CN102595892B - 他扎罗汀衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述的主题涉及新的他扎罗汀衍生物，其也显示类视黄醇活性，涉及包含该衍生物的药物组合物，用该药物组合物治疗皮肤疾病的方法，和制备该衍生物的方法。

Description

他扎罗汀衍生物
技术领域
本发明涉及他扎罗汀的衍生物。
背景技术
他扎罗汀具有化学名：6-[2-(4,4-二甲基硫代色满-6-基)-乙炔基烟酸乙酯。他扎罗汀为类视黄醇前药，其在大多数生物系统中通过快速脱酯化而转化为其活性形式他扎罗汀酸。他扎罗汀酸结合至视黄酸受体(RAR)家族的所有三个成员，RARα，RARβ和RARγ，但对RARβ和RARγ具有相对选择性，且可修饰基因表达。
Allergan，Inc.销售的(他扎罗汀)乳膏和(他扎罗汀)凝胶用于治疗痤疮和牛皮癣。
使用类视黄醇或抗生素与过氧化苯甲酰组合治疗皮肤疾病对于皮肤病学家是非常感兴趣的。然而，这对制剂化学家提出了挑战，因为类视黄醇和抗生素经常容易在过氧化苯甲酰的存在下降解。因此，所述活性成分通常直到即将给药于患者时才混合在一起，或在一天的不同时间给药。另一方面，所述类视黄醇或抗生素可被保护(例如通过包囊)以防止与过氧化苯甲酰反应，或该活性成分可装在双室分配器的分开的室中。
因此，需要改善的皮肤病学组合物，其包含活性成分的组合，该组合提供必要的便利、功效和保存期限。具体地，需要鉴定稳定的类视黄醇，其可与过氧化苯甲酰在药物组合物中组合。
发明内容
本发明涉及穿透皮肤且显示类视黄醇-样活性的新的他扎罗汀衍生物。
根据一个实施方案，本发明提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中n为0或1；
R1为氢，任选取代的C1-18烷基，任选取代的C2-18链烯基，任选取代的C2-18炔基，任选取代的芳基，任选取代的杂环基，任选取代的环烷基，或任选取代的杂芳基；且
R2为氢，任选取代的C1-18烷基，任选取代的C2-18链烯基，任选取代的C2-18炔基，任选取代的芳基，任选取代的杂环基，任选取代的环烷基，或任选取代的杂芳基。
根据另一实施方案，本发明提供式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3为氢，任选取代的C1-18烷基，任选取代的C2-18链烯基，任选取代的C2-18炔基，任选取代的芳基，任选取代的杂环基，任选取代的环烷基，或任选取代的杂芳基。
根据另一实施方案，本发明提供药物组合物，其包含式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一实施方案中，本发明提供治疗患者皮肤病的方法，该方法包括向需要的患者给药组合物，该组合物包含治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗皮肤病的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐在用于治疗皮肤病中的用途。
附图简述
图1表明当凝胶和乳膏混合在一起时他扎罗汀降解成其降解产物。一旦DUAC凝胶和TAZORAC乳膏的“新鲜”样品混合，历经8小时观察到该降解。
图2A表明稳定样品中他扎罗汀亚砜和他扎罗汀酸的量(至少4个平行测定和4个供体(n≥17)±SEM)。
图2B表明稳定样品中他扎罗汀苯甲酸酯的量(至少4个平行测定和4个供体(n≥17)±SEM)。
图3A表明施用2小时后表皮中他扎罗汀、他扎罗汀亚砜和他扎罗汀酸的量(至少4个平行测定和4个供体(n≥17)±SEM)。
图3B表明施用2小时后真皮中他扎罗汀、他扎罗汀亚砜和他扎罗汀酸的量(至少4个平行测定和4个供体(n≥17)±SEM)。
图4A表明施用6小时后表皮中他扎罗汀、他扎罗汀亚砜和他扎罗汀酸的量(至少4个平行测定和4个供体(n≥17)±SEM)。
图4B表明施用6小时后真皮中他扎罗汀、他扎罗汀亚砜和他扎罗汀酸的量(至少4个平行测定和4个供体(n≥17)±SEM)。
图5A表明施用2小时后表皮和真皮中他扎罗汀苯甲酸酯的量(至少4个平行测定和4个供体(n≥17)±SEM)。
图5B表明施用6小时后表皮和真皮中他扎罗汀苯甲酸酯的量(至少4个平行测定和4个供体(n≥17)±SEM)。
图6表明DUAC凝胶和TAZORAC乳膏的混合物的皮肤渗透。数据点表示他扎罗汀亚砜的累积量，源自至少4个平行测定和4个供体(n≥18)±SEM。
图7表明在暴露于不同类视黄醇后促炎细胞因子(IL-1α和IL-8)从SkinEthic RHE培养物的释放。每个条表示双重培养物的平均值(±Stdev)。
图8表明在暴露于不同类视黄醇后PMA-诱导的IL-6从A431培养物的释放。每个条表示三重培养物的平均值(±Stdev)。
图9表明在室温在大鼠血浆中他扎罗汀、他扎罗汀亚砜和他扎罗汀苯甲酸酯的稳定性。
图10表明在室温在人血浆中他扎罗汀、他扎罗汀亚砜和他扎罗汀苯甲酸酯的稳定性。
图11表明用Shimadzu HPLC–Applied Biosystems4000QTRAP测量的他扎罗汀苯甲酸酯的峰。
图12表明用Shimadzu HPLC–Applied Biosystems4000QTRAP测量的羟基他扎罗汀酸的峰。
图13表明羟基他扎罗汀酸的质谱碎裂（fragmentation）。
图14表明他扎罗汀酸亚砜的质谱碎裂。
图15表明在多种类视黄醇的存在下释放的IL-1α的量。
图16表明在多种类视黄醇的存在下释放的IL-8的量。
图17表明他扎罗汀苯甲酸酯的多种代谢产物和类似物的生物(类视黄醇)活性，即通过测定K4的基因表达水平。各种代谢产物和类似物示于表11中(标记的化合物1至29)。
图18表明他扎罗汀苯甲酸酯的多种代谢产物和类似物的生物(类视黄醇)活性，即通过测定K10的基因表达水平。各种代谢产物和类似物示于表11中。
图19表明他扎罗汀苯甲酸酯的多种代谢产物和类似物的生物(类视黄醇)活性，即通过测定K13的基因表达水平。各种代谢产物和类似物示于表11中。
图20表明他扎罗汀苯甲酸酯的多种代谢产物和类似物的生物(类视黄醇)活性，即通过测定K19的基因表达水平。各种代谢产物和类似物示于表11中。
图21表明他扎罗汀苯甲酸酯的多种代谢产物和类似物的生物(类视黄醇)活性，即通过测定聚丝蛋白的基因表达水平。各种代谢产物和类似物示于表11中。
图22表明提出的他扎罗汀的代谢。
图23表明提出的他扎罗汀苯甲酸酯的代谢。
图24A，24B和24C表明相对他扎罗汀和羟基他扎罗汀酸，他扎罗汀苯甲酸酯和他扎罗汀烟酸酯在过氧化苯甲酰的存在下增强的稳定性。
发明详述
根据一个实施方案，本发明提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中n为0或1；
R1为氢，任选取代的C1-18烷基，任选取代的C2-18链烯基，任选取代的C2-18炔基，任选取代的芳基，任选取代的杂环基，任选取代的C3-7环烷基，或任选取代的杂芳基；且
R2为氢，任选取代的C1-18烷基，任选取代的C2-18链烯基，任选取代的C2-18炔基，任选取代的芳基，任选取代的杂环基，任选取代的C3-7环烷基，或任选取代的杂芳基。
适当地，n为0或整数1。在一个实施方案中，n为1。在另一实施方案中，n为0。在一个实施方案中，n为0，且R1为氢。
适当地，R1为氢，任选取代的C1-18烷基，任选取代的C2-18链烯基，任选取代的C2-18炔基，任选取代的芳基，任选取代的杂环基，任选取代的C3-7环烷基，或任选取代的杂芳基。
适当地，R2为氢，任选取代的C1-18烷基，任选取代的C2-18链烯基，任选取代的C2-18炔基，任选取代的芳基，任选取代的杂环基，任选取代的C3-7环烷基，或任选取代的杂芳基。
当R1为任选取代的C1-18烷基，C2-18链烯基，C2-18炔基，芳基，杂环基，环烷基或杂芳基时，该基团任选独立地被以下基团取代1次或多次，优选1至4次：卤素；羟基；NR4R5；羟基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基，如甲氧基或乙氧基；卤代的C1-6烷氧基，卤代的C1-6烷基，如CF2CF2H或CF3；C1-6烷基如甲基，乙基，异丙基等；-C(O)OR6，或-OC(O)R6。在一个实施方案中，该任选的取代基选自羟基，NR4R5，或羟基取代的C1-6烷基，或-C(O)OR6。
适当地，R4和R5独立地选自氢或C1-6烷基。在一个实施方案中R4和R5都为氢。
适当地，R6独立地选自氢或C1-6烷基。在一个实施方案中R6为C1-6烷基。在另一实施方案中，该C1-6烷基为甲基。
适当地，当R1或R2为任选取代的芳基时，该芳基为5至20个碳原子的芳族环状烃基，其具有单环(例如，苯基)或多个稠合的环，如萘基，茚基或蒽基。在一个实施方案中该芳基为任选取代的苯基，萘基或茚基。在另一实施方案中，该R1芳基为任选取代的苯基或萘基。在另一实施方案中，R1为任选取代的苯基。在另一实施方案中，R1为苯基或羟基取代的苯基。
适当地，当R1或R2为任选取代的杂芳基时，该杂芳基环为包含至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的单环5至7元不饱和芳香烃环。合适的环包括，但不限于，呋喃基，吡喃基，噻吩基，吡咯基，唑基，噻唑基，异唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，或尿嘧啶基。该杂芳基也可包括含至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的稠合的芳环。稠合的环的每一个包含5或6个环原子。合适的稠合的芳环的实例包括，但不限于，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，中氮茚基，氮杂吲哚基，苯并唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，噌啉基，嘌呤基或酞嗪基。
在一个实施方案中，当R1为任选取代的杂芳基时，该杂芳基为任选取代的2-，3-或4-吡啶基或吡喃基环。在另一实施方案中，该杂芳基为任选取代的2-，3-或4-吡啶基。在另一实施方案中，R1为任选取代的吡啶-3-基。
适当地，当R1或R2为任选取代的杂环基时，该杂环为单环3至7元饱和或非芳族、不饱和烃环，其包含至少一个选自氮、氧、硫或氧化的硫如S(O)m的杂原子，且m为0或整数1或2。该杂环基也可包括稠合的环，其是饱和或部分不饱和的，且其中环中之一可为芳族或杂芳族的。稠合的环的每一个可具有4至7个环原子。杂环基的合适的实例包括，但不限于，如上限定的杂芳基部分的饱和或部分饱和形式，如四氢吡咯，四氢吡喃，四氢呋喃，四氢噻吩(包括硫被氧化的形式)，氮杂二氮杂吖丙啶基，吡咯啉基，吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯烷基，3-氧代-1-吡咯烷基，1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氢吲哚基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代和硫吗啉代(包括硫被氧化的形式)。
适当地，当R1为任选取代的杂环基时，该杂环为任选取代的哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基或四氢呋喃基环。在一个实施方案中该杂环为任选取代的2-，3-或4-哌啶基。在一个实施方案中，该2-，3-或4-哌啶基被C1-6烷基取代。在一个实施方案中，该C1-6烷基为甲基。在另一实施方案中R1为4-甲基哌啶-4-基。
在一个实施方案中，R1为任选取代的C1-18烷基。在一个实施方案中，R1为任选独立地被以下基团取代一次或多次的C1-18烷基：羟基，NR4R5，C1-6烷氧基，或-C(O)OR6。在另一实施方案中该C1-18烷基为未取代的。在另一实施方案中，R1为C1-3烷基或C15烷基。在另一实施方案中，R1为C1-3烷基。在另一实施方案中，该C1-18烷基被-C(O)OR6取代。在另一实施方案中，R6为C1-6烷基，优选甲基。
在一个实施方案中，R1为任选取代的C2-18链烯基。
在另一实施方案中，R1为任选取代的芳基，杂芳基或杂环基.
在另一实施方案中，R1选自任选取代的C1-18烷基，C2-18链烯基，任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，任选取代的四氢吡喃基，或任选取代的哌啶基。在另一实施方案中，R1选自任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，任选取代的四氢吡喃基，或任选取代的哌啶基。
当R2为任选取代的C1-18烷基，C2-18链烯基，C2-18炔基，芳基，杂环基，环烷基或杂芳基时，该基团任选独立地被以下基团取代一次或多次，优选1至4次：卤素；羟基；NR4R5；羟基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基，如甲氧基或乙氧基；卤代的C1-6烷氧基；卤代的C1-6烷基，如CF2CF2H或CF3；C1-6烷基如甲基，乙基，异丙基等；-C(O)OR6或-OC(O)R6。
在一个实施方案中R2为氢或任选取代的C1-18烷基。在一个实施方案中，R2为氢或任选取代的C1-6烷基。在另一实施方案中，R2为氢。在另一实施方案中，R2为C1-6烷基。根据另一实施方案，R2为乙基。
根据一个实施方案，n为1，R1为苯基且R2为氢或C1-6烷基。在另一实施方案中，n为1，R1为苯基且R2为氢。该化合物已知为6-(2-(2-苯甲酰氧基-4,4-二甲基硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸，且也在此描述为他扎罗汀酸苯甲酸酯。
在另一实施方案中，n为1，R1为苯基且R2为C1-6烷基。在一个实施方案中，该C1-6烷基为乙基。已知该化合物为6-(2-(2-苯甲酰氧基-4,4-二甲基硫代色满-6-基)-乙炔基)-烟酸乙酯，且在此描述为他扎罗汀苯甲酸酯。
在另一实施方案中，该化合物为(S)-6-(2-(2-苯甲酰氧基-4,4-二甲基硫代色满-6-基)-乙炔基)-烟酸乙酯。在另一实施方案中，该化合物为(R)-6-(2-(2-苯甲酰氧基-4,4-二甲基硫代色满-6-基)-乙炔基)-烟酸乙酯。
根据另一实施方案，n为0，R1为氢且R2为氢或C1-6烷基。在一个实施方案中，R2为氢。该化合物为6-((2-羟基-4,4-二甲基硫代色满-6-基)-乙炔基)-烟酸，且也在此描述为羟基他扎罗汀酸(tazarotenic acid)。
在另一实施方案中，n为0，R1为氢且R2为C1-6烷基。根据另一实施方案，C1-6烷基为乙基。该化合物为6-[(2-羟基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯，且也在此描述为羟基他扎罗汀。
本发明的化合物可为药学上可接受的盐的形式和/或可以药学上可接受的盐给药。对于合适盐的综述，参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。
通常，药学上可接受的盐可通过按需要使用所需的酸或碱而方便地制备。该盐可从溶液中沉淀且通过过滤收集或可通过蒸发溶剂回收。
根据一个实施方案，式(I)的化合物选自：
(i)6-[(4,4-二甲基-2-(吡啶-3-羰基氧基)-硫代色满-6-基)乙炔基]-烟酸乙酯,
(ii)(S)-6-[(4,4-二甲基-2-(吡啶-3-羰基氧基)-硫代色满-6-基)乙炔基]-烟酸乙酯,
(iii)(R)-6-[(4,4-二甲基-2-(吡啶-3-羰基氧基)-硫代色满-6-基)乙炔基]-烟酸乙酯,
(iv)6-[2-(2-棕榈酰基氧基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯,
(v)6-[2-(2-((2-羟基-乙酰基)氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-烟酸乙酯,
(vi)6-[(2-(2-((2-甲氧基乙酰基)氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯,
(vii)6-[2-((2-乙酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯,
(viii)6-[2-(2-(正丁酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯,
(ix)6-[2-(2-(十二烷酰基)氧基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯,
(x)6-[2-(2-(异丁酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯,
(xi)6-[2-(2-(亚油酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯,
(xii)6-[2-(2-(亚麻酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯,
(xiii)6-[2-(2-((1-甲基-4-哌啶-4-基)羰基氧基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯,
(xiv)6-[2-(2-丙酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯,
(xv)6-[(2-(2-(2-羟基苯甲酰基)氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯,
(xvi)6-[2-(2-(四氢吡喃-4-基羰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯,
(xvii)6-{2-[5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]乙炔基}-4,4-二甲基硫代色满-2-基6-甲基己二酸酯,
(xviii)6-{2-[5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]乙炔基}-4,4-二甲基硫代色满-2-基9-甲基壬二酸酯，和
(xix)6-[2-(2-((S)-2-氨基-3-甲基-正丁酰氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯；或
其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为6-[(4,4-二甲基-2-(吡啶-3-羰基氧基)-硫代色满-6-基)乙炔基]-烟酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为(S)-6-[(4,4-二甲基-2-(吡啶-3-羰基氧基)-硫代色满-6-基)乙炔基]-烟酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为(R)-6-[(4,4-二甲基-2-(吡啶-3-羰基氧基)-硫代色满-6-基)乙炔基]-烟酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为6-[2-(2-棕榈酰基氧基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为6-[2-(2-((2-羟基-乙酰基)氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-烟酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为6-[(2-(2-((2-甲氧基乙酰基)氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为6-[2-((2-乙酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为6-[2-(2-正丁酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为6-[2-(2-(十二烷酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为6-[2-(2-(异丁酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为6-[2-(2-(亚油酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为6-[2-(2-(亚麻酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为6-[2-(2-((1-甲基-哌啶-4-基)羰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为6-[2-(2-(丙酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为6-[2-(2-((2-羟基苯甲酰基)氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为6-[2-(2-(四氢吡喃-4-基羰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为6-{2-[5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]乙炔基}-4,4-二甲基硫代色满-2-基6-甲基己二酸酯，或其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为6-{2-[5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]乙炔基}-4,4-二甲基硫代色满-2-基9-甲基壬二酸酯，或其药学上可接受的盐。
适当地，式(I)的化合物为6-[2-(2-((S)-2-氨基-3-甲基-正丁酰氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
根据另一实施方案，式(I)的化合物选自：
6-[2-(2-(丙酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯；
6-[2-(2-((1-甲基-哌啶-4-基)羰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯；
6-((4,4-二甲基-2-氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸；
6-[2-(2-((S)-2-氨基-3-甲基-正丁酰氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-烟酸乙酯；
6-[2-(2-((2-羟基-乙酰基)氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-烟酸乙酯；和
6-{2-[5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]乙炔基}-4,4-二甲基硫代色满-2-基6-甲基己二酸酯；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3为氢，任选取代的C1-18烷基，任选取代的C2-18链烯基，任选取代的C2-18炔基，任选取代的芳基，任选取代的杂环基，任选取代的C3-7环烷基，或任选取代的杂芳基。
当R3为任选取代的C1-18烷基，C2-18链烯基，C2-18炔基，芳基，杂环基，环烷基或杂芳基时，该基团任选独立地被以下基团取代1次或多次，优选1至4次：卤素；羟基；NR4R5；羟基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基，如甲氧基或乙氧基；卤代的C1-6烷氧基；卤代的C1-6烷基，如CF2CF2H或CF3；C1-6烷基如甲基，乙基，异丙基等；-C(O)OR6或-OC(O)R6。
适当地，R4和R5独立地选自氢或C1-6烷基。在一个实施方案中R4和R5都为氢。
适当地，R6独立地选自氢或C1-6烷基。在一个实施方案中R6为C1-6烷基。在另一实施方案中，该C1-6烷基为甲基。
当R3为任选取代的芳基时，其如以上本发明式(I)中的R1或R2一样定义。
当R3为任选取代的杂芳基时，其如以上本发明式(I)中的R1或R2一样定义。
当R3为任选取代的杂环基时，其如以上本发明式(I)中的R1或R2一样定义。
在一个实施方案中，R3为氢或任选取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R3为氢。该化合物为6-((4,4-二甲基-2-氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸，且也在此描述为酮基他扎罗汀酸。
根据另一实施方案，R3为C1-6烷基。在另一实施方案中，该C1-6烷基为乙基。该化合物为6-((4,4-二甲基-2-氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸乙酯，且也在此描述为酮基他扎罗汀。
他扎罗汀苯甲酸酯
根据一个具体实施方案，该化合物为6-(2-(2-苯甲酰氧基-4,4-二甲基硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸乙基酯(即他扎罗汀苯甲酸酯)。他扎罗汀苯甲酸酯通过将他扎罗汀和过氧化苯甲酰结合而形成。该新的化合物穿透皮肤且具有类视黄醇样活性。该S和R对映异构体已被分离和表征，且在本文描述。一系列他扎罗汀苯甲酸酯的类似物和代谢产物也已被分离、合成和表征，如进一步所描述的。
他扎罗汀的活性代谢物
他扎罗汀的已知代谢产物即他扎罗汀亚砜和他扎罗汀酸，已显示穿透皮肤。然而，他扎罗汀的其它已知代谢产物，即6-((4,4-二甲基-1,1-二氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸乙酯(他扎罗汀砜)，6-((4,4-二甲基-1-氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸(他扎罗汀酸亚砜)，和6-((4,4-二甲基-1,1-二氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸(他扎罗汀酸砜)，它们之前被认为具有很少类视黄醇活性或没有类视黄醇活性，但本发明发现它们产生类视黄醇样活性(图22和实施例3)。
因此，本发明还涉及治疗患者皮肤病的方法，该方法包括向需要的患者给药组合物，该组合物包含治疗有效量的选自6-((4,4-二甲基-1,1-二氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸乙酯，6-((4,4-二甲基-1-氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸和6-((4,4-二甲基-1,1-二氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸，或其药学上可接受的盐的化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明涉及选自6-((4,4-二甲基-1,1-二氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸乙酯，6-((4,4-二甲基-1-氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸和6-((4,4-二甲基-1,1-二氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗皮肤病的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及选自6-((4,4-二甲基-1,1-二氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸乙酯，6-((4,4-二甲基-1-氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸和6-((4,4-二甲基-1,1-二氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸的化合物，或其药学上可接受的盐在治疗皮肤病中的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含选自以下的化合物：6-((4,4-二甲基-1,1-二氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸乙酯，6-((4,4-二甲基-1-氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸和6-((4,4-二甲基-1,1-二氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
药物组合物
根据一个实施方案，本发明提供药物组合物，其包含式(I)或(II)的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，该药物组合物包含第二药物活性剂。
在一个实施方案中，该第二药物活性剂选自过氧化苯甲酰、抗生素、皮质类固醇和维生素D类似物。
在一个实施方案中，该第二药物活性剂为过氧化苯甲酰。
在另一实施方案中，该第二药物活性剂为抗生素，如克林霉素或其药学上可接受的盐(例如磷酸克林霉素)。
在另一实施方案中，该第二药物活性剂为皮质类固醇。合适的皮质类固醇包括，但不限于，二丙酸阿氯米松，安西奈德，二丙酸倍氯米松，苯甲酸倍他米松，二丙酸倍他米松，戊酸倍他米松，布地奈德，丙酸氯倍他索，丁酸氯倍他松，乙酸可的松，地奈德，去羟米松，二醋酸二氟拉松，戊酸二氟可龙，氟氯奈德，新戊酸氟地塞米松，氟轻松，醋酸氟轻松，氟考丁酯，氟可龙，乙酸氟泼尼定，丙酮缩氟氢羟龙，氟羟可舒松，丙酸氟替卡松，哈西奈德，丙酸卤倍他索，氢化可的松，醋酸氢化可的松，丁酸氢化可的松，丙酸氢化可的松，戊酸氢化可的松，乙酸甲基泼尼松龙，糠酸莫米松，盐酸丙吗卡因，乙酸泼尼松，戊酸泼尼松，曲安奈德，泼尼卡酯，及它们药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，该第二药物活性剂为维生素D类似物。合适的维生素D类似物包括，但不限于，骨化二醇，骨化三醇，卡泊三烯，帕立骨化醇，22-奥沙骨化三醇，双氢速甾醇，维生素D2，及它们药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐和第二活性剂，其中式(I)或(II)的化合物的稳定性优于包含他扎罗汀和该第二活性剂的药物组合物中他扎罗汀的稳定性。在一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物为他扎罗汀苯甲酸酯或他扎罗汀烟酸酯。根据一个具体实施方案，该第二活性剂为过氧化苯甲酰。适当地，组合物中存在的量为用于治疗皮肤疾病的治疗有效量。
本发明的化合物可配制成药物组合物且通过口服，局部，经皮，肠胃外，注射，肺或鼻递送，舌下，直肠或阴道给药。根据一个具体实施方案，该药物组合物适用于口腔或局部给药。术语"注射给药"包括静脉内，关节内，肌内(例如积存注射，其中活性化合物从该积存处缓慢释放进入血液并从那里递送至靶器官)，腹膜内，皮内，皮下，和鞘内注射，以及使用输注技术。皮肤给药可包括局部或经皮给药。经皮给药可通过本领域公知的合适的贴片，溶液，乳剂，悬浮液，软膏，糊剂，粉末，泡沫，乳膏，洗剂或凝胶进行，特别设计用于经皮递送活性剂，任选在特殊渗透性增强剂的存在下进行。类似的，局部给药可通过溶液，乳剂，悬浮液，软膏，糊剂，粉末，泡沫，乳膏，洗剂或凝胶进行。在一个具体实施方案中，局部给药使用气溶胶泡沫进行。
示例性药学上可接受的赋形剂包括研磨剂，酸化剂，粘结剂，吸附剂，碱化剂，抗细菌剂，抗结剂，抗氧化剂，粘合剂，缓冲剂，膨胀剂，螯合剂，涂布剂，着色剂，络合剂，控释剂，冷却剂，去污剂，稀释剂，分散剂，溶解增强剂，软化剂，乳化剂，乳剂稳定剂，成膜剂，胶凝剂，助流剂，吸湿剂，润滑剂，遮光剂，渗透增强剂，pH调节剂，颜料，增塑剂，防腐剂，推进剂，掩蔽剂(seguestering agent)，增溶剂，溶剂，表面活性剂，悬浮剂，增稠剂，粘度增加剂和湿润剂。
该药物组合物可使用本领域已知方法配制成例如即刻释放，缓释，延迟释放，脉冲释放或两步释放的制剂。
活性剂在药物组合物中的剂量将取决于多种因素，包括但不限于，活性剂的活性，治疗的病症，药物组合物的性质，给药方式，和患者的年龄、体重、一般健康和性别。
使用方法
根据一个实施方案，本发明涉及治疗皮肤病的方法。该方法包括向需要的患者给药药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的式(I)或(II)的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据另一实施方案，该皮肤病为座疮，牛皮癣，脂溢性皮炎，鱼鳞病或毛发角化病。根据一个具体实施方案，该皮肤病为座疮或牛皮癣。
定义
术语"卤"或"卤素"在此使用是指卤素，氯，氟，溴和碘。
术语"烷基"在此使用是指脂族烃基，其可为在链中具有约1至约18个碳原子的直链或支链的链。一个优选实施方案为具有1至约6个碳原子的烷基。本文定义的烷基可任选被指定数量的取代基取代。
术语"不饱和"是指在烃链的碳原子之间存在一个或多个双键或三键。
术语"链烯基"在此使用是指直链或支链的结构的特定数量碳原子且具有至少一个碳-碳双键的烃链，所述双键可存在于沿着链的任何点，如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，乙烯基，烷基或2-丁烯基。本文定义的链烯基可任选被指定数量的取代基取代。
术语"炔基"在此使用是指直链或支链的结构的特定数量碳原子且具有至少一个碳-碳三键的烃链，所述三键可存在于沿着链的任何点。炔基的一个实例为乙炔基。本文定义的炔基可任选被指定数量的取代基取代。
术语“环烷基”在此使用是指环状基团，如包含特定数量碳原子的非芳香烃环。例如，C3-7环烷基是指包含至少3个且至多7个环碳原子的非芳香环。本文使用的“环烷基”的代表性实例包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
术语"芳基"在此使用是指具有单环(例如，苯基)或多个稠合的环(例如萘基或蒽基)的5至20个碳原子的芳族环状烃基。优选的芳基包括苯基和萘基。
术语“杂芳基环”，“杂芳基部分”，和“杂芳基”在此使用是指含至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的单环5至7元不饱和芳香烃环。杂芳基环的实例包括，但不限于，呋喃基，吡喃基，噻吩基，吡咯基，唑基，噻唑基，异唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，和尿嘧啶基。术语“杂芳基环”，“杂芳基部分”，和“杂芳基”在此使用也是指包含至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的稠合的芳环。稠合的环的每一个可包含5或6个环原子。稠合的芳环的实例包括，但不限于，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，中氮茚基，氮杂吲哚基，苯并唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，噌啉基，嘌呤基和酞嗪基。
本文使用的术语“杂环”，“杂环部分”和“杂环基”是指单环3至7元饱和或非芳族、不饱和烃环，其包含至少一个选自氮、氧、硫或氧化的硫部分如S(O)m的杂原子，且m为0或整数1或2。术语“杂环”，“杂环部分”，和“杂环基”也指稠合的环，饱和或部分不饱和的环，且其中环中之一可为芳族的，或杂芳族的。稠合的环的每一个可具有4至7个环原子。杂环基的实例包括，但不限于，如上限定的杂芳基部分的饱和或部分饱和形式，如四氢吡咯，四氢吡喃，四氢呋喃，四氢噻吩(包括硫部分的氧化形式)，氮杂二氮杂吖丙啶基，吡咯啉基，吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯烷基，3-氧代-1-吡咯烷基，1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氢吲哚基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代和硫吗啉代(包括硫部分的氧化形式)。
本文使用的术语"芳基烷基"或"杂芳基烷基"或"杂环烷基"是指连接至芳基、杂芳基或杂环部分(也如上定义)的C1-4烷基(如上定义)，除非另有说明。
“杂原子”是指氮、硫或氧原子，其中该氮和硫原子可任选被氧化。
药物活性剂或成分的术语“有效量"或“有效的量”或“治疗有效量”，在此使用是指在给药后足以具有治疗效果的药物活性剂的量。有效量的药物活性剂将随治疗的具体病症，病症的严重性，治疗的持续时间，和使用的组合物的具体组分而改变。
术语"给药"和“给予”在此使用是指任何方法，其在正常的医疗实践中以提供治疗效果的方式向患者递送药物组合物。
术语“前药”在此使用是指一种化合物，当该前药给予患者时其在体内释放活性剂。活性剂的前药通过修饰活性剂中存在的一个或多个官能团而制备，以这样的方式该修饰可在体内裂解以释放活性化合物。
术语“治疗”或“处理”皮肤病包括减轻其至少一个症状，减轻其严重性，或延迟、防止或抑制其进展。治疗不需要是指疾病被完全治愈。在此有用的组合物仅需减轻疾病的严重性，减轻与其相关的症状的严重性，改善患者的生活质量，或延迟、防止或抑制疾病的发生。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的且具有母体化合物的所需药理活性的盐。所述盐包括：(1)酸加成盐，其与酸形成，所述酸例如，乙酸，苯甲酸，柠檬酸，葡糖酸，谷氨酸，戊二酸，乙醇酸，盐酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，磷酸，丙酸，山梨酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，天然和合成衍生的氨基酸，及其混合物；或(2)以下情况下形成的盐，当母体化合物中存在的酸性质子(i)被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替；或(ii)将有机碱质子化，该有机碱例如，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，缓血酸胺和N-甲基葡糖胺。
本文所述的任何浓度范围、百分比范围或比例范围应理解包括在该范围和其部分内的任何整数的浓度、百分比或比例，如一个整数的十分之一和百分之一，除非另有所述。
应理解本文使用的术语"一个"和"一种"是指"一个(种)或多个(种)"列举的组分。本领域普通技术人员清楚地是，使用单数包括复数情况，除非特别另有说明。因此，术语"一个(种)"和“至少一个(种)”在该申请中可互换使用。
在整个申请中，各个实施方案的描述使用术语“包括”，但在一些具体情况下，一个实施方案可替代地使用术语“基本由……组成”或“由……组成”描述。
所有表示量、百分比或比例的数值和说明书和权利要求中使用的其它数值应理解为在所有情况下被术语“约”修饰。
如本文使用的，术语“任选”是指随后描述的事件可发生或可不发生，且包括发生的事件和不发生的事件两者。
如本文使用的，术语“取代的”是指被指定一个或多个取代基取代，多重取代度是允许的除非另有说明。
关于立体异构体，本文的式(I)和(II)的化合物可具有一个或多个不对称的碳原子且可以外消旋体、外消旋混合物和以单独的对映异构体或非对映异构体存在。所有这些异构体，包括其混合物包括在本发明中。
也可存在顺(E)和反(Z)异构现象。本发明包括本发明化合物的单独的立体异构体、和当合适时，其单独的互变异构体，以及其混合物。
非对映异构体或顺式和反式异构体的分离可通过常规技术，例如分步结晶、色谱法或HPLC实现。试剂的立体异构体混合物也可按需要从对应的光学纯中间体制备，或通过使用合适的手性载体拆分(如HPLC)对应的外消旋体制备，或通过将对应的外消旋体与合适的旋光性酸或碱的反应形成的非对映异构体盐分步结晶制备。
本文使用的其它术语由它们在本领域公知的意思所定义。
实施例
实施例1–他扎罗汀在过氧化苯甲酰的存在下的降解
凝胶(1%克林霉素和5%过氧化苯甲酰，Stiefel Laboratories，Inc.销售)和乳膏(0.1%他扎罗汀，Allergan，Inc.销售)已成功用于治疗面部座疮。然而，这些局部疗法没有批准用于相伴使用(concomitant use)。为研究他扎罗汀是否易于被过氧化苯甲酰氧化分解，进行了体外实验室研究，其中制备了DUAC凝胶和TAZORAC乳膏的混合物。
样品通过以下制备，在合适的容器中取等部分的DUAC凝胶和TAZORAC乳膏且将它们在室温用刮勺完全混合以形成均匀混合物。初始样品立即通过HPLC分析。将其它样品置于35℃烘箱中，在1、2、4、6和8小时后取出进行分析。在研究过程中，提供预留余量(allowance)弥补产物蒸发。
图1和表1表明4小时后约22%他扎罗汀损失。主要降解产物为他扎罗汀亚砜(4小时后约16%)。也发现之前未知的衍生物，即他扎罗汀苯甲酸酯，其在他扎罗汀之后被色谱分离洗脱且4小时后占约6.3%重量。
当使用DUAC凝胶和TAZORAC乳膏的“老化的”样品时获得类似结果(表2)。认为他扎罗汀亚砜和他扎罗汀苯甲酸酯为氧化反应产物，其由DUAC凝胶中的过氧化苯甲酰与TAZORAC乳膏中的他扎罗汀反应而得到。
表1–DUAC凝胶和TAZORAC乳膏的混合物的HPLC分析(使用“新鲜”样品)
表2-DUAC凝胶和TAZORAC乳膏的混合物的HPLC分析(使用“老化的”样品)
实施例2–他扎罗汀及其代谢产物的进一步研究
进行了体外研究以评估在向人皮肤涂敷DUAC凝胶和TAZORAC乳膏的混合物后他扎罗汀降解物的形成。
将等部分的DUAC凝胶和TAZORAC乳膏分散至玻璃瓶中且用金属勺混合约3分钟以保证获得均匀的混合物。欧洲DUAC凝胶和美国DUAC凝胶的样品在单独的实验中使用。这些产品不同，因为欧洲DUAC凝胶不含对羟苯甲酸酯防腐剂。然后将该测试混合物以15.6mg/cm2的剂量涂敷于分层皮片(约0.25mm)的表面且使用容积式吸移管均匀涂敷。
2和6小时后，清洗该皮肤样品，胶带剥离两次(tape stripped twice)，然后使用加热设备将该表皮从真皮剥离。该皮肤样品然后在4°C用乙腈提取过夜。他扎罗汀和其降解物在表皮、真皮和表面清洗涤液中的分布通过具有50pg/mL LOQ的LC/MS/MS定量。该实验在黄光条件下进行。为了比较，也制备了DUAC凝胶和TAZORAC乳膏的混合物并保留其用于在0、2和6小时时间点的稳定性测试。
如图2A所示，DUAC凝胶和TAZORAC乳膏的混合物在稳定性样品中导致他扎罗汀亚砜的形成。从2小时时间点到6小时时间点他扎罗汀亚砜降解物的量加倍。如图2B所示，也形成了他扎罗汀苯甲酸酯。而且，相比2小时的时间点，在6小时时间点存在的他扎罗汀苯甲酸酯的量明显增加。
该研究还显示在向皮肤涂敷DUAC/TAZORAC混合物2小时后，他扎罗汀亚砜在表皮和真皮中出现(图3A和3B)。涂敷6小时后，他扎罗汀持续损失且反应形成他扎罗汀亚砜(图4A和4B)。
在所有样品，包括安慰剂(图5A和5B)中可检测到他扎罗汀苯甲酸酯。他扎罗汀苯甲酸酯在安慰剂样品中的存在表明可能存在内源性苯甲酸。
尽管他扎罗汀和他扎罗汀苯甲酸酯不能在该测试的接收介质中检测到(即不透过皮肤)，但他扎罗汀亚砜在该接收介质中检测到，如图6所示。
在这些实验条件下未检测到他扎罗汀酸。
实施例3-他扎罗汀、他扎罗汀苯甲酸酯和他扎罗汀代谢产物的类视黄 醇活性
进行了研究以评估他扎罗汀、他扎罗汀苯甲酸酯和他扎罗汀代谢产物(他扎罗汀酸、他扎罗汀砜、他扎罗汀酸砜和他扎罗汀酸亚砜)的类视黄醇活性。
将SkinEthic RHE培养物转移至包含1.0mL/孔生长培养基的6-孔板中。将培养物在37℃平衡且每日更换培养基。随后将培养物置于包含3.5mL生长培养基的60mm陪替氏培养皿中。将6μl表3所示的试验样品的等分试样施加于双重培养物中。该培养物在37℃培养72小时。在培养期的终点，收集生长培养基且储存在-20℃。将组织切成两半，将一半置于10%NBF中用于组织学研究，而另一半置于RNAlaterTM溶液(Ambion)中。进行以下分析：a)IL-1α和IL-8活性测试；b)HandE染色；c)K10、K19和聚丝蛋白的免疫组织化学；和d)qRT-PCR用于定量K10、K19和聚丝蛋白表达。
表3
该研究证实，相比未处理的和载体对照，在用他扎罗汀、他扎罗汀苯甲酸酯或他扎罗汀代谢产物处理的培养物中，白介素-1α(IL-1α)(促炎细胞因子)活性仅有轻微增加(图7和15)。然而，IL-1α活性在用TAZORAC乳膏处理的培养物中显著增加，而用维甲酸凝胶达到较小的程度，表明该制剂赋形剂可有助于类视黄醇的刺激潜能。而且，与未处理的和载体处理的对照相比，白介素-8(IL-8)(对类视黄醇特异的促炎细胞因子)在用类视黄醇处理的所有培养物中显著增加，表明他扎罗汀、他扎罗汀苯甲酸酯和他扎罗汀代谢产物具有类视黄醇活性(图7和16)。
用TAZORAC乳膏或Retin-A Micro凝胶处理的培养物的组织学性能如所预期的：即，相比未处理的对照，透明角质颗粒(HandE)有降低，上基部层中的K10表达降低，和所有活细胞层中K19表达增加。用他扎罗汀、他扎罗汀苯甲酸酯和他扎罗汀代谢产物处理的培养物的组织学性能类似于TAZORAC乳膏和Retin-A Micro凝胶，提供了进一步的证据证明它们具有类视黄醇活性。
按照组织学性能研究，检测了用多种类视黄醇处理的RHE培养物中K10、K19和聚丝蛋白的基因表达特性。基因表达特性与组织学观察相一致。相比未处理的和载体对照，在所有类视黄醇处理的培养物中，K10有3至1000倍的下调，可能的例外是他扎罗汀苯甲酸酯，其由于高标准偏差而无法解释。此外，相比未处理的和载体对照，在所有类视黄醇处理的培养物中，K19有15-至1500倍上调。相比未处理的和载体对照，在所有类视黄醇处理的培养物中聚丝蛋白也有2-至15倍下调。由于在一个培养物中的高变异性，用他扎罗汀苯甲酸酯处理后的聚丝蛋白表达看起来不明确。然而，免疫组织化学表明聚丝蛋白被他扎罗汀苯甲酸酯下调。
这些研究结果提供强的证据证明他扎罗汀、他扎罗汀苯甲酸酯和他扎罗汀代谢产物在人皮肤中具有类视黄醇活性。
实施例4-他扎罗汀苯甲酸酯的类视黄醇活性
使用人角质形成细胞模型(A431)进行了研究以具体评估他扎罗汀苯甲酸酯的类视黄醇活性。
A431细胞购自ATCC(CRL-1555)。细胞以250,000细胞/孔的密度接种在12-孔板上且在37℃/5%CO2培养72小时以使细胞生长至融合。以10ng/mL的浓度添加在DMSO中稀释的佛波醇-12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)(10mg/mL储备溶液)，且以0.01至1μg/mL的浓度添加类视黄醇(源自在DMSO中的10mg/mL储备溶液)。培养物在37℃培养48小时。在培养期的终点，收集生长培养基且细胞生存力使用CellTiterGlo检测试剂盒(Promega)测定。IL-6的浓度通过ELISA测定且根据细胞生存力标准化。
已知PMA通过反式激活核转录因子AP-1上调IL-6表达。已知类视黄醇，如维甲酸通过视黄酸受体抑制AP-1的反式激活。
该研究说明PMA-诱导的IL-6释放在用他扎罗汀苯甲酸酯处理的培养物中显著降低，且类似于用维甲酸、他扎罗汀和他扎罗汀酸处理的培养物所得的结果(图8)。
因此，这些结果提供进一步的证据证明他扎罗汀苯甲酸酯在人皮肤中具有类视黄醇活性。
实施例5-他扎罗汀苯甲酸酯在血浆中的稳定性
为进一步表征他扎罗汀苯甲酸酯，研究了他扎罗汀苯甲酸酯、他扎罗汀亚砜和他扎罗汀在人和大鼠血浆中的稳定性。
将他扎罗汀、他扎罗汀亚砜和他扎罗汀苯甲酸酯在室温用人和大鼠血浆培养。培养一式二份进行，且在具体时间点采集样品用于稳定性分析：(i)大鼠样品(0小时，2小时和4小时)和(ii)人样品(0小时，2小时，4小时和8小时)。样品通过LC-MS/MS分析。
该研究证明在大鼠血浆中，他扎罗汀、他扎罗汀亚砜和他扎罗汀苯甲酸酯快速降解，在2小时内有75-100%损失(表4和图9)。在人血浆中，他扎罗汀、他扎罗汀亚砜和他扎罗汀苯甲酸酯的降解速率显著较慢，在2小时有<10%损失和在8小时有<15%损失(表5和图10)。降解产物为各测试化合物的相应的酯水解产物。
表4
大鼠血浆 0小时 2小时 4小时
他扎罗汀(ng/mL) 16.4 <LOD <LOD
他扎罗汀亚砜(ng/mL) 34.1 <LOD <LOD
他扎罗汀苯甲酸酯(ng/mL) 59.8 15.0 2.29
表5
人血浆 0小时 2小时 4小时 8小时
他扎罗汀(ng/mL) 17.1 17.1 16.6 17.5
他扎罗汀亚砜(ng/mL) 36.2 34.0 32.2 31.9
他扎罗汀苯甲酸酯(ng/mL) 52.0 52.0 50.0 45.8
实施例6-他扎罗汀、他扎罗汀亚砜、他扎罗汀酸和他扎罗汀苯甲酸酯 在人肝微粒体的存在下的代谢
研究了他扎罗汀、他扎罗汀亚砜、他扎罗汀酸和他扎罗汀苯甲酸酯在人肝微粒体的存在下的代谢稳定性。
肝微粒体反应在微量离心管中以以下方式进行。将人肝微粒体(0.5或1.0mg/ml蛋白质)，试验样品(1或10μM)，对硝苯磷酯(0，10或100μM)，NADPH再生体系(10mM葡萄糖-6-磷酸酯，1unit/ml葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶，1mMNADP+)，0.1M pH7.4磷酸钾缓冲液中的氯化镁(5mM)，在37℃在摇动的水浴中培养。反应通过添加底物引发，除了零时间培养。总反应体积为0.2ml。该反应物培养15，30，45或60分钟，以0.2ml冰冷的乙腈终止，然后置于冰上。对于零时间培养，将冰冷的乙腈添加至包含微粒体的混合物中，同时添加NADPH再生体系、磷酸盐缓冲液中的氯化镁和试验样品。各时间点一式三份进行。
体外代谢后，试验样品的消失和代谢产物的形成通过LC-MS/MS使用多重反应监测测定。使用软件(Applied Biosystems，Foster City，CA)生成质谱分析方法和进行数据挖掘。
对照培养以相同培养步骤如上述进行，但有以下例外。在阴性对照反应中，不包括微粒体。肝微粒体的阳性对照培养包括评估7-乙氧基香豆素的微粒体稳定性，该7-乙氧基香豆素在实验室动物和人的肝微粒体培养中被CYPs快速代谢。将初始浓度为10μM的一式双份反应培养0或30分钟。7-乙氧基香豆素的微粒体代谢稳定性通过LC-MS/MS测定。
表6-他扎罗汀、他扎罗汀亚砜、他扎罗汀酸和他扎罗汀苯甲酸酯的代谢
*=ml/min/mg
15.4%至19.8%的他扎罗汀在完全非零分钟培养(有NADPH)中转化为他扎罗汀酸(表7)。在NADPH不存在的情况下，培养物包含更高浓度的他扎罗汀酸(32.4%至52.7%他扎罗汀转化)。他扎罗汀酸仅占代谢的一部分，表明存在其它代谢途径，如磺化氧化为他扎罗汀亚砜，或他扎罗汀酸另外代谢为他扎罗汀酸亚砜和他扎罗汀酸砜。
表7–他扎罗汀向他扎罗汀酸的代谢
他扎罗汀亚砜也在人肝微粒体中快速代谢(表8)。对1μM反应，观察到接近定量的转化为他扎罗汀酸亚砜，如质量平衡计算中所示。在没有NADPH的1μM反应中，转换为他扎罗汀酸亚砜的他扎罗汀亚砜的百分比值超过100%。这是一个出人意料的结果，其可能是由于标准和样品注射之间的离子抑制作用。对于10μM底物反应，大于50%的试验样品代谢为他扎罗汀酸亚砜。在NADPH的存在下，他扎罗汀酸亚砜为主要代谢产物，但其水平低于在没有NADPH的培养中观察到的水平。仅有一部分NADPH-依赖性代谢检测为他扎罗汀酸亚砜。这表明其它代谢途径，或者通过将他扎罗汀亚砜氧化为其砜，或者通过将他扎罗汀酸亚砜另外代谢为其砜。
表8-他扎罗汀亚砜至他扎罗汀酸亚砜的代谢
在NADPH的存在下，他扎罗汀酸通过人肝微粒体缓慢代谢为他扎罗汀酸亚砜(表9)。他扎罗汀酸在NADPH不存在的情况下不代谢。他扎罗汀酸亚砜的质谱示于图14中。
表9–他扎罗汀酸向他扎罗汀酸亚砜的代谢
在有NADPH的1μM反应物中，31.7%至47.6%的他扎罗汀苯甲酸酯转化为羟基他扎罗汀酸。类似地，在没有NADPH的1μM反应物中，大于50%的他扎罗汀苯甲酸酯转化为羟基他扎罗汀酸(表10)。因为质量平衡显著低于100%，特别是对于1μM反应物，似乎也形成了其它代谢产物。对应羟基他扎罗汀酸的HPLC色谱和质谱分别示于图12和13中。
表10–他扎罗汀苯甲酸酯向羟基他扎罗汀酸的代谢
该研究证实他扎罗汀、他扎罗汀亚砜、他扎罗汀酸和他扎罗汀苯甲酸酯通过人肝微粒体代谢。认为酯水解是主要代谢途径。
为测定酯酶在他扎罗汀、他扎罗汀亚砜、他扎罗汀酸和他扎罗汀苯甲酸酯的代谢中的作用，用对硝苯磷酯(所有丝氨酸酯酶(包括羧基酯酶)的有效的抑制剂)进行了抑制研究。对硝苯磷酯抑制：
(i)他扎罗汀在人肝微粒体中代谢为他扎罗汀酸,
(ii)他扎罗汀亚砜在人肝微粒体中代谢为他扎罗汀酸亚砜，和
(ii)他扎罗汀苯甲酸酯在人肝和皮肤微粒体中代谢为羟基他扎罗汀酸。
对硝苯磷酯不抑制他扎罗汀酸向他扎罗汀酸亚砜的代谢，其为CYP-和FMO-介导的反应。
总之，这些结果支持了以下结论，即酯酶负责他扎罗汀、他扎罗汀亚砜和他扎罗汀苯甲酸酯的酯水解。
人肝微粒体如预期地代谢7-乙氧基香豆素，证实了对代谢稳定性测试令人满意的培养条件。
在检测的代谢产物中，三种鉴别为他扎罗汀酸苯甲酸酯(m/z444)，羟基他扎罗汀(m/z368)和羟基他扎罗汀酸(m/z340)。羟基他扎罗汀酸鉴别为主要代谢产物。也观察到具有m/z338和366的代谢产物。不被提议所束缚，认为这些为酶催化氧化硫代内半缩醛基为硫代内酯后的产物，即形成酮基他扎罗汀和酮基他扎罗汀酸(图23)。总之，这些发现与通过酯酶对两种酯键的裂解一致。
(i)他扎罗汀和(ii)他扎罗汀苯甲酸酯提议的代谢分别示于图22和23。
实施例7-在人皮肤微粒体的存在下他扎罗汀苯甲酸酯的代谢
由于多种肝微粒体酶(包括酯酶)在人皮肤中发现，他扎罗汀苯甲酸酯的代谢在人皮肤微粒体的存在下进一步在体外研究。
选择5个时间点，但因为人皮肤微粒体供应的限制，各个点以一式双份进行。皮肤微粒体反应按照以上肝微粒体的反应进行，除了以下两点不同。首先，总反应体积为0.1mL。其次，培养用0.1mL乙腈终止。
人皮肤微粒体催化由特非那定形成非索非那定(阳性对照)，证实了人皮肤微粒体的药物代谢活性。
他扎罗汀苯甲酸酯和羟基他扎罗汀酸代谢物浓度通过LC-MS/MS定量。
该结果显示尽管他扎罗汀苯甲酸酯被人皮肤微粒体代谢，该化合物相比人肝微粒体以更慢的速率代谢，即150分钟后，20%他扎罗汀苯甲酸酯在2mg/ml人皮肤微粒体的存在下代谢。再次观察到羟基他扎罗汀酸的形成，表明了他扎罗汀苯甲酸酯的酯酶代谢。
实施例8
他扎罗汀，他扎罗汀苯甲酸酯，羟基他扎罗汀酸，酮基他扎罗汀酸，酮基他扎罗汀和许多他扎罗汀苯甲酸酯类似物的类视黄醇活性使用以下方法评估。所述化合物示于表11中。
重构人表皮(RHE)组织如上Poumay等人所述在室内培养。简言之，将聚碳酸酯插入式培养(culture inserts)(12mm直径和0.4μm孔径，Millipore)填充含约5x105原代成人角质形成细胞的150μL悬浮液。该插入皿接收另外500μL角质形成细胞培养基且置于含2.5mL RHE生长培养基(Epilife培养基+1.5mM CaCl2)的6-孔板(1插入皿(insert)/孔)中。RHE培养物在37℃在含5%CO2的加湿气氛中培养24小时。随后(在第0天)，通过将RHE生长培养基从培养物顶部去除，且用1.5mL/孔的含50μg/mL维生素C的RHE生长培养基替换，将RHE培养物暴露于空气-液体界面。每隔一天更换培养基直到培养物给予试验样品。制备在OD/10%DMSO中的0.1%他扎罗汀(2.83mM以99.5%纯度)的储备溶液。对于他扎罗汀苯甲酸酯，羟基他扎罗汀酸，酮基他扎罗汀酸，酮基他扎罗汀和他扎罗汀烟酸酯，已制备10mg/mL储备溶液(在DMSO中)。由该储备溶液制备2.83mM工作溶液(在辛基十二烷醇中)。所有其它测试化合物重悬浮于DMSO和OD中，得到2.83mM的终浓度(在OD/10%DMSO中)。在第12天，将培养物置于含3mL RHE生长培养基(+VitC)的60mm陪替氏培养皿中。将试验样品(6μl)施加于一式三份培养物中，且将培养物在37℃培养72小时。未处理的和单独的OD作为阴性对照。在培养期的终点，收集生长培养基且储存在-20℃。该组织切成两半：一半置于10%NBF中用于组织学研究，另一半置于RNAlaterTM溶液中用于RT-qPCR。分离RNA且使用NanoDrop分光光度计测定浓度。除了对各样品使用相同量的RNA，数据标准化为内部GAPDH mRNA水平，且表示为相对未处理的对照的相对定量(RQ)。源自各复制品的RNA提取物使用RT-qPCR扩增。测定5种生物标记的相对基因表达：角蛋白10，角蛋白19，聚丝蛋白，角蛋白4和角蛋白13。
分析结果示于图17至21中。图17至21的X轴显示的化合物对应于表11中所列的化合物。该化合物以其对各生物标记的作用排序，如表12所示。
角蛋白4(K4)在人表皮中不正常表达，但已知在用类视黄醇处理后被上调。相比未处理的和载体对照，所有他扎罗汀衍生物引起显著的K4上调(11-180倍)。他扎罗汀，酮基他扎罗汀，化合物17，化合物25和化合物28显示最大的增加(103至180倍)。化合物21和化合物19显示最小的上调，分别为11和19倍。
角蛋白10(K10)为在有活力的表皮的上基部层中正常表达的早期分化标记，但已知在用类视黄醇处理后被下调。相比未处理的和载体对照，除了他扎罗汀苯甲酸酯的S对映异构体、化合物19和化合物21，所有其它他扎罗汀衍生物均引起K10显著下调(约7±4倍)。他扎罗汀烟酸酯、酮基他扎罗汀酸和化合物24观察到最高的K10下调(14至17倍)。
角蛋白13(K13)在人表皮中不正常表达，但已知在用类视黄醇处理后被上调。相比未处理的和载体对照，除了化合物19和化合物21，所有他扎罗汀衍生物均引起K13显著上调(约13±5倍)。由化合物24(23倍)、酮基他扎罗汀酸、羟基他扎罗汀(20倍)、化合物23和化合物27(19倍)、化合物28(18倍)、和化合物25(17倍)观察到最高的K13上调。
角蛋白19(K19)在人表皮中不正常表达，但已知在用类视黄醇处理后在所有表皮的有活力的层中上调。相比未处理的和载体对照，除了化合物19和化合物21，所有其它他扎罗汀衍生物均引起K19显著上调(约23±11倍)。他扎罗汀、化合物15、化合物23、化合物24和化合物27显示最高的增加(33至43倍)。
聚丝蛋白为通常在颗粒层中正常表达的晚期分化标记，且已知在用类视黄醇处理后被下调。除了他扎罗汀苯甲酸酯的S对映异构体、酮基他扎罗汀、化合物13、化合物17、化合物19、和化合物21，所有其它他扎罗汀衍生物均引起聚丝蛋白显著(3-100倍)下调。由他扎罗汀烟酸酯(100倍)，化合物24(56倍)，酮基他扎罗汀酸(36倍)和化合物27(23倍)观察到聚丝蛋白最高水平的下调。
基于基因表达性能的定性评估(表12)，前5种他扎罗汀衍生物为：化合物24，化合物23，化合物11，化合物29和化合物15。
总之，各种他扎罗汀代谢产物和衍生物的类视黄醇活性通过5种生物标记(角蛋白4，10，13，19和聚丝蛋白)评估。各化合物具有独特的表达性质。在对测试化合物的分级中，发现13种衍生物比他扎罗汀更具活性。
实施例9–在过氧化苯甲酰的存在下他扎罗汀苯甲酸酯和他扎罗汀烟 酸酯的稳定性
(i)他扎罗汀、他扎罗汀苯甲酸酯、羟基他扎罗汀酸和他扎罗汀烟酸酯与(ii)30%过氧化苯甲酰(BPO)水溶液的反应在35℃、室温和5℃监测。
在乙腈:水(6:4按体积)中以约0.25mg/mL制备各化合物的单独的溶液。通过将等体积的测试溶液与约12mg/mL过氧化苯甲酰(BPO)在乙腈:水(4:1按体积)中的溶液混合而启动反应。因此，该反应溶液包含约0.125mg/mL的测试化合物，且BPO是50-倍过量(按重量)(即与包含0.1%他扎罗汀和5%BPO的产物的比例相同)。等分部分的反应溶液在不同温度避光储存。
反应通过以下方法终止：用稀释剂(乙腈:水，以1:1体积比)将30μL反应溶液稀释至50mL，并将样品在10℃ LC/MS样品托盘中或在5℃储存。在各时间点(在反应开始时三个点)制备双份样品，且将结果平均化得到单一的值。
样品在具有Waters Xevo TQMS的Waters Acquity UPLC上分析，其使用通过MassLynx V4.1软件控制的正模式(positive mode)ESI源。使用AcquityBEH C8UPLC柱(1.7μm颗粒尺寸，2.1x50mm)在45℃进行分离。流动相由水和乙腈组成，各包含0.1%甲酸。使用0.4mL/min的流速。
结果示于图24A、24B和24C中。
显著地，在所有三个温度，他扎罗汀和羟基他扎罗汀酸的反应性为他扎罗汀苯甲酸酯和他扎罗汀烟酸酯(与BPO)的25倍。发现各测试化合物与BPO的反应速率为温度的函数。相比5℃，在室温反应速率大约增加至5倍，当反应温度增加至35℃时进一步增加约3倍。他扎罗汀苯甲酸酯和他扎罗汀烟酸酯的反应速率看起来在所有温度均类似。
实施例10–他扎罗汀衍生物的合成
本发明将参考以下实施例进行描述，其仅为解释性的，不应解释为对本发明范围的限制。所有温度以摄氏度给出，所有溶剂为可得的最高纯度且所有反应在无水条件下在视需要的Ar气氛中进行。
缩写说明
制备酰氯的一般方法
在搅拌下将草酰氯(4.0当量)添加至羧酸(1.0当量)在二氯甲烷(DCM)中的溶液中，同时添加催化量的无水二甲基甲酰胺(DMF)。所得溶液在40℃回流2小时。冷却该溶液，真空去除溶剂，使用甲苯去除过量草酰氯，且所得酰氯再溶于DCM，随后用于酯形成。
从酰氯制备酯的一般方法
在搅拌下将酰氯(1.6mmol)添加至化合物14(0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。随后添加三乙胺(TEA)(2.7mmol)且将反应混合物搅拌过夜。反应进行通过LC/MS监测。反应完成后，将反应混合物倒入水中，用DCM(2x5mL等分部分)萃取。合并有机萃取物且用水/盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。浓缩有机萃取物且该粗酯使用ISCO柱在Companion系统中纯化，其使用乙酸乙酯/庚烷溶剂体系(0-40%)。
由羧酸和醇的偶合制备酯的一般方法(使用EDC和HOBt)
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)(2.7mmol)和HOBt(2.7mmol)添加至羧酸(2.7mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，同时搅拌。添加TEA(5.4mmol)，然后添加化合物14(醇)。反应混合物在室温搅拌过夜。反应完成(通过LC/MS测定)后，将混合物倒入水(20mL)中，去除有机相且水相用DCM(10mL)萃取。有机(DCM)相用盐水洗涤且用无水Na2SO4干燥以得到粗酯。
质谱分析测定的代谢产物和类似物的分子量列于表11中。
代谢产物和类似物的分析也使用1H NMR波谱在400MHz(Varian)进行，且样品溶于氘代氯仿或氘代DMSO。
化合物4-6-(2-(2-苯甲酰氧基-4,4-二甲基硫代色满-6-基)-乙炔基)-烟酸乙基酯(他扎罗汀苯甲酸酯)
在氮气下将三乙胺(0.75mL)添加至化合物14(0.551g，1.5mmol)在DCM(15mL)中的冷却的(0℃)溶液中，然后添加在DCM(3mL)中的苯甲酰氯(0.281g，2.0mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后用DCM(50mL)稀释，然后用饱和NaHCO3溶液处理，然后用水(30mL)和盐水(30mL)处理。萃取有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩且使用柱色谱法(20%EtOAc/庚烷)纯化，得到无色固体。产量：0.700g(99%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)d1.43(t，J=7.08Hz，3H)，1.49(s，3H)，1.56(s，3H)，2.32(br.s.，1H)，2.33(d，J=1.66Hz，1H)，4.44(q，J=7.13Hz，2H)，6.49(t，J=5.52Hz，1H)，7.13(d，J=8.10Hz，1H)，7.35(d，J=0.88Hz，1H)，7.46(t，J=7.71Hz，2H)，7.59(d，J=7.91Hz，2H)，7.69(s，1H)，8.05(d，J=7.52Hz，2H)，8.29(dd，J=8.15，1.81Hz，1H)，9.21(s，1H)。
化合物5和6–(S)-6-(2-(2-苯甲酰氧基-4,4-二甲基硫代色满-6-基)-乙炔基)-烟酸乙酯和(R)-6-(2-(2-苯甲酰氧基-4,4-二甲基硫代色满-6-基)-乙炔基)-烟酸乙基酯(他扎罗汀苯甲酸酯的对映异构体)
化合物4(100mg)的S和R对映异构体通过使用手性ADH柱的HPLC分离，其使用10-50%异丙醇/水的梯度溶液。UV吸光度在340nm监测。33mg和27mg的各对映异构体以>97%纯度获得。
对映异构体的立体化学使用Ab Initio Vibrational Circular Dichroism(VCD)分析测定。
化合物7-6-[(4,4-二甲基-2-(吡啶-3-羰基氧基)-硫代色满-6-基)乙炔基]-烟酸乙基酯(他扎罗汀烟酸酯)
将化合物14(1.00g，2.72mmol)在DCM(100mL)中的溶液在冰水浴中冷却至0℃，然后添加TEA(1.38g，1.90mL，13.6mmol)，然后添加烟酰氯盐酸盐(605mg，3.40mmol)。然后使反应温热至室温且搅拌18小时。该反应用DCM(200mL)稀释且用水(2x200mL等分部分)洗涤。然后汇集该水洗涤液并用DCM(2x100mL)反萃取。然后汇集有机级分，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物在二氧化硅柱上色谱分离，使用庚烷:EtOAc溶剂体系。产量：968mg(75%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.43(t，J=7.1Hz，3H)，1.49(s，3H)，1.56(s，3H)，2.33(d，J=5.6Hz，2H)，4.44(q，J=7.1Hz，2H)，6.51(t，J=5.6Hz，1H)，7.13(d，J=8.2Hz，1H)，7.37(dd，J=8.1，1.8Hz，1H)，7.41(ddd，J=8.0，4.9，0.8Hz，1H)，7.59(dd，J=8.2，0.8Hz，1H)，7.69(d，J=1.7Hz，1H)，8.22-8.36(m，2H)，8.81(dd，J=4.9，1.7Hz，1H)，9.22(ddd，J=9.3，2.1，0.8Hz，2H)。
化合物8和9-6-[(4,4-二甲基-2-(吡啶-3-羰基氧基)-硫代色满-6-基)乙炔基]-烟酸乙基酯(他扎罗汀烟酸酯–S和R对映异构体)
化合物7的S和R对映异构体通过使用OJH柱(10x250mm，以10ml/min)的超临界流体色谱法分离，其使用15%乙醇作为改性剂。UV吸光度在254nm监测。各对映异构体以约96%的纯度获得。
对映异构体的立体化学使用Ab Initio Vibrational Circular Dichroism(VCD)分析测定。
化合物10-6-((2-羟基-4,4-二甲基硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸(羟基他扎罗汀酸)
6-(4,4-二甲基-1-氧代-1λ4-硫代色满-6-基乙炔基)烟酸乙酯
将他扎罗汀(10.0g，28.5mmol)在甲醇(300mL)中的悬浮液在冰水浴中冷却至<10℃，然后经30分钟滴加NaIO4(9.13g，42.7mmol)在水(100mL)中的溶液。使该反应温热至室温同时搅拌18小时，然后在减压下浓缩以去除尽可能的甲醇。该反应然后用DCM(500mL)和水(150mL)稀释。然后分离两层，且水层用DCM(2x100mL等分部分)萃取。汇集有机级分，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗亚砜产物然后使用DCM:EtOAc溶剂体系进行色谱分离。产量：9.00g(86%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(s，3H)，1.43(t，J=7.1Hz，3H)，1.47(s，3H)，1.91(ddd，J=15.1，8.9，2.3Hz，1H)，2.45(ddd，J=15.1，10.3，2.4Hz，1H)，3.04-3.29(m，2H)，4.44(q，J=7.1Hz，2H)，7.58(dd，J=8.1，1.6Hz，1H)，7.63(dd，J=8.2，0.7Hz，1H)，7.71(d，J=1.6Hz，1H)，7.78(d，J=8.1Hz，1H)，8.32(dd，J=8.2，2.2Hz，1H)，9.22(dd，J=2.1，0.7Hz，1H)。MS(ESI+)368.0。
6-(2-乙酰氧基-4,4-二甲基硫代色满-6-基乙炔基)烟酸乙酯
将上述亚砜(9.00g，24.5mmol)在乙酸酐(185mL)中的溶液加热至130℃保持5小时，然后在减压下浓缩，且添加甲苯以辅助乙酸酐的蒸发。然后将该粗乙酸酯在二氧化硅填料上使用庚烷:EtOAc溶剂体系进行色谱分离。产量：8.47g(84%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.40(s，3H)，1.43(t，J=7.2Hz，3H)，1.46(s，3H)，2.10-2.22(m，2H)，2.11(s，3H)，4.43(q，J=7.1Hz，2H)，6.22(dd，J=6.9，5.2Hz，1H)，7.11(d，J=8.1Hz，1H)，7.34(dd，J=8.2，1.8Hz，1H)，7.58(dd，J=8.2，0.8Hz，1H)，7.64(d，J=1.7Hz，1H)，8.29(dd，J=8.2，2.2Hz，1H)，9.20(dd，J=2.2，0.8Hz，1H)。MS(ESI+)410.0。
6-((2-羟基-4,4-二甲基硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸
向上述乙酸酯(3.00g，7.33mmol)在乙醇(90mL)中的悬浮液中滴加KOH(2.47g，44.0mmol)在水(15mL)中的溶液。在30分钟内该反应变均匀，然后在室温搅拌18小时。该反应然后在减压下浓缩，用水(40mL)稀释，然后通过滴加1.0N HCl(33mL)处理直到达到pH约5。将所得黄色沉淀物过滤，且滤饼然后用水(40mL)和庚烷(40mL)洗涤，然后在50℃真空干燥18小时。产量：1.95g(78%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.24(s，3H)，1.42(s，3H)，1.90(dd，J=13.5，9.8Hz，1H)，2.11(dd，J=13.5，4.2Hz，1H)，5.43(dd，J=9.8，4.2Hz，1H)，7.11(d，J=8.2Hz，1H)，7.32(dd，J=8.1，1.8Hz，1H)，7.62(d，J=1.8Hz，1H)，7.72(dd，J=8.1，0.7Hz，1H)，8.26(dd，J=8.1，2.2Hz，1H)，9.04(dd，J=2.2，0.8Hz，1H)。MS(ESI+)340.0。
化合物11-6-((4,4-二甲基-2-氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸(酮基他扎罗汀酸)
向化合物12(1.28g，3.50mmol)在乙醇(30mL)中的悬浮液中滴加KOH(2.47g，44.0mmol)在水(15mL)中的溶液，且使反应在室温搅拌18小时。该反应然后在减压下浓缩，用水(20mL)稀释，然后通过滴加1.0N HCl处理直到达到pH约5。将所得黄色沉淀过滤，且滤饼然后用水(10mL)和庚烷(10mL)洗涤，然后在50℃真空干燥18小时。粗产物(1.12g)然后溶于DMSO中，且通过反相HPLC使用甲醇:水梯度溶液纯化，其中0.1%HCO2H存在于两种溶剂中。产量：26mg(2.2%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.35(s，6H)，2.80(s，2H)，7.37(br.d，J=7.8Hz，1H)，7.52(br.d，J=7.8Hz，1H)，7.65–7.80(m，2H)，8.23(br.d，J=7.2Hz，1H)，9.01(br.s，1H)。
化合物12-6-((4,4-二甲基-2-氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸乙酯(酮基他扎罗汀)
6-(4,4-二甲基-1-氧代-1λ4-硫代色满-6-基乙炔基)烟酸乙酯
将他扎罗汀(10.0g，28.5mmol)在甲醇(300mL)中的悬浮液在冰水浴中冷却至<10℃，然后经30分钟滴加NaIO4(9.13g，42.7mmol)在水(100mL)中的溶液。使该反应温热至室温同时搅拌18小时，然后在减压下浓缩以去除尽可能的甲醇。该反应然后用DCM(500mL)和水(150mL)稀释。然后分离两层，且水层用DCM(2x100mL等分部分)萃取。汇集有机级分，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗亚砜产物然后使用DCM:EtOAc溶剂体系进行色谱分离。产量：9.00g(86%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(s，3H)，1.43(t，J=7.1Hz，3H)，1.47(s，3H)，1.91(ddd，J=15.1，8.9，2.3Hz，1H)，2.45(ddd，J=15.1，10.3，2.4Hz，1H)，3.04-3.29(m，2H)，4.44(q，J=7.1Hz，2H)，7.58(dd，J=8.1，1.6Hz，1H)，7.63(dd，J=8.2，0.7Hz，1H)，7.71(d，J=1.6Hz，1H)，7.78(d，J=8.1Hz，1H)，8.32(dd，J=8.2，2.2Hz，1H)，9.22(dd，J=2.1，0.7Hz，1H)。MS(ESI+)368.0。
6-(2-乙酰氧基-4,4-二甲基硫代色满-6-基乙炔基)烟酸乙酯
将上述亚砜(9.00g，24.5mmol)在乙酸酐(185mL)中的溶液加热至130°C保持5小时，然后在减压下浓缩，添加甲苯以辅助乙酸酐蒸发。然后将粗乙酸酯在二氧化硅填料上使用庚烷:EtOAc溶剂体系色谱分离。产量：8.47g(84%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.40(s，3H)，1.43(t，J=7.2Hz，3H)，1.46(s，3H)，2.10-2.22(m，2H)，2.11(s，3H)，4.43(q，J=7.1Hz，2H)，6.22(dd，J=6.9，5.2Hz，1H)，7.11(d，J=8.1Hz，1H)，7.34(dd，J=8.2，1.8Hz，1H)，7.58(dd，J=8.2，0.8Hz，1H)，7.64(d，J=1.7Hz，1H)，8.29(dd，J=8.2，2.2Hz，1H)，9.20(dd，J=2.2，0.8Hz，1H)。MS(ESI+)410.0。
6-(2-羟基-4,4-二甲基硫代色满-6-基乙炔基)烟酸乙酯
向上述乙酸酯(3.29g，8.03mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加NaOEt(2.18g，32.1mmol)，且将反应加热至75℃保持12小时。该反应然后用EtOAc(250mL)稀释且用水(2x100mL等分部分)洗涤。然后汇集该水洗涤液且用EtOAc(2x100mL等分部分)反萃取。汇集有机级分，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到硫代内半缩醛(thiolactol)。产量：2.31g(78%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.31(s，3H)，1.43(t，J=7.1Hz，3H)，1.48(s，3H)，1.95-2.07(m，1H)，2.26(dd，J=13.5，4.5Hz，1H)，2.54(d，J=8.5Hz，1H)，4.43(q，J=7.2Hz，2H)，5.50(td，J=8.8，4.5Hz，1H)，7.09(d，J=8.2Hz，1H)，7.32(dd，J=8.1，1.8Hz，1H)，7.58(dd，J=8.2，0.8Hz，1H)，7.62(d，J=1.7Hz，1H)，8.28(dd，J=8.2，2.2Hz，1H)，9.20(dd，J=2.2，0.8Hz，1H)。
6-((4,4-二甲基-2-氧代硫代色满-6-基)乙炔基)烟酸乙酯
向上述硫代内半缩醛(2.31g，6.29mmol)在DCM(500mL)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(2.80g，6.60mmol)，且将反应在室温搅拌1小时。该反应然后在减压下浓缩，然后用EtOAc(250mL)稀释且用饱和NaHCO3水溶液(2x100mL等分部分)洗涤。然后汇集该水洗涤液且用EtOAc(2x200mL)反萃取。然后汇集有机级分，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗产物然后使用庚烷:EtOAc溶剂体系在二氧化硅填料上进行色谱分离。产量：1.28g(56%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3).δppm1.44(t，J=7.2Hz，3H)，1.44(s，6H)，2.71(s，2H)，4.44(q，J=7.1Hz，2H)，7.23(d，J=8.1Hz，1H)，7.48(dd，J=8.1，1.7Hz，1H)，7.62(dd，J=8.1，0.8Hz，1H)，7.73(d，J=1.7Hz，1H)，8.31(dd，J=8.2，2.2Hz，1H)，9.22(dd，J=2.2，0.8Hz，1H)。
化合物13-6-[2-(2-棕榈酰基氧基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯
在DCM和TEA中，在室温，将6-[(2-羟基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯(羟基他扎罗汀)与棕榈酰氯反应。粗产物通过柱色谱法纯化，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ0.85(d，J=13.57Hz，2H)，0.85(s，2H)，1.22(s，26H)，1.29(br.s，6H)，1.35-1.50(m，11H)，1.56(s，2H)，1.63(br.s，1H)，1.60(d，J=7.42Hz，2H)，2.03-2.20(m，2H)，2.31(d，J=15.03Hz，1H)，2.31(s，1H)，4.40(q，J=7.13Hz，2H)，6.19(dd，J=6.49，5.32Hz，1H)，7.07(d，J=8.10Hz，1H)，7.31(dd，J=8.15，1.61Hz，1H)，7.55(d，J=8.10Hz，1H)，7.61(d，J=1.56Hz，1H)，8.25(dd，J=8.15，2.10Hz，1H)，9.17(d，J=1.56Hz，1H)。
化合物14-6-[(2-羟基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯(羟基他扎罗汀)
在回流THF中用乙醇钠水解化合物17，得到标题化合物与化合物10的混合物。通过柱色谱纯化以去除非极性杂质和化合物10(羟基酸)而得到该标题化合物(51%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.25(s，3H)，1.38(t，J=7.13Hz，3H)，1.42(s，3H)，1.98(dd，J=13.42，9.32Hz，1H)，2.21(dd，J=13.47，4.49Hz，1H)，3.21(d，J=8.10Hz，1H)，4.39(q，J=7.13Hz，2H)，5.48(dt，J=13.03，4.47Hz，1H)，7.02(d，J=8.10Hz，1H)，7.26(dd，J=8.10，1.56Hz，1H)，7.53(d，J=8.20Hz，1H)，7.57(d，J=1.46Hz，1H)，8.24(dd，J=8.15，2.10Hz，1H)，9.15(d，J=1.56Hz，1H)。
化合物15-6-[2-(2-((2-羟基-乙酰基)氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-烟酸乙酯
乙醇酸(4.2g，0.05摩尔)和叔丁基二甲基氯硅烷(17.7g，0.012摩尔)在40mL无水DMF中搅拌。将咪唑(15.62g，0.23mol)添加至混合物中且在氮气下搅拌18小时。将混合物倒入去离子水(约250mL)且用乙醚(3x100mL等分部分)萃取。合并有机级分，用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，且真空浓缩得到油状物。在高真空下进一步干燥得到10.7g(91%)双甲硅烷基化的乙醇酸，其为白色固体。
将双甲硅烷基化的乙醇酸溶于125mL含几滴DMF的无水DCM中。将13.4mL草酰氯的溶液(148毫摩尔，4.5当量)在氮气下滴加20分钟。将混合物在环境温度搅拌4小时，然后真空浓缩以去除挥发物(未反应的草酰氯)以得到粗酰氯(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基乙醇酰氯)，其为黄色油状物。
在室温制备6-[(2-羟基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯(羟基他扎罗汀)(400mg，1毫摩尔))在DCM/TEA中的溶液。将混合物置于氮气氛中且在室温缓慢添加上述酰氯(340mg，1.5毫摩尔，1.5当量)。该混合物在环境温度搅拌17小时，然后LCMS分析显示完全转化。该混合物用DCM(50mL)稀释，用H2O(15mL)洗涤，然后用饱和NaHCO3(15mL)和盐水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且浓缩至油状物–一种甲硅烷基化的中间体。在硅胶上进行色谱分离且用乙酸乙酯-庚烷梯度液洗脱得到300mg纯化产物。
将甲硅烷基化的中间体溶于THF(4mL)和乙酸(0.5mL)。搅拌的混合物用1M TBAF(1mL，1毫摩尔)处理且在环境温度搅拌1小时。将粗反应混合物浓缩至油状物。该油状物用庚烷(5mL)处理且保持冷却(约4℃)过夜。过滤所得固体且用庚烷洗涤，得到130mg(29%)化合物15，其为白色半透明固体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.36-1.51(m，11H)，2.10-2.29(m，2H)，2.35(t，J=5.66Hz，1H)，4.21(d，J=5.66Hz，2H)，4.37-4.50(m，2H)，6.36(dd，J=6.59，5.32Hz，1H)，7.11(d，J=8.10Hz，1H)，7.36(dd，J=8.10，1.56Hz，1H)，7.59(d，J=8.20Hz，1H)，7.65(d，J=1.46Hz，1H)，8.29(dd，J=8.15，2.10Hz，1H)，9.21(d，J=1.46Hz，1H)。
化合物16-6-[2-(2-((2-甲氧基乙酰基)氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯
在DCM/TEA中，在室温，将6-[(2-羟基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]吡啶-3-甲酸乙酯(羟基他扎罗汀)与甲氧基乙酰氯反应。粗产物通过柱色谱法纯化以得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.43(d，J=14.45Hz，7H)，1.43(s，2H)，2.09-2.34(m，2H)，3.46(s，3H)，4.07(s，2H)，4.43(q，J=7.19Hz，2H)，6.33(dd，J=6.64，5.27Hz，1H)，7.11(d，J=8.20Hz，1H)，7.35(dd，J=8.15，1.61Hz，1H)，7.58(d，J=8.10Hz，1H)，7.64(d，J=1.46Hz，1H)，8.28(dd，J=8.15，2.10Hz，1H)，9.20(d，J=1.46Hz，1H)。
化合物17-6-[2-((2-乙酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯
将他扎罗汀在甲醇/水中用高碘酸钠氧化，得到相应的亚砜。在柱纯化后得到47g(90%)亚砜，其使用乙酸酐作为溶剂和酰化剂进行Pummerer重排，得到所需产物(42g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.39(s，4H)，1.41(s，2H)，1.43-1.49(m，4H)，2.10(s，3H)，2.11-2.18(m，2H)，4.42(q，J=7.13Hz，2H)，6.20(dd，J=6.69，5.42Hz，1H)，7.09(d，J=8.10Hz，1H)，7.33(dd，J=8.10，1.37Hz，1H)，7.57(d，J=8.10Hz，1H)，7.63(d，J=1.27Hz，1H)，8.27(dd，J=8.15，2.00Hz，1H)，9.19(d，J=1.37Hz，1H)。
化合物18-6-[2-(2-(正丁酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯
在DCM/TEA中，在室温，将6-[(2-羟基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]吡啶-3-甲酸乙酯(羟基他扎罗汀)与丁酰氯反应。粗产物通过柱色谱法纯化，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ0.97(t，J=7.42Hz，4H)，1.38-1.50(m，11H)，1.63-1.74(m，3H)，2.15(d，J=6.83Hz，1H)，2.17(d，J=5.27Hz，1H)，2.33(d，J=15.13Hz，1H)，2.34(s，1H)，4.43(q，J=7.13Hz，2H)，6.23(dd，J=6.49，5.42Hz，1H)，7.11(d，J=8.10Hz，1H)，7.34(dd，J=8.10，1.56Hz，1H)，7.58(d，J=8.10Hz，1H)，7.64(d，J=1.37Hz，1H)，8.29(dd，J=8.15，2.10Hz，1H)，9.21(d，J=1.56Hz，1H)。
化合物19-6-[2-(2-(十二烷酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯
在DCM/TEA中，在室温，将6-[(2-羟基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯(羟基他扎罗汀)与月桂酰氯反应。粗产物通过柱色谱法纯化，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ0.88(d，J=13.71Hz，2H)，0.88(s，2H)，1.20-1.38(m，4H)，1.26(s，18H)，1.41(s，4H)，1.43(s，2H)，1.44-1.49(m，4H)，1.57-1.73(m，4H)，2.14(d，J=6.74Hz，1H)，2.17(d，J=5.22Hz，1H)，2.31-2.39(m，2H)，4.43(q，J=7.11Hz，2H)，6.22(dd，J=6.64，5.22Hz，1H)，7.10(d，J=8.15Hz，1H)，7.34(dd，J=8.13，1.73Hz，1H)，7.58(dd，J=8.15，0.83Hz，1H)，7.64(d，J=1.71Hz，1H)，8.28(dd，J=8.15，2.15Hz，1H)，9.20(dd，J=2.15，0.78Hz，1H)。
化合物20-6-[2-(2-(异丁酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯
在DCM/TEA中，在室温，将6-[(2-羟基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯(羟基他扎罗汀)与异丁酰氯反应。粗产物通过柱色谱法纯化，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ0.74-0.98(m，4H)，1.20(d，J=7.03Hz，7H)，1.44(d，J=14.15Hz，6H)，1.43(t，J=7.13Hz，5H)，2.17(d，J=4.39Hz，2H)，2.15(s，1H)，2.49-2.66(m，1H)，4.44(q，J=7.13Hz，2H)，6.16-6.26(m，1H)，7.11(d，J=8.10Hz，1H)，7.34(dd，J=8.10，1.46Hz，1H)，7.59(d，J=8.20Hz，1H)，7.65(d，J=1.37Hz，1H)，8.29(dd，J=8.10，2.05Hz，1H)，9.21(d，J=1.46Hz，1H)。
化合物21-6-[(2-(2-(亚油酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯
在DCM/TEA中，在室温，将6-[(2-羟基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯(羟基他扎罗汀)与亚油酰氯反应。粗产物通过柱色谱法纯化，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ0.76-0.97(m，9H)，1.19-1.39(m，26H)，1.40-1.50(m，15H)，1.67(br.s，1H)，1.64(d，J=7.32Hz，2H)，2.03(br.s，1H)，2.05(d，J=6.74Hz，5H)，2.15(d，J=6.83Hz，2H)，2.17(d，J=5.27Hz，1H)，2.35(d，J=14.93Hz，2H)，2.35(s，1H)，2.78(d，J=12.49Hz，1H)，2.78(s，1H)，4.44(q，J=7.13Hz，3H)，5.27-5.45(m，6H)，6.23(dd，J=6.54，5.37Hz，1H)，7.11(d，J=8.10Hz，1H)，7.34(dd，J=8.10，1.56Hz，1H)，7.59(d，J=8.20Hz，1H)，7.64(d，J=1.46Hz，1H)，8.29(dd，J=8.15，2.10Hz，1H)。
化合物22-6-[2-(2-亚麻酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯
在DCM/TEA中，在室温，将6-[(2-羟基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯(羟基他扎罗汀)与亚麻酰氯反应。粗产物通过柱色谱法纯化，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ0.98(t，J=7.52Hz，4H)，1.22-1.38(m，14H)，1.38-1.50(m，13H)，1.66(br.s，1H)，1.64(d，J=7.22Hz，2H)，2.01-2.22(m，9H)，2.35(t，J=7.52Hz，3H)，2.69-2.93(m，6H)，4.44(q，J=7.13Hz，3H)，5.28-5.45(m，9H)，6.23(dd，J=6.54，5.37Hz，1H)，7.11(d，J=8.10Hz，1H)，7.34(dd，J=8.10，1.56Hz，1H)，7.59(d，J=8.20Hz，1H)，7.64(d，J=1.56Hz，1H)，8.29(dd，J=8.15，2.10Hz，1H)。
化合物23-6-[2-(2-((1-甲基-哌啶-4-基)羰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯
在DCM/TEA中，在室温，将6-[(2-羟基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯(羟基他扎罗汀)与1-甲基哌啶甲酰氯反应。粗产物通过柱色谱法纯化，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.35-1.50(m，11H)，1.70-1.85(m，1H)，1.78(dd，J=11.23，1.46Hz，2H)，1.85-2.06(m，5H)，2.14(d，J=11.81Hz，1H)，2.14(s，1H)，2.21-2.36(m，1H)，2.25(s，4H)，2.79(d，J=11.23Hz，2H)，4.42(q，J=7.13Hz，2H)，6.15-6.26(m，1H)，7.09(d，J=8.10Hz，1H)，7.33(dd，J=8.10，1.56Hz，1H)，7.57(d，J=8.20Hz，1H)，7.63(d，J=1.37Hz，1H)，8.27(dd，J=8.15，2.10Hz，1H)，9.19(d，J=1.46Hz，1H)。
化合物24-6-[2-(2-(丙酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯
在DCM中以TEA作为碱，在室温，将6-[(2-羟基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯(羟基他扎罗汀)与丙酰氯反应。粗产物通过柱色谱法纯化，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.17(t，J=7.56Hz，4H)，1.34-1.51(m，11H)，2.15(d，J=6.74Hz，1H)，2.17(d，J=5.27Hz，1H)，2.38(q，J=7.58Hz，2H)，4.43(q，J=7.13Hz，2H)，6.23(dd，J=6.59，5.32Hz，1H)，7.11(d，J=8.10Hz，1H)，7.34(dd，J=8.10，1.56Hz，1H)，7.59(d，J=8.10Hz，1H)，7.64(d，J=1.46Hz，1H)，8.29(dd，J=8.20，2.15Hz，1H)，9.21(d，J=1.56Hz，1H)。
化合物25-6-[2-(2-((2-羟基苯甲酰基)氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯
使用EDC和HOBt将6-[(2-羟基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯(羟基他扎罗汀)与水杨酸反应。该反应得到所需化合物，以及自偶合的杂质。所需产物通过柱色谱法获得。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.40(t，J=7.13Hz，7H)，1.47(s，7H)，1.52(s，8H)，2.29(d，J=1.56Hz，2H)，2.31(d，J=2.44Hz，2H)，4.41(q，J=7.06Hz，4H)，6.47(t，J=5.51Hz，2H)，6.79-6.92(m，2H)，6.98(d，J=8.30Hz，2H)，7.10(d，J=8.10Hz，2H)，7.34(dd，J=8.10，1.37Hz，2H)，7.46(s，2H)，7.57(d，J=8.10Hz，2H)，7.66(d，J=1.17Hz，2H)，7.76(dd，J=7.96，1.32Hz，2H)，8.26(dd，J=8.10，2.05Hz，2H)，9.18(d，J=1.37Hz，2H)，10.53(s，1H)。
化合物26-6-[2-(2-(四氢吡喃-4-基羰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯
在DCM/TEA中，在室温，将6-[(2-羟基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯(羟基他扎罗汀)与四氢吡喃-4-甲酰氯反应。粗产物通过柱色谱法纯化，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.31-1.50(m，11H)，1.69-1.92(m，5H)，2.04-2.26(m，2H)，2.55(t，J=10.54Hz，1H)，3.32-3.48(m，2H)，3.94(dd，J=11.47，2.88Hz，2H)，4.41(q，J=7.13Hz，2H)，6.14-6.28(m，1H)，7.08(d，J=8.10Hz，1H)，7.32(dd，J=8.10，1.46Hz，1H)，7.56(d，J=8.10Hz，1H)，7.62(d，J=1.27Hz，1H)，8.26(dd，J=8.20，2.05Hz，1H)，9.18(d，J=1.37Hz，1H)。
化合物27-6-{2-[5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]乙炔基}-4,4-二甲基硫代色满-2-基6-甲基己二酸酯
在DCM/TEA中，在室温，将6-[(2-羟基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯(羟基他扎罗汀)与甲氧基羰基戊酰氯反应。粗产物通过柱色谱法纯化，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.40(d，J=16.40Hz，8H)，1.40(s，3H)，1.66(d，J=14.06Hz，1H)，1.66(t，J=3.42Hz，3H)，2.05-2.21(m，2H)，2.25-2.42(m，4H)，3.64(s，3H)，4.40(q，J=7.13Hz，2H)，6.19(dd，J=6.59，5.32Hz，1H)，7.07(d，J=8.10Hz，1H)，7.31(dd，J=8.10，1.56Hz，1H)，7.55(d，J=8.20Hz，1H)，7.61(d，J=1.46Hz，1H)，8.26(dd，J=8.10，2.15Hz，1H)，9.17(d，J=1.46Hz，1H)。
化合物28-6-{2-[5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]乙炔基}-4,4-二甲基硫代色满-2-基9-甲基壬二酸酯
在DCM/TEA中，在室温，将6-[(2-羟基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯(羟基他扎罗汀)与甲氧基羰基辛酰氯反应。粗产物通过柱色谱法纯化，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.32(br.s.，11H)，1.39-1.50(m，11H)，1.53-1.73(m，7H)，2.15(d，J=6.74Hz，2H)，2.17(d，J=5.17Hz，1H)，2.26-2.46(m，7H)，3.58-3.77(m，5H)，4.44(q，J=7.13Hz，2H)，6.22(dd，J=6.54，5.37Hz，1H)，7.11(d，J=8.20Hz，1H)，7.34(dd，J=8.10，1.56Hz，1H)，7.59(d，J=8.20Hz，1H)，7.64(d，J=1.46Hz，1H)，8.29(dd，J=8.15，2.10Hz，1H)，9.21(d，J=1.46Hz，1H)。
化合物29-6-[(2-2-((S)-2-氨基-3-甲基-正丁酰氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯
将6-[(2-羟基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯(羟基他扎罗汀)与Fmoc保护的氨基酸酰氯(源自缬氨酸)反应，得到Fmoc保护的氨基酯。Fmoc脱保护在室温用在THF中的稀释的哌啶促进，如下：
将在THF中的20%哌啶(5当量)添加至Fmoc-保护的氨基酯在THF中的溶液中，同时搅拌。将反应混合物搅拌5小时且反应进程定期通过LC/MS监测。在反应完成时，将反应混合物倒入水中且用EtOAc(2x20mL等分部分)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩且在伴随纯化体系中使用12.0g柱纯化。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ0.92(t，J=6.78Hz，3H)，0.99(d，J=6.74Hz，3H)，1.35-1.59(m，12H)，1.97-2.09(m，1H)，2.09-2.26(m，2H)，3.31(d，J=5.17Hz，1H)，4.43(q，J=7.06Hz，2H)，6.20-6.34(m，1H)，7.10(d，J=8.10Hz，1H)，7.34(d，J=8.10Hz，1H)，7.58(d，J=8.20Hz，1H)，7.64(d，J=1.27Hz，1H)，8.28(dd，J=8.10，2.05Hz，1H)，9.20(d，J=1.56Hz，1H)。
表11
表12.他扎罗汀衍生物处理的RHE培养物的基因表达数据的定性总结。
本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，在此引入作为参考，如同各单独的出版物在此以其全文具体地和单独地引入作为参考。
本发明已如上描述，显然地是可以许多方式进行修改或改变。这些修改和改变不应认为是偏离本发明的精神和范围，所有修改和改变预期都包括在所附权利要求的范围中。

Claims (14)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中n为1；
R1为任选被羟基、C1-6烷氧基、NR4R5或-C(O)OR6取代的C1-18烷基；C2-18链烯基；任选被羟基取代的苯基；吡啶基；任选被C1-6烷基取代的哌啶基；或四氢吡喃基；且
R2为氢或C1-6烷基；
R4和R5是氢；且
R6为C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为任选被羟基、C1-6烷氧基、NR4R5或-C(O)OR6取代的C1-18烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1为C2-18链烯基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1为任选被羟基取代的苯基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1为苯基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1为吡啶基、任选被C1-6烷基取代的哌啶基、或四氢吡喃基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2为C1-6烷基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R2为乙基。
9.根据权利要求1的化合物，其为：
6-[(4,4-二甲基-2-(吡啶-3-羰基氧基)硫代色满-6-基)乙炔基]-烟酸乙酯；
(S)-6-[(4,4-二甲基-2-(吡啶-3-羰基氧基)硫代色满-6-基)乙炔基]-烟酸乙酯；
(R)-6-[(4,4-二甲基-2-(吡啶-3-羰基氧基)硫代色满-6-基)乙炔基]-烟酸乙酯；
6-[2-(2-棕榈酰基氧基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯；
6-[2-(2-((2-羟基-乙酰基)氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-烟酸乙酯；
6-[(2-(2-((2-甲氧基乙酰基)氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯；
6-[2-((2-乙酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯；
6-[2-(2-(正丁酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯；
6-[2-(2-(十二烷酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯；
6-[2-(2-(异丁酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯；
6-[2-(2-(亚油酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯；
6-[2-(2-亚麻酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯；
6-[2-(2-((1-甲基-哌啶-4-基)羰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯；
6-[2-(2-丙酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯；
6-[2-(2-((2-羟基苯甲酰基)氧基-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯；
6-[2-(2-(四氢吡喃-4-基羰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基)-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯；
6-{2-[5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]乙炔基}-4,4-二甲基硫代色满-2-基6-甲基己二酸酯；
6-{2-[5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]乙炔基}-4,4-二甲基硫代色满-2-基9-甲基壬二酸酯；或
6-[2-(2-((S)-2-氨基-3-甲基-正丁酰基氧基)-4,4-二甲基-硫代色满-6-基-乙炔基]-吡啶-3-甲酸乙酯；
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1的化合物，其为：
6-(2-(2-苯甲酰氧基-4,4-二甲基硫代色满-6-基)乙炔基)-烟酸乙酯。
11.通式(I)的化合物：
其中n为0、R1为氢且R2为氢。
12.用于治疗痤疮或牛皮癣的药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
13.根据权利要求12的药物组合物，其包含为过氧化苯甲酰的第二药物活性剂。
14.权利要求1至11中任一项的化合物在制备用于治疗皮肤病的药物中的用途，其中所述皮肤病为痤疮或牛皮癣。
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