 2,2,4,4-tetrametyl-6-karboksytiokroman og 60 mg (0,36 mmol) etyl 4-hydroksybenzoat i 2 ml metylenklorid ble behandlet med en løsning av 1,3-dicykloheksylkarbodiimid 74,4 mg (0,36 mmol) og 11 mg (0,09 mmol) 4-dimetylaminopyridin i 1 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt under nitrogen i 22 timer og så filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og resten renset ved hurtigkromatografi (kiselgel, 10 % etylacetet i heksan) som ga tittelforbindelsen
som en fargeløs olje.
PMR (CDCl3):<S 1,43 (3H, t, J^-7,2 Hz), 1,46 (6H, s) , 1,47 (6H, s) , 2,03 (2H, s) , 4,42 (2H, q, JR-7,2 Hz), 7,29 (2H, d, J-r-8,8 Hz), 7,54 (2H, d, J-^8,3 Hz), 7,89 (1H, dd, J-^8,3 Hz, 1,8 Hz), 7,99 (1H, d, Jt1,8 Hz), 8,15 (2H, d, J-=-8,8 Hz).
Eksempel XXI
2- hvdroksy- 2, 4, 4- trimetyl- 6- bromtiokroman Til 30 ml 3,0 M (90 mmol) metylmagnesiumklorid avkjølt i et isbad satte man under nitrogen en løsning av 8 g (29,63 mmol) 4,4-dimetyl-6-brom-2-oksotiokroman i 60 ml tørr eter over et tidsrom på 30 min. Kjølebadet ble så fjernet og blandingen rørt i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble så helt på en blanding av 200 g is og 6 ml konsentrert H2S0<,. Det organiske skiktet ble skilt fra og det vandige skiktet ekstrahert med eter. Det organiske skiktet ble slått sammen og vasket i rekkefølge med vann, mettet NaHC03 og mettede NaCl løsninger og deretter tørket (MgSO,N . Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten renset ved hurtigkromatografi (kiselgel; 9 % etylacetat i heksan) som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
PMR (CDC13) : S 1,35 (3H, s) , 1,47 (3H, s) , 2,02-2,17 (2H, m) , 2,42 (1H, s), 7,17-7,28 (3H, m).
Eksempel XXII
2. 4, 4- trimetvl- 6- brom- 2. 3- dehydrotiokroman
En blanding av 300 mg (0,99 mmol) 2-hydroksy-2,4,4-trimetyl-6-bromtiokroman og 4 ml 20 % vandig H2S04 ble oppvarmet ved tilbakeløp i 15 timer. Blandingen ble deretter avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med heksan. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet NaCl løsning og så tørket (MGSOJ . Eterløsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum og ga tittelforbindelsen som en lyse gul olje.
PMR (CDC13) : S 1,33 (6H, s) , 1,99 (3H, d, J-rl,4 Hz), 5,45 (1H, bred s), 7,19 (1H, d, J-^8,4 Hz), 7,27 (1H, dd, J^-8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,30 (1H, d, J-r2,0 Hz).
Eksempel XXIII
2, 4. 4- trimetyl- 6- bromtiokroman
En løsning av 2,69 g (10 mmol) 2,4,4-trimetyl-6-brom-2,3-dehydrotiokroman i 100 ml 1:1 etanol/benzen ble avgasset under argon og deretter behandlet med 280 mg (0,3 mmol) tris(trifenyl-fosfin)rodium (I) klorid. Blandingen ble rystet i et Parr Hydrogeneringsapparat under 3,4 atm. hydrogentrykk i 18 timer.. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten ble renset ved hurtigkromatografi (kiselgel; heksan) som ga tittelforbindelsen.
Eksempel XXIV
( 3- metyl- 4- bromfenyl)- 3- metvlbut- 2- envlsulfid
Til en omrørt løsning av 9,52 g (68 mmol) 3-metyl-4-bromtiofenol i 80 ml aceton satt man 2,86 g (68 mmol) pulverformet natriumhydroksyd og blandingen ble rørt inntil oppløsningen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til tilbake-løp og deretter behandlet med en løsning av 11,26 g (68 ^ol) 4-brom-2-metyl-2-buten i 20 ml aceton. Blandingen bie oppvarmet ved tilbakeløp i en halv time til, avkjølt til romtemperatur og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble tatt opp i 35 ml vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket i rekkefølge med vann og mettet NaCl løsning og så tørket (MgSOJ . Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum <p>g resten kulerør-destillert (14 0-145°C, 0,2 mm) som ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : 6*1,58 (3H, s) , 1,70 (3H, s) , 2,33 (3H, s) , 3,49 (2H, d, J-s-7,8 Hz), 5,26 (1H, t, J-r7,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J^-8,3 Hz, 2,3 Hz), 7,17 (1H, d, J-s-2,3 Hz), 7,38 (1H, " d, J-r8,3 Hz) .
Eksempel XXV
4. 4, 7- trimetyl- 6- bromtiokroman
Til 40 g av en kraftig omrørt blanding av 10 % fosforpentoksyd i metansulfonsyre satte man langsomt 6,0 g (28,8 mmol)
(3-metyl-4-bromfenyl)-3-metylbut-2-enylsulfid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer til og ble så helt på is. Blandingen ble ekstrahert med 2x4 0 ml eter og de kombinerte eterekstrakter ble vasket i rekkefølge med vann og mettet NaCl-
løsning og så tørket. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten kulerørs-destillert (130°C, 0,07 mm) som ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : S 1,28 (6H, s), 1,84-1,93 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,95-3,03 (2H, m) , 6,94 (1H, s) , 7,46 (1H, s).
Eksempel XXVI
4, 4, 7- trimetvl- 6- karboksytiokroman
En løsning av 500 mg (1,85 mmol) 4,4,7-trimetyl-6-bromtiokroman i 2,3 ml tørr eter ble avkjølt til -78°C under nitrogen og så behandlet dråpevis med 2,2 ml 1,7 M (3,74 mmol) tert-butyllitium i pentan. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 3 timer til, og deretter ble en strøm av tørr karbondioksydgass boblet gjennom blandingen i 10 min. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble så behandlet med 1 ml eter og 5 ml vann. Det vandige skiktet ble skilt fra, surgjort med fortynnet HC1 og deretter ekstrahert med 3x20 ml eter. Eterekstraktene ble slått sammen og tørket (MgSOJ . Eterløsningen ble filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum og ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. PMR (CDC13) : S 1,35 (6H, s) , 1,91-2,0 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00-3,09 (2H, m), 6,99 (1H, s), 8,11
(1H, s).
Eksempel 9
Etyl 4-( 4. 4. 7- trimetvl- 6- tiokromanoyloksY) benzoat
En løsning av 83,7 mg (0,35 mmol) 4,4,7-trimetyl-6-karboksytiokroman og 59,1 mg (0,35 mmol) etyl-4-hydroksybenzoat i 2 ml metylenklorid ble behandlet i rekkefølge med 74,5 mg (0,36 mmol) 1,3-dicykloheksylkarbodiidmid og 11,1 mg (0,09 mmol) 4-dimetylaminopyridin. Blandingen ble rørt under nitrogen i 24 timer og så filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og resten renset ved hurtigkromatografi (kiselgel; 15 % etylacetat i heksan) som ga tittelforbindelsen som en lys gul olje. PMR (CDC13) : S 1,37 (6H, s) , 1,41 (3H, t, J*7,1 Hz), 1,92-2,00 (2H, m) , 2,56 (3H, s) , 3,02-3,10 (2H, m) , 4,40 (2H, q, J-s-7 ,1 Hz), 7,03 (1H, s) , 7,29 (2H, d, J-r8,7 Hz), 8,13 (2H, d, J-r8,7 Hz), 8,18 (1H, s).

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen hvor: R-gruppene uavhengig er hydrogen eller C1-C4 alkyl; én av A og B er 0, og den andre er -C(0)-, idet A er knyttet til tiokromanringen i 6- eller 7-stillingen; og Ri er hydrogen, C1-C4 alkyl eller benzyl, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III hvor A' i 6- eller 7-stilling er -0H eller -COOL hvor L er -0H, Cl eller en annen avspaltbar gruppe, og B' har de samme betydninger, men motsatt av A', og R er som definert ovenfor, eller b) ved fremstilling av en forbindelse med formelen hvor R-gruppene, A og B er som forut definert og Ri er H; avspalter Ci~C4_ alkyl eller benzylgruppen i en forbindelse med formel hvor -ORL er en Ci-C4~alkyloksy- eller benzyloksygruppe, hvoretter man om ønsket fremstiller et farmasøytisk akseptabelt salt av de ovennevnte forbindelser, ved behandling av forbindelsene med en base under milde betingelser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av etyl 4-(4,4-dimetyl-6-tiokromanoyloksy)benzoat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmsåte ifølge krav 1 ved fremstilling av benzyl 4-(4,4-dimetyl-6-tiokromanoyloksy)benzoat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4- (4,4-dimetyl-6-tiokromanoyloksy)benzosyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende sutstituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av etyl 4-(4,4-dimetyl-7-tiokromanyoloksy)benzoat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO892696A 1988-06-29 1989-06-28 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tiokromanestere NO172578C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/212,855 US4895868A (en) 1988-06-29 1988-06-29 Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO892696D0 NO892696D0 (no) 1989-06-28
NO892696L NO892696L (no) 1990-01-02
NO172578B true NO172578B (no) 1993-05-03
NO172578C NO172578C (no) 1993-08-11

Family

ID=22792666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO892696A NO172578C (no) 1988-06-29 1989-06-28 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tiokromanestere

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4895868A (no)
EP (1) EP0405028B1 (no)
JP (1) JPH0276874A (no)
KR (1) KR0129091B1 (no)
CN (1) CN1025332C (no)
AT (1) ATE128976T1 (no)
AU (1) AU619865B2 (no)
CA (1) CA1334424C (no)
DE (1) DE68924529T2 (no)
DK (1) DK325389A (no)
ES (1) ES2078238T3 (no)
FI (1) FI893187A (no)
HU (1) HU205925B (no)
IL (1) IL90758A (no)
MY (1) MY106972A (no)
NO (1) NO172578C (no)
NZ (1) NZ229721A (no)
PT (1) PT90996B (no)
ZA (1) ZA894899B (no)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5089509A (en) * 1988-09-15 1992-02-18 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5364863A (en) * 1987-09-08 1994-11-15 Eli Lilly And Company Specific 5-HT3 antagonists
US5015658A (en) * 1988-06-29 1991-05-14 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
DE3926148A1 (de) * 1989-08-08 1991-02-28 Basf Ag Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US4980369A (en) * 1989-09-19 1990-12-25 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
LU87821A1 (fr) * 1990-10-12 1992-05-25 Cird Galderma Composes bi-aromatiques,et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
WO1992014725A1 (en) * 1991-02-13 1992-09-03 Allergan, Inc. Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
IE920949A1 (en) * 1991-03-26 1992-10-07 Allergan Inc Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl¹substituents at the 7-position having retinoid-like¹biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
WO1993016067A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Allergan, Inc. Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
WO1994004524A1 (en) * 1992-08-18 1994-03-03 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Cyclohexanedione derivative
AU5118693A (en) * 1992-10-15 1994-05-09 Idemitsu Kosan Co. Ltd Cyclohexanedione derivative
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5420295A (en) * 1994-01-19 1995-05-30 Allergan, Inc. Process for preparing 4,4-dialkyl-6-halo-chromans or thiochromans useful as pharmaceutical intermediates
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) * 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) * 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
AU4080597A (en) * 1996-08-23 1998-03-06 Board Of Regents For Oklahoma State University, The Heteroarotinoids-anticancer agents with receptor specificity and tgase activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) * 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6586460B1 (en) 2001-04-02 2003-07-01 The Board Of Regents For Oklahoma State University Heteroarotinoids containing urea or thiourea linker
CN1283635C (zh) * 2001-10-31 2006-11-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 杂环类维生素a化合物
CN109694446B (zh) * 2018-12-14 2021-03-30 上海台界化工有限公司 一种固体聚羧酸减水剂的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH651034A5 (de) * 1982-05-12 1985-08-30 Hoffmann La Roche Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe.
LU86259A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Amides aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity
US4980369A (en) * 1989-09-19 1990-12-25 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity

Also Published As

Publication number Publication date
AU619865B2 (en) 1992-02-06
PT90996A (pt) 1989-12-29
DK325389D0 (da) 1989-06-29
NO892696D0 (no) 1989-06-28
CN1025332C (zh) 1994-07-06
FI893187A (fi) 1989-12-30
EP0405028A1 (en) 1991-01-02
JPH0276874A (ja) 1990-03-16
ATE128976T1 (de) 1995-10-15
HU205925B (en) 1992-07-28
FI893187A0 (fi) 1989-06-29
CA1334424C (en) 1995-02-14
KR910000700A (ko) 1991-01-30
PT90996B (pt) 1995-01-31
NO892696L (no) 1990-01-02
KR0129091B1 (ko) 1998-04-09
CN1042147A (zh) 1990-05-16
IL90758A0 (en) 1990-01-18
DE68924529D1 (de) 1995-11-16
ZA894899B (en) 1990-03-28
EP0405028B1 (en) 1995-10-11
ES2078238T3 (es) 1995-12-16
IL90758A (en) 1994-06-24
NO172578C (no) 1993-08-11
US4895868A (en) 1990-01-23
MY106972A (en) 1995-08-30
AU3715189A (en) 1990-01-04
HUT51267A (en) 1990-04-28
NZ229721A (en) 1990-12-21
DK325389A (da) 1989-12-30
DE68924529T2 (de) 1996-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172578B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tiokromanestere
US5015658A (en) Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
US5134159A (en) 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5006550A (en) Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
JP2859551B2 (ja) レチノイド様活性２置換アセチレンを含有する薬剤組成物
DK167011B1 (da) 4-(2,6,6-trimethylcyklohex-1-enyl)-but-3-en-1-ynylforbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne
AU627356B2 (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4 - tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US4739098A (en) Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives
JP2820690B2 (ja) レチノイド様活性を有する２置換アセチレン
JP3157523B2 (ja) レチノイド様生物学的活性を有する７位にヘテロアリールエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン
US5376676A (en) Process of using anti-inflammatory furanones as selective calcium channel inhibitors
NO175714B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, aromatiske estere
PT99188A (pt) Processo de preparacao de acetilenos di-substituidos com um grupo fenilo e um grupo cromanilo, tiocromanilo ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo 2-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
PT95362B (pt) Processo de preparacao de dibenzofuranos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0149588A2 (en) N-(naphthyl-alkyl)-hydroxylamines
US3840573A (en) 2-(3-hydroxy-3-optionally alkylated-1-alkynyl)-3-hydroxy-5-oxygenated cyclopent-1-enealkanoic acids,optical isomers thereof and esters corresponding
US3591608A (en) Macrocyclic ketolactones
US4208526A (en) Process for the preparation of thiazolidin-4-one-acetic acid derivatives
US4208333A (en) Preparation of chroman-2-acetic acids
IE49389B1 (en) Process for the preparation of xanthone derivatives