KR20120056821A - 타자로텐 유도체 - Google Patents

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Abstract

본원에 기재된 주제는, 레티노이드 활성을 또한 나타내는 신규한 타자로텐의 유도체, 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물, 상기 제약 조성물을 사용하여 피부 장애를 치료하는 방법, 및 상기 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

타자로텐 유도체{TAZAROTENE DERIVATIVES}
본 발명은 타자로텐의 유도체에 관한 것이다.
타자로텐은 에틸 6-[2-(4,4-디메틸티오크로만-6-일)-에티닐 니코티네이트라는 화학명을 갖는다. 타자로텐은 대부분의 생물계에서 급속한 탈-에스테르화에 의해 그의 활성 형태인 타자로텐산으로 전환되는 레티노이드 전구약물이다. 타자로텐산은 레티노산 수용체 (RAR) 족의 3가지 구성원인 RARα, RARβ 및 RARγ 모두와 결합하지만, RARβ 및 RARγ에 대해 상대적인 선택성을 가지며, 이는 유전자 발현을 변형시킬 수 있다.
앨러간, 인코포레이티드(Allergan, Inc.)는 여드름 및 건선 치료용 타조락(TAZORAC)® (타자로텐) 크림 및 타조락® (타자로텐) 겔을 시판한다.
피부과 전문의는 레티노이드 또는 항생제와 벤조일 퍼옥시드를 병용하여 피부 장애를 치료하는 것에 큰 관심을 갖는다. 그러나, 레티노이드 및 항생제가 벤조일 퍼옥시드의 존재하에 종종 쉽게 분해되는 한, 이는 제약사들에게 도전 과제를 제공한다. 따라서, 대개 환자에게 투여하기 직전까지 활성 성분을 혼합하지 않거나, 또는 하루 중 상이한 시점에 투여한다. 다르게는, 레티노이드 또는 항생제를 (예를 들어, 캡슐화에 의해) 벤조일 퍼옥시드와의 반응으로부터 보호할 수 있거나, 또는 활성 성분을 이중 챔버 디스펜서의 개별 챔버에 수용할 수 있다.
따라서, 필요한 편의성, 효능 및 보관 수명을 제공하는, 활성 성분의 조합물을 함유한 개선된 피부과용 조성물이 필요하다. 특히, 제약 조성물에서 벤조일 퍼옥시드와 조합할 수 있는 안정적인 레티노이드를 확인하는 것이 필요하다.
<본 발명의 개요>
본 발명은, 피부를 투과하고 레티노이드-유사 활성을 나타내는 신규한 타자로텐의 유도체에 관한 것이다.
일 실시양태에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 임의로 치환된 C1 -18 알킬, 임의로 치환된 C2 -18 알케닐, 임의로 치환된 C2 -18 알키닐, 임의로 치환된 아릴 기, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, 임의로 치환된 시클로알킬 기 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1 -18 알킬, 임의로 치환된 C2 -18 알케닐, 임의로 치환된 C2 -18 알키닐, 임의로 치환된 아릴 기, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, 임의로 치환된 시클로알킬 기 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기이다.
또다른 실시양태에 따라, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00002
식 중,
R3은 수소, 임의로 치환된 C1 -18 알킬, 임의로 치환된 C2 -18 알케닐, 임의로 치환된 C2 -18 알키닐, 임의로 치환된 아릴 기, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, 임의로 치환된 시클로알킬 기 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기이다.
또다른 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 피부 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 피부 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 피부 장애 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 피부 장애를 치료하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
도 1은 듀악(DUAC)® 겔 및 타조락® 크림의 혼합시 타자로텐의 그의 분해 산물로의 분해를 예시한다. 분해는 듀악 겔 및 타조락 크림의 "새로운" 샘플을 혼합한 후 8시간에 걸쳐 관찰되었다.
도 2a는 안정성 샘플 내 타자로텐 술폭시드 및 타자로텐산의 양을 예시한다 (적어도 4회 반복 및 4명의 공여자 (n≥17) ± SEM).
도 2b는 안정성 샘플 내 타자로텐 벤조에이트의 양을 예시한다 (적어도 4회 반복 및 4명의 공여자 (n≥17) ± SEM).
도 3a는 도포 2시간 후 표피 내 타자로텐, 타자로텐 술폭시드 및 타자로텐산의 양을 예시한다 (적어도 4회 반복 및 4명의 공여자 (n≥17) ± SEM).
도 3b는 도포 2시간 후 진피 내 타자로텐, 타자로텐 술폭시드 및 타자로텐산의 양을 예시한다 (적어도 4회 반복 및 4명의 공여자 (n≥17) ± SEM).
도 4a는 도포 6시간 후 표피 내 타자로텐, 타자로텐 술폭시드 및 타자로텐산의 양을 예시한다 (적어도 4회 반복 및 4명의 공여자 (n≥17) ± SEM).
도 4b는 도포 6시간 후 진피 내 타자로텐, 타자로텐 술폭시드 및 타자로텐산의 양을 예시한다 (적어도 4회 반복 및 4명의 공여자 (n≥17) ± SEM).
도 5a는 도포 2시간 후 표피 및 진피 내 타자로텐 벤조에이트의 양을 예시한다 (적어도 4회 반복 및 4명의 공여자 (n≥17) ± SEM).
도 5b는 도포 6시간 후 표피 및 진피 내 타자로텐 벤조에이트의 양을 예시한다 (적어도 4회 반복 및 4명의 공여자 (n≥17) ± SEM).
도 6은 듀악 겔 및 타조락 크림의 혼합물로부터의 피부 투과를 예시한다. 데이터 점들은 적어도 4회 반복 및 4명의 공여자 (n≥18) ± SEM로부터의 타자로텐 술폭시드의 누적량을 나타낸다.
도 7은 다양한 레티노이드에 노출된 후 스킨에틱(SkinEthic) RHE 배양물로부터의 전-염증성 사이토킨 (IL-1α 및 IL-8) 분비를 예시한다. 각각의 막대는 2벌의 배양물의 평균 (± Stdev)을 나타낸다.
도 8은 다양한 레티노이드에 노출된 후 A431 배양물로부터의 PMA-유도된 IL-6 분비를 예시한다. 각각의 막대는 3벌의 배양물의 평균 (± Stdev)을 나타낸다.
도 9는 실온에서 래트 혈장 내 타자로텐, 타자로텐 술폭시드 및 타자로텐 벤조에이트의 안정성을 예시한다.
도 10은 실온에서 인간 혈장 내 타자로텐, 타자로텐 술폭시드 및 타자로텐 벤조에이트의 안정성을 예시한다.
도 11은 시마즈(Shimadzu) HPLC - 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) 4000 QTRAP로 측정한 타자로텐 벤조에이트에 대한 피크를 예시한다.
도 12는 시마즈 HPLC - 어플라이드 바이오시스템즈 4000 QTRAP로 측정한 히드록시타자로텐산에 대한 피크를 예시한다.
도 13은 히드록시타자로텐산의 질량 스펙트럼 분획을 예시한다.
도 14는 타자로텐산 술폭시드의 질량 스펙트럼 분획을 예시한다.
도 15는 다양한 레티노이드의 존재하에 분비된 IL-1α의 양을 예시한다.
도 16은 다양한 레티노이드의 존재하에 분비된 IL-8의 양을 예시한다.
도 17은 타자로텐 벤조에이트의 다양한 대사산물 및 유사체의 생물학적 (레티노이드) 활성을 K4에 대한 유전자 발현 수준의 측정으로 예시한다. 각각의 대사산물 및 유사체는 표 11에 나타나 있다 (표지 화합물 1 내지 29).
도 18은 타자로텐 벤조에이트의 다양한 대사산물 및 유사체의 생물학적 (레티노이드) 활성을 K10에 대한 유전자 발현 수준의 측정으로 예시한다. 각각의 대사산물 및 유사체는 표 11에 나타나 있다.
도 19는 타자로텐 벤조에이트의 다양한 대사산물 및 유사체의 생물학적 (레티노이드) 활성을 K13에 대한 유전자 발현 수준의 측정으로 예시한다. 각각의 대사산물 및 유사체는 표 11에 나타나 있다.
도 20은 타자로텐 벤조에이트의 다양한 대사산물 및 유사체의 생물학적 (레티노이드) 활성을 K19에 대한 유전자 발현 수준의 측정으로 예시한다. 각각의 대사산물 및 유사체는 표 11에 나타나 있다.
도 21은 타자로텐 벤조에이트의 다양한 대사산물 및 유사체의 생물학적 (레티노이드) 활성을 필라그린에 대한 유전자 발현 수준의 측정으로 예시한다. 각각의 대사산물 및 유사체는 표 11에 나타나 있다.
도 22는 타자로텐의 제안된 대사경로를 예시한다.
도 23은 타자로텐 벤조에이트의 제안된 대사경로를 예시한다.
도 24a, 24b 및 24c는 타자로텐 및 히드록시 타자로텐산에 비해, 벤조일 퍼옥시드의 존재하에 타자로텐 벤조에이트 및 타자로텐 니코티네이트의 향상된 안정성을 예시한다.
일 실시양태에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00003
식 중,
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 임의로 치환된 C1-18 알킬, 임의로 치환된 C2-18 알케닐, 임의로 치환된 C2-18 알키닐, 임의로 치환된 아릴 기, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬 기 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-18 알킬, 임의로 치환된 C2-18 알케닐, 임의로 치환된 C2-18 알키닐, 임의로 치환된 아릴 기, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬 기 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기이다.
적합하게는, n은, 0 또는 1의 값을 갖는 정수이다. 일 실시양태에서, n은 1이다. 또다른 실시양태에서, n은 0이다. 일 실시양태에서, n은 0이고, R1은 수소이다.
적합하게는, R1은 수소, 임의로 치환된 C1 -18 알킬, 임의로 치환된 C2 -18 알케닐, 임의로 치환된 C2 -18 알키닐, 임의로 치환된 아릴 기, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬 기 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기이다.
적합하게는, R2는 수소, 임의로 치환된 C1 -18 알킬, 임의로 치환된 C2 -18 알케닐, 임의로 치환된 C2 -18 알키닐, 임의로 치환된 아릴 기, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬 기 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기이다.
R1이 임의로 치환된 C1 -18 알킬, C2 -18 알케닐, C2 -18 알키닐, 아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬 또는 헤테로아릴 기인 경우, 상기 기는 할로겐; 히드록시; NR4R5; 히드록시 치환된 C1 -6 알킬; C1 -6 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시; 할로-치환된 C1 -6 알콕시, 할로-치환된 C1 -6 알킬, 예컨대 CF2CF2H 또는 CF3; C1 -6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필 등; -C(O)OR6 또는 -OC(O)R6으로 독립적으로 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 4회 임의로 치환된다. 일 실시양태에서, 임의의 치환기는 히드록시, NR4R5, 또는 히드록시 치환된 C1 -6 알킬, 또는 -C(O)OR6으로부터 선택된다.
적합하게는, R4 및 R5는 수소 또는 C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시양태에서, R4 및 R5는 둘 다 수소이다.
적합하게는, R6은 수소 또는 C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시양태에서, R6은 C1 -6 알킬이다. 또다른 실시양태에서, C1 -6 알킬은 메틸이다.
적합하게는, R1 또는 R2가 임의로 치환된 아릴 기인 경우, 아릴은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 여러 개의 축합 (융합) 고리 (예컨대, 나프틸, 인덴 또는 안트릴)를 갖는 5 내지 20개의 탄소 원자의 방향족 시클릭 탄화수소 기이다. 일 실시양태에서, 아릴 기는 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 인덴이다. 또다른 실시양태에서, R1 아릴 기는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다. 또다른 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 페닐이다. 또다른 실시양태에서, R1은 페닐 또는 히드록시 치환된 페닐이다.
적합하게는, R1 또는 R2가 임의로 치환된 헤테로아릴 기인 경우, 헤테로아릴 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 모노시클릭 5원 내지 7원 불포화 방향족 탄화수소 고리이다. 적합한 고리로는, 이들로 한정되지는 않지만, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 또는 우라실을 들 수 있다. 헤테로아릴 기에는 또한 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한 융합 방향족 고리가 포함될 수 있다. 융합 고리는 각각 5 또는 6개의 고리 원자를 함유한다. 융합 방향족 고리의 적합한 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 아자인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 푸리닐 또는 프탈라지닐을 들 수 있다.
일 실시양태에서, R1이 임의로 치환된 헤테로아릴 기인 경우, 헤테로아릴은 임의로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 피라닐 고리이다. 또다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 임의로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜이다. 또다른 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 피리드-3-일이다.
적합하게는, R1 또는 R2가 임의로 치환된 헤테로시클릭 기인 경우, 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소, 황 또는 산화된 황 잔기, 예컨대 S(O)m (여기서, m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수임)으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 모노시클릭 3원 내지 7원 포화 또는 비-방향족, 불포화 탄화수소 고리이다. 헤테로시클릭 기에는 또한 포화 또는 부분 불포화 융합 고리가 포함될 수 있으며, 상기 고리 중 하나는 방향족 또는 헤테로방향족일 수 있다. 융합 고리는 각각 4 내지 7개의 고리 원자를 가질 수 있다. 헤테로시클릴 기의 적합한 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 잔기의 포화 또는 부분 포화 형태, 예컨대 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 (황 잔기의 산화된 형태 포함), 아제핀, 디아제핀, 아지리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 1,3-벤즈디옥솔-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노 (황 잔기의 산화된 형태 포함)를 들 수 있다.
적합하게는, R1이 임의로 치환된 헤테로시클릭 기인 경우, 헤테로시클릭은 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로푸라닐 고리이다. 일 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 임의로 치환된 2-, 3- 또는 4-피페리디닐이다. 일 실시양태에서, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐은 C1 -6 알킬로 치환된다. 일 실시양태에서, C1 -6 알킬은 메틸이다. 또다른 실시양태에서, R1은 4-메틸피페리딘-4-일 기이다.
일 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 C1 -18 알킬이다. 일 실시양태에서, R1은 히드록시, NR4R5, C1 -6 알콕시 또는 -C(O)OR6으로 독립적으로 여러 회 임의로 치환된 C1 -18 알킬이다. 또다른 실시양태에서, C1 -18 알킬은 비치환된다. 또다른 실시양태에서, R1은 C1 -3 알킬 또는 C1-5 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R1은 C1 -3 알킬이다. 또다른 실시양태에서, C1 -18 알킬은 -C(O)OR6으로 치환된다. 또다른 실시양태에서, R6은 C1 -6 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
일 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 C2 -18 알케닐이다.
또다른 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기이다.
또다른 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 C1 -18 알킬, C2 -18 알케닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 테트라히드로피라닐 또는 임의로 치환된 피페리디닐로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 테트라히드로피라닐 또는 임의로 치환된 피페리디닐 기로부터 선택된다.
R2가 임의로 치환된 C1 -18 알킬, C2 -18 알케닐, C2 -18 알키닐, 아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬 또는 헤테로아릴 기인 경우, 상기 기는 할로겐; 히드록시; NR4R5; 히드록시 치환된 C1 -6 알킬; C1 -6 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시; 할로-치환된 C1-6 알콕시; 할로-치환된 C1 -6 알킬, 예컨대 CF2CF2H 또는 CF3; C1 -6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필 등; -C(O)OR6 또는 -OC(O)R6으로 독립적으로 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 4회 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, R2는 수소 또는 임의로 치환된 C1 -18 알킬이다. 일 실시양태에서, R2는 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R2는 수소이다. 또다른 실시양태에서, R2는 C1 -6 알킬이다. 추가 실시양태에 따라, R2는 에틸이다.
일 실시양태에 따라, n은 1이고, R1은 페닐이고, R2는 수소 또는 C1 -6 알킬이다. 또다른 실시양태에서, n은 1이고, R1은 페닐이고, R2는 수소이다. 상기 화합물은 6-(2-(2-벤조일옥시-4,4-디메틸티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산으로 공지되어 있으며, 또한 본원에서 타자로텐산 벤조에이트로 기재된다.
또다른 실시양태에서, n은 1이고, R1은 페닐이고, R2는 C1 -6 알킬이다. 일 실시양태에서, C1 -6 알킬은 에틸이다. 상기 화합물은 6-(2-(2-벤조일옥시-4,4-디메틸티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산, 에틸 에스테르로 공지되어 있으며, 본원에서 타자로텐 벤조에이트로 기재된다.
또다른 실시양태에서, 본 화합물은 (S)-6-(2-(2-벤조일옥시-4,4-디메틸티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산, 에틸 에스테르이다. 또다른 실시양태에서, 본 화합물은 (R)-6-(2-(2-벤조일옥시-4,4-디메틸티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산, 에틸 에스테르이다.
추가 실시양태에 따라, n은 0이고, R1은 수소이고, R2는 수소 또는 C1 -6 알킬이다. 일 실시양태에서, R2는 수소이다. 상기 화합물은 6-((2-히드록시-4,4-디메틸티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산이며, 또한 본원에서 히드록시 타자로텐산으로 기재된다.
또다른 실시양태에서, n은 0이고, R1은 수소이고, R2는 C1 -6 알킬이다. 추가 실시양태에 따라, C1 -6 알킬은 에틸이다. 상기 화합물은 에틸 6-[(2-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트이며, 또한 본원에서 히드록시 타자로텐으로 기재된다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있고/거나 제약상 허용되는 염으로 투여될 수 있다. 적합한 염에 대한 개관을 위해서는 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
통상, 제약상 허용되는 염은 적절한 경우 목적하는 산 또는 염기를 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되어 여과에 의해 수집될 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.
일 실시양태에 따라, 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
(i) 6-[4,4-디메틸-2-(피리딘-3-카르보닐옥시)티오크로만-6-일에티닐]니코틴산 에틸 에스테르,
(ii) (S)-6-[4,4-디메틸-2-(피리딘-3-카르보닐옥시)티오크로만-6-일에티닐]니코틴산 에틸 에스테르,
(iii) (R)-6-[4,4-디메틸-2-(피리딘-3-카르보닐옥시)티오크로만-6-일에티닐]니코틴산 에틸 에스테르,
(iv) 에틸 6-[2-팔미토일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트,
(v) 6-[2-(2-히드록시-아세톡시)-4,4-디메틸-티오크로만-6-일에티닐]-니코틴산 에틸 에스테르,
(vi) 에틸 6-[(2-(2-메톡시아세틸)-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트,
(vii) 에틸 6-[(2-아세틸-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트,
(viii)에틸 6-[(2-n-부티릴옥실-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트,
(ix) 에틸 6-[(2-라우로일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트,
(x) 에틸 6-[(2-이소부티릴옥시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트,
(xi) 에틸 6-[(2-리놀레오일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트,
(xii) 에틸 6-[(2-리놀레노일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트,
(xiii)에틸 6-[(2-(N-메틸-4-피페리디닐카르복시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트,
(xiv) 에틸 6-[(2-프로피오닐-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트,
(xv) 에틸 6-[(2-살리실리실-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트,
(xvi) 에틸 6-[(2-(4-피라닐옥시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트,
(xvii)에틸 6-[(2-모노메틸아디포일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트,
(xviii)에틸 6-[(2-(3-모노메틸아젤레이트-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 및
(xix) 6-[2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴옥시)-4,4-디메틸-티오크로만-6-일에티닐]-니코틴산 에틸 에스테르; 또는
이들의 제약상 허용되는 염.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 6-[4,4-디메틸-2-(피리딘-3-카르보닐옥시)티오크로만-6-일에티닐]니코틴산 에틸 에스테르 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 (S)-6-[4,4-디메틸-2-(피리딘-3-카르보닐옥시)티오크로만-6-일에티닐]니코틴산 에틸 에스테르 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 (R)-6-[4,4-디메틸-2-(피리딘-3-카르보닐옥시)티오크로만-6-일에티닐]니코틴산 에틸 에스테르 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 에틸 6-[2-팔미토일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 6-[2-(2-히드록시-아세톡시)-4,4-디메틸-티오크로만-6-일에티닐]-니코틴산 에틸 에스테르 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 에틸 6-[(2-(2-메톡시아세틸)-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 에틸 6-[(2-아세틸-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 에틸 6-[(2-n-부티릴옥실-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 에틸 6-[(2-라우로일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 적합하게는, 화학식 I의 화합물은 에틸 6-[(2-이소부티릴옥시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 에틸 6-[(2-리놀레오일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 에틸 6-[(2-리놀레노일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 에틸 6-[(2-(N-메틸-4-피페리디닐카르복시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 에틸 6-[(2-프로피오닐-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 에틸 6-[(2-살리실리실-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 에틸 6-[(2-(4-피라닐옥시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 에틸 6-[(2-모노메틸아디포일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 에틸 6-[(2-(3-모노메틸아젤레이트-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 6-[2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴옥시)-4,4-디메틸-티오크로만-6-일에티닐]-니코틴산 에틸 에스테르 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또다른 실시양태에 따라, 화학식 I의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
에틸 6-[(2-프로피오닐-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트;
에틸 6-[(2-(N-메틸-4-피페리디닐카르복시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트;
6-((4,4-디메틸-2-옥소티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산;
6-[2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴옥시)-4,4-디메틸-티오크로만-6-일에티닐]-니코틴산 에틸 에스테르;
6-[2-(2-히드록시-아세톡시)-4,4-디메틸-티오크로만-6-일에티닐]-니코틴산 에틸 에스테르; 및
에틸 6-[(2-모노메틸아디포일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00004
식 중,
R3은 수소, 임의로 치환된 C1 -18 알킬, 임의로 치환된 C2 -18 알케닐, 임의로 치환된 C2 -18 알키닐, 임의로 치환된 아릴 기, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬 기 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기이다.
R3이 임의로 치환된 C1 -18 알킬, C2 -18 알케닐, C2 -18 알키닐, 아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬 또는 헤테로아릴 기인 경우, 상기 기는 할로겐; 히드록시; NR4R5; 히드록시 치환된 C1 -6 알킬; C1 -6 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시; 할로-치환된 C1-6 알콕시; 할로-치환된 C1 -6 알킬, 예컨대 CF2CF2H 또는 CF3; C1 -6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필 등; -C(O)OR6 또는 -OC(O)R6으로 독립적으로 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 4회 임의로 치환된다.
적합하게는, R4 및 R5는 수소 또는 C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시양태에서, R4 및 R5는 둘 다 수소이다.
적합하게는, R6은 수소 또는 C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시양태에서, R6은 C1 -6 알킬이다. 또다른 실시양태에서, C1 -6 알킬은 메틸이다.
R3이 임의로 치환된 아릴 기인 경우, 이는 본원에서 화학식 I의 R1 또는 R2에 대해 상기 정의된 바와 같다.
R3이 임의로 치환된 헤테로아릴 기인 경우, 이는 본원에서 화학식 I의 R1 또는 R2에 대해 상기 정의된 바와 같다.
R3이 임의로 치환된 헤테로시클릭 기인 경우, 이는 본원에서 화학식 I의 R1 또는 R2에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬이다.
일 실시양태에서, R3은 수소이다. 상기 화합물은 6-((4,4-디메틸-2-옥소티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산이고, 또한 본원에서 케토 타자로텐산으로 기재된다.
또다른 실시양태에 따라, R3은 C1 -6 알킬이다. 또다른 실시양태에서, C1 -6 알킬은 에틸이다. 상기 화합물은 에틸 6-((4,4-디메틸-2-옥소티오크로만-6-일)에티닐)니코티네이트이고, 또한 본원에서 케토 타자로텐으로 기재된다.
타자로텐 벤조에이트
특정 실시양태에 따라, 본 화합물은 6-(2-(2-벤조일옥시-4,4-디메틸티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산, 에틸 에스테르 (즉, 타자로텐 벤조에이트)이다. 타자로텐 벤조에이트는 타자로텐 및 벤조일 퍼옥시드를 조합하여 형성된다. 이러한 신규 화합물은 피부를 투과하고, 레티노이드-유사 활성을 갖는다. S 및 R 거울상이성질체는 단리 및 특성화되어 본원에 기재된다. 일련의 타자로텐 벤조에이트의 유사체 및 대사산물도 또한 단리되고, 합성되며, 추가 기재된 바와 같이 특성화된다.
타자로텐의 활성 대사산물
타자로텐의 공지된 대사산물, 즉, 타자로텐 술폭시드 및 타자로텐산은 피부를 투과하는 것으로 알려져 있었다. 그러나, 이전에 레티노이드 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 것으로 여겨졌던 타자로텐의 다른 공지된 대사산물, 즉, 에틸 6-((4,4-디메틸-1,1-디옥시도티오크로만-6-일)에티닐)니코티네이트 (타자로텐 술폰), 6-((4,4-디메틸-1-옥시도티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산 (타자로텐산 술폭시드) 및 6-((4,4-디메틸-1,1-디옥시도티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산 (타자로텐산 술폰)도 레티노이드-유사 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다 (도 22 및 실시예 3).
따라서, 본 발명은 또한, 피부 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 에틸 6-((4,4-디메틸-1,1-디옥시도티오크로만-6-일)에티닐)니코티네이트, 6-((4,4-디메틸-1-옥시도티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산 및 6-((4,4-디메틸-1,1-디옥시도티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 피부 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 피부 장애 치료용 의약의 제조에서 에틸 6-((4,4-디메틸-1,1-디옥시도티오크로만-6-일)에티닐)니코티네이트, 6-((4,4-디메틸-1-옥시도티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산 및 6-((4,4-디메틸-1,1-디옥시도티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 피부 장애를 치료하기 위한 에틸 6-((4,4-디메틸-1,1-디옥시도티오크로만-6-일)에티닐)니코티네이트, 6-((4,4-디메틸-1-옥시도티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산 및 6-((4,4-디메틸-1,1-디옥시도티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 에틸 6-((4,4-디메틸-1,1-디옥시도티오크로만-6-일)에티닐)니코티네이트, 6-((4,4-디메틸-1-옥시도티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산 및 6-((4,4-디메틸-1,1-디옥시도티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제약 조성물
일 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일 실시양태에서, 제약 조성물은 제2 제약 활성제를 포함한다.
일 실시양태에서, 제2 제약 활성제는 벤조일 퍼옥시드, 항생제, 코르티코스테로이드 및 비타민 D 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 제2 제약 활성제는 벤조일 퍼옥시드이다.
또다른 실시양태에서, 제2 제약 활성제는 항생제, 예컨대 클린다마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 클린다마이신 포스페이트)이다.
또다른 실시양태에서, 제2 제약 활성제는 코르티코스테로이드이다. 적합한 코르티코스테로이드로는, 이들로 한정되지는 않지만, 알클로메타손 디프로피오네이트, 암시노니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 부데소니드, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 코르티손 아세테이트, 데소니드, 데속시메타손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루클로롤론 아세토니드, 플루메타손 피발레이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루란드레놀리드, 플루란드레놀론, 플루티카손 프로피오네이트, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 부티레이트, 히드로코르티손 프로피오네이트, 히드로코르티손 발레레이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 모메타손 푸로에이트, 프라목신 히드로클로라이드, 프레드니손 아세테이트, 프레드니손 발레레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 프레드니카르베이트 및 이들의 제약상 허용되는 염을 들 수 있다.
또다른 실시양태에서, 제2 제약 활성제는 비타민 D 유사체이다. 적합한 비타민 D 유사체로는, 이들로 한정되지는 않지만, 칼시디올, 칼시트리올, 칼시포트리엔, 파리칼시톨, 22-옥사콜시트리올, 디히드로타키스테롤, 칼시페롤 및 이들의 제약상 허용되는 염을 들 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제2 활성제를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 화학식 I 또는 II의 화합물의 안정성은 타자로텐 및 제2 활성제를 포함하는 제약 조성물 내 타자로텐의 안정성보다 뛰어나다. 일 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 타자로텐 벤조에이트 또는 타자로텐 니코티네이트이다. 특정 실시양태에 따라, 제2 활성제는 벤조일 퍼옥시드이다. 적합하게는, 조성물 내에 존재하는 양은 피부 장애의 치료를 위한 치료 유효량이다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로 제제화될 수 있으며, 경구, 국소, 피부, 비경구, 주사에 의해, 폐 또는 비강 전달에 의해, 설하, 직장 또는 질 투여될 수 있다. 특정 실시양태에 따라, 제약 조성물은 경구 또는 국소 투여를 위해 변형된다. 용어 "주사에 의해 투여되는"은 정맥내, 관절내, 근육내 (예를 들어, 활성 화합물이 데포(depot)로부터 혈액 내로 서서히 방출되어 혈액으로부터 표적 기관으로 운반되는 데포 주사에 의해), 복막내, 피내, 피하 및 척수강내 주사, 및 또한 주입 기술의 이용을 포함한다. 피부 투여는 국소 또는 경피 투여를 포함할 수 있다. 경피 투여는 임의로 특정 투과증진제의 존재하에 당업계에 일반적으로 공지되어 있는, 특히 활성제의 경피 전달을 위해 고안된 적합한 패치, 액제, 에멀젼, 현탁액제, 연고, 페이스트, 산제, 포말제, 크림, 로션 또는 겔에 의해 수행될 수 있다. 유사하게, 국소 투여는 액제, 에멀젼, 현탁액제, 연고, 페이스트, 산제, 포말제, 크림, 로션 또는 겔에 의해 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 국소 투여는 에어로졸 폼을 이용하여 수행된다.
예시적인 제약상 허용되는 부형제로는 연마제, 산제, 접착제, 흡착제, 알칼리제, 항박테리아제, 고화방지제, 항산화제, 결합제, 완충제, 벌크제, 킬레이트제, 코팅제, 착색제, 착화제, 제어방출제, 냉각제, 세정제, 희석제, 분산제, 용해증진제, 에몰리언트, 유화제, 에멀젼 안정화제, 막형성제, 겔화제, 활택제, 습윤제, 윤활제, 불투명화제, 투과증진제, pH 조절제, 안료, 가소제, 보존제, 추진제, 금속이온봉쇄제, 가용화제, 용매, 계면활성제, 현탁제, 점증제, 점도증가제 및 습윤제를 들 수 있다.
제약 조성물을 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 즉시 방출, 지속 방출, 지연 방출, 맥동 방출 또는 2단계 방출로 제제화할 수 있다.
제약 조성물 내 활성제의 용량은, 이들로 한정되지는 않지만, 활성제의 활성, 치료할 병태, 제약 조성물의 특성, 투여 방식, 및 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강상태 및 성별을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
사용 방법
일 실시양태에 따라, 본 발명은 피부 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 실시양태에 따라, 피부 장애는 여드름, 건선, 지루, 어린선 또는 모공각화증이다. 특정 실시양태에 따라, 피부 장애는 여드름 또는 건선이다.
정의
본원에서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미하는 데 사용된다.
본원에서 용어 "알킬"은 쇄에 약 1 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미하는 데 사용된다. 바람직한 실시양태는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이다. 본원에서 정의된 바와 같은 알킬은 지정된 수의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "불포화"는 탄화수소 쇄의 탄소 원자 사이에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합의 존재를 지칭한다.
본원에서 용어 "알케닐"은 직쇄 또는 분지 배열의 명시된 수의 탄소 원자 및 쇄의 임의의 지점에서 나타날 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 쇄, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 비닐, 알킬 또는 2-부테닐을 의미하는 데 사용된다. 본원에서 정의된 바와 같은 알케닐은 지정된 수의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 직쇄 또는 분지 배열의 명시된 수의 탄소 원자 및 쇄의 임의의 지점에서 나타날 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 의미하는 데 사용된다. 알키닐의 예는 아세틸렌이다. 본원에서 정의된 바와 같은 알키닐은 지정된 수의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 용어 "시클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유한 시클릭 라디칼, 예컨대 비-방향족 탄화수소 고리를 지칭하는 데 사용된다. 예를 들어, C3 -7 시클로알킬은 3개 이상 및 7개 이하의 고리 탄소 원자를 함유한 비-방향족 고리를 의미한다. 본원에서 사용된 "시클로알킬"의 대표적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 들 수 있다.
본원에서 용어 "아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 여러 개의 축합 (융합) 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 5 내지 20개의 탄소 원자의 방향족 시클릭 탄화수소 기를 의미하는 데 사용된다. 바람직한 아릴 기로는 페닐 및 나프틸을 들 수 있다.
본원에서 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 잔기" 및 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 모노시클릭 5원 내지 7원 불포화 방향족 탄화수소 고리를 의미하는 데 사용된다. 헤테로아릴 고리의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 우라실을 들 수 있다. 또한, 본원에서 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 잔기" 및 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한 융합 방향족 고리를 지칭하는 데 사용될 것이다. 융합 고리는 각각 5 또는 6개의 고리 원자를 함유할 수 있다. 융합 방향족 고리의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 아자인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 푸리닐 및 프탈라지닐을 들 수 있다.
본원에서 용어 "헤테로시클릭 고리", "헤테로시클릭 잔기" 및 "헤테로시클릴"은 질소, 산소, 황 또는 산화된 황 잔기, 예컨대 S(O)m (여기서, m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수임)으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 모노시클릭 3원 내지 7원 포화 또는 비-방향족 불포화 탄화수소 고리를 의미하는 데 사용된다. 또한, 용어 "헤테로시클릭 고리", "헤테로시클릭 잔기" 및 "헤테로시클릴"은 포화 또는 부분 불포화 융합 고리를 지칭할 것이며, 여기서 고리 중 하나는 방향족 또는 헤테로방향족일 수 있다. 융합 고리는 각각 4 내지 7개의 고리 원자를 가질 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 잔기의 포화 또는 부분 포화 형태, 예컨대 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 (황 잔기의 산화된 형태 포함), 아제핀, 디아제핀, 아지리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 1,3-벤즈디옥솔-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노 (황 잔기의 산화된 형태 포함)를 들 수 있다.
본원에서 용어 "아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭알킬"은, 달리 언급하지 않는 한, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기 (상기 정의된 바와 같음)에 부착된 C1 -4 알킬 (또한 상기 정의된 바와 같음)을 의미하는 데 사용된다.
"헤테로원자"는 질소, 황 또는 산소 원자를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있다.
본원에서 제약 활성제 또는 제약 활성 성분의 "유효량" 또는 "에 효과적인 양" 또는 "치료 유효량"이라는 어구는 투여시 치료 효과를 갖기에 충분한 제약 활성제의 양을 지칭하는 데 사용된다. 제약 활성제의 유효량은 치료할 특정 병태 또는 병태들, 병태의 중증도, 치료 기간 및 사용된 조성물의 구체적인 성분에 따라 달라질 것이다.
본원에서 용어 "투여하는" 및 "투여"는 정상적인 의료 행위에서 치료 효과를 제공하는 방식으로 대상체에게 제약 조성물을 전달하는 임의의 방법을 의미하는 데 사용된다.
본원에서 용어 "전구약물"은 대상체에 투여시 생체내에서 활성제를 방출하는 화합물을 의미하는 데 사용된다. 활성제의 전구약물은, 변형 부분이 생체내에서 절단되어 활성 화합물을 방출할 수 있는 방식으로 활성제에 존재하는 하나 이상의 관능기를 변형하여 제조된다.
용어 피부 장애의 "치료" 또는 "치료하는"은 그의 하나 이상의 증상의 완화, 그의 중증도의 감소, 또는 그의 진행의 지연, 방지 또는 억제를 포함한다. 치료는 장애가 전적으로 치유되는 것을 의미할 필요는 없다. 본원에서 유용한 조성물은 단지 장애의 중증도를 감소시키거나, 장애와 관련된 증상의 중증도를 감소시키거나, 환자의 삶의 질을 개선하거나, 또는 장애의 발병을 예방 또는 억제할 필요가 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리 활성을 갖는 염을 지칭한다. 이러한 염에는 (1) 산, 예를 들어 아세트산, 벤조산, 시트르산, 글루콘산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 인산, 프로피온산, 소르빈산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 천연 및 합성 유래 아미노산, 및 이들의 혼합물을 사용하여 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 (i) 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 (ii) 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 N-메틸글루카민을 양성자화할 때 형성된 염이 포함된다.
본원에서 언급된 임의의 농도 범위, 백분율 범위 또는 비 범위는, 달리 언급하지 않는 한, 그 범위 내의 임의의 정수 및 그의 분수, 예컨대 정수의 1/10 및 1/100의 농도, 백분율 또는 비를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 용어 "a" 및 "an"은 열거된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 달리 명확히 언급하지 않는 한, 단수의 사용이 복수를 포함한다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 용어 "a", "an" 및 "하나 이상"은 본 출원에서 상호교환적으로 사용된다.
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 실시양태의 기재는 용어 "포함하는"을 사용하지만, 일부 특정 예에서 실시양태는 용어 "~로 본질적으로 이루어진" 또는 "~로 이루어진"을 사용하여 다르게 기재될 수 있다.
명세서 및 특허청구범위에서 사용된 양, 백분율 또는 분율, 및 기타 수치값을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 조정되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 용어 "임의로"는 이어서 기재된 사건이 일어나거나 일어나지 않을 수 있음을 의미하며, 일어나는 사건 및 일어나지 않는 사건 모두를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 명명된 치환기 또는 치환기들로의 치환을 지칭하며, 달리 언급하지 않는 한, 다양한 치환도가 가능하다.
입체이성질체와 관련하여, 본원의 화학식 I 및 II의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 라세미체, 라세미체 혼합물, 및 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 나타날 수 있다. 이들의 혼합물을 포함한 이러한 모든 이성질체 형태가 본 발명에 포함된다.
시스 (E) 및 트랜스 (Z) 이성질체화가 또한 일어날 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체, 및 적절한 경우 이들의 개별 호변이성질체 형태를 이들의 혼합물과 함께 포함한다.
부분입체이성질체, 또는 시스 및 트랜스 이성질체의 분리는 통상의 기술, 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 이루어질 수 있다. 활성제의 입체이성질체 혼합물은 또한 적절한 경우, 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터, 또는 적합한 키랄 지지체를 사용하여 상응하는 라세미체의 HPLC와 같은 분해에 의해, 또는 상응하는 라세미체와 적합한 광학 활성 산 또는 염기와의 반응에 의해 형성된 부분입체이성질체 염의 분별 결정화에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 다른 용어는 당업계에 널리 공지된 그의 의미로 정의된다.
실시예
실시예 1 - 벤조일 퍼옥시드의 존재하 타자로텐의 분해
듀악® 겔 (스티펠　레버러토리즈，인코포레이티드(Stiefel Laboratories, Inc.)에 의해 시판되는 1％ 클린다마이신 및 5％ 벤조일 퍼옥시드) 및 타조락® 크림 (앨러간, 인코포레이티드에 의해 시판되는 0.1％ 타자로텐)은 안면 여드름을 치료하는 데 있어 성공적으로 사용되어 왔다. 그러나, 이들 국소 치료체를 병용하는 것은 용인되지 않고 있다. 타자로텐이 벤조일 퍼옥시드에 의한 산화적 분해에 민감한지 여부를 연구하기 위해서, 듀악 겔 및 타조락 크림의 혼합물을 제조하는 시험관내 실험실 연구를 수행하였다.
동일한 분량의 듀악 겔 및 타조락 크림을 취하고, 적합한 용기에서 스패튤라를 이용하여 실온에서 철저히 혼합하여 균일한 혼합물을 형성함으로써 샘플을 제조하였다. 최초 샘플을 HPLC로 즉시 분석하였다. 다른 샘플은 35℃의 오븐에 두고, 1, 2, 4, 6 및 8시간 후에 분석을 위해 꺼내었다. 연구 과정 동안 생성물 증발이 허용되었다.
도 1 및 표 1은 타자로텐의 대략 22％가 4시간 후 손실되었음을 예시한다. 주요 분해 산물은 타자로텐 술폭시드 (4시간 후 약 16％)였다. 이전에 공지되지 않은 유도체, 즉, 타자로텐 벤조에이트 (크로마토그래피로 타자로텐 다음에 용리되었으며, 4시간 후 약 6.3 중량％를 차지함)도 또한 확인되었다.
듀악 겔 및 타조락 크림의 "오래된" 샘플을 사용한 경우에도 유사한 결과가 얻어졌다 (표 2). 타자로텐 술폭시드 및 타자로텐 벤조에이트는 듀악 겔 내 벤조일 퍼옥시드와 타조락 크림 내 타자로텐의 반응으로 인한 산화적 반응 생성물임을 안다.
<표 1>
듀악 겔 및 타조락 크림의 혼합물의 HPLC 분석 ("새로운" 샘플 사용)
Figure pct00005
<표 2>
듀악 겔 및 타조락 크림의 혼합물의 HPLC 분석 ("오래된" 샘플 사용)
Figure pct00006
실시예 2 - 타자로텐 및 그의 대사산물의 추가 연구
듀악 겔 및 타조락 크림의 혼합물을 인간 피부에 도포한 후 타자로텐 분해물의 형성을 평가하는 시험관내 연구를 수행하였다.
동일한 분량의 듀악 겔 및 타조락 크림을 유리 바이알로 분배하고, 대략 3분 동안 금속 스패튤라로 혼합하여 균일 혼합물이 되게 하였다. 유럽 듀악 겔 및 US 듀악 겔의 샘플을 별개의 실험에서 사용하였다. 유럽 듀악 겔은 파라벤 보조제를 함유하지 않아서 생성물이 상이하였다. 이어서, 시험 혼합물을 부분층(split-thickness) 피부 (약 0.25 mm)의 표면에 15.6 mg/cm2의 용량으로 도포하고, 용적식 피펫을 이용하여 고르게 펼쳤다.
2시간 및 6시간 후, 피부 샘플을 세척하고, 2회 테이프 스트리핑한 후, 열 차단제를 사용하면서 표피를 진피로부터 박리하였다. 이어서, 피부 샘플을 4℃에서 밤새 아세토니트릴로 추출하였다. 표피, 진피 및 표면 세척물 내 타자로텐 및 그의 분해물의 분포를 50 pg/mL LOQ를 사용하여 LC/MS/MS로 정량화하였다. 황색광 조건하에 실험을 수행하였다. 비교를 위해, 또한 듀악 겔 및 타조락 크림의 혼합물을 제조하고, 안정성 검사를 위해 0, 2 및 6시간 시점에 확보하였다.
도 2a에 예시된 바와 같이, 안정성 샘플 내 듀악 겔 및 타조락 크림의 혼합물은 타자로텐 술폭시드를 형성하였다. 타자로텐 술폭시드 분해물의 양은 2시간 시점에서 6시간 시점까지 2배가 되었다. 도 2b에 나타낸 바와 같이, 타자로텐 벤조에이트도 형성되었다. 또한, 6시간 시점에 존재하는 타자로텐 벤조에이트의 양이 2시간 시점에 비해 유의하게 증가하였다.
본 연구는 또한, 듀악/타조락 혼합물을 피부에 도포한 지 2시간 후에 표피 및 진피에서 타자로텐 술폭시드가 확인됨을 나타내었다 (도 3a 및 3b). 도포 6시간 후, 타자로텐의 손실 및 이로 인한 타자로텐 술폭시드의 형성이 계속되었다 (도 4a 및 4b).
위약을 포함한 모든 샘플에서 타자로텐 벤조에이트가 검출가능하였다 (도 5a 및 5b). 위약 샘플 내 타자로텐 벤조에이트의 존재는 내인성 벤조산이 존재할 수 있음을 제시한다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 타자로텐 및 타자로텐 벤조에이트는 본 검정의 수용 배지에서 검출될 수 없었으며 (즉, 피부를 통과하지 않았음), 타자로텐 술폭시드는 수용 배지에서 검출되었다.
타자로텐산은 이러한 실험 조건하에 검출되지 않았다.
실시예 3 - 타자로텐 , 타자로텐 벤조에이트 및 타자로텐 대사산물의 레티노이드 활성
타자로텐, 타자로텐 벤조에이트 및 타자로텐 대사산물 (타자로텐산, 타자로텐 술폰, 타자로텐산 술폰 및 타자로텐산 술폭시드)의 레티노이드 활성을 평가하기 위한 연구를 수행하였다.
스킨에틱 RHE 배양물을 성장 배지 1.0 mL/웰을 함유한 6-웰 플레이트로 옮겼다. 37℃에서 배양물의 평형을 유지시키고, 배지를 매일 교체하였다. 이어서, 상기 배양물을 성장 배지 3.5 mL를 함유한 60 mm 페트리 디쉬에 두었다. 표 3에 나타낸 시험 물질의 분취액 6 μL를 2벌의 배양물에 적용하였다. 배양물을 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 말렵에 성장 배지를 수집하고, -20℃에서 보관하였다. 조직을 반으로 절단하고, 한쪽 절반을 조직학을 위해 10％ NBF에 두고, 다른 한쪽 절반을 RNAlater TM 용액 (앰비온(Ambion))에 두었다. 다음 분석을 수행하였다: a) IL-1α 및 IL-8 활성 검정; b) 핸드E(HandE) 염색; c) K10, K19 및 필라그린에 대한 면역조직화학; 및 d) K10, K19 및 필라그린 발현을 정량화하는 qRT-PCR.
<표 3>
Figure pct00007
본 연구는, 비처리 및 비히클 대조군에 비해 타자로텐, 타자로텐 벤조에이트 또는 타자로텐 대사산물로 처리된 배양물에서 인터류킨-1α (IL-1α) (전-염증성 사이토킨) 활성이 다소 증가하였음을 입증하였다 (도 7 및 15). 그러나, 타조락 크림 및 레틴-A 마이크로® 트레티노인 겔 (그 정도가 타조락 크림보다는 낮음)로 처리된 배양물에서는 IL-1α 활성이 유의하게 증가하였으며, 이는 제제 부형제가 레티노이드의 자극 가능성에 기여할 수 있음을 제시한다. 게다가, 인터류킨-8 (IL-8) (레티노이드에 특이적인 전-염증성 사이토킨)은 비처리 및 비히클 처리 대조군에 비해 레티노이드로 처리된 모든 배양물에서 유의하게 증가하였는데, 이는 타자로텐, 타자로텐 벤조에이트 및 타자로텐 대사산물이 레티노이드 활성을 갖는다는 것을 제시한다 (도 7 및 16).
타조락 크림 또는 레틴-A 마이크로 겔로 처리된 배양물의 조직학적 프로파일은 예상되는 바와 같았다: 즉, 비처리 대조군에 비해 케라토히알린 과립 (핸드E)의 감소, 기저상층(suprabasal layer)에서 K10 발현의 감소 및 모든 생존가능한 세포층에서 K19 발현의 증가가 있었다. 타자로텐, 타자로텐 벤조에이트 및 타자로텐 대사산물로 처리된 배양물에 대한 조직학적 프로파일은 타조락 크림 및 레틴-A 마이크로 겔의 조직학적 프로파일과 유사하였고, 이는 이들이 레티노이드 활성을 갖는다는 추가 증거를 제공한다.
조직학적 프로파일 연구 후에, 다양한 레티노이드로 처리된 RHE 배양물 내 K10, K19 및 필라그린에 대한 유전자 발현 프로파일을 조사하였다. 유전자 발현 프로파일은 조직학적 관찰 결과와 일관되었다. 비처리 및 비히클 대조군에 비해, 높은 표준 편차로 인해 해석불가능한 타자로텐 벤조에이트를 제외하고는 모든 레티노이드-처리된 배양물에서 K10이 3배 내지 1000배 하향 조절되었다. 또한, 비처리 및 비히클 대조군에 비해 모든 레티노이드-처리된 배양물에서 K19가 15배 내지 1500배 상향 조절되었다. 또한, 비처리 및 비히클 대조군에 비해 모든 레티노이드-처리된 배양물에서 필라그린이 2배 내지 15배 하향 조절되었다. 타자로텐 벤조에이트로 처리한 후의 필라그린 발현은 한 배양물에서의 높은 변이성으로 인해 모호한 것으로 여겨졌다. 그러나, 면역조직화학은 필라그린이 타자로텐 벤조에이트에 의해 하향 조절되었음을 설명하였다.
이들 연구 결과는, 타자로텐, 타자로텐 벤조에이트 및 타자로텐 대사산물이 인간 피부에서 레티노이드 활성을 갖는다는 것을 강하게 입증하였다.
실시예 4 - 타자로텐 벤조에이트의 레티노이드 활성
인간 각질형성세포 모델 (A431)을 사용하여 타자로텐 벤조에이트의 레티노이드 활성을 명확하게 평가하기 위한 연구를 수행하였다.
A431 세포를 ATCC (CRL-1555)로부터 구입하였다. 세포를 12-웰 플레이트 상에 250,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 37℃/5％ CO2에서 72시간 동안 인큐베이션하여 세포를 전면성장시켰다. DMSO에 희석시킨 포르볼-12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA) (10 mg/mL 스톡)를 10 ng/mL의 농도로 첨가하고, 레티노이드를 DMSO 중 10 mg/mL 스톡 용액으로부터 0.01 내지 1 μg/mL의 농도로 첨가하였다. 배양물을 48시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 말렵에 성장 배지를 수집하고, 셀타이터글로(CellTiterGlo) 검정 키트 (프로메가(Promega))를 이용하여 세포 생존력을 측정하였다. ELISA로 IL-6의 농도를 측정하고, 세포 생존력에 기초하여 표준화하였다.
PMA가 핵 전사 인자인 AP-1의 전사 촉진을 통해 IL-6 발현을 상향 조절한다는 것은 알려져 있다. 레티노이드, 예컨대 트레티노인이 레티노산 수용체를 통해 AP-1의 전사 촉진을 억제한다는 것도 알려져 있다.
본 연구는, PMA-유도된 IL-6 분비가 타자로텐 벤조에이트로 처리된 배양물에서 유의하게 감소하였고, 이는 트레티노인, 타자로텐 및 타자로텐산으로 처리된 배양물에 대해 얻어진 결과와 유사하였음을 나타내었다 (도 8).
따라서, 이러한 결과는 타자로텐 벤조에이트가 인간 피부에서 레티노이드 활성을 갖는다는 것을 추가로 입증하였다.
실시예 5 - 혈장에서의 타자로텐 벤조에이트의 안정성
타자로텐 벤조에이트를 추가로 특성화하기 위해서, 인간 및 래트 혈장에서 타자로텐 벤조에이트, 타자로텐 술폭시드 및 타자로텐의 안정성을 연구하였다.
타자로텐, 타자로텐 술폭시드 및 타자로텐 벤조에이트를 실온에서 인간 및 래트 혈장과 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션을 2벌로 수행하고, 안정성 분석을 위해 샘플을 특정 시점에 취하였다 ((i) 래트 샘플 (0시간, 2시간 및 4 시간) 및 (ii) 인간 샘플 (0시간, 2시간, 4시간 및 8시간)). 샘플을 LC-MS/MS로 분석하였다.
본 연구는, 래트 혈장에서 타자로텐, 타자로텐 술폭시드 및 타자로텐 벤조에이트가 2시간 후 75-100％ 손실로 빠른 분해를 나타낸다는 것을 입증하였다 (표 4 및 도 9). 인간 혈장에서, 타자로텐, 타자로텐 술폭시드 및 타자로텐 벤조에이트의 분해 속도는 2시간에 <10％ 손실 및 8시간까지 <15％ 손실로 유의하게 느려졌다 (표 5 및 도 10). 분해 산물은 각각의 시험 화합물의 상응하는 에스테르 가수분해 산물이었다.
<표 4>
Figure pct00008
<표 5>
Figure pct00009
실시예 6 - 인간 간 마이크로솜의 존재하 타자로텐 , 타자로텐 술폭시드 , 타자로텐산 및 타자로텐 벤조에이트의 대사
인간 간 마이크로솜의 존재하의 타자로텐, 타자로텐 술폭시드, 타자로텐산 및 타자로텐 벤조에이트의 대사 안정성을 연구하였다.
간 마이크로솜 반응을 다음 방식으로 미세원심분리 튜브에서 수행하였다. 인간 간 마이크로솜 (0.5 또는 1.0 mg/mL 단백질), 시험 물질 (1 또는 10 μM), 파라옥손 (0, 10 또는 100 μM), NADPH 재생계 (10 mM 글루코스-6-포스페이트, 1 단위/mL 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제, 1 mM NADP+), 0.1 M 인산칼륨 완충액 (pH 7.4) 중 염화마그네슘 (5 mM)을 진탕 수조 내 37℃에서 인큐베이션하였다. 0시간 인큐베이션을 제외하고는 기질을 첨가하여 반응을 개시하였다. 총 반응 부피는 0.2 mL였다. 반응물을 15, 30, 45 또는 60분 동안 인큐베이션하고, 빙냉 아세토니트릴 0.2 mL를 사용하여 종료한 후, 얼음 위에 두었다. 0시간 인큐베이션의 경우, 빙냉 아세토니트릴을, NADPH 재생계, 포스페이트 완충액 중 염화마그네슘 및 시험 물질과 함께 마이크로솜을 함유한 혼합물에 첨가하였다. 각 시점마다 3벌씩 수행하였다.
시험관내 대사 후 시험 물질의 소실 및 대사산물의 형성을 다중 반응 모니터링을 이용하여 LC-MS/MS로 측정하였다. 라이트사이트(LightSight)® 소프트웨어 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems, 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재))를 이용하여 질량 분광측정법을 만들고, 데이터 마이닝을 수행하였다.
다음을 제외하고는 상기 기재된 바와 동일한 인큐베이션 절차를 이용하여 대조군 인큐베이션을 수행하였다. 음성 대조군 반응에서, 마이크로솜은 포함되지 않았다. 간 마이크로솜에 대한 양성 대조군 인큐베이션은 실험실 동물 및 인간의 간 마이크로솜 인큐베이션에서 CYP에 의해 빠르게 대사되는 7-에톡시쿠마린의 마이크로솜 안정성의 평가를 포함하였다. 10 μM의 초기 농도로 2벌의 반응물을 0 또는 30분 동안 인큐베이션하였다. 7-에톡시쿠마린의 마이크로솜 대사 안정성을 LC-MS/MS로 측정하였다.
<표 6>
타자로텐, 타자로텐 술폭시드, 타자로텐산 및 타자로텐 벤조에이트의 대사
Figure pct00010
타자로텐의 15.4％ 내지 19.8％가 0분을 제외한 완전한 인큐베이션 (NADPH 사용)에서 타자로텐산으로 전환되었다 (표 7). NADPH가 없는 경우, 인큐베이션물은 보다 높은 농도의 타자로텐산을 함유하였다 (타자로텐의 32.4％ 내지 52.7％가 전환됨). 타자로텐산은 대사의 단지 일부만을 구성하는데, 이는 다른 대사 경로, 예컨대 타자로텐 술폭시드로의 황산화 또는 타자로텐산의 타자로텐산 술폭시드 및 타자로텐산 술폰으로의 추가 대사가 존재한다는 것을 제시한다.
<표 7>
타자로텐의 타자로텐산으로의 대사
Figure pct00011
타자로텐 술폭시드는 또한 인간 간 마이크로솜에서 빠르게 대사된다 (표 8). 물질 균형 계산에서 나타난 바와 같이 타자로텐산 술폭시드로의 거의 정량적인 전환이 1 μM 반응에서 관찰되었다. NADPH를 사용하지 않는 1 μM 반응의 경우, 타자로텐산 술폭시드로 전환되는 타자로텐 술폭시드의 백분율 값이 100％를 초과하였다. 이는 표준물 및 샘플 주입물 사이의 이온 억제 효과로 인한 것일 수 있는 예상치 못한 결과였다. 10 μM 기질 반응에서, 시험 물질의 50％ 초과가 타자로텐산 술폭시드로 대사되었다. NADPH가 존재하는 경우, 타자로텐산 술폭시드는 주요 대사산물이었지만, 그 수준은 NADPH를 사용하지 않는 인큐베이션에서 관찰되는 것보다 낮았다. NADPH-의존성 대사의 단지 일부만이 타자로텐산 술폭시드로 검출되었다. 이는 타자로텐 술폭시드의 그의 술폰으로의 산화 또는 타자로텐산 술폭시드의 그의 술폰으로의 추가 대사에 의한 다른 대사 경로를 제시한다.
<표 8>
타자로텐 술폭시드의 타자로텐산 술폭시드로의 대사
Figure pct00012
NADPH의 존재하에, 타자로텐산은 인간 간 마이크로솜에 의해 타자로텐산 술폭시드로 느리게 대사되었다 (표 9). NADPH 부재하에 타자로텐산은 대사되지 않았다. 타자로텐산 술폭시드에 대한 질량 스펙트럼을 도 14에 나타내었다.
<표 9>
타자로텐산의 타자로텐산 술폭시드로의 대사
Figure pct00013
타자로텐 벤조에이트의 31.7％ 내지 47.6％가 NADPH를 사용한 1 μM 반응에서 히드록시 타자로텐산으로 전환되었다. 유사하게, 타자로텐 벤조에이트의 50％ 초과가 NADPH를 사용하지 않은 1 μM 반응에서 히드록시 타자로텐산으로 전환되었다 (표 10). 물질 균형이, 특히 1 μM 반응에서 100％보다 현저히 낮으므로, 다른 대사산물도 또한 형성된 것으로 여겨진다. 히드록시 타자로텐산에 해당하는 HPLC 크로마토그램 및 질량 스펙트럼을 각각 도 12 및 13에 나타내었다.
<표 10>
타자로텐 벤조에이트의 히드록시 타자로텐산으로의 대사
Figure pct00014
본 연구는 타자로텐, 타자로텐 술폭시드, 타자로텐산 및 타자로텐 벤조에이트가 인간 간 마이크로솜에 의해 대사된다는 것을 입증하였다. 에스테르 가수분해가 주요 대사 경로인 것으로 여겨진다.
타자로텐, 타자로텐 술폭시드, 타자로텐산 및 타자로텐 벤조에이트의 대사에서 에스테라제의 역할을 결정하기 위해서, 파라옥손, 즉, 카르복실에스테라제를 포함한 모든 세린 에스테라제의 강력한 억제제를 사용하여 억제 연구를 수행하였다. 파라옥손은 다음을 억제하였다:
(i) 인간 간 마이크로솜에서 타자로텐산으로의 타자로텐 대사,
(ii) 인간 간 마이크로솜에서 타자로텐산 술폭시드로의 타자로텐 술폭시드 대사, 및
(iii) 인간 간 및 피부 마이크로솜에서 히드록시 타자로텐산으로의 타자로텐 벤조에이트 대사.
파라독손은 CYP- 및 FMO-매개 반응인 타자로텐산의 타자로텐산 술폭시드로의 대사를 억제하지 않았다.
모든 연구에서, 이들 결과는, 에스테라제가 타자로텐, 타자로텐 술폭시드 및 타자로텐 벤조에이트의 에스테르 가수분해를 초래한다는 결론을 지지하였다.
인간 간 마이크로솜은 예상되는 바와 같이 7-에톡시쿠마린을 대사시켰고, 이로써 대사 안정성 검정에 대한 만족스러운 인큐베이션 조건이 확인되었다.
검출된 대사산물 중에서, 3가지는 타자로텐산 벤조에이트 (m/z 444), 히드록시 타자로텐 (m/z 368) 및 히드록시 타자로텐산 (m/z 340)으로 확인되었다. 히드록시 타자로텐산이 주요 대사산물로 확인되었다. m/z 338 및 366을 갖는 대사산물이 또한 관찰되었다. 제안에 속박되지는 않지만, 이는 티오락톨 기의 티오락톤으로의 효소 산화 후의 생성물, 즉, 케토 타자로텐 및 케토 타자로텐산을 형성한 것으로 여겨진다 (도 23). 모든 연구에서, 이러한 연구 결과는 에스테라제에 의한 두 에스테르 결합의 절단과 일치하였다.
(i) 타자로텐 및 (ii) 타자로텐 벤조에이트의 제안된 대사가 각각 도 22 및 23에서 예시된다.
실시예 7 - 인간 피부 마이크로솜의 존재하 타자로텐 벤조에이트의 대사
몇몇 간 마이크로솜 효소 (에스테라제 포함)가 인간 피부에서 발견되는 한, 타자로텐 벤조에이트의 대사는 인간 피부 마이크로솜의 존재하에 시험관내에서 추가 연구되었다.
5개의 시점이 선택되었으며, 인간 피부 마이크로솜 공급의 제한으로 인하여 각각 2벌씩 수행되었다. 피부 마이크로솜 반응은 다음 2가지를 제외하고는 상술한 간 마이크로솜 반응과 같이 수행되었다. 첫째, 총 반응 부피는 0.1 mL였다. 둘째, 아세토니트릴 0.1 mL를 사용하여 인큐베이션을 종료시켰다.
인간 피부 마이크로솜은 테르페나딘으로부터의 펙소페나딘 형성을 촉매하였고 (양성 대조군), 이로써 인간 피부 마이크로솜의 약물 대사 활성이 확인되었다.
타자로텐 벤조에이트 및 히드록시 타자로텐산 대사산물 농도를 LC-MS/MS로 정량화하였다.
그 결과, 타자로텐 벤조에이트는 인간 피부 마이크로솜에 의해 대사되었지만, 이 화합물은 인간 간 마이크로솜에 비해 보다 느린 속도로 대사, 즉, 150분 후에 타자로텐 벤조에이트의 20％가 2 mg/mL 인간 피부 마이크로솜의 존재하에 대사되었음이 나타났다. 히드록시 타자로텐산의 형성이 또한 관찰되었고, 이는 타자로텐 벤조에이트의 에스테라제 대사를 제시한다.
실시예 8
타자로텐, 타자로텐 벤조에이트, 히드록시 타자로텐산, 케토 타자로텐산, 케토 타자로텐 및 타자로텐 벤조에이트의 수많은 유사체의 레티노이드 활성을 하기 방법을 이용하여 평가하였다. 화합물은 표 11에 제시되어 있다.
재생된 인간 표피 (RHE) 조직을 포우메이(Poumay) 등에 의해 이전에 기술된 바와 같이 내부 배양하였다. 요약하면, 폴리카르보네이트 배양 삽입물 (직경 12 mm 및 공극 크기 0.4 μm, 밀리포어(Millipore))을 대략 5 x 105개의 1차 성인 인간 각질형성세포를 함유한 현탁액 150 μL로 충전하였다. 상기 삽입물에 또다른 각질형성세포 배양 배지 500 μL를 제공하고, 2.5 mL의 RHE 성장 배지 (에피라이프(Epilife) 배지 + 1.5 mM CaCl2)를 함유한 6-웰 플레이트 (1개의 삽입물/웰)에 두었다. RHE 배양물을 5％ CO2를 함유한 습윤 분위기하에 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이어서 (제0일에), 배양물의 상부로부터 RHE 성장 배지를 제거하고, 비타민 C 50 μg/mL를 함유한 RHE 성장 배지 1.5 mL/웰로 대체함으로써 RHE 배양물을 기체-액체 경계면에 노출시켰다. 배양물이 시험 물질과 함께 투여될 때까지 배지를 격일로 교체하였다. OD/10％ DMSO 중 0.1％ 타자로텐 (99.5％ 순도에서 2.83 mM)의 스톡 용액을 제조하였다. 타자로텐 벤조에이트, 히드록시타자로텐산, 케토 타자로텐산, 케토 타자로텐 및 타자로텐 니코티네이트의 경우, (DMSO 중) 10 mg/mL 스톡 용액을 미리 제조하였다. 상기 스톡 용액으로부터 (옥틸도데칸올 중) 2.83 mM 작업 용액을 제조하였다. 모든 다른 시험 화합물을 DMSO 및 OD에 재현탁시켜 OD/10％ DMSO 중 2.83 mM의 최종 농도를 얻었다. 제12일에, 배양물을 RHE 성장 배지 (+ VitC) 3 mL를 함유한 60 mm 페트리 디쉬에 두었다. 시험 물질 (6 μL)을 3벌의 배양물에 적용하고, 상기 배양물을 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 비처리 및 OD 단독을 음성 대조군으로 이용하였다. 인큐베이션 기간의 말렵에, 성장 배지를 수집하고, -20℃에서 보관하였다. 조직을 반으로 절단하고, 한쪽 절반을 조직학을 위해 10％ NBF에 두고, 다른 한쪽 절반을 RT-qPCR을 위해 RNAlater TM 용액에 두었다. RNA를 단리하고, 나노드롭(NanoDrop) 분광광도계를 이용하여 농도를 측정하였다. 각각의 샘플에 대해 동량의 RNA를 사용할 뿐만 아니라, 내부 GAPDH mRNA 수준에 대해 데이터를 표준화하고, 이를 비처리 대조군에 대한 상대적 정량화 (RQ)로 표현하였다. 각각의 복제물로부터의 RNA 추출물을 RT-qPCR을 이용하여 증폭시켰다. 5가지 바이오마커, 즉, 케라틴 10, 케라틴 19, 필라그린, 케라틴 4 및 케라틴 13의 상대적 유전자 발현을 측정하였다.
분석 결과를 도 17 내지 21에 나타내었다. 도 17 내지 21의 X축 상에 나타낸 화합물이 표 11에 제시된 화합물에 해당한다. 표 12에 제시된 바와 같이, 화합물을 각각의 바이오마커에 대한 그의 효과로 등급화하였다.
케라틴 4 (K4)는 인간 표피에서 통상 발현되지는 않지만, 레티노이드로 처리시 상향조절되는 것으로 알려져 있다. 모든 타자로텐 유도체가 비처리 및 비히클 대조군에 비해 K4의 유의한 상향조절 (11배 내지 180배)을 유발하였다. 타자로텐, 케토 타자로텐, 화합물 17, 화합물 25 및 화합물 28은 가장 높은 증가 (103배 내지 180배)를 나타내었다. 화합물 21 및 화합물 19는 각각 11배 및 19배로 가장 낮은 상향조절을 나타내었다.
케라틴 10 (K10)은 생존가능한 표피의 기저상층에서 통상 발현되는 초기 분화 마커이지만, 레티노이드로 처리시 하향조절되는 것으로 알려져 있다. 타자로텐 벤조에이트의 S 거울상이성질체, 화합물 19 및 화합물 21을 제외하고는, 모든 다른 타자로텐 유도체는 비처리 및 비히클 대조군에 비해 K10의 유의한 하향조절 (대략 7±4배)을 유발하였다. 가장 높은 K10 하향조절은 타자로텐 니코티네이트, 케토 타자로텐산 및 화합물 24 (14배 내지 17배)를 사용하여 관찰되었다.
케라틴 13 (K13)은 인간 표피에서 통상 발현되지는 않지만, 레티노이드로 처리시 상향조절되는 것으로 알려져 있다. 화합물 19 및 화합물 21을 제외하고는, 모든 타자로텐 유도체가 비처리 및 비히클 대조군에 비해 K13의 유의한 상향조절 (대략 13±5배)을 유발하였다. 가장 높은 K13 상향조절은 화합물 24 (23배), 케토 타자로텐산 및 히드록시 타자로텐 (20배), 화합물 23 및 화합물 27 (19배), 화합물 28 (18배), 및 화합물 25 (17배)를 사용하여 관찰되었다.
케라틴 19 (K19)는 인간 표피에서 통상 발현되지는 않지만, 레티노이드로 처리시 표피의 모든 생존가능한 층에서 상향조절되는 것으로 알려져 있다. 화합물 19 및 화합물 21을 제외하고는, 모든 다른 타자로텐 유도체가 비처리 및 비히클 대조군에 비해 K19의 유의한 상향조절 (대략 23±11배)을 유발하였다. 타자로텐, 화합물 15, 화합물 23, 화합물 24 및 화합물 27이 가장 높은 증가 (33배 내지 43배)를 나타내었다.
필라그린은 과립층에서 통상 발현되는 후기-단계 분화 마커이고, 레티노이드로 처리시 하향조절되는 것으로 알려져 있다. 타자로텐 벤조에이트의 S 거울상이성질체, 케토 타자로텐, 화합물 13, 화합물 17, 화합물 19 및 화합물 21을 제외하고는, 모든 다른 타자로텐 유도체가 필라그린의 유의한 (3배 내지 100배) 하향조절을 유발하였다. 가장 높은 수준의 필라그린 하향조절은 타자로텐 니코티네이트 (100배), 화합물 24 (56배), 케토 타자로텐산 (36배) 및 화합물 27 (23배)을 사용하여 관찰되었다.
유전자 발현 프로파일의 정량적 평가 (표 12)에 기초하여, 최고 5개의 타자로텐 유도체는 화합물 24, 화합물 23, 화합물 11, 화합물 29 및 화합물 15이다.
요약하면, 다양한 타자로텐 대사산물 및 유도체의 레티노이드 활성을 5가지 바이오마커 (케라틴 4, 10, 13, 19 및 필라그린)로 평가하였다. 각각의 화합물은 독특한 발현 프로파일을 가졌다. 시험 화합물의 등급화에서, 13개의 유도체가 타자로텐보다 활성인 것으로 밝혀졌다.
실시예 9 - 벤조일 퍼옥시드의 존재하의 타자로텐 벤조에이트 및 타자로텐 니코티네이트의 안정성
(i) 타자로텐, 타자로텐 벤조에이트, 히드록시 타자로텐산 및 타자로텐 니코티네이트와 (ii) 30％ 수용액의 벤조일 퍼옥시드 (BPO)와의 반응을 35℃, 실온 및 5℃에서 모니터링하였다.
각각의 화합물의 개별 용액을 아세토니트릴:물 (부피 기준 6:4) 중에서 대략 0.25 mg/mL로 제조하였다. 동일 부피의 시험 용액을 아세토니트릴:물 (부피 기준 4:1) 중 벤조일 퍼옥시드 (BPO)의 대략 12 mg/mL 용액과 혼합하여 반응을 개시하였다. 이에 따라, 반응 용액은 대략 0.125 mg/mL의 시험 화합물을 함유하였고, BPO는 중량 기준으로 50배 초과로 존재하였다 (즉, 0.1％ 타자로텐 및 5％ BPO를 함유한 생성물과 동일한 비임). 반응 용액의 분취액을 빛으로부터 보호하면서 다양한 온도에서 보관하였다.
반응 용액 30 μL를 희석액 (1:1 부피비의 아세토니트릴:물)을 사용하여 50 mL로 희석시켜 반응을 켄칭하고, 샘플을 LC/MS 샘플 트레이 내 10℃에서 또는 5℃에서 보관하였다. 각 시점 (반응 개시 후 3번)에서의 2벌의 샘플을 준비하고, 결과를 함께 평균내어 단일 값을 만들었다.
매스린스(MassLynx) V4.1 소프트웨어로 제어되는 양성 모드의 ESI 소스(ESI source)를 사용하는 워터스 제보 TQMS(Waters Xevo TQMS)를 갖는 워터스 액쿼티 UPLC(Waters Acquity UPLC) 상에서 샘플을 분석하였다. 45℃에서 액쿼티 BEH C8 UPLC 컬럼 (입도 1.7 μm, 2.1 x 50 mm)을 사용하여 분리를 수행하였다. 이동상은 각각 0.1％ 포름산을 함유한 물 및 아세토니트릴로 이루어져 있었다. 0.4 mL/분의 유속이 이용되었다.
결과를 도 24a, 24b 및 24c에 제시하였다.
유의하게, 세 온도 모두에서 타자로텐 벤조에이트 및 타자로텐 니코티네이트가 타자로텐 및 히드록시 타자로텐산보다 (BPO와) 약 25배 덜 반응성이었다. 각각의 시험 화합물과 BPO와의 반응 속도는 온도 함수로 나타났다. 5℃에 비해 실온에서의 반응 속도는 대략 5배 증가하였고, 반응 온도가 35℃로 증가하는 경우에는 대략 3배 더 증가하였다. 타자로텐 벤조에이트 및 타자로텐 니코티네이트의 반응 속도는 모든 온도에서 유사한 것으로 나타났다.
실시예 10 - 타자로텐 유도체의 합성
이제 본 발명은, 단지 예시이며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않는 하기 실시예를 참조하여 기재될 것이다. 모든 온도는 섭씨 온도로 제공되고, 모든 용매는 이용가능한 최고 순도이며, 모든 반응은 필요한 경우 Ar 분위기에서 무수 조건하에 수행된다.
약어 목록
Figure pct00015
산 클로라이드의 제조를 위한 일반적인 절차
옥살릴 클로라이드 (4.0 당량)를 촉매량의 무수 디메틸 포름아미드 (DMF)와 함께 디클로로메탄 (DCM) 중 카르복실산 (1.0 당량)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 2시간 동안 환류하였다. 용액을 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 과량의 옥살릴 클로라이드를 톨루엔을 사용하여 제거하고, 생성된 산 클로라이드를 DCM에 재용해킨 후, 에스테르 형성을 위해 사용하였다.
산 클로라이드로부터 에스테르의 제조를 위한 일반적인 절차
산 클로라이드 (1.6 mmol)를 DCM (5 mL) 중 화합물 14 (0.5 mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (TEA) (2.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM (2 x 5 mL 분취액)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물/염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 농축시키고, 조질의 에스테르를 에틸아세테이트/헵탄 용매 시스템 (0-40％)을 사용하는 컴패니언(Companion) 시스템에서 ISCO 카트리지를 사용하여 정제하였다.
( EDC 및 HOBt 를 이용한) 카르복실산 및 알콜의 커플링으로부터 에스테르의 제조를 위한 일반적인 절차
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC.HCl) (2.7 mmol) 및 HOBt (2.7 mmol)를 DCM (10 mL) 중 카르복실산 (2.7 mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. TEA (5.4 mmol), 및 이어서 화합물 14 (알콜)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후 (LC/MS로 결정됨), 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 유기상을 제거하고, 수성상을 DCM (10 mL)으로 추출하였다. 유기 (DCM) 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 조질의 에스테르를 수득하였다.
질량 분광측정법에 의해 측정된 대사산물 및 유사체의 분자량을 표 11에 열거하였다.
대사산물 및 유사체의 분석은 또한 중수소화 클로로포름 또는 중수소화 DMSO에 용해된 샘플을 사용해 400 MHz에서 1H NMR 분광기 (배리언(Varian))를 이용하여 수행되었다.
화합물 4 - 6-(2-(2-벤조일옥시-4,4-디메틸티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산, 에틸 에스테르 (타자로텐 벤조에이트)
트리에틸아민 (0.75 mL)을 질소하에 DCM (15 mL) 중 화합물 14 (0.551 g, 1.5 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 첨가한 후, DCM (3 mL) 중 벤조일 클로라이드 (0.281 g, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, DCM (50 mL)으로 희석시키고, 이어서 포화 NaHCO3 용액, 및 이어서 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 처리하였다. 유기상을 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (20％ EtOAc/헵탄)를 이용하여 정제시켜 무색 고체를 수득하였다. 수율: 0.700g (99％).
화합물 5 및 6 - (S)-6-(2-(2-벤조일옥시-4,4-디메틸티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산, 에틸 에스테르 및 (R)-6-(2-(2-벤조일옥시-4,4-디메틸티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산, 에틸 에스테르 (타자로텐 벤조에이트의 거울상이성질체)
화합물 4 (100 mg)의 S 및 R 거울상이성질체를 10-50％ 구배의 이소프로필 알콜/물을 사용하는 키랄 ADH 컬럼을 이용한 HPLC로 분리하였다. UV 흡광도를 340 nm에서 모니터링하였다. 각각 33 mg 및 27 mg의 거울상이성질체를 > 97％ 순도로 수득하였다.
거울상이성질체의 입체화학을 처음부터 진동 원형 이색성 (VCD) 분석을 이용하여 결정하였다.
화합물 7 - 6-[4,4-디메틸-2-(피리딘-3-카르보닐옥시)티오크로만-6-일에티닐]니코틴산 에틸 에스테르 (타자로텐 니코티네이트)
DCM (100 mL) 중 화합물 14 (1.00 g, 2.72 mmol)의 용액을 빙수조에서 0℃로 냉각시킨 후, TEA (1.38 g, 1.90 mL, 13.6 mmol)로 충전하고, 이어서 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 (605 mg, 3.40 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (200 mL)으로 희석시키고, 물 (2 x 200 mL 분취액)로 세척하였다. 이어서, 수성 세척액을 모으고, DCM (2 x 100 mL)으로 다시 추출하였다. 이어서, 유기 분획을 모으고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄:EtOAc 용매 시스템을 사용하여 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 968 mg (75％).
Figure pct00017
화합물 8 및 9 - 6-[4,4-디메틸-2-(피리딘-3-카르보닐옥시)티오크로만-6-일에티닐]니코틴산 에틸 에스테르 (타자로텐 니코티네이트 - S 및 R 거울상이성질체)
화합물 7의 S 및 R 거울상이성질체를 개질제로서 15％ 에탄올을 사용하는 OJH 컬럼 (10 x 250 mm, 10 mL/분)을 이용한 초임계유체 크로마토그래피로 분리하였다. UV 흡광도를 254 nm에서 모니터링하였다. 각각의 거울상이성질체를 약 96％의 순도로 수득하였다.
거울상이성질체의 입체화학을 처음부터 진동 원형 이색성 (VCD) 분석을 이용하여 결정하였다.
화합물 10 - 6-((2-히드록시-4,4-디메틸티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산 (히드록시타자로텐산)
6-(4,4-디메틸-1-옥소-1λ4-티오크로만-6-일에티닐)니코틴산 에틸 에스테르
메탄올 (300 mL) 중 타자로텐 (10.0 g, 28.5 mmol)의 현탁액을 빙수조에서 < 10℃로 냉각시킨 후, 물 (100 mL) 중 NaIO4 (9.13 g, 42.7 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하여 충전하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시킨 후, 감압하에 농축시켜 가능한 많은 메탄올을 제거하였다. 이어서, 반응물을 DCM (500 mL) 및 물 (150 mL)로 희석시켰다. 이어서, 두 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2 x 100 mL 분취액)으로 추출하였다. 유기 분획물을 모으고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이어서, 조질의 술폭시드 생성물을 DCM:EtOAc 용매 시스템을 사용하여 크로마토그래피하였다. 수율: 9.00 g (86％).
Figure pct00018
6-(2-아세톡시-4,4-디메틸티오크로만-6-일에티닐)니코틴산 에틸 에스테르
아세트산 무수물 (185 mL) 중 상기 술폭시드 (9.00 g, 24.5 mmol)의 용액을 5시간 동안 130℃로 가열시킨 후, 감압하에 농축시키고, 톨루엔을 첨가하여 아세트산 무수물의 증발을 도왔다. 이어서, 조질의 아세테이트를 헵탄:EtOAc 용매 시스템을 사용하여 실리카 플러그 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 8.47 g (84％).
Figure pct00019
6-((2-히드록시-4,4-디메틸티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산
에탄올 (90 mL) 중 상기 아세테이트 (3.00 g, 7.33 mmol)의 현탁액에 물 (15 mL) 중 KOH (2.47 g, 44.0 mmol)의 용액을 적가하여 충전하였다. 30분 이내에 반응물이 균일해졌고, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압하에 농축시키고, 물 (40 mL)로 희석시킨 후, pH가 약 5에 도달할 때까지 1.0 N HCl (33 mL)을 적가하여 처리하였다. 생성된 황색 침전물을 여과한 후, 필터 케이크를 물 (40 mL) 및 헵탄 (40 mL)으로 세척하고, 이어서 50℃에서 18시간 동안 진공하에 건조시켰다. 수율: 1.95 g (78％).
Figure pct00020
화합물 11 - 6-((4,4-디메틸-2-옥소티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산 (케토 타자로텐산)
에탄올 (30 mL) 중 화합물 12 (1.28 g, 3.50 mmol)의 현탁액에 물 (15 mL) 중 KOH (2.47 g, 44.0 mmol)의 용액을 적가하여 충전하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압하에 농축시키고, 물 (20 mL)로 희석시킨 후, pH가 약 5에 도달할 때까지 1.0 N HCl을 적가하여 처리하였다. 생성된 황색 침전물을 여과한 후, 필터 케이크를 물 (10 mL) 및 헵탄 (10 mL)으로 세척하고, 이어서 50℃에서 18시간 동안 진공하에 건조시켰다. 이어서, 조 생성물 (1.12 g)을 DMSO에 용해시키고, 0.1％ HCO2H를 갖는 (두 용매 모두에 존재함) 메탄올:물 구배를 이용하여 역상 HPLC로 정제하였다. 수율: 26 mg (2.2％).
Figure pct00021
화합물 12 - 에틸 6-((4,4-디메틸-2-옥소티오크로만-6-일)에티닐)니코티네이트 (케토 타자로텐)
6-(4,4-디메틸-1-옥소-1λ4-티오크로만-6-일에티닐)니코틴산 에틸 에스테르
메탄올 (300 mL) 중 타자로텐 (10.0 g, 28.5 mmol)의 현탁액을 빙수조에서 < 10℃로 냉각시킨 후, 물 (100 mL) 중 NaIO4 (9.13 g, 42.7 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하여 충전하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시킨 후, 감압하에 농축시켜 가능한 많은 메탄올을 제거하였다. 이어서, 반응물을 DCM (500 mL) 및 물 (150 mL)로 희석시켰다. 이어서, 두 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2 x 100 mL 분취액)으로 추출하였다. 유기 분획물을 모으고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이어서, 조질의 술폭시드 생성물을 DCM:EtOAc 용매 시스템을 사용하여 크로마토그래피하였다. 수율: 9.00 g (86％).
Figure pct00022
6-(2-아세톡시-4,4-디메틸티오크로만-6-일에티닐)니코틴산 에틸 에스테르
아세트산 무수물 (185 mL) 중 상기 술폭시드 (9.00 g, 24.5 mmol)의 용액을 5시간 동안 130℃로 가열시킨 후, 감압하에 농축시키고, 톨루엔을 첨가하여 아세트산 무수물의 증발을 도왔다. 이어서, 조질의 아세테이트를 헵탄:EtOAc 용매 시스템을 사용하여 실리카 플러그 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 8.47 g (84％).
Figure pct00023
6-(2-히드록시-4,4-디메틸티오크로만-6-일에티닐)니코틴산 에틸 에스테르
THF (50 mL) 중 상기 아세테이트 (3.29 g, 8.03 mmol)의 용액을 NaOEt (2.18 g, 32.1 mmol)로 충전하고, 반응물을 12시간 동안 75℃로 가열시켰다. 이어서, 반응물을 EtOAc (250 mL)로 희석시키고, 물 (2 x 100 mL 분취액)로 세척하였다. 이어서, 수성 세척액을 모으고, EtOAc (2 x 100 mL 분취액)로 다시 추출하였다. 유기 분획물을 모으고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 티오락톨을 수득하였다. 수율: 2.31 g (78％).
Figure pct00024
에틸 6-((4,4-디메틸-2-옥소티오크로만-6-일)에티닐)니코티네이트
DCM (500 mL) 중 상기 티오락톨 (2.31 g, 6.29 mmol)의 용액을 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane) (2.80 g, 6.60 mmol)으로 충전하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압하에 농축시킨 후, EtOAc (250 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (2 x 100 mL 분취액)으로 세척하였다. 이어서, 수성 세척물을 모으고, EtOAc (2 x 200 mL)로 다시 추출하였다. 이어서, 유기 분획물을 모으고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 헵탄:EtOAc 용매 시스템을 사용하여 실리카 플러그 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 1.28 g (56％).
Figure pct00025
화합물 13 - 에틸 6-[2-팔미토일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 6-[(2-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 (히드록시 타자로텐)를 실온에서 DCM 및 TEA 중 팔미토일 클로라이드와 반응시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00026
화합물 14 - 에틸 6-[(2-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 (히드록시 타자로텐)
환류하는 THF 중에서 나트륨 에톡시드를 사용하여 화합물 17을 가수분해시켜 표제 화합물과 화합물 10의 혼합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 정제하여 비-극성 불순물 및 화합물 10 (히드록시 산)을 제거함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (51％).
Figure pct00027
화합물 15 - 6-[2-(2-히드록시-아세톡시)-4,4-디메틸-티오크로만-6-일에티닐]-니코틴산 에틸 에스테르
글리콜산 (4.2 g, 0.05 mol) 및 tert-부틸디메틸클로로실란 (17.7 g, 0.012 mol)을 무수 DMF 40 mL에서 교반하였다. 상기 혼합물에 이미다졸 (15.62 g, 0.23 mol)을 첨가하고, 질소하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 탈이온수 (대략 250 mL)에 붓고, 디에틸 에테르 (3 x 100 mL 분취액)로 추출하였다. 유기 분획물을 합하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 고 진공하에 추가 건조시켜 비스-실릴화 글리콜산 10.7 g (91％)을 백색 고체로 제공하였다.
상기 비스-실릴화 글리콜산을 몇 방울의 DMF를 함유한 무수 DCM 125 mL에 용해시켰다. 13.4 mL 옥살릴 클로라이드 (148 mmol, 4.5 당량)의 용액을 질소하에 20분 동안 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켜 휘발성 물질 (반응하지 않은 옥살릴 클로라이드)을 제거하여 조질의 산 클로라이드 (tert-부틸디메틸-실릴옥시 글리콜산 클로라이드)를 황색 오일로 수득하였다.
DCM/TEA 중 에틸 6-[(2-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 (히드록시 타자로텐) (400 mg, 1 mmol)의 용액을 실온에서 제조하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 두고, 상기 산 클로라이드 (340 mg, 1.5 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였고, 이 시간 후 LCMS 분석 결과, 완전한 전환이 나타났다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석시키고, H2O (15 mL), 및 이어서 포화 NaHCO3 (15 mL) 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일 - 실릴화 중간체로 농축시켰다. 에틸 아세테이트-헵탄 구배로 용리하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제된 생성물 300 mg을 수득하였다.
상기 실릴화 중간체를 THF (4 mL) 및 아세트산 (0.5 mL)에 용해시켰다. 교반 혼합물을 1 M TBAF (1 mL, 1 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 오일로 농축시켰다. 상기 오일을 헵탄 (5 mL)으로 처리하고, 밤새 저온 (약 4℃)으로 유지시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 헵탄으로 세척하여 화합물 15 130 mg (29％)을 백색 반투명 고체로 수득하였다.
Figure pct00028
화합물 16 - 에틸 6-[(2-(2-메톡시아세틸)-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 6-[(2-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 (히드록시 타자로텐)를 실온에서 DCM/TEA 중 메톡시아세틸 클로라이드와 반응시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00029
화합물 17 - 에틸 6-[(2-아세틸-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트
타자로텐을 메탄올/물 중 나트륨 페리오데이트로 산화시켜 상응하는 술폭시드를 수득하였다. 컬럼 정제 후, 술폭시드 47 g (90％)을 수득하였고, 이를 용매 및 아실화제로서 아세트산 무수물을 사용하여 푸머러(Pummerer) 재배열시킴으로써 목적 생성물 (42 g)을 수득하였다.
Figure pct00030
화합물 18 - 에틸 6-[(2-n-부티릴옥실-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 6-[(2-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 (히드록시 타자로텐)를 실온에서 DCM/TEA 중 부티릴 클로라이드와 반응시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00031
화합물 19 - 에틸 6-[(2-라우로일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 6-[(2-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 (히드록시 타자로텐)를 실온에서 DCM/TEA 중 라우로일 클로라이드와 반응시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00032
화합물 20 - 에틸 6-[(2-이소부티릴옥시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 6-[(2-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 (히드록시 타자로텐)를 실온에서 DCM/TEA 중 이소부티릴 클로라이드와 반응시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00033
화합물 21- 에틸 6-[(2-리놀레오일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 6-[(2-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 (히드록시 타자로텐)를 실온에서 DCM/TEA 중 리놀레오일 클로라이드와 반응시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00034
화합물 22 - 에틸 6-[(2-리놀레노일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 6-[(2-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 (히드록시 타자로텐)를 실온에서 DCM/TEA 중 리놀레노일 클로라이드와 반응시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00035
화합물 23 - 에틸 6-[(2-(N-메틸-4-피페리디닐카르복시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 6-[(2-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 (히드록시 타자로텐)를 실온에서 DCM/TEA 중 1-메틸 피페리딘 카르보닐 클로라이드와 반응시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00036
화합물 24 - 에틸 6-[(2-프로피오닐-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 6-[(2-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 (히드록시 타자로텐)를 실온에서 염기로서 TEA와 함께 DCM 중 프로피오닐 클로라이드와 반응시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00037
화합물 25 - 에틸 6-[(2-살리실리실-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 6-[(2-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 (히드록시 타자로텐)를 EDC 및 HOBt를 사용하여 살리실산과 반응시켰다. 상기 반응은 목적 화합물을 자가-커플링된 불순물과 함께 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00038
화합물 26 - 에틸 6-[(2-(4-테트라히드로피라닐옥시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 6-[(2-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 (히드록시 타자로텐)를 실온에서 DCM/TEA 중 테트라히드로피란-4-카르보닐 클로라이드와 반응시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00039
화합물 27 - 에틸 6-[(2-모노메틸아디포일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 6-[(2-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 (히드록시 타자로텐)를 실온에서 DCM/TEA 중 모노메틸 아디포일 클로라이드와 반응시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00040
화합물 28 - 에틸 6-[(2-(3-모노메틸아젤레이트-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 6-[(2-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 (히드록시 타자로텐)를 실온에서 DCM/TEA 중 모노메틸 아젤레이트 클로라이드와 반응시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00041
화합물 29 - 6-[2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴옥시)-4,4-디메틸-티오크로만-6-일에티닐]-니코틴산 에틸 에스테르
에틸 6-[(2-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트 (히드록시 타자로텐)를 (발린으로부터) Fmoc 보호된 아미노산 클로라이드와 반응시켜 Fmoc 보호된 아미노 에스테르를 수득하였다. 다음과 같이, 실온에서 THF에 희석시킨 피페리딘을 이용하여 Fmoc 탈보호를 용이하게 하였다:
THF 중 20％ 피페리딘 (5 당량)을 THF 중 Fmoc-보호된 아미노 에스테르의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 반응의 진행을 LC/MS로 주기적으로 모니터링하였다. 반응의 완료시, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL 분취액)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 12.0 g 카트리지를 사용하는 컴패니언 정제 시스템에서 정제하였다.
Figure pct00042
<표 11>
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
<표 12>
타자로텐 유도체로 처리된 RHE 배양물로부터의 유전자 발현의 정량적 요약.
Figure pct00048
Figure pct00049
이들로 한정되지는 않지만, 특허 및 특허 출원을 비롯한 본 명세서에서 언급된 모든 공개공보는, 각각의 개별 공개공보가 본원에 참조로 포함되는 것으로 명확하게 및 개별적으로 충분히 명시되는 것과 같이 본원에 참조로 포함된다.
따라서, 기재된 본 발명 여러 방식으로 변형 또는 변경될 수 있음이 명백할 것이다. 이러한 변형 및 변경은 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나는 것으로 여겨지지 않으며, 이러한 모든 변형 및 변경은 하기 특허청구범위의 범주 내에 포함된다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00050

    식 중,
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 수소, 임의로 치환된 C1-18 알킬, 임의로 치환된 C2-18 알케닐, 임의로 치환된 C2-18 알키닐, 임의로 치환된 아릴 기, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, 임의로 치환된 시클로알킬 기 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기이고;
    R2는 수소, 임의로 치환된 C1-18 알킬, 임의로 치환된 C2-18 알케닐, 임의로 치환된 C2-18 알키닐, 임의로 치환된 아릴 기, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, 임의로 치환된 시클로알킬 기 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 임의로 치환된 C1 -18 알킬인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 임의로 치환된 C2 -18 알케닐인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 임의로 치환된 C1 -18 알킬, C2-18 알케닐, C2 -18 알키닐, 아릴, 헤테로시클릭, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴 기이고, 상기 기가 할로겐; 히드록시; NR4R5; 히드록시 치환된 C1 -6 알킬; C1 -6 알콕시; 할로-치환된 C1 -6 알콕시; 할로-치환된 C1 -6 알킬; C1 -6 알킬; -C(O)OR6 또는 -OC(O)R6으로 독립적으로 1회 이상 임의로 치환되고;
    R4 및 R5가 수소 또는 C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6이 수소 또는 C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 C1 -18 알킬, 또는 히드록시, NR4R5, C1 -6 알콕시 또는 -C(O)OR6으로 1회 이상 치환된 C1 -18 알킬인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, R1이 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 테트라히드로피라닐 또는 임의로 치환된 피페리디닐인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 C1 -6 알킬인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, R1이 페닐인 화합물.
  11. 제1항, 제3항 내지 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1 -6 알킬인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R2가 에틸인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, n이 0인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R1이 H이고, R2가 H인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    6-[4,4-디메틸-2-(피리딘-3-카르보닐옥시)티오크로만-6-일에티닐]니코틴산 에틸 에스테르;
    (S)-6-[4,4-디메틸-2-(피리딘-3-카르보닐옥시)티오크로만-6-일에티닐]니코틴산 에틸 에스테르;
    (R)-6-[4,4-디메틸-2-(피리딘-3-카르보닐옥시)티오크로만-6-일에티닐]니코틴산 에틸 에스테르;
    에틸 6-[2-팔미토일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트;
    6-[2-(2-히드록시-아세톡시)-4,4-디메틸-티오크로만-6-일에티닐]-니코틴산 에틸 에스테르;
    에틸 6-[(2-(2-메톡시아세틸)-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트;
    에틸 6-[(2-아세틸-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트;
    에틸 6-[(2-n-부티릴옥실-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트;
    에틸 6-[(2-라우로일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트;
    에틸 6-[(2-이소부티릴옥시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트;
    에틸 6-[(2-리놀레오일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트;
    에틸 6-[(2-리놀레노일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트;
    에틸 6-[(2-(N-메틸-4-피페리디닐카르복시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트;
    에틸 6-[(2-프로피오닐-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트;
    에틸 6-[(2-살리실리실-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트;
    에틸 6-[(2-(4-피라닐옥시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트;
    에틸 6-[(2-모노메틸아디포일-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트;
    에틸 6-[(2-(3-모노메틸아젤레이트-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-티오크로멘-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트; 또는
    6-[2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴옥시)-4,4-디메틸-티오크로만-6-일-에티닐]-니코틴산 에틸 에스테르
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 제2 제약 활성제를 포함하는 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 제2 제약 활성제가 벤조일 퍼옥시드인 제약 조성물.
  19. 피부 장애의 치료를 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 피부 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 피부 장애를 치료하는 방법.
  21. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00051

    식 중,
    R3은 수소, 임의로 치환된 C1 -18 알킬, 임의로 치환된 C2 -18 알케닐, 임의로 치환된 C2 -18 알키닐, 임의로 치환된 아릴 기, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬 기 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기이다.
  22. 제21항에 있어서, R3이 수소 또는 C1 -6 알킬인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  24. 제22항에 있어서, R3이 C1 -6 알킬인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, C1 -6 알킬이 에틸인 화합물.
  26. 제21항에 있어서,
    6-((4,4-디메틸-2-옥소티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산; 또는
    에틸 6-((4,4-디메틸-2-옥소티오크로만-6-일)에티닐)니코티네이트
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 제2 제약 활성제를 포함하는 제약 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 제2 제약 활성제가 벤조일 퍼옥시드, 항생제, 코르티코스테로이드 및 비타민 D 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  30. 피부 장애의 치료를 위한 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 피부 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 피부 장애를 치료하는 방법.
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