JP2000502317A - レチノイド様生物学的活性を有する７位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン - Google Patents
レチノイド様生物学的活性を有する７位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマンInfo
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Abstract
(57)【要約】
式:
[式中、ＸはＳ、Ｏであり;Ｒ1〜Ｒ5は水素または低級アルキルであり;Ｒ6は炭素数１〜６の低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、またはハロゲンであり；Ａは炭素数２〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニル、(ＣＨ2)n(nは０〜５)であり;Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＯＮＲ9Ｒ10、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ12)2、ＣＨＯＲ13Ｏ、−ＣＯＲ"、ＣＲ"(ＯＲ12)2、またはＣＲ"ＯＲ13Ｏ(Ｒ”は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ8は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ11は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ12は低級アルキルであり、Ｒ13は炭素数２〜５の２価アルキル基である)である。]で示される新規化合物は、レチノイン酸様活性を有する。
Description
【発明の詳細な説明】
レチノイド様生物学的活性を有する７位にフェニルエチニル置換基を有するク
ロマンおよびチオクロマン
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、レチノイン酸様の生物学的活性を有する新規化合物に関する。とり
わけ、本発明は、エチニル安息香酸部分と、第２の部分、すなわち２−および／
または４−置換チオクロマニルまたはクロマニル基とを有する化合物に関する。
酸部分は、アルコール、アルデヒドもしくはケトンまたはその誘導体に変換して
もよく、還元して−ＣＨ3としてもよい。
２．関連技術
欧州特許出願第１７６０３４Ａ号（１９８６年４月２日公開）には、エチニル
安息香酸基を有するテトラヒドロナフタレン化合物が開示されている。米国特許
第４７３９０９８号には、レチノイン酸の酸含有部分中の３つのオレフィン単位
をエチニルフェニル基で置換した化合物が開示されている。そのような化合物は
、レチノイン酸様の生物学的活性を有する。
本願と同じ発明者が本願と同じ譲受人に譲渡した出願に基づく米国特許第４８
１０８０４号（１９８９年３月７日発行）には、ジ置換アセチレン化合物であっ
て、アセチレン（エチン）基の一方の置換基は置換フェニル基であり、第２の置
換基は置換または不置換６−クロマニル、６−チオクロマニルまたは６−テトラ
ヒドロキノリニル基である化合物が開示されている。米国特許第４８１０８０４
号に開示および特許請求された化合物は、レチノイン酸様生物学的活性を有する
。
本発明の発明者によるいくつかの同時係属出願(本願の譲受人に譲渡されてい
る)は、他のジ置換アセチレン化合物であって、アセチレン(エチン)部分の一方
の置換基が置換フェニルまたは置換ヘテロアリール基であり、他方の置換基が置
換または不置換６−クロマニル、６−チオクロマニルまたは６−テトラヒドロキ
ノリニル基である化合物に関する。そのような同時係属出願に記載および特許請
求されているジ置換アセチレン化合物は、顕著なレチノイン酸様活性を有する。
本出願人による公開された欧州特許出願(公開第０２８４２８８号、公開日１
９８８年９月２８日)には、レチノイン酸様活性を有する化合物であって、置換
ヘテロアリール基によっても置換された４,４−ジ置換クロマン−６−イル、４,
４−ジ置換チオクロマン−６−イルアセチレンである化合物が記載されている。
当分野においてレチノイン酸様活性は通例、有用な生物学的活性と関連がある
と認識されている。特に、レチノイン酸様活性を有する化合物は、細胞増殖およ
び分化の調整剤として、並びに特に、皮膚病、例えばアクネ、ダリエー病、乾癬
、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚炎および上皮癌の処置剤、関節炎疾患および他
の免疫性疾患(例えば紅斑性狼瘡)の処置剤、創傷治療の促進剤、ドライアイ症候
群の処置剤、および日光による皮膚損傷の回復および防止剤として有用である。
本発明の化合物中のアセチレン(エチニル)基の形成、またはエチニル基を既に
有する化合物とハロゲン置換フェニル基とのカップリングを伴う本発明の合成方
法に関しては、以下の記事から関連情報を得ることができる:アンソニー・オー
・キング(Anthony Ｏ．King)およびエイイチ・ネギシ(Ei-ichi Negishi)によ
る「ア・ジェネラル・シンセシス・オブ・ターミナル・アンド・インターナル・
アリールアルキンズ・バイ・ザ・パラジウム−カタライズド・リアクション・オ
ブ・アルキニルジンク・リエージェンツ・ウィズ・アリール・ハライズ(ＡGener
al Synthesis of Terminal and Internal Arylalkynes bythe Pa11adiu
m−Catalyzed Reaction of Alkynylzinc Reagentswith Aryl Halides)」、
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ．Org．Chem．)４３、１９
７８、３５８頁;エイ−イチ、アンソニー・オー・キング、およびウィリアム・
エル・クリマ(William Ｌ．Klima)による「コンバージョン・オブ・メチル・ケ
トンズ・イントゥ・ターミナル・アセチレンズ・アンド(Ｅ)−トリサブスティテ
ューテッド・オレフィンズ・オブ・テルペノイド・オリジン(Conversion of M
ethyl Ketones into Terminal Acetylenesand (Ｅ)−Trisubstituted Olef
ines of Terpenoid Origin)」、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー４５、１９８０、２５２６頁;並びに
エス・タカハシ(Ｓ．Takahashi)、ワイ・クロヤマ(Ｙ．Kuroyama)、ケイ・ソノ
ガシラ(Ｋ．Sonogashira)、エヌ・ハギハラ(Ｎ．Hagihara)による「ア・コンビニ
エント・シンセシス・オブ・エチニルアレンズ・アンド・ジエチニルアレンズ(
Ａ Convenient Synthesis of Ethyny1arenes and Diethynylarenes)」、シン
セシス(Synthesis)、１９８０、６２７〜６３０頁。
発明の概要
本発明は、式１:
[式中、ＸはＳ、Ｏであり;
Ｒ1〜Ｒ5は水素または低級アルキルであり;
Ｒ6は炭素数１〜６の低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、ま
たはハロゲンであり;
Ａは炭素数２〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素
数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１ま
たは２のアルキニル、(ＣＨ2)n(nは０〜５)であり;
Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＯＮ
Ｒ9Ｒ10、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ12)2
、ＣＨＯＲ13Ｏ、−ＣＯＲ-"(ＯＲ12)2、またはＯＲ"ＯＲ13Ｏ(Ｒ"は炭素数１
〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ8は炭素数１〜
１０のアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級ア
ルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアル
キル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級ア
ルキルフェニルであり、Ｒ11は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェ
ニルであり、Ｒ12は低級アルキルであり、Ｒ13は炭素数２〜５の２価アルキル基
である)である。]
で示される化合物に関する。
更に、本発明は、皮膚病、例えばアクネ、ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹、
アトピー性皮膚炎および上皮癌の処置のための式１の化合物の用途に関する。式
１の化合物は、関節炎疾患および他の免疫性疾患(例えば紅斑性狼瘡)の処置、創
傷治癒の促進、ドライアイ症候群の処置、並びに日光による皮膚損傷の回復にも
有用である。
本発明は、式１の化合物を薬学的に許容し得る賦形剤と共に含んで成る薬剤製
剤にも関する。
本発明は更に、式１の化合物の合成方法であって、ヨウ化第一銅およびPd(Ｐ
Ｑ3)2Cl2(Ｑはフェニル)または同様の複合体の存在下に、式２で示される化合物
と、式３で示される化合物とを反応させることによって対応する式１の化合物を
得、
[式中、Ｒ1〜Ｒ6は前記と同意義であり、Ｘ'はハロゲン、好ましくはＩであり;
Ａは前記と同意義であり;Ｂは、Ｈ、または保護された酸、アルコール、アルデ
ヒドもしくはケトンである。]
または
Pd(ＰＱ3)4(Ｑはフェニル)または同様の複合体の存在下に、式４:
[式中、Ｒ1〜Ｒ6およびＸは前記と同意義である。]
で示される亜鉛塩と、式３の化合物とを反応させることによって対応する式１の
化合物を得; または
式５:
[式中、nは０〜４である。]
で示される化合物を同族体化することによって式１の酸を得; または
式１の酸を塩に変換し; または
酸付加塩を形成し; または
式１の酸をエステルに変換し; または
式１の酸をアミドに変換し; または
式１の酸をアルコールまたはアルデヒドに還元し; または
式１のアルコールをエーテルまたはエステルに変換し; または
式１のアルコールをアルデヒドに酸化し; または
式１のアルデヒドをアセタールに変換し; または
式１のケトンをケタールに変換する
ことを含んで成る方法に関する。
一般的な態様 定義
本発明において「エステル」とは、有機化学における古典的なエステルの定義に
含まれるすべての化合物を包含する。Ｂ(式１の)が−ＣＯＯＨの場合、エステル
とは、この基をアルコール、好ましくは炭素数１〜６の脂肪族アルコールで処理
して得られる生成物を包含する。Ｂが−ＣＨ2ＯＨである化合物からエステルを
誘導する場合は、エステルとは、式: −ＣＨ2ＯＯＣＲ(Ｒは、置換または不置換
脂肪族、芳香族または脂肪族−芳香族基であり、好ましくは脂肪族部分の炭素数
１〜６である)で示される化合物を包含する。
好ましいエステルは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールも
しくは酸、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式アルコールおよび酸
から誘導する。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル酸またはアルコー
ルから誘導したものである。本発明において、低級アルキルとは、炭素数１〜６
のアルキル基を意味し、直鎖および分枝状のアルキル基を包含する。フェニルま
たは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。
アミドとは、有機化学における古典的なアミドの意義を有する。アミドには、
不置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ−およびジ−置換アミドが含まれる
。好ましいアミドは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基または炭素数
５〜１０の環式もしくは飽和脂環式基から誘導するモノ−およびジ−置換アミド
である。特に好ましいアミドは、低級アルキルアミンから誘導するアミドである
。フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導するモノ−およびジ−置
換アミドも好ましい。不置換アミドも好ましい。
アセタールおよびケタールは、基−ＣＫを有し、Ｋは(−ＯＲ)2(Ｒは低級アル
キル)であるか、またはＫは−ＯＲ1Ｏ−(Ｒ1は炭素数２〜５の直鎖または分枝状
低級アルキル)である。
薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基(例えば酸またはアミン基)を
有する本発明のいずれの化合物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は
、親化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対して有害または不都
合な作用を及ぼさない塩である。
このような塩は、有機または無機の酸または塩基から誘導し得る。このような
塩は、一価または多価イオンから生成し得る。酸基に対して特に好ましいものは
、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンで
ある。有機アミン塩は、アミン、特にアンモニウム塩、例えばモノ−、ジ−およ
びトリ−アルキルアミンまたはエタノールアミンから得られる。カフェイン、ト
ロメタミンなどの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形成し得るほ
ど充分に塩基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸またはア
ルキル化剤(例えばヨウ化メチル)と酸付加塩を形成してもよい。塩酸、硫酸また
はリン酸のような無機酸との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例えば一塩基
性、二塩基性または三塩基性酸のいずれかを使用することもできる。
本発明の好ましい化合物は、エチニル基および基Ｂが、それぞれベンゼン環の
１位および４位に結合しており(すなわち、化合物のフェニル部分はパラ置換さ
れている); Ａは(ＣＨ2)nでnは０であり; Ｂは−ＣＯＯＨ、そのアルカリ金属塩
、有機アミン塩もしくは低級アルキルエステル、または−ＣＨ2ＯＨ、その低級
アルキルエステルもしくは(低級アルカノールとの)エーテル、または−ＣＨＯも
しくはそのアセタール誘導体である化合物である。より好ましい化合物は、式６
:
で示される以下のような化合物である:
エチル４−(４,４−ジメチル−７−チオクロマニル)−エチニル−ベンゾエー
ト(化合物１; Ｘ＝Ｓ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝Ｈ、Ｒ"＝Ｃ2Ｈ5);
４−[(４,４−ジメチル−７−チオクロマニル)−エチニル]−安息香酸(化合物
２; Ｘ＝Ｓ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝Ｈ、Ｒ”＝Ｈ);
エチル４−(２,２,４,４−テトラメチル−７−チオクロマニル)−エチニル−
ベンゾエート(化合物３; Ｘ＝Ｓ)Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝ＣＨ3、Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒ"＝Ｃ2
Ｈ5);
エチル４−(２,２,４,４−テトラメチル−７−クロマニル)−エチニル−ベン
ゾエート(化合物４; Ｘ＝Ｏ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝ＣＨ3、Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒ"＝Ｃ2Ｈ5)
;
４−(２,２,４,４−テトラメチル−７−チオクロマニル)−エチニル安息香酸(
化合物４９; Ｘ＝Ｓ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝ＣＨ3、Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒ"＝Ｈ);
４−(２,２,４,４−テトラメチル−７−クロマニル)−エチニル安息香酸(化合
物５０; Ｘ＝Ｏ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝ＣＨ3、Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒ"＝Ｈ)。
本発明の化合物は、症状、器官特異的処置の必要性、投与量などを考慮して、
全身的に、または局所的に投与し得る。
皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与することが好ましいが、
重篤な嚢胞性アクネの治療のような場合には、経口投与を行ってもよい。局所投
与用の通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのいずれを使用しても
よい。このような局所投与用製剤の調製は、薬剤の分野における文献、例えば、
レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンス(Remington's Pharma-ceu
tical Science)、第１７版、マック・パブリッシング社(Mack Publish-ing C
ompany; イーストン、ペンシルベニア)に詳細に説明されている。本発明の化合
物を局所投与するには、粉末またはスプレー(とりわけエアロゾル形のスプレー)
として投与することもできる。
本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬、錠剤など、またはシ
ロップ剤もしくはエリクシル剤の形態に調製して、経口投与することができる。
静脈内または腹腔内投与を行うには、化合物を、注射によって投与し得る溶液ま
たは懸濁液に調製し得る。坐剤の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射
剤の形に調製することが有用である場合もある。
皮膚乾燥の処置のため、遮光のため、皮膚病を他の手段で治療するため、感染
防止のため、剌激や炎症の緩和のためなどの副次的な目的で、前記のような局所
投与用製剤に他の薬物を加えることができる。
本発明の化合物１種またはそれ以上の処置有効量を投与することによって、レ
チノイン酸様化合物によって処置できることがわかっている皮膚病または他の症
状を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減するか、または病状
の進行を遅延させる濃度である。場合によっては、本発明の薬剤は、特定の症状
の発現を防止するために予防的に使用し得る可能性もある。処置濃度は症状によ
って様々であり、処置しようとする症状の重さ、および治療に対する患者の感受
性によって異なり得る。従って、通常の試験によって、場合に応じて処置濃度を
決定することが最もよい。例えばアクネまたは同様の皮膚病の処置においては通
例、０.００１〜５重量％、好ましくは約０.０１〜１％の濃度の製剤が処置に有
効であると考えられる。全身的に投与する場合は、０.０１〜１００、好ましく
は約０.１〜１０mg／kg体重／日の量が、多くの場合有効であり得る。
本発明の化合物のレチノイン酸様活性は、オルニチンデカルボキシラーゼにレ
チノイン酸を作用させて行う従来のレチノイン酸活性測定法によって確認した。
レチノイン酸と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ヴェルマ(Verma)および
ボウトウェル(Boutwell)[カンサー・リサーチ(Cancer Research)、１９７７、３７
、２１９６〜２２０１]によって最初に行なわれた。該文献には、ポリアミ
ン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ(ＯＤＣ)活性が高まると記載
されている。別に、ポリアミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることがわか
っている。すなわち、ＯＤＣ活性を抑制すれば、細胞の過剰増殖を調節すること
ができる。ＯＤＣ活性上昇の原因はすべてはわかってはいないが、１２−Ｏ−テ
トラデカノイルホルボール−１３−アセテート(ＴＰＡ)がＯＤＣ活性を誘導する
ことがわかっている。レチノイン酸は、ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害する
。
実質的にカンサー・リサーチ(３５、１６６２〜１６７０)１９７５)に記載の方
法に従ったアッセイにより、本発明の化合物も、ＴＰＡによるＯＤＣの誘導を阻
害することがわかった。
レチノイン酸様活性の例として、実質的にヴェルマおよびボウトウェル(前掲
書)の方法に従うアッセイによると、本発明の好ましい化合物例(化合物１、２、
３および４)は、下記濃度(ＩＣ80)でＴＰＡ誘導ＯＤＣ活性を８０％阻害した:
化合物 ＩＣ80(nmol)
１ ０.８１
２ １.５４
３ １.２３
４ ０.３５
特別な態様
本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成し得る。本発明を説明す
るために、式１の化合物が得られることがわかっている一連の工程の概要を説明
する。当業者は、本明細書中に記載の条件は、式１で示されるいずれの化合物に
対しても一般化し得る特定の態様であることを容易に認識するであろう。更に、
当業者は、本明細書に記載の合成工程は、本発明の範囲から外れることなく変更
および／または調整し得ることを容易に認識するであろう。
Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ4およびＲ5は水素または低級アルキルである式１の化合
物は、反応式１に従って合成する。反応式１ 反応式１中、Ｒ1〜Ｒ5は水素または低級アルキル基であり、Ｒ6は式１のもの
と同意義であり、Ａは炭素数２〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシク
ロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜6
／三重結合数１または２のアルキニル、(ＣＨ2)n(nは０〜５)であり、Ｂは水素
または保護された酸、アルコール、アルデヒドもしくはケトンである。Ｘ'は、n
が０の場合はCl、BrまたはＩであり、nが１〜５の場合はBrまたはＩであること
が好ましい。
Ｘは酸素であり、Ｒ4およびＲ5は水素または低級アルキルてある式１の化合物
は、反応式２に従って合成する。反応式２ 反応式２中、Ｒ1〜Ｒ6、Ａ、ＢおよびＸ'は、反応式１のものと同意義である
。
反応式１および２に示した工程について、次に説明する。
反応式１において、３−ブロモチオフェノール(化合物５)を、適当に置換した
アクリル酸から誘導した酸クロリド(化合物６)のようなアシル化剤でアシル化す
る。アシル化は、不活性溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中で、強塩基(例えば
水素化ナトリウム)の存在下に行なう。アクリル酸部分にオレフィン性結合を有
するチオエステル(化合物７)が得られ、これを、フリーデル・クラフツ型触媒(
例えば塩化アルミニウム)の存在下に、適当な溶媒(例えば塩化メチレン)中で撹
拌することによって閉環する。得られる２−オキソ−７−ブロモチオクロマン(
化合物８)は通例、結晶の形態で単離する。
２−オキソ−７−ブロモチオクロマン(化合物８)を、CeCl3の存在下に、アル
キル置換基Ｒ4およびＲ5を有するグリニヤール試薬(例えば、Ｒ4およびＲ5がメ
チルの場合、メチルマグネシウムブロミド)で処理することによって、基Ｒ4およ
び／またはＲ5を導入する。グリニヤール試薬(例えばメチルマグネシウムブロミ
ド)が過剰の場合、チオクロマン環が開環し、３−ブロモチオフェノールの３級
アルコール誘導体(化合物９)が生成する。
所望の基Ｒ1〜Ｒ5を有するチオフェノール誘導体(化合物９)の閉環は、酸性条
件下で加熱することにより、好ましくは化合物９を水性酸中で加熱することによ
り行なう。所望のアルキル(または水素)置換基Ｒ1〜Ｒ5を有する得られる７−ブ
ロモチオクロマンは、反応式１中、化合物１０として示した。
アセチレン(エチン)部分を分子中に導入するためには、置換７−ブロモチオク
ロマン(化合物１０)を、ヨウ化第一銅および適当な触媒[通例、Pd(ＰＱ3)2Cl2(
Ｑはフェニル)]の存在下に、トリメチルシリルアセチレンと反応させる。この反
応は通例、密閉管中で、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
触媒、酸受容体(例えばトリエチルアミン)の存在下に、不活性ガス(アルゴン)雰
囲気中で加熱することによって行なう。得られる７−トリメチルシリルエチニル
チオクロマンは、反応式１中に化合物１１として示した。
反応式１に示すように、次の工程では、７−トリメチルシリルエチニルチオク
ロマン(化合物１１)からトリメチルシリル部分を除去して、環置換７−エチニル
チオクロマン誘導体(化合物１２)を得る。この工程は、塩基性条件下に、好まし
くは不活性ガス雰囲気中で行なう。
フェニルまたは置換フェニル基を化合物１２のアセチレン(エチン)部分に導入
するには、化合物１２に、試薬Ｘ'−Ｑ−Ａ−Ｂ(式３；Ｑは、２個またはそれ以
上の置換基を有するフェニル基)(Ａ、Ｘ'およびＢは、式３に関する前記定義と
同意義)をカップリングさせる。換言すれば、所望の置換基[Ａ−Ｂ]を有するか
、または当業者既知の有機反応によって容易に所望の置換基に変換し得る基Ａ−
Ｂを有するベンゼン核を持つハロゲン置換フェニル化合物(式３)との反応によっ
て、７−エチニルチオクロマン(化合物１２)にフェニルまたは置換フェニル基を
導入する。
７−エチニルチオクロマン(化合物１２)と試薬Ｘ'−Ｑ−Ａ−Ｂとのカップリ
ングは、不活性ガス(アルゴン)雰囲気中、密閉管内で、ヨウ化第一銅、適当な触
媒[通例、Pd(ＰＱ3)2Cl2]および酸受容体(例えばトリエチルアミン)の存在下に
加熱することによって直接行なう。
得られるジ置換アセチレン化合物(化合物１４)は、本発明による目的化合物で
あるか、または塩形成、エステル化、エステル分解、同族体化、アミド形成など
のような工程によって目的化合物に容易に変換し得る。これらの工程については
、更に後述する。
化合物１４は、７−エチニルチオクロマン誘導体(化合物１２)を、対応する金
属塩、例えば亜鉛塩(化合物１３)にまず変換し、次いでその塩(化合物１３)を、
触媒Pd(ＰＱ3)4(Ｑはフェニル)または同様の複合体の存在下に、試薬Ｘ'−Ｑ−
Ａ−Ｂ(式３；Ｑはフェニルまたは置換フェニル基)とカップリングさせることに
よっても得られる。
化合物１４の誘導体形成は、反応式１において、「同族体および誘導体」(化合
物１５)への変換として示した。
化合物１４の誘導体形成もしくは保護基の脱離に関して、またはフェニル誘導
体Ｘ'−Ｑ−Ａ−Ｂ(カップリング後に、直接本発明化合物を与えるもの、または
本発明化合物に容易に変換し得るもの)の調製に関して、以下、特に説明する。
式２の化合物(反応式１中、化合物１２)との反応に、保護されたフェニル誘導
体が必要である場合は、それを対応する酸、アルコール、ケトンまたはアルデヒ
ドから調製し得る。このような出発物質(保護された酸、アルコール、アルデヒ
ドまたはケトン)は、市販されているか、または文献に記載の方法により合成し
得る。カルボン酸は通例、塩化水素または塩化チオニルのような酸触媒の存在下
に、適当なアルコール溶液中で酸を還流することによってエステル化する。また
、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に、
カ
ルボン酸を適当なアルコールと縮合させてもよい。エステルは、常套の方法で回
収および精製する。アセタールおよびケタールは、マーチ(March)、「アドバンス
ド・オーガニック・ケミストリー(Advanced Organic Chemistry)」、第２版、
マッグロー−ヒル・ブック社(McGraw-Hill Book Company)、８１０頁に記載の方
法により容易に得られる。アルコール、アルデヒドおよびケトンは、例えばマッ
コーミー(McOmie)、プレナン・パブリシング・プレス(PlenumPublishing Press)
、１９７３およびプロテクティング・グループス(Protect-ing Groups)、グリ
ーン(Greene)編、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley ＆ Sons)
、１９８１に記載されているような既知の方法で、それぞれエーテルおよびエス
テル、アセタールまたはケタールを形成することによって保護し得る。
カップリング反応の前にnの値を高めるためには(そのような化合物が市販され
ていない場合)、Ｂが−ＣＯＯＨであるフェニル誘導体を、アルント−アイシュ
テルト反応条件下に連続的に処理することによるか、または他の同族体化方法に
より同族体化する。ＢがＣＯＯＨではないフェニル誘導体を適当な手段により同
族体化してもよい。次いで、同族体化した酸を、前記のような方法でエステル化
し得る。
Ｂが酸基または他の基である式１の化合物を、前記のようなアルント−アイシ
ュテルト法または他の方法による同族体化に付すことによっても、nが１〜５の
化合物を得ることができる。
Ａが二重結合を１個またはそれ以上有するアルケニル基である式１の化合物は
、例えば、式３の中間体に必要な数の二重結合を組み込むことによって、すなわ
ちフェニル核にＸ'脱離基(好ましくはハロゲン)を有する不飽和芳香族化合物を
中間体(式３)として使用することによって合成し得る。具体例は、４−ブロモま
たは４−ヨード−ケイ皮酸エチルエステルである。Ａが不飽和炭素鎖である式３
の化合物は通例、有機化学分野においてよく知られた合成経路によって、例えば
ヴィッティッヒ反応などの反応によって、またはα−ハロ−フェニルアルキルカ
ルボ
ン酸、エステルもしくはカルボキシアルデヒドからハロゲンを脱離して二重結合
を導入することによって得ることができる。Ａが三重(アセチレン)結合を有する
式１の化合物は、対応する中間体(式３)を用いて合成し得る。そのような中間体
は、当分野でよく知られた反応、例えば対応するフェニル−メチルケトンと強塩
基(例えばリチウムジイソプロピルアミド)との反応によって得ることができる。
式１で示される酸および塩は、対応するエステルから容易に得られる。アルカ
リ金属塩基で塩基性ケン化することにより、酸が得られる。例えば、好ましくは
不活性ガス雰囲気中、室温で、約３モル過剰の塩基(例えば水酸化カリウム)と共
に、式１のエステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解する。この溶液を１
５〜２０時間撹拌し、冷却し、酸性化し、常套の方法で加水分解物を回収する。
アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から、当業者既知の適当ないず
れのアミド化方法で生成してもよい。このような化合物を調製する一方法におい
ては、酸を酸クロリドに変換し、次いで水酸化アンモニウムまたは適当なアミン
で処理する。例えば、酸を塩基のアルコール溶液、例えばＫＯＨ(約１０モル％
過剰)エタノール溶液で、室温で約３０分間処理する。溶媒を除去し、残渣をジ
エチルエーテルのような有機溶媒に溶解し、ジアルキルホルムアミドで処理し、
次いで１０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。これらは、すべて約−１０〜＋
１０℃の中程度の低温で行う。得られた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２
時間撹拌する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性溶媒(例えばベンゼン)に
溶解し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処理する。この混合物を低温
で１〜４時間撹拌する。生成物を従来の方法で回収する。
アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の手段によって酸クロリド
に変換し[ジェイ・マーチ、「アドバンスド・オーガニック・ケミストリー」、第
２版、マッグロー−ヒル・ブック社]、次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元する[マーチ、前掲書、１１２４頁]ことによって得られる。また、低
温において、エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元してもよい。これら
のアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当なハロゲン化アルキルでアル
キル化することによって、対応するエーテルが得られる[マーチ、前掲書、３５
７頁]。これらのアルコールを、酸触媒またはジシクロヘキシルカルボジイミド
およびジメチルアミノピリジンの存在下に適当な酸と反応させることによって、
エステルに変換し得る。
アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中のピリジニウムジクロ
メート[コレイ、イー・ジェイ(Corey，Ｅ．Ｊ.)、シュミット、ジー(Schmidt,Ｇ
.)、テトラヘドロン・レターズ(Tet．Lett.)、３９９、１９７９]または塩化メ
チレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル[オムラ、ケイ(Omura,Ｋ.)、
スワーン、ディ(Swern，Ｄ．)、テトラヘドロン(Tetrahedron)、１９７８、３４
、１６５１]を用いて、対応する１級アルコールから調製することができる。
ケトンは、適当なアルデヒドを、アルキルグリニヤール試薬または同様の試薬
で処理し、次いで酸化することによって調製し得る。
アセタールまたはケタールは、マーチ、前掲書、８１０頁に記載の方法により
、対応するアルデヒドまたはケトンから得られる。
Ｂが水素である化合物は、ハロゲンがＩであることが好ましい対応するハロゲ
ン化ベンゼン化合物から導かれる。
反応式２について説明すると、３−ブロモフェノール、または４位(パラ位)に
アルキル置換基(Ｒ3)を有する３−ブロモフェノール(化合物１６)を、適当な置
換アクリル酸から誘導される酸クロリド(化合物６)のようなアシル化剤でアシル
化する。反応式２においても、反応式１と同様に、目的化合物の基Ｒ1およびＲ2
は、このアクリル酸誘導体(化合物６)により導入する。酸クロリド(化合物６)に
よるアシル化は、不活性溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、強塩基(例えば水
素化ナトリウム)の存在下に行なうことが好ましい。得られる置換フェニル−ア
クリレートは、反応式２中、化合物１７として示した。
置換フェニル−アクリレート(化合物１７)は、フリーデル・クラフツ型反応条
件(塩化メチレンのような不活性溶媒中、ＡlＣl3触媒を使用)下に閉環して、４
位にＲ1およびＲ2、(場合により)６位にＲ3を有する２−オキソ−７−ブロモ−
クロマン化合物(化合物１８)とする。反応式１における２−オキソチオクロマン
(化合物８)と同様に、反応式２の２−オキソクロマン(化合物１８)をグリニヤー
ル試薬との反応に付して、基Ｒ4およびＲ5を導入する。Ｒ4およびＲ5がメチルで
ある場合、グリニヤール試薬は、メチルマグネシウムクロリド[テトラヒドロフ
ラン(ＴＨＦ)に溶解したもの]であることが好ましい。このグリニヤール試薬に
、例えば乾燥ジエチルエーテルのような適当な溶媒中の化合物１８の溶液を加え
る。３級アルコール側鎖を有するフェノール(クロマン環が開環している分子)(
反応式２中、化合物１９)が得られる。
既に所望の基Ｒ1〜Ｒ5を有する化合物１９を、酸性条件下で(例えば水性硫酸
中で加熱することにより)閉環して、クロマン誘導体(化合物２０)を得る。アセ
チレン(エチン)部分を分子に導入するためには、反応式１の７−ブロモ−チオク
ロマン化合物の場合と同様に、ヨウ化第一銅および適当な触媒[通例、Pd(ＰＱ3)2
Cl2（Ｑはフェニル）]の存在下に、置換７−ブロモ−クロマン(化合物２０)を
トリメチルシリルアセチレンと反応させる。得られる７−トリメチルシリル−エ
チニル−クロマンは、反応式２中、化合物２１として示した。
反応式１の場合と同様に反応式２においても、塩基性条件下に７−トリメチル
シリルエチニル−クロマン(化合物２１)からトリメチルシリル部分を除去して、
環置換７−エチニルクロマン誘導体(化合物２２)を生成する。
反応式２の説明を続けると、７−エチニルクロマン誘導体(化合物２２)は、７
−エチニルチオクロマン(化合物１２)から対応する目的チオクロマン誘導体への
変換(反応式１参照)と同様の合成工程によって、本発明の目的化合物に変換し得
る。すなわち、化合物２２を、ヨウ化第一銅、適当な触媒[通例、Pd(ＰＱ3)2Ｃl2
(Ｑはフェニルなど)]、および酸受容体(例えばトリエチルアミン)の存在下に、
試薬Ｘ'−Ｑ−Ａ−Ｂ(式３；Ｑはフェニルまたは置換フェニル基)と共に加熱す
ることが好ましい。このカップリング反応により、反応式１に関して説明したの
と同様に、目的とするクロマン化合物(化合物２４)が得られるか、または保
護、脱保護、エステル化、同族体化などにより目的化合物に容易に変換できるよ
うな誘導体が得られる。同族体は、反応式２において化合物２５として示した。
また、７−エチニルクロマン化合物(化合物２２)を、まず対応する金属(亜鉛)
塩(化合物２３)に変換し、次いで、試薬Ｘ'−Ｑ−Ａ−Ｂ(式３；Ｑはフェニルま
たは置換フェニル基)とカップリングしてもよい。このカップリング反応は、反
応式１に関して説明した化合物１３と同様の試薬とのカップリングの場合と同様
の条件下に行い得る。反応式３ 反応式３に関して説明すると、２−オキソ−７−ブロモ−チオクロマン(化合
物８)をグリニヤール試薬で処理することによって、Ｒ4またはＲ5の一方の置換
基がアルキルで、他方が水素である置換７−ブロモチオクロマン(化合物１０)を
合成することができる。すなわち、反応式１と同様に、２−オキソ−チオクロマ
ン(化合物８)を、アルキル置換基Ｒ4またはＲ5を有する過剰のグリニヤール試薬
(例えば、Ｒ4またはＲ5がメチルの場合、メチルマグネシウムブロミド)で処理す
る。ただし、反応温度は、比較的低い温度(例えば−１４℃)を保つよう調節し、
比較的短時間(０.５時間)反応を行う。このように調節したグリニヤール反応に
より、反応式３に示すように、３−ブロモチオフェノールのヘミアセタール誘導
体(化合物２６)を生成する。化合物２６を酸性条件下に(好ましくは水性酸中で)
加熱することにより、不飽和誘導体(化合物２７)に変換する。化合物２７を、パ
ラジウムスルフィド／カーボン触媒の存在下に、加圧下(約３０psi)に水素化す
ることによって、還元する。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5として所望の水素お
よびアルキル置換基(Ｒ5およびＲ5の一方は水素)を有する７−ブロモチオクロマ
ン(化合物１０)が得られる。
反応式４ Ｒ4およびＲ5置換基がいずれもアルキルであるが、相互に同じ基ではない反応
式４の７−ブロモ−チオクロマン(化合物１０)を得るためには、反応式４に示す
ように、ヘミアセタール誘導体(化合物２６)に、先に使用したのとは異なるグリ
ニヤール試薬を作用させる。このグリニヤール反応においては、チオクロマン環
を開環して、３−ブロモ−チオフェノールの３級アルコール誘導体(化合物９)を
生成する。所望のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5置換基を有するチオフェノール
誘導体(化合物９)の閉環は、酸性条件下に加熱することによって、好ましくは水
性酸と共に加熱することによって行う。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5として所
望のアルキルおよび水素置換基を有する７−ブロモチオクロマン(化合物１０)が
得られる。
反応式５ 反応式５においては、反応式３と同様に、Ｒ4およびＲ5置換基の一方がアルキ
ル、他方が水素である。反応式３において対応する２−オキソ−チオ−クロマン
(化合物８)と同様に、反応式５の２−オキソ−クロマン(化合物１８)をグリニヤ
ール試薬で処理して、Ｒ4およびＲ5置換基を導入する。温度と時間を調節して、
反応式５に示すようにヘミアセタール誘導体(化合物２８)を単離することができ
る。酸性条件下に(例えば水性酸中で加熱することにより)、ヘミアセタール(化
合物２８)を閉環して、対応する不飽和誘導体(化合物２９)を生成する。次いで
、反応式３の化合物２６の還元と同様の条件を用いて、または、より一般的な還
元方法によって、不飽和誘導体を還元し得る。得られるクロマン誘導体は、反応
式５の化合物２０である。
反応式６ 反応式６の化合物２０においては、Ｒ4もＲ5もアルキルであるが、同じ基では
ない。化合物２８に、先に使用したのとは異なるグリニヤール試薬を作用させる
ことにより、Ｒ4およびＲ5アルキル置換基を導入して、３級アルコール(化合物
１９)を生成する。所望のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5置換基を有する３級アル
コール(化合物１９)を、前記と同様に酸性条件下に閉環して、クロマン誘導体(
化合物２０)を得る。
Ｒ4およびＲ5置換基の一方がアルキルで、他方が水素である最終アセチレン生
成物、またはＲ4およびＲ5置換基がいずれもアルキルであるが、相互に同じ基で
はない最終生成物を得るためには、化合物１０および２０を、反応式１および反
応式２に示したものと実質的に同様の反応手順に付す。
反応式７は、Ｘ＝Ｓで、Ｒ4およびＲ5の両方が水素である式１の化合物の合成
例を示す。反応式７ 反応式７に関して説明すると、３−ブロモチオフェノール(化合物５)(４位に
おいてアルキル置換していてもよい)を、化合物３０でアルキル化する。得られ
る３−ブロモフェニルスルフィド(化合物３１)を、五酸化リンおよびリン酸の存
在下、ベンゼンまたはトルエンのような不活性溶媒中で還流することにより、フ
リーデル・クラフツ(など)の条件下に閉環する。反応式７に従って得られるチオ
クロマン(化合物１０)は、Ｒ4およびＲ5として水素を有し、この反応式において
好ましくは、Ｒ1およびＲ2はメチルで、Ｒ3は水素である。
アセチレン(エチン)部分を分子に導入するには、ヨウ化第一銅および適当な触
媒[通例、Pd(ＰＱ3)2Cl2(Ｑはフェニル)]の存在下に、置換７−ブロモチオクロ
マン(化合物１０)をトリメチルシリルアセチレンと反応させる。この反応は通例
、密閉管中で、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド触媒、酸
受容体(例えばトリエチルアミン)の存在下に、不活性ガス(アルゴン)雰囲気中で
加熱することによって行う。得られる７−トリメチルシリルエチニルチオクロマ
ンは、反応式７中に化合物１１として示した。
反応式７に更に示すように、次の工程では、７−トリメチルシリルエチニルチ
オクロマン(化合物１１)からトリメチルシリル部分を除去して、環置換７−エチ
ニルチオクロマン誘導体(化合物１２)を得る。この反応は、塩基性条件下に、好
ましくは不活性ガス雰囲気中で行う。
７−エチニル−チオクロマン(化合物１２)は、反応式１のカップリング反応に
そのまま使用し得るか、またはカップリングの前に前記のように対応するZnCl塩
に変換し得る。
Ｘ＝Ｏで、Ｒ4およびＲ5がＨである式１の化合物(すなわち、４位および場合
によっては６位で置換したクロマン)は、反応式８に示すように合成し得る。反応式８ 反応式８において、Ｒ1およびＲ2は水素または炭素数１〜６の低級アルキルで
あり、Ｒ3は式１に関して定義したものと同意義である。
反応式２の２−オキソ−クロマン(化合物１８)を水素化アルミニウムリチウム
(または同様の還元剤)で還元して、ジオール(化合物３２)を得る。化合物３２の
１級水酸基をフェノール性水酸基よりも選択的にメシル化し、次いでメシレート
基を塩基性条件下に分子内置換して、所望のアルキル置換基Ｒ1およびＲ2を有し
、Ｒ4およびＲ5はいずれも水素である７−ブロモ−クロマン誘導体(化合物２０)
を得る。対応するチオクロマン化合物に関する反応式７に記載の反応工程と同様
にして、４,４−ジ置換(および場合によっては６−置換)クロマン(化合物２０)
に、アセチレン(エチン)基を導入する。
反応式８に更に示すように、反応式７に示す反応経路と同様に、塩基性条件下
に、好ましくは不活性ガス雰囲気中で、７−トリメチルシリル−エチニル−チオ
クロマン(化合物２１)からトリメチルシリル部分を除去する。
７−エチニル−チオクロマン(化合物２２)は、反応式２のカップリング反応に
そのまま使用し得るか、またはカップリングの前に前記のように対応するZnCl塩
に変換し得る。
実施例 Ｓ−(３−ブロモフェニル)３,３−ジメチルチオアクリレート(化合物３３)
アルゴン雰囲気中、乾燥ＴＨＦ５０ml中の水素化ナトリウム(鉱油中６０％懸
濁液)４.５g(１１２.５ミリモル)の氷冷溶液に、乾燥ＴＨＦ８０ml中の３−ブロ
モチオフェノール２０g(１０５.８ミリモル)溶液をゆっくり加えた。混合物を０
℃で３０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ３０ml中のジメチルアクリロイルクロリド１４
g(１１８ミリモル)溶液で処理した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反
応混合物を、氷酢酸５mlを含む水３００mlに注ぎ、有機相を分離した。水相をエ
ーテル２×２００mlで抽出した。有機抽出物を合し、水１００mlおよび飽和塩化
ナトリウム溶液１００mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去
し、残渣を球管(kugelrohr)蒸留して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
ＰＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ1.９０(３Ｈ、s)、２.１４(３Ｈ、s)、６.０４(１Ｈ
、s)、７.２６(１Ｈ、t、Ｊ−７.８Hz)、７.３６(１Ｈ、d、Ｊ−４Hz)、７.５(
１Ｈ、dd、Ｊ−７.８Hz、Ｊ−１.７Hz)、７.５９(１Ｈ、d、Ｊ−１.７Hz)。
４,４−ジメチル−７−ブロモ−２−オキソ−チオクロマン(化合物３４)
塩化メチレン２５０ml中の塩化アルミニウム２０g(１５０ミリモル)氷冷懸濁
液を撹拌したものに、塩化メチレン１００ml中のＳ−(３−ブロモフェニル)３,
３−ジメチル−チオアクリレート(化合物３３)１７g(８９.５ミリモル)溶液を加
えた。この混合物を室温で２４時間撹拌後、氷／ブライン混合物２００mlに注い
だ。有機相を分離し、水相をエーテル１５０mlで抽出した。有機抽出物を合し、
水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ; ２％酢酸エ
チル／ヘキサン)により精製して、標記化合物を白色固体として得た。
ＰＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ１.３８(６Ｈ、s)、２.６５(２Ｈ、s)、７.３３(３Ｈ
、s)。
５−ブロモ−２−(１,１,３−トリメチル−３−ヒドロキシブチル)−チオフェ ノール(化合物３５)
塩化セリウム(１３５℃で２日間減圧乾燥したもの)１３２g(３５４.３ミリモ
ル)に乾燥ＴＨＦ２００mlを加え、その懸濁液を室温で２０時間撹拌した。次い
で、反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の３.０Ｍメチルマグネシウムクロリ
ド溶液１０３ml(３０９ミリモル)で処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、０
℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ６０ml中の４,４−ジメチル−７−ブロモ−２−オキソ
−チオクロマン(化合物３４)９.６g(３５.４ミリモル)の溶液で処理した。反応
混合物を室温で１８時間撹拌後、硫酸２mlを含有する氷２００mlに注いだ。混合
物をエーテル５００mlで抽出した。エーテル抽出物を合し、水３００mlおよび飽
和塩化ナトリウム溶液３００mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧除去して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
ＰＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ１.０８(６Ｈ、s)、１.５４(６Ｈ、s)、２.３１(２Ｈ
、s)、７.２４(１Ｈ、dd、Ｊ−８.５Hz、Ｊ−２Hz)、７.３０(１Ｈ、d、Ｊ−８.
５Hz)、７.３４（１Ｈ、d、Ｊ−２Hz)。
２,２,４,４−テトラメチル−７−ブロモチオクロマン(化合物３６)
５−ブロモ−２−(１,１,３−トリメチル−３−ヒドロキシブチル)チオフェノ
ール(化合物３５)１０g(３３ミリモル)と２０％硫酸１００mlとの混合物を、４
８時間加熱還流した。この混合物を室温に冷却し、エーテル２×５０mlで抽出し
た。エーテル抽出物を合し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２５mlおよび飽和塩化
ナトリウム溶液２５mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し
、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ; ２％酢酸エチル／ヘキ
サン)および次いで球管蒸留により精製して、標記化合物を透明油状物として得
た。
ＰＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ１.８１０(６Ｈ、s)、１.２８２(６Ｈ、s)、１.２３
４(２Ｈ、s)、７.０４７(１Ｈ、dd、Ｊ−２Hz、Ｊ−８.８Hz)、７.１１４(１Ｈ
、d、Ｊ−８.８Hz)、７.１６(１Ｈ、d、Ｊ−２Hz)。
２,２,４,４−テトラメチル−７−トリメチルシリルエチニル−チオクロマン( 化合物３７
)
２,２,４,４−テトラメチル−７−ブロモチオクロマン(化合物３６)３g(１０.
５ミリモル)と、トリメチルシリルアセチレン５.１６g(５２.６ミリモル)とのト
エチルアミン５ml中の溶液を厚肉ガラス管に入れ、窒素雰囲気中で脱気した。次
いで窒素雰囲気中で混合物を、ヨウ化第一銅１８４mg(０.９６６ミリモル)とビ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド３６８mg(０.５２４ミリモ
ル)とで処理し、反応混合物を再度脱気し、窒素雰囲気下に管を密封した、混合
物を６０℃で２４時間加熱し、室温に冷却した後、セライトで濾過した。溶媒を
減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ; １００％ヘ
キサン)で精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た。
ＰＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ０.２２(９Ｈ、s)、１.３５(６Ｈ、s)、１.３８(６Ｈ
、s)、１.９３(２Ｈ、s)、７.１６(１Ｈ、dd、Ｊ−８.１Hz、Ｊ−１.７４Hz)、
７.２４(１Ｈ)、d、Ｊ−１.７４Hz)、７.３０(１Ｈ、Ｊ−８.１Hz)。
２,２,４,４−テトラメチル−７−エチニル−チオクロマン(化合物３８)
イソプロパノール３ml中の２,２,４,４−テトラメチル−７−トリメチルシリ
ルエチニルチオクロマン(化合物３７)１.０４g(３.４ミリモル)溶液に、ＫＯＨ
エタノール溶液５mlを加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、アルコ
ールを減圧除去した。残渣をエーテル(２０ml)で抽出し、合したエーテル相を、
水(１５ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(２０ml)で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留により精製して、標記化合物を透
明油状物として得た。
ＰＮＭＲ（ＣＤＣl3): δ１.３８(６Ｈ、s)、１.４２(６Ｈ、s)、１.９５(２
Ｈ、s)、３.０２(１Ｈ、s)、７.２０(１Ｈ、dd、Ｊ−８.１Hz、2.１Hz)、７.２
９(１Ｈ、d、Ｊ−２.１Hz)、７.３４（１Ｈ、d、Ｊ−8.１Hz)。エチル４−（２,２，４，４−テトラメチル−７−チオクロマニル）エチニル −ベンゾエート(化合物３)
２,２,４,４−テトラメチル−７−エチニル−チオクロマン(化合物３８)３９
０m(１.７ミリモル)とエチル４−ヨードベンゾエート５５２mg(２．０ミリモル)
との、トリエチルアミン３ml中の溶液を厚肉ガラス管に入れ、窒素雰囲気中で０
.２５時間脱気した。混合物を窒素雰囲気中で、ビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(II)クロリド１８mg(０.２５６ミリモル)と、ヨウ化第一銅８mg(０.
０４２ミリモル)とで処理し、５分間撹拌した。混合物を再度、同量のビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドおよびヨウ化第一銅で処理し、混
合物を再度脱気した。次いで管を密封し、反応混合物を４５℃に７０時間加熱し
た後、室温に冷却した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧除去した。
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ; １％酢酸エチル／ヘキサ
ン)により精製して、標記化合物を白色固体として得た。
ＰＭＲ(ＣＤＣl3): δ１.３７−１.４３(１５Ｈ、m)、１.９６(２Ｈ、s)、４.
３９(２Ｈ、q、Ｊ−７.０Hz)、７.２６(１Ｈ、dd、Ｊ−８.２Hz、１.８Hz)、７.
３４(１Ｈ、d、Ｊ−１.８Hz)、７.３７(１Ｈ、d、Ｊ−８.２Hz)、７.５６(２Ｈ
、d、Ｊ−８.０Hz)、８.０２(２Ｈ、d、Ｊ−８.０Hz)。
３−ブロモフェニル３,３−ジメチルアクリレート(化合物３９)
乾燥ＴＨＦ５０ml中の水素化ナトリウム(鉱油中６０％)４g(１００ミリモル)
の氷冷懸濁液に、乾燥ＴＨＦ２５ml中の３−ブロモフェノール１５.７g(９０.７
ミリモル)溶液を滴下した。混合物を０℃で０.５時間撹拌後、乾燥ＴＨＦ３０ml
中のジメチルアクリロイルクロリド１０.６５g(９０.０ミリモル)溶液で処理し
た。混合物を室温に昇温させ、２４時間撹拌した。反応混合物を、氷酢酸３mlを
含む氷水２００mlに注いだ。混合物をエーテル２×２５０mlで抽出し、合したエ
ーテル抽出物を水２００mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液１００mfで洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留により精製して、
標記化合物を透明油状物として得た。
ＰＭＲ(ＣＤＣl3): δ２.０２(３Ｈ、s)、２.２８(３Ｈ、s)、５.９４(１Ｈ、
ブロード s)、７.０６−７.１２(１Ｈ、m)、７.２８(１Ｈ、t、Ｊ−８.０Hz)、
７.３４(１Ｈ、t、Ｊ−２.０Hz)、７.３７−７.４２(１Ｈ、m)。
３−ブロモ−２−(１,１,３−トリメチル−３−ヒドロキシブチル)フェノール (化合物４１)
塩化メチレン２００ml中の塩化アルミニウム２１g(１５８ミリモル)の氷冷懸
濁液に、塩化メチレン１００ml中の５−ブロモ−フェニル３,３−ジメチルアク
リレート(化合物３９)２３.７４g(９３.１ミリモル)溶液を、撹拌しながらゆっ
くりと加えた。混合物を室温に昇温させ、５２時間撹拌した。混合物を、氷／ブ
ライン混合物に注ぎ、有機相を分離した。水相をエーテル２×１００mlで抽出し
た。有機抽出物を合し、水２×２５０mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液５０mfで
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(シリカ; ５％酢酸エチル／ヘキサン)によりある程度精製
して、純粋ではない４,４−ジメチル−７−ブロモ−２−オキソクロマン(化合物
４０)を黄色油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程に使用し
た。アルゴン雰囲気中で、乾燥ＴＨＦ２００ml中の不純４,４−ジメチル−７−
ブロモ−２−オキソクロマン(化合物４０)１０gの氷冷溶液に、ＴＨＦ中の３.０
Ｍメチルマグネシウムクロリド３９.２ml(１１７.６ミリモル)を加えた。反応混
合物を室温に昇温させ、５時間撹拌した。反応混合物を硫酸２mlを含む氷水に注
ぎ、有機相を分離した。水相をエーテル２００mlで抽出した。有機抽出物を合し
、
水２００mlおよびブライン２００mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ; １０％酢
酸エチル／ヘキサン)で精製して標記化合物を淡黄色油状物として得た。
ＰＭＲ(ＣＤＣl3): δ０.９８(６Ｈ、s)、１.３６(６Ｈ、s)、２.１５(２Ｈ、
s)、６.８２(１Ｈ、d、Ｊ−１.９Hz)、６.８６(１Ｈ、dd、Ｊ−８.３Hz、１.９H
z)、７.０４(１Ｈ、d、Ｊ−８.３Hz)。
２,２,４,４−テトラメチル−７−ブロモクロマン(化合物４２)
３−ブロモ−２−(１,１,３−トリメチル−３−ヒドロキシブチル)フェノール
(化合物４１)５.４２g(１８.９ミリモル)と２０％硫酸５０mlとの混合物を、２
４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル１００mlで処理した
。
有機相を分離し、水相をエーテル５０mlで抽出した。エーテル抽出物を合し、水
１００mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液１００mfで洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留により精製して、純粋ではない標記
化合物を淡黄色油状物として得た。
ＰＭＲ(ＣＤＣl3): δ１.２２(６Ｈ、s)、１.２４(６Ｈ、s)、１.７２(２Ｈ、
s)、６.８７(１Ｈ、d、Ｊ−２.０Hz)、６.９２(１Ｈ、dd、Ｊ−８.３Hz、２.０H
z)、７.０２(１Ｈ、d、Ｊ−８.３Hz)。
２,２,４,４−テトラメチル−７−トリメチルシリルエチニル−クロマン(化合 物４３
)
２,２,４,４−テトラメチル−７−ブロモクロマン２g(７.４ミリモル)と、ト
リメチルシリルアセチレン３.６３g(３７.０ミリモル)との、トリエチルアミン
５ml中の溶液を厚肉ガラス管に入れ、窒素雰囲気中で脱気した。次いで窒素雰囲
気中で混合物を、ヨウ化第一銅１３０mg(０.６８２６ミリモル)およびビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド２６０mg(０.３７０４ミリモル)で
処理した。反応混合物を再度脱気し、窒素雰囲気中で管を密封した。混合物を６
０℃に２４時間加熱後、室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を減圧除去し
、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ; ２％酢酸エチル／ヘキ
サ
ン）により精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た。
ＰＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ０.２３(９Ｈ、s)、１.３２(１２Ｈ、s)、１.８２(２
Ｈ、s)、６.９２(１Ｈ、d、Ｊ−１.６Hz)、７.００(１Ｈ、dd、Ｊ−８.６Hz、１
.６Hz)、７.１９(１Ｈ、Ｊ−８.６Hz)。
２,２,４,４−テトラメチル−７−エチニル−クロマン(化合物４４)
イソプロパノール３ml中の２,２,４,４−テトラメチル−７−トリメチルシリ
ルエチニル−クロマン(化合物４３)１.１６g(４.１ミリモル)溶液に、ＫＯＨエ
タノール溶液５mlを加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、アルコー
ルを減圧除去した。残渣をエーテル２×１０mlで抽出し、エーテル抽出物を合し
、水１５mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液２０mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留により精製して、標記化合物を白色
結晶固体として得た。
ＰＭＲ(ＣＤＣl3): δ１.３３(６Ｈ、s)、１.３４(６Ｈ、s)、１.８３(２Ｈ、
s)、２.９９(１Ｈ、s)、６.９４(１Ｈ、d、Ｊ−１.７Hz)、７.０４(１Ｈ、dd、
Ｊ−８.０Hz、１.７Hz)、７.２１(１Ｈ、d、Ｊ−８.０Hz)。
エチル４−(２,２,４,４−テトラメチル−７−クロマニル)−エチニルベンゾ エート(化合物４)
２,２,４,４−テトラメチル−７−エチニルクロマン(化合物４４)２７０mg(１
.２６ミリモル)とエチル４−ヨードベンゾエート４２０mg(１.５２ミリモル)と
の、トリエチルアミン４ml中の溶液を厚肉ガラス管に入れ、窒素雰囲気中で１５
分間脱気した。この混合物を窒素雰囲気中で、ヨウ化第一銅６mg(０.０３１５ミ
リモル)とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド１３mg(０.０
１８５ミリモル)とで処理し、５分間撹拌した。混合物を再度、同量のビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドおよびヨウ化第一銅で処理した。
混合物を再度脱気し、管を密封した。反応混合物を、４５℃で７０時間加熱した
後、室温に冷却した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧除去した。残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ; １％酢酸エチル／ヘキサン)
によ
り精製して、標記化合物を白色固体として得た。
ＰＭＲ(ＣＤＣl3): δ１.３２(６Ｈ、s)、１.３３(６Ｈ、s)、１.４０(３Ｈ、
t、Ｊ−７.２Hz)、１.８４(２Ｈ、s)、４.３８(２Ｈ、d、Ｊ−７.２Hz)、７.０
０(１Ｈ、d、Ｊ−１.４Hz)、７.０９(１Ｈ、dd、Ｊ−７.９Hz、１.４Hz)、７.２
５(１Ｈ、d、Ｊ−７.９Hz)、７.５６(２Ｈ、d、Ｊ−８.３Hz)、８.０２(２Ｈ、
Ｊ−８.３Hz)。
３−ブロモフェニル３−メチル−ブタ−２−エニルスルフィド(化合物４５)
アセトン１００ml中の３−ブロモチオフェノール２５g(１３２ミリモル)溶液
を加熱還流後、ＮａＯＨ粉末５.５６g(１３９ミリモル)で処理した。混合物を更
に０.５時間還流した。次いで、還流混合物を、アセトン３０ml中の１−ブロモ
−３−メチル−２−ブテン１９.７g(１３２ミリモル)溶液で処理し、更に１.５
時間還流した。混合物を冷却した後、溶媒を減圧除去した。残渣をエーテルで抽
出し、エーテル抽出物を、希水酸化ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗った後、塩化カルシウムで乾燥した。溶媒を蒸発後、残渣を減圧蒸留
により精製して、標記化合物を白色結晶固体として得た。
ＰＭＲ(ＣＤＣl3): δ１.６１(３Ｈ、s)、１.７２(３Ｈ、s)、３.５２(２Ｈ、
d、Ｊ−７.８Hz)、５.２７(１Ｈ、t、Ｊ−７.８Hz)、７.１０(１Ｈ、t、Ｊ−７.
８Hz)、７.２１(１Ｈ、dt、Ｊ−７.８Hz、Ｊ−１.８Hz)、７.２７(１Ｈ、dt、Ｊ
−７.８Hz、Ｊ−１.８Hz)、７.４４(１Ｈ、t、Ｊ−１.８Hz)。
４,４−ジメチル−７−トリメチルシリルエチニル−チオクロマン(化合物４７ )
３−ブロモフェニル−３−メチル−ブタ−２−エニルスルフィド(化合物４５
）)
３.６３g(１４ミリモル)に、Ｐ2Ｏ5／ＭｅＳＯ3Ｈの１:１０混合物１５gを加え
、室温で４時間撹拌した。混合物を冷水、および次いで沸騰水で処理した。混合
物を１０分間撹拌し、室温に冷却した。次いで、反応混合物をエーテルで抽出し
、エーテル抽出物を合し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、塩化カルシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留(１４０℃／０.２mm)によ
り精製して、純粋ではない４,４−ジメチル−７−ブロモ−チオクロマン(化合物
４
６)を淡黄色固体として得た。これを更に精製することなく、次の工程に使用し
た。トリエチルアミン２ml中の不純４,４−ジメチル−７−ブロモチオクロマン(
化合物４６)２.０３gの溶液を厚肉管に入れ、脱気し、アルゴン雰囲気中、トリ
メチルシリルアセチレン３.８g(３８.９ミリモル)、およびビス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(II)クロリド１００mgとヨウ化第一銅５０mgとの粉末混合
物で処理した。反応混合物を再度脱気し、アルゴン雰囲気下に管を密封した。混
合物を６０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、セライトで濾過
した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ; ヘキ
サン)で精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
ＰＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ０.２２(９Ｈ、s)、１.３(６Ｈ、s)、１.９１−１.９
８(２Ｈ、t、Ｊ−６.０Hz)、２.９９−３.２(２Ｈ、t、Ｊ−６.０Hz)、７.０９(
１Ｈ、dd、Ｊ−１.８Hz、Ｊ−８.２Hz)、７.２０(１Ｈ、d、Ｊ−１.８Hz)、７.
２６(１Ｈ、d、Ｊ−８.２Hz)。
エチル４−(４,４−ジメチル−７−チオクロマニル)−エチニル−べンゾエー ト(化合物１)
イソプロピルアルコール１０ml中の４,４−ジメチル−７−トリメチルシリル
エチニルチオクロマン(化合物４７)１g(３.６ミリモル)溶液に、１Ｎ−ＫＯＨ溶
液５mlを加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、イソプロパノールを
減圧除去した。残渣をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を合し、希塩酸、水お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
除去して、純粋ではない４,４−ジメチル−７−エチニル−チオクロマン(化合物
４８)を淡黄色油状物として得た。この混合物を、更に精製することなく、次の
工程に使用した。この不純４,４−ジメチル−７−エチニルチオクロマン(化合物
４８)２８１mgとエチル４−ヨードベンゾエート３８４mg(１.４ミリモル)との、
トリエチルアミン１ml中の溶液を厚肉ガラス管に入れ、窒素雰囲気中で脱気した
。混合物をヨウ化第一銅６０mgとビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
クロリド３０mgで処理した。反応混合物を窒素雰囲気下に再度脱気し、管を密封
し
た。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を高減圧除去し、残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(シリカ; ３％酢酸エチル／ヘキサン)により精製
して、標記化合物を灰白色固体として得た。
ＰＭＲ(ＣＤＣl3): δ1.３２(６Ｈ、s)、１.４０(３Ｈ、t、Ｊ−７.１Hz)、１
.９２−１.９９(２Ｈ、m)、２.９９−３.０６(２Ｈ、m)、４.３８(２Ｈ、q、Ｊ
−７.１Hz)、７.１７(１Ｈ、dd、Ｊ−８.２Hz、１.７Hz)、７.２８(１Ｈ、d、Ｊ
−１.７Hz)、７.３４(１Ｈ、d、Ｊ−８.２Hz)、７.５５(２Ｈ、d、Ｊ−８.５Hz)
、８.０１(２Ｈ、d、Ｊ−８.５Hz)。
４−[(４,４−ジメチル−７−チオクロマニル)−エチニル]安息香酸(化合物２ )
エチル４−(４,４−ジメチル−７−チオクロマニル)−エチニル−ベンゾエー
ト(化合物１)１５０mg(０.４２８ミリモル)に、水酸化カリウムのエタノール溶
液５mlを加え、室温で２４時間撹拌した。エタノールを減圧除去し、残渣を水３
mlおよびエーテル３mlに溶解した。相を分離し、水相をエーテルで洗った。水相
を１Ｎ塩酸でpH２に酸性化し、エーテル２×２０mlで抽出した。エーテル抽出物
を合し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧除去し、標記化合物を白色固体として得た。
ＰＭＲ(ＣＤＣl3): δ１.３０(６Ｈ、s)、１.９１−１.９７(２Ｈ、m)、２.９
９−３.０４(２Ｈ、m)、７.１４(１Ｈ、dd、Ｊ−８.１Hz、１.７Hz)、７.２４(
１Ｈ、d、Ｊ−１.７Hz)、７.３２(１Ｈ、d、Ｊ−８.１Hz)、７.５２(２Ｈ、d、
８.３Hz)、７.９９(２Ｈ、d、Ｊ−８.３Hz)。
４−（２,２,４,４−テトラメチル−７−チオクロマニル)−エチニル−安息香 酸(化合物４９)
エチル４−(２,２,４,４−テトラメチル−７−チオクロマニル)エチニル−ベ
ンゾエート(化合物３)９９mg(０.２６２ミリモル)に、水酸化カリウムのエタノ
ール溶液５mlを加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌後、溶媒を減圧除去し
た。残渣を水およびエーテルに溶解し、相を分離した。水相を１Ｎ塩酸でpH２に
酸性化し、エーテルで抽出した。次いで、エーテル相を水および飽和塩化ナト
リウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、標記化合
物を白色固体として得た。
ＰＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ１.４０(６Ｈ、s)、１.４２(６Ｈ、s)、１.９８(２Ｈ
、s)、７.２３−７.２９(２Ｈ、m)、７.４３(１Ｈ、d、Ｊ−８.６Hz)、７.５７(
２Ｈ、d、Ｊ−８.５Hz)、８.０１(２Ｈ、d、Ｊ−８.５Hz)。４−(２,２,４,４−テトラメチル−７−クロマニル）−エチニル安息香酸(化 合物５０)
エチル４−(２,２,４,４−テトラメチル−７−クロマニル)エチニル−ベンゾ
エート(化合物４)２０７.２mg(０.５７２ミリモル)に、水酸化カリウムのエタノ
ール溶液５mlを加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌後、溶媒を減圧除去し
た。残渣を水およびエーテルに溶解し、相を分離した。水相を１Ｎ塩酸でpH２に
酸性化し、エーテルで抽出した。次いで、エーテル相を水および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、標記化合物
を淡黄色固体として得た。
ＰＭＲ(ＣＤＣl3): δ１.３７(1２Ｈ、s)、１.８７(２Ｈ、s)、６.９５(１Ｈ
、d、Ｊ−１.６Hz)、７.０９(１Ｈ、dd、Ｊ−８.０Hz、１.６Hz)、７.３０(１Ｈ
、d、Ｊ−８.０Hz)、７.５７(２Ｈ、d、Ｊ−８.３Hz)、８.０２(２Ｈ、d、Ｊ−
８.３Hz)。
【手続補正書】
【提出日】１９９９年２月１２日（１９９９．２．１２）
【補正内容】
Ｉ．明細書中、次の箇所を補正します。
（１）第３頁下から第７〜６行、「ＣＯＯＮ」とあるを、「ＣＯＮ」と訂正。
（２）第２９頁第１２行の後に改行して、以下の文章を挿入：
「 本発明の好ましい態様を次に示す。
１．請求項１記載の化合物。
２．ＸはＳである上記第１項記載の化合物。
３．Ａは(ＣＨ2)nであり、nは０、１または２である上記第２項記載の化合物
。
４．ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、またはＣＯＯＲ8もし
くはＣＯＮＲ9Ｒ10である上記第３項記載の化合物。
５．Ｒ4はＨであり、Ｒ5は低級アルキルである上記第３項記載の化合物。
６．Ｒ4はＲ5と同じアルキル基である上記第３項記載の化合物。
７．Ｒ4は低級アルキル、Ｒ5も低級アルキルであるが、Ｒ4とＲ5とは異なる上
記第３項記載の化合物。
８．Ｒ4およびＲ5はいずれも水素である上記第３項記載の化合物。
９．ＸはＯである上記第１項記載の化合物。
１０．Ａは(ＣＨ2)nであり、nは０、１または２である上記第９項記載の化合
物。
１１．ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、またはＣＯＯＲ8も
しくはＣＯＮＲ9Ｒ10である上記第１０項記載の化合物。
１２．Ｒ4はＨであり、Ｒ5は低級アルキルである上記第１０項記載の化合物。
１３．Ｒ4は低級アルキル、Ｒ5も低級アルキルであるが、Ｒ4とＲ5とは異なる
上記第１０項記載の化合物。
１４．Ｒ4はＲ5と同じアルキル基である上記第１０項記載の化合物。
１５．Ｒ4およびＲ5はいずれもＨである上記第１０項記載の化合物。
１６．請求項２記載の薬剤組成物。
１７．式:
[式中、Ｒ1〜Ｒ5はそれぞれ水素または低級アルキルであり;
Ａは炭素数２〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素
数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１ま
たは２のアルキニル、(ＣＨ2)n(nは０〜５の整数)であり;
Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ9
Ｒ10、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ12)2、
ＣＨＯＲ13Ｏ、−ＣＯＲ"、ＣＲ"(ＯＲ12)2、またはＣＲ"ＯＲ13Ｏ(Ｒ"は炭素数
１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ8は炭素数１
〜１０のアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級
アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のア
ルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフ
ェニルであり、Ｒ11は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであ
り、Ｒ12は低級アルキルであり、Ｒ13は炭素数２〜５の２価アルキル基である)
である。]
で示される化合物。
１８．Ａは(ＣＨ2)nであり、nは０である上記第１７項記載の化合物。
１９．ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、またはＣＯＯＲ8も
しくはＣＯＮＲ9Ｒ10である上記第１７項記載の化合物。
２０．Ｒ1〜Ｒ5はそれぞれＨまたはメチルである上記第１９項記載の化合物。
２１．ＢはＣＯＯＣ2Ｈ5である上記第２０項記載の化合物。
２２．Ｒ3はＨであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はメチルである上記第２１項
記載の化合物。
２３．Ｒ1、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素である上記第２１
項記載の化合物。
２４．ＢはＣＯＯＨである上記第２０項記載の化合物。
２５．Ｒ3はＨであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はメチルである上記第２４項
記載の化合物。
２６．Ｒ1およびＲ2はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はＨである上記第２
４項記載の化合物。
２７．ＢはＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩であり、Ｒ1、Ｒ2はメチ
ルであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素である上記第１９項記載の化合物。
２８．式:
[式中、Ｒ1〜Ｒ5は水素または低級アルキルであり;
Ａは炭素数２〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素
数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１ま
たは２のアルキニル、(ＣＨ2)n(nは０〜５の整数)であり;
Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ9
Ｒ10、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ12)2、
ＣＨＯＲ13Ｏ、−ＣＯＲ"、ＣＲ"(ＯＲ12)2、またはＣＲ"ＯＲ13Ｏ(Ｒ"は炭素数
１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ8は炭素数１
〜１０のアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級
アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のア
ルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフ
ェニルであり、Ｒ11は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであ
り、
Ｒ12は低級アルキルであり、Ｒ13は炭素数２〜５の２価アルキル基である)であ
る。]
で示される化合物。
２９．Ａは(ＣＨ2)nであり、nは０である上記第２８項記載の化合物。
３０．ＢはＣ００Ｈもしくは薬学的に許容し得るその塩、またはＣＯＯＲ8も
しくはＣＯＮＲ9Ｒ10である上記第２９項記載の化合物。
３１．ＢはＣＯＯＣ2Ｈ5である上記第３０項記載の化合物。
３２．Ｒ3は水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はメチルである上記第３１
項記載の化合物。
３３．ＢはＣＯＯＨである上記第３０項記載の化合物。
３４．Ｒ3は水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はメチルである上記第３３
項記載の化合物。」。
II．請求の範囲を別紙の通り補正します。
請求の範囲
１．式:
[式中、ＸはＳまたはＯであり;
Ｒ1〜Ｒ5はそれぞれ水素または低級アルキルであり;
Ａは炭素数２〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素
数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１ま
たは２のアルキニル、(ＣＨ2)n(nは０〜５の整数)であり;
Ｒ6は水素、炭素数１〜６の低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級シクロ
アルキル、またはハロゲンであり；
Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ9
Ｒ10、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ12)2、
ＣＨＯＲ13Ｏ、−ＣＯＲ"、ＣＲ"(ＯＲ12)2、またはＣＲ"ＯＲ13Ｏ(Ｒ"は炭素数
１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ8は炭素数１
〜１０のアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級 アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のア ルキル基、
炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフ
ェニルであり、Ｒ11は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであ
り、Ｒ12は低級アルキルであり、Ｒ13は炭素数２〜５の２価アルキル基である)
である。]
で示される化合物。
２．請求項１記載の１種またはそれ以上の化合物および薬学的に許容し得る賦
形剤を含有する薬剤組成物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｂ
Ａ６１Ｋ 31/352 31/35 ６０２
31/382 31/38 ６０２
Ｃ０７Ｄ 335/06 Ｃ０７Ｄ 335/06
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，Ｎ
Ｌ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ
，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，
ＫＲ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＷ，ＮＯ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １.式: [式中、ＸはＳまたはＯであり; Ｒ1〜Ｒ5はそれぞれ水素または低級アルキルであり; Ａは炭素数２〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素 数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１ま たは２のアルキニル、(ＣＨ2)n(ｎは0〜５の整数)であり; Ｒ6は水素、炭素数１〜６の低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級シクロ アルキル、またはハロゲンであり; Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＯＮ Ｒ9Ｒ10、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ12)2 、ＣＨＯＲ13Ｏ、−ＣＯＲ"、ＣＲ"(ＯＲ12)2、またはＣＲ"ＯＲ13Ｏ(Ｒ"は炭 素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ8は炭素 数１〜１０のアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、炭素数５〜１０ のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ11は低級 アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ12は低級アルキルで あり、Ｒ13は炭素数２〜５の２価アルキル基である)である。] で示される化合物。 ２．ＸはＳである請求項１記載の化合物。 ３．Ａは(ＣＨ2)nであり、nは０、１または２である請求項２記載の化合物。 ４．ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、またはＣＯＯＲ8もし くはＣＯＯＮＲ9Ｒ10である請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ4はＨであり、Ｒ5は低級アルキルである請求項３記載の化合物。 ６．Ｒ4はＲ5と同じアルキル基である請求項３記載の化合物。 ７．Ｒ4は低級アルキル、Ｒ5も低級アルキルであるが、Ｒ4とＲ5とは異なる請 求項３記載の化合物。 ８．Ｒ4およびＲ5はいずれも水素である請求項３記載の化合物。 ９．ＸはＯである請求項１記載の化合物。 １０．Ａは(ＣＨ2)nであり、nは０、１または２である請求項９記載の化合物 。 １１．ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、またはＣＯＯＲ8も しくはＣＯＯＮＲ9Ｒ10である請求項１０記載の化合物。 １２．Ｒ4はＨであり、Ｒ5は低級アルキルである請求項１０記載の化合物。 １３．Ｒ4は低級アルキル、Ｒ5も低級アルキルであるが、Ｒ4とＲ5とは異なる 請求項１０記載の化合物。 １４．Ｒ4はＲ5と同じアルキル基である請求項１０記載の化合物。 １５．Ｒ4およびＲ5はいずれもＨである請求項１２記載の化合物。 １６．請求項１記載の１種またはそれ以上の化合物および薬学的に許容し得る 賦形剤を含有する薬剤組成物。 １７.式: [式中、Ｒ1〜Ｒ5はそれぞれ水素または低級アルキルであり; Ａは炭素数２〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素 数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１ま たは２のアルキニル、(ＣＨ2)n（nは０〜５の整数)であり; Ｂは水素、ＣＱＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＯ ＮＲ9Ｒ10、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ1 2 )2、ＣＨＯＲ13Ｏ、−ＣＯＲ"、ＣＲ"(ＯＲ12)2、またはＣＲ"ＯＲ13Ｏ(Ｒ"は 炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ8は炭 素数１〜１０のアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまた は低級アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ水素、炭素数１〜１ ０のアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アル キルフェニルであり、Ｒ11は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニ ルであり、Ｒ12は低級アルキルであり、Ｒ13は炭素数２〜５の２価アルキル基で ある)である。] で示される化合物。 １８．Ａは(ＣＨ2)nであり、nは０である請求項１７記載の化合物。 １９．ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、またはＣＯＯＲ8も しくはＣＯＯＮＲ9Ｒ10である請求項１７記載の化合物。 ２０．Ｒ1〜Ｒ5はそれぞれＨまたはメチルである請求項１９記載の化合物。 ２１．ＢはＣＯＯＣ2Ｈ5である請求項２０記載の化合物。 ２２．Ｒ3はＨであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はメチルである請求項２１記 載の化合物。 ２３．Ｒ1、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素である請求項２１ 記載の化合物。 ２４．ＢはＣＯＯＨである請求項２０記載の化合物。 ２５．Ｒ3はＨであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はメチルである請求項２４記 載の化合物。 ２６．Ｒ1およびＲ2はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はＨである請求項２ ４記載の化合物。 ２７．ＢはＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩であり、Ｒ1、Ｒ2はメチ ルであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素である請求項１９記載の化合物。 ２８．式: [式中、Ｒ1〜Ｒ5は水素または低級アルキルであり; Ａは炭素数２〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素 数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１ま たは２のアルキニル、(ＣＨ2)n(nは０〜５の整数)であり; Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＯＮ Ｒ9Ｒ10、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ12)2 、ＣＨＯＲ13Ｏ、−ＣＯＲ"、ＣＲ"(ＯＲ12)2、またはＣＲ"ＯＲ13Ｏ(Ｒ"は炭 素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ8は炭素 数１〜１０のアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは 低級アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ水素、炭素数１〜１０ のアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキ ルフェニルであり、Ｒ11は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニル であり、Ｒ12は低級アルキルであり、Ｒ13は炭素数２〜５の２価アルキル基であ る)である。] で示される化合物。 ２９．Ａは(ＣＨ2)nであり、nは０である請求項２８記載の化合物。 ３０．ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、またはＣＯＯＲ8も しくはＣＯＯＮＲ9Ｒ10である請求項２９記載の化合物。 ３１．ＢはＣＯＯＣ2Ｈ5である請求項３０記載の化合物。 ３２．Ｒ3は水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はメチルである請求項３１ 記載の化合物。 ３３．ＢはＣＯＯＨである請求項３０記載の化合物。 ３４．Ｒ3は水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はメチルである請求項３３ 記載の化合物。
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