HU205925B - Process for producing new thiochromane esters of phenols and terephtalates and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing new thiochromane esters of phenols and terephtalates and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU205925B
HU205925B HU893253A HU325389A HU205925B HU 205925 B HU205925 B HU 205925B HU 893253 A HU893253 A HU 893253A HU 325389 A HU325389 A HU 325389A HU 205925 B HU205925 B HU 205925B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dimethyl
alkyl
mmol
thiochromanoyloxy
formula
Prior art date
Application number
HU893253A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT51267A (en
Inventor
Roshantha A S Chandraratna
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of HUT51267A publication Critical patent/HUT51267A/hu
Publication of HU205925B publication Critical patent/HU205925B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új retinoidszerű aktivitású, tiokrománcsoportot tartalmazó észterek, és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoilamino)-benzoesavat Spom és munkatársai ismertették a J. Amer. Acad. Derm. 75,756-764 (1986) szakirodalmi helyen. Hasonló vegyületek találhatók Shudo és munkatársai közleményében (Chem. Phami. Bull. 33, 404-407 [1985]).
A találmány szerint előállított új vegyületek az (I) általánas képlettel jellemezhetők. A képletben az R csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
A és Bhelyettesítők egyike oxigénatom, a másik
-C(O)- csoport, az
A helyettesítő a 6- vagy 7-helyzetben kapcsolódik a tiokromángyűrűhöz,
Z jelentése -COD, ahol D jelentése -OH vagy -OR, és Rj jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenil(1-4- szénatomos alkil)-csoport.
A találmány tárgyát képezi még az (I) általános képletű hatóanyagokat és gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
Az (1) általános képletű hatóanyagok hatásosak bőrbetegségek, például akne, Darier-kór, pszoríázis, icthyosis, ekcéma, atopiás dermatitisz és epitheliumrák kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak továbbá artritiszes megbetegedések és más immunológiai rendellenességek, például eritémás lupus kezelésére, sebgyógyulás elősegítésére, szárazszem-szindróma kezelésére és nap hatására létrejött bőröregedés és -károsodás megelőzésére és/vagy viszszafordítására.
A találmány szerint az (1) általános képletű vegyűleteket úgy állítjuk elő, hogy olyan (II) és (III) általános képletű vegyűleteket reagáltatunk egymással, amelyek egyikében A’ vagy B’jelentése sav vagy savszármazék, amely észterkötés létesítésére képes egy olyan (II) vagy (III) általános képletű vegyülettel, amelyben A’ vagy B’jelentése-OH- vagy-SH-csoport, előnyösen a reagáltatást észterképző katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A (II) és (III) általános képletekben R és Z jelentése az előzőekben megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése sav vagy alkohol funkciós csoport, ezt előnyösen védett formában alkalmazzuk. Ha Z jelentése aldehid- vagy ketoncsoport, ezeket a csoportokat nem kell védeni a reagáltatás során.
Az észterképzési reakciót követően a védőcsoportokat ismert módon eltávolítva a megfelelő funkciós csoporttá alakítjuk, így az (I) általános képletű megfelelő savakat, alkoholokat, aldehideket vagy ketonokat nyerjük. Az (I) általános képletű savak enyhe reakciókörülmények között bázissal kezelve sókká alakíthatók. Egy (I) általános képletű sav észterré is alakítható. Az (I) általános képletű alkoholok előállíthatök a megfelelő aldehidekből redukálással.
Az alábbiakban a leírásban használt definíciókat ismertetjük.
Az alkalmazott nómenklatúránál a tiokrománcsoport (A) képletrészletben feltűntetett számozását alkalmazzuk.
Az „észter megjelölést a szerves kémiában klasszikusan alkalmazott értelmezés szerint használjuk, a megjelölés magában foglalja a szervetlen és szerves észtereket. Z helyettesítő -COOH jelentése esetén észtereken. ennek a funkciós csoportnak alkoholokkal vagy tiolokkal adott származékait értjük. Ha az észterszármazékot olyan (I) általános képletű vegyületből állítjuk elő, amelyben Z jelentése -OH, észteren ennek a funkciós helynek szerves savakkal - beleértve a foszfor- és kénbázisú savakat - adott vegyületeit értjük.
Előnyösek azok az észterek, amelyek legfeljebb 10 szénatomos telített alifás alkoholokból vagy savakból számláznák, vagy az 5-10 szénatomos gyűrűs vagy telített alifás gyűrűs alkoholokból és savakból származnak. Különösen előnyösek a rövid szénláncú alkánsavakból és alkoholokból származó alifás észterek. Ugyancsak előnyösek a fenil- vagy rövid szénláncú alkil-észterek.
A „rövid szénláncú alkil” megjelölésen 1-6 szénatomos alkilcsoportot értünk.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A helyettesítő a tiokromángyűrű 6- vagy 7-helyzetében kapcsolódik. Ugyancsak előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a Z helyettesítő az észterfunkcióhoz viszonyítva a fenilgyűrűn parahelyzetben helyezkedik el; Z jelentése COOH, alkálifémsó vagy szerves aminsó vagy rövid szénláncú alkilészter. Különösen előnyösek az alábbi vegyületek:
etil-4-(2,2,4,4,7-pentametil-6-tiokromanoiI-oxi)benzoát,
4-(2,2,4,4,7-pentametil-6-t iokromanoil-oxi)-benzoesav,
4-(4,4,7-trimetil-6-tiokromanoil-oxi)-benzoesav, éti 1-4-(2,2,4,4-tetrametil-7-tiokromanoil-oxi)-benzoát, etil-4-(4,4,7-trimetil-6-tiokromanoil-oxi)-benzoát, etil-4-(4,4-dimetjl-6-tiokromanoil-oxi)-benzoát,
4-(4,4-dimetil-6-tiokromanoil-oxi)-benzoesav,
4-(4,4-dimetiI-7-tiokromanoil-oxi)-benzoesav, etil-4-(4,4-dimetiI-7-tiokromanoil-oxi)-benzoát, etil-4-(2,2,4,4-tetrameti!-6-tiokromanoil-oxÍ)-benzoát és
4-(2,2,4,4-tetrametil-6-tiokromanoiI-oxi)-benzoesav.
Gyógyászati célra alkalmas sók a találmány szerint előállított mindazon vegyületekből készíthetők, amelyek sóképzésre alkalmas csoportot, például savfunkciós csoportot tartalmaznak. Gyógyászati célra alkalmas minden olyan só, amely az anyavegyület aktivitását megtartja, és nem gyakorol semmiféle káros vagy kellemetlen hatást az adott beadási formában a személyre, akinek adagolják.
Gyógyászati célra alkalmas sók előállíthatök szerves vagy szervetlen bázisokkal, a sók lehetnek egy vagy több vegyértékű iónokkal alkotott sók..Különös jelentőséggel bírnak a. szervetlen ionok körében a nátrium-,
HU 205 925 Β kálium-, kalcium- és magnéziumionok. Szerves sók előállíthatok aminokkal, különösen jelentősek a mono-, di- és trialkil-aminokból vagy etanol-aminokból képzett ammóniumsók. Képezhetők sók koffeinnel, trometaminnal és hasonló molekulákkal is.
A találmány szerint előállított hatóanyagok adagolhatok szisztémásán vagy helyileg, ezt a kezelendő állapot, a helyspecifikus kezelés szükségessége, az adagolt gyógyszer mennyisége és számos egyéb megfontolás szabja meg.
Dermatózisok kezelésében a hatóanyagot általában helyileg alkalmazzuk, bár bizonyos esetekben, például súlyos cisztás akne vagy pszoriázis kezelésekor orális adagolás is javasolható. A találmány szerint előállított vegyületek bármely szokásos helyi alkalmazásra használt készítmény, például oldat, szuszpenzió, gél, kenőcs vagy kenet formájában alkalmazhatók. Ilyen helyi alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítményeket a gyógyászati készítmények előállításával foglalkozó szakirodalomban, például a Remington’s Pharmaceutical Science, 17. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania szakirodalmi helyen részletesen ismertetnek. A találmány szerint előállított vegyületek helyi alkalmazásra használhatók porokká, permetekké, különösen aeroszollá formálva.
Ha a találmány szerint előállított hatóanyagokat szisztémásán kívánjuk adagolni, formálhatjuk ezeket például porokká, pirulákká, tablettákká, szinipokká vagy elixírekké, amelyek mindegyike orálisan adagolható. Intravénás vagy intraperitoneális adagolásra a találmány szerint előállított vegyietekből készíthetők injektálásra alkalmas oldatok vagy szuszpenziók. Bizonyos esetekben hasznos lehet a találmány szerint előállított vegyületeket kúpokká formálni, vagy elnyújtott felszabadulású készítményekké alakíthatók, amelyek a bőr alá ültetve, vagy intramuszkuláris injekció formájában alkalmazhatók.
A találmány szerint előállított, helyi alkalmazásra szolgáló készítményekbe másodlagos célok elérésére további hatóanyagok is adhatók, például bőr szárazságának kezelésére, fény elleni védelemre, illetve a dermatózisok kezelésére alkalmas más hatóanyagok, fertőzések megelőzésére szolgáló hatóanyagok, irritációt és gyulladást megelőző hatóanyagok és hasonló anyagok keverhetők a készítményekbe.
A dermatózisok vagy bármely más olyan indikáció, amelyről ismert, hogy retinsavszerű vegyületekkel való kezelésre érzékeny, kezelhetők egy vagy több, a találmány szerint előállított vegyület terápiásán Itatásos mennyiségének adagolásával.
Terápiás koncentráción azt a koncentrációt értjük, mely adott állapot csökkentésére vagy elterjedésének visszatartására képes. Bizonyos esetekben a találmány szerint előállított vegyületeket profilaktikus módon, az adott állapot kialakulásának megakadályozására is használhatjuk.
A hasznos terápiás és profilaktikus koncentrációk az adott állapottól függően változóak, bizonyos esetekben a kezelendő állapot súlyosságától, és a betegnek a kezelésre való érzékenységétől is függnek. Ennek megfelelően nincs olyan koncentráció, amely egyformán minden esetben alkalmas lenne, a koncentráció a kezelendő betegség jellemzőitől függően módosításra szorul. A megfelelő koncentrációk rutinkísérletekkel kialakíthatók. Kiindulási alapnak tekintjük azonban, hogy például akne vagy hasonló dermatózisok kezelésére helyi kezelés esetén 0,1-1,0 mg/ml hatóanyagot tartalmazó készítmény terápiásán hatásos koncentrációt jelent. Szisztémás adagolás esetén 0,01-5 mg/testtömeg kg/nap dózis várhatóan hatásos számos, a találmány szerint előállított vegyületekkel kezelhető betegség esetén.
A találmány szerint előállított vegyületek retinsavszerű aktivitását a retinsav-aktivitás mérésére szolgáló klasszikus módszerekkel, köztük retinsav omitin-dekarboxilázra kifejtett hatásának mérésével állapítottuk meg. A retinsav és a sejtburjánzás csökkenése közötti korrelációra vonatkozó eredeti munkák Verma és Boutwell, (Cancer Research, 37, 2196-2201 [1977]) végezték el. A hivatkozott munkájukban ismertetik, hogy az omitin-dekarboxiláz (ODC) aktivitás megnöveli a poliamin-bioszintézis esélyét. Másutt megállapították, hogy a poliamin-szintézis a sejtburjánzással lehet kapcsolatban. így, ha az omitin-dekarboxiláz aktivitást gátolni tudjuk, befolyásolhatjuk a sejttúlburjánzást. Bár az omitin-dekarboxiláz aktivitás-növekedésének nem minden oka ismeretes, az tudott, hogy a 12-O-tetradekanoil-forbol-13-acetát (TPA) omitin-dekarboxiláz-aktivitást indukál. A retinsav gátolja az omitin-dekarboxiláz aktivitásnak TPA által való indukálását. A találmány szerint előállított vegyületek ugyancsak gátolják ornitin-dekarboxiláznak TPA által való indukálását, amint azt egy, a Cancer Rés., 35, 1662-1670 (1975) szakirodalmi helyen leírt eljárást követő vizsgálatunkban kimutattuk.
Az alábbiakban néhány a találmány szerint előállított vegyület IC80 értékét adjuk meg a fenti eljárással mérve:
4-(4,4-Dimetil-6-tiokromanil-oxi)benzoesav (a 6. példa szerinti vegyület): IC80 = 1000 nmól,
4,4-Dimetil-6-tiokromanil-hidrogén-tereftalát (a 16. példa szerinti vegyület): IC80>1000 nmól,
Etil-4-(4,4,7-trimetil-6-tiokromanoil-oxi)-benzoát:
IC80 = 41 nmól,
Etil-4-(2,2,4,4-tetrametil-6-tiokromanoil-oxi)-benzoát: IC80 = 80 nmól,
Benzii-4-(2,2,4,4,7-pentametil-6-tiokromanoil-oxi)benzoát: IC80 = 2,6 nmól,
Etil-4-(2,2,4,4,7-pentametil-6-tiokromanoil-oxi)-benzoát: IC80= 1,4 nmól,
Etil-4-(2,4,4-trimetil-6-tiokromanoil-oxi)-benzoát:
IC80 = 234 nmól,
Etil-4-(2,4,4-trimetil-6-tiokroman-2-enoil-oxi)-benzoát: IC80 = 360 nmól,
4-(2,2,4,4,7-Pentametil-6-tiokromanoil-oxi)-benzoesav: IC80 = 23,9 nmól.
A következőkben az új vegyületek találmány szerinti előállítását ismertetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek számos különböző kémiai szintézis útján állíthatók elő. Ennek bemuta3
HU 205 925 Β tására olyan műveletsort ismertetünk, amelynek szellemét és lényegét követve az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az ismertetett körülmények specifikusak az adott vegyületre, és az (I) általános képletű vegyületek bármelyikére általánosíthatók.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése -(O)C- és B jelentése 0, az 1. reakcióvázlatban ismertetett módon állítjuk elő.
A képletekben R és Z jelentése az előzőekben megadott.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a kapcsolódási sorrend fordított, azaz A jelentése 0 és B jelentése -C(O)-. a 2, reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.
A tiokromángyűrű 2-helyzetében két metilcsoportot tartalmazó vegyületek a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.
Az olyan vegyületek, amelyek a tiokromángyűrű
2-helyzetében csak egy metilcsoportot tartalmaznak, a
3. reakcióvázlatban bemutatott reakciósor módosított formájával, azaz a 4. reakcióvázlatban bemutatott reakciósorral állíthatók elő. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek a tiokromángyűrű 2-helyzetében hidrogénatomot tartalmaznak, az alábbi leírás, valamint a példákban bemutatott eljárások szerint állíthatók elő.
Először az (1) képletű 4-bróm-tiofenolt mintegy ekvimoláris mennyiségű erős bázissal, például alkálifémhidroxiddal, előnyösen nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk oldószerben, például acetonban, visszafolyató hűtő alatt végzett forralással. A forralást 1-4 órán át. előnyösen 2,5 órán át végezzük, majd a reakcióelegyhez ekvimoláris mennyiségű (2) képletű vegyületet (az Aldrich Chemical Co., St. Louis, MO, USA terméke) adunk a kiválasztott oldószerben oldva. A visszafolyatást hosszasan, mintegy 2 napon át folytatjuk, majd az oldatot mintegy 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott (3) képletű terméket ismert módon izoláljuk.
A gyűrűzárást úgy végezzük, hogy a kapott (3) képletű szulfidot inertgáz-atmoszférában foszfor-pentoxid és egy erős sav, például metánszulfonsav oldatához adjuk, így a (4) képletű tiokromán képződik. Az oldatot inertgázban, például argonban vagy nitrogénben rövid ideig, 10 perc és 2 óra időtartamon át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízzel meghígítjuk, enyhén, mintegy 30-50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd megfelelő oldószerrel, például éterrel extraháljuk. A kapott terméket kinyerjük és ismert módon tisztítjuk.
Az (5) képletű vegyület előállítására a savfunkciós csoportot terc-butil-lítiummal vagy más bázissal csökkentett hőmérsékleten inertgáz-atmoszférában való reagáltatással visszük be. A reagáltatást éter típusú oldószerben, például dialkil-éterben vagy gyűrűs éterben, például tetrahidrofuránban vagy piránban végezzük.
Közelebbről, a brómvegyületet egy éter típusú oldószerben oldjuk. Ezt az oldatot lehűtjük, előnyösen -70 és -50 °C közötti hőmérsékletre. Ezután az oldathoz ekvimoláris mennyiségű alkil-lítium-vegyiiletet, például terc-butil-lítiumot adunk megfelelő oldószerben oldva, például alkánban, részletekben, csökkentett hőmérsékleten. és az elegyet kellő ideig keverjük. A reakció mintegy 30 perc és 5 óra alatt játszódik le. A reakcióe5 legyet ezután szilárd szén-dioxiddal kezeljük, szobahőmérsékletre melegítjük, majd az oldatot megsavanyítjuk, és a terméket ismert módon kinyerjük.
Ezt a savat vagy analógjait megfelelő fenollal vagy tiofenollal kapcsolva nyerjük az (I) általános képletű vegyületeket. A kívánt (I) általános képletű vegyületek a legtöbb észterezési vagy tioészterezési eljárással előállíthatok. Ezekben az esetekben az észterezést a megfelelő savnak és fenolnak 1,3-diciklohexil-karbodiimiddel és 4-dimetil-amino-piridinnel való reagáltatá15 sával végezzük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, amelyekben a helyettesítők kapcsolódása fordított, azaz B jelentése -C(O)-, a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A (6) képletű 4-merkapto-fenoIt l-bróm-3-metil-2buténnel reagáltatjuk, lényegében az 1. reakcióvázlat reakciókörülményeivel azonos módon. A (7) képletű vegyület szabad hidroxilcsoportjának védése után a tiokromán gyűrűzárással való előállítása az 1. reakció25 vázlatra ismertetett módon lehetséges. A (9) képletű tiokrománt a 6-helyzetben lévő védett hidroxi lcsoportról a védőcsoportnak lúgos hidrolízissel való lehasításával nyerjük. A kapott vegyületet tereftaláttal reagáltatva nyerjük a kívánt szerkezetet.
A 2. reakcióvázlat szerint alkalmazott tereftálsavak könnyen beszerezhetők kereskedelmi forgalomból. Eterezésüket és szelektív hidrolízisüket monosavvá a parahelyzetben helyettesített vegyületen mutatjuk be, de az eljárás általánosan használható a tereftalátokra. A végter35 mék előállítására vezető kapcsolási reakció az 1. reakcióvázlatban megadott körülményekkel azonos módon, vagy annak nyilvánvaló varációjával hajtható végre.
Az észterezést a savnak megfelelő alkohollal kapcsoló reagens, például 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 4-dime40 til -amino-piridin jelenlétében való reagáltatásával végezhetjük. Az észtert ismert módon nyerjük ki és tisztítjuk.
Az (I) általános képletű savak az (I) általános képletű észterekből állíthatók elő. A terminális benzil-észter szelektíven lehasítható bór-tribromid alkalmazásával.
Például az észtert inért oldószerben, például metilénkloridban alacsony hőmérsékletre, mintegy -10 °C-ra bűtjük inertgáz-atmoszférában. A hideg oldathoz lassan metilén-kloridban oldott bór-tribromidot adunk, és az elegyet alacsony hőmérsékleten mintegy 1-4 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután meghígítjuk, és a terméket ismert módon kinyerjük.
A sók savnak a megfelelő bázissal szokásos körülmények mellett való reagáltatásával állíthatók elő.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be, a példák nem korlátozó jellegűek.
/. Példa
4-Bróm-fenil-3-inetil-but-2-enil-szulfid előállítása 25 g, 0,132 mmól 4-bróm-tiofenol és 5,56 g,
0.139 mmól nátrium-hidroxid 100 ml acetonban ké4
HU 205 925 Β szült oldatát visszafolyató hűtő alatt 0,5 órán át forraljuk. Eközben az elegybez hozzácsepegtetjük .19,7 g, 0,132 mmól l-bróm-3-metil-2-butén 30 ml acetonban készült oldatát. A reakcióelegyet további 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyagot vízben felvesszük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, és egymást követően híg nátrium-hidroxiddal, vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk és kalcium-kloridon szárítjuk. Az oldatot szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot frakcionáltan desztilláljuk. A 64,5 Pa vákuumban 124-128 °C forráspontú frakció összegyűjtésével a cím szerinti vegyületet nyerjük színtelen olaj formájában,
PMR (CDC13): δ 1,57 (3H, s), 1,69 (3H, s), 3,49 (2H, . d, J~7,7 Hz), 5,25 (1H, m), 7,15 (2H, d, J-8,6 Hz),
7,35 (2H, d, J~8,6 Hz).
2. Példa
4.4- Dimetil-6-bróm-tiokromán előállítása Foszfor-pentoxid és metánszulfonsav 1: 10 tömegarányú elegyének 10 ml-éhez keverés közben lassan hozzáadunk 1,0 g, 3,89 mmól 4-bróm-feníl-3-metilbut-2-enil-szulfidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd 150 ml vízbe öntjük. A kapott elegyet 50 °C hőmérsékletre melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük, majd két részletben étemel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és egymást követően vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle, így a cím szerinti vegyületet halványsárga kristályos anyag formájában nyerjük.
PMR (CDC13): δ 1,30 (6H, s), 1,92 (2H, m), 3,01 (2H, m), 6,94 (1H, d, J-8,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J-8,8 Hz,
2,2 Hz), 7,45 (1H, d, J~2,2 Hz).
3. Példa
4.4- Dimetil-6-karboxi-tiokromán előállítása
5,14 g, 0,02 mmól 4,4-dimetil-6-bróm-tiokromán ml száraz éterben készült oldatához keverés közben -78 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 28,2 ml
1,7 mól/literes pentános terc-butil-lítiumot (0,048 mmól). Az elegyet -78 °C hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd szilárd szén-dioxidot adunk hozzá feleslegben. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, és a szilárd anyag oldására elegendő vízzel kezeljük. A vizes fázist elkülönítjük, híg kénsavval megsavanyítjuk, majd éterrel három részletben extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, és egymást követően vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet szilárd fehér anyag formájában nyerjük.
PMR (CDC13): δ 1,37 (6H, s), 1,97 (2H, m), 3,08 (2H, m), 7,17 (1H, d, J-8,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J-8,0 Hz,
1,9 Hz), 8,11 (1H, d, J-1,9 Hz).
4. Példa
Etil-4-(4,4-dimetil-6-tiokromanoil-oxi)-benzoát előállítása
280 mg, 1,26 mmól 4,4-dimetil-6-karboxi-tiokromán és 252 mg, 2,52 mmól trietil-amin 15 ml kloroformban készült oldatát szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd 481 mg, 1,26 mmól bisz(2-oxo-3oxazolidinil)-foszfinsav-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, majd 209 mg,
1,26 mmól etil-4-bidroxi-benzoátot adunk hozzá, és további 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet egymást követően híg hidrogén-klorid-oldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) szilícium-dioxidon, 10% etil-acetátot tartalmazó hexáneluens alkalmazásával, majd fordított fázisú nagynyomású folyadék-kromatográfiás eljárással (Whatman Partisii M20 10/50 ODS-2) 10% vizet tartalmazó acetonitrileluens alkalmazásával tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában nyerjük.
PMR (CDC13): δ 1,38 (6H, s), 1,42 (3H, t, J~7,0 Hz),
1,98 (2H, m), 3,07 (2H, m), 4,39 (2H, q, J-7,0 Hz),
7,20 (1H, d, J~9,0 Hz), 7,28 (2H, d, J-8,1 Hz), 7,82 (lH,dd,J~9,0, 1,8 Hz), 8,12 (2H, d, J~8,l Hz),
8,17 (lH,d, J~l,8 Hz).
5. Példa
Benzil-4-(4,4-dime'til-6-tiokromanoil-oxi)-benzoát előállítása
786 mg, 3,54 mmól 4,4-dimetil-6-karboxi-tio-kromán, 804 mg, 3,53 mmól benzil-4-hidroxi-benzoát, 800 mg, 3,88 mmól 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 60 mg, 0,49 mmól 4-dimetil-amino-piridin 50 ml metilén-kloridban készült oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a visszamaradó anyagot 20 ml metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kapott nyerstermékei kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) szilícium-dioxidon, 20% etil-acetátot tartalmazó hexáneluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott anyagot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet fehér kristályos anyag formájában nyerjük.
PMR (CDC13): δ 1,39 (6H, s), 1,98 (2H, m), 3,08 (2H, m), 5,37 (2H, s), 7,20 (1H, d, J~8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J-8,0 Hz), 7,34-7,48 (5H, m), 7,82 (1H, dd,
J~8,3,2,0 Hz), 8,14 (2H, d, J-8,0 Hz), 8,16 (1H, d, J~2,0 Hz).
6. Példa
4-(4,4-Dimetií-6-tiokromanoil-oxÍ)-benzoesav előállítása
580 mg, 1,34 mmól benzil-4-(4,4-dimetil-6-tiokromanoil-oxi)-benzoát 12 ml metilén-kloridban készült oldatához -10 °C hőmérsékleten keverés közben, nitrogéngáz-atmoszférában lassan hozzáadunk
1,24 ml 1,0 mól/literes metilén-kloridos bór-tribro5
HU 205 925 Β mid- (1,24 mmól) oldatot. A reakcióelegyet -10 °C hőmérsékleten további 2 órán át keverjük, majd jegetadunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2x25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) szilícium-dioxidon, 20% etil-acetátot tartalmazó hexán-, majd 100% etil-acetát-eluens alkalmazásával tisztítjuk, majd a kapott anyagot etil-acetát és etanol elegyéből átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet szilárd fehér anyag formájában nyerjük. PMR (CDClj): δ 1,39 (6H, s), 2,10 (2H, m), 3,10 (2H,
m), 7,21 (1H, d, J~8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J~8,7 Hz), 7,82 (1H, dd, J~8,4,2,1 Hz), 8,14 (2H, d,
J~8,7 Hz), 8,16 (IH, d, J~2,l Hz).
7. Példa
4-Hidroxi-fenil-3-metil-bul-2-enil-szuifid előállítása 2,11 g, 52,7 mmól porított nátríum-hidroxid és
7,38 g, 52,7 mmól 90%-os 4-hidroxi-tioíenol 25 ml acetonban készült elegyét visszafolyató hűtő alatt 10 percig forraljuk, majd 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 8,35 g, 50,4 mmól 90%-os l-bróm-3-mctil-2butén 10 ml acetonban készült oldatát. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt további 1 órán át forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyagot vízzel vesszük fel, és 2x50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és kalcium-kloridon szárítjuk. A szűrés után kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) szilícium-dioxidon, 10% etil-acetátot tartalmazó hexán, majd 20% etil-acetátot tartalmazó hexáneluens alkalmazásával tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet halványsárga folyadék formájában nyerjük.
PMR (CDC13): δ 1,45 (3H, s), 1,68 (3H, m), 3,42 (2H, d, J—7,9 Hz), 5,10 (1H, széles s), 5,26 (1H, t,
J—7,9 Hz), 6,76 (2H, d, J-8,9 Hz), 7,29 (2H, d,
J-8,9 Hz).
8. Példa
-Acetoxi-fenil-3-metil-but-2-enil-szuljid előállítása 6,87 g, 35,4 mmól 4-hidroxi-fenil-3-metil-but-2enil-szulfid, 12,96 g, 126 mmól ecetsavanhidrid és 10 ml piridin elegyét visszafolyató hűtő alatt, nitrogéngáz-atmoszférában 1,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vízbe öntjük és 2x50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítva a cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában nyerjük.
PMR (CDC13): δ 1,55 (3H, s), 1,71 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,51 (2H,d, J~7,6 Hz), 5,28 (IH, m),7,00 (2H, d, J~8,8 Hz), 7,35 (2H, d, J-8,8 Hz).
9. Példa
4,4-Dii)ietil-6diidm.\i-tiokmiiiári előállítása
6,8 g, 0,029 mmól 4-acetoxi-fenil-3-metil-but-2enil-szulfid és 17 g 1 : 10 tömegarányú foszfor-pentoxid-foszforsav elegy keverékét szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 15 órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk és 40 percig keverjük. Az elegyet 2x50 ml éterrel extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyagot nitrogéngáz-atmoszférában 1 órán át keverjük 1,93 g, 0,034 mmól kálium-hidroxid 6 ml vízben és 12 ml etanolban készült oldatával. Ezután az elegyből rotációs bepárlón eltávolítjuk az etanolt és a vizes oldatot kénsavval pH = 2-re savanyítjuk. A megsavanyított oldatot 2x50 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással (flashkromatográfia) .szilícium-dioxid és 20% etil-acetátot tartalmazó hexáneluens alkalmazásával tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet színtelen, alacsony olvadáspontéi szilárd anyag formájában nyerjük.
PMR (CDC13)?5 1,25 (6H, s), 1,90 (2H, m), 2,97 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J-8,6. 2,7 Hz), 6,88 (IH, d,
J-2.7 Hz), 6,90 (1H, d, J-8,6 Hz).
10. Példa
Dietil-terefta lát e Idái Hítása
100 ml abszolút etanolon hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át mintegy 5 g tömegnövekedés eléréséig. Ezután a megsavanyított etanolhoz 16,6 g, 0,1 mmól tereftálsavat adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 31 órán át forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, szűrjük és a visszamaradó anyagot etanollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és víz és 100 ntl éter elegyébe öntjük. Az elegyet kirázzuk, az éteres fázist elkülönítjük, és vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítva fehér, szilárd anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet.
PMR (CDCh): δ 1,42 (6H, 5, J-7,0 Hz), 4,40 (4H, q, .1-7.0 Hz). 8.10(4H,.s).
IP Példa
Etil-hidmgén-iereJ'talát előállítása
Soxhlet-extraktorba 3,83 g, 0,022 mól vízmentes bárium-hidroxidot töltünk és 10 órán át folyamatosan extraháljuk meleg etanollal, az extraktumot 10 g, 0,045 mmól dietil-tereftalát 100 ml abszolút etanolban készült, visszafolyató hűtő alatt forralt elegyébe vezetjük. A kapott fehér csapadékot kiszűrjük és etanollal mossuk. A csapadékot 100 ml éterben szuszpendáljuk és feleslegben lévő hidrogén-kloriddal kezeljük. Extrahálást követően az étercs fázist elkülönítjük, és vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal. mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot
HU 205 925 Β acetonitrilből átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyerjük. . PMR (CDC13): δ 1,40 (3H, t, J~7,0 Hz), 4,40 (2H, q,
J-7,0 Hz),'8,10 (4H, s), 9,1 (1H, széles s).
72. Példa
Dibenzil-tereftalát előállítása
48,5 g, 0,25 mmól dimetil-tereftalát, 108 g, 1,0 mmól benzil-alkohol és 0,5 g kálium-terc-butoxid 500 ml-es, mágneses keverővei, hőmérővel, nitrogénbevezetővel és léghűtővel ellátott háromnyakú gömblombikba bemért elegyét keverés mellett 15 órán át 140 °C hőmérsékleten tartjuk, miközben az elegy felületén gyors nitrogéngázáramot vezetünk át. Az elegyből a benzil-alkohol felesleg nagy részét frakcionált desztillálással eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot éter és metilén-klorid elegyében oldjuk, majd az oldathoz szilícium-dioxidot adunk. Az oldatot ezután szűrjük, és a szűrletről az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó nyersterméket hexán és terc-butil-metil-éter elegyéből kristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük kristályos anyag formájában.
PMR (CDCI3): δ 5,38 (4H, s), 7.35-7,50 (10H, m),
8,13 (4H,s).
13. Példa
Benzil-hidrogén-teref tálát előállítása
9,1 g (26 mmól) dibenzil-tereftalát, 90 ml aceton és ml víz elegyéhez melegítés közben hozzácsepegtetjük 1,05 g, 25 mmól lítium-hidroxid-monohidrát 10 ml vízben és 10 ml acetónban készült oldatát. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt további 0,5 órán át forraljuk erőteljes keverés mellet. Ezután az elegyet hagyjuk lehűlni, és a vizes oldatot 2x10 ml éterrel mossuk. A vizes fázist ezután jégecettel megsavanyítjuk, és a kapott fehér csapadékot 3x25 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletről az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot aceton és víz elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet nyerjük színtelen kristályok formájában.
PMR (CDCI3): δ 5,40 (2H, s), 7,36-7,49 (5H, m),
8,18 (4H, s).
14. Példa
Etil-(4,4-dimetil-6-tiokromanil-tereftalát előállítása 550 mg, 2,8308 mmól 4,4-dimetil-6-hidroxi-tiokromán, 556,1 mg, 2,8637 mmól etil-hidrogén-tereftalát,
588,8 mg, 2,8583 mmól 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 97,2 mg, 0,7956 mmól 4-dimetil-amino-piridin 40 ml metilén-kloridban készült oldatát szobahőmérsékleten 50 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a visszamaradó anyagot 20 ml metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) szilícium-dioxidon, 5% etil-acetátot tartalmazó hexáneluens alkalmazásával tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában nyerjük.
PMR (CDCI3): δ 1,36 (6H, s), 1,45 (3H, t, J-7,0 Hz),
1,99 (2H, m), 3,06 (2H, m), 4,45 (2H, q, J-7,0 Hz),
6,95 (1H, dd, J-8,7,2,4 Hz), 7,14 (1H, d,
J-8,7 Hz), 7,22 (1H, d, J-2,4 Hz), 8,16 (2H, d,
J-8,1 Hz), 8,26 (2H, d, J-8,1 Hz).
75. Példa
Benzil-(4,4-dimetil-6-tiokromanil-tereftalát) előállítása
760 mg, 3,9117 mmól 4,4-dimetil-6-hidroxi-tiokromán, 1,0095 g, 3,9394 mmól benzil-hidrogén-tereftalát, 809,6 mg, 3,9301 mmól 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 133,8 mg, 1,0952 mmól 4-dimetil-amino-piridin 40 ml metilén-kloridban készült oldatát szobahőmérsékleten 70 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és a visszamaradó anyagot 20 ml metilénkloriddal mossuk, A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) szilícium-dioxidon, 6% etil-acetátot tartalmazó hexáneluens alkalmazásával tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában nyerjük.
PMR (CDClj): δ 1,33 (6H, s), 1,96 (2H, m), 3,03 (2H, m), 5,40 (2H, s), 6,92 (1H, dd, J~9,0, 2,4 Hz), 7,13 (1H, d, J~9,0 Hz), 7,20 (1H, d, J~2,4 Hz), 7,357,50 (5H, m), 8,19 (2H, d, J-8,1 Hz), 8,25 (2H, d, J-8,1 Hz).
16. Példa
4,4-Dimetil-6-tiokromanil-hidrogén-tereftalát előállítása
480 mg, 1,11 mmól benzil-(4,4-dimetil-6-tiokromanil)-tereftalát 8 ml vízmentes metilén-kloridban készült oldatához keverés közben, nitrogéngáz-atmoszférában, -78 °C hőmérsékleten 15 perc alatt hozzáadunk 4,5 ml 1 mól/literes metilén-kloridos bór-tribromídot (4,5 mmól). A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vizes kálium-acetátba öntjük. A reakcióelegyet híg hidrogén-kloriddal pH = 3-ra savanyítjuk, majd 3x10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, A szűrletről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában nyerjük.
PMR (CDClj): δ 1,34 (6H, s), 1,97 (2H, m), 3,05 (2H,
m), 6,94 (1H, dd, J-8,1 Hz, 2,5 Hz), 7,14 (1H, d,
J-8,1 Hz), 7,25 (1H, d, J~2,5 Hz), 8,25 (2H, AB Aja, J-8,1 Hz), 8,31 (2H, AB B-je, J-8,1 Hz).
77. Példa
3-Bróm-feniT3-metil-but-2-enil-szulfid előállítása
12,6 g, 67 mmól· 3-bróm-tiofenol és 4,1 g,
102,5 mmól porított nátrium-hidroxid 50 ml acetónban készült elegyét 10 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A forrásban lévő elegyhez hozzácsepegtetjük
10,9 g, 73,2 mmól l-bróm-3-metil-2-butén 20 ml acetonban készült oldatát. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és az oldószert
HU 205 925 B vákuumban eltávolítjuk róla. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) sziliéium-dioxidon, 5% etil-acetátot tartalmazó hexáneluens alkalmazásával tisztítjuk. így a kívánt vegyületet tiszta sárga olaj formájában nyerjük.
PMR (CDC13): δ 1,62 (3H,‘ s), 1,73 (3H. s), 3,54 (2H, d,J~8,l Hz), 5,28 (1H, t, J~8,l Hz). 7,12 (1H, t, J~7,8 Hz), 7,23 (1H, d, J~7,8 Hz), 7,29 (1H, d,
J-7,8 Hz), 7,45 (1H, s).
18. Példa
4.4- Dimelil-7-bróm-tiokromán és 4,4-dimetil-5bróm-tiokromán előállítása ml 1 : 10 tömegarányú foszfor-pentoxid-metánszulfonsav elegyhez keverés mellett lassan hozzáadunk 7,0 g, 27,24 mmól 3-bróm-fenil-3-metil-but-2-enilszulfidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd jégre öntjük. Ezután az elegyet 2x30 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletről az oldószert vákuumban lepároljuk, így a cím szerinti vegyületeknek mintegy 85 : 15 arányú elegyét nyerjük halványsárga olaj formájában. Az izomerek elegyét további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
19. Példa
4.4- Dimetil-7-karboxi-tiokromán előállítása
1,0 g, 3,9 mmól fenti 4,4-dimetil-7-bróm-tiokromán és 4,4-dimetil-5-bróm-tiokromán elegy 12 ml vízmentes éterben készült oldatához keverés közben -78 °C hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában hozzácsepegtetünk 6,0 ml 1,7 mól/literes pentános terc-butil-lítiumot (10,2 mmól). A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd erőteljes keverés mellett gyors áramban száraz szén-dioxid-gázt engedünk át rajta. A reakcióelegyet ezután -20 °C hőmérsékletre melegítjük és vizet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, pH = 10-re állítjuk be ammónium-hidroxiddal. A lúgos oldatot 2x10 ml éterrel mossuk és híg hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Ezután az elegyet 3x20 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az éteres oldatot szűrjük és az oldószert a szűrletről vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva a kívánt vegyületet nyerjük szilárd fehér anyag formájában.
PMR (CDCI3): δ 1,33 (6H, s), 1,96 (2H, s), 3,04 (2H,
m), 7,42 (1H. d, J-8,1 Hz), 7,66 (1H, dd, J~8,I Hz,
1,8 Hz), 7,77(1 H,d,J~ 1,8 Hz).
20. Példa
Éti 1-4-(4,4-dlmeti 1-7-tiokromanoil-oxi)-benzoát előállítása
103,5 mg, 0,466 mmól 4,4-dimetil-7-karboxi-tiokrömán és 77,8 mg, 0,468 mmól éti 1-4-hidroxi-benzoát 10 ml metilén-kloridban készült oldatát egymást köve8 5 tőén 14,2 mg, 0.116 mmól 4-dimetil-amino-piridinnel és 96,9 mg, 0,47 mmól 1,3-diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 120 órán át keverjük, majd szűrjük. A visszamaradó anyagot 10 ml metilén-kloriddal mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) szilíciumdioxidon, 5% etil-acetátot tartalmazó hexáneluens alkalmazásával tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában nyerjük.
PMR (CDCI3): δ 1,38 (6H, s), 1,42 (3H, t, J~7,l Hz), 2,02 (2H, m), 3,08 (2H, m), 4,41 (2H, q, J~7,l Hz), 7,29 (2H, d, J-8,7 Hz), 7,51 (1H, d, J~8,3 Hz), 7,81 (1H, dd, J—8,3 Hz, 1,9 Hz), 7,95 (1H, d, J-1,9 Hz),
8,14 (2H,d, J-8,7 Hz).
A fentivel azonos eljárás alkalmazható más, olyan vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése
-C(O)- és a tiokromángyűrű 7-helyzetében van.
21. Példa
5-(4-Bióm-fenil)-3,3-dimetil-lioakrilát előállítása 1,92 g, 80 mmól nátrium-hidrid - amelyet 60%-os olajos szuszpenzió 3x15 ml hexánnal való mosásával nyerünk - 30 ml száraz tetrahidrofuránban (THF) készült oldatát jégfürdőbe hűtjük és argongáz-atmoszféra alatt lassan, mintegy 1 óra alatt hozzáadjuk 15,1 g, 80 mmól 4-bróm-tiofenol 60 ml száraz THF-ban készült oldatát. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten további 30 percig keverjük, majd 10,1 g, 85 mmól dimetil-akriloil-klorid 30 ml száraz THF-ban készült oldatát adjuk hozzá. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 40 órán át keverjük. Az elegyet 2 ml jégecetet tartalmazó 200 ml vízbe öntjük, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist 2x75 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítva a cím szerinti vegyületet nyerjük sárga olaj formájában.
PMR (CDC13): δ 1,91 (3H, s), 2,14 (3H, s), 6,03-6,06 (1H, m), 7,28 (2H, d, J-8,6 Hz), 7,53 (2H, d,
J-8,6 Hz).
22. Példa
4,4-Dimeiil-6-bróm-2-oxo-tiokrc>nián előállítása
15,9 g, 119 mmól alumínium-klorid 140 ml metilénkloridban készült, jégfürdőben hűtött szuszpenziójához nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben hozzáadjuk 21,64 g, 79,9 mmól 5-(4-bróni-feniI)-3,3-dimetiltioakrilát 100 ml metilén-kloridban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 250 g jég és sóoldat keverékére öntjük. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a viszszamaradó anyagot hexánból kristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában nyerjük.
PMR (GDCI3): δ 1,40 (6H, s), 2,67 (2H, s), 7,31-7,40 (3H,m).
HU 205 925 Β
23. Példa
4-Bróm-2-( 1,1,3-trimetil-3-hidroxi-butil)-tiofenol előállítása
3,0 g, 11 mmól 4,4-dimetil-6-bróm-2-oxo-tiokromán 30 ml száraz éterben készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 37 ml, 3,0 mól/Iite. rés tetrahidrofurános metil-magnézium-kloridot (111 mmól). A reakcióelegyet 40 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 100 g jég és 8 ml tömény kénsav elegyére öntjük, éterrel extraháljuk és az éteres extraktumokat egyesítjük, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) szilícium-dioxidon 15% etil-acetátot tartalmazó hexáneluens alkalmazásával tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában nyerjük.
PMR (CDC13): δ 1,05 (6H, s), 1,52 (6H, s), 2,30 (2H, s), 3,71 (1H, s),7,22 (lH,dd, J-8,5 Hz, 2,1 Hz),
7,28 (1H, d, J—8,5 Hz), 7,35 (1H, d, J~2,l Hz).
24. Példa
2.2.4.4- Tetrametil-6-bróm-tiokromán előállítása 500 mg, 1,49 mmól 4-bróm-2~(l,l,3-trimetil-3-hidroxi-butil)-tiofenol és 8 ml 20%-os vizes kénsav elegyét visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk. Az elegyet ezután hexánnal néhányszor extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük és vízzel, majd telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, ismét vízzel, végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) szilícium-dioxidon hexáneluens alkalmazásával tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában nyerjük.
PMR (CDCIj): δ 1,35 (6H, s), 1,40 (6H, s), 1,93 (2H,
s), 7,17 (1H, dd, J~8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,23 (1H, d, J-8,4 Hz), 7,26 (1H, d, J~2,1 Hz).
25. Példa
2.2.4.4- Tetrametil-6-karboxi-tiokromán előállítása 240 mg, 0,84 mmól 2,2,4,4-tetrametil-6-bróm-tiokromán 1 ml száraz éterben készült oldatához -78 °C hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszféra alatt keverés közben hozzácsepegtetünk 1 ml 1,7 mól/literes pentános terc-butil-lítium-oldatot (1,7 mmól). A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten további 2 órán át keverjük, majd gyorsan szárazjégfelesleggel kezeljük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, 1 ml vizet és 1 ml étert adunk hozzá. A vizes fázist elkülönítjük, a szerves fázist 4x5 ml vízzel extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, hidrogén-kloriddal pH = 2re savanyítjuk, majd 2 x 15 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük.
A szűrletről az oldószert vákuumban eltávolítva a cím szerinti vegyületet nyerjük szilárd fehér anyag formájában.
PMR (CDC13): δ 1,42 (6H, s), 1,43 (6H, s), 2,03 (2H, s), 7,50 (ÍH, d, J-8,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J-8,4 Hz, '1,8 Hz), 7,89 (1H, d,J~l,8 Hz).
26. Példa
EtÍl-4-(2,2,4,4-tetrametil-ö-tiokromanoil-oxÍ)-benzoát előállítása mg, 0,36 mmól 2,2,4,4-tetrametil-6-karboxi-tiokromán és 60 mg, 0,36 mmól etil-4-hidroxi-benzoát 2 ml metilén-kloridban készült oldatához 74,4 mg, 0,36 mmól 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 11 mg, 0,09 mmól 4-dimetil-amino-piridin 1 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 22 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) szilícium-dioxidon 10% etil-acetátot tartalmazó hexáneluens alkalmazásával tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában nyerjük.
PMR (CDC13): δ 1,43 (3H, t, J~7,2 Hz), 1,46 (6H, s),
1,47 (6H, s), 2,03 (2H, s), 4,42 (2H, q, J-7,2 Hz),
7,29 (2H, d, J-8,8 Hz), 7,54 (2H, d, J-8,3 Hz), 7,89 (1H, dd, J~8,3 Hz, 1,8 Hz), 7,99 (1H, d,J~l,8Hz),
8,15 (2H, d, J~8,8 Hz).
27. Példa
2-Hidroxi-2,4,4-trimetil-6-bróm-tiokromán előállítása
Jégfürdőbe hűtött 30 ml 3,0 mól/literes metil-magnézium-kloridhoz (90 mmól) nitrogéngáz-atmoszférában 30 perc alatt hozzáadjuk 8 g, 29,63 mmól 4,4-dimetil-6-bróm-2-oxo-tiokromán 60 ml száraz éterben készült oldatát. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 13 órán át keverjük. A reakcióelegyet 200 g jég és 6 ml tömény kénsav elegyébe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletről az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) szilícium-dioxidon, 9% etilacetátot tartalmazó hexáneluens alkalmazásával tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában nyerjük.
PMR (CDC13): δ 1,35 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,71 (3H, s), 2,02-2,17 (2H, m), 2,42 (1H, s), 7,17-7,28 (3H, m).
28. Példa
2,4,4-Trimetil-6-bróm-2,3-dehidrotiokromán előállítása
300 mg, 0,99 mmól 2-hidroxi-2,4,4-trimetil-6-brómtiokromán és 4 ml 20%-os vizes kénsav elegyét visszafolyató hűtő alatt 15 órán át forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, vízzel meghígítjuk és hexánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szá9
HU 205 925 B rítjuk és szűrjük. Az éteres szűrletet vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyületet nyerjük halványsárga olaj formájában.
PMR (CDClj): δ 1,33 (6H, s). 1,99 (3H, d. J-1,4 Hz), 5,45 (1H, széles s), 7,19 (1H, d, J-8,4 Hz), 7,27 (1H, dd, J-8,4 Hz, 2.0 Hz), 7.30 (UH d. J-2,0 Hz).
29. Példa
2,4,4-Triinetil-6-bmm-tiokromán előállítása 2,69 g, 10 mmól 2,4.4-trimetil-6-bróm-2,3-dehidrotiokromán 100 ml 1 : 1 arányú etanol-benzol elegyben készült oldatát argongáz-atmoszférában gáztalanítjuk és 280 mg, 0,3 mmól trísz(trifenil-foszfin)-ródium(I)-kloridot adunk hozzá. Az elegyet Parr-hidrogénező berendezésben 344,85 kPa hidrogéngáznyomás alatt 18 órán át rázzuk. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) szilíciumdioxidon hexáneluens alkalmazásával tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
30. Példa (3-Metil-4-bróm-fenil)-3-metil-bitt-2-enil-szidfid előállítása
9,52 g, 68 mmól 3-metil-4-bróm-tiofenol 80 ml acetonban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 2,86 g, 68 mmól porított nátrium-hidroxidot és az elegyet az oldódás befejeződéséig keverjük. Ezután az elegyet visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük, és hozzáadunk 20 mi acetonban oldott
11,26 g, 68 mmól 4-bróm-2-metil-2-butént. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alatt további 0.5 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyagot 35 ml vízben felvesszük és éterben extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot golyóshűtő alkalmazásával desztilláljuk, a 26,78 Pa nyomáson 140-145 °C hőmérsékleten összegyűjtött frakció a színtelen olaj formájában lévő cím szerinti vegyület.
PMR (CDCI3): δ 1,58 (3H, s), 1,70 (3H, s). 2,33 (3H, s), 3,49 (2H, d, J-7,8 Hz), 5,26 (UH, t, J-7,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J-8,3 Hz, 2,3 Hz), 7,17 (1H, d,
J~2,3 Hz), 7,38 (1H, d. J-8,3 Hz).
31. Példa
4,4,7-Trimetil-6-brÓm-liokronián előállítása g 10% foszfor-pentoxidot tartalmazó mctán-szulfonsavat erősen keverünk és lassan hozzáadunk 6,0 g,
28,8 mmól (3-metil-4-bróm-fenil)-3-metil-but-2-enilszulfidot. Az elegyet szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük, majd jégre öntjük. Az elegyet 2x40 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres extraktumokat vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletről az oldószert vákuumban lepáröljük, és a visszamaradó anyagot golyóshűtőn desztilláljuk. 130 °C/9,03 Pa értéken nyerjük a cím szerinti vegy illetet viszkózus olaj formájában.
PMR (CDCl,): δ 1,28 (611, s). 1,84-1,93 (2H, rn),
2,26 (UH.s), 2,95-3,03 (2H, m), 6,94 (1H, s), 7,46 (lH,s).
32. Példa
4,4,7-Trimetil-6-kai boxi-ti<)kromán előállítása
500 mg, 1,85 mmól 4,4,7-lrimetil-6-bróm-tiokrontán 2,3 ml száraz éterben készült oldatát nitrogéngázatmoszférában -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetünk 2,2 ml 1,7 mól/literes pentános terc-butillítiumot (3,74 mmól). A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten további 3 órán át keverjük, majd 10 percen át száraz szén-dioxid-gázt buborékoltatunk át az elegyen. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 1 ml étert és 5 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist elkülönítjük, híg hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd 3x20 ml éténél extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában nyerjük.
PMR^CDCE): δ 1,35 (6H, s), 1,91-2,00 (2H, rn),
2,55 (3H, s), 3,00-3,09 (2H, m), 6,99 (1H, s), 8,11
UH, s).
33. Példa
Etil-4-(4,4,7-tfiinetil-6-liokromanoil-oxi)-benz.oát előállítása
83.7 mg. 0,35 mmól 4,4,7-trimetil-6-karboxi-tiokromán és 59,1 mg, 0,35 mmól etil-4-hidroxi-benzoát 2 ml metilén-kloridban készült oldatához egymást követően hozzáadunk 74,5 mg, 0.36 mmól 1,3-diciklohexii-karbodiimidet és 11,1 mg, 0,09 mmól 4-dimetiIamino-piridint. Az elegyet nitrogéngáz-atmoszférában 24 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) szilícium-dioxidon 15% etil-acetátot tartalmazó hexáneluens alkalmazásával tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában nyerjük.
PMR (CDCl,): δ 1,37 (6H, s), 1,41 (3H, t, J-7,1 Hz),
1,92-2,00 (2H, m). 2.56 (3H, s), 3,02-3,10 (2H, m), 4,40 (2H, q. J-7.1 Hz), 7,03 (1H, s), 7,29 (2H, d. J-8.7 Hz). 8,13 (2H, d, J-8,7 Hz), 8,18 (1H, s).
34. Példa
A találmány szerint előállított vegyületeket előnyösen helyileg alkalmazzuk különféle készítményeik formájában. Az alábbiakban néhány készítmény összeté-
telét ismertetjük:
Összetevők: 7ömeg%
Oldat
Vegyület 0,1
BHT • 0,1
Alkohol (USP) 58,0
Polietilénglikol 4Ö0 41,8
HU 205 925 B

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    - «
    S . 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletben az
    R csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    A és B helyettesítők egyike oxigénatom, a másik —C(O)— csoport, az
    A helyettesítő a 6- vagy 7-helyzetben kapcsolódik a tiokromángyűrűhöz,
    Z jelentése -COD, ahol D jelentése -OH vagy -OR, és R, jelentése 1-6 szénatomos alkilvagy fen il-( 1—4- szénatomos alkilj-csoport -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatva észterré alakítunk - a képletekben A’ és B'jelentése -OH, a helyettesítő másika-COOL, ahol L jelentése OH, klőratom vagy más kilépőcsoport, és R és Z jelentése a tárgyi körben megadott -, és kívánt esetben a kapott, Z helyettesítőként -COOR|-csoportot tartalmazó vegyületről a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet enyhe reakciókörülmények mellett gyógyászati célra alkalmas bázissal reagáltatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást észterképző katalizátor jelenlétében végezzük.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási reagenseket alkalmazunk, amelyek képletében A’ jelentése -OH, amely a tiokromángyűrűhöz a 6-helyzetben kötődik és Z jelentése -COOR,, ahol R, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-( 1—'
  4. 4 szénatomos alkil)-csoport.
    . * 4. A 3. igénypont szerinti eljárás etil-4,4-dimetil-6; tiokromanoil-tereftalát vagy benzil-4,4-dimetiI-6-tiokromanoil-tereftalát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk,
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási reagenseket alkalmazunk, amelyekben A’ jelentése -OH, az A’ helyettesítő a tiokromángyűrű 7-helyzetében kapcsolódik és Z jelentése -COOR,, ahol Rí jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport.
  6. 6. A 2. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyekben A’ jelentése -COOH és a tiokromángyűrű 6helyzetében kapcsolódik, Z jelentése -COOR,, ahol R, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás etil-4-(4,4-dimetil6-tiokromanoil-oxi)-benzoát, etil-4-(4,4,7-trimetil-6tiokromanoil-oxi)-benzoát, etil-4-(2,2,4,4-tetrametil-6tiokromanoil-oxi)-benzoát, etil-4-(2,2,4,4,7-pentametil6- tiokromanoil-oxi)-benzoát vagy benzil-4-(4,4-dimetil-6-tiokromanoil-oxi)-benzoát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási reagenseket alkalmazunk, amelyekben A’ jelentése -COOH és a tiokromángyűrű 7helyzetéhez kapcsolódik, Z jelentése -COOR,, ahol R, jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkil-fenil-csoport.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás etil-4-(4,4-dimetil7- tiokromanoil-oxi)-benzoát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4,4-dimetil-6-tiokromanoil-hidrogén-tereftalát vagy 4-(4,4-dimetil-6-tiokromanoil-oxi)-benzoesav előállítására, azzaljellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási reagenseket alkalmazzuk.
  11. 11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—10. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati célra alkalmas sóikat - képletekben a helyettesítők jelentése az 1-10 igénypontokban megadott gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve készítménnyé alakítjuk.
HU893253A 1988-06-29 1989-06-28 Process for producing new thiochromane esters of phenols and terephtalates and pharmaceutical compositions containing them as active components HU205925B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/212,855 US4895868A (en) 1988-06-29 1988-06-29 Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT51267A HUT51267A (en) 1990-04-28
HU205925B true HU205925B (en) 1992-07-28

Family

ID=22792666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893253A HU205925B (en) 1988-06-29 1989-06-28 Process for producing new thiochromane esters of phenols and terephtalates and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4895868A (hu)
EP (1) EP0405028B1 (hu)
JP (1) JPH0276874A (hu)
KR (1) KR0129091B1 (hu)
CN (1) CN1025332C (hu)
AT (1) ATE128976T1 (hu)
AU (1) AU619865B2 (hu)
CA (1) CA1334424C (hu)
DE (1) DE68924529T2 (hu)
DK (1) DK325389A (hu)
ES (1) ES2078238T3 (hu)
FI (1) FI893187A (hu)
HU (1) HU205925B (hu)
IL (1) IL90758A (hu)
MY (1) MY106972A (hu)
NO (1) NO172578C (hu)
NZ (1) NZ229721A (hu)
PT (1) PT90996B (hu)
ZA (1) ZA894899B (hu)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5089509A (en) * 1988-09-15 1992-02-18 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5364863A (en) * 1987-09-08 1994-11-15 Eli Lilly And Company Specific 5-HT3 antagonists
US5015658A (en) * 1988-06-29 1991-05-14 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
DE3926148A1 (de) * 1989-08-08 1991-02-28 Basf Ag Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US4980369A (en) * 1989-09-19 1990-12-25 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
LU87821A1 (fr) * 1990-10-12 1992-05-25 Cird Galderma Composes bi-aromatiques,et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
EP0571546B1 (en) * 1991-02-13 1996-10-16 Allergan, Inc. Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
AU652830B2 (en) * 1991-03-26 1994-09-08 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
JP3499553B2 (ja) * 1992-02-11 2004-02-23 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
WO1994004524A1 (en) * 1992-08-18 1994-03-03 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Cyclohexanedione derivative
AU5118693A (en) * 1992-10-15 1994-05-09 Idemitsu Kosan Co. Ltd Cyclohexanedione derivative
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5420295A (en) * 1994-01-19 1995-05-30 Allergan, Inc. Process for preparing 4,4-dialkyl-6-halo-chromans or thiochromans useful as pharmaceutical intermediates
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) * 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6555690B2 (en) * 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
WO1998007716A2 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 The Board Of Regents For Oklahoma State University Heteroarotinoids-anticancer agents with receptor specificity and tgase activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) * 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6586460B1 (en) 2001-04-02 2003-07-01 The Board Of Regents For Oklahoma State University Heteroarotinoids containing urea or thiourea linker
BR0213678A (pt) * 2001-10-31 2004-10-26 Hoffmann La Roche Compostos retinóides heterocìclicos
CN109694446B (zh) * 2018-12-14 2021-03-30 上海台界化工有限公司 一种固体聚羧酸减水剂的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH651034A5 (de) * 1982-05-12 1985-08-30 Hoffmann La Roche Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe.
LU86259A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Amides aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity
US4980369A (en) * 1989-09-19 1990-12-25 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity

Also Published As

Publication number Publication date
IL90758A0 (en) 1990-01-18
ES2078238T3 (es) 1995-12-16
MY106972A (en) 1995-08-30
IL90758A (en) 1994-06-24
DK325389D0 (da) 1989-06-29
NO892696L (no) 1990-01-02
NO172578C (no) 1993-08-11
CA1334424C (en) 1995-02-14
NZ229721A (en) 1990-12-21
KR910000700A (ko) 1991-01-30
EP0405028B1 (en) 1995-10-11
DE68924529T2 (de) 1996-05-15
CN1025332C (zh) 1994-07-06
US4895868A (en) 1990-01-23
KR0129091B1 (ko) 1998-04-09
FI893187A (fi) 1989-12-30
FI893187A0 (fi) 1989-06-29
NO172578B (no) 1993-05-03
DE68924529D1 (de) 1995-11-16
PT90996B (pt) 1995-01-31
AU3715189A (en) 1990-01-04
DK325389A (da) 1989-12-30
HUT51267A (en) 1990-04-28
PT90996A (pt) 1989-12-29
JPH0276874A (ja) 1990-03-16
AU619865B2 (en) 1992-02-06
ZA894899B (en) 1990-03-28
CN1042147A (zh) 1990-05-16
NO892696D0 (no) 1989-06-28
ATE128976T1 (de) 1995-10-15
EP0405028A1 (en) 1991-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205925B (en) Process for producing new thiochromane esters of phenols and terephtalates and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5015658A (en) Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
US4980369A (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity
US5348975A (en) 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5162546A (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
FI90864C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien tetrahydronaftaleenijohdannaisten valmistamiseksi
US5006550A (en) Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
JP2549239B2 (ja) 複素環化合物
JP2859551B2 (ja) レチノイド様活性２置換アセチレンを含有する薬剤組成物
CA1315685C (fr) Compositions pharmaceutiques a base de composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques
HU200316B (en) Process for producing retinic acid derivatives containing ethinyl groups and pharmaceutical compositions containing them as active component
JPH049783B2 (hu)
HU201041B (en) Process for production of derivatives of acethilen disubstituated by phenil- and heterobcycle-group and medical compositions containing them as active substance
JPH09506864A (ja) レチノイド様生物学的活性を有するフェニルまたはヘテロアリールおよびテトラヒドロナフチル置換ジエン化合物
JP2000502317A (ja) レチノイド様生物学的活性を有する７位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン
HU207849B (en) Process for producing retinic acid like biologically active compounds containing disubstituted acetylene group
US3931257A (en) Polyene compounds
PT99188A (pt) Processo de preparacao de acetilenos di-substituidos com um grupo fenilo e um grupo cromanilo, tiocromanilo ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo 2-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee